JP2738461B2 - 治療用複素環化合物 - Google Patents

治療用複素環化合物

Info

Publication number
JP2738461B2
JP2738461B2 JP3510103A JP51010391A JP2738461B2 JP 2738461 B2 JP2738461 B2 JP 2738461B2 JP 3510103 A JP3510103 A JP 3510103A JP 51010391 A JP51010391 A JP 51010391A JP 2738461 B2 JP2738461 B2 JP 2738461B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
compound
group
hydrogen
mixture
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP3510103A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH05502679A (ja
Inventor
ロバートソン、アラン・ダンカン
ヒル、アラン・ペーター
グレン、ロバート・チャールズ
マーティン、グレーム・リチャード
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
UERUKAMU FUAUNDEESHON Ltd ZA
Original Assignee
UERUKAMU FUAUNDEESHON Ltd ZA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26297174&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP2738461(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB909012672A external-priority patent/GB9012672D0/en
Priority claimed from GB919102182A external-priority patent/GB9102182D0/en
Application filed by UERUKAMU FUAUNDEESHON Ltd ZA filed Critical UERUKAMU FUAUNDEESHON Ltd ZA
Publication of JPH05502679A publication Critical patent/JPH05502679A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2738461B2 publication Critical patent/JP2738461B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規化合物、それらの調製、それらを含有
する製剤、および医療、特に偏頭痛の予防および治療に
おけるそれらの使用に関する。
哺乳動物の末梢および脳において、５−ヒドロキシト
リプタミン（５−HT）の作用に介在する受容体が同定さ
れている。最近の文献（Bradleyら、Neuropharmac.,25,
563（1986））において提案された分類および命名によ
ると、これらの受容体は３種類の主たるタイプ、すなわ
ち、「５−HT1様」、５−HT2および５−HT3に分類され
る。治療用の５−HTアゴニストまたはアンタゴニストと
して種々の化合物が提案されているが、これらは常に特
定のタイプの５−HT受容体に特異的であるわけではな
い。欧州特許明細書0313397にはある種の５−HTアゴニ
ストが開示されており、このアゴニストは「５−HT
1様」受容体の特定のタイプに特異的であり、かつこの
タイプの受容体に対する選択的アゴニストが示唆されて
いる臨床症状に対する有効な治療剤である。例えば、問
題の受容体は頸動脈床における血管収縮に介在し、内部
の血流を制限する。したがって、上記欧州明細書に開示
される化合物は、頸動脈床における血管収縮が示唆され
る症状、例えば偏頭痛、頸動脈の過剰の拡張に関与する
症状の治療または予防に有益である。しかしながら、作
用が上に参照したタイプの「５−HT1様」受容体により
仲介されるいかなる組織も標的組織になり得ることは、
先願の範囲である。
我々は、例外的な「５−HT1様」受容体作働性および
経口投与後の優れた吸収性を有する、さらに別種の化合
物を見出した。これらの特性により、この化合物は、特
定の医療での利用、特に偏頭痛、群発性頭痛および血管
の疾患に関係する頭痛（以下、まとめて「偏頭痛」と呼
ぶ）の予防および治療に特に有用である。
したがって、本発明の第１の側面によると、下記式
（Ｉ）で表わされる化合物、またはそれらの塩または、
溶媒和物が提供される。
ここで、 ｎは０ないし３の整数、 Ｗは下記式（ｉ）（ii）または（iii）で表わされる
基であって、 Ｒは水素もしくはC1-4アルキル、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ
−、−NH−、もしくは−CH2−、Ｙは酸素もしくは硫黄
であり、式（ｉ）または（ii）におけるキラル中心*は
（Ｓ）もしくは（Ｒ）型をとり、またはそれらの任意の
割合の混合物であり、および Ｚは下記式（iv）、（ｖ）または（vi）で表わされる
基であって、 R1およびR2は、水素およびC1-4アルキルから独立に選
ばれ、R3は水素もしくはC1-4アルキルである。
偏頭痛の治療および予防に特に望ましい特性を有す
る、式（Ｉ）で表わされる化合物には、ｎが１、Ｗが式
（ｉ）の基およびＺが式（iv）もしくは（vi）であるも
のが含まれる。とりわけ、ｎが１、ＷがＲは水素である
式（ｉ）の基、Ｘが−Ｏ−およびＹが水素、かつＺがR1
＝R2＝水素もしくはメチルである式（iv）または（vi）
の基である、式（Ｉ）で表わされる化合物が特に好まし
い。
偏頭痛の治療および予防に対する例外的な特性を有す
る、式（Ｉ）で表わされる２種類の化合物は、（Ｓ）も
しくは（Ｒ）型の、またはそれらの任意の割合の混合物
としてのN,N−ジメチル−２−［５−（２−オキソ−1,3
−オキサゾリジン−４−イル−メチル）−1H−インドー
ル−３−イル］エチルアミンおよび３−（１−メチル−
４−ピペリジル）−５−（２−オキソ−1,3−オキサゾ
リジン−４−イルメチル）−1H−インドールである。こ
れらの化合物の塩および溶媒和物、例えばマレイン酸水
和物は特に好ましい。
生理学的に許容し得る塩は、医療上の利用に特に適し
ている。これは、それらがより水溶性であるためであ
り、その水溶性は親の化合物、すなわち塩基性化合物に
関与している。そのような塩は、生理学的に許容し得る
アニオンを確実に有していなければならない。本発明の
化合物の生理学的に許容し得る好適な塩には、酢酸、塩
酸、臭化水素酸、リン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマ
ル酸、クエン酸、硫酸、乳酸、または酒石酸が含まれ
る。コハク酸塩および塩化物塩は医用目的に特に好まし
い。生理学的に許容し得ないアニオンを有する塩は、生
理学的に許容し得る塩を調製するための有用な中間体と
して、および／または治療以外、例えばイン・ビトロの
状況における使用に有用であるとして発明の範囲に含ま
れる。
本発明の第２の側面によると、治療剤、特に「５−HT
1様」受容体アゴニストとして、例えば偏頭痛の予防お
よび治療において頸動脈収縮剤として使用するための式
（Ｉ）で表わされる化合物、または生理学的に許容でき
る塩または溶媒和物が提供される。しかしながら、示さ
れているように、本発明の化合物の頸動脈以外の標的器
官も本発明の範囲に含まれる。
所望の生物学的効果を達成するために必要な、式
（Ｉ）の化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物の量
は、その使用を目的とする特定の化合物、投与方法、被
投与対象のような因子の数に依存する。偏頭痛治療の典
型的な１日投与量は、kg体重当り0.01ないし5mgの範囲
にあるものと思われる。単位投与量には、式（Ｉ）の化
合物１ないし100mgが含有されていてもよく、例えば、
注射用アンプルには１ないし10mgが含まれていてもよ
く、錠剤またはカプセルのような経口投与用単位投与剤
形には１ないし100mgが含まれていてもよい。そのよう
な単位投与量は、１日に１回もしくはそれ以上、別々に
もしくはそれらを一緒にして投与することができる。静
脈内投与量は、0.01ないし0.15mg/kgの範囲にあるもの
と思われ、典型的には毎分kg当り0.0003ないし0.15mgが
注入投与される。この目的に適した注入溶液は、0.01な
いし10mg/mlを含有することができる。
活性化合物が式（Ｉ）で表わされる化合物の塩または
溶媒和物である場合には、投与量は（塩の）カチオンま
たは不溶化合物に基づく。
以下、「式（Ｉ）の化合物」には、それらの生理学的
に許容し得る塩および溶媒和物が含まれると理解される
ものとする。
従って、本発明の第三の側面によれば、活性成分とし
て、少なくとも１つの一般式（Ｉ）の化合物および／ま
たはそれらの薬理学的に許容できる塩もしくは溶媒和物
を、少なくとも１つの薬剤学的担体もしくは賦形剤と共
に含有する医薬組成物が提供される。これらの医薬組成
物は、例えば、偏頭痛のような「５−HT1−様」受容体
アゴニストが示唆される臨床的な症状の予防および治療
に使用できる。担体は、被投与者に薬剤学的に許容され
なければならず、かつ、組成物中のその他の成分と両立
可能でなければならない、すなわち、有害な効果があっ
てはならない。担体は固体または液体のいずれでもよ
く、好ましくは、例えば、少なくとも１つの一般式
（Ｉ）の化合物と共に、0.05〜95重量％の活性成分を含
有する錠剤のような単位投与剤形として剤形される。所
望する場合には、生理学的活性成分を、本発明の医薬組
成物に混合することもできる。
可能な剤形は、経口、舌下、口腔内、非経口（例え
ば、皮下、筋肉内または静脈内）、直腸、局所および鼻
腔内投与に適した剤形を含む。個々の患者に最も適した
投与手段は、治療する症状の性質および重さならびに活
性成分の性質に依存するが、可能である場合には経口投
与が好ましい。
経口投与に適した剤形は、錠剤、カプセル、カッセ錠
またはロゼンジのような、所定量の活性化合物を夫々含
有する個別単位；粉末もしくは顆粒；水または非水液体
に溶解した溶液または懸濁液；または、水中油もしくは
油中水乳剤として提供できる。
舌下または口腔内投与に適した剤形は、香りを付け
た、活性化合物ならびに典型的には砂糖およびアラビア
ゴムあるいはトラガントのような基剤を含有するロゼン
ジや、ゼラチンおよびグリセリンあるいはショ糖および
アラビアゴムのような不活性基剤中に活性化合物を含有
するトローチを含む。
非経口投与に適した剤形は、典型的には、所定の濃度
の活性化合物を含有する無菌水溶液を含む。この溶液
は、好ましくは、被投与対象者の血液と等張である。こ
のような溶液は好ましくは静脈内に投与されるが、皮下
または筋肉内注射により投与することもできる。
直腸投与に適した剤形は、好ましくは、活性成分、お
よび、例えば、ココアバターのような坐剤用基剤から形
成された１以上の固体担体を含有する単位投与坐剤とし
て提供できる。
局所または鼻腔内投与に適した剤形は、軟膏、クリー
ム、ローション、ゲル、スプレー、エアロゾルおよびオ
イルを含む。そのような剤形に適当な担体は、ワセリ
ン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールお
よびそれらの組み合わせを含む。活性成分は、典型的に
は、そのような組成物中に0.1〜15w/w％の濃度で存在す
る。
本発明の剤形は、適切な方法のいずれによっても調製
できる。典型的には、活性化合物を液体または微細に分
割した固体担体もしくはその両方と共に必要な割合で均
一によく混合し、さらに、必要な場合には、得られた混
合物を所望の形状に成形することにより提供できる。
例えば、錠剤は、活性成分の粉末または顆粒、およ
び、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤もしくは表面活性分
散剤のような１以上の任意の成分を含有し、よく混合さ
れた混合物を圧縮することにより、または、粉末状の活
性成分および不活性な希釈液のよく混合された混合物を
成型することにより調製できる。
非経口投与のための水溶液は、典型的には、活性化合
物を十分な量の水に溶解して所望の濃度に調整し、次い
で、得られた溶液を無菌および等張にすることにより調
製される。
このように、本発明の４番目の側面によれば、本発明
は、偏頭痛のような「５−HT1−様」受容体アゴニスト
が示唆される臨床的な症状の予防および治療のための医
薬の調製における一般式（Ｉ）の化合物の使用を提供す
る。
５番目の側面によれば、例えば、ヒトのような哺乳動
物における偏頭痛のような「５−HT1−様」受容体アゴ
ニストが示唆される臨床的な症状の予防および治療方法
が提供される。この方法は、前記哺乳動物への治療学的
有効量の一般式（Ｉ）の化合物、またはその生理学的に
許容できる塩または溶媒和物の投与を含む。
本発明の第６の側面に従えば、Ｚが式（iv）の基であ
る式（Ｉ）の化合物は、下記式（II）の化合物を、 （ここで、ｎ及びＷは先に定義したのと同じである） 単離して或いは単離しないでそのまま、次式（III）
の化合物、又は該化合物のジメチルアセタール若しくは
ジエチルアセタールのようなカルボニル保護形と反応さ
せることにより調製され得る。
（ここでＬは、何れもそのままでアミノ基に転化され得
る塩素もしくは保護されたアミノ基、またはR1及びR2が
先に定義したものであるとして−ＮR1R2である） この反応は、典型的には該化合物を、例えばエタノー
ル／水、稀酢酸または水のような極性溶媒系において、
例えば「アンバーリスト15」のような酸性イオン交換樹
脂の存在下で還流することによって行われる。
Ｚが式（iv）の基であり、またR1および／またはR2が
水素である式（Ｉ）の化合物を、R1および／またはR2が
C1-4アルキルである対応の化合物に転化するために、標
準Ｎ−アルキル化法が使用され得る。
Ｚ＝（iv）であり且つR1＝R2＝C1-4アルキルである式
（Ｉ）の化合物は、R1＝R2＝Ｈである対応の化合物か
ら、当業者に公知のN,N−ジアルキル化法、例えば、還
元系の存在下（例えばメタノールのような極性溶媒中の
シアノボロハイドライドナトリウム／酢酸）で適切なア
ルデヒドで処理することによって調製され得る。
Ｚ＝（iv）であり且つR1又はR2＝C1-4アルキルである
式（Ｉ）の化合物は、R1＝R2＝Ｈである対応の化合物か
ら、ベンズアルデヒドおよび適切な還元剤（例えばエタ
ノールのような極性溶媒中のナトリウムボロハイドライ
ド）を用いたＮ−ベンジル化を行い、続いて、典型的に
は塩基（例えばDMFのような極性アプロティック溶媒中
の無水炭酸カリウム）の存在下で硫酸ジアルキルのよう
な適切な試薬を用いたＮ−アルキル化を行ない、最後
に、典型的には例えばエタノールのような極性溶媒中の
Pd/Cを用いた接触水素化によりＮ−脱ベンジル化を行う
ことによって調製され得る。
化学式（II）のヒドラジンは、ジアゾ化及びそれに続
く還元により、対応する化学式（IV）のアニリン （ここでｎ及びＷは以前に定義した通りである） から調製できる。ジアゾ化は、典型的には、亜硫酸ナト
リウム／濃塩酸を用いて遂行され、その結果生じたジア
ゾ生成物は、例えば塩化スズ（II）／濃塩酸を用いて、
そのまま還元される。生じたヒドラジンは、単離されて
もよく、或いはそのまま化合物（Ｉ）に変換されてもよ
い。
化学式（IV）のアニリンは、対応する化学式（Ｖ）の
ｐ−ニトロ化合物 （ここでｎ及びＷは以前に定義した通りである） を還元することによって、典型的には、例えば、エタノ
ール、水及び酢酸エチルの酸性混合物等の、極性溶媒シ
ステム中でPd/Cを用いた接触水素化によって調製でき
る。
化学式（IV）のアニリン（ここでＷは化学式（ｉ）又
は（ii）の基である）もまた、化学式（XXXIII）の化合
物 或いは（XXXIV）の化合物 （ここでｎ及びＸは以前に定義した通りである。また、
R4はCO2R5であり、R5はC1-4のアルキルである）を環化
することによって、典型的には、ナトリウムメトキシド
等の塩基の存在下で加熱することによって調製できる。
Ｘが酸素である式（XXXIII）の化合物は、対応するC
1-4のアルキルエステルを、例えば水素化ホウ素ナトリ
ウムを用いてエタノール／水のような極性溶媒系中、０
℃で還元することによって合成される。エステルは、対
応するカルボン酸を、例えば適当なアルコールとHClを
用いてエステル化することによって合成されるか、また
は対応するパラニトロ化合物を、例えば接触水素化で還
元することによって合成することができる。酸とパラニ
トロ両化合物は、対応するパラニトロアミノ酸から合成
される。即ち、酸は、例えばR5が先に定義したとおりで
あるR5OCOClでＮ−アルコキシカルボニル化し、次いで
ニトロ基を、例えば触媒水素化して合成するか、あるい
は、ニトロ基を還元し、次いでＮ−アルコキシカルボニ
ル化することによって合成できる。また、ニトロ化合物
は、Ｎ−アルコキシカルボニル化（酸に対するのと同様
に）した後、例えば適当なアルコールとHClを用いてエ
ステル化することによって合成されるか、あるいは、エ
ステル化した後、Ｎ−アルコキシカルボニル化すること
によっ合成することができる。パラニトロアミノ酸は市
販品として得ることが可能であるか、または、容易に入
手可能な出発物質から当業者に公知の方法により合成す
ることができる。あるいは、化学文献に従って、例え
ば、対応するアミノ酸を例えばc.H2SO4/c.HNO3を用いて
０℃でパラニトロ化することによって合成することがで
きる。
Ｘが酸素である式（XXXIV）の化合物は、対応するジ
ニトロ化合物を還元することで合成される。典型的に
は、エタノールのような極性溶媒中、例えばPd/Cで触媒
水素化することによって合成される。ジニトロ化合物
は、適当なアルデヒドとニトロメタンを反応させること
によって合成できる。典型的には、メタノールのような
極性溶媒中、例えば、ナトリウムメトキシドのような塩
基の存在下で両化合物を反応させた後、例えばc.H2SO4/
c.HNO3を用いてパラニトロ化することによって合成でき
る。また、適当なアルデヒドをパラニトロ化した後、ニ
トロメタンと反応しても合成できる。アルデヒドは、市
販品として得ることが可能であるか、または、容易に入
手可能な出発物質から当業者に公知の方法により製造す
ることができる。あるいは、化学文献に従って合成され
得る。
式（Ｖ）のパラニトロ化合物は、下記のように合成さ
れる。
ａ）:Wが式（ｉ）の基であり、その基中のＹが酸素ま
たは硫黄である場合は、次式（VI）の化合物と、 （ここで、ｎ、Ｒ、およびＸは先に定義したとおりであ
る） 次式（VII）とを、 （ここで、Ｙは先に定義したものである。また、Ｌおよ
びＬ′は同じものか、または異なったものであり、適当
な脱離基である。ＬおよびＬ′の例としては、塩素、エ
トキシ、トリクロロメチル、トリクロロメトキシ、また
はイミダゾイルがある） 例えば、Ｌ＝Ｌ′が塩素のとき、トルエンのような非
極性溶媒中、水酸化カリウムのような塩基の存在下で反
応させることによりパラニトロ化合物が合成される。
ｂ）:Wが式（ii）の基であり、その基中のＹが酸素ま
たは硫黄である場合は、次式（VIII）の化合物と式（VI
I）の化合物（Ｙ、ＬおよびＬ′は先に定義したとお
り）とを、典型的にはａ）に記載の反応条件を用いて反
応させることにより、パラニトロ化合物が合成される。
（ここで、ｎ、Ｒ、およびＸは先に定義したとおりであ
る） ｃ）:Wが既述した式（iii）の基である場合は、下記
式（IX）の化合物を下記式（Ｘ）と反応させることによ
り、パラニトロ化合物が合成される。典型的にはDMFの
ような非プロトン性極性溶媒中、DEAD/Ph3Pの存在下で
反応させることにより合成される。
（ここで、ｎは先に定義したとおりである） （ここで、Ｒは先に定義したとおりである） 式（VI）の化合物は、例えば2N−KOH水溶液中で式
（Ｖ）の化合物を還流し、開環することによって合成で
きる。式（Ｖ）の化合物中のｎは前文に明記されたとお
りであり、Ｗは式（ｉ）の基であり、その基中のＲ、
Ｘ、およびＹは前文に明記されたとおりである。
Ｘが酸素である式（VI）の化合物は、対応するカルボ
ン酸を、典型的には、塩化チオニルと適当なアルコール
を用い、−10℃で処理してエステル化し、次いでそのエ
ステルを例えば、水素化ホウ素ナトリウムを用いてエタ
ノール／水のような極性溶媒系中、０℃で還元すること
によって合成される。酸は市販品として得ることが可能
であるか、または、容易に入手可能な出発物質から当業
者に公知の方法により製造することができる。あるい
は、化学文献より合成され得る。例えば、対応するアミ
ノ酸を、例えばc.H2SO4/c.HNO3を用いて０℃でパラニト
ロ化することによって合成することができる。
式（VIII）の化合物は、例えば2N−KOH水溶液中で式
（Ｖ）の化合物を還流し、開環することによって合成で
きる。なお、式（Ｖ）の化合物中のｎは先に定義したと
おりであり、Ｗは式（ii）の基であり、その基中のＲ、
Ｘ、およびＹは先に定義したとおりである。
化合物（III）、（VII）、（IX）、および（Ｘ）は、
市販品として得ることが可能であるか、または、容易に
入手可能な出発物質から当業者に公知の方法によって製
造することができる。あるいは、化学文献に従って合成
され得る。
Ｗが式（ｉ）または（ii）の基である式（Ｖ）のパラ
ニトロ化合物もまた、式（XXXVI）の化合物を、例えば
c.H2SO4/c.HNO3を用いて０℃でパラニトロ化することに
よって合成できる。
式（XXXVI）の化合物は、 （ここで、ｎおよびＷは先に定義したとおりである） 次式（XXXVII）の化合物または式（XXXVIII）の化合
物を、式（VII）（Ｙ、Ｌ、およびＬ′は先に定義した
とおり）の化合物と反応させることにより合成される。
典型的には、例えばトルエンのような非極性溶媒中、例
えば水酸化カリウムのような塩基の存在下で反応させる
ことにより合成される。
（ここで、ｎ、Ｒ、およびＸは先に定義したとおりであ
る） 式（XXXVII）および（XXXVIII）の化合物は、対応す
るニトロ化合物を還元することで合成される。典型的に
は、エタノールのような極性溶媒中、例えばPd/Cで触媒
水素化することによって合成される。式（XXXVII）の化
合物に対応するニトロ化合物は、次式（XXIV）の化合物
を、DMFのような （ここで、ｎは先に定義したとおりである） 非プロトン性極性溶媒中、例えば、ナトリウムメトキ
シドのような塩基の存在下でパラホルムアルデヒドと０
℃で反応させることによって合成される。また、対応す
るカルボン酸を、典型的には、塩化チオニルと適当なア
ルコールを用いて−10℃で処理することによってエステ
ル化し、次いでそのエステルを例えば、水素化ホウ素ナ
トリウムを用いてエタノール／水のような極性溶媒中、
０℃で還元することによって合成される。
式（XXXVIII）の化合物に対応するニトロ化合物は、
適当なアルデヒドとニトロメタンを反応させることによ
って合成できる。典型的には、メタノールのような極性
溶媒中、例えばナトリウムメトキシドのような塩基の存
在下で合成される。式（XXIV）の化合物、即ち、その酸
およびアルデヒドは、市販品として得ることが可能であ
るか、または容易に入手可能な出発物質から当業者に公
知の方法によって合成される。あるいは、化学文献に従
って合成され得る。
Ｗが式（ｉ）、（ii）、および（iii）の基であり、
（ｉ）、（ii）、および（iii）の基のＲが、C1-4のア
ルキル基である、式（Ｖ）のパラニトロ化合物は、ジア
ルキルスルフェートのような適当な試薬でＮ−アルキル
化することによって、対応するＲが水素である式（Ｖ）
の化合物から合成される。典型的には、例えば水素化ナ
トリウムのような塩基の存在下、THFのような非極性溶
媒中で合成される。
Ｗが式（ｉ）または（ii）の基である式（Ｉ）の化合
物も、次式（XV）または次式（XXV）の化合物を、 （ここで、ｎ、Ｒ、Ｘ、およびＺは先に定義したとおり
である） 式（VII）の化合物（Ｙ、Ｌ、およびＬ′は先に定義
したとおりである）と、例えばＬ＝Ｌ′がエトキシの場
合、例えば炭酸カリウムのような塩基の存在下で加熱す
ることにより合成できる。
式（XV）に示す化合物は、式（Ｉ）に示す化合物を開
環することにより、例えば2NのKOH水溶液中で、環流す
ることにより、製造することができる。上記式（Ｉ）に
おいて、ｎおよびＺは、既に定義したとおりであり、Ｗ
は、式（ｉ）に示す基であって、Ｒ、ＸおよびＹは、既
に定義したとおりである。
Ｘが酸素であるところの式（XV）に示す化合物は、対
応するカルボン酸のエステル化により、典型的には、チ
オニルクロライドおよび適切なアルコールで−10℃にお
いて処理し、次いで、０℃でエタノール／水等の極性溶
媒系において、例えば、ホウ水素化ナトリウムを使用す
る、エステルの還元により、製造することができる。酸
は、式（XVI）に示す化合物を開環することにより、典
型的には、例えば水酸化バリウム等の塩基の存在下で水
中で還流することにより、製造することができる。
ここで、ｎ、ＲおよびＺは、既に定義したとおりであ
り、R6は、水素またはベンジルである。
ｎ≠０であるところの式（XVI）に示す化合物は、式
（XVII）に示す化合物を還元することにより、典型的に
は、エタノール／水等の極性溶媒系において、例えばPd
/Cを用いて接触水素化することにより、製造することが
できる。
ここで、ｎ、ＲおよびR6は、既に定義したとおりであ
る。或いは、Rh（cod）（dipamp）+BF4 -等の鏡像選択性
還元試薬（JCS.Chem.Comm.275（1991））を、二重結合
を還元するために、それによりジオキシイミダゾール環
の４位がキラルセンターを導入するために用いてもよ
い。還元工程は、Ｚが式（Ｖ）に示す基であるところの
式（XVII）に示す化合物を、Ｚが式（vi）で示す基であ
るところの式（XVI）に示す化合物に変えるために使用
することができる。
式（XVII）に示す化合物は、ｎおよびＺが、既に定義
したとおりである、式（XVIII）に示す化合物と、R6が
水素である場合には、Ｒが既に定義したとおりである式
（Ｘ）に示す化合物とを反応させることにより、典型的
には、酢酸アンモニウムの存在下で氷酢酸中で加熱する
ことにより、製造することができる。
式（XVIII）に示す化合物は、対応するニトリルの還
元／加水分解により、典型的には、氷、酢酸およびピリ
ジンの混合物中で、レニーニッケルおよび次亜リン酸ナ
トリウムを使用して、製造することができる。ニトリル
は、ｎが既に定義したとおりである式（XIX）に示す化
合物と、Ｚが式（ｖ）または（vi）に示す化合物である
場合には、R3が既に定義したとおりである、式（XXVII
I）に示す適切な化合物とを反応させることにより、典
型的には、例えば水酸化カリウム等の塩基の共存するメ
タノール等の極性溶媒系における還流により、製造する
ことができる。
式（XIX）及び式（XXVIII）の化合物は、市場で入手
されるか、または当業者に明らかなもしくは化学文献か
ら容易に知られる方法により容易に入手し得る出発物質
から製造することができる。式中ｎ＝０である式（XV
I）の化合物は、同様にして得られる。
式中R6がベンジル基、ｚが式（iv）の基である式（XV
I）の化合物は、ｎおよびＲが上述の定義と同様であ
る。式（XXXV）の化合物は、Ｌが上述の定義と同様であ
る式（III）の化合物と反応することにより製造され、
通常、式（II）と式（III）との反応と同様の反応条件
を使用する。
式（XXXV）のヒドラジンは、対応するアニリンから製
造され、通常式（IV）から式（II）への転化と同様の反
応条件を使用する。アニリンは、対応するｐ−ニトロ化
合物の還元により製造され、通常式（Ｖ）から式（IV）
への転化と同様の反応条件を使用する。ｐ−ニトロ化合
物は、塩基、例えば水等の極性溶媒中の水酸化ナトリウ
ムの存在下で、対応するｐ−ニトロアミノ酸とベンジル
イソシアネートを反応することにより得られる。ｐ−ニ
トロアミノ酸は、市場で入手されるか、または当業者に
明らかなもしくは化学文献から容易に知られる方法によ
り容易に手に入れるか出発物質例えば対応するアミノ酸
を例えば濃塩酸／濃硝酸を用いて０℃でｐ−ニトロ化す
ることにより製造することができる。
式中Ｒが水素である式（XV）の化合物は、通常例えば
エタノール等の極性溶媒中のPd/C等を用いた触媒による
水素化反応により、式中ＸおよびＺが上述の定義と同様
である式（XX）の化合物を還元することにより得られる
ものである。式中Ｚが式（Ｖ）の基である式（XX）の化
合物から、式中Ｚが式（vi）の基である式（XV）の化合
物へ添加するためには、同様の工程が用いられる。
式中Ｘが酸素である式（XX）の化合物は、Ｚが上述の
定義と同様である式（XXI）の化合物を、塩基例えばナ
トリウムメトキシドの存在下で０℃で、極性溶媒例えば
DMF中のパラホルムアルデヒドと反応することにより得
られる。
式（XXI）の化合物は、ｎが上で定義されている式（X
XII）の化合物と、Ｚが式（Ｖ）又は（Vi）の基である
場合に、R3が上で定義されている式（XXIII）の適当な
化合物と反応させることにより、典型的には氷酢酸中で
加熱することにより製造することが出来る。
ｎが０でない式（XXII）の化合物は、例えばホウ水素
化ナトリウム及びアセトニトリルのような極性非プロト
ン性溶媒中40％w/vのNaOHを用いて、ｎが上でが定義さ
れている式（XXIII）の化合物を還元するすることによ
り製造することが出来る。
式（XXIII）の化合物は、酢酸アンモニウムの存在下
で、適当なアルデヒドをニトロメタンとともに加熱する
ことにより製造することが出来る。アルデヒドは、対応
するニトリルから式（XXIII）の化合物を製造するため
の上で述べた反応条件を用いて、ｎが上で定義されてい
る式（XIX）の化合物から製造することが出来る。
ｎが０である式（XXII）の化合物は、市場で得られる
か、又は当業者に知られているか若しくは文献から得ら
れる方法により容易に入手し得る出発物質から製造する
ことが出来る。
ｎが０でない式（XXI）の化合物は、ｎ及びＺが上で
定義されている式（XXXIX）の化合物から、式（XXIII）
の化合物から式（XXII）の化合物への変換に使用される
ものと類似の反応条件を用いて、製造してもよい。式
（XXXIX）の化合物は、ｎ及びＺが上で定義されている
式（XVIII）の化合物から、式（XXIII）の化合物の製造
に使用されるものと類似の反応条件を用いて、適当なア
ルデヒド及びニトロメタン製造することが出来る。
Ｘが酸素以外である式（XXXIX）の化合物は、市場で
得られるか、又は当業者に知られているか若しくは文献
から得られる方法により容易に入手し得る出発物質から
製造することが出来る。
式（XXV）の化合物は、ｎ及びＺが上で定義されてお
り、ＷはR,X,Yが上で定義されている式（ii）の基であ
る化合物を開環することにより、例えば2NのKOH水溶液
中で還流することにより製造することが出来る。
ＷはＹが硫黄である式（ｉ）の基である式（Ｉ）の化
合物は、n,R,Xが上で定義されている式（XV）の化合物
と、Ｙが硫黄でありＬ及びＬ′が上で定義されている式
（VII）の化合物、例えばN,N′−チオカルボニルイミダ
ゾールとともに、典型的にはTHFのような非プロトン性
溶媒中で還流することにより製造することが出来る。
ＷはＹが硫黄である式（ii）の基である式（Ｉ）の化
合物は、n,R,Xが上で定義されている式（XXV）の化合物
と、Ｙが硫黄でありＬ及びＬ′が上で定義されている式
（VII）の化合物、例えばN,N′−チオカルボニルイミダ
ゾールとともに、典型的にはTHFのような非プロトン性
溶媒中で還流することにより製造することが出来る。
Ｗが式（iii）の基であり、Ｚが式（ｖ）又は（vi）
の基である式（Ｉ）の化合物は、n,Rが上で定義されて
おり、Ｚが式（ｖ）又は（vi）の基であり、R7がC1-4で
ある式（XXVI）の化合物を、環化することにより、典型
的には酸水溶液、例えば2NのHCl中で加熱することによ
り製造することが出来る。
Ｚが式（ｖ）の基である式（XXVI）の化合物は、n,R,
R7が上で定義されている式（XXVII）の化合物と、R3が
上で定義されている式（XXVIII）の化合物とを反応させ
ることにより、典型的には非水性酸、例えば氷酢酸中で
加熱することにより製造することが出来る。
Ｚが式（vi）の基である式（XXVI）の化合物は、Ｚが
式（ｖ）である式（XXVI）の化合物を還元することによ
り、典型的には酸性化されたメタノール／水にような極
性溶媒系中で、例えばPd/Cを用いた接触水素化により、
製造することが出来る。
式（XXVII）の化合物は、ｎが上で定義されている式
（XXIX）の化合物と、R7が上で定義されている式（XX
X）の化合物とを、典型的にはDCMのような非プロトン性
溶媒中で反応させることにより製造することが出来る。
式（XXIX）および（XXX）の化合物は、商業的に得ら
れるか、または容易に入手できる出発原料から当業者に
知られたあるいは化学文献から入手できる方法によって
調製することができる。
Ｚが式（iv）の基である式（Ｉ）の化合物は、また、
式（XXXI） （ここで、ｎおよびＷは、上に定義した通り）の化合物
からも当業者に知られたあるいは化学文献から入手でき
る方法によって、例えば、(COL)2（ここで、Ｌは、好適
な離脱基、例えば塩素）で処理して対応する３−COCOL
化合物を得、ついでこれをHNR1R2（ここで、R1およびR2
は、上に定義した通り）で処理し、例えば水素化リチウ
ムアルミニウムを用いて還元することによって調製する
ことができる。あるいは、式（XXXI）の化合物をCH2O/K
CNで処理して対応する３−シアノメチル化合物を得、つ
いでこれを上に定義したHNR1R2の存在下でラネーニッケ
ル上で接触水素化することができる。
上述の３−シアノメチル化合物は、また、式（XXXX） （ここで、ｎおよびＷは、上に定義した通り）の化合物
を、典型的には、ポリホスフェートエステルの存在下、
クロロホルムのような非プロトン溶媒中で還流させるこ
とによって、閉環させることにより調製することもでき
る。
式（XXXX）の化合物は、ｎおよびＷが上に定義した通
りのものである式（II）の化合物を、典型的には水性酸
例えば希HCl中で、３−シアノプロパナールまたはその
カルボニル保護体、例えばジエチルアセタールと反応さ
せることによって調製できる。
Ｚが式（ｖ）の基である式（Ｉ）の化合物は、また、
ｎおよびＷが上に定義した通りのものである式（XXXI）
の化合物をR3が上に定義した通りのものである式（XXVI
II）の化合物と、典型的には氷酢酸中で加熱することに
よって、反応させることにより調製することもできる。
式（XXXI）の化合物は、式（XXXII） （ここで、ｎおよびＷは、上に定義した通り）の化合物
を、典型的にはIPAのような極性溶媒中でラネーニッケ
ルとともに加熱することによって、還元することにより
調製することができる。
式（XXXII）の化合物は、ｎおよびＷが上に定義した
通りのものである式（II）のヒドラジンを、酸性化エタ
ノールのような極性溶媒中、フェニルチオアセトアルデ
ヒドまたはそのカルボニル保護体、例えばジエチルアセ
タールと反応させることによって調製することができ
る。
Ｚが式（vi）の基である式（Ｉ）の化合物は、また、
Ｚが式（ｖ）の基である式（Ｉ）の化合物を、典型的に
は酸性化メタノール／水のような極性溶媒系中で例えば
Pd/Cを用いた接触水素化によって、還元することにより
調製することもできる。
本発明のよりよい理解のために、例示として以下の例
を挙げる。
合成例 合成例 １ （Ｓ）−２−［５−（２−オキソ−1,3−オキサゾリジ
ン−４−イルメチル）−1H−インドール−３−イル］エ
チルアミンの調製 （ａ） （Ｓ）−メチル４−ニトロフェニルアラネート
ヒドロクロリド メタノール（110ml）を、−10℃において、塩化チオ
ニル（26.3g）にり滴的に処理し、得られた溶液にＬ−
４−ニトロフェニルアラニン（フルカ（Fluka）、21.7
g）を固体として加えた。この混合物を室温で一晩攪拌
し、メタノールを真空除去して所望の生成物を淡黄色固
体として得た（21.2g）。
（ｂ） （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ニトロフェニ
ル）プロパノール 工程（ａ）からの生成物（21.2g）をエタノール／水
（190ml、100/90v/v）に溶解し、この溶液を、エタノー
ル／水（190ml、100/90v/v）中のホウ水素化ナトリウム
（13.0g）の攪拌された溶液に０℃で滴下した。得られ
た混合物を2.5時間還流させ、冷却し、析出物を濾別し
た。濾液からエタノールを部分的に真空除去し、得られ
た析出物を濾別し、乾燥して所望の生成物を淡黄色固体
として得た（7.5g）。
（ｃ） （Ｓ）−４−（４−ニトロベンジル）−1,3−
オキサゾリジン−２−オン 工程（ｂ）からの生成物（4.9g）をトルエンに懸濁さ
せ、この懸濁物を０℃に冷却し、水（56ml）中の水酸化
カリウム（7.0g）の溶液を滴下した。得られた溶液に、
ホスゲンの溶液（トルエン中12％w/v溶液62.5ml）を30
分かけて滴下し、攪拌を１時間続行した。この混合物を
酢酸エチルで抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し、
真空蒸発させて黄色油を得た。酢酸エチルから結晶化さ
せて所望の生成物を淡黄色結晶として得た（2.3g）。
（ｄ） （Ｓ）−４−（４−アミノベンジル）−1,3−
オキサゾリジン−２−オン ヒドロクロリド エタノール（15ml）、水（11ml）、酢酸エチル（2.0m
l）および水性2N HCl（2.3ml）の混合物中の、工程
（ｃ）からの生成物（0.79g）および炭素（0.26g）担持
10％パラジウムの懸濁物を１気圧の水素の下で吸収が終
わるまで攪拌した。この混合物をハイフロー（Hyflo）
を通して濾過し、濾液を真空蒸発させて所望の生成物を
淡黄色フォーム（foam）として得た（0.79g）。
（ｅ） （Ｓ）−４−（４−ヒドラジノベンジル）−1,
3−オキサゾリジン−２−オン ヒドロクロリド 工程（ｄ）からの生成物（0.79g）を水（4.8ml）に懸
濁させ、濃HCl（8.1ml）を滴下した。得られた混合物を
−５℃に冷却し、水（2.4ml）中の亜硝酸ナトリウム
（0.24g）の溶液をこの攪拌された混合物に15分かけて
滴下し、ついて−５ないし０℃で30分攪拌した。つい
で、この溶液を、０℃で、濃HCl（6.9ml）中の塩化スズ
（II）（3.8g）の攪拌された溶液に15分かけて加え、つ
いで室温で３時間攪拌した。この溶液を真空蒸発させ、
残渣をエーテルとともにすりつぶして所望の生成物を淡
黄色固として得た（0.96g） （ｆ） （Ｓ）−２−［５−（２−オキソ−1,3−オキ
サゾリジン−４−イルメチル）−1H−インドール−３−
イル］エチルアミン 工程（ｅ）からの生成物（0.84g）をエタノール／水
（125ml、5:1）に溶解し、この溶液を４−クロロブタナ
ールジメチルアセタール（JACS 1365（1951）、0.52g）
で処理した。この混合物を２時間還流させ、溶媒を真空
除去し、残渣を、溶出剤としてDCM/EtOH/NH4OH（30:8:
1）を用いてシリカカラムを通して溶出させた。所望の
生成物が無色油として得られた（0.21g）。
合成例１の塩 マレイン酸塩 エタノール性マレイン酸（1.0当量）を前記遊離塩基
（0.21g）に加え、エタノールを真空蒸発させた。得ら
れたガムを水から凍結乾燥して所望の生成物を白色凍結
乾燥物（lyopholate）として得た（0.22g）。
［α］D 21−5.92°（ｃ＝0.3、MeOH）。1 H NMR（DMSO−d6，δ）:2.7−3.5（6H,m,CH 2）、3.35
（2H,s,NH 2）、4.05（2H,m,CH 2）、4.25（1H,m,CH）、
6.05（2H,s,マレイン酸）、6.98（1H,d,Ar）、7.2（1H,
s,Ar）、7.3（1H,d,Ar）、7.4（1H,s,Ar）、7.75（1H,
s,NH）および10.9（1H,s,NH） 微量分析:C 55.03（54.96）、H 5.54（5.85）、 N 10.30（10.68） 合成例 ２ （Ｓ）−N,N−ジメチル−２−［５−（２−オキソ−1,3
−オキサゾリジン−４−イルメチル）−1H−インドール
−３−イル］エチルアミン0.9イソプロパノラート0.5ハ
イドレートの調製 メタノール（1.8ml）中のホルムアルデヒド（0.03g）
の溶液を、メタノール（5.5ml）および氷酢酸（0.14g）
の混合物中の、合成例１の工程（ｆ）からの遊離塩基
（0.12g）およびシアノホウ水素化ナトリウム（0.04g）
の溶液に加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。
水性K2CO3を用いてpHを8.0に調整し、この混合物を酢酸
エチルで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾
燥し、蒸発させて無色油を得（0.14g）、これをイソプ
ロパノールから結晶化させて所望の生成物を白色結晶固
体として得た（0.10g）。mp 139−141℃。1 H NMR（DMSO−d6，δ）:2.2（6H,s,NMe 2）、2.5（2H,
m,CH 2Ar）、2.7−3.0（4H,m,CH 2）、4.1（2H,m,CH
2O）、4.3（1H,m,CH）、6.9（1H,d,Ar）、7.1（1H,s,A
r）、7.3（1H,d,Ar）、7.4（1H,s,Ar）、7.7（1H,s,NHC
O）および10.7（1H,s,NH） 微量分析:C 64.26（64.11）、H 8.28（8.34）、 N 12.02（12.00） ［α］D 22−5.79°（ｃ＝0.5、MeOH） 合成例２の塩 マレイン酸塩 エタノール（5ml）中のマレイン酸（0.17g）の溶液を、
エタノール（5ml）中の前記遊離塩基（0.5g）の溶液に
加えた。この混合物を真空蒸発させ、得られた油をエー
テルおよびメタノールとともにすりつぶしてマレイン酸
塩を白色固体として得、これをエタノールから再結晶さ
せた（0.45g）。mp 151−152℃。
塩酸塩 エーテル性HCl（1.1当量）を、０℃で、メタノール
（1ml）中の前記遊離塩基（0.35g）の攪拌された溶液に
滴下した。塩酸塩が油として析出した。この混合物を真
空蒸発させ、得られたフォームをイソプロパノールから
結晶化させて所望の生成物を白色固体として得た（0.36
g）。
mp 118−120℃。［α］D 23−9.35（ｃ＝0.31、水） コハク酸塩 エタノール（10ml）中のコハク酸（0.36g）の溶液
を、エタノール（10ml）中の前記遊離塩基（1.0g）の溶
液に加えた。この混合物を真空蒸発させ、得られたフォ
ームをイソプロパノールとともにすりつぶしてコハク酸
塩を白色固体として得た（1.0g）。mp 122−123℃。
安息香酸塩 エタノール（10ml）中の安息香酸（0.37g）の溶液
を、エタノール（10ml）中の前記遊離塩基（1.0g）の溶
液に加えた。この混合物を真空蒸発させ、得られたフォ
ームを酢酸エチルから結晶化させて安息香酸塩を白色固
体として得た（0.74g）。mp 90−92℃。
合成例 ３ （Ｓ）−N,N−ジメチル−２−［５−（２−オキソ−1,3
−オキサゾリジニルメチル）−1H−インドール−３−イ
ル］エチルアミン0.9イソプロパノラート0.5ハイドレー
トの別途調製 ４−ジメチルアミノブタナールジエチルアセタール
（クロアチカ・ケミカ・アクタ（Croatica Chemica Act
a）36,103（1964）、3.9g）を、酢酸（50ml）および水
（150ml）の混合物中の、合成例１の工程（ｅ）からの
生成物（10.4g）の溶液に加え、得られた混合物を4.5時
間還流させた。この混合物を冷却し、真空蒸発させ、残
渣を、溶出剤としてDCM/EtOH/NH4OH（50:8:1）を用いて
シリカカラムを通して溶出させて所望の生成物を淡黄色
油として得、これはイソプロパノールから白色結晶固体
として晶出した（3.5g）。mp 138−140℃。1H NMR、微
量分析および［α］Dは、合成例２の生成物に同じ。
合成例 ４ （±）−３−（１−メチル−４−ピペリジル）−５−
（２−オキソ−1,3−オキサゾリジン−４−イル−メチ
ル）−1H−インドールの調製 （ａ） ３−（１−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−
４−ピリジル）−1H−インドール−５−カルボニトリル ５−シアノインドール（アルドリッチ（Aldrich）、2
0.0g）を、メタノール（200ml）中のKOH（22.4g）の溶
液に加えた。ついで、Ｎ−メチル−４−ピペリドン（ア
ルドリッチ、40.4g）を滴下し、得られた混合物を４時
間還流させ、冷却し、水に注いだ。得られた析出物を濾
別し、乾燥して所望の生成物を淡桃色結晶固体として得
た（32.6g）。
（ｂ） ３−（１−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−
４−ピリジル）−1H−インドール−５−カルボアルデヒ
ド 水（25ml）、氷酢酸（25ml）およびピリジン（50ml）
の混合物中の、工程（ａ）からの生成物（5.0g）および
次亜リン酸ナトリウム（6.0g）の溶液に、45℃で、ラネ
ーニッケル（約10g）を加えた。得られた混合物を45℃
で１時間攪拌し、冷却し、0.88NH4OHでpH9まで塩基性に
した。この混合物をハイフローを通して濾過し、濾液を
クロロホルムで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し、真
空蒸発させて所望の生成物をオフホワイト色の固体とし
て得、これをエタノールから再結晶させた（2.4g）。
（ｃ） ５−［３−（１−メチル−1,2,3,6−テトラヒ
ドロ−４−ピリジル）−1H−インドール−５−イルメチ
レン］−2,4−イミダゾリジンジオン 氷酢酸（2.4ml）中の、工程（ｂ）からの生成物（2.4
g）、ヒダントイン（アルドリッチ、0.98g）および酢酸
アンモニウム（0.74g）の混合物を120℃で４時間熱し
た。この混合物を冷却し、得られた析出物を濾別し、乾
燥して所望の生成物を黄色固体として得た（2.4g）。
（ｄ） （±）−５−（2,5−ジオキソ−４−イミダゾ
リジニルメチル）−３−（１−メチル−４−ピペリジ
ル）−1H−インドール 水（100ml）およびエタノール（200ml）の混合物に工
程（ｃ）からの生成物（2.4g）を懸濁させ、10％w/wPd/
C（0.25g）を加えた。この混合物を１気圧の水素の下で
17時間攪拌し、吸収を完結させた。この混合物をハイフ
ローを通して濾過し、濾液を真空蒸発させて所望の生成
物を無色固体として得た（2.4g）。
（ｅ） （±）−３−［３−（１−メチル−４−ピペリ
ジル）−1H−インドール−５−イル］アラニン 水（50ml）中の、工程（ｄ）からの生成物（2.4g）お
よび水酸化バリウム水和物（8.4g）の溶液を72時間還流
させ、ついで冷却し、真空蒸発させた。残渣を熱メタノ
ール中に吸収させ、濾過してバリウム塩を除去した。濾
液を真空蒸発させ、残渣を水に溶解し、ドライアイスを
加えて炭酸バリウムを析出させた。後者を濾別し、濾液
を真空蒸発させて所望の生成物を黄色フォームとして得
た（1.3g）。
（ｆ） （±）−メチル ３−［３−（１−メチル−４
−ピペリジル）−1H−インドール−５−イル］アラネー
ト メタノール（40ml）中の、工程（ｅ）からの生成物
（6.2g）の溶液を、−10℃で、メタノール（35ml）中の
塩化チオニル（2.9ml）の溶液に滴下した。得られた混
合物を室温で一晩攪拌し、真空蒸発させ、残渣を、溶出
剤としてDCM/EtOH/NH4OH（30:8:1）を用いてシリカカラ
ムを通して溶出させた。溶出物を真空蒸発させて所望の
生成物を黄色フォームとして得た（4.8g）。
（ｇ） （±）−３−［３−（１−メチル−４−ピペリ
ジル）−1H−インドール−５−イル］−２−アミノ−１
−プロパノール 水（20ml）およびエタノール（20ml）中の、工程
（ｆ）からの生成物（4.8g）の溶液を、０℃で、水（20
ml）およびエタノール（20ml）の混合物中のホウ水素化
ナトリウムの懸濁物に滴下した。得られた混合物を３時
間還流させた後、真空蒸発させ、残渣を、溶出剤として
DCM/EtOH/NH4OH（30:8:1）を用いてシリカカラムを通し
て溶出させた。溶出物を真空蒸発させて所望の生成物を
無色フォームとして得た（1.6g）。
（ｈ） （±）−３−（１−メチル−４−ピペリジル）
−５−（２−オキソ−1,3−オキサゾリジン−４−イル
メチル）−1H−インドール 工程（ｇ）からの生成物（1.6g）、炭酸ジエチル（0.
73ml）および炭酸カリウム（0.08g）の混合物を130℃で
５時間熱した。この混合物を冷却し、メタノールに吸収
させ、不溶性炭酸カリウムを濾別した。濾液を真空蒸発
させ、残渣を、溶出剤としてDCM/EtOH/NH4OH（30:8:1）
を用いてシリカカラムを通して溶出させた。溶出物を真
空蒸発させ、残渣をイソプロパノール／エーテルから再
結晶させて所望の生成物を無色結晶固体として得た（1.
1g）。mp 191−192℃。1 H NMR（DMSO−d6、δ）:1.6−1.8（2H,2×CHNMe）、1.
8−2.1（4H,2×CH 2）、2.2（3H,s,NMe）、2.6−3.0（2
H,2×CHMe;1H,CH;2H,CH 2Ar）、3.9−4.1（2H,m,CH
2O）、4.2−4.4（1H,m,CHN）、6.9（1H,d,Ar）、7.1（1
H,d,Ar）、7.3（1H,d,Ar）、7.4（1H,s,Ar）、7.8（1H,
s,NHCO）および10.7（1H,s,NH） 合成例４の塩 塩酸塩 c.HCl（1.0当量）は、撹拌された遊離塩基（1.1g）の
エタノール（5ml）溶液に５℃で滴下された。得られた
混合物へのエーテルの添加は、融点235〜236℃の白色固
体（1.1g）、として所望の生成物を沈殿した。
合成例５ （±）−３−（１−メチル−４−ピペリジル）−５−
（1,3−オキゾリジン−４−イルメチル）1H−インドー
ルの別調製 （ａ）1H−インドール−５−カーボアルデヒド レニィニッケル（6.7g）は、５−シアノインドール
（アルドリッヒ社、10.0g）および次亜燐酸ナトリウム
（20.0g）の水（73ml）、氷酢酸（73ml）およびピリジ
ン（145ml）混合溶液に45℃で添加された。得られた混
合物は、45℃で２時間撹拌され、それから冷却およびハ
イフロを通して濾過される。濾液は、水で希釈され、エ
チルアセテートで抽出された。化合された抽出物は、10
％クエン酸、1N塩酸および塩水の水溶液で洗浄され、乾
燥され、真空蒸発されて、淡黄色固体としての所望の生
成物が得られ、これをクロロホルム（7.5g）で再結晶化
された。
（ｂ）５−（２−ニトロエチニル）1H−インドール 工程（ａ）からの生成物（7.5g）、アンモニウムアセ
テイト（1.5g）およびニトロメタン（77ml）の混合物
は、110℃で２時間加熱され、それから乾燥され、真空
蒸発された。残渣は、水と共にすり砕かれて黄色固体と
しての所望のの生成物（9.2g）が得られ、これが濾過お
よび乾燥された。
（ｃ）５−（２−ニトロエチニル）1H−インドール 硼酸ナトリウム（2.0g）および40重量％水酸化ナトリ
ウム水溶液の混合物は、工程（ｂ）の生成物（1.9g）の
アセトニトリル（55ml）溶液に０℃で滴下された。pH
は、2N塩酸水溶液の間欠的な添加によって３〜６に維持
された。得られた溶液は、０℃で２時間撹拌され、それ
から水で希釈され、DCMで抽出される。化合された抽出
物は、塩水で洗浄され、乾燥、真空蒸発されて黄色オイ
ルが得られ、これは溶離剤としてのクロロホルムを使用
するシリカカラムを通して溶離されて薄黄色オイル（0.
78g）としての所望の生成物が得られた。
（ｄ）３（１−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−４−
ピリジル）−５−（２−ニトロエチル）1H−インドール Ｎ−メチル−４−ピペリドン（アルデリッヒ社、4.2
g）は工程（ｃ）の生成物（2.3g）の氷酢酸溶液に100℃
で添加された。得られた溶液は、100℃で１時間加熱さ
れ、冷却され、0.88アンモニア（61ml）および氷（61
g）の混合物に注入される。得られた固体は、濾過、乾
燥され、そしてエタノールで再結晶され、白色固体（1.
6g）としての所望の生成物を得た。
（ｅ）（±）−３−［３−（１−メチル−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−４−ピリジル）−1H−インドール−５−イ
ル］−２−アミノ−１−プロパノール ナトリウムメトキサイド（0.30g）は、工程（ｄ）の
生成物（1.5g）のDMF溶液（15ml）に０℃で添加され
た。得られた溶液は、パラホルムアルデヒド（0.19g）
のDMF（29ml）懸濁液に滴下された。得られた混合物
は、０℃で1.5時間撹拌され、それから水に注入され、
エチルアセテートで抽出される。化合した抽出物は、
水、塩水で洗浄され、乾燥、真空蒸発されて黄色オイル
が得られ、これは溶離剤としてのDCM/EtOH/NH4OH（50:
8:1）を使用するシリカカラムを通して溶離されて脱白
色固体（0.85g）としての所望の生成物がえられ、これ
はエタノーで再結晶化された。
（ｆ）（±）−３−［３−（１−メチル−４−ピリジ
ル）−1H−インドール−５−イル］−２−アミノ−１−
プロパノール 工程（ｅ）の生成物（0.08g）は、エタノール（25m
l）に溶解され、10％w/wのPd/C（0.23g）が添加され
た。前記混合物は、水素捕捉が完全になる７時間かけて
１気圧の水素下で撹拌される。前記混合物は、セライト
を通して濾過され、濾過物は真空蒸発されて無色オイル
としての所望の生成物が得られ、これは溶離剤としての
DCM/EtOH/NH4OH（50:8:1）を使用するシリカカラムを通
して溶離された。
（ｇ）（±）−３−（１−メチル−４−ピペリジル）−
５−（1,3−オキゾリジン−４−イルメチル）1H−イン
ドール 工程（ｆ）の生成物（1.6g）、ジエチルカーボネート
（0.71g）および炭酸カリウム（0.08g）の混合物は、13
0℃で５時間加熱される。前記混合物は、冷却され、メ
タノールに溶解され、不溶解の炭酸カリウムを濾過す
る。濾液は、真空蒸発され、残渣は溶離剤としてのDCM/
エチルアルコール／アンモニア（50:8:1）を使用するシ
リカカラムを通して溶離されて無色泡が得られ、これは
イソプロパノール／エタノールで結晶化されて、1H NMR
および微小分析で合成例４の生成物である融点191〜192
℃の無色結晶固体（1.1g）としての所望の生成物を得
た。
合成例６ （Ｒ）−２−［５−（２−オキソ−1,3−オキゾリジン
−４−イルメチル）−1H−インドール−３イル］エチル
アミンの調製 （ａ）（Ｒ）−４−（４−ニトロベンジル）−1,3−オ
キゾリジン−２−オン Ｄ−４−ニトロヘェニルアラニン（フルッカ社、53
g）のジメトキシエタン（250ml）溶液は、67℃まで暖め
られ、BF3Et2O（アルデリッヒ社、37ml）が１時間かけ
て添加される。得られた溶液は、67℃で１時間撹拌さ
れ、それから80℃まで加熱され、BH3・Me2S（アルデリ
ッヒ社、40ml）が80〜85℃で１時間かけて添加された。
得られた溶液は、85℃まで１時間加熱され、それから冷
却され、メタノール（40ml）が添加された。溶液は、80
℃まで加熱され、溶剤は初期バルクの1/3まで蒸留する
ことによって除去された。6Nの水酸化ナトリウム水溶液
（136ml）は、前記加熱溶液に添加され、85℃で0.5時間
加熱され、冷却され、そしてDCM（100ml）が添加され
た。前記溶液は、−15〜−20℃まで冷却され、トリクロ
ロメチルクロロホルメイト（アドリッリ社,18.2ml）のD
CM（23ml）溶液が−10℃以下で添加された。pHは、6Nの
水酸化ナトリウム水溶液の間欠的な添加によって９〜11
に維持された。得られた溶液は、室温で１時間撹拌さ
れ、それから水で希釈され、DCMで抽出された。化合さ
れた抽出物は、水および塩水で洗浄され、乾燥、真空蒸
発されて青みがかった茶色固体としての所望の生成物が
得られ、これはエチルアセテートで再結晶化されて融点
113〜115℃、［α］D 21＋46.47°（ｃ＝0.56、MeOH）の
青みがかった黄色固体（35g）を得た。
（ｂ）（Ｒ）−４−（４−アミノベンジル）−1,3−オ
キゾリジン−２−オンハイドロクロライド 工程（ａ）の生成物（10g）は、水（120ml）、エタノ
ール（60ml）および2NのHCl水溶液（22.5ml）混合物に
懸濁され、10％w/wのPd/C（1.0g）が添加された。混合
物は、水素捕捉が完全になる７時間かけて１気圧の水素
下で撹拌された。混合物は、ハイフロを通して濾過さ
れ、その濾液は真空蒸発され、無色ガラス（10.3g）と
しての所望の生成物を得た。
（ｃ）（Ｒ）−４−（４−ハイドラジノベンジル）−1,
3−オキゾリジン−２−オンハイドロクロライド 工程（ｂ）の生成物（10.3g）は、水（53ml）に懸濁
され、c.HCl（106ml）が滴下された。得られた溶液は、
−５℃まで冷却され、亜硝酸ナトリウム（3.2g）の水
（39ml）溶液は15分間かけて撹拌された混合物に滴下さ
れ、その後−５℃で30分間撹拌された。溶液は、撹拌さ
れた塩化錫（II）（51g）のc.HCl（91ml）溶液に０℃で
15分間かけて添加され、その後室温で３時間撹拌され
た。溶液は、真空蒸発され、残渣はエタノールですり砕
かれ、青みかがった黄色固体（11g）としての所望の生
成物を得た。
（ｄ）（Ｒ）−２−［５−（２−オキサ−1,3−オキゾ
リジン−４−イルメチル）1H−インドル−３−イル］エ
チルアミン 工程（ｃ）の生成物（8.8g）は、エタノール／水（50
0ml、5:1v/v）に溶解され、その溶液は４−クロロブタ
ナルジメチルアセタル（J.Amer.Chem.Soc.1356（195
1）,5.5g）で処理された。混合物は、２時間還流され、
溶剤は真空中で除去され、残渣は溶離剤としてのDCM/Et
OH/NH4OH（50:8:1v/v/v）を使用するシリカカラムを通
して溶離された。所望の生成物は、青みがかった黄色オ
イル（0.60g）として得られた。
合成例５の塩 塩酸塩 c.HCl（0.06ml）は、撹拌された遊離塩基（0.16g）の
エタノール（2ml）溶液に０℃で滴下された。塩酸塩
は、融点269〜271℃、［α］D 21＋5.88°（ｃ＝0.27、M
eOH）の淡黄茶色固体として沈殿された。
合成例７ （Ｒ）−N,N−ジメチル−２−［５−（２−オキソ−1,3
−オキゾリジン−４イルメチル）−1H−インドル−３−
イル］エチルアミンの調製 35％w/vのホルムアルデヒド（0.3ml）のメタノール
（2.0ml）溶液は、合成例６の工程（ｄ）からの生成物
（0.44g）およびシアノ硼酸ナトリウム（0.13g）のメタ
ノール（8.5ml）と氷酢酸（0.15g）混合物溶液に10℃で
添加され、得られた混合物は室温で2.5時間撹拌され
た。2NのNaOH（1.3ml）は、添加され、それから2NのHCl
水溶液（1.3ml）につづいて硼酸ナトリウム（0.19g）が
添加された。メタノールは、真空蒸発され、残存溶液は
水で希釈され、炭酸カリウム固体でpH7になされ、そし
てエチルアセテートで洗浄された。更に、炭酸カリウム
はpH11になるまで添加され、その溶液はエチルアセテー
トで抽出された。化合された抽出物は、真空蒸発されて
白色フォーム（0.45g）として所望の生成物を得た。
合成例７の塩 塩酸塩 c.HCl（0.16ml）は、撹拌された遊離塩基（0.45g）の
エタノール（4.5ml）溶液に０℃で滴下された。混合物
は、真空蒸発され、得られた泡はエチルアセテートです
り砕かれ、融点130℃、［α］D 21＋5.15°（ｃ＝0.77、
メタノール）の白色固体として所望の生成物を得た。
合成例８ （Ｓ）−N,N−ジメチル−２−［５−チア−1,3−オキゾ
リジン−４−イルメチル）−1H−インドル−３−イル］
エチルアミンハイドロクロライドの調製 （ａ）（Ｓ）−N,N−ジメチル−２−［５−（２−アミ
ノ−１−プロパノール）−1H−インドル−３−イル］エ
チルアミン 合成例２の生成物（0.33g）の塩酸塩の2N−KOH水溶液
（10ml）からなる溶液は、４時間還流され、それから冷
却され、エチルアセテートで抽出された。化合された抽
出物は、乾燥、真空蒸発されて無色オイル（0.25g）と
して所望の生成物を得た。
（ｂ）（Ｓ）−N,N−ジメチル−２−［５−（２−チア
−1,3−オキゾリジン−４−イルメチル）−1H−インド
ル−３−イル］エチルアミンハイドロクロライド N,N−チオカルボニルイミダゾール（アルドリッヒ
社、0.21g）のTHF（4ml）溶液は、撹拌された前記工程
（ａ）の生成物（0.31g）のTHF（4ml）溶液に滴下さ
れ、その混合物は23時間還流され、それから冷却、真空
蒸発されるた残渣は、溶離剤としてのDCM/EtOH/NH4OH
（50:8:1）を使用するシリカカラムを通してクロマトグ
ラフされて無色オイルとしての所望の生成物を得た。
合成例８の塩 塩酸塩 1MエタノリックHCl（1.0当量）は、遊離塩基に滴下さ
れ、エタノールは真空蒸発された。得られたゴム質は、
水で冷凍乾燥され、融点133〜136℃（軟化点128℃）、
［α］D 24.5−29.8°（ｃ＝0.5、水）の白色固体（0.17
g）として所望の生成物を得た。
合成例９ （Ｓ）−２−［５−（３−メチル−２−オキソ−1,3−
オキゾリジン−４−イルメチル）−1H−インドル−３−
イル］エチルアミンハイドロブロマイドの調製 （ａ）（Ｓ）−３−メチル−４−（４−ニトロベンジ
ル）−２−オキゾジノン 水素化ナトリウム（80g、オイルに60％w/w分散され
た）は、撹拌された合成例１の工程（ｃ）の生成物（4.
4g）の乾燥THF（150ml）溶液に室温で添加された。前記
混合物は、1.5時間撹拌され、それれからジメチルサル
フェート（2.1ml）が添加され、さらに16時間撹拌が続
行された。さらに、水素化ナトリウム（0.4g）は、添加
され、その上２時間撹拌が続行された。混合物は、真空
蒸発され、残渣はエチルアセテートに懸濁され、濾過さ
れた。濾液は、真空蒸発され、残渣はエチルアセテート
／ヘキサンで結晶化されて融点146〜147℃、［α］D 23
−64.5°（ｃ＝1.0、MeOH）の黄色結晶（3.7g）として
所望の生成物を得た。
（ｂ）（Ｓ）−３−メチル−４−（４−アミノベンジ
ル）−２−オキゾリジノンハイドロクロライド 工程（ａ）の生成物（4.0g）および10％w/wのPd/C
（0.20g）のエタノール（70ml）と希釈HCl（2N−HCl溶
液（12ml）＋水（55ml））の混合懸濁物は、45psiで１
時間水素化された。混合物は、ハイフロを通して濾過さ
れ、濾液は真空蒸発されて泡としの所望の生成物を得
た。
（ｃ）（Ｓ）−３−メチル−４−（４−ハイドラジノベ
ンジル）−２−オキゾリジノンハイドロクロライド 前記工程（ｂ）の生成物（4.1g）の水（24ml）溶液
は、−５℃まで冷却され、c.HCl（40ml）が添加され
た。亜硝酸ナトリウム（1.2g）の水溶液（12ml）は、そ
れから添加され、0.5時間撹拌が続行された。得られた
生成物は、撹拌された塩化二水素酸第一スズ（18.8g）
のc.HCl（34ml）溶液に−５℃で滴下された。得られた
混合物は、０℃で2.5時間撹拌され、それから真空蒸発
された。残渣は、水に溶解され、10NのNaOH水溶液を用
いてpH2.5に調節され、濾過された。濾液は、真空蒸発
され、残渣はエタノールですり砕かれ、濾過された。濾
液は、真空蒸発されて泡としての所望の生成物を得た。
（ｄ）（Ｓ）−２−［５−（３−メチル−２−オキソ−
1,3−オキゾリジン−４−イルメチル）−1H−インドル
−３−イル］エチルアミンハイドロブロマイド ４−クロロブタナルジメチルアセタル（J.Amer.Chem.
Soc.1356（1951）,2.3g）は、撹拌された前記工程
（ｃ）の生成物（4.4g）のエタノール／水（140ml/30m
l）溶液に添加され、その混合物は２時間還流された。
冷却された混合物は、真空蒸発され、残渣は溶離剤とし
てのDCM/EtOH/NH4OH（50:8:1）を使用するシリカカラム
を通して溶離されて茶色オイル（1.7g）を得た。この一
部（0.25g）はエタノールで溶解され、過剰のHBrの酢酸
（Ca45％w/v）で処理された。得られた溶液は、真空蒸
発され、残渣はエタノールですり砕かれ、それからエタ
ノール／ヘキサンで結晶化されて融点203−205℃、
［α］D 25−29.9°（ｃ＝0.5、MeOH）の青みかがった黄
色結晶（0.14g）として所望の生成物を得た。成分分析
および1H NMRは、目的とした構造からなるものであっ
た。
合成例10 （Ｓ）−N,N−ジメチル−２−［５−（３−メチル−２
−オキソ−1,3−オキゾリジン−４−イルメチル）−1H
−インドル−３−イル］エチルアミンマレエートの調製 シアノ硼酸ナトリウム（0.14g）は、撹拌された合成
例９の工程（ｄ）の遊離塩基（0.52g）のメタノール
（9.0ml）溶液に室温で添加されるのにつづいて氷酢酸
（0.54ml）が添加された。泡立ちが完全になった時に、
37％w/vのホルムアルデヒド（0.16g）のメタノール（2.
0ml）溶液が添加され、混合物は１時間撹拌され、それ
から水で希釈され、炭酸カリウムで飽和され、エチルア
セテートで抽出された。化合された抽出物は、真空蒸発
され、残渣は溶離剤としてのDCM/エチルアルコール／ア
ンモニア（50:8:1）を使用するシリカカラムを通して溶
離されて無色オイル（0.25g）としての所望の生成物の
遊離塩基を得た。後者は、エタノール（10ml）に溶解さ
れ、マレイン酸（0.09g）のエタノール（1ml）溶液で処
理され、得られた溶液は真空蒸発されてオイルが得ら
れ、このオイルはエタノールですり砕かれて、それから
水を凍結乾燥して［α］D 22−24.5°（ｃ＝0.5、MeOH）
の無色ガラスとして所望の生成物を得た。成分分析およ
び1H NMRは、目的とした構造からなるものであった。
合成例11 （Ｓ）−Ｎ−ベンジル−２−［５−（２−オキソ−1,3
−オキゾリジン−４−イルメチル）−1H−インドル−３
−イル］エチルアミンマレエート0.75水和物の調製 ベンズアルデヒド（0.70g）は、撹拌された合成例１
の化合物（1.7g）のエタノール（20ml）溶液に室温で添
加された。溶液は、36時間撹拌され、それから硼酸ナト
リウム（0.25g）が別けて添加され、さらに２時間撹拌
が続行された。溶液は、真空蒸発され、残渣は冷却さ
れ、2NのHCl水溶液で酸性化され、二炭酸ナトリウムで
塩基化され、炭酸カリウムで飽和され、エチルアセテー
トで抽出された。化合された抽出物は、真空蒸発されて
オイルが得られ、そのオイルは溶離剤としてのDCM/EtOH
/NH4OH（50:8:1）を使用するシリカカラムを通して溶離
されて黄色泡（1.6g）としての所望の生成物の遊離塩基
を得た。この一部（0.13g）は、エタノール（10ml）に
溶解され、マレイン酸（43mg）のエタノール（1ml）溶
液で処理され、得られた溶液は真空蒸発された。残渣
は、水を凍結乾燥されて［α］D 24＋1.4°（ｃ＝0.5、M
eOH）の青みがかった黄色粉末としての所望の生成物を
得た。成分分析および1H NMRは、目的とした構造からな
るものであった。
合成例12 （Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−［５−（２−
オキソ−1,3−オキゾリジン−４−イルメチル）−1H−
インドル−３−イル］エチルアミンマレエート水和物の
調製 無水炭酸カリウム（0.34g）は、合成例11の遊離塩基
（0.45g）のDMF（8.0ml）溶液に室温で添加された。懸
濁物は、0.5時間撹拌され、それからジメチルサルフェ
ート（0.17g）のDMF（2.0ml）溶液が添加され、さらに
３時間撹拌が続行された。水（40ml）は、添加され、そ
の混合物はエチルアセテートで抽出された。化合された
抽出物は、真空蒸発されて黄色オイルが得られ、このオ
イルは溶離剤としてのDCM/EtOH/NH4OH（50:8:1）を使用
するシリカカラムを通して溶離されて無色オイル（0.32
g）としの所望の生成物の遊離塩基を得た。この一部（7
3mg）は、エタノール（10ml）に溶解され、マレイン酸
（23mg）のエタノール（1ml）溶液で処理され、得られ
た溶液は真空蒸発された。残渣は、水を凍結乾燥して
［α］D 24−3.1°（ｃ＝0.5、MeOH）の青みがかった黄
色粉末として所望の生成物を得た。成分分析および1H N
MRは、目的とした構造からなるものであった。
合成例13 （Ｓ）−Ｎ−メチル−２−［５−（２−オキソ−1,3−
オキサゾリジン−４−イルメチル）−1H−インドール−
３−イル］エチルアミン マレエート0.5水和物の調製 合成例12の生成物の遊離塩基（0.25g）および10％w/w
のPd/C（0.10g）のエタノール（25ml）懸濁液を16時間
水素化した。この混合物をハイフローを通してろ過し、
ろ液を減圧留去した。残渣をDCM/EtOH/NH4OH（30:8:1）
を溶出液として用いてシリカカラムを通して溶出させ、
所期の生成物の遊離塩基（0.14g）を得た。後者をエタ
ノール（10ml）に溶解し、マレイン酸（0.06g）のエタ
ノール（1ml）溶液で処理し、得られた溶液を減圧留去
した。残渣を水から凍結乾燥し、所期の生成物を吸湿性
の固体、［α］D 25−5.4°（ｃ＝0.5、MeOH）として得
た。元素分析および1H NMRは、目標の構造と一致した。
合成例14 （Ｓ）−３−（１−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−
４−ピリジル）−５−（２−オキソ−1,3−オキサゾリ
ジン−４−イルメチル）−1H−インドール 0.33メタノ
レート 0.75水和物の調製 （ａ） （Ｓ）−３−フェニルチオ−５−（２−オキソ
−1,3−オキサゾリジン−４−イルメチル）−1H−イン
ドール フェニルチオアセトアルデヒド ジエチルアセタール
（JCS,Chem.Comm.,924（1978）、9.1g）を室温で、撹拌
された合成例１の（ｅ）工程の生成物のエタノール（15
0ml）および水（100ml）の混合溶媒の溶液に加えた。濃
HCl（５滴）を加え、混合物を室温で２日間撹拌した
後、部分的に減圧留去した。得られた水懸濁液を酢酸エ
チルで抽出し、複合抽出物を水で洗浄し、減圧留去して
茶色の油状物を得た。後者をDCM/EtOH/NH4OH（150:8:
1）を溶出液として用いてシリカカラムを通して溶出さ
せ、所期の生成物を淡黄色の油状物（5.0g）として得
た。
（ｂ） （Ｓ）−５−（２−オキソ−1,3−オキサゾリ
ジン−４−イルメチル）−1H−インドール ラネーニッケル（3.0g）を、（ａ）工程の生成物（3.
1g）のIPA（150ml）溶液に加え、この懸濁液を１時間還
流した。ラネーニッケル（2.0g）を加え、さらに還流を
２時間続けた。この懸濁液を熱いままハイフローを通し
てろ過し、ろ液を減圧留去し、油状物を得た。後者を、
酢酸エチルを溶出液として用いてシリカカラムを通して
溶出させ、所期の生成物を泡状物（1.3g）として得た。
1H NMRおよびMSは、目標の構造と一致した。
（ｃ） （Ｓ）−３−（１−メチル−1,2,3,6−テトラ
ヒドロ−４−ピリジル）−５−（２−オキソ−1,3−オ
キサゾリジン−４−イルメチル）−1H−インドール 0.
33メタノレート 0.75水和物 １−メチル−４−ピペリドン（0.47g、アルドリッチ
社製）を、撹拌された（ｂ）工程の生成物（0.30g）の
氷酢酸（2.0ml）溶液に加え、この混合物を100℃で２時
間撹拌した。冷却した混合物を氷／NH4OH（20ml）上に
注ぎ、得られた固体をろ取した。後者を、DCM/EtOH/NH4
OH（60:8:1）を溶出液として用いてシリカカラムを通し
て溶出させ、酢酸エチルから再結晶化させ、所期の生成
物を無色の固体（0.11g）、融点225〜227℃、［α］D 20
−45.4°（ｃ＝0.5、1N HCl水溶液）として得た。元素
分析および1H NMRは、目標の構造と一致した。
合成例15 （Ｓ）−３−（１−メチル−４−ピペリジル）−５−
（２−オキソ−1,3−オキサゾリジン−４−イルメチ
ル）−1H−インドール臭化水素塩の調製 合成例14の生成物（0.35g）および10％w/wのPd/C（0.
10g）のメタノール（10ml）、水（10ml）および1N HCl
水溶液の混合溶媒の懸濁液を５時間水素化した。この混
合物をハイフローを通してろ過し、ろ液を減圧留去し
た。残渣を、NH4OHで塩基化し、減圧留去し、DCM/EtOH/
NH4OH（45:8:1）を溶出液として用いてシリカカラムを
通して溶出させ、油状物を得た。後者をエタノール（5m
l）に溶解し、過剰量のHBrの酢酸溶液（約45％w/v）で
処理し、無色の結晶（0.20g）、融点260〜261℃、
［α］D 21−5.2°（ｃ＝0.5、水）として得た。元素分
析および1H NMRは、目標の構造と一致した。
合成例16 （Ｒ）−３−（１−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−
４−ピリジル）−５−（２−オキソ−1,3−オキサゾリ
ジン−４−イルメチル）−1H−インドール水和物の調製 （ａ） （Ｒ）−４−（４−ヒドラジノベンジル）−1,
3−オキサゾリジン−２−オン塩化水素塩 合成例６の（ａ）〜（ｃ）工程と同一の工程によっ
て、Ｄ−４−ニトロフェニルアラニンを、（Ｒ）−４−
（４−ヒドラジノベンジル）−２−オキサゾリジノン塩
化水素塩に変換した。
（ｂ） （Ｒ）−３−（１−メチル−1,2,3,6−テトラ
ヒドロ−４−ピリジル）−５−（２−オキソ−1,3−オ
キサゾリジン−４−イルメチル）−1H−インドール水和
物 合成例14の（ａ）〜（ｃ）工程と類似の工程によっ
て、（ａ）工程の生成物を、（Ｒ）−３−（１−メチル
−1,2,3,6−テトラヒドロ−４−ピリジル）−５−（２
−オキソ−1,3−オキサゾリジン−４−イルメチル）−1
H−インドール水和物、融点229〜231℃、［α］D 18＋2
4.9℃（ｃ＝0.5、1N HCl水溶液）に変換した。元素分析
および1H NMRは、目標の構造と一致した。
合成例17 （Ｒ）−３−（１−メチル−４−ピペリジル）−５−
（２−オキソ−1,3−オキサゾリジン−４−イルメチ
ル）−1H−インドール臭化水素塩の調製 合成例15と類似の方法により、合成例16の生成物を、
（Ｒ）−３−（１−メチル−４−ピペリジル）−５−
（２−オキソ−1,3−オキサゾリジン−４−イルメチ
ル）−1H−インドール臭化水素塩、融点260〜261℃、
［α］D 19＋4.6℃（ｃ＝0.5、水）に変換した。元素分
析および1H NMRは、目標の構造と一致した。
合成例18 （Ｒ）−３−（１−ベンジル−1,2,3,6−テトラヒドロ
−４−ピリジル）−５−（２−オキソ−1,3−オキサゾ
リジン−４−イルメチル）−1H−インドール水和物の調
製 １−ベンジル−４−ピペリドン（アルドリッチ社製、
2.8g）を、撹拌された（Ｒ）−５−（２−オキソ−1,3
−オキサゾリジン−４−イルメチル）−1H−インドール
（1.0g）すなわち合成例16の生成物の中間前駆体の氷酢
酸（20ml）懸濁液に加え、100℃で３時間撹拌した。冷
却した混合物を減圧留去し、残渣をメタノールに溶解
し、NH4OHで塩基化し、減圧留去して、黒っぽいタール
を得た。後者を、DCM/EtOH/NH4OH（100:8:1）を溶出液
として用いてシリカカラムを通して溶出させ、DCMで処
理した。得られた沈殿をろ取して所期の生成物を黄色の
結晶（0.25g）、融点169〜170.5℃として得た。元素分
析および1H NMRは、目標の構造と一致した。
合成例19 （Ｒ）−３−（４−ピペリジル）−５−（２−オキソ−
1,3−オキサゾリジン−４−イルメチル）−1H−インド
ール臭化水素塩の調製 合成例18の生成物（0.25g）および10％w/wのPd/C（0.
10g）のメタノール（25ml）懸濁液を90psiで20時間（こ
の間に取り込みが終わる）水素化した。この混合物をハ
イフローを通してろ過し、ろ液を減圧留去した。残渣
を、DCM/EtOH/NH4OH（30:8:1）を溶出液として用いてシ
リカカラムを通して溶出させ、油状物を得た。後者をIP
Aに溶解し、過剰量のHBrの酢酸溶液（約45％w/v）で処
理し、吸湿性の固体を得て、この固体を水から凍結乾燥
させ、所期の生成物を淡褐色の粉末として得た。元素分
析および1H NMRは、目標の構造と一致した。
合成例20 （±）−N,N−ジメチル−２−［５−（１−チオ−２−
チア−３−オキサゾリジン−４−イルメチル）−1H−イ
ンドール−３−イル］エチルアミン アセテートの調製 二硫化炭素（90μｌ）を、撹拌された合成例８の
（ａ）工程の生成物（0.31g）および水酸化カリウム
（0.08g）のエタノール（3.8ml）溶液に加え、この混合
物を還流した後、減圧留去した。残渣をエーテルで抽出
し、酸化し、シリカ逆相HPLCカラムを用いて10％から90
％v/vの水／アセトニトリル（0.1M 酢酸アンモニウム
緩衝液含有）でpH4.0において20分かけて溶出してクロ
マトグラフし、所期の生成物（0.01g）を得て、さらにH
Clで処理した後、合成例８の生成物（0.11g）を得た。
両者を水から凍結乾燥し、目標の構造と一致する1H NMR
およびMSを得た。
合成例21 （±）−N,N−ジメチル−２−［５−（２−オキソ−1,3
−オキサゾリジン−５−イルメチル）−1H−インドール
−３−イル］エチルアミン塩化水素塩の調製 （ａ） （±）−１−ニトロメチル−２−フェニルエタ
ノール ナトリウム メトキシド（1.1g）を、撹拌されたニト
ロメタン（アルドリッチ社製、12.2g）のメタノール（1
00ml）溶液に０℃で加え、この混合物を10分間撹拌し
た。フェニルアセトアルデヒド（アルドリッチ社製、2
4.0g）のメタノール（50ml）溶液を15分かけて滴下し、
この混合物を０℃で45分間撹拌した後、１時間かけて室
温に戻し、１晩撹拌した。この混合物を減圧留去し、残
渣を水に溶解し、エーテルで抽出した。複合抽出物を水
と塩水で洗浄し、減圧留去し、所期の生成物を黄色の油
状物（29.0g）として得た。
（ｂ） （±）−１−アミノメチル−２−フェニルエタ
ノール塩化水素塩 （ａ）工程の生成物（10.0g）および10％w/wのPd/C
（1.0g）のエタノール（250ml）懸濁液を取り込みが終
わるまで水素化した。この混合物をハイフローを通して
ろ過し、ろ液を減圧留去した。残渣を酢酸エチルに溶解
し、2N HCl水溶液で抽出した。複合抽出物を酢酸エチル
で洗浄した後、減圧留去し、所期の生成物をピンクがか
った白色の固体（6.8g）として得た。
（ｃ） （±）−５−ベンジル−1,3−オキサゾリジン
−２−オン KOH（9.4g）の水（85ml）溶液を、撹拌された（ｂ）
工程の生成物（5.1g）のトルエン（150ml）溶液に０℃
で加えた。ホスゲン（9.8g）のトルエン（78.4ml）溶液
（12.5％w/v）を15分かけて滴下し、この混合物を室温
に戻した後、１晩撹拌した。水相を分離し、酢酸エチル
で抽出した。複合抽出物を減圧留去して所期の生成物を
白色の固体（2.2g）、融点106〜108℃として得た。元素
分析は、目標の構造と一致した。
（ｄ） （±）−５−（ニトロベンジル）−1,3−オキ
サゾリジン−２−オン 濃H2SO4（1.6ml）を（ｃ）工程の生成物に０℃で加
え、さらに濃HNO3（0.33ml、約0.05ml/5分）をやはり０
℃で加えた。この混合物を０℃で0.5時間撹拌した後、
室温で0.5時間撹拌した。水／氷（100ml）を加え、この
混合物を酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を減圧留去
して黄色の油状物を得て、この油状物を酢酸エチルから
再結晶化して所期の生成物を白色の粉末（0.4g）、融点
143〜146℃として得た。
（ｅ） （±）−５−（４−アミノベンジル）−1,3−
オキサゾリジン−２−オン塩化水素塩 （ｄ）工程の生成物（1.4g）および10％w/wのPd/C
（0.14g）の水（21ml）、エタノール（28ml）および2N
HCl水溶液（3.2ml）の混合溶媒の懸濁液を２時間（この
間に取り込みが終わる）水素化した。この混合物をハイ
フローを通してろ過し、ろ液を減圧留去し、所期の生成
物を淡黄色の多孔体（1.4g）として得た。
（ｆ） （±）−N,N−ジメチル−２−［５−（２−オ
キソ−1,3−オキサゾリジン−５−イルメチル）−1H−
インドール−３−イル］エチルアミン塩化水素塩 濃HCl（14.5ml）を、撹拌された（ｅ）工程の生成物
（1.4g）の水（8.5ml）溶液に０℃で加えた。亜硝酸ナ
トリウム（0.43g）の水（4.3ml）溶液を15分かけて０℃
で滴下し、この混合物を０℃で0.5時間撹拌した。その
後、この混合物を、撹拌された塩化スズ（II）（6.8g）
の濃HCl（12.4ml）溶液に０℃で15分かけて滴下した。
この混合物を１時間かけて室温まで戻した後、減圧留去
した。残渣を水（30ml）に溶解し、10N NaOH水溶液を用
いてpH2.5とし、沈殿した塩をろ取した。４−ジメチル
アミノブタナール ジエチルアセタール（Croatica Che
mica Acta,36,103（1964）、1,1g）、さらに「アンバー
ライト15」イオン交換樹脂（アルドリッチ社製、3.0g）
をろ液に加え、混合物を100℃で３時間加熱し、ろ過
し、ろ液を減圧留去した。残渣を熱エタノールで処理
し、ろ過し、ろ液を減圧留去した。残渣を酢酸エチルと
ともにすりつぶし、ろ過し、ろ液を減圧留去した。残渣
をエタノールから再結晶化し、所期の生成物を淡黄色の
固体（0.75g）、融点280〜281℃として得た。1H NMRお
よびMSは、目標の構造と一致した。
合成例22 （Ｓ）−N,N−ジメチル−２−［５−（２−オクソ−1,3
−オクサゾリジン−４−イルメチル）−1H−インドール
−３−イル］エチルアミンの製造 （ａ）（Ｓ）−５−（４−ニトロベンジル）−1,3−イ
ミダゾリジン−2,4−ジオン ベンジルイソシアネート（Aldrich,3.2g）を、Ｌ−４
−ニトロフェニルアラニン（Aldrich,4.2g）および水酸
化カリウム（1.3g）を水（40ml）に溶かした溶液に０℃
で加えた。この混合物を60−70℃で２時間、加熱し、濾
過し、濾液を濃HClで酸性にし、淡白色の固体を得た。
これを濾過し2NのHCl水溶液（20ml）に懸濁させ、２時
間還流させた。冷却したこの混合物を水で稀釈し、濾過
し白色固体の所望の製品（5.6g）を得た。
（ｂ）（Ｓ）−N,N−ジメチル−２−［５−（２−オク
ソ−1,3−オクサゾリジン−４−イルメチル）−1H−イ
ンドール−３−イル］エチルアミン 合成例１および合成例２の工程（ｄ）〜（ｆ）、合成
例１および合成例３の工程（ｄ）および（ｅ）、合成例
４の工程（ｅ）〜（ｈ）と同様にして、工程（ａ）の製
品を（Ｓ）−N,N−ジメチル−２−［５−（２−オクソ
−1,3−オクサゾリジン−４−イルメチル）−1H−イン
ドール−３−イル］エチルアミンに変換した。
合成例23 （Ｓ）−N,N−ジメチル−２−［５−（２−オクソ−1,3
−オクサゾリジン−４−イルメチル）−1H−インドール
−３−イル］エチルアミンの製造 （ａ）（Ｓ）−５−（４−ヒドラジノベンジル）−1,3
−オクサゾリジン−２−オン塩酸塩 合成例６の工程（ａ）〜（ｃ）によりＬ−４−ニトロ
フェニルアラニンを（Ｓ）−４−（４ヒドラジノベンジ
ル）−1,3−オクサゾリジン−２−オン塩酸塩に変換し
た。
（ｂ）（Ｓ）−４−｛４−［２−（３−シアノプロピリ
デン）ヒドラジノ］ベンジル｝−1,3−オクサゾリジン
−２−オン 1MのHCl水溶液（4.0ml）を、水（35ml）に溶かした工
程（ａ）からの製品（2.4g）の溶液に添加した。さらに
３−シアノプロパノールジエチルアセタール（Aldrich,
1.7g）を室温で加え、この混合物を２時間攪拌した。さ
らにアセタール（0.20g）を加え、この混合物をさらに2
0分間、攪拌した。得られたゴム状物から水性相を取り
出し、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を上記ゴム状
物と一緒にし、真空下で蒸発させ所望の製品（2.5g）を
得た。
（ｃ）上記工程（ｂ）からの製品（2.5g）およびポリ
ホスフェートエステル（20.0g）をクロロホルム（40m
l）に溶かした溶液を20分間還流させた。この冷却した
混合物に氷を加え、真空下でクロロホルムを蒸発させ
た。残留する水性相を酢酸エチルで抽出し、抽出物を一
緒にたものを真空下で蒸発させ、青黄色のオイル状の所
望の製品（1.8g）をえた。
（ｄ）（Ｓ）−N,N−ジメチル−２−［５−（２−オク
ソ−1,3−オクサゾリジン−４−イルメチル）−1H−イ
ンドール−３−イル］エチルアミン 30％（w/w）エタノール性ジメチルアミン（25ml）
に、上記工程（ｃ）からの製品（1.3g）および10％（w/
w）Pd/C（1.0g）を溶かした溶液を24時間水素添加し、
ついでハイフロを通じて濾過した。新鮮なPd/C（0.7g）
およびエタノール性ジメチルアミン（5ml）を、この濾
液に加え、水素添加をさらに16時間続けた。この混合物
を溶出剤としてDCM/EtOH/NH4OH（40:8:1）を用いたシリ
カカラムを介して濾過し、無色の泡状の所望の製品（0.
3g）を得た。元素分析および1H NMRの結果、この製品は
所定の構造と一致した。
合成例24〜31 合成例１〜23と同様の方法により、構造式（Ｉ）の以
下の化合物を得た。各混合物についてのNMRおよびマイ
クロ分析の結果は所定の構造と一致した。
（24） ２−［５−（３−メチル−２−オクソイミダゾ
リジン４−イルメチル）−1H−インドール−３−イル］
−エチルアミンマレート0.75水和物、mp.94−98℃； （25） ２−［５−（３−メチル−２−オクソイミダゾ
リジン４−イルメチル）−1H−インドール−３−イル］
−N,N−ジメチルエチルアミンマレート0.95水和物（白
色凍結乾燥物）； （26） ２−｛５−［２−（2,5−ジオクソイミダゾリ
ジニル）エチル］−1H−インドール−３−イル｝エチル
アミン塩酸塩水和物、mp.83−85℃； （27） ２−｛５−［２−（2,5−ジオクソイミダゾリ
ジニル）エチル］−1H−インドール−３−イル｝−N,N
−ジメチルエチルアミンマレート水和物（青黄色凍結乾
燥物）； （28） ５−［２−（2,5−ジオクソイミダゾリジニ
ル）エチル］−３−（１−メチル−４−ピペリジニル）
−1H−インドール塩酸塩、mp.320−322℃（dec）； （29） ２−［５−（５−メチル−２−ジオクソイミダ
ゾリジンｍ−４イルエチル）−1H−インドール−３−イ
ル］エチルアミンマレート水和物、mp.99℃（軟化点88
℃）； （30） ５−［３−（４−ピペリジリ）−1H−インドー
ル−５−イルメチル］−2,4−イミダゾリジンジオンア
セテート1.4水和物、mp.92−93℃（軟化点86℃）； （31） ２−［５−（１−メチル−２−オクソ−４−イ
ミダゾリジニルメチル）−1H−インドール−３−イル］
エチルアミンジアセテート2.75水和物、mp.99℃（青黄
色凍結乾燥物）。
薬剤組成物例 以下の例において、「活性成分」は構造式（Ｉ）の任
意の化合物および／または生理学的許容し得る塩、溶
液、またはこれらの生理学的官能性誘導体である。
（１）錠剤組成物 組成物ＡないしＥは最初の６つの成分をポビドンとと
もに湿式造粒し、これにステアリン酸マグネシュームを
加え、加圧することにより製造することができる。
この組成物は、これら成分を混合し、直接加圧するこ
とにより製造し得る。
（２）カプセル組成物 この組成物ＦおよびＧはこれら成分を混合し、これを
硬質ゼラチンカプセルに充填することにより製造するこ
とができる。
この組成物Ｈはマクロゴル400BPを溶かし、これに活
性成分を分散させ、硬質ゼラチンカプセルに充填するこ
とにより製造することができる。組成物Ｉは活性成分を
レシチンおよびアラキスオイルに分散させ、軟質弾性ゼ
ラチンカプセルに充填することにより製造することがで
きる。
この組成物は最初の４つの成分を混合、押出し球状化
し、乾燥することにより製造し得る。この乾燥ペレット
はエチルセルロースで放出制御膜を形成し、これを硬質
ゼラチンカプセルに充填することにより製造することが
できる。
（３）静脈注射用組成物 Mg/1錠 活性成分 25 塩酸 pH7に くえん酸塩緩衝剤 調整 注射用水 100％になるまで 活性成分をくえん酸塩緩衝剤中に取り上げ、十分量の
塩酸を加え、pH7に調整する。この溶液を所定量とし、
マイクロフィルターで濾過し、滅菌ガラス容器に収容
し、２重にシールする。
（４）鼻腔用組成物 重量％ 活性成分 0.5％ 塩酸 pH7に くえん酸塩緩衝剤 調整 メチルヒドロキシベンゾエート 0.2 ％ プロピルヒドロキシベンゾエート 0.02％ 注射用水 100％になるまで 活性成分をこれらヒドロキシベンゾエートとくえん酸
塩緩衝剤との混合物に取り上げ、十分量の塩酸を加え、
pH7に調整する。この溶液を所定量とし、マイクロフィ
ルターで濾過し、滅菌ガラス容器に収容し、２重にシー
ルする。
（５）筋肉注射用組成物 活性成分 0.05g ベンジルアルコール 0.10g グリコフロール75 1.45g 注射用水 3.00mlになるまで 活性成分をグリコフロールに溶かし、ベンジルアルコ
ールを添加、溶解させ、水を加えて3.00mlとした。この
混合物をマイクロフィルターで濾過し、滅菌ガラス容器
に収容し、２重にシールする。
（６）シロップ組成物 活性成分 0.05g ソルビトール溶液 1.50g グリセロール 1.00g 安息香酸ナトリウム 0.005g 芳香剤 0.0125ml 安息香酸ナトリウムを純水中に溶解させ、ソルビトー
ル溶液を加えた。ついで活性成分を加え、溶解させた。
得られた溶液をグリセロールと混合し純水で所定量とし
た。
（７）座薬組成物 Witepsol H15の５分の１を最大45℃でスチームジャケ
ット付き皿に溶かした。活性成分を200μｍの篩で篩分
し、カッテングヘッド付きシルバーソンミキサーを用
い、上記溶融塩基と混合させて分散体を得た。この混合
物を45℃で維持しながら残りのWitepsol H15をこれに添
加し、均一な分散体が得られるまで攪拌した。この懸濁
物全体を250μｍのステンレス篩を通過させ、攪拌しな
がら40℃に冷却させた。38〜40℃の温度で、この混合物
の2.0gを適当なプラスチック型に充填し、座薬を形成し
室温まで冷却させた。
（８）ペッサリー組成物 Mg／座薬 活性成分（63μｍ） 50 無水ぶどう糖 470 じゃがいも澱粉 473 ステアリン酸マグネシューム 473 1000 上記成分を直接混合し、これを加圧することによりペ
ッサリー座薬を得た。
生物学的評価 合成例１〜17で作られた構造式（Ｉ）の化合物を、以
下の方法により、平滑筋収縮を媒介する“５−HT1様”
受容体に対するアゴニストとしての活性につきテストし
た。
左右の側方伏在静脈を、ペントバルビトンナトリウム
（60mg/kg）の静脈注射で死亡させたオスのニュージラ
ンドホワイトラビット（2.4〜2.7kg）から取り出した。
各血管からリング状片（３〜5mm幅）を２本のワイヤー
フック間に掛け、NaCl:118.41;NaHCO3:25.00;KCl:4.75;
KH2PO4:1.19;MgSO4 1.19;グルコース:11.10;CaCl2:2.50
（いずれもmM）からなるクレブズ溶液（pH7.4）を含む2
0mlの器官バスに浸漬させた。この実験を通してクレブ
ズ溶液にはコカイン（30μｍ）を添加し、交感神経ニュ
ーロンによりアミンが取り上げられるのを防止した。
このクレブズ溶液を37℃に維持し95％酸素/5％炭酸ガ
スからなるガスを連続的に流した。筋肉の等長性応力の
増加をGrass FT03C応力変位トランスジューサーを用い
て測定し、Gould BD−212ペンレコーダに記録させた。
1.0gの応力を各試料に与え、その後の30に亘って２回
確かめた。この間において、筋肉はパルギリン（500μ
Ｍ）に露し、モノアミンを不可逆的に抑制し、またフェ
ノキシベンズアミン（0.1μＭ）に露し、α１−アドレ
ナリン受容体を不活性にした。この30分の終りにおい
て、器官バスのクレブズ溶液を数回交換することにより
抑制因子を除去した。
アゴニスト活性はテスト化合物の蓄積的に添加するこ
とにより、すなわち、濃度を0.5 log10単位で増大さ
せ、添加しても筋力がもはや変化しない時点まで添加す
ることにより評価した。各実験において、テスト化合物
の活性は５−HTの活性と比較した。この活性は、ｐ［A
50］（−log10［Ｍ］、ここでＭは最大効果の半分を得
るのに必要としたアゴニストのモル濃度である）により
表した。合成例2/3および4/5の化合物についての結果を
以下の表１に示す。
表１ 実施例 活性 ｐ［A50］ 2/3 7.0 4/5 6.3 毒性データ 合成例2/3の塩酸塩を蒸留水溶液として、胃管による
強制栄養法により１日当りウィスターラットに対し、2
5、100、200mg/kgの投与量、ビーグル犬に対し、0.25、
0.50、1.0、2.0mg/kgの投与量で14日間、口経投与し
た。別のイヌの30日に亘る試験においては、遊離塩基の
投与量を第１日目の2.0mg/kgから第30日目の100mg/kgま
で増加させた。この遊離塩基はカニクイザルに対しても
１日当り50mg/kgの投与量で14日間、口経投与した。
上記のいずれのテストにおいても毒性は何ら認められ
なかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 403/06 ２０９ Ｃ０７Ｄ 403/06 ２０９ 413/06 ２０９ 413/06 ２０９ 413/14 ２０９ 413/14 ２０９ (72)発明者 グレン、ロバート・チャールズ イギリス国、ビーアール３・３ビーエ ス、ケント、ベッケンハム、ラングレ イ・コート （番地なし) (72)発明者 マーティン、グレーム・リチャード イギリス国、ビーアール３・３ビーエ ス、ケント、ベッケンハム、ラングレ イ・コート （番地なし)

Claims (18)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次の式（Ｉ）の化合物、またはその生理学
    的受容性塩または溶媒和物。 式中、ｎは０から３までの整数であり、 Ｗは次の式（ｉ）、（ii）、または（iii）の基であ
    り、 ［式中、Ｒは水素またはC1-4のアルキルであり、Ｘは−
    Ｏ−、−Ｓ−、−NH−、または−CH2−であり、Ｙは酸
    素または硫黄であり、式（ｉ）または（ii）のキラル中
    心＊はその（Ｓ）または（Ｒ）形態であるか、もしくは
    任意の割合のその混合物である。］、 及び Ｚは次の式（iv）、（ｖ）、または（vi）の基である。 ［式中、R1及びR2は水素及びC1-4のアルキルから独立し
    て選ばれ、R3は水素またはC1-4のアルキルである。］
  2. 【請求項２】ｎが１であるか、 Ｗが式（ｉ）の基であるか、または Ｚが式（iv）または（vi）の基である請求項１に記載の
    式（Ｉ）の化合物、またはその生理学的受容性塩または
    溶媒和物。
  3. 【請求項３】ｎが１であり、 ＷはＲが水素であり、Ｘが−Ｏ−であり、かつＹが酸素
    である式（ｉ）の基であり、ＺはR1及びR2が水素または
    メチルである式（iv）または（vi）の基である請求項１
    に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその生理学的受容性
    塩または溶媒和物。
  4. 【請求項４】該化合物が、その（Ｓ）または（Ｒ）形態
    であるか、もしくは任意の割合のその混合物としての N,N−ジメチル−２−［５−（２−オキソ−1,3−オキサ
    ゾリジン−４−イソメチル）−1H−インドール−３−イ
    ル］エチルアミン、または３−（１−メチル−４−ピペ
    リジル）−５−（２−オキソ−1,3−オキサゾリジン４
    −イルメチル）−1H−インドールである請求項１に記載
    の式（Ｉ）の化合物、またはその生理学的受容性塩また
    は溶媒和物。
  5. 【請求項５】該化合物が、 （Ｓ）−N,N−ジメチル−２−［５−（２−オキソ−1,3
    −オキサゾリジン−４−イルメチル）−1H−インドール
    −３−イル］エチルアミンである請求項４に記載の式
    （Ｉ）の化合物、またはその生理学的受容性塩または溶
    媒和物。
  6. 【請求項６】ｎが１であり、 ＷはＸが−Ｏ−であり、かつＹが酸素である式（ｉ）の
    基であり、ＺはR1が水素であり、かつR2がメチルである
    式（vi）の基である請求項３に記載の化合物、またはそ
    の生理学的受容性塩または溶媒和物。
  7. 【請求項７】該化合物が、 （Ｓ）−N,N−ジメチル−２−［５−（２−オキソ−1,3
    −オキサゾリジン−４−イルメチル）−1H−インドール
    −３−イル］エチルアミンである請求項５に記載の化合
    物、またはその生理学的受容性塩。
  8. 【請求項８】該化合物が、 （Ｓ）−Ｎ−メチル−２−［５−（２−オキソ−1,3−
    オキサゾリジン４−イルメチル）−1H−インドール−３
    −イル］エチルアミンである請求項１に記載の式（Ｉ）
    の化合物、またはその生理学的受容性塩または溶媒和
    物。
  9. 【請求項９】請求項１〜８のいずれかに記載の式（Ｉ）
    の化合物、またはその生理学的受容性塩または溶媒和物
    を、「５−HT1様」受容体アゴニストの製造のために使
    用する方法。
  10. 【請求項１０】請求項１〜８のいずれかに記載の式
    （Ｉ）の化合物、またはその生理学的受容性塩または溶
    媒和物を、偏頭痛の処置または予防における治療剤の製
    造のために使用する方法。
  11. 【請求項１１】請求項１〜８のいずれかに記載の式
    （Ｉ）の化合物、またはその生理学的受容性塩または溶
    媒和物の治療的有効量を人間以外の哺乳動物に投与する
    ことを包含する、人間以外の哺乳動物における、「５−
    HT1様」受容体アゴニストによる処置または予防方法。
  12. 【請求項１２】偏頭痛の処置または予防のための請求項
    11に記載の方法。
  13. 【請求項１３】請求項１〜８のいずれかに記載の式
    （Ｉ）の化合物、またはその生理学的受容性塩または溶
    媒和物、薬学的受容性担体、及び場合により１以上の他
    の生理学的活性剤を包含する、「５−HT1様」受容体ア
    ゴニスト。
  14. 【請求項１４】錠剤またはカプセルの形態である請求項
    13に記載のアゴニスト。
  15. 【請求項１５】次の工程を包含する、式（Ｉ）の化合物
    の製造方法。 式中、ｎは０から３までの整数であり、 Ｗは次の式（ｉ）、（ii）、または（iii）の基であ
    り、 ［式中、Ｒは水素またはC1-4のアルキルであり、Ｘは−
    Ｏ−、−Ｓ−、−NH−、または−CH2−であり、Ｙは酸
    素または硫黄であり、式（ｉ）または（ii）のキラル中
    心＊はその（Ｓ）または（Ｒ）形態であるか、もしくは
    任意の割合のその混合物である。］、 及び Ｚは次の式（iv）、（ｖ）、または（vi）の基であり、 ［式中、R1及びR2は水素及びC1-4のアルキルから独立し
    て選ばれ、R3は水素またはC1-4のアルキルである。］ Ｚが次の式（iv）の基である場合には、次の式（II） ［式中、ｎ及びＷは前に定義した通りである。］ の化合物と、次の式（III） ［式中、Ｌは、その場でアミノ基に変換できる適当な離
    別基または保護アミノ基または−NHR1R2（R1及びR2は前
    に定義したとおりである）である。］ の化合物またはそのカルボニル保護形態とを反応させ、 かつ、こうして形成された式（Ｉ）の化合物を場合によ
    り対応する塩または溶媒和物に変換する工程。
  16. 【請求項１６】次の工程を包含する、式（Ｉ）の化合物
    の製造方法。 式中、ｎは０から３までの整数であり、 Ｗは次の式（ｉ）、（ii）、または（iii）の基であ
    り、 ［式中、Ｒは水素またはC1-4のアルキルであり、Ｘは−
    Ｏ−、−Ｓ−、−NH−、または−CH2−であり、Ｙは酸
    素または硫黄であり、式（ｉ）または（ii）のキラル中
    心＊はその（Ｓ）または（Ｒ）形態であるか、もしくは
    任意の割合のその混合物である。］、 及び Ｚは次の式（iv）、（ｖ）、または（vi）の基であり、 ［式中、R1及びR2は水素及びC1-4のアルキルから独立し
    て選ばれ、R3は水素またはC1-4のアルキルである。］ Ｚが次の式（ｖ）の基である場合には、次の式（XXXI） ［式中、ｎ及びＷは前に定義した通りである。］ の化合物と、次の式（XXVIII） ［式中、R3は前に定義した通りである。］ の化合物とを反応させ、 かつ、こうして形成された式（Ｉ）の化合物を場合によ
    り対応する塩または溶媒和物に変換する工程。
  17. 【請求項１７】次の工程を包含する、式（Ｉ）の化合物
    の製造方法。 式中、ｎは０から３までの整数であり、 Ｗは次の式（ｉ）、（ii）、または（iii）の基であ
    り、 ［式中、Ｒは水素またはC1-4のアルキルであり、Ｘは−
    Ｏ−、−Ｓ−、−NH−、または−CH2−であり、Ｙは酸
    素または硫黄であり、式（ｉ）または（ii）のキラル中
    心＊はその（Ｓ）または（Ｒ）形態であるか、もしくは
    任意の割合のその混合物である。］、 及び Ｚは次の式（iv）、（ｖ）、または（vi）の基であり、 ［式中、R1及びR2は水素及びC1-4のアルキルから独立し
    て選ばれ、R3は水素またはC1-4のアルキルである。］ Ｚが次の式（vi）の基である場合には、ｎ及びＷが前に
    定義した通りであり、及びＺが式（ｖ）の基である式
    （Ｉ）の化合物を還元し、またはＷが式（ｉ）または
    （ii）である場合には、次の式（XV）または（XXV） ［式中、ｎ、Ｒ及びＸは前に定義した通りであり、Ｚは
    式（vi）の基である。］の化合物と、次の式（VII） ［式中、Ｙは、前に定義した通りであり、Ｌ及びＬ′は
    適当な離別基であって、同一または異なっても良い。］ の化合物とを反応させ、 かつ、こうして形成された式（Ｉ）の化合物を場合によ
    り対応する塩または溶媒和物に変換する工程。
  18. 【請求項１８】前記Ｙが酸素である請求項17に記載の式
    （Ｉ）の化合物の製造方法。
JP3510103A 1990-06-07 1991-06-06 治療用複素環化合物 Expired - Lifetime JP2738461B2 (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909012672A GB9012672D0 (en) 1990-06-07 1990-06-07 Therapeutic heterocyclic compounds
GB9012672-3 1991-02-01
GB9102182-4 1991-02-01
GB919102182A GB9102182D0 (en) 1991-02-01 1991-02-01 Therapeutic heterocyclic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH05502679A JPH05502679A (ja) 1993-05-13
JP2738461B2 true JP2738461B2 (ja) 1998-04-08

Family

ID=26297174

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP3510103A Expired - Lifetime JP2738461B2 (ja) 1990-06-07 1991-06-06 治療用複素環化合物

Country Status (37)

Country Link
US (3) US5399574A (ja)
EP (2) EP0486666B1 (ja)
JP (1) JP2738461B2 (ja)
KR (1) KR100215627B1 (ja)
AT (2) ATE204275T1 (ja)
AU (1) AU646871B2 (ja)
CA (2) CA2064815C (ja)
CZ (1) CZ288351B6 (ja)
DE (3) DE19775091I2 (ja)
DK (1) DK0486666T3 (ja)
EG (1) EG19650A (ja)
ES (1) ES2104708T3 (ja)
FI (3) FI105686B (ja)
GR (1) GR3024828T3 (ja)
HK (1) HK1000534A1 (ja)
HR (1) HRP940524B1 (ja)
HU (2) HU219974B (ja)
IE (1) IE911931A1 (ja)
IL (3) IL98392A (ja)
LT (1) LT3264B (ja)
LU (1) LU90205I2 (ja)
LV (1) LV10274B (ja)
MC (1) MC2210A1 (ja)
MX (1) MX9203421A (ja)
MY (1) MY110226A (ja)
NL (1) NL980001I2 (ja)
NO (2) NO300634B1 (ja)
NZ (1) NZ238424A (ja)
PL (1) PL166214B1 (ja)
PT (1) PT97888B (ja)
RU (1) RU2160736C2 (ja)
SA (1) SA05260104B1 (ja)
SI (2) SI9111010B (ja)
SK (1) SK281621B6 (ja)
UA (1) UA37178C2 (ja)
WO (1) WO1991018897A1 (ja)
YU (1) YU48855B (ja)

Families Citing this family (122)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK278998B6 (sk) * 1991-02-01 1998-05-06 Merck Sharp & Dohme Limited Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu, spôsob i
TW263508B (ja) * 1991-02-12 1995-11-21 Pfizer
ES2143992T3 (es) * 1991-11-25 2000-06-01 Pfizer Derivados de 5-(hetero- o carbociclilamino)-indol, su preparacion y uso como 5-ht1 agonistas.
GB9201038D0 (en) * 1992-01-16 1992-03-11 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
TW288010B (ja) * 1992-03-05 1996-10-11 Pfizer
WO1993018029A1 (en) * 1992-03-13 1993-09-16 Merck Sharp & Dohme Limited Imidazole, triazole and tetrazole derivatives
GB9207396D0 (en) * 1992-04-03 1992-05-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6380233B1 (en) 1992-04-07 2002-04-30 Pfizer Inc Indole derivatives as 5-HT1 agonists
CA2133413C (en) 1992-04-07 2001-04-10 John Eugene Macor Indole derivatives as 5-ht1 antagonists
JP2544704B2 (ja) * 1992-04-10 1996-10-16 フアイザー・インコーポレイテツド ５−ｈｔ▲下１▼アゴニストとしてのアシルアミノインド―ル誘導体
GB9207930D0 (en) * 1992-04-10 1992-05-27 Pfizer Ltd Indoles
GB9208161D0 (en) * 1992-04-14 1992-05-27 Pfizer Ltd Indoles
GB9208463D0 (en) * 1992-04-16 1992-06-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9209882D0 (en) * 1992-05-07 1992-06-24 Glaxo Lab Sa Compositions
GB9211277D0 (en) 1992-05-28 1992-07-15 Glaxo Group Inc Pharmaceutical compositions
CA2138649A1 (en) * 1992-07-24 1994-02-03 Raymond Baker Imidazole, triazole and tetrazole derivatives
GB9216009D0 (en) * 1992-07-28 1992-09-09 Almirall Lab New indol derivatives
IL106445A (en) * 1992-07-30 1998-01-04 Merck Sharp & Dohme History of 1,2,4-Trans-Triazole 4-Transform, Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them
ES2056025B1 (es) * 1992-10-08 1995-05-01 Almirall Lab Nuevos derivados de indol.
TW251284B (ja) * 1992-11-02 1995-07-11 Pfizer
GB9226532D0 (en) * 1992-12-21 1993-02-17 Smithkline Beecham Plc Compounds
FR2701026B1 (fr) * 1993-02-02 1995-03-31 Adir Nouveaux dérivés de l'indole, de l'indazole et du benzisoxazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
ES2070087B1 (es) * 1993-08-13 1996-02-16 Pfizer Derivados de indol
DK0716649T3 (da) * 1993-08-31 1999-02-08 Pfizer 5-Arylindolderivater
US6423731B2 (en) * 1994-01-06 2002-07-23 Zeneca Limited Indole derivatives as prodrugs of 5-HT1-like receptor agonists
US5468768A (en) * 1994-01-06 1995-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Antimigraine derivatives of indolylcycloalkanylamines
GB9401436D0 (en) * 1994-01-26 1994-03-23 Wellcome Found Therapeutic heterocyclic compounds
JPH10501212A (ja) * 1994-05-19 1998-02-03 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド ５−ｈｔ▲下１ｄ▼−アルファ作働薬としてのインドール−３−イルアルキルのピペラジン、ピペリジンおよびテトラヒドロピリジン誘導体
ES2161892T3 (es) * 1994-06-01 2001-12-16 Astrazeneca Ab Derivados de indol como profarmacos de agonistas de los receptores afines a 5-ht1.
CA2194984C (en) * 1994-07-26 2002-07-02 John Eugene Macor 4-indole derivatives as serotonin agonists and antagonists
US5521196A (en) * 1994-10-05 1996-05-28 Eli Lilly And Company 5-HT1F agonists for the treatment of migraine
GB9423682D0 (en) * 1994-11-23 1995-01-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5521197A (en) * 1994-12-01 1996-05-28 Eli Lilly And Company 3-<1-alkylenearyl>-4-<1,2,3,6-tetrahydropyridinyl>-and 3-<1-alkylenearyl>-4-piperidinyl-1h-indoles: new 5-HT1F agonists
EP0796258A1 (en) * 1994-12-06 1997-09-24 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives as 5ht1 receptor agonists
DE4443892A1 (de) * 1994-12-09 1996-06-13 Bayer Ag 4-(Chinolin-2-yl-methoxy)-phenyl-essigsäurederivate
GB9501865D0 (en) * 1995-01-31 1995-03-22 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
CN1184425A (zh) * 1995-03-20 1998-06-10 伊莱利利公司 5－取代－3－(1,2,3,6－四氢吡啶－4－基)－和3－(哌啶－4－基)－1h－吲哚:新型5－ht1f激动剂
GB9515060D0 (en) * 1995-07-22 1995-09-20 Wellcome Found Therapeutic heterocyclic compounds
GB9515305D0 (en) * 1995-07-26 1995-09-20 Wellcome Found Therapeutic heterocyclic compounds
US6909005B1 (en) * 1995-08-07 2005-06-21 Astrazeneca Uk Limited One post synthesis of 2-oxazolidinone derivatives
GB9516143D0 (en) 1995-08-07 1995-10-04 Wellcome Found Improved chemical synthesis
GB9516145D0 (en) * 1995-08-07 1995-10-04 Wellcome Found Improved chemical synthesis
CA2234166A1 (en) * 1995-10-10 1997-04-17 Patric James Hahn N-¬2-substituted-3-(2-aminoethyl)-1h-indol-5-yl|-amides: new 5-ht1f agonists
US5998415A (en) * 1995-11-02 1999-12-07 Merck Sharp & Dohme Ltd. Bicyclic heteroaryl-alkylene-(homo)piperazinones and thione analogues thereof, their preparation, and their use of as selective agonists of 5-HT1 -like receptors
GB9609374D0 (en) * 1996-05-03 1996-07-10 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5891885A (en) * 1996-10-09 1999-04-06 Algos Pharmaceutical Corporation Method for treating migraine
GB9706089D0 (en) 1997-03-24 1997-05-14 Scherer Ltd R P Pharmaceutical composition
US7189753B1 (en) 1997-11-06 2007-03-13 Cady Roger K Preemptive prophylaxis of migraine
US6066092A (en) * 1997-11-06 2000-05-23 Cady; Roger K. Preemptive prophylaxis of migraine device and method
AR017200A1 (es) 1997-12-23 2001-08-22 Astrazeneca Ab Compuestos inhibidores de la proteina cinasa c, sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, formulaciones farmaceuitcas que los comprenden, usode las mismas y proceso para la sintesis de dichos compuestos
SE9800835D0 (sv) 1998-03-13 1998-03-13 Astra Ab New Compounds
AU4961499A (en) * 1998-06-26 2000-01-17 Eli Lilly And Company 5-HT1f agonists
US6492406B1 (en) 1999-05-21 2002-12-10 Astrazeneca Ab Pharmaceutically active compounds
US6346625B1 (en) * 1999-06-23 2002-02-12 Astrazeneca Ab Protein kinase inhibitors
GB9928578D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Zeneca Ltd Pharmaceutical formulations
US6864262B2 (en) * 2000-11-29 2005-03-08 Eli Lilly And Company 1-(2-m-methanesulfonamidophenylethyl)-4-(m-trifluoromethylphenyl) piperazine and pharmaceutically acceptable salts and solvents thereof
US7645442B2 (en) 2001-05-24 2010-01-12 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Rapid-heating drug delivery article and method of use
US20070122353A1 (en) 2001-05-24 2007-05-31 Hale Ron L Drug condensation aerosols and kits
US7458374B2 (en) * 2002-05-13 2008-12-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Method and apparatus for vaporizing a compound
US7090830B2 (en) * 2001-05-24 2006-08-15 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Drug condensation aerosols and kits
US20030051728A1 (en) 2001-06-05 2003-03-20 Lloyd Peter M. Method and device for delivering a physiologically active compound
US8329734B2 (en) 2009-07-27 2012-12-11 Afgin Pharma Llc Topical therapy for migraine
EP1435945B1 (en) * 2001-06-05 2008-08-13 Aung-din, Ronald Topical migraine therapy
US20030017175A1 (en) * 2001-07-05 2003-01-23 R.T. Alamo Ventures I, Inc. Sublingual administration of dihydroergotamine for the treatment of migraine
US6685951B2 (en) 2001-07-05 2004-02-03 R. T. Alamo Ventures I, Inc. Administration of dihydroergotamine as a sublingual spray or aerosol for the treatment of migraine
US20030198669A1 (en) * 2001-07-05 2003-10-23 R.T. Alamo Ventures I, Llc Compositions and methods for rapid dissolving formulations of dihydroergotamine and caffeine for the treatment of migraine
EP2266590A3 (en) 2002-02-22 2011-04-20 Shire LLC Active agent delivery sytems and methods for protecting and administering active agents
DK1523486T3 (da) 2002-06-21 2008-03-03 Suven Life Sciences Ltd Tetracykliske arylsulfonylindoler med serotoninreceptor-affinitet
EP1537113B9 (en) 2002-06-21 2010-05-26 Suven Life Sciences Limited Arylalkyl indoles having serotonin receptor affinity useful as therapeutic agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ES2204302B2 (es) 2002-08-07 2005-03-01 Laboratorios Vita, S.A. Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo.
US20040105818A1 (en) * 2002-11-26 2004-06-03 Alexza Molecular Delivery Corporation Diuretic aerosols and methods of making and using them
US7913688B2 (en) * 2002-11-27 2011-03-29 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Inhalation device for producing a drug aerosol
KR100818508B1 (ko) 2002-11-28 2008-03-31 수벤 라이프 사이언시스 리미티드 세로토닌 수용체 친화력을 가지는 엔-아릴술포닐-3-치환인돌, 그 제조방법 및 그를 포함하는 약제학적 조성물
ES2425143T3 (es) 2002-11-28 2013-10-11 Suven Life Sciences Limited N-Arilsulfonil-3-aminoalcoxiindoles
KR100739987B1 (ko) 2002-12-18 2007-07-16 수벤 라이프 사이언시스 리미티드 세로토닌 수용체 친화력을 가지는 테트라사이클릭 3-치환인돌
JP4897221B2 (ja) 2002-12-20 2012-03-14 チバ ホールディング インコーポレーテッド アミン類の合成及びその合成のための中間体
WO2004063175A1 (en) * 2003-01-13 2004-07-29 Natco Pharma Limited A novel and an improved process for the preparation of (s)-4-(4-aminobenzyl)-2- oxazolidinone
GB0302094D0 (en) 2003-01-29 2003-02-26 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
US20040192958A1 (en) * 2003-03-25 2004-09-30 Hyatt John Anthony Process for preparing derivatives of 4-halobutyraldehyde
US20040234916A1 (en) 2003-05-21 2004-11-25 Alexza Molecular Delivery Corporation Optically ignited or electrically ignited self-contained heating unit and drug-supply unit employing same
MY142655A (en) * 2003-06-12 2010-12-15 Euro Celtique Sa Therapeutic agents useful for treating pain
CA2529528A1 (en) 2003-06-20 2004-12-29 Ronald Aung-Din Topical therapy for the treatment of migraines, muscle sprains, muscle spasm, spasticity and related conditions
UA84710C2 (ru) * 2003-07-24 2008-11-25 Евро-Селтик С.А. Пиперидиновые производные, фармацевтическая композиция, которая их содержит, и способ лечения
GB0324269D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
US20070173536A1 (en) * 2004-02-06 2007-07-26 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Crystalline forms of zolmitriptan
US7540286B2 (en) * 2004-06-03 2009-06-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Multiple dose condensation aerosol devices and methods of forming condensation aerosols
EP1781360A1 (en) * 2004-08-12 2007-05-09 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Aerosol drug delivery device incorporating percussively activated heat packages
WO2006055964A2 (en) * 2004-11-19 2006-05-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Zolmitriptan crystal forms
CN101247853B (zh) 2005-04-13 2014-11-12 轴突公司 具有nos抑制活性的取代的吲哚化合物
US20110313171A1 (en) 2006-01-19 2011-12-22 Chandra Purna Ray Conversion of aromatic diazonium salt to aryl hydrazine
AR060451A1 (es) * 2006-04-13 2008-06-18 Neuraxon Inc Compuestos de indol 1,5 y 3,6-sustituidos con actividad inhibitoria de nos
WO2008018090A2 (en) * 2006-08-09 2008-02-14 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of zolmitriptan
US20080103189A1 (en) * 2006-10-19 2008-05-01 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Preparation and utility of substituted indoles
MX2009008582A (es) * 2007-02-11 2009-10-30 Map Pharmaceuticals Inc Metodo para la administracion terapeutica de dihidroergotamina para permitir un rapido alivio de la migraña mientras se minimiza el perfil de efectos secundarios.
CZ2007158A3 (cs) * 2007-02-26 2008-10-22 Zentiva, A. S. Zpusob prípravy zolmitriptanu
US20080216828A1 (en) 2007-03-09 2008-09-11 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Heating unit for use in a drug delivery device
EP2091936B1 (en) * 2007-04-27 2013-05-15 Purdue Pharma LP Therapeutic agents useful for treating pain
CA2833209C (en) 2007-04-27 2016-06-28 Purdue Pharma L.P. Piperidine and piperazine compounds as trpv1 antagonists
CN101883766A (zh) * 2007-10-03 2010-11-10 基因里克斯(英国)有限公司 制备佐米曲普坦、其盐和溶剂化物的方法
CA2705833A1 (en) * 2007-11-16 2009-05-22 Subhash C. Annedi 3,5-substituted indole compounds having nos and norepinephrine reuptake inhibitory activity
NZ586082A (en) 2007-11-16 2013-03-28 Neuraxon Inc Indole compounds and methods for treating visceral pain
AU2008321353A1 (en) * 2007-11-16 2009-05-22 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Methods for treating visceral pain
CN101181267B (zh) * 2007-11-30 2010-09-08 重庆医科大学医药研究所 佐米曲普坦舌下片
KR101517415B1 (ko) 2008-05-14 2015-05-07 에스케이바이오팜 주식회사 난용성 항경련제를 함유하는 경비 항경련성 약학 조성물
US8592424B2 (en) 2008-06-30 2013-11-26 Afgin Pharma Llc Topical regional neuro-affective therapy
US20100217013A1 (en) * 2008-12-15 2010-08-26 Wenge Li Enantioselective process for the preparation of zolmitriptan
US20110171141A1 (en) * 2009-06-26 2011-07-14 Kellerman Donald J Administration of dihydroergotamine mesylate particles using a metered dose inhaler
US20110038928A1 (en) * 2009-08-12 2011-02-17 Glenmark Generics Ltd Orally disintegrating tablets of zolmitriptan
RU2611376C2 (ru) 2010-10-15 2017-02-21 Контера Фарма Апс Фармацевтическая композиция для лечения, профилактики или облегчения двигательных расстройств и ее применение
UA113288C2 (xx) 2011-06-22 2017-01-10 Trpv1 антагоністи, що містять дигідроксизамісник, і їх застосування
EP3628325A1 (en) 2011-07-22 2020-04-01 The University of Chicago Treatments for migraine and related disorders
WO2013057739A2 (en) * 2011-09-02 2013-04-25 Emcure Pharmaceuticals Limited An improved process for preparation of zolmitriptan
HUE037732T2 (hu) 2012-04-18 2018-09-28 Contera Pharma Aps A mozgászavarok fejlett kezelésére alkalmas, szájon át szedhetõ gyógyszerészeti készítmény
AU2013361337A1 (en) 2012-12-21 2015-07-09 Map Pharmaceuticals, Inc. 8'-Hydroxy-Dihydroergotamine compounds and compositions
BR112017018944A2 (pt) 2015-03-02 2018-05-15 Afgin Pharma Llc método de tratamento de um estado ou condição de doença em humanos com um medicamento carbinóide, e, método de tratamento de um estado ou condição de doença em um mamífero diferente de um humano com medicamento(s) carbinóide(s)
US10383816B2 (en) 2015-03-02 2019-08-20 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy with cannabinoid combination products
WO2017122161A1 (en) 2016-01-15 2017-07-20 Cadila Healthcare Limited An intranasal composition comprising 5ht1b/1d receptor agonists
US20210069122A1 (en) 2016-01-27 2021-03-11 Instar Technologies A.S. Oromucosal nanofiber carriers for therapeutic treatment
WO2018011181A1 (en) 2016-07-11 2018-01-18 Contera Pharma Aps Pulsatile drug delivery system for treating morning akinesia
US20180049994A1 (en) 2016-08-16 2018-02-22 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy with caryophyllene
EP3766483A1 (en) 2019-07-19 2021-01-20 BioPharma Synergies, S. L. Orodispersible powder composition comprising a triptan
US20210322343A1 (en) 2020-04-15 2021-10-21 Farzana Shaheen Nasally administered pharmaceutical composition for the treatment of epilepsy and related disorders

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB148879A (en) * 1919-02-14 1921-11-10 Emil Vincance Noser Locks for shift levers of automobiles
US3320282A (en) * 1962-10-29 1967-05-16 Pfizer & Co C Process for preparing esters of 2-hydroxy-3-(3-indolyl) alkanoic acids
US3879410A (en) * 1971-02-08 1975-04-22 Messrs Lab Guidotti & C S P A 4-Aryl-4-oxazolin-2-ones exhibiting myotonic and myorelaxing activity
BE795457A (fr) * 1972-02-16 1973-08-16 Clin Midy Amines indoliques, leur preparation et leur application en therapeutiques
FR2179582B1 (ja) * 1972-04-13 1975-10-10 Synthelabo
US3873559A (en) * 1973-03-30 1975-03-25 Squibb & Sons Inc Heterocyclic carboxamido thiazolinyl indoles
IT995110B (it) * 1973-08-01 1975-11-10 Snam Progetti Procedimento per la produzione di composti eterociclici e prodotti ottenuti
US4042595A (en) * 1973-08-01 1977-08-16 Snam Progetti S.P.A. Processes for the production of heterocyclic compounds
US3931229A (en) * 1973-08-23 1976-01-06 Warner-Lambert Company 3-Thiomethyl-2[2-(dialkylamino)ethyl]indoles
US4049816A (en) * 1975-03-24 1977-09-20 Beecham Group Limited Antiviral 2-amino-5-[1-(indol-3-yl)alkyl]-2-thiazolin-4-ones
FR2315925A1 (fr) * 1975-07-04 1977-01-28 Nippon Chemiphar Co Nouveaux derives de 5-benzyle-2-oxazolidone, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
GB1482879A (en) * 1975-07-24 1977-08-17 Nippon Chemiphar Co 5-benzyl-2-oxazolidone derivatives and a process for producing the same
GB1469200A (en) * 1975-11-28 1977-03-30 Warner Lambert Co 3-thiomethyl-2-2-dialkylamino-ethyl-indoles
DE2557341A1 (de) * 1975-12-19 1977-06-30 Hoechst Ag Basisch substituierte indolderivate und verfahren zu ihrer herstellung
IT1109002B (it) * 1977-09-22 1985-12-16 Menarini Sas Derivati del 2 oxazolidone e loro metodi di preparazione
US4137404A (en) * 1977-12-20 1979-01-30 Hoffmann-La Roche Inc. Synthesis of tryptophans
US4198501A (en) * 1977-12-20 1980-04-15 Hoffmann-La Roche Inc. Synthesis of tryptophans
JPS6014032B2 (ja) * 1978-01-20 1985-04-11 日本ケミフア株式会社東京 ５‐フエネチル‐２‐オキサゾリドン誘導体およびその製法
US4348393A (en) * 1978-06-09 1982-09-07 Delalande S.A. N-Aryl oxazolidinones, oxazolidinethiones, pyrrolidinones, pyrrolidines and thiazolidinones
DE2933636A1 (de) * 1978-08-30 1980-03-20 Sandoz Ag Neue n-phenylindolinderivate, ihre herstellung und pharmazeutische praeparate, welche diese verbindungen enthalten
ZA795239B (en) * 1978-10-12 1980-11-26 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
US4255432A (en) * 1979-09-06 1981-03-10 Syntex (U.S.A.) Inc. 8-[2-3-Indolyl)ethyl]-1-oxa-3-,8-diazaspiro[4.5]decan-2-ones, pharmaceutical compositions thereof and methods of use thereof
US4272555A (en) * 1979-09-21 1981-06-09 Monsanto Company Conversion of carbon-containing materials to carbon monoxide
DE3164982D1 (de) * 1980-04-10 1984-08-30 Sandoz Ag Isoxazolyl indolamines
JPS574986A (en) * 1980-06-13 1982-01-11 Paamakemu Asia:Kk Preparation of oxazolidine derivative
US4367234A (en) * 1980-07-28 1983-01-04 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4753956A (en) * 1981-01-02 1988-06-28 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
ZA815540B (en) * 1980-08-12 1983-03-30 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
ZW19381A1 (en) * 1980-08-12 1983-03-09 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
ZA815541B (en) * 1980-08-12 1983-03-30 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
US4448971A (en) * 1981-01-02 1984-05-15 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-phenyl-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4399296A (en) * 1981-01-02 1983-08-16 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4407811A (en) * 1981-01-02 1983-10-04 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
JPS57169458A (en) * 1981-04-13 1982-10-19 Paamakemu Asia:Kk Preparation of indole derivative
CH656124A5 (de) * 1982-04-13 1986-06-13 Sandoz Ag 2-substituierte-3-indolamine, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung.
GR79215B (ja) * 1982-06-07 1984-10-22 Glaxo Group Ltd
US4803218A (en) * 1982-09-29 1989-02-07 Mcneilab, Inc. 3-aminoalkyl-1H-indole-5-urea and amide derivatives
US4500717A (en) * 1983-03-28 1985-02-19 The Dow Chemical Company Process for preparation of 2-oxazolidinones
US4831153A (en) * 1983-06-27 1989-05-16 The Dow Chemical Company Preparation of N-vinyl-2-oxazolidinone
GB8321813D0 (en) * 1983-08-12 1983-09-14 Vickers Plc Radiation sensitive compounds
DE3333450A1 (de) * 1983-09-16 1985-04-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Trihalogenmethylgruppen enthaltende carbonylmethylenheterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und lichtempfindliches gemisch, das diese verbindungen enthaelt
HU196752B (en) * 1983-12-06 1989-01-30 Glaxo Group Ltd Process for production of medical compositions containing indole-derivatives and these compounds
DE3430284A1 (de) * 1984-08-17 1986-02-27 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Neue tryptamin-derivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
NL8503337A (nl) * 1984-12-04 1986-07-01 Glaxo Group Ltd Indoolderivaten.
GB8431426D0 (en) * 1984-12-13 1985-01-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE3514696A1 (de) * 1985-04-24 1986-11-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen N-indolylethyl-sulfonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3531658A1 (de) * 1985-09-05 1987-03-12 Boehringer Mannheim Gmbh Heterocyclisch substituierte indole, zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE3678805D1 (de) * 1985-11-08 1991-05-23 Glaxo Group Ltd Indolderivate.
GB8531612D0 (en) * 1985-12-23 1986-02-05 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Compounds
SE451840B (sv) * 1986-01-03 1987-11-02 Astra Laekemedel Ab Optiskt rent monohydrat av s-(-)-1-propyl-2',6'-pipekoloxylididhydroklorid, sett att framstella denna och farmaceutiska beredningar for lokalbedovning
GB8600397D0 (en) * 1986-01-08 1986-02-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8600398D0 (en) * 1986-01-08 1986-02-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8607824D0 (en) * 1986-03-27 1986-04-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE3643957A1 (de) * 1986-12-22 1988-06-30 Bayer Ag Substituierte n-methylisoxazolidine
PT88255B (pt) * 1987-08-13 1995-03-01 Glaxo Group Ltd Processo para a preparacao de derivados do indole
GB8719167D0 (en) * 1987-08-13 1987-09-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE3730777A1 (de) * 1987-09-12 1989-03-23 Basf Ag Verfahren zur herstellung von imidazolidinonen und oxazolidinonen
US4965268A (en) * 1987-10-09 1990-10-23 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4801600A (en) * 1987-10-09 1989-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4921869A (en) * 1987-10-09 1990-05-01 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
GB8724912D0 (en) * 1987-10-23 1987-11-25 Wellcome Found Indole derivatives
DE3823299A1 (de) * 1988-07-07 1990-01-11 Schering Ag Substituierte phenyl-pyrrolidin-2-one, -oxazolidin-2-one und -imidazolidin-2-one, ihre herstellung sowie verwendung in arzneimitteln
GB8819024D0 (en) * 1988-08-10 1988-09-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ES2157934T3 (es) * 1988-09-15 2001-09-01 Upjohn Co Fenil-5-beta-amidometiloxazolidin-2-onas sustituidas con nitrogeno en la posicion 3.
US5164510A (en) * 1988-09-15 1992-11-17 The Upjohn Company 5'Indolinyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones
DE3939238A1 (de) * 1989-11-28 1991-05-29 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte acrylsaeureester
DE4013907A1 (de) * 1990-04-26 1991-10-31 Schering Ag Verfahren zur herstellung von gramin-derivaten
SK278998B6 (sk) * 1991-02-01 1998-05-06 Merck Sharp & Dohme Limited Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu, spôsob i
GB9104136D0 (en) * 1991-02-27 1991-04-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5409941A (en) * 1992-02-03 1995-04-25 Pfizer Inc. 5-heteroyl indole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO920494L (no) 1992-03-30
YU101091A (sh) 1994-04-05
HK1000534A1 (en) 1998-04-03
NO920494D0 (no) 1992-02-06
DE19775091I2 (de) 2007-05-24
EP0486666A1 (en) 1992-05-27
LV10274A (lv) 1994-10-20
SI9111010A (en) 1997-12-31
HU9200384D0 (en) 1992-06-29
SA05260104A (ar) 2005-12-03
CA2064815A1 (en) 1991-12-08
US5863935A (en) 1999-01-26
NO300634B1 (no) 1997-06-30
IL98392A (en) 1996-01-19
ES2104708T3 (es) 1997-10-16
NZ238424A (en) 1993-12-23
CZ288351B6 (en) 2001-05-16
NL980001I2 (nl) 1998-05-06
FI960155A (fi) 1996-01-12
IE911931A1 (en) 1991-12-18
EP0636623A1 (en) 1995-02-01
NL980001I1 (nl) 1998-03-02
ATE156823T1 (de) 1997-08-15
JPH05502679A (ja) 1993-05-13
LTIP419A (en) 1994-11-25
SI9111010B (sl) 2005-02-28
DE69127260T2 (de) 1997-12-04
DE69132691D1 (de) 2001-09-20
HRP940524A2 (en) 1996-06-30
LV10274B (en) 1995-04-20
SA05260104B1 (ar) 2006-04-04
KR920702359A (ko) 1992-09-03
CA2282890C (en) 2001-07-31
HU211479A9 (en) 1995-11-28
SK281621B6 (sk) 2001-05-10
MX9203421A (es) 1992-07-01
AU7957091A (en) 1991-12-31
KR100215627B1 (ko) 1999-08-16
IL98392A0 (en) 1992-07-15
RU2160736C2 (ru) 2000-12-20
FI20001406A (fi) 2000-06-13
EG19650A (en) 1995-09-30
NO1998005I1 (no) 1998-01-21
WO1991018897A1 (en) 1991-12-12
EP0486666B1 (en) 1997-08-13
DK0486666T3 (da) 1998-03-30
SI21560B (sl) 2005-04-30
MY110226A (en) 1998-03-31
LU90205I2 (fr) 1998-04-06
PT97888B (pt) 1998-12-31
LT3264B (en) 1995-05-25
MC2210A1 (fr) 1992-11-26
US5466699A (en) 1995-11-14
FI960155A0 (fi) 1996-01-12
EP0636623B1 (en) 2001-08-16
IL114690A0 (en) 1995-11-27
IE20010862A1 (en) 2003-03-05
ATE204275T1 (de) 2001-09-15
AU646871B2 (en) 1994-03-10
US5399574A (en) 1995-03-21
CA2064815C (en) 1999-11-16
HU219974B (hu) 2001-10-28
HUT62289A (en) 1993-04-28
HRP940524B1 (en) 1998-10-31
CS172791A3 (en) 1992-02-19
IL114690A (en) 1997-02-18
DE69132691T2 (de) 2002-06-20
FI106262B (fi) 2000-12-29
DE69127260D1 (de) 1997-09-18
FI105686B (fi) 2000-09-29
PL166214B1 (pl) 1995-04-28
FI920503A0 (fi) 1992-02-06
UA37178C2 (uk) 2001-05-15
GR3024828T3 (en) 1998-01-30
CA2282890A1 (en) 1991-12-08
PT97888A (pt) 1992-05-29
SI21560A (sl) 2005-02-28
YU48855B (sh) 2002-06-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2738461B2 (ja) 治療用複素環化合物
JP2501631B2 (ja) 治療用複素環化合物
JP2802169B2 (ja) 片頭痛に用いる５−ｈｔ▲下１▼様アゴニストとしてのインドール誘導体
IE84467B1 (en) Therapeutic heterocyclic compounds
US5594014A (en) Indole derivatives as 5-HT1 agonists
AP632A (en) Therapeutic heterocyclic compounds.
AU738668B2 (en) 5-cyclo indole compounds as 5-HT1D receptor ligands
RU2110517C1 (ru) N, n-диметил-2-[5-(2-оксо-1,3-оксазолидин-4-илметил)-1н-индол-3-ил]-этиламин в его (s)- или (r)-форме или в виде их смеси, или его физиологически приемлемая соль, или сольват, способ его получения, лекарственное средство для лечения или профилактики клинических состояний, для которых показан прием агониста &#34;5-нт1-подобного&#34; рецептора, способ профилактики или лечения указанного клинического состояния у млекопитающих и способ получения лекарственного средства
US5225431A (en) Therapeutic substituted indole compounds and compositions thereof
IE83785B1 (en) Indole derivatives as 5-HT1 like agonists
CA2696314A1 (en) Therapeutic compounds
PL166800B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych Indolu

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080116

Year of fee payment: 10

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090116

Year of fee payment: 11

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090116

Year of fee payment: 11

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100116

Year of fee payment: 12

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100116

Year of fee payment: 12

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110116

Year of fee payment: 13

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110116

Year of fee payment: 13

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120116

Year of fee payment: 14

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130116

Year of fee payment: 15

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130116

Year of fee payment: 15

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

EXPY Cancellation because of completion of term