PT97888B - Processo para a preparacao de compostos heterociclicos derivados de indol e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
Descrição referente à patente de invenção de THE vVELLGOAíí EOUUDATIOH
LIMITED, britânica, industrial e comercial, com sede em Unicom House,
160 Euston Road, London 17,71 2 BP, Inglaterra, (inventores; Alan Duncan Hobertson, Alan Peter Hill, Hobert Charles Glen e Graeme Richard Martin, residentes na Inglaterra, para,
PROCESSO PAHA A PREPARAÇAO DE COMPOS
TOS HETERQ0ICLIC03 DERIVADOS DE IKDOL
E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS
CORTÊM
DESCRIÇÃO
A presente invenção refere-se a novos compostos químicos, à sua preparação, às composições farmacêuticas que os contêm e à sua utilização em medicina, partieularmente na pro filexia e do tratamento da hemicrania.
Os receptores que intervêm nas acções da 5-hidroxi-triptamina (5-HT) foram identificados nos mamíferos no sistema periférico e no cérebro. Em conformidade com a classificação e nomenclatura propostas num artigo recentr (Bradley et al, Ναι ropharmao., 2£, 565 (1986)) , esses receptores podem ser classi ficados em três tipos principais, designadamente 5-HI·^) ^-HTg e 5-HTj· P°£am já sugeridas diversas classes de compostos como agonistas ou antagonistas de 5-HT para utilização terapêutica, mas esses compostos nem sempre são específicos de um tipo particular de receptores 5-HT. 0 pedido de Patente Europeia N2. 0513397 descreve uma classe de agonistas 5-HT que são específi cos de um tipo particular receptor semelhante a 5-HT^ e são
agentes terapêuticos eficazes para o tratamento de estados clínicos para os quais é aconselhável um agonista selectivo para este tipo de receptor. Por exemplo, o receptor em questão intervém na vasoconstricção ou leito vascular carotídeo ali modificando consequentemente o fluxo sanguíneo. Os compostos descritos no Pedido de Patente Europeia são por isso benéficos para tratamento ou profilaxia de estados em que seja indicada a vasoconstricção do leito vascular carotídeo, por exemplo, no caso da hemicrania, que é um estado associado com a excessiva dilatação da vasculatura carotídea. Contudo, considera-se englobado no âmbito da invenção que o tecido alvo pode ser qualquer tecido em que inrevenha a acção dos receptores idênticos 5-HT.| do tipo anteriormente referido.
Descobriu-se agora outra classe de compostos que possuem um excepcional agonismo do receptor idêntico a 5-HT^ e excelente absorção por ingestão oral. Essas propriedades fazem com que os compostos sejam particularmente úteis para diversas aplicações médicas, designadamente para a profilaxia e para o tratamento da hemicrania, hemiálgias agrupadas e hemiálgias associadas com pertubações vasculares, adiante designadas genéricamente como hemicrania.
De acordo com um primeiro aspecto, a presente invenção proporciona consequentemente um composto de fórmula geral (I)
em que n representa um inteiro compreendido entre 0 e 3;
W representa um grupo de fórmulas (i) , (íi) ou (iii)
- —uasaj
em que R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C-j-C^), χ representa -0-, -S-, -NH-, ou -CH2-, Y representa um átomo de oxigénio ou de enxofre e centro quiral * na fórmula (i) ou (ii) está na sua forma (S) ou (R) ou é uma sua mistura em quaisquer proporções; e
Z representa um grupo de fórmula (iv), (v), ou (vi) •ch2ch2nr1r2 (iv) (v) (vi)
2 em que os radicais R e R são seleccionados independentemente entre hidrogénio e alquilo (C^-C^) e R^ representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C2-C^);
e seus sais, solvatos e correspondentes derivados fisiológicamente funcionais.
Os compostos de fórmula (I) que possuem propriedades partioularmente desejáveis para tratamento e para a profilaxia da hemicrania englobam aqueles em que n representa 1, W representa um grupo de fórmula (i) e Z representa um grupo de fórmula (iv) ou (vi). Entre esses são particularmente preferenciais os compostos de fórmula (I), em que n representa 1, W representa um grupo de fórmula (i) em que R representa o átomo de hidrogénio, X representa -0- e Y representa o átomo de oxigénio e Z representa um grupo de fórmula (iv) ou (vi) em que R^ = R^ = hi drogénio ou metilo.
Os compostos de fórmula (I) que possuem propriedades tl,
I excepcionais para o tratamento e para a profilaxia da hemicrania são N,N-dimetil-2-[5-(2-oxo-173-oxazolidin-4-il-metil)-1H-indol-3-il]etil-amina e 3-(1-metil-4-piperidil)-5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-il-metil)-1H-indol na sua forma (S) ou (R) ou uma sua mistura em quaisquer proporções. Os sais e os solvatos desses compostos, por exemplo, os maleatos hidratados são paticularmente preferenciais.
Os sais fisiológicamente aceitáveis ou particularmente adequados para aplicações médicas devido à sua superior solubilidade em água em relação aos compostos originais, isto é, alcalinos. Esses sais devem possuir nitidamente um anião fisiológicamente aceitável. Os sais adequados fisiológicamente aceitáveis dos compostos da presente invenção englobam os que se obtêm com os ácidos acético, clorídrico, bromídrico, fosfórico, málico, maleico, fumárico, cítrico, sulfúrico, láctico ou tartárico. Os sais sucinato e cloreto são particularmente preferenciais para fins médicos. Os sais que possuem um anião que não seja fisiológicamente aceitável estão também englobados no âmbito da presente invenção como intermediários úteis para a preparação de sais fisiológicamente aceitáveis e/ou para utilização em situações não terapêuticas, por exemplo, in vitro.
De acordo com um segundo aspecto, a presente invenção proporciona um composto de fórmula geral (I) ou um seu sal, solvato ou derivado fisiológicamente funcional e fisiológicamente aceitável para utilização como agente terapêutico, especialmente como agonista do receptor semelhante a 5-HT^, por exemplo, como vasoconstrictor carotídeo na profilaxia e tratamento da hemicrania. Tal como já referido, considera-se também no âmbito da presente invenção o facto de os compostos que ela proporciona gizarem outros orgãos alvo diferentes da vasculatura carotídea.
A quantidade de um composto de fórmula geral (I), ou de um seu sal ou solvato, necessária para proporcionar o efeito biológico desejado dependerá de diversos factQres tais como o composto específico, a utilização a que se destina, o meio de administração e do paciente. Para o tratamento de hemicrania
- 4 considera-se que uma dose diária típica pode variar entre 0,01 e 5 mg por quilograma de peso corporal. As doses unitárias podem conter entre 1 e 100 mg de um composto de fórmula geral (I), por exemplo, as ampolas para injecções podem conter entre 1 e 10 mg e as formulações para doses unitárias administráveis oral^ mente tais como as pastilhas ou as cápsulas podem conter entre 1 e 100 mg. Essas doses unitárias podem ser administradas uma ou várias vezes por dia, separadamente ou recorrendo aos seus múltiplos. Considera-se suficiente uma dose intravenosa compreendida entre 0,01 e 0,15 mg/Kg sendo tipicamente administrada como infusão variando entre 0,0003 e 0,15 mg/Kg por minuto. As soluções para infusão adequadas para este fim podem conter entre 0,01 e 10 mg/ml.
No caso de o ingrediente activo ser um sal ou um solvato de um composto de fórmula geral (I), a dose baseia-se no catião (no caso dos sais) ou no composto não solvatado.
Faz-se observar que as referências compostos de fórmula geral (1) englobam os tos fisiológicamente aceitáveis.
que se seguem a seus sais e solvaDe acordo com um terceiro aspecto, a presente invenção proporciona consequentemente composições farmacêuticas que incorporam como ingrediente activo pelo menos um composto de fórmula geral (I) e/ou seu sal ou solvato farmacológicamente aceitável em conjunto com pelo menos um veículo ou excipiente farmacêutico. Essas composições farmacêuticas podem ser utilizadas na profilaxia e no tratamento de estados clínicos para os quais seja indicado um agonista receptor semelhante a 5-HT^, por exemplo, no caso de hemicrania. 0 veículo deve ser farmacêuticamente aceitável para o paciente e deve ser compatível com os ingredientes da composição, isto é, não deve ter qualquer efeito deletório. 0 veículo pode ser um sólido ou um líquido e é preferencialmente formulado com pelo menos um composto de fórmula geral (I) segundo uma formulação de dose unitária, por exemplo, uma pastilha a qual pode conter entre 0,05 a 95% em peso de ingrediente activo. Se desejado, também é possível incorporar outros ingredientes fisiológicamente activos nas com5 posições farmacêuticas da presente invenção.
As formulações possíveis englobam aquelas que são adequadas para administração oral, sublingual, bocal, parental (por exemplo, subcutânea, intramuscular ou intravenosa)., rectal tópica e intranasal. 0 meio mais adequado de administração para um paciente particular dependerá da natureza e da gravidade do estado que se pretende tratar e da natureza do composto activo, dá-se preferência à administração oral.
As formulações adequadas para administração oral podem ser proporcionadas como unidades discretas tais como as pastilhas, cápsulas, comprimidos ou losangos, contendo qualquer deles uma quantidade predeterminada de ingrediente activo; sob a forma de pós ou de grânulos; como soluções ou suspensões em liquidos aquosos ou não aquosos; ou como emulsões de tipo óleo-em-água ou água-em-óleo.
As formulações adequadas para administração sublingual ou bocal englobam os losangos que incorporam o ingrediente activo e tipicamente incorporam uma base aromatizada tal como o açúcar e a goma de acácia ou a goma alcantira, e as pastilhas que incorporam o ingrediente activo numa base inerte tal como a gelatina e a glicerina ou a sacarose e a goma de acácia.
As formulações adequadas para a administração parenteral são constituídas tipicamente por soluções aquosas e estéreis contendo uma concentração pré-determinada de ingrediente activo; a formulação é preferencialmente isotónioa oom o sangue do paciente visado. Embora essas soluções sejam administradas preferencialmente por via intravenosa, também podem ser administradas por injecção subcutânea ou intramuscular.
As formulações adequadas para administração rectal são proporcionadas preferencialmente como supositórios de dose unitária que incorporam o ingrediente activo e um ou vários veículos sólidos que formam a base para supositórios, por exemplo, a manteiga de cacau.
As formulações adequadas para aplicação tópica ou intranasal englobam os unguentos, cremes, loções, pastas, geles,
aspersões, aerosóis e óleos. Os veículos adequados para essas formulações englobam a geleia de petróleo, lanolina, polietileno-glicóis, alcoóis e suas combinações. 0 ingrediente activo encontra-se presente tipicamente nessas formulações numa concentração compreendida entre 0,1 e 15% p/p.
As formulações da presente invenção podem ser preparadas por qualquer método adequado, tipicamente misturando uniforme e intimamente os ingredientes activos com líquidos ou com veículos sólidos finamente divididos ou com ambos, nas proporções necessárias e depois, se necessário, dá-se à mistura resultante a configuração desejada.
Por exemplo, é possível preparar uma pastilha comprimindo uma mistura intima constituída por um pó ou por grânulos do ingrediente activo e por um ou vários ingredientes facultativos tais como os ligantes, lubrificantes, diluentes inertes ou agentes dispersantes tensio-activos ou fazendo a moldagem de uma mistura intima do ingrediente activo em pó e de um diluente liquido inerte.
As soluções aquosas para administração parenteral são preparadas tipicamente dissolvendo o ingrediente activo em água suficiente para proporcionar a concentração desejada e tornando depois estéril e isotónica a solução resultante.
Deste modo, em conformidade com um quarto aspecto, a presente invenção proporciona a utilização de um composto de fórmula geral (I) para a preparação de um medicamento para a profilaxia ou para o tratamento de um estado clinico para o qual seja indicado um agonista do receptor semelhante a 5-HT^ por exemplo, no caso da hemicrânea.
De acordo com um quinto aspecto, a presente invenção proporciona um método para a profilaxia ou para o tratamento de um estado clinico num mamífero, por exemplo, num ser humano, para o qual seja indicado um agonista do receptor semelhante a 5-HTi, por exemplo, no caso de hemicrânea, o qual consiste em administrar a esse mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula geral (I) ou de um seu sal, solvato ou derivado fisiológicamente funcional e fisiológica- 7 V
FF mente aceitável.
De acordo com um sexto aspecto da presente invenção, é possível preparar compostos de fórmula geral (I) em que Z representa um grupo de fórmula (iv) fazendo reagir um composto de fórmula (II) (isoladamente ou in situ - infra).
em que n e W possuem significações definidas antes, com um composto de fórmula geral (III)
H
(III) ou com uma sua forma protegida por um grupo carbonilo tal como dimetil- ou dietil-acetal-, em que L representa um grupo removível tal como o cloro, ou um grupo amino protegido, podendo qualquer deles ser convertido in situ num grupo amino, ou re12 12 presenta um grupo -NR R em que os radicais R e R possuem as significações definidas antes. A reacção efectua-se tipicamente mantendo ao refluxo os compostos num sistema solvente polar, por exemplo, etanol/água, ácido acético diluído, ou água em presença de uma resina permuta iónica ácida, por exemplo, ’Amberlyst 15’.
É possível utilizar métodos normalizados de N-alquilação para converter os compostos de fórmula geral (I) em que Z representa um grupo de fórmula (iv) e os radicais R e/ou R^ representam o átomo de hidrogénio, nos correspondentes compos1 p tos em que os radicais R e/ou R representam um grupo alquilo (C^C^).
É possível preparar compostos de fórmula geral (I) em
- 8 * Τ
que Z = (iv) e r' = = alquilo (C-|—C4) a partir dos correspondentes compostos em que R^ = R^ = H, por métodos de N,N-dial quilação bem conhecidos pelos especialistas da matéria, por exemplo, por tratamento com um aldeído adequado na presença de um sistema redutor, por exemplo, ciano-boro-hidreto de sódio/ ácido acético, num solvente polar tal como o metanol.
É possível preparar compostos de fórmula geral (I) em * que Z = (iv) e os radicais R ou R^ = alquilo (C^-C^) a partir dos correspondentes compostos em que R^ = R^ = H, fazendo a N-benzilação utilizando benzaldeído e um agente redutor adequado, por exemplo, boro-hidreto de sódio, num solvente polar tal como etanol, seguindo-se uma reacção de N-alquilação utilizando um agente adequado tal como um dialquil-sulfato adequado, tipicamente em presença de uma base, por exemplo, carbonato de potássio anidro, num solvente aprótico polar, tal como a DMF, e efetuando finalmente a reacção de N-desbenzilação, tipicamente por hidrogenação catalítica utilizando, por exemplo, Pd/C num solvente polar, tal como o etanol.
É possível preparar as hidrazinas de fórmula geral (II) a partir das correspondentes anilinas de fórmula geral (IV)
(IV) em que n e W possuem as significações definidas antes, por diazotação seguindo-se uma redução. A diazotação efectua-se tipicamente utilizando o nitrito de sódio/HCL concentrado e depois faz-se a redução do produto diazo resultante in situ utilizando, por exemplo, cloreto de estanho (II)/HCL concentrado. A hidrazina resultante pode ser isolada ou convertida num composto de fórmula geral (I) in situ.
É possível preparar as anilinas de fórmula geral (IV) por redução do correspondente composto p-nitro de fórmula geral (V)
em que n e W possuem as significações definidas antes, tipicamente por hidrogenação catalítica utilizando, por exemplo, Pd/C num sistema solvente polar, tal como uma mistura acidificada de etanol, água e acetato de etilo.
Também é possível preparar as anilinas de fórmula geral (IV) em que W representa um grupo de fórmula (i) ou (ii) fazendo a ciclização de um composto de fórmula (XXXIII)
ou de fórmula (XXXIV)
em que os símbolos n e X possuem as significações definidas antes e o radical R representa um grupo de formula -CC^R·9 em que o radical R^ representa um grupo alquilo (C^-C^), tipicamente por aquecimento na presença de uma base tal como o metóxido de sódio.
Os compostos de fórmula geral (XXXIII) em que X representa o átomo de oxigénio podem ser preparados por redução de um correspondente éster alquilico (C^-C^) utilizando, por exemplo, boro/hidreto de sódio, num sistema solvente polar tal como a mistura de etanol/água, à temperatura de 0°C. 0 éster
pode ser preparado fazendo a esterificação do correspondente ácido carboxílico utilizando, por exemplo, um álcool adequado e HCL ou fazendo a redução do correspondente composto p-nitro, por exemplo, por hidrogenação catalítica. Tanto o ácido como o composto p-nitro podem ser preparados a partir do correspondente p-nitro-aminoácido, no caso do ácido fazendo a N-alcoxi-car5 5 bonilação utilizando, por exemplo, R·^ OCOC1 em que o radical R possui as significaçóes definidas antes, seguindo-se a redução do grupo nitro, por exemplo, por hidrogenação catalítica, ou por redução do grupo nitro seguindo-se uma reacção de N-alcoxi-carbonilação, e no caso do composto p-nitro por N-alcoxi-carbonilação (tal como para o ácido) seguindo-se a esterificação utilizando, por exemplo, o álcool adequado e HC1, ou por esterif icação seguindo-se a reacção de N-alcoxi-carbonilação. 0 p-nitro-aminoácido pode ser obtido comercialmente ou preparado a partir de materiais de partida fácilmente disponíveis recorrendo a métodos conhecidos pelos especialistas na matéria ou preparado conforme descrito na literatura química, por exemplo, através de uma reacção de p-nitração de um aminoácido correspondente utilizando, por exemplo, concentrado/HNO^ concentrado à temperatura de 0°C.
É possível preparar compostos de fórmula geral (XXXIV) em que o símbolo X representa o átomo de oxigénio fazendo a redução do correspondente composto dinitro, tipicamente por hidrogenação catalítica utilizando, por exemplo, Pd/C num solvente polar tal como o etanol. 0 composto dinitro pode ser preparado fazendo reagir o aldeído adequado com nitrometano, tipicamente em presença de uma base, por exemplo, metóxido de sódio, num solvente polar tal como metanol, seguindo uma reacção de p-nitração utilizando, por exemplo, E^SO^/HNOg concentrado, ou através de uma reacção de p-nitração do aldeído adequado seguindo-se uma reacção com nitrometano. 0 aldeído pode ser obtido comercialmente ou ser preparado a partir de materiais de partida fáeilmente disponíveis recorrendo a métodos conhecidos e pelos especialistas na matéria ou descritos na literatura quimica.
É possível preparar os compostos do grupo p-nitro de fórmula geral (V) de modo seguinte:
(a) no caso de W representar um grupo de fórmula (i) na qual Y representa o átomo do oxigénio ou de enxofre, fazendo reagir um composto de fórmula geral (VI)
HX
H(R)N
NO, (VI) em que os símbolos n e X possuem as significações definidas antes, com um composto de fórmula (VII) (VII)
L’ em que o símbolo Y possui as significações definidas antes e os símbolos L e L’, os quais podem ser iguais ou diferentes, representam grupos removíveis adequados, por exemplo, cloro, etoxi, tricloro-metilo, tricloro-metoxi, ou imidazolxlo, por exemplo, no caso em que L = L’ = cloro, num solvente não polar, tal como o tolueno, em presença de uma base, por exemplo, hidróxido de potássio.
(b) no caso de o símbolo W representar um grupo de fórmula (ii) na qual Y representa o átomo de oxigénio ou de enxofre, fazendo reagir um composto de fórmula geral (VIII)
H(R)N
HX
NO, (VIII) em que os símbolos n, R e X possuem as significações anteriormente definidas com o composto de fórmula geral (VII) em que os símbolos Y, L e L' possuem as significações definidas antes, utilizando tipicamente as condições de reacção descritas em (a);
(c) no caso de (iii), fazendo o símbolo W representar um grupo de fórmula reagir um composto de fórmula geral (IX)
(IX) em que n possui as significações definidas antes, com o composto de fórmula geral (X) .0
RN'-X l NH (X) em que o radical R possui as significações definidas antes, tipicamente num solvente aprótico polar, tal como a DMF, em presença de DEAD/Ph^P.
É possível preparar compostos de fórmula geral (VI) abrindo um anel de um composto de fórmula geral (V) em que n possui as significações definidas antes e W representa um grupo de fórmula (i) na qual os símbolos R, X e Y possuem as significações definidas antes, por exemplo, mantendo a reacção ao refluxo numa solução aquosa de KOH 2N.
É possível preparar compostos de fórmula geral (VI) em que o símbolo X representa o átomo de oxigénio por esterificação do correspondente ácido carboxílico, tipicamente por tratamento com cloreto de tionilo e utilizando um áleool adequado a uma temperatura de -10°C, seguindo-se uma redução do éster utilizando, por exemplo, boro-hidreto de sódio, num sistema solvente polar tal como a mistura de etanol/água à temperatura de 0°C. 0 ácido pode ser obtido comercialmente ou pode ser preparado a partir de materiais de partida facilmente disponíveis recorrendo a métodos conhecidos pelos especialistas na matéria ou descritos na literatura quimica, por exemplo, fazendo uma reacção de p-nitração do correspondente aminoácido utilizando, por exemplo, E^SOjj/HNOg à temperatura de 0°C.
É possível preparar compostos de fórmula geral (VIII) fazendo a abertura de um anel do composto de fórmula geral (V) em que n possui as significações definidas antes e W representa um grupo de fórmula (ii) na qual os símbolos R, X e Y possuem as significações definidas antes, por exemplo, mantendo a reacção ao refluxo numa solução aquosa de KOH 2N.
Os compostos de fórmulas (III), (VII), (IX) e (X) podem ser obtidos comercialmente ou preparados a partir de materiais iniciais facilmente disponíveis através de métodos conhecidos pelos especialistas na matéria ou descritos na literatura química.
Também é possível preparar os compostos do grupo p-nitro de fórmula geral (V) em que o símbolo W representa um grupo de fórmula (i) ou (ii) fazendo uma reacção de p-nitração de um composto de fórmula (XXXVI) geral
(XXXVI) em que os símbolos n e W possuem as significações definidas an tes utilizando, por exemplo, HgSO^/HNO^ à temperatura de 0°C.
É possível preparar fazendo reagir um composto de compostos de fórmula geral (XXXVI) fórmula geral (XXXVII)
ou (XXXVIII) (XXXVII) (XXXVIII)
em que os símbolos n, R e X possuem as significações definidas antes, com um composto de fórmula geral (VII) em que os símbolos Y, L e L’ possuem as significações definidas antes, tipicamente em presença de uma base, por exemplo, hidróxido de potássio, num solvente não polar tal como o tolueno.
É possível preparar compostos de fórmulas (XXXVII) e (XXXVIII) fazendo a redução dos correspondentes compostos do grupo nitro, tipicamente por hidrogenação catalítica utilizando, por exemplo, Pd/C num solvente polar tal como o etanol. 0 composto do grupo nitro correspondente ao composto de fórmula geral (XXXVII) pode ser preparado fazendo reagir um composto de fórmula geral (XXIV) o2n
(XXIV) em que n possui as significações definidas antes, com formaldeí_ do num solvente aprótico polar tal como a DMF, em presença de uma base, por exemplo, o metóxido de sódio, à temperatura de
0°C, ou por esterificação do correspondente ácido carboxílico, tipicamente por tratamento com cloreto de tionilo e utilizando , s o um álcool adequado a temperatura de -10 C, seguindo-se uma redução do grupo éster utilizando, por exemplo, boro-hidreto de sódio, num sistema solvente polar tal como a mistura de etanol/ água, à temperatura de 0°C. 0 composto de grupo nitro correspon dente ao composto de fórmula geral (XXXVIII) pode ser preparado fazendo reagir o aldeído adequado com nitrometano, tipicamente em presença de uma base, por exemplo, o metóxido de sódio, num solvente polar tal como o metanol. 0 composto de fórmula geral (XXIV), o ácido e o aldeído podem ser obtidos comercialmente ou preparados a partir de materiais iniciais facilmente disponíveis recorrendo a métodos conhecidos pelos especialistas na matéria ou descritos na literatura quimica.
É possível preparar compostos de grupo p-nitro de fórmula geral (V) em que o símbolo W representa um grupo de fórmula (i), (ii), ou (iii) na qual o radical R representa um grupo alquilo (C^-C^), a partir dos correspondentes compostos de fórmula geral (V) em que R representa hidrogénio, através de uma reacção de N-alquilação utilizando um agente adequado tal como o sulfato de dialquilo, tipicamente em presença de uma base, por exemplo, o hidreto de sódio, num solvente não polar como o THF.
Também é possível preparar compostos de fórmula geral (I) em que o símbolo W representa um grupo de fórmula (i) ou (ii), fazendo reagir um composto de fórmula geral (XV)
em que os símbolos n, R, X e Z possuem as significações anteriormente definidas, com um composto de fórmula geral (VII) em que os símbolos Ϊ, L S L' possuem as significações anteriormente definidas, por exemplo, no caso em que L = L’ = etoxi, por aquecimento em presença de uma base, por exemplo, o carbonato de potássio.
É possível preparar compostos de fórmula geral (XV)
abrindo ο anel de um composto de fórmula geral (I) em que os símbolos n e Z possuem as significações anteriormente definidas e o símbolo W representa um grupo de fórmula (i) na qual os símbolos R, X e Y possuem as significações anteriormente definidas, por exemplo, mantendo a reacção ao refluxo numa solução aquosa de KOH 2N.
É possível preparar compostos de fórmula geral (XV) em que o símbolo X representa o átomo de oxigénio por esterificação do correspondente ácido carboxílico, tipicamente por tratamento com cloreto de tionilo e utilizando um álcool adequado à temperatura de -10°C, seguindo-se a redução do éster utilizando, por exemplo, boro-hidreto de sódio, num sistema solvente polar tal como uma mistura de etanol/água, à temperatura de 0°C 0 ácido pode ser preparado abrindo o anel de um composto de fórmula geral (XVI)
(XVI) em que os símbolos n, R e Z possuem as significações anteriormente definidas e R° representa o átomo de hidrogénio ou um grupo benzilo, tipicamente mantendo a reacção ao refluxo em água em presença de uma base, por exemplo, o hidróxido de bário.
É possível preparar compostos de fórmula geral (XVI) em que n / de 0 fazendo a redução de um composto de fórmula ge ral (XVII)
ίem que os símbolos n, R, R^ e Z possuem as significações anteriormente definidas, tipicamente por hidrogenação catalítica utilizando, por exemplo, Pd/C num sistema solvente polar tal como a mistura de etanol/água. Em alternativa é possível utilizar um agente redutor enantio-selectivo tal como Rh (cod) (dipamp)+BF^ (JCS, Chem. Comm. 275 (1991)), para reduzir a ligação dupla e consequentemente introduzir um centro quiral na posição 4 do anel do dioxoimidazol. 0 passo de redução pode ser utilizado para converter um composto de fórmula geral (XVII) em que o símbolo Z representa um grupo de fórmula (V) num composto de fórmula geral (XVI) em que o símbolo Z representa um grupo de fórmula (vi).
É possível preparar compostos de fórmula geral (XVII) fazendo reagir um composto de fórmula geral (XVIII)
(XVIII) em que os símbolos n e Z possuem as significações anteriormente definidas, no caso em que representa o átomo de hidrogénio, com um composto de fórmula geral (X) em que o símbolo R possui as significações anteriormente definidas, tipicamente por aquecimento em ácido acético glacial em presença de acetato de amónio .
Os compostos de fórmula geral (XVIII) podem ser preparados por redução/hidrólise do correspondente nitrilo, tipicamente utilizando níquel de Raney e hipofosfito de sódio numa mistura de água, ácido acético e piridina. 0 nitrilo pode ser preparado fazendo reagir um composto de fórmula (XIX)
em que n possui as significações anteriormente definidas, no caso em que Z representa um grupo de fórmula (v) ou (vi), com o composto adequado de fórmula geral (XXVIII) 'ÍR' (XXVIII) em que o radical possui as significações anteriormente definidas, tipicamente mantendo a reacção ao refluxo num solvente polar tal como o metanol, em presença de uma base, por exemplo, o hidróxido de potássio.
Os compostos de fórmulas (XIX) e (XXVIII) podem comercialmente obtidos ou preparados a partir de materiais iniciais facilmente disponíveis utilizando métodos conhecidos pelos especialistas na matéria ou descritos na literatura química. Os compostos de fórmula (XVI) em que n = 0 podem ser obtidos do mesmo modo.
É possível preparar compostos de fórmula geral (XVI) em que o radical R° representa o grupo banzilo e o símbolo Z representa um grupo de fórmula (iv) fazendo reagir um composto de fórmula (XXXV)
em que os símbolos n e R possuem as significações anteriormente definidas, com um composto de fórmula geral (III) em que o símbolo L possui as significações anteriormente definidas, tipicamente utilizando as condições de reacção anteriormente descritas para a reacção de um composto de fórmula (II) com o composto de fórmula (III).
É possível preparar as hidrazinas de fórmula geral (XXXV) a partir da correspondente anilina, tipicamente utilizando as condições de reacção anteriormente descritas para a conversão dos compostos de fórmula (IV) em compostos de fórmula (II). A anilina pode ser preparada reduzindo o correspondente composto do grupo p-nitro, utilizando tipicamente as condições de reacção anteriormente descritas para a conversão de compostos de fórmula (V) em compostos de fórmula (IV). 0 composto do grupo p-nitro pode ser preparado fazendo reagir o correspondente p-nitro-aminoácido com isocianato de benzilo na presença de uma base, por exemplo, o hidróxido de potássio, num solvente polar tal como a água. 0 p-nitro-aminoácido pode ser obtido comercialmente ou preparado a partir de materiais iniciais facilmente disponíveis utilizando métodos conhecidos pelos especialistas na matéria ou descritos na literatura química, por exemplo, fazendo uma reacção de p-nitração do correspondente aminoácido utilizando, por exemplo, E^SO^ concentrado/ΗΝΟβ concentrado à temperatura de 0°C.
É possível preparar compostos de fórmula geral (XV) em que o radical R representa o átomo de hidrogénio fazendo a redução de um composto de fórmula geral (XX)
em que os símbolos η, X e Z possuem as significações anteriormente definidas, tipicamente por hidrogenação catalítica utilizando, por exemplo, Pd/C num solvente polar tal como o etanol.
“2L
Ο mesmo passo pode ser utilizado para converter um composto de fórmula geral (XX) em que o símbolo Z representa um grupo de fórmula (v) num composto de fórmula geral (XV) em que o símbolo Z representa um grupo de fórmula (vi).
É possível preparar compostos de fórmula geral (XX) em que o símbolo X representa o átomo de oxigénio fazendo reagir um composto de fórmula geral (XXI) o2n
(XXI) em que os símbolos n e Z possuem as significações anteriormente definidas, com formaldeído num solvente aprótico polar tal como a DMF, em presença de uma base, por exemplo, o metóxido de sódio, à temperatura de 0°C.
É possível preparar compostos de fórmula geral (XXI) fazendo reagir um composto de fórmula geral (XXII)
H
(XXII) em que n possui as significações anteriormente definidas, no caso de Z representar um grupo de fórmula (v) ou (vi), com o composto adequado de fórmula geral (XXVIII) em que o radical R3 possui as significações anteriormente definidas, tipicamente por aquecimento em ácido acético glacial.
É possível preparar compostos de fórmula geral (XXII) em que n/0 fazendo a redução de um composto de fórmula geral (XXIII)
02ns <s>CH
CH
H
(XXIII) em que n possui as significações anteriormente definidas utilizando, por exemplo, boro-hidreto de sódio e uma solução aquosa de NaOH a 40% p/v num solvente aprótico polar tal como o acetonitrilo e à temperatura de 0°C.
É possível preparar compostos de fórmula geral (XXIII) aquecendo o aldeído adequado com nitrometano em presença de acetato de amónio. 0 aldeído pode ser preparado a partir de um composto de fórmula geral (XIX) em que n possui as significações anteriormente definidas utilizando as condições de reacção anteriormente descritas para a preparação de um composto de fórmula geral (XVIII) a partir do nitrilo correspondente.
Os compostos de fórmula (XXII) em que n = 0 podem ser obtidos comercialmente ou preparados a partir de materiais iniciais facilmente disponíveis utilizando métodos conhecidos pelos especialistas na matéria ou descritos na literatura química .
Também é possível preparar compostos de fórmula geral (XXI) em que n 0 a partir de compostos de fórmula geral (XXXIX)
em que os símbolos n e Z possuem as significações anteriormente definidas, utilizando condições de reacção análogas às utilizadas para converter compostos de fórmula (XXIII) em compostos de fórmula (XXII). É possível preparar compostos de fórmula geral (XXXIX) a partir de compostos de fórmula geral (XVIII) em que os símbolos n e Z possuem as significações anteriormente definidas utilizando condições de reacção análogas às utilizadas para a preparação de compostos de fórmula (XXIII) a partir do aldeído adequado e de nitrometano.
Os compostos de fórmula (XX) em que o símbolo X é diferente de oxigénio podem ser obtidos comercialmente õu prepara dos a partir de materiais iniciais facilmente disponíveis recorrendo a métodos conhecidos pelos especialistas na matéria ou descritos na literatura quimica.
É possível preparar compostos de fórmula geral (XXV) abrindo um anel de um composto de fórmula geral (I) em que os símbolos n e Z possuem as significações anteriormente definidas e o símbolo W representa um grupo de fórmula (ii) na qual os símbolos R, X e Y possuem as significações anteriormente definidas, por exemplo, mantendo a reacção ao refluxo numa solução aquosa de KOH 2N.
É possível preparar compostos de fórmula geral (I) em que o símbolo W representa um grupo de fórmula (i) na qual o símbolo Y representa o átomo de enxofre mantendo ao refluxo um composto de fórmula geral (XV) em que os símbolos n, R e X possuem as significações anteriormente definidas, com um composto de fórmula geral (VII), em que o símbolo Y representa o átomo de enxofre e os símbolos L e L’ possuem as significações anteriormente definidas, por exemplo, N,N-tiooarbonil-imidazol, tipicamente num solvente aprótico tal como o THF.
É possível preparar compostos de fórmula geral (I) em que o símbolo W representa um grupo de fórmula (ii) na qual o símbolo Y representa o átomo de enxofre mantendo ao refluxo um composto de fórmula geral (XXV) em que os símbolos n, R e X possuem as significações anteriormente definidas, com um composto de fórmula geral (VII) em que o símbolo Y representa o átomo de enxofre e os símbolos L e L’ possuem as significações anteriormente definidas, por exemplo, N,N-tio-carbonil-imidazol tipicamente num solvente aprótico tal como o THF.
Também é possível preparar compostos de fórmula geral (I) em que o símbolo W representa um grupo de fórmula (iii) e o símbolo Z representa um grupo de fórmula (v) ou (vi) fazendo a cielização de um composto de fórmula geral (XXVI)
R7O2C
RN
J
Λ
HN-
(XXVI) em que os símbolos n e R possuem as significações anteriormente definidas, Z representa um grupo de fórmula (v) ou (vi) e o radical R7 representa um grupo alquilo (C^-C^), tipicamente fazendo o aquecimento em solução ácida aquosa, por exemplo, HC1 2N.
É possível preparar compostos de fórmula geral (XXVI) em que o símbolo Z representa um grupo de fórmula (v) fazendo reagir um composto de fórmula geral (XXVII)
(XXVII) em que os símbolos n, R e R7 possuem as significações anteriormente definidas, com um composto de fórmula geral (XXVIII) em que o radical possui as significações anteriormente definidas, tipicamente por aquecimento em solução ácida não aquosa, por exemplo, ácido acético glacial.
É possível preparar compostos de fórmula geral (XXVI) em que o símbolo Z representa um grupo de fórmula (vi) fazendo a redução de um composto de fórmula geral (XXVI) em que o símbolo Z representa um grupo de fórmula (v), tipicamente por hidrogenação catalítica utilizando, por exemplo, Pd/C num sistema solvente polar tal como a mistura acidificada de metanol/água.
É possível preparar ocmpostos de fórmula geral (XXVII) fazendo reagir um composto de fórmula geral (XXIX)
H
(XXIX) em que n possui as significações anteriormente definidas, com um composto de fórmula geral (XXX)
R7O2C
NCO _/ (XXX) em que o radical R? possui as significações anteriormente definidas, tipicamente num solvente aprótioo tal como DCM.
Os compostos de fórmulas (XXIX) e (XXX) podem ser obtidos comercialmente ou preparados a partir de materiais iniciais facilmente disponíveis utilizando métodos conhecidos pelos especialistas na matéria ou descritos na literatura quimioa.
Também é possível preparar compostos de fórmula geral (I) em que o símbolo Z representa um grupo de fórmula (iv) a partir de um composto de fórmula geral (XXXI)
(XXXI) em que os símbolos n e W possuem as significações anteriormente definidas, utilizando métodos conhecidos pelos especialistas na matéria ou descritos na literatura quimioa, por exemplo, por tratamento com (C0L)2j em que o símbolo L representa um grupo removível adequado, por exemplo, o cloro, para proporcionar o
ΪΤΤ.*βΤ correspondente composto 3-COCOL o qual pode ser depois tratado com HNRlR^, em que os radicais R^e R^ possuem as significações anteriormente definidas, e depois faz-se a redução utilizando, por exemplo, hidreto de alumínio-lítio. Em alternativa é possível tratar um composto de fórmula geral (XXXI) com CH20/KCN para proporcionar o correspondente composto de grupo 3-ciano-metilo o qual pode ser depois hidrogenado catalíticamente sobre níquel de Raney na presença de HNR^R^ conforme anteriormente definido.
Os compostos de grupo 3-ciano-metilo anteriormente referidos também podem ser preparados fazendo a ciclização do composto de fórmula geral (XXXX) (CH2>„
NHN = CH(CH2)2CN (XXXX) em que os símbolos n e W possuem as significações anteriormente definidas, tipicamente mantendo ao refluxo num solvente aprótieo tal oomo o clorofórmio, em presença de um éster polifosfato.
É possível preparar compostos de fórmula geral (XXXX) fazendo reagir um composto de fórmula geral (II) em que os símbolos n e W possuem as significações anteriormente definidas, com 3-ciano-propanal, ou com uma sua forma protegida por carbonilo tal como o dietil-acetal, tipicamente numa solução ácida aquosa, por exemplo, HC1 diluído.
Também é possível preparar compostos de fórmula geral (I) em que o símbolo Z representa um grupo de fórmula (v) fazendo reagir um composto de fórmula geral (XXXI) em que os símbolos n e W possuem as significações anteriormente definidas, com um composto de fórmula geral (XXVIII) em que o radioal R^ possui as significações anteriormente definidas, tipicamente por aquecimento em ácido acético glacial.
. É possível preparar compostos de fórmula geral (XXXI) • fazendo a redução de um composto de fórmula geral (XXXII) .ia .,eP
(XXXII) em que os símbolos n e W possuem as significações anteriormente definidas, tipicamente por aquecimento com níquel de Raney num solvente polar tal como IPA.
É possível preparar compostos de fórmula geral (XXXII) fazendo reagir uma hidrazina de fórmula geral (II) em que os símbolos n e W possuem as significações anteriormente definidas, com fenil-tio-acetaldeído ou com uma sua forma protegida por carbonilo, por exemplo, dietil-acetal, num solvente polar tal como o etanol acidificado.
Também é possível preparar compostos de fórmula geral (I) em que o símbolo Z representa um grupo de fórmula (vi) fazendo a redução de um composto de fórmula geral (I) em que o símbolo Z representa um grupo de fórmula (v), tipicamente por hidrogenação catalítica utilizando, por exemplo, Pd/C num sistema solvente polar tal como a mistura acidificada de metanol/ água.
Para uma melhor compreensão da presente invenção apresenta-se seguidamente diversos exemplos a título ilustrativo .
EXEMPLOS DE SÍNTESE
Exemplo 1 de Síntese
Preparação de (S)-2-[5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-il-metil)-1H-indol-3-il]etil-amina (a) cloridrato de 4-nitro-fenil-alanato de (S)-metilo
Tratou-se uma quantidade de metanol (110 ml) gota a
gota com cloreto de tionilo (26,3 g) à temperatura de -10°C e adicionou-se L-4-nitrofenil-alanina (Fluka; 21,7 g) à solução resultante no estando sólido. Agitou-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente e removeu-se o metanol in vacuo para proporcionar o produto desejado no estado sólido e de cor amarelo ténue (21,2 g).
b) (S)-2-amino-3-(4-nitrofenil)propanol
Dissolveu-se o produto do passo (a) (21,2 g) numa mistura de etanol/água (190 ml); 100/90 v/v e adicionou-se a solução gota a gota à temperatura de 0°C a uma solução de boro-hidreto de sódio (13,0 g) numa mistura de etanol/água (190 ml; 100/90 v/v). Manteve-se a mistura resultante ao refluxo durante 2,5 horas, deixou-se arrefecer e filtrou-se o precipitado. Removeu-se parcialmente o etanol do filtrado in vacuo e filtrou-se 0 precipitado resultante e depois secou-se para proporcionar 0 produto desejado no estado sólido e de cor amarelo ténue (7,5 g).
(c) (S)-4-(4-Nitrobenzil)-1,3-oxazolidin-2-ona
Utilizando o produto do passo (b) (4,9 g) preparou-se uma suspensão em tolueno, arrefeoeu-se essa solução para a temperatura de 0°C e adicionou-se gota a gota uma solução de hidróxido de potássio (7,0 g) em água (56 ml). Depois adicionou-se gota a gota uma solução de fosgéneo (62,5 ml de uma solução a 12% p/v em tolueno) à solução resultante durante 30 minutos e manteve-se sob agitação durante 1 hora. Extraiu-se a mistura com aeetato de etilo e procedeu-se à lavagem dos extractos oom uma solução salina, secou-se e evaporou-se in vacuo para proporcionar um óleo amarelo. A cristalização a partir de acetato de etilo proporcionou o produto desejado sob a forma de cristais de cor amarelo ténue (2,3 g).
(d) cloridrato de (S)-4-(4-amino-benzil)-1,3-oxazolidin-2-ona
Preparou-se uma suspensão do produto do passo (c) (0,79 g) contendo 10$ de paládio-em-carvão (0,26 g) numa mistura de etanol (15 ml), água (11 ml), acetato de etilo (2,0 ml) e de uma solução aquosa de HC1 2N (2,3 ml) e agitou-se em atmosfera de hidrogénio à pressão de 1 atmosfera até cessar a libertação de hidrogénio. Filtrou-se a mistura através de Hyflo” e evaporou-se o filtrado in vacuo para proporcionar o produto desejado com o aspecto de uma espuma de cor amarelo ténue (0,79 g) · (e) cloridrato de (S)-4-(4-hidrazino-benzil)-1,3-oxazolidin-2-ona
Com o produto do passo (d) (0,79 g) preparou-se uma suspensão em água (4,8 ml) e adicionou-se gota a gota HC1 concentrado (8,1 ml). Arrefeceu-se a mistura resultante para a temperatura de -5°C e adicionou-se gota a gota uma solução de nitrito de sódio (0,24 g) em água (2,4 ml) à mistura agitada durante 15 minutos, seguindo-se 30 minutos de agitação a uma temperatura compreendida entre -5° e 0°C. Depois adicionou-se essa solução, à temperatura de 0°C durante 15 minutos, a uma solução agitada de cloreto de estanho (II) (3,8 g) em HC1 concentrado (6,9 ml), seguindo-se 3 horas de agitação à temperatura ambiente. Evaporou-se a solução in vacuo e triturou-se o resíduo com éter para proporcionar o produto desejado no estado sólido e de cor amarelo ténue (0,96 g).
(f) (S)-2-[5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-il-metil)-1H-indol-3-il]etil-amina
Dissolveu-se o produto do passo (e) (0,84 g) numa mistura de etanol/água (125 ml; 5:1) e tratou-se a solução com 4-clorobutanal-dimetil-acetal (JACS 1365 (1951); 0,52 g). Manteve-se a mistura ao refluxo durante 2 horas, removeu-se o sol• vente in vacuo e fez-se a eluição do resíduo através de uma co- 29 -
luna de sílica utilizando como eluente DMC/EtOH/NHi|OH (30:8:1). Obteve-se o produto desejado com o aspecto de um óleo incolor (0,21 g).
Sal do Exemplo 1 de Síntese
Maleato
Gota a gota adicionou-se uma solução etanólica de ácido maleico (1,0 equivalentes) base livre (0,21 g) e evaporou-se o etanol in vacuo. Liofilizou-se a goma resultante a partir de água para proporcionar o produto desejado sob a forma de um liofolato branco (0,22 g); -5.92° (c = 0.3, MeOH).
RMN-1H (DMSO-dg, S): 2.7-3-5 (ÓH, m, (¾) , 3·35 (2H, s, NH2) , 4.05 (2H, m, Cíl·,), 4.25 (IH, m, CH), 6.05 (2H, s, ácido maleico) 6.98 (1H, d, Ar), 7.2 (1H, s, Ar), 7-3 (IH, d, Ar), 7.4 (1H, s, Ar), 7.75 (1H, s, NH) e 10.9 (IH, s, NH)
Microanálise: C 55.03 (54.96), H 5.54 (5.85), N 10.30 (10.68)
Exemplo 2 de Síntese
Preparação de 0,5 hidratode 0,9 isopropanalato de (S)-N,N-dime til-2-[5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-il-metil)-1H-indol-3-iljetil-amina
Preparou-se uma solução de formaldeído (0,03 g) em metanol (1,8 ml) e adicionou-se a uma solução da base livre do passo (f) do Exemplo 1 de Síntese (0,12 g) e de ciano-boro-hidreto de sódio (0,04 g) numa mistura de metanol (5,5 ml) e ácido acético glacial (0,14 g) e depois agitou-se a mistura resultante durante a noite à temperatura ambiente. Ajustou-se o pH para 8,0 utilizando uma solução aquosa de Κ200^ θ extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se eom uma solução salina os extractos combinados, secou-se e evaporou-se para proporcionar um óleo incolor (0,14 g) o qual cristalizou a partir de isopropanol para proporcionar o produto desejado no estado só30 'Ff .,'F' y
lido cristalino e de oor branca (0,10 g); pf 139-141°C.
RMN-1R (DMSO-dg, $): 2.2 (6H, s, NMe?), 2.5 (2H, m, CI^Ar),
2.7-3.0 (4H, m, CH2), 4.1 (2H, m, Cí^O), 4.3 (IH, m, CH), 6.9 (1H, d, Ar), 7.1 (1H, s, Ar), 7.3 (1H, d, Ar), 7.4 (1H, s, Ar), 7.7 (1H, s, NHCO) e 10.7 (1H, s, NH).
Microanálise: C 64.26 (64.11), H 8.28 (8.34), N 12.02 (12.00) [o<lp2-5.790 (c = 0.5, MeOH)
Sais do Exemplo 2 de Síntese
Maleato
Preparou-se uma solução de ácido maleico (0,17 g) em etanol (5 ml) e adioionou-se a uma solução da base livre (0,5 g) em etanol (5 ml). Evaporou-se a mistura in vacuo e triturou-se o óleo resultante com éter e com metanol para proporcionar o sal maleato no estado sólido e de cor branca o qual recristalizou a partir de etanol (0,45 g); pf 151-152°C.
Cloridrato
Preparou-se uma solução etérea de HC1 (1,1 equivalentes) e adicionou-se gota a gota a uma solução agitada da base livre (0,35 g) em metanol (1 ml) à temperatura de 0°C. 0 sal cloridrato precipitou com o aspecto de um óleo. Evaporou-se a mistura in vaouo e deixou-se a espuma resultante cristalizar a partir de isopropanol para proporcionar o produto desejado no estado sólido e de cor branca (0,36 g); pf 118-120°C,
-9.35 (c = 0.31, água).
Succinato
Preparou-se uma solução de ácido succínico (0,36 g) em etanol (10 ml) e adioionou-se a uma solução da base livre
(1,0 g) em etanol (10 ml). Evaporou-se a mistura in vacuo e triturou-se a espuma resultante com isopropanol para proporcionar o sal succinato no estado sólido e de cor branca (1,0 g); p.f. 122-123°C.
Benzoato
Preparou-se uma solução de ácido benzoico (0,37 g) em etanol (10 ml) e adicionou-se a uma solução da base livre (1,0 g) em etanol (10 ml). Evaporou-se a mistura in vacuo e deixou-se a espuma resultante cristalizar a partir de acetato de etilo para proporcionar o sal benzoato no estado sólido e de cor branca (0,74 g); pf 90-92°C.
Exemplo 3 de Síntese
Preparação alternativa de 0,5 hidrato de 0,9 isopropanolato de (S)-N,N-dimetil-2-[5-(2-oxo-1,3-oxazolidinil-metil)-1H-indol-3-iljetil-amina
Adicionou-se 4-dimetil-amino-butanal-dietil-acetal (Croatica Chemica Acta 36, 103 (1964); 3,9 g) a uma solução do produto do passo (e) do Exemplo 1 de Síntese (10,4 g) numa mistura de ácido acético (50 ml) e de água (150 ml) e manteve-se a mistura resultante ao refluxo durante 4,5 horas. Arrefeceu-se a mistura, evaporou-se in vacuo e fez-se a eluição do resíduo através de uma coluna de sílica utilizando como eluente DCM/ EtOH/NHjiOH (50:8:1) para proporcionar o produto desejado com o aspecto de um óleo amarelo ténue o qual cristalizou a partir de isopropanol tendo proporcionado um sólido cristalino de cor branca (3,5 g); pf 138-14O°C. Os resultados de RMN-1h, microanálise e são idênticos ao produto do Exemplo 2 de Síntese.
Exemplo 4 de Síntese
Preparação de (±)-3-(1-metil-4-piperidil)-5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-il-metil)-1H-indol
- 32 11
X1
Λ. τ ¥
V * (a) 3-(1-metil-1,2,3,6-tetra-hidro-4-piridil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Adicionou-se 5-ciano-indol (Aldrich; 20,0 g) a uma solução de KOH (22,4 g) em metanol (200 ml). Depois adicionou-se gota a gota N-metil-4-piperidona (Aldrich; 40,4 g) e depois manteve-se a mistura resultante ao refluxo durante 4 horas e a seguir deixou-se arrefecer e verteu-se em água. Filtrou-se o precipitado resultante e secou-se para proporcionar o produto desejado no estado sólido cristalino e cor-de-rosa ténue (32,6 S) · (b) 3-(.1-metil-1 ,2,3,6-tetra-hidro-4-piridil)-1H-indol-5-carbaldeído
Adioionou-se níquel de Raney (cerca de 10 g) a uma solução do produto do passo (a) (5,0 g) e hipofosfito de sódio (6,0 g) numa mistura de água (25 ml), ácido acético glacial (25 ml) e piridina (50 ml) à temperatura de 5°C. Agitou-se a mistura resultante à temperatura de 45°C durante 1 hora, deixou-se arrefecer e alcalinizou-se para pH 9 eom ΝΗ^ΟΗ (0,88 N). Filtrou-se a mistura através de Hyflo e extraiu-se o filtrado com clorofórmio. Procedeu-se à secagem dos extractos combinados e depois evaporou-se in vacuo para proporcionar o produto desejado no estado sólido e de cor branco-sujo o qual recristalizou a partir de etanol (2,4 g).
(c) 5-E3-(1-metil-1,2,3,6-tetra-hidro-4-piridil)-1H-indol-5-il-metileno]2,4-imidazolidina-diona
Durante 4 horas aqueceu-se à temperatura de 120°C uma mistura do passo (b) (2,4 g), de hidantoina (Aldrich; 0,98 g) e de acetato de amónio (0,74 g) em ácido glacial (2,4 ml). Arrefeceu-se a mistura e filtrou-se o precipitado resultante e depois seoou-se para proporcionar o produto desejado no estado sólido e de cor amarela (2,4 g).
(d) (±)-5-(2,5-dioxo-4-imidazolidinil-metil)-3-(1-metil-4-piperidil)-1H-indol
Com o produto do passo (e) (2,4 g) preparou-se uma suspensão numa mistura de água (100 ml) e de etanol (200 ml) e adicionou-se 10% p/p de Pd/C (0,25 g). Agitou-se a mistura em atmosfera de hidrogénio à pressão de 1 atmosfera durante 17 horas até se completar a absorção do hidrogénio. Filtrou-se a mistura através de ”Hyflo” e evaporou-se o filtrado in vaouo para proporcionar o produto desejado no estado sólido e incolor (2,4 g).
(e) (±)-3-C3-(1-metil-4-piperidil)-1H-indol-5-il]alanina
Durante 72 horas manteve-se ao refluxo uma solução do produto do passo (d) (2,4 g) e de hidrato de hidróxido de bário (§,4 g) em água (50 ml) e depois deixou-se arrefecer e evaporou-se in vacuo. Extraiu-se o resíduo com metanol quente e filtrou-se para remover os sais de bário. Evaporou-se o filtrado in vacuo, dissolveu-se o resíduo em água e adicionou-se gelo seco para precipitar o carbonato de bário. Filtrou-se este precipitado e evaporou-se o filtrado in vacuo para proporcionar o produto desejado com o aspecto de uma espuma de cor amarela (1,3 g).
(f) 3-[3-(1-metil-4-piperidil)-1H-indol-5-il]alanato de (±)-metilo
Gota a gota adicionou-se uma solução do produto do passo (e) (6,2 g) em metanol (40 ml) a uma solução de cloreto de tionilo (2,9 ml) em metanol (35 ml) à temperatura de -10°C. Agitou-se a mistura resultante durante a noite à temperatura ambiente e depois evaporou-se in vacuo e fez-se a eluição do resíduo através de uma coluna de sílica utilizando como eluente DCM/EtOH/NHi|OH (30:8:1). Evaporou-se o produto da eluição in vacuo para proporcionar o produto desejado com o aspecto de uma espuma amarela (4,8 g).
- 34 (g) (±)-3-Ε 3-(metil-4-piperidil)-1H-indol-5-il]-2-amino-1-propanol
Gota a gota adicionou-se uma solução do produto do passo (f) (4,8 g) em água (20 ml) e em etanol (20 ml) a uma suspensão de boro-hidreto de sódio (20 ml) numa mistura de água (20 ml) e de etanol (20 ml) à temperatura de 0°C. Manteve-se a mistura resultante ao refluxo durante 3 horas e depois evaporou-se in vacuo e fez-se a eluição do resíduo através de uma coluna de sílica utilizando como eluente DCM/EtOH/NH^OH (30:8:1). Evaporou-se o produto da eluição in vacuo para proporcionar o produto desejado com o aspecto de uma espuma incolor (1,6 g).
(h) (-)-3-(metil-4-piperidil)-5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-il-metil)-1H-indol
Durante 5 horas aqueceu-se à temperatura de 130°C uma mistura do produto do passo (g) (1,6 g), de carbonato de dietilo (0,73 ml) e de carbonato de potássio (0,08 g). Arrefeceu-se a mistura, removeu-se com metanol e filtrou-se o carbonato de potássio insolúvel. Evaporou-se o filtrado in vacuo e fez-se a eluição do resíduo através de uma coluna de sílica utilizando DCM/EtOH/NHijOH (30:8:1) como eluente. Evaporou-se o produto da eluição in vacuo e deixou-se o resíduo cristalizar a partir de isopropanol/éter para proporcionar o produto desejado no estado sólido cristalino e incolor (1,2 g), pf 191-192°C.
RMN-1H (DMSO-dg, £): 1.6-1.8 (2H, 2 x CHNMe), 1.8-2.1 (4H, x CH2), 2.2 (3H, s, NMe), 2.6-3.0 (2H, 2 x CHNMe; 1H, CH; 2H, Cf^Ar), 3.9-4.1 (2H, m, CH2O), 4.2-4.4 (1H, m, CHN), 6.9 (1H, d Ar), 7.1 (1H, d, Ar), 7.3 (1H, d, Ar), 7.4 (1H, s, Ar), 7.8 (1H s, NHCO) e 10.7 (1H, s, NH)
Sal do Exemplo 4 de Síntese
Cloridrato
Gota a gota adicionou-se HCI concentrado (1,0 equivalente) a uma solução agitada da base livre (1,1 g) em etanol (5 ml) à temperatura de 5°C. A adição de éter à mistura resultante precipitou o produto desejado no estado sólido e de cor branca (1,1 g); p.f. 235-236°C (deo.).
Exemplo 5 de Síntese
Preparação alternativa de (±)-3-(1-metil-4-piperidil)-5-(1,3-oxazolidin-4-il-metil)-1H-indol (a) 1H-indol-5-carbaldeido
Adicionou-se níquel de Raney (6,7 g) a uma solução de 5-cianoindole (Aldrich; 10,0 g) e de hipofosfito de sódio (20,0 g) numa mistura de água (73 ml), de ácido acético glacial (73 ml) e de piridina (145 ml) à temperatura de 45°C. Agitou-se a mistura resultante à temperatura de 45°C durante 2 horas, e depois arrefeceu-se e filtrou-se através de Hyflo. Dilui-se o filtrado com água e extraiu-se com acetato de etilo. Efectuou-se a combinação dos extraetos e depois lavou-se com água, oom uma solução aquosa de ácido cítrico a 10%, com uma solução de HCI 1N, oom água e oom uma solução salina, secou-se e evaporou-se in vacuo para proporcionar o produto desejado no estado sólido e de cor amarelo-acastanhado, o qual recristalizou a partir de clorofórmio (7,5 g).
(b) 5-(2-nitro-etenil)-1H-indol
Durante 2 horas aqueceu-se à temperatura de 110°C uma mistura do produto do passo (a) (715 g) de acetato de amónio (1,5 g) e de nitrometano (77 ml) e depois arrefeceu-se e evaporou-se in vacuo. Triturou-se o resíduo com água para proporcio- 36 nar o produto desejado no estado sólido e de cor amarela, o qual foi depois filtrado e submetido a secagem (9,2 g).
(c) 5-(2-nitro-etil)-1H-indol
Preparou-se uma solução de boro-hidreto de sódio (2,0 g) e de NaOH aquoso a 40$ p/v e adicionou-se a uma solução do produto do passo (b) (1,9 g) em acetonitrilo (55 ml) à tempe ratura de 0°C. Manteve-se o pH num valor compreendido entre 3 e 6 através de adições periódicas de uma solução aquosa de HC1 2N. Agitou-se a solução resultante à temperatura de 0°C durante 2 horas e depois dilui-se com água e extraiu-se com DMC. Procedeu-se à combinação dos extractos e à sua lavagem com uma solução salina e depois secou-se e evaporou-se in vacuo para proporcionar um óleo amarelo cuja eluição foi feita através de uma coluna de sílica utilizando com eluente clorofórmio para proporcionar o produto desejado com o aspecto de um óleo amarelo ténue (0,78 g).
(d) 3-(1-metil-1,2,3,6-tetra-hidro-4-piridil)-5-(2-nitro-etil)-1H-indol
Adicionou-se N-metil-4-piperidona (Aldrich; 4,2 g) a uma solução do produto do passo (c) (2,3 g) em ácido acético glacial (35 ml) à temperatura de 100°C. Aqueceu-se a solução resultante à temperatura de 100°C durante 1 hora, arrefeceu-se e verteu-se numa mistura de ΝΗ^ΟΗ 0,88 N (61 ml) e de gelo (61 g). Filtrou-se o sólido resultante, secou-se e deixou-se recristalizar a partir de etanol para proporcionar o produto desejado no estado sólido e de cor branca (1,6 g) .
(e) (±)-3-[3-(1-metil-1,2,3,6-tetra-hidro-4-piridil)-1H-indol-5-il]-2-amino-1-propanol
Adicionou-se metóxido de sódio (0,30 g) a uma solução do produto do passo (d) (1,5 g) em DMF (15 ml) à temperatura de 0°C. A solução resultante adicionou-se gota a gota uma suspen- 37 são de paraformaldeído (0,19 g), em DMF (20 ml). Agitou-se a mistura resultante à temperatura de 0°C durante 1,5 horas e depois verteu-se em água e extraiu-se com acetato de etilo. Procedeu-se à combinação dos extractos e à sua lavagem com água e com uma solução salina e depois efectuou-se a secagem e a evaporação in vacuo para proporcionar um óleo amarelo cuja eluição foi feita através de uma coluna de sílioa utilizando oomo eluente DCM/EtOH/NHj|OH (50:8:1) para proporcionar o produto desejado no estado sólido e de cor branco-sujo (0,85 g) o qual recristalizou a partir de etanol.
(f) (±) -3- E3-(1-metil-4-piperidil)-1H-indol-5-il]-2-amino-1propanol
Dissolveu-se o produto do passo (e) (0,08 g) em etanol (25 ml) e adicionou-se Pd/C a 10% p/p (0,23 g) . Agitou-se a mistura sob uma atmosfera de hidrogénio, à pressão de 1 atmosfera, durante 7 horas, até ficar completa a absorção do hidrogénio. Filtrou-se a mistura através de celite e evaporou-se o filtrado in vacuo para proporcionar o produto desejado com o aspecto de um óleo incolor cuja eluição foi feita através de uma coluna de sílica utilizando oomo eluente DCM/EtOH/NHi|OH (50:8:1).
(g) (-)-3-(1-metil-4-piperidil)-5-(1,3-oxazolidin-4-metil)-1H-indol
Durante 5 horas aqueceu-se à temperatura de 130°C uma mistura do produto do passo (f) (1,6 g), de carbonato de dietilo (0,71 g) e de carbonato de potássio (0,08 g). Arrefeceu-se a mistura, extraiu-se com metanol e filtrou-se o carbonato de potássio insolúvel. Evaporou-se o filtrado in vacuo e fez-se a eluição do resíduo através de uma coluna de sílica utilizando como eluente DCM/EtOH/NH|jOH (30:8:1) para proporcionar uma espuma incolor a qual cristalizou a partir de isopropanol/éter para proporcionar, o produto desejado no estado sólido cristalino e incolor (1,1 g), p.f. 191—192°C. Os resultados de RMN-1H e
de mieroanálise foram idênticos aos do produto do Exemplo 4 de Síntese.
Exemplo 6 de Síntese
Preparação de (R)-2[5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-il-metil)-1H-indol-3-il]etil-amina (a) (R)-4-(4-nitrobenzil)-1,3-oxazolidin-2-ona
Preparou-se uma solução de D-4-nitro-fenil-alanina (Fluka; 53 g) em dimetoxi-etano (250 ml) e aqueceu-se à temperatura de 67°C e depois adicionou-se BFg.Et20 (Aldrich; 37 ml) durante 1 hora. Agitou-se a solução resultante à temperatura de 67°C durante 1 hora e depois aqueceu-se para a temperatura de 80°C e adicionou-se BH^.R^S (Aldrich, 40 ml) durante 1 hora a uma temperatura entre 80-85°C. Aqueceu-se a solução resultante à temperatura de 85°C durante 4 horas e depois deixou-se arrefecer e adicionou-se metanol (40 ml). Aqueceu-se a solução à temperatura de 85°C e procedeu-se à remoção dos solventes por destilação até 1/3 do volume original. Adicionou-se uma solução aquosa de NaOH 6N (136 ml) à solução quente que havia sido aque eida para a temperatura de 85°C durante 0,5 horas, deixou-se arrefecer e adicionou-se DCM (100 ml). Procedeu-se ao arrefecimento da solução para uma temperatura entre -15 e -20°C e adicionou-se uma solução de cloroformato de tricloro-metilo (Aldrich; 18,2 ml) em DCM (23 ml) a uma temperatura inferior a -10°C. Manteve-se o pH num valor compreendido entre 9 e 11 através de adições periódicas de uma solução aquosa dc NaOH 6N. Agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente durante 1 hora e depois dilui-se com água e extraiu-se com DCM. Efectuou-se a combinação dos extractos e procedeu-se à sua lavagem com água e com uma solução salina e depois efectuou-se a secagem e a evaporação in vacuo para proporcionar o produto desejado no estado sólido e de cor castanho ténue, o qual recristalizou a partir de acetato de etilo para proporcionar um sólido amarelo (35 g), p.f. 113-115°; + 46.47° (c = 0,56; MeOH).
- 39 (b) cloridrato de (R)-4-(4-amino-benzil)-1,3-oxazolidin-2-ona
Com o produto do passo (a) (10,0 g) preparou-se uma suspensão numa mistura de água (120 ml), de etanol (60 ml) e de uma solução aquosa de HC1 2N (22,5 ml) e adicionou-se Pd/C a 10% p/p (1,0 g). Agitou-se a mistura em atmosfera de hidrogénio e à pressão de 1 atmosfera durante 8 horas até se completar a absorção. Filtrou-se a mistura através de Hyflo” e evaporou-se o filtrado in vaouo para proporcionar o produto desejado com o aspecto de uma substância vidrada incolor (10,3 g).
(c) cloridrato de (R)-4-(4-hidrazino-benzil)-1,3-oxazolidin-2-ona
Como produto do passo (b) (10,3 g) preparou-se uma suspensão em água (53 ml) e adicionou-se gota a gota HC1 concentrado (106 ml). Arrefeceu-se a mistura resultante para a temperatura de -5°C e adicionou-se gota a gota uma solução de nitrito de sódio (3,2 g) em água (30 ml) à mistura agitada durante 15 minutos seguindo-se depois 30 minutos de agitação a uma temperatura entre os 5 e 0°C. Depois adicionou-se a solução à temperatura de 0°C, durante 15 minutos a uma solução agitada de cloreto de estanho (II) (51 g) em HC1 concentrado (91 ml), seguindo-se mais 3 horas de agitação à temperatura ambiente. Evaporou-se a solução in vacuo e triturou-se o resíduo com éter para proporcionar o produto desejado no estado sólido e de cor amarelo ténue (11 g).
(d) (R)-2-[5-(2-oxa-1,3-oxazolidin-4-il-metil)-1H-indol-3-il3-etil-amina
Dissolveu-se o produto do passo (c) (8,8 g) em etanol/água (500 ml, 5:1 v/v) e tratou-se a solução com 4-cloro-butanal-dimetil-acetal (J.Amer.Chem. Soc. 1365 (1951); 5,5 g). Manteve-se a mistura ao refluxo durante 2 horas, removeu-se o solvente in vacuo e fez-se a eluição do resíduo através de uma coluna de sílica utilizando como eluente DCM/EtOH/NH^OH (3Ό:8:1 v/v/v). Obteve-se o amarelo ténue (0,60
produto desejado com o aspecto de um óleo g) ·
Sal do Exemplo 6 de Síntese cloridrato
Gota a gota adicionou-se HC1 concentrado (0,06 ml) a uma solução agitada da base livre (0,16 g) em etanol (2 ml) à temperatura de 0°C. 0 sal cloridrato precipitou no estado sólido com uma cor amarelada, pf 269-271°C; Mp + 5.88° (c = 0.27, MeOH).
Exemplo 7 de Síntese
Preparação de (R)-N,N-dimetil-2-[5-(2-oxo-1,3-oxazolldin-4-il-metil)-1H-indol]-3-il]etil-amina
Preparou-se uma solução aquosa de formaldeído a 35% p/v (0,3 ml) em metanol (2,0 ml) e adicionou-se a uma solução do produto do passo (d) do exemplo 6 de Síntese (0,44 g) e de ciano-boro-hidreto de sódio (0,13 g) numa mistura de metanol (8,5 ml) e ácido acético glacial (0,51 g) à temperatura de 10°C e depois agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 2,5 horas. Adioionou-se uma solução aquosa de NaOH 2N (1,3 ml) e depois adicionou-se boro-hidreto de sódio (0,19 g) seguindo-se a adição de uma solução aquosa de HC1 2N (1,3 ml). Evaporou-se o metano in vaouo e dilui-se com água a solução restante, ajustou-se para o valor pH 7 com carbonato de potássio sólido e lavou-se com acetato de etilo. Adiclonou-se mais carbonato de potássio até se obter o valor de pH 11 e extraiu-se a solução com acetato de etilo. Rvaporou-se in vaouo os extractos combinados para proporcionar o produto desejado com o aspecto de uma espuma branca (0,45 g).
Sal do Exemplo 7 de Síntese cloridrato
Adicionou-se HC1 concentrado (0,16 ml) gota a gota a uma solução agitada da base livre (0,45 g) em etanol (4,5 ml) à temperatura de 0°C. Evaporou-se a mistura in vaouo e triturou-se a espuma resultante com acetato de etilo para proporcionar o produto desejado no estado sólido e de cor branca, pf 130°C; mi21 + 5.15° (c = 0.77, MeOH).
Exemplo 8 de Síntese
Preparação de cloridrato de (S)-N,N-dimetil-2-[5-(2-tia-1,3-oxazolidin-4-il-metil)-1H-indol-3-illetil-amina (a) (S)-N,N-dimetil-2-[5-(2-amino-1-propanol)-1H-indol-3-il]-etil-amina
Preparou-se uma solução do sal cloridrato do produto do Exemplo 2 de Síntese (0,33 g) em KOH aquoso 2N (10 ml) e manteve-se ao refluxo durante 4 horas, e depois arrefeceu-se e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se e evaporou-se in vacuo os extractos combinados para proporcionar o produto desejado oom o aspecto de um óleo incolor (0,25 g).
(b) cloridrato de (S)-N,N-dimetil-2-[5-_(.2-tia-1,3-oxazolidin-4-il-metil)-1H-indol-3-il]-etil-amina
Preparou-se uma solução de N,N-tio-carbonil-imidazol (Aldrich; 0,12 g) em THF (4 ml) e adicionou-se gota a gota a uma solução precipitada do produto do passo (a) (0,31 g) em THF (4 ml) e manteve-se a mistura ao refluxo durante 23 horas e depois arrefeceu-se e evaporou-se in vacuo. Submeteu-se o resíduo a cromatografia em coluna de sílica utilizando como eluente DCM/EtOH/NH||OH (20:8:1) para proporcionar o produto desejado • com o aspecto de um óleo incolor.
- 42 Sal do Exemplo 8 de Sintese
cloridrato preparou-se uma solução etanólica de HC1 1M (1,0 equi valente) e adicionou-se gota a gota à base livre e depois evaporou-se o etanol in vacuo. Liofilizou-se a goma resultante removendo-lhe a água para proporcionar o produto desejado no estado sólido e de cor branca (0,17 g), pf 133-136°C (amacia a 128°C); [oç]^·5 -29.8° (c = 0.5°, água).
Exemplo 9 de Síntese
Preparação de bromidrato de (S)-2-[5-(3-metil-2-oxo-1,3-oxazolidin-4-il-metil_)-1H-indol-3-il]etil-amina (a) (S)-3-metil-(4-nítro-benzil)-2-oxazolidinona
Adicionou-se hidreto de sódio (0,80 g de uma dispersão em óleo a 60$ p/p), à temperatura ambiente, a uma solução agitada do produto do passo (c) do Exemplo 1 de Síntese (4,4 g) em THF seco (150 ml). Agitou-se a mistura durante 1,5 horas e depois adicionou-se sulfato de dimetilo (2,1 ml) e manteve-se a agitação durante mais 16 horas. Adicionou-se mais hidreto de sódio (0,40 g) e manteve-se a agitação durante mais 2 horas. Evaporou-se a mistura in vacuo e com o resíduo preparou-se uma suspensão em acetato de etilo e filtrou-se. Evaporou-se o filtrado in vacuo e deixou-se o resíduo cristalizar a partir de acetato de etilo/hexano para proporcionar o produto desejado sob a forma de cristais amarelos (3,7 g), p.f. 146-147°C;
[*<]p3 +64.5° (c = 1.0, MeOH).
(b) cloridrato de (S)-3-metil-4-(4-amino-benzil)-2-oxazolidinona
Preparou-se uma suspensão do passo (a) (4,0 g) contendo Pd/C a 10$ p/p (0,20 g) numa mistura de etanol (70 ml) e de • HC1 diluído (solução aquosa de HC1 2N (12 ml) + água (55 ml) e
hidrogenou-se à pressão de 310,5 χ 1θ3 Pa (45 psi) durante 1 hora. Filtrou-se a mistura através de Hyflo e evaporou-se o filtrado in vacuo para proporcionar o produto desejado com o aspecto de uma espuma.
(c) cloridrato de (S)-3-metil-4-(4-hidrazino-benzil)-2-oxazolidinona
Preparou-se uma solução do produto do passo (b) (4,1 g) em água (24 ml) e arrefeceu-se para a temperatura de -5°C e depois adicionou-se HC1 concentrado (40 ml). Seguidamente adicionou-se uma solução de nitrito de sódio (1,2 g) em água (12 ml) e manteve-se em agitação durante 0,5 horas. Gota a gota adicionou-se a solução resultante à temperatura de -5°C a uma solução agitada de di-hidrato de cloreto estanhoso (18,8 g) em HC1 concentrado (34 ml). Agitou-se a mistura resultante à tempe ratura de 0°C durante 2,5 horas e depois evaporou-se in vacuo. Extraiu-se o resíduo com água, ajustou-se para pH 2,5 utilizando uma solução aquosa de NaOH 10N e filtrou-se. Evaporou-se o filtrado in vacuo e triturou-se o resíduo com etanol e filtrou-se. Evaporou-se o filtrado in vacuo para proporcionar o produto desejado com o aspecto de uma espuma.
(d) bromidrato de (S)-2-[5-(3-metil-2-oxo-1,3-oxazolidin-4-il-metil)-1H-indol-3-il]etil-amina
Adicionou-se 4-clorobutanal-dimetil-acetal (J. Amer. Chem. Soc. 1365 (1951) 2,3 g) a uma solução agitada do produto do passo (c) (4,4 g) em etanol/água (150 ml/30 ml) e manteve-se a mistura ao refluxo durante 2 horas. Evaporou-se in vacuo a mistura arrefecida e fez-se a eluição do resíduo através de uma coluna de sílica utilizando como eluente DCM/MeOH/NH^OH (60:8:1) para proporcionar um óleo castanho (1,7 g). Extraiu-se uma porção deste óleo (0,25 g) com etanol e tratou-se com excesso de HBr em ácido acético (ca 45$ p/v). Evaporou-se a solução resultante in vacuo e triturou-se o resíduo com éter e depois dei• xou-se cristalizar a partir de etanol/hexano para proporcionar
- 44 o produto desejado sob a forma de cristais de cor amarelo ténue (0,14 g), p.f. 203-205°C; M^5 +29.9° (c = 0,5; MeOH). A análise elementar e os dados de RMN-1H foram consistentes com a estrutura proposta.
Exemplo 10 de Síntese
Preparação de 0,75 hidrato de maleato de (S)-N,N-dimetil-2-[5-(3-metil-2-oxo-1,3-oxazolidln-4-ll-metll)-1H-indol-3-H]etll-amina
Adicionou-se ciano-boro-hidreto de sódio (0,14 g) e depois ácido acético glacial (0,54 ml), à temperatura ambiente, a uma solução agitada da base livre (0,52 g) do passo (d) do Exemplo 9 de Síntese em metanol (9,0 ml). Depois de se ter completado a efervescência adicionou-se uma solução de formaldeído aquoso a 37% p/v (0,16 g) em metanol (2,0 ml) e agitou-se a mistura durante 1 hora e depois dilui-se com água com uma solução saturada de carbonato de potássio e extraiu-se com acetato de etilo. Evaporou-se in vacuo os extractos combinados e fez-se a eluição do resíduo através de uma coluna de sílica utilizando como eluente DCM/MeOH/NHqOH (60:8:1) para proporcionar a base livre do produto desejado com o aspecto de um óleo incolor (0,25 g). Dissolveu-se esse óleo em etanol (10 ml), tratou-se com uma solução de ácido maleico (0,09 g) em etanol (1 ml) e evaporou-se a solução resultante in vacuo para proporcionar um óleo que foi triturado com éter e depois liofilizou-se libertando-o da água para proporcionar o produto desejado com o aspecto de uma substância vidrada incolor, +24.5° ( c = 0.5
MeOH). A análise elementar e os resultados de RMN-1H e de EM foram consistentes com a estrutura proposta.
Exemplo 11 de Síntese
Preparação de 0,75 hidrato de maleato de (S)-N-benzil-2-[5-2-oxo-1,3-oxazolidin-4-metil)-1H-indol-3-il]etil-amina
- 45 Adicionou-se benzaldeído (0,70 g) à temperatura ambiente a uma solução agitada do compsoto do Exemplo 1 de Síntese (1,7 g) em etanol (20 ml). Agitou-se a solução durante 36 horas, e depois adicionou-se boro-hidreto de sódio (0,25 g) em diversas porções e manteve-se a agitação durante mais 2 horas. Evaporou-se a solução in vacuo e deixou-se o resíduo arrefecer, acidificou-se com uma solução aquosa de HC1 2N, alcanilizou-se com bicarbonato de sódio e com uma solução saturada de carbonato de potássio e extraiu-se com acetato de etilo. Evaporou-se in vacuo os extractos combinados para proporcionar um óleo cuja eluição foi feita através de uma coluna de sílica utilizando como eluente DCM/EtOH/NH^OH (100:8:1) para proporcionar a base livre do produto desejado com o aspecto de uma espuma amarela (1,6 g). Dissolveu-se uma porção dessa espuma (0,13 g) em etanol (10 ml), tratou-se com uma solução de ácido maleico (43 mg) em etanol (1 ml) e evaporou-se a solução resultante in vacuo. Liofilizou-se o resíduo para o libertar da água de modo a proporcionar o produto desejado com o aspecto de um pó amarelo ténue (0,16 g); +1.4° (c - 0.5, MeOH). A análise elementar e os resultados de RMN-1H e de EM foram consistentes com a estrutura proposta.
Exemplo 12 de Síntese
Preparação de hidrato de maleato de (S)-N-benzil-N-metil-2-[5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-il-metil)-1H-indol-3-il]etil-amina
Adicionou-se carbonato de potássio anidro (0,34 g), à temperatura ambiente, a uma solução da base livre do Exemplo 11 de Síntese (0,45 g) em DMF (8,0 ml). Agitou-se a suspensão durante 0,5 horas e depois adicionou-se uma solução de sulfato de dimetilo (0,17 g) em DMF (2,0 ml) e manteve-se a agitação durante mais 3 horas. Adicionou-se água (40 ml) e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Evaporou-se in vacuo os extractos combinados para proporcionar um óleo cuja eluição foi feita através de uma coluna de sílica utilizando como eluente DCM/ /EtOH/NH||OH (100:8:1) para proporcionar a base livre do produto desejado com o aspecto de um óleo incolor (0,32 g). Dissolveu-se uma porção deste óleo (73 mg) em etanol (10 ml), tratou-se com uma solução de ácido maleico (23 mg) em etanol (1 ml) e evaporou-se a solução resultante in vacuo. Liofilizou-se o resíduo para o libertar da água de modo a proporcionar o produto desejado com o aspecto de um pó amarelo ténue, [«Cp +3.1° (c = 0.5, MeOH). A análise elementar e os dados de RMN-1H e de EM foram consistentes com a estrutura proposta.
Exemplo 13 de Síntese
Preparação de 0,5 hidrato de maleato de (S)-N-metil-2-[5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-il-metil)-1H-indol-3-il]étii-amina
Preparou-se uma suspensão da base livre do produto do Exemplo 12 de Síntese (0,25 g) contendo Pd/C a 10$ p/p (0,10 g) em etanol (25 ml) e hidrogenou-se durante 16 horas. Filtrou-se a mistura através de Hyflo” e evaporou-se o filtrado in vacuo. Fez-se a eluição do resíduo através de uma coluna de sílica utilizando como eluente DCM/EtOH/NH^OH (30:8:1) para proporcionar a base livre do produto desejado (0,14 g). Dissolveu-se este último em etanol (10 ml), tratou-se com uma solução de ácido maleico (0,06 g) em etanol (1 ml) e evaporou-se a solução resultante in vacuo. Liofilizou-se o resíduo para o libertar da água de modo a proporcionar o produto desejado no estado sólido e higroscopico, -5.4° (c = 0.5, MeOH). A análise elementar e os dados de RMN-1H foram consistentes com a estrutura proposta.
Exemplo 14 de Síntese
Preparação de 0,75 hidrato de 0,33 metanolato de (S)-3-_(.1 -metil
-1 ,2,3,6-tetra-hidro-4-piridil)-5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-il-metil)-1H-indol (a) (S)-3-fenil-tio-5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-il-metil)-1H-in-
Adicionou-se fenil-tio-acetaldeído-dietil-acetal (JCS, Chem. Comm. 924 (1978); 9,1 g), à temperatura ambiente, a uma solução agitada do produto do passo (e) do Exemplo 1 de Síntese (9,8 g) numa mistura de etanol (150 ml) e de água (100 ml). Adicionou-se HC1 concentrado (5 gotas) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 dias e depois evaporou-se parcialmente in vacuo. Extraiu-se com acetato de etilo a suspensão aquosa resultante e lavou-se com água os extractos combinados e depois evaporou-se in vaouo para proporcionar um óleo castanho. Fez-se a eluição deste óleo através de uma coluna de sílica utilizando como eluente DCM/EtOH/NHjjOH (150:8:1) para proporcionar o produto desejado com o aspecto de um óleo amarelo ténue (5,0 g).
(b) (S)-5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-il-metil)-1H-indol
Adicionou-se níquel de Raney (3,0 g) a uma solução do produto do passo (a) (3,1 g) em IPA (150 ml) e manteve-se a suspensão ao refluxo durante 1 hora. Adicionou-se mais níquel de Raney (2,0 g ) e manteve-se ao refluxo durante mais 2 horas. Filtrou-se a suspensão quente através de Hyflo e evaporou-se o filtrado in vaouo para proporcionar um óleo. Fez-se a eluição deste óleo através de uma ooluna de sílica utilizando como eluente acetato de etilo para proporcionar o produto desejado com o aspecto de uma espuma (1,3 g)· 0s resultados de RMN-1H e de EM foram consistentes com a estrutura proposta.
(o) 0,75 hidrato de 0,3 metanolato de (S)-3-(1-metil-1,2,3,6-tetra-hidro-4-piridil)-5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-il-metil)
-1H-indol
Adicionou-se 1-metil-4-piperidona (0,47 g; Aldrich) a uma solução agitada do produto do passo (b) (0,30 g) em ácido acético glacial (2,0 ml) e agitou-se a mistura à temperatura de 100°C durante 2 horas. Verteu-se a mistura arrefecida sobre gelo para (20 ml) e filtrou-se o sólido resultante. Fez-se a elui . ção deste sólido através de uma coluna de sílica utilizando co- 48
- mo eluente DCM/EtOH/NHj|OH (60:8:1) e depois deixou-se cristalizar a partir de acetato de etilo para proporcionar o produto desejado no estado sólido e incolor (0,11 g) , p.f. 225-227°C; E°(]p0 -45.4° (c = 0.5, solução aquosa de HCI 1N). A análise elementar e os resultados de RMN-1H foram consistentes com a estrutura proposta.
Exemplo 15 de Síntese
Preparação de bromidrato de (S)-3-(1-metil-4-piperidil)-5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-il-metil)-1H-indol
Preparou-se uma suspensão do produto do Exemplo 14 de Síntese (0,35 g) contendo Pd/C a 10% p/p (0,10 g) numa mistura de metanol (10 ml), de água (10 ml) e de uma solução aquosa de HCI 1N e hidrogenou-se durante 5 horas. Filtrou-se a mistura através de Hyflo” e evaporou-se o filtrado in vacuo. Aloanilizou-se o resíduo com NH^OH, evaporou-se in vacuo e fez-se a eluição através de uma ooluna de sílica utilizando como eluente DCM/EtOH/NHi|OH (45:8:1) para proporcionar um óleo. Removeu-se este óleo com etanol (5,0 ml) e tratou-se com um excesso de HBr em ácido acético (ca 45% p/p) para proporcionar o produto desejado sob a forma de cristais incolores (0,20 g) , p.f. 26S-261°C;
[<* *] p -5.2° (c = 0.5, água). A análise elementar e os resultados de RMN-1H foram consistentes eom a estrutura proposta.
Exemplo 16 de Síntese
Preparação de hidrato de(R)-3-(1-metil-1,2,3>6-tetra-hidro-4-piridil)-5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-il-metil)-1H-indol (a) cloridrato de (R)-4-(4-hidrazino-benzil)-1,3-oxazolidin-2-ona
Por sucessivos passos idênticos aos passos (a) a (c) do Exemplo 6 de Síntese, eonverteu-se o composto D-4-nitro-ben* zil-alanina em cloridrato de (R)-4-(4-hidrazino-benzil)-2-oxa• zolidinona.
(b) hidrato de (R)-3-(1-nietil-1,2,3>6-tetra-hidro-4-piridil)-5
-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-il)-1H-indol
Por sucessivos passos análogos aos passos (a) a (c) do Exemplo 14 de Síntese, converteu-se o produto do passo (a) no composto hidrato de (R)-3-oxazolidin-4-il-metil)-1H-indol, p.f. 229-231°C; [©(]+24.9° (c = 0.5, solução aquosa de HC1 1N). A análise elementar e os resultados de RMN-1H foram consistentes com a estrutura proposta.
Exemplo 17 de Síntese
Preparação de bromidrato_ de (R)-3-(1-metil-4-piperidil)-5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-il-metil)-1H-indol
Por um processo análogo ao do Exemplo 15 de Síntese, converteu-se o produto do Exemplo 16 de Síntese em bromidrato de (R)-3-(1-metil-4-piperidil)-5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-il-me til)-1H-indol, p.f. 26O-261°C; +4,6° (c = 0.5, água). A
Análise elementar e os resultados de RMN-1H foram consistentes com a estrutura proposta.
Exemplo 18 de Síntese
Preparação de hidrato de (R)-3-(1-benzil-1,2,3,6-tetra-hidro-4
-piridil)-5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-il-metil)-1H-indol
Adicionou-se 1-benzil-4-piperidona (Aldrich; 2,8 g) uma suspensão agitada de (R)-5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-il-metil)-1H-indol (1,0 g), o percursor imediato do produto do Exem pio 16 de Síntese, em ácido acético glacial (20 ml) e agitou-s à temperatura de 100°C durante 3 horas. Evaporou-se in vacuo a mistura arrefecida e extraiu-se o resíduo com metanol, alcalinizou-se com NH^OH e evaporou-se in vacuo para proporcionar um resíduo escuro. Fez-se a eluição dessa substância escura através de uma coluna de sílica utilizando como eluente DCM/EtOH/ /NH^OH (100:8:1) e depois tratou-se com DCM. Filtrou-se o pre50
cipitado resultante para proporcionar o produto desejado sob a forma de cristais amarelos (0,25 g) , p.f. 169-170,5°C. A análise elementar e os resultados de RMN-1H foram consistentes com a estrutura proposta.
Exemplo 19 de Síntese
Preparação de bromidrato de (R)-3-(4-piperidil)-5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-il-metil)-1H-indol
Preparou-se uma suspensão do produto do Exemplo 18 de Síntese (0,25 g) contendo Pd/C a 10% p/p (0,10 g) em metanol (25 ml) e hidrogenou-se à pressão de 621 x 10^ Pa (90 psi) durante 20 horas até cessar a absorção. Filtrou-se a mistura através de Hyflo e evaporou-se o filtrado in vacuo. Fez-se a eluição do resíduo através de uma coluna de sílica utilizando como eluente DCM/EtOH/NHj|OH (30:8:1) para proporcionar um óleo. Extraiu-se este óleo com IPA e tratou-se com excesso de HBr em ácido acético (ca 45% p/v) para proporcionar um sólido higroscópico 0 qual foi liofilizado para 0 libertar de água de modo a proporcionar o produto desejado com o aspecto de um pó castanho ténue. A análise elementar e os resultados de RMN-1H foram consistentes com a estrutura proposta.
Exemplo 20 de Síntese
Preparação de acetato de (—)-N,N-dimetil-2-[5-(1-tio-2-tia-3-oxazolidin-4-il-metil)-1H-indol-3-il]etil-amina
Adicionou-se dissulfeto de carbono (90 pl) a uma solução agitada do produto do passo (a) do Exemplo 8 de Síntese (0,31 g) θ de hidróxido de potássio (0,08 g) em etanol (3,8 ml) e manteve-se a mistura ao refluxo e depois evaporou-se in vacuo Extraiu-se o resíduo com éter, acidificou-se e submeteu-se a cromatografia (CLEP) de fase inversa em coluna de sílica e fez-se a eluição em gradiente variável desde 10% até 90% v/v de uma mistura de água/acetonitrilo com uma solução tampão aquosa
«nmavsií.rj^·.' de acetato de amónio 0,1M para pH 4,0 durante 20 minutos para proporcionar o produto desejado (0,01 g) e após tratamento com HC1 obteve-se o produto do Exemplo 8 de Síntese (0,11 g). Procedeu-se à liofilização de ambos para os libertar da água, sendo os resultados de RMN-1H e de EM consistentes com as estruturas propostas.
Exemplo 21 de Síntese
Preparação de cloridrato de (±)-N,N-dimetil-2-[5-(2-oxo-2,3-oxazolidin-5-il-metil)-1H-indol-3-il]etil-amina (a) (ί)-1-nitro-metil-2-fenil-etanol
Adicionou-se metóxido de sódio (1,1 g) a uma solução agitada de nitro-metano (Aldrich; 12,2 g) em metanol (100 ml) à temperatura de 0°C e depois agitou-se a mistura durante 10 minutos. Preparou-se uma solução de fenil-acetaldeído (Aldrich; 24,0 g) em metanol (50 ml) e adicionou-se gota a gota durante 15 minutos e a seguir agitou-se a mistura durante 45 minutos à temperatura de 0°C e depois deixou-se aquecer até à temperatura ambiente durante 1 hora e agitou-se durante a noite. Evaporou-se a mistura in vacuo e removeu-se o resíduo com água e extraiu-se com éter. Procedeu-se à combinação dos extractos e à sua lavagem com água e com uma solução salina e depois evaporou-se in vacuo para proporcionar o produto desejado com o aspecto de um óleo amarelo (29,0 g).
(b) cloridrato de (±)-1-amino-metil-2-fenil-etanol
Preparou-se uma suspensão do produto do passo (a) (10,0 g) contendo Pd/C a 10$ p/p (1,0 g) em etanol (250 ml) e hidrogenou-se até cessar a absorção. Filtrou-se a mistura através de Hyflo” e evaporou-se o filtrado in vacuo. Removeu-se o resíduo com acetato de etilo e extraiu-se com uma solução aquosa de HC1 2N. Procedeu-se à combinação dos extractos e à sua lavagem com acetato de etilo e depois evaporou-se in vacuo para
proporcionar o produto desejado no estado sólido e com uma cor branco-rosado (6,8 g).
(o) Cí)-benzil-1, 3-oxazolidin-2-ona
Preparou-se uma solução de KOH 59,4 g) em água (85 ml) e adicionou-se a uma solução agitada do produto do passo (b) (5,1 g) em tolueno (150 ml) à temperatura de 0°C. Gota a gota adicionou-se uma solução de fosgéneo (9,8 g) em tolueno (78,4 ml) = 12,5% p/v) durante 15 minutos e depois deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e a seguir agitou-se durante a noite. Separou-se a fase aquosa e extraiu-se com acetato de etilo. Procedeu-se à evaporação in vacuo dos extractos combinados para proporcionar o produto desejado no estado sólido e de cor branca (2,2 g), p.f. 1O6-1O8°C. A análise elementar foi consistente com a estrutura proposta.
(d) (±)-5-(4-nitro-benzil)-1,3-oxazolidin-2-ona
Adicionou-se Η2εθ^ concentrado (1,6 ml) ao produto do passo (c) à temperatura de 0°C seguindo-se a adição de HNO^ concentrado (0,33 ml; oa 0,05 ml/5minutos) também à temperatura de 0°C. Agitou-se a mistura durante 0,5 horas à temperatura de 0°C e depois durante o,5 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se água/gelo (100 ml) e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Evaporou-se in vacuo os extractos combinados para proporcionar um óleo amarelo o qual recristalizou a partir de acetato de etilo para proporcionar o produto desejado com o aspecto de um pó branco (0,4 g), p.f. 143-146°C.
(e) cloridrato de (±)-5-(4-amino-benzil)-1,3-oxazolidin-2-ona
Preparou-se uma suspensão do produto do passo (d) (1,4 g) contendo Pd/C a 10% p/p (0,14 g) numa mistura de água (21 ml), de etanol (28 ml) e de uma solução aquosa de HCI 2N (3,2 ml) e hidrogenou-se durante 2 horas até cessar a absorção. Filtrou-se a mistura através de Hyflo e evaporou-se o filtra- 53 -
do in vacuo para proporcionar o produto desejado com o aspecto de uma espuma amarelo ténue (1,4 g).
(f) cloridrato de (í)-N,N-dimetil-2-[5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il-metil)-1H-indol-3-il]etil-amina
Adicionou-se HCl concentrado (14,5 ml) a uma solução agitada do produto do passo (e) (1,4 g) em água (8,5 ml) à temperatura de 0°C. Gota a gota adicionou-se uma solução de nitrito de sódio (0,43 g) em água (4,3 ml) durante 15 minutos e à temperatura de 0°C e depois agitou-se a mistura durante 0,5 horas à temperatura de 0°C. A seguir adicionou-se a mistura gota a gota a uma solução agitada de cloreto de estanho (II) (6,8 g) em HCl concentrado (12,4 ml)à temperatura de 0°C durante 15 minutos. Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente durante 1 hora, e depois evaporou-se in vaouo. Removeu-se o resíduo com água (30 ml), ajustou-se o pH para 2,5 utilizando uma solução aquosa de NaOH 10N e filtrou-se os sais precipitados. Adicionou-se 4-dimetil-amino-butanal-dietil-acetal (Croatica Chemica Acta 36, 103 (1964); 1 ,1g) e depois adicionou-se resina de permuta iónica ’Amberlit 15’ (Aldrich; 3,0 g) ao filtrado e aqueoeu-se a mistura durante 3 horas à temperatura de 100°C, filtrou-se e evaporou-se o filtrado in vacuo. Tratou-se o resíduo com etanol quente, filtrou-se e evaporou-se o filtrado in vacuo. Triturou-se o resíduo com acetato de etilo, filtrou-se e evaporou-se o filtrado in vacuo. Deixou-se o resíduo recristalizar a partir de etanol para proporcionar o produto desejado no estado sólido e de cor amarelo ténue (0,75 g), p.f. 280-281°C. Os resultados de RMN-1H e de EM foram consistentes com a estrutura proposta.
Exemplo 22 de Síntese
Preparação de (S)-N,N-dimetil-2-[5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-il-metil-1H-indol-3-il]etil-amina (a) (S)-5-(4-nitro-benzil)-1,3-imidazolidin-2,4-diona
Adicionou-se isocianato de benzilo (Aldrich; 3,2 g) a uma solução de L-4-nitrofenil-alanina ^Aldrich; 4,2 g) e de hidróxido de potássio (1,3 g) em água (40 ml) à temperatura de 0°C. Aqueeeu-se a mistura a uma temperatura entre 60 e 70°C durante 2 horas, filtrou-se e acidificou-se o filtrado oom HC1 concentrado para proporcionar um sólido branco-sujo o qual foi filtrado e depois preparou-se uma suspensão em solução aquosa de HC1 2N (20 ml) e manteve-se ao refluxo durante 2 horas. Deixou-se a mistura arrefecer e dilui-se com água e depois filtrou -se para proporcionar o produto desejado no estado sólido e de oor branca (5,6 g).
(b) (S)-N,N-dimetil-2-[5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-il-metil)-1H-indol-3-il]etil-amina
Através de uma sequência de passos idênticos aos passos (d) a (f) do Exemplo 1 de Síntese e do Exemplo 2 de Síntese ou em conformidade com os passos (d) e (e) do Exemplo 1 de Síntese e do Exemplo 3 de Síntese e ainda de acordo com os passos (e) a (h) do Exemplo 4 de Síntese, converteu-se o produto do passo (a) no composto (S)-N,N-dimetil-2-[5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-il-metil)-1H-indol-3-il]etil-amina.
Exemplo 23 de Síntese
Preparação de (S)-N,N-dimetil-2-[5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-il-metil)-1H-indol-3-il]etil-amina (a) cloridrato de (S)-4-(4-hidrazino-benzil)-1,3-oxazolidin-2-ona
Através de uma sequência de passos análogos aos passos (a) a (c) do Exemplo 6 de Síntese, converteu-se o composto em cloridrato de (S)-4-(4-hidrazino-benzil)-1,3-oxazolidin-2-ona (b) (S)-4-(4-[2-(3-ciano-propilideno)hidrazino]benzil)-1,3-oxa- 55 -
zolidin-2-ona
Adicionou-se uma solução aquosa de HC1 1M (4,0 ml) a uma solução do produto do passo (a) (2,4 g) em água (35 ml). Adicionou-se 3-cianopropanal-dietil-acetal (Aldrich; 1,7 g) à temperatura ambiente e agitou-se a mistura durante 2 horas. Adicionou-se mais acetal (0,20 g) e agitou-se a mistura durante mais 20 minutos. Decantou-se a fase aquosa para separação da goma resultante e extraiu-se com acetato de etilo. Efectuou-se a combinação dos extractos com a goma e procedeu-se à evaporação in vacuo para proporcionar o produto desejado (2,5 g).
(c) (S)-3-oiano-metil-5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-metil)-1H-indol
Preparou-se uma solução do produto do passo (b) (2,5 g) e de éster polifosfato (20,0 g) em clorofórmio (40 ml) e manteve-se ao refluxo durante 20 minutos. Adicionou-se gelo à mistura arrefecida e evaporou-se o clorofórmio in vacuo. Extraiu-se a fase aquosa remanescente com acetato de etilo e evaporou-se in vacuo os extractos combinados para proporcionar o produto desejado com o aspecto de um óleo amarelo ténue (1,8 g).
(d) (S)-N,N-dimetil-2-[5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-il-metil)-1H-indol-3-il]etil-amina
Preparou-se uma suspensão do produto do passo (c) (1,3 g) contendo Pd/C a 10$ p/p (1,0 g) numa solução etanólica de dimetil-amina a 30$ p/p (25 ml) e hidrogenou-se durante 24 horas e depois filtrou-se através de Hyflo”. Adicionou-se mais Pd/C recente (0,7 g) e também mais solução etanólica de dietil-amina (5 ml) ao filtrado e manteve-se a hidrogenação durante mais 16 horas. Filtrou-se a mistura através de uma coluna de sílica utilizando como eluente DCM/EtOH/NHj|OH (40:8:1) para proporcionar o produto desejado com o aspecto de uma- espuma incolor (0,3 g). A análise elementar e os resultados de RMN-1H foram consistentes com a estrutura proposta.
- 56 Exemplos 24 a 31 de Síntese
Recorrendo a métodos análogos aos descritos nos Exemplos 1 a 23 de Síntese foi possível preparar os seguintes compostos de fórmula geral (I). Os resultados de RMN e de microanálise para cada composto foram consistentes com a estrutura proposta.
24) 0,75 hidrato de maleato de 2-[5-(3-metil-2-oxo-imidazolidin -4-il-metil)-1H-indol-3-il]-etil-amina; p.f. 94-98°C;
25) 0,95 hidrato de maleato de 2-[5-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il-metil)-1H-indol-3-il]-N,N-dimetil-etil-amina; (liofolato branco);
26) hidrato do cloridrato de 2—(5-E2—(2,5-dioxo-imidazolidinil2 etil]-1H-indol-3-il)etil-amina; p.f. 83-85°C;
27) hidrato do maleato de 2-(5-[2-(2,5-=dioxo-imidazolindinil)etil]-1H-indol-3-il)-N,N-dimetil-etil-amina; (liofolato amarelo ténue);
28) cloridrato de 5-[2-(2,5-dioxo-imidazolindinil)etil]-3-(1-metil-4-piperidinil)-1H-indol, p.f. 320-322°C (dec);
29) hidrato do maleato de 2-[5-(5-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il-etil)-1H-indol-3-il]-etil-amina, p.f. 99°C (amacia a 88°C);
30) 1,4 hidrato do acetato de 5~[3-(4-piperidil)-1H-indol-5-il-metil]-2,4-imidazolidina-diona, p.f. 92-93°C (amacia a 86°C);
31) 2,75 hidrato do diacetato de 2-[5-(1-metil-2-oxo-4-imidazolidinil-metil)-1H-indol-3-il]etil-amina (liofolato amarelo ténue).
EXEMPLOS DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS
Nos exemplos que se seguem, o ingrediente activo pode ser qualquer composto de fórmula geral (I) e/ou um seu sal solvato ou derivado fisiológicamente funcional e fisiológicamente aceitável.
(1) Formulações para pastilhas (i) Oral mg/pastilha
| A | B | C | |
| Ingrediente activo | 25 | 25 | 25 |
| Avicel | 13 | - | 7 |
| Lactose | 78 | 47 | - |
| Amido (milho) | - | 9 | - |
| Amido (pregelatiniado, | |||
| NFI5) | - | - | 32 |
| Glicolato do amido de sódio | 5 | - | - |
| Povidona | 3 | 3 | - |
| Estearato de magnésio | 1 | 1 | 1 |
125 85 65 (ii) Sublingual
Ingrediente activo
Avicel
Lactose
Manitol
Sacarose
Aeacia
Povidona
Estearato de magnésio mg/pastilha
D E
25
57
3
1
125
as formulações A a E podem ser preparadas fazendo a granulação a húmido dos primeiros 6 ingredientes com povidona, seguindo-se a adição do estearato de magnésio e compressão.
(iii) Bucal mg/pastilha
Ingrediente activo 25 Hidroxipropil-metil-celulose (HPMC) 25 Policarbofil 39 Estearato de magnésio 1
As formulações podem ser preparadas por compressão directa dos ingredientes misturados.
(2) Formulações para cápsulas (i) Pó mg/cápsula
F G
Ingrediente activo 25 25
| Avicel | 45 | - | ||
| Lactose | 153 | - | ||
| Amido (1500 : | NF) | - | 117 | |
| Glicolato | de | amido de | ||
| sódio | - | 6 | ||
| Estearato | de | magnésio | 2 | 2 |
| 225 | 150 | |||
| As | formulações F | e G podem ser | preparadas misturando |
os ingredientes e enchendo com a mistura resultante cápsulas de gelatina dura de duas peças.
(ii) Líquido para enchimento mg/cápsula
| H | I | |
| Ingrediente activo | 25 | 25 |
| Macrogol 4000 BP | 200 | - |
| Lecitina | - | 100 |
| Óleo araquidico | - | 100 |
| 225 | 225 |
A formulação H pode ser preparada fundindo o Macrogal 4000 BP, dispersando o ingrediente activo na substância fundida e enchendo com essa dispersão cápsulas de gelatina dura de duas peças. A formulação I pode ser preparada dispersando o ingrediente activo na lecitina e no óleo araquídico e enchendo com essa dispersão cápsulas de gelatina elástica e macia.
(iii) Libertação controlada mg/cápsula
| Ingrediente activo | 25 |
| Avicel | 123 |
| Lactose | 62 |
| Citrato de trietilo | 3 |
| Etil-celulose | 12 |
| 225 |
A formulação pode ser preparada misturando e extrudindo os primeiros quatro ingredientes e esferonizando e secando o extrudido. Os grânulos secos são revestidos com etil-celulose que forma uma membrana para libertação controlada e procede-se ao enchimento de cápsulas de gelatina dura de duas peças.
(3) Formulaçãopara injecção intravenosa
Ingrediente activo Ácido clorídrico )
Tampão citrato )
Água para injecções % em peso
2%
q.s. para pH 7 até 100%
Mistura-se o ingrediente activo com o tampão citrato e adiciona-se uma quantidade suficiente de ácido clorídrico para afectar a solução e ajustar o pH para o valor 7. Depois ajus ta-se o volume da solução resultante e filtra-se através de um filtro microporoso para o interior de frascos de vidro estéreis os quais são vedados e cintados.
(4) Formulação intranasal
Ingrediente activo
Ácido clorídrico )
Tampão citrato ) Hidroxi-benzoato de metilo Hidroxi-benzoato de propilo Água para injecções % em peso
0.5%
q.s. para pH 7 0.2% 0.02% até 100%
Adioionou-se o ingrediente activo a uma mistura dos hidroxi-benzoatos e de tampão citrato e adiciona-se ácido clorídrico suficiente para afectar a solução e ajustar o pH para o valor 7. Depois ajusta-se o volume da solução resultante e filtra-se através de um filtro microporoso para o interior de frascos de vidro estéreis os quais são vedados e cintados.
(5) Formulação para injecção intramuscular
:F·
Ingrediente activo 0.05 g Álcool benzílico 0.10 g Glicofurol 75 1.45 g Água para injecções q.s. até 3.00 ml
Dissolve-se o ingrediente activo no glicofurol. Adiciona-se álcool benzílico e dissolve-se e depois adiciona-se água até 3 ml. Filtra-se a mistura através de um filtro microporoso para o interior de frascos de vidro estéreis os quais são vedados e cintados.
(6) Formulação para xarope
Ingrediente activo 0.05 g
Solução de sorbitol 1.50 g
Glicerol 1.00 g
Benzoato de sódio 0.005 g
Aroma 0.0125 ml
Dissolve-se o benzoato de sódio numa porção de água purificada e adiciona-se a solução de sorbitol. Adiciona-se o ingrediente activo e dissolve-se. Mistura-se a solução resultante com o glicerol e ajusta-se até ao volume necessário com água purificada.
(7) Formulação para supositórios mg/supositório
Ingrediente activo (63 pm)* 50
Gordura endurecida, BP (Witepsol H15 - Dynamit NoBel) 1950
2000 * Utiliza-se o ingrediente activo em pó no qual pelo menos 90$ das partículas possui um diâmetro de 63 um ou inferior.
- 62 t
* i j—... f-τ—
Funde-se a quinta parte do Witepsol H15 em autoclave aquecida em banho de vapor à temperatura máxima de 45°C. Criva-se o ingrediente activo através de um crivo de 200 m e mistura -se com a base fundida utilizando uma misturadora Silverson equipada com cabeça cortante até se conseguir uma dispersão homogénea. Mantendo a mistura à temperatura de 45°C adiciona-se a parte restante do Witepsol H15 à suspensão e agita-se para garantir a homogeneidade da mistura. Depois faz-se passar toda a suspensão através de um crivo de ácido inoxidável de 250 pm e mantendo a agitação continuamente deixa-se arrefecer para a temperatura de 40°c. A uma temperatura compreendida entre 38 e 40°C, prepara-se alíquotas de 2,0 g da mistura e procede-se ao enchimento de moldes de plástico adequados e depois deixa-se os supositórios arrefecer à temperatura ambiente.
(8) Formulação para pessários mg/pessário
| Ingrediente activo (63μηι) | 50 |
| Dextrose anidra | 470 |
| Amido de batata | 473 |
| Estearato de magnésio | 473 |
| 1000 |
Os ingredientes anteriores são misturados directamente e procede-se à preparação dos pessários por compressão da mistura resultante.
ENSAIO BIOLÕGICO
Cada um dos compostos de fórmula geral (I) preparados nos exemplos 1 a 17 de Síntese foram testados para identificação da sua actividade como agonistas do receptor semelhante a
5-HT·, que intervem na contracção do músculo liso, pelo método adiante descrito.
Obteve-se veias safenas laterais esquerda e direita • de machos de coelho branco de Nova Zelândia (2,4-2,7 kg) os qu- 63 ais haviam sido sacrificados por injecção intravenosa de pentobarbitona de sódio (60 mg/kg). A partir de cada vaso proeedeu-se à preparação de segmentos em anel (3-5 mm de largura) os quais foram suspendidos entre dois ganchos metálicos e imergidos em 20 ml de banho de orgãos contendo solução de Krebs (pH 7,4) com a composição seguinte: (mM): NaCl 118,41, NaHCOg 25,00 KC1 4,75, KH2P0i| 1,19, MgS04 1,19, glicose 11,10 e CaCl2 2,50. Introduziu-se cocaína (30pm) na solução de Krebs durante a experiência para evitar a absorção de aminas pelos neuróneos do sistema simpático. A solução de Krebs foi mantida à temperatura de 37°C e submetida continuamente à acção de uma mistura gasosa constituída por 95$ de oxigénio/5$ de dióxido de carbono. Procedeu-se à medição dos acréscimos na força isométrica tecidual utilizando transdutores de deslocamento pela força de tipo Grass FT03C e efectuou-se o seu registo utilizando uma registadora de gráfico Gould BD-212.
A cada preparação aplicou-se uma força de 1,0 g fazendo-se o restabelecimento duas vezes durante o período subsequente de 30 minutos. Durante esse período os tecidos foram expostos à acção de pargilina (500 pM) para inibir irreversivelmente a monoamina oxidase e à acção da fenoxi-benzamina (0,1pM) para inactivar os -adrenoceptores. Decorridos os 30 minutos os inibidores foram removidos através de várias modificações da solução de Krebs com banho de orgãos.
Avaliou-se a actividade agonista através de adições cumulativas do composto de ensaio, sendo a sua concentração aumentada por valores correspondentes a 0,5 log-|Q dos incrementos unitários até que novas adições deixaram de provocar qualquer variação na força tecidual. Em cada experiência a actividade do composto de ensaio foi comparada com a actividade do 5-HT. Essa actividade exprime-se em termos de ρ[Α^θ](-log^EM], em que M representa a concentração molar do agonista necessário para produzir metade do efeito máximo). Os resultados obtidos para os compostos dos Exemplos 2/3 e 4/5 de Síntese encontram-se representados no Quadro 1.
Exemplo
2/3
4/5
Quadro 1
Actividade
7.0
6.3
RESULTADOS DA TOXICIDADE
Utilizou-se o sal cloridrato do composto dos Exemplos
2/3 de Síntese o qual foi administrado oralmente por entubação a ratazanas Wistar, sob a forma de uma solução em água destilada para doses de 25, 100 e 200 mg/kg de base e a cães Beagle para doses de 0,25; 0,50; 1,0 e 2,0 mg/kg de base, uma vez por dia, durante 14 dias. Num estudo separado feito com cães durante 30 dias, a dose da base livre foi aumentada desde 2 mg/Kg no primeiro dia até 100 mg/Kg no trigésimo dia. A base livre também foi administrada oralmente a macacos cinomolgos para uma dose de 50 mg/Kg, uma vez por dia, durante 15 dias.
Não foram observados quaisquer sintomas de toxicidade em quaisquer dos estudos anteriormente referidos para quaisquer valores de dosagem utilizados.
Claims (3)
- REIVINDICAÇÕES- 1a Prooesso para a preparação de um composto de fórmula (I) em que n representa um inteiro compreendido entre 1 e 3; W representa um grupo de fórmula (i), (ii) ou (iii) em que o radical R representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C^-C^), X representa -0-, -S-, -NH- ou -CH
- 2-J Y representa oxigénio ou enxofre e o centro quiral * na fórmula (i) ou (ii) se encontra na sua forma (S) ou (R) ou é uma mistura de ambas em quaisquer proporções; e Z representa um grupo de fórmula (iv)-ch2ch2nr1r21 2 em que os radicais R e R são seleccionados independentemente entre hidrogénio ou alquilo (C^-C^), caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula (II)I rX (II) em que n e W possuem as significações definidas antes, com um composto de fórmula (III)H0 ' ou com uma sua forma protegida por um grupo carbonilo, em que L representa um grupo removível adequado ou um grupo amino protegido o qual pode ser convertido in situ num grupo amino ou representa -NR^R^ em qUe os radicais r”* e R^ possuem as significações anteriormente definidas.Processo de acordo com a reivindicação 1, em que Z representa um grupo de fórmula (v) l_ (v) em que R^ representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C— C2|), caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula (XXXI) (XXXI)- 67 em que n e W possuem as significações anteriormente definidas, com um composto de fórmula (XXVIII) em queR3 possui (XXVIII) as significações definidas antes.- 3ã Processo de acordo com a reivindicação 1, em que Z representa um grupo de fórmula (vi) (vi) em que r3 possui as significações anteriormente definidas, caracterizado pelo facto de se fazer a redução de um composto de fórmula (I) em que n e W possuem as significações anteriormente definidas e Z representa um grupo de fórmula (v) ou, no caso de W representar um grupo de fórmula (i) ou (ii), se fazer reagir um composto de fórmula (XV)H ou de fórmula (XXV) em que n, R e X possuem as significações anteríormente definidas e Z representa um grupo de fórmula (vi), eom um composto de fórmula (VII)Y - (VII)L' em que Y possui as significações definidas antes e L e L’, os quais podem ser iguais ou diferentes, representam grupos removíveis adequados, e opcionalmente se converter o composto de fórmula (I) assim formado num sal ou solvato correspondente ou num derivado fisiologicamente funcional.- 43 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se prepararN,N-dimetil-2-[5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-il-metil)-1H-lndol-3-il]-etil-amina ou
- 3-(1-metil-4-piperidil)-5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-il-metil)-1H-indol nas suas formas (S) ou (R) ou como mistura era quaisquer proporções , ou um seu sal ou solvato fisiologicamente aceitável ou um seu derivado fisiologicamente funcional.- 53 Processo de acordo cora a reivindicação 4, caracterizado por se preparar (S)-N,N-dimetil-2-[5-(2-oxo-l,3- 69 -oxazolidin-4-il-metil)-1H-indol-3-il]-etil-amina ou um seu sal ou solvato fisiologicamente aceitável ou um seu derivado fisiologicamente funcional.- Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado pelo facto de se incorporar como ingrediente activo um composto quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações anteriores ou um seu sal e um veículo farmaceuticamente aceitável.A requerente reivindica as prioridades dos pedidos de patente britânicos apresentados em 7 de Junho de 1990 e em 1 de Fevereiro de 1991, sob os n^s. 901 2672.3 e
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