SK281621B6 - Indolové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie - Google Patents
Indolové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK281621B6 SK281621B6 SK1727-91A SK172791A SK281621B6 SK 281621 B6 SK281621 B6 SK 281621B6 SK 172791 A SK172791 A SK 172791A SK 281621 B6 SK281621 B6 SK 281621B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- mixture
- compounds
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 5
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 172
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 126
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 17
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 13
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims abstract description 12
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 7
- ASNHGEVAWNWCRQ-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol Chemical compound OCC1(O)COC(O)C1O ASNHGEVAWNWCRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 29
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 239000005864 Sulphur Chemical group 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 212
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- 239000000047 product Substances 0.000 description 117
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 111
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 60
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 60
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 40
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 39
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- -1 dinitro compound Chemical class 0.000 description 28
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 24
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 23
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 22
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 22
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 20
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 19
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 19
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 19
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 19
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 17
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 16
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 13
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 11
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 9
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 235000001508 sulfur Nutrition 0.000 description 8
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 7
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 6
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 6
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 5
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 5
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 5
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 4
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- GTVVZTAFGPQSPC-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-azaniumyl-3-(4-nitrophenyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GTVVZTAFGPQSPC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- ANOPNEVQPPHZLO-FVGYRXGTSA-N (4s)-4-[(4-hydrazinylphenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(NN)=CC=C1C[C@@H]1NC(=O)OC1 ANOPNEVQPPHZLO-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 3
- FQBLFAXFYIRSFS-UAIGNFCESA-N (z)-but-2-enedioic acid;ethanamine;hydrate Chemical compound O.CCN.OC(=O)\C=C/C(O)=O FQBLFAXFYIRSFS-UAIGNFCESA-N 0.000 description 3
- LTLKJYMNUSSFAH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1,1-dimethoxybutane Chemical compound COC(OC)CCCCl LTLKJYMNUSSFAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWSLGOVYXMQPPX-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-2h-tetrazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C2=NNN=N2)=C1 KWSLGOVYXMQPPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 3
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007083 alkoxycarbonylation reaction Methods 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910001379 sodium hypophosphite Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- GTVVZTAFGPQSPC-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-(4-nitrophenyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GTVVZTAFGPQSPC-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- ANOPNEVQPPHZLO-SBSPUUFOSA-N (4r)-4-[(4-hydrazinylphenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(NN)=CC=C1C[C@H]1NC(=O)OC1 ANOPNEVQPPHZLO-SBSPUUFOSA-N 0.000 description 2
- NKOBWHOGNBPTDO-NSHDSACASA-N (4s)-4-[[3-(2-aminoethyl)-1h-indol-5-yl]methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical class C1=C2C(CCN)=CNC2=CC=C1C[C@H]1COC(=O)N1 NKOBWHOGNBPTDO-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- XPZBDGWKENQCKH-YDALLXLXSA-N (4s)-4-[[3-(2-aminoethyl)-1h-indol-5-yl]methyl]-3-methyl-1,3-oxazolidin-2-one;hydrobromide Chemical compound Br.C1OC(=O)N(C)[C@H]1CC1=CC=C(NC=C2CCN)C2=C1 XPZBDGWKENQCKH-YDALLXLXSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-one Chemical compound CN1CCC(=O)CC1 HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- ADZUEEUKBYCSEY-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C2NC=CC2=C1 ADZUEEUKBYCSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHYLDEVWYOFIJK-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2NC=CC2=C1 YHYLDEVWYOFIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODNFQADBSZFWFO-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanethial Chemical compound S=CCC1=CC=CC=C1 ODNFQADBSZFWFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKXMWBLNSPNBEY-UHFFFAOYSA-N 4,4-diethoxy-n,n-dimethylbutan-1-amine Chemical compound CCOC(OCC)CCCN(C)C QKXMWBLNSPNBEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OOOAMVGIUWTNRH-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1h-indol-5-yl]methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1CN(C)CCC1C(C1=C2)=CNC1=CC=C2CC1NC(=O)OC1 OOOAMVGIUWTNRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 2
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N isocyanatomethylbenzene Chemical compound O=C=NCC1=CC=CC=C1 YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-1-benzothiophene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2SC(C(=O)NCC[NH+](CC)CC)=CC2=C1 TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N phenylacetaldehyde Chemical compound O=CCC1=CC=CC=C1 DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 2
- ULSDMUVEXKOYBU-ZDUSSCGKSA-N zolmitriptan Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1C[C@H]1COC(=O)N1 ULSDMUVEXKOYBU-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- PCLGMKWXPXAGEO-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-(4-nitrophenyl)propan-1-ol Chemical compound OC[C@@H](N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 PCLGMKWXPXAGEO-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- IJJGBUGJQOBNKO-SNVBAGLBSA-N (4r)-4-(1h-indol-5-ylmethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1OC(=O)N[C@@H]1CC1=CC=C(NC=C2)C2=C1 IJJGBUGJQOBNKO-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- DNGAEQOVLKSPFJ-BTQNPOSSSA-N (4r)-4-[(3-piperidin-4-yl-1h-indol-5-yl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrobromide Chemical compound Br.C1OC(=O)N[C@@H]1CC1=CC=C(NC=C2C3CCNCC3)C2=C1 DNGAEQOVLKSPFJ-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 1
- BSLCGNWSUGHJMV-SBSPUUFOSA-N (4r)-4-[(4-aminophenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(N)=CC=C1C[C@H]1NC(=O)OC1 BSLCGNWSUGHJMV-SBSPUUFOSA-N 0.000 description 1
- CCEJPIYBVGYGEM-MRVPVSSYSA-N (4r)-4-[(4-nitrophenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C[C@H]1NC(=O)OC1 CCEJPIYBVGYGEM-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- OFRCMAOTKYANDX-NTISSMGPSA-N (4r)-4-[3-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-1h-indol-5-yl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrate Chemical compound O.C1N(C)CCC(C=2C3=CC(=CC=C3NC=2)[C@H]2NC(=O)OC2)=C1 OFRCMAOTKYANDX-NTISSMGPSA-N 0.000 description 1
- SVZCLUCFAVAKLH-PFEQFJNWSA-N (4r)-4-[[3-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-1h-indol-5-yl]methyl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrate Chemical compound O.C1N(C)CCC(C=2C3=CC(C[C@H]4NC(=O)OC4)=CC=C3NC=2)=C1 SVZCLUCFAVAKLH-PFEQFJNWSA-N 0.000 description 1
- FLRJDZBECNWMSH-PFEQFJNWSA-N (4r)-4-[[3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1h-indol-5-yl]methyl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrobromide Chemical compound Br.C1CN(C)CCC1C(C1=C2)=CNC1=CC=C2C[C@H]1NC(=O)OC1 FLRJDZBECNWMSH-PFEQFJNWSA-N 0.000 description 1
- ISDZMBXAUZVFOK-JTQLQIEISA-N (4s)-3-methyl-4-[(4-nitrophenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1OC(=O)N(C)[C@H]1CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ISDZMBXAUZVFOK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- IJJGBUGJQOBNKO-JTQLQIEISA-N (4s)-4-(1h-indol-5-ylmethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1OC(=O)N[C@H]1CC1=CC=C(NC=C2)C2=C1 IJJGBUGJQOBNKO-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- SDNNVLXYPSHMLA-ZDUSSCGKSA-N (4s)-4-[(3-phenylsulfanyl-1h-indol-5-yl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1OC(=O)N[C@H]1CC1=CC=C(NC=C2SC=3C=CC=CC=3)C2=C1 SDNNVLXYPSHMLA-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- BSLCGNWSUGHJMV-FVGYRXGTSA-N (4s)-4-[(4-aminophenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(N)=CC=C1C[C@@H]1NC(=O)OC1 BSLCGNWSUGHJMV-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- PVJBZUIRTKMRLZ-PPHPATTJSA-N (4s)-4-[(4-aminophenyl)methyl]-3-methyl-1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1OC(=O)N(C)[C@H]1CC1=CC=C(N)C=C1 PVJBZUIRTKMRLZ-PPHPATTJSA-N 0.000 description 1
- ZIRGZEBWUBRYGX-PPHPATTJSA-N (4s)-4-[(4-hydrazinylphenyl)methyl]-3-methyl-1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1OC(=O)N(C)[C@H]1CC1=CC=C(NN)C=C1 ZIRGZEBWUBRYGX-PPHPATTJSA-N 0.000 description 1
- CCEJPIYBVGYGEM-QMMMGPOBSA-N (4s)-4-[(4-nitrophenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C[C@@H]1NC(=O)OC1 CCEJPIYBVGYGEM-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- FLRJDZBECNWMSH-UQKRIMTDSA-N (4s)-4-[[3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1h-indol-5-yl]methyl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrobromide Chemical compound Br.C1CN(C)CCC1C(C1=C2)=CNC1=CC=C2C[C@@H]1NC(=O)OC1 FLRJDZBECNWMSH-UQKRIMTDSA-N 0.000 description 1
- VSIOMSKJCDOWNO-FXSDFHGDSA-N (z)-but-2-enedioic acid;(4s)-4-[[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1h-indol-5-yl]methyl]-3-methyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1C[C@H]1COC(=O)N1C VSIOMSKJCDOWNO-FXSDFHGDSA-N 0.000 description 1
- MLAKVRXMEZBXSP-FJOGWHKWSA-N (z)-but-2-enedioic acid;3-[2-[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1h-indol-5-yl]ethyl]imidazolidine-2,4-dione;hydrate Chemical compound O.OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CCN1C(=O)CNC1=O MLAKVRXMEZBXSP-FJOGWHKWSA-N 0.000 description 1
- ZRPAIVPIYDTPDO-ODZAUARKSA-N (z)-but-2-enedioic acid;ethanamine Chemical compound CCN.OC(=O)\C=C/C(O)=O ZRPAIVPIYDTPDO-ODZAUARKSA-N 0.000 description 1
- HAFWELDDNUXLCK-ODZAUARKSA-N (z)-but-2-enedioic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)\C=C/C(O)=O HAFWELDDNUXLCK-ODZAUARKSA-N 0.000 description 1
- GKSPVIFXXCRJKE-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-phenylpropan-2-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC(O)CC1=CC=CC=C1 GKSPVIFXXCRJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUNYLEDXXCTEGI-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-3-phenylpropan-2-ol Chemical compound [O-][N+](=O)CC(O)CC1=CC=CC=C1 SUNYLEDXXCTEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- ODZYMSKQIROSOC-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-4,5-dione Chemical group O=C1NC=NC1=O ODZYMSKQIROSOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHKYWISXKOAOSH-LLVKDONJSA-N 2-[5-[[(4r)-dioxazolidin-4-yl]methyl]-1h-indol-3-yl]ethanamine Chemical compound C1=C2C(CCN)=CNC2=CC=C1C[C@@H]1COON1 KHKYWISXKOAOSH-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- IFMUGPRJKZZWIJ-NSHDSACASA-N 2-[5-[[(4s)-2-oxo-1,3-oxazolidin-4-yl]methyl]-1h-indol-3-yl]acetonitrile Chemical compound C1OC(=O)N[C@H]1CC1=CC=C(NC=C2CC#N)C2=C1 IFMUGPRJKZZWIJ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- KLBLQIFFKFKPKK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[3-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-1h-indol-5-yl]propan-1-ol Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C3=CC(CC(N)CO)=CC=C3NC=2)=C1 KLBLQIFFKFKPKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRJXDAYYHZXNGD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1h-indol-5-yl]propan-1-ol Chemical compound C1CN(C)CCC1C1=CNC2=CC=C(CC(N)CO)C=C12 GRJXDAYYHZXNGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKMMTJMQCTUHRP-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropan-1-ol Chemical compound CC(N)CO BKMMTJMQCTUHRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZHPIHOGYVEMFD-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-1h-indole-5-carbaldehyde Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C3=CC(C=O)=CC=C3NC=2)=C1 VZHPIHOGYVEMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNOKHIURIJOQKM-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C3=CC(=CC=C3NC=2)C#N)=C1 HNOKHIURIJOQKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACLJUMPVWSXTDX-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-5-(2-nitroethyl)-1h-indole Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C3=CC(CC[N+]([O-])=O)=CC=C3NC=2)=C1 ACLJUMPVWSXTDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNKICNPQYBWHDM-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1h-indol-5-yl]ethyl]imidazolidine-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCC1C(C1=C2)=CNC1=CC=C2CCN1C(=O)NCC1=O VNKICNPQYBWHDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRZCPHGVEATLFR-UHFFFAOYSA-N 4,4-diethoxybutanenitrile Chemical compound CCOC(OCC)CCC#N DRZCPHGVEATLFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKZAPOAFWPZMJX-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1h-indol-5-yl]methyl]-1,3-oxazolidine Chemical compound C1CN(C)CCC1C(C1=C2)=CNC1=CC=C2CC1NCOC1 PKZAPOAFWPZMJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAQQRABCRRQRSR-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutylnitrile Chemical compound OCCCC#N BAQQRABCRRQRSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEFIVGQCEDZMHM-UHFFFAOYSA-N 5-(2-nitroethenyl)-1h-indole Chemical compound [O-][N+](=O)C=CC1=CC=C2NC=CC2=C1 XEFIVGQCEDZMHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDVRSQXNGVFUSU-UHFFFAOYSA-N 5-(2-nitroethyl)-1h-indole Chemical compound [O-][N+](=O)CCC1=CC=C2NC=CC2=C1 WDVRSQXNGVFUSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035038 5-HT1 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005478 5-HT1 receptors Proteins 0.000 description 1
- ZRLAPERGKLOKAJ-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-aminophenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(N)=CC=C1CC1OC(=O)NC1 ZRLAPERGKLOKAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZCXNKOWDRDJCY-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-nitrophenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CC1OC(=O)NC1 JZCXNKOWDRDJCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJCUVCDJGCFXDP-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1h-indol-5-yl]methyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1CN(C)CCC1C(C1=C2)=CNC1=CC=C2CC1C(=O)NC(=O)N1 VJCUVCDJGCFXDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOKARANSNUFHQN-BTJKTKAUSA-N 5-[[3-(2-aminoethyl)-1h-indol-5-yl]methyl]-1-methylimidazolidin-2-one;(z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1NC(=O)N(C)C1CC1=CC=C(NC=C2CCN)C2=C1 SOKARANSNUFHQN-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- FXTPKLKDSZSOIL-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1h-indol-5-yl]methyl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CC1CNC(=O)O1 FXTPKLKDSZSOIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLBSGOZFSFUDKO-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O1C(=O)NCC1CC1=CC=CC=C1 DLBSGOZFSFUDKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- VFQRREHHHJVOOC-FAVHNTAZSA-N C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)=O.O.C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(=CC1)C1=CNC2=CC=C(C=C12)C[C@H]1NC(OC1)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(CC1)=O.O.C(C1=CC=CC=C1)N1CCC(=CC1)C1=CNC2=CC=C(C=C12)C[C@H]1NC(OC1)=O VFQRREHHHJVOOC-FAVHNTAZSA-N 0.000 description 1
- IQQNLGFHUCQMEI-UTLKBRERSA-N CN(CC1)CCC1=O.CN(CC1)CC=C1C1=CNC2=CC=C(C[C@@H](CO3)NC3=O)C=C12.CO Chemical compound CN(CC1)CCC1=O.CN(CC1)CC=C1C1=CNC2=CC=C(C[C@@H](CO3)NC3=O)C=C12.CO IQQNLGFHUCQMEI-UTLKBRERSA-N 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014630 G protein-coupled serotonin receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- VXJMXKRZUOWFEL-UHFFFAOYSA-N O.C(C)(=O)O.C(C)(=O)O.CN1C(NC(C1)CC=1C=C2C(=CNC2=CC1)CCN)=O Chemical compound O.C(C)(=O)O.C(C)(=O)O.CN1C(NC(C1)CC=1C=C2C(=CNC2=CC1)CCN)=O VXJMXKRZUOWFEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N Phenoxybenzamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCCl)C(C)COC1=CC=CC=C1 QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 description 1
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- MEEMDXOIFOJHDW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;5-[(3-piperidin-4-yl-1h-indol-5-yl)methyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC(O)=O.O=C1NC(=O)NC1CC1=CC=C(NC=C2C3CCNCC3)C2=C1 MEEMDXOIFOJHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229940089206 anhydrous dextrose Drugs 0.000 description 1
- 229940051881 anilide analgesics and antipyretics Drugs 0.000 description 1
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 1
- GKQTUHKAQKWLIN-UHFFFAOYSA-L barium(2+);dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Ba+2] GKQTUHKAQKWLIN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000019987 cider Nutrition 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- QKZWXPLBVCKXNQ-ROJLCIKYSA-N dipamp Chemical compound COC1=CC=CC=C1[P@@](C=1C=CC=CC=1)CC[P@@](C=1C(=CC=CC=1)OC)C1=CC=CC=C1 QKZWXPLBVCKXNQ-ROJLCIKYSA-N 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000007904 elastic gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- AVPRDNCYNYWMNB-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydrate Chemical compound [OH-].CC[NH3+] AVPRDNCYNYWMNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- QRMKTNANRJCRCY-UHFFFAOYSA-N ethylammonium acetate Chemical compound CC[NH3+].CC([O-])=O QRMKTNANRJCRCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N methyl 2-[[(1s)-1-(7-methyl-2-morpholin-4-yl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl)ethyl]amino]benzoate Chemical group COC(=O)C1=CC=CC=C1N[C@@H](C)C1=CC(C)=CN2C(=O)C=C(N3CCOCC3)N=C12 RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- BRHXZMRHUZCLAS-ZOWNYOTGSA-N n,n-dimethyl-2-[5-[[(4s)-oxathiazolidin-4-yl]methyl]-1h-indol-3-yl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1C[C@H]1COSN1 BRHXZMRHUZCLAS-ZOWNYOTGSA-N 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- NKOBWHOGNBPTDO-LLVKDONJSA-N norzolmitripan Chemical compound C1=C2C(CCN)=CNC2=CC=C1C[C@@H]1COC(=O)N1 NKOBWHOGNBPTDO-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001779 pargyline Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229960003418 phenoxybenzamine Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229940100595 phenylacetaldehyde Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229950005134 polycarbophil Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 1
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 208000018316 severe headache Diseases 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- SNYDMZJXWYXCKT-UHFFFAOYSA-M sodium propane-1,2,3-triol benzoate Chemical compound [Na+].OCC(O)CO.[O-]C(=O)c1ccccc1 SNYDMZJXWYXCKT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000004784 trichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 235000014101 wine Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Abstract
Indolové deriváty všeobecného vzorca (I), kde n je celé číslo od 0 do 3, W je skupina vzorca (i), (ii) alebo (iii), kde R je vodík alebo C1-4alkyl, X je -O-, -S-, -NH- alebo -CH2-, Y je kyslík alebo síra a Z je skupina vzorca (iv), (v) alebo (vi), kde R1 a R2 nezávisle od seba znamenajú vodík a C1-4alkyl, R3 je vodík alebo C1-4alkyl, a ich soli, solváty a fyziologicky vhodné deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie ako terapeutických činidiel, najmä v profylaxii a liečbe migrény.ŕ
Description
Vynález sa týka indolových derivátov, spôsobu ich prípravy, farmaceutických kompozícií s ich obsahom a ich použitia v medicíne, najmä v profylaxii a liečbe migrény.
Doterajší stav techniky
Receptory, ktoré sprostredkujú pôsobenie 5-hydroxy-tryptamínu (5-HT) boli identifikované pri cicavcoch tak v periférnej oblasti, ako aj v mozgu. Podľa klasifikácie a nomenklatúry publikovanej v článku Bradley a spol., Neuropharmac., 25, 563 (1986), môžu byť tieto receptory klasifikované do troch hlavných typov - „5-HTrpodobný“, 5-HT2 a 5-HT3. Rôzne skupiny zlúčenín boli navrhnuté ako 5-HT agonisty alebo antagonisty na terapeutické použitie, ale tieto zlúčeniny neboli vždy špecifické pre jednotlivý typ 5-HT receptora. V opise európskeho patentu 0313397 je opísaná skupina 5-HT antagonistov, ktoré sú špecifické k partikulámemu typu „5-HTj -podobnému“ receptoru a sú účinnými terapeutickými činidlami na ošetrovanie klinických stavov, v ktorých je indikovaný selektívny antagonista tohto typu receptora. Uvedený receptor sprostredkuje napríklad vazokonstrikciu v karotídnom vaskulámom riečisku a tým modifikuje krvný prietok týmto riečiskom. Zlúčeniny opísané v opise spomínaného európskeho patentu sú užitočné pri liečbe alebo profylaxii stavov, kde je indikovaná vazokonstrikcia v karotídnom vaskulámom riečisku, napr. migréna, stavy spojené s prílišnou dilatáciou karotídncj vaskulatúry. Ale v rozsahu skoršej prihlášky je, že cieľovým tkanivom môže byť akékoľvek tkanivo, kde je akcia sprostredkovaná „5-HTrpodobnými“ receptormi uvedeného typu.
Teraz sa našla ďalšia skupina zlúčenín majúcich výnimočný „5-HTi-podobný“ receptorový agonizmus a vynikajúcu absorpciu po orálnom dávkovaní. Tieto vlastnosti robia zlúčeniny zvlášť vhodné na určité liečebné aplikácie, najmä profylaxiu a liečenie migrény, úporných bolestí hlavy a bolestí hlavy spojených s vaskulámymi chorobami, ktoré sú tu spoločne označované ako „migréna“.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca (I)
kde n je celé číslo od 0 do 3,
W je skupina vzorca (i), (ii) alebo (iii)
ti)
(ii)
(iii) kde R je vodík alebo CMalkyl, X je -0-, -S-, -NH- alebo -CH2-, Y je kyslík alebo síra a chirálne centrum * vo vzorci (i) alebo (ii) je vo svojej (S) alebo (R) forme alebo ide o zmes týchto foriem v akýchkoľvek pomeroch, a
Zje skupina vzorca (iv), (v) alebo (vi)
(v)
/vi)
-CHjCHjKr’ h2 (iv) kde R1 a R2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík a CMalkyl a
R3 je vodík alebo CMalkyl, a ich soli, solváty a fyziologicky funkčné deriváty.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Z je skupina vzorca (iv), môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny vzorca (II) (izolované in situ - infra).
X\/NHr;H2 (II) kde n a W majú uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)
H
alebo jej karbonyl-chránenou formou, ako je dimetyl alebo dietylacetál, kde
L je vhodná odštiepiteľná skupina, ako je chlór, alebo chránená aminoskupina, ktorá buď môže byť prevedená in situ na aminoskupinu, alebo znamená -NR'R2, kde R1 a R2 majú definovaný význam. Reakcia sa typicky uskutočňuje refluxovaním zlúčenín v polárnom rozpúšťadlovom systéme, napríklad etanol/voda, zriedená kyselina octová, alebo voda v prítomnosti kyslej ionexovej živice, napríklad ako je „Amberlyst 15“.
Na uskutočnenie zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde Z je skupina vzorca (iv) a R1 a/alebo R2 znamenajú vodík, na zodpovedajúce zlúčeniny, kde R1 a /alebo R2 sú CM alkyl, je možné použiť štandardné N-alkylačné metódy.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Zje skupina (iv) a R1 a R2 sú CM alkyl, môžu byť pripravené zo zodpovedajúcich zlúčenín, kde R1 a R2 sú atómy vodíka, spôsobmi Ν,Ν-dialkylácie, ktoré sú dobre známe odborníkom, napríklad spracovaním s vhodným aldehydom v prítomnosti redukčného systému, napríklad kyanoborohydrid sodný/kyselina octová, v polárnom rozpúšťadle ako je metanol.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Z je skupina vzorca (iv) a R1 a R2 sú CH alkyl, môžu byť pripravené zo zodpovedajúcich zlúčenín, kde R1 a R2 sú atómy vodíka, N-bcnzyláciou s použitím benzaldehydu vhodného redukčného činidla, napríklad nátriumborohydridu v polárnom rozpúšťadle, ako je etanol, s nasledujúcou N-alkyláciou pri použití vhodného činidla, ako je vhodný dialkylsulfát, typicky v prítomnosti zásady, napr. bezvodého uhličitanu draselného v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je DM a nakoniec N-debenzyláciou, typicky s použitím katalytickej hydrogenácie pri použití napríklad Pd/C v polárnom rozpúšťadle, ako je etanol.
SK 281621 Β6
Hydrazíny všeobecného vzorca (II) sa môžu pripraviť zo zodpovedajúceho anilínu všeobecného vzorca (IV)
kde n a W majú uvedený význam, diazotáciou s nasledujúcou redukciou. Diazotácia sa zvyčajne uskutočňuje použitím zmesi dusičnan sodný/konc. HC1 a výsledný diazoprodukt sa redukuje in situ použitím napríklad zmesi chloridu cínatého/konc. HC1. Výsledný hydrazín môže byť izolovaný alebo prevedený na zlúčeninu všeobecného vzorca (I) in situ.
Anilíny všeobecného vzorca (IV) môžu byť prevedené redukciou zodpovedajúcich p-nitrozlúčenín všeobecného vzorca (V)
kde n a W majú uvedený význam, typicky použitím katalytickej hydrogenácie, používajúcej napr. Pd/C v polárnom rozpúšťadlovom systéme, ako je okyslená zmes etanolu, vody a etylacetátu.
Anilíny všeobecného vzorca (IV), kde W je skupina vzorca (i) alebo (ii), môžu byť tiež pripravené cyklizáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XXXIII)
H(R
(XXXIV) kde n a X majú uvedený význam a R4 je skupina -CO2R5, kde R5 je CM alkyl, typicky zohrievaním v prítomnosti zásady, ako je metoxid sodný.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (ΧΧΧΠΙ), kde X je kyslík, môžu byť pripravené redukciou zodpovedajúcich C |_4 alkylesterov s použitím, napríklad borohydridu sodného, v polárnom rozpúšťadlovom systéme, ako je etanol/voda, pri 0 °C. Ester môže byť pripravený esterifikáciou zodpovedajúcej karboxylovej kyseliny, využívajúcou napríklad vhodný alkohol a HC1, alebo redukciou zodpovedajúcej p-nitrozlúčeniny, napríklad katalickou hydrogenáciou. Kyselina a p-nitrozlúčenina môžu byť pripravené zo zodpovedajúcej p-nitroaminokyseliny, kyselina N-alkoxykarbonyláciou, využívajúcou napríklad zlúčeninu R’OCOCl, kde R5 má uvedený význam, s nasledujúcou redukciou nitroskupiny, napríklad katalytickou hydrogenáciou alebo redukciou nitroskupiny s nasledujúcou N-alko xykarbonyláciou a p-nitrozlúčenina N-alkoxykarbonyláciou (ako kyselina) s nasledujúcou esterifikáciou, využívajúcou napríklad vhodný alkohol a HC1, alebo esterifikáciou s nasledujúcou N-alkoxykarbonyláciou. p-Nitroaminokyselina sa môže získať obchodne alebo sa môže pripraviť z jednoducho dostupných východiskových látok metódami známymi odborníkom alebo získanými z chemickej literatúry, napríklad p-nitráciou zodpovedajúcej aminokyseliny, využívajúcou napríklad koncentrovanú kyselinu sírovú/koncentrovanú kyselinu dusičnú pri 0 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XXXIV), kde X je kyslík, môžu byť pripravené redukciou zodpovedajúcej dinitrozlúčeniny, typicky katalytickou hydrogenáciou s použitím napríklad Pd/C v polárnom rozpúšťadle, ako je etanol. Dinitrozlúčenina môže byť pripravená reakciou vhodného aldehydu s nitrometánom, typicky v prítomnosti zásady, napríklad metoxidu sodného, v polárnom rozpúšťadle, ako je metanol, s nasledujúcou p-nitráciou s použitím napríklad zmesi koncentrovaná kyselina sírová/koncentrovaná kyselina dusičná, alebo p-nitráciou vhodným aldehydom a nasledujúcou reakciou s nitrometánom. Aldehyd je možné získať obchodne alebo ho možno jednoducho pripraviť z dostupných východiskových materiálov metódami známymi v odbore alebo získanými z chemickej literatúry.
p-Nitrozlúčeniny všeobecného vzorca (V) môžu byť pripravené
a) v prípade, že W je skupina vzorca (i), v ktorej Y je kyslík alebo sira, reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VI)
kde n, R a X majú uvedený význam, so zlúčeninou vše- « obecného vzorca (VII)
(VII) kde Y má uvedený význam a L a Ľ, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, sú vhodné odštiepiteľné skupiny, napríklad chlór, etoxy, trichlórmetyl, trichlórmetoxy alebo imidazoyl, napríklad v prípade, kde L a Ľ sú atómy chlóru, v nepolámom rozpúšťadle, ako je toluén, v prítomnosti zásady, napríklad hydroxidu draselného.
b) v prípade, že W je skupina vzorca (ii), v ktorej Y je kyslík alebo síra, reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII)
kde n, R a X majú definovaný význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII), kde Y, L a Ľ majú uvedený význam, typicky s použitím reakčných podmienok opísaných v spôsobe uvedenom pod a);
c) v prípade, že W je skupina vzorca (iii), reakciou zlúčenín vzorca (IX)
SK 281621Β6 H0X(CH2<
o2 alebo (XXXVIII) (IX), kde n má uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (X)
H(B)N
(XXXVIII),
(X), kde R má definovaný význam, typicky v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je DMF, s prítomnosťou DEAD/PhjP.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) môžu byť pripravené otvorením kruhu zlúčeniny vzorca (V), kde n má uvedený význam a W je skupina vzorca (i), v ktorej R, X a Y majú definovaný význam, napríklad refluxovaním v 2N vodnom hydroxide draselnom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VI), kde X je kyslík, môžu byť esterifikované zodpovedajúcimi karboxylovými kyselinami, typicky spracovaním s tionylchloridom a vhodným alkoholom pri -10 °C, s nasledujúcou redukciou esteru s použitím napríklad nátriumbórhydridu, v polárnom systéme rozpúšťadiel, ako je etanol/voda, pri 0 °C. Kyselina môže byť získaná obchodne alebo pripravená z jednoduchšie dostupných východiskových materiálov metódami známymi v odbore alebo získanými z chemickej literatúry, napríklad p-nitráciou zodpovedajúcej aminokyseliny, s použitím napríklad koncentrovanej kyseliny sírovej/koncentrovanej kyseliny dusičnej pri 0 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) môžu byť pripravené otvorením kruhu zlúčeniny vzorca (V), kde n má uvedený význam a W je skupina vzorca (ii), kde R, X a Y majú uvedený význam, napríklad refluxovaním v 2N vodnom hydroxide draselnom.
Zlúčeniny vzorca (III), (VII), (IX) a (X) môžu byť získané obchodne alebo pripravené z jednoduchšie dostupných východiskových látok metódami, ktoré sú známe odborníkom, alebo odvodenými z chemickej literatúry.
p-Nitrozlúčeniny všeobecného vzorca (V), kde W je skupina vzorca (i) alebo (ii) sa môžu pripraviť tiež p-nitráciou zlúčeniny vzorca (XXXVI) kde n, R a X majú definovaný význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII), kde Y, L a Ľ majú definovaný význam, typicky v prítomnosti zásady, napríklad hydroxidu draselného, v nepolámom rozpúšťadle, ako je toluén.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XXXVII) a (XXXVIII) sa môžu pripraviť redukciou zodpovedajúcich nitrozlúčenín, typicky katalytickou hydrogenáciou, s použitím napr. Pd/C v polárnom rozpúšťadle, ako je etanol. Nitrozlúčeniny zodpovedajúce zlúčeninám všeobecného vzorca (XXXVII) sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (XXIV)
(XXIV)
kde n má definovaný význam, s paraformaldehydom v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako jc DMF, v prítomnosti zásady, napríklad metoxidu sodného, pri 0 °C, alebo esterifikáciou zodpovedajúcej karboxylovej kyseliny, typicky spracovaním s tyonylchloridom a vhodným alkoholom pri -10 °C, s nasledujúcou redukciou esterovej skupiny pri použití napríklad nátriumborohydridu, v polárnom rozpúšťadlovom systéme, ako je etanol/voda, pri 0 °C. Nitrozlúčenina zodpovedajúca zlúčenine všeobecného vzorca (XXXVIII) sa môže pripraviť reakciou vhodného aldehydu s nitrometánom, typicky v prítomnosti zásady, napríklad metoxidu sodného, v polárnom rozpúšťadle, ako je metanol. Zlúčenina všeobecného vzorca (XXIV), kyselina a aldehyd sa môžu získať komerčne alebo pripraviť z ľahšie dostupných východiskových látok metódami známymi odborníkom alebo z literatúry.
p-Nitrozlúčeniny všeobecného vzorca (v), kde W je skupina vzorca (i), (ii) alebo (iii), kde R je CMalkyl, sa môžu pripraviť zo zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca (V), kde R je vodík, N-alkyláciou pri použití vhodného činidla, ako je zodpovedajúci dialkylsulfát, typicky v prítomnosti zásady, napríklad hydridu sodného, v nepolárnom rozpúšťadle, ako je THF.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde W je skupina vzorca (i) alebo (ii) sa môžu pripraviť tiež reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XV) kde n a W majú uvedený význam, pri použití napríklad koncentrovanej kyseliny sírovej/koncentrovanej kyseliny dusičnej pri 0 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XXXVI) sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (XXXV11)
(XV) (XXVII) (XXV),
SK 281621 Β6 kde n, R, X a Z majú uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII), kde Y, L a Ľ majú uvedený význam, napríklad v prípade, kde L a Ľ sú etoxyskupiny, zohrievaním v prítomnosti zásady, napríklad uhličitanu draselného.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XV) sa môžu pripraviť otvorením kruhu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde n a Z majú definovaný význam a W je skupina vzorca (I), v ktorej R, X a Y majú definovaný význam, napríklad refluxovaním v 2N vodnom hydroxide draselnom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XV), kde X je kyslík, sa môžu pripraviť esterifikáciou zodpovedajúcich karboxylových kyselín, typicky spracovaním s tionylchloridom a vhodným alkoholom pri -10 °C, s nasledujúcou redukciou esteru, pri použití napríklad nátriumborohydridu, v polárnom rozpúšťadlovom systéme, ako je etanol/voda, pri 0 °C. Kyselina sa môže pripraviť otvorením kruhu zlúčeniny všeobecného vzorca (XVI)
kde n, R a Z majú definovaný význam a R6 je vodík alebo benzyl, typicky refluxovaním vo vode v prítomnosti zásady, napríklad hydroxidu bámatého.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XVI), kde n je 0, sa môžu pripraviť redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca
kde n, R, R6 a Z majú definovaný význam, typicky pri použití katalytickej hydrogenácie, využívajúcej napríklad Pd/C v polárnom rozpúšťadlovom systéme, ako je etanol/voda. Alternatívne, enantiosclektívne redukčné činidlo, ako je Rh(cod)(dipamp) +BF4‘ (JCS, Chem. Comm. 275 (1991)), môže byť použité na redukciu dvojitej väzby a tak na zavedenie chirálneho centra do polohy 4 dioxoimidazolového kruhu. Redukčný stupeň môže byť použitý na prevedenie zlúčeniny vzorca (XVII), kde Z je skupina vzorca (v) na zlúčeninu vzorca (XVI), kde Zje skupina vzorca (vi).
Zlúčeniny vzorca (XVII) môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny vzorca (XVIII)
H
kde n a Z majú definovaný význam, napríklad v prípade, že R6 má byť vodík, so zlúčeninou všeobecného vzorca (X), kde R má uvedený význam, typicky zohrievaním v ľadovej kyseline octovej, v prítomnosti octanu amónneho.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XVIII) môžu byť pripravené redukciou/hydrolýzou zodpovedajúceho nitrilu, typicky s použitím Raney-niklu ahypofosfitu sodného v zme si vody, kyseliny octovej a pyridínu. Nitril môže byť pripravený reakciou zlúčeniny vzorca (XIX)
(XIX), kde n má definovaný význam, s, v prípade, že Z má byť skupina vzorca (v) alebo (vi), vhodnou zlúčeninou vzorca (XXVIII)
kde R3 má definovaný význam, typicky refluxovaním v polárnom rozpúšťadle, ako je metanol, v prítomnosti zásady, napríklad hydroxidu draselného.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XIX) a (XXVIII) môžu byť obchodne dostupné alebo pripravené z jednoduchšie dostupných východiskových látok metódami v odbore známymi alebo odvodenými z chemickej literatúry. Zlúčeniny všeobecného vzorca (XVI), kde n = 0, môžu byť získané rovnakými postupmi.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XVI), kde R6 je benzyl a Z je skupina všeobecného vzorca (iv) môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XXXV)
kde n a R majú definovaný význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III), kde L má definovaný význam, typicky s použitím reakčných podmienok opísaných pre reakciu zlúčeniny vzorca (II) so zlúčeninou vzorca (III).
Hydraziny všeobecného vzorca (XXXV) môžu byť pripravené zo zodpovedajúcich anilidov, typicky s použitím reakčných podmienok opísaných pre konverziu zlúčeniny vzorca (IV) na (II). Anilín môže byť pripravený redukciou zodpovedajúcich p-nitrozlúčenín, typicky s použitím reakčných podmienok opísaných na konverziu zlúčeniny vzorca (V) a (IV). p-Nitrozlúčenina môže byť pripravená reakciou zodpovedajúcej p-nitroaminokyseliny s benzylizokyanátom v prítomnosti zásady, napríklad hydroxidu draselného, v polárnom rozpúšťadle, ako je voda. p-Nitroaminokyselina môže byť obchodne dostupná alebo pripravená z jednoduchšie dostupných východiskových látok spôsobmi známymi odborníkom alebo odvodenými z chemickej literatúry, napríklad p-nitráciou zodpovedajúcej aminokyseliny s použitím napríklad koncentrovanej kyseliny sírovej/koncentrovanej kyseliny dusičnej pri 0 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XV), kde R je vodík, môžu byť pripravené redukciou zlúčeniny vzorca (XX)
SK 281621Β6
H
kde n, X a Z majú definovaný význam, typicky katalytickou hydrogenáciou s použitím napr. Pd/C v polárnom rozpúšťadle, ako je etanol. Rovnaký stupeň môže byť použitý na prevedenie zlúčeniny vzorca (XX), kde Z je skupina vzorca (v).
Zlúčeniny vzorca (XX), kde X je kyslík, môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny vzorca (XXI)
H
kde n a Z majú definovaný význam, s paraformaldehydom v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je DMF, v prítomnosti zásady, napríklad metoxidu sodného, pri 0 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XXI) môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XXII)
kde n má definovaný význam, s, v prípade, že Z má byť skupina vzorca (v) alebo (vi), vhodnou zlúčeninou vzorca (XXVIII), kde R3 má uvedený význam, typicky zohrievaním v ľadovej kyseline octovej.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XXII), kde n je 0, môžu byť pripravené redukciou zlúčeniny vzorca (XXIII)
kde n má uvedený význam, s použitím napríklad borohydridu sodného a 40 % hmotn./obj. vodného NaOH v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je acetonitril, pri 0 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XXIII) môžu byť pripravené zohrievaním vhodného aldehydu s nitrometánom, v prítomnosti octanu amónneho. Aldehyd môže byť pripravený zo zlúčeniny všeobecného vzorca (XIX), kde n má definovaný význam, za reakčných podmienok opísaných na prípravu zlúčeniny vzorca (XVIII) zo zodpovedajúceho nitrilu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XXII), kde n je 0, môžu byť obchodne dostupné alebo pripravené z jednoduchšie dostupných východiskových látok metódami, ktoré sú známe odborníkom alebo odvoditeľné z chemickej literatúry·
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XXI), kde n je 0, môžu tiež byť pripravené zo zlúčenín všeobecného vzorca (XXXIX) kde n a Z majú uvedený význam, s použitím reakčných podmienok analogických podmienkam použitým na prevedenie zlúčeniny vzorca (XXIII) na (XXII). Zlúčeniny vzorca (XXXIX) môžu byť pripravené zo zlúčenín všeobecného vzorca (XVIII), kde n a Z majú uvedený význam, s použitím reakčných podmienok analogických podmienkam použitým na prípravu zlúčenín vzorca (XXIII) z vhodných aldehydov a nitrometánu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XX), kde X je iné ako kyslík, môžu byť obchodne dostupné alebo pripravené z jednoduchšie dostupných východiskových látok postupmi, ktoré sú známe odborníkom alebo odvoditeľné z chemickej literatúry.
Zlúčeniny vzorca (XXV) môžu byť pripravené otvorením kruhu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde n a Z majú definovaný význam a W je skupina vzorca (ii), v ktorom R, X a Y majú definovaný význam, napríklad refluxovaním v 2N vodnom hydroxide draselnom.
Zlúčeniny vzorca (I), kde W je skupina (i), v ktorej Y je sira, môžu byť pripravené refluxovaním zlúčeniny vzorca (XV), kde n, R a X majú definovaný význam, so zlúčeninou vzorca (VII), kde Y je síra a L a Ľ majú definovaný význam, napríklad Ν,Ν'-tiokarbonylimidazol, typicky v aprotickom rozpúšťadle, ako je THF.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde W je skupina vzorca (i), v ktorej Y je síra, môžu byť pripravené refluxovaním zlúčeniny vzorca (XXV), kde n, R a X majú definovaný význam, so zlúčeninou vzorca (VII), kde Y je síra a L a Ľ majú definovaný význam, napríklad Ν,Ν'-tiokarbonylimidazol, typicky v aprotickom rozpúšťadle, ako je THF.
Zlúčeniny vzorca (I), kde W je skupina vzorca (iii) a Z je skupina vzorca (v) alebo (vi) môžu byť pripravené tiež cyklizáciou zlúčeniny vzorca (XXVI)
kde n a R majú definovaný význam, Zje skupina vzorca (v) alebo (vi) a R7 je CM alkyl, typicky zohrievaním vo vodnej kyseline, napr. 2N HC1.
Zlúčenina všeobecného vzorca (XXVI), kde Z je skupina vzorca (v), môže byť pripravená reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XXVII)
kde n, R a R7 majú definovaný význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (XXVIII), kde R3 má definovaný význam, typicky zohrievaním v nevodnej kyseline, napr. ľadovej kyseline octovej.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XXVI), kde Z je skupina vzorca (vi) môžu byť pripravené redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XXVI), kde Z je skupina vzorca (v), typicky katalytickou hydrogenáciou využívajúcou napr.
Pd/C v polárnom rozpúšťadlovom systéme, ako je okyslený metanol/voda.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XXVII) môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny vzorca (XXIX)
kde n má definovaný význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (XXX)
NCO
R7O,C---(XXX), kde R7 má definovaný význam, typicky v aprotickom rozpúšťadle, ako je DCM.
Zlúčeniny vzorca (XXIX) a (XXX) môžu byť získané komerčne alebo pripravené z jednoduchšie dostupných východiskových látok spôsobmi, ktoré sú známe odborníkom alebo odvoditeľné z chemickej literatúry.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Z je skupina vzorca (iv), môžu byť pripravené tiež zo zlúčenín všeobec-
kde n a W majú definovaný význam, metódami známymi odborníkom alebo odvoditeľnými z chemickej literatúry, napríklad spracovaním s (COL)2, kde L je vhodná odštiepiteľná skupina, napríklad chlór, pri vzniku zodpovedajúcej
3-COCOL zlúčeniny, ktorá môže byť spracovaná s HNR'R2, kde R1 a R2 majú uvedený význam, a redukovaná s použitím napríklad lítiumalumíniumhydridu. Alternatívne zlúčeniny vzorca (XXXI) môžu byť spracované s CH2O/KCN pri vzniku zodpovedajúcej 3-kyanometylzlúčeniny, ktorá potom môže byť katalytický hydrogenovaná nad Raney-niklom v prítomnosti HNR*R2, ako je definované.
Uvedené 3-kyanometylové zlúčeniny môžu byť pripravené tiež cyklizáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XXXX)
NHK=CH(3H2)2CN (XXXX) kde n a W majú definovaný význam, typicky refluxovaním v aprotickom rozpúšťadle, ako je chloroform, v prítomnosti polyfosfátového esteru.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XXXX) môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (Π), kde n a W majú definovaný význam, s 3-kyanopropanolom alebo jeho karbonyl-chránenou formou, ako je dietylacetál, typicky vo vodnej kyseline, napríklad zriedenej HC1.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Z je skupina vzorca (v), môžu byť pripravené tiež reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XXXI), kde n a W majú definovaný význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (XXVIII), kde R3 má definovaný význam, typicky zohrievaním v ľadovej kyseline octovej.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XXXI) môžu byť pripravené redukciou zlúčenín všeobecného vzorca (XXXII)
H
kde n a W majú definovaný význam, typicky zohrievaním s Raney-niklom v polárnom rozpúšťadle, ako je IPA.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XXXII) môžu byť pripravené reakciou hydrazínu vzorca (II), kde n a W majú definovaný význam, s fenyltioacetaldehydom alebo jeho karbonyl-chránenou formou, napríklad dietylacetálom, v polárnom rozpúšťadle, ako je okyslený etanol.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Z je skupina vzorca (vi), môžu byť tiež pripravené redukciou zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde Z je skupina vzorca (v), typicky katalytickou hydrogenáciou s použitím napr. Pd/C v polárnom rozpúšťadlovom systéme, ako je okyslený metanol/voda.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú zvlášť požadované vlastnosti na liečbu a profylaxiu migrény, zahŕňajú také zlúčeniny, kde n je 1, W je skupina vzorca (i) a Z je skupina vzorca (iv) alebo (vi). Z týchto zlúčenín sú zvlášť vhodné tie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde n je 1, W je skupina vzorca (i), kde R je vodík, x je -O- a Y je kyslík a Z je skupina vzorca (iv) alebo (vi), kde R1 a R2 sú vodík alebo metyl.
Dvoma zlúčeninami majúcimi vynikajúce vlastnosti na liečbu a profylaxiu migrény sú N,N-dimetyl-2-/5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-yl)-metyl)-lH-indol-3-yl/etylamín a 3-(l-metyl-4-piperidyl)-5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-yl-metyl)-. -ΙΗ-indol, buď vo svojej (S) alebo (R) forme alebo vo forme zmesi týchto foriem v akýchkoľvek pomeroch. Soli a solváty týchto zlúčenín, napríklad hydrát maleátu, sú zvlášť výhodné.
Fyziologicky prijateľné soli sú vhodné najmä na liečebné aplikácie pre svoju vyššiu rozpustnosť vo vode v porovnaní so základnými, t. j. zásaditými, zlúčeninami. Také soli musia samozrejme obsahovať fyziologicky prijateľný anión. Vhodné fyziologicky prijateľné soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu zahŕňajú soli odvodené od octovej, chlorovodíkovej, brómvodíkovej, fosforečnej, jablčnej, maleínovej, filmárovej, citrónovej, sírovej, mliečnej alebo vínnej. Na liečebné účely sú obzvlášť vhodné jantaráty a chloridové soli. Soli, ktoré majú fyziologicky neprijateľný anión, patria do rozsahu vynálezu ako vhodné medziprodukty na prípravu fyziologicky prijateľných solí a/alebo na použitie v neterapeutických, napríklad in vitro, situáciách.
Podľa predloženého vynálezu sú poskytnuté zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo ich fyziologicky prijateľné soli, solváty alebo fyziologicky funkčné deriváty na použitie ako terapeutické činidlo, najmä ako „5-HTi-podobný“ receptorový agonista, napr. ako karotídny vazokonstriktor v profylaxii a liečbe migrény. Napriek tomu iné cieľové orgány na predložené zlúčeniny iné ako karotídne vaskulátory, patria do rozsahu predloženého vynálezu.
Množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej soli alebo solvátu, ktoré je požadované na dosiahnutie žiaduceho biologického účinku, bude závisieť od množstva faktorov, ako je konkrétna zlúčenina, použitie, na ktoré je zamýšľaná, spôsob podania a príjemca. Typická denná dávka na liečbu migrény bude v rozsahu od 0,01 do 5 mg na kilogram telesnej hmotnosti. Jednotková dávka môže obsahovať od 1 do 100 mg zlúčeniny všeobecného vzorca (1), napríklad ampulka na injekcie môže obsahovať od 1 do 10 mg, a prostriedky na podanie jednotkovej dávky orálnym spôsobom, ako sú tabletky alebo kapsuly, môžu obsahovať od 1 do 100 mg. Taká jednotková dávka môže byť podaná raz alebo viackrát denne, jednotlivo alebo v násobku. Intravenózna dávka bude v rozsahu 0,01 až 0,15 mg/kg a typicky by mala byť podávaná ako infúzia v dávke od 0,003 do 0,15 mg na kilogram za minútu. Infúzne roztoky vhodné na tieto účely môžu obsahovať od 0,01 do 10 mg/ml.
Ak je aktívnou zlúčeninou soľ alebo solvát zlúčeniny všeobecného vzorca (I), je dávka vztiahnutá na katión (pre soli) alebo nesolvátovanú zlúčeninu.
Odkazy uvedené na „zlúčeninu(y) vzorca (I)“ je potrebné chápať, že zahŕňajú fyziologicky prijateľné soli a solváty týchto zlúčenín.
Podľa ďalšieho aspektu predloženého vynálezu sú poskytnuté farmaceutické kompozície obsahujúce ako aktívnu zložku aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (I) a/alebo jej farmakologicky prijateľnú soľ alebo solvát spolu s aspoň jedným farmaceutickým nosičom alebo prísadou. Tieto farmaceutické prostriedky môžu byť použité v profylaxii alebo liečbe klinických stavov, na ktoré je indikovaný agonista „5-HTrpodobného“ receptora, napríklad migrény. Nosič musí byť farmaceutický prijateľný pre recipienta a musí byť kompatibilný, t. j. nesmie poškodzovať účinok, s ďalšími zložkami prostriedku. Nosičom môže byť pevná látka alebo kvapalina a je výhodne formulovaný aspoň jednou zlúčeninou všeobecného vzorca (I) ako jednotkový dávkový prostriedok, napríklad tabletka, ktorá môže obsahovať od 0,05 do 95 % hmotnostných účinnej zložky. Ak je to žiaduce, môžu byť do farmaceutického prostriedku podľa vynálezu inkorporované tiež iné fyziologicky aktívne zložky.
Možné prostriedky zahŕňajú prípravky vhodné na orálne, sublinguálne, bukálne, parenterálne (napríklad subkutánne, intramuskuláme alebo intravenózne, rektálne, topické a intranazálne) podanie. Najvhodnejší spôsob podania pre jednotlivého pacienta bude závisieť od charakteru a náročnosti podmienok, ktoré majú byť liečené, a od charakteru aktívnej zlúčeniny, ale tam, kde je to možné, je preferované orálne podanie.
Prípravky vhodné na orálne podanie môžu byť poskytnuté ako diskrétne jednotky, ako sú tabletky, kapsuly, sachety alebo lozengy, kde každá obsahuje vopred stanovené množstvo aktívnej zlúčeniny; ako prášky alebo granuly; ako roztoky alebo suspenzie vo vodných alebo nevodných kvapalinách; alebo ako emulzie typu olej vo vode alebo voda v oleji.
Prípravky vhodné na sublinguálne alebo bukálne podanie zahŕňajú lozengy, obsahujúce aktívnu zlúčeninu a typicky chuťový základ, ako je cukor a akácie alebo tragant, a pastilky, obsahujúce aktívnu zlúčeninu v inertnej báze ako je želatína a glycerín alebo sacharóza a akácia.
Prípravky vhodné na parenterálne podanie typicky zahŕňajú sterilné vodné roztoky, obsahujúce vopred stanovené koncentrácie aktívnej zlúčeniny; roztok je výhodne izotonický s krvou zamýšľaného recipienta. Aj keď sú také roztoky výhodne podávané intravenózne, môžu byť tiež podávané subkutánne alebo intramuskuláme injekciou.
Prípravky vhodné na rektálne podanie sú výhodne ako čapíky s jednotkovou dávkou, obsahujúce aktívnu zložku a jeden alebo viac pevných nosičov, tvoriacich čapíkovú bázu, napríklad kakaové maslo.
Prípravky vhodné na topické alebo intranazálne podanie zahŕňajú masti, krémy, lotiony, pasty, gély, spreje, aerosóly a oleje. Vhodné nosiče na také prípravky zahŕňajú vazelínu, lanolin, polyetylénglykoly, alkoholy a ich kombinácie. Účinná zložka je typicky prítomná v týchto prípravkoch v koncentrácii od 0,1 do 15 % hmotn./hmotn.
Prípravky podľa vynálezu môžu byť pripravené akoukoľvek vhodnou metódou, zvyčajne homogénnym intenzívnym miesením aktívnej zlúčeniny(nín) s kvapalinami alebo jemne rozdelenými pevnými nosičmi, alebo oboma, v požadovaných dávkach a potom, ak je to nevyhnutné, tvarovaním výslednej zmesi na požadovaný tvar.
Napríklad tabletka môže byť pripravená zlisovaním homogénnej zmesi, obsahujúcej prášok alebo granuly aktívnej zložky a jednu alebo viac prípadných zložiek, ako sú spojivá, lubrikanty, inertné riedidlá alebo povrchovo aktívne dispergačné činidlá, alebo tavením zmesi práškovanej aktívnej zložky a inertného kvapalného riedidla.
Vodné roztoky na parenterálne podanie sa typicky pripravia rozpustením aktívnej zlúčeniny v dostatočnom množstve vody na dosiahnutie požadovanej koncentrácie a potom úpravou získaného roztoku na sterilný a izotonický.
Podľa ďalšieho aspektu vynálezu je poskytnuté použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a/alebo ich farmakologicky prijateľných solí alebo solvátov na prípravu liečiva na profylaxiu alebo liečenie klinických stavov u cicavcov, napr. u ľudí, u ktorých je indikovaný agonista „5-HTr -podobného“ receptora, ako je napríklad migréna, ktoré zahŕňa podanie uvedenému cicavcovi terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca (I) alebo jej fyziologicky prijateľnej soli, solvátu alebo fyziologicky funkčného derivátu.
Na lepšie pochopenie vynálezu sú predkladané nasledujúce príklady, ktoré slúžia na jeho ilustráciu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklady syntézne
Syntézny príklad 1
Príprava (S)-2-/5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-ylmetyl)-lH-indol-3-yl/ety lamími
a) (S)-Metyl-4-nitrofenylalanát, hydrochlorid
Metanol (110 ml) sa spracuje s po kvapkách pridávaným tionylchioridom (26,3 g) pri teplote 10 °C a L-4-nitrofenylalanínom (Fluka, 21,7 g), ktorý sa k výslednému roztoku pridáva ako pevná látka. Zmes sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote a metanol sa odstráni vo vákuu. Získa sa požadovaný produkt ako žltkastá pevná látka (21,2 g).
b) (S)-2-Amino-3-(4-nitrofenyl)propanol
Produkt zo stupňa a) (21,2 g) sa rozpustí v zmesi etanol/voda (190 ml, 100/90 obj./obj. a roztok sa prikvapká pri 0 °C k miešanému roztoku borohydridu sodného (13,0 g) v zmesi etanol/voda (190 ml, 100/90 obj./obj.). Výsledná zmes sa refluxuje počas 2,5 hodiny, ochladí a zrazenina sa odfiltruje. Etanol sa čiastočne z filtrátu odstráni vo vákuu a výsledná zrazenina sa odfiltruje a sušením sa získa požadovaný produkt ako žltkastá pevná látka (7,5 g).
SK 281621 Β6
c) (S)-4-(4-Nitrobenzyl)-1,3-oxazolidin-2-ón
Produkt zo stupňa b) (4,9 g) sa suspenduje v toluéne, suspenzia sa ochladí na 0 °C a prikvapká sa roztok hydroxidu draselného (7,0 g) vo vode (56 ml). Roztok fosgénu (62,5 ml 12 % hmotn./obj. roztoku v toluéne) sa k výslednému roztoku prikvapká v priebehu 30 minút a v miešaní sa pokračuje 1 hodinu. Zmes sa extrahuje etylacetátom, extrakty s premyjú soľankou, sušia a odparia vo vákuu. Získa sa žltý olej. Kryštalizáciou etylacetátu sa získa požadovaný produkt ako žltkasté kryštály (2,3 g).
d) Hydrochlorid (S)-4-(4-aminobenzyl)-l,3-oxazolidm-2-ónu
Suspenzia produktu zo stupňa c) (0,79 g) a 10 % paládia na uhlí (0,26 g) v zmesi etanolu (15 ml), vody (11 ml), etylacetátu (2,0 ml) a vodnej 2N HC1 (2,3 ml) sa mieša pod tlakom 0,1 MPa dokiaľ sa spotrebováva vodík. Zmes sa sfiltruje cez Hyflo a odparením produktu vo vákuu sa získa požadovaný produkt ako žltkastá pena (0,79 g).
e) Hydrochlorid (S)-4-(4-hydrazinobenzyl)-l,3-oxazolidin-2-ónu
Produkt zo stupňa d) (0,79 g) sa suspenduje vo vode (4,8 ml) a prikvapká sa kone, kyselina chlorovodíková (8,1 ml). Výsledná zmes sa ochladí na -5 °C a prikvapká sa roztok dusitanu sodného (0,24 g) vo vode (2,4 ml) k miešanej zmesi v priebehu 15 minút a ďalej sa zmes mieša 30 minút pri -5 až 0 °C. Roztok sa potom v priebehu 15 minút pri 0 °C pridá k miešanému roztoku chloridu cínatého (3,8 g) v kone, kyseline chlorovodíkovej (6,9 ml) a ďalej sa zmes mieša pri laboratórnej teplote 3 hodiny. Roztok sa odparí vo vákuu a zvyšok sa trituruje s éterom. Získa sa požadovaný produkt ako žltkastá pevná látka (0,96 g).
f) (S)-2-/5-(2-Oxo-l ,3-oxazolidin-4-ylmetyl)-1 H-indol-3-yl/etylamín
Produkt zo stupňa e) (0,84 g) sa rozpustí v zmesi etanol/voda (125 ml, 5 : 1) a roztok sa spracuje so 4-chlórbutanaldimetylacetálom JACS 1365 (1051), 0,52 g). Zmes sa refluxuje 2 hodiny, rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa eluuje cez stĺpec oxidu kremičitého s použitím DCM/EtOH/NfUOH (30 : 8 : 1) ako elučného činidla. Požadovaný produkt sa získa vo forme bezfarebného oleja (0,21 g).
Soľ produktu zo syntézneho príkladu 1
Maleát
Etanolická kyselina maleinová (1,0 ekv) sa prikvapká k voľnej zásade (0,21 g) a etanol sa odparí vo vákuu. Výsledná guma sa lyofilizuje, čím sa odstráni voda a získa sa požadovaný produkt ako biely lyofilizát (0,22 g), /a /21 D -5,92° (c=0,3,MeOH).
'H NMR (DMSO-D6, δ): 2,7 - 3,5 (6H,m,CH2), 3,35 (2H,s,NH2), 4,05 (2H,m,CH2), 4,25 (lH,m,CH), 6,05 (2H,s,maleinová kyselina), 6,98 (lH,d,Ar), 7,2 (lH,s,Ar),
7,3 (lH,d,Ar), 7,4 (lH,s, Ar), 7,75 (lH,s,NH) a 10,9 (lH,s,NH).
Mikroanalýza:
C 55,03 (54,96), H 5,54 (5,85), N 10,30 (10,68).
Syntézny príklad 2
Príprava 0,9 izopropanolátu 0,5 hydrátu (S)-N,N-dimetyl-2-/5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-ylmetyl)-lH-indol-3-yl/etylamínu
Roztok formaldehydu (0,03 g) v metanole (1,8 ml) sa pridá k roztoku voľnej zásady zo stupňa f) syntézneho príkladu 1 (0,12 g) a kyanoborohydridu sodného (0,04 g) v zmesi metanolu (5,5 ml) a ľadovej kyseliny octovej (0,14 g) a výsledná zmes sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote. Hodnota pH sa upraví na hodnotu 8,0 použitím vodného uhličitanu draselného a zmes sa extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú soľankou, sušia a odparením sa získa bezfarebný olej (0,14 g), ktorý kryštalizáciou z izopropanolu poskytne požadovaný produkt vo forme bielej kryštalickej pevnej látky (0,10 g), t. t. 139 -141 °C.
'H-NMR (DMSO-de.ô): 2,2 (6H,s,NMe2), 2,5 (2H,m, CH2Ar), 2,7 - 3,0 (4H,m,CH2), 4,1 (2H,m,CH2O), 4,3 (lH,m,CH), 6,9 (lH,d,Ar), 7,1 (lH,s,Ar), 7,3 (lH,d,Ar), 7,4 (lH,s,Ar), 7,7 (lH,s,NHCO) a 10,7 (lH,s,NH).
Mikroanalýza:
C 64,26 (64,11), H 8,28 (8,34), N 12,02 (12,00) /o/22 d -5,79° (c=0,5,MeOH)
Soli produktu zo syntézneho príkladu 2
Maleát
J·/
-f·Roztok maleínovej kyseliny (0,17 g) v etanole (5 ml) sa pridá k roztoku voľnej zásady (0,5 g) v etanole (5 ml). Zmes sa odparí vo vákuu a výsledný olej sa trituruje s éterom a metanolom. Získa sa maleátová soľ ako biela pevná látka, ktorá rekryštalizuje z etanolu (0,45 g), t. t. 151-152 ’C.
Hydrochlorid
Éterická kyselina chlorovodíková (1,1 ekv.) sa prikvapká k miešanému roztoku voľnej zásady (0,35 g) v metanole (1 ml) pri 0 °C. Hydrochloridová soľ sa vyzráža ako olej. Zmes sa odparí vo vákuu a výsledná pena sa rekryštalizuje z izopropanolu. Získa sa požadovaný produkt ako biela pevná látka (0,36 g), t. t. 118 až 120 °C, /a/23 D -9,35 (c = 0,31, voda).
Sukcinát
Roztok kyseliny jantárovej (0,36 g) v etanole (10 ml) sa pridá k roztoku voľnej zásady (1,0 g) v etanole (10 ml). Zmes sa odparí vo vákuu a výsledná pena sa trituruje s izopropanolom. Získa sa sukcinátová soľ ako biela pevná látka (1,0 g), 1.1.122 - 123 °C.
Benzoát
Roztok benzoovej kyseliny (0,37 g) v etanole (10 ml) sa pridá k roztoku voľnej zásady (1,0 g) v etanole (10 ml). Zmes sa odparí vo vákuu a výsledná pena sa rekryštalizuje z etylacetátu. Získa sa benzoátová soľ vo forme bielej pevnej látky (0,74 g), 1.1. 90 - 92 °C.
Syntézny príklad 3
Alternatívna príprava 0,9 izopropanolátu 0,5 hydrátu (S)-N,N-dimetyl-2-/5-(2-oxo-l,3-oxazolidinylmetyl)-lH-indol-3-yl/ety lamími
4- Dimetylaminobutanaldietylacetál (Croatica Chemica Acta 36, 103 (1964), 3,9 g) sa pridá k roztoku produktu zo stupňa e) syntézneho príkladu 1 (10,4 g) v zmesi kyseliny octovej (50 ml) a vody (150 ml) a výsledná zmes sa refluxuje 4,5 hodiny. Zmes sa ochladí, odparí vo vákuu a zvyšok sa eluuje stĺpcom silikagélu s použitím DCM/EtOH/NH4OH (50 : 8 : 1) ako elučného činidla. Získa sa požadovaný produkt ako žltkastý olej, ktorý kryštalizuje z izopropanolu ako biela kryštalická pevná látka (3,5 g), 1.1.138 - 140 °C.'H NMR, mikroanalýza a /a/D ako pri produkte syntézneho príkladu 2.
Syntézny príklad 4
Príprava (+)-3-( 1 -metyl-4-piperidyl)-5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-y 1-mety 1)-1 H-indolu
a) 3-( 1 -Metyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridy 1)-1 H-indol-5-karbonitril
5- Kyanoindol (Aldrich, 20,0 g) sa pridá do roztoku KOH (22,4 g) v metanole (200 ml). N-Metyl-4-piperidón (Aldrich, 40,4 g) sa potom prikvapká a výsledná zmes sa refluxuje 4 hodiny, potom sa ochladí a naleje do vody. Výsledná zrazenina sa odfiltruje a suší. Získa sa požadovaný produkt ako ružovkastá kryštalická pevná látka (32,6 g).
b) 3-( 1 -Metyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-1 H-indol-5-karbaldehyd
Raneyhonikel (asi 10 g) sa pridá do roztoku produktu zo stupňa a) (5,0 g) a hypofosfitu sodného (6,0 g) v zmesi vody (25 ml), ľadovej kyseliny octovej (25 ml) a pyridínu (50 ml) pri 45 °C počas 1 hodiny, ochladí sa a alkalizuje na pH 9 0, 88 NH40H. Zmes sa sfiltruje cez Hyflo a filtrát sa extrahuje chloroformom. Spojené extrakty sa sušia a odparia vo vákuu. Získa sa požadovaný produkt ako špinavobiela pevná látka, ktorá sa rekryštalizuje z etanolu (2,4 g).
c) 5-/3-(l-Metyl-l,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-lH-indol-5-ylmetylén/-2,4-imidazolidíndión
Zmes produktu zo stupňa b) (2,4 g), hydanteínu (Aldrich, 0,98 g) a octanu amónneho (0,74 g) v ľadovej kyseline octovej (2,4 ml) sa zohrieva na 120 °C počas 4 hodín. Zmes sa ochladí a výsledná zrazenina sa odfiltruje a suší. Získa sa požadovaný produkt ako žltá pevná látka (2,4 g).
d) (±)-5-(2,5-Dioxo-4-imidazolidinylmetyl)-3-(l-metyl-4-piperidy 1)-1 H-indol
Produkt zo stupňa c) (2,4 g) sa suspenduje v zmesi vody (100 ml) a etanolu (200 ml) a pridá sa 10% hmotn./hmotn. Pd/C (0,25 g). Zmes sa mieša pod tlakom vodíka 0,1 MPa počas 17 hodín až pokiaľ vodík nie je spotrebovaný. Zmes sa potom sfiltruje cez Hyflo a filtrát sa odparí vo vákuu. Získa sa požadovaný produkt ako bezfarebná pevná látka (2,4 g).
e) (±)-3-/3-(l-Metyl-4-piperidyl)-HI-indol-5-yl/alanín
Roztok produktu zo stupňa d) (2,4 g) a hydrátu hydroxidu bámatého (8,4 g) vo vode (50 ml) sa refluxuje 72 hodín, potom sa ochladí a odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie do horúceho metanolu a filtráciou sa odstránia soli bária. Filtrát sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí vo vode a pridá sa suchý ľad na vyzrážanie uhličitanu bámatého. Tento sa odfiltruje a filtrát sa odparí vo vákuu. Získa sa požadovaný produkt ako žltá pena (1,3 g).
f) (±)-Metyl-3-/3-(l-mctyl-4-piperidyl)-lH-indol-5-yl/-alanát
Roztok produktu zo stupňa e) (6,2 g) v metanole (40 ml) sa prikvapká k roztoku tionylchloridu (2,9 ml) v metanole (35 ml) pri -10 C. Výsledná zmes sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote, potom sa odparí vo vákuu a zvyšok sa eluuje stĺpcom silikagélu s použitím DCM/EtOH/NH4OH (30 : 8 : 1) ako elučným činidlom. Eluát sa odparí vo vákuu. Získa sa požadovaný produkt ako žltá pena (4,8 g).
g) (±)-3-/3-(l-Metyl-4-piperidyl)-lH-indol-5-yl/-2-amino-1-propanol
Roztok produktu zo stupňa f) (4,8 g) vo vode (20 ml) a etanole (20 ml) sa prikvapká k suspenzii borohydridu sodného (0,61 g) v zmesi vody (20 ml) a etanolu (20 ml) pri 0 °C. Výsledná zmes sa refluxuje 3 hodiny, potom sa odparí vo vákuu a zvyšok sa eluuje stĺpcom silikagélu s použitím DCM/EtOH/NH4OH (30 : 8 : 1) ako elučného činidla. Eluát sa odparí vo vákuu a získa sa požadovaný produkt ako bezfarebná pena (1,6 g).
h) (±)-3-( 1 -Metyl-4-piperidyl)-5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-y lmetyl)-1 H-indol
Zmes produktu zo stupňa g) (1,6 g), dietylkarbonátu (0,73 ml) a uhličitanu draselného (0,08 g) sa zohrieva na 130 °C počas 5 hodín. Zmes sa ochladí, vyberie do metanolu a nerozpustný uhličitan draselný sa odfiltruje. Filtrát sa odparí vo vákuu a zvyšok sa eluuje stĺpcom silikagélu s použitím DCM/EtOH/NH4OH (30 ; 8 : 1) ako elučným činidlom. Eluát sa odparí vo vákuu a zvyšok sa rekiyštalizuje zo zmesi izopropanol/éter. Získa sa požadovaný produkt ako bezfarebná kryštalická pevná látka (1,1 g), t. t. 191 -192 ’C.
'H-NMR (DMSO-d6,5): 1,6 - 1,8 (2H,2xCHMe), 1,8 - 2,1 (4H,2x CH2), 2,2 (3H,s,NMe), 2,6 - 3,0 (2H,2xCHMe); 1H, CH; 2H, CH2Ar), 3,9 - 4,1 (2H,m,CH2O), 4,2 - 4,4 (lH,m,CHN), 6,9 (1H, d,Ar), 7,1 (lH,d,Ar), 7,3 (lH,d,Ar),
7,4 (lH,s,Ar), 7,8 (lH,s, NHCO) a 10,7 (lH,s,NH).
Soľ produktu syntézneho príkladu 4
Hydrochlorid
Koncentrovaná HCI sa prikvapká (1,0 ekv.) k miešanému roztoku voľnej zásady (1,1 g) v etanole (5 ml) pri 5 ’C. Pridaním éteru k výslednej zmesi sa vyzráža požadovaný produkt ako biela pevná látka (1,1 g), t. t. 235 až 236 °C (rozkl.).
Syntézny príklad 5
Alternatívna príprava (±)-3-(l-metyl-4-piperidyl)-5-(l,3-oxazolidin-4-ylmetyl)-lH-indolu
a) lH-Indol-5-karbaldehyd
Raneyhonikel (6,7 g) sa pridá k roztoku 5-kyanoindolu (Aldrich, 10,0 g) a hypofosfitu sodného (20,0 g) v zmesi vody (73 ml), ľadovej kyseliny octovej (73 ml) a pyridínu (145 ml) pri 45 °C. Výsledná zmes sa mieša pri 45 °C počas 2 hodín, potom sa ochladí a sfiltruje sa cez Hyflo. Filtrát sa zriedi vodou a extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú vodou, 10% vodnou kyselinou citrónovou, 1N vodnou HC1, vodou a soľankou, sušia sa a odparia vo vákuu. Získa sa požadovaný produkt ako žltohnedá pevná látka, ktorá sa rekryštalizuje z chloroformu (7,5 g).
b) 5-(2-Nitroetenyl)-lH-indol
Zmes produktu zo stupňa a) (7,5 g), octanu amónneho (1,5 g) a nitrometánu (77 ml) sa zohrieva na 110 °C počas 2 hodín, potom sa ochladí a odparí vo vákuu. Zvyšok sa trituruje s vodou a získa sa požadovaný produkt ako žltá pevná látka, ktorá sa odfiltruje a suší (9,2 g).
c) 5-(2-Nitroetyl)-lH-indol
Roztok borohydridu sodného (2,0 g) a 40 % hmotn./hmotn. vodného NaOH sa prikvapká k roztoku produktu zo stupňa b) (1,9 g) v acetonitrile (55 ml) pri 0 °C. Hodnota pH sa udržiava na hodnote 3-6 periodickým pridávaním 2N vodnej HC1. Výsledný roztok sa mieša pri 0 °C počas 2 hodín, potom sa zriedi vodou a extrahuje sa DCM. Spojené extrakty sa premyjú soľankou, sušia a odparia vo vákuu. Získa sa žltkastý olej, ktorý sa eluuje stĺpcom silikagélu s použitím chloroformu ako elučného činidla. Získa sa požadovaný produkt ako nažltlý olej (0,78 g).
d) 3-( 1 -Metyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-5-(2-nitroetyl)-lH-indol
N-Metyl-4-piperidón (Aldrich, 4,2 g) sa pridá k roztoku produktu zo stupňa c) (2,3 g) v ľadovej kyseline octovej (35 ml) pri 100 °C. Výsledný roztok sa zohrieva na 100 °C 1 hodinu, ochladí sa a naleje do zmesi 0,88 NH4OH (61 ml) a ľadu (61 g). Výsledná pevná látka sa odfiltruje, suší a rekryštalizuje z etanolu. Získa sa požadovaný produkt ako biela pevná látka (1,6 g).
e) (±)-3-/3-(l-Metyl-l,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-lH-indol-5-yl/-2-amino-l-propanol
Metoxid sodný (0,30 g) sa pridá k roztoku produktu zo stupňa d) (1,5 g) v DMF (15 ml) pri 0 °C. K výslednému roztoku sa prikvapká suspenzia paraformaldehydu (0,19 g) v DMF (20 ml). Výsledná zmes sa mieša pri 0 °C 1,5 hodiny, potom sa naleje do vody a extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú vodou a soľankou, sušia a odparením vo vákuu sa získa žltý olej, ktorý sa eluuje cez stĺpec silikagélu s použitím DCM/EtOH/NH4OH (50 : 8 : 1) ako elučného činidla.
g) (±)-3-( 1 -Metyl-4-piperidyl)-5-( 1,3-oxazolidon-4-ylmetyl)-lH-indol
Zmes produktu zo stupňa f) (1,6 g), dietylkarbonátu (0,71 g) a uhličitanu draselného (0,08 g) sa zohrieva na 130 °C 5 hodín. Zmes sa ochladí, vyberie do metanolu a nerozpustný uhličitan draselný sa odfiltruje. Filtrát sa odparí vo vákuu a zvyšok sa eluuje cez stĺpec silikagélu s použitím zmesi DCM/EtOH/NH4OH (30 : 8 : 1) ako elučného činidla. Získa sa bezfarebná pena, ktorá kryštalizuje zo zmesi izopropanol/éter za vzniku požadovaného produktu ako bezfarebnej kryštalickej látky (1,1 g), t. t. 191 až 192 °C. 'H NMR mikroanalýza je zhodná s produktom zo syntézneho príkladu 4.
Syntézny príklad 6
Príprava (R)-2-/5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-ylmetyl)-lH-indol-3-yl/etylamínu
a) (R)-4-(4-Nitrobenzyl)-l,3-oxazolidin-2-ón
Roztok D-4-nitrofenylalanínu (Fluka, 53 g) v dimetoxyetáne (250 ml) sa zohreje na 67 °C a v priebehu 1 hodiny sa k nemu pridá BF3 . Et2O (Aldrich, 37 ml). Výsledný roztok sa mieša pri 67 °C 1 hodinu, potom sa zohreje na 80 °C a v priebehu 1 hodiny sa pri 80 - 85 °C pridá BH3. Me2S (Aldrich, 40 ml). Výsledný roztok sa zohrieva na 85 °C počas 4 hodín, potom sa ochladí a pridá sa metanol (40 ml). Roztok sa zohrieva na 85 °C a rozpúšťadlá sa odstránia oddestilovaním na 1/3 pôvodného objemu. K horúcemu roztoku sa pridá 6 N vodný hydroxid sodný (136 ml) a potom sa zohreje na 85 °C 1/2 hodiny, ochladí a pridá sa DCM (100 ml). Roztok sa ochladí na -15 až -20 °C a pri teplote pod -10 °C sa pridá roztok trichlórmetylchlorformiátu (Aldrich, 18,2 ml) v DCM (23 ml). Hodnota pH sa udržiava na hodnote 9-11 periodických pridávaní 6 N vodného hydroxidu sodného. Výsledný roztok sa mieša pri laboratórnej teplote 1 hodinu, potom sa zriedi vodou a extrahuje DCM. Spojené extrakty sa premyjú vodou a soľankou, sušia sa a odparia vo vákuu. Získa sa požadovaný produkt ako hnedkastá pevná látka, ktorá po rekryštalizácii z etylacetátu poskytla žltkastú pevnú látku (35 g), 1.1.: 113 až 115 °C, /a/21 D + 46,47° (c = 0,56, MeOH).
b) (R)-4-(4-Aminobenzyl)-l,3-oxazolidin-2-ón, hydrochlorid
Produkt zo stupňa a) (10,0 g) sa suspenduje v zmesi vody (120 ml), etanolu (60 ml) a 2 N vodnej HC1 (22,5 ml) a pridá sa 10 % hmotn./hmotn. Pd/C (1,0 g). Zmes sa mieša pod tlakom vodíka 0,1 MPa 8 hodín do ukončenia spotreby vodíka. Zmes sa potom prefiltruje cez Hyflo a filtrát sa odparí vo vákuu. Získa sa požadovaný produkt ako bezfarebné sklo (10,3 g).
c) (R)-4-(4-Hydrazmobenzyl)-l,3-oxazolidin-2-ón, hydrochlorid
Produkt zo stupňa b) (10,3 g) sa suspenduje vo vode (53 ml) a prikvapká sa koncentrovaná HC1 (106 ml). Výsledná zmes sa ochladí na -5 °C a k miešanej zmesi sa v priebehu 15 minút prikvapká roztok dusitanu sodného (3,2 g) vo vode (30 ml) a ďalej sa 30 minút mieša pri -5 až 0 °C. Roztok sa potom pri 0 °C pridá k miešanému roztoku chloridu cínatého (51 g) v koncentrovanej HC1 (91 ml) a ďalej sa 3 hodiny mieša pri laboratórnej teplote. Roztok sa
SK 281621Β6 odparí vo vákuu a zvyšok sa trituruje s éterom. Získa sa požadovaný produkt ako žltkastá pevná látka (11 g).
d) (R)-2-/5-(2-Oxa-l,3-oxazolidin-4-ylmetyl)-lH-indol-3-yl/etylamín
Produkt zo stupňa c) (8,8 g) sa rozpustí v zmesi etanol/voda (500 ml, 5: 1 obj./obj.) a roztok sa spracuje so 4-chlórbutanaldimetylacetálom (J. Amer. Chem. Soc. 1365 (1951), 5,5 g). Zmes sa refluxuje počas 2 hodín, rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa eluuje stĺpcom silikagélu s použitím DCM/EtOH/NH4OH (30: 8: 1 obj./obj./obj.). Požadovaný produkt sa získa vo forme žltkastého oleja (0,60 g).
Soľ produktu syntézneho príkladu 6
Hydrochlorid
Koncentrovaná HCl (0,06 ml) sa prikvapká k miešanému roztoku voľnej zásady (0,16 g) v etanole (2 ml) pri 0 °C. Hydrochloridová soľ sa vyzráža ako žltohnedá pevná látka, 1.1.: 269 až 271 ’C, /o/2I D + 5,88° (c = 0,27, MeOH).
Syntézny príklad 7
Príprava (R)-N,N-dimetyl-2-/5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-yl-metyl)-1 H-indol-3-yl/etylamínu
Roztok 35 % hmotn./obj. formaldehydu (0,3 ml) v metanole (2,0 ml) sa pridá k roztoku produktu zo stupňa d) syntézneho príkladu 6 (0,44 g) a kyanoborohydridu sodného (0,13 g) v zmesi metanolu (8,5 ml) a ľadovej kyseliny octovej (0,51 g) pri 10 ’C a výsledná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 2,5 hodiny. Pridá sa 2 N vodný hydroxid sodný, potom borohydrid sodný (0,19 g) a ďalej 2 N vodná HCl. Metanol sa odparí vo vákuu a zvyšný roztok sa zriedi vodou, upraví na pH Ί pevným uhličitanom draselným a premyje sa etylacetátom. Pridá sa ďalší uhličitan draselný do pH 11 a roztok sa extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa odparia vo vákuu. Získa sa požadovaný produkt vo forme bielej peny (0,45 g).
Soľ produktu zo syntézneho príkladu 7
Hydrochlorid
Koncentrovaná HCl (0,16 ml) sa prikvapká k miešanému roztoku voľnej zásady (0,45 g) v etanole (4,5 ml) pri 0 ’C. Zmes sa odparí vo vákuu a výsledná pena sa trituruje s etylacetátom, získa sa požadovaný produkt ako biela pevná látka, 1.1.: 130 °C /a/2l D + 5,15° (c = 0,77, MeOH).
Syntézny príklad 8
Príprava hydrochloridu (S)-N,N-dimetyl-2-/5-(2-tia-l,3-oxazolidin-4-ylmetyl)-1 H-indol-3-yl/etylamínu
a) (S)-N,N-Dimetyl-2-/5-(2-amino- 1-propanol)-1 H-indol-3-yl/etylamín
Roztok hydrochloridovej soli produktu zo syntézneho príkladu 2 (0,33 g) v 2 N vodnom hydroxide draselnom (10 ml) sa refluxuje 4 hodiny, potom sa ochladí a extrahuje sa etylacetátom. Spojené extrakty sa sušia a odparia vo vákuu.
Získa sa požadovaný produkt ako bezfarebný olej (0,25 g).
b) (S)-N,N-Dimetyl-2-/5-(2-tia-l,3-oxazolidin-4-ylmetyl)-1 H-indol-3-yl/etylamín, hydrochlorid
Roztok Ν,Ν'-tiokarbonylimidazolu (Aldrich, 0,21 g) v THF (4 ml) sa prikvapká k miešanému roztoku produktu zo stupňa a) (0,31 g) v THF (4 ml) a zmes sa refluxuje 23 hodín, potom sa ochladí a odparí sa vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuje cez stĺpec silikagélu s použitím DCM/EtOH/NHtOH (20 : 8 :1) ako elučného činidla. Získa sa požadovaný produkt ako bezfarebný olej.
Soľ produktu zo syntézneho príkladu 8
Hydrochlorid
M etanolická HCl (1,0 ekv.) sa prikvapká k voľnej zásade a etanol sa odparí vo vákuu. Výsledná guma sa lyofilizuje z vody. Získa sa požadovaný produkt ako biela pevná látka (0,17 g), 1.1.: 133 až 136 ’C (mäknutie 128 ’C), /a/2lo -29,8° (c = 0,5, voda).
Syntézny príklad 9
Príprava hydrobromidu (S)-2-/5-(3-metyl-2-oxo-l,3-oxazolidin-4-ylmetyl)-lH-indol-3-yl/etylamínu
a) (S)-3-Metyl-4-(4-nitrobenzyl)-2-oxazolidinón
Hydrid sodný (0,80 g ako 60 % hmotn./hmotn. disperzie v oleji) sa pridá pri laboratórnej teplote k miešanému roztoku produktu zo stupňa c) syntézneho príkladu 1 (4,4 g) v suchom THF (150 ml). Zmes sa mieša 1,5 hodiny, potom sa pridá dimetylsulfát (2,1 ml) a v miešaní sa pokračuje ďalších 16 hodín. Pridá sa ďalší hydrid sodný (0,40 g) a v miešaní sa pokračuje ďalšie 2 hodiny. Zmes sa odparí vo vákuu a zvyšok sa suspenduje v etylacetáte a filtruje sa. Filtrát sa odparí vo vákuu a zvyšok sa kryštalizuje zo zmesi etylacetát/hexán. Získa sa požadovaný produkt ako žlté kryštály (3,7 g), 1.1.: 146 až 148 ’C, /a/2J D + 64,5° (c = 1,0, MeOH).
b) Hydrochlorid (S)-3-metyl-4-(4-aminobenzyl)-2-oxazolidinónu
Suspenzia produktu zo stupňa a) (4,0 g) a 10 % hmotn./hmotn. Pd/c (0,20 g) v zmesi etanolu (70 ml) a zriedenej HCl (2 N vodnej HCl (12 ml) + voda (55 ml)) sa hydrogenuje pri 315 MPa počas 1 hodiny. Zmes sa odfiltruje cez Hyflo a filtrát sa odparí vo vákuu. Získa sa požadovaný produkt vo forme peny.
c) Hydrochlorid (S)-3-metyl-4-(4-hydrazinobenzyl)-2-oxazolidinónu
Roztok produktu zo stupňa b) (4,1 g) vo vode (24 ml) sa ochladí na -5 CC a pridá sa koncentrovaná HCl (40 ml). Roztok dusitanu sodného (1,2 g) vo vode (12 ml) sa potom pridá k tomuto roztoku a v miešaní sa pokračuje 0,5 hodiny. Výsledný roztok sa prikvapká pri -5 ’C k miešanému roztoku dihydrátu chloridu cínatého (18,8 g) v koncentrovanej HCl (34 ml). Výsledná zmes sa mieša pri 0 °C 2,5 hodiny, potom sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie do vody, pH sa upraví na 2,5 s použitím 10 N vodného hydroxidu sodného a sfiltruje sa. Filtrát sa odparí vo vákuu a zvyšok sa trituruje s etanolom a filtruje. Filtrát sa od parí vo vákuu. Ziska sa požadovaný produkt vo forme peny.
d) Hydrobromid (S)-2-/5-(3-metyl-2-oxo-l,3-oxazolidin-4-ylmetyl)-1 H-indol-3-yl/etylamínu
4-Chlórbutanaldimetylacetál (J. Amer. Chem. Soc. 1365 (1951), 2,3 g) sa pridá k miešanému roztoku produktu zo stupňa c) (4,4 g) v zmesi etanol/voda (150 ml/30 ml) a zmes sa refluxuje 2 hodiny. Ochladená zmes sa odparí vo vákuu a zvyšok sa eluuje cez stĺpec silikagélu s použitím DCM/MeOII/NII4OH (60:8: 1) ako elučného činidla. Získa sa hnedý olej (1,7 g). Jeho časť (0,25 g) sa vyberie do etanolu a spracuje sa s prebytkom HBr v kyseline octovej (cca 45 % hmotn./obj.). Výsledný roztok sa odparí vo vákuu a zvyšok sa trituruje s éterom, potom kryštalizuje zo zmesi etanol/hexán. Získa sa požadovaný produkt ako žltkasté kryštály (0,14 g), 1.1.: 203 až 205 °C, /a/25 D + 29,9° (c = 0,5, MeOH). Elementárna analýza a ’H NMR sú zhodné s uvedeným vzorcom.
Syntézny príklad 10
Príprava maleátu 0,75 hydrátu (S)-N,N-dimetyl-2-/5-(3-metyl-2-oxo-l,3-oxazolidm-4-ylmetyl)-lH-indol-3-yl/etylamínu
Kyanoborohydrid sodný (0,14 g) a potom ľadová kyselina octová (0,54 ml) sa pridajú pri laboratórnej teplote k miešanému roztoku voľnej zásady (0,52 g) zo stupňa d) syntézneho príkladu 9 v metanole (9,0 ml). Po ukončení penenia sa pridá roztok 37 % hmotn./obj. vodného formaldehydu (0,16 g) v metanole (2,0 ml) a zmes sa mieša 1 hodinu, potom sa zriedi vodou, nasýti uhličitanom draselným a extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa odparia vo vákuu a zvyšok sa eluuje stĺpcom silikagélu s použitím DCM/MeOH/NH|OH (60 : 8 :1) ako elučného činidla Získa sa voľná zásada požadovaného produktu ako bezfarebný olej (0,25 g). Tento sa rozpustí v etanole (10 ml), spracuje sa s roztokom kyseliny maleínovej (0,09 g) v etanole (1 ml) a výsledný roztok sa odparí vo vákuu. Získa sa olej, ktorý sa trituruje s éterom, potom sa lyofllizuje z vody. Získa sa požadovaný produkt ako bezfarebná sklenená látka. /o/2, d + 24,5° (c = 0,5, MeOH). Elementárna analýza, ’H NMR a MS sú v súlade s uvedenou štruktúrou.
Syntézny príklad 11
Príprava maleátu 0,75 hydrátu (S)-N-benzyl-2-/5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-ylmetyl)-lH-mdol-3-yl/etylamínu
Benzaldehyd (0,70 g) sa pridá pri laboratórnej teplote k miešanému roztoku zlúčeniny zo syntézneho príkladu 1 (1,7 g) v etanole (20 ml). Roztok sa mieša 36 hodín, potom sa po častiach pridá borohydrid sodný (0,25 g) a v miešaní sa pokračuje ďalšie 2 hodiny. Roztok sa odparí vo vákuu a zvyšok sa ochladí, okyslí 2 N vodnou HCI, zalkalizuje hydrogenuhličitanom sodným, nasýti uhličitanom draselným a extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa odparia vo vákuu. Získa sa olej, ktorý sa eluuje stĺpcom silikagélu s použitím DCM(EtOH/NH4OH (100 :8 :1) ako elučného činidla. Získa sa voľná zásada požadovaného produktu vo forme žltej peny (1,6 g). Jej časť (0,13 g) sa rozpustí v etanole (10 ml), spracuje sa s roztokom kyseliny maleínovej (43 mg) v etanole (1 ml) a výsledný roztok sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa lyofllizuje z vody. Získa sa požadovaný produkt ako žltkastý prášok (0,16 g), laJVx> + 1,4° (c = 0,5,
MeOH). Elementárna analýza, 'H NMR a MS sú v súlade s predpokladanou štruktúrou.
Syntézny príklad 12
Príprava hydrátu maleátu (S)-N-benzyl-N-metyl-2-/5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-yl-metyl)-1 H-indol-3-yl/etylamínu
Bezvodý uhličitan draselný (0,34 g) sa pri laboratórnej teplote pridá k roztoku voľnej zásady zo syntézneho príkladu 11 (0,45 g) v DMF (8,0 ml). Suspenzia sa mieša 0,5 hodiny, potom sa pridá roztok dimetylsulfátu (0,17 g) v DMF (2,0 ml) a v miešaní sa pokračuje ďalšie 3 hodiny. Pridá sa voda (40 ml) a zmes sa extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa odparia vo vákuu. Získa sa žltý olej, ktorý sa eluuje stĺpcom silikagélu s použitím DCM/EtOH/NH4OH (100 : 8 : 1) ako elučného činidla. Získa sa voľná zásada z požadovaného produktu ako bezfarebný olej (0,32 g). Jeho časť (73 mg) sa rozpusti v etanole (10 ml), spracuje sa s roztokom kyseliny maleínovej (23 mg) v etanole (1 ml) a výsledný roztok sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa lyofllizuje z vody. Získa sa požadovaný produkt ako žltkastý prášok, /a/24 D + 3,1° (c = 0,5, MeOH). Elementárna analýza, ’H NMR a MS sú v súlade s predpokladanou štruktúrou.
Syntézny príklad 13
Príprava 0,5 hydrátu maleátu (S)-N-metyl-2-/5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-ylmetyl)-1 H-indol-3-yl/ety lamínu
Suspenzia voľnej zásady produktu zo syntézneho príkladu 12 (0,25 g) a 10 % hmotn./hmotn. Pd/C (0,10 g) νζβtanole (25 ml) sa hydrogenuje 16 hodín. Zmes sa sfiltruje cez Hyflo a filtrát sa odpar! vo vákuu. Zvyšok sa eluuje cez stĺpec silikagélu s použitím DCM(EtOH/NH4OH (30:8: 1) ako elučného činidla. Získa sa voľná zásada požadovaného produktu (0,14 g). Táto sa rozpustí v etanole (10 ml), spracuje sa s roztokom kyseliny maleínovej (0,06 g) v etanole (1 ml) a výsledný roztok sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa lyofllizuje z vody. Získa sa požadovaný produkt ako hygroskopická pevná látka, /a/25 D -5,4° (c = 0,5, MeOH). Elementárna analýza a ’H NMR sú v súlade s predpokladanou štruktúrou.
Syntézny príklad 14
Príprava 0,75 hydrátu 0,33 metanolátu (S)-3-(l-metyl-l,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-ylmetyl)-lH-indolu
a) (S)-3 -Fenyltio-5-(2-oxo-1,3 -oxazolidin-4-ylmety 1)-1H-indol
Fenyltioacctaldehyddietylacetál (JCS, Chem. Comm. 924 (1978), 9,8 g) sa pridá pri laboratórnej teplote k miešanému roztoku produktu zo stupňa e) syntézneho príkladu 1 (9,8 g) v zmesi etanolu (150 ml) a vody 100 ml). Pridá sa k zmesi pri miešaní koncentrovanej HCI (5 kvapiek) a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 2 dni, potom sa čiastočne odparí vo vákuu. Výsledná vodná suspenzia sa extrahuje etylacetátom a spojené extrakty sa premyjú vodou a odparia vo vákuu. Získa sa hnedý olej. Tento sa eluuje stĺpcom silikagélu s použitím DCM/EtOH/NH^OH (150 : 8 :1) ako elučného činidla. Získa sa požadovaný produkt vo forme žltkastého oleja (5,0 g).
ΜΑ:
fe
SK 281621 Β6
b) (S)-5-(2-Oxo-1,3-oxazolidin-4-ylmetyl)-1 H-indol
Raneyho nikel (3,0 g) sa pridá k roztoku produktu zo stupňa a) (3,1 g) v IPA (150 ml) a suspenzia sa refluxuje 1 hodinu. Pridá sa ďalší Raneyho nikel (2,0 g) a v refluxovaní sa pokračuje ďalšie 2 hodiny. Suspenzia sa za tepla sfíltruje cez Hyflo a filtrát sa odparí vo vákuu. Získa sa olej. Tento sa eluuje stĺpcom silikagélu s použitím etylacetátu ako elučného činidla. Získa sa požadovaný produkt vo forme peny (1,3 g). *H NMR a MS sú v súlade s predpokladanou štruktúrou.
c) 0,75 Hydrát, 0,33 metanolát (S)-3-(l-metyl-l,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-ylmetyl)-lH-indolu l-Metyl-4-piperidón (0,47 g, Aldrich) sa pridá k miešanému produktu zo stupňa b) (0,30 g) v ľadovej kyseline octovej (2,0 ml) a zmes sa mieša pri 100 °C počas 2 hodín. Vychladnutá zmes sa naleje na ľad/NH4OH (20 ml) a výsledná pevná látka sa odfiltruje. Eluuje sa cez stĺpec silikagélu s použitím DCM/EtOH/NH4OH (60 : 8 :1) ako elučného činidla a kryštalizáciou z etylacetátu sa získa požadovaný produkt ako bezfarebná pevná látka (0,11 g), 1.1. 225 až 227 °C, /«/20u -45,4° (c = 0,5, 1 N vodnej HC1). Elementárna analýza a 'H NMR sú v súlade s predpokladanou štruktúrou.
Syntézny príklad 15
Príprava hydrobromidu (S)-3-(l-metyl-4-piperidyl)-5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-ylmetyl)-1 H-indolu
Suspenzia produktu zo syntézneho príkladu 14 (0,35 g) a 10% hmotn./hmotn. Pd/C (0,10 g) v zmesi metanolu (10 ml), vody (10 ml) a IN vodnej HC1 sa hydrogenuje 5 hodín. Zmes sa sfíltruje cez Hyflo a filtrát sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa alkalizuje pomocou NH4OH, odparí sa vo vákuu a eluuje cez stĺpec silikagélu s použitím DCM/EtOH/ΝΗ,ΟΗ (45 : 8 : 1) ako elučného činidla. Získa sa olej. Tento sa vyberie do etanolu (5,0 ml) a spracuje sa s prebytkom HBr v kyseline octovej (cca 45 % hmotn./hmotn.). Získa sa požadovaný produkt vo forme bezfarebných kryštálov (0,20 g), 11. 260 až 261 “C, /a/21 d,
1.1. 260 až 261 °C, /o/2Id -5,2° (c = 0,5, voda). Elementárna analýza a *H NMR sú v súlade s predpokladanou štruktúrou.
Syntézny príklad 16
Príprava hydrátu (R)-3-(l-metyl-l,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-ylmetyl)-lH-indolu
a) Hydrochlorid (R)-4-(4-hydrazinobenzyl)-l,3-oxazolidin-2-ónu
Použitím stupňov, ktoré sú zhodné so stupňami a) až c) syntézneho príkladu 6, sa D-4-nitrofenylalanín prevedie na hydrochlorid (R)-4-(4-hydrazinobenzyl)-2-oxazolidinónu.
b) Hydrát (R)-3-(l-metyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-yl)-lH-indolu
Stupňami, ktoré sú zhodné so stupňami a) až c) syntézneho príkladu 14, sa produkt zo stupňa a) prevedie na hydrát (R)-3-( 1 -metyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-ylmetyl)-lH-indolu, t. t. 229 až 231 °C, /a/18 D + 24,9° (c= = 0,5, 1 N, vodnej HC1). Elementárna analýza a *H NMR sú v súlade s predpokladanou štruktúrou.
Syntézny príklad 17
Príprava hydrobromidu (R)-3-(l-metyl-4-piperidyl)-5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-ylmetyl)-lH-indolu
Spôsobom analogickým syntéznemu príkladu 15 sa produkt zo syntézneho príkladu 16 prevedie na hydrobromid (R)-3-( 1 -metyl-4-piperidyl)-5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-ylmetyl)-l H-indolu, t. t. 260 až 261 °C, /a/21 D + 4,6° (c = 0,5, voda). Elementárna analýza a ‘íl NMR sú v súlade s predpokladanou štruktúrou.
Syntézny príklad 18
Príprava hydrátu (R)-3-(l-benzyl-l,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-ylmetyl)-1 H-indolu l-Benzyl-4-piperidón (Aldrich, 2,8 g) sa pridá k miešanej suspenzii (R)-5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-ylmetyl)-lH-indolu (1,0 g), bezprostrednému prekurzoru produktu syntézneho príkladu 16, v ľadovej kyseline octovej (20 ml) a mieša sa pri 100 °C 3 hodiny. Ochladená zmes sa odparí vo vákuu a zvyšok sa vyberie do metanolu, alkalizuje sa NH40H a odparí sa vo vákuu. Získa sa tmavý decht. Tento sa eluuje stĺpcom silikagélu s použitím DCM/EtOH/NH4OH (100 : 8 : 1) ako elučného činidla a spracuje sa s DCM. Výsledná zrazenina sa odfiltruje. Získa sa požadovaný produkt ako žlté kryštály (0,25 g), 1.1. 169 až 170,5 °C. Elementárna analýza a 'H NMR sú v súlade s predpokladanou štruktúrou.
Syntézny príklad 19
Príprava hydrobromidu (R)-3-(4-piperidyl)-5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-ylmetyl)-1 H-indolu
Suspenzia produktu zo syntézneho príkladu 18 (0,25 g) a 10 % hmotn./hmotn. Pd/C (0,10 g) v metanole (25 ml) sa hydrogenuje pri 0,63 MPa 20 hodín do skončenia spotreby. Zmes sa filtruje cez Hyflo a filtrát sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa eluuje cez stĺpec silikagélu s použitím DCM/EtOH/NH4OH (30 : 8 :1) ako elučného činidla. Získa sa olej. Tento sa vyberie do IPA a spracuje sa s prebytkom HBr v octovej kyseline (cca 45 % hmotn./obj.). Získa sa hygroskopická pevná látka, ktorá po lyofilizácii z vody poskytne požadovaný produkt vo forme hnedkastého prášku. Elementárna analýza a 'H NMR sú v súlade s predpokladanou štruktúrou.
Syntézny príklad 20
Príprava acetátu (±)-N,N-dimetyl-2-/5-(l-tio-2-tia-3-oxazolidin-4-ylmetyl)-lH-indol-3-yl/etylamínu
Sírouhlík (90 gl) sa pridá k miešanému roztoku produktu zo stupňa a) syntézneho príkladu 8 (0,31 g) a hydroxidu draselného (0,08 g) v etanole (3,8 ml) a zmes sa refluxuje, potom sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa extrahuje éterom, okyslí a chromatografuje s použitím silikagélovej kolóny HPLC s reverznou fázou a eluuje 10 až 90 % obj./obj. voda/acetonitril s 0,1 M vodného pufra octanu amónneho pri pH 4,0 počas 20 minút. Získa sa požadovaný produkt (0,01 g) a po spracovaní s HC1, produkt zo syntézneho prí
SK 281621Β6 kladu 8 (0,11 g). Obidva sa lyofilizujú z vody a majú ’H NMR a MS, ktoré sú v súlade s navrhnutými štruktúrami.
Syntézny príklad 21
Príprava hydrochloridu (±)-N,N-dimetyl-2-/5-(2-oxo-2,3-oxazolidin-5-ylmetyl)-lH-indol-3-yl/etylamínu
a) (±)-l-Nitrometyl-2-fenyletanol
Metoxid sodný (1,1 g) sa pridá k miešanému roztoku nitrometánu (Aldrich, 12,2 g) v metanole (100 ml) pri 0 °C a zmes sa 10 minút mieša. Roztok fenylacetaldehydu (Aldrich, 24,0 g) v metanole (50 ml) sa prikvapká v priebehu 15 minút a zmes sa mieša 45 minút pri 0 °C, potom sa nechá vystúpiť na laboratórnu teplotu v priebehu 1 hodiny a mieša sa cez noc. Zmes sa odparí vo vákuu a zvyšok sa vyberie do vody a extrahuje sa éterom. Spojené extrakty sa premyjú vodou a soľankou a odparením vo vákuu sa získa požadovaný produkt vo forme žltého oleja (29,0 g).
b) Hydrochlorid (±)-l-aminometyl-2-fenyletanolu
Suspenzia produktu zo stupňa a) (10,0 g) a 10% hmotn./hmotn. Pd/C (1,0 g) v etanole (250 ml) sa hydrogenuje do skončenia spotreby vodíka. Zmes sa sfiltruje cez Hyflo a filtrát sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie do etylacetátu a extrahuje sa 2 N vodnou HC1. Spojené extrakty sa premyjú etylacetátom, potom sa odparia vo vákuu. Získa sa požadovaný produkt ako ružovkastá belavá pevná látka (M g).
c) (±)-5-Benzyl-1,3-oxazolidin-2-ón
Roztok KOH (0,4 g) vo vode (35 ml) sa pridá k miešanému roztoku produktu zo stupňa b) (5,1 g) v toluéne (150 ml) pri 0 °C. V priebehu 15 minút sa prikvapká roztok fosgénu (5,8 g) v toluéne (78,4 ml = 10,5 % hmotn./obj.) a zmes sa nechá zohriať na laboratórnu teplotu, potom sa mieša cez noc. Vodná fáza sa oddelí a extrahuje sa etylacetátom. Spojené extrakty sa odparia vo vákuu. Získa sa požadovaný produkt ako biela pevná látka (2,2 g, 1.1. 106 až 108 °C). Elementárna analýza je v súlade s predpokladanou štruktúrou.
d) (±)-5-(4-Nitrobenzyl)-l,3-oxazolidin-2-ón
Koncentrovaná kyselina sírová (1,6 ml) sa pridá pri 0 °C k produktu zo stupňa c), potom sa pridá koncentrovaná kyselina dusičná (0,33 ml cca 0,05 ml/5 minút) tiež pri 0 °C. Zmes sa mieša 0,5 hodiny pri 0 °C a potom 0,5 hodiny pri laboratórnej teplote. Pridá sa zmes voda/ľad (100 ml) a zmes sa extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa odparia vo vákuu. Získa sa žltý olej, ktorý po rekryštalizácii z etylacetátu poskytne požadovaný produkt vo forme bieleho prášku (0,4 g), 1.1.143 až 146 °C.
e) Hydrochlorid (±)-5-(4-aminobenzyl)-l,3-oxazolidin-2-ónu
Suspenzia produktu zo stupňa d) (1,4 g) a 10 % hmotnÄmotn. Pd/C (0,14 g) v zmesi vody (21 ml), etanolu (28 ml) a 2 N vodnej HC1 (3,2 ml) sa hydrogenuje 2 hodiny do skončenia spotreby vodíka. Zmes sa sfiltruje cez Hyflo a filtrát sa odparí vo vákuu. Získa sa žltkastá pena (1,4 g) požadovaného produktu.
í) Hydrochlorid (±)-N,N-dimetyl-2-/5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-5-y lmetyl)-1 H-indol-3-yl/etylamínu
Koncentrovaná HC1 (14,5 ml) sa pridá k miešanému roztoku produktu zo stupňa e) (1,4 g) vo vode (8,5 ml) pri 0 °C. V priebehu 15 minút sa pri 0 °C prikvapká roztok dusitanu sodného (0,43 g) vo vode (4,3 ml) a zmes sa mieša 0,5 hodiny pri 0 °C. Zmes sa potom prikvapká k miešanému roztoku chloridu cínatého (6,8 g) v koncentrovanej HC1 (12,4 ml) pri 0 °C v priebehu 15 minút. Zmes sa nechá v priebehu 1 hodiny zohriať na laboratórnu teplotu, potom sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie do vody (30 ml), pH sa upraví na 2,5 s použitím 10 N vodného NaOH a vyzrážané soli sa odfiltrujú. K flltrátu sa pridá 4-dimetylaminobutanaldietylacetál (Croatica Chemica Acta 36, 103 (1964),
1,1 g) a ďalej ionexová živica „Amberlyst 15“ (Aldrich, 3,0 g) a zmes sa zohrieva 3 hodiny na 100 °C, odfiltruje sa a filtrát sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa spracuje teplým etanolom a filtrát sa odparí pri vákuu. Zvyšok sa trituruje s etylacetátom, odfiltruje sa a filtrát sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa rekryštalizuje z etanolu. Získa sa požadovaný produkt ako žltkastá pevná látka (0,75 g), 1.1. 280 až 281 °C. ’H NMR a MS sú v súlade s predpokladanou štruktúrou.
Syntézny príklad 22
Príprava (S)-N,N-dimetyl-2-/5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-ylmetyl)-1 H-indol-3 -yl/etylamínu
a)(S)-5-(4-Nitrobenzyl)-l,3-imidazolidin-2,4-dión
Benzylizokyanát (Aldrich, 3,2 g) sa pridá k roztoku L-4-nitrofenylalanínu (Aldrich, 4,2 g) a hydroxidu draselného (1,3 g) vo vode (40 ml) pri 0 °C. Zmes sa zohrieva na 60 až 70 “C 2 hodiny, odfiltruje sa a filtrát sa okyslí koncentrovanou HC1. Získa sa špinavobiela látka, ktorá sa odfiltruje, suspenduje v 2N vodnej HC1 (20ml) a refluxuje 2 hodiny. Ochladená zmes sa zriedi vodou a odfiltruje. Získa sa požadovaný produkt ako biela pevná látka (5,6 g).
b) (S)-N,N-Dimetyl-2-/5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-ylmetyl)-1 H-indol-3-yl/etylamín
Stupňami zhodnými so stupňami d) až f) syntézneho príkladu 1 a syntézneho príkladu 2 alebo stupňami d) a e) syntézneho príkladu 1 a syntézneho príkladu 3 a stupňami
e) až h) syntézneho príkladu 4 sa produkt zo stupňa a) prevedie na (S)-N,N-dimetyl-2-/5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-ylmetyl)-lH-indol-3-yl/etylamín.
Syntézny príklad 23
Príprava (S)-N,N-dimetyl-2-/5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-ylmetyl)-1 H-indol-3 -yl/etylamínu
a) Hydrochlorid (S)-4-(4-hydrazinobenzyl)-l,3-oxazolidin-2-ónu
Stupňami analogickými stupňom a) až c) syntézneho príkladu 6 sa L-4-nitrofenylalanín prevedie na hydrochlorid (S)-4-(4-hydrazinobenzyl)-1,3 -oxazolidin-2-ónu.
b) (S)-4-/4-/2-(3-Kyanopropylidén)hydrazino/benzyl/-1,3-oxazolidin-2-ón
M vodnej HC1 (4,0 ml) sa pridá k roztoku produktu zo stupňa a) (2,4 g) vo vode (35 ml). Pri laboratórnej tep15
1. Tabletové prípravky mg/tableta
A B C lote sa pridá 3-kyanopropanaldietylacetál (Aldrich, 1,7 g) a zmes sa mieša 2 hodiny. Pridá sa ďalší acetyl (0,20 g) a zmes sa mieša ďalších 20 minút. Vodná fáza sa dekantuje od výslednej gumy a extrahuje sa etylacetátom. Extrakty sa spoja a odparením vo vákuu sa získa požadovaný produkt (2,5 g).
c) (S)-3-Kyanometyl-5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-ylmetyl)-1 H-indol
Roztok produktu zo stupňa b) (2,5 g) a ester polyfosforečnej kyseliny (20,0 g) v chloroforme (40 ml) sa refluxuje 20 minút. Na ochladenie zmesi sa pridá ľad a chloroform sa odparí vo vákuu. Zvyšná vodná fáza sa extrahuje etylacetátom a spojené extrakty sa odparia vo vákuu. Získa sa požadovaný produkt ako žltkastý olej (1,8 g).
d) (S)-N,N-Dimetyl-3-/5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-ylmetyl)-1 H-indol-3 -y l/ety lamín
Suspenzia produktu zo stupňa c) (1,3 g) a 10% hmotn./hmotn. Pd/C (1,0 g) v 30% hmotn./hmotn. dimetylamínu (25 ml) sa hydrogenuje 24 hodín a sfiltruje sa cez Hyflo. K filtrátu sa pridá čerstvý Pd/C (0,7 g) a v hydrogenácii sa pokračuje ďalších 16 hodín. Zmes sa sfiltruje cez stĺpec silikagélu s použitím DCM/EtOH/NH4OH (40:8:1) ako elučného činidla. Získa sa požadovaný produkt ako bezfarebná pena (0,3 g). Elementárna analýza a ’H NMR sú v súlade s predpokladanou štruktúrou.
Syntézne príklady 24 až 31
Spôsobom analogickým spôsobu opísanému v syntéznych príkladoch 1 až 23 sa pripravia nasledujúce zlúčeniny vzorca (I). NMR a mikroanalýza pre každú zlúčeninu sú v súlade s predpokladanou štruktúrou.
24. Maleát 0,75 hydrát 2-/5-(3-metyl-2-oxoimidazolidin-4-ylmetyl)-lH-indol-3-yl/etylamínu, 1.1.94 až 98 °C.
25. Maleát 0,95 hydrát 2-/5-(3-metyl-2-oxoimidazolidin-4-ylmetyl)-lH-indol-3-yl/-N,N-dimetyletylamínu (biely lyofolát).
26. Hydrochlorid hydrát 2-/5-/2-(2,5-dioxoimidazolidinyl)-etyl/-lH-indol-3-yl/etylamínu, 1.1. 83 až 85 °C.
27. Maleát hydrát 2-/5-/2-(2,5-dioxoimidazolidinyl)etyl/-lH-indol-3-yl/-N,N-dimetyletylamínu (žltkastý lyofolát).
28. Hydrochlorid 5-/2-(2,5-dioxoimidazolidinyl)etyl/-3-(l-mefyl-4-piperidinyl)-lH-indolu, t. t. 320 až 322 °C (rozkl.).
29. Maleát hydrát 2-/5-(5-metyl-2-oxoimidazolidin-4-yletyl)-lH-indol-3-yl/etylamínu, 1.1.99 °C (mäknutie 88 °C).
30. 1,4-hydrát 5-/3-(4-piperidyl)-lH-indol-5-ylmetyl/-2,4-imidazolidíndiónacetátu, 1.1. 92 až 93 °C (mäknutie 86 °C) a
31. 2,75 hydrát diacetátu 2-/5-(l-metyl-2-oxo-4-imidazolidinylmetyl)-lH-indol-3-yl/etylamínu (žltkastý lyofylát).
Príklady farmaceutických prípravkov
V nasledujúcich príkladoch môže byť „účinnou zložkou“ akákoľvek zlúčenina všeobecného vzorca (I) a/alebo jej fyziologicky prijateľná soľ, solvát alebo jej fyziologicky funkčný derivát.
i) Orálne účinná zložka
Avicel laktóza škrob (kukurica) škrob (predželatinovaný, NF 15) škrobový glykolát sodný Povidone stearát horečnatý
| 25 | 25 | 25 |
| 13 | - | 7 |
| 78 | 47 | - |
| 9 | - | |
| - | - | 32 |
| 5 | - | - |
| 3 | 3 | - |
| 1 | 1 | 1 |
ii) Sublinguálnc ng/tableta
| D | E | |
| účinná zložka | 25 | 25 |
| Avicel | 10 | - |
| laktóza | - | 36 |
| nannitol | 51 | 57 |
| sacharóza | - | 3 |
| akácia | - | 3 |
| Povidone | 3 | - |
| stearát horečnatý | 1 | 1 |
125
Prípravky A až E sa môžu pripraviť vlhkou granuláciou prvých šiestich zložiek s Povidonom, s nasledujúcim pridaním stearátu horečnatého a zlisovaním.
iii) Bukálne g/tableta účinná zložka 25 hydroxypropylBetyicelulčza (HPMC) 25 Polycarbophil 39 stearát horečnatý 1
Prípravky sa môžu pripraviť priamym zlisovaním zmiešaných zložiek.
2. Kapsulové prípravky
i) Prášok ag/kapsula
| F | G | |
| Účinná zložka | 25 | 25 |
| Avicel | 45 | - |
| laktóza | 153 | - |
| škrob (1500 NF) | - | 117 |
| škrobový sodný glykolát | - | 6 |
| stearát horečnatý | 2 | 2 |
| 225 | 150 |
Prípravky F a G sa môžu pripraviť zmiešaním zložiek a naplnením dvojdielnych tvrdých želatínových kapsúl vzniknutou zmesou.
ii) Kvapalná náplň mg/kapsula
| H | 1 | |
| účinná zložka | 25 | 25 |
| Macrogol 4000 bp | 200 | - |
| lecitln | - | 100 |
| araSidový olej | - | 100 |
225 225
Prípravok H sa môže pripraviť roztavením Macrogolu 4000 BP dispergovaním účinnej zložky v tavenine a naplnením dvojdielnych tvrdých želatínových kapsúl touto taveninou. Prípravok I sa môže pripraviť dispergáciou účinnej zložky v lecitine a arašidovom oleji a naplnením elastických želatínových kapsúl touto disperziou.
iii) Riadené uvoľňovanie ng/kapsula
| účinná zložka | 25 |
| Avicel | 123 |
| laktóza | 62 |
| trletylcitrát | 3 |
| etylcelulóza | 12 |
225
Prípravky sa pripravili zmiešaním a extrudovaním prvých štyroch zložiek a sferonizovaním a sušením extrudátu. Sušené pelety sú potiahnuté etylcelulózou ako membránou riadiacou uvoľňovanie a plnené do dvojdielnych tvrdých želatínových kapsúl.
3. Prípravok na intravenóznu injekciu t hnotn.
účinná zložka kyselina chlorovodíková ) citrátový pufor) ) voda pre injekcie *
q.s. do pH 7 do 100 t
Účinná zložka sa vnesie do citrátového pufra a pridá sa kyselina chlorovodíková v množstve postačujúcom na to, aby sa pH roztoku upravilo na hodnotu 7. Výsledný roztok sa prefiltruje cez mikropórový filter do sterilných sklenených fľaštičiek, ktoré sa uzavrú.
4. Intranazálny prípravok t hmotn.
účinná zložka kyselina chlorovodíková) citrátový pufor netylhydroxybenzoát propylhydroxybenzoát voda pre injekcie
0,5 t
q.s. na pH 7
0,2 t
0,02 * do 100 2
Účinná zložka sa prevedie do zmesi hydroxybenzoátu a citrátového pufra a pridá sa kyselina chlorovodíková v množstve postačujúcom na úpravu pH roztoku na 7. Výsledný roztok sa prefiltruje cez mikroporézny filter do sklenených fľaštičiek, ktoré sa uzavrú.
5. Prípravok na intramuskuláme injekcie účinná zložka benzylalkohol Glycofurol 75 voda pre injekcie q.s. do
0,05 g
0,10 g
1,45 g
3,00 nl
Účinná zložka sa rozpusti v glykofurole. Pridá sa benzylalkohol, rozpusti sa a pridá sa voda do 3 ml. Zmes sa sfiltruje cez mikroporézny filter do sklenených fľaštičiek, ktoré sa zatavia a zabalia
6. Sirupový prípravok účinná zložka roztok sorbitolu glycerol benzoát sodný ochutovadlo
0,05 g
1.50 g
1,00 g
0,005 g
0,0125 nl
Benzoát sodný sa pridá po častiach do čistenej vody a ďalej sa pridá roztok sorbitolu. Pridá sa účinná zložka a rozpustí sa. Výsledný roztok sa zmieša s glycerolom a upraví sa na požadovaný objem čistenou vodou.
7. Čapikový prípravok ag/čapik účinná zložka (63 μη)* 50 tuk (Hard yat, bp (wltepsol H15-Dynauit Hobel)
1950
2000
Účinná zložka sa použije ako prášok, ak aspoň 90 % častíc má priemer 63 pm alebo menší.
Pätina Witepsolu Hl5 sa roztaví v nádobe s parným plášťom pri maximálne 45 aC. Účinná zložka sa preoseje sitom 200 pm a zmieša sa s roztavenou zásadou s použitím Silverson mixéra s reznou hlavou, mieša sa až do dosiahnutia jemnej disperzie. Pri udržiavaní zmesi na 45 °C sa k tejto zmesi pridá zvyšný Witepsol H15 a v miešaní sa pokračuje do dosiahnutia homogénnej zmesi. Zmes sa potom pretlačí cez 250 pm sito z nehrdzavejúcej ocele a za kontinuálneho miešania sa nechá vychladnúť na 40 °C. Pri teplote 38 až 40 °C sa 2,0 g podiely tejto zmesi naplnia do vhodných plastikových foriem a čapíky sa nechajú vychladnúť na laboratórnu teplotu.
8. Pesarové prípravky ag/pesar účinná zložka (63 pn) 50 bezvodá dextróza 470 zemiakový škrob 473 stearát horečnatý 473
1000
Uvedené zložky sa priamo zmiešajú a pesary sa pripravia zlisovaním vzniknutej zmesi.
Biologická skúška
Zlúčeniny všeobecného vzorca (1) pripravené v syntéznom príklade 1 až 17 sa testujú na svoju účinnosť ako agonisty pre „5-HTj-podobný“ receptor sprostredkujúci sťahy hladkého svalstva nasledujúcim spôsobom.
Pravá a ľavá laterálna saphenosná cieva sa získali od samcov New Zealand White králikov (2,4 až 2,7 kg), ktorí sa usmrtili intravenóznou injekciou pentobarbitonu sodného (60 mg/kg). Kruhové segmenty (3-5 mm široké), pripravené z každej cievy, sa zavesili medzi dva drôtené háčiky a ponorili sa do 20 ml orgánových kúpeľov, obsahujúcich Krebsov roztok (pH 7,4) nasledujúceho zloženia (mM): NaCl 118,41, NaHCOj 25,00, KC1 4,75, KH2PO4
SK 281621 Β6
1,19, MgSO4 1,19, glukóza 11,10 aCaCl2 2,50. V priebehu pokusu bol v Krebsovom roztoku prítomný kokaín (30 pm) na prevenciu absorpcie amínov sympathetickými neurónmi. Krebsov roztok sa udržiaval na 37 °C a postupne sa plynoval 95 % kyslíka/5 % oxidu uhličitého. Zvýšenie izometrickej sily tkaniva sa meralo s použitím zariadenia na prenos sily Grass FT03C a zaznamenávalo sa na zapisovači Goul BO-212.
Sila 1,0 g sa aplikovala na každý preparát a umiestnila sa dvakrát v priebehu nasledujúcich 30 minút znova. V priebehu tohto času sa tkanivá vystavili pargylinu (500 pm) na ireverznú inhibíciu monoaminoxidázy a fenoxybenzamínu (0,1 JM) na inaktiváciu adrebireceptorov. Po uplynutí 30 minút sa inhibítory odstránia niekoľkými výmenami Krebsovho roztoku na orgánový kúpeľ.
Agonistická aktivita sa vyhodnotila kumulatívnymi prídavkami testovanej zlúčeniny, ktorých koncentrácia sa zvyšovala po 0,5 log10 jednotky prírastku, až kým ďalšie prídavky nevyvolávajú ďalšie zmeny v sile tkaniva. V každom experimente sa aktivita testovanej zlúčeniny porovnávala s aktivitou 5-HT. Aktivita sa vyjadrila ako p/A^t-logn/M), kde M je moláma koncentrácia agonistu, potrebná na dosiahnutie polovice maximálneho efektu. Výsledky získané pre zlúčeniny syntézneho príkladu 2/3 a 4/5 sú uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 1
Príklad aktivita
Príklad aktivita
P/*5q/
2/1 7,0
4/5 6,3
Hodnoty toxicity
Hydrochloridová soľ zlúčeniny zo syntézneho príkladu 2/3 sa podala orálne sondou krysám Wistar ako roztok v destilovanej vode v dávkach 25, 100 a 200 mg/kg zásady a psom Beaglc v dávkach 0,25, 0,50, 1,0 a 2,0 mg/kg jedenkrát denne počas 14 dní. V inej 30-dennej štúdii na psoch sa dávka voľnej zásady zvyšovala z 2 mg/kg 1 deň na 100 mg/kg počas 30 dní. Voľná zásada sa tiež podávala orálne opiciam cynomolgus v dávke 50 mg/kg jedenkrát denne počas 15 dní.
Nebola pozorovaná žiadna toxicita v žiadnej z uvedených štúdií a dávok.
Claims (5)
1. Indolové deriváty všeobecného vzorca (I)
H (i> (líž (iii) kde R je vodík alebo CMalkyl,
X je -O-, -S-, -NH- alebo -CH2-,
Yje kyslík alebo síra a chirálne centrum * vo vzorci (i) alebo (ii) je vo svojej (S) alebo (R) forme, alebo ide o zmes týchto foriem v akýchkoľvek pomeroch, a
Zje skupina vzorca (iv), (v) alebo (vi) kde R1 a R2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík a CMalkyl a
R3 je vodík alebo CMalkyl, a ich soli, solváty a fyziologicky funkčné deriváty.
2. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že a) v prípade, že Z je skupina vzorca (iv), sa nechá reagovať zlúčenina vzorca (II) kde n a W majú uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III) alebo jej karbonyl-chránenou formou, kde L je vhodná odštiepiteľná skupina alebo chránená aminoskupina, ktorá sa môže previesť in situ na aminoskupinu, alebo skupina -NR'R2, kde R1 a R2 majú definovaný vý znam,
b) v prípade, že Z je skupina vzorca (v), nechá sa reagovať zlúčenina vzorca (XXXI) kde n je celé číslo od 0 do 3,
W je skupina vzorca (i), (ii) alebo (iii) kde n a W majú definovaný význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (XXVIII) (XXVIII)
SK 281621 Β6 kde R3 má definovaný význam a
c) v prípade, že Z je skupina vzorca (vi), redukuje sa zlúčenina vzorca (I), kde n a W majú definovaný význam a Z je skupina vzorca (v), alebo v prípade, že W je skupina vzorca (i) alebo (ii), nechá sa reagovať zlúčenina vzorca (XV) (XV)
HX (XXV), kde n, R a X majú uvedený význam a Z je skupina vzorca (vi), so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII) v
Ϊ = C (VII), kde Y má definovaný význam a L a Ľ, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú vhodné odštiepiteľné skupiny, a prípadne sa prevedie takto pripravená zlúčenina všeobecného vzorca (I) na zodpovedajúcu soľ alebo fyziologicky funkčný derivát.
3. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje ako aktívnu zložku aspoň jeden derivát všeobecného vzorca (I) a/alebo jeho farmakologicky prijateľnú soľ alebo solvát spolu s aspoň jedným farmaceutickým nosičom alebo prísadou.
4. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 3, vyznačujúca sa tým, že je vo forme tabliet alebo kapsúl.
5. Použitie derivátov podľa nároku 1 alebo ich fyziologicky prijateľných solí na prípravu liečiva na profylaxiu alebo liečbu migrény.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909012672A GB9012672D0 (en) | 1990-06-07 | 1990-06-07 | Therapeutic heterocyclic compounds |
| GB919102182A GB9102182D0 (en) | 1991-02-01 | 1991-02-01 | Therapeutic heterocyclic compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK281621B6 true SK281621B6 (sk) | 2001-05-10 |
Family
ID=26297174
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1727-91A SK281621B6 (sk) | 1990-06-07 | 1991-06-06 | Indolové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5399574A (sk) |
| EP (2) | EP0486666B1 (sk) |
| JP (1) | JP2738461B2 (sk) |
| KR (1) | KR100215627B1 (sk) |
| AT (2) | ATE204275T1 (sk) |
| AU (1) | AU646871B2 (sk) |
| CA (2) | CA2064815C (sk) |
| CZ (1) | CZ288351B6 (sk) |
| DE (3) | DE19775091I2 (sk) |
| DK (1) | DK0486666T3 (sk) |
| EG (1) | EG19650A (sk) |
| ES (1) | ES2104708T3 (sk) |
| FI (3) | FI105686B (sk) |
| GR (1) | GR3024828T3 (sk) |
| HK (1) | HK1000534A1 (sk) |
| HR (1) | HRP940524B1 (sk) |
| HU (2) | HU219974B (sk) |
| IE (1) | IE911931A1 (sk) |
| IL (3) | IL98392A (sk) |
| LT (1) | LT3264B (sk) |
| LU (1) | LU90205I2 (sk) |
| LV (1) | LV10274B (sk) |
| MC (1) | MC2210A1 (sk) |
| MX (1) | MX9203421A (sk) |
| MY (1) | MY110226A (sk) |
| NL (1) | NL980001I2 (sk) |
| NO (2) | NO300634B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ238424A (sk) |
| PL (1) | PL166214B1 (sk) |
| PT (1) | PT97888B (sk) |
| RU (1) | RU2160736C2 (sk) |
| SA (1) | SA05260104B1 (sk) |
| SI (2) | SI9111010B (sk) |
| SK (1) | SK281621B6 (sk) |
| UA (1) | UA37178C2 (sk) |
| WO (1) | WO1991018897A1 (sk) |
| YU (1) | YU48855B (sk) |
Families Citing this family (122)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SK278998B6 (sk) * | 1991-02-01 | 1998-05-06 | Merck Sharp & Dohme Limited | Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu, spôsob i |
| TW263508B (sk) * | 1991-02-12 | 1995-11-21 | Pfizer | |
| ES2143992T3 (es) * | 1991-11-25 | 2000-06-01 | Pfizer | Derivados de 5-(hetero- o carbociclilamino)-indol, su preparacion y uso como 5-ht1 agonistas. |
| GB9201038D0 (en) * | 1992-01-16 | 1992-03-11 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| TW288010B (sk) * | 1992-03-05 | 1996-10-11 | Pfizer | |
| WO1993018029A1 (en) * | 1992-03-13 | 1993-09-16 | Merck Sharp & Dohme Limited | Imidazole, triazole and tetrazole derivatives |
| GB9207396D0 (en) * | 1992-04-03 | 1992-05-13 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US6380233B1 (en) | 1992-04-07 | 2002-04-30 | Pfizer Inc | Indole derivatives as 5-HT1 agonists |
| CA2133413C (en) | 1992-04-07 | 2001-04-10 | John Eugene Macor | Indole derivatives as 5-ht1 antagonists |
| JP2544704B2 (ja) * | 1992-04-10 | 1996-10-16 | フアイザー・インコーポレイテツド | ５−ｈｔ▲下１▼アゴニストとしてのアシルアミノインド―ル誘導体 |
| GB9207930D0 (en) * | 1992-04-10 | 1992-05-27 | Pfizer Ltd | Indoles |
| GB9208161D0 (en) * | 1992-04-14 | 1992-05-27 | Pfizer Ltd | Indoles |
| GB9208463D0 (en) * | 1992-04-16 | 1992-06-03 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| GB9209882D0 (en) * | 1992-05-07 | 1992-06-24 | Glaxo Lab Sa | Compositions |
| GB9211277D0 (en) | 1992-05-28 | 1992-07-15 | Glaxo Group Inc | Pharmaceutical compositions |
| CA2138649A1 (en) * | 1992-07-24 | 1994-02-03 | Raymond Baker | Imidazole, triazole and tetrazole derivatives |
| GB9216009D0 (en) * | 1992-07-28 | 1992-09-09 | Almirall Lab | New indol derivatives |
| IL106445A (en) * | 1992-07-30 | 1998-01-04 | Merck Sharp & Dohme | History of 1,2,4-Trans-Triazole 4-Transform, Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them |
| ES2056025B1 (es) * | 1992-10-08 | 1995-05-01 | Almirall Lab | Nuevos derivados de indol. |
| TW251284B (sk) * | 1992-11-02 | 1995-07-11 | Pfizer | |
| GB9226532D0 (en) * | 1992-12-21 | 1993-02-17 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| FR2701026B1 (fr) * | 1993-02-02 | 1995-03-31 | Adir | Nouveaux dérivés de l'indole, de l'indazole et du benzisoxazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| ES2070087B1 (es) * | 1993-08-13 | 1996-02-16 | Pfizer | Derivados de indol |
| DK0716649T3 (da) * | 1993-08-31 | 1999-02-08 | Pfizer | 5-Arylindolderivater |
| US6423731B2 (en) * | 1994-01-06 | 2002-07-23 | Zeneca Limited | Indole derivatives as prodrugs of 5-HT1-like receptor agonists |
| US5468768A (en) * | 1994-01-06 | 1995-11-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Antimigraine derivatives of indolylcycloalkanylamines |
| GB9401436D0 (en) * | 1994-01-26 | 1994-03-23 | Wellcome Found | Therapeutic heterocyclic compounds |
| JPH10501212A (ja) * | 1994-05-19 | 1998-02-03 | メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド | ５−ｈｔ▲下１ｄ▼−アルファ作働薬としてのインドール−３−イルアルキルのピペラジン、ピペリジンおよびテトラヒドロピリジン誘導体 |
| ES2161892T3 (es) * | 1994-06-01 | 2001-12-16 | Astrazeneca Ab | Derivados de indol como profarmacos de agonistas de los receptores afines a 5-ht1. |
| CA2194984C (en) * | 1994-07-26 | 2002-07-02 | John Eugene Macor | 4-indole derivatives as serotonin agonists and antagonists |
| US5521196A (en) * | 1994-10-05 | 1996-05-28 | Eli Lilly And Company | 5-HT1F agonists for the treatment of migraine |
| GB9423682D0 (en) * | 1994-11-23 | 1995-01-11 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US5521197A (en) * | 1994-12-01 | 1996-05-28 | Eli Lilly And Company | 3-<1-alkylenearyl>-4-<1,2,3,6-tetrahydropyridinyl>-and 3-<1-alkylenearyl>-4-piperidinyl-1h-indoles: new 5-HT1F agonists |
| EP0796258A1 (en) * | 1994-12-06 | 1997-09-24 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives as 5ht1 receptor agonists |
| DE4443892A1 (de) * | 1994-12-09 | 1996-06-13 | Bayer Ag | 4-(Chinolin-2-yl-methoxy)-phenyl-essigsäurederivate |
| GB9501865D0 (en) * | 1995-01-31 | 1995-03-22 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| CN1184425A (zh) * | 1995-03-20 | 1998-06-10 | 伊莱利利公司 | 5－取代－3－(1,2,3,6－四氢吡啶－4－基)－和3－(哌啶－4－基)－1h－吲哚:新型5－ht1f激动剂 |
| GB9515060D0 (en) * | 1995-07-22 | 1995-09-20 | Wellcome Found | Therapeutic heterocyclic compounds |
| GB9515305D0 (en) * | 1995-07-26 | 1995-09-20 | Wellcome Found | Therapeutic heterocyclic compounds |
| US6909005B1 (en) * | 1995-08-07 | 2005-06-21 | Astrazeneca Uk Limited | One post synthesis of 2-oxazolidinone derivatives |
| GB9516143D0 (en) | 1995-08-07 | 1995-10-04 | Wellcome Found | Improved chemical synthesis |
| GB9516145D0 (en) * | 1995-08-07 | 1995-10-04 | Wellcome Found | Improved chemical synthesis |
| CA2234166A1 (en) * | 1995-10-10 | 1997-04-17 | Patric James Hahn | N-¬2-substituted-3-(2-aminoethyl)-1h-indol-5-yl|-amides: new 5-ht1f agonists |
| US5998415A (en) * | 1995-11-02 | 1999-12-07 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Bicyclic heteroaryl-alkylene-(homo)piperazinones and thione analogues thereof, their preparation, and their use of as selective agonists of 5-HT1 -like receptors |
| GB9609374D0 (en) * | 1996-05-03 | 1996-07-10 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US5891885A (en) * | 1996-10-09 | 1999-04-06 | Algos Pharmaceutical Corporation | Method for treating migraine |
| GB9706089D0 (en) | 1997-03-24 | 1997-05-14 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical composition |
| US7189753B1 (en) | 1997-11-06 | 2007-03-13 | Cady Roger K | Preemptive prophylaxis of migraine |
| US6066092A (en) * | 1997-11-06 | 2000-05-23 | Cady; Roger K. | Preemptive prophylaxis of migraine device and method |
| AR017200A1 (es) | 1997-12-23 | 2001-08-22 | Astrazeneca Ab | Compuestos inhibidores de la proteina cinasa c, sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, formulaciones farmaceuitcas que los comprenden, usode las mismas y proceso para la sintesis de dichos compuestos |
| SE9800835D0 (sv) | 1998-03-13 | 1998-03-13 | Astra Ab | New Compounds |
| AU4961499A (en) * | 1998-06-26 | 2000-01-17 | Eli Lilly And Company | 5-HT1f agonists |
| US6492406B1 (en) | 1999-05-21 | 2002-12-10 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutically active compounds |
| US6346625B1 (en) * | 1999-06-23 | 2002-02-12 | Astrazeneca Ab | Protein kinase inhibitors |
| GB9928578D0 (en) | 1999-12-03 | 2000-02-02 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical formulations |
| US6864262B2 (en) * | 2000-11-29 | 2005-03-08 | Eli Lilly And Company | 1-(2-m-methanesulfonamidophenylethyl)-4-(m-trifluoromethylphenyl) piperazine and pharmaceutically acceptable salts and solvents thereof |
| US7645442B2 (en) | 2001-05-24 | 2010-01-12 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Rapid-heating drug delivery article and method of use |
| US20070122353A1 (en) | 2001-05-24 | 2007-05-31 | Hale Ron L | Drug condensation aerosols and kits |
| US7458374B2 (en) * | 2002-05-13 | 2008-12-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Method and apparatus for vaporizing a compound |
| US7090830B2 (en) * | 2001-05-24 | 2006-08-15 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Drug condensation aerosols and kits |
| US20030051728A1 (en) | 2001-06-05 | 2003-03-20 | Lloyd Peter M. | Method and device for delivering a physiologically active compound |
| US8329734B2 (en) | 2009-07-27 | 2012-12-11 | Afgin Pharma Llc | Topical therapy for migraine |
| EP1435945B1 (en) * | 2001-06-05 | 2008-08-13 | Aung-din, Ronald | Topical migraine therapy |
| US20030017175A1 (en) * | 2001-07-05 | 2003-01-23 | R.T. Alamo Ventures I, Inc. | Sublingual administration of dihydroergotamine for the treatment of migraine |
| US6685951B2 (en) | 2001-07-05 | 2004-02-03 | R. T. Alamo Ventures I, Inc. | Administration of dihydroergotamine as a sublingual spray or aerosol for the treatment of migraine |
| US20030198669A1 (en) * | 2001-07-05 | 2003-10-23 | R.T. Alamo Ventures I, Llc | Compositions and methods for rapid dissolving formulations of dihydroergotamine and caffeine for the treatment of migraine |
| EP2266590A3 (en) | 2002-02-22 | 2011-04-20 | Shire LLC | Active agent delivery sytems and methods for protecting and administering active agents |
| DK1523486T3 (da) | 2002-06-21 | 2008-03-03 | Suven Life Sciences Ltd | Tetracykliske arylsulfonylindoler med serotoninreceptor-affinitet |
| EP1537113B9 (en) | 2002-06-21 | 2010-05-26 | Suven Life Sciences Limited | Arylalkyl indoles having serotonin receptor affinity useful as therapeutic agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| ES2204302B2 (es) | 2002-08-07 | 2005-03-01 | Laboratorios Vita, S.A. | Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo. |
| US20040105818A1 (en) * | 2002-11-26 | 2004-06-03 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Diuretic aerosols and methods of making and using them |
| US7913688B2 (en) * | 2002-11-27 | 2011-03-29 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation device for producing a drug aerosol |
| KR100818508B1 (ko) | 2002-11-28 | 2008-03-31 | 수벤 라이프 사이언시스 리미티드 | 세로토닌 수용체 친화력을 가지는 엔-아릴술포닐-3-치환인돌, 그 제조방법 및 그를 포함하는 약제학적 조성물 |
| ES2425143T3 (es) | 2002-11-28 | 2013-10-11 | Suven Life Sciences Limited | N-Arilsulfonil-3-aminoalcoxiindoles |
| KR100739987B1 (ko) | 2002-12-18 | 2007-07-16 | 수벤 라이프 사이언시스 리미티드 | 세로토닌 수용체 친화력을 가지는 테트라사이클릭 3-치환인돌 |
| JP4897221B2 (ja) | 2002-12-20 | 2012-03-14 | チバ ホールディング インコーポレーテッド | アミン類の合成及びその合成のための中間体 |
| WO2004063175A1 (en) * | 2003-01-13 | 2004-07-29 | Natco Pharma Limited | A novel and an improved process for the preparation of (s)-4-(4-aminobenzyl)-2- oxazolidinone |
| GB0302094D0 (en) | 2003-01-29 | 2003-02-26 | Pharmagene Lab Ltd | EP4 receptor antagonists |
| US20040192958A1 (en) * | 2003-03-25 | 2004-09-30 | Hyatt John Anthony | Process for preparing derivatives of 4-halobutyraldehyde |
| US20040234916A1 (en) | 2003-05-21 | 2004-11-25 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Optically ignited or electrically ignited self-contained heating unit and drug-supply unit employing same |
| MY142655A (en) * | 2003-06-12 | 2010-12-15 | Euro Celtique Sa | Therapeutic agents useful for treating pain |
| CA2529528A1 (en) | 2003-06-20 | 2004-12-29 | Ronald Aung-Din | Topical therapy for the treatment of migraines, muscle sprains, muscle spasm, spasticity and related conditions |
| UA84710C2 (ru) * | 2003-07-24 | 2008-11-25 | Евро-Селтик С.А. | Пиперидиновые производные, фармацевтическая композиция, которая их содержит, и способ лечения |
| GB0324269D0 (en) | 2003-10-16 | 2003-11-19 | Pharmagene Lab Ltd | EP4 receptor antagonists |
| US20070173536A1 (en) * | 2004-02-06 | 2007-07-26 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Crystalline forms of zolmitriptan |
| US7540286B2 (en) * | 2004-06-03 | 2009-06-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Multiple dose condensation aerosol devices and methods of forming condensation aerosols |
| EP1781360A1 (en) * | 2004-08-12 | 2007-05-09 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Aerosol drug delivery device incorporating percussively activated heat packages |
| WO2006055964A2 (en) * | 2004-11-19 | 2006-05-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Zolmitriptan crystal forms |
| CN101247853B (zh) | 2005-04-13 | 2014-11-12 | 轴突公司 | 具有nos抑制活性的取代的吲哚化合物 |
| US20110313171A1 (en) | 2006-01-19 | 2011-12-22 | Chandra Purna Ray | Conversion of aromatic diazonium salt to aryl hydrazine |
| AR060451A1 (es) * | 2006-04-13 | 2008-06-18 | Neuraxon Inc | Compuestos de indol 1,5 y 3,6-sustituidos con actividad inhibitoria de nos |
| WO2008018090A2 (en) * | 2006-08-09 | 2008-02-14 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of zolmitriptan |
| US20080103189A1 (en) * | 2006-10-19 | 2008-05-01 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Preparation and utility of substituted indoles |
| MX2009008582A (es) * | 2007-02-11 | 2009-10-30 | Map Pharmaceuticals Inc | Metodo para la administracion terapeutica de dihidroergotamina para permitir un rapido alivio de la migraña mientras se minimiza el perfil de efectos secundarios. |
| CZ2007158A3 (cs) * | 2007-02-26 | 2008-10-22 | Zentiva, A. S. | Zpusob prípravy zolmitriptanu |
| US20080216828A1 (en) | 2007-03-09 | 2008-09-11 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Heating unit for use in a drug delivery device |
| EP2091936B1 (en) * | 2007-04-27 | 2013-05-15 | Purdue Pharma LP | Therapeutic agents useful for treating pain |
| CA2833209C (en) | 2007-04-27 | 2016-06-28 | Purdue Pharma L.P. | Piperidine and piperazine compounds as trpv1 antagonists |
| CN101883766A (zh) * | 2007-10-03 | 2010-11-10 | 基因里克斯(英国)有限公司 | 制备佐米曲普坦、其盐和溶剂化物的方法 |
| CA2705833A1 (en) * | 2007-11-16 | 2009-05-22 | Subhash C. Annedi | 3,5-substituted indole compounds having nos and norepinephrine reuptake inhibitory activity |
| NZ586082A (en) | 2007-11-16 | 2013-03-28 | Neuraxon Inc | Indole compounds and methods for treating visceral pain |
| AU2008321353A1 (en) * | 2007-11-16 | 2009-05-22 | The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Methods for treating visceral pain |
| CN101181267B (zh) * | 2007-11-30 | 2010-09-08 | 重庆医科大学医药研究所 | 佐米曲普坦舌下片 |
| KR101517415B1 (ko) | 2008-05-14 | 2015-05-07 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 난용성 항경련제를 함유하는 경비 항경련성 약학 조성물 |
| US8592424B2 (en) | 2008-06-30 | 2013-11-26 | Afgin Pharma Llc | Topical regional neuro-affective therapy |
| US20100217013A1 (en) * | 2008-12-15 | 2010-08-26 | Wenge Li | Enantioselective process for the preparation of zolmitriptan |
| US20110171141A1 (en) * | 2009-06-26 | 2011-07-14 | Kellerman Donald J | Administration of dihydroergotamine mesylate particles using a metered dose inhaler |
| US20110038928A1 (en) * | 2009-08-12 | 2011-02-17 | Glenmark Generics Ltd | Orally disintegrating tablets of zolmitriptan |
| RU2611376C2 (ru) | 2010-10-15 | 2017-02-21 | Контера Фарма Апс | Фармацевтическая композиция для лечения, профилактики или облегчения двигательных расстройств и ее применение |
| UA113288C2 (xx) | 2011-06-22 | 2017-01-10 | Trpv1 антагоністи, що містять дигідроксизамісник, і їх застосування | |
| EP3628325A1 (en) | 2011-07-22 | 2020-04-01 | The University of Chicago | Treatments for migraine and related disorders |
| WO2013057739A2 (en) * | 2011-09-02 | 2013-04-25 | Emcure Pharmaceuticals Limited | An improved process for preparation of zolmitriptan |
| HUE037732T2 (hu) | 2012-04-18 | 2018-09-28 | Contera Pharma Aps | A mozgászavarok fejlett kezelésére alkalmas, szájon át szedhetõ gyógyszerészeti készítmény |
| AU2013361337A1 (en) | 2012-12-21 | 2015-07-09 | Map Pharmaceuticals, Inc. | 8'-Hydroxy-Dihydroergotamine compounds and compositions |
| BR112017018944A2 (pt) | 2015-03-02 | 2018-05-15 | Afgin Pharma Llc | método de tratamento de um estado ou condição de doença em humanos com um medicamento carbinóide, e, método de tratamento de um estado ou condição de doença em um mamífero diferente de um humano com medicamento(s) carbinóide(s) |
| US10383816B2 (en) | 2015-03-02 | 2019-08-20 | Afgin Pharma, Llc | Topical regional neuro-affective therapy with cannabinoid combination products |
| WO2017122161A1 (en) | 2016-01-15 | 2017-07-20 | Cadila Healthcare Limited | An intranasal composition comprising 5ht1b/1d receptor agonists |
| US20210069122A1 (en) | 2016-01-27 | 2021-03-11 | Instar Technologies A.S. | Oromucosal nanofiber carriers for therapeutic treatment |
| WO2018011181A1 (en) | 2016-07-11 | 2018-01-18 | Contera Pharma Aps | Pulsatile drug delivery system for treating morning akinesia |
| US20180049994A1 (en) | 2016-08-16 | 2018-02-22 | Afgin Pharma, Llc | Topical regional neuro-affective therapy with caryophyllene |
| EP3766483A1 (en) | 2019-07-19 | 2021-01-20 | BioPharma Synergies, S. L. | Orodispersible powder composition comprising a triptan |
| US20210322343A1 (en) | 2020-04-15 | 2021-10-21 | Farzana Shaheen | Nasally administered pharmaceutical composition for the treatment of epilepsy and related disorders |
Family Cites Families (70)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB148879A (en) * | 1919-02-14 | 1921-11-10 | Emil Vincance Noser | Locks for shift levers of automobiles |
| US3320282A (en) * | 1962-10-29 | 1967-05-16 | Pfizer & Co C | Process for preparing esters of 2-hydroxy-3-(3-indolyl) alkanoic acids |
| US3879410A (en) * | 1971-02-08 | 1975-04-22 | Messrs Lab Guidotti & C S P A | 4-Aryl-4-oxazolin-2-ones exhibiting myotonic and myorelaxing activity |
| BE795457A (fr) * | 1972-02-16 | 1973-08-16 | Clin Midy | Amines indoliques, leur preparation et leur application en therapeutiques |
| FR2179582B1 (sk) * | 1972-04-13 | 1975-10-10 | Synthelabo | |
| US3873559A (en) * | 1973-03-30 | 1975-03-25 | Squibb & Sons Inc | Heterocyclic carboxamido thiazolinyl indoles |
| IT995110B (it) * | 1973-08-01 | 1975-11-10 | Snam Progetti | Procedimento per la produzione di composti eterociclici e prodotti ottenuti |
| US4042595A (en) * | 1973-08-01 | 1977-08-16 | Snam Progetti S.P.A. | Processes for the production of heterocyclic compounds |
| US3931229A (en) * | 1973-08-23 | 1976-01-06 | Warner-Lambert Company | 3-Thiomethyl-2[2-(dialkylamino)ethyl]indoles |
| US4049816A (en) * | 1975-03-24 | 1977-09-20 | Beecham Group Limited | Antiviral 2-amino-5-[1-(indol-3-yl)alkyl]-2-thiazolin-4-ones |
| FR2315925A1 (fr) * | 1975-07-04 | 1977-01-28 | Nippon Chemiphar Co | Nouveaux derives de 5-benzyle-2-oxazolidone, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| GB1482879A (en) * | 1975-07-24 | 1977-08-17 | Nippon Chemiphar Co | 5-benzyl-2-oxazolidone derivatives and a process for producing the same |
| GB1469200A (en) * | 1975-11-28 | 1977-03-30 | Warner Lambert Co | 3-thiomethyl-2-2-dialkylamino-ethyl-indoles |
| DE2557341A1 (de) * | 1975-12-19 | 1977-06-30 | Hoechst Ag | Basisch substituierte indolderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| IT1109002B (it) * | 1977-09-22 | 1985-12-16 | Menarini Sas | Derivati del 2 oxazolidone e loro metodi di preparazione |
| US4137404A (en) * | 1977-12-20 | 1979-01-30 | Hoffmann-La Roche Inc. | Synthesis of tryptophans |
| US4198501A (en) * | 1977-12-20 | 1980-04-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | Synthesis of tryptophans |
| JPS6014032B2 (ja) * | 1978-01-20 | 1985-04-11 | 日本ケミフア株式会社東京 | ５‐フエネチル‐２‐オキサゾリドン誘導体およびその製法 |
| US4348393A (en) * | 1978-06-09 | 1982-09-07 | Delalande S.A. | N-Aryl oxazolidinones, oxazolidinethiones, pyrrolidinones, pyrrolidines and thiazolidinones |
| DE2933636A1 (de) * | 1978-08-30 | 1980-03-20 | Sandoz Ag | Neue n-phenylindolinderivate, ihre herstellung und pharmazeutische praeparate, welche diese verbindungen enthalten |
| ZA795239B (en) * | 1978-10-12 | 1980-11-26 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| US4255432A (en) * | 1979-09-06 | 1981-03-10 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 8-[2-3-Indolyl)ethyl]-1-oxa-3-,8-diazaspiro[4.5]decan-2-ones, pharmaceutical compositions thereof and methods of use thereof |
| US4272555A (en) * | 1979-09-21 | 1981-06-09 | Monsanto Company | Conversion of carbon-containing materials to carbon monoxide |
| DE3164982D1 (de) * | 1980-04-10 | 1984-08-30 | Sandoz Ag | Isoxazolyl indolamines |
| JPS574986A (en) * | 1980-06-13 | 1982-01-11 | Paamakemu Asia:Kk | Preparation of oxazolidine derivative |
| US4367234A (en) * | 1980-07-28 | 1983-01-04 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones |
| US4753956A (en) * | 1981-01-02 | 1988-06-28 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones |
| ZA815540B (en) * | 1980-08-12 | 1983-03-30 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| ZW19381A1 (en) * | 1980-08-12 | 1983-03-09 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| ZA815541B (en) * | 1980-08-12 | 1983-03-30 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| US4448971A (en) * | 1981-01-02 | 1984-05-15 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic 5-phenyl-substituted oxazolidine-2,4-diones |
| US4399296A (en) * | 1981-01-02 | 1983-08-16 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones |
| US4407811A (en) * | 1981-01-02 | 1983-10-04 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones |
| JPS57169458A (en) * | 1981-04-13 | 1982-10-19 | Paamakemu Asia:Kk | Preparation of indole derivative |
| CH656124A5 (de) * | 1982-04-13 | 1986-06-13 | Sandoz Ag | 2-substituierte-3-indolamine, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung. |
| GR79215B (sk) * | 1982-06-07 | 1984-10-22 | Glaxo Group Ltd | |
| US4803218A (en) * | 1982-09-29 | 1989-02-07 | Mcneilab, Inc. | 3-aminoalkyl-1H-indole-5-urea and amide derivatives |
| US4500717A (en) * | 1983-03-28 | 1985-02-19 | The Dow Chemical Company | Process for preparation of 2-oxazolidinones |
| US4831153A (en) * | 1983-06-27 | 1989-05-16 | The Dow Chemical Company | Preparation of N-vinyl-2-oxazolidinone |
| GB8321813D0 (en) * | 1983-08-12 | 1983-09-14 | Vickers Plc | Radiation sensitive compounds |
| DE3333450A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Trihalogenmethylgruppen enthaltende carbonylmethylenheterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und lichtempfindliches gemisch, das diese verbindungen enthaelt |
| HU196752B (en) * | 1983-12-06 | 1989-01-30 | Glaxo Group Ltd | Process for production of medical compositions containing indole-derivatives and these compounds |
| DE3430284A1 (de) * | 1984-08-17 | 1986-02-27 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | Neue tryptamin-derivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| NL8503337A (nl) * | 1984-12-04 | 1986-07-01 | Glaxo Group Ltd | Indoolderivaten. |
| GB8431426D0 (en) * | 1984-12-13 | 1985-01-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| DE3514696A1 (de) * | 1985-04-24 | 1986-11-06 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | N-indolylethyl-sulfonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE3531658A1 (de) * | 1985-09-05 | 1987-03-12 | Boehringer Mannheim Gmbh | Heterocyclisch substituierte indole, zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
| DE3678805D1 (de) * | 1985-11-08 | 1991-05-23 | Glaxo Group Ltd | Indolderivate. |
| GB8531612D0 (en) * | 1985-12-23 | 1986-02-05 | Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg | Compounds |
| SE451840B (sv) * | 1986-01-03 | 1987-11-02 | Astra Laekemedel Ab | Optiskt rent monohydrat av s-(-)-1-propyl-2',6'-pipekoloxylididhydroklorid, sett att framstella denna och farmaceutiska beredningar for lokalbedovning |
| GB8600397D0 (en) * | 1986-01-08 | 1986-02-12 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB8600398D0 (en) * | 1986-01-08 | 1986-02-12 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB8607824D0 (en) * | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| DE3643957A1 (de) * | 1986-12-22 | 1988-06-30 | Bayer Ag | Substituierte n-methylisoxazolidine |
| PT88255B (pt) * | 1987-08-13 | 1995-03-01 | Glaxo Group Ltd | Processo para a preparacao de derivados do indole |
| GB8719167D0 (en) * | 1987-08-13 | 1987-09-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| DE3730777A1 (de) * | 1987-09-12 | 1989-03-23 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von imidazolidinonen und oxazolidinonen |
| US4965268A (en) * | 1987-10-09 | 1990-10-23 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| US4801600A (en) * | 1987-10-09 | 1989-01-31 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| US4921869A (en) * | 1987-10-09 | 1990-05-01 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| GB8724912D0 (en) * | 1987-10-23 | 1987-11-25 | Wellcome Found | Indole derivatives |
| DE3823299A1 (de) * | 1988-07-07 | 1990-01-11 | Schering Ag | Substituierte phenyl-pyrrolidin-2-one, -oxazolidin-2-one und -imidazolidin-2-one, ihre herstellung sowie verwendung in arzneimitteln |
| GB8819024D0 (en) * | 1988-08-10 | 1988-09-14 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| ES2157934T3 (es) * | 1988-09-15 | 2001-09-01 | Upjohn Co | Fenil-5-beta-amidometiloxazolidin-2-onas sustituidas con nitrogeno en la posicion 3. |
| US5164510A (en) * | 1988-09-15 | 1992-11-17 | The Upjohn Company | 5'Indolinyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones |
| DE3939238A1 (de) * | 1989-11-28 | 1991-05-29 | Bayer Ag | Heterocyclisch substituierte acrylsaeureester |
| DE4013907A1 (de) * | 1990-04-26 | 1991-10-31 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von gramin-derivaten |
| SK278998B6 (sk) * | 1991-02-01 | 1998-05-06 | Merck Sharp & Dohme Limited | Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu, spôsob i |
| GB9104136D0 (en) * | 1991-02-27 | 1991-04-17 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US5409941A (en) * | 1992-02-03 | 1995-04-25 | Pfizer Inc. | 5-heteroyl indole derivatives |
-
1991
- 1991-06-06 MC MC91908D patent/MC2210A1/xx unknown
- 1991-06-06 IE IE193191A patent/IE911931A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-06 IL IL9839291A patent/IL98392A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-06 JP JP3510103A patent/JP2738461B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-06 UA UA93002089A patent/UA37178C2/uk unknown
- 1991-06-06 HU HU9200384A patent/HU219974B/hu unknown
- 1991-06-06 DE DE1991627260 patent/DE19775091I2/de active Active
- 1991-06-06 WO PCT/GB1991/000908 patent/WO1991018897A1/en active IP Right Grant
- 1991-06-06 CA CA002064815A patent/CA2064815C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-06 CZ CS19911727A patent/CZ288351B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-06-06 ES ES91911486T patent/ES2104708T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-06 EG EG35491A patent/EG19650A/xx active
- 1991-06-06 PL PL91293486A patent/PL166214B1/pl unknown
- 1991-06-06 IL IL11469091A patent/IL114690A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-06-06 AT AT94115107T patent/ATE204275T1/de active
- 1991-06-06 US US07/838,233 patent/US5399574A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-06 EP EP91911486A patent/EP0486666B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-06 DE DE69132691T patent/DE69132691T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-06 DK DK91911486.8T patent/DK0486666T3/da active
- 1991-06-06 DE DE69127260T patent/DE69127260T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-06 EP EP94115107A patent/EP0636623B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-06 MY MYPI91001002A patent/MY110226A/en unknown
- 1991-06-06 SI SI9111010A patent/SI9111010B/sl active Search and Examination
- 1991-06-06 CA CA002282890A patent/CA2282890C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-06 RU RU95112537/04A patent/RU2160736C2/ru active
- 1991-06-06 AT AT91911486T patent/ATE156823T1/de active
- 1991-06-06 AU AU79570/91A patent/AU646871B2/en not_active Expired
- 1991-06-06 KR KR1019920700284A patent/KR100215627B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-06-06 PT PT97888A patent/PT97888B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-06-06 SK SK1727-91A patent/SK281621B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-06-06 YU YU101091A patent/YU48855B/sh unknown
- 1991-06-06 NZ NZ238424A patent/NZ238424A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-06-06 SI SI9119001A patent/SI21560B/sl active Search and Examination
- 1991-08-05 SA SA05260104A patent/SA05260104B1/ar unknown
-
1992
- 1992-02-06 NO NO920494A patent/NO300634B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-02-06 FI FI920503A patent/FI105686B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-06-25 MX MX9203421A patent/MX9203421A/es unknown
-
1993
- 1993-03-15 LT LTIP419A patent/LT3264B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-06-30 LV LVP-93-872A patent/LV10274B/xx unknown
-
1994
- 1994-09-14 HR HRP-1010/91A patent/HRP940524B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-12-05 US US08/341,206 patent/US5466699A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-06 US US08/471,229 patent/US5863935A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-29 HU HU95P/P00532P patent/HU211479A9/hu unknown
- 1995-07-21 IL IL11469095A patent/IL114690A0/xx unknown
-
1996
- 1996-01-12 FI FI960155A patent/FI106262B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-09-24 GR GR970402466T patent/GR3024828T3/el unknown
- 1997-11-07 HK HK97102131A patent/HK1000534A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-01-06 NL NL980001C patent/NL980001I2/nl unknown
- 1998-01-21 NO NO1998005C patent/NO1998005I1/no unknown
- 1998-01-28 LU LU90205C patent/LU90205I2/fr unknown
-
2000
- 2000-06-13 FI FI20001406A patent/FI20001406A/fi unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK281621B6 (sk) | Indolové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie | |
| EP0313397B1 (en) | Therapeutic heterocyclic compounds | |
| IE84467B1 (en) | Therapeutic heterocyclic compounds | |
| AP632A (en) | Therapeutic heterocyclic compounds. | |
| PL172388B1 (pl) | Pochodne indolu PL PL PL PL PL PL PL PL PL | |
| FR2722190A1 (fr) | Derives de 1-benzyl-1,3-dihydro-2h-benzimidazol-2-one, leur preparation, les compositions pharmaceutique en contenant | |
| US5225431A (en) | Therapeutic substituted indole compounds and compositions thereof | |
| RU2110517C1 (ru) | N, n-диметил-2-[5-(2-оксо-1,3-оксазолидин-4-илметил)-1н-индол-3-ил]-этиламин в его (s)- или (r)-форме или в виде их смеси, или его физиологически приемлемая соль, или сольват, способ его получения, лекарственное средство для лечения или профилактики клинических состояний, для которых показан прием агониста "5-нт1-подобного" рецептора, способ профилактики или лечения указанного клинического состояния у млекопитающих и способ получения лекарственного средства | |
| CA2696314C (en) | Therapeutic compounds | |
| KR20090103932A (ko) | 카나비노이드-ｃｂ1 길항작용과 세로토닌 재흡수 억제가 조합된 화합물 | |
| IE83785B1 (en) | Indole derivatives as 5-HT1 like agonists | |
| PL166800B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych Indolu | |
| JPH09508409A (ja) | トリアゾール誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20110606 |
|
| SPCE | Expiry of an spc |
Free format text: PRODUCT NAME: (S)-N,N-DIMETYL-2-¬5-(2-OXO-1,3-OXAZOLIDIN-4-YLMETYL)-1H- -INDOL-3-YL|ETYLAMIN (ZOLMITRIPTAN); NAT. REGISTRATION NO/DATE: 33/0013/00-S, 33/0014/00-S 20000127; FIRST REGISTRATION: GB PL 12619/0116-0117 19970307 Spc suppl protection certif: 17; 12-2002 Filing date: 20021223 Extension date: 20120307 |