BRPI0620035A2 - compostos, medicamento, composição farmacêutica, método para preparar a mesma, e, uso de um composto - Google Patents

compostos, medicamento, composição farmacêutica, método para preparar a mesma, e, uso de um composto Download PDF

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BRPI0620035A2
BRPI0620035A2 BRPI0620035-4A BRPI0620035A BRPI0620035A2 BR PI0620035 A2 BRPI0620035 A2 BR PI0620035A2 BR PI0620035 A BRPI0620035 A BR PI0620035A BR PI0620035 A2 BRPI0620035 A2 BR PI0620035A2
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dihydro
pyrazol
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carboxamide
pentyl
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BRPI0620035-4A
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Josephus H M Lange
Der Neut Martina A W Van
Vliet Bernard J Van
Wouter I Iwema Bakker
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Solvay Pharm Bv
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member

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Abstract

COMPOSTOS, MEDICAMENTO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, MéTODO PARA PREPARAR A MESMA, E, USO DE UM COMPOSTO Esta invenção é dirigida a derivados de 4,5-diidro-(1H)-pirazol (pirazolina) como moduladores do receptor de canabinóide CB 1, a composições farmacêuticas contendo estes compostos, a métodos para a preparação destes compostos, métodos para preparar novos intermediários úteis para sua síntese e métodos para preparar composições. A invençãotambém refere-se ao uso de tais compostos e composições, particularmente seu uso na administração a pacientes para receber um efeito terapêutico em distúrbios em que os receptores CB1 estão envolvidos ou que podem ser tratados via manipulação desses receptores. Os compostos têm a fórmula geral (1), em que os símbolos têm os significados dados no relatório.

Description

"COMPOSTOS, MEDICAMENTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO PARA PREPARAR A MESMA, E, USO DE UM COMPOSTO"
ÍNDICE PÁGINA
Título da Invenção 1
Indice 1
Campo técnico da invenção 1
Aplicações Relacionadas 2
Fundamentos da invenção 2
Descrição detalhada da invenção 3
Definições dos termos químicos 9
Definições de outros termos 11
Abreviações 14
Exemplos 16
Exemplo 1: Métodos Analíticos 16
Exemplo 2: Aspectos gerais de síntese 19
Exemplo 3: Síntese e dados espectrais de intermediários 24
Exemplo 4: Síntese de compostos específicos da invenção 38
Exemplo 5: Formulações usadas em estudos com animal 86
Exemplo 6: Métodos Farmacológicos 87
Exemplo 7: Resultados de teste farmacológico 88
Exemplo 8: Preparações Farmacológicas 90
Referências 93
Reivindicações 95
Resumo 108 CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO
Esta invenção é dirigida a derivados de 4,5-diidro-(lH)pirazol (pirazolina como moduladores do receptor de canabinóide CB i, a composições farmacêuticas contendo estes compostos, a métodos para a preparação destes compostos, métodos para preparar novos intermediários úteis para sua síntese e métodos para preparar composições. A invenção também refere-se aos usos de tais compostos e composições, particularmente seu uso em administrá-los a pacientes para obterem um efeito terapêutico em distúrbios em que os receptores CBi estejam envolvidos ou que possam ser tratados via manipulação destes receptores.
PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido reivindica benefício de prioridade sob o Artigo 87 EPC da EP 05 112482,4, depositada em 20 de dezembro de 2005 e também sob o Título 35 § 119(e) do Pedido Provisório U.S. No. 60/751.667, depositado em 20 de dezembro de 2005, cujo conteúdo são incorporados aqui por referência.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Os receptores de canabinóide são parte do sistema endo- canabinóide que está envolvido em diversas doenças, tais como neurológicas, psiquiátricas, cardiovasculares, gastrintestinais, reprodutivas, distúrbios de comer e câncer (De Petrocellis, 2004; Di Marzo, 2004; Lambert e Fowler, 2005; Vandevoorde e Lambert, 2005).
Os moduladores do receptor CB1 têm diversas aplicações terapêuticas potenciais, tais como medicamentos para tratar psicose, ansiedade, depressão, déficit de atenção, distúrbios da memória, distúrbios cognitivos, distúrbios do apetite, obesidade, vício, apetência, dependência de drogas, distúrbios neurovegetativo, demência, distonia, espasticidade muscular, tremor, epilepsia, esclerose múltipla, lesão cerebral traumática, acidente vascular cerebral, doença de Parkinson, mal de Alzheimer, doença de Huntington, síndrome de Tourette, isquemia cerebral, apoplexia cerebral, trauma craniocerebral, acidente vascular cerebral, lesão do cordão espinhal, distúrbios neuroinflamatórios, esclerose plaquetária, encefalite viral, distúrbios relacionados com desmielinização, bem como para o tratamento de distúrbios da dor, incluindo distúrbios da dor neuropáticos, choque séptico, glaucoma, diabetes, câncer, emese, náusea, distúrbios gastrintestinais, úlceras gástricas, diarréia, distúrbios sexuais, distúrbios do controle do impulso e distúrbios cardiovasculares.
Os receptores CB2 ocorrem predominantemente no sistema imune (baço, amídalas, células imunes), mas também em ascrócitos, células microgliais e no tronco cerebral e têm sido ligados à percepção da dor neuropática, assim como alergia/asma e condições (neuro)inflamatórias (Van Sickle, 2005).
Os derivados de diarilpirazolina, tendo afinidade antagonista ou agonista inversa do receptor de canabinóide CBb foram reivindicados no WO 01/70700, WO 03/026647, WO 03/026648, WO 2005/074920 e foram descritos por Lange (2004, 2005).
Os derivados de pirazolina, que atuam como agonistas ou agonistas parciais no receptor CB1, não foram relatados ainda, porém certos derivados da pirazolina foram reivindicados como agentes de controle de pestes (JP 61 189270).
Há abundante literatura recente contendo informação geral sobre os moduladores do receptor CB (Lange e Kruse, 2004, 2005; Hertzog, 2004; Smith e Fathi, 2005; Thakur, 2005; Padgett, 2005; Muccioli, 2005; Raitio, 2005; Muccioli e Lambert, 2006).
O objetivo da presente invenção foi desenvolver compostos com atividade agonista do receptor CB1.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Surpreendentemente, foi verificado que a modificação do grupo R 3-arila ou 3-heteroarila original nas pirazolinas da técnica anterior de fórmula geral (I) por um componente de alquila (substituído) - em combinação com um diferente padrão de substituição na posição-1 do componente pirazolina - resulta em novos compostos com potente afinidade do receptor CB i. Além disso,alguns dos compostos da invenção também foram constatados atuarem como agonistas parciais ou agonistas totais no receptor CB i, enquanto que outros compostos da presente invenção foram constatados atuarem como antagonistas ou agonistas inversos no receptor CBι. A maioria dos compostos da invenção mostrou também afinidade para o receptor CB2, Estes compostos podem atuar como agonistas do receptor CB2, antagonistas do receptor CB2 ou agonistas inversos do receptor CB2,
A presente invenção refere-se a compostos de fórmula geral (I):
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que:
- R representa um grupo alquila C2-C10, um grupo alquenila C4-C10, um grupo alquinila C4-C10, um grupo heteroalquila C2-C10, um grupo C5-C8-cicloalquil-C1-C5-alquila ou um grupo C5-C8-heterocicloalquil-C1-C5- alquila, em que os heteroátomo(s) são Ν, O ou S, cujo grupo C2-C10 alquila, grupo C4-C10 alquenila, grupo C4-C10 alquinila, grupo C2-C10 heteroalquila, grupo C5-C8-cicloalquil-C1-C5-alquila ou grupo C5-C8-Iieterocicloalquil-C1- C5-alquila pode ser substituído por 1-5 substituintes selecionados de metila, etila, hidróxi, amino ou fluoro, ou R representa um grupo aril-C1-C3-alquila ou um grupo aril-C1-C3-heteroarila,em que os grupos arila podem ser substituídos por 1-5 substituintes Y, que podem ser os mesmos ou diferentes, selecionados do grupo C1-C3-alquila ou alcóxi, hidróxi, halogênio, trifluorometila, trifluorometiltio, trifluorometóxi, nitro, amino, mono - ou dialquil (C1-C2)amido, (C1-C3)alquil sulfonila, dimetilsulfamido, C1-C3- alcoxicarbonila, carboxila, trifluorometil-sulfonila, ciano, carbamoíla, sulfamoíla, fenila e acetila, ou R representa um grupo ciclopropila grupo ciclopropila este podendo ser substituído por 1-5 substituintes selecionados de metila, etila, fluoro ou por um grupo alquila C3-C5 linear ou ramificado ou por um grupo benzila ou arila, em que o grupo arila ou benzila pode ser substituído por 1-5 substituintes Y,
R
representa hidrogênio, hidróxi, C1-C3-alcóxi, acetilóxi ou propionilóxi,
R2 representa um grupo arila que pode ser substituído por 1 -5 substituintes Y, em que Y tem o significado acima mencionado,
- n é O ou l
R3 representa um grupo C3-C10 alquila linear, um grupo C1-C10 alquila ramificado, um grupo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloeptila ou ciclooctila, grupo C5-C10 bicicloalquila, grupo C6-C10 tricicloalquila ou grupo C8-C11 tetracicloalquila, grupos estes podendo ser substituídos por 1 -5 substituintes selecionados de metila, etila, hidróxi, amino, fluoro ou R3 representa um grupo C3-C8 cicloalquila, grupo C3-Cg cicloalquila este é substituído por um grupo arila grupo arila este podendo ser substituído por 1-5 substituintes Y, em que Y tem o significado acima mencionado, ou R3 representa um grupo 2,2,2-trifluoroetila ou 2-fluoroetila ou R3 representa um grupo cicloexila grupo este sendo substituído por 1-5 substituintes selecionados de metila, etila, hidróxi, amino ou fluoro, ou R3 representa um grupo C5-C8 heterocicloalquila, grupo C6-C10 bicicloeteroalquila, grupo C7- C10 tricicloeteroalquila, grupos estes podendo ser substituídos por 1-5 substituintes selecionados de metila, etila, hidróxi, amino ou fluoro, ou R3 representa um grupo C3-C8 cicloalquil-C1-C3-alquila, grupo C5-C10- bicicloalquil-C1-C3-alquila, grupo C6-C10-tricicloalquil-C1-C3-alquila, grupos estes podendo ser substituídos por 1-5 substituintes selecionados de metila, etila, hidróxi, amino ou fluoro, ou R3 representa um grupo C3-C8 heterocicloalquil-C1-C3-alquila ramificado ou linear, grupo C5-Ci0 bicicloeteroalquil-C1-C3-alquila, grupo C6-C10 tricicloeteroalquil-C1-C3- alquila, grupos estes podendo ser substituídos por 1-5 substituintes selecionados de metila, etila, hidróxi, amino ou fluoro, ou R3 representa um grupo arila, grupo este podendo ser substituído por 1 -5 substituintes Y, em que Y tem o significado acima mencionado, ou R3 representa um grupo aril- C1-C5-alquila ou um grupo diaril-C1-C5-alquila, em que os grupos os anéis fenila ou heteroaromático podem ser substituídos por 1-5 substituintes Y, em que Y tem o significado acima mencionado, ou R3 representa um grupo C4-C8 alquenila ou C4-C8 alquinila linear ou ramificado, grupo C4-C5 alquenila ou C4-C8 alquinila linear ou ramificado pode ser substituído por 1-3 átomos de flúor ou, quando η = 1, R3 representa um grupo C1-C10 heteroalquila ramificado ou linear, contendo 1-2 heteroátomos selecionados de Ν, O ou S ,
R4 representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C4 alquila ou R3 e R4 - juntos com o átomo de nitrogênio a que são ligados - formam um grupo saturado ou insaturado, não-aromático ou parcialmente aromático, monocíclico, bicíclico ou tricíclico heterocíclico, tendo 5 a 11 átomos no anel, grupo heterocíclico este podendo ser substituído por 1-5 substituintes selecionados de arila, aril-C1-C3-alquila, diarilmetila, ou Y, em que Y tem o significado acima mencionado -A representa um grupo carbonila (C=O), tiocarbonila (C=S) ou sulfonila (SO2), com a condição de que, quando A representar um grupo tiocarbonila (C=S), η tenha o valor 1,
e seus estereoisômeros, pró-drogas e N-óxidos, e compostos de fórmula (I) isotopicamente rotulados, assim como sais, hidratos, solvatos, complexos e conjugados de ditos compostos de fórmula (I) farmaceuticamente aceitáveis e seus estereoisômeros, pró-drogas, N-óxidos ou análogos isotopicamente rotulados.
A invenção particularmente refere-se a compostos de fórmula geral (I), em que R1 representa um átomo de hidrogênio, e os outros símbolos têm os significados dados acima.
Mais particularmente, a invenção refere-se a compostos de fórmula geral (I) em que Ri representa um átomo de hidrogênio, A representa um grupo carbonila, e os outros símbolos têm os significados dados acima.
Mesmo mais particularmente, a invenção refere-se a compostos de fórmula geral (I) em que Ri representa um átomo de hidrogênio, A representa um grupo carbonila, R2 representa um grupo fenila, tienila ou piridila, grupo fenila, piridila ou tienila este podendo ser substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Y, e os outros símbolos têm os significados dados acima.
Também em particular, a invenção refere-se a compostos de fórmula geral (I) em que n=l, R1 representa um átomo de hidrogênio, A representa um grupo carbonila, R2 representa um grupo fenila, tienila ou piridila, grupo fenila, piridila ou tienila este podendo ser substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Y, e os outros símbolos têm os significados dados acima.
Igualmente, a invenção particularmente refere-se a compostos de fórmula geral (I) em que n=l, R1 e R4 representam átomos de hidrogênio. A representa um grupo carbonila, R2 representa um grupo fenila, tienila ou piridila, grupo fenila, piridila ou tienila este podendo ser substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Y, e os outros símbolos têm os significados dados acima.
Muitíssimo particularmente a invenção refere-se a compostos de fórmula geral (I) em que η = 1, R representa um grupo Cs-C8 alquila ramificada ou linear, grupo C3-C8 alquila ramificada ou linear podendo ser substituído por 1-3 átomos de flúor, Ri e R4 representam átomos de hidrogênio, R2 representa um grupo fenila ou piridila, grupo fenila ou piridila este podendo ser substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Y, e os outros símbolos têm os significados dados acima.
Os compostos da invenção de fórmula geral (I), bem como seus sais farmacologicamente aceitáveis, têm atividade moduladora do receptor canabinóide CB1. Eles são úteis no tratamento de distúrbios em que os receptores de canabinóide estão envolvidos ou que podem ser tratados via manipulação desses receptores.
A invenção é também dirigida a:
uma composição farmacêutica para tratar, por exemplo, um distúrbio ou condição que pode ser tratado modulando-se os receptores canabinóide CBj, a composição compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veículo farmaceuticamente aceitável;
um método de tratamento de um distúrbio ou condição que pode ser tratado modulando-se os receptores canabinóide CB1, o método compreendendo administrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
uma composição farmacêutica para tratar, por exemplo, um distúrbio ou condição selecionado do grupo consistindo de psicose, ansiedade, depressão, déficit de atenção, distúrbios de memória, distúrbios cognitivos, distúrbios do apetite, obesidade, vício, apetência, dependência de medicamento, distúrbios neurodegenerativos, demência, distonia, espasticidade muscular, tremor, esclerose múltipla, lesão cerebral traumática, acidente vascular cerebral, doença de Parkinson, mal de Alzheimer, epilepsia, doença de Huntington, síndrome de Tourette, isquemia cerebral, apoplexia cerebral, trauma craniocerebral, acidente vascular cerebral, lesão do cordão espinhal, distúrbios neuroinflamatórios, esclerose plaquetária, encefalite viral, distúrbios relacionados com a desmielinização, bem como para o tratamento de distúrbios da dor, incluindo distúrbios da dor neuropáticos, choque séptico, glaucoma, diabetes, câncer, emese, náusea, distúrbios gastrintestinais, úlceras gástricas, diarréia, distúrbios sexuais, distúrbios do controle do impulso e distúrbios cardiovasculares.
um método de tratamento de um distúrbio ou condição selecionado do grupo consistindo dos distúrbios listados aqui, o método compreendendo administrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
uma composição farmacêutica para tratamento de um distúrbio ou condição selecionado do grupo consistindo de distúrbios listados aqui, a composição compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veículo farmaceuticamente aceitável.
um método de tratamento de um distúrbio ou condição que pode ser tratado modulando-se os receptores canabinóide CBι, o método compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
um método de antagonizar um receptor canabinóide CB i, que compreende administrar a um indivíduo em necessidade dele uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I);
A invenção também provê o uso de um composto ou sal de acordo com a fórmula (I), para a manufatura de um medicamento.
A invenção refere-se ainda a terapias de combinação, em que um composto da presente invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou uma composição ou formulação farmacêutica, compreendendo um composto da presente invenção, é administrada concomitante ou seqüencialmente ou como uma preparação combinada com outro agente ou agentes terapêuticos, para o tratamento de uma ou mais das condições listadas. Tais agente(s) terapêutico(s) pode(m) ser administrado(s) antes de, simultaneamente com ou em seguida à administração dos compostos da presente invenção.
A invenção também fornece compostos, composições farmacêuticas, kits e métodos para o tratamento de um distúrbio ou condição que pode ser tratado modulando-se os receptores canabinóide CB,, o método compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Os compostos da invenção possuem atividade moduladora do receptor canabinóide CB1. As atividades (ant)agonizantes dos compostos da presente invenção são prontamente demonstradas, por exemplo, usando-se um ou mais dos ensaios descritos aqui ou conhecidos na técnica.
A invenção também fornece métodos de preparar os compostos da presente invenção e os intermediários usados nesses métodos.
Os compostos da presente invenção podem conter um ou mais centros assimétricos e podem, assim, ocorrer como racematos e misturas racêmicas, enanciômeros simples, misturas diastereoméricas e diastereômeros individuais.
Todos os compostos da presente invenção contêm realmente pelo menos um centro quiral (na posição-4 do anel 4,5-diidropirazol). Centros assimétricos adicionais podem estar presentes, dependendo da natureza dos vários substituintes na molécula. Cada tal centro assimétrico produzirá independentemente dois isômeros ópticos e pretende-se que todos os isômeros e diastereômeros ópticos possíveis em misturas e como compostos puros ou parcialmente purificados sejam incluídos dentro do âmbito desta invenção. A presente invenção pretende compreender todas tais formas isoméricas destes compostos. As sínteses independentes destes diastereômeros ou suas separações cromatográficas podem ser conseguidas como sabido na técnica por apropriada modificação da metodologia aqui descrita. Sua estereoquímica absoluta pode ser determinada por cristalografia de raio-x de produtos cristalinos ou intermediários cristalinos que são derivados, se necessário, com um reagente contendo um centro assimétrico de configuração absoluta conhecida. Se desejado, as misturas racêmicas dos compostos podem ser separadas, de modo que os enanciômeros individuais sejam isolados. A separação pode ser realizada por métodos bem conhecidos na técnica, tais como o acoplamento de uma mistura racêmica de compostos em um composto enanciomericamente puro, para formar uma mistura diastereomérica, seguido por separação dos diastereômeros individuais por métodos padrão, tais como cristalização ou cromatografia fracional. A reação de acoplamento é com freqüência a formação de sais utilizando um ácido ou base enanciomericamente puro, tal como, por exemplo, ácido (-)-di-p-toluoil- D-tartárico e/ou ácido (+)-di-p-toluoil-L-tartárico. Os derivados diastereoméricos podem então ser convertidos nos enanciômeros puros por clivagem do resíduo quiral adicionado. A mistura racêmica dos compostos pode também ser separada diretamente por métodos cromatográficos utilizando-se fases estacionárias quirais, métodos estes sendo bem conhecidos na técnica. Alternativamente, qualquer enanciômero de um composto pode ser obtido por síntese estereosseletiva, empregando-se materiais de partida opticamente puros ou reagentes de configuração conhecida, por métodos bem conhecidos na técnica.
Os isômeros eis e trans do composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável estão também dentro do escopo da invenção e isto também se aplica a tautômeros dos compostos de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Algumas das formas cristalinas para os compostos podem existir como polimorfos e como tal são destinadas a ser incluídas na presente invenção. Além disso, alguns dos compostos podem formar solvatos com água (isto é, hidratos) ou solventes orgânicos comuns e tais solvatos são também destinados a ser abrangidos dentro do escopo desta invenção.
O composto de fórmula (I) isotopicamente rotulados ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, incluindo compostos de fórmula (I) isotopicamente rotulados para serem detectáveis por PET ou SPECT, são também incluídos dentro do escopo da invenção e o mesmo se aplica a compostos de fórmula (I) rotulados com [13C]-, [14C]-, [3H]-, [18F]-, [125I]- ou outros átomos isotopicamente enriquecidos, adequados para estudos de ligação de receptor ou metabolismo.
DEFINIÇÕES DE TERMOS QUÍMICOS
O termo 'alquila' radicais hidrocarboneto saturados, de cadeia reta ou ramificada. 'Alquil(C1-C3)', por exemplo, significa metila, etila, n- propila ou isopropila, e 'alquil(C1-C4)' significa metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila ou terc-butila. O termo 'alquenila' indica radicais hidrocarboneto retos ou ramificados, tendo uma ou mais duplas ligações carbono-carbono, tais como vinila, alila, butenila, etc.. Nos grupos 'alquimia' os radicais hidrocarboneto reto ou ramificado têm uma ou mais triplas ligações carbono-carbono, tais como etinila, propargila, 1- butinila, 2-butinila, etc.. O termo 'acila' significa alquil(C1-C3) carbonila, arilcarbonila ou aril-alquil(C1-C3)carbonila. 'Hetero' como em 'heteroalquila, heteroaromático' etc. significa Ν, O ou S. 'Heteroalquila' inclui grupos alquila com heteroátomos em qualquer posição, assim incluindo grupos alquila ligados-N, ligados-O ou ligados S. A abreviação 'arila' significa grupos aromáticos ou heteroaromáticos monocíclicos, ou bicíclicos fundidos, cujos grupos heteroaromáticos contêm um ou dois heteroátomos selecionados do grupo (N, O, S). Os grupos arila incluem mas não são limitados a furila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, fenila, indazolila, indolila, indolizinila, isoindolila, benzo[b]furanila, 1,2,3,4-tetraidronaftila, 1,2,3,4- tetraidroisoquinolinila, indanila, indenila, benzo[b]tiofenila, 2,3- diidro-l,4-benzodioxin-5-ila, benzimidazolila, benzo-tiazolila, quinolinila, isoquinolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, 1,8-nafltiridinila, naftila. A abreviação 'halogênio' significa cloro, fiuoro, bromo ou iodo. A abreviação 'C3-C8-Cicloalquila' significa ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, ciclo-heptila ou ciclooctila. A abreviação 'C5-C8 heterocicloalquila refere-se a anéis contendo heteroátomo (N, O, S), incluindo mas não limitado a piperidinila, morfolinila, azepanila, pirrolidinila, tiomorfolinila, piperazinila, tetraidrofurila, tetraidropiranila. A abreviação 'grupo C5-C10 bicicloalquila' refere-se a sistemas de anéis carbo-bicíclicos, incluem mas não são limitado a biciclo[2,2,1]heptanila, biciclo[3,3,0]octanila ou o grupo biciclo[3,1.1]heptanila. A abreviação 'grupo C6-C10 tricicloalquila' refere-se a sistemas de anel carbo-tricíclicos, inclui mas não é limitado ao grupo 1-adamantila, noradamantila ou o grupo 2-adamantila. A abreviação 'grupo C8-C11 tetracicloalquila' refere-se a sistemas de anel carbo-tetracíclicos, inclui mas não é limitado ao grupo cubila, homocubila ou bis-homocubila.
Os termos "oxi", "tio" e "carbo", como aqui usados como parte de outro grupo, referem-se, respectivamente,a um átomo de oxigênio um átomo de enxofre e um grupo carbonila (C=O),servindo como ligador entre dois grupos, tais como, por exemplo, hidroxila, oxialquila, tioalquila,carboxialquila etc. O termo "amino" como aqui usado, sozinho ou como parte de outro grupo, refere-se a um átomo de nitrogênio que pode ser terminal ou um ligador entre dois outros grupos, em que o grupo pode ser uma amina primária, secundária ou terciária (dois átomos de hidrogênio ligados ao átomo de nitrogênio, um átomo de hidrogênio ligado ao átomo de nitrogênio e nenhum átomo de hidrogênio ligado ao átomo de nitrogênio, respectivamente). Os termos "sulfinila" e "sulfonila", como aqui usados como parte de outro grupo referem-se, respectivamente, a um grupo -SO- ou -SO2-.
Como aqui usado, a menos que de outro modo citado, a expressão "grupo de partida" significará um átomo carregado ou não carregado ou grupo que se desvia durante uma reação de substituição ou deslocamento. Exemplos adequados incluem mas não são limitados a Br, Cl, I, mesilato, tosilato e similares.
Os N-óxidos dos compostos mencionados acima estão dentro do escopo da presente invenção. As aminas terciárias podem ou não dar origem a metabólitos de N-óxido. A extensão em que a N-oxidação ocorre varia de quantidades traço para uma conversão quantitativa próxima. Os N- óxidos podem ser mais ativos do que suas correspondentes aminas terciárias ou menos ativos. Embora os N-óxidos sejam facilmente reduzidos a suas aminas terciárias correspondentes por meios químicos, no corpo humano isto acontece em graus variáveis. Alguns N-óxidos sofrem conversão redutiva quase quantitativa nas correspondentes aminas terciárias, em outros casos a conversão é uma mera reação traço ou mesmo completamente ausente (Bickel, 1969).
DEFINIÇÕES DE OUTROS TERMOS
Com referência a substituintes, o termo "independentemente" significa que, quando mais do que um de tais substituintes é possível, tais substituintes podem ser os mesmos ou diferentes entre si.
Para fornecer uma descrição mais concisa,algumas das expressões quantitativas dadas aqui não são qualificadas com o termo "cerca de". E entendido que, quer o termo "cerca de" seja usado explicitamente ou não, cada quantidade dada aqui pretende-se que se refira ao valor dado real e também que se refira à aproximação de tal dado valor, que seria razoavelmente inferido com base na habilidade comum na técnica, incluindo aproximações devidas às condições experimentais e/ou mensuráveis para tal dado valor.
Qualquer composto que possa ser convertido in vivo para fornecer o agente bioativo (isto é, o composto de fórmula (I)) é uma pró- droga dentro do escopo e espírito do pedido. Pró-drogas são agentes terapêuticos que são inativos por si, porém são transformados em um ou mais metabólitos ativos. Assim, nos métodos de tratamento da presente invenção, o termo "administrar" abrangerá o tratamento dos vários distúrbios descritos com o composto especificamente descrito ou com um composto que não possa ser especificamente descrito, porém que converta-se no composto especificado in vivo, após administração ao paciente. As pró-drogas são derivadas bio-reversíveis de moléculas de medicamento usadas para superar algumas barreiras à utilidade da molécula de medicamento precursora. Estas barreiras incluem mas não são limitadas a solubilidade, permeabilidade, estabilidade, metabolismo pré-sistêmico e limitações de alvejamento (Bundgaard, 1985; King, 1994; Stella, 2004; Ettmayer, 2004; Jarvinen, 2005). As pró-drogas, isto é, compostos que, quando administrados a humanos por qualquer via conhecida, são metabolisados em compostos tendo a fórmula (I), pertencem à invenção. Em particular, isto refere-se a compostos com grupos amino ou hidróxi primários ou secundários. Tais compostos podem ser reagidos com ácidos orgânicos para produzir compostos tendo a fórmula (I), em que um grupo adicional está presente, que é facilmente removido após administração, por exemplo, mas não limitado a amidina, enanima, uma base Mannich, um derivado de hidroxil-metileno, um derivado de O- (aciloximetileno carbamato), carbamato, éster, amida ou enaminona.
O termo "composição", como aqui usado, pretende abranger um produto compreendendo ingredientes específicos em predeterminadas quantidades ou proporções, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, da combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas. Este termo, em relação a composições farmacêuticas é destinado a abranger um produto compreendendo um ou mais ingredientes ativos e um veículo opcional compreendendo ingredientes inertes, assim como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, da combinação, complexação ou agregação de quaisquer dois ou mais dos ingredientes, ou da dissociação de um ou mais dos ingredientes, ou de outros tipos de reações ou interações de um ou mais dos ingredientes. Em geral, as composições farmacêuticas são preparadas uniforme e intimamente trazendo o ingrediente ativo em associação com um veículo líquido ou um veículo sólido finamente dividido ou ambos e então, se necessário, conformando-se o produto na formulação desejada. Na composição farmacêutica o composto objeto ativo é incluído em uma quantidade suficiente para produzir o desejado efeito no processo ou condição das doenças. Portanto, as composições farmacêuticas da presente invenção abrangem qualquer composição produzida misturando- se um composto da presente invenção e uma veículo farmaceuticamente aceitável. Por "farmaceuticamente aceitável" pretendemos significar que o veículo, diluente ou excipiente deve ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não nocivos para seu receptor.
Dose. A afinidade dos compostos da presente invenção para receptores canabinóide CB1 foi determinada como descrito abaixo. Pela afinidade de ligação medida para um dado composto de fórmula (I) pode-se estimar uma dose eficaz mais baixa teórica. Em uma concentração do composto igual a duas vezes o valir-Ki medido, quase 100% dos receptores canabinóide CBi igualmente serão ocupados pelo composto. A conversão daquela concentração a mg de composto por kg de paciente produz uma mais baixa dose eficaz teórica, assumindo biodisponibilidade ideal. Farmacocinética, farmacodinâmica e outras considerações podem alterar a dose realmente administrada a um valor mais alto ou mais baixo. A dose do composto a ser administrado dependerá da indicação pertinente, da idade, peso e sexo do paciente e pode ser determinada por um médico. A dosagem preferivelmente será na faixa de 0,01 mg/kg a 10 mg/kg. A dose diária típica dos ingredientes ativos varia dentro de uma larga faixa e dependerá de vários fatores, tais como a indicação pertinente, a via de administração, a idade, peso e sexo do paciente e pode ser determinada por um médico. Em geral, dosagens orais e parenterais serão na faixa de 0,1 a 1000 mg por dia de ingredientes ativos totais.
A expressão "quantidade terapeuticamente eficaz", como aqui usada, refere-se a uma quantidade de um agente terapêutico para tratar ou evitar uma condição tratável por administração de uma composição do pedido. Essa quantidade é a quantidade suficiente para exibir uma resposta terapêutica, preventiva ou de melhora em um sistema de tecido, animal ou humano. O efeito pode incluir, por exemplo, tratamento ou prevenção das condições listadas aqui. A quantidade eficaz precisa para um indivíduo dependerá do tamanho e saúde do indivíduo, da natureza e extensão da condição sendo tratada, recomendações do médico tratando (pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico), e do terapêutico ou combinação de terapêuticos selecionados para administração. Assim, não é útil especificar uma exata quantidade eficaz antecipadamente.
A expressão "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se àqueles sais que são, dentro do escopo do julgamento médico saudável, adequados para uso em contato com os tecidos de humanos e animais inferiores, sem indevida toxicidade, irritação, resposta alérgica e similares e são comensurados com uma razoável relação beneficio/risco. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Os sais podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação finais dos compostos da presente invenção, ou separadamente reagindo-se os compostos da presente invenção com bases ou ácidos não-tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo bases inorgânicas ou orgânicas e ácidos inorgânicos ou orgânicos.
O termo "tratamento", como aqui usado, refere-se a qualquer tratamento de uma condição ou doença de mamífero, preferivelmente humana, e inclui: (1) evitar que a doença ou condição ocorra em um indivíduo que pode estar predisposto à doença, porém não foi ainda diagnosticado como tendo-a, (2) inibir a doença ou condição, isto é, deter seu desenvolvimento, (3) aliviar a doença ou condição, isto é, causando a regressão da condição, ou (4) aliviar as condições causadas pela doença, isto é, parar os sintomas da doença.
A expressão 'terapia médica', como aqui usada, é destinada a incluir regimes profiláticos, diagnósticos e terapêuticos realizados in vivo ou ex vivo em humanos ou outros mamíferos.
O termo "indivíduo", como aqui usado, refere-se a um animal, preferivelmente um mamífero, muitíssimo preferivelmente um humano, que foi o objeto de tratamento, observação ou experimento.
ABREVIAÇÕES
ACN acetonitrila
API-ES ionização de pressão atmosférica - pulverização de elétrons
BSA albumina de soro bovino
CBi receptor canabinóide subtipo 1
CB2 receptor canabinóide subtipo 2
CHO Ovário de Hamster Chinês (células)
CNS sistema nervoso central
CUR gás cortina
DF voltagem defletora
DIPEA N,N-diisopropiletilamina
DMAP 4-dimetilaminopiridina
DMEM Meio de Eagle Modificado da Dulbecco
DMSO dimetilsulfóxido
DSC calorimetria de varredura diferencial
EDCl cloridreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
EP potencial de entrada
FP potencial de focalização
g grama(s)
h hora(s)
HOBt N-hidroxibenzotriazol
HPLC cromatografía líquida de elevado desempenho
IBMX 3-isobutil-l-metilxantina IS voltagem de pulverização iônica MeOH metanol mg miligrama(s) min minuto(s) ml mililitro(s) p.f. ponto de fusão c.q. faixa de fusão MTBE metil terc-butiléter NEB gás nebulizador NMM N-metilmorfolina PBS solução salina tamponada com fosfato PET tomografia de emissão de pósitron Rf fator de retenção (cromatografia de camada delgada) Rt tempo de retenção (LC/MS) RT temperatura ambiente SPECT tomografia computada de emissão de fótons simples TEM temperatura THF tetraidrofurano
EXEMPLOS
EXEMPLO 1: MATERIAIS E MÉTODOS
Os espectros 1H RMN foram registrados em um instrumento Varian de 300 MHz5 um instrumento Varian UN400 (400 MHz) empregando- se DMSO-c4 ou CDCl3 como solventes, com tetrametilsilano como um padrão interno. Os espectros C RMN foram registrados em um instrumento Varian UN400 usando-se CDCl3 como solvente. As mudanças químicas são dadas em ppm (escala δ) campo abaixo a partir de tetrametilsilano. As constantes de acoplamento (J) são expressas em Hz. A cromatografia por vaporização instantânea foi realizada usando-se gel de sílica 60 (0,040-0,063 mm, Merck). As separações cromatográficas Sepacore foram realizadas utilizando-se equipamento Supelco, colunas VersaFLASH™, cartuchos de sílica VErsaPak™, monitor UV Büchi C-630, módulo de Bomba Büchi C605, coletor de fração Büchi C-660 e controlador de bomba Büchi C-615, Os pontos de fusão foram registrados em um aparelho de ponto de fusão Büchi B-545 ou determinados por métodos de DSC (calorimetria de varredura diferencial). As relações ópticas ([α]D) foram medidas em um polarímetro de Atividade Óptica. As rotações específicas são dadas como deg/cm, os valores de concentração são informados como g/100 ml do solvente especificado e foram registrados a 23 °C.
Instrumentação LC-MS para método A e método B: Hardware: um sistema LC/MS Agilent 1100 foi usado, consistindo de:
G1322A degaseificador de solvente
G1311A bomba quaternária
G1313 A auto amostrador
G1316A forno de coluna + interruptor
G1315B DAD + célula de fluxo padrão
G1946D (SL)-MSD
Método A:
<table>table see original document page 21</column></row><table>
Método B:
Coluna: Agilent Zorbax Extend-Cl8 (4.6 <*> 50 <formula>formula see original document page 22</formula>
Instrumentação LC/MS preparativa e procedimento para o método C
Espectrômetro de massa Sciec API 150 EX com pulverização de elétrons
Bomba 2 Shimadzu LC8A LC
Controlador de sistema Shimadzu SCL-10A VP
Medidor UV Shimadzu SPD-IOA VP
Injetor/coletor Gilson 215,
<table>table see original document page 22</column></row><table> Método: : Taxa de fluxo e perfis de gradiente
<table>table see original document page 23</column></row><table>
Instrumentação LC/MS preparativa e procedimento para método D
Método analítico de 3 minutos
O sistema LC-MS consiste de 2 micro-bombas Perkin-Elmer
série 2000. As bombas são conectadas entre si por um misturador em T de 50 μl. O misturador é conectado ao auto-amostrador Gilson 215, O método LC é:
<table>table see original document page 23</column></row><table>
A = 100% Água com 0,2% HCOOH e 10 mmol NH4COOH pH = ± 3 B = 100% ACN com 0,2% HCOOH
O auto-amostrador tem um circuito de injeção de 2 μΐ. O auto- amostrador é conectado a uma coluna Waters Atlantis Cl8 30* 4,6 mm com 3 μηι partículas. A coluna é termo expostas em um forno de coluna Perkin- Elmer série 200 a 40 0C. A coluna é conectada a um medidor UV Applied biosystems ABI 785, com uma célula de fluxo de 2,7 μΐ. O comprimento de onda é ajustado a 254 nm. O medidor UV é conectado a um espectrômetro de massa Sciex API 150EX. O expectrômetro de massa tem os seguintes parâmetros:
Faixa de varredura: 150 - 900 Amu Polaridade: positiva
Modo de varredura: perfil
Resolução Ql; UNIT
Tamanho etapa: 0,10 amu
Tempo por varredura: 0,500 s
NEB: 10
CUR: 10
IS: 5200
TEM: 325
DF: 30
FP: 225
EP: 10
O detector de dispersão de luz é conectado ao SCIEX API 150. O detector de dispersão de luz é um Polymerlabs PLS2100 operando a 70 0C e pressão N2 de 1,5 bar. O sistema completo é controlado por um computador de precisão 370 Dell, operando sob Windows 2000. EXEMPLO 2: ASPECTOS GERAIS DAS SÍNTESES
Os derivados de pirazolina podem ser obtidos por métodos publicados (Barluenga, 1999 (e referências citadas ali); Wang, 2003). A síntese dos compostos tendo a fórmula (I) é resumida no Esquema 1. Os derivados de cetona de fórmula geral (II) podem ser produzidos por vários métodos conhecidos daqueles hábeis na técnica. Exemplos são a aplicação de uma chamada amida Weinreb RC(=0)N(0CH3)CH3, que pode ser reagida com um reagente de Grignard R2CH2MgCl ou R2CH2MgBr ou uma reação de RMgBr ou RMgCl com uma amida Weinreb de fórmula geral R2CH2C(=0)N(0CH3)CH3. Alternativamente, um reagente de Grignard R2CH2MgCl ou R2CH2MgBr pode ser reagido com uma análogo de cianeto RiCN, seguido por hidrólise ácida, por exemplo, utilizando-se ácido clorídrico. Um derivado de cetona de fórmula geral (II), em que R e R2 têm o significado acima mencionado, pode ser reagido com formaldeído na presença de uma amina, tal como piperidina e um ácido, por exemplo, ácido acético, em um solvente orgânico inerte, tal como metanol, para fornecer um composto de fórmula geral (III), em que R e R2 têm o significado acima mencionado. Esta reação pode ser classificada como uma chamada reação de Mannich, seguido por eliminação da amina aplicada. Alternativamente, um derivado de cetona de fórmula geral (II), em que R e R2 têm o significado acima mencionado, pode ser reagido com Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametildiaminometano em anidrido acético, para fornecer um composto de fórmula geral (III), em que R e R2 têm o significado supracitado (Ogata, 1987a, 1987b). O composto de fórmula geral (III) pode ser reagido com hidrazina ou hidrato de hidrazina, na presença de um solvente orgânico inerte, tal como etanol, para fornecer um derivado de pirazolina de fórmula geral (IV), em que R e R2 têm o significado supracitado e Ri representa um átomo de hidrogênio. Alternativamente, o composto de fórmula geral (III) pode ser oxidado com um reagente de oxidação, tal como peróxido de hidrogênio, para fornecer um derivado de expoxicetona de fórmula geral (V), em que R e R2 têm o significado acima mencionado. Um composto de fórmula geral (V) pode ser reagido com hidrazina ou hidrato de hidrazina, na presença de um solvente orgânico inerte,tal como etanol, para fornecer um derivado de pirazolina de fórmula geral (IV), em que R e R2 têm o significado acima mencionado e R1 representa um grupo hidróxi.
Um composto de fórmula geral (IV) pode ser reagido com um ácido carboxílico R3-CO2H, em que R3 tem o significado acima mencionado, na presença de um chamado reagente de ativação ou reagente de acoplamento, em um solvente orgânico inerte, tal como diclorometano, para fornecer um derivado de pirazolina de fórmula geral (I), em que η = O, A representa um grupo carbonila e todos os outros símbolos têm os significados como dados acima. Informação adicional sobre métodos de ativação e acoplamento de aminas em ácidos carboxílicos pode ser encontrada na literatura (Bodaszky e Bodansky, 1994: Akaji, 1994; Albericio, 1997; Montalbetti e Falque, 2005).
Alternativamente, um composto de fórmula geral (V), em que R, R1 e R2 têm os significado acima mencionado, pode ser reagido com um cloreto ácido R3-COCl5 em que R3 tem o significado acima mencionado, para fornecer um derivado de pirazolina de fórmula geral (I), em que η = 0, A representa um grupo carbonila e todos os outros símbolos têm os significados como dados acima.
Um composto de fórmula geral (IV), em que R, Ri e R2 têm o significado acima mencionado, pode ser reagido com um derivado de isocianato R3-N=C=O (VII), em que R3 tem o significado supracitado, na presença de um solvente orgânico inerte, tal como um dietil éter, para fornecer um derivado de pirazolino-1-carboxamida de fórmula geral (I), em que n = 1 e R4 representa Η, A representa um grupo carbonila e todos os outros símbolos têm os significados como dados acima. Isocianatos R3- N=C=O podem também ser preparados in situ da correspondente amina R3- NH2 e um chamado doador de carbonila, tal como fosgênio, difosgênio (cloroformiato de triclorometila) ou trifosgênio (bis(triclorometil) carbonato). Alternativamente, os isocianatos R3-N=C=O podem ser preparados do correspondente ácido carboxílico R3-COOH, via a acilazida R3-CON3 em um rearranjo chamado Curtius.
Uma amina de fórmula geral R3R4NH, em que R3 e R4 têm o significado supracitado, pode ser reagida com um agente de carbonilação, tal como fosgênio e similares, na presença de um solvente orgânico inerte, tal como tolueno ou benzeno, para fornecer um composto de fórmula geral (VI), em que L representa um grupo chamado de partida, tal como cloreto. Um composto de fórmula geral (VI), em que L representa um grupo chamado de partida pode ser reagido com um composto de fórmula geral (IV), em que R, R, e R2 têm o significado acima mencionado, para fornecer um derivado de pirazolina de fórmula geral (I), em que η = 1 e todos os outros símbolos têm os significados dados acima. Preferivelmente, uma base tal como trietilamina ou base de Hünigs pode ser adicionada em tais reações. Além disso, 4-(dimetilamino)piridina (DMAP) pode servir como um catalisador em tais reações.
Um composto de fórmula geral (IV), em que R, Ri e R2 têm o significado acima mencionado, pode ser reagido com um derivado de isotiocianato R3-N=C=S (Vila), em que R3 tem o significado acima mencionado, na presença de um solvente orgânico inerte, tal como tetraidrofurano, para fornecer um derivado de pirazolino-l-carbotioamida de fórmula geral (I), em que η = 1 e R4 representa Η, A representa um grupo tiocarbonila e todos os outros símbolos têm os significados dados acima.
<formula>formula see original document page 27</formula>
Esquema 1
Alternativamente, um composto de fórmula geral (IV), em que R e R2 têm o significado acima mencionado e R, representa um átomo de hidrogênio, pode ser reagido com fosgênio, difosgênio ou trifosgênio, para fornecer um composto de fórmula geral (VIII), em que R e R2 têm o significado acima mencionado e R1 representa um átomo de hidrogênio (Esquema 2). Um composto de fórmula geral (VIII) pode ser reagido com um composto R3R4NH para fornecer um derivado de pirazolino-l-carboxamida de fórmula geral (I), em que η = 1, A representa um grupo carbonila.
Um composto de fórmula geral (IV), em que R e R2 têm o significado supracitado e R1 representa um átomo de hidrogênio, pode ser reagido com um derivado de sulfonilcloreto de fórmula geral R3SO2Cl para fornecer um derivado de pirazolina de fórmula geral (I), em que η = 0, A representa um grupo sulfonila e todos os outros símbolos têm os significados fornecidos acima. Preferivelmente, uma base tal como trietilamina ou base de Hünigs (DIPEA) pode ser adicionada em tais reações.
R<formula>formula see original document page 28</formula>
Esquema 2
Um composto de fórmula geral (IV), em que R e R2 têm o significado acima mencionado e R1 representa um átomo de hidrogênio, pode ser reagido com um composto de fórmula geral RaR4NSO2Cl para fornecer um derivado de pirazolina de fórmula geral (I), em que n = 1, A representa um grupo sulfonila e todos os outros símbolos têm os significados dados acima. Preferivelmente, uma base tal como trietilamina ou base de Hünigs (DIPEA) pode ser adicionada em tais reações.
Um composto de fórmula geral R3R4NSO2Cl pode ser obtido de uma reação de um derivado de ácido sulfâmico R3R4NSO2OH com um agente clorante, tal como POCl3, em um solvente orgânico inerte, tal como diclorometano. Um composto de fórmula geral R3R4NSO2OH pode ser obtido de uma reação de uma amina R3R4NH e um ácido clorossulfônico em um solvente orgânico inerte, tal como diclorometano. Preferivelmente, uma base tal como trietilamina ou base de Hünig (DIPEA) pode ser adicionada em tal reação.
A seleção dos procedimentos sintéticos particulares depende de fatores conhecidos daqueles hábeis na técnica, tais como a compatibilidade de grupos funcionais com os reagentes usados, da possibilidade de utilizarem- se grupos de proteção, catalisadores, reagentes de ativação e acoplamento e dos aspectos estruturais finais presentes no composto final sendo preparado.
Os compostos de fórmula geral (III), em que R representa um grupo fenila, que é substituído por 1-3 substituintes Yl em que Yl representa halogênio, CF3, OCF3 ou OCH3 ou R representa um grupo piridila ou tienila e R2 representa um grupo n-butila, n-propila, 1,1-dimetilpropila, 1,1-dimetilbutila, 3,3,3-trifluoropropila, 4,4,4- trifluorobutila ou 1,1-dimetil- 3,3,3-trifluoropropila, ou R representa um grupo fenila e R2 representa um grupo 1,1-dimetilpropila, 1,1-dimetilbutila, 3,3,3-trifluoropropila, 4,4,4 - trifluorobutila ou 1,1-dimetil-3,3,3-trifluoropropila, são novos. Tais compostos são úteis na síntese dos compostos de fórmula geral (I).
Os compostos de fórmula geral (IV), em que R e Rj têm os mesmos significados dados na reivindicação 1 e R2 representa um grupo fenila, que pode ser substituído por 1-5 substituintes, Y2 que pode ser o mesmo ou diferente, selecionado do grupo C1-C3 alcóxi, hidróxi, trifluorometila, trifluorometiltio, trifluorometóxi, nitro, amino, mono- ou dialquil (C1-C2)-amino, mono- ou dialquil (C1-C2) amido, (C1-C3) alquil sulfonila, dimetilsulfamido, C1-C3-alcoxicarbonila, carboxila, trifluorometil- sulfonila, ciano, carbamoíla, sulfamoíla, orto-halogênio, meta-halogênio, orto- halogênio, meta-halogênio, orto-C1-C3-alquila, meta-C1-C3-alquila e acetila ou R2 representa um grupo tienila ou piridila, grupos estes podendo ser substituídos por um ou dois substituintes Y, grupo Y este tendo o significado como na reivindicação 1, são novos. Tais compostos são úteis na síntese dos compostos de fórmula (I).
Os compostos de fórmula geral (VIII), em que R e R2 têm os mesmos significados dados aqui antes e R1 representa hidrogênio, são novos. Tais compostos são úteis na síntese dos compostos de fórmula geral (I), em que η = 1.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis são obtidos usando-se procedimentos padrão bem conhecidos na técnica, por exemplo, misturando- se um composto da presente invenção com um ácido adequado, por exemplo, um ácido inorgânico, tal como ácido clorídrico, ou com um ácido orgânico, tal como ácido fumárico.
De acordo com estes procedimentos, os compostos descritos abaixo foram preparados. Eles são destinados a ilustrar ainda a invenção mais detalhadamente e, portanto, não são julgados restringir o escopo da invenção de forma alguma. Outras formas de realização da invenção será evidentes daqueles hábeis na técnica pela consideração do relatório e prática da invenção aqui descrita. Pretende-se, assim, que o relatório e exemplos sejam considerados como somente exemplares.
EXEMPLO 3: SÍNTESE E DADOS ESPECTRAIS DE INTERMEDIÁRIOS Intermediário II-1
<formula>formula see original document page 31</formula>
Em uma solução magneticamente agitada de metóxi-metil- amida do ácido hexanóico (12,2 g, 77 mmol) a 0 ºC em tetraidrofurano (THF) foi lentamente acionado cloreto de benzilmagnésio (solução de 20 % em peso em THF, 90 ml 116 mmol) e a mistura resultante foi reagida por duas horas. A mistura de reação foi vertida em ácido clorídrico aquoso em excesso (solução 4N) e extraída com terc-butil metil éster (MTBE). A concentração in vácuo, seguida por purificação por cromatografia por vaporização instantânea (heptano/etilacetato = 40/1 (v/v)) forneceu 1-fenileptan-2-ona (Intermediário II-1) (116 g) como um óleo; 1H-RMN (300 MHz, CDCl6) δ 0.86 (t, J = 7,3H), 1,20-1,27 (m, 4H), 1,52-1,60 (m, 2H), 2,40-2,46 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 7,18-7,33 (m, 5H).
Intermediário II-2
<formula>formula see original document page 31</formula>
4,4,4-trifluoro-N-metóxi-N-metilbutiramida (7,68 g) foi obtida em produção de 87 % como um óleo da reação de ácido 4,4,4-trifluorobutírico (6,77 g, 0,0477 mol) com N-metil-N-metóxi-amina.HCl, na presença de N- hidroxibenzotriazol (HOBt), 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida.HCl (EDCl) e N-metilmorfolina (NMM) em diclorometano como o solvente (temperatura ambiente, 16 horas). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 82,40-2,54 (m, 2H), 2,67-2,73 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,71 (s, 3H). 4,4,4-Trifluoro-N- metóxi-N-metilbutiramida (7,68 g) foi convertida com cloreto de benzilmagnésio a 0 ºC em tetraidrofurano (THF) analogamente ao procedimento descrito para a síntese do intermediário II-1, para fornecer 6,37 g (71 %) de 5,5,5-trifluoro-l-fenilpentan-2-ona (Intermediário II-2). Purificação sepacore cromatográfica (éter petróleo/dietil éter = 47/1 (v/v)) foi usada para purificar o intermediário II-2. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 2,31- 2,44 (m, 2H), 2,68-2,75 (m, 2H), 3,73 (s, 2H), 7,18-7,38 (m, 5H). Intermediário II-3
<formula>formula see original document page 32</formula>
O intermediário II-3 ((6,6,6-trifluoro-l-fenil-hexan-2-ona) foi preparado analogamente ao intermediário 11-1 de metóxi-metil-amida do ácido 5,5,5-trifluoropentanóico e cloreto de benzilmagnésio (solução de 20 por cento em peso em THF) at 0 0C em tetraidrofurano como um óleo; 1H- RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,75-1,85 (m, 2H), 1,98-2,11 (m, 2H), 2,55 (t, J = 7, 2H), 3,69 (s, 2H), 7,18 -7,22 (m, 2H), 7,26-7,37 (m, 3H). metóxi metil amida do ácido 5,5,5 -Trifluoropentanóico: 1H- RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,86-1,95 (m, 2H), 2,1 1- 2,24 (m, 2H), 2,53 (br t, J = 7, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,69 (s, 3H). Metóxi metil amida do ácido 5,5,5 -Trifluoropentanóico foi obtido da reação de 5,5,5 -ácido trifluoropentanóico e N-metil-N-metóxi- amina. HCl na presença de N-hidroxibenzotriazol, l-(3-dimetilaminopropil)- 3-etilcarbodiimida.HCl e N-metilmorfolina em diclorometano.
Intermediário II-4
<formula>formula see original document page 32</formula>
Intermediário II-4 (6,6,6-trifluoro-l-fenil-pentan-2-ona) foi preparado analogamente ao intermediário II-1, de 4,4,4-trifluoro -N-metóxi- N-metil-butiramida e cloreto de benzilmagnésio (solução de 20 por cento em peso em THF) at 0 0C em tetraidrofurano como um óleo; 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 2,31- 2,44 (m, 2H), 2,71 (t, J - 7, 2H), 3,73 (s, 2H), 7,18-7,22 (m, 2Η), 7,26-7,38 (m, 5Η).
4,4,4-Trifluoro-N-metóxi-N-metil-butiramida: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 2,41- 2,53 (m, 2H), 2,70 (br t, J = 7, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,71 (s, 3H). 4,4,4-Trifluoro-N-metóxi-N-metil-butiramida foi obtido da reação de ácido 4,4,4-trifluorobutírico e N-metil-N-metóxi-amina.HCl na presença de N-hidroxibenzotriazol, l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida.HCl e N- metilmorfolina em diclorometano.
Intermediário II-5
<formula>formula see original document page 33</formula>
O Intermediário II-5 (3,3-dimetil-l-fenil-hexan-2-ona) foi preparado analogamente ao intermediário II-I de metóxi-metil-amida do ácido 2,2-dimetilpentanóico e cloreto de benzilmagnésio (solução de 20 por cento em peso em THF) at 0 0C em tetraidrofiirano como um óleo; 1H- RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,89 (t, J=7, 3H), 1,14-1,23 (m, 8H), 1,53-1,60 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 7,15-7,33 (m, 5H).
metóxi-metil-amida do ácido 2,2-Dimetilpentanóico: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,90 (t, J=7, 3H), 1,20 -1,29 (m, 8H), 1,55-1,60 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,67 (s, 3H).
metóxi-metil-amida do ácido 2,2-Dimetilpentanóico foi obtida da reação de ácido 2,2-dimetilpentanóico e Nmetil-N-metóxi-amina.HCl na presença de N-hidroxibenzotriazol, l-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida.HCl e N- metilmorfolina em diclorometano. Intermediário II-6
<formula>formula see original document page 33</formula>
O Intermediário II-6 (3,3-dimetil-l-fenil-pentan-2-ona) foi preparado analogamente ao intermediário II-I de 2,2,N-trimetil-N-metóxi- butiramida e cloreto de benzilmagnésio (solução de 20 por cento em peso em
THF) at 0 °C em tetraidrofurano como um óleo; 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,81 (t, J=7, 3H), 1,15 (s, 6H), 1,64 (q, J = 7,5, 2H), 3,76 (s, 2H), 7,15-7,33
CDCl3) δ 0,85 (t, J=7, 3H), 1,21 (s, 6H), 1,61-1,69 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,67 (s, 3H). 2,2,N-Trimetil-N- metóxi-butiramida foi obtida da reação de ácido 2,2-dimetilbutírico e N-metil-N-metóxi-amina.HCl na presença de N- hidroxibenzotriazol, l-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida.HCl e Ν- metilmorfolina em diclorometano. Intermediário II-7
<formula>formula see original document page 34</formula>
O Intermediário II-7 (3,3-dimetil-5,5,5-trifluoro-l-fenil- pentan-2-ona) foi preparado analogamente ao intermediário II-I de 4,4,4- trifluoro-2,2,N-trimetil-N-metóxi-butiramida e cloreto de benzilmagnésio (solução de 20 por cento em peso em THF) at 0 0C em tetraidrofurano como um óleo; 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,34 (s, 6H), 2,47 (d, J~12, 1 H), 2,52 (d, J—12, 1 H), 3,84 (s, 2H), 7,15 (br d, J~8, 2H), 7,23-7,36 (m, 3H). 4,4,4-Trifluoro-2,2,N-trimetil-N-metóxi-butiramida: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,35 (s, 6H), 2,55 (d, J~12, 1H), 2,60 (d, J~12, 1 H), 3,19 (s, 3H), 3,70 (s, 3H). 4,4,4-Trifluoro -2,2,N-trimetil-N-metóxi-butiramida foi obtida da reação de ácido 4,4,4-trifluoro-2,2-dimetilbutírico e N-metil-N-metóxi- amina.HCl na presença de N-hidroxibenzotriazol, l-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida.HCl e N-metilmorfolina em diclorometano. Intermediário II-8 <formula>formula see original document page 35</formula>
brometo de 3-fluorobenzila (25 g, 0,132 mol) foi convertida em brometo de 3-fluorobenzilmagnésio em éter dietílico (85 ml) usando-se magnésio (3,17 g) na presença de quantidades catalíticas de iodo e 1,2- dibromoetano. O brometo de 3-fluorobenzil magnésio formado in situ foi reagido com pentanonitrila (11 ml) em tolueno (100 ml) a 110 °C por 2 horas. Após hidrólise da mistura formada com ácido clorídrico concentrado (12 N) a 80 °C por 4 horas e subseqüente extração com tolueno 1-(3-fluorofenil)- hexan-2-ona foi obtida em produção de 86 % como um óleo. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,87 (t, J = 7, 3H), 1,22 -1,33 (m, 2H), 1,50-1,59 (m, 2H), 2,46 (t, J = 7, 2H), 3,68 (s, 2H), 6.90-7,00 (m, 3H), 7,26-7,32 (m, 2H). Intermediário II-9
Intermediário II-9
<formula>formula see original document page 35</formula>
Brometo de 2-Fluorobenzila foi convertido em brometo de 2- fluorobenzil magnésio em dietil éter anidro, usando-se magnésio na presença de quantidades catalíticas de iodo e 1,2-dibromoetano, analogamente ao procedimento descrito para a síntese do Intermediário II-8. O brometo de fluorobenzil magnésio formado in situ foi reagido com pentanonitrila em tolueno a 110 °C por 2 horas. Após hidrólise da mistura formada com ácido clorídrico concentrado (12 N) a 80 °C por 20 horas 1-(2-fluorofenil)-hexan-2- ona foi obtida em produção de 70% como um óleo. 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,88 (t, J = 7, 3H), 1,24-1,35 (m, 2H), 1,53-1,62 (m, 2H), 2,48 (t, J - 7, 2H), 3,72 (br s, 2H), 6.98-7,28 (m, 4H).
Intermediário II-10 <formula>formula see original document page 36</formula>
A uma solução magneticamente agitada de N-metóxi-N-metil- 2-(piridin-3-il)acetamida (12 g, 67 mmol) a -15 0C em tetraidrofurano (THF) foi lentamente adicionado cloreto de n-butilmagnésio (solução 2 M em THF, 75 ml, 150 mmol) e a mistura resultante foi reagida por 1 hora a -15°C e sucessivamente agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi vertida em NH4Cl em excesso e extraída duas vezes com acetato de etila. Concentração in vácuo, seguida por purificação cromatográfica sepacore (acetato de etila), forneceu l-(piridin-3-il)hexan-2-ona (Intermediário 11-10) (5,95 g, produção de 50 % ) como um óleo; 1H-RMN (400 MHz, CDCl6) δ 0,89 (t, J = 7, 3H), 1,24-1,35 (m, 2H), 1,52-1,62 (m, 2H), 2,50 (t, J = 7, 2H), 3,70 (s, 2H), 7,25-7,29 (m, 1 H), 7,52-7,57 (m, 1 H), 8,45 (br d, J = 2,1 H), 8,52 (dd, J ~ 6 e 2,1 H).
Intermediario III-1
<formula>formula see original document page 36</formula>
Em uma solução magneticamente agitada de l-fenileptan-2-ona (Intermediário II-1) (11,6 g, 61 mmol) em metanol (100 ml) foi adicionada piperidina (1 ml) e ácido acético (1 ml), seguido por solução de formaldeído (20 ml de uma solução de 35% em água, 226 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 55 0C por 60 horas. A mistura de reação foi esfriada à temperatura ambiente, concentrada e absorvida em uma mistura de MTBE e água. A camada orgânica foi coletada, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer l-fenil-oct-l-en-3-ona (Intermediário III-1) (11,4 g) como um óleo. Intermediário III-1: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,80 (t, J = 7, 3H), 1,18-1,30 (m, 4H), 1,54-1,63 (m, 2H), 2,65 (t, J = 7, 2H), 5,80 (s, 1H), 6.02 (s, 1Η), 7,20-7,32 (m, 5Η).
Intermediário II-2
<formula>formula see original document page 37</formula>
5,5,5-Trifluoro-l-fenilpentan-2-ona (Intermediário II-2) foi reagido em metanol com piperidina e ácido acético, seguido por uma solução de formaldeído (solução de 35% em água) e a mistura resultante foi agitada a 55 °C pro 60 horas, analogamente ao procedimento descrito para a síntese do intermediário III-1, para fornecer 6,6,6-trifluoro-4-metoximetil-2-fenil-hex-l- en-3-ona (intermediário III-2) em produção 16 %. Purificação sepacore cromatográfica (éter de petróleo/dietil éter = 19/1 (v/v)) foi usada para purificar o intermediário III-2
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 2,28-2,42 (m, 1H), 2,70-2,85 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,47-3,60 (m, 2H), 3,68-3,76 (m, 1H), 6,01 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 7,28-7,40 (m, 5H).
Intermediário III-3
Intermediário III-3
O Intermediário III-3 (2-fenil-hept-l-en-3-ona) foi preparado analogamente ao intermediário III-1 de 1 -fenil-hexan-2-ona, piperidina, ácido acético e solução de formaldeído (solução de 35% em água) a 55 0C por 60 horas. Intermediário III-3: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,91 (t, J - 7, 3H), 1,30-1,40 (m, 2H), 1,59-1,69 (m, 2H), 2,73 (t, J = 7, 2H), 5,87 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 7,28-7,40 (m, 5H).
Intermediário III-4 <formula>formula see original document page 38</formula>
O Intermediário III-4 (7,7,7-trifluoro-2-fenil-hept-1-en-3-ona) foi preparado analogamente ao intermediário III-I de 6,6,6-trifluoro-1-fenil- hexan-2-ona, piperidina, ácido acético e solução de formaldeído (solução de 35% em água) a 55 0C por 60 horas. Intermediário III-4: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,89-1,98 (m, 2H), 2,09 -2,22 (m, 2H), 2,84 (t, J = 7, 2H), 5,91 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 7,26-7,40 (m, 5H).
Intermediário III-5
<formula>formula see original document page 38</formula>
O Intermediário III-5 (6,6,6-trifluoro-2-fenil-hex-l-en-3-ona) foi preparado analogamente ao intermediário III-I com algumas modificações (temperatura e quantidade de formaldeído usado) de 5,5,5-trifluoro-l- fenilpentan-2-ona, piperidina, ácido acético e solução de formaldeído (1,1 equivalente molar CH2O, solução de 35% em água) a 40 °C por 40 horas em produção de 57 %. A purificação foi realizada por purificação cromatográfica sepacore (éter de petróleo/dietil éter = 39/1 (v/v)). Rf = 0,4 (éter de petróleo/dietil éter = 9/1 (v/v)). Intermediário III-5: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 2,43-2,56 (m, 2H), 3,03 (t, J - 7, 2H), 5,97 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 7,26-7,40 (m, 5H).
Intermediário III-6
<formula>formula see original document page 38</formula>
O Intermediário III-6 (4,4-dimetil-2-fenil-hept-1-en-3-ona) foi preparado analogamente ao intermediário III-1 de 3,3 -dimetil-1-fenil-hexan- 2-ona, piperidina, ácido acético e solução de formaldeído (solução de 35% em água) a 55 0C por 60 horas. Intermediário III-6: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,83 (t, J = 7, 3H), 1,02 (s, 6H), 1,10-1,19 (m, 2H), 1,40-1,50 (m, 2H), 5,13 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 7,09-7,38 (m, 5H).
Intermediário III-7
<formula>formula see original document page 39</formula>
O Intermediário III-7 (4,4-dimetil-2-fenil-hex-l-en-3-ona) foi preparado analogamente ao Intermediário III-I de 3,3-dimetil-l-fenilpentan- 2-ona, piperidina, ácido acético e solução de formaldeído (solução de 35% em água) a 55 0C por 60 horas. Intermediário III-7: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,81 (t, J = 7, 3H), 1,09 (s, 6H), 1,59 (q, J - 7, 2H), 520 (s, 1H), 5,52 (s, 1H), 7,29-7,37 (m, 5H).
Intermediário III-8
<formula>formula see original document page 39</formula>
O Intermediário III-8 (4,4-dimetil-6,6,6-trifluoro-2-fenil-hex- l-en-3-ona) foi preparado analogamente ao Intermediário III-I de 3,3-dimetil- 5,5,5-trifluoro-l-fenilpentan-2-ona, piperidina, ácido acético e solução de formaldeído (solução de 35% em água) a 55 0C por 60 horas. Intermediário III-8: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,22 (s, 6H), 2,49 (d, J~12, 1H), 2,56 (d, J-12, 1H), 529 (s, 1H), 5,57 (s, 1H), 7,29-7,39 (m, 5H).
Intermediário III-9
<formula>formula see original document page 39</formula>
O Intermediário III-9 (2-(3-fluorofenil)-hept-l-en-3-ona) foi preparado analogamente ao Intermediário III-I de l-(3-fluorofenil)-hexan-2- ona, piperidina, ácido acético e solução de formaldeído (solução de 35% em água) a 55 0C por 60 horas. Intermediário III-9: 1H-RMN (400 MHz5 CDCl3) δ 0,93 (t, J = 7, 3H), 1,30-1,41 (m, 2H), 1,60-1,69 (m, 2H), 2,75 (t, J = 7, 2H), 5,93 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 7,00-7,09 (m, 3H) 7,28-7,35 (m, 1H).
Intermediário III-10
Intermediário III-10
O Intermediário III-10 (2-(2-fluorofenil)-hept-l-en-3-ona) foi preparado analogamente ao Intermediário III-I de l-(2-fluorofenil)-hexan-2- ona, piperidina, ácido acético e solução de formaldeído (solução de 35% em água) a 55 0C por 60 horas. Intermediário III-10: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,91 (t, J = 7, 3H), 1,30-1,40 (m, 2H), 1,59-1,69 (m, 2H), 2,70 (t, J = 7, 2H), 5,88 (s, 1H), 6,26 (s, 1H), 6,98-7,37 (m, 4H). Intermediário III-Il
Intermediário III-11
Em uma solução esfriada com gelo, agitada magneticamente, de 1-(piridin-3-il)hexan-2-ona (6 g, 34 mmol) e Ν,Ν,Ν',Ν'- tetrametildiaminometano (7 ml, 51 mmol) a O 0C foi lentamente adicionado anidrido acético (Ac2O) (4,8 ml, 51 mmol). A mistura resultante foi reagida por 30 minutes a 45 0C e sucessivamente esfriada à temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em gelo em excesso e salmoura foi adicionada. Extração com etil acetato (2x) e diclorometano, seguido por secagem (Na2SO4) das camadas orgânicas combinadas, filtragem e concentração in vácuo forneceram um produto bruto. Purificação cromatográfica sepacore subseqüente (etil acetato) forneceu 2-(piridin-3-il)hept-l-en-3-ona (Intermediário III-11) (3,86 g, produção 60 %); 1H-RMN (400 MHz, CDCl6) δ 0,93 (t, J = 7, 3 Η), 1,32-1,43 (m, 2Η), 1,62-1,71 (m, 2Η), 2,81 (t, J = 7, 2Η), 6,06 (s, 1Η), 6,28 (s, 1Η), 7,25-7,31 (m, 1Η), 7,63-7,68 (m, 1Η), 8,53-8,58 (m, 2Η).
Intermediário ΙII-12
<formula>formula see original document page 41</formula>
O Intermediário ΙΙΙ-12 (2-(4-clorofenil)-hept-1-en-3-ona) foi preparado analogamente ao Intermediário III-1 de 1-(4-clorofenil)-hexan-2- ona, piperidina, ácido acético e solução de formaldeído (solução de 35% em água) a 55 0C por 60 horas. Intermediário III-12: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,92 (t, J = 7, 3H), 1,30-1,41 (m, 2H), 1,59-1,68 (m, 2H), 2,74 (t, J = 7, 2H), 5,92 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 7,24 (br d, J = 8, 2H), 7,32 (br d, J = 8, 2H).
Intermediário 111-13
<formula>formula see original document page 41</formula>
O Intermediário III-13 (2-(tien-3-il)-hept-l-en-3-ona) foi preparado analogamente ao Intermediário III-I de l-(tien-3-il)hexan-2-ona, piperidina, ácido acético e solução de formaldeído (solução de 35% em água) a 55 °C por 60 horas. Intermediário III-13: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,93 (t, J = 7, 3H), 1,31-1,42 (m, 2H), 1,61-1,69 (m, 2H), 2,77 (t, J ~ 8, 2H), 6,03 (s, 1H), 6D4 (s, 1H), 7,18 (dd, J = 6 e 2, 1H), 7,28 (dd, J ~ 6 e 3, 1H), 7,51-7,53 (m, 1H).
Intermediário IV-2
<formula>formula see original document page 41</formula>
O Intermediário IV-2 (3-(n-butil)-4-(3-fluorofenil-4,5- diidropirazol) foi preparado analogamente a 3-(n-pentil)-4-fenil-4,5- diidropirazol (Intermediário IV-1, vide preparação do composto 1), de 2-(3- fluorofenil)-hept-l-en-3-ona e hidrato de hidrazina. Alguns sinais RMN protônicos de anel pirazolina característicos: (400 MHz, CDCI3) δ 3,37 (t, J - 10, 1H, H5), 3,81 (t, J- 10, 1H, H5), 3,99 (t, J ~ 9, 1H, H4)
Intermediário IV-3
Intermediate IV-3
O Intermediário IV-3 (3-(n-butil)-4-(2-fluorofenil-4,5- diidropirazol) foi preparado analogamente a 3-(n-pentil)-4-fenil-4,5- diidropirazol (Intermediário IV-1), de 2-(2-fluorofenil)-hept-l-en-3-ona e hidrato de hidrazina. Alguns sinais RMN protônicos de anel pirazolina característicos: (400 MHz, CDCl3) δ 3,37 (t, J ~ 9, IH5H5), 3,78 (t, J -10, 1H, H5), 4,35 (t, J ~ 10, 1H, H4).
Intermediário VII-I
Intermediário VII-I
Em uma solução magneticamente agitada de difosfênio (4,26 ml, 0,0353 mol) em diclorometano (90 ml) foi lentamente adicionada uma solução de endo-lR, 2S, 4R-)-l,7,7-trimetilbiciclo [2.2.1] hept-2-ilamina (CAS 32511-34-5) e N,N-dimetilanilina (15,2 ml, 0,12 mol)) em diclorometano (90 ml) a 0 0C. A mistura resultante foi permitida atingir a temperatura ambiente e agitada por 30 minutos. A mistura foi concentrada e o resíduo absorvido em diclorometano, lavado (3 χ com 1 N HCl e 1 χ salmoura), secada (MgSO4), filtrada e concentrada in vácuo para fornecer endo-2-isocianato-[(lR,2S,4R)l,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1 Jheptano (10,43 g, 97 % produção. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,85 (s, 3H), 0,86 (s, 3H), 0,89 (s, 3H), 1,11 (dd, J=13,2 e 4,2, 1H), 1,21-1,28 (m, 1H), 1,30-1,38 (m, 1H), 1,67 (t, J=4, 1H), 1,71-1,83 (m, 2H), 2,26-2,34 (m, 1H), 3,75 (ddd, J - 10,5, 4,1 e 2,3, 1H). Rotação óptica ([a]D) = + 40,2 (c = 1,07, diclorometano).
Intermediário VII-2
<formula>formula see original document page 43</formula>
Intermediário VII-2
3-Isocianato-[(lR,2R,3R,5S)-2,7,7-trimetilbiciclo[3,l,l] heptano (intermediário VII-2) foi preparado pela reação de (-)-3-amino- [(lR,2R,3R,5S)-2,7,7-trimetilbiciclo[3.1. l]heptano (CAS 69460-11-3) e trifosgênio na presença de DIPEA em dicloro metano a 0 0C. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,95 (s, 3H), 1,00 (d, J=9, 1H), 1,13 (d, J= 7, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,80-1,90 (m, 2H), 1,93-2,00 (m, 1H), 2,04-2,13 (m, 1H), 2,38-2,44 (m, 1H), 2,49-2,58 (m, 1H), 3,80-3,88 (m, 1H).
Intermediário VII-3
<formula>formula see original document page 43</formula>
Intermediário VII-3
O Intermediário VII-3 foi preparado de difosgênio, cumilamina e N, N-dimetilanilina em diclorometano analogamente ao procedimento descrito para o intermediário VII-1. 1H-RMN (400 MHz, CDCl2) δ 1,71 (s, 6H), 7,22-7,29 (m, 1H), 7,32-7,38 (m, 2H), 7,42-7,46 (m, 2H).
Intermediário VII-4 Intermediário VII-4
<formula>formula see original document page 44</formula>
O Intermediário VII-4 foi preparado de difosgênio, l-(4- fluorofenil)-l-(metil)etilamina e Ν,Ν-dimetilanilina em diclorometano analogamente ao procedimento descrito para o intermediário VII-1. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,70 (s, 6H), 6,99-7,05 (m, 2H), 7,37-7,43 (m, 2H). 3-(n-Butil)-4-(2-fluorofenil)-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l-carboniL cloreto
Intermediário VIII-I
<formula>formula see original document page 44</formula>
Em uma solução magneticamente agitada de 3-(n-butil)-4-(2- fluorofenil)-4,5-diidro-(IH)-pirazol bruto (Intermediário (IV-3) (2,0 g, 8,93 mmol maximamente) em diclorometano (25 ml) foi sucessivamente adicionado DIPEA (1,50 g, 2,0 ml, 11,61 mmol) e trifosgênio (0,79 g, 2,68 mmol, dissolvido em 10 ml diclorometano) a 0°C e a solução resultante foi permitida atingir a temperatura ambiente e subseqüentemente reagida à temperatura ambiente por 1 hora. Purificação cromatográfica de coluna (eluente: diclorometano) forneceu 3-(n-butil)-4-(2-fluorofenil)-4,5-diidro- (lH)-pirazol-l-carbonil cloreto puro (Intermediário VIII-1) (1,26 g, ~ 50 % produção). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,86 (t, J - 7, 3H), 1,22-1,36 (m, 2H), 1,42-1,60 (m, 2H), 2,08-2,18 (m, 1H), 2,27-2,40 (m, 1H), 3,96 (dd, J = 12 e 7, 1H), 4,34 (t, J = 12, 1H), 4,544,64 (m, 1H), 7,08-7,22 (m, 3H), 7,30- 7,38 (m, 1H).
3-(n-pentil)-4-fenila-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l-carbonila cloreto Intermediário VIII-2
<formula>formula see original document page 45</formula>
Em uma solução magneticamente agitada de 3-(n-pentil)-4- fenil-4,5-diidro-(1H)-pirazol (116 ml de uma solução 0,25 M em diclorometano) foi adicionado DIPEA (116 ml de uma solução 0,30 M em diclorometano) e trifosgênio (0,3 mol equivalente como uma solução em diclorometano) a 0 °C e a solução resultante foi permitida atingir a temperatura ambiente e subseqüentemente reagida à temperatura ambiente por 1 hora para fornecer uma solução estoque de 3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro- (1H)-pirazol-1-carbonila cloreto bruto (Intermediário VIII-2). Esta solução estoque foi usada em reações paralelas com várias aminas, para preparar os compostos 103 - 123.
EXEMPLO 4: SÍNTESE DE COMPOSTOS ESPECÍFICOS Composto 1
<formula>formula see original document page 45</formula>
N-[(1R,2S,5R)-rel-6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]heptan-2-metil]-3-(n-pentil)-4- fenil-4,5-diidro-(1H)-pirazol-1-carboxamida
Parte A: Em uma solução magneticamente agitada de 2-fenil- oct-1-en-3-ona (Intermediário III-1) (5 g, 24,7 mmol) em etanol (30 ml) foi adicionado hidrato de hidrazina (2,46 ml, 50,7 mmol) e a solução resultante foi aquecida à temperatura de refluxo por 4 horas. A solução resultante foi permitida atingir a temperatura ambiente, concentrada e absorvida em uma mistura de MTBE e água. A camada orgânica foi coletada, secada sobre Na2SC4, filtrada e concentrada para fornecer 3-(n-pentil)-4-fenil-4,5- diidropirazol bruto (Intermediário IV-1) (4,8 g) como um óleo impuro, que foi usado imediatamente na etapa subseqüente. (Intermediário IV-1) alguns sinais RMN protônica de anel pirazolina característicos: (400 MHz, CDCl3) δ 3,36 (t, J ~ 10, 1H), 3,81 (t, J -10, 1H), 4,00 (t, J -10, 1H).
Parte B: Em uma solução magneticamente agitada de (-)-cis- mirtanilamina (2,4 ml, 14,2 mmol) (CAS 38235-68-6)) em diclorometano (40 ml) foi adicionada trietilamina (2 ml, 14,2 mmol). A solução resultante foi lentamente adicionada a uma solução de trifosgênio (1,4 g, 4,7 mmol) em diclorometano (60 ml) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura foi então vertida em água e extraída com diclorometano, secada sobre Na2SC^, filtrada e concentrada para fornecer cis- mirtanilisocianato (2,12 g) como um óleo.
Parte C. 3-(n-Pentil)-4-fenil-4,5-diidropirazol (2,2 g, 10,3 mmol) foi dissolvido em benzeno (25 ml) e tratado com cis- mirtanilisocianato (2,12 g, 1 1,8 mmol) e 5 gotas de trietilamina e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A solução foi concentrada, seguido por purificação cromatográfica por vaporização instantânea (heptano/etil acetato = 6:1 (v/v)) para fornecer N-[(lR,2S,5R)-rel- 6,6-dimetilbiciclo[3,1,1 ]heptan-2-metil]-3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro-(lH)- pirazol-1 -carboxamida] como um óleo. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,85- 0,95 (m, 4H), 1,06 (s, 3H), 1,19-1,31 (m, 7H), 1,38-1,60 (m, 3H), 1,82-2,41 (m, 9H), 3,22-3,40 (m, 2H), 3,83-3,90 (m, 1H), 4,12 (dd, J = 12 e 7, 1H), 4,18-4,26 (m, 1H), 5,92-5,96 (m, 1H), 7,15 (br d, J ~ 8, 2H), 7,25-7,37 (m, 3H). LC/MS (Método A). Tempo de retenção: 7,07 minutos: Massa molecular encontrada (API-ES; varredura positiva) = 396.
Analogamente foram preparados os compostos 2-84: Composto 2
<formula>formula see original document page 47</formula>
N-(1-Adamantil)-3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro-(1H)-pirazol-1- carboxamida
LC/MS (Método A). Tempo de retenção: 8,04 minutos: Massa molecular encontrada (API-ES; varredura positiva) = 394, Rf (diclorometano/metanol = 99/1 (v/v)) = 0,3.
Composto 3
<formula>formula see original document page 47</formula>
N-(Exo-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro-(1H)- pirazol-1-carboxamida
LC/MS (Método A). Tempo de retenção: 9,26 minutos: Massa molecular encontrada (API-ES; varredura positiva) = 354, Rf (diclorometano/metanol = 99/1 (v/v)) = 0,2.
Composto 4
<formula>formula see original document page 47</formula> N-Fenil-3-(n-pentiI)-4-fenil-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l-carboxamida
LC/MS (Método A). Tempo de retenção: 4,35 minutos: Massa molecular encontrada (API-ES; varredura positiva) =336, Rf (diclorometano/Metanol = 99/1 (v/v)) = 0,4.
Composto 5
N-[(lR,2S,5R)-rel-6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]heptan-2-metil]-3-(benzil)-4- fenil-4,5-diidro-(lH)-pirazoI-l-carboxamida (do isocianato derivado de (-)- cis-mirtanilamina (CAS 38235-68-6))
LC/MS (Método A). Tempo de retenção: 4,96 minutos: Massa molecular encontrada (API-ES; varredura positiva) =416. Rf (diclorometano/Metanol = 99/1 (v/v)) = 0,25.
Composto 6
carboxamida
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,65-1,75 (m, 6H), 2,06-2,13 (m, 9H), 3,20 (d, J ~ 14, 1H), 3,65 (d, J ~ 14, 1H), 3,84 (dd, J-Ile 6,1H), 3,95-4,00 (m, 1H), 4,14 (t, J - 11, 1H), 5,85 (br s, 1H), 7,05-7,11 (m, 4H), 722-7,36 (m, 6H).
LC/MS (Método A). Tempo de retenção: 5,34 minutos: Massa molecular encontrada (API-ES; varredura positiva) =414, ponto de fusão: 61°C
Composto 7
<formula>formula see original document page 49</formula>
N-[(R,2S,5R)-rel-6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]heptan-2-metil]-3-(n-butil)-4- fenil-4,5-diidro-(1H)-pirazol-1-carboxamida (do isocianato derivado de (- )-cis-mirtanilamina (CAS 38235-68-6))
LC/MS (Método B). Tempo de retenção: 5,03 minutos: Massa molecular encontrada (API-ES; varredura positiva) =382, Rf (diclorometano/ Metanol = 99/1 (v/v)) = 0,2.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,80-0,90 (m, 3H), 0,92 (d, J ~ 10, 1H), 1,06 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,22-1,60 (m, 5H), 1,82-2,41 (m, 8H), 3,23-3,40 (m, 2H), 3,87 (ddd, J ~ 11, 7 e 2, 1H), 4,12 (br dd, J ~ 11 e 7, 1H), 4,18-4,26 (m, 1H), 5,95 (br t, J ~ 7, 1H), 7,15 (br d, J ~ 8,2H), 7,25-7,37 (m, 3H).
Composto 8
<formula>formula see original document page 49</formula>
N-[(1R,2S,5S)-rel-6,6-dimetilbiciclo [3.1.1] heptan-2-metil] -3-[3-(1- piperidinil)propil]-4-fenil-4,5-diidro-(1H)-pirazol-1-carboxamida (do isocianato derivado de (-)-cis-mirtanilamina (CAS 38235-68-6))
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,92 (d, J = 10,1H), 1,07 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,38-2,43 (m, 24H), 3,21-3,38 (m, 2H), 3,84-3,90 (m, 1H), 4,13 (dd, J= 11 e 6, 1Η), 4,19-4,26 (m, 1Η), 5,97 (brt, J ~ 7, 1Η), 7,15 (br d, J ~ 8, 2H), 7,25-7,40 (m, 3H).
Composto 9
<formula>formula see original document page 50</formula>
N-[(lR,2S,5R)-rel-6,6-dimetilbicicIo[3.1.1]heptan-2-metiI]-3-(n-propil)-4- fenil-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l-carboxamida (do derivado de isocianato de (-)-cis-mirtanilamina (CAS 38235-68-6))
H-RMN (400 MHz5 CDCl3) δ 0,85-0,95 (m, 4H), 1,16 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,41-1,61 (m, 2H), 1,83-2,17 (m, 8H), 2,25-2,41 (m, 2H), 3,22- 3,39 (m, 2H), 3,83-3,90 (m, 1H), 4,12 (dd, J = 12 e 7, 1H), 4,18-4,26 (m, 1H), 5,93-5,99 (m, 1H), 7,15 (br d, J ~ 8, 2H), 7,26-7,36 (m, 3H).
Composto 10
<formula>formula see original document page 50</formula>
N-(Benzil)-3-(n-pentil)-4-feniI-4,5-diidro-(lH)-pirazoI-l-carboxamida
LC/MS (Método B;. Tempo de retenção: 5,76 minutos: Massa molecular encontrada (API-ES; varredura positiva) = 350. Gradiente de fase móvel: 0-5 minutos: Solução A/Solução B = 30/70 (v/v)). > 5 minutos : Solução B. Rf (diclorometano/ Metanol = 99/1 (v/v)) = 0,2. Composto 11
<formula>formula see original document page 50</formula> N-(l-Adamantil)metiI-3-(n-pentiI)-4-fenil-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l- carboxamida
LC/MS (Método B;. Tempo de retenção: 6,28 minutos: Massa molecular encontrada (API-ES; varredura positiva) = 408, Gradiente de fase móvel: 0-3 minutos: Solução A/Solução B = 20/80 (v/v)). > 3 minutos : Solução B. Rf (diclorometano/Metanol - 99/1 (v/v)) = 0,2.
Composto 12
<formula>formula see original document page 51</formula>
N-(cicloexiImetil)-3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l- carboxamida
LC/MS (Método B. Tempo de retenção: 7,01 minutos: Massa molecular encontrada (API-ES; varredura positiva) = 356. Gradiente de fase móvel: 0-5 minutos: Solução A/Solução B = 30/70 (v/v)). > 5 minutos : Solução B. Rf (diclorometano/Metanol = 99/1 (v/v)) = 0,2.
Composto 13
<formula>formula see original document page 51</formula>
N-[Endo-(lR,2S,4R)-l,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il]-3-(n-pentil)-4- fenil-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l-carboxamida (do isocianato (intermediário VII-1) derivado de lR-(+)-bornilamina (CAS 325II-34-5)).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,80-0,94 (m, 10H), 0,97 (s, 3H), 1,20-1,69 (m, 10H), 1,74-1,83 (m, 1H), 2,00-222 (m, 2H), 2,33-2,45 (m, 1H), 3,83-3,89 (m, 1H), 409-4,27 (m, 3H), 6,02 (br d, J ~ 10, 1H), 7,16 (br d, J ~ 8, 2Η), 7,27-7,37 (m, 3Η). LC/MS (Método B;. Tempo de retenção: 7,43 minutos: Massa molecular encontrada (API-ES; varredura positiva) = 396, Gradiente de fase móvel: 0-3 minutos: Solução A/Solução B = 20/80 (v/v)). > 3 minutos : Solução B. Rf (diclorometano/Metanol = 99/1 (v/v)) = 0,3. Composto 14
<formula>formula see original document page 52</formula>
N-[endo-(1S)-1,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il]-3-(n-pentil)-4-fenil-4,5- diidro-(1H)-pirazol-1-carboxamida (do isocianato derivado de endo-(1S)- 13,3-trimetilbiciclo[2.2.1]heptan-2-amina (CAS 301822-76-4).
LC/MS (Método B;. Tempo de retenção: 5,83 minutos: Massa molecular encontrada (API-ES; varredura positiva) = 396, Gradiente de fase móvel: 0-5 minutos: Solução A/Solução B = 15/85 (v/v)). > 5 minutos : Solução B.
Rf (diclorometano/Metanol = 99/1 (v/v)) = 0,3.
Composto 15
<formula>formula see original document page 52</formula
N-[(1R,2S,5R)-rel-6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]heptan-2-metil]-3-(n-propil)-4- (2-piridil)-4,5-diidro-(1H)-pirazol-l-carboxamida (do isocianato derivado de (-)-cis-mirtanilamina (CAS 38235-68-6))
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,85-0,94 (m, 4H), 1,15 (s, 3H), 1,20-2,40 (m, 18H), 3,20-3,39 (m, 2H), 3,99-4,07 (m, 1H), 4,22-4,30 (m, 1H), 4,37 (dd, J = 12 e 7 , 1Η), 5,93-5,99 (m, 1Η), 7,14-7,23 (m, 2Η), 7,65-7,71 (m, 1Η), 8,57-8,60 (m, 2Η). Composto 16
<formula>formula see original document page 53</formula>
N-(1-Fenil-etil)-3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro-(1H)-pirazol-l- carboxamida
LC/MS (Método B). Tempo de retenção: 4,50 minutos: Massa molecular encontrada (API-ES; varredura positiva) = 364.
Rf (diclorometano/Metanol = 99/1 (v/v)) = 0,25.
Composto 17
<formula>formula see original document page 53</formula>
N-(2-Adamantil)-3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro-(1H)-pirazol-1- carboxamida
LC/MS (Método B). Tempo de retenção: 5,55 minutos: Massa molecular encontrada (API-ES; varredura positiva) = 394, ponto de fusão: 71°C.
Rf (diclorometano/Metanol = 99/1 (v/v)) = 0,2.
Composto 18 <formula>formula see original document page 54</formula>
N-(l-Naftil)-3-(n-pentil)-4-fenila-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l-carboxamida
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,90 (t, J = 7, 3H), 1,25-1,37 (m, 4H), 1,55-1,65 (m, 2H), 2,12-2,32 (m, 2H), 4,02 (dd, J = 10 e 6, 1H), 4,26 (dd, J = 12 e 6 , 1H), 4,39 (t, J ~ 12, 1H)1 7,20-7,57 (m, 8H), 7,62 (d, J = 8, 1H), 7,62 (d, J = 8, 1H), 7,87 (d, J = 8, 1H), 7,96 (d, J = 8, 1H), 8,14 (d, J = 8, 1H), 8,60 (br s, 1H).
Rf (diclorometano/Metanol = 99/1 (v/v)) = 0,3.
Composto 19
<formula>formula see original document page 54</formula>
N-(1-metil-1-fenila-etil)-3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro-(1H)-pirazol-1- carboxamida
1H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ 0,86 (t, J = 7, 3H), 1,20-1,60 (m, 6H), 1,75 (s, 3H), 1,78 (s, 3H), 2,00-2,20 (m, 2H), 3,79-3,85 (m, 1H), 4,05-4,22 (m, 2H), 6,37 (br s, 1H), 7,13-7,37 (m, 8H), 7,46-7,51 (m, 2H). Rf (diclorometano/ Metanol = 99/1 (v/v)) = 0,2.
Composto 20
<formula>formula see original document page 54</formula> N-(2,2-Difenilpropil)-3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro-(1H)-pirazol-l- carboxamida
LC/MS (Método B). Tempo de retenção: 4,99 minutos: Massa molecular encontrada (API-ES; varredura positiva) = 454. Rf (diclorometano /Metanol = 99/1 (v/v)) = 0,3.
Composto 21
<formula>formula see original document page 55</formula>
N-((3-Trifluorometil)benzil)-3-(n-pentil)-4-feiiil-4,5-diidro-(1H)-pirazol- 1-carboxamida
LC/MS (Método B). Tempo de retenção: 4,43 minutos: Massa molecular encontrada (API-ES; varredura positiva) =418.
Rf (diclorometano/Metanol = 99/1 (v/v)) = 0,2.
Composto 22
<formula>formula see original document page 55</formula>
N-(2,2-Dimetilpropil)-3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro-(1H>pirazol-1- carboxamida
LC/MS (Método B). Tempo de retenção: 4,36 minutos: Massa molecular encontrada (API-ES; varredura positiva) = 330.
Rf (diclorometano/Metanol = 99/1 (v/v)) = 0,3.
Composto 23 <formula>formula see original document page 56</formula>
N-(Naftalen-1-il-metil)-3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro-(1H)-pirazol-1- carboxamida
LC/MS (Método B). Tempo de retenção: 6,41 minutos: Massa molecular encontrada (API-ES; varredura positiva) = 400.
Rf (diclorometano/Metanol = 99/1 (v/v)) = 0,3. Composto 24
<formula>formula see original document page 56</formula>
N-[(3-dimetilamino)-2,2-dimetilpropil]-3-(n-pentil)-4-feniI-4,5-diidro- (lH)-pirazol-l-carboxamida
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,80-0,90 (m, 3H), 0,96 (br s, 6H), 1,20-1,28 (m, 4H), 1,46-1,57 (m, 2H), 2,00-2,16 (m, 2H), 2,24 (s, 2H), 2,32 (s, 6H), 3,15-3,27 (m, 2H), 3,87 (dd, J- 11 e 7,1H), 4,10 (dd, J ~ 11 e 7, 1H), 4,23 (brt, J ~ 11, 1H), 7,14-7,18 (m, 2H), 7,26-7,38 (m, 4H). Composto 25
<formula>formula see original document page 56</formula>
N-[Endo-(lR,2S,4R)-17,7-trimetilbiciclo[2,2,l]hept-2-il]-3-(n-butil)-4- fenil-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l-carboxamida (do isocianato derivado de 1 R-(+)-bornilamina (CAS 325II-34-5)).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,80-0,94 (m, 10H), 0,97 (s, 3H), 1,20-1,70 (m, 8H), 1,72-1,84 (m,lH), 2,01-2,10 (m, 1H), 2,14-2,24 (m, 1H), 2,34-2,44 (m, 1H), 3,82-3,89 (m, 1H), 4,094,27 (m, 3H), 6,01 (br d , J ~ 9, 1H), 7,16 (br d, J ~ 8, 2H), 7,26-7,37 (m, 3H).
Composto 26
<formula>formula see original document page 57</formula>
N-(2-(4-fluorofenil)-1,1-dimetil-etil-#-(n-butil)-4-fenil-4,5-diidro-(1H)- pirazol-l-carboxamida
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,84 (t, J = 7, 3H), 120-1,52 (m, 10H), 1,97-2,17 (m, 2H), 3,02 (d, J = 13, 1H), 3,09 (d, J = 13, 1H), 3,88 (dd, J = 10 e 6, 1H), 4,08-4,15 (m, 1H), 4,184,24 (m, 1H), 5,76 (br s, 1H), 6,93-7,01 (m, 2H), 7,12-7,18 (m, 4H), 7,26-7,38 (m, 3H).
Composto 27
<formula>formula see original document page 57</formula>
N-[Endo-(lR,2S,4R)-l,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il]-3-(4.4.4- trifluoro-n-butil)-4-fenil-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l-carboxamida (do isocianato derivado de lR-(+)-bornilamina (CAS 32511-34-5)).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,84-0,94 (m, 7H), 0,97 (s, 3H), 1,20-1,29 (m, 1H), 1,36-1,47 (m, 1H), 1,53-1,63 (m, 1H), 1,67 (br t, J~4, 1H), 1,71-1,89 (m, 3H), 2,00-2,23 (m,4H), 2,35-2,51 (m, 1H), 3,86-3,93 (m, 1H), 4,08-4,30 (m, 3Η), 6,00 (brd, J-9, 1H), 7,15 (br d, J ~ 8, 2H), 726-7,39 (m, 3H).
Composto 28
<formula>formula see original document page 58</formula>
N-(2-(4-fluorofenil)-l,l-dimetil-etil)-3-(4,4,4-trifluoro-n-butil)-4-fenil-4,5- diidro-(lH)-pirazol-l-carboxamida
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,38 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,67- 1,84 (m, 2H), 1,92-2,16 (m, 4H), 3,02 (d, J = 13, 1H), 3,08 (d, J = 13, 1H), 3,91 (dd, J = 11 e 7, 1H), 406-4,13(m, 1H), 424 (t, J = 11,1H), 5,72 (br s, 1H), 6,94-7,00 (m, 2H), 7,12-7,18 (m, 4H), 7,28-7,40 (m, 3H).
Composto 29
<formula>formula see original document page 58</formula>
N-(2-(4-Fluorofenil)-1,1-dimetil-etl)-3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro-(1H)- pirazol-l-carboxamida
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,84 (t, J = 7, 3H), 1,14-1,30 (m, 4H), 1,32-1,54 (m, 8H), 1,96-2,14 (m, 2H), 3,03 (d, J = 13, 1H), 3,09 (d, J = 13, 1H), 3,88 (dd, J = 11 e 6, 1H), 4,08-4,14 (m, 1H), 4,21 (t, J=Il, 1H), 5,76 (br s, 1H), 6,93-7,00 (m, 2H), 7,13-7,18 (m, 4H), 7,28-738 (m, 3H). Composto 30
<formula>formula see original document page 59</formula>
N-[Endo-(lR,2S,4R)-l,7,7-TrimetiIbiciclo[2.2.1]hept-2-il]-3-(l,l-dimetila- n-butil)-4-fenil-4,5-diidro-(lH)-pirazoI-l-carboxamida (do isocianato derivado de lR-(+)-bornilamina (CAS 32511-34-5)).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,73-0,93 (m, 13H), 0,97 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,10-1,70 (m, 8H), 1,73-1,85 (m, 1H), 2,36-2,45 (m, 1H), 3,88-3,95 (m, 1H), 4,02-4,21 (m, 3H), 6,12 (br d, J ~ 9, 1H), 7,13-7,19 (m, 2H), 721-7,32 (m, 3H).
Composto 31
<formula>formula see original document page 59</formula>
N-[Endo-(lR,2S,4R)-l,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il]-3-(3,3,3- trifluoropropil)-4-fenil-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l-carboxamida (do isocianato derivado de 1 R-(+)-bomilamina (CAS 325II-34-5)).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,81-0,94 (m, 7H), 0,97 (s, 3H), 1,21-1,30 (m, 1H), 1,36-1,48 (m, 1H), 1,52-1,70 (m, 2H), 1,74-1,85 (m, 1H), 15 2,30-2,48 (m, 5H), 3,88-3,95 (m, 1H), 4,104,33 (m, 3H), 5,96 (br d , J ~ 9, 1H), 7,17 (brd , J = 8, 2H), 7,28-7,40 (m, 3H). Composto 32
<formula>formula see original document page 60</formula>
N-[Endo-(lR,2S,4R)-17,7-Trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il]-3-(l,l- dimetilpropil)-4-feniI-4,5-diidro-(lBQ-pirazol-l-carboxamida (do isocianato derivado de lR-(+)-bomilamina (CAS 325II-34-5)).
1H-RMN (400 MHz5 CDCl3) δ 0,77 (t, J = 7, 3H), 0.81-0,95 (m, 10H), 0,97 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,10-1,70 (m, 6H), 1,74-1,85 (m, 1H), 2,34-2,46 (m, 1H), 3,88-3,94 (m, 1H), 4,02-4,20 (m, 3H), 6,13 (brd, J ~ 9, 1H), 7,13-7,18 (m, 2H), 7,21-7,33 (m, 3H). Composto 33
<formula>formula see original document page 60</formula>
N-(2-(4-FluorofeniI)-ll-dimetil-etiI)-3-(l,l-dimetilpropiI)-4-fenil-4,5- diidro-(lH)-pirazol-l-carboxamida
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,72 (t, J = 7, 3H), 0,83 (s, 3H), 0,99 (s, 3H), 1,22-1,31 (m, 2H), 1,40 (s, 6H), 2,97-3,09 (m, 2H), 3,88-3,94 (m, 1H), 4,01-4,14 (m, 2H), 5,84 (br s, 1H), 6,93-7,01 (m, 2H), 7,11-7,19 (m, 4H), 7,22-7,33 (m, 3H). Composto 34
<formula>formula see original document page 61</formula>
N- [Endo-( 1 R,2 S ,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo [2.2.1] hept-2-il] -3 - (1,1 -dimetil-3,3,3 -trifluoropropil)-4-fenil-4,5 -diidro-( 1 H)-pirazol-1 - carboxamida (do derivado de isocianato de lR-(+)-bornilamina (CAS 32511- 34-5)).
H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,81-0,95 (m, 7H), 0,97 (s, 3H), 1,09-1,60 (m, 9H, incluindo 2 singletos Me a 1,12 e 1,13 ppm ), 1,66-1,71 (m, 1H), 1,75-1,85 (m, 1H), 2,24-2,47 (m, 3H), 3,91-338 (m, 1H), 4,08-4,24 (m, 3H), 6,01-6,08 (m, 1H), 7,13-7,19 (m, 2H), 7,24-7,36 (m, 3H). Composto 35
<formula>formula see original document page 61</formula>
N-[endo-(lR)-13,3-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il]-3-(n-butil)-4-fenil-4,5- diidro-(lH)-pirazol-l-carboxamida (do derivado de isocianato de endo- (lR)-13,3-trimetilbiciclo[2,2,13heptan-2-amina.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,78-0,89 (m, 6H), 1,05-1,78 (m, 17H), 2,01-2,22 (m, 2H), 3,56 (dd, J=IOe 2,1H), 3,83-3,91 (m, 1H), 4,09-4,27 (m, 2H), 6,07 (br d, J-10, 1H), 7,14-7,18 (m, 2H), 7,26-7,37 (m, 3H). Composto 36
<formula>formula see original document page 62</formula>
N-(1-metila-1-fenila-etil)-3-(n-butiI)-4-feniI-4,5-diidro-(lH)-pirazol-1- carboxamida
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,86 (t, J = 7, 3H), 1,21-1,33 (m, 2H), 1,38-1,54 (m, 2H), 1,75 (s, 3H), 1,77 (s, 3H), 2,04-2,22 (m, 2H), 3,82 (dd, J = 9,7 e 5,6, 1H), 4,07-4,20 (m, 2H), 6,38 (br s, 1H), 7,13-7,36 (m, 8H), 7,48 (br d J ~ 8, 2H).
Composto 37
<formula>formula see original document page 62</formula>
N-(2-Adamantil)-3-(n-butil)-4-fenil-4,5-diidro-(1H)-pirazol-l- carboxamida
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,86 (t, J = 7, 3H), 1,23-1,34 (m, 2H), 1,41-1,53 (m, 2H), 1,62-2,10 (m, 15H), 2,13-2,22 (m, 1H), 3,86 (dd, J = 10,5 e 6,5, 1H), 3,98-4,03 (m 1H), 4,13-4,26 (m, 2H), 6,38 (brd, J ~ 8, 1H), 7,16 (brd, J~8, 2H), 7,24-7,36 (m,3H).
Composto 38
<formula>formula see original document page 62</formula> N-[Exo-(lR,2R,4%)-l,7,7-trimetilbicicIo[2.2.1]hept-2-il]-3-(n-butil)-4- fenil-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l-carboxamida (do isocianato derivado de exo-1 R-bornilamina.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,79-0,92 (m, 10H), 0,98 (s, 3H), 1,12-1,77 (m, 9H), 1,86-1,93 (m, 1H), 1,99-2,19 (m, 2H), 3,80-3,90 (m, 2H), 4,07-4,25 (m, 2H), 6,06 (br d, J ~ 9, 1H), 7,15 (brd, J ~ 8, 2H), 7,26-7,37 (m, 3H).
Composto 39
<formula>formula see original document page 63</formula>
N-(2-fenil-l,l-dimetiI-etil)-3-(n-butil)-4-p-fluorofenil)-4,5-diidro-(lH)- pirazol-l-carboxamida
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,85 (t, J = 7, 3H), 120-1,32 (m, 2H), 1,37-1,51 (m, 8H), 1,98-2,18 (m, 2H), 3,03 (d, J= 18, 1H), 3,11 (d, J = 18, 1H), 3,88 (dd, J = 11 e 7, 1H), 4,07-4,24 (m, 2H), 5,82 (br s, 1H), 6,84- 7,04 (m, 3H), 7,17-7,36 (m, 6H).
Composto 40
<formula>formula see original document page 63</formula>
N-(2-fenil-1,1-dimetil-etil)-3-(n-butil)-4-(2-flurofenil)-4,5-diidro-(1H)- pirazol-l-carboxamida
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,85 (t, J = 7, 3H), 1 20-1,32 (m, 2H), 1,34-1,53 (m, 8H), 2,00-2,19 (m, 2H), 3,03 (d, J = 18, 1H), 3,11 (d, J = 18, 1Η), 3,89 (dd, J= 11 e 7, 1Η), 4,20 (t, J=Il, 1Η), 4,47 (dd, J= 11 e 7, 1Η), 5,81 (br s, 1H), 7,05-7,31 (m, 9H).
Composto 41
<formula>formula see original document page 64</formula>
N-Fenil-3-(4-clorobenzil)-4-(4-clorofenil)-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l- carboxamida
Ponto de fusão: 156 0C.
Composto 42
<formula>formula see original document page 64</formula>
N-(4-metoxifenila)-3-(4-clorobenzil)-4-(4-clorofenil)-4,5-diidro-(lH)- pirazol-l-carboxamida
Pontode fusão: 116-119 0C.
Composto 43
<formula>formula see original document page 64</formula>
N-[Endo-(lR,2S,4R)-17,7-trimetilbiciclo[2,2,l]hept-2-il]-3-(n-butil)-4-(2- metoxifenil)-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l-carboxamida (do isocianato derivado de lR-(+)-bornilamina (CAS 32511-34-5)).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,84-0,95 (m, 10H), 0,97 (s, 3Η), 1 20-1,68 (m, 8Η), 1,73-1,83 (m, 1Η), 2,01-2,11 (m, 1Η), 2,16-2,26 (m, 1Η), 2,34-2,44 (m, 1Η), 3,78-3,85 (m, 4Η), 4,084,23 (m, 2Η), 4,50-4,58 (m, 1Η), 5,98-6,03 (m, 1Η), 6,86-6,96 (m, 2Η), 7,06 (dd, J = 8 e 2 , 1Η), 7,22- 7,28 (m, 1Η).
Composto 44
<formula>formula see original document page 65</formula>
N-(l-metil-l-fenil-etiI)-3-(n-butil)-4-(2-metoxifenil)-4,5-diidro-(lH)- pirazol-l-carboxamida
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,85 (t, J = 7, 3H), 1,24-1,56 (m, 4H), 1,75 (s, 3H), 1,76 (s, 3H), 2,01-2,11 (m, 1H), 2,16-2,25 (m, 1H), 3,75-3,82 (m, 4H), 4,07 (t, J = 11, 1H), 4,53 (dd, J = 11 e 7, 1H), 6,36 (br s, 1H), 6,87 (d, J = 8, 1H), 6,90-6,95 (m, 1H), 7,06 (dd, J - 8 e 2, 1H), 7,19-7,28 (m, 2H), 7,33 (t, J = 8, 2H), 7,48 (br d, J = 8, 2H).
Composto 45
<formula>formula see original document page 65</formula>
N-[Endo-(lR,2S,4R)-17,7-trimetilbiciclo[2,2,l]hept-2-il]-3-(n-butiI)-4-(2- fluorofenil)-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l-carboxamida (do isocianato derivado de 1R-(+)-bornilamina (CAS 32511-34-5)).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,85-0,95 (m, 10H), 0,97 (s, 3H), 1,21-1,83 (m, 9H), 2,05-2,14 (m, 1H), 2,19-2,28 (m, 1H), 2,35-2,45 (m, 1H), 3,82-3,90 (m, 1H), 4,13-4,24 (m, 2H), 4,49 (dd, J = 11 e 7, 1H), 6,01 (brd, J ~ 9, 1Η), 7,03-7,18 (m, 3Η), 7,23-7,30 (m, 1Η).
Composto 46
<formula>formula see original document page 66</formula>
N- [Endo-( 1R,2S,4R)-17,7-trimetilbiciclo [2.2.1] hept-2-il] -3 -(n- butil)-4-(pirid-3-il)-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l-carboxamida (do isocianato derivado de lR-(+)bornilamina (CAS 32511 -34-5)).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,85-0,94 (m, 10H), 0,97 (s, 3H), 121-1,70 (m, 8H), 1,74-1,84 (m, 1H), 2,02-2,12 (m, 1H), 2,16-2,27 (m, 1H), 2,33-2,46 (m, 1H), 3,82-3,89 (m, 1H), 4,124,28 (m, 3H), 6,02 (br d, J ~ 9, 1H), 7,28-7,33 (m, 1H), 7,47-7,52 (m, 1H), 8,47 (br d, J ~ 2, 1H), 8,56 (dd, J = 5e2, 1H).
Composto 47
<formula>formula see original document page 66</formula>
N-[(lR,2R,3R,5S)-2,7,7-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]-3-(n-butil)-4-(3- fluorofenil)-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l-carboxamida (do isocianato derivado de (1 R,2R,3R,5S)-(-)-isopinocanfeilamina (CAS 69460-11-3)).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,87 (t, J = 7, 3H), 0,96 (d, J = 9, 1H), 1,02-2,00 (m, 14H), 2,02-2,10 (m, 1H), 2,13-223 (m, 1H), 2,36-2,46 (m, 2H), 2,58-2,70 (m, 2H), 3,83-3,90 (m, 1H), 3,98-4,27 (m, 4H), 5,82 (brd, J ~ 9, 1H), 6,85-6,90 (m, 1H), 6,94-7,01 (m, 2H), 727-7,34 (m, 1H).
Composto 48 <formula>formula see original document page 67</formula>
N-[endo-(lR)-l,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-iI]-3-(n-butil)-4-(2- fluorofeniI)-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l-carboxamida (do isocianato derivado de endo-(lR)-l,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]heptan-2-amina)
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,75-0,83 (m, 6H), 1,02, 1,03, 1,04, 1,05 (4 χ singleto de grupos CH3 diastereoméricos, 6H), 1,08-1,70 (m, 11H), 195-2,18 (m, 2H), 3,48 (br d, J~10, 1H), 3,76-3,84 (m, 1H), 4,08-4,17 (m, 1H), 4,37-4,47 (m, 1H), 5,99 (brd, J ~ 10, 1H), 6,95-7,09 (m, 3H), 7,15- 7,22 (m, 1H).
Composto 49
<formula>formula see original document page 67</formula>
N-[2-(trifluorometil)benzil]-3-(n-butil)-4-[beta]-fluorofenil)-4,5-diidro- (lH)-pirazol-l-carboxamida
H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,85 (t, J = 7, 3H), 1,21-1,32 (m, 2H), 1,39-1,53 (m, 2H), 2,01-2,20 (m, 2H), 3,89 (dd, J=Il e 6,4, 1H), 4,09-4,15 (m, 1H), 4,23 (t, J = 11, 1H), 4,70 (d, J = 7, 2H), 6,36 (br t, J = 7, 1H), 6,84-6,89 (m, 1H), 6,92-7,02 (m, 2H), 7,28-7,40 (m,2H), 752-757 (m, 1H), 7,63-7,70 (m, 2H). Composto 50
<formula>formula see original document page 68</formula>
N-[Exo-(1R,2R,4R)-l,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il]-3-(n-butil)-4-(2- fluorofenil)-4,5-diidro-(1H)-pirazol-l-carboxamida (do isocianato derivado de exo-1R-bornilamina.
1H-RMN (400 MHzj CDCl3) δ 0,81-0,92 (m, 10H), 0,97 (s, 3H), 1,11-1,77 (m, 9H), 1,89 (dd , J = 13 e 9, 1H), 2,03-2,22 (m, 2H), 3,80- 3,90 (m, 2H), 4,13-4,23 (m, 1H), 4,43-4,51 (m, 1H), 6,06 (brd, J ~ 9, 1H), 7,03-7,15 (m, 3H), 7,22-7,30 (m, 1H).
Composto 51
<formula>formula see original document page 68</formula>
N-(l-metil-l-fenil-etiI)-3-(n-butil)-4-(3-fluorofenil)-4,5-diidro-(1H)- pirazol-l-carboxamida
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,87 (t, J = 7, 3H), 1,24-1,56 (m, 4H), 1,75 (s, 3H), 1,77 (s, 3H), 2,02-2,11 (m, 1H), 2,15-2,24 (m, 1H), 3,81 (dd, J = 9,3 e 4,8Hz, 1H), 4,07-4,19 (m, 2H), 6,36 (br s, 1H), 6,86-6,90 (m, 1H), 6,93-7,01 (m, 2H), 7,20-7,37 (m, 4H), 7,45-7,50 (m, 2H). Composto 52
<formula>formula see original document page 69</formula>
N-(l-metiI-l-fenila-etil)-3-(n-butil)-4-(4-clorofenil)-4,5-diidro-(lH)- pirazol-l-carboxamida
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,87 (t, J = 7, 3H), 1,23-1,55 (m, 4H), 1,74 (s, 3H), 1,78 (s, 3H), 1,99-2,09 (m, 1H), 2,12-2,22 (m, 1H), 3,78 (dd, J-IOe 5,5Hz, 1H), 4,05-4,19 (m, 2H), 6,36 (br s, 1H), 7,10 (br d, J = 8, 2H), 7,20-7,37 (m, 5H), 7,48 (br d, J - 8,2H).
Composto 53
<formula>formula see original document page 69</formula>
N-[2-(trifluorometil)benzil]-3-(n-butil)-4-(4-clorofenil)-4,5-diidro-(lH)- pirazol-l-carboxamida
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,85 (t, J = 7, 3H), 1,20-1,53 (m, 4H), 1,98-2,18 (m, 2H), 3,86 (dd, J=Il e 6,5, 1H), 4,08-4,15 (m, 1H), 4,23 (t, J = 11, 1H), 4,69 (brd, J = 6,3, 2H), 6,36 (br t, J = 6,3, 1H), 7,09 (br d, J = 8, 2H), 7,31 (br d, J = 8, 2H), 7,35-7,41 (m, 1H), 751-7,58 (m, 1H), 7,63- 7,70 (m,2H). Composto 54
<formula>formula see original document page 70</formula>
N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il]-3- (ciclopropilmetil)-4-fenil-4,5-diidro-(lHT)-pirazol-1-carboxamida (do isocianato derivado de lR-(+)-bornilamina (CAS 32511-34-5)).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ -0,04-0,08 (m, 2H), 0,39-0,53 (m, 2H), 0,75-0,94 (m, 8H), 0,97 (s, 3H), 1,21-1,29 (m, 1H), 1,35-1,46 (m, 1H), 1,57-159 (m, 2H), 1,74-1,84 (m, 1H), 1,90-1,98 (m, 1H), 2,15-2,24 (m, 1H), 2,33-2,44 (m, 1H), 3,83-3,89 (m, 1H), 4,12-4,33 (m, 3H), 6,02-6,09 (m, 1H), 7,16 (br d, J = 8, 2H), 7,25-7,37 (m, 3H).
Composto 55
<formula>formula see original document page 70</formula>
N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]hept-2-il]-3-(n-butil)-4-(4- fluorofenil)-4,5-diidro-(1H)-pirazol-1-carboxamida (do derivado de 1R- (+)-bornilamina (CAS 32511-34-5)).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,85-0,95 (m, 10H), 0,97 (s, 3H), 1,20-1,69 (m, 9H), 1,73-1,85 (m, 1H), 2,01-2,10 (m, 1H), 2,14-2,24 (m, 1H), 2,34-2,45 (m, 1H), 3,79-3,86 (m, 1H), 4,08-4,25 (m, 2H), 6,01 (brd, J ~ 9, 1H), 700-7,06 (m, 2H), 7,11-7,16 (m,2H). Composto 56
<formula>formula see original document page 71</formula>
N-(l-metil-l-fenil-etil)-3-(n-butil)-4-(4-fluorofenil)-4,5-diidro- (1 H)-pirazol-1 -carboxamida
1H-RMN (400 MHz5 CDCl3) δ 0,85 (t, J = 7, 3H), 1,22-1,54 (m, 4H), 1,75 (s, 3H), 1,77 (s, 3H), 2,00-2,09 (m, 1H), 2,13-2,22 (m, 1H), 3,78 (dd, J = 9 e 55, 1H), 4,07-4,18 (m, 2H), 6,36 (br s, 1H), 7,00-7,06 (m, 2H), 7,10-7,16 (m, 2H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,32-7,37 (m, 2H), 7,46-7,50 (m, 2H).
Composto 57
<formula>formula see original document page 71</formula>
N-(Adamant-2-il)-3-(n-butil)-4-(4-fluorofenil)-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l- carboxamida
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,85 (t, J = 7, 3H), 122-1,54 (m, 4H), 1,62-2,09 (m, 15H), 2,13-2,22 (m, 1H), 3,82 (dd, J = 10 e 6, 1H), 3,97-4,03 (m, 1H), 4,08-4,23 (m, 2H), 6,37 (brd, J = 9, 1H), 7,00-7,06 (m, 2H), 7,10-7,16 (m,2H). Composto 58
<formula>formula see original document page 72</formula>
N-(1-metil-l-(4-fluorofeniI)-etil)-3-(n-butil)-4-(4-fluorofenil)-4,5-diidro- (1H)-pirazol-l-carboxamida
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,87 (t, J = 7, 3H), 1,21-1,56 (m, 4H), 1,72 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 2,00-2,22 (m, 2H), 3,74-3,78 (m, 1H), 4,07-4,17 (m, 2H), 6,34 (br s, 1H), 6,98-7,06 (m, 4H), 7,09-7,15 (m, 2H), 7,40-7,46 (m, 2H).
LC/MS (Método D ). Tempo de retenção: 2,09 min; Massa molecular encontrada = 400.
Composto 59
<formula>formula see original document page 72</formula>
N-(1-metil-1-(4-fluorofenil)-etil)-3-(n-butil)-4-fenil-4,5-diidro-(1H)- pirazol-1-carboxamida
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,87 (t, J = 7, 3H), 1 22-1,35 (m, 2H), 1,38-1,57 (m, 2H), 1,72 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 2,01-2,22 (m, 2H), 3,78-3,82 (m, 1H), 4,09-4,19 (m, 2H), 6,35 (br s, 1H), 6,98-7,04 (m, 2H), 7,13-7,17 (m, 2H), 7,25-7,37 (m, 3H), 7,41-7,47 (m, 2H).
LC/MS (Método D ). Tempo de retenção: 2,05 min; Massa molecular encontrada = 382. Composto 60
<formula>formula see original document page 73</formula>
N-(l-metil-l-fenil-etil)-3-(n-pentil)-4-(2-fluorofenil)-4,5-diidro-(lH)- pirazol-l-carboxamida
LC/MS (Método D ). Tempo de retenção: 2,13 min; Massa molecular encontrada = 396. Composto 61
<formula>formula see original document page 73</formula>
N-[Endo-(lR,2S,4R)-l,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-iI]-3-(n-pentil)-4- (2-fluorofenil)-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l-carboxamida (derivado do isocianato de lR-(+)-bornilamina (CAS 32511-34-5)).
LC/MS (Método D ). Tempo de retenção: 2,33 min; Massa molecular encontrada = 414. Composto 62
<formula>formula see original document page 73</formula>
N-(l-metil-l-(4-fluorofenil)-etil)-3-(n-pentil)-4-(2-fluorofenil)-4,5-diidro- (lH)-pirazol-l-carboxamida LC/MS (Método D). Tempo de retenção: 2,12 min; Massa molecular encontrada = 414.
Composto 63
<formula>formula see original document page 74</formula>
N-(l-metil-l-(4-fluorofenil)-etil)-3-(n-pentil)-4-(3-fluorofenil)-4,5-diidro- (lH)-pirazol-l-carboxamida
LC/MS (Método D ). Tempo de retenção: 2,12 min; Massa molecular encontrada = 414.
Composto 64
<formula>formula see original document page 74</formula>
N-(adamant-2-il)-3-(n-pentil)-4-(2-fluorofenil)-4,5-diidro-(lEr)-pirazol-l- carboxamida
LC/MS (Método D ). Tempo de retenção: 2,36 min; Massa molecular encontrada = 412.
Composto 65
<formula>formula see original document page 74</formula>
N-(adamant-2-il)-3-(n-pentil)-4-(3-fluorofenil)-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l- carboxamida LC/MS (Método D). Tempo de retenção: 2,36 min; Massa molecular encontrada = 412.
Composto 66
<formula>formula see original document page 75</formula>
N-(1-metil-1-fenil-etil)-3-(n-butil)-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-4,5-diidro-(1H)- pirazol-1-carboxamida
LC/MS (Método D). Tempo de retenção: min; Massa molecular encontrada =419.
Composto 67
<formula>formula see original document page 75</formula>
N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il]-3- (n-butil)-4-benzo[b]tiofen-3-il)-4,5-diidro-(1H)-pirazol-1-carboxamida (derivado do isocianato de 1R-(+)-bornilamina (CAS 32511-34-5)).
LC/MS (Método D). Tempo de retenção: 2,34 min; Massa molecular encontrada = 438.
Composto 68
<formula>formula see original document page 75</formula>
N-(1-metil-1-fenil-etil)-3-(n-butil)-4-(tiofen-3-il)-4,5-diidro-(1H)-pirazol- 1-carboxamida
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,85 (t, J = 7, 3H), 1,21-1,57 (m, 4H), 1,74 (s, 3H), 1,77 (s, 3H), 2,05-2,25 (m, 2H), 3,79 (dd, J ~ 11 e 7, 1H), 4,08-4,13 (m, 1H), 4,28 (dd, J ~ 11 e 7, 1H) 6,36 (br s, 1H), 6,91 (dd, J= 6 e 2, 1H), 7,06-708 (m, 1H), 7,19 -7,24 (m, 1H), 7,30-7,37 (m, 3H), 7,45- 7,49 (m, 2H).
LC/MS (Método D ). Tempo de retenção: 2,00 min; Massa molecular encontrada = 370.
Composto 69
<formula>formula see original document page 76</formula>
N-(l-metil-l-fenil-etil)-3-(but-3-inil)-4-(2-fluorofenil)-4,5-diidro-(lH)- pirazol-l-carboxamida
LC/MS (Método D ). Tempo de retenção: 1,80 min; Massa molecular encontrada = 378.
Composto 70
<formula>formula see original document page 76</formula>
N-[Endo-(lR,2S,4R)-l,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-iI]-3-(but-3-inil)-4- (2-fIuorofenil)-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l-carboxamida (do isocianato derivado de lR-(+)bornilamina (CAS 32511-34-5)).
LC/MS (Método D ). Tempo de retenção: 1,99 min; Massa molecular encontrada = 396. Composto 71
<formula>formula see original document page 77</formula>
N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il]-3-(1- fenilciclopropil)-4fenil-4,5-diidro-(1HT)-pirazol-1-carboxaiiiida (derivado do isocianato de 1R-(+)-bornilamina (CAS 32511-34-5)).
LC/MS (Método D ). Tempo de retenção: 2,27 min; Massa molecular encontrada = 442.
Composto 72
<formula>formula see original document page 77</formula>
N-(1-metil-1-fenil-etil)-3-(1-fenilciclopropil)-4-fenil-4,5-diidro-(1H)- pirazol-1-carboxamida
LC/MS (Método D ). Tempo de retenção: 2,10 min; Massa molecular encontrada = 424.
Composto 73
<formula>formula see original document page 77</formula>
N-[Endo-(1R,2S,4R)-l,7,7-trimetilbicicIo[2.2.1]hept-2-il]-3-(2,2,3,3- tetrametilcicIopropil)-4-fenil-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l-carboxamida (do derivado do isocianato de lR-(+)-bornilamina (CAS 32511-34-5)). LC/MS (Método D ). Tempo de retenção: 2,46 min; Massa molecular encontrada = 422.
Composto 74
<formula>formula see original document page 78</formula>
N-(l-metil-l-fenil-etil)-3-(2,2,3?3-tet*"ametiIcicIopropiI)-4-fenil-4,5-diidro- (lH)-pirazol-l-carboxamida
LC/MS (Método D ). Tempo de retenção: 2,21 min; Massa molecular encontrada = 404.
Composto 75
<formula>formula see original document page 78</formula>
N-[(lR,2R,3R,5S)-2,7,7-trimetilbicicIo[3.1.1]hept-3-il]-3-(n-butil)-4-(4- clorofenil)-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l-carboxamida (do derivado de isocianato de (lR,2R,3R,5S)-(-)-isopinocanfeilamina (CAS 69460-11-3)).
LC/MS (Método D ). Tempo de retenção: 2,37 min; Massa molecular encontrada = 416.
Composto 76
<formula>formula see original document page 78</formula> N-(1-metil-1-fenil-etil)-3-(n-pentil)-4-(3-fluorofenil)-4,5-diidro-(1H)- pirazol-1-carboxamida
LC/MS (Método D ). Tempo de retenção: 2,15 min; Massa molecular encontrada = 396. Composto 77
<formula>formula see original document page 79</formula>
N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]hept-2-il]-3- (n-pentil)-4-(3-fluorofenil)-4,5-diidro-(1H)-pirazol-1-carboxamida (do derivado do isocianato de 1R-(+)-bornilamina (CAS 32511-34-5)).
LC/MS (Método D). Tempo de retenção: 2,32 min; Massa molecular encontrada = 414. Composto 78
N-(1-metil-1-fenil-etil)-3-(n-pentil)-4-(4-fluorofenil)-4,5- diidro-(1H)-pirazol-1-carboxamida
LC/MS (Método D). Tempo de retenção: 2,07 min; Massa molecular encontrada = 396. Composto 79
<formula>formula see original document page 80</formula>
N-[Endo-(lR,2S,4R)-l,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il]-3-(n-pentil)-4- (4-fluorofeniI)-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l-carboxamida (do derivado do isocianato de lR-(+)-bornilamina (CAS 32511-34-5)).
LC/MS (Método D). Tempo de retenção: 2,31 min; Massa molecular encontrada = 414.
Composto 80
<formula>formula see original document page 80</formula>
N-[(lS,2S,3S,5R)-2,7,7-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]-3-(n-butiI)-4-(3- fluorofenil)-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l-carboxamida (do derivado de isocianato de (lS,2S,3S,5R)-(+)-isopinocanfeilamina.
LC/MS (Método D ). Tempo de retenção: 2,23 min; Massa molecular encontrada = 400.
Composto 81
<formula>formula see original document page 80</formula>
N-(l-metiI-l-(4-fluorofenil)-etil)-3-(n-butiI)-4-(3-fluorofenil)-4,5-diidro- (lH)-pirazol-l-carboxamida
LC/MS (Método D ). Tempo de retenção: 2,08 min; Massa molecular encontrada = 400.
Composto 82
<formula>formula see original document page 81</formula>
N-(l-metil-l-(4-fluorofenil)-etil)-3-(n-butil)-4-(2-fluorofenil)-4,5-diidro- (lH)-pirazol-l-carboxamida
LC/MS (Método D). Tempo de retenção: 2,05 min; Massa molecular encontrada = 400.
Composto 83
<formula>formula see original document page 81</formula>
N-[(lS,2S,3S,5R)-2,7,7-trimetilbiciclo[3,l,l]hept-3-iI]-3-(n-butil)-4-(2- fluorofeniI)-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l-carboxamida (do isocianato derivado de (1 S,2S,3S,5R)-(+)-isopinocanfeilamina).
LC/MS (Método D). Tempo de retenção: 2,23 min; Massa molecular encontrada = 400.
Composto 84 <formula>formula see original document page 82</formula>
N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]hept-2-il]-3-(n-butil)-4- (tien-3-il)-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l-carboxamida (do isocianato derivado de 1 R-(+)-bornilamina (CAS 32511-34-5)).
LC/MS (Método D). Tempo de retenção: 2,21 min; Massa molecular encontrada = 387.
Composto 85
<formula>formula see original document page 82</formula>
N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]hept-2-il]-3-(3,3,3- trifluoro-1-metoximetil-propil)-4-fenil-4,5-diidro-(1H)-pirazol-1- carboxamida, mistura de diastereômero A e diastereômero B
Parte A: 6,6,6 - Trifluoro-4-metoximetil-2-fenil-hex-1-en-3- ona (Intermediário III-2) foi convertido com hidrato de hidrazina a 3-(3,3,3- trifluoro-l-metoximetil-propil)-4-fenil-4,5-diidro-(lH)-pirazol (Intermediário IV-2) analogamente ao procedimento descrito para a síntese do intermediário IV-1.
Parte B: 3-(3,3,3-trifluoro-l-metoximetil-propil)-4-fenil-4,5- diidro-(1H)-pirazol foi convertido a N-[(1R,2S,5R)-rel-6,6- dimetilbiciclo [3,1,1]heptan-2-metil]-3-(3,3,3-trifluoro-1-metoximetil-propil)- 4-fenil-4,5-diidro-(1H)-pirazol-1-carboxamida analogamente ao procedimento descrito para a síntese do composto 13 (via reação com o isocianato derivado de R-(+)-bornilamina (CAS 32511-34-5)). Esta reação forneceu uma mistura de diastereoisômeros. Uma mistura contendo diastereômero A e diastereômero B foi obtida via purificação cromatográfica Sepacore (benzina/éter dietílico = 1/1 (v/v)). Rf (diastereômero A) = 0,15. Rf (diastereômero B) = 0,20. 1H-RMN (400 MHZ, CDCl3); Mistura contendo diastereômero A e diastereômero Β: δ 0,82-0,94 (m, 7H), 0,97 (s, 3H), 1,08- 1,61 (m, 3 H), 1,68 (br t, J = 4,5, 1H), 1,74-1,84 (m, 1H), 2,23-2,49 (m, 3H), 2,78-2,85 (m, 1H), 3,13 e 3,15 (2xs, (sinais de OCH3, 3H), 3,17-3,35 (m, 2H), 3,93 - 3,98 (m, 1H), 4,13-4,28 (m, 3H), 5,93 (br d, J ~ 9, 1H), 7,19 (br d, J ~ 8, 2H), 728- 7,3 8 (m, 3H).
Composto 86
<formula>formula see original document page 83</formula>
N-[Endo-(lR,2S,4R)-l,7,7-trimetilbiciclo[2,2,l]hept-2-il]-3-(n-butil)-4- hidróxi-4-fenil-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l -carboxamida
Parte A: l-Fenilexan-2-ona foi reagida em metanol com piperidina e ácido acético, seguido por uma solução de formaldeído (solução de 35 % em água) e a mistura resultante foi agitada a 55 0C por 60 horas, analogamente ao procedimento descrito para a síntese do intermediário III-1, para fornecer 2-fenil-hept-l-en-3-ona (intermediário III-3) com 70 % de produção. 1H- RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,91 (t, J = 7, 3H), 1,29-1,40 (m, 2H), 1,59-1,69 (m, 2H), 2,72 (t, J = 7, 2H), 5,87 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 7,28- 7,40 (m, 5H).
Parte B: Em uma mistura de 2-fenil-hept-l-en-3-ona (3,76 g, 0,02 mol), 12 ml H2O2 (solução 37 % aquosa) em 20 ml de metanol, é lentamente adicionada uma mistura de 2 ml de água e 1 ml de NaOH aquoso concentrado (Cf. EPOl 14487). A mistura resultante é esfriada à temperatura ambiente e agitada por 16 horas. A mistura é vertida em água e extraída duas vezes com éter dietílico. As camadas de éter dietílico foram combinadas e filtradas através de hiflo e sucessivamente lavadas com água, solução aquosa de ácido acético e salmoura. A solução resultante é secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada, para fornecer 2,79 g de produto impuro. Cromatografia por vaporização instantânea (benzina/éter etílico = 49/1 (v/v)) do produto bruto forneceu 1,31 g l-(2-feniloxiranil)-pentan-l-ona (Intermediário V-1) como um óleo com 32 % de produção). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ θ,88 (t, J = 7, 3Η), 1,23-1,35 (m, 2H), 1,47-1,63 (m, 2H), 2,40-2,61 (m, 2H), 3,02 (d, J - 6, 1H), 3,24 (d, J = 6, 1H), 732-7,40 (m, 3 H), 7,45-7,50 (Μ, 2H).
Parte C: l-(2-Feniloxiranil)-pentan-l-ona foi convertida com hidrato de hidrazina a 3-(n-butil)-4-hidróxi-4-fenil-4,5-diidro-(lH)-pirazol (Intermediário IV-3) analogamente ao procedimento descrito para a síntese do intermediário IV-1.
foi convertido a N-[(lR,2S,5R)-rel-6,6-dimetilbiciclo[3,l,l]heptan-2-metil]- 3-(n-butil)-4-hidróxi-4-fenil-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l-carboxamida analogamente ao procedimento descrito para a síntese do Composto 13 (via reação com o isocianato derivado de lR-(+)-bornilamina (CAS 3251 1-34-5)). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,81-0,94 (m, 10H), 0,96 (s, 3H), 1,21-1,32 (m, 3H), 1,35-1,70 (m, 5H), 1,74-1,86 (m, 1H), 2,01 -2,11 (m, 1H), 2,15-2,28 (m, 1H), 2,32-2,45 (m, 1H), 3,10 e 3,65 (2x br s, OH, 1H), 4,01-4,20 (m, 3H), 6,06-6,14 (m, 1H), 7,27-7,43 (m, 5 H). Composto 87
<formula>formula see original document page 84</formula>
Parte E: 3-(n-Butil)-4-hidróxi-4-fenil-4,5-diidro-(lH)-pirazol l-(l-Naftoil)-3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro-(lH)-pirazol
3-(n-Pentil)-4-fenil-4,5-diidropirazol (0,75 g, 3,47 mmol) foi dissolvido em tolueno (10 ml) e tratado com cloreto de 1-naftoíla (0,522 ml, 3,47 mmol) e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A solução foi concentrada, seguida por purificação cromatográfica por vaporização instantânea (heptano/acetato de etila = 6:1 (v/v)), para fornecer 1- (l-naftoil)-3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro-(lH)-pirazol (690 mg) como um óleo.
LC/MS (Método B). Tempo de retenção: 5,87 minutes: Massa molecular encontrada (API-ES; varredura positiva) = 371. Gradiente de fase móvel: 0-5 minutos: Solução A/Solução B = 30/70 (v/v)). > 5 minutos: Solução B.
Rf (diclorometano/metanol = 99/1 (v/v)) = 0,35.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,80-0,90 (m, 3H), 1,02-1,40 (m, 6H), 1,92-2,11 (m, 2H), 4,21-4,30 (m, 2 H), 4,57-4,65 (m, 1H), 7,20 (d, J = 8, 2H), 7,29-7,55 (m, 6H), 7,66 (d, J = 8, 1H), 7,84-7,94 (m, 2 H), 8,03 (br d, J = 8, 1H).
Analogamente foram preparados os compostos 88-94:
Composto 88
<formula>formula see original document page 85</formula>
[3-(n-pentiI)-4-fenil-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l-il]-[l-(4-clorofenil) ciclopentil] metanona
LC/MS (Método C). Tempo de retenção: 4,05 min; Massa molecular encontrada = 423.
Composto 89 <formula>formula see original document page 86</formula>
[3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l-il]-(naft-2-il)metanona
LC/MS (Método C). Tempo de retenção: 3,52 min; Massa molecular encontrada = 371.
Composto 90
<formula>formula see original document page 86</formula>
[3-(n-pentiI)-4-fenil-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l-il]-(difenilmetil) metanona
LC/MS (Método C). Tempo de retenção: 3,81 min; Massa molecular encontrada = 411.
Composto 91
<formula>formula see original document page 86</formula>
[3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro-(1H)-pirazol-l-il]-(3-clorobenzotien-2-il] metanona
LC/MS (Método C). Tempo de retenção: 3,77 min; Massa molecular encontrada = 411. Composto 92
<formula>formula see original document page 87</formula>
[3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l-il]-(benzofuran-2-il] metanona
LC/MS (Método C). Tempo de retenção: 3,48 min; Massa molecular encontrada = 361. Composto 93
<formula>formula see original document page 87</formula>
[3-(n-pentiI)-4-feniI-4,5-diidro-(lH)-pirazoI-l-iI]-[2,4,4-(trimetil)pentiI] metanona
LC/MS (Método C). Tempo de retenção: 3,98 min; Massa molecular encontrada = 357. Composto 94
<formula>formula see original document page 87</formula>
[3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l-iI]-[3-(trifluorometil) fenil] metanona
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,85 (t, J = 7, 3H), 1,19-1,30 (m, 4H), 1,44-1,60 (m, 2H), 2,05-2,23 (m, 2H), 4,10-4,25 (m, 2H), 4,51 (t, J = 11, 1Η), 7,15-7,20 (m, 2Η), 7,29-7,41 (m, 3Η), 7,54-7,59 (m, 1Η), 7,73 (d, J = 8, 1H), 8,18 (d, J = 8, 1H), 8,33 (br s, 1H). Composto 95
(Cis-3,4,5-trimetilpiperazin-l-iI)[3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro-(lH)- pirazol-l-il]metanona
Parte A: A uma solução magneticamente agitada de N-(terc- butoxicarbonil)-cis-3,5-dimetilpiperazina (19,7 g, 90 mmol) em 1,4-dioxano (400 ml), foi sucessivamente adicionada uma mistura de NaOH (230 ml de uma solução 2N, 460 mmol) e ácido fosfórico (230 ml de uma solução 2M em 230 ml de água, 460 mmol), seguida por formaldeído (110 ml, solução de 37 % em água, 1,46 mol) e a mistura resultante foi reagida por 3,5 horas a 63 0C. A mistura de reação foi permitida alcançar a temperatura ambiente e foi extraída duas vezes com diclorometano. As camadas orgânicas foram coletadas e lavadas com água e salmoura respectivamente, e subseqüentemente secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas, para fornecer N-terc-butoxicarbonil-cis-3,4,5-trimetilpiperazina (12 g).
Parte Β: A uma solução magneticamente agitada de N-terc- butoxicarbonil-cis-3,4,5-trimetilpiperazina bruta (12 g, ~ 53 mmol) em diclorometano (180 ml) foi adicionado excesso de ácido trifluoroacético (40 ml) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. NaOH aquoso foi adicionado e a mistura de reação foi extraída duas vezes com diclorometano (2 χ 100 ml). As camadas orgânicas foram coletadas, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas, para fornecer cis-3,4,5- trimetilpiperazina (3,44 g, ~ 30 % de produção). 1H- RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,05 (d , J = 6, 6Η) , 1,65 (br s, 1Η), 2,03-2,13 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,53 (d, J ~ 10, 1H), 2,57 (d, J - 10, 1H), 2,82 -2,88 (m, 2H).
Parte C: A uma solução magneticamente agitada de cis-3,4,5- trimetilpiperazina (1,5 g, 12,7 mmol) em tolueno (25 ml), foram adicionados fosgênio (8 ml de uma solução 20 % em tolueno, 15 mmol) e trietilamina (1,7 ml) e uma quantidade catalítica de dimetilaminopiridina (DMAP). A solução resultante foi agitada por 10 minutos à temperatura ambiente e 3-(n-pentil)-4- fenil-4,5-diidropirazol (2,5 g, 12 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura foi então concentrada in vácuo, seguida por purificação cromatográfica por vaporização instantânea (diclorometano/NH3 em metanol 7M = 97,5/2,5 (v/v)), para fornecer (cis-3,4,5-trimetilpiperazin-l-il)[3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro-(lH)- pirazol-l-il] metanona (Composto 26) (1,9 g) como um óleo. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ 0,81-0,87 (m, 3H), 1,11 (d, J = 6, 6H), 1,21-1,26 (m, 4H), 1,44-1,50 (m, 2H), 2,00-2,30 (m, 7H), 2,71 -2,82 (m, 2 H), 3,82 (dd, J-Ile 7, 1H), 3,97 (dd, J-Ile 7, 1H), 4,13-4,23 (m, 3H), 7,14-7,18 (m, 2H), 7,25- 7,36 (m, 3H). Compostos 96 e 97
<formula>formula see original document page 89</formula>
rei 1: configuração relativa 1 rei 2: configuração relativa 2
Diastereômero A Diastereômero B
N-Endo-[(lR,2S,4R)-l,7,7-trimetilbiciclo[2,2,l]hept-2-iI]-3-(n-pentil)-4- fenil-4,5-diidro-(lH)-pirazoI-l-carboxamida (Composto27, diastereômero A) e N-Endo-[(lR,2S,4R)-l,7,7-trimetilbiciclo[2,2,l] hept-2-iI]-3-(n- pentil)-4-fenil-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l-carboxamida (Composto 28, diastereômero B) A separação HPLC preparativa do composto 13 forneceu os compostos 96 e 97, respectivamente. Procedimento de separação HPLC preparativa: Uma coluna LC80 prepHPLC (diâmetro interno: 8 cm) foi guarnecida com 800 gramas de Chiralpak AD5 20 μ. Acetona/metanol (95/5 v/v)) foram usados como a fase móvel. Detecção UV 220 nm. Taxa de fluxo: 2 ml/minuto. Composto 96: Rotação óptica ([a]D) = +124 (c = 1,3, MeOH).
1H-RMN (400 MHz, CDC3) δ 0,80-0,92 (m, 10H), 0,97 (s, 3H), 1,20-1,69 (m, 10 H), 1,74-1,83 (m, 1H), 2,00-2,22 (m, 2H), 2,33 -2,45 (m, 1H), 3,83-3,89 (m, 1H), 4,09- 4,27 (m, 3H), 6,02 (br d, J ~ 10, 1H), 7,16 (br d, J ~ 8, 2H), 7,27-7,37 (m, 3H), 13C- RMN (100 MHz, CDCl3) δ 13,74, 13,93, 18,74, 20,00, 22,32, 25,76, 28,05, 28,27, 28,45, 31,35, 38,20, 44,97, 47,99, 49,29, 53,30, 53,58, 54,42, 127,54, 127,64, 129,05, 139,67, 155,87, 158,88.
Composto 97: Rotação óptica ([a]D) = - 85 (c = 1,55, MeOH). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,80-0,94 (m, 10H), 0,97 (s, 3H), 1,20-1,69 (m, 10H), 1,74-1,83 (m, 1H), 2,00-2,22 (m, 2 H), 2,33-2,45 (m, 1H), 3,83- 3,89 (m, 1H), 4,09-4,27 (m, 3H), 6,02 (br d, J ~ 10, 1H), 7,16 (br d, J ~ 8, 2H), 727-7,37 (m, 3H), 13C-RMN (100 MHz, CDCl3) δ 13,73, 13,93, 18,73, 20,00, 22,31, 25,75, 28,03, 28,26, 28,46, 31,36, 38,12, 44,99, 48,00, 49,37, 53,34, 53,62, 54,41, 127,56, 127,68, 129,06, 139,71, 155,78, 158,83.
Compostos 98 e 99
<formula>formula see original document page 90</formula>
N-Endo-[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimetilbicicIo[2,2,1]hept-2-il]-3-(n-butil)-4- (3-fluorofenil)-4,5-diidro-(1H)-pirazol-1-carboxamida (Composto 98, diastereômero A) e N-Endo-[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo [2,2,1]hept- 2-il]-3-(n-butil)-4-(3-fluorofenil)-4,5-diidro-(1H)-pirazol-1-carboxamida (Composto 99, diastereômero B)
A separação cromatográfica de coluna (gradiente: benzina para benzina/acetato de etila = 4/1 (v/v)) de N-endo-[(1R,2S,4R)-1,7,7- tímetilbiciclo[2,2J]hept-2-il]-3-(n-butíl)-4-(3-fluorofenil)-4,5-diidro-(1H)- pirazol-1-carboxamida forneceu os compostos 98 e 99, respectivamente. Composto 98: Rotação óptica ([a]D) = -116 (c = 1,16, MeOH). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,84-0,95 (m, 10H), 0,97 (s, 3H), 1,21-1,69 (m, 8H), 1,73- 1,84 (m, 1H), 2,02-2,11 (m, 1H), 2,16-2,26 (m, 1H), 2,35-2,45 (m, 1H), 3,86 (dd, J=Ile 7, 1H), 4,09-4,23 (m, 3H), 6,01 (brd, J ~ 9, 1H), 6,88 (Br d, J ~ 8, 1H), 6,94-7,02 (m, 2H), 7,27-7,34 (m, 1H). Composto 99: Rotação óptica (Md) = + 127 (c = 1,0, MeOH). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,84-0,95 (m, 10H), 0,97 (s, 3H), 121-1,69 (m, 8H), 1,73-1,84 (m, 1H), 2,02-2,11 (m, 1H), 2,16-226 (m, 1H), 2,35-2,45 (m, 1H), 3,86 (dd, J=Ile 7, 1H), 4,09-4,23 (m, 3H), 6,01 (br d, J ~ 9, 1H), 6,88 (br d, J ~ 8, 1H), 6,94-7,02 (m, 2H), 7,27- 7,34 (m, 1H).
Compostos 100 e 101
<formula>formula see original document page 91</formula>
N-Endo-[(1R,2S,4R)-l,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]hept-2-il]-3-(n-butil)-4- (4-clorofenil)-4,5-diidro-(1H)-pirazol-1-carboxamida (Composto 100, diastereômero A) e N-Endo-[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]hept- 2-il]-3-(n-butil)-4-(4-clorofenil)-4,5-diidro-(lH)-pirazol -1-carboxamida (Composto 101, diastereômero B)
A separação cromatográfica de coluna (gradiente: benzina para benzina/acetato de etila = 4/1 (v/v)) de N-endo-[(lR,2S,4R)-l,7,7- trimetilbiciclo[2,2,l]hept2-il]-3-(n-butil)-4-(4-clorofenil)-4,5-diidro-(lH)- pirazol-1-carboxamida forneceu os compostos 31 e 32 , respectivamente. Composto 100 : Rotação óptica ([a]D) = -120 (c = 1,0, MeOH). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,82-0,94 (m, 10H), 0,97 (s, 3H), 1,20-1,69 (m, 8H), 1,73- 1,84 (m, 1H), 2,00-2,09 (m, 1H), 2,13-2,23 (m, 1H), 2,34-2,44 (m, 1H), 3,83 (dd, J = 10,7 e 6,3, 1H), 4,07-4,23 (m, 3H), 6,01 (br d, J ~ 9, 1H), 7,11 (br d, J = 8,4, 2H), 7,32 (br d, J = 8,4, 2H). Composto 101 : Rotação óptica ([a]D) = + 169 (c = 1,1, MeOH). 1H- RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,82-0,92 (m, 10H), 0,97 (s, 3H), 1,20-1,69 (m, 8H), 1,73-1,84 (m, 1H), 2,00-2,09 (m, 1H), 2,13- 2,23 (m, 1H), 2,34-2,44 (m, 1H), 3,83 (dd, J = 10,7 e 6,3, 1H), 4,07-4,23 (m, 3H), 6,01 (br d, J ~ 9, 1H), 7,1 1 (br d, J = 8,4, 2H), 7,32 (br d, J = 8,4, 2H).
Composto 102
N-(l,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-iI)-3-(n-butil)-4-(2-fluorofenil)-4,5- diidro-(lH)-pirazol-l-carboxamida
A uma solução magneticamente agitada de cloreto de 3-(n- butil)-4-(2-fluorofenil)-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l-carbonila (Intermediário VIII-I ) (1,26 g, 4,5 mmol) em diclorometano (25 ml), foi lentamente adicionada 1,2,2,6,6-pentametilpiperidina (1,97 g, 11,6 mmol dissolvida em 10 ml de diclorometano) e a mistura resultante foi agitada por 16 horas à temperatura ambiente. A mistura foi vertida em água. A camada orgânica foi separada e coletada, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vácuo e subseqüentemente purificada por cromatografia de coluna (eluente: diclorometano/metanol/amônia 25% aquosa = 87,5/12/0/5 (v/v)), para fornecer N-(l,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)-3-(n-butil)-4-(2-fluorofenil)- 4,5-diidro-(lH)-pirazol-l-carboxamida pura (1,35 g, 73 % de produção)
LC/MS método C: Tempo de retenção: 1,27 minutos: Massa molecular encontrada = 417.
Composto 103
<formula>formula see original document page 93</formula>
N-(4-metoxifenil)-3-(n-pentil)-4-feniI-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l- carboxamida
O Composto 34 foi preparado analogamente ao procedimento descrito por 34 U de cloreto de 3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l- carbonila (Intermediário VIII-2) em diclorometano, na presença de um equivalente 1,2 mol DIPEA e um equivalente 1,0 mol para-metoxianilina. A mistura foi reagida por 18 horas a 30 °C, para fornecer N-(4-metoxifenil)-3- (n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro-( lH)-pirazol-1 - carboxamida.
LC/MS método C: Tempo de retenção: 3,28 minutos: Massa molecular encontrada = 366. Analogamente foram preparados os compostos 104-123: Composto 104
<formula>formula see original document page 93</formula>
N-(4-metoxifeniI)-3-(n-pentiI)-4-fenil-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l- carboxamida
LC/MS método C: Tempo de retenção: 3,74 min; Massa molecular encontrada = 378,
Composto 105
<formula>formula see original document page 94</formula>
N-(fenetil)-3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro-(1H)-pirazol-1-carboxamida
LC/MS método C: Tempo de retenção: 3,34 min; Massa molecular encontrada = 364.
Composto 106
<formula>formula see original document page 94</formula>
configuração trans-ciclopropil
N-(2-fenil-trans-ciclopropil)-3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro-(1H)-pirazol -1-carboxamida
LC/MS método C: Tempo de retenção: 3,40 min; Massa molecular encontrada = 376.
Composto 107
<formula>formula see original document page 94</formula>
N-(1-naftalen-1-il-etil)-3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro-(1H)-pirazol-1- carboxamida LC/MS método C: Tempo de retenção: 3,61 min; Massa molecular encontrada = 414.
Composto 108
<formula>formula see original document page 95</formula>
N-[2-(trifluorometil)fenil)-3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro-(lBT)-pirazol-l- carboxamida
LC/MS método C: Tempo de retenção: 3,81 min; Massa molecular encontrada = 404.
Composto 109
<formula>formula see original document page 95</formula>
N-cicloeptil-3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l-carboxamida
LC/MS método C: Tempo de retenção: 3,74 min; Massa molecular encontrada = 356.
Composto 110
<formula>formula see original document page 95</formula>
N-ciclooctil-3-(n-pentil)-4-feniI-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l-carboxamida
LC/MS método C: Tempo de retenção: 3,81 min; Massa molecular encontrada = 370.
Composto 111 <formula>formula see original document page 96</formula>
N-(l,2,3,4-tetraidronaftaIen-l-iI)-3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro-(lH)- pirazol-l-carboxamida
LC/MS método C: Tempo de retenção: 3,61 min; Massa molecular encontrada = 390.
Composto 112
<formula>formula see original document page 96</formula>
N-[2,2-(difenil)etil]-3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l- carboxamida
LC/MS método C: Tempo de retenção: 3,59 min; Massa molecular encontrada = 440.
Composto 113
<formula>formula see original document page 96</formula>
(3-Pentil-4-fenil-4,5-diidropirazoI-l-il)-[4-(2-pirimidinil) piperazin-1- il]metanona
LC/MS método C: Tempo de retenção: 3,13 min; Massa molecular encontrada = 407.
Composto 114 <formula>formula see original document page 97</formula>
N-[2-(4-fluorofenil)etil]-3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l carboxamida
LC/MS método C: Tempo de retenção: 3,21 min; Massa molecular encontrada = 382. Composto 115
<formula>formula see original document page 97</formula>
(3-Pentil-4-feniI-4,5-diidropirazol-l-il)-[azepan-l-il]metanona
LC/MS método C: Tempo de retenção: 3,59 min; Massa molecular encontrada = 342. Composto 116
<formula>formula see original document page 97</formula>
N-(quinolin-3-il)-3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l carboxamida
LC/MS método C: Tempo de retenção: 3,08 min; Massa molecular encontrada = 387. Composto 117
<formula>formula see original document page 98</formula>
N-[1-(etil)propil]-3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro-(1H)-pirazol-1- carboxamida
LC/MS método C: Tempo de retenção: 3,30 min; Massa molecular encontrada =330,
Composto 118
N-(2,2,2-trifluoroetil)-3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro-(1H)-pirazol-1- carboxamida
LC/MS método C: Tempo de retenção: 2,87 min; Massa molecular encontrada = 342. Composto 119
N-(piridin-3-ilmetil)-3-(n-pentiI)-4-fenil-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l- carboxamida
LC/MS método C: Tempo de retenção: 2,41 min; Massa molecular encontrada =351. Composto 120
<formula>formula see original document page 99</formula>
N-(2-indanil)-3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l-carboxamida
LC/MS método C: Tempo de retenção: 3,27 min; Massa molecular encontrada =376.
Composto 121
<formula>formula see original document page 99</formula>
(3-Pentil-4-fenil-4,5-diidropirazol-l-il)-(l,2,3,4-tetraidroisoquinolin-2- il)metanona
LC/MS método C: Tempo de retenção: 3,48 min; Massa molecular encontrada = 376. Composto 122
<formula>formula see original document page 99</formula>
N-(Metil), N-(naftalen-l-ilmetil)-3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro-(lH)- pirazol-l-carboxamida
LC/MS método C: Tempo de retenção: 3,62 min; Massa molecular encontrada =414. Composto 123 <formula>formula see original document page 100</formula>
N-(3,3-Difenilpropil)-3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro(lH)-pirazoI-l- carboxamida
LC/MS método C: Tempo de retenção: 3,59 min; Massa molecular encontrada = 454.
Composto 124
<formula>formula see original document page 100</formula>
N-(naft-l-iI)-3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro-(lH)-pirazolcarbotiamida
N-(naft-l-il)-3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro-(lH)- pirazolcarbotiamida foi obtida de 3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidropirazol e uma quantidade equimolecular de l-naftilisotiocianato em tetraidrofurano a 30 0C por 5 horas.
LC/MS (Método C). Tempo de retenção: 3,65 min; Massa molecular encontrada = 402.
Composto 125
<formula>formula see original document page 100</formula>
N-[l-(etil)propil]-3-(n-pentil)-4-feniI-4,5-diidro-(lH)- pirazolcarbotiamida
N-( 1 -(etil)propil)-3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro-( 1H)- pirazolcarbotiamida foi obtida de 3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidropirazol e uma quantidade equimolecular de 1-(etil)propilisotiocianato em tetraidrofurano a 30 °C por 5 horas.
LC/MS (Método C ). Tempo de retenção: 3,69 min; Massa molecular encontrada = 346.
Composto 126
<formula>formula see original document page 101</formula>
N-[piridin-3-ilmetil]-3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro-(lH)- pirazolcarbotiamida
N-(piridina-3-ilmetil)-3-(n-pentil)4-fenil-4,5-diidro-(lH)- pirazolcarbotiamida foi obtida de 3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidropirazol e uma quantidade equimolecular de piridin-3-ilmetilisotiocianato em tetraidrofurano a 30 °C) por 5 horas.
LC/MS (Método C). Tempo de retenção: 3,83 min; Massa molecular encontrada = 367.
Composto 127
<formula>formula see original document page 101</formula>
N- [exo-biciclo [2,2,1] hept-2-il]-3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro-(lH)- pirazolcarbotiamida
N-[exo-biciclo[2,2,l]hept-2-il]-3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro- (lH)-pirazolcarbotiamida foi obtida de 3-(n-pentil)4-fenil-4,5-diidropirazol e uma quantidade equimolecular de exo-biciclo[2,2,l]hept-2-ilisotiocianato racêmico em tetraidrofurano a 30 °C por 5 horas. LC/MS (Método C). Tempo de retenção: 3,89 min; Massa molecular encontrada = 370.
Composto 128
<formula>formula see original document page 102</formula>
1-(Naftalen-1-ilsulfonil)-3-(n-butil)-4-(2-fluorofenil)-4,5- diidro-(1H)-pirazol
3-(n-butil)-4-(2-fluorofenil)-4,5-diidropirazol bruto (Intermediário IV-3) (1,50 g, maximamente 5,71 mmol) foi dissolvido em diclorometano (20 ml) e DIPEA (0,81 g, 1,09 ml, 6,28 mmol) e cloreto de 1- naftalenossulfonila (1,42 g, 6,28 mmol dissolvidos em 10 ml de diclorometano) foram sucessivamente adicionados e a solução magneticamente agitada resultante foi reagida à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura resultante foi vertida em água. A camada orgânica foi separada e coletada, secada sobre Na2SC^, filtrada e concentrada, seguida por purificação cromatográfica por vaporização instantânea (diclorometano), para fornecer l-(naftalen-l-ilsulfonil)-3-(n-butil)-4-(2-fluorofenil)-4,5-diidro-(lH)- pirazol (2,07 g, 88 % de produção). Rf= 0,4 (diclorometano).
LC/MS (Método D ). Tempo de retenção: 2,04 min; Massa molecular encontrada = 411.
Analogamente foi preparado:
Composto 129 <formula>formula see original document page 103</formula>
l-(Naftalen-2-ilsulfonil)-3-(n-butil)-4-(2-fluorofenil)-4,5-diidro-(lH)- pirazol
LC/MS (Método D ). Tempo de retenção: 2,00 min; Massa molecular encontrada = 411.
Composto 130
<formula>formula see original document page 103</formula>
N-[(lR,2S,5R)-rel-6,6-dimetilbiciclo[3,l,l]heptan-2-metil]-3-(n-pentil)- 4-fenil-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l-sulfonamida
Parte A: Em uma solução magneticamente agitada de (-)-cis- mirtanilamina (2.0 g, 13 mmol) (CAS 38235-68-6) em diclorometano (25 ml), foram adicionados trietilamina (4 ml) e ácido clorossulfônico (0,865 ml, 13 mmol, dissolvido em diclorometano (5 ml)) a 0 0C. A solução resultante foi permitida alcançar a temperatura ambiente e reagir por 16 horas.
A mistura de reação foi vertida em excesso de ácido clorídrico 1M. O ácido [(1 R,2S,5R)-rel-6,6-dimetilbiciclo[3,1,1 ]heptan-2-metil] sulfâmico (3,41 g) precipitado bruto foi coletado por filtração.
Parte B: Em uma solução magneticamente agitada de ácido [(lR,2S,5R)-rel-6,6-dimetilbiciclo[3,l,l]heptan-2-metil]sulfâmico bruto (3,41 g) em diclorometano (25 ml), foi lentamente adicionado POCI3 (2,78 ml de POCl3 dissolvido em diclorometano (25 ml)). A mistura resultante foi aquecida à temperatura de refluxo por 16 horas. A subseqüente concentração in vácuo forneceu cloreto do ácido [(1R,2S,5R)-rel-6,6-dimetilbiciclo [3,1,1]heptan-2-metil]sulfâmico bruto (5,31 g). 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ 0,95 (d, J =10, 1 H), 1,04 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,43-1,60 (m, 1H), 1,82-2,09 (m, 5H), 2,25-2,46 (m, 2H), 3,25-3,40 (m, 2H), 5,66 (br s, 1 H).
Parte C: 3-(n-Pentil)-4-fenil-4,5-diidropirazol (3,4 g, 15,7 mmol) foi dissolvido em tolueno (25 ml) e tratado com cloreto do ácido [(1R,2S,5R)-rel-6,6-dimetilbiciclo[3,1,1 ]heptan-2-metilsulfâmico bruto (5,31 g, maximamente 15,7 mmol) e trietilamina (2,2 ml, 15,7 mmol) e a solução resultante foi magneticamente agitada à temperatura ambiente por 96 horas. A solução foi concentrada para fornecer um óleo bruto (7,7 g). Purificação cromatográfica de coluna (heptano/etilacetato =1:1 (v/v), seguida por outra separação cromatográfica de coluna empregando-se como eluente heptano/etilacetato = 6:1 (v/v), forneceu N-[(1R,2S,5R)-rel-6,6-dimetilbiciclo [3,1,1 ]heptan-2-metil] -3 -(n-pentil)-4-fenil-4,5 -diidro-( 1H)-pirazol-1- sulfonamida (675 mg) como um óleo. Rf = 0.3 (heptano/etilacetato = 6:1 (v/v)). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,83 (t, J = 7, 3H) , 0,93 (d, J = 10, 1H), 1,01 (s, 3H), 1,20-1,29 (m, 7H), 1,41-1,60 (m, 3H), 1,85-2,43 (m, 9H), 3,22-3,28 (m, 2H), 3,64-3,71 (m, 1H), 4,02-4,09 (m, 1H), 4,12-4,19 (m, 1H), 4,66 (br t, J = 7, 1H), 7,19-7,23 (m, 2H), 7,28-7,38 (m, 3H).
EXEMPLO 5: FORMULAÇÕES USADAS EM ESTUDOS DE ANIMAL
Para administração oral (p.o): à quantidade desejada (0,5-5 mg) do composto 1 sólido em um tubo de vidro algumas contas de vidro foram adicionadas e o sólido foi moído por vórtice por 2 minutos. Após adição de 1 ml de uma solução de metilcelulose 1% em água e 2 % (v/v) de Poloxamer 188 (Lutrol F68), o composto foi suspenso por vórtice durante 10 minutos. O pH foi ajustado a 7 com algumas gotas de NaOH aquoso (0,1 N). As partículas remanescentes na suspensão foram ainda suspensas empregando-se um banho ultrassônico. Para administração intraperitoneal (i.p): à desejada quantidade (0,5-15 mg) do composto sólido 1 em um tubo de vidro algumas contas de vidro foram adicionadas e o sólido foi moído por vórtice durante 2 minutos. Após adição de 1 ml de uma solução de 1 % metilcelulose e de manitol 5 % em água, o composto foi suspenso por vórtice por 10 minutos. Finalmente o pH foi ajustado a 7.
EXEMPLO 6: MÉTODOS FARMACOLÓGICOS
Afinidade in vitro para receptores de canabinóide-CB1
A afinidade dos compostos da invenção para receptores de canabinóide CB1 pode ser determinada usando-se preparações de membrana de células de ovário de hamster Chinês (CHO), em que o receptor de canabinóide CBi humano é estavelmente transfectado em relação com [3H]CP-55.940 como radioligando. Após incubação de uma preparação de membrana celular recentemente preparada com o ligando-[3H]-, com ou sem adição dos compostos da invenção, a separação de ligação e ligando livre é realizada por filtração em filtros de fibra de vidro. A radioatividade no filtro é medida por contagem de cintilação líquida.
Afinidade in vitro para receptores de canabinóide-CB2
A afinidade dos compostos da invenção para receptores de canabinóide CB2 pode ser determinada usando-se preparações de membrana de células de ovário de hamster Chinês (CHO), em que o receptor de canabinóide CB2 humano é estavelmente transfectado em relação com [3H]CP-55.940 como radioligando. Após incubação de uma preparação de membrana celular recentemente preparada com o ligando-[ H]-, com ou sem adição dos compostos da invenção, a separação de ligação e ligando livre é realizada por filtração em filtros de fibra de vidro. A radioatividade no filtro é medida por contagem de cintilação líquida.
(Ant)Agonismo de receptor de canabinóide-CB1 in vitro
O antagonismo/agonismo do receptor CBl in vitro pode ser avaliado com o receptor CBi humano clonado de células de ovário de hamster chinês (CHO). As células CHO são desenvolvidas em um meio de cultura de Eagle Modificado da Dulbecco (DMEM), suplementado com 10 % de soro de bezerro fetal inativado por calor. O meio é aspirado e substituído por DMEM, sem soro de bezerro fetal, porém contendo ácido araquidônico-[ H]- e incubado durante a noite em um forno de cultura celular (5 % C02/95 % ar; 37°C; atmosfera saturada por água). Durante este período, o ácido araquidônico-[ H]- é incorporado em fosfolipídios de membrana. No dia do teste, o meio é aspirado e as células são lavadas três vezes usando-se 0,5 ml DMEM, contendo 0,2 % de albumina de soro bovino (BSA). A estimulação do agonista CBi conduz a ativação de PLA2, seguida pela liberação de ácido araquidônico-[ H]- no meio. Esta liberação induzida por agonista CBi é antagonizada dependentemente da concentração por antagonistas de receptor de CB i, tais como, por exemplo, rimonabante.
(Ant)Agonismo de receptor de canabinóide-CB2 irt vitro
A atividade funcional do receptor de canabinóide CB2 foi avaliada empregando-se um ensaio de acumulação cAMP estimulado por forscolina. A capacidade dos compostos para estimular e inibir a atividade da adenilato ciclase foi avaliada em células ovarianas de hamster Chinês (CHO) Ki expressando o receptor CB2 humano (Euroscreen, Brussel). Células CHO foram desenvolvidas em um meio de cultura CHO-S-SFM-II, suplementado com 10 % de soro de carneiro fetal inativado por calor, 2mM glutamina, 400 μg/ml Higromicina B e 500 μ^ιηΐ G418 a 37 0C em 93 % ar / 5 % CO2. Para incubação com compostos de teste, foram usadas culturas confluentes cultivadas em placas de 24 poços. Cada condição ou substância foi testada rotineiramente em quadruplicata. As células foram carregadas com ImCi [H]-adenina em 0,5 ml de meio por poço. Após 2 horas, culturas foram lavadas com 0,5 ml PBS contendo ImM IBMX e incubadas por 20 minutos com 0,5 ml PBS contendo ImM IBMX e 3 χ 10" M de forscolina com ou sem o composto de teste. Os efeitos antagonistas dos compostos de teste foram determinados como inibição da formação de [ H]cAMP diminuído-JWH- 133 0,1 μΜ. Após aspiração, a reação foi parada com 1 ml de ácido tricloroacético (5 % p/v). Os [3HJ-ATP e [3H]-cAMP formados no extrato celular foram avaliados como segue: um volume de 0,8 ml do extrato foi passado sobre Dowex (malha 50WX-4200-400) e colunas de óxido de alumínio, eluídas com água e imidazol 0,1M (pH = 7,5). Os eluídos foram misturados com 7 ml Ultima-Flo [AP] e a radioatividade-β foi contada com uma contagem de cintilação líquida. A conversão de [ HJ-ATP no [H]-c AMP foi expressa como a relação em percentagem da radioatividade na fração cAMP em comparação com a radioatividade combinada nas frações tanto de cAMP como de ATP, e a atividade basal foi subtraída para corrigir a atividade espontânea. Os compostos de referência usados para avaliar a atividade da adenilato ciclase mediada pelo receptor de canabinóide CB2 foram agonistas do receptor de canabinóide CB2 total JWH-133 (Huffman, 1999b) e WIN 55.212-2 (Huffman, 1999a), e o agonista ou antagonista inverso SR-144528 (Rinaldi-Carmona, 1998). Os compostos foram estudados em uma faixa de concentração de IO"10 M a 10~6M. pEC5o e o pA2 foram calculados de acordo com a equação Cheng-Prusoff (Cheng and Prusoff, 1973). Dois experimentos independentes foram realizados em triplicata.
EXEMPLO 7: RESULTADOS DOS TESTES FARMACOLÓGICOS
Os dados da afinidade do receptor de canabinóide CBi/CB2, expressos como valores pKi (resultados médios de pelo menos três experimentos independentes, realizados de acordo com os protocolos fornecidos acima), bem como os dados funcionais do agonista do receptor CB1 dos compostos representativos desta invenção, são mostrados na tabela abaixo.
Tabela 1. Afinidades dos receptores CB^ e CB^e atividade agonista funcional de compostos representativos desta invenção.
<table>table see original document page 108</column></row><table>
Estes dados ilustram as afinidades dos compostos representativos para os receptores CB, e CB2, bem como as propriedades agonistas CBi obtidas pelas modificações estruturais formando a base da presente invenção.
Tabela 2. Atividade funcional agonista/antagonista CB? dos compostos representativos desta invenção.
<table>table see original document page 108</column></row><table>
Estes dados ilustram a atividade funcional agonista ou antagonista de canabinóide-CB2 dos compostos representativos da presente invenção.
EXEMPLO 8: PREPARAÇÕES FARMACÊUTICAS
Para uso clínico, os compostos de fórmula (I) são formulados em composições farmacêuticas que são importantes e novas formas de realização da invenção em razão da presença dos compostos, mais particularmente, compostos específicos descritos aqui. Os tipos de composições farmacêuticas que podem ser usadas incluem, mas não são limitadas a tabletes, tabletes mastigáveis, cápsulas (incluindo microcápsulas), soluções, soluções parenterais, ungüentos (cremes e géis), supositórios, suspensões e outros tipos descritos aqui ou evidentes para uma pessoa hábil na técnica da especificação e conhecimento geral da técnica. As composições são usadas por administração oral, intravenosa, subcutânea, traqueal, bronqueal, intranasal, pulmonária, transdermal, bucal, retal, parenteral ou algum outro modo de administração. A formulação farmacêutica contém pelo menos um composto de fórmula (I) na mistura com um adjuvante, diluente e/ou veículo farmaceuticamente aceitável. A quantidade total de ingredientes ativos adequadamente é na faixa de cerca de 0,1 % (p/p) a cerca de 95 % (p/p) da formulação, adequadamente de 0,5 % a 50 % (p/p) e preferivelmente de 1 % a 25 % (p/p).
Os compostos da invenção podem ser conduzidos nas formas adequadas para administração por meio de processos usuais empregando-se substâncias auxiliares, tais como, ingredientes em pó, líquidos ou sólidos, tais como as farmaceuticamente costumeiras cargas líquidas ou sólidas e dilatadores, solventes, emulsificantes, lubrificantes, aromatizantes, corantes e/ou substâncias tampões. Substâncias auxiliares freqüentemente empregadas que podem ser mencionadas são carbonato de magnésio, dióxido de titânio, lactose, sacarose, sorbitol, manitol e outros açúcares ou álcoois de açúcar, talco, lactoproteína, gelatina, amido, amilopectina, celulose e seus derivados, óleos animais e vegetais, tais como, óleo de fígado de peixe, girassol, óleo de amendoim ou gergelim, polietileno glicol e solventes, tais como, por exemplo, água estéril e álcoois mono- ou poliídricos, tais como, glicerol, bem como agentes com desintegrantes e agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearil fumarato de sódio e ceras de polietileno glicol. A mistura pode então ser processada em grânulos ou pressionada em tabletes. Os ingredientes ativos podem ser separadamente pré- misturados com os outros ingredientes não-ativos, sendo antes misturados para formar uma formulação. Os ingredientes ativos podem ainda ser misturados entre si, sendo antes misturados com os ingredientes não-ativos para formar uma formulação.
Cápsulas de gelatina macia podem ser preparadas com cápsulas contendo uma mistura dos ingredientes ativos da invenção, óleo vegetal, gordura ou outro veículo adequado para cápsulas de gelatina macia. Cápsulas de gelatina dura podem conter grânulos dos ingredientes ativos. Cápsulas de gelatina dura podem também conter os ingredientes ativos em combinação com ingredientes em pó sólidos, tais como lactose, sacarose, sorbitol, manitol, amido de batata, amido de milho, amilopectina, derivados de celulose ou gelatina. Dosagens unitárias para administração retal podem ser preparadas (i) na forma de supositórios que contenham a substância ativa misturada com uma base de gordura neutra; (ii) na forma de uma cápsula retal de gelatina que contenha a substância ativa em uma mistura com um óleo vegetal, óleo de parafina ou outro veículo adequado para cápsulas retais de gelatina; (iii) na forma de um micro enema pronto; ou (iv) na forma de uma formulação de micro enema seco, para ser reconstituída em um solvente adequado logo antes da administração.
As preparações líquidas podem ser preparadas na forma de xaropes, elixires, gotas ou suspensões concentradas, por exemplo, soluções ou suspensões contendo os ingredientes ativos e o resíduo consistindo, por exemplo, de açúcar ou álcoois de açúcar e uma mistura de etanol, água, glicerol, propileno glicol e polietileno glicol. Se desejado, tais preparações líquidas podem conter agentes colorantes, agentes aromatizantes, preservativos, sacarina e carboximetil celulose ou outros agentes espessantes. As preparações líquidas podem também serem preparadas na forma de um pó seco a ser reconstituído com um solvente adequado antes do uso. As soluções para administração parenteral podem ser preparadas como uma solução de uma formulação da invenção em um solvente farmaceuticamente aceitável. Estas soluções podem também conter ingredientes estabilizantes, preservativos e/ou ingredientes de tamponamento. As soluções para administração parenteral podem ser preparadas como uma preparação seca a ser reconstituída com um solvente adequado antes do uso.
Também fornecidas, de acordo com a presente invenção, são as formulações e 'kits de partes' compreendendo um ou mais recipientes carregados com um ou mais dos ingredientes de uma composição farmacêutica da invenção, para uso em terapia médica. Associados com tal(is) recipiente(s) pode haver vários dados escritos, tais como instruções para uso, ou um aviso na forma prescrita por uma agência governamental regulando a manufatura, uso ou venda de produtos farmacêuticos, aviso este refletindo a aprovação pela agência da manufatura, uso ou venda para administração humana ou veterinária. O uso de formulações da presente invenção na manufatura de medicamentos para uso no tratamento de uma condição em que a modulação de receptores de canabinóide CBi é requerida ou desejada, e métodos de tratamento médico ou compreendendo a administração de uma quantidade total terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula (I), como tal ou, no caso de pró-medicamentos, após administração, a um paciente sofrendo de ou susceptível a uma condição em que a modulação de receptores de canabinóide CBi é requerida ou desejada.
A invenção foi descrita com referência a várias formas de realização e técnicas específicas e preferidas. Entretanto, deve ser entendido que muitas variações e modificações podem ser feitas, embora remanescentes dentro do espírito e escopo da invenção. REFERÊNCIAS
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Claims (21)

1. Compostos, caracterizados pelo fato de serem da fórmula geral (I) <formula>formula see original document page 114</formula> em que - R representa um grupo alquila C2-C10, um grupo alquenila C4-C10, um grupo alquinila C4-C10, um grupo heteroalquila C2-C10, um grupo C5-C8-cicloalquil-C1-C5-alquila ou um grupo C5-C8-heterocicloalquil-C1-C5- alquila, em que os heteroátomo(s) são Ν, O ou S, cujo grupo C2-C10 alquila, grupo C4-C10 alquenila, grupo C4-C10 alquinila, grupo C2-C10 heteroalquila, grupo C5-C8-cicloalquil-Ci-C5-alquila ou grupo C5-C8-Iieterocicloalquil-Ci- C5-alquila pode ser substituído por 1-5 substituintes selecionados de metila, etila, hidróxi, amino ou fluoro, ou R representa um grupo aril-C1-C3-alquila ou um grupo aril-C1-C3-Iieteroarila,em que os grupos arila podem ser substituídos por 1-5 substituintes Y, que podem ser os mesmos ou diferentes, selecionados do grupo C1-C3-alquila ou alcóxi, hidróxi, halogênio, trifluorometila, trifluorometiltio, trifluorometóxi, nitro, amino, mono - ou dialquil (C1-C2)amido, (C1-C3)-alquil sulfonila, dimetilsulfamido, C1-C3- alcoxicarbonila, carboxila, trifluorometil-sulfonila, ciano, carbamoíla, sulfamoíla, fenila e acetila, ou R representa um grupo ciclopropila grupo ciclopropila este podendo ser substituído por 1-5 substituintes selecionados de metila, etila, fluoro ou por um grupo alquila C3-C5 linear ou ramificado ou por um grupo benzila ou arila, em que o grupo arila ou benzila pode ser substituído por 1-5 substituintes Y, R1 representa hidrogênio, hidróxi, C1-C3-alcóxi, acetilóxi ou propionilóxi, R2 representa um grupo arila que pode ser substituído por 1 -5 substituintes Y, em que Y tem o significado acima mencionado, -η é O ou 1 -R3 representa um grupo C3-C10 alquila linear, um grupo C1-C10 alquila ramificado, um grupo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloeptila ou ciclooctila, grupo C5-C10 bicicloalquila, grupo C6-C10 tricicloalquila ou grupo C8-Cn tetracicloalquila, grupos estes podendo ser substituídos por 1-5 substituintes selecionados de metila, etila, hidróxi, amino, fluoro ou R3 representa um grupo C3-C8 cicloalquila, grupo C3-Cg cicloalquila este é substituído por um grupo arila grupo arila este podendo ser substituído por 1-5 substituintes Y, em que Y tem o significado acima mencionado, ou R3 representa um grupo 2,2,2-trifluoroetila ou 2-fluoroetila ou R3 representa um grupo cicloexila grupo este sendo substituído por 1-5 substituintes selecionados de metila, etila, hidróxi, amino ou fluoro, ou R3 representa um grupo C5-C8 heterocicloalquila, grupo C6-C10 bicicloeteroalquila, grupo C7- C10 tricicloeteroalquila, grupos estes podendo ser substituídos por 1-5 substituintes selecionados de metila, etila, hidróxi, amino ou fluoro, ou R3 representa um grupo C3-C8 cicloalquil-C1-C3-alquila, grupo C5-C10- bicicloalquil-C1-C3-alquila, grupo C6-C10-tricicloalquil-C1-C3-alquila, grupos estes podendo ser substituídos por 1-5 substituintes selecionados de metila, etila, hidróxi, amino ou fluoro, ou R3 representa um grupo C3-C8 heterocicloalquil-C1-C3-alquila ramificado ou linear, grupo C5-C10 bicicloeteroalquil-C1-C3-alquila, grupo C6-C10 tricicloeteroalquil-C1-C3- alquila, grupos estes podendo ser substituídos por 1-5 substituintes selecionados de metila, etila, hidróxi, amino ou fluoro, ou R3 representa um grupo arila, grupo este podendo ser substituído por 1 -5 substituintes Y, em que Y tem o significado acima mencionado, ou R3 representa um grupo aril- C1-C5-alquila ou um grupo diaril-C1-C5-alquila, em que os grupos os anéis fenila ou heteroaromático podem ser substituídos por 1-5 substituintes Y, em que Y tem o significado acima mencionado, ou R3 representa um grupo C4-C8 alquenila ou C4-C8 alquinila linear ou ramificado, grupo C4-C8 alquenila ou C4-C8 alquinila linear ou ramificado pode ser substituído por 1-3 átomos de flúor ou, quando n = 1, R3 representa um grupo C1-C10 heteroalquila ramificado ou linear, contendo 1-2 heteroátomos selecionados de ?, O ou S , R4 representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C4 alquila ou R3 e R4 - juntos com o átomo de nitrogênio a que são ligados - formam um grupo saturado ou insaturado, não-aromático ou parcialmente aromático, monocíclico, bicíclico ou tricíclico heterocíclico, tendo 5 a 11 átomos no anel, grupo heterocíclico este podendo ser substituído por 1-5 substituintes selecionados de arila, aril-C1-C3-alquila, diarilmetila, ou Y, em que Y tem o significado acima mencionado. -A representa um grupo carbonila (C=O), tiocarbonila (C=S) ou sulfonila (SO2), com a condição de que, quando A representar um grupo tiocarbonila (C=S), n tenha o valor 1, e seus estereoisômeros, pró-drogas e N-óxidos, e compostos de fórmula (I) isotopicamente rotulados, assim como sais, hidratos, solvatos, complexos e conjugados de ditos compostos de fórmula (I) farmaceuticamente aceitáveis e seus estereoisômeros, pró-drogas, N-óxidos ou análogos isotopicamente rotulados.
2. Compostos de acordo com a reivindicação 1 de fórmula geral (I), caracterizados pelo fato de Ri representar um átomo de hidrogênio e os outros símbolos terem os significados como dados na reivindicação 1.
3. Compostos de acordo com a reivindicação 2 de fórmula geral (I), caracterizados pelo fato de R1 representar um átomo de hidrogênio e os outros símbolos terem os significados como dados na reivindicação 2.
4. Compostos de acordo com a reivindicação 3 de fórmula geral (I), caracterizados pelo fato de R2 representar um grupo fenila, tienila ou piridila, grupo fenila, piridila ou tienila este podendo ser substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Y e os outros símbolos terem os significados como dados na reivindicação 3.
5. Compostos de acordo com a reivindicação 4 de fórmula geral (I), caracterizados pelo fato de η ser 1 e os outros símbolos terem os mesmos significados como dados na reivindicação 4.
6. Compostos de acordo com a reivindicação 5 de fórmula geral (I), caracterizados pelo fato de R4 representar um átomo de hidrogênio e os outros símbolos terem os mesmos significados dados na reivindicação 5.
7. Compostos de acordo com a reivindicação 6 de fórmula geral (I), caracterizados pelo fato de R representar um grupo C3-C8 alquila ramificada ou linear, grupo C3-C8 alquila ramificado ou linear este podendo ser substituído por 1-3 átomos de flúor e os outros símbolos têm os mesmos significados dados na reivindicação 6.
8. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de serem: N-[(lR,2S,5R)-rel-6,6-dimetilbiciclo[3.1. l]heptan-2-metil]-3- (n-pentil)-4-fenil-4,5 -diidro-( 1 H)-pirazol-1 -carboxamida N-(l-Adamantil)-3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro-(lH)-pirazol- -1 -carboxamida N-(Exo-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro- (1 H)-pirazol-1 -carboxamida N-Fenil-3-(n-pentil)-4-fenila-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l- carboxamida N-[(lR,2S,5R)-rel-6,6-dimetilbiciclo[3.1. l]heptan-2-metil]-3- (benzil)-4-fenil-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l-carboxamida N-( 1 -Adamantil)-3 -(benzil)-4-fenil-4,5-diidro-( lH)-pirazol-1 - carboxamida N- [(1 R,2 S ,5R)-rel-6,6-dimetilbiciclo [3.1. 1]heptan-2-metil]-3- (n-butil)-4-fenil-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l-carboxamida N-[(lR,2S,5R)-rel-6,6-dimetilbiciclo[3,l,l]heptan-2-metil]-3- p-(1-piperidinil)propil]-4-fenil-4J5-diidro-(1H)-pirazol-l-carboxamida N-[(lR,2S,5R)-rel-6,6-dimetilbiciclo[3,l,l]heptan-2-metil]-3- (n-propil)-4-fenil-4,5-diidro-(lH)-pirazoI-l-carboxamida N-(Benzil)-3 -(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro-(1H)-pirazol-1 - carboxamida N-(1-Adamantil)metil-3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro-(lH)- pirazol-1 -carboxamida N-(cicloexilmetil)-3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro-(lH)-pirazol- -1-carboxamida N- [Endo-( 1 R,2 S ,4R)-1, 7,7-trimetilbiciclo [2.2.1 ]hept-2-il] -3 - (n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l-carboxamida N- [endo-( 1S)-13,3 -trímetilbiciclo [2.2.1 ]hept-2 -il] -3 -(n-pentil)- 4-fenil-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l-carboxamida N-[(lR,2S,5R)-rel-6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]heptan-2-metil]-3- (n-propil)-4-(2-piridil)4,5-diidro-(lH)-pirazol-l-carboxamida N-(1 -Fenil-etil)-3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro-(lH)-pirazol-1 - carboxamida N-(2-Adamantil)-3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro-(lH)-pirazol- -1-carboxamida N-(1 -Naftil)-3 -(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro-( 1 H)-pirazol-1 - carboxamida N-( 1 -metil-1 -fenil-etil)-3 -(n-pentil)-4-fenil-4,5 -diidro-( 1H)- pirazol-1 -carboxamida N-(2,2-Difenilpropil)-3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro-(lH)- pirazol-1 -carboxamida N-((3-Trifluorometil)benzil)-3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro- (1H)-pirazol-1-carboxamida N-(2,2-Dimetilpropil)-3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro-(1H)- pirazol-1-carboxamida N-(Naftalen-1-il-metil)-3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro-(1H)- pirazol-1-carboxamida N-[(3-Dimetilamino)-2,2-dimetilpropil]-3-(n-pentil)-4-fenil- -4,5-diidro-(1H)-pirazol-1-carboxamida N-[Endo-(lR,2S,4R)-l,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il]-3- (n-butil)-4-fenil-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l-carboxamida N-(2-(4-fluorofenil)-1,1-dimetil-etil)-3-(n-butil)-4-fenil-4,5- diidro-(1H)-pirazol-1-carboxamida N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il]-3- (4,4,4-trífluoro-n-butil)-4-fenil-4,5-diidro-(1H)-pirazol-1-carboxamida N-(2-(4-fluorofenil)-1,1-dimetil-etil)-3-(4,4,4-trifluoro-n- butil)-4-fenil-4,5 -diidro-(1H)-pirazol-1-carboxamida N-(2-(4-Fluorofenil)-1,1-dimetil-etil)-3-(n-pentil)-4-fenil-4,5- diidro-(1H)-pirazol-1-carboxamida N-[Endo-(lR,2S,4R)-l,7,7-TrimetiIbiciclo[2.2.1]hept-2-il]-3- (1,1 -dimetil-n-butil)-4-fenil-4,5-diidro-( lH)-pirazol-1 -carboxamida N- [Endo-(1R,2S ,4R)-1,7,7-Trimetilbiciclo [2.2.1 ]hept-2-il] -3- (3,3,3-trifluoropropil)-4-fenil-4,5-diidro-(1H)-pirazol-1-carboxamida N-[Endo-(lR,2S,4R)-1,7,7-Trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il]-3- (1,1-dimetilpropil)-4-fenil-4,5-diidro-(1H)-pirazol-1-carboxamida N-(2-(4-Fluorofenil)-1,1-dimetil-etil)-3-(1,1-dimetilpropil)-4- fenil-4,5-diidro-(lH)-pirazol-1-carboxamida N-[Endo-(lR,2S,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il]-3- (1,1-dimetil-3,3,3-trifluoropropil)-4-fenil-4,5-diidro-(1H)-pirazol-1- carboxamida N-[endo-(1R)-13,3-trimetilbiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-3-(n-butil)- -4-fenil-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l-carboxamida N-( 1 -metil-1 -fenil-etil)-3 -(n-butil)-4-fenil-4,5-diidro-( IH)- pirazol-1 -carboxamida N-(2-Adamantil)-3-(n-butil)-4-fenil-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l- carboxamida N-[Exo-(lR,2R,4R)-l,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il]-3-(n- butil)-4-fenil-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l-carboxamida N-(2-fenil-l,l-dimetil-etil)-3-(n-butil)-4-(3-fluorofenil)-4,5- diidro-( 1 H)-pirazol-1 -carboxamida N-(2-fenil-1,1 -dimetil-etil)-3-(n-butil)-4-(2-fluorofenil)-4,5- diidro-( 1 H)-pirazol-1 -carboxamida N-Fenil-3-(4-clorobenzil)-4-(4-clorofenil)-4,5-diidro-(lH)- pirazol-1 -carboxamida N-(4-metoxifenil)-3-(4-clorobenzil)-4-(4-clorofenil)-4,5- diidro-( 1 H)-pirazol-1 -carboxamida N-Endo-(lR,2S,4R)-l,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il]-3-(n- butil)-4-(2-metoxifenil)-4,5 -diidro-( 1 H)-pirazol-1 -carboxamida N-( 1 -metil-1 -fenil-etil)-3 -(n-butil)-4-(2-metoxifenil)-4,5- diidro-( 1 H)-pirazol-1 -carboxamida N- [Endo-( 1 R,2 S ,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1 ]hept-2-il] -3 - (n-butil)-4-(2-fluorofenil)-4,5-diidro-( 1 H)-pirazol-1 -carboxamida N-[Endo-(lR,2S,4R)-l,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il]-3- (n-butil)-4-(pirid-3-il)-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l-carboxamida N-[(lR,2R,3R,5S)-2,7,7-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]-3-(n- butil)-4-(3-fluorofenil)-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l-carboxamida N- [endo-( 1R)-1,3,3 -trimetilbiciclo [2.2.1 ] hept-2-il] -3 -(n-butil)- -4-(2-fluorofenil)-4,5 -diidro-( 1 H)-pirazol-1 -carboxamida N-[2-(trifluorometil)benzil]-3-(n-butil)-4-(3-fluorofenil)-4,5- diidro-( 1 H)-pirazol-1 -carboxamida N-[Exo-(lR,2R,4R)-l,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il]-3-(n- butil)-4-(2-fluorofenil)-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l-carboxamida N-( 1-metil-1-fenil-etil)-3-(n-butil)-4-(3-fluorofenil)-4,5-diidro (1 H)-pirazol-1 -carboxamida N-( 1 -metil-1 -fenil-etil)-3-(n-butil)-4-(4-clorofenil)-4,5-diidro- (1 H)-pirazol-1-carboxamida N-[2-(trifluorometil)benzil]-3-(n-butil)-4-(4-clorofenil)-4,5- diidro-( 1 KT)-pirazol-1 -carboxamida N-[Endo-(lR,2S,4R)-l,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il]-3- (ciclopropilmetil)-4-fenil-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l-carboxamida N-[Endo-(lR,2S,4R)-l,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il]-3- (n-butil)-4-(4-fluorofenil)-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l-carboxamida N-(l-metil-l-fenil-etil)-3-(n-butil)-4-(4-fluorofenil)-4,5-diidro (1 H)-pirazol-1 -carboxamida N-(Adamant-2-il)-3-(n-butil)-4-(4-fluorofenil)-4,5-diidro- (1 H)-pirazol-1 -carboxamida N-(l-metil-l-(4-fluorofenil)-etil)-3-(n-butil)-4-(4-fluorofenil)- -4,5-diidro -(lH)-pirazol-1 -carboxamida N-(l-metil-l-(4-fluorofenil)-etil)-3-(n-butil)-4-fenil-4,5-diidro (1 H)-pirazol-1 -carboxamida N-( 1 -metil-1 -fenil-etil)-3 -(n-pentil)-4-(2-fluorofenil)-4,5 - diidro-( 1 H)-pirazol-1 -carboxamida N-[Endo-(lR,2S,4R)-l,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il]-3- (n-pentil)-4-(2-fluorofenil)-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l-carboxamida N-(l-metil-l-(4-fluoro fenil)-etil)-3-(n-pentil)-4-(2- fluorofenil)-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l-carboxamida N-( 1 -metil-1 -(4-fluorofenil)-etil)-3 -(n-pentil)-4-(3- fluorofenil)-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l-carboxamida N-(adamant-2-il)-3-(n-pentil)-4-(2-fluorofenil)-4,5-diidro- (1H)-pirazol-1 -carboxamida N-(adamant-2-il)-3-(n-pentil)-4-(3-fluorofenil)-4,5-diidro- (1H)-pirazol-1 -carboxamida N-(1-metil-1-fenil-etil)-3-(n-butil)-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-4,5- diidro-(1H)-pirazol-1 -carboxamida N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il]-3- (n-butil)-4-(benzo[b]tiofen-3-il)-4,5-diidro-(1H)-pirazol-1-carboxamida N-(1-metil-1-fenil-etil)-3-(n-butil)-4-(tiofen-3-il)-4,5-diidro- (1H)-pirazol-1 -carboxamida N-(1-metil-1-fenil-etil)-3-(but-3-inil)-4-(2-fluorofenil)-4,5- diidro-(1H)-pirazol-1 -carboxamida N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il]-3- (but-3-inil)-4-(2-fluorofenil)-4,5-diidro-(1H)-pirazol-1-carboxamida N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo [2.2.1 ]hept-2-il] -3 - (1-fenilciclopropil)-4-fenil-4,5-diidro-(1H)-pirazol-1-carboxamida N-(1-metil-1-fenil-etil)-3-(1 -fenilciclopropil)-4-fenil-4,5- diidro-(1H)-pirazol-1 -carboxamida N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il]-3- (2,2,3,3-tetrametilciclopropil)-4-fenil-4,5-diidro-(1H)-pirazol-1 -carboxamida N-(1-metil-1 -fenil-etil)-3-(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)-4- fenil-4,5-diidro-(1H)-pirazol-1-carboxamida N-[(1R,2R,3R,5S)-2,7,7-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]-3-(n- butil)-4-(4-clorofenil)-4,5-diidro-(1H)-pirazol-1-carboxamida N-(1-metil-1 -fenil-etil)-3 -(n-pentil)-4-(3 -fluorofenil)-4,5 - diidro-(1H)-pirazol-1 -carboxamida N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il]-3- (n-pentil)-4-(3-fluorofenil)-4,5-diidro-(1H)-pirazol-1-carboxamida N-(1-metil-1 -fenil-etil)-3 -(n-pentil)-4-(4-fluorofenil)-4,5 - diidro-(1H)-pirazol-1 -carboxamida N- [Endo-( 1 R,2 S ,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo [2.2.1] hept-2-il] -3 - (n-pentil)-4-(4-fluorofenil)-4,5 -diidro-(1H)-pirazol-1 -carboxamida N-[(lS,2S,3S,5R)-2,7,7-trimetilbiciclo[3.1. l]hept-3-il]-3-(n- butil)-4-(3-fluorofenil)-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l-carboxamida N-(l-metil-l-(4-fluorofenil)-etil)-3-(n-butil)-4-(3-fluorofenil)- -4,5-diidro -(1 H)-pirazol-1 -carboxamida N-( 1 -metil-1 -(4-fluorofenil)-etil)-3 -(n-butil)-4-(2-fluorofenil)- -4,5-diidro -(1 H)-pirazol-1 -carboxamida N- [(1 S,2S,3 S,5R)-2,7,7-trimetilbiciclo[3.1.1 ]hept-3 -il]-3-(n- butil)-4-(2-fluorofenil)-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l-carboxamida N- [Endo-( 1 R,2S,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo [2.2.1 ]hept-2-il]-3 - (n-butil)-4-(tien-3-il)-4,5-diidro-( 1 H)-pirazol-1 -carboxamida N-[Endo-(lR,2S,4R)-l,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il]-3- (333-triflu°ro-l-metoximetil-propil)-4-fenil-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l- carboxamida N-[Endo-(lR,2S,4R)-l,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il]-3- (n-butil)-4-hidróxi-4-fenil-4,5 -diidro-( 1 H)-pirazol-1 -carboxamida -l-(l-Naftoil)-3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro-(lH)-pirazol [3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l-il]-[l-(4- clorofenil) ciclopentil]metanona [3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l-il]-(naft-2- il)metanona [3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l-il]- (difenilmetil)metanona [3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l-il]-(3- clorobenzotien-2-il] metanona [3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l-il]-(benzofuran- -2-il]metanona [3-(n-pentil)4-fenil-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l-il]-[2,4,4- (trimetil)pentil] metanona [3-(n-pentil)-4-fenil4,5-diidro-(1H)-pirazol-1-il]- [3 - (trifluorometil)fenil] metanona (Cis-3,4,5-trimetilpiperazin-l-il)[3-(n-pentil)-4-fenil-4,5- diidro-(1H)-pirazol-1-iljmetanona N-Endo-[(1 R,2 S4R)-1,7,7-trimetilbiciclo [2.2.1]hept-2-il] -3 -(n- pentil)-4-fenil-4,5-diidro-(lH)-pirazol-1-carboxamida (diastereômero A) N-Endo-[(lR,2S4R)-l,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]Hept-2-il]-3- (n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro-( 1 H)-pirazol-1 -carboxamida (diastereômero B) N-Endo-[(lR,2S,4R)-l,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il]-3- (n-butil)-4-(3-fluorofenil)-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l-carboxamida (diastereômero A) N-Endo-[(lR,2S,4R)-l,7,7-trimetilbiciclo[2.2.2]Hept-2-il]-3- (n-butil)-4-(3-fluorofenil)-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l-carboxamida (diastereômero B) N-Endo-[(lR,2S,4R)-l,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il]-3- (n-butil)-4-(4-clorofenil)-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l-carboxamida (diastereômero A) N-Endo-[(lR,2S,4R)-l,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]Hept-2-il]-3- (n-butil)-4-(4-clorofenil)-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l-carboxamida (diastereômero B) N-(l,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)-3-(n-butil)-4-(2- fluorofenil)-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l-carboxamida N-(4-metoxifenil)-3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro-(1H)-pirazol- 1-carboxamida N-(4-metoxifenil)-3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro-(1H)-pirazol- 1-carboxamida N-(fenetil)-3 -(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro-(1H)-pirazol-1 - carboxamida N-(2-fenil-trans-ciclopropil)-3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro- (1 H)-pirazol-1 -carboxamida N-(l-naftalen-l-il-etil)-3-(n-pentil)4-fenil-4,5-diidro-(lH)- pirazol-1 -carboxamida N-[2-(trifluorometil)fenil)-3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro-(lH)- pirazol-1 -carboxamida N-cicloeptil-3 -(n-pentil)-4-fenil-4,5 -diidro-( 1 H)-pirazol-1 - carboxamida N-ciclooctil-3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l- carboxamida N-(l,2,3,4-tetraidronaftalen-l-il)-3-(n-pentil)-4-fenil4,5- diidro-( 1 H)-pirazol-1 -carboxamida N-[2,2-(difenil)etil]-3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro-(lH)- pirazol-1 -carboxamida (3-Pentil-4-fenil-4,5-diidropirazol-l-il)-[4-(2- pirimidinil)piperazin-1 -il]metanona N-[2-(4-fluorofenil)etil]-3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro-(lH)- pirazol-1 -carboxamida (3 -Pentil-4-fenil-4,5-diidropirazol-1 -il)- [azepan-1 -il]metanona N-(quinolin-3-il)-3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro-(lH)-pirazol- -1-carboxamida N-[l-(etil)propil]-3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro-(lH)-pirazol- 1-carboxamida N-(2,2,2-trifluoroetil)-3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro-(lH)- pirazol-1 -carboxamida N-(piridin-3 -ilmetil)-3 -(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro-( 1H)- pirazol-1 -carboxamida N-(2-indanil)-3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro-(lH)-pirazol-l- carboxamida (3-Pentil-4-fenil-4,5-diidropirazol-1-il)-(1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-2-il)metanona N-(metil), N-(naftalen-1-ilmetil)-3-(n-pentil)-4-fenil-4,5- diidro-(1H)-pirazol-1-carboxamida N-(3,3-Difenilpropil)-3-(n-pentil)-4-fenil4,5-diidro-(1H)- pirazol-1 -carboxamida N-(naft-1-il)-3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro-(1H)- pirazolcarbotiamida N-[1-(etil)propil]-3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro- (1H)pirazolcarbotiamida N-[piridin-3-ilmetil]-3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro-(1H)- pirazolcarbotiamida N-[exo-biciclo[2.2.1]hept2-il]-3-(n-pentil)-4-fenil-4,5-diidro- (1H)-pirazolcarbotiamida -1 -(Naftalen-1 -ilsulfonil)-3-(n-butil)-4-(2-fluorofenil)-4,5- diidro-(1H)-pirazol -1-(Naftalen-2-ilsulfonil)-3-(n-butil)-4-(2-fluorofenil)-4,5- diidro-( 1H)-pirazol N-[(1 R,2 S, 5R)-rel-6,6-dimetilbiciclo [3.1.1]heptan-2-metil]-3- (n-pentil)-4-fenil-4,5 -diidro-(1H)-pirazol-1 -sulfonamida
9. Compostos caracterizados pelo fato de serem da fórmula geral (IV) <formula>formula see original document page 126</formula> em que R e R1 têm os mesmos significados dados na reivindicação 1 e R2 representa um grupo fenila que pode ser substituído por 1-5 substituintes Υ2, que podem ser os mesmos ou diferentes, selecionados do grupo C1-C3 alcóxi, hidróxi, trifluorometila, trifluorometiltio, trifluorometóxi, nitro, amino, mono ou dialquil (C1-C2)-amino, mono ou dialquil (C1-C2)-amido, (C1-C3)- alquil sulfonila, dimetilsulfamido, C1-C3-alcoxicarbonila, carboxila, trifluorometil-sulfonila, ciano, carbamoíla, sulfamoíla, orto-halogênio, meta- halogênio, orto-C1-C3-alquila, meta-C1-C3-alquila e acetila, ou R2 representa um grupo tienila ou piridila, grupos estes podendo ser substituídos por um ou dois substituintes Y, grupo Y este tendo o significado como dado na reivindicação 1, tais compostos sendo úteis na síntese dos compostos de fórmula geral (I).
10. Compostos caracterizados pelo fato pelo fato de serem da fórmula geral (III) <formula>formula see original document page 127</formula> em que R representa um grupo fenila, que e substituido por 1-3 substituintes Yl, em que Yl representa halogênio, CF3, OCF3 ou OCH3 ou R representa um grupo piridila ou tienila e R2 representa um grupo n-butila, n- propila, 1,1-dimetilpropila, 1,1-dimetilbutila, 3,3,3-trifluoropropila, 4,4,4- trifluorobutila ou 1,1-dimetil-3,3,3-trifluoropropila, ou Rrepresenta um grupo fenila e R2 representa um grupo 1,1-dimetilpropila, 1,1-dimetilbutila, 3,3,3- trifluoropropila, 4,4,4-trifluorobutila ou l,l-dimetil-3,3,3-trifluoropropila, tal composto sendo útil na síntese dos compostos de fórmula geral (I).
11. Compostos caracterizados pelo fato de serem da fórmula geral (VIII) <formula>formula see original document page 128</formula> em que R e R2 têm os mesmos significados dados na reivindicação 1 e R1 representa hidrogênio, tais compostos sendo úteis na síntese dos compostos de fórmula geral (I), em que η = 1.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 - 8 ou um seu sal, hidrato, solvato ou complexo farmacologicamente aceitável, caracterizado pelo fato de ser para uso como um medicamento.
13. Medicamento, caracterizado pelo fato de conter um composto de acordo com uma das reivindicações 1 - 8 ou um seu sal, hidrato, solvato ou complexo farmacologicamente aceitável.
14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender, além de um veículo farmaceuticamente aceitável e/ou pelo menos uma substância auxiliar farmaceuticamente aceitável, uma quantidade farmacologicamente ativa de pelo menos um composto de uma das reivindicações 1 - 8 ou um seu sal, hidrato, solvato ou complexo farmacologicamente aceitável, como um ingrediente ativo.
15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação -14, caracterizada pelo fato de ser para a prevenção ou o tratamento da esclerose múltipla, lesão cerebral traumática, dor, distúrbios do apetite, epilepsia, mal de Alzheimer, síndrome de Tourette, isquemia cerebral ou distúrbios gastrintestinais.
16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação -14, caracterizada pelo fato de compreender ainda: pelo menos um ácido terapêutico adicional.
17. Método para preparar composição farmacêutica como definida na reivindicação 14, caracterizada pelo fato de um composto de uma das reivindicações 1-8 ser trazido para uma forma adequada para administração.
18. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de ser produzida misturando-se um composto de acordo com a reivindicação 1 e um veículo farmaceuticamente aceitável e/ou pelo menos uma substância auxiliar farmaceuticamente aceitável.
19. Uso de um composto como definido nas reivindicações 1 - -8, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de esclerose múltipla, lesão cerebral traumática, dor, distúrbios do apetite, epilepsia, mal de Alzheimer, síndrome de Tourette, isquemia cerebral e distúrbios gastrintestinais.
20. Método para tratar doença em um paciente humano ou animal em necessidade de tal tratamento, a dita doença sendo esclerose múltipla, lesão cerebral traumática, dor, distúrbios do apetite, epilepsia, mal de Alzheimer, síndrome de Tourette, isquemia cerebral ou distúrbios gastrintestinais, caracterizado pelo fato de compreender administrar ao paciente um composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 em uma quantidade eficaz para o tratamento.
21. Método para modular um receptor de canabinóide CB i, caracterizado pelo fato de compreender administrar a um indivíduo em necessidade uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1.
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