KR100215627B1

KR100215627B1 - 치료용 헤테로사이클 화합물

Info

Publication number: KR100215627B1
Application number: KR1019920700284A
Authority: KR
Inventors: 알란 던칸 로버트슨; 알란 피터 힐; 로버트 챠알스 글렌; 그림 리챠드 마틴
Original assignee: 레슬리 제인 에드워즈; 더 웰컴 파운데이션 리미티드
Priority date: 1990-06-07
Filing date: 1991-06-06
Publication date: 1999-08-16
Also published as: IE20010862A1; US5399574A; CA2064815A1; GR3024828T3; AU7957091A; YU101091A; HRP940524B1; JPH05502679A; MC2210A1; CA2064815C; NL980001I1; MY110226A; IE911931A1; DK0486666T3; EP0486666B1; SI9111010B; NO920494D0; FI960155A; LV10274B; HU211479A9

Abstract

본 발명은 n이 0 내지 3의 정수이고, W 이 하기 일반식 (ⅰ),(ⅱ) 또는 (ⅲ) 의 그룹이고, R 이 수소 또는 C_1-4알킬이고, X 가 -O-, -S-, -NH-, 또는 -CH₂- 이고, Y가 산소 또는 황이고 일반식 (ⅰ) 또는 (ⅱ)에서의 비대칭 중심 (*) 이 (S) 또는 (R) 형태 또는 이들의 어떠한 비율의 혼합물이고, Z가 일반식 (ⅰv),(v), 또는 (vⅰ) 의 그룹이고 R1 및 R2 가 각각 수소 및 C_1-4알킬로 부터 선택되고 R3 가 수소 또는 C1-4알킬인 일반식 (I) 의 화합물, 이것의 염 및 생리학적 작용성 유도체, 이것의 제조방법, 이것의 함유하는 약물, 및 특히 편투통의 예방 및 치료시에 치료제로서 이것의 사용방법에 관한 것이다:

Description

[발명의 명칭]

치료용 헤테로사이콜 화합물

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 신규의 화합물, 그의 제조방법, 그를 함유하는 약학적 제제 및 약제, 특히 편두통의 치료제 및 예방제로 그것을 사용하는 방법에 관한 것이다.

5-히드록시트립타민 (5-HT)의 작용을 매개하는 수용체들이 포유류의 말초 부와 뇌에서 확인되었다. 최근 문헌에 제안된 (Bradley 등, Neuropharmac.,25 563 (1986)) 분류 방법 및 명명법에 의하면, 이들 수용체들은 3가지의 주요 유형, 즉 5-HT_l-유사형, 5-HT₂와 5-HT₃로 분류할 수 있다. 각종 화합물군들이 치료목적의 5-HT 아고니스트(agonist) 또는 길항제(antagonist)로 제안되어 왔지만, 항상 특정 유형의 5-HT 수용체에 대해 특이성이 있었던 것은 아니었다. 유럽 특허 명세서 제 0313397호에는 특정 유형의 5-HT₁-유사형 수용체에 대해 특이성이 있으며, 상기 수용체에 대한 선택적 아고니스트가 필요한 임상증세의 치료에 유효한 치료제인 5-HT 아고니스트군이 개시되어 있다. 예를들면 해당 상기 수용체는 경동맥 혈관상에서 혈관 수축 현상을 매개함으로써 그 내부의 혈액 흐름을 변화시킨다.

따라서 상기 유럽 명세서에 개시된 화합물들은 경동맥 헐관상내의 헐관 수축 현상을 필요로 하는 증세, 예를들면 편두통과 같이 경동맥 혈관계의 과도한 확장과 관련된 증세의 치료 또는 예방에 유리하다. 그러나 상술한 유형의 5-HT₁-유사형수용체에 의해 매개되는 작용을 나타내는 조직이 표적조직인 경우만이 상기 출원의 범위에 해당된다.

본 발명자들은 추가로 이례적인 5-HT₁-유사형 수용체 동질작용(agonism)및 경구투여에 의해 우수한 흡수율을 갖는 화합물 군을 발견하였다. 상기한 특성들은 이 화합물들이 특정 의학 용도, 특히 편두통, 복합 두통 및 혈관질환과 관련된 두통과 같이 이후 편두통으로 통칭되는 질환의 예방 및 치료에 특히 유용하도록 한다.

따라서 본 발명은 먼저 하기 일반식(I)의 화합물, 및 그의 염, 용매화물과 생리학적 작용성 유도체를 제공한다:

상기 식에서, n은 0 내지 3의 정수이고: W는 하기 식 (i),(ii) 또는 (iii)의 기이고,

상기 (i)(ii) 또는 (iii)의 식에서 R은 수소 또는 C₁-₄알킬이고, X는 -O-, -S-,-NH- 또는 -CH₂- 이고, Y는 산소 또는 황이고, 키랄 중심 (^*)는 그의 (S) 또는 (R) 형태로 존재하거나, 임의 비율의 그의 혼합물로 존재하며; Z는 하기 식 (iv),(v) 또는 (vi)의 기이고,

상기 (iv),(v) 또는 (vi) 식에서, R¹및 R²는 각각 따로 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택되며, R₃는 수소 또는 C₁-₄알킬이다.

편두통을 치료 및 예방하기 위해 특히 바람직한 특성을 갖는 상기 일반식(I) 의 화합물은 n이 1이고, W는 일반식 (i)의 기이고, z는 일반식 (iv) 또는 (vi)의 기인 화합물들을 포함한다. 이들 중에서, n이 1이고, W가 일반식 (i)의 기로써, 그의 R은 수소이고, X는 -O-이며, Y가 산소이고, Z는 일반식 (iv) 또는 (vi)의 기로써, 그의 R¹과 R²가 수소이거나 메틸인 화합물이 특히 바람직하다.

편두통의 치료 및 예방에 특이적인 특성을 갖는 상기 일반식 (I)의 두가지화합물은 N,N-디메틸-2-[5-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일-메틸)-1H-인돌-3-일]에틸아민과 3-(1메틸-4-피페리딜)-5-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일메틸)-1H-인돌이며 이들은 (R) 또는 (S) 형태 또는 임의 비율의 혼합물 형태이다. 상기 화합물의 염 및 용매 화합물, 예를들면 하이드레이트 말리에이트류가 특히 바람직하다.

생리학적 허용성 염류는 그의 모화합물, 즉 기본 화합물에 비해 수용성이 더 크기 때문에 의약 용도에 특히 적합하다. 상기 염들은 생리적 허용성 음이온을 가져야 한다. 본 발명 화합물의 적절한 생리학적 허용성염은 아세트산, 염산, 취화 수소산, 인산, 말산, 말레산, 푸마르산, 시트르산, 황산, 락트산 또는 타르타르산에서 유도된 염을 포함한다. 숙시네이트 및 클로라이드 염들이 의약용으로 특히 바람직하다. 생리학적 비허용성 음이온성을 갖는 염도 생리학적 허용성염의 제조에 유용한 중간체로서, 및/또는 비치료용, 즉 생체외의 용도에 적합한 것으로 본 발명의 범위내에 포함된다.

본 발명의 두 번째 목적은 치료제, 특히 5-HT₁-유사형 수용체 아고니스트,예를들면, 편두통의 예방 및 치료시 경동맥 혈관 수축제로 사용하기 위한 상기 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 생리학적 허용성염, 용매 화합물 또는 생리학적 작용성 유도체를 제공하기 위한 것이다. 그러나 이미 기술한 바와같이 경동맥 혈관계 이외의 본 발명의 화합물에 대한 표적 기관들이 본 발명의 범위에 포함된다.

뱌람직한 생물학적 효과를 얻는데 필요한 상기 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의 양은 구체적인 화합물의 종류, 목적하는 용도, 투여수단 및 수체(recipient)와 같은 여러 인자에 의존한다.

편두통 치료를 위한 일반적인 일일 투여량은 체중 1kg 당 0.01 내지 5mg범위로 예상할 수 있다.

단위 투여량은 일반식 (I) 화합물 1 내지 100mg을 함유할 수 있으며, 예를들어 주사용 앰플은 1 내지 10mg을 함유하고, 정제 또는 캡슐과 같은 경구 투여용 단위 투여 제제는 1 내지 100mg을 함유할 수 있다. 상기 단위 투여 제제들은 일일 1 내지 수회 개별적으로 또는 여러개로 투여된다. 정맥 투여량은 0.01 내지 0.15mg/kg이며, 일반적으로 침제의 경우 1분당 1kg당 0.0003 내지 0.15mg이 투여된다. 이런 목적에 적합한 침제 용액은 0.01 내지 10mg/m1를 함유할 수 있다.

활성 화합물이 상기 일반식 (I)의 화합물의 염 또는 용매 화합물인 경우, 투여량은 비용매 화합물(unsolvated compound) 또는 양이온(염에 대한)에 따라 결정된다. 이후 일반식 (I)의 화합물이란 표현은 그의 생리학적 허용성염 및 용매 화합물을 포함하는 것으로 간주해야 한다.

본 발명의 세 번째 목적은 활성성분으로 적어도 하나의 상기 일반식 (I)의 화합물 및/또는 그의 약학적 허용성 염 또는 용매 화합물을 함유하고, 적어도 하나의 약학적 담체 또는 부형제를 함께 함유하는 약학 조성물을 제공하는 것이다. 상기 약학 조성물은 5-HT_l-유사형 수용체 아고니스트를 필요로하는 임상적 증세, 즉 편두통의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 상기 담체는 수체에 대해 약학적 허용성이 있어야 하며, 상기 조성물내의 기타 성분과 상용성이 있어 바람직하지 못한 효과를 나타내지 않아야 한다. 상기 담체는 고체 또는 액체일 수 있으며, 적어도 하나의 상기 일반식 (I) 화합물과 함께 단위 투여 제제로 제제화되는 것이 바람직하며, 예를들면 0.05 내지 95 중량%의 활성 성분을 함유하는 정제로 제제된다. 필요하다면, 다른 생리학적 활성 성분들이 본 발명의 약학 조성물중에 혼입될 수 있다.

가능한 제제로는 경구, 설하, 구강(buccal), 비경구(예를들면, 피하, 근육내 또는 정맥내), 직장, 국소 및 비강내 투여용으로 적합한 것들이 프함된다. 특정 환자용으로 가장 적절한 투여 수단은 치료를 요하는 증세의 특성과 상태에 의존하며, 활성 화합물의 특성에 따르지만, 가능한 경우 경구 투여가 바람직하다.

경구 투여용으로 적절한 제제는 개별 단위체, 즉 정제, 캡슐, 카세(cachets), 또는 함당정제 상태로 제공될 수 있으며, 각각은 소정량의 활성 화합물을 분말 또는 과립;수성 또는 비수성 액체 상태의 용액 또는 현탁제; 또는 유중수 또는 수중유 유제 상태로 함유한다.

설하 또는 구강 투여용으로 적합한 제제는 활성화합물과 당 및 아카시아 또는 트라가칸트 같은 향미성 기제를 함유하는 함당정제 및 겔라틴과 글리세린 또는 슈크로즈와 아카시아 같은 불활성 기제중에 활성 화합물을 함유하는 향정이 포함된다.

비경구 투여용으로 적합한 제제는 소정 농도의 활성 화합물을 함유하는 멸균 수용액을 포함하며; 이 용액은 투여를 요하는 수체의 혈액과 등장성인 것이 바람직하다. 상기 용액은 정맥네로 투여되는 것이 바람직 하기는 하나, 피하 또는 근육내 주사로 투여될 수 있다.

직장투여용으로 적합한 제제는 활성성분 및 좌약기제를 형성하는 하나이상의 고체 담체(예로써 코코아 버터)를 포함하는 단위 투여용 좌약 상태로 제공되는 것이 바람직하다.

국소 또는 비강내 투여용으로 적합한 제제는 연고, 크림, 로숀, 페이스트, 겔, 스프레이, 분무제와 오일을 포함한다. 상기 제제를 위한 적절한 담체는 와셀린, 라놀린, 폴리에틸롄 글리콜, 알코올과 그들의 조합물을 포함한다. 상기 활성성분은 일반적으로 제제중에 0.1 내지 15% W/W의 농도로 존재한다.

본 발명의 제제는 임의의 적절한 방법으로 제조될 수 있는데, 일반적으로 활성 화합물과 액체 또는 미분된 고체 담체 또는 두가지 형태 모두의 담체를 원하는 비율로 균일하게 혼합하고, 필요하다면 얻어진 혼합물을 바람직한 형태로 성형함으로써 제조된다.

예를들면, 정제는 분말 또는 과립상태의 활성성분과 하나 이상의 임의 성분, 즉 결합제, 윤활제, 불활성 부형제 또는 표면 활성 분산제를 함유하는 혼합물을 압착하거나, 분말화된 활성성분 및 불활성 액체 부형제로 구성된 혼합물을 성형함으로써 제조될 수 있다.

비경구 투여용 수용액은 바람직한 농도를 얻기 위해 충분한 물중에 활성 화합물을 용해시키고, 그후 얻어진 용액을 멸균시켜 등장성 용액을 만듦으로써 제조된다.

본 발명의 네 번째 목적은 5-HT₁-유사형 수용체 아고니스트를 필요로하는임상증세, 예를들면 편두통의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 일반식 (I)의 화합물을 사용하는 방법을 제공하는 것이다.

다섯 번째 목적은 5-HT₁-유사형 수용체 아고니스트를 필요로하는 포유류(예로써 인체)의 임상증세(예로써 편두통)를 예방 또는 치료하기 위한 방법을 제공하는 것으로써, 상기 방법은 상기 포유류에 치료학적 유효량의 일반식 (I) 화합물 또는 그의 생리학적 허용성염, 용매 화합물 또는 생리학적 작용성 유도체를 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 여섯 번째 목적은 Z가 상기식 (iv)의 기인 일반식 (I)의 화합물의 제조 방법을 제공하는 것으로써, 상기 방법은 하기 일반식 (II)의 화합물(분리 또는 동일계)을 하기 일반식 (III)의 화합물 또는 그의 카르보닐-보호형(디메틸 또는 디에틸 아세탈 같은 것)과 반응시킴으로써 제조된다.

상기 식에서, n과 W는 상기 정의된 바와 같고, L은 염소같은 적절한 이탈기 또는 보호된 아미노기이거나(그중 하나는 동일계내에서 아미노기로 전환 될 수 있음) 또는 -NR^lR²이고, 여기에서 R¹과 R²는 전술한 바와 같다.

상기 반응은 일반적으로 극성 용매계, 즉 에탄올/물, 묽은 아세트산 또는 물중에서 AMBERLYST 15 같은 산성 이온교환 수지 존재하에서 상기 화합물둘을 환류시킴으로써 수행된다.

표준 N-알킬화 방법은 Z가 상기식 (iv)의 기이고, R^l및/또는 R²가 수소인 일반식 (I)의 화합물을 R^l및/또는 R²가 C₁-₄알킬인 상응하는 화합물로 전환시키기 위해 사용될 수 있다.

Z=(iv) 이고 R¹=R²=C₁-₄알킬인 일반식 (I)의 화합물은 당업자에게 공지된 N,N-디알킬화 방법에 의해 R^l=R²=H인 상응하는 화합물로부터 제조할 수 있다. 이 방법은 예를들면 환원계, 즉 소듐 시아노 보로하이드라이드/아세트산 존재하에 메탄을 같은 극성용매 중에서 적절한 알데히드로 처리함으로써 실시된다.

Z가 (iv)이고, R¹또는 R²= C₁-₄알킬인 일반식 (I)의 화합물은 벤즈 알데히드 및 적절한 환원제, 예를들면 소듐 보로하이드라이드를 사용하여 에탄을 같은 극성 용매 중에서 N-벤질화 시킨 후, 통상의 염기 존재하, 예를들면 무수 탄산 칼륨 존재하의 극성 비양자성 용매(예, DMF)중에서 적절한 디알킬 설페이트같은 적절한 시약을 사용하여 N-알킬화 시키고, 최종적으로 에탄을 같은 극성용매 중에서 예를들어 Pd/C를 사용하여 촉매적으로 수소첨가시킴으로써 N-탈벤질화(debenzylation)시켜 R^l=R²=H인 상응하는 화합물로부터 제조할 수 있다.

상기 일반식(II)의 하이드라진류는 하기 일반식 (IV)의 상응하는 아닐린으로 부터 디아조화 반응후 환원 반응시켜 제조할 수 있다.

(상기 식에서 n과 W는 상기 정의한 바와같다)

디아조화 반응은 아질산 나트륨/진한염산을 사용하여 수행되며, 얻어진 디아조 생성물은 예를들면 염화 주석(II)/진한 염산을 사용하여 동일계에서 환원시킨다. 얻어진 하이드라진은 분리되거나 동일계내에서 일반식 (I)의 화합물로 전환된다.

상기 일반식 (IV)의 아닐린은 하기 일반식 (V)의 상응하는 P-니트로 화합물을 환원시켜 제조되는데, 일반적으로 에탄을, 물 및 에틸 아세테이트로 구성된 산성화된 혼합물과 같은 극성 용매계중에서 예를둘어 Pd/C를 사용하여 촉매적으로 수소첨가 반응시킴으로서 제조된다.

(상기 식에서 n과 W는 상기 전술한 바와같다)

W가 식 (i) 또는 (ii)의 기인 일반식 (IV)의 아닐린은 하기 일반식(XXXIII)의 화합물 또는 하기 일반식 (XXXIV)의 화합물을 고리화 시킴으로써 제조될 수 있는데, 일반적으로 소듐 메톡사이드 같은 염기 존재하에 가열함으로써 제조된다.

(상기 식에서, n 과 X는 전술한 바와같고, R⁴는 -C○₂R⁵이며, 여기에서 R⁵는 C₁-₄알킬이다)

X가 산소인 일반식 (XXXIII)의 화합물은 예를 들어 0℃에서 소듐 보로하이 드라이드를 사용하여 극성 용매계(예, 에탄올/물) 중에서 해당 C₁-₄알길 에스테르를 환원시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 에스테르는 예를들어, 적당한 알코올과 HCl을 사용하여 해당 카르복실산을 에스테르화하거나, 예를 들어 촉매 수소첨가 반응에 의해 해당 p-니트로 화합물을 환원시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 산과 p-니트로 화합물 모두 해당 p-니트로아미노산으로부터 제조할 수 있는데, 산은 예컨대, R⁵OCOC1(이중, R은 전술한 바와같음)을 사용하여 N-알콕시카르보닐화 시킨후, 촉매 수소첨가 반응으로 니트로기를 환원시키거나, 니트로기를 환원시킨 후 N-알콕시카르보닐화 반응시킴으로써 제조되고, 상기 p-니트로 화합물은 N-알콕시카르보닐화 반응(산의 경우와 동일함)이후 예컨대, 적당한 알코을 및 HCl을 사용하여 에스테르화 하거나, 에스테르화 후 N-알콕시카르보닐화 반응을 함으로써 제조될 수있다. 상기 p-니트로아미노산은 입수 가능한 출발물질로부터 당업자에게 공지된방법에 의해 제조하거나 상업적으로 입수 가능하거나 또는 예컨대, 0℃에서 진한 H₂SO₄/진한 HNO₃를 사용하여 해당 아미노산의 p-니트로화 반응에 의해, 화학적 문헌으로 부터 수득 가능하다,

X가 산소인 일반식 (XXXIV)의 화합물은 일반적으로 예컨대, 에탄올과 같은 극성 용매 중에서 Pd/C를 사용하여 촉매 수소첨가 반응에 의해 해당 디니트로화합물을 환원시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 디니트로 화합물은 일반적으로 메탄올과 같은 극성 용매중에서 염기(예, 소듐 메톡사이드)의 존재하에 니트로메탄과 적당한 알데히드를 반응시킨 후 예건대 진한 H₂SO₄/진한 HNO₃를 사용하여 p-니트로화 반응을 시키거나 적당한 알데히드를 p-니트르화한후 니트로메탄과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 알데히드는 당업자에게 공지된 방법에 의해 용이 입수 가능한 출발 물질로부터 제조하거나 상업상 입수할 수 있고 화학적 문헌으로부터 수득할 수도 있다.

일반식 (V)의 p-니트로 화합물은 하기 (a), (b) 또는 (c)에 의해 제조될 수 있다.

(a) W가 일반식 (i)의 기(Y가 산소 또는 황임)인 경우, 하기 일반식 (VI)의 화합물과 하기 일반식(VII)의 화합물을 염기(예, 수산화칼륨)의 존재하에 비극성 용매(예, 톨루엔)중에서 반응시킨다.

상기 식에서, n, R, X 및 Y는 전술한 바와 같으며, L과 L′은 동일하거나 상이할 수 있으며, 예컨대, 염소, 에톡시, 트리클로로메틸, 트리클로로메톡시 또는 이미다조일같은 적당한 이탈기이며, L=L′인 경우 예로는 염소가 있다.

(b) W가 일반식 (ii)의 기(Y는 산소 또는 황임)인 경우, 하기 일반식(VIII)의 화합물을 상기 일반식(VII)의 화합물과 보통 상기 (a) 에 기술된 반응 조건을 사용하여 반응시킨다.

상기 식에서, n, R, X, Y, L 및 L′는 전술한 바와 같다. (c) W가 일반식 (iii)의 기인 경우, 하기 일반식(IX)의 화합물을, DEAD/Ph₃P의 존재하에 DMF같은 극성 비양자성 용매 중에서 하기 일반식(X)의 화합물과 반응시킨다.

상기식에서 n과 R은 전술한 바와같다.

상기 일반식(VI)의 화합물은 일반식 (V)의 화합물(이중 n은 전술한 바와 같으며 W은 일반식 (i)의 기임(R, X 및 Y는 전술한 바와 같음)을 예컨대, 2NKOH 수용액중에서 환류시킴으로써 개환시켜 제조할 수 있다.

X가 산소인 일반식 (VI)의 화합물은 보통 -10℃에서 티오닐 클로라이드와 적당한 알코올로 처리함으로써 해당 카르복실산을 에스테르화 한 후, 예컨대 0℃에서 극성 용매계(예, 에탄올/물)에서 소듐 보로하이드라이드를 사용하여 상기 에스테르를 환윈시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 산은 당업자에게 공지된 방법에 의해 용이 입수 가능한 출발 물질로 부터 제조하거나 상업상 입수하거나 화학 문헌으로 부터 수득할 수 있으며, 예컨대 0℃에서 진한 H₂SO₄/진한 HNO₃를 사용하여 해당 아미노산을 p-니트르화 함으로써 수득할 수 있다.

일반식 (VIII)의 화합물은 일반식 (V)의 화합물(이중 n은 전술한 바와 같으며, W은 R, X 및 Y가 전술한 바와 같은 일반식 (ii)의 기임)을 예컨대, 2N KOH 수용액중에서 환류시킴으로써 개환하여 제조할 수 있다.

일반식(III), (VII), (IX) 및 (X)의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 의해 용이 입수 가능한 출발물질로부터 제조하거나 상업상 입수할 수 있거나 화학 문헌에 의해 수득 가능하다.

일반식 (V)의 p-니트로 화합물 (이중 W는 일반식 (i) 또는 (ii)의 기임)은 하기 일반식 (XXXVI)의 화합물을 예컨대, 진한 H₂SO₄/진한 HNO₃를 사용하여 0℃에서 p-니트로화 반응을 시킴으로써 제조할 수도 있다.

상기 식에서, n과 W는 전술한 바와 같다. 상기 일반식 (XXXVI)의 화합물은 하기 일반식(XXXVII) 또는 (XXXVIII)의 화합물을 톨루엔과 같은 비극성 용매중에서 염기(예, 수산화 칼륨)의 존재하에 일반식(VII)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

상기 식에서 n, R, X, Y, L 및 L′ 는 전술한 바와 같다.

상기 일반식 (XXXVII)과 (XXXVIII)의 화합물은 에탄올과 같은 극성 용매중에서, 예컨대 Pd/C를 사용하여 촉매 수소첨가 반응에 의해 해당 니트로 화합물을 환원 시킴으로써 제조할 수 있다. 일반식 (XXXVII)의 화합물에 해당하는 니트로 화합물은 하기 일반식 (XXIV)의 화합물을 0℃에서 염기(예, 소듐 메톡사이드)의 존재하에 극성 비양성자성 용매(예, DMF) 중의 파라포름 알데히드와 반응시키거나, 해당 카르복실산을 -1O℃에서 티오닐 클로라이드와 적당한 알코올로 처리함으로써 에스테르화 한후 에스테르기를 0℃에서 극성 용매계(예, 에탄올/물)중의 소듐 보르하이드라이드를 사용하여 환원시킴으로써 제조할 수 있다.

상기 식에서, n은 전술한 바와 같다.

일반식 (XXXVIII)의 화합물에 해당하는 니트로 화합물은 적당한 알데히드를 메탄올과 같은 극성 용매중에서 염기(예, 소듐 메톡사이드)의 존재하에 니트르메탄과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 일반식(XXIV)의 화합물, 산 및 알데히드는 당업자에게 공지된 방법에 의해 용이 입수 가능한 출발물질로부터 제조하거나 상업상 입수할 수 있거나 화학 문헌에 의해 수득 가능하다.

일반식 (V)의 p-니트로 화합물(이중 W는 식 (i),(ii) 또는 (iii)의 기로서, R은 C₁-₄알킬임)은 일반식(V)의 해당 화합물(이중 R은 수소임)을 보통 비극성 용매(예, THF)중의 염기(예, 소듐 하이드라이드)의 존재하에 적당한 디알킬 설페이트와 같은 적당한 시약을 사용하여 N-알킬화 함으로써 제조할 수 있다.

일반식 (I)의 화합물 (이중, W는 식 (i) 또는 (ii)의 기임)은 하기 일반식(XV) 또는 (XXV)의 화합물을 염기(예, 탄산 칼륨)의 존재하에 가열함으로써 일반식(VII)의 화합물(이중, Y, L 및 L′는 전술한 바와 같으며 예를 들어 L=L′=에톡시인 경우)고 반응시켜서 제조할 수 있다.

상기 식에서, n, R, X 및 Z는 전술한 바와 같다.

일반식 (XV)의 화합물은 일반식 (I)의 화합물(이중, n과 Z는 전술한 바와 같으며 W는 식 (i)의 기로서, R, X 및 Y는 전술한 바와 같음)을 예컨대, 2N KOH 수용액중에서 환류시킴으로써 개환하여 제조할 수 있다.

X가 산소인 일반식 (XV)의 화합물은 -10℃에서 티오닐 클로라이드 및 적당한 알코을로 처리하여 해당 카르복실산을 에스테르화 한 후, 0℃에서 극성 용매계(예, 에탄올/물)에서 예컨대 소듐 보로하이드라이드를 사용하여 에스테르를 환원 시킴으로써 제조할 수 있다. 산은 하기 일반식(XVI)의 화합물을 염기(예, 수산화바륨)의 존재하에 물에서 환류시킴으로써 개환하여 제조할 수 있다.

상기 식에서, n, R 및 Z는 전술한 바와 같으며 R⁶는 수소 또는 벤질이다.

n≠0인 일반식 (XVI)의 화합물은 하기 일반식(XVII)의 화합물을 극성 용매계(예, 에탄올/물)에서, 예컨대 Pd/C를 사용하여 촉매 수소첨가 반응을 시켜 환원시킴으로써 제조할 수 있다.

상기 식에서 n, R, R⁶및 Z는 전술한 바와 같다.

또는, Rh (cod)(dipamp) BF^- ₄와 같은 거울 이성질체 선택성 환원제(JCS. Chem, Comm, 275 (1991))을 사용하여 이중 결합을 환원시키고 그에 의해 디옥소이미다졸 고리의 4 위치에 키랄 중심을 도입한다. 상기 환원 단계를 사용하여 일반식 (XVII)의 화합물(이중, Z는 일반식 (V)의 기임)을 일반식 (XVI)의 화합물 (이중 Z는 일반식(VI)의 기임)로 전환할 수 있다.

일반식 (XVII)의 화합물은 하기 일반식 (XVIII)의 화합물을, R⁶가 수소가 되는 경우, 암모늄 아세테이트의 존재하에 빙초산내에서 가열함으로써 일반식 (X)의 화합물 (이중, R은 전술한 바와 같음)과 반응시킴으르써 제조할 수 있다.

상기 식에서, n과 Z는 전술한 바와 같다.

일반식 (XVIII)의 화합물은 물, 아세트산과 피리딘의 혼합물에서 라니(Raney)니겔과 소듐 하이포포스파이트를 보통 사용함으로써, 해당 니트릴을 환원/가수분해함으로써 제조할 수 있다. 상기 니트릴은 하기 일반식(XIX)의 화합물을, Z가 일반식(v) 또는 (vi)의 기가 되는 경우, 염기(예, 수산화칼륨)의 존재하에 극성 용매(예, 메탄올)중에서 환류시킴으로써 적당한 하기 일반식 (XXVIII)의 화합물과 반응시켜서 제조할 수 있다.

상기 식에서 n 과 R³는 전술한 바와 같다.

일반식 (XIX)과 (XXVIII)의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 의해 용이입수 가능한 출발물질로 부터 제조하거나 상업상 입수하거나 화학 문헌에 의해 수득 가능하다.

일반식 (XVI)의 화합물 (n=O임)은 동일한 수단에 의해 수득할 수 있다.

R⁶가 벤질이고 Z가 일반식 (iv)의 기인 일반식(XVI)의 화합물은 하기 일반식(XXXV)의 화합물을 상기 일반식 (II)과 (III)의 반응의 경우 기술한 반응 조건을 보통 사용하여 일반식 (III)의 화합물 (이중, L은 전술한 바와 같음)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

상기 식에서 n과 R은 전술한 바와 같다.

일반식 (XXXV)의 하이드라진은 통상적으로, 일반식(IV)의 화합물을 일반식(II)의 화합물로 전환하는데 대하여 상기 제시한 반응 조건을 이용함으로써 상응하는 아닐린으로부터 제조될 수 있다. 상기 아닐린은 통상적으로, 일반식(V)의 화합물을 일반식(IV)의 화합물로 전환하는데 대하여 상기 제시한 반응 조건을 이용하여 상응하는 p-니트로화합물을 환원시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 p-니트로화합물은 극성 용매(예, 물)에서 염기(예, 수산화칼륨) 존재하에서 상응하는 p-니트로아미노산을 벤질 이소시아네이트와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 p-니트로 아미노산은 시판되는 것을 구입하거나 또는 당업자들에게 공지된 방법을 이용하여 입수 용이한 출발물질로부터 제조할 수 있으며, 화학 문헌에 따라, 예를 들면 0℃에서 진한 H₂SO₄/진한 HNO₃등을 이용하여 상응 아미노산을 p-니트로화 시킴으로써 수득할 수도 있다.

R이 수소인 경우의 일반식(XV)의 화합물은 에탄올과 같은 극성 용매내에서 Pd/C 등을 이용하여 하기 일반식(XX)의 화합물을 촉매 수소첨가 반응으로 환원시켜 제조할 수 있다.

상기식에서, n, X 및 Z는 앞서 정의한 바와 같다. Z가 일반식(v)로 표시되는 기일때의 일반식(XX)의 화합물을 Z가 일반식(vi)로 표시되는 기일때의 일반식(XV)의 화합물로 전환하는 데에는 상기와 동일한 단계가 이용될 수 있다.

X가 산소인 경우의 일반식(XX)의 화합물은 염기(예, 소듐 메톡사이드) 존재하에서, 0℃에서 하기 일반식(XXI)의 화합물을 DMF와 같은 비양성자성 극성 용매내의 파라포름알데히드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다:

상기식에서, n 및 Z는 앞서 정의한 바와 같다.

상기 일반식(XXI)의 화합물은 하기 일반식(XXII)의 화합물을, Z가 일반식(v) 또는 (vi)로 표시되는 기인 경우, 일반식(XXVIII)의 화합물(R³는 앞서 정의된 바와 같음)과 빙초산 내에서 가열하여 반응시킴으로써 제조할 수 있다:

상기식에서, n은 앞서 정의한 바와 같다.

n이 O이 아닌 경우의 일반식(XXII)의 화합물은 아세토니트릴과 같은 비양자성 극성 용매내에서 소듐 보로하이드라이드 및 40% W/v NaOH 수용액 등을 이용하여 0℃에서 하기 일반식(XXIII)의 화합물을 환원시킴으로써 제조될 수 있다:

상기식에서 n은 앞서 정의된 바와 같다.

상기 일반식(XXIII)의 화합물은 암모늄 아세테이트 존재하에서 적합한 알데히드를 니트로메탄과 함께 가열함으로써 제조할 수 있다. 상기 알데히드는 해당 니트릴로부터 일반식(XVIII)의 화합물을 제조하는데 제시한 상기 반응 조건을 이용함으로써 일반식(XIX)의 화합물(이때 n은 앞서 정의한 바와 같음)로부터 제조할 수있다.

n이 0인 경우의 일반식(XXII)의 화합물은 시판되는 것을 구입하거나 또는 당업자들에게 공지된 방법에 의해 입수용이한 출발물질로부터 제조하거나 화학적 제조방법을 통해 수득할 수 있다.

n이 0아닌 경우의 일반식(XXI)의 화합물은 일반식(XXIII)의 화합물을 일반식(XXII)의 화합물로 전환시키는데 사용되는 것과 유사한 반응 조건을 이용함으로써, 하기 일반식(XXXIX)의 화합물로부터 제조될 수도 있다:

상기식에서, n 및 Z는 앞서 정의된 바와 같다.

상기 일반식(XXXIX)의 화합물은 적절한 알데히드 및 니트로메탄으로부터 일반식(XXIII)의 화합물을 제조하는데 사용된 것과 유사한 반응 조건을 이용하여, 일반식(XVIII)(이때, n 및 Z는 앞서 정의된 바와 같음)의 화합물로부터 제조할 수도 있다.

X가 산소가 아닌 경우의 일반식(XX)의 화합물은 시판되는 것을 구입하거나 또는 당업자들에게 공지된 방법을 이용하여 입수 용이한 출발물질로부터 제조하거나 또는 화학문헌의 방법에 의해 제조할 수 있다.

일반식(XXV)의 화합물은 예를들면,2N KOH 수용액 내에서의 환류 반응에 의해 일반식(I)의 화합물(이때 n 및 Z는 앞서 정의된 바와 같으며 W는 R, X 및 Y가 앞서 정의된 바와 같은 경우의 일반식(ii)로 표시될 수 있는 기)을 개환시킴으로서 제조될 수 있다.

W가 일반식(i)(이때 Y는 황)로 표시되는 기일때의 일반식(I)의 화합물은 통상적으로, THF와 같은 비양자성 용매내에서 일반식(XV)의 화합물(이때, n ,R 및 X는 앞서 정의된 바임)을 일반식(VII)의 화합물(이때, Y는 황이고, L 및 L′은 앞서 정의된 바와 같음), 예를들면 N,N'-티오카르보닐이미다졸과 함께 환류시킴으로써 제조할 수 있다.

W가 일반식(ii) (이때 Y는 황)로 표시되는 기일때의 일반식(I)의 화합물은 통상적으로, THF와 같은 비양자성 용매내에서 일반식(XXV)의 화합물(이때, n, R 및 X는 앞서 정의된 바임)을 일반식(VII)의 화합물(이때, Y는 황이고, L 및 L'은 앞서 정의된 바와 같음), 예를 둘면 N,N'-티오카르보닐 이미다졸과 함께 환류시킴 으로써 제조할 수 있다.

W가 일반식(iii)으로 표시되는 기이고 Z가 일반식(v) 또는 (vi)으로 표시되는 경우의 일반식(I)의 화합물은 통상적으로, 2N HCl과 같은 수성산내에서 하기 일반식(XXVI)의 화합물을 가열하여 고리화함으로써 제조할 수도 있다:

상기식에서,

n 및 R은 앞서 정의된 바와 같으며, Z는 일반식(v) 또는 (vi)로 표시되는 기이고 R⁷은 C₁-₄알길이다.

Z가 일반식(v)로 표시되는 기일때의 일반식(XXVI)의 화합물은 통상적으로, 빙초산과 같은 비-수성산내에서 하기 일반식(XXVII)의 화합물을 일반식(XXVIII)화합물(이때, R³는 앞서 정의된 바임)과 가열하여 반응시킴으로써 제조할 수 있다:

상기식에서,

n, R 및 R⁷은 앞서 정의된 바와 같다.

Z가 일반식(vi)로 표시되는 기인 경우의 일반식(XXVI) 화합물은 산성화된 메탄올/물과 같은 극성 용매 시스템내에서 Pd/C 등을 이용하여 일반식(XXVI)의 화합물(이때, Z는 일반식(v)로 표시되는 기)을 촉매 수소첨가 반응으로 환원시킴으로써 제조할 수 있다.

일반식(XXVII)의 화합물은 통상적으로, DCM과 같은 비양자성 용매내에서 하기 일반식(XXIX)의 화합물을 하기 일반식(XXX)의 화합물과 반응시켜 제조할수도 있다:

상기식에서,

n 및 R⁷은 앞서 정의된 바와 같다.

상기 일반식(XXIX) 및 (XXX)의 화합물은 시판되는 것을 규ㅞ하거나 당업자들에게 공지된 방법을 이용하여 입수 용이한 출발물질로 부터 제조하거나 또는 화학 문헌의 방법에 따라 제조할 수도 있다.

Z가 일반식(iv)로 표시될 수 있는 기인 경우의 일반식(I)의 화합물은 당업자들에게 공지된 방법 또는 화학 문헌에 나타난 방법에 의해 하기 일반식(XXXI)의 화합물로부터 제조할 수 있는 바, 예를들면 하기 일반식(XXXI)의 화합물로부터(COL)₂(이때, L은 염소와 같은 적합한 이탈기)와 처리하여 상응하는 3-COCOL 화합물을 생성한 후 HNR^lR²(이때, R¹및 R²는 앞서 정의된 바와 같음)로 처리하고 리튬 알루미늄 하이드리드를 이용하여 환원시킴으로써 제조할 수도 있다:

상기식 에서,

n 및 W는 앞서 정의된 바와 같다. 또는, 상기 일반식(XXXI) 화합물을 CH₂O/KCN으로 처리하여 상응하는 3-시아노메틸 화합물을 생성시키고 이것을 전술한 바와 같은 HNR^lR²존재하에 라니니겔에서 촉매 수소첨가 반응시킬 수 있다.

전술한 3-시아노메틸 화합물은 통상적으로, 폴리포스페이트 에스테르 존재하의 비양자성 용매(예, 클로로포름) 내에서 하기 일반식(XXXX)의 화합물을 환류시켜 고리화시킴으로써 제조될 수도 있다:

상기식에서, n 및 W는 앞서 정의된 바와 같다.

상기 일반식(XXXX)의 화합물은 통상적으로, 회석된 HC1 과 같은 수성산내 에서 일반식(II)의 화합물(n과 W는 전술한 바와 같음)을 3-시아노프로판알 또는 그것의 카르보닐-보호형(예, 디에틸아세탈)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

Z가 일반식(v)로 표시되는 기인 경우의 일반식(I)의 화합물은 통상적으로, 빙초산내에서 일반식(XXXI)의 화합물(이때, n 및 W는 앞서 정의된 바와 같음)을 일반식(XXVIII)의 화합물(이때, R³는 앞서 정의된 바와 같음)과 가열하여 반응시킴으로써 제조할 수도 있다.

일반식(XXXI)의 화합물은 통상적으로, IPA와 같은 극성 용매내에서 하기 일반식(XXXII)의 화합물을 라니니겔과 가열하여 환원시킴으로써 제조할 수 있다:

상기식에서, n 및 W는 앞서 정의된 바와 같다.

일반식(XXXII)의 화합물은 산성화된 에탄올과 같은 극성 용매내에서 일반식(II)의 하이드라진(이때 n 및 W는 앞서 정의된 바와 같음)을 페닐 티오아세트알데히드 또는 그것의 카르보닐-보호형(예, 디에틸 아세탈)과 반응시킴으로써 제조할수 있다.

Z가 일반식(vi)로 표시되는 기인 경우의 일반식(I)의 화합물은 통상적으로, 산성화된 메탄올/물과 같은 극성 용매 시스템내에서 Pd/C 등을 이용하여 일반식(I)의 화합물(이때 Z는 일반식(v)로 표시되는 기)을 촉매 수소 첨가 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

본 발명은 후술하여 예시된 실시예에 의해 보다 잘 이해될 수 있다.

[합성 실시예]

[합성 실시예 1]

(S ) -2- [5-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘 -4-일메틸] -1H -인돌-3-일] 에틸아민의제조

(a)(S)-메틸 4-니트로페닐알라녜이트 히드로콜로라이드

-10℃에서 티오닐 클로라이드(26.3g)를 사용하여 메탄올(110ml)을 적가 처리시키고, 생성된 용액에 L-4-니트로페닐알라닌(플루카(Fluka), 21.7g)을 고체로서 첨가했다. 실온에서 혼합물을 밤새 교반시키고, 진공하에 메탄올을 제거시켜, 담황색고체(21.2g)인 목적 생성물을 얻었다.

(b)(S)-2-아미노-3-(4-니트로폐닐) 프로판올

단계(a)로 부터의 생성물(21.2g)을 에탄올/물(190ml,100/90 v/v)내에 용해시키고, 이 용액을 0℃에서 에탄올/물(190ml,100/90 v/v)중의 소듐 보로하이 드라이드(13.0g)의 교반 용액에 적가했다. 생성된 혼합물을 2.5시간 동안 재환류시키고, 냉각시키고, 침전물을 여과시컸다. 진공하에 여액으로부터 에탄올을 부분적으로 제거시키고, 생성된 침전물을 여과시키고, 건조시켜, 담황색 고체(7.5g)인 목적 생성물을 얻었다.

(c) (S)-4-(4-니트로벤질 )-1,3-옥사졸리 딘-2-온

단계(b)로부터의 생성물(4.9g)을 톨루엔내에 현탁시키고, 현탁액을 0℃로냉각시키고, 물(56ml) 중의 수산화칼륨(7.0g) 용액을 적가했다. 포스겐 용액(톨루엔내 12% W/v 용액, 62.5ml)을 생성된 용액에 30분에 걸쳐서 적가하고, 1시간 동안 교반을 지속했다. 에틸 아세테이트를 사용하여 혼합물을 추출하고, 염수를 사용하여 추출물을 세척하고, 건조시키고, 진공하에 증발시켜 황색 오일을 얻었다. 에틸 아세테이트로부터의 결정화에 의해 담황색 결정(2.3g)인 목적 생성물을 얻었다.

(d) (S)-4-(4-아미 노볜질)-1,3-윽사졸리 딘-2-은 히 드로클로라이드

에탄올(15ml), 물(11ml), 에틸 아세테이트(2.0ml) 및 수성 2NHCl(2.3ml)의 혼합물내의 단계(c)로부터의 생성물(0.79g) 및 탄소상의 10% 팔라듐(0.26g)의 현탁액을 1 수소 기압하에 통풍이 멈출때까지 교반시켰다. 혼합물을 히플로(Hyflo)를 통해 여과시키고, 진공하에 여액을 증발시켜 담황색 포움(0.79g)인 목적 생성물을 얻었다.

(e)(S)-4-(4-히드라지노볜질)-1,3-옥사졸리딘-2-은 히드로클로라이드

단계(d)로 부터의 생성물(0.79g)을 물(4.8ml)내에 현탁시키고, 진한 HCl(8.1ml)를 적가했다. 생성된 혼합물을 -5℃로 냉각시키고, 물(2.4ml)내의 아질산 나트륨(0.24g) 용액을 교반된 혼합물에 15분에 걸쳐서 적가시긴 후, -5 내지 0℃에서 30분 동안 교반했다. 그후 이 용액을 0℃에서 15분에 걸쳐서 진한 HCl(6.9ml)내의 염화 주석(II)(3.8g)의 교반된 용액에 첨가한 후, 실온에서 3시간 동안 교반했다. 진공하에 용액을 증발시키고, 에테르를 사용하여 잔류물을 배산시켜, 담황색 고체(0.96g)인 목적 생성물을 얻었다.

(f) (S)-2-[5-(2-옥소-1,3-옥사졸리 딘-4-일몌 틸)-1H-인돌-3-읽 에 틸아민

단계(e)로 부터의 생성물(0.84g)을 에탄올/물(125ml, 5:1)내에 용해시키고, 그 용액을 4-클로로부탄알 디메틸아세탈(JACS 1365(1951), 0.52g)로 처리시켰다. 2시간 동안 혼합물을 환류시키고, 진공하에 용매를 제거시키고, 용리제로서 DCM/EtOH/NH₄OH(30:8:1)을 사용하여 잔류물을 실리카 칼럼을 통해 용출시켰다. 무색 오일(0.21g)인 목적 생성물을 얻었다.

[합성 실시예1의 염]

말레이트

에탄올성 말레산(1.0당량)을 자유 염기(0.21g)에 적가하고, 진공하에 에탄을을 증발시켰다. 생성된 검을 물로부터 냉동-건조시켜, 백색 리오폴레이트(0.22g), [α]²¹P-5.92。(c=0.3, MeOH)인 목적 생성물을 얻었다.

¹H NMR(DMSO-d₆, δ): 2.7-3.5(6H, m, CH₂),3.35(2H,s,NH₂), 4.05(2H,m,CH₂), 4.25(1H,m,CH), 6.05(2H,s,말레산), 6.98(1H,d,Ar),7.2(lH,s,Ar), 7.3(1H,d,Ar), 7.4(1H,s,Ar), 7.75(1H,s,NH) 및 10 .9 (1H , s , NH)

미량 분석 : C 55.03(54.96), H 5.54(5.85), N 10.30(10.68)

[합성 실시예 2]

(S)-N.N-디메틸-2-[5-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일메틸)-1H-인돌-3-일]에틸아민 0.9 이소프로판올레이트 0.5 하이드레이트의 제조

메탄올(1.8ml)내의 포름알데히드(0.03g)의 용액을 메탄올(5.5ml) 및 빙초산(0.14g) 혼합물내의 합성 실시예1의 단계(f)로 부터의 자유 염기(0.12g) 및 소듐 시아노보로하이드라이드(0.04g)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 수성 K₂CO₃를 사용하여 pH를 8.0으로 조절하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 혼합물을 추출했다. 합한 추출액을 염수를 사용하여 세척하고, 건조시키고, 증발시켜, 무색 오일(0.14g)을 얻고, 이를 이소프로판올로부터 결정화하여 백색 결정 고체(0.10g), mp 139-141℃인 목적 생성물을 얻었다.

¹H NMR(DMSO-d6, δ): 2.2(6H,s,NMe₂), 2.5(2H,m,CH₂Ar), 2.7-3.이4H,m,CH₂), 4.1(2H,m,CH₂O), 4.3(1H,m,CH), 6.9(1H,d,Ar), 7 .1(1H , s , A r ) , 7.3 (1H , d, Ar ) , 7.4(1H , s, A r ) , 7.7 (1H , s, NHCO) 및 10 .7 (lH , s , NH) .

미량분석 : C 64.26(64.11), H8.28(8.34), N12.02(12.00)

[α]²² _D-5.79° O(c=0.5, MeOH)

[합성 실시예2의 염]

말레이트

에탄올(5ml)내의 말레산(0.17g)의 용액을 에탄올(5ml)내의 자유 염기(0.5g)의 용개에 첨가했다. 진공하에 혼합물을 증발시키고, 에테르 및 메탄올을 사용하여 생성된 오일을 배산시켜 백색고체인 말레이트염을 얻고 이것을 에탄올로부터 재결정화시켰다.(0.45g), mp 151-152℃인 말레이트 염을 얻었다.

히드로클로라이드

에테르성 HCl(1.1 당량)을 0℃에서 메탄올(1ml)내의 자유 염기(0.35g)의 교반된 용액에 적가했다. 히드로클로라이드 염은 오일로서 침전됐다. 진공하에 혼합물을 증발시키고, 생성된 포움을 이소프로판을로부터 결정화시켜, 백색 고체(0.36g), mp118-120℃, [α]²³ _D-9.35° (c=0.31, 물)인 목적 생성물을 얻었다.

숙시네이트

에탄올(10ml)내의 숙신산(0.36g)의 용액을 에탄올(10ml)내의 자유 염기(1.0g)의 용액에 첨가시켰다. 진공하에 혼합물을 증발시키고, 생성된 포움을 이소프로판올을 사용하여 배산시켜, 백색 고체(1.0g), mp 122-123℃인 숙시네이트 염을 얻었다.

벤조에이트

에탄올(10ml)내의 벤조산(0.37g)의 용액을 에탄올(10ml)내의 자유 염기(1.0g)의 용액에 첨가했다. 진공하에 혼합물을 증발시키고, 생성된 포움을 에틸아세테이트로부터 결정화시켜, 백색 고체(0.74g), mp 90-921℃인 벤조에이트 염을 얻었다.

[합성 실시예 3]

(S)-N.N-디메틸-2-[5-(2-옥소-1,3-옥사졸리디닐메틸)-1H-인돌-3-일]에틸 아민 0.9 이소프로판올레이트 0.5 하이드레이트의 다른 제조예

4-디메틸아미노부탄알 디에틸아세탈(Croatica Chemica Acta 36,103(1964), 3.9g)을 아세트산(50ml) 및 물(150ml)의 혼합물내의 합성 실시예 l 의 단계(e)로 부터의 생성물(10.4g)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 4.5시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 진공하에 증발시키고, 용리제로서 DCM/EtOH/NH₄OH(50:8:1)을 사용하여 잔류물을 실리카 칼럼을 통해 용출시켜, 담황색 오일인 바람직한 생성물을 얻고, 이를 이소프로판올로부터 결정화시켜 백색 결정성 고체(3.5g), mp 138-1401C를 얻었다.^lH NMR, 미량분석 및 [α]_D는 합성 실시예2의 생성물의 것과 같다.

[합성 실시예 4]

(±-3-(1-메틸-4-피페리딜)-5-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일-메틸 ) -1H-인돌의 제조

(a) 3-(1-메 틸-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리딜 )-1H-인돌-5-카르보니트릴

5-시아노인돌(Aldrich,20.0g)을 메탄올(200ml)내의 KOH(22.4g)의 용액에 첨가했다. 그후 N-메틸-4-피페리돈(Aldrich,40.4g)을 적가시키고, 생성된 혼합물을 4시간 동안 환류시긴 후, 냉각시키고 물에 부었다. 생성된 침전물을 여과시키고, 건조시켜, 엷은 분홍색 결정성 고체(32.6g)인 원하는 생성물을 얻었다.

(b) 3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리딜)-lH-인돌-5-카르브알데히드

451℃에서, 물(25ml), 빙초산(25ml) 및 피리딘(50ml)의 혼합물내의 단계 (a)로 부터의 생성물(5.0g) 및 소듐 하이포포스파이트(6.0g)의 용액에 라니 (Raney) 니켈(ca 10g)을 첨가했다. 생성된 혼합물을 451℃에서 1시간 동안 교반시키고, 냉각시키고, 0.88 NH₄OH를 사용하여 pH9로 염기화시켰다. 히플로를 통해 혼합물을 여과시키고, 클로로포름을 사용하여 여액을 추출시켰다. 합한 추출액을 건조시키고, 진공하에 증발시켜, 에탄올로부터 재결정화시켜 회백색 고체(2.4g) 인 목적 생성물을 얻었다.

(c) 5-[3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리딜)-1H-인돌-5-일메틸렌 ] -2,4-이미다졸리딘디온

빙초산(2.4ml)내의 단계(b)로부터의 생성물(2.4g), 히단토인(Aldrich,0.98g) 및 암모늄 아세테이트(0.74g)의 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 가열시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 생성된 침전물을 여과시키고, 건조시켜 황색 고체(2.4g)인 목적 생성물을 얻었다.

(d) (±)-5-(2,5-디옥소-4-이미다졸리디닐메틸)-3-(1-메틸-4-피페리닐)-1H-인돌

물(100㎖) 및 에탄올(200㎖)의 혼합물내에 단계(c)로부터의 생성물(2.4g)을 현탁시키고, 10% W/W Pd/C (0.25g)을 첨가했다. 배기가 완결될 때 혼합물을 1수소 기압하에서 17시간 동안 교반시켰다. 히플로를 통해 혼합물을 여과 시키고, 진공하에서 여액을 증발시켜, 무색 고체(2.4g)인 바람직한 생성물을 얻었다.

(e) (±)-3-[3-(1-메틸-4-피페리딜)-1H-인돌-5-일알라닌

물(50㎖)내의 단계(d)로부터의 생성물(2.4g) 및 바륨 히드록시드 하이드레이트(8.4g)의 용액을 72 시간 동안 환류시킨 후, 냉각시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 고온 메탄을내에서 취하고, 바륨 염을 제거하기 위해 여과시켰다. 여액을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시키고, 침전물 탄산 바륨에 드라이 아이스를 첨가시켰다. 이를 여과시키고, 여액을 진공하에 증발시켜, 황색 포움(1,3 g)인 바람직한 생성물을 얻었다.

(f) (±)-메틸 3-[3-(1-메틸-4-피페리딜)-1H-인돌-5-일]알라네이트

-10℃에서 메탄올(40㎖)내의 단계(e)로부터의 생성물(6.2 g)의 용액을 메탄올(35㎖)내의 티오닐 클로라이드(2.9㎖)의 용액에 적가했다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반시 킨 후, 진공하에 증발시 키 고, 용리 제로서 DCM/EtOH/NH₄OH(30:8:1)을 사용하여 잔류물을 실리카 컬럼을 통해 용출시켰다. 용출액을 진공하에 증발시켜, 황색 포움(4.8 g)인 목적 생성물을 얻었다.

(g) (±)-3-[3-(1-메틸-4-피페리딜)-1H-인돌-5-일]-2-아미노-1-프로판올 0℃에서 물(20㎖) 및 에탄올(20㎖)내의 단계(f)로부터의 생성물(4.8g)의 용액을 물(20㎖) 및 에탄올(20㎖)의 혼합물 내의 나트륩 보로하이드리드(0.619)의 현탁액에 적가시켰다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 환류시킨 후, 진공하에 증발시키고, 용리제로서 DCM/EtOH/NH₄OH(30:8:1)을 사용하여 잔류물을 실리카 컬럼을 통해 용출시켰다. 용출액을 진공하에서 증발시켜 무색 포움(1.6 g)인 목적생성물을 얻었다.

(h) (±)-3-(1-메틸-4-피페리딜)-5-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일 메틸)-1H-인돌)

단계(g)로부터의 생성물(1.6 g), 디에틸 카아보네이트(0.73㎖) 및 탄산 칼륨(0.08g)의 혼합물을 130℃에서 5시간 동안 가열시켰다.

혼합물을 냉각시키고, 메탄올내에서 취하고, 불용성 탄산 칼륨을 여과시켰다. 진공하에 여액을 증발시키고, 용리제로서, DCM/EtOH/NH₄○H(30:8:1)을 사용하여 잔류물을 실리카 컬럼을 통해 용출시켰다. 용출액을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 이소프로판을/에테르로부터 재결정화시켜, 무색 결정성 고체(1.1 g), mp 191-192℃인 바람직한 생성물을 얻었다.

¹H NMR(DMSO-d₆, δ) :1.6-1.8(2H, 2×CHNMe),1.8-2.1(4H, 2×CH₂), 2.2(3H, s, NMe),2.6-3.0(2H,2×CNMe ; lH, CH; 2H, CH₂Ar), 3.9-4.1(2H, m. CH₂O ) , 4.2-4.4(1H , m, CHN ) , 6.9 (1H , d, Ar), 7.1(1H, d, Ar), 7.3(lH, d, Ar), 7.4(1H, s, Ar), 7.8(1H, s, NHCO) 및 10.7(1H, s, NH).

[합성실시예 4의 염]

염산부가염

에탄올(5㎖)중에 용해된 유리염기(1.1g)의 교반용액에 5℃에서 진한 염산 (1.0 당량)을 적가하였다. 생성된 혼합물에 에테르를 첨가하자 백색고체상의 목적화합물(1.1 g, mp 235-236℃(분해))이 침전되었다.

[합성 실시예 5]

(±)다-3-(1-메틸-4-피페리딜)-5-(1,3-옥사졸리딘-4-일메틸)-1H-인돌의 또 다른 방법에 의한 제조

(a) 1H-인돌-5-카르보알데히드

물(73㎖), 빙초산(73㎖) 및 피리딘(145㎖)의 혼합물에 용해된 5-시아노인돌(Aldrich,10.0 g) 및 차아인산나트륨(20.0 g)의 용액에 45℃에서 라니니겔 (6.7 g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 45t에서 2시간동안 교반한 후 냉각시키고 히플로를 통해 여과시켰다. 여액을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물들을 혼합하여,10% 시트르산 수용액,1N HCl 수용액, 물 및 암수로 세정한 후, 건조 및 진공증발시키고 클로로포름으로부터 재결정화시켜서 황갈색고체상의 목적화합물(7.5g)을 수득하였다.

(b) 5-(2-니트로에테닐)-1H-인돌

단계(a)의 생성물(7.5g), 암모늄 아세테이트(1.5g) 및 니트로메탄(77㎖)의 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 가열한 후 냉각 및 진공 증발시켰다. 잔류물을 물로 연마하고 여과 및 건조시켜서 황색 고체상의 목적 화합물(9.2 g)을 수득하였다.

(c) 5-(2-디트로에틸)-1H-인돌

아세토니트릴(55㎖)중에 용해된 단계(b)의 생성물(1.9g)의 용액에 0℃에서 붕수소화나트륩(2.0 g) 및 40%(W/v) NaOH 수용액의 용액을 적가하였다. 2N HCl 수용액을 주기적으르 첨가하여 pH를 3-6으로 유지시켰다. 생성된 용액을 0℃에서 2시간동안 교반한 후, 물로 회석하고 DCM으로 추출하였다. 추출물둘을 혼합하여 염수로 세정한 후, 건조 및 진공 증발시켜서 황색 오일을 수득하였으며, 이것을 용출제로서 클로로포름을 사용하여 실리카 컬럼을 통해 용출시켜서 담황색 오일상의 목적 화합물(0.78 g)을 수득하였다.

(d) 3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리딜)-5-(2-니트로에틸)-1H-인돌

빙초산(35㎖) 중에 용해된 단계(c)의 생성물(2.3 g)의 용액에 100℃에서 N-메틸-4-피페리돈(Aldrich, 4.2g)을 첨가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 1시간 동안 가열한 후, 냉각시키고, 0.88 NH₄OH(61㎖) 및 얼음(61g)의 혼합물에 부었디-. 생성된 고체를 여과하여 건조시킨 후 에탄올로부터 재결정화시켜서 백색고체상의 목적화합물(1.6 g)을 수득하였다.

(e) (±)-3-[3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리닐)-1H-인돌-5-일]-2-아미노-1-프로판올

DMF(15㎖)중에 용해된 단계(d)의 생성물(1.5g)의 용액에 0℃에서 메톡시화 나트륨(0.30g)을 첨가하였다. 생성된 용액에 DMF(20㎖)중의 파라포름알데히드(0.19g) 현탁액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물들을 혼합하여 물과 염수로 세정한 후 건조 및 진공 증발시켜서 황색고일을 수득하였으며, 이것을 용출제로서 DCM/EtOH/NH₄OH(50:8:1)를 사용하여 실리카 컬럼을 통해 용출시키고 에탄올로부터 재결정화시켜서 회백색 고체상의 목적 화합물(0.85 g)을 수득하였다.

(f)(±)-3-[3-(1-메틸-4-피페리딜)-1H-인돌-5-일]-아미노-1-프로판올

단계(e)의 생성물(0.08 g)을 에탄올(25㎖)에 용해시키고 10%(w/w) Pd/C(0.23 g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 대기압의 수소하에서 취입(uptake)이 완료될때까지 7시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 진공증발시킨 후 용출제로서 DCM/EtOH/NH₄OH(50:8:1)를 사용하여 실리카 컬럼을 통해 용출시켜서 무색 오일상의 목적 화합물을 수득하였다.

(g)(±)-3-(1-메틸-4-피페리딜)-5-(1,3-옥사졸리딘-4-일메틸)-1H-인돌

단계(f)의 생성물(1.6g), 디에틸 카보네이트(0.71g) 및 탄산 칼륨(0.08g)의 혼합물을 130℃에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 메탄올에 용해시킨 후 불용성의 탄산칼륨은 여과하였다. 여액을 진공 증발시키고 그 잔류물을 용출제로서 DCM/EtOH/NH₄OH(30:8:1)를 사용하여 용출시켜서 무색 포말을 수득하였으며, 이것을 이소프로판올/에테르로부터 결정화시켜서 무색 결정질 고체상의 목적 화합물(1.1 g, mp 191-192℃)을 수득하였다.^lH NMR 및 미량분석결과는 합성실시예 4의 생성물에 대한 것과 같았다.

[합성 실시예 6]

(R)-2-[5-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일메틸)-1H-인폴-3-일] 에틸아민의제조

(a) (R)-4-(4-니트로벤질)-1,3-옥사졸리딘-2-온

디메톡시에탄(250㎖)중에 용해된 D-4-니트로페닐알라딘(Fluka, 53 g)의 용액을 67℃로 가온하고 1시간에 걸쳐 BF₃·Et₂O(Aldrich,37㎖)를 첨가하였다. 생성된 용액을 67℃에서 1시간 동안 교반한 후 80℃로 가열하고 80-85℃에서 용액을 85℃로 가열하고 증류에 의해 용매를 제거하여 원래 부피의 1/3로 만들었다. 고은 용액에 6N의 NaOH 수용액(136㎖)을 첨가한 후 1/2 시간동안 85℃에서 가열하고 냉각시킨 다음 DCM (100㎖)을 첨가하였다. 용액을 -15 내지 -20℃로 냉각시키고 -10℃ 이하에서 DCM(23㎖)중에 용해된 트리클로로메틸 클로로포르메이트(Aldrich,18.2 ㎖)의 용액을 첨가하였다. 6N의 NaOH 수용액을 주기적으로 첨가하여 pH를 9-11로 유지시켰다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 물로 회석하고 DCM으로 추출하였다. 추출물을 혼합하고 물과 염수로 세정한 후, 건조 및 진공 증발시켜서 담갈색 고체상의 목적 화합물을 수득하였으며, 이것을 에털 아세테이트로부터 재결정화시켜서 담황색 고체(35 g, mp 113-115℃)를 수득하였다. [α]²¹ _D+46.47°(c=0.56, MeOH).

(b) (R)-4-(4-아미노벤질)-1,3-옥사졸리딘-2-온 염산부가염

단계 (a)의 생성물(10.0 g)을 물(120㎖), 에탄올(60㎖) 및 2N HCl 수용액(22.5㎖)의 혼합물에 현탁시키고 10% (w/w) Pd/C를 첨가하였다. 혼합물을 취입이 완료될때까지 8시간 동안 1대기압의 수소하에 교반하였다. 혼합물을 히플로를 통해 여과하고 여액을 진공증발시켜서 무색 유리상의 목적 화합물(10.3 g)을 수득하였다.

(c) (R)-(4-히드라지노벤질)-1,3-옥사졸리딘-2-온 염산부가염

단계(b)의 생성물(10.3g)을 물(53㎖)에 현탁시키고 진한염산(106㎖)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 -5℃로 냉각시키고 교반혼합물에 15분에 걸쳐 물(30㎖)에 용해된 아질산나트륨(3.2g)의 용액을 적가한 후 -5내지 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 용액을 0℃에서 15분에 걸쳐 진한염산(91㎖)중에 용해된 염화주석 (II) (51g)의 교반용액에 첨가한 후 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 진공증발시키고 잔류물을 에테르로 연마시켜서 담황색 고체상의 목적화합물(11g) 을 수득하였다.

(d)(R)-2-[5-(2-옥사-1,3-옥사졸리딘-4-일메틸)-1H-인돌-3-일]에틸아민

단계 (c)의 생성물(8.8 g)을 에탄올/물(500㎖,5:1 v/v)에 용해시키고 이용액을 4-클로로부탄알 디메틸아세탈(J. Amer. Chem. Soc. 1365 (1951), 5.5g)로 처리하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 용매를 진공 제거한 후 잔류물을 용출제로서 DCM/EtOH/NH₄OH(30:8:1 v/v/v)를 사용하여 실리카 컬럼을 통해 용출시켰다. 담황색 오일상의 목적 화합물(0.60 g)을 수득하였다.

[합성 실시예 6의 염]

염산부가염

에탄올(2㎖)중에 용해된 유리염기(0.16 g)의 교반용액에 0℃에서 진한 염산(0.06㎖)을 적가하였다. 담갈색 고체상의 염산부가염이 침전되었다. mp269-271'C, [α]²¹ _D+ 5.88°(c=0.27, MeOH).

[합성 실시예 7]

(R)-N, N-디메틸-2-[5-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일-메틸)-1H-인돌-3-일]에틸아민의 제조

메탄올(2.0㎖)중에 용해된 35% 포름알데히드 수용액(0.3㎖)의 용액을 10。C에서 메탄올(8.5㎖)과 빙초산(0.51g)의 혼합물중에 용해된 합성실시예 6의 단계(d)의 생성물(0.44g)과 시아노붕수소화 나트륩(0.13g)의 용액에 첨가하고 생성된 혼힙물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 2N의 NaOH 수용액(1,3㎖)을 첨가한 후 붕수소화 나트륩(0.19g)과 2N의 HCl 수용액(1,3㎖)을 첨가하였다. 메탄올을 진공증발시키고 남은 용액을 물로 희석한 후 고체 탄산칼륨에 의해 pH를 7로 만들고 에틸아세테이트로 세정하였다. 부가의 탄산칼륨을 첨가하여 pH를 11로 만들고 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 혼합하여 진공증발시켜서 백색 포말상의 목적 화합물을(0.45 g)을 수득하였다.

[합성 실시예 7의 염]

염산부가염

에탄올(4.5㎖)중에 용해된 유리 염기(0.45g)의 교반용액에 0℃에서 진한염산(0.16㎖)을 적가하였다. 혼합물을 진공증발시키고 생성된 포말을 에틸아세테이트로 연마하여 백색고체상의 목적 화합물을 수득하였다. mp 130℃, [α]²¹ _D+5.15(c=0.77, MeOH).

[합성 실시예 8]

(S)-N, N-디메틸-2-[5-(2-티아-1,3-옥사졸리딘-4-일메틸)-1H-인돌-3-일]메틸아민 염산부가염의 제조

(a) (S)-N,N-디메틸-2-[5-(2-아미노-1-프로판올)-1H-인돌-3-일]에틸아민

2N KOH 수용액(10㎖) 증에 용해된 합성실시예 2의 생성물의 염산부가염(0.33 g) 용액을 4시간 동안 환류시킨 후 냉각시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물들을 혼합하고 건조 및 진공 증발시켜서 무색 오일상의 목적 화합물 (0.25g)을 수득했다.

(b) (S)-N, N-디메틸-2-[5-(2-티아-1,3-윽사졸리딘-4-일메틸)-1H-인돌-3-일]에틸아민 염산부가염

THF(4㎖)중에 용해된 N,N'-티오카르보닐 이미다졸(Aldrich, 0.21g)의 용액을 THF(4㎖)증의 단계(a)의 생성물(0.31 g) 교반 용액에 적가하고 혼합물을 23시간 동안 환류시킨 후 냉각 및 진공증발시켰다. 잔류물을 용출제로서 DCM/EtOH/NH₄OH(20:8:1)를 사용하여 실리카컬럼을 통해 크로마토그래피하여 무색 오일상의 목적 화합물을 수득하였다.

[합성 실시예 8의 염]

염산부가염

1M의 에탄올성 HCl(1.0당량)을 유리염기에 적가하고 에탄올을 진공증발시켰다. 생성된 검을 물로부터 동결건조시켜 백색고체상의 목적화합물을(0.17 g)을 수득하였다. mp 133-136℃(128℃에서 연화), [α]^24.5 _D-29.3°(c=0.5, 물)

[합성 실시예 9]

(S)-2-[5-(3-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일메틸)-1H-인돌-3-일]에틸아민 브롬산부가염의 제조

(a) (S)-3-메틸-4-(4-니트로벤질)-2-옥사졸리디논

수화나트륨(오일중의 60% (w/w) 분산물론서 0.80g)을 실온에서 무수THF(150㎖)중의 합성실시예 1의 단계(c)의 생성물(4.4g) 교반용액에 첨가하였다. 혼힙·물을 1.5 시간동안 교반한 후 디메틸 설페이트(2.1㎖)를 첨가하고 부가로 16시간동안 교반을 계속하였다. 수화나트륩(0.40g)을 더 첨가하고 부가로 2시간동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 진공증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트에 현탁시긴 후 여과하였다. 여액을 진공 증발시키고 잔류물을 에털 아세테이트/헥산으로부터 결정화시켜 황색결정상의 목적 화합물(3.7 g)을 수득하였다. mp 146-147'C [α]23D-ㅏ64.5o (c=1.0, MeOH).

(b) (S)-3-메틸-4-(4-아미노벤질)-2-윽사졸리디논 염산부가염

에탄올(70㎖)과 묽은 염산(2N HCl 수용액(12㎖) + 물(55㎖)의 혼합물 중의 단계(a)로부터의 생성물(4.0g)과 10% (w/w) Pd/C (0.20g)의 현탁액을 1시간 동안 45psi에서 수소첨가시켰다. 혼합물을 히플로를 통해 여과시키고 여액을 진공증발시켜 포말상의 목적 화합물을 얻었다.

(c) (S)-3-메틸-4-(4-히드라지노벤질)-2-옥사졸리디논 염산부가염

물(24 ml)중의 단계(b)의 생성물(4.1 g)의 용액을 -51℃까지 냉각하고 진한염산(40㎖)을 첨가했다. 이어서 물(12㎖)중의 아질산 나트륩(1.2g)의 용액을 첨가하고 0.5 시간동안 교반을 계속했다.

생성된 용액을 -51C에서 진한염산(34㎖)중의 염화제일주석 이수화물(18.89)의 교반용액에 적가했다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2.5 시간동안 교반하고, 이어서 진공 증발시켰다.

잔여물을 물에서 용해시키고 10N NaOH 수용액을 사용하여 pH 2.5로 만들고 여과했다. 여액을 진공 증발시키고 잔여물을 에탄올로 연마하고 여과했다. 여액을 진공증발시켜 거품상의 목적 생성물을 얻었다.

(d) (S)-2-[5-(3-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일메틸)-1H-인돌-3-일]애틸아민 브롬산부가염의 제조

4-클로로부탄알 디메틸아세틸(J. Amer. Chem. Soc. 1365(1951) 2.3 9)을 에탄올/물(150㎖/30㎖)중의 단계(c)의 생성물(4.4 g) 교반 용액에 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 냉각된 혼합물을 진공 증발시키고 잔여물을 용출제로서 DCM/MeOH/NH₄OH(60:8:1)을 이용하여 실리카 컬럼을 통하여 용리시켜 갈색 오일(1.7 g)을 수득하였다. 이들 일부(0.25 g)를 에탄올중에서 취입하여 아세트산(Ca 45% w/v)중의 과량의 HBr로 처리했다. 생성되는 용액을 진공중에 증발시키고 그 잔유물을 에테르로 배산시킨 후 에탄올/헥산으로 결정시켜 엷은 황색 결정상의 목적 생성물(0.14 g, mp 203-205℃)을 수득하여다.

[α]²⁵ _D+29.9°(c=0.5, MeOH), 원소분석 및¹H NMR은 제안된 구조와 일치하였다.

[합성 실시예 10]

(S)-N, N-디메틸-2-[5-(3-메틸-2-옥소-1,3-윽옥졸리딘-4-일메틸 )-lH-인돌-3-일]에틸아민 말레이트 0.75 하이드레이트의 제조

실온에서 소듐 시아노보로하이드라이드(0.14 g)에 이어서 빙초산(0.54㎖)을 메탄올(9.0㎖)중에 용해된 합성 실시예 9의 단계(d)의 유리 염기(0.52 g)의 교반 용액에 첨가했다. 발포가 완결되면, 메탄올(2.0㎖)중의 포름 알데히드(0.16g) 37% w/v 수용액을 첨가하여 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 후 물로 회석시키고, 탄산 칼륨으로 포화시키고 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 진공중에서 증발시켜 잔유물을 용출제로 DCM/MeOH/NH₄OH(60:8:1)를 이용하여 실리카 컬럼을 통해 용리시켜 무색 오일상의 목적 생성물(0.25 g)의 유리 염기를 수득하였다. 후자의 물질을 에탄올(10㎖)중에 용해시키고, 에탄올(1㎖)중의 말레산(0.09g) 용액으로 처리하여 생성된 용액을 진공중에 증발시켜 오일을 수득한 후 에테르로 배산시키고 물로부터 동결-건조시켜 무색 유리 상의 목적 화합물을 수득한다.

[α]²² _D+24.5°(c=0.5, MeOH), 원소분석,^lH NMR 및 MS는 제안된 구조와 일치하였다.

[합성 실시예 11]

(S)-N-벤질-2-[5-(2-옥소-1,2-옥사졸리딘-4-일메틸 )-1H-이돌-3-일 ]애틸아민말레이트 0.75 하이드레이트의 제조

실온에서, 벤즈알데히드(0.70 g)을 에탄올(20㎖)중의 합성 실시예 1의 화합물의 교반 용액에 첨가했다. 이 용액을 36시간 동안 교반한 후, 소듐 보로하이드리드(0.25 g)을 일부분씩 첨가하고 2시간 동안 교반을 계속했다. 이 용액을 진공 증발시키고 그 잔류물을 냉각하고, 2N HCl 수용액으로 산성화시키고, 증탄산나트륩으로 염기성화시키고, 탄산칼륨으로 포화시키고, 에틸 아세테이트로 추출했다.

추출물을 진공증발시 켜서 오일을 얻고 이 것을 용리 제로서 DCM/EtOH/NH₄OH(100:8:1)을 사용하여 실리카 컬럼을 통해 용리시켜서 황색거품(1.6 g)으로서 목적 생성물의 유리 염기를 얻었다. 이것의 일부분(0.13 g)을 에탄올(10 ㎖)에 녹이고 에탄올(1㎖)중의 말레산(43 mg) 용액으로 처리하고 생성된 용액을 진공 증발시켰다. 그 잔류물을 물로부터 동결 건조시켜서 담황색 분말(0.16 g)로서 목적하는 생성물을 얻었다. [α]²⁴ _D+1.4°(c=0.5, MeOH). 원소분석,¹H NMR 및 MS는 제안된 구조와 일치했다.

[합성 실시예 12]

(S)-N-벤질-N-메틸-2-[5-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일메틸 )-1H-인돌-3-일]에틸아민 말레이트 하이드레이트의 제조

무수 탄산칼륨(0.34 g)을 실온에서 DMF(8.0㎖)중의 합성 실시예 11의 유리 염기(0.45 g)의 용액에 첨가했다. 그 현탁액을 0.5 시간 동안 교반한 후, DMF(2.0㎖)중의 디메틸 설페이트(0.17 g)의 용액을 첨가하고 3시간 동안 교반을 계속했다. 물(40 m∼)을 첨가하고 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 합쳐진 추출물을 진공증발시켜서 황색 오일을 얻고 이것을 용리제로서 DCM/EtOH/NH₄OH(100:8:1)을 사용하여 실리카 컬럼을 통해 용리시켜서 무색오일(0.32 g)로서 원하는 생성물의 유리 염기를 얻었다. 이것의 일부분(73 mg)을 에탄올(1㎖)중에 녹이고 에탄올(1㎖)중의 말레산(23 mg)의 용액에 처리하여 생성된 용액을 진공 증발시켰다. 그 잔류물을 물로부터 동결건조시켜서 담황색 분말로서 목적 생성물을 얻었다. [α]²⁴ _D+3.1°(c=0.5, MeOH).

원소분석,¹H NMR 및 MS는 제안된 구조와 일치했다.

[합성 실시예 13]

(S)-N-메틸-2-[5-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일메틸)-1H-인돌-3-일 ]에틸아민 말레이트 0.5 하이드레이트의 제조

에탄올(25 ml)에 녹아 있는 합성 실시예 12의 생성물의 유리 염기(0.25 g)및 10% W/W Pd/C (0.10 g)의 현탁액을 16 시간 동안 수소첨가 반응시켰다.

그 혼합물을 히플로를 통해 여과하고 그 여과물을 진공증발시켰다. 그 잔류물을 용리제로서 DCM/EtOH/NH₄OH(30:8:1)을 사용하어 실리카 컬럼을 통해 용리시켜서 원하는 생성물의 유리염기(0.14 g)을 얻었다. 이것을 에탄올(10 ml)에 녹이고, 에탄올(l ml)중의 말레산(0.06 g)의 용액으로 처리하고 생성된 용액을 진공증발시켰다. 그 잔류물을 물로부터 동결 건조시켜서 흡수성 고체로서 목적 생성물을 얻었다.. [α]²⁵ _D= 5.4°(c= 0.5, MeOH), 원소 분석 및¹H NMR은 제안된 구조와 일치했다.

[합성 실시예 14]

(S)-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리딜)-5-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일메틸)-lH-인돌 0.33 메탄올레이트 0.75 하이드레이트의 제조

(a) (S)-3-페닐티오-5-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일메틸)-1H-인돌

페닐티오아세트알데히드 디에틸아세탈(JCAS, Chem. Comm. 924 (1978), 9.19 g)을 에탄올(150 ml)과 물(100 ml)의 혼합물에 녹아 있는 합성 실시예 1의 단계(e)로부터의 생성물(9.8 g)의 교반 용액에 실온에서 첨가했다. 진한 HC1 (5방울)을 첨가하고 그 혼합물을 실온에서 2 일간 교반하고, 부분적으로 진공증발시켰다. 생성된 수성 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출하고 합쳐진 추출물을 물로 세척하고 진공 증발시켜서 갈색 오일을 얻었다. 이것을 용리제로서 DCM/EtOH/NH₄OH(150:8:1)을 사용하여 실리카 컬럼을 통해 용리시켜서 담황색 오일로서 목적 생성물(5.0 g)을 얻었다.

b) (S)-5-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일메틸)-1H-인돌

라니 니겔(3.0g)을 IPA(150 ml)에 녹아 있는 단계(a)로부터의 생성물(3.1g)의 용액에 첨가하고 그 현탁액을 1 시간 동안 환류시켰다. 다시 라니 니겔(2.0 g)을 첨가하고 2 시간 동안 더 환류를 계속했다. 그 현탁액을 히플로를 통해 여과하고 그 여과물을 진공 증발시켜서 오일을 얻었다. 이것을 용리제로서 에틸아세테이트를 사용하여 실리카 칼럼을 통해 용리시켜서 거품상으로서 원하는 생성물 (1,3 g)을 얻었다.^lH NMR 및 MS는 제안된 구조와 일치했다.

(C) (S)-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리딜)-5-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일메틸)-1H-인돌 0.33 메탄올레이트 0.75 하이드레이트

1-메틸-4-피페리돈(0.47 g, Aldrich)를 빙초산(2.0 ml)에 녹아 있는 단계 (b)로부터의 생성물(0.30 g)의 교반 용액에 첨가하고 그 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 교반했다. 그 냉각 혼합물을 아이스/NH₄OH(20 ml) 상에 주입하고 결과의 고체를 여과했다. 이것을 용리제로서 DCM/EtOH/NH₄OH(60:8:1)를 사용하여 실리카 칼럼을 통해 용리시키고 에틸아세테이트로부터 결정화시켜서 무색 고체로서 목적 생성물(0.11 g)을 얻었다.

mp 225-227℃, [α]²⁰ _D= 45.4°(c= 0.5,1N 수성 HC1), 원소 분석 및^lH NMR은 제안된 구조와 일치했다.

[합성 실시예 15]

(S)-3-(1-메틸-4-피페리딜)-5-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일메틸)-1H-인돌 히드로브로마이드의 제조

메탄올(10 ml), 물(10 ml) 및 1N 수성 HCl의 혼합물에 녹아 있는 합성실시예 14의 생성물(0.35 g) 및 10% W/W Pd/C (0.10 g)의 현탁액을 5시간 동안 수소첨가 반응시켰다. 그 혼합물을 히플로를 통해 여과시키고 여액을 진공 증발시켰다. 그 잔류물을 NH₄OH로 염기성화시키고, 진공 증발시키고 용리제로서 DCM/EtOH/NH₄OH (45:8:1)을 사용하여 실리카 칼럼을 통해 용리시켜서 오일을 얻었다. 이것을 에탄울(5.0 ml)에 녹이고 초산(ca 45% W/v)중의 과량의 HBr로 처리하여 무색 결정체로서 원하는 생성물(0.20 g)을 얻었다.

mp 260-261℃, [α]²¹ _D= 5.2°(c= 0.5, 물), 원소 분석 및¹H NMR은 제안된 구조와일치했다.

[합성 실시예 16]

(R)-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리딜)-5-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일메틸)-1H-인돌 하이드레이트의 제조

(a) (R)-4-(4-히드라지노벤질)-1,3-옥사졸리딘-2-은 히드로콜로라이드

합성 실시예 6의 단계 (a)-(c)와 동일한 단계에 의해 D-4-니트로페닐알라닌을(R)-4-(4-히드라지노벤질-(2-옥사졸리디논 히드로클로라이드로 전환시켰다.

(b) (R)-3-(1-메틸 1.2,3.6-테트라히드로-4-피리딜)-5-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일 )-1H-인돌 하이드레이트

합성 실시예 14의 단계 (a)-(c)와 유사한 단계에 의해, 단계(a)로부터의 생성물을 (R)-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리딜)-5-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일메틸)-1H-인돌 하이드레이트로 전환시켰다. mp 229-2311C, [α]¹⁸ _D+24.9° (c= 0.5,1N 수성 HCl). 원소 분석 및¹H NMR은 제안된 구조와 일치했다.

[합성 실시예 17]

(R)-3-(1-메틸-4-피페리딜)-5-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일메틸)-1H-인돌 히드로브로마이드의 제조

합성 실시예 15와 유사한 방법에 의해, 합성 실시예 16의 생성물을 (R)-3-(1-메틸-4-피페리딜)-5-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일메틸)-1H-인돌 히드로 브로마이드로 전환했다. mp 206-2611℃, [α]¹⁹ _D+ 4.6°(c= 0.5, 물), 원소 분석 및¹H NMR은 제안된 구조와 일치했다.

[합성 실시예 18]

(R)-3-(1-벤질-1.2,3.6-테트라히드로-4-피리딜)-5-(2-옥소-1,3-윽사 졸리딘-4-일메틸)-1H-인돌 하이드레이트의 제조

1-벤질-4-피페리돈(Aldrich,2.8 g)을 빙초산(20 ml)에 녹아 있는(R)-5-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일메틸)-1H-인돌(1.0 g) (합성 실시예 16의 생성물의 진구체)의 교반 현탁액에 첨가하고 100℃에서 3 시간 동안 교반했다. 그 냉각 혼합물을 진공 증발시키고 그 잔류물을 메탄올에 녹이고 NH₄OH로 염기성화 시키고 진공증발 시켜서 진한 타르를 얻었다. 이것을 용리제로서 DCM/EtOH/NH₄OH (100:8:1)을 사용하여 실리카 칼럼을 통해 용리시키고 DCM으로 처리했다. 생성된 침전물을 여과하여 황색 결정체로서 원하는 생성물(0.25 g)을 얻었다. mp 169-170.5℃, 원소 분석 및¹H NMR은 제안된 구조와 일치했다.

[합성 실시예 19]

(R)-3-(4-피페리닐)-5-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일메틸)-lH-인돌 히드로브로마이드의 제조

메탄올(25 ml)에 녹아 있는 합성 실시예 18로부터의 생성물(0.25 g) 및 10% W/W Pd/C (0.10g)의 현탁액을 90 psi에서 20 시간 동안 수소첨가 반응시켰다. 그 혼합물을 히플로를 통해 여과하고 그 여과물을 진공 증발시켰다. 그 잔류물을 용리제로서 DCM/EtOH/NH₄OH(30:8:1)을 사용하여 실리카 칼럼을 통해 용리시켜서 오일을 얻었다. 이것을 IPA에 녹이고 아세트산(ca 45% W/v)중의 과량의 HBr로 처리하여 흡수성 고체를 얻고 이것을 물로부터 동결 건조시켜서 담갈색 분말로서 원하는 생성물을 얻었다. 원소 분석 및¹H NMR은 제안된 구조와 일치했다.

[합성 실시예 20]

(±)-N.N-디메틸-2-[5-(1-티오-2-티아-3-옥사졸리딘-4-일메틸)-1H-인돌-3-일]에틸아민 아세테이트의 제조

카본 디설파이드(90㎖)를 에탄올(3.8 ml)에 녹아 있는 합성 실시예 8의 단계(a)로부터의 생성물(0.31g) 및 수산화칼륨(0.08g)의 교반 용액에 첨가하고 그 혼합물을 환류시키고 진공 증발시켰다. 그 잔류물을 에테르로 추출하고, 산성화 시키고 실리카 역전상 HPLC 칼럼을 사용하고 pH4에서 0.1 M 수성암모늄 아세테이트 완충액과 함께 10 → 90% v/v 물/아세토니트릴로 20분에 걸쳐서 용리시켜서 크로마토그래피 정제하여 원하는 생성물(0.01g)을 얻고, HCl로 처리한 후, 합성실시예 8의 생성물(0.11 g)을 얻었다. 상기 두 개의 생성물을 물로부터 동결 건조시켜서 제안된 구조와 일치하는¹H NMR 및 MS를 얻었다.

[합성 실시예 21]

(±)-N.N-디메틸-2-[5-(2-옥소-2,3-옥사졸리딘-5-일메틸)-1H-인돌-3-일]에틸아민 염산부가염의 제조

(a) (±)-1-니트로매틸-2-페닐에탄올

메탄올(100 ml)중의 니트로메탄(Aldrich, 12.2g) 교반 용액에 0℃에서 메톡시화나트륩(1.1 g)을 첨가하고 이 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 메탄올(50 ml)중에 용해된 페닐아세트알데히드(Aldrich,24.0 g)의 용액을 15분에 걸쳐 적가하고 이 혼합물을 01C에서 45분 동안 교반한 후,1 시간에 걸쳐 실온으로 가온하고 하릇밤동안 교반하였다. 혼합물을 진공 증발시키고 잔류물을 물에 용해시킨후 에테르로 추출하였다. 추출물둘을 혼합하여 물과 염수로 세정하고 진공 증발시켜서 황색 오일상의 목적 화합물(29.0 g)을 수득하였다.

(b) (±)-1-아미노메틸-2-페닐에탄을 염산부가염

에탄올(250 ml)중의 단계(a)로부터의 생성물(10.0 g)과 10%(W/W)Pd/C (1.0 g)의 현탁액을 취입이 종료될 때까지 수소화시켰다. 혼합물을 히플로를 통해 여과하고 여액을 진공 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트에 용해하고 2N HCl 수용액으로 추출하였다. 추출물들을 혼합하고 에틸아세테이트로 세정한후 진공 증발시켜서 분홍빚이 도는 백색 고체상의 목적 화합물(6.8 g)을 수득하였다.

(c) (±)-5-벤질-1,3-옥사졸리딘-2-온

물(85 ml)중의 KOH (9.4g) 용액을 0℃에서 톨루엔 (150 ml) 중의 단계 (b)의 생성물 (5.1g)의 교반 용액에 첨가하였다. 톨루엔(78.4 ml = 12.5%W/v) 증의 포스겐 (9.8 g) 용액을 15분에 걸쳐 적가하고 혼합물을 실온으로 가온한 후 하룻밤 동안 교반하였다. 수성상을 분리하여 에틸 아세테이트로 추출하였다.

추출물들을 혼합하고 진공 증발시켜서 백색 고체상의 목적 화합물(2.2 g, mp106-108℃)을 수득하였다. 원소 분석 결과는 제안된 구조와 일치하였다.

(d) (±)-5-(4-니트로벤질)-1,3-옥사졸리딘-2-온

진한 H₂SO₄(1.6 ml)를 0℃에서 단계(c)로부터의 생성물에 첨가한 후 0℃에서 진한 HNO3 (0.33 ml, ca,0.05 ml/5분)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반시킨 후 실온에서 0.5 시간 동안 교반시켰다. 물/얼음 (100 ml)를 첨가하여 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 진공중에 증발시켜 황색 오일을 수득하고 이를 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 백색분말상의 목적 화합물(0.4 g, mp 143-146℃)을 수득하였다.

(e) (±)-5-(4-아미노벤질)-1,3-옥사졸리딘-2-온 염산부가염

물(21 ml), 에탄올(28ml) 및 2N HCl 수용액(3.2 ml)의 혼합물중의 단계(d)로부터의 생성물(1.4 g)과 10% W/W Pd/C (0.14 g)의 현탁액을 취입이 종료될 때 2 시간 동안 수소화시켰다. 상기 혼합물을 히플로를 통해 여과시키고 여액을 진공중에 증발시켜 엷은 황색 포움상의 목적 화합물(1.4 g)을 수득하였다.

(f) (±)-N,N-디메틸-2-[5-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일메틸)-1H-인돌-3-일]에틸아민 염산부가염

진한 HCl (14.5 ml)를 0℃에서 물 (8.5 ml)중의 단계(e)로부터의 생성물(1.4 g)의 교반 용액에 첨가했다. 물(4.3 ml) 중의 아질산 나트륩(0.43 g)의 용액을 0℃에서 15분에 걸쳐 적가하고 상기 혼합물을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 진한 HCl (12.4 ml)중의 염화 주석(II) (6.8 g)의 교반용액에 15분에 걸쳐 적가하였다. 상기 혼합물을 1 시간에 걸쳐 실온으로 가온한 후, 진공중에 증발시켰다. 상기 잔류물을 물(30 ml)중에서 취입하여, 10 N NaOH 수용액을 이용하여 pH 2.5로 만들고 침전된 염을 여과시켰다. 4-디메틸아미노부탄알 디에틸아세탈(Groatica Chemica Acta 36, 103 (1964), 1.1g)에 이어서 'Amberlyst 15' 이은 교환 수지(Aldrich,3.0 g)를 여액에 첨가하고 혼합물을 100℃에서 3 시간 동안 가열하고, 여과시켜, 여액을 진공중에 증발시켰다. 상기 잔류물을 고온의 에탄올로 처리하고, 여과시켜 여액을 진공중에 증발시켰다. 상기 잔류물을 에틸 아세테이트로 배산시키고, 여과시켜 여액을 진공중에 증발시켰다. 상기 잔류물을 에탄올로부터 재결정시켜 엷은 황색의 고체상의 목적 화합물((0.75 g), mp 280-281℃)을 수득하였다.¹H NMR 및 MS는 제안된 구조와 일치하였다.

[합성 실시예 22]

(S)-N,N-디메틸-2-[5-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일메틸)-1H-인돌-3-일]애틸아민의 제조

(a) (S)-5-(4-니트로벤질)-1,3-이미다졸리딘-2,4-디온

벤질 이소시아네이트 (Aldrich, 3.2 g)를 0℃에서 물 (40 ml)중의 L-4-니트로페닐알라닌 (Aldrich, 4.2 g)과 포타슘 하이드록사이드 (1,3 g)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 2 시간 동안 60-70℃에서 가열하고, 여과시켜 여액을 진한 HCl로 산성화시켜 회백색 고체를 수득한 후 여과시켜 2N HCl 수용액 (20ml)분에 현탁시키고 2 시간 동안 환류시켰다. 상기 냉각 혼합물을 물로 희석시키고 여과시켜 백색 고체상의 목적 화합물(5.6 g)을 수득하였다.

(b) (S)-N,N-디메틸-2-[5-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일메틸)-1H-인돌-3-일]에틸아민

합성 실시예 1 및 합성 실시예 2의 단계(d) 내지 (f) 또는 합성 실시예 1 및 합성 실시예 3의 단계(d)와 (e) 그리고 합성 실시예 4의 단계(e) 내지 (h)와 동일한 단계에 의해 단계(a)의 생성물을 (S)-N,N-디메틸-2-[5-(2-옥소-1,3-옥사졸리 딘-4-일메틸)-lH-인돌-3-일] 에 틸아민으로 전환시켰다.

[합성 실시예 23]

(S)-N,N-디메틸-2-[5-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일메틸)-1H-인돌-3-일]에틸아민의 제조

(a) (S)-4-(4-히드라지노벤질)-1,3-옥사졸리딘-2-온 염산부가염

합성 실시예 6의 (a) 내지 (c) 단계와 유사한 단계를 통해 L-4-니트로페닐알라딘을 (S)-4-(4-히드라지노벤질)-1,3-옥사졸리딘-2-온 염산부가염으로 전환시켰다.

(b) (S)-4-{4-[2-(3-시아노프로필리덴)히드라지노]벤젤}-1,3-옥사졸리딘-2-온

1M의 염산 수용액(4.0ml)을 (a) 단계의 생성물(2.4 g) 수용액(35 ml)에 첨가했다. 3-시아노프로판알 디에틸아세탈(Aldrich, 1.7 g)을 실온에서 첨가하고 그 혼합물을 2시간 동안 교반했다. 아세탈(0.20 g)을 부가적으로 첨가하고 그 혼합물을 다시 20분 동안 교반했다. 수성상을 생성된 검으로부터 제거하고 에털 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 검과 혼합시키고 진공 상태에서 증발시킴으로써 바람직한 생성물(2.5 g)을 생성시켰다.

(c) (S)-3-시아노메틸-5-(2-옥소-1,3-옥스아졸리딘-4-일메틸)-1H-인돌

클로로포름(40㎖)중의 (b) 단계의 생성물(2.5 g)과 폴리 포스페이트 에스테르(20.0 g)의 용액을 20분 동안 환류시켰다. 얼음을 냉각된 혼합물에 첨가하고 클로로포름을 진공 상태에서 증발시켰다. 잔재한 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고 혼합된 추출물을 진공 상태에서 증발시킴으로써 담황색 오일(1.8 g)의 목적 생성물을 얻었다.

(d) (S)-N,N-디메틸-2-[5-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일메틸)-1H-인돌-3-일}메틸아민

30% W/W 에탄올성 디메틸아민(25 ml)중의 (c) 단계의 생성물(1,3 g)과 10% W/W의 Pd/C의 분산액을 24시간 동안 수소화시키고 히플로를 통해 여과시켰다. 새로운 Pd/C(0.7 g) 및 에탄올성 디메틸아민(5 ml)을 여액에 첨가하고 다시 16시간 동안 더 수소첨가 반응을 지속하였다. 혼합물은 용리제로서 DCM/EtOH/NH₄OH(40 : 8 : 1)을 사용하여 실리카 컬럼을 통해 여과시킴으로써 무색 포옴의 목적 생성물(0.3 g)을 얻었다. 기초 분석 및¹H NMR의 결과는 제시된 구조와 일치했다.

[합성 실시예 24 내지 31]

합성 실시예 1 내지 23에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 일반식(I)의 다음 화합물을 제조했다. 각 화합물에 대한 NMR 및 미량분석의 결과는 제시된 구조와 일치했다.

24) 2-[5-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-일메틸)-1H-인돌-3-일]-에틸아민 말레이트 0.75 히드레이트, mp 94-98℃;

25) 2-[5-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-일메틸)-1H-인돌-3-일]-N,N-디메틸에틸아민 말레이트 0.95 히드레이트(백색의 소액물(-lyopholate));

26) 2-[5-[2-(2,5-디옥소이미다졸리디닐)에틸]-lH-인돌-3-일}에틸아민히드로클로라이드 히드레이트, mp 83 내지 85℃;

27) 2-[5-[2-(2,5-디옥소이미다졸리디닐)에틸]-1H-인돌-3-일}-N,N-디메틸에틸아민 말레이트 히드레이트(담황색 소액물);

28) 5-[2-(2,5-디옥소이미다졸리디닐)에틸]-3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인돌 히드로클로라이드, mp 320-322℃(dec);

29) 2-[5-(5-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-일에틸)-1H-인돌-3-일]-에틸아민 말레이트 히드레이트, mp 99℃(88℃에서 연화);

30) 5-[3-(4-피페리딜)-1H-인돌-5-일메틸]-2,4-이미다졸리딘디온 아세테이트 1.4 히드레이트, mp 92-93℃(86℃에서 연화);및

31) 2-[5-(1-메틸-2-옥소-4-이미다졸리디닐메틸)-1H-인돌-3-일]-에틸아민 디아세테이트 2.75 히드레이트(담황색의 소액물).

[약학적 제제 실시예]

다음의 실시예에서, 활성 성분은 일반식(I)의 임의의 화합물 및/또는 그것

의 생리학적 허용성염, 용매화물, 또는 생리학적 작용성 유도체일 수 있다.

(1) 정제형 제제

(i) 경구식 투여

(j) 경구식 투여 Mg/정제

A B C

활성 성분 25 25 25

아비셀 13 - 7

젖당 78 47 -

전분(옥수수) - 9 -

전분(예비젤라틴화된, NFI5) - - 32

나트륩 전분 글리콜레이트 5 - -

포비돈 3 3 -

마그네슘 스테아레이트 1 1 1

125 85 65

(ii) 혀밑투여 Mg/정제

D E

활성 성분 25 25

아비셀 10 -

젖당 - 36

만니톨 51 57

자당 - 3

아카시아 - 3

포비돈 3 -

마그네슘 스테아레이트 1 1

90 125

제제 A 내지 E는 포비돈 및 처음 6개 성분을 습식 입자화시킨 후, 마그네슘스테아레이트의 첨가 및 압착에 의해 제조할 수 있다.

(iii) 구강 투여

Mg/정제

활성 성분 25

히드록시셉로필메틸 셀룰로즈(HPMC) 25

폴리카르보필 39

마그네슘 스테아레이트 1

90

제제는 혼합된 성분을 직접 압착시킴으로써 제조할 수 있다.

(2) 캡슐형 제제

(i) 분말

Mg/캡슐

F G

활성 성분 25 25

아비셀 45 -

젖당 153 -

전분(1500 NF) - 117

나트륨 전분 글리콜레이트 - 6

마그네슘 스테아레이트 2 2

225 150

제제 F 및 G는 성분들을 혼합하고 그 생성된 혼합물을 두 조각의 경성 젤라틴 캡슐에 충진시킴으로써 제조할 수 있다.

(ii) 액상 내용물

Mg/캡슐

H I

활성 성분 25 25

마크로골 4000 BP 200 -

레시틴 - 100

아라키스유 - 100

225 225

제제 H는 마크로골 4000 BP를 용융시키고, 그 용융물내에 활성 성분을 분산시킨 후 그것을 두 조각의 경성 젤라틴 캡슐에 충진시킴으로써 제조할 수 있다.

제제(I)은 레시틴 및 아라키스유내에 활성성분을 분산시키고 연성, 탄성 젤라틴 캡슐에 그 분산액을 충진시킴으로써 제조할 수 있다.

(iii) 분비가 조절되는 형태

M/캡슐

활성 성분 25

아비셀 123

젖당 62

트리에틸시트레이트 3

에틸 셀룰로오즈 12

225

상기 제제는 처음 4개 성분을 혼합 및 압출시키고 그 압출물을 구형화 및 건조시킴으로써 제조할 수 있다. 건조된 펨릿은 분비를 조절하는 막으로서 에틸 셀룰로오즈로 피복 처리하였고, 두조각의, 경성 젤라틴 캡슐내에 충진시켰다.

(3) 정액내 투여제제

중량%

활성 성분 2%

염산 pH 7까지 첨가

시트레이트 완충제

주사용 물 100% 까지 첨가 활성 성분을 시트레이트 완충제에 용해시키고 충분한 양의 염산을 용액에 첨가하여 pH를 7로 적정하였다. 생성된 용액을 양만큼 모아 세공 여과기를 통해 밀봉 및 과밀봉된 멸균 유리 바이알내로 여과시켰다.

(4) 비강내 제제

중량 %

활성 성분 0.5%

염산 pH7 까지 첨가

시트레이트 완충제

메틸히드록시벤조에이트 0.2%

프로필히드록시벤조에이트 0.02%

주사용 물 100%까지 첨가

활성 성분을 히드록시벤조에이트와 시트레이트 완충제 혼합물에 용해시키고

충분한 염산을 용액에 첨가하고 pH7까지 적당했다. 생성된 용액은 양만큼 모아서

세공 여과기를 통해 밀봉 및 과밀봉된 멸균 유리 바이알내로 여과시켰다.

(5) 근육내 투여제제

활성 성분 0.05 g

벤질 알콜 0.10 g

글리코푸롤 75 1.45 g

주사용 물 qs 3.00 ml

활성 성분을 글리코푸롤에 용해시켰다.

벤질 알콜을 첨가하고 용해시킨 후 3 ㎖가 될때까지 물을 첨가했다. 혼합물

을 세공 여과기를 통해 밀봉 및 과밀봉된 멸균 유리 바이알내로 여과시켰다.

(6) 시럽 제제

활성 성분 0.05 g

소르비톨 용액 1.50 g

글리세를 1.00 g

소듐 벤조에이트 0.005 g

방향제 0.0125 ml

소듐 벤조에이트를 일부 정제수에 용해시키고 소르비톨 용액을 첨가했다.

활성 성분을 첨가하여 용해시켰다. 생성된 용액을 글리세롤과 혼합하고 정제수로

필요한 부피를 채웠다.

(7) 좌약 제제

M/좌약

활성 성분(63 ㎛)^*50

경화지방, BP(Witepsol H15-Dynamit NoBel) 1950

2000

* 활성 성분을 분말 형태로 사용했는데 여기에서 그 입자중 최소한 90% 는 직경이 최대한 63μm 또는 그 이하였다.

Witepsol H15중 1/5을 최대 45c의 증기 재킷팬에서 용융시킨다. 활성성분은 200 μm의 체를 통해 체질하고 부드러운 분산액이 될때까지 절단 수두부가 고정되어 있는 Silverson 혼합기를 사용하여 용융된 염기와 혼합하였다. 45c 에서혼합물을 유지하면서, 나머지 Witepsol H15을 분산액에 첨가하고 이것을 균질한 혼합물이 될 수 있도록 교반했다.

이어서 총 분산액을 250 μm의 스텐레스 스틸체를 통과시켰으며, 지속적인 교반과 함께, 40c로 냉각시켰다. 38 내지 40c의 온도에서, 상기 혼합물중 2.0g의 분획을 적당한 플라스틱 주형에 충진시켰으며 그 좌약 형태를 실온으로 냉각시켰다.

(8) 페서리(Pessary) 제제

Mg/페서리

활성 성분(63 ㎖) 50

무수 덱스트로스 470

감자 전분 473

마그네슘 스테아레이트 473

1000

상기 성분들을 직접 혼합하고 그 생성된 혼합물을 압착시킴으로써 페서리를 제조했다.

[생물학적 분석]

합성 실시예 1 내지 17에서 제조했던 일반식(I)의 화합물을 5-HT₁와 유사

한 수용기에 대한 아고니스트로서 연근육 수축을 매개하는 그것의 활성에 대해 다음 방법을 통해 각각 테스트하였다.

뉴질랜드의 흰토끼(2.4 내지 2.7 Kg)증 수컷의 우 및 좌결 복재정맥을 취했는데, 이때 흰토끼는 펜토바비톤 나트륨(60 mg/kg)을 정맥내로 주사하여 죽었다.

각 혈관으로부터 준비된 환조각(3 내지 5 mm의 폭)을 2개의 철고리 사이에 걸고 다음 조성의 크렙스 용액(pH 7.4)이 들어있는 20 ㎖ 의 기관 바스에 함칩시켰다: NaCl 118.41, NaHCO₃25.00, KCl 4.75, KH₂PO₄1.19, MgSO₄1.19, 글루 코즈 11.10 및 CaCl₂2.50. 코카인(30 μM)은 전체 실험에 걸쳐 크렙스 용액에 존재하는데 이것은 교감 뉴우런을 통한 아민의 흡수를 방해한다. 크렙스 용액은 37c 로 유지시켰고 지속적으로 95% O₂/5% CO₂로 가스 처리하였다. 조직에 있어서 가하는 힘을 동일량 만큼씩 증가시키면서 Grass FT03C 힘 배치변환기를 사용하여 측정하였고 Gould BD-212 펜 기록기로서 기록하였다. 이어지는 30분 동안 각 준비물에 대해 1.0 g의 힘을 적용하였으며 2번씩 반복하였다. 이 기간 동안에, 조직을 파길린(500 μM)에 노출시킴으로써 모노아민 산화제를 비가역적으로억제하였고 페녹시벤즈아민(0.1 μM)에 노출시켜 α1-아드레노셉터를 불활성화시켰다. 최종 30분 정도에서, 기관 배스 크렙스 용액을 여러번 교체함으로써 억제제를 제거했다. 시험화합물의 첨가에 의해 조직력이 더 이상 변화를 일으키지 않을때까지 시험 화합물을 0.5 1oglo 단위씩 점증적으로 증가시키면서 아고니스트 활성을측정하였다. 각 실험에서, 시험 화합물의 활성은 5-HT의 활성과 비교하였다. 활성은 p[A₅₀] (-log [M], 상기에서 M은 최대 효과의 반정도를 내는데 요구되는 아스트의 몰 농도이다)로서 표시했다. 합성 실시예 2/3 및 4/5의 화합물로부터 획득된 결과는 표 1에 제시하였다.

[표 1]

실시예 활성

p[A50]

2/3 7.0

4/5 6.3

[독성에 대한 자료]

합성 실시예 2/3의 화합물의 염화수소염을 증류수내 용액의 형태로서 위스타종 쥐에게 위관을 통해 경구 투여하였는데 이때의 투여량은 25,100 및 200mg/kg였으며 비글종 개의 경우에는 14일동안 하루에 1회씩 0.25,0.50,1.0 및2.0 mg/kg 용량의 제제를 투여했다. 별도의 개를 30일 동안 연구하는데 있어서,유리제제의 투여량은 첫날에 2 mg/kg로부터 30일째에는 100 mg/kg까지 증가시켰다. 15일동안 하루에 1회씩 50 mg/kg의 용량을 사이노몰구스 원숭이에게도 경구투여하였다.

사용했던 어떤 용량에 있어서 상기된 연구중 어떤것에서도 독성의 증거는 관찰되지 않았다.

Claims

하기 일반식(I)의 화합물 및 이것의 염 및 용매화물:

상기 식에서,

n은 0 내지 3의 정수이고;

W은 다음 일반식(i),(ii) 또는 (iii)의 기이고;

여기에서 R은 수소 또는 C_1-4알킬이고, X는 -O-, -S-, -NH-, 또는 -CH₂-이고, Y는 산소 또는 황이고, 일반식(i) 또는 (ii)에서의 비대칭 중심^*은 그것의 (S) 또는 (R) 형태이거나 또는 이들의 임의 비율의 혼합물이고;

Z는 다음 일반식(iv), (v), 또는 (vi)의 기이고,

여기서 R¹및 R²는 각각 수소 및 C1-4알킬로부터 선택되고 R³는 수소 또는

C_1-4알킬이다.
제1항에 있어서,

n이 1 이거나, 또는

W가 일반식(i)의 기이거나, 또는

Z가 일반식(iv) 또는 (vi)의 기인 일반식(I)의 화합물 및 이것의 생리학적으

로 허용가능한 염 및 용매화물.
제1항에 있어서,

n이 1이고,

W은 R이 수소이고, X가 -O-이고 Y가 산소인 일반식(i)의 기이고,

Z는 R¹=R²=수소 또는 메틸인 일반식(iv) 또는 (vi)의 기인 일반식(I)의

화합물 및 이것의 생리학적 허용성염 및 용매화물.
제1항에 있어서,

화합물이 (S) 또는 (R)의 형태 또는 이들의 임의 비율의 혼합물인 N,N-디메틸-2-[5-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일메틸)-1H-인돌-3-일]에틸아민 또는 3-(1-메 틸-4-피 페 리 딜)-5-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일 메틸)-1H-인돌인 일반식(I)의 화합물 또는 이것의 생리학적 허용성염 또는 용매화물.
제4항에 있어서,

화합물이 (S)-N,N-디메틸-2-[5-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일메틸)-1H-인

돌-3-일]에틸아민인 일반식(I)의 화합물 또는 이것의 생리학적 허용성염 또 는 용매화물.
제1항에 있어서,

화합물이 (S)-N-메틸-2-[5-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일메틸)-1H-인돌-3-일]에틸아민인 일반식(I)의 화합물 또는 이것의 생리학적 허용성염 또는 용매화물.
5-HT₁-유사형 수용체 아고니스트가 필요한 임상학적 상태의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 제1 내지 제6항중 어느 한 항에 따른 일반식(I)의 화합물, 이것의 생리학적 허용성염 또는 용매화물, 약학적 허용 담체 및 선택적으로 하나 이상의 기타 생리학적 활성 성분을 포함하는 약물.
편두통의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제6항중 어느 한 항에 따른 일반식(I)의 화합물, 이것의 생리학적 허용성염 또는 용매화물, 약학적 허용 담체 및 선택적으로 하나 이상의 기타 생리학적 활성 성분을 포함하는 약물.
제7항에 있어서,정제 또는 캡슐의 형태인 약물.
제8항에 있어서, 정제 또는 캡슐의 형태인 약물.
Z가 하기 일반식(iv)의 기인 경우, 하기 일반식(II)의 화합물을 하기 일반식(III)의 화합물 또는 이것의 카르보닐-보호된 형태와 반응시키고, 선택적으로 이렇게 형성된 일반식(I)의 화합물을 대응하는 염 또는 용매화물로 전환시키는 것을 포함하는 일반식(I)의 화합물의 제조 방법:

상기식에서,

n은 0 내지 3의 정수이고:

W은 하기 일반식 (i),(ii) 또는 (iii)의 기이고

여기서, R은 수소 또는 C_1-4알킬이고, X는 -O-, -S-, -NH-, 또는 -CH₂-이고, Y는 산소 또는 황이고 또 일반식(i) 또는 (ii)에서의 키랄 중심^*은(S) 또는 (R) 형태 또는 임의 비율의 이들의 혼합물이고;

Z는 하기 일반식(iv),(v), 또는 (vi)의 기이고

여기서 R¹및 R²는 각각 수소 및 C_1-4알길로부터 선택되고 R₃는 수소 또는 C_1-4알킬이며;

L은 인 시추(in situ)에서 아미노기로 전환될 수도 있는 적당한 이탈기 또는 보호된 아미노기이거나 또는 -NR¹R²이다(R¹과 R²는 상기에서 정의한 바와 같음).
Z가 상기 일반식(v)의 기인 경우, 하기 일반식(XXXI)의 화합물을 하기 일반식(XXVIII)의 화합물과 반응시키고, 선택적으로 이렇게 형성된 일반식(I)의 화합물을 대응하는 염 또는 용매화물로 전환시키는 것을 포함하는 상기 일반식(I)의 화합물의 제조 방법:

상기 식에서 n, W 및 R³는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
Z가 상기 일반식(vi)의 기인 경우, Z가 일반식(v)의 기인 일반식(I)의 화합물을 환원시키거나, 또는 W가 상기 일반식(i) 또는 (ii)의 기인 경우에는 Z가 일반식(vi)의 기이고 n, R, X는 상기에서 정의한 바와 동일한 하기 일반식(XV) 또는 (XXV)의 화합물을 하기 일반식(VII)의 화합물과 반응시키고, 선택적으로 이렇게 형성된 일반식(I)의 화합물을 대응하는 염 또는 용매화물로 전환시키는 것을 포함하는 상기 일반식(I)의 화합물의 제조 방법:

상기 식에서, Y는 상기에서 정의한 바와 동일하며 L 및 L′은 동일하거나 다를 수 있는 적당한 이탈기이다.