KR20090103932A - 카나비노이드-ｃｂ1 길항작용과 세로토닌 재흡수 억제가 조합된 화합물 - Google Patents

카나비노이드-ｃｂ1 길항작용과 세로토닌 재흡수 억제가 조합된 화합물

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KR20090103932A
KR20090103932A KR1020097016686A KR20097016686A KR20090103932A KR 20090103932 A KR20090103932 A KR 20090103932A KR 1020097016686 A KR1020097016686 A KR 1020097016686A KR 20097016686 A KR20097016686 A KR 20097016686A KR 20090103932 A KR20090103932 A KR 20090103932A
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disorders
compounds
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엠. 랑어 요세프휘스 하.
코넬리스 게. 크뤼서
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솔베이 파마슈티칼스 비. 브이
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Abstract

본 발명은 카나비노이드-CB1 길항작용과 세로토닌 재흡수 억제가 조합된 화합물, 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물의 합성에 유용한 신규한 중간체의 제조 방법, 및 조성물 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물 및 조성물의 용도, 특히 이들을 환자에 투여함으로써 정신병, 불안증, 우울증, 주의력 결핍, 인지 장애, 비만, 약물 의존, 파킨슨병, 알츠하이머병, 통증 장애, 신경병증성 통증 장애 및 성 장애에 있어서 치료학적 효과를 달성하기 위한 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
화학식 1
위의 화학식 1에서,
상기 기호들은 본 명세서에 제공된 의미를 갖는다.

Description

카나비노이드-ＣＢ1 길항작용과 세로토닌 재흡수 억제가 조합된 화합물 {Compounds with a combination of cannabinoid-CB1 antagonism and serotonin reuptake inhibition}
본 발명은 약제학 및 유기 화학 분야에 관한 것이고, 카나비노이드-CB1 길항작용과 세로토닌 재흡수 억제가 조합된 화합물, 중간체, 제형 및 방법을 제공한다.
환원주의적 "하나의 표적-하나의 질환" 접근법은 수십년 동안 약제 산업을 지배해왔다. 이러한 전략을 사용하여, 많은 성공적인 약물이 발견되었다. 그러나, 많은 질환들이 여전히 충분히 치료되지 않고 있다. 이러한 발견은 화학적 실체가 동시에 여러 표적을 조절하는 것으로 개발된 대안적인 접근법을 합리화한다. 이러한 약물은 임상학적 효능의 증가 또는 목적하지 않은 약동학적 약물-약물 상호작용의 결핍과 같은 유리한 특성 및 선호하지 않는 약동학적 및 약력학적 특성을 나타낼 수 있다. 후자는 개별적인 환자 간의 예측불가능한 변화가능성을 야기할 수 있다. 상이한 치료학적 메카니즘을 배합하기 위해, 2종 이상의 약물의 혼합물을 임상학적 실행에서 여전히 사용한다. 또는, 다성분 약물은 2종 이상의 약제학적으로 활성인 화합물을 단일 정제 또는 캡슐제에 공동으로 제형화하여 환자의 편의성을 개선하기 위해 사용된다. 또 다른 접근법은 하나 이상의 생물학적 표적을 동시에 조절할 수 있는 화학적 실체에 의한 약제학적 치료를 사용한다. 이러한 "단일 실체-다중 표적 접근법"이 약물 혼합물 또는 다성분 약물과 비교하여 목적하지 않은 약물-약물 상호작용의 위험성을 저하시키는 잇점을 제공함이 명백하다. 몇몇 다중 표적 리간드가 공지되어 있다. 대다수는 후향적으로 또는 우연히 발견되었다. 오직 일부만이 합리적으로 설계되었다.
카나비노이드 수용체는 많은 질병과 관련된 엔도-카나비노이드 시스템의 일부이다. 카나비노이드 수용체, CB1 수용체 조절제 및 이의 약리학적 활성에 대한 상세한 정보는 최근 리뷰의 주제이다[참조: Landsman, 1997; Lichtman, 2002; De Petrocellis, 2004; Di Marzo, 2004; Hertzog, 2004; Lange, 2004, 2005; Smith, 2005; Thakur, 2005; Padgett, 2005; Muccioli, 2005; Lambert, 2005; Vandevoorde, 2005]. 인용된 리뷰에 기재된 CB1 수용체 조절제의 잠재적인 치료학적 적용은 정신병, 불안, 우울증, 주의력 결핍, 기억 장애, 인지 장애, 식욕 장애, 비만, 중독, 갈망, 약물 의존, 신경퇴행성 장애, 치매, 긴장이상, 근육 경련, 떨림, 간질, 다발성 경화증, 외상성 뇌손상, 뇌졸중, 파킨슨병, 알츠하이머병, 간질, 헌팅톤병, 뚜렛 증후군, 대뇌 허혈, 대뇌 뇌일혈, 두부 외상, 척수 손상, 신경염증성 장애, 플라크 경화증, 바이러스성 뇌염, 탈수초화와 관련된 장애의 치료 뿐만 아니라 신경병증성 통증 장애를 포함한 통증 장애, 패혈성 쇼크, 녹내장, 당뇨병, 암, 구토, 메스꺼움, 위장관 장애, 위궤양, 설사, 성 장애, 충동 조절 장애 및 심혈관 장애의 치료를 위한 약제를 포함한다.
기분 장애 및 불안 장애는 엄청난 고통을 유발한다. 20년 이상 전, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제의 도입은 보다 안전한 항우울제의 발달에 중요한 진척이었다. 선택적 세로토닌 재흡수 억제제의 대표적인 예는 플루복사민, 플루옥세틴, 파로섹틴, 세르트랄린, 시탈로프람, 지멜딘, 클로미프라민, 인달핀 및 인다트랄린이다. 뚜렷한 구조적 다양성에도 불구하고, 대부분의 선택적 세로토닌 재흡수 억제제는 모노-아민계이다. 이들은 염기성 질소 원자를 함유한다[참조: Pacher, 2004]. 과학 기사, 특허 및 특허 출원은 세로토닌 재흡수 억제제의 치료학적 응용으로, 알코올중독, 알츠하이머병, 신경성 무식욕증, 불안 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 양극성 장애, 신경성 식욕항진증, 중추신경계 질환, 화학요법에 의해 유도된 구토, 코카인 중독, 인지 장애, 당뇨병성 신경병증, 약물 의존, 섭식 장애, 여성 성기능 장애, 장의 기능 이상, 범불안 장애, 두통, 염증, 과민성 장 증후군, 남성 성기능 장애, 주요 우울증 장애, 폐경기, 편두통, 근육통, 신경통, 신경병증성 통증, 비만, 강박 신경증 장애, 골관절염, 통증, 공황 장애, 파킨슨병, 조루증, 월경전 증후군, 정신성적 장애, 정신병, 류머티즘 관절염, 정신분열증, 수면 장애 및 요실금을 지시한다.
상이한 질환의 징후의 공동-질병률이 빈번하게 관찰되기 때문에, 카나비노이드-CB1 길항작용과 세로토닌 재흡수 억제가 조합된 화합물은 카나비노이드 CB1 길항제 또는 세로토닌 재흡수 억제제가 잠재적으로 효과적인 상태를 치료하는데 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 중독, 알코올중독, 알츠하이머병, 신경성 무식욕증, 불안 장애, 식욕 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 양극성 장애, 신경성 식욕항진증, 암, 심혈관 장애, 중추신경계 질환, 대뇌 허혈, 대뇌 뇌일혈, 화학요법에 의해 유도된 구토, 코카인 중독, 인지 장애, 치매, 탈수초화와 관련된 장애, 당뇨병, 당뇨병성 신경병증, 설사, 약물 의존, 긴장이상, 섭식 장애, 구토, 간질, 여성 성기능 장애, 장의 기능 이상, 위장 장애, 위궤양, 범불안 장애, 녹내장, 두통, 헌팅톤병, 충동 조절 장애, 염증, 과민성 장 증후군, 남성 성기능 장애, 주요 우울증 장애, 기억 장애, 폐경기, 편두통, 근육 강직, 다발성 경화증, 근육통, 메스꺼움, 신경통, 신경퇴행성 질환, 신경염증성 장애, 신경병증성 통증, 비만, 강박 신경증 장애, 골관절염, 통증, 공황 장애, 파킨슨병, 플라크 경화증, 조루증, 월경전 증후군, 정신성적 장애, 정신병, 류머티즘 관절염, 패혈성 쇼크, 정신분열증, 성 장애, 수면 장애, 척수 손상, 뇌졸중, 뚜렛 증후군, 외상성 뇌손상, 진전, 요실금 및 바이러스성 뇌염의 치료에 사용될 수 있다.
특히, 카나비노이드 CB1 길항제 뿐만 아니라 세로토닌 재흡수 억제제로 치료가능하다고 청구된 장애를 치료하는데 본 발명의 화합물을 사용하는 것이 중요하다. 이러한 장애를 2개의 상이한 작용 메커니즘을 통해 동시에 공격하는 것은 상승적 효과를 가질 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 정신병, 불안증, 우울증, 주의력 결핍, 인지 장애, 비만, 약물 의존, 파킨슨병, 알츠하이머병, 통증 장애, 신경병증성 통증 장애 및 성 장애의 치료에 특히 유용하다.
대다수의 카나비노이드 CB1 수용체 길항제의 파마코포어(pharmacophore)는 몇몇 리뷰의 대상이 되었다[참조: Lange, 2005; Reggio, 2003]. 반응식 1은 이를 도시한다.
반응식 1에서, Ar1 및 Ar2는 2개 이상의 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 그룹 또는 메톡시 그룹으로 임의로 치환된 페닐 그룹이다. "스페이서(spacer)"는 5원의 헤테로사이클릭 그룹, 예를 들면, 4,5-디하이드로피라졸, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 티오펜 또는 피롤을 함유하거나, 스페이서는 페닐 그룹 또는 6원의 헤테로사이클릭 그룹, 예를 들면, 피리딘, 피리미딘 또는 피라진을 함유한다. 스페이서는 또한 MK-0364(하기 참조)와 같이 아제티딘 잔기, 1,3-벤조디옥솔 잔기 또는 알킬 잔기를 함유할 수 있다. 또한, 방향족 그룹 중의 하나는 스페이서에 융합되거나 추가의 환에 의해 스페이서에 연결될 수 있다(소위 구조적 제약). 구조적 제약의 몇 종류는 이러한 파마코포어 모델에 성공적으로 이식되었다. H-결합 수용체는 카보닐 그룹, 설포닐 그룹 또는 헤테로사이클릭 환, 예를 들면, 이미다졸 환에 삽입될 수 있는 질소-원자이다. 반응식 1에서, "립(lip)"은 친유성 잔기, 예를 들면, 피페리딘-1-일아미노, 피롤리디닐-1-아미노, 사이클로알킬아미노, 페닐아미노, 아릴아미노, 벤질-아미노 또는 알킬아미노이다.
분자 모델링 연구는 수소 결합 수용체의 존재가 중요함을 나타내고, 이는 CB1 수용체 내의 Lys-192 아미노산 잔기 측쇄와 상호작용하여 불활성 상태를 안정화시키는 것으로 여겨진다.
CB1 수용체 길항제 파마코포어 모델을 설명하기 위해, CB1 수용체 길항제의 다수의 구체적인 예를 하기 기재한다. CB1 수용체 길항제 내에서 추정되는 수소 결합 수용체 원자(카보닐 그룹으로부터 산소 원자; 설포닐 그룹으로부터 산소 원자, 또는 헤테로방향족 환으로부터 N 원자)를 굵게 표시한다.
세로토닌 재흡수 억제제의 파마코포어 모델이 기록되어 있다[참조: Bureau, 2002]. 반응식 2는 이를 도시한다.
이는 염기성 질소 원자(N), 친유성 연장된 방향족 영역(Ar1) 및 친유성 부분(Lip-SRI)을 특징으로 한다. 염기성 아미노 관능기는 플루복사민과 같이 치환되지 않거나(R1 및 R2가 수소이거나), 플루옥세틴, 인다트랄린 및 세르트랄린과 같이 일치환되거나, 시탈로프람, 지멜딘 및 클로미프라민과 같이 이치환될 수 있다. 염기성 질소 원자는 인달핀 및 파록세틴과 같이 6원 환의 일부일 수 있고, 즉, R1은 수소 원자이고, R2는 파마코포어 카보사이클릭 골격의 일부이다. 인달핀 및 4-(3-인돌릴-알킬)피페라진 유도체를 포함한, 많은 4-(3-인돌릴-알킬)피페리딘 유도체가 강력한 세로토닌 재흡수 억제제 활성을 갖고 있는 것으로 나타났다[참조: Le Fur, 1977; Malleron, 1993].
선택적 CB1 수용체 길항제 SR141716A(리모나반트)는 10년 이상 알려져 있다. 많은 다른 선택적 CB1 길항제는 그 후에 발명되었다. 세로토닌 재흡수 억제제는 20년 이상 알려져 있다. 화합물은 CB1 수용체 길항작용과 세로토닌 재흡수 억제제 활성의 조합은 본원에 기재된다.
본 발명의 목적은 CB1 길항작용과 세로토닌 재흡수 억제가 조합된 화합물을 개발하는 것이다.
공지된 카나비노이드-CB1 길항제의 필수 부분 및 공지된 세로토닌 재흡수 억제제 인달핀 또는 플루복사민의 필수 부분을 함유하는 분자가 카나비노이드-CB1 길항작용 및 세로토닌 재흡수 억제를 유도하는 두 분자 모두의 활성을 공유함이 발견되었다. 본 발명은 카나비노이드-CB1 길항작용과 세로토닌 재흡수 억제가 조합된 화합물, 특히 CB1 수용체 결합 및 세로토닌 재흡수 결합 둘 다에서 6.00를 초과하는 pKi-값을 갖는 화합물에 관한 것이다.
보다 특히, 본 발명은 화학식 1의 화합물, 또는 이의 토오토머, 입체이성체, N-옥사이드, 동위원소로 표지된 유사체, 또는 상기한 것들의 약리학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
위의 화학식 1에서,
A는 할로겐, 메톡시 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 독립적으로 임의로 치환된, 2개 이상의 페닐 환을 함유하는 임의의 공지된 카나비노이드-CB1 길항제의 필수 구조 요소이고, 상기 필수 구조 요소는 상기 카나비노이드-CB1 길항제의 수소 결합 수용체에 결합되며, 상기 수소 결합 수용체 잔기는 카보닐 그룹, 설포닐 그룹, 또는 헤테로방향족 환 구조에 혼입된 질소 또는 산소 원자이고,
N은 비염기성 질소 원자이고,
T는 0 내지 8개 원자의 포화 또는 불포화 탄소 쇄이고, 여기서, 하나의 탄소 원자는 질소 원자로 대체될 수 있거나, (C1-C3)-알킬 또는 CH2CF3 그룹으로 임의로 치환될 수 있거나, 산소 원자 또는 황 원자로 대체될 수 있고, 상기 쇄는 플루오로, 아미노, 시아노, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고,
R은 수소 원자 또는 (C1-C3)-알킬 그룹이거나, R은, 이에 결합된 질소 원자 및 T의 일부와 함께, (C4-C7)-헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 그룹을 형성하고,
B는 임의의 공지된 세로토닌 재흡수 억제제의 필수 구조 요소이다.
다른 양태는 상기 카나비노이드-CB1 길항제가 11C-JHU-75528, A-796260, 아줄렘산(ajulemic acid), AM 251, AM 630, AVE-1625, CP-272871, CP-945598, EMD-68843, GRC-10389, LY-2077855, LY-320135, NIDA-41020, O-2093, SLV319, SLV326, SR-140098, SR-144385, SR-41716A(리모나반트), 수리나반트, V-24343, WIN-54461 및 WIN-56098로부터 선택되고,
상기 5-HT재흡수 억제제가 403U76, A-80426, AD-337, 아디나졸람, 아고멜라틴, 알라프로클레이트, 아미네프틴, 아미트립틸린, ARAK-0029, ARAK-0051, 베페투피탄트, 베플록사톤, BGC-20-1259, 비시파딘, BMS-505130, 브로파로민, 부프로피온, 부트립틸린, 세리클라민, 시탈로프람, CL:-275838, 클로미프라민, 클로복사민, CX-157, 다폭세틴, 데스벤라팍신, 덱스펜플루라민, 디벤제핀, 디클로펜신, 도술레핀, DOV-21947, DOV-102677, DOV-216303, 둘록세틴, DU 125530, DuP-631, EN-3215, EpiCept NP-1, 에스시탈로프람, 페목세틴, 플루옥세틴, (S)-플루옥세틴, 플루복사민, 게피론, IDN-5491, 이미프라민, 인달핀, 이프린돌, L-792239, LI-301, 리톡세틴, 로페프라민, LU-10134-C, LU-AA21004, 루바조돈, LY-214281, LY-367265, LY-393558, 마프로틸린, MCI-225, MCL-0042, McN-5652, 멜리트라센, 미안세린, 밀나시프란, 미르타제핀, 모클로베미드, 모다피닐, 네파조돈, 6-니트로퀴파진, 노르트립틸린, NR-200s, NS-2381, NS-2389, NS-2463, NS-4194, NS-23459, 오밀록세틴, OPC-14523, 오피프라몰, Org-6582, 파록세틴, 프라미펙솔, PRC-025, 프로피제핀, 퀘티아핀, 퀴누프라민, 라멜테온, R-플루옥세틴, 리자트립탄, 로발조탄, 록신돌, RS-1439, SB-649915, S-9977, SD-726, 셀레길린, SEP-225289, SEP-227162, 세르트랄린, 시부트라민, (S)-시부트라민, (R)-디데메틸시부트라민, SLV310, SLV314, SPD-473, 트라마돌, 트라조돈, 운데나필, UK-416244, UP-23761, VANH-36, 벤라팍신, 빌라조돈, VML-670, VN-2222, 보리난세린, WF-23, Wf-516, WL-1011, WL-1017, YM-922 및 지멜딘로부터 선택된 화학식 1의 화합물을 제공한다.
추가의 양태는 A가 하기 화학식의 단편 (A1a), (A1b), (A2), (A3), (A4), (A5), (A6), (A7) 또는 (A8) 중의 하나:
{여기서, X는 설포닐 또는 카보닐 그룹이고, "+" 기호는 상기 단편이 화학식 1의 잔기 N(여기서, N는 비염기성 질소 원자이다)에 결합되는 지점이고, R1, R2 및 R3은 독립적으로 하나 이상의 수소 원자, 트리플루오로메틸 그룹 또는 할로겐 원자이고, R4는 수소 또는 할로겐 원자이거나, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 프로필, 메틸설파닐, 메틸설피닐, 메틸설포닐, 에틸설파닐, 에틸설피닐, 에틸설포닐, C1 -3-디알킬-아미노메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸 또는 모르폴린-4-일메틸 그룹이다}이고 나머지 기호들이 상기 정의된 의미를 갖는, 하나 이상의 화학식 1의 화합물 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 A가 단편 (A1a), (A1b), (A2), (A3), (A4), (A5), (A6), (A7) 또는 (A8) 중의 하나이고, 화학식 1의 NRTB 서열이 하기 화학식의 단편 (NTRB1), (NRTB2), (NTRB3), (NRTB4), (NTRB5), (NRTB6), (NTRB7), (NRTB8), (NTRB9) 또는 (NRTB10) 중의 하나:
{여기서, R은 수소 원자 또는 (C1-C3)-알킬 그룹이다}인 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 A가 하기 화학식의 단편 (A1a) 또는 (A2) 중의 하나:
{여기서, X는 설포닐 또는 카보닐 그룹이고, "+" 기호는 상기 단편이 화학식 1의 비염기성 질소 원자 N에 결합된 지점이고, R1, R2 및 R3은 독립적으로 하나 이상의 수소 원자, 트리플루오로메틸 그룹 또는 할로겐 원자이고, R4는 수소 또는 할로겐 원자이거나, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 프로필, 메틸설파닐, 메틸설피닐, 메틸설포닐, 에틸설파닐, 에틸설피닐, 에틸설포닐, C1 -3-디알킬-아미노메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸 또는 모르폴린-4-일메틸 그룹이다}이고 나머지 기호들이 상기 정의된 의미를 갖는, 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 A가 단편 (A1a) 또는 (A2) 중의 하나이고, 화학식 1의 NRTB 서열이 단편 (NTRB1), (NRTB2), (NTRB3), (NRTB4), (NTRB5), (NRTB6), (NTRB7), (NRTB8), (NTRB9) 또는 (NRTB10) 중의 하나인 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 A가 하기 화학식의 단편 (A3) 또는 (A4) 중의 하나이고, 화학식 1의 NRTB 서열이 단편 (NTRB1), (NRTB2), (NTRB3), (NRTB4), (NTRB5), (NRTB6), (NTRB7), (NRTB8), (NTRB9) 또는 (NRTB10) 중의 하나인 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 다음의 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 화학식 1의 화합물 뿐만 아니라 이의 약리학적으로 허용되는 염은 카나비노이드-CB1 길항작용과 세로토닌 재흡수 억제의 조합을 갖는다. 이들은 카나비노이드-CB1 수용체 및 세로토닌 재흡수 면과 연관이 있거나 이들 수용체의 조작을 통해 치료될 수 있는 장애의 치료에 유용하다. 예를 들면, 중독, 알코올중독, 알츠하이머병, 신경성 무식욕증, 불안 장애, 식욕 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 양극성 장애, 신경성 식욕항진증, 암, 심혈관 장애, 중추신경계 질환, 대뇌 허혈, 대뇌 뇌일혈, 화학요법에 의해 유도된 구토, 코카인 중독, 인지 장애, 치매, 탈수초화와 관련된 장애, 당뇨병, 당뇨병성 신경병증, 설사, 약물 의존, 긴장이상, 섭식 장애, 구토, 간질, 여성 성기능 장애, 장의 기능 이상, 위장 장애, 위궤양, 범불안 장애, 녹내장, 두통, 헌팅톤병, 충동 조절 장애, 염증, 과민성 장 증후군, 남성 성기능 장애, 주요 우울증 장애, 기억 장애, 폐경기, 편두통, 근육 강직, 다발성 경화증, 근육통, 메스꺼움, 신경통, 신경퇴행성 질환, 신경염증성 장애, 신경병증성 통증, 비만, 강박 신경증 장애, 골관절염, 통증, 공황 장애, 파킨슨병, 플라크 경화증, 조루증, 월경전 증후군, 정신성적 장애, 정신병, 류머티즘 관절염, 패혈성 쇼크, 정신분열증, 성 장애, 수면 장애, 척수 손상, 뇌졸중, 뚜렛 증후군, 외상성 뇌손상, 진전, 요실금 및 바이러스성 뇌염이다.
본 발명의 다른 양태는, 이로써 제한되지는 않지만,
화학식 1의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 예를 들면, 카나비노이드-CB1 길항작용 및 세로토닌 재흡수 억제의 조합에 의해 치료될 수 있는 장애 또는 상태의 치료용 약제학적 조성물;
화학식 1의 화합물을 치료가 필요한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 카나비노이드-CB1 길항작용 및 세로토닌 재흡수 억제의 조합으로 치료할 수 있는 장애 또는 상태의 치료 방법;
예를 들면, 본원에 열거된 장애로부터 선택된 장애 또는 상태를 치료하기 위한 약제학적 조성물;
화학식 1의 화합물을 치료가 필요한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 본원에 열거된 장애로부터 선택된 장애 또는 상태의 치료 방법;
화학식 1의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 본원에 열거된 장애로부터 선택된 장애 또는 조건의 치료용 약제학적 조성물;
화학식 1의 화합물을 치료가 필요한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 본원에 열거된 장애로부터 선택된 장애 또는 상태의 치료 방법 및
화학식 1의 화합물을 치료가 필요한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 카나비노이드-CB1 길항작용 수용체를 길항작용하고 세로토닌 재흡수를 억제하는 방법을 포함한다.
본 발명은 약제의 제조를 위한 화학식 1에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
추가로, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 또는 제형을 또 다른 치료학적 제제 또는 제제들과 동시에 또는 순차적으로 투여하거나 이와 배합된 제형으로서 투여하는, 열거된 하나 이상의 상태의 치료를 위한 병행 치료법에 관한 것이다. 이러한 다른 치료학적 제제(들)은 본 발명의 화합물의 투여 전, 동시에 또는 후에 투여할 수 있다.
또한, 본 발명은 본원에 열거된 장애로부터 선택된 장애 또는 상태를 치료하기 위한 화합물, 약제학적 조성물, 키트 및 방법을 제공하고, 상기 방법은 화학식 1의 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함한다.
본 발명의 화합물은 카나비노이드-CB1 길항작용 및 세로토닌 재흡수 억제의 조합을 갖는다. 본 발명의 화합물의(길항)효능/억제 활성은, 예를 들면, 본원에 기재되거나 당업계에 알려진 하나 이상의 분석법을 사용하여 용이하게 입증된다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조 방법 및 이들 방법에 사용된 중간체를 제공한다.
본원에 기재된 화합물 및 중간체의 단리 및 정제는, 목적되는 경우, 임의의 적합한 분리 또는 정제 과정, 예를 들면, 여과, 추출, 결정화, 컬럼 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피, 후막 크로마토그래피, 제조용 저압 또는 고압 액체 크로마토그래피, 또는 이들 과정의 조합에 의해 수행될 수 있다. 적합한 분리 및 단리 과정의 특정한 설명은 제형화 및 실시예로부터 수득될 수 있다. 그러나, 다른 동등한 분리 또는 단리 과정도 물론 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있고, 따라서 라세미체 및 라세미체 혼합물, 단일 에난티오머, 디아스테레오머 혼합물 및 개별적인 디아스테레오머로서 발생할 수 있다. 추가의 비대칭 중심은 분자 상의 다양한 치환체의 성질에 따라 존재할 수 있다. 이러한 각각의 비대칭 중심은 독립적으로 2개의 광학 이성체를 생성할 것이고, 모든 광학 이성체 및 디아스테레오머는 혼합물 및 순수하거나 부분적으로 정제된 화합물로서 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명은 이들 화합물의 모든 이러한 이성체 형태를 포함함을 의미한다. 화학식 1은 바람직한 입체화학 없이 화합물의 분류의 구조를 나타낸다. 이들 디아스테레오머의 독립적인 합성 또는 이의 크로마토그래피 분리는 본원에 기재된 방법론의 적절한 변형에 의해 당업계에 공지된 바와 같이 달성될 수 있다. 이의 절대적인 입체화학은, 필요한 경우, 공지된 절대 배열의 비대칭 중심을 함유하는 시약에 의해 유도된 결정질 생성물 또는 결정질 중간체의 X선 결정학에 의해 측정될 수 있다. 목적하는 경우, 화합물의 라세미체 혼합물은 분리될 수 있고, 따라서 개별적인 에난티오머는 단리된다. 분리는 당업계에 당업계에 잘 알려진 방법, 예를 들면, 화합물의 라세미체 혼합물을 에난티오머적으로 순수한 화합물에 커플링시켜 디아스테레오머 혼합물을 형성한 다음, 표준적인 방법, 예를 들면, 분획 결정화 또는 크로마토그래피로 개별적인 디아스테레오머를 분리하는 방법에 의해 수행될 수 있다. 커플링 반응은 종종 에난티오머적으로 순수한 산 또는 염기, 예를 들면, (-)-디-p-톨루오일-D-타르타르산 및/또는(+)-디-p-톨루오일-L-타르타르산을 사용한 염의 형성이다. 그 다음, 디아스테레오머 유도체를 첨가된 키랄 잔기를 개열하여 순수한 에난티오머로 전환시킬 수 있다. 화합물의 라세미체 혼합물은 또한 키랄 정지상을 사용하여 크로마토그래피 방법에 의해 직접적으로 분리될 수 있고, 이러한 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 또는, 화합물의 임의의 에난티오머는 당업계에 잘 알려진 방법에 의한 공지된 배열의 광학적으로 순수한 물질 또는 시약을 사용한 입체선택적 합성에 의해 수득할 수 있다.
화학식 1의 화합물의 시스 및 트랜스 이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 또한 본 발명의 범위에 포함되고, 이는 또한 화학식 1의 화합물의 토오토머 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 적용된다.
화합물의 일부 결정질 형태는 다형체로서 존재할 수 있고, 이들은 본 발명에 포함됨이 의도된다. 추가로, 일부 화합물이 물(즉, 수화물) 또는 통상적인 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있고, 이러한 용매화물은 또한 본 발명의 범위 내에 포함됨이 의도된다.
PET 또는 SPECT에 의해 검출될 수 있는 동위원소로 표지된 화학식 1의 화합물을 포함한 동위원소로 표지된 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 또한 본 발명의 범위 내에 포함되고, 이는 [13C]-, [14C]-, [18F]-, [3H]-, [125I]- 또는 수용체 결합 또는 대사작용 연구에 적합한 기타 동위원소적으로 풍부한 원자로 표지된 화학식 1의 화합물에 동일하게 적용된다.
또한, 본 발명의 화합물은 신경학적 기능, 기능장애 및 질환의 생화학적 연구에 시약 또는 기준으로서 사용될 수 있다.
정의
당해 설명의 맥락 내에서, 용어 "카나비노이드-CB1 길항작용을 갖는 화합물" 및 "카나비노이드-CB1 길항제"는 또 다른 수용체에 대한 상당한 교차 반응성을 나타내지 않고, 명백하고 측정되고 본원에 기재된 것들을 포함한 약리학적 분석법에 잘 부합된, 당해 활성을 갖는 화합물이다. 하나의 양태에서, 본 발명의 화합물은 카나비노이드-CB1 길항제로서 임의의 다른 수용체에 대한 효능제 또는 길항제 보다 10배 이상 강력하다. 100배 선택성을 갖는 화합물이 바람직하고, 인수 1,000 이상의 선택성을 갖는 화합물이 가장 바람직하다. 용어 "세로토닌 재흡수 억제 활성을 갖는 화합물" 및 "세로토닌 재흡수 억제제"는 또 다른 수용체에 대한 상당한 교차 반응성을 나타내지 않고, 명백하고 측정되고 본원에 기재된 것들을 포함한 약리학적 분석법에 잘 부합된, 당해 활성을 갖는 화합물이다. 하나의 양태에서, 본 발명의 화합물은 세로토닌 재흡수 억제제로서 임의의 다른 수용체에 대한 효능제 또는 길항제 보다 10배 이상 강력하다. 100배 선택성을 갖는 화합물이 바람직하고, 인수 1,000 이상의 선택성을 갖는 화합물이 가장 바람직하다. "카나비노이드-CB1 길항작용 및 세로토닌 재흡수 억제 활성"을 갖는 화합물은 또 다른 수용체 또는 효소에 대한 상당한 교차 반응성을 나타내지 않고, 명백하고 측정되고 본원에 기재된 것들을 포함한 약리학적 분석법에 잘 부합된, 당해 활성을 갖는 화합물이다. 하나의 양태에서, 본 발명의 화합물은 카나비노이드-CB1 길항제 및 세로토닌 재흡수 억제제로서 임의의 다른 수용체 또는 다른 효소의 억제제에 대한 효능제 또는 길항제 보다 10배 이상 강력하다. 100배 선택성을 갖는 화합물이 바람직하고, 인수 1,000 이상의 선택성을 갖는 화합물이 가장 바람직하다.
본원에 기재된 화합물의 설명에서 사용되는 일반적인 용어는 이의 일반적인 의미를 갖는다. 본원에서 사용되는 "알킬"은 1가 포화 측쇄 또는 직쇄 탄화수소 쇄를 의미한다. 달리 기재되지 않는 경우, 이러한 쇄는 1 내지 18개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 이러한 알킬 그룹의 대표예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 3급-펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실 등이다. "저급"으로 제한된 경우, 알킬 그룹은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유할 것이다. 동일한 탄소 함유량이 상위 용어 "알칸" 및 파생어, 예를 들면, "알콕시"에 적용된다. 잔기를 함유하는 다양한 탄화수소의 탄소 함유량은 잔기 내의 탄소 원자의 최소 및 최대 수를 명시하는 접두사에 의해 지시되고, 즉 접두사 Cx-Cy는 탄소 원자의 수가 정수 "x" 내지 정수 "y" 범위로 이를 포함하여 존재함을 정의한다. "알킬(C1-3)"은, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필을 의미하고, "알킬(C1-4)"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2-부틸, 이소부틸 또는 2-메틸-n-프로필을 의미한다.
"아실"은 알킬(C1-3)카보닐, 아릴카보닐 또는 아릴-알킬(C1-3)카보닐을 의미한다. "아릴"은, 이로써 제한되지는 않지만, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 페닐, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 벤조[b]푸라닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 인다닐, 인데닐, 벤조[b]티에닐, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조[1,2,5]티아-디아졸릴, 푸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 나프틸, 프테리디닐 또는 아줄레닐을 포함하는, 모노사이클릭 또는 융합된 비사이클릭 방향족 또는 헤테로-방향족 그룹을 포함한다. "할로" 또는 "할로겐"은 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도를 의미하고, "헤테로알킬, 헤테로방향족" 등에서 "헤테로"는 하나 이상의 N, O 또는 S 원자를 함유함을 의미한다. "헤테로알킬"은 임의의 위치에서 헤테로 원자를 갖는 알킬 그룹을 포함하고, 따라서 N-결합된, O-결합된 또는 S-결합된 알킬 그룹을 포함한다.
용어 "치환된"은 특정한 그룹 또는 잔기가 하나 이상의 치환체를 가짐을 의미한다. 임의의 그룹이 여러 치환체를 가질 수 있고, 가능한 치환체의 다양성이 제공되고, 치환체는 독립적으로 선택되고, 동일할 필요는 없다. 용어 "치환되지 않은"은 특정한 그룹이 치환체를 갖지 않음을 의미한다. 치환체에 관하여, 용어 "독립적으로"는 이러한 치환체가 하나 이상 가능한 경우 이들이 서로 동일하거나 상이할 수 있음을 의미한다.
또 다른 그룹의 일부로서 본원에 사용된 "옥시", "티오" 및 "카보"는 두 그룹 사이의 링커로서 각각 산소 원자, 황 원자 및 카보닐(C=O) 그룹을 제공함을 의미하고, 예를 들면, 하이드록실, 옥시알킬, 티오알킬, 카복시알킬 등이다. 단독으로 또는 또 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "아미노"는 질소 원자가 말단 또는 2개의 다른 그룹 사이의 링커일 수 있고, 여기서, 그룹은 1급, 2급 또는 3급(각각, 질소 원자에 결합된 수소 원자 2개, 질소 원자에 결합된 수소 원자 1개 및 질소 원자에 결합된 수소 원자가 없음) 아민일 수 있다. 또 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 "설피닐" 및 "설포닐"은 O- 또는 -SO2- 그룹이다.
보다 간결한 설명을 제공하기 위해, 용어 "화합물" 또는 "화합물들"은, 명백하게 언급되지 않는 경우, 토오토머, 입체이성체, N-옥사이드, 동위원소로 표지된 유사체 또는 약리학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "이탈 그룹"(L)은 치환 또는 교체 반응 동안 이탈하는 하전되거나 하전되지 않은 원자 또는 그룹을 의미한다. 당해 용어는 친핵체, 예를 들면, 아민, 티올 또는 알코올 친핵체에 의해 용이하게 치환될 수 있는 그룹을 의미한다. 이러한 이탈 그룹은 당업계에 잘 알려져 있다. 이의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, N-하이드록시석신이미드, N-하이드록시벤조트리아졸, 할라이드(Br, Cl, I), 트리플레이트, 메실레이트, 토실레이트 등을 포함한다.
상기 언급된 화합물의 "N-옥사이드"은 본 발명에 속한다. 3급 아민은 N-옥사이드 대사물질을 유발하거나 유발하지 않을 수 있다. N-산화가 발생하는 범위는 대략 양적 전환에 변화는 소량으로 발생한다. N-옥사이드는 이의 상응하는 3급 아민 보다 더 활성이거나 덜 활성일 수 있다. N-옥사이드는 사람 신체에서 화학적 수단에 의해 이의 상응하는 3급 아민으로 용이하게 환원될 수 있는데, 이는 다양한 정도로 일어난다. 일부 N-옥사이드는 상응하는 3급 아민으로 대략 양적 환원적 전환을 겪고, 다른 경우에 전환은 단지 미량 반응 또는 완전하게 일어나지 않는다[참조: Bickel, 1969].
생체 내에서 신진대사로 인해 생활성제(즉, 화학식 1의 화합물)를 제공하는 임의의 화합물은 본 출원의 범위 및 취지 내에 속하는 프로드럭이다. 프로드럭은 원래는 불활성이지만 하나 이상의 활성 대사물질로 변형되는 치료학적 제제이다. 따라서, 본 발명의 치료의 방법에서, 용어 "투여" 및 "치료에서 사용"은 특정하게 기재된 화합물 또는 특정하게 기재되지는 않았지만 환자에게 투여된 후 생체 내에서 특정한 화합물로 전환되는 화합물로 기재된 다양한 장애를 치료함을 포함한다. 프로드럭은 모 약물 분자의 이용에 대한 일부 장벽을 극복하기 위해 사용된 약물 분자의 생가역적 유도체이다. 이들 장벽은, 이로써 제한되지는 않지만, 용해성, 투과성, 안정성, 전전신적 대사작용 및 표적화 제한을 포함한다[참조: Bundgaard, 1985; King, 1994; Stella, 2004; Ettmayer, 2004; Jarvinen, 2005]. 프로드럭, 즉, 사람 또는 포유동물에 임의의 공지된 경로로 투여되는 경우에 화학식 1의 화합물로 대사작용되는 화합물은 본 발명에 속한다. 특히, 이는 1급 또는 2급 아미도 또는 하이드록시 그룹을 갖는 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 유기 산과 반응하여 투여 후 용이하게 제거되는 추가의 그룹, 예를 들면, 이로써 제한되지는 않지만, 아미딘, 에나민, 마니히 염기, 하이드록실-메틸렌 유도체, O-(아실옥시메틸렌 카바메이트) 유도체, 카바메이트, 에스테르, 아미드 또는 에나미논이 존재하는 화학식 1의 화합물을 수득한다.
"결정 형태"는 동일한 화합물의 다양한 고체 형태, 예를 들면, 다형체, 용매화물 및 무정형 형태를 의미한다. "다형체"는 화합물이 상이한 결정 패킹 배열으로 결정화될 수 있는 결정질 구조이고, 이는 모두 동일한 원소적 조성을 갖는다. 다형성은 빈번하게 발생하는 현상으로, 몇몇 결정화 조건, 예를 들면, 온도, 과포화 수준, 불순물의 존재, 용매의 극성 및 냉각 속도의 영향을 받는다. 상이한 다형체는 일반적으로 상이한 X선 분획 패턴, 고체 상태 NMR 스펙트럼, 적외선 또는 Raman 스펙트럼, 용융점, 밀도, 경도, 결정 모양, 광학성, 전자성, 안정성 및 용해도를 갖는다. 재결정화 용매, 결정화 속도, 저장 온도 및 기타 인자는 지배적인 하나의 결정 형태를 유발할 수 있다. "용매화물"은 일반적으로 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 함유하는 결정 형태이다. 종종, 결정화 공정 동안 일부 화합물은 결정질 고체 상태 내의 용매 분자의 고정된 몰 비율을 잡는 경향이 있고, 따라서 용매화물을 형성한다. 용매화물이 물인 경우, "수화물"이 형성될 수 있다. 화학식 1의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 수화물 또는 용매화물의 형태로 존재할 수 있고, 이러한 수화물 및 용매화물은 또한 본 발명에 포함된다. 이의 예는 1/4 수화물, 디하이드로클로라이드 이수화물 등을 포함한다. "무정형" 형태는 긴범위 질서를 갖지 않는 비결정질 물질이고, 일반적으로 특유의 분말 X선 분획 패턴을 제공하지 않는다. 일반적인 결정질 형태는 문헌[참조: Byrn(1995) and Martin(1995)]에 기재되어 있다.
보다 간결한 설명을 제공하기 위해, 본원에 제공된 일부 양적 표현은 용어 "약"으로 한정하지 않는다. 용어 "약"이 명시적으로 사용되는지 여부와 관계없이, 본원에 제공된 모든 양은 실제상 제공된 값임을 의미하고, 또한 이는 제공된 값의 실험 및/또는 측정 조건으로 인한 근사값을 포함한, 당업자를 기반으로 합리적으로 추론할 수 있는 제공된 값에 대한 근사값을 의미한다.
당해 명세서의 설명 및 청구항 전체에서, 용어 "포함하다" 및 이러한 단어의 변형, 예를 들면, "포함하는"은 기타 첨가제, 구성분, 정수 또는 단계를 제외함을 의도하지 않는다.
화학식 1의 화합물이 조악한 화학물질로서 투여될 수 있는 반면, 이는 "약제학적 조성물"로서 존재하는 것이 바람직하다. 추가의 측면에 따라, 본 발명은 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 이의 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 이의 임의의 혼합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의로 하나 이상의 기타 치료학적 성분을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 담체(들)은 제형의 다른 성분들과 혼화성이고 이의 수령체에 해롭지 않는 관점에서 "허용되"어야 한다. 본원에서 사용된 용어 "조성물"은 미리측정된 양 또는 비율로 특정한 성분을 포함하는 생성물 뿐만 아니라 특정한 양으로 특정한 성분을 배합하여 직접적으로 또는 간접적으로 수득된 임의의 생성물을 포함한다. 약제학적 조성물과 관련하여, 당해 용어는 하나 이상의 활성 성분, 불활성 성분을 포함하는 임의의 담체를 포함하는 생성물 뿐만 아니라 임의의 2종 이상의 성분의 배합, 복합 또는 집합으로부터, 하나 이상의 성분의 분열로부터, 또는 하나 이상의 성분의 반응 또는 상호작용의 다른 유형으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 수득된 임의의 생성물을 포함한다. 일반적으로, 약제학적 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다에 균일하고 밀도있게 회합한 다음, 필요한 경우, 생성물을 목적하는 제형으로 성형하여 제조한다. 약제학적 조성물은 질환의 진행 또는 상태에 목적하는 영향을 주는 활성 목적 화합물을 충분하게 포함한다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체의 혼합으로 제조된 임의의 조성물을 포함한다. "약제학적으로 허용되는"은 담체, 희석제 또는 부형제가 제형의 기타 성분과 혼화성이면서 이의 수령체에 해롭지 않아야 함을 의미한다.
본 발명의 화합물의 CB1 수용체 및 5-HT 재흡수 면에 대한 친화력은 하기 기재된 바와 같이 측정하였다. 제공된 화학식 1의 화합물에 대해 측정된 결합 친화력으로부터, 이론적으로 가장 낮은 유효 투여량을 계산할 수 있다. 측정된 Ki-값의 2배와 동일한 화합물의 농도에서, 거의 100%의 CB1 수용체가 화합물에 의해 차지될 것이다. 환자 1kg당 화합물 mg 농도를 전환하여 이론적으로 가장 낮은 유효 투여량을 수득하고, 이상적인 생체이용율, 약동학적, 약력학적 및 기타 고려사항이 실질적으로 투여되는 용량을 더 높거나 낮은 값으로 변경할 수 있음이 추정된다. 투여되는 화합물의 용량은 다양한 인자, 예를 들면, 관련 징후, 환자의 연령, 체중 및 성별에 따라 좌우될 것이고, 의사에 의해 결정될 수 있다. 투여량은 바람직하게는 0.01mg/kg 내지 10mg/kg의 범위일 것이다. 활성 성분의 전형적인 일일 용량은 넓은 범위 내에서 다양하고, 다양한 인자, 예를 들면, 관련 징후, 투여 경로, 환자의 연령, 체중 및 성별에 따라 좌우될 것이고, 의사에 의해 결정될 수 있다. 일반적으로, 환자에게 단일 또는 개별적으로 투여되는 일일 투여 용량은, 예를 들면, 환제 체중 1kg당 총 활성 성분의 0.001 내지 10mg/day, 보다 일반적으로 0.01 내지 1,000mg/day의 양일 수 있다. 이러한 투여량은 치료가 필요한 환자에게 일일 1 내지 3회 또는 효과가 필요할 때마다, 2개월 이상, 보다 전형적으로는 6개월 이상 또는 만성적으로 투여될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "치료학적 유효량"은 본 발명의 조성물을 투여함으로써 치료할 수 있는 상태를 치료하는 치료학적 제제의 양을 의미한다. 양은 조직계, 동물 또는 사람에서 검출가능한 치료학적 또는 경감적 반응을 나타내기에 충분한 양이다. 효과는, 예를 들면, 본원에 열거된 상태의 치료를 포함할 수 있다. 개체를 위한 정확한 유효량은 개체의 크기 및 건강, 치료되는 상태의 특성 및 정도, 치료 전문의(조사원, 수의사, 의사 또는 기타 임상의)의 권고 및 투여에 선택된 치료제 또는 이의 병용물에 따라 좌우될 것이다. 따라서, 앞서 정확한 유효량을 한정하는 것은 유용하지 않다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 의학적 판단의 범위 내에서 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 사용되기에 적합하고 합리적인 이익/위험 비율을 갖는 염을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 잘 알려져 있다. 이들은 본 발명의 화합물의 최종적인 단리 및 정제시 동일 반응계에서 제조될 수 있거나, 이들을 무기 염기 또는 유기 염기 및 무기 산 또는 유기 산을 포함하는 약제학적으로 허용되는 비독성 염기 또는 산과 개별적으로 반응시킴으로써 개별적으로 제조할 수 있다[참조: Berge, 1977]. "유리 염기" 형태는 염기 또는 산과 염을 접촉시키고 통상적인 방식으로 본 발명으로 단리하여 발생될 수 있다. 화합물의 모 형태는 특정한 물리적 특성, 예를 들면, 극성 용매에서의 용해도에서 다양한 염 형태와 상이하지만, 염은 본 발명의 목적을 위해 화합물의 모 형태와 동일하다. "착물"은 본 발명의 화합물, 예를 들면, 화학식 1의 화합물과 금속 이온과 착체된 착물을 의미하고, 여기서, 하나 이상의 금속 원자는 킬레이팅되거나 격리된다. 착물은 당업계에 잘 알려진 방법으로 제조된다[참조: Dwyer, 1964].
본원에서 사용된 용어 "치료"는 포유동물, 예를 들면, 사람의 상태 또는 질환의 임의의 치료를 의미하고, (1) 질환 또는 상태의 억제, 즉 이의 발달의 정지, (2) 질환 또는 상태의 경감, 즉 역행하는 상태의 유발 또는 (3) 질환의 증상의 정지를 포함한다. 용어 "억제"는 발달, 중증도 또는 결과 증상의 방해, 방지, 제지, 완화, 경감, 저하, 정지 또는 역행을 포함하는 일반적으로 수용되는 이의 의미를 포함한다. 이와 같이, 본 발명의 방법은 적절하게 의학적 치료 및/또는 예방적 투여 둘 다를 포함한다. 본원에서 사용된 용어 "의학적 치료법"은 사람 또는 기타 포유동물의 생체 내 또는 생체 밖에서 수행되는 예방학적, 진단학적 및 치료학적 계획을 포함하는 것으로 의도된다. "포유동물"은 경제적으로 중요한 동물, 예를 들면, 솟과, 양과 및 돼지과 동물, 특히 육류를 생산하는 동물 뿐만 아니라 가축 동물, 스포츠 동물, 동물원 동물 및 사람을 포함하고, 후자가 바람직하다. 본원에서 사용된 용어 "개체"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 되는 동물, 바람직하게는 동물, 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
약칭
BOC 3급-부톡시카보닐
BOP 벤조트리아졸-1-일-옥시트리스-포스포늄 헥사플루오로포스페이트
CB1 카나비노이드 수용체 아형-1
CB2 카나비노이드 수용체 아형-2
CHO 차이니즈 햄스터 난소(세포)
CIP 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 헥스플루오로포스페이트
DCC 디사이클로헥실카보디이미드
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMSO 디메틸설폭시드
EDCI 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드
HBTU O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HOAt N-하이드록시-7-아자벤조트리아졸
mg 밀리그램
min 분
PET 광자 방출 단층촬영
PyAOP 7-아자벤조트리아졸-1-일-옥시트리스-(피롤리디노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트
PyBOP 벤조트리아졸-1-일-옥시트리스(피롤리디노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트
Rf 체류 인자(박막 크로마토그래피)
SPECT 단일 광자 방출 전산화 단층촬영
(S)SRI (선택적) 세로토닌 재흡수 억제제
TBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄테트라플루오로보레이트
THF 테트라하이드로푸란
실시예 1: 분석학적 방법
핵자기공명 스펙트럼(1H NMR 및 13C NMR, APT)은, 달리 기재되지 않는 한, 300K에서 Bruker ARX 400(1H: 400MHz, 13C: 100MHz) 또는 Bruker(300MHz)을 사용하여 지시된 용매 중에서 측정하였다. 스펙트럼은 Cambridge Isotope Laboratories Ltd로부터 구입한 중수소화된 클로로포름 또는 디클로로메탄에서 측정하였다. 화학적 시프트(δ)는 테트라메틸실란(1H, 13C) 또는 CCl3F(19F)로부터 ppm 다운필드로 제공된다. 커플링 상수 J는 Hz로 제공된다. NMR 스펙트럼에서 피크 모양은 기호 "q"(4중항), "dq"(이중 4중항), "t"(3중항), "dt"(이중 3중항), "d"(2중항), "dd"(이중 2중항), "s"(1중항), "bs"(브로드 1중항) 및 "m"(다중항)으로 지시된다.
플래시 크로마토그래피/컬럼 크로마토그래피는 지시된 용리액 및 실리카겔(Acros: 0.030 내지 0.075mm 또는 Merck 실리카겔 60: 0.040 내지 0.063mm)을 사용한 정제를 의미하거나, 알루미나로 특정하게 언급되는 경우 '크로마토그래피용 산화알루미늄 Fluka'(pH=9.5; 0.05 내지 0.15mm)이다.
박막 크로마토그래피(TLC): Merck 실리카겔 60 F254 플레이트 20×20cm.
용융점은 Buchi B545 용융점 기구에 기록하였다.
습기에 예민한 화합물 또는 조건을 포함하는 모든 반응은 무수 질소 대기하에 수행되었다.
반응을 지시된 용리액으로 실리카 피복된 플라스틱 시트(머크 프리코티드 실리카겔 60 F254) 상에서 박막 크로마토그래피를 사용하여 모니터링하였다. 스팟을 UV광(254nm) 또는 I2로 가시화하였다.
디클로로메탄(포스포로우스 펜톡시드 및 수소화칼슘), 테트라하이드로푸란(나트륨/벤조페논 케틸) 및 경유(60-80)를 사용 전에 신선하게 증류시켰다. 기타 시중에서 구입한 모든 화학물질은 추가의 정제없이 사용하였다.
실시예 2: 합성의 일반적인 양태
공지된 카나비노이드-CB1 길항제의 필수 구조 요소의 합성은 특허 명세서 및/또는 과학 문헌에 기재되어 있다. 예를 들면, 필수적인 카나비노이드 구조 요소(A1a)(제WO 01070700호, Lange, 2004b), (A1b)(제WO 03026648호), (A2)(제WO 03027076호, 제WO 03040107호, 제WO 03063781호, Lange, 2005b; Dyck(2004), (A3)(제EP 0576357호, 제EP 1150961호, Lan, 1999; Seltzman, 1995; Dutta, 1994 and Katoch-Rouse, 2003), (A4)(제WO 03007887호, Plummer, 2005), (A5)(제WO 0307069호), (A6)(제WO 03078413호, Lange, 2005b), (A7)(제WO 2004026301호, Lange, 2005b; Dyck, 2004) 및(A8)(제WO 2004013120호)가 잘 문서화되어 있다.
일반적인 관점에서, R이 수소 원자인 화학식 1의 화합물의 합성은 화학식 A-L의 화합물(여기서, L은 이탈 그룹이다)과 화학식 HRN-TB의 화합물의 반응에 의해 달성될 수 있다. 이러한 반응에서 A-L을 이탈 그룹으로 교체하기 위해 HRN-TB에 존재하는 아미노 그룹은 반드시 충분히 친핵성이어야 함이 당업자에게 명백할 것이다. L이 카복실산 그룹의 일부인 하이드록시 그룹을 나타내는 경우, 반응 속도를 증가시키기 위해 활성화제 또는 커플링제를 가할 수 있다[참조: Bodanszky, 1994; Akaji, 1994; Albericio, 1997; Montalbetti, 2005].
A가 구조(A1a) 또는 (A1b)의 카나비노이드 구조 요소인 화학식 1의 화합물의 합성을 반응식 3(여기서, R1, R2 및 R3은 독립적으로 하나 이상의 수소 원자, 트리플루오로메틸 그룹 또는 할로겐 원자이다)에 나타낸다.
DMAP의 존재하에 불활성 유기 용매, 예를 들면, 디클로로메탄 중에서 화학식(A1a1)의 화합물을 POCl3과 반응시켜 화학식(A1a2)의 상응하는 유도체를 수득할 수 있다. 당해 화학식(A1a2)의 화합물을 화학식 HRN-TB의 화합물과 반응시킬 수 있다. 당해 반응으로, A가 상기 (A1a)에 기재된 의미를 갖고, R, N, T 및 B는 상기 언급된 의미를 갖는 화학식 1의 화합물을 수득할 수 있다. 동일하게, DMAP의 존재하에 불활성 유기 용매, 예를 들면, 디클로로메탄 중에서 화학식(A1b1)의 화합물을 POCl3과 반응시켜 화학식(A1b2)의 상응하는 클로라이드 유도체를 수득할 수 있다. 당해 화학식(A1b2)의 화합물을 화학식 HRN-TB의 화합물과 반응시킬 수 있다. 당해 반응으로, A가 상기 (A1b)에 기재된 의미를 갖고, R, N, T 및 B는 상기 언급된 의미를 갖는 화학식 1의 화합물을 수득할 수 있다.
A가 구조(A2)의 카나비노이드 구조 요소인 화학식 1의 화합물의 합성을 반응식 4에 나타낸다.
반응식 4에서, R1 및 R2는 독립적으로 하나 이상의 수소 원자, 트리플루오로메틸 그룹 또는 할로겐 원자이고, R4는 수소 또는 할로겐 원자 또는 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 프로필, 메틸설파닐, 메틸-설피닐, 메틸설포닐, 에틸설파닐, 에틸설피닐, 에틸설포닐, C1-3-디알킬-아미노메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 모르폴린-4-일메틸이고, 다른 기호들은 상기 정의된 의미를 갖는다.
화학식(A2i1)의 에스테르를 화학식 HRN-TB의 화합물과 반응시켜 부분 A가 하위구조 A2로부터 유도된 화학식 1의 화합물을 수득할 수 있다. 이러한 반응은 트리메틸알루미늄(AlMe3)에 의해 촉매될 수 있다[참조: Levin, 1982].
또는, 화학식(A2i1)의 화합물을 화학식(A2i2)의 상응하는 카복실산으로 가수분해할 수 있다. 화학식(A2i2)의 화합물을 화학식 HRN-TB의 화합물과 반응시켜 부분 A가 하위구조 A2로부터 유도된 화학식 1의 화합물을 수득할 수 있다. 당해 반응은 바람직하게는 활성화 및 커플링 방법을 통해, 예를 들면, 활성 에스테르의 형성, 또는 소위 커플링제, 예를 들면, DCC, HBTU, TBTU, HOAt, PyBOP, BOP, CIP, 2-클로로-1,3-디메틸-이미다졸리늄 클로라이드, PyAOP 등의 존재하에 진행된다.
또는, 화학식(A2i2)의 화합물을 염소화제, 예를 들면, 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드의 존재하에 화학식(A2i3)의 상응하는 산 클로라이드로 전환시킬 수 있다. 화학식(A2i3)의 화합물을 화학식 HRN-TB의 화합물과 반응시켜 부분 A가 하위구조 A2로부터 유도된 화학식 1의 화합물을 수득할 수 있다. DIPEA와 같은 염기를 반응 혼합물에 가해 유리된 염산을 청소하거나, 과량의 HRN-TB를 본 목적을 위해 적용할 수 있다.
동일하게, 상기 제공된 화학식 (A3), (A4), (A5), (A6), (A7) 또는 (A8)의 하위구조를 각각 부분 A가 하위구조 (A3), (A4), (A5), (A6), (A7) 또는 (A8)로부터 유도된 화학식 1의 화합물로 전환시킬 수 있다.
특정한 합성 과정의 선택은 당업자에게 공지된 인자, 예를 들면, 관능성 그룹과 사용된 시약의 혼화성, 보호 그룹의 사용 가능성, 촉매, 활성화 및 커플링 시약 및 최종적으로 제조되는 화합물에 존재하는 궁극적인 구조에 따라 좌우된다.
약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 잘 알려진 표준 과정을 사용하여, 예를 들면, 본 발명의 화합물을 적합한 산, 예를 들면, 무기산 또는 유기산과 혼합함으로써 수득할 수 있다.
실시예 3: 중간체의 합성
중간체 A: 4-클로로-1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-부탄-1-온
디클로로메탄 중의 AlCl3(25g, 0.19mol)의 자석 교반된 혼합물을 0℃에서 천천히 4-클로로-부티릴 클로라이드(21㎖, 0.19mol)에 가하였다. 수득된 혼합물을 30분 동안 교반하고, 5-플루오로-1H-인돌(25g, 0.19mol)을 천천히 가하였다. 추가 30분 교반 후, 형성된 오렌지색 혼합물을 농축된 염산(140㎖) 및 얼음(200㎖)에 부어 분홍색 침전물을 수득하였다. 침전물을 여과로 수집하여 분홍색 4-클로로-1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-부탄-1-온(29g, 65% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 2.09(5중, J= 7, 2H), 3.02(t, J= 7, 2H), 3.70(t, J= 7, 2H), 7.07(dt, J ~ 9 및 2, 1H), 7.49(dd, J ~ 9 및 4, 1H), 7.85(dd, J ~ 9 및 2, 1H), 8.41(d, J ~ 3, 1H), 12.21(br s, 1H).
중간체 B: 4-[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-4-옥소부틸]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
아세토니트릴(100㎖) 중의 4-클로로-1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-부탄-1-온(10.93g, 45.6mmol)의 자석 교반된 용액에 피페라진(20.33g㎖, 236mmol) 및 소량의 요오드화칼륨(0.1g)을 가하고, 수득된 혼합물을 80℃에서 48시간 동안 가열하였다. 형성된 고체 물질을 여과로 제거하고, 잔여물을 진공하에 농축하여 조악한 생성물 37g을 수득하였다. 당해 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피(구배: 에틸아세테이트/메탄올/25% 수성 암모니아=90/5/5 내지 메탄올)로 추가로 정제하여 조악한 1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-4-(피페라진-1-일)-부탄-1-온 17.1g을 수득하였다. 당해 조악한 1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-4-(피페라진-1-일)-부탄-1-온 10.71g(0.389mol)을 디클로로메탄(500㎖)에 용해시키고, Boc2O(25.53g, 0.117mol)를 가하였다. 수득된 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 연속적으로 5% 수성 NaHCO3 및 물로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 후속 컬럼 크로마토그래피(구배: 디클로로-메탄/메탄올=99/1 내지 디클로로-메탄/메탄올=90/10(v/v))로 순수한 4-[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-4-옥소부틸]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(3.85g, 37% 수율)를 수득하였다. 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 1.38(s, 9H), 1.80(5중, J= 7, 2H), 2.25-2.35(m, 6H), 2.84(t, J= 7, 2H), 3.22-3.32(m, 4H), 7.06(dt, J ~ 9 및 3, 1H), 7.47(dd, J ~ 9 및 5, 1H), 7.85(dd, J ~ 9 및 3, 1H), 8.38(s, 1H), 12.01(br s, 1H).
중간체 C: 5-플루오로-3-[4-(피페라진-1-일)부틸]-1H-인돌
디클로로메탄 중의 4-[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-4-옥소부틸]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(3.85g, 9.88mmol)의 자석 교반된 용액에 염산(디옥산에 용해됨: 4.94㎖, 4M 용액, 19.8mmol HCl)을 가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 완전히 농축시켜 1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-4-(피페라진-1-일)부탄-1-온 디하이드로클로라이드(3.20g)를 수득하였다. 1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-4-(피페라진-1-일)부탄-1-온 디하이드로클로라이드로부터의 일부 특성화 1H-NMR 신호: (400MHz, DMSO-d6) δ 2.07(5중, J= 7, 2H), 3.03(t, J= 7, 2H), 7.08(dt, J ~ 9 및 3, 1H), 7.50(dd, J ~ 9 및 4, 1H), 7.85(dd, J ~ 9 및 3, 1H), 8.43(d, J ~ 3, 1H), 12.21(br s, 1H).
수득된 1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-4-(피페라진-1-일)부탄-1-온 디하이드로클로라이드(3.20g)를 테트라하이드로푸란(50㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. 테트라하이드로푸란 중의 LiAlH4 용액(60㎖; 1M, 약 53mmol LiAlH4)을 천천히 가하였다. 후속적으로, 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 가열하였다. 과량의 LiAlH4를 주의해서 가수분해시킨 후, 추출 후처리하여 5-플루오로-3-[4-(피페라진-1-일)부틸]-1H-인돌(2.39g, 98% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 1.40-1.50(m, 2H), 1.61(5중, J= 7, 2H), 2.12-2.35(m, 7H), 2.60-2.70(m, 6H), 6.85-6.92(m, 1H), 7.17(d, J ~ 2, 1H), 7.23(dd, J ~ 9 및 2, 1H), 7.30(dd, J ~ 9 및 4, 1H), 10.85(br s, 1H).
중간체 D: 7-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]헵탄-1-온
마그네슘(1.20g, 0.0494mol)을 무수 THF(5㎖)에 가하고, 환류 온도에서 1,2-디브로모에탄(1㎖), 작은 결정의 요오드 및 2-(6-클로로헥실옥시)테트라하이드로-2-피란(10.0g, 0.0453mol; THF 9㎖에 용해됨)을 연속적으로 가하고, 수득된 혼합물을 환류 온도에서 30분 동안 가열하였다. 4-트리플루오로메틸벤조니트릴(7.0g, 0.0412mol: 톨루엔 8㎖에 용해됨)을 천천히 가하고, 혼합물을 추가 30분 동안 가열하였다. 혼합물이 실온이 되도록 두고, 아세트산(30㎖)으로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 물, 5% 수성 NaHCO3, 물(2회) 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 후속 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헵탄=10/90(v/v))로 순수한 7-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]헵탄-1-온(10.92g, 74%)을 오일로서 수득하였다. Rf=0.25(에틸아세테이트/헵탄=1/6(v/v). 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.39-1.88(m, 14H), 3.00(t, J= 7, 2H), 3.36-3.43(m, 1H), 3.47-3.52(m, 1H), 3.71-3.77(m, 1H), 3.83-3.90(m, 1H), 4.56-4.58(m, 1H), 7.73(d, J ~ 8, 2H), 8.06(d, J ~ 8, 2H).
중간체 E: 톨루엔-4-설폰산 7-옥소-7-[4-(트리플루오로메틸)페닐]헵틸 에스테르
메탄올(50㎖) 중의 7-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]헵탄-1-온(7.70g, 0.0215mol)의 자석 교반된 용액에 가하고 파라-톨루엔설폰산 수화물(4.18g, 0.022mol)을 가하였다. 수득된 산성 혼합물(pH 약 2, pH 페이퍼)을 실온에서 20시간 동안 반응시켰다. 용액이 중성(pH 약 7, pH 페이퍼)이 될 때까지 NaOH(1N)를 가하고, 수득된 혼합물을 진공하에 농축시켰다. NaOH(1N, 50㎖)를 가하고, 혼합물을 디클로로메탄(3×)로 추출하였다. 배합된 유기 층을 연속적으로 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 조악한 7-하이드록시-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]헵탄-1-온(5.85g, 99% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 이로써 수득된 고체를 피리딘(29.6㎖)으로 처리하고, 피리딘(89㎖) 중의 토실 클로라이드(17.72g, 0.093mol) 용액을 0℃에서 가하였다. 혼합물이 실온이 되도록 두고, 1시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 -10℃로 냉각하고, 과량의 물로 켄칭시켰다. 디에틸 에테르(3×)로 추출하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 건조시켜 조악한 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/헵탄=2/1(v/v))로 정제하여 순수한 톨루엔-4-설폰산 7-옥소-7-[4-(트리플루오로메틸)페닐]헵틸 에스테르(7.91g, 87% 수율)를 수득하였다. 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.35-1.38(m, 4H), 1.57-1.73(m, 4H), 2.44(s, 3H), 2.97(t, J= 7, 2H), 4.03(t, J= 7, 2H), 7.35(d, J ~ 8, 2H), 7.73(d, J ~ 8, 2H), 7.79(d, J ~ 8, 2H), 8.04(d, J ~ 8, 2H).
중간체 F: 톨루엔-4-설폰산 7,7-디메톡시-7-[4-(트리플루오로메틸)페닐]헵틸 에스테르
메탄올(75㎖) 중의 톨루엔-4-설폰산 7-옥소-7-[4-(트리플루오로메틸)페닐]헵틸 에스테르(2.77g, 6.464mmol)의 자석 교반된 용액에 촉매량의 파라-톨루엔설폰산(0.097g, 0.508mmol) 및 과량의 트리메틸오르토포르메이트(16㎖, 142mmol)를 연속적으로 가하였다. 수득된 혼합물을 환류 온도에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물이 실온에 도달한 다음, 포화 수성 NaHCO3 및 디클로로메탄을 연속적으로 가하였다. 분리한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기 층을 후속적으로 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 조악한 톨루엔-4-설폰산 7,7-디메톡시-7-[4-(트리플루오로메틸)페닐]헵틸 에스테르를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(알루미나, 에틸아세테이트/헵탄=1/10(v/v))로 정제하여 순수한 톨루엔-4-설폰산 7,7-디메톡시-7-[4-(트리플루오로메틸)페닐]헵틸 에스테르(1.82g, 59% 수율)를 수득하였다. 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.84-0.93(m, 2H), 1.06-1.26(m, 4H), 1.51-1.57(m, 2H), 1.80-1.86(m, 2H), 2.44(s, 3H), 3.13(s, 6H), 3.94(t, J= 7, 2H), 7.32(d, J ~ 8, 2H), 7.55(d, J ~ 8, 2H), 7.60(d, J ~ 8, 2H), 7.75(d, J ~ 8, 2H).
중간체 G: 7,7-디메톡시-7-[4-(트리플루오로메틸)페닐]헵틸아민
톨루엔-4-설폰산 7,7-디메톡시-7-[4-(트리플루오로메틸)페닐]헵틸 에스테르(1.82g, 3.835mmol)를 메탄올(30㎖) 중의 7M NH3의 자석 교반된 용액에 용해시키고, 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거한 다음, 잔여물을 디클로로메탄에 다시 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기 층을 후속적으로 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 조악한 7,7-디메톡시-7-[4-(트리플루오로메틸)페닐]헵틸아민(1.43g)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않았다. 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.88-0.95(m, 2H), 1.12-1.16(m, 4H), 1.33-1.38(m, 2H), 1.83-1.88(m, 2H), 2.59-2.65(m, 2H), 3.10-3.26(m, 8H, -OMe 포함 3.14에서 일중항), 7.56(d, J ~ 8, 2H), 7.60(d, J ~ 8, 2H).
실시예 4: 특정한 화합물의 합성
합성이 하기 기재된 특정한 화합물은 본 발명을 보다 상세히 추가로 설명하기 위함이고, 따라서 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 본 발명의 기타 양태는 본원에 기재된 명세서 및 실시를 고려하여 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 명세서 및 실시예는 오직 예시로서만 고려함이 의도된다.
N-{1-[7-(2-아미노-에톡시이미노)-7-[4-(트리플루오로메틸)페닐]헵틸아미노]-1-[3-(4-클로로페닐)-4-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일]-메틸리덴}-4-클로로-벤젠설폰아미드(화합물 1)
부분 A: 3-(4-클로로페닐)-N-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카복사미드를 문헌[참조: Lange, 2004b]에 기재된 바에 따라 수득하였다. 3-(4-클로로-페닐)-N-[(4-클로로-페닐)설포닐]-4-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카복사미드(0.708g, 1.493mol)를 무수 디클로로메탄(15㎖)에 용해시키고, DMAP(0.820g, 6.716mmol) 및 POCl3(0.209g, 2.238mmol)을 연속적으로 가하고, 수득된 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 7,7-디메톡시-7-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-헵틸아민(1.43g, 4.477mmol) 및 DIPEA(0.740㎖, 4.48mmol)를 연속적으로 가하였다. 혼합물을 후속적으로 환류 온도에서 30시간 동안 가열하였다. 혼합물이 실온이 되도록 두고, 5% 수성 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 수득된 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피(알루미나; 구배: 헵탄/에틸아세테이트=6/1 내지 에틸아세테이트 내지 에틸아세테이트/메탄올=95/5(v/v))로 정제하여 순수한 4-클로로-N-{[3-(4-클로로페닐)-4-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일]-[7-(4-플루오로페닐)-7,7-디메톡시헵틸아미노]메틸렌}벤젠설폰아미드(0.200g, 17% 수율)를 수득하였다. 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.91-1.01(m, 2H), 1.17-1.28(m, 4H), 1.49-1.57(m, 2H), 1.85-1.92(m, 2H), 3.15(s, 6H), 3.50-3.58(m, 2H), 4.04-4.13(m, 1H), 4.47-4.65(m, 2H), 7.10(d, J ~ 8, 2H), 7.22-7.32(m, 5H) 7.35(d, J ~ 8, 2H), 7.48(d, J ~ 8, 2H), 7.58(d, J ~ 8, 2H), 7.61(d, J ~ 8, 2H), 7.82(d, J ~ 8, 2H), 비가시적인 NH 양자.
부분 B: 4-클로로-N-{[3-(4-클로로페닐)-4-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일]-[7-(4-플루오로-페닐)-7,7-디메톡시헵틸아미노]메틸렌}-벤젠설폰아미드(0.200g, 0.258mmol)를 THF/메탄올(30㎖) 중의 1:1 혼합물에 용해시키고, 5㎖ 1N 염산을 가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 5% 수성 NaHCO3로 켄칭시켰다. 대부분의 THF 및 메탄올을 진공하에 증발로 제거하였다. 잔여 물 층을 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 배합된 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 수득된 조악한 4-클로로-N-{[3-(4-클로로페닐)-4-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일]-[7-(4-플루오로페닐)-7-옥소-헵틸아미노]메틸렌}벤젠설폰아미드(203mg)를 추가로 정제하였다. 일부 특성화된 방향족 1H-NMR 신호: (400MHz, CDCl3) δ 7.12(d, J ~ 8, 2H), 7.22-7.33(m, 5H) 7.39(d, J ~ 8, 2H), 7.50(d, J ~ 8, 2H), 7.72(d, J ~ 8, 2H), 7.84(d, J ~ 8, 2H), 8.05(d, J ~ 8, 2H).
부분 C: 4-클로로-N-{[3-(4-클로로페닐)-4-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일]-[7-(4-플루오로-페닐)-7-옥소-헵틸아미노]메틸렌}벤젠설폰아미드(0.203g, 0.278mmol)를 무수 에탄올(10㎖)에 용해시키고, O-(2-아미노에틸)하이드록실아민 디하이드로클로라이드(61mg, 1.5mol 당량) 및 피리딘(0.04㎖)을 연속적으로 가하였다. 수득된 혼합물을 환류 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물이 실온이 되도록 두었다. 용매를 진공하에 제거한 다음, 잔여물을 디클로로메탄에 용해시키고, 연속적으로 KHSO4 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 후속적으로 Na2SO4에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축시켜 N-{1-[7-(2-아미노-에톡시이미노)-7-[4-(트리플루오로메틸)페닐]헵틸아미노]-1-[3-(4-클로로페닐)-4-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일]-메틸리덴}-4-클로로-벤젠설폰아미드(화합물 1)(0.231g)를 E/Z 입체 이성체 혼합물로서 수득하였다. 용융점: 53 내지 58℃. 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.30-1.67(m, 8H), 2.80(t, J= 7, 2H), 3.33-3.40(m, 2H), 3.56-3.66(m, 2H), 4.03(dd, J= 11 및 5, 1H), 4.43-4.55(m, 3H), 4.60-4.70(m, 2H), 7.10(d, J ~ 8, 2H), 7.20-7.37(m, 7H) 7.48(d, J ~ 8, 2H), 7.58(d, J ~ 8, 2H), 7.71(d, J ~ 8, 2H), 7.82(d, J ~ 8, 2H), 8.60(br s, 2H).
2-(2-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)-5-에틸-1H-이미다졸-4-카복실산 [7-(2-아미노-에톡시이미노)-7-[4-(트리플루오로메틸)페닐]헵틸]아미드(화합물 2)
부분 A: 에틸 2-(2-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)-5-에틸-1H-이미다졸-4-카복실레이트를 국제 공개공보 제WO 03040107호에 따라 수득하였다. 테트라하이드로푸란(40㎖) 중의 에틸 2-(2-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)-5-에틸-1H-이미다졸-4-카복실레이트(5.80g, 0.0149mol)의 자석 교반된 용액에 물(40㎖) 중의 LiOH(0.715g) 용액을 가하였다. 수득된 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 수득된 혼합물이 실온이 되도록 두고, 후속적으로 농축된 염산(3.5㎖)으로 처리하였다. 테트라하이드로푸란을 진공하에 증발시키고, 수득된 혼합물을 밤새 교반하였다. 형성된 침전물을 여과로 수집하고, 페트롤륨 에테르(40 내지 60)로 세척하여 2-(2-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)-5-에틸-1H-이미다졸-4-카복실산(4.52g, 84% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 1.09(t, J= 7, 3H), 2.90(q, J= 7, 2H), 3.70(br s, 1H), 7.12(dt, J= 8 및 2, 2H), 7.22-7.28(m, 1H), 7.29-7.38(m, 5H).
부분 B: 2-(2-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)-5-에틸-1H-이미다졸-4-카복실산(1.48g, 4.123mmol), 7-아미노-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)헵탄-1-온(1.127g, 4.123mmol)(7-아미노-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)헵탄-1-온을 메탄올 중의 7M NH3을 사용하여 중간체 G의 합성과 동일하게(또한 문헌[참조: Teubner, 1993]를 참조한다) 72시간 동안 실온에서, 중간체 E(톨루엔-4-설폰산 7-옥소-7-[4-(트리플루오로메틸)페닐]헵틸 에스테르) 로부터 62%의 수율로 수득하고, EDCI, HOAt(0.67g, 4.95mmol) 및 DIPEA(1.44㎖, 8.246mmol)를 디클로로메탄(30㎖)에 연속적으로 용해시키고, 실온에서 70시간 동안 자석 교반하였다. 반응 혼합물을 연속적으로 물, 5% NaHCO3 수용액 및 물로 세척하고, 이를 후속적으로 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 조악한 2-(2-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)-5-에틸-1H-이미다졸-4-카복실산{7-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-옥소-헵틸}아미드를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(알루미나;헵탄/에틸아세테이트=4/1(v/v))로 정제한 다음, 또 다른 컬럼 크로마토그래피(실리카겔;헵탄/에틸아세테이트=4/1(v/v))로 정제하여 순수한 2-(2-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)-5-에틸-1H-이미다졸-4-카복실산{7-[4-(트리플루오로메틸)-페닐]-7-옥소-헵틸}아미드(1.28g, 50% 수율)를 수득하였다. 1H-NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 0.92(t, J= 7, 3H), 1.28-1.68 (m, 8H), 2.84(q, J= 7, 2H), 3.08(t, J= 7, 2H), 3.23(q, J= 7, 2H), 7.30-7.42(m, 5H), 7.49(br d, J= 8, 2H), 7.56(d, J= 8, 2H), 7.89(d, J= 8, 2H), 8.04(t, J= 6, 1H), 8.15(d, J= 8, 2H).
부분 C: 2-(2-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)-5-에틸-1H-이미다졸-4-카복실산{7-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-옥소-헵틸}아미드(1.15g, 1.86mmol)를 무수 에탄올(10㎖)에 용해시키고, O-(2-아미노에틸)하이드록실아민 디하이드로클로라이드(0.276mg, 1.865mol) 및 피리딘(0.18㎖)을 연속적으로 가하였다. 수득된 혼합물을 환류 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물이 실온이 되도록 두었다. 용매를 진공하에 제거한 다음, 잔여물을 디클로로메탄에 용해시키고, 연속적으로 KHSO4 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 후속적으로 Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 2-(2-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)-5-에틸-1H-이미다졸-4-카복실산 [7-(2-아미노-에톡시이미노)-7-[4-(트리플루오로메틸)페닐]헵틸]-아미드(화합물 2)(1.34g)를 E/Z 입체이성체의 혼합물로서 수득하였다. 용융점: 90 내지 95℃. 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.05(t, J= 7, 3H), 1.34-1.62 (m, 8H), 2.81(br t, J= 7, 2H), 2.93(q, J= 7, 2H), 3.32-3.42(m, 4H), 4.44-4.50(m, 2H), 7.11(d, J= 8, 2H), 7.21-7.34(m, 5H), 7.37(d, J= 8, 1H), 7.49(br s, 1H), 7.59(d, J= 8, 2H), 7.71(d, J= 8, 2H), 8.65(br s, 2H).
[2-(2-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)-5-에틸-1H-이미다졸-4-일]{4-[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]피페라진-1-일}메탄온(화합물 3)
2-(2-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)-5-에틸-1H-이미다졸-4-카복실산(0.880g, 2.44mmol)을 디클로로메탄(30㎖) 중의 중간체 C(5-플루오로-3-[4-(피페라진-1-일)부틸]-1H-인돌), EDCI, HOAt 및 K2CO3(1.55mol 당량)과 실온에서 70시간 동안 화합물 2, 부분 B의 제조에 기재된 과정과 동일하게 반응시켜 [2-(2-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)-5-에틸-1H-이미다졸-4-일]{4-[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]-피페라진-1-일}메탄온(화합물 3)(704mg, 76% 수율)(1.28g, 50% 수율)을 수득하였다. 용융점: 91 내지 92℃. 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.03(t, J= 7, 3H), 1.57-1.76 (m, 4H), 2.42(t, J= 7, 2H), 2.48-2.58(m, 4H), 2.72(t, J= 7, 2H), 2.77(q, J= 7, 2H), 3.81(br s, 2H), 4.08(br s, 2H), 6.91(dt, J ~ 8 및 2, 1H), 7.01(d, J= 2, 1H), 7.10(d, J= 8, 2H), 7.15-7.35(m, 8H), 8.08(br s, 1H).
4-클로로-N-{[1-[3-(4-클로로페닐)-4-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일]-1-{4-[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]피페라진-1-일}메틸리덴]-벤젠설폰-아미드(화합물 4)
3-(4-클로로페닐)-N-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카복사미드(0.950g, 2.00mmol)를 무수 디클로로메탄에 용해시키고, DMAP 및 POCl3과 반응시킨 다음, 중간체 C(5-플루오로-3-[4-(피페라진-1-일)부틸]-1H-인돌) 및 DIPEA 와 화합물 1, 부분 A의 제조에 기재된 과정과 동일하게 반응시켜 4-클로로-N-{[1-[3-(4-클로로페닐)-4-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일]-1-{4-[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]피페라진-1-일}메틸리덴]-벤젠설폰아미드(화합물 4)(660mg, 45% 수율)를 수득하였다. 용융점: 98 내지 102℃. 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.56-1.66(m, 2H), 1.70-1.80(m, 2H), 2.47(t, J= 7, 2H), 2.57-2.70(m, 4H), 2.75(t, J= 7, 2H), 3.69-3.86(m, 5H), 4.42(t, J= 11, 1H), 4.54(dd, J= 11 및 5, 1H), 6.93(dt, J ~ 8 및 2, 1H), 7.03(d, J ~ 2, 1H), 7.10(d, J= 8, 2H), 7.21-7.38(m, 8H), 7.48(d, J= 8, 2H), 7.83(d, J= 8, 2H), 7.98(br s, 1H).
실시예 5: 동물 연구에서 사용된 제형
경구용(p.o.) 투여: 유리 튜브 내의 화합물(1)의 목적하는 양(0.5-5mg)에 몇몇 유리 비드를 가하고, 고체를 2분 동안 보텍싱하여 분쇄하였다. 물 중의 1% 메틸셀룰로즈 용액 1ml 및 2%(v/v) Poloxamer 188(Lutrol F68)를 가한 다음, 화합물을 10분 동안 보텍싱하여 현탁하였다. pH를 수성 NaOH(0.1N) 몇 방울로 7로 조절하였다. 현탁액 중의 잔여 입자를 초음파 배쓰를 사용하여 추가로 현탁하였다.
복강내(i.p.) 투여: 유리 튜브 내의 고체 화합물(1)을 목적하는 양(0.5 내지 15mg)에 몇몇 유리 비드를 가하고, 고체를 2분 동안 보텍싱하여 분쇄하였다. 물 중의 1% 메틸셀룰로즈 및 5% 만니톨 용액 1ml를 가한 다음, 화합물을 10분 동안 보텍싱하여 현탁하였다. 최종적으로 pH를 7로 조절하였다.
실시예 6: 약리학적 방법
사람 카나비노이드-CB1 수용체에 대한 시험관 내 친화력
사람 카나비노이드-CB1 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화력을 사람 카나비노이드 CB1 수용체가 안정적으로 형질감염된 CHO 세포의 막 제조 및 방사성리간드로서 [3H]CP-55,940를 사용하여 측정하였다. 본 발명의 화합물의 첨가하에 또는 첨가하지 않고, 새로 제조된 [3H]-리간드를 갖는 세포 막 제형을 배양한 다음, 결합된 리간드 및 유리 리간드를 유리섬유 필터 상에서 여과하여 분리하였다. 필터의 방사성은 액체 섬광 계수에 의해 측정하였다.
세로토닌 재흡수 면에 대한 시험관 내 친화력
세로토닌 재흡수 면에 대한 화합물의 친화력을 문헌[참조: Habert, 1985]에 기재된 수용체 결합 검정을 사용하여 측정하였다.
실시예 7: 약리학적 시험결과
상기 제공된 프로토콜에 따라 수득된 카나비노이드-CB1 수용체 친화력 데이터 및 세로토닌 재흡수 억제 데이터는 하기 표에 나타낸다.
시험관 내 약리학
CB1 수용체 결합 5-HT 재흡수 결합
[3H]-CP-55,940 [3H]-파록세틴
본 발명 pKi pKi
화합물 1 6.6 7.8
화합물 2 7.4 6.7
화합물 3 7.5 7.7
화합물 4 6.6 7.6
CB1 길항제
리모나반트 7.2 5.3
SLV319 8.1 < 5.0
WO 03/027076 7.9 < 4.5
5-HT 재흡수 억제제
아미트립틸린 < 5.0 7.2
시탈로프람 < 5.0 8.1
플루옥세틴 < 6.0 7.9
플루복사민 < 5.0 8.4
화합물 A(하기 참조) < 6.0 8.9
이미프라민 < 6.0 8.7
인달핀 < 6.0 8.6
노르트리틸린 < 5.0 7.9
파록세틴 < 6.0 9.7
세르트랄린 < 5.0 8.8
트라조돈 < 5.0 6.7
지멜딘 < 5.0 7.8
상기 기재된 데이터는 본 발명의 화합물이 CB1 수용체와 5-HT 재흡수 면 둘 다에 높은 친화력을 가짐을 나타낸다. CB1 수용체에 대한 이들의 친화력은 리모나반트 만큼 높고, 예를 들면, 화합물 1은 동시에 플루옥세틴 만큼 세로토닌 재흡수 억제제 효능을 갖는다. 이는, 예를 들면, 세로토닌 재흡수 억제제로서 완전하게 불활성인 국제 공개공보 제WO 03/027076호(상기 구조 참조)에 기재되어 있는 구조적으로 밀접하게 관련된 강력한 CB1 길항제와 매우 대조적이다. 시험된 다른 CB1 길항제는 5-HT 재흡수 면에 대한 친화력이 결여되어 있으며, 시험된 5-HT 재흡수 억제제는 CB1 수용체에 대한 친화력을 갖지 않는다.
실시예 8: 약제학적 조제
임상학적 사용을 위해, 화학식 1의 화합물을 본 발명의 중요하고 신규한 양태인 약제학적 조성물로 제형화하고, 이는 이들이 화합물, 보다 특히 본원에 기재된 특정 화합물을 함유하기 때문이다. 사용될 수 있는 약제학적 조성물의 유형은, 이로써 제한되지는 않지만, 정제, 츄어블 정제, 캡슐제(미세캡슐제 포함), 용액제, 비경구 용액제, 연고(크림 및 겔), 좌제, 현탁액제 및 본원에 기재되어 있는 기타 유형을 포함하거나, 이는 명세서 및 당업계의 일반적인 지식으로부터 당업자에게 명백하다. 예를 들면, 활성 성분은 또한 사이클로덱스트린, 이의 에테르 또는 이의 에스테르 중의 포함 착물의 형태일 수 있다. 조성물은 경구, 정맥내, 피하, 기관, 기관지, 비강내, 폐, 경피, 구강, 직장, 비경구 또는 기타 투여 방식으로 사용된다. 약제학적 제형은 하나 이상의 화학식 1의 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 서용되는 보조제, 희석제 및/또는 담체화 혼합물로서 함유한다. 활성 성분의 총량은 적합하게는 제형의 약 0.1 내지 약 95%(w/w), 적합하게는 0.5 내지 50%(w/w), 바람직하게는 1 내지 25%(w/w)이다. 일부 양태에서, 활성 성분의 양은 약 95%(w/w) 이상이거나 약 0.1%(w/w) 미만이다.
본 발명의 화합물은 보조 성분, 예를 들면, 액체 또는 고체, 분말 성분, 예를 들면, 약제학적으로 통상적인 액체 또는 고체 충전제 및 확장제, 용매, 유화제, 윤활제, 향미제, 착색제 및/또는 버퍼 성분을 사용하여 일반적인 공정으로 투여에 적합한 형태가 될 수 있다. 빈번하게 사용되는 보조 성분은 탄산마그네슘, 이산화티탄, 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨 및 기타 당 또는 당 알코올, 탈크, 락토프로테인, 젤라틴, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로스 및 이의 유도체, 동물성 및 식물성 기름, 예를 들면, 생선간유, 해바라기, 땅콩 또는 참깨 오일, 폴리에틸렌 글리콘 및 용매, 예를 들면, 살균수 및 1가 또는 다가 알코올, 예를 들면, 글리세롤 뿐만 아니라 분해제 및 윤활제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 폴리에틸렌 글리콜 왁스를 포함한다. 그 다음, 혼합물을 과립으로 공정하거나 정제로 압축할 수 있다. 정제는 하기 성분을 사용하여 제조한다.
성분 양( mg /정제)
화합물(1) 10
셀룰로스, 미세결정질 200
이산화규소, 증기 10
스테아르산 10
합계 230
이들 성분을 혼합하고 압축하여 각각 중량이 230mg인 정제를 형성한다.
활성 성분을 혼합 전에 개별적으로 기타 비활성 성분과 미리 혼합하여 제형을 형성한다. 활성 성분을 또한 비활성 성분과 혼합 전에 서로 혼합하여 제형을 형성할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐제를 본 발명의 활성 성분, 식물성 기름, 지방 또는 연질 젤라틴 캡슐제에 적합한 기타 비히클의 혼합물을 함유하는 캡슐로 제조할 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐제는 활성 성분의 과립을 함유할 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐제는 또한 활성 성분을 고체 분말 성분, 예를 들면, 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨, 감자 전분, 옥수수 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로스 유도체 또는 젤라틴과 함께 함유할 수 있다.
직장 투여를 위한 투여량 단위는 천연 지방 베이스와 혼합된 활성 성분을 함유하는 좌제 형태(i), 활성 성분을 식물성 기름, 파라핀유 또는 젤라틴 직장 캡슐제에 적합한 기타 비히클과 혼합물물로서 함유하는 젤라틴 직장 캡슐제의 형태(ii), 기성품 마이크로 관장기의 형태(iii) 또는 투여 전에 적합한 용매 중에서 재구성되는 건조한 마이크로 관장기 제형의 형태(iv)로 제조될 수 있다.
액체 제형은 시럽제, 엘릭서제, 농축된 드롭제 또는 현탁액제, 예를 들면, 활성 성분 및, 예를 들면, 당 또는 당 알코올 및 에탄올, 물, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물로 이루어진 잔여물을 함유하는 용액제 또는 현탁액제 형태로 제조될 수 있다. 목적되는 경우, 이러한 액체 제형은 착색제, 향미제, 보존제, 사카린 및 카복시메틸 셀룰로스 또는 기타 증점제를 함유할 수 있다.
액체 제형은 또한 건조 분말의 형태로 제조되어 사용 전에 적합한 용매에서 재구성될 수 있다. 비경구 투여용 용액은 약제학적으로 허용되는 용매 중에 본 발명의 제형의 용액으로서 제조될 수 있다. 이들 용액은 또한 안정화제 성분, 보존제 및/또는 보포 성분을 함유할 수 있다. 비경구 투여용 용액은 또한 건조 분말의 형태로 제조되어 사용 전에 적합한 용매에서 재구성될 수 있다. 또한, 본 발명에 따라 의학적 치료법에 사용하기 위한, 본 발명의 약제학적 조성물의 하나 이상의 성분으로 채워진 하나 이상의 용기를 포함하는 제형 및 "부품 키트"가 제공된다. 이러한 용기(들)과 관련하여 서면 소재, 예를 들면, 사용 지침서 또는 제조를 관리하는 정부 기관에 의해 처방된 형태의 주의, 의학적 또는 수의학적 투여를 위한 제조, 사용 또는 판매의 제조 기관에 의한 승인을 반영하는 약제학적 제품의 용도 또는 판매가 씌어진 서면 소재가 있을 수 있다. 본 발명의 제형은 CB1 수용체의 길항작용 및/또는 세로토닌 재흡수의 억제가 필요하거나 목적되는 상태를 치료하기 위한 약제의 제조에서 사용되고, 의학적 치료 방법은 CB1 수용체의 길항작용 및/또는 세로토닌 재흡수의 억제가 필요하거나 목적되는 상태를 겪고 있거나 겪기 쉬운 환자에게 하나 이상의 화학식 1의 화합물의 치료학적으로 유효한 총량의 투여, 전구 약물의 경우, 투여 후를 포함한다.
예로서 제안하지 않고, 전신 사용 또는 국소 투여를 위한 바람직한 활성 화합물을 포함하는 몇몇 약제학적 조성물을 제공한다. 다른 본 발명의 화합물 또는 이의 병용물을 상기 화합물 대신(또는 이에 첨가하여) 사용할 수 있다. 활성 성분의 농도는 본원에서 논의된 바와 같이 광범위하게 변화할 수 있다. 포함될 수 있는 성분의 양 및 유형은 당업계에 잘 알려져 있다.
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Claims (15)

  1. 카나비노이드-CB1 길항작용과 세로토닌 재흡수 억제가 조합된 화합물.
  2. 제1항에 있어서, CB1 수용체 결합 및 세로토닌 재흡수 결합 둘 다에서 6.00을 초과하는 pKi-값을 갖는, 화합물.
  3. 화학식 1의 화합물, 또는 이의 토오토머, 입체이성체, N-옥사이드, 동위원소로 표지된 유사체, 또는 상기한 것들의 약리학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
    화학식 1
    위의 화학식 1에서,
    A는 할로겐, 메톡시 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 독립적으로 임의로 치환된, 2개 이상의 페닐 환을 함유하는 임의의 공지된 카나비노이드-CB1 길항제의 필수 구조 요소이고, 상기 필수 구조 요소는 상기 카나비노이드-CB1 길항제의 수소 결합 수용체에 결합되며, 상기 수소 결합 수용체 잔기는 카보닐 그룹, 설포닐 그룹, 또는 헤테로방향족 환 구조에 혼입된 질소 또는 산소 원자이고,
    N은 비염기성 질소 원자이고,
    T는 0 내지 8개 원자의 포화 또는 불포화 탄소 쇄이고, 여기서, 하나의 탄소 원자는 질소 원자로 대체될 수 있거나, (C1-C3)-알킬 또는 CH2CF3 그룹으로 임의로 치환될 수 있거나, 산소 원자 또는 황 원자로 대체될 수 있고, 상기 쇄는 플루오로, 아미노, 시아노, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고,
    R은 수소 원자 또는 (C1-C3)-알킬 그룹이거나, R은, 이에 결합된 질소 원자 및 T의 일부와 함께, (C4-C7)-헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 그룹을 형성하고,
    B는 임의의 공지된 세로토닌 재흡수 억제제의 필수 구조 요소이다.
  4. 제3항에 있어서,
    A가 11C-JHU-75528, A-796260, 아줄렘산(ajulemic acid), AM 251, AM 630, AVE-1625, CP-272871, CP-945598, EMD-68843, GRC-10389, LY-2077855, LY-320135, NIDA-41020, O-2093, SLV319, SLV326, SR-140098, SR-144385, SR-41716A(리모나반트), 수리나반트, V-24343, WIN-54461 및 WIN-56098로부터 선택된 카나비노이드-CB1 길항제의 필수 구조 요소이고,
    B가 403U76, A-80426, AD-337, 아디나졸람, 아고멜라틴, 알라프로클레이트, 아미네프틴, 아미트립틸린, ARAK-0029, ARAK-0051, 베페투피탄트, 베플록사톤, BGC-20-1259, 비시파딘, BMS-505130, 브로파로민, 부프로피온, 부트립틸린, 세리클라민, 시탈로프람, CL:-275838, 클로미프라민, 클로복사민, CX-157, 다폭세틴, 데스벤라팍신, 덱스펜플루라민, 디벤제핀, 디클로펜신, 도술레핀, DOV-21947, DOV-102677, DOV-216303, 둘록세틴, DU 125530, DuP-631, EN-3215, EpiCept NP-1, 에스시탈로프람, 페목세틴, 플루옥세틴, (S)-플루옥세틴, 플루복사민, 게피론, IDN-5491, 이미프라민, 인달핀, 이프린돌, L-792239, LI-301, 리톡세틴, 로페프라민, LU-10134-C, LU-AA21004, 루바조돈, LY-214281, LY-367265, LY-393558, 마프로틸린, MCI-225, MCL-0042, McN-5652, 멜리트라센, 미안세린, 밀나시프란, 미르타제핀, 모클로베미드, 모다피닐, 네파조돈, 6-니트로퀴파진, 노르트립틸린, NR-200s, NS-2381, NS-2389, NS-2463, NS-4194, NS-23459, 오밀록세틴, OPC-14523, 오피프라몰, Org-6582, 파록세틴, 프라미펙솔, PRC-025, 프로피제핀, 퀘티아핀, 퀴누프라민, 라멜테온, R-플루옥세틴, 리자트립탄, 로발조탄, 록신돌, RS-1439, SB-649915, S-9977, SD-726, 셀레길린, SEP-225289, SEP-227162, 세르트랄린, 시부트라민, (S)-시부트라민, (R)-디데메틸시부트라민, SLV310, SLV314, SPD-473, 트라마돌, 트라조돈, 운데나필, UK-416244, UP-23761, VANH-36, 벤라팍신, 빌라조돈, VML-670, VN-2222, 보리난세린, WF-23, Wf-516, WL-1011, WL-1017, YM-922 및 지멜딘으로부터 선택된 5-HT 재흡수 억제제의 필수 구조 요소인,
    화학식 1의 화합물 및 이의 토오토머, 입체이성체, 프로드럭 및 N-옥사이드, 및 동위원소로 표지된 화학식 1의 화합물; 및 상기 화학식 1의 화합물의 약리학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 착물 및 컨쥬게이트 및 이의 토오토머, 입체이성체, 프로드럭, N-옥사이드 또는 동위원소로 표지된 유사체.
  5. 제3항에 있어서, A가 하기 화학식의 단편 (A1a), (A1b), (A2), (A3), (A4), (A5), (A6), (A7) 또는 (A8) 중의 하나:
    {여기서, X는 설포닐 또는 카보닐 그룹이고, "+" 기호는 상기 단편이 화학식 1의 잔기 N(여기서, N는 비염기성 질소 원자이다)에 결합되는 지점이고, R1, R2 및 R3은 독립적으로 하나 이상의 수소 원자, 트리플루오로메틸 그룹 또는 할로겐 원자이고, R4는 수소 또는 할로겐 원자이거나, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 프로필, 메틸설파닐, 메틸설피닐, 메틸설포닐, 에틸설파닐, 에틸설피닐, 에틸설포닐, C1 -3-디알킬-아미노메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸 또는 모르폴린-4-일메틸 그룹이다}이고,
    화학식 1의 NRTB 서열이 하기 화학식의 단편 (NTRB1), (NRTB2), (NTRB3), (NRTB4), (NTRB5), (NRTB6), (NTRB7), (NRTB8), (NTRB9) 또는 (NRTB10) 중의 하나인, 화학식 1의 화합물.
    {여기서, R은 수소 원자 또는 (C1-C3)-알킬 그룹이다}
  6. 제3항에 있어서, A가 하기 화학식의 단편 (A1a) 또는 (A2) 중의 하나:
    {여기서, X는 설포닐 또는 카보닐 그룹이고, "+" 기호는 상기 단편이 화학식 1의 비염기성 질소 원자 N에 결합된 지점이고, R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소 원자나, 트리플루오로메틸 또는 할로겐이고, R4는 수소 또는 할로겐 원자이거나, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 프로필, 메틸설파닐, 메틸설피닐, 메틸설포닐, 에틸설파닐, 에틸설피닐, 에틸설포닐, C1 -3-디알킬-아미노메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸 또는 모르폴린-4-일메틸 그룹이다}이고, 나머지 기호들이 제5항에 기재된 의미를 갖는, 화학식 1의 화합물.
  7. 제3항에 있어서, A가 하기 화학식의 단편 (A3) 또는 (A4) 중의 하나:
    이고, 나머지 기호들이 제5항에 기재된 의미를 갖는, 화학식 1의 화합물.
  8. 제3항에 있어서,
    N-{1-[7-(2-아미노-에톡시이미노)-7-[4-(트리플루오로메틸)페닐]헵틸아미노]-1-[3-(4-클로로페닐)-4-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일]-메틸리덴}-4-클로로-벤젠설폰아미드,
    2-(2-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)-5-에틸-1H-이미다졸-4-카복실산 [7-(2-아미노-에톡시이미노)-7-[4-(트리플루오로메틸)페닐]헵틸]아미드,
    [2-(2-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)-5-에틸-1H-이미다졸-4-일]{4-[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]피페라진-1-일}메탄온 및
    4-클로로-N-{[1-[3-(4-클로로페닐)-4-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일]-1-{4-[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]피페라진-1-일}메틸리덴]-벤젠설폰아미드로부터 선택된, 화학식 1의 화합물.
  9. 제3항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 광학적으로 활성인 에난티오머인, 화학식 1의 화합물 또는 이의 토오토머, 입체이성체, N-옥사이드, 동위원소로 표지된 유사체, 또는 상기한 것들의 약리학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  10. 제3항에 있어서, 및 로부터 선택되는, 화학식 1의 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 착물 또는 컨쥬게이트를 포함하는 약제.
  12. 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조 성분 이외에도, 활성 성분으로서, 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 착물 또는 컨쥬게이트를 약리학적으로 활성인 양으로 포함하는 약제학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료학적 제제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  14. 중독, 알코올중독, 알츠하이머병, 신경성 무식욕증, 불안 장애, 식욕 장애,주의력 결핍 과잉행동 장애, 양극성 장애, 신경성 식욕항진증, 암, 심혈관 장애, 중추신경계 질환, 대뇌 허혈, 대뇌 뇌일혈, 화학요법에 의해 유도된 구토, 코카인 중독, 인지 장애, 치매, 탈수초화와 관련된 장애, 당뇨병, 당뇨병성 신경병증, 설사, 약물 의존, 긴장이상, 섭식 장애, 구토, 간질, 여성 성기능 장애, 장의 기능 이상, 위장 장애, 위궤양, 범불안 장애, 녹내장, 두통, 헌팅톤병, 충동 조절 장애, 염증, 과민성 장 증후군, 남성 성기능 장애, 주요 우울증 장애, 기억 장애, 폐경기, 편두통, 근육 강직, 다발성 경화증, 근육통, 메스꺼움, 신경통, 신경퇴행성 질환, 신경염증성 장애, 신경병증성 통증, 비만, 강박 신경증 장애, 골관절염, 통증, 공황 장애, 파킨슨병, 플라크 경화증, 조루증, 월경전 증후군, 정신성적 장애, 정신병, 류머티즘 관절염, 패혈성 쇼크, 정신분열증, 성 장애, 수면 장애, 척수 손상, 뇌졸중, 뚜렛 증후군, 외상성 뇌손상, 진전, 요실금 및 바이러스성 뇌염의 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  15. 제14항에 있어서, 정신병, 불안증, 우울증, 주의력 결핍, 인지 장애, 비만, 약물 의존, 파킨슨병, 알츠하이머병, 통증 장애, 신경병증성 통증 장애 및 성 장애의 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 용도.
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