JP2011524351A - Ｃｂ１アンタゴニスト活性を有するフルオロ置換された３，４−ジアリール−４，５−ジヒドロ−１ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、カンナビノイドＣＢ_１受容体アンタゴニストとしてのフッ素化３，４−ジアリール−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン誘導体、これらの化合物を製造する方法、該化合物の合成に有用な新規中間体、これらの中間体の製造方法、有効成分としてこれらのジヒドロピラゾール誘導体の１つもしくはそれ以上を含有する製薬学的組成物、ならびに肥満および肥満関連心臓血管障害、薬物中毒、認知障害、肝線維症および炎症性疾患の処置のためのこれらの製薬学的組成物の使用に関する。これらの化合物は一般式（Ｉ）：
【化１】

［式中、記号は明細書において示した意味を有する］
を有する。

Description

本発明は製薬および有機化学に関し、そしてフルオロ置換された３，４−ジアリール−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン誘導体、中間体、製剤および方法を提供する。

カンナビノイド（ＣＢ）受容体は、神経障害、精神障害、心臓血管障害、胃腸障害、生殖障害および摂食障害に、ならびに癌に関与するエンドカンナビノイドシステムの一部である（非特許文献１；非特許文献２、非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５）。

異なる構造クラスからのＣＢ_１受容体アンタゴニストが記述されている（非特許文献６、非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０；非特許文献１１）。これらの化合物ならびにＣＢ_１受容体逆アゴニストは、肥満および肥満関連心臓血管障害、例えばＩＩ型糖尿病ならびに薬物中毒、認知障害、肝線維症および炎症性疾患を包含するいくつかの他の疾患を処置することにおいて治療的に有用であると示唆される（非特許文献１２；非特許文献１３；非特許文献１４；非特許文献１５；非特許文献１６；非特許文献１７；非特許文献１８；非特許文献１９；非特許文献２０；非特許文献２１；非特許文献２２；非特許文献２３；非特許文献２４）。

カンナビノイドＣＢ_１受容体アンタゴニストとして特許文献１に開示される実施例５５および１００は、本発明の化合物に構造的に関連する３，４−ジアリール−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール誘導体である。ヒトＣＢ_１受容体に対する両方の化合物（Ｌａｎｇｅ，２００５^Ａにおける化合物２１および（Ｓ）−（−）−２４）の親和性は、それぞれ１５２および５８ｎＭであることが見出された。

ＷＯ ０３／０２６６４８明細書

Ｄｅ Ｐｅｔｒｏｃｅｌｌｉｓ，２００４ Ｄｉ Ｍａｒｚｏ，２００４ Ｄｉ Ｍａｒｚｏ，２００８ Ｌａｍｂｅｒｔ，２００５ Ｖａｎｄｅｖｏｏｒｄｅ，２００５ Ｌａｎｇｅ，２００４ Ｌａｎｇｅ，２００５Ｂ Ｂａｒｔｈ，２００５ Ｍｕｃｃｉｏｌｉ，２００６ Ｈｅｐｗｏｒｔｈ，２００６ Ｈｏｅｇｅｎａｕｅｒ，２００７ Ｃｏｌｏｍｂｏ，１９９８ Ｃｏｏｋｅ，２００６ Ｖａｎ Ｇａａｌ，２００５ Ａｎｔｅｌ，２００６ Ｌｅ Ｆｏｌｌ，２００５ Ｍａｌｄｏｎａｄｏ，２００６ Ｃａｓｔｅｌｌａｎｏ，２００３ Ｗｏｌｆｆ，２００３ Ｔｅｉｘｅｉｒａ−Ｃｌｅｒｃ，２００６ Ｓａｒｎａｔａｒｏ，２００６ Ｌａｍｂｅｒｔ，２００７ Ｃｏｓｔａ，２００７ Ｃｒｏｚｉ，２００７

開示
本発明は式（Ｉ）：

［式中：
−ｎは１もしくは２であり、
−ｎ＝１の場合、Ｒ_１はピペリジン環の３もしくは４位のいずれかにおけるＦもしくはＣＦ_３から選択され、
−ｎ＝２の場合、Ｒ_１は両方が３もしくは４位における、または一つが３位でそしてもう一つが４位もしくは５位のいずれかにおけるＦであり、
−Ｒ_２はＨもしくは（Ｃ_１〜３）−アルキルから選択され、
−Ｒ_３はＨもしくはメチルから選択される］
の化合物もしくは互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、または前述のいずれかの薬理学的に許容しうる塩に関する。

これらの新規なフルオロ置換されたピペリジン誘導体は、ＷＯ ０３／０２６６４８に開示される対応する非フッ素化化合物よりもかなり強力な、ヒトカンナビノイドＣＢ_１受容体の強力で且つ選択的なアンタゴニストもしくは逆アゴニストである。

本発明はまた、ある態様において、Ｒ_３がＨであり、そして他の記号が上記に示した通りの意味を有する式（Ｉ）の化合物に関する。

他の態様は、Ｒ_２がメチルおよびエチルから選択され、Ｒ_３がＨであり、そして他の記号が上記に示した通りの意味を有する式（Ｉ）の化合物を提供する。

別の態様において、本発明は４，５−ジヒドロピラゾール環の４位の炭素原子がカーン−インゴールド−プレログシステムに従って（Ｓ）−立体配置を有する式（Ｉ）の化合物に関する。

式（Ｉ）の化合物、ならびに互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、および前述のいずれかの薬理学的に許容しうる塩は、ヒトカンナビノイドＣＢ_１受容体の強力で且つ選択的なアンタゴニストもしくは逆アゴニストである。それらはカンナビノイド神経伝達に関するか、もしくはこれらの受容体を操作することにより処置することができる疾患を処置することにおいて有用である。例えば、肥満および肥満関連心臓血管障害、例えばＩＩ型糖尿病、ならび薬物中毒、認知障害、肝線維症および炎症性疾患を包含するいくつかの他の疾患において。

本発明の他の態様には：
例えば、ヒトカンナビノイドＣＢ_１受容体を遮断することにより処置することができる疾患もしくは症状を処置するための製薬学的組成物、該組成物は式（Ｉ）の化合物および製薬学的に許容しうる担体を含んでなる；
ヒトカンナビノイドＣＢ_１受容体を遮断することにより処置することができる疾患もしくは症状を処置する方法、該方法は式（Ｉ）の化合物をそのような処置を必要とする哺乳類に投与することを含んでなる；
例えば、肥満および肥満関連心臓血管障害、薬物中毒、認知障害、肝線維症および炎症性疾患から選択される疾患もしくは症状を処置するための製薬学的組成物；
本明細書に記載される疾患から選択される疾患もしくは症状を処置するための製薬学的組成物、該組成物は式（Ｉ）の化合物および製薬学的に許容しうる担体を含んでなる；
本明細書に記載される疾患から選択される疾患もしくは症状を処置する方法、該方法は式（Ｉ）の化合物をそのような処置を必要とする患者に投与することを含んでなる；
式（Ｉ）の化合物の製薬学的に有効な量を遮断を必要とする患者に投与することを含んでなるヒトカンナビノイドＣＢ_１受容体を遮断する方法
が包含される。

本発明はまた、薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用も提供する。

本発明はさらに、記載される症状の１つもしくはそれ以上を処置するための、本発明の化合物、または本発明の化合物を含んでなる製薬学的組成物もしくは製剤を別の治療薬もしくは複数の治療薬と同時にもしくは逐次もしくは組み合わせた製剤として投与する併用療法に関する。そのような他の治療薬（１つもしくは複数）は、本発明の化合物の投与の
前に、それと同時に、もしくはその後に投与することができる。

本発明はまた、記載される症状の１つもしくはそれ以上を処置するための化合物、製薬学的組成物、キットおよび方法も提供し、該方法は式（Ｉ）の化合物をそのような処置を必要とする患者に投与することを含んでなる。

本発明の化合物は、ヒトカンナビノイドＣＢ_１受容体のアンタゴニストである。この活性は、本明細書に記述されるかもしくは当該技術分野において既知であるアッセイの１つもしくはそれ以上を用いて容易に示すことができる。

本発明はまた、本発明の化合物を製造する方法およびそれらの方法において使用する中間体も提供する。

本明細書に記述される化合物および中間体は、所望に応じて、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー（ｔｈｉｃｋ−ｌａｙｅｒ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）、分取低圧もしくは高圧液体クロマトグラフィー、またはこれらの方法の組み合わせのような任意の適当な分離もしくは精製方法により単離しそして精製することができる。適当な分離および単離方法の説明は、製造および実施例から得ることができる。しかしながら、他の同等な分離もしくは単離方法もまた用いることができる。

本発明の化合物は１つもしくはそれ以上の不斉中心を含有し、従って、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして存在することができる。

様々な置換基の性質により、分子は追加の不斉中心を有することができる。各々のそのような不斉中心は独立して２つの光学異性体をもたらす。可能な光学異性体、鏡像異性体およびジアステレオマーは全て、混合物においてそして純粋なもしくは部分的に精製された化合物として、本発明に属する。本発明は、これらの化合物の全てのそのような異性体を包含する。式（Ｉ）は、好ましい立体化学なしに化合物のクラスの構造を示す。これらの光学異性体の独立した合成もしくはそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書において開示される方法論を適切に改変して、当該技術分野において既知の通り行うことができる。それらの絶対立体化学は、必要に応じて、既知の絶対立体配置の不斉中心を含有する試薬で誘導体化される、結晶生成物もしくは結晶中間体のＸ線結晶学により決定することができる。化合物のラセミ混合物は、ジアステレオマー混合物を生成せしめるための鏡像異性的に純粋な化合物への化合物のラセミ混合物のカップリング、続いて分別結晶もしくはクロマトグラフィーのような標準的な方法による個々のジアステレオマーの分離のような周知の方法により個々の鏡像異性体に分離することができる。カップリングは、鏡像異性的に純粋な酸もしくは塩基、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸もしくは（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸を用いる塩の形成からなることが多い。次に、付加したキラル残基の切断によりジアステレオマー誘導体を純粋な鏡像異性体に転化することができる。化合物のラセミ混合物はまた、キラル固定相を利用して周知のクロマトグラフィー方法により直接分離することもできる。あるいはまた、化合物の任意の鏡像異性体は当該技術分野において周知である方法により既知の立体配置の光学的に純粋な出発材料もしくは試薬を用いて立体選択的合成により得ることができる。

式（Ｉ）の化合物のシスおよびトランス異性体、もしくはその製薬学的に許容しうる塩もまた本発明に属し、そしてこれはまた式（Ｉ）の化合物の互変異性体にも当てはまる。

化合物の結晶形態のあるものは多形体として存在することができ：そのようなものとし
て本発明に属するものとする。ＰＥＴもしくはＳＰＥＣＴにより検出可能であるように同位体で標識された式（Ｉ）の化合物もまた、本発明の範囲内に入る。同じことが、受容体結合もしくは代謝研究に適当な、［^１３Ｃ］−、［^１４Ｃ］−、［^３Ｈ］−、［^１８Ｆ］−、［^１２５Ｉ］−もしくは他の同位体濃縮原子で標識された式（Ｉ）の化合物に当てはまる。

本発明の化合物はまた、神経学的機能、機能不全および疾患の生化学研究における試薬もしくは標準として使用することもできる。

定義
本明細書に開示される化合物の記述において使用する一般用語は、それらの通常の意味を有する。アルキルという用語は、本明細書において用いる場合、１価の飽和した、分枝状もしくは直線状炭化水素鎖を意味する。様々な炭化水素含有部分の炭素含量は、該部分における炭素原子の最小数および最大数を指定する接頭辞により示され、すなわち、接頭辞Ｃ_ｘ〜ｙは、包括的に整数「ｘ」から整数「ｙ」まで存在する炭素原子の数を定義する。例えば、「アルキル（Ｃ_１〜３）」にはメチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはイソプロピルが包含される。

より簡潔な記述を提供するために、「化合物」もしくは「複数の化合物」という用語には、明白に記載されない場合にも、互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、同位体標識アナログもしくは薬理学的に許容しうる塩が包含される。

上記の化合物のＮ−オキシドは本発明に属する。第三級アミンは、Ｎ−オキシド代謝物を生じさせるかもしくはそうでない可能性がある。Ｎ−酸化が起こる程度は、微量からほぼ定量的転化まで様々である。Ｎ−オキシドはそれらの対応する第三級アミンより活性であるか、もしくは活性が低い可能性がある。Ｎ−オキシドは化学的手段によりそれらの対応する第三級アミンに容易に還元することができるが、人体においてこれは様々な程度に起こる。あるＮ−オキシドは対応する第三級アミンへのほぼ定量的な還元的転化を受け、別の場合には転化はほんの微量の反応であるか、もしくは完全にないことさえある（Ｂｉｃｋｅｌ，１９６９）。

「形態」という用語には、全ての固体：多形体、溶媒和物および非晶形が包含される。「結晶形態」は、同じ化合物の様々な固体形態、例えば多形体、溶媒和物および非晶形をさす。「共結晶」は固有の格子を有する多成分結晶：中性化合物で作られる新規化学種である。「非晶形」は長距離秩序を有さない非結晶物質であり、そして一般に特徴的な粉末Ｘ線回折パターンを与えない。結晶形態は一般にＢｙｒｎ（１９９５）およびＭａｒｔｉｎ（１９９５）により記述されている。「多形体」は、全て同じ元素組成を有する、異なる結晶充填配置において化合物が結晶化することができる結晶構造である。多形は温度、過飽和のレベル、不純物の存在、溶媒の極性、冷却の速度のようないくつかの結晶化条件により影響を受ける頻繁に起こる現象である。異なる多形体は、通常、異なるＸ線回折パターン、固体状態ＮＭＲスペクトル、赤外もしくはラマンスペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学および電気特性、安定性および溶解性を有する。再結晶化溶媒、結晶化の速度、貯蔵温度および他の因子は、１つの結晶形態を優位にさせ得る。

より簡潔な記述を与えるために、本明細書に示される量的表現のあるものは「約」もしくは「およそ」のいずれかで修飾されない。これらの用語のいずれかが明白に用いられるかもしくはそうでないにしても、示されるあらゆる量は実際の値を、そしてまたそのような既定値の実験もしくは測定条件による近似を包含する、通常の技量に基づいて合理的に推定されるそのような既定値への近似もさすものとすることが理解される。

本明細書の記述および請求項の全体にわたって、「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語ならびに「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」のような該用語のバリエーションは、他の添加剤、成分、整数もしくは工程を排除するものではない。

式（Ｉ）の化合物を純化学物質（ｒａｗ ｃｈｅｍｉｃａｌ）として投与することは可能であり得るが、「製薬学的組成物」としてそれらを与えることが好ましい。さらなる態様によれば、本発明は、その１つもしくはそれ以上の製薬学的に許容しうる担体と一緒に、そして１つもしくはそれ以上の他の治療成分と共にもしくはそれなしに、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、その少なくとも１つの製薬学的に許容しうる塩、もしくは前述のいずれかの混合物を含んでなる製薬学的組成物を提供する。担体（１つもしくは複数）は、製剤の他の成分と適合しそしてそのレシピエントに有害でないという意味において「許容可能」でなければならない。「組成物」という用語には、本明細書において用いる場合、既定の量もしくは割合の特定成分を含んでなる生成物、ならびに特定量の特定成分を合わせることにより直接的にもしくは間接的にもたらされる任意の生成物が包含される。製薬学的組成物に関連して、この用語には、１つもしくはそれ以上の有効成分、および不活性成分を含んでなる任意の担体を含んでなる生成物、ならびに成分の任意の２つもしくはそれ以上の組み合わせ、複合体形成もしくは凝集によって、または成分の１つもしくはそれ以上の解離によって、または成分の１つもしくはそれ以上の他のタイプの反応もしくは相互作用によって直接的にもしくは間接的にもたらされる任意の生成物が包含される。一般に、製薬学的組成物は、有効成分を液状担体もしくは微粉化固形担体もしくは両方と均一にそして密接に会合させ、そして次に、必要に応じて、生成物を所望の製剤に成形することにより製造される。製薬学的組成物は、疾患の進行もしくは症状への所望の効果をもたらすための活性目的化合物の十分な量を含む。従って、本発明の製薬学的組成物には、本発明の化合物および製薬学的に許容しうる担体を混合することにより製造される任意の組成物が包含される。「製薬学的に許容しうる」により、担体、希釈剤もしくは賦形剤は製剤の他の成分と適合しなければならずそしてそのレシピエントに有害であってはならないものとする。

カンナビノイドＣＢ_１受容体に対する本発明の化合物の親和性は、下記の通り決定した。式（Ｉ）の既定化合物について測定される結合親和性から、理論的最小有効用量を概算することができる。測定されるＫ_ｉ値の２倍に等しい化合物の濃度で、ほぼ１００％のカンナビノイドＣＢ_１受容体は化合物により占められると思われる。理想的な生物学的利用能を仮定して、その濃度を患者のｋｇ当たりの化合物のｍｇに転化することにより、理論的最小有効用量が得られる。薬物動態学、薬力学および他の考慮事項により、実際に投与する用量をより高いもしくはより低い値に改変することができる。投与する化合物の用量は、関連適応症、患者の年齢、体重および性別により決まり、そして医師により決定され得る。投薬量は、好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲においてである。有効成分の典型的な毎日用量は広い範囲内で異なり、そして関連適応量、投与の経路、患者の年齢、体重および性別のような様々な因子により決まり、そして医師により決定され得る。一般に、単回もしくは個々の投与における患者への総毎日用量投与は、例えば毎日０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、そしてより通常は１日当たり０．０１〜１，０００ｍｇの総有効成分の量においてであることができる。そのような投薬量は、処置を必要とする患者に毎日１〜３回、もしくは効能に必要とされる頻度で、そして少なくとも２カ月の期間にわたって、より典型的には少なくとも６カ月間、もしくは慢性的に投与される。

「治療的に有効な量」という用語は、本明細書において用いる場合、本発明の組成物を投与することにより処置することができる症状を処置するための治療薬の量をさす。その量は、組織系、動物もしくはヒトにおいて検出可能な治療もしくは改善反応を示すために十分な量を含む。効果には、例えば、本明細書に記載される症状を処置することを包含す
ることができる。患者の正確な製薬学的に有効な量は、患者のサイズおよび健康、処置する症状の性質および程度、処置する医師（研究者、獣医、医師もしくは他の臨床医）の推奨、ならびに投与に選択される治療もしくは治療の組み合わせにより決まる。

従って、前もって正確な製薬学的に有効な量を特定することは有用でない。「製薬学的塩」は、同じ結晶構造において追加の無毒の分子種と一緒に医薬品有効成分（ＡＰＩ）を含有する酸：塩基複合体をさす。「製薬学的に許容しうる塩」という用語は、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしにヒトもしくは下等動物の組織と接触した使用に適当であり、そして妥当な利益／危険比に相応する塩をさす。製薬学的に許容しうる塩は周知である。それらは、本発明の化合物を最終的に単離しそして精製する場合にインサイチューで、または無機もしくは有機塩基および無機もしくは有機酸を包含する製薬学的に許容しうる無毒の塩基もしくは酸とそれらを反応させることにより別個に製造することができる（Ｂｅｒｇｅ，１９７７）。製薬学的に許容しうる塩において使用する一般的な陰イオンには：クロリド、ブロミド、サルフェート、ナイトレート、ホスフェート、バイカーボネート、メシレート、エシレート、イソチアネート（ｉｓｏｔｈｉａｎａｔｅ）、トシレート、ナプシレート、ベシレート、アセテート、プロピオネート、マレエート、ベンゾエート、サリチレート、フマレート、シトレート、ラクテート、マレエート、タルトレート、パモエート、スクシネート、グリコレート、ヘキサノエート、オクタノエート、デカノエート、ステアレート、オレエート、アスパルテートおよびグルタメートが包含される。製薬学的に許容しうる塩における対イオンとして使用される一般的な陽イオンには：ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、リチウム、亜鉛、アルミニウム、アルギニン、リシン、ヒスチジン、トリエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカインおよびベンザチンが包含される。

「遊離塩基」形態は、塩を塩基もしくは酸と接触させ、そして通常の方法（ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ ｍａｔｔｅｒ）において親化合物を単離することにより再生することができる。化合物の親形態は極性溶媒における溶解性のようなある種の物理的性質において様々な塩形態と異なるが、その他の点では塩は本発明の目的のための化合物の親形態と同等である。

「処置」という用語はヒト症状もしくは疾患の任意の処置をさし、そして：（１）疾患もしくは症状を抑制すること、すなわち、その発症を止めること、（２）疾患もしくは症状を軽減すること、すなわち、症状を後退させること、または（３）疾患の症候を止めることが包含される。「抑制する」という用語には、その一般に認められる意味：進行、重症度もしくは結果として起こる症候を抑えること、軽減すること、改善すること、および遅らせること、止めることもしくは逆行させることが包含される。本明細書において用いる場合、「医学的治療」という用語には、ヒトに対してインビボでもしくはエクスビボで実施される診断および治療処方計画が包含されるものとする。

本明細書において用いる場合、「肥満」は、ヒトが少なくとも２５．９の、身長の２乗当たりの体重（ｋｍ／ｍ^２）として計算される、ボディマス指数（ＢＭＩ）を有する症状をさす。通常、標準体重を有するヒトは１９．９〜２５．９未満のＢＭＩを有する。本明細書における肥満は、遺伝であろうと環境であろうと、任意の原因に起因し得る。肥満をもたらすかもしくは肥満の原因であり得る疾患の例には、過食および過食症、多嚢胞卵巣、頭蓋咽頭腫、プラダーウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、ＩＩ型糖尿病、ＧＨ欠損患者、正常変異低身長、ターナー症候群、および総除脂肪体重のパーセンテージとして減少した代謝活性もしくは安静時エネルギー消費量の減少を示す他の病状、例えば急性リンパ芽球性白血病にかかっている子供が包含される。

合成の一般的態様
ｎ、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３が上記に示した通りの意味を有する一般式（Ｉ）の化合物の合成をスキーム１に示す。

一般式（ＩＩ）のフッ素化ピペリジンアナログを酢酸ブチルのような不活性有機溶媒中でスルファミド（ＩＩＩ）と反応させて一般式（ＩＶ）のフッ素化ピペリジニルスルホンアミドを生成せしめることができ、それをトリエチルアミンのような塩基および好ましくは触媒量の４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で、トルエンのような不活性有機溶媒中でｔｅｒｔ−Ｂｏｃ無水物（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート）と反応させて式（Ｖ）の化合物を生成せしめることができる。得られる式（Ｖ）の化合物をトルエンのような不活性有機溶媒中で３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（ＶＩ）と反応させて、式（ＶＩＩ）の化合物を生成せしめることができる。式（ＶＩＩ）の化合物をジクロロメタンのような不活性有機溶媒中でハロゲン化剤、例えばＰＯＣｌ_３のような塩素化剤と反応させて式（ＶＩＩＩ）の化合物を生成せしめることができる。そのような反応は、好ましくはＤＭＡＰの存在下で実施される。化合物（ＶＩＩＩ）をジクロロメタンのような不活性有機溶媒中で一般式Ｒ_２Ｒ_３ＮＨのアミンと反応させて、ｎ、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３が上記に示した通りの意味を有する一般式（Ｉ）の化合物を生成せしめることができる。ｎ、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３が上記に示した通りの意味を有しそして４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール環のＣ_４原子が絶対Ｓ立体配置を有する一般式（Ｉ）の化合物の合成をスキーム２に示す。

ラセミ化合物（Ｉ）をキラル分取ＨＰＬＣによって分離して、ｎ、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３が上記に示した通りの意味を有しそしてその４，５−ジヒドロピラゾール部分のＣ_４がＳ立体配置を有する化合物（Ｉ）を生成せしめることができる。

下記の化合物は、これらの方法に従って製造した。それらは本発明をより詳細にさらに説明するものであり、決して本発明の範囲を限定するものではない。本発明の他の態様は、本明細書の考察および本明細書に開示される本発明の実施から当業者に明らかである。本明細書および実施例は、例としてのみ考えられなければならない。

特定の合成方法の選択は、使用する試薬と官能基との適合性、保護基、触媒、活性化およびカップリング試薬を使用する可能性ならびに製造される最終化合物に存在する最終的な構造的特徴のような当業者に既知である因子により決まる。

製薬学的に許容しうる塩は周知の方法を用いて、例えば本発明の化合物を適当な酸、例えば無機酸もしくは有機酸と混合することにより得ることができる。

Ｘ線回折解析は、本発明の光学的に純粋な化合物の結晶に対して実施することができる。得られるＸ線回折データから本発明の光学的に純粋な化合物におけるピラゾリン環のＣ_４原子の絶対立体配置を決定することができる。

特定の化合物の合成
本発明の化合物の薬理学的性質を当該技術分野において既知である関連化合物のものから区別することができるように、参照化合物２１、２４および２５（Ｌａｎｇｅ，２００５^Ａ）をＷＯ ０３／０２６６４８に記載の通り合成した。化合物２４および２５は、キラル分取ＨＬＰＣ工程（ＷＯ ０３／０２６６４８、その中の実施例１００）において両方とも得られた。

Ｎ−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミジン（化合物１）

工程１：酢酸ブチル（２００ｍｌ）中の４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（１５．０ｇ；９５．２ｍｍｏｌ）にスルファミド（９．１５ｇ；９５．２ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（１７．９ｍｌ；１０４．７ｍｍｏｌ）を加え、そして磁気的に撹拌した反応混合物を還流温度で一晩加熱した。反応混合物を室温に到達させた。揮発性物質を真空中で除いた。酢酸エチルおよび１Ｎ ＨＣｌを連続して加えた。有機層を分離し、そしてＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。濾過後に、濾液を集め、そして揮発性物質を真空中で除いた。生成物をジイソプロピルエーテルで２回洗浄して４，４−ジフルオロピペリジン−１イルスルホンアミド（１５．９６ｇ；８３．８％）（中間体（ＩＶ−１））を生成せしめた。融点：１１１〜１１２℃（本明細書に開示される全ての融点がそうであるように、Ｂｕｅｃｈｉ Ｂ−５４５融点装置上で記録した）。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ２．０２−２．１４（ｍ，４Ｈ）；３．１０−３．１６（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。

同様にして製造した：４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１イルスルホンアミド（中間体ＩＶ−２）。融点：１６０〜１６１℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．４２−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．９４（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．６０（ｍ，３Ｈ），３．５３−３．６０（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。本明細書において開示される全ての^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシランを内部標準として溶媒としてＣＤＣｌ_３もしくはＤＭＳＯ−ｄ_６を用いてＢｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚもしくは６００ＭＨｚ装置上で記録した。化学シフトは、テトラメチルシランからのｐｐｍ（δスケール）ダウンフィールド単位で（ｉｎ ｐｐｍ（δ ｓｃａｌｅ）ｄｏｗｎｆｉｅｌｄ）示される。カップリング定数（Ｊ）はＨｚ単位で表される。

工程２：４，４−ジフルオロピペリジン−１イルスルホンアミド（６．０グラム，３０ｍｍｏｌ）の磁気的に撹拌した溶液に、トリエチルアミン（４．４ｍｌ，３１．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．３７ｇ，３ｍｍｏｌ）を連続して加え、そして得られる混合物を５０℃で加熱した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７．９ｇ，３６ｍｍｏｌ）を
滴下して加え、そして得られる混合物を５０℃で２時間加熱した。混合物を室温に到達させ、そしてトルエン（１００ｍｌ）および塩酸（５０ｍｌ，１Ｎ）を連続して加えた。層を分離した。有機層を水で連続して２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮してＮ−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．２１ｇ，９１％）（中間体（Ｖ−１））を生成せしめた。融点：８２〜８３℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．４９（ｓ，９Ｈ），２．０３−２．１５（ｍ，４Ｈ），３．５３−３．５８（ｍ，４Ｈ），６．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。

同様にして製造した：Ｎ−［（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体（Ｖ−２））。融点：１０４〜１０５℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．５０（ｓ，９Ｈ），１．６３−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．９５−４．０３（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。

工程３：トルエン中のＮ−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．１７ｇ；２７．２ｍｍｏｌ）の磁気的に撹拌した溶液に３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（７．２グラム，２８ｍｍｏｌ）を加え、そして得られる溶液を還流温度で３時間加熱した。混合物を引き続いて室温に到達させ、そして氷浴において冷却した。生じた沈殿物を濾過により集め、トルエンで２回そしてジイソプピルエーテルで２回洗浄して３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールカルボキサミド（１０グラム，７６％の収率）（中間体ＶＩＩ−１）を生成せしめた。融点：２１５〜２１６℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ２．０６−２．１９（ｍ，４Ｈ），３．６２−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１および〜５．５，１Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝１１，１Ｈ），４．７６（ｄｄ，Ｊ＝１１および〜５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２５−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），８．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。

同様にして製造した：３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル］−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールカルボキサミド（中間体ＶＩＩ−２）。融点：１１２〜１１３℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．６７−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２および〜５．５，１Ｈ），４．０１−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝１２，１Ｈ），４．７５（ｄｄ，Ｊ＝１２および〜５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．３７（ｍ，７Ｈ），７．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），８．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。

工程４：ジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶解した３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールカルボキサミド（１０グラム，２０．７ｍｍｏｌ）の磁気的に撹拌した溶液に、ＤＭＡＰ（１１．２ｇ；９１．５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中のＰＯＣｌ_３（オキシ塩化リン）（２．４ｍｌ；２５．６ｍｍｏｌ）を連続してゆっくりと加えた。反応混合物を還流温度で４時間加熱した。６℃に冷却した後に、メチルアミン塩酸塩（６．３ｇ；９３．３ｍｍｏｌ）をインサイチューで生じた３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドイルクロリド（中間体ＶＩＩＩ−１）に加え、続いてＤＩＰＥＡ（２３．８ｍｌ；１３６．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（１２０ｍｌ）を加えた。層を分離した。有機層を１Ｎ塩酸（３回）、水（３回）で連続して洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー精製（シリカゲル、溶離剤：酢酸エチル）、続いて結晶化によりＮ−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミジン（９．３２ｇ；９１％の収率）（化合物１）を生成せしめた。融点：１５８．５〜１５９．５℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ２．０５−２．１４（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝７，３Ｈ），３．２６−３．３４（ｍ，４Ｈ），４．１０−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄｄ，Ｊ＝１２および〜５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）。

同様にして製造した：
Ｎ−［（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミジン（化合物２）。融点：１９５〜１９６℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．６８−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．９４（
ｍ，２Ｈ），２．０１−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．６１（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝７，３Ｈ），３．７８−３．８６（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１および〜５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）。

Ｎ−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミジン（化合物３）。融点：１７２〜１７３℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．８８−２．００（ｍ，４Ｈ），３．１１−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝７，３Ｈ），３．２６−３．３３（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄｄ，Ｊ＝１１および〜５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７１−４．７５および４．７９−４．８３（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）。

Ｎ−［（３−フルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミジン（化合物４）。融点：１７０〜１７１℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．６０−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．９１−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．４６−３．５７（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．８２（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）。

Ｎ−［（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミジン（化合物５）。融点：１６６〜１６７℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．８１−１．９９（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝７，３Ｈ），３．２９−３．３８（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１１および５Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１および５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）。

Ｎ−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−エチル−３−
（４−クロロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミジン（化合物６）。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．３３（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），２．０２−２．１５（ｍ，４Ｈ），３．２５−３．３３（ｍ，４Ｈ），３．６６−３．７６（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．７０（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）。

Ｎ^２−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ^１−ジメチル−３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミジン（化合物７）。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ２．０２−２．１５（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｓ，６Ｈ），３．２５−３．３３（ｍ，４Ｈ），３．９３−３．９７（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．６５（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）。

（−）−（４Ｓ）−Ｎ−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミジン、化合物８（３．７４グラム）は、８．２グラムのラセミ化合物Ｎ−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミジン（化合物１）の分取キラルクロマトグラフィー分離によって得られた。保持時間，分取カラム：７．５分。化合物８：融点：１８５．５〜１８６℃。［α^２５ _Ｄ］＝−１４８°、ｃ＝１、メタノール（旋光度は、Ｂｅｌｌｉｎｇｈａｍ／Ｓｔａｎｌｅｙ ＡＤＰ４１０旋光計上で測定した。比旋光度（［α^２５ _Ｄ］）はｄｅｇ／ｄｍとして示され、濃度値はｇ／１００ｍｌの特定溶媒として報告される）。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ２．０３−２．１６（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝７，３Ｈ），３．２６−３．３４（ｍ，４Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１２および〜５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄｄ，Ｊ＝１２および〜５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）。鏡像異性体過剰率：＞９９％。

分取キラルＨＰＬＣ方法：２５０ｘ８０ｍｍカラムを使用した。固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標） ＡＤ ２０μｍ。メタノール／アセトニトリル＝９０／１０（ｖ／ｖ）を移動相として使用した。流速：２００ｍｌ／分．温度：室温。検出 ＵＶ２３０ｎｍ

分析ＨＰＬＣモニタリングシステム：２５０ｘ４．６ｍｍカラムを使用した。固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標） ＡＤ １０μｍ。メタノール／アセトニトリル＝９０／１０（ｖ／ｖ）＋０．１％ジエチルアミンを移動相として使用した。流速：１ｍｌ／分。温度：室温。検出 ＵＶ２３０ｎｍ。

（−）−（４Ｓ）−Ｎ−［（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミジン、化合物９（４．１６グラム）は、８．５５グラムのラセミ化合物Ｎ−［（４−（トリフルオロメチル）−ピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミジン（化合物２）の分取キラルクロマトグラフィー分離によって得られた。保持時間、分取カラム：３．５分。化合物９：［α^２５ _Ｄ］＝−１３０°、ｃ＝１、メタノール。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．６７−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．６３（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝７，３Ｈ），３．７７−３．８６（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１および〜５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）。鏡像異性体過剰率：＞９９。融点：１６４．５〜１６５℃。

（＋）−（４Ｒ）−Ｎ−［（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミジン、化合物１０（２２，３ｇ）は、５０グラムのラセミ化合物Ｎ−［（４−（トリフルオロメチル）−ピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミジン（化合物２）の分取キラルクロマトグラフィー分離により得られた。化合物１０：［ａ^２５ _Ｄ］＝＋１２６°、ｃ＝１、メタノール。鏡像異性体過剰率：＞９９。ＮＭＲスペクトルおよび融点は、化合物９のものと同じであった。

分取キラルＨＰＬＣ方法：２５０ｘ７６ｍｍカラムを使用した。固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標） ＡＤ ２０μｍ。メタノール／アセトニトリル＝５０／５０（ｖ／ｖ）を移動相として使用した。流速：２７０ｍｌ／分。温度：２５℃。検出 ＵＶ２５０ｎｍ

分析ＨＰＬＣモニタリングシステム：２５０ｘ４．６ｍｍカラムを使用した。固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標） ＡＤ−Ｈ ５μｍ。メタノール／アセトニトリル＝５０／５０（ｖ／ｖ）を移動相として用いた。流速：１ｍｌ／分。温度：室温。検出：ダイオードアレイ検出（ＤＡＤ）２３０ｎｍ。

薬理学的方法
カンナビノイドＣＢ_１受容体に対するインビトロ親和性は、放射性リガンドとしての［^３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０と併せてヒトカンナビノイドＣＢ_１受容体を安定にトランスフェクションしたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞の膜調製物を用いて決定した。本発明の化合物を加えたもしくは加えない、［^３Ｈ］−リガンドと新たに調製した細胞膜調製物とのインキュベーションの後に、結合したおよび遊離のリガンドの分離をガラス繊維フィルター上での濾過により行った。フィルター上の放射活性を液体シンチレーショ
ン計数により測定した。結合データは、ＣＥＲＥＰ（１２８，ｒｕｅ Ｄａｎｔｏｎ，９２５００ Ｒｕｅｉｌ−Ｍａｌｍａｉｓｏｎ，Ｆｒａｎｃｅ）によりもしくはＳｏｌｖａｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｂ．Ｖ．（Ｃ．Ｊ．ｖａｎ Ｈｏｕｔｅｎｌａａｎ ３６，１３８１ ＣＰ Ｗｅｅｓｐ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）で得られた。

カンナビノイドＣＢ_２受容体に対するインビトロ親和性は、放射性リガンドとしての［^３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０と併せてヒトカンナビノイドＣＢ_２受容体を安定にトランスフェクションしたＣＨＯ細胞の膜調製物を用いて決定した。本発明の化合物を加えたもしくは加えない、［^３Ｈ］−リガンドと新たに調製した細胞膜調製物とのインキュベーションの後に、結合したおよび遊離のリガンドの分離をガラス繊維フィルター上での濾過により行った。フィルター上の放射活性を液体シンチレーション計数により測定した。

インビボカンナビノイドＣＢ_１受容体拮抗作用は、ラットにおけるＣＰ−５５，９４０誘発性低血圧試験で評価した。オス正常血圧ラット（２２５〜３００ｇ；Ｈａｒｌａｎ，Ｈｏｒｓｔ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）をペントバルビタール（８０ｍｇ／ｋｇ
ｉｐ）で麻酔した。Ｓｐｅｃｔｒａｍｅｄ ＤＴＸ−ｐｌｕｓ圧力トランスデューサー（Ｓｐｅｃｔｒａｍｅｄ Ｂ．Ｖ．，Ｂｉｌｔｈｏｖｅｎ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を用いて、左頸動脈に挿入したカニューレを介して、血圧を測定した。Ｎｉｈｏｎ
Ｋｏｈｄｅｎ Ｃａｒｒｉｅｒ増幅器（タイプＡＰ−６２１Ｇ；Ｎｉｈｏｎ Ｋｏｈｄｅｎ Ｂ．Ｖ．，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）による増幅後に、Ｐｏ−Ｎｅ−Ｍａｈデータ収集プログラム（Ｐｏ−Ｎｅ−Ｍａｈ Ｉｎｃ．，Ｓｔｏｒｒｓ，ＵＳＡ）を用いて、パーソナルコンピューター（Ｃｏｍｐａｑ Ｄｅｓｋｐｒｏ
３８６ｓ）上で血圧シグナルを登録した。心拍数は脈動圧力シグナルから得られた。全ての化合物は、麻酔の誘導の３０分前、ＣＢ_１受容体アゴニストＣＰ−５５，９４０の投与の６０分前に、１％メチルセルロースにおけるミクロ懸濁液として経口投与した。注射容量は１０ｍｌ／ｋｇであった。血行動態安定化後に、ＣＢ_１受容体アゴニストＣＰ−５５，９４０（０．１ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．）を投与し、そして低血圧効果を確立した（Ｗａｇｎｅｒ，２００１）。

薬理学的試験結果
ラセミ化合物２１（Ｌａｎｇｅ，２００５^Ａ）と比較した場合に、本発明のラセミ化合物、化合物１〜７はヒトＣＢ_１受容体に対するかなり高い親和性を有し：倍数は６〜５０倍変わる。化合物２４（Ｌａｎｇｅ，２００５^Ａ）は、活性（Ｓ）−（−）−鏡像異性体である。本発明の化合物についてもまた、活性（Ｓ）−（−）−鏡像異性体、化合物８および９はそれらの非フッ素化アナログ化合物２４（Ｌａｎｇｅ，２００５^Ａ）よりもヒトＣＢ_１受容体に対するはるかに高い親和性を有し：倍数はそれぞれ１２および１９である。

さらに、化合物９はＣＢ_１媒介性（ＣＰ−５５，９４０誘導性）低血圧試験において経口投与後にインビボにおいて非フッ素化化合物２４（Ｌａｎｇｅ，２００５^Ａ）よりも活性であることが見出された。

（Ｓ）−（−）−鏡像異性体はユートマーであり、そして（Ｒ）−（＋）−鏡像異性体はジストマーであることを説明するために、化合物１０を単離し、そして試験した。それは化合物９のものより約４０倍低いヒトＣＢ_１受容体に対する親和性を有し、そして３０ｍｇ／ｋｇで与えた場合にインビボ活性がないことが示された。

化合物８および９は、ＣＢ_２受容体より１００倍を上回る選択性を示す、非常に選択的
なＣＢ_１受容体リガンドである。従って、本発明の化合物のＣＢ_１／ＣＢ_２選択性もまた、非フッ素化化合物２４（Ｌａｎｇｅ，２００５^Ａ）のものより高い。

以下の表において、上記に示したプロトコルを用いて得られるインビトロおよびインビボ薬理学的試験結果をまとめる。全てのデータは、少なくとも２つの独立した実験からの平均である。

製薬学的製剤
臨床用途のために、式（Ｉ）の化合物は製薬学的組成物に調合され、それらは化合物、さらに特に本明細書に開示される特定の化合物を含有するので本発明の新規態様である。使用することができる製薬学的組成物のタイプには：錠剤、チュアブル錠、カプセル剤（マイクロカプセルを包含する）、液剤、非経口液剤、軟膏（クリームおよびゲル）、座薬、懸濁剤、ならびに本明細書に開示されるか、もしくは本明細書および一般的知識から当業者に明らかである他のタイプが包含される。例えば、有効成分はまたシクロデキストリン、それらのエーテルもしくはそれらのエステルにおける包接錯体の形態であることもできる。組成物は経口、静脈内、皮下、気管、気管支、鼻腔内、肺、経皮、口腔、直腸、非経口もしくは他の投与方法に使用される。製薬学的製剤は、少なくとも１つの製薬学的に許容しうる添加剤、希釈剤および／もしくは担体と混合した式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を含有する。有効成分の総量は好適には製剤の約０．１％（ｗ／ｗ）〜約９５％（ｗ／ｗ）、好適には０．５％〜５０％（ｗ／ｗ）、そして好ましくは１％〜２５％（ｗ／ｗ）の範囲においてであることができる。ある態様において、有効成分の量は約９５％（ｗ／ｗ）より多いかもしくは約０．１％（ｗ／ｗ）より少ないことができる。

本発明の化合物は、製薬学的に慣例の液体もしくは固体充填剤および増量剤、溶媒、乳
化剤、潤滑剤、香料、着色剤および／もしくは緩衝物質のような液体もしくは固体、粉末成分のような補助物質を用いて常法によって投与に適当な形態にすることができる。よく使用される補助物質には、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトールおよび他の糖もしくは糖アルコール、タルク、乳タンパク質、ゼラチン、澱粉、アミロペクチン、セルロースおよびその誘導体、動物および植物油、例えば魚肝油、ヒマワリ、ラッカセイもしくはゴマ油、ポリエチレングリコールならびに滅菌水および１価もしくは多価アルコール、例えばグリセロールのような溶媒、ならびに崩壊剤および潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびポリエチレングリコールワックスが包含される。次に、混合物を顆粒に加工するかもしくは錠剤に圧縮することができる。錠剤は、以下の成分を用いて製造することができる：

成分 量（ｍｇ／錠剤）
化合物番号９ １０
セルロース、微晶質 ２００
二酸化ケイ素、ヒュームド １０
ステアリン酸 １０
合計 ２３０

成分を混合し、そして圧縮して各々２３０ｍｇの重さの錠剤を生成せしめる。

有効成分を他の非有効成分と別個に前もって混合し、その後で混合して製剤を生成せしめることができる。有効成分はまた相互に混合し、その後で非有効成分と混合して製剤を生成せしめることもできる。

ソフトゼラチンカプセル剤は、本発明の有効成分、植物油、脂肪、もしくはソフトゼラチンカプセル剤用の他の適当な賦形剤の混合物を含有するカプセルで製造することができる。ハードゼラチンカプセル剤は、有効成分の顆粒を含有することができる。ハードゼラチンカプセル剤はまた、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、ジャガイモ澱粉、コーンスターチ、アミロペクチン、セルロース誘導体もしくはゼラチンのような固形粉末成分と一緒に有効成分を含有することもできる。

直腸投与用の投与単位は、（ｉ）中性脂肪ベースと混合した活性物質を含有する座薬の形態において；（ｉｉ）植物油、パラフィン油もしくはゼラチン直腸カプセル剤用の他の適当な賦形剤との混合物において活性物質を含有するゼラチン直腸カプセル剤の形態において；（ｉｉｉ）既製の微小浣腸剤（ｍｉｃｒｏ ｅｎｅｍａ）の形態において；または（ｖｉ）投与の直前に適当な溶媒において再構成される乾燥微小浣腸製剤の形態において製造することができる。

液状製剤はシロップ剤、エリキシル剤、濃縮ドロップもしくは懸濁剤、例えば有効成分ならびに例えば糖もしくは糖アルコールならびにエタノール、水、グリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールの混合物からなる残りを含有する液剤もしくは懸濁剤の形態において製造することができる。所望に応じて、そのような液状製剤は着色剤、香料、防腐剤、サッカリンおよびカルボキシメチルセルロースもしくは他の増粘剤を含有することができる。液状製剤はまた、使用前に適当な溶媒で再構成される乾燥粉末の形態において製造することもできる。非経口投与用の液剤は、製薬学的に許容しうる溶媒における本発明の製剤の溶液として製造することができる。これらの液剤はまた安定化成分、防腐剤および／もしくは緩衝成分を含有することもできる。非経口投与用の液剤はまた、使用前に適当な溶媒で再構成される乾燥製剤として製造することもできる。

また、本発明に従って提供されるのは、医学的治療における使用のための、本発明の製薬学的組成物の成分の１つもしくはそれ以上を詰めた１つもしくはそれ以上の容器を含んでなる製剤および「部品キット（ｋｉｔｓ ｏｆ ｐａｒｔｓ）」である。そのような容器（１つもしくは複数）に付随するのは、使用説明書、または製薬学的製品の製造、使用もしくは販売を規制する政府機関により指示される形態の通知のような様々な資料であることができ、その通知はヒト投与のための製造、使用もしくは販売の機関による承認を示す。カンナビノイドＣＢ_１受容体の調節が必要とされるかもしくは所望される症状の処置における使用のための薬剤の製造における本発明の製剤の使用、および医学的処置のまたはカンナビノイドＣＢ_１受容体の調節が必要とされるかもしくは所望される症状を患っているかもしくは起こしやすい患者へのそのようなものとしてのもしくはプロドラッグの場合には投与後の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物の治療的に有効な総量の投与を含んでなる方法。

例としてそして限定としてではなく、全身使用もしくは局所適用のための活性化合物を含んでなる、いくつかの製薬学的組成物が示される。本発明の他の化合物もしくはその組み合わせを該化合物の代わりに（もしくはそれに加えて）使用することができる。有効成分の濃度は、本明細書において説明した通り広範囲にわたって変えることができる。含むことができる成分の量およびタイプは、当該技術分野において周知である。

参考文献一覧
以下の参考文献が当業者に有用である程度に、もしくは本発明をさらに十分に記述するために、それらは引用することにより本明細書に組み込まれる。これらも、本明細書に引用される任意の他の文書もしくは引用も、任意の参考文献への言及も、先行技術文書もしくは引用であると認められない。
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Ｌａｍｂｅｒｔ．Ｄ．Ｍ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｐａｔｅｎｔｓ ２００７，１７，１０２７．
Ｌａｎｇｅ，Ｊ．Ｈ．Ｍ．；Ｋｒｕｓｅ，Ｃ．Ｇ．Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｄｅｖ ２００４，７，４９８．
Ｌａｎｇｅ Ｊ．Ｈ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００５^Ａ，４７，４７９４−４７９８．
Ｌａｎｇｅ，Ｊ．Ｈ．Ｍ．；Ｋｒｕｓｅ，Ｃ．Ｇ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ
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Ｌｅ Ｆｏｌｌ，Ｂ．；Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，Ｓ．Ｒ．Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ２００５，３１２，８７５．
Ｍａｌｄｏｎａｄｏ，Ｒ．；Ｖａｌｖｅｒｄｅ，Ｏ．；Ｂｅｒｒｅｎｄｅｒｏ，Ｆ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２００６，２９，２２５．
Ｍａｒｔｉｎ，Ｅ．Ｗ．（Ｅｄｉｔｏｒ），“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ”，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ，Ｖｏｌ ２．，Ｃｈａｐｔｅｒ ８３，１４４７−１４６２，１９９５．
Ｍｕｃｃｉｏｌｉ，Ｇ．Ｇ．；Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｄ．Ｍ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｐａｔｅｎｔｓ ２００６，１６ １４０５．
ｖａｎ Ｇａａｌ，Ｌ．Ｆ．；Ｒｉｓｓａｎｅｎ，Ａ．Ｍ．；Ｓｃｈｅｅｎ，Ａ．Ｊ．；Ｚｉｅｇｌｅｒ，Ｏ．；Ｒｏｅｓｓｎｅｒ，Ｓ．Ｌａｎｃｅｔ ２００５，３６５，１３８９．
Ｓａｒｎａｔａｒｏ，Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００６，７０，１２９８．
Ｔｅｉｘｅｉｒａ−Ｃｌｅｒｃ，Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ，２００６，１２，６７１．
Ｖａｎｄｅｖｏｏｒｄｅ，Ｓ．ａｎｄ Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｄ．Ｍ．Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．２００５，１１，２６４７．
Ｗａｇｎｅｒ，Ｊ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ：ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｎｄ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｖａｓｏｄｉｌａｔｉｏｎ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ＣＢ_１ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１，４２３，２０３−１０）．
ＷＯ ０３／０２６６４８
Ｗｏｌｆｆ，Ｍ．Ｃ．；Ｌｅａｎｄｅｒ，Ｊ．Ｄ．Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２００３，４７７，２１３．

Claims (12)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   ［式中：
   −ｎは１もしくは２のいずれかであり、
   −ｎ＝１の場合、Ｒ_１はピペリジン環の３もしくは４位のいずれかにおけるＦもしくはＣＦ_３から選択され、
   −ｎ＝２の場合、Ｒ_１は両方が３もしくは４位における、または一つが３位でそしてもう一つが４位もしくは５位のいずれかにおけるＦであり、
   −Ｒ_２はＨもしくは（Ｃ_１〜３）−アルキルから選択され、
   −Ｒ_３はＨもしくはメチルから選択される］
   の化合物もしくは互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、または前述のいずれかの薬理学的に許容しうる塩。
2. Ｒ_３がＨであり、そして他の記号が請求項１において示した通りの意味を有する式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物もしくは互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、または前述のいずれかの薬理学的に許容しうる塩。
3. Ｒ_２がメチルおよびエチルから選択され、Ｒ_３がＨであり、そして他の記号が請求項１において示した通りの意味を有する式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物もしくは互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、または前述のいずれかの薬理学的に許容しうる塩。
4. Ｎ−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミジン、
   Ｎ−［（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミジン、
   Ｎ−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミジン、
   Ｎ−［（３−フルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミジン、
   Ｎ−［（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１
   −カルボキサミジン、
   Ｎ−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−エチル−３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミジン、
   Ｎ^２−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ^１−ジメチル−３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミジン、
   （−）−（４Ｓ）−Ｎ−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミジン、
   （−）−（４Ｓ）−Ｎ−［（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミジン、
   （＋）−（４Ｒ）−Ｎ−［（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミジン
   から選択される請求項１に記載の化合物もしくは互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、または前述のいずれかの薬理学的に許容しうる塩。
5. 該化合物が光学活性鏡像異性体である請求項１〜４のいずれかに記載の化合物もしくは互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、または前述のいずれかの薬理学的に許容しうる塩。
6. ４，５−ジヒドロピラゾール環の４位の炭素原子が（Ｓ）−鏡像異性体である請求項１〜４のいずれかに記載の化合物もしくは互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、または前述のいずれかの薬理学的に許容しうる塩。
7. 式（Ｉ）の化合物の製造において有用である、式（ＶＩＩ）：
   

   

   ［式中、Ｒ_１およびｎは請求項１に示した通りの意味を有する］
   の化合物。
8. 式（Ｉ）の化合物の製造において有用である、式（ＶＩＩＩ）：
   

   

   ［式中、Ｒ_１およびｎは請求項１に示した通りの意味を有する］
   の化合物。
9. （ｉ）式（ＩＩ）
   

   

   ［式中、ｎは１もしくは２のいずれかであり、ｎ＝１の場合、Ｒ_１はピペリジン環の３もしくは４位のいずれかにおけるＦもしくはＣＦ_３から選択され、そしてｎ＝２の場合、Ｒ_１は両方が３もしくは４位における、または一つが３位でそしてもう一つが４位もしくは５位のいずれかにおけるＦである］
   のフッ素化ピペリジンアナログをスルファミド（ＩＩＩ）：
   

   

   と不活性有機溶媒、好ましくは酢酸ブチル中で反応させて、式（ＩＶ）：
   

   

   のフッ素化ピペリジニルスルホンアミドを生成せしめる工程、
   （ｉｉ）式（ＩＶ）のフッ素化ピペリジニルスルホンアミドをトルエンのような不活性溶媒中で、塩基、好ましくはトリエチルアミンおよび好ましくは触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの存在下でｔｅｒｔ−Ｂｏｃ無水物と反応させて式（Ｖ）：
   

   

   の化合物を生成せしめる工程、
   （ｉｉｉ）式（Ｖ）の化合物を３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（ＶＩ）と不活性有機溶媒中で反応させて、式（ＶＩＩ）の化合物を生成せしめる工程、
   

   

   （ｉｖ）式（ＶＩＩ）の化合物を好ましくは４−ジメチル−アミノピリジンの存在下でハロゲン化剤、例えばＰＯＣｌ_３のような塩素化剤とジクロロメタンのような不活性有機溶媒中で反応させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物を生成せしめる工程：
   

   

   （ｖ）式（ＶＩＩＩ）の化合物を式Ｒ_２Ｒ_３ＮＨ［式中、Ｒ_２はＨもしくは（Ｃ_１〜３）−アルキルから選択され、そしてＲ_３はＨもしくはメチルから選択される］のアミンとジクロロメタンのような不活性有機溶媒中で反応させて、式（Ｉ）の化合物を生成せしめる工程、
   （ｖｉ）分取キラルＨＰＬＣにより式（Ｉ）のラセミ化合物を分離して、ｎ、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３が上記に示した通りの意味を有し、そしてその４，５−ジヒドロピラゾール部分のＣ_４がＳ立体配置を有する化合物（Ｉ）を生成せしめる工程、
   

   

   を含んでなる請求項１に記載の化合物の製造方法。
10. 薬剤としての使用のための請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
11. 肥満および肥満関連心臓血管障害、薬物中毒、認知障害、肝線維症および炎症性疾患を処置することにおける使用のための請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
12. 少なくとも１つの製薬学的に許容しうる担体、もしくは少なくとも１つの製薬学的に許容しうる補助物質、またはその２つもしくはそれ以上の組み合わせ；および請求項１〜６のいずれか１項の少なくとも１つの化合物もしくはその薬理学的に許容しうる塩の薬理学的に活性な量を含んでなる製薬学的組成物。