KR20190077544A

KR20190077544A - Magl 억제제

Info

Publication number: KR20190077544A
Application number: KR1020197016924A
Authority: KR
Inventors: 셰릴 에이 그라이스; 다니엘 제이. 버자드; 마이클 비. 상하피
Original assignee: 어바이드 테라퓨틱스, 인크.
Priority date: 2016-11-16
Filing date: 2017-11-15
Publication date: 2019-07-03
Also published as: MA46857A; PH12019501097A1; PE20191144A1; CN110267963A; IL266523B; ZA201903100B; NI201900051A; UA124542C2; EA201991073A1; CO2019005059A2; ECSP19035077A; GEP20237470B; RU2754536C1; DOP2019000122A; US20180134674A1; NZ753264A; EP3541821A1; MX2019005776A; JOP20190106A1; TW201823216A

Abstract

피페라진 카바메이트 및 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 제공된다. 대상 화합물 및 조성물은 MAGL의 조절제로서 유용하다. 추가로, 대상 화합물 및 조성물은 통증의 치료에 유용하다.

Description

MAGL 억제제

상호 참조

본 출원은 2016년 11월 16일에 출원된 미국 가특허 출원 제62/423,099호의 이득을 청구하고, 이는 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다.

모노아실글리세롤 리파아제(MAGL)는 신경계에서 엔도카나비노이드, 예를 들면, 아라키도네이트계 지질인 2-AG(2-아라키도노일글리세롤)를 가수분해시키는 것을 담당하는 효소이다.

본 개시내용은, 예를 들면, MAGL의 조절제인 화합물 및 조성물, 및 약제로서 이들의 용도, 이들의 제조 방법, 및 적어도 하나의 활성 성분으로서 개시된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 개시내용은 또한 사람과 같은 온혈 동물에서 MAGL 활성의 억제를 위한 약제로서 및/또는 약제의 제조에서 개시된 화합물의 용도를 제공한다.

하나의 측면에서 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다:

화학식 (I)

상기 식에서,

R¹은 -R¹⁴, -OR³, -SR⁴, -S(O)₂R⁴, -N(R⁴)(R⁵), -NH(R^4'), 또는 -C≡C-(CR⁶R⁷)-R⁸이고;

각각의 R²는 독립적으로 C_1-6알킬, 할로겐, -CN, C_1-6할로알킬, -C_1-6알킬(헤테로사이클로알킬), -OR¹⁷, 및 -C(O)NR¹⁸R¹⁹로부터 선택되고;

R³은 -(CR⁶R⁷)_m-R⁸, -(CR⁶R⁷)_p-Y-(CR⁶R⁷)_q-R⁸, 또는 -(CR⁶R⁷)_t-C_3-6사이클로알킬-R⁸이고;

R⁴는 -(CR⁶R⁷)_m-R^8', -(CR⁶R⁷)_v-C(O)OH, 또는 -(CR⁶R⁷)_p-Y-(CR⁶R⁷)_q-R⁸이고;

R^4'는 -(CR⁶R⁷)_m-R^8', -(CR⁶R⁷)_p-Y-(CR⁶R⁷)_q-R⁸, -C_4-6알킬-C(O)OH, -C_3-6사이클로알킬-C(O)OH, 또는 -C_1-6알킬-C_3-6사이클로알킬-C(O)OH이고;

Y는 -O- 또는 -N(R²²)-이고;

R⁵는 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, 및 C_1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환된 C_1-6알킬 또는 -CH₂-페닐이고;

각각의 R⁶ 및 R⁷은 각각 독립적으로 H, F, 및 C_1-6알킬로부터 선택되거나; R⁶ 및 R⁷은, 이들이 결합된 탄소와 함께, C_3-6사이클로알킬 고리를 형성하고;

R⁸은 -C(O)OR⁹, -C(O)R¹⁰, 또는 -C(O)O-(CR¹²R¹³)-OC(O)R¹¹이고;

R^8'은 -C(O)OR^9', -C(O)R^10', 또는 -C(O)O-(CR¹²R¹³)-OC(O)R¹¹이고;

R⁹는 H 또는 C_1-6알킬이고;

R^9'는 C_1-6알킬이고;

R¹⁰은 C_1-6알킬 또는 -NHSO₂R²¹이고;

R^10'은 C_2-6알킬 또는 -NHSO₂R²¹이고;

R¹¹은 C_1-6알킬 또는 C_1-6알콕시이고;

R¹² 및 R¹³은 각각 독립적으로 H 또는 C_1-6알킬이고;

R¹⁴는 -(CR¹⁵R¹⁶)_m-R⁸ 또는 -(CR⁶R⁷)_p-Y-(CR⁶R⁷)_q-R⁸이고;

각각의 R¹⁵ 및 R¹⁶은 각각 독립적으로 H, F, 및 C_1-6알킬로부터 선택되고;

각각의 R¹⁷은 독립적으로 H, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, 및 C_3-6사이클로알킬로부터 선택되고;

각각의 R¹⁸ 및 R¹⁹는 각각 독립적으로 H, C_1-6알킬, C_3-6사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되거나; R¹⁸ 및 R¹⁹는, 이들이 결합된 질소와 함께, 1, 2, 또는 3개의 R²⁰으로 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;

각각의 R²⁰은 독립적으로 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, 옥소, -CN, 및 C_3-6사이클로알킬로부터 선택되고;

R²¹은 C_1-6알킬 또는 C_3-6사이클로알킬이고;

R²²는 H, C_1-6알킬, 또는 -SO₂R²³이고;

R²³은 C_1-6알킬이고;

m은 1, 2, 3 또는 4이고;

n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;

p는 2, 3, 또는 4이고;

q는 1, 2, 또는 3이고;

t는 0, 1, 또는 2이고;

v는 3 또는 4이다.

일부 실시양태에서 R¹이 -OR³인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R³이 -(CR⁶R⁷)_m-R⁸인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 1, 2, 또는 3인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 1인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 2인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 3인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R³이 -(CR⁶R⁷)_p-Y-(CR⁶R⁷)_q-R⁸인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 Y가 -O-인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 Y가 -N(R²²)-인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R²²가 -SO₂R²³인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 q가 1인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 p가 2인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -C≡C-(CR⁶R⁷)-R⁸인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R³이 -(CR⁶R⁷)_t-C_3-6사이클로알킬-R⁸인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 t가 1인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 t가 0인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 각각의 R⁶ 및 R⁷이 각각 독립적으로 H 및 C_1-6알킬로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 각각의 R⁶ 및 R⁷이 H인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁶ 및 R⁷이, 이들이 결합된 탄소와 함께, C_3-6사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)OR⁹인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁹가 H인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁹가 C_1-6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)R¹⁰인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹⁰이 -NHSO₂R²¹인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)O-(CR¹²R¹³)-OC(O)R¹¹인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹¹이 C_1-6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹¹이 C_1-6알콕시인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -N(R⁴)(R⁵)인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁵가 -CH₃인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁵가 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, 및 C_1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환된 -CH₂-페닐인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -SR⁴인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -S(O)₂R⁴인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁴가 -(CR⁶R⁷)_v-C(O)OH인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 v가 3인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 v가 4인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁴가 -(CR⁶R⁷)_m-R^8'인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 1, 2, 또는 3인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 1인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 2인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 3인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R^8'이 -C(O)OR^9'인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R^8'이 -C(O)R^10'인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R^10'이 -NHSO₂R²¹인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R^8'이 -C(O)O-(CR¹²R¹³)-OC(O)R¹¹인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹¹이 C_1-6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹¹이 C_1-6알콕시인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 각각의 R⁴가 -(CR⁶R⁷)_p-Y-(CR⁶R⁷)_q-R⁸인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 Y가 -O-인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 Y가 -N(R²²)-인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R²²가 -SO₂R²³인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 q가 1인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 p가 2인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)OR⁹인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁹가 H인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁹가 C_1-6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)R¹⁰인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹⁰이 -NHSO₂R²¹인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)O-(CR¹²R¹³)-OC(O)R¹¹인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹¹이 C_1-6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹¹이 C_1-6알콕시인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -NH(R^4')인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R^4'가 -(CR⁶R⁷)_m-R^8'인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 1, 2, 또는 3인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 1인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 2인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 3인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R^8'이 -C(O)OR^9'인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R^8'이 -C(O)R^10'인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R^10'이 -NHSO₂R²¹인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R^8'이 -C(O)O-(CR¹²R¹³)-OC(O)R¹¹인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹¹이 C_1-6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹¹이 C_1-6알콕시인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 각각의 R^4'가 -(CR⁶R⁷)_p-Y-(CR⁶R⁷)_q-R⁸인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 Y가 -O-인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 Y가 -N(R²²)-인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R²²가 -SO₂R²³인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 q가 1인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 p가 2인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)OR⁹인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁹가 H인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁹가 C_1-6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)R¹⁰인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹⁰이 -NHSO₂R²¹인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)O-(CR¹²R¹³)-OC(O)R¹¹인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹¹이 C_1-6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹¹이 C_1-6알콕시인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 각각의 R⁶ 및 R⁷이 각각 독립적으로 H 및 C_1-6알킬로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 각각의 R⁶ 및 R⁷이 H인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁶ 및 R⁷이, 이들이 결합된 탄소와 함께, C_3-6사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R^4'가 -C_4-6알킬-C(O)OH인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R^4'가 -C_3-6사이클로알킬-C(O)OH인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R^4'가 -C_1-6알킬-C_3-6사이클로알킬-C(O)OH인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -R¹⁴인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹⁴가 -(CR¹⁵R¹⁶)_m-R⁸인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹⁴가 -(CR¹⁵R¹⁶)_m-R⁸이고, m이 1인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹⁴가 -(CR¹⁵R¹⁶)_m-R⁸이고, m이 2인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹⁴가 -(CR¹⁵R¹⁶)_m-R⁸이고, m이 3인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹⁴가 -(CR¹⁵R¹⁶)_m-R⁸이고, m이 4인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹⁴가 -(CR¹⁵R¹⁶)_m-R⁸이고, R⁸이 -C(O)OR⁹인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹⁴가 -(CR¹⁵R¹⁶)_m-R⁸이고, R⁸이 -C(O)OR⁹이고, R⁹가 H인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹⁴가 -(CR¹⁵R¹⁶)_m-R⁸이고, R⁸이 -C(O)OR⁹이고, R⁹가 C_1-6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 각각의 R²가 C_1-6알킬, 할로겐, -CN, 및 C_1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 각각의 R²가 C_1-6알킬, 할로겐, 및 C_1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 각각의 R²가 -Cl인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 각각의 R²가 -CF₃인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다.

또 다른 측면에서 하기로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다:

및

.

및

.

또 다른 실시양태에서 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 있다.

또 다른 실시양태에서 치료가 필요한 환자에서 통증을 치료하는 방법으로서, 환자에게 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 있다. 일부 실시양태에서, 통증은 신경병성 통증이다. 일부 실시양태에서, 통증은 염증성 통증이다.

또 다른 실시양태에서 치료가 필요한 환자에서 질환 또는 질병을 치료하는 방법으로서, 환자에게 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하고, 질환 또는 질병이 간질/발작 장애, 다발성 경화증, 시신경 척수염(NMO), 투렛 증후군, 알츠하이머병, 및 과민성 대장 증후군과 관련된 복통으로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법이 있다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 질병은 간질/발작 장애이다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 질병은 다발성 경화증이다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 질병은 시신경 척수염(NMO)이다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 질병은 투렛 증후군이다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 질병은 알츠하이머병이다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 질병은 과민성 대장 증후군과 관련된 복통이다.

또 다른 실시양태에서 치료가 필요한 환자에서 주의력 결핍 및 과잉 행동 장애(ADHD)를 치료하는 방법으로서, 환자에게 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 있다.

본 개시내용은, 적어도 부분적으로, MAGL을 억제할 수 있는 화합물에 관한 것이다.

본원 및 첨부된 청구항에서 사용되는 바와 같이, 단수형("a", "an", 및 "the")은 내용에서 명백하게 달리 기재되지 않는 한, 복수의 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들면, "제제"에 대한 언급은 복수의 이러한 제제를 포함하고, "세포"에 대한 언급은 하나 이상의 세포(또는 복수의 세포) 및 이의 동등물에 대한 언급을 포함한다. 물리적 성질, 예를 들면, 분자량, 또는 화학적 성질, 예를 들면, 화학식에 대한 범위가 본원에서 사용되는 경우, 범위의 모든 조합 및 하위조합 및 그 안의 특정한 실시양태가 포함되는 것이 의도된다. 숫자 또는 수치 범위를 언급하는 경우, 용어 "약"은 언급되는 숫자 또는 수치 범위가 실험 변동성(또는 통계적 실험 오차) 내에서 근사치이고, 따라서 기재된 숫자 또는 수치 범위의 1% 내지 15%에서 다양하다는 것을 의미한다. 용어 "포함하는(comprising)"(및 관련된 용어, 예를 들면, "포함하다" 또는 "포함하고" 또는 "갖는" 또는 "포함하는(including)")은 다른 특정한 실시양태의 것들을 배제하는 것을 의도하지 않고, 예를 들면, 물질의 임의의 조성물, 조성물, 방법, 또는 공정 등의 실시양태는 기재된 특징으로 "구성"되거나 "본질적으로 구성"될 수 있다.

정의

명세서 및 첨부된 청구항에서 사용되는 바와 같이, 달리 대조적으로 명시되지 않는 한, 하기 용어는 하기 지시된 의미를 갖는다.

본원에서 사용되는 바와 같이, C₁-C_x는 C-₁-C₂,C₁-C₃... C₁-C_x를 포함한다. C₁-C_x는 이것이 지정하는 잔기를 구성하는 탄소 원자의 수를 지칭한다(임의의 치환기 제외).

"아미노"는 -NH₂ 라디칼을 지칭한다.

"시아노"는 -CN 라디칼을 지칭한다.

"니트로"는 -NO₂ 라디칼을 지칭한다.

"옥사"는 -O- 라디칼을 지칭한다.

"옥소"는 =O 라디칼을 지칭한다.

"티옥소"는 =S 라디칼을 지칭한다.

"이미노"는 =N-H 라디칼을 지칭한다.

"옥시모"는 =N-OH 라디칼을 지칭한다.

"알킬" 또는 "알킬렌"은 1 내지 15개의 탄소 원자를 갖고(예를 들면, C₁-C₁₅ 알킬), 불포화를 함유하지 않는, 탄소 및 수소 원자로만 구성된 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특정한 실시양태에서, 알킬은 1 내지 13개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C₁-C₁₃ 알킬). 특정한 실시양태에서, 알킬은 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C₁-C₈ 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C₁-C₆ 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 1 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C₁-C₅ 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C₁-C₄ 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C₁-C₃ 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 1 내지 2개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C₁-C₂ 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 1개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C₁ 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 5 내지 15개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C₅-C₁₅ 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 5 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C₅-C₈ 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 2 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C₂-C₅ 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C₃-C₅ 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬기는 메틸, 에틸, 1-프로필(n-프로필), 1-메틸에틸(iso-프로필), 1-부틸(n-부틸), 1-메틸프로필(sec-부틸), 2-메틸프로필(iso-부틸), 1,1-디메틸에틸(tert-부틸), 1-펜틸(n-펜틸)로부터 선택된다. 알킬은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 명세서에서 달리 구체적으로 기재되지 않는 한, 알킬기는 하기 치환기 중 하나 이상에 의해 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -OR^a, -SR^a, -OC(O)R^a, -N(R^a)₂, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)N(R^a)₂, -N(R^a)C(O)OR^f, -OC(O)-NR^aR^f, -N(R^a)C(O)R^f, -N(R^a)S(O)_tR^f(여기서 t는 1 또는 2이다), -S(O)_tOR^a(여기서 t는 1 또는 2이다), -S(O)_tR^f(여기서 t는 1 또는 2이다) 및 -S(O)_tN(R^a)₂(여기서 t는 1 또는 2이다), 여기서 각각의 R^a는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 R^f는 독립적으로 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.

"알콕시"는 화학식 -O-알킬의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 지칭하고, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같은 알킬 쇄이다.

"알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고, 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 탄소 및 수소 원자로만 구성된 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼기를 지칭한다. 특정한 실시양태에서, 알케닐은 2 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알케닐은 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 알케닐은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되고, 예를 들면, 에테닐(즉, 비닐), 프로프-1-엔일(즉, 알릴), 부트-1-엔일, 펜트-1-엔일, 펜타-1,4-디엔일 등이다. 명세서에서 달리 구체적으로 기재되지 않는 한, 알케닐기는 하기 치환기 중 하나 이상에 의해 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -OR^a, -SR^a, -OC(O)-R^f, -N(R^a)₂, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)N(R^a)₂, -N(R^a)C(O)OR^f, -OC(O)- NR^aR^f, -N(R^a)C(O)R^f, -N(R^a)S(O)_tR^f(여기서 t는 1 또는 2이다), -S(O)_tOR^a(여기서 t는 1 또는 2이다), -S(O)_tR^f(여기서 t는 1 또는 2이다) 및 -S(O)_tN(R^a)₂(여기서 t는 1 또는 2이다), 여기서 각각의 R^a는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 R^f는 독립적으로 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.

"알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고, 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 탄소 및 수소 원자로만 구성된 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼기를 지칭한다. 특정한 실시양태에서, 알키닐은 2 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알키닐은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 알키닐은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되고, 예를 들면, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등이다. 명세서에서 달리 구체적으로 기재되지 않는 한, 알키닐기는 하기 치환기 중 하나 이상에 의해 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -OR^a, -SR^a, -OC(O)R^a, -N(R^a)₂, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)N(R^a)₂, -N(R^a)C(O)OR^f, -OC(O)-NR^aR^f, -N(R^a)C(O)R^f, -N(R^a)S(O)_tR^f(여기서 t는 1 또는 2이다), -S(O)_tOR^a(여기서 t는 1 또는 2이다), -S(O)_tR^f(여기서 t는 1 또는 2이다) 및 -S(O)_tN(R^a)₂(여기서 t는 1 또는 2이다), 여기서 각각의 R^a는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 R^f는 독립적으로 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.

"아릴"은 고리 탄소 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 방향족 단환식 또는 다환식 탄화수소 고리 시스템으로부터 유래된 라디칼을 지칭한다. 방향족 단환식 또는 다환식 탄화수소 고리 시스템은 6 내지 18개의 탄소 원자로 수소 및 탄소만을 함유하고, 여기서 고리 시스템에서 하나 이상의 고리는 완전히 불포화되고, 즉, 이는 휘켈 이론에 따른 환식 비편재화(4n+2) π-전자 시스템을 함유한다. 아릴기가 유래되는 고리 시스템은 벤젠, 플루오렌, 인단, 인덴, 테트랄린 및 나프탈렌과 같은 기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 명세서에서 달리 구체적으로 기재되지 않는 한, 용어 "아릴" 또는 접두사 "아르-"(예를 들면, "아르알킬"에서)는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 시아노, 니트로, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -R^b-OR^a, -R^b-OC(O)-R^a, -R^b-OC(O)-OR^a, -R^b-OC(O)-N(R^a)₂, -R^b-N(R^a)₂, -R^b-C(O)R^a, -R^b-C(O)OR^a, -R^b-C(O)N(R^a)₂, -R^b-O-R^c-C(O)N(R^a)₂, -R^b-N(R^a)C(O)OR^a, -R^b-N(R^a)C(O)R^a, -R^b-N(R^a)S(O)_tR^a(여기서 t는 1 또는 2이다), -R^b-S(O)_tOR^a(여기서 t는 1 또는 2이다), -R^b-S(O)_tR^a(여기서 t는 1 또는 2이다) 및 -R^b-S(O)_tN(R^a)₂(여기서 t는 1 또는 2이다)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 아릴 라디칼을 포함하는 것을 의미하고, 여기서 각각의 R^a는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴(하나 이상의 할로기로 임의로 치환된), 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 R^b는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 측쇄 알킬렌 또는 알케닐렌이고, R^c는 직쇄 또는 측쇄 알킬렌 또는 알케닐렌이다.

"아릴옥시"는 화학식 -O-아릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 지칭하고, 여기서 아릴은 상기 정의된 바와 같다.

"아르알킬"은 화학식 -R^c-아릴의 라디칼을 지칭하고, 여기서 R^c는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌 등이다. 아르알킬 라디칼의 알킬렌 쇄 부분은 알킬렌 쇄에 대하여 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 아르알킬 라디칼의 아릴 부분은 아릴기에 대하여 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.

"아르알킬옥시"는 화학식 -O-아르알킬의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 지칭하고, 여기서 아르알킬은 상기 정의된 바와 같다.

"아르알케닐"은 화학식 -R^d-아릴의 라디칼을 지칭하고, 여기서 R^d는 상기 정의된 바와 같은 알케닐렌 쇄이다. 아르알케닐 라디칼의 아릴 부분은 아릴기에 대하여 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 아르알케닐 라디칼의 알케닐렌 쇄 부분은 알케닐렌기에 대하여 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.

"아르알키닐"은 화학식 -R^e-아릴의 라디칼을 지칭하고, 여기서 R^e는 상기 정의된 바와 같은 알키닐렌 쇄이다. 아르알키닐 라디칼의 아릴 부분은 아릴기에 대하여 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 아르알키닐 라디칼의 알키닐렌 쇄 부분은 알키닐렌 쇄에 대하여 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.

"사이클로알킬"은 탄소 및 수소 원자로만 구성된 안정한 비방향족 단환식 또는 다환식 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 이는 3 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 융합 또는 브릿지드 고리 시스템을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 사이클로알킬은 3 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 사이클로알킬은 5 내지 7개의 탄소 원자를 포함한다. 사이클로알킬은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 사이클로알킬은 포화되거나(즉, 단일 C-C 결합만을 함유하거나) 또는 부분적으로 불포화된다(즉, 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유한다). 단환식 사이클로알킬의 예는, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 사이클로알킬은 3 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C₃-C₈ 사이클로알킬). 다른 실시양태에서, 사이클로알킬은 3 내지 7개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C₃-C₇ 사이클로알킬). 다른 실시양태에서, 사이클로알킬은 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C₃-C₆ 사이클로알킬). 다른 실시양태에서, 사이클로알킬은 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C₃-C₅ 사이클로알킬). 다른 실시양태에서, 사이클로알킬은 3 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C₃-C₄ 사이클로알킬). 부분적으로 불포화된 사이클로알킬은 또한 "사이클로알케닐"로도 지칭된다. 단환식 사이클로알케닐의 예는, 예를 들면, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 및 사이클로옥테닐을 포함한다. 다환식 사이클로알킬 라디칼은, 예를 들면, 아다만틸, 노보닐(즉, 비사이클로[2.2.1]헵타닐), 노보네닐, 데칼리닐, 7,7-디메틸-비사이클로[2.2.1]헵타닐 등을 포함한다. 명세서에서 달리 구체적으로 기재되지 않는 한, 용어 "사이클로알킬"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 시아노, 니트로, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -R^b-OR^a, -R^b-OC(O)-R^a, -R^b-OC(O)-OR^a, -R^b-OC(O)-N(R^a)₂, -R^b-N(R^a)₂, -R^b-C(O)R^a, -R^b-C(O)OR^a, -R^b-C(O)N(R^a)₂, -R^b-O-R^c-C(O)N(R^a)₂, -R^b-N(R^a)C(O)OR^a, -R^b-N(R^a)C(O)R^a, -R^b-N(R^a)S(O)_tR^a(여기서 t는 1 또는 2이다), -R^b-S(O)_tOR^a(여기서 t는 1 또는 2이다), -R^b-S(O)_tR^a(여기서 t는 1 또는 2이다) 및 -R^b-S(O)_tN(R^a)₂(여기서 t는 1 또는 2이다)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 사이클로알킬 라디칼을 포함하는 것을 의미하고, 여기서 각각의 R^a는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴(하나 이상의 할로기로 임의로 치환된), 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 R^b는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 측쇄 알킬렌 또는 알케닐렌이고, R^c는 직쇄 또는 측쇄 알킬렌 또는 알케닐렌이다.

"할로" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도 치환기를 지칭한다.

"할로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로 라디칼로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다.

"플루오로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 플루오로 라디칼로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼, 예를 들면, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸 등을 지칭한다. 플루오로알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬기에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.

"할로알콕시"는 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로 라디칼로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알콕시 라디칼을 지칭한다.

"헤테로사이클로알킬"은 2 내지 12개의 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 포함하는 안정한 3 내지 18원 비방향족 고리 라디칼을 지칭한다. 명세서에서 달리 구체적으로 기재되지 않는 한, 헤테로사이클로알킬 라디칼은 융합, 스피로, 또는 브릿지드 고리 시스템을 포함하는 단환식, 이환식, 삼환식 또는 사환식 고리 시스템이다. 헤테로사이클로알킬 라디칼에서 헤테로원자는 임의로 산화된다. 하나 이상의 질소 원자는, 존재하는 경우, 임의로 4급화된다. 헤테로사이클로알킬 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화된다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 고리(들)의 임의의 원자를 통해 분자의 나머지에 부착된다. 이러한 헤테로사이클로알킬 라디칼의 예는 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카하이드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥사하이드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 트리티아닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 명세서에서 달리 구체적으로 기재되지 않는 한, 용어 "헤테로사이클로알킬"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -R^b-OR^a, -R^b-OC(O)-R^a, -R^b-OC(O)-OR^a, -R^b-OC(O)-N(R^a)₂, -R^b-N(R^a)₂, -R^b-C(O)R^a, -R^b-C(O)OR^a, -R^b-C(O)N(R^a)₂, -R^b-O-R^c-C(O)N(R^a)₂, -R^b-N(R^a)C(O)OR^a, -R^b-N(R^a)C(O)R^a, -R^b-N(R^a)S(O)_tR^a(여기서 t는 1 또는 2이다), -R^b-S(O)_tOR^a(여기서 t는 1 또는 2이다), -R^b-S(O)_tR^a(여기서 t는 1 또는 2이다) 및 -R^b-S(O)_tN(R^a)₂(여기서 t는 1 또는 2이다)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클로알킬 라디칼을 포함하는 것을 의미하고, 여기서 각각의 R^a는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 R^b는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 측쇄 알킬렌 또는 알케닐렌이고, R^c는 직쇄 또는 측쇄 알킬렌 또는 알케닐렌이다.

"헤테로아릴"은 1 내지 17개의 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 포함하는 5내지 18원 방향족 고리 라디칼로부터 유래된 라디칼을 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 헤테로아릴 라디칼은 단환식, 이환식, 삼환식 또는 사환식 고리 시스템이고, 여기서 고리 시스템에서 하나 이상의 고리는 완전히 불포화되고, 즉, 이는 휘켈 이론에 따른 환식 비편재화(4n+2) π-전자 시스템을 함유한다. 헤테로아릴은 융합 또는 브릿지드 고리 시스템을 포함한다. 헤테로아릴 라디칼에서 헤테로원자(들)는 임의로 산화된다. 하나 이상의 질소 원자는, 존재하는 경우, 임의로 4급화된다. 헤테로아릴은 고리(들)의 임의의 원자를 통해 분자의 나머지에 부착된다. 명세서에서 달리 구체적으로 기재되지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -R^b-OR^a, -R^b-OC(O)-R^a, -R^b-OC(O)-OR^a, -R^b-OC(O)-N(R^a)₂, -R^b-N(R^a)₂, -R^b-C(O)R^a, -R^b-C(O)OR^a, -R^b-C(O)N(R^a)₂, -R^b-O-R^c-C(O)N(R^a)₂, -R^b-N(R^a)C(O)OR^a, -R^b-N(R^a)C(O)R^a, -R^b-N(R^a)S(O)_tR^a(여기서 t는 1 또는 2이다), -R^b-S(O)_tOR^a(여기서 t는 1 또는 2이다), -R^b-S(O)_tR^a(여기서 t는 1 또는 2이다) 및 -R^b-S(O)_tN(R^a)₂(여기서 t는 1 또는 2이다)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 포함하는 것을 의미하고, 여기서 각각의 R^a는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 R^b는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 측쇄 알킬렌 또는 알케닐렌이고, R^c는 직쇄 또는 측쇄 알킬렌 또는 알케닐렌이다.

"N-헤테로아릴"은 하나 이상의 질소를 함유하고, 분자의 나머지에 대한 헤테로아릴 라디칼의 부착점이 헤테로아릴 라디칼에서 질소 원자를 통하는 것인, 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 지칭한다. N-헤테로아릴 라디칼은 헤테로아릴 라디칼에 대하여 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.

"C-헤테로아릴"은 분자의 나머지에 대한 헤테로아릴 라디칼의 부착점이 헤테로아릴 라디칼에서 탄소 원자를 통하는 것인, 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 지칭한다. C-헤테로아릴 라디칼은 헤테로아릴 라디칼에 대하여 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.

"헤테로아릴옥시"는 화학식 -O-헤테로아릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 지칭하고, 여기서 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같다.

"헤테로아릴알킬"은 화학식 -R^c-헤테로아릴의 라디칼을 지칭하고, 여기서 R^c는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이다. 헤테로아릴이 질소 함유 헤테로아릴인 경우, 헤테로아릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의로 부착된다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 알킬렌 쇄는 알킬렌 쇄에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴기에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.

"헤테로아릴알콕시"는 화학식 -O-R^c-헤테로아릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 지칭하고, 여기서 R^c는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이다. 헤테로아릴이 질소 함유 헤테로아릴인 경우, 헤테로아릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의로 부착된다. 헤테로아릴알콕시 라디칼의 알킬렌 쇄는 알킬렌 쇄에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 헤테로아릴알콕시 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴기에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.

일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하고, 따라서 절대 입체화학의 면에서 (R)- 또는 (S)-로 정의되는 에난티오머, 디아스테레오머, 및 다른 입체이성체를 생성한다. 달리 기재되지 않는 한, 본원에 개시된 화합물의 모든 입체이성체 형태가 본 개시내용에 의해 고려되는 것으로 의도된다. 본원에 기재된 화합물이 알켄 이중 결합을 함유하고, 달리 특정되지 않는 경우, 본 개시내용은 E 및 Z 기하 이성체(예를 들면, 시스 또는 트랜스) 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 가능한 이성체 뿐만 아니라 이들의 라세미체 및 광학적으로 순수한 형태, 및 모든 토오토머 형태가 또한 포함되는 것으로 의도된다. 용어 "기하 이성체"는 알켄 이중 결합의 E 또는 Z 기하 이성체(예를 들면, 시스 또는 트랜스)를 지칭한다. 용어 "위치 이성체"는 중심 고리 주변의 구조 이성체, 예를 들면, 벤젠 고리 주변의 오르토-, 메타-, 및 파라- 이성체를 지칭한다.

"토오토머"는 분자의 한 원자로부터 동일한 분자의 또 다른 원자로 양성자 이동이 가능한 분자를 지칭한다. 특정한 실시양태에서, 본원에 제시된 화합물은 토오토머로서 존재한다. 토오토머화가 가능한 상황에서, 토오토머의 화학적 평형이 존재할 것이다. 토오토머의 정확한 비는 물리적 상태, 온도, 용매, 및 pH를 포함하는 몇몇 인자에 따라 좌우된다. 토오토머 평형의 일부 예는 하기를 포함한다:

"임의의" 또는 "임의로"는 후속적으로 기재된 사례 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생할 수 없고, 그 설명이 사례 또는 상황이 발생하는 경우 및 그렇지 않은 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들면, "임의로 치환된 아릴"은 아릴 라디칼이 치환되거나 치환되지 않고, 설명이 치환된 아릴 라디칼 및 치환되지 않은 아릴 라디칼 둘 다를 포함한다는 것을 의미한다.

"약제학적으로 허용되는 염"은 산 및 염기 부가염 둘 다를 포함한다. 본원에 기재된 피라졸 화합물 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염은 임의의 및 모든 약제학적으로 적합한 염 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 본원에 기재된 화합물의 바람직한 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 산 부가염 및 약제학적으로 허용되는 염기 부가염이다.

"약제학적으로 허용되는 산 부가염"은 유리 염기의 생물학적 효과 및 성질을 보유하고, 생물학적으로 또는 그 외 바람직하지 않은 것이 아니고, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 요오드화수소산, 플루오르화수소산, 아인산과 같은 무기산과 형성되는 염을 지칭한다. 또한 예를 들면, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등을 포함하는 지방족 모노- 및 디카복실산, 페닐 치환된 알칸산, 하이드록시 알칸산, 알칸디산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 설폰산 등과 같은 유기 산과 형성되는 염이 포함된다. 따라서 예시적인 염은 설페이트, 파이로설페이트, 비설페이트, 설파이트, 비설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로젠포스페이트, 디하이드로젠포스페이트, 메타포스페이트, 파이로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트 수바레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트 등을 포함한다. 또한 아미노산의 염, 예를 들면, 알기네이트, 글루코네이트, 및 갈락투로네이트가 고려된다(예를 들면, 문헌[Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19(1997)] 참조). 염기성 화합물의 산 부가염은 유리 염기 형태를 목적하는 산의 충분한 양과 접촉시켜 염을 생성함으로써 제조된다.

"약제학적으로 허용되는 염기 부가염"은 유리 산의 생물학적 효과 및 성질을 보유하고, 생물학적으로 또는 그 외 바람직하지 않은 것이 아닌 염이다. 이들 염은 유리 산에 무기 염기 또는 유기 염기를 첨가하여 제조된다. 일부 실시양태에서, 약제학적으로 허용되는 염기 부가염은 금속 또는 아민, 예를 들면, 알칼리 및 알칼리 토금속 또는 유기 아민과 형성된다. 무기 염기로부터 유래된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 유기 염기로부터 유래된 염은 1차, 2차, 및 3차 아민, 천연 발생 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 환형 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들면, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 에틸렌디아닐린, N-메틸글루카민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 상기 문헌[Berge et al.]을 참조한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "치료" 또는 "치료하는" 또는 "경감시키는" 또는 "완화시키는"은 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 이들 용어는 치료적 이득 및/또는 예방적 이득을 포함하지만 이에 한정되지 않는 유리하거나 목적하는 결과를 수득하기 위한 접근을 지칭한다. "치료적 이득"은 치료되는 근본적인 질병의 제거 또는 완화를 의미한다. 또한, 치료적 이득은 환자가 여전히 근본적인 질병을 앓고 있음에도 불구하고, 개선이 환자에서 관찰되도록 하는 근본적인 질병과 연관된 하나 이상의 생리학적 증상의 제거 또는 완화에 의해 달성된다. 예방적 이득에 있어서, 조성물은 특정한 질환의 발달 위험성이 있는 환자에게 투여되거나, 비록 이러한 질환이 진단되지 않았지만 질환의 하나 이상의 생리학적 증상을 보고하는 환자에게 투여된다.

화합물

본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물은 MAGL의 조절제이다. 이들 화합물, 및 이들 화합물을 포함하는 조성물은 통증의 치료에 유용하다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물은 간질/발작 장애, 다발성 경화증, 시신경 척수염(NMO), 투렛 증후군, 알츠하이머병, 또는 과민성 대장 증후군과 관련된 복통을 치료하는데 유용하다.

일부 실시양태에서 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다:

화학식 (I)

상기 식에서,

Y는 -O- 또는 -N(R²²)-이고;

R⁸은 -C(O)OR⁹, -C(O)R¹⁰, 또는 -C(O)O-(CR¹²R¹³)-OC(O)R¹¹이고;

R^8'은 -C(O)OR^9', -C(O)R^10', 또는 -C(O)O-(CR¹²R¹³)-OC(O)R¹¹이고;

R⁹는 H 또는 C_1-6알킬이고;

R^9'는 C_1-6알킬이고;

R¹⁰은 C_1-6알킬 또는 -NHSO₂R²¹이고;

R^10'은 C_2-6알킬 또는 -NHSO₂R²¹이고;

R¹¹은 C_1-6알킬 또는 C_1-6알콕시이고;

R¹² 및 R¹³은 각각 독립적으로 H 또는 C_1-6알킬이고;

R²¹은 C_1-6알킬 또는 C_3-6사이클로알킬이고;

R²²는 H, C_1-6알킬, 또는 -SO₂R²³이고;

R²³은 C_1-6알킬이고;

m은 1, 2, 3 또는 4이고;

n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;

p는 2, 3, 또는 4이고;

q는 1, 2, 또는 3이고;

t는 0, 1, 또는 2이고;

v는 3 또는 4이다.

일부 실시양태에서 R¹이 -NH(R^4')인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -NH(R^4')이고, R^4'가 -(CR⁶R⁷)_m-R^8'인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -NH(R^4')이고, R^4'가 -(CR⁶R⁷)_m-R^8'이고, 각각의 R⁶ 및 R⁷이 각각 독립적으로 H 및 C_1-6알킬로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -NH(R^4')이고, R^4'가 -(CR⁶R⁷)_m-R^8'이고, 각각의 R⁶ 및 R⁷이 H인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 1, 2, 또는 3인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 1인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 2인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 3인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 4인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R^8'이 -C(O)OR^9'인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R^8'이 -C(O)OR^9'이고, R^9'가 -CH₃인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R^8'이 -C(O)OR^9'이고, R^9'가 -CH₂CH₃인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R^8'이 -C(O)R^10'인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R^8'이 -C(O)R^10'이고, R^10'이 -NHSO₂R²¹인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R^8'이 -C(O)R^10'이고, R^10'이 -NHSO₂R²¹이고, R²¹이 C_1-6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R^8'이 -C(O)R^10'이고, R^10'이 -NHSO₂R²¹이고, R²¹이 C_3-6사이클로알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R^8'이 -C(O)O-(CR¹²R¹³)-OC(O)R¹¹인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R^8'이 -C(O)O-(CR¹²R¹³)-OC(O)R¹¹이고, R¹¹이 C_1-6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R^8'이 -C(O)O-(CR¹²R¹³)-OC(O)R¹¹이고, R¹¹이 C_1-6알콕시인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -NH(R^4')이고, R^4'가 -CH₂CH₂C(O)OCH₃인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -NH(R^4')이고, R^4'가 -CH₂CH₂C(O)OCH₂CH₃인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -NH(R^4')이고, R^4'가 -CH₂CH₂C(O)OC(CH₃)₃인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -NH(R^4')이고, R^4'가 -CH₂CH₂CH₂C(O)OCH₃인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -NH(R^4')이고, R^4'가 -CH₂CH₂CH₂C(O)OCH₂CH₃인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -NH(R^4')이고, R^4'가 -CH₂CH₂CH₂C(O)OC(CH₃)₃인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다.

일부 실시양태에서 R¹이 -NH(R^4')이고, R^4'가 -(CR⁶R⁷)_p-Y-(CR⁶R⁷)_q-R⁸인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -NH(R^4')이고, R^4'가 -(CR⁶R⁷)_p-Y-(CR⁶R⁷)_q-R⁸이고, 각각의 R⁶ 및 R⁷이 각각 독립적으로 H 및 C_1-6알킬로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -NH(R^4')이고, R^4'가 -(CR⁶R⁷)_p-Y-(CR⁶R⁷)_q-R⁸이고, 각각의 R⁶ 및 R⁷이 H인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -NH(R^4')이고, R^4'가 -(CR⁶R⁷)_p-Y-(CR⁶R⁷)_q-R⁸이고, Y가 -O-인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -NH(R^4')이고, R^4'가 -(CR⁶R⁷)_p-Y-(CR⁶R⁷)_q-R⁸이고, Y가 -N(R²²)-인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -NH(R^4')이고, R^4'가 -(CR⁶R⁷)_p-Y-(CR⁶R⁷)_q-R⁸이고, Y가 -N(R²²)-이고, R²²가 -SO₂R²³인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 q가 1인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 p가 2인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)OR⁹인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)OR⁹이고, R⁹가 H인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)OR⁹이고, R⁹가 C_1-6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)OR⁹이고, R⁹가 -CH₃인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)OR⁹이고, R⁹가 -CH₂CH₃인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)R¹⁰인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)R¹⁰이고, R¹⁰이 -NHSO₂R²¹인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)R¹⁰이고, R¹⁰이 -NHSO₂R²¹이고, R²¹이 C_1-6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)R¹⁰이고, R¹⁰이 -NHSO₂R²¹이고, R²¹이 C_3-6사이클로알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)O-(CR¹²R¹³)-OC(O)R¹¹인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)O-(CR¹²R¹³)-OC(O)R¹¹이고, R¹¹이 C_1-6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)O-(CR¹²R¹³)-OC(O)R¹¹이고, R¹¹이 C_1-6알콕시인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -NH(R^4')이고, R^4'가 -CH₂CH₂OCH₂C(O)OH인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -NH(R^4')이고, R^4'가 -CH₂CH₂N(SO₂CH₃)CH₂C(O)OH인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -NH(R^4')이고, R^4'가 -CH₂CH₂CH₂C(O)OCH(CH₃)OC(O)OCH₂CH₃인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -NH(R^4')이고, R^4'가 -CH₂CH₂CH₂C(O)OCH(CH₃)OC(O)OCH(CH₃)₂인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -NH(R^4')이고, R^4'가 -CH₂CH₂CH₂C(O)OCH₂OC(O)OC(CH₃)₃인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -NH(R^4')이고, R^4'가 -CH₂CH₂CH₂C(O)OCH(CH₃)OC(O)CH(CH₃)₂인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다.

일부 실시양태에서 R¹이 -NH(R^4')이고, R^4'가 -C_4-6알킬-C(O)OH인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -NH(R^4')이고, R^4'가 -CH₂CH₂CH₂CH₂C(O)OH인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -NH(R^4')이고, R^4'가 -CH₂CH(CH₃)CH₂C(O)OH인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다.

일부 실시양태에서 R¹이 -NH(R^4')이고, R^4'가 -C_3-6사이클로알킬-C(O)OH인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -NH(R^4')이고, R^4'가 -C_1-6알킬-C_3-6사이클로알킬-C(O)OH인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다.

일부 실시양태에서 R¹이 -N(R⁴)(R⁵)인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -N(R⁴)(R⁵)이고, R⁵가 C_1-6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -N(R⁴)(R⁵)이고, R⁵가 -CH₃인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -N(R⁴)(R⁵)이고, R⁵가 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, 및 C_1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환된 -CH₂-페닐인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -N(R⁴)(R⁵)이고, R⁵가 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, 및 C_1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 -CH₂-페닐인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -N(R⁴)(R⁵)이고, R⁵가 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, 및 C_1-6알콕시로부터 선택된 1개의 기로 임의로 치환된 -CH₂-페닐인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -N(R⁴)(R⁵)이고, R⁴가 -(CR⁶R⁷)_m-R^8'인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -N(R⁴)(R⁵)이고, R⁴가 -(CR⁶R⁷)_m-R^8'이고, 각각의 R⁶ 및 R⁷이 각각 독립적으로 H 및 C_1-6알킬로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -N(R⁴)(R⁵)이고, R⁴가 -(CR⁶R⁷)_m-R^8'이고, 각각의 R⁶ 및 R⁷이 H인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 1, 2, 또는 3인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 1인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 2인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 3인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 4인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R^8'이 -C(O)OR^9'인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R^8'이 -C(O)OR^9'이고, R^9'가 -CH₃인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R^8'이 -C(O)OR^9'이고, R^9'가 -CH₂CH₃인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R^8'이 -C(O)R^10'인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R^8'이 -C(O)R^10'이고, R^10'이 -NHSO₂R²¹인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R^8'이 -C(O)R^10'이고, R^10'이 -NHSO₂R²¹이고, R²¹이 C_1-6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R^8'이 -C(O)R^10'이고, R^10'이 -NHSO₂R²¹이고, R²¹이 C_3-6사이클로알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R^8'이 -C(O)O-(CR¹²R¹³)-OC(O)R¹¹인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R^8'이 -C(O)O-(CR¹²R¹³)-OC(O)R¹¹이고, R¹¹이 C_1-6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R^8'이 -C(O)O-(CR¹²R¹³)-OC(O)R¹¹이고, R¹¹이 C_1-6알콕시인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -N(R⁴)(R⁵)이고, R⁵가 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, 및 C_1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환된 -CH₃ 또는 -CH₂-페닐이고, R⁴가 -CH₂CH₂C(O)OCH₃인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -N(R⁴)(R⁵)이고, R⁵가 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, 및 C_1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환된 -CH₃ 또는 -CH₂-페닐이고, R⁴가 -CH₂CH₂C(O)OCH₂CH₃인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -N(R⁴)(R⁵)이고, R⁵가 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, 및 C_1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환된 -CH₃ 또는 -CH₂-페닐이고, R⁴가 -CH₂CH₂C(O)OC(CH₃)₃인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -N(R⁴)(R⁵)이고, R⁵가 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, 및 C_1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환된 -CH₃ 또는 -CH₂-페닐이고, R⁴가 -CH₂CH₂CH₂C(O)OCH₃인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -N(R⁴)(R⁵)이고, R⁵가 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, 및 C_1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환된 -CH₃ 또는 -CH₂-페닐이고, R⁴가 -CH₂CH₂CH₂C(O)OCH₂CH₃인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -N(R⁴)(R⁵)이고, R⁵가 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, 및 C_1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환된 -CH₃ 또는 -CH₂-페닐이고, R⁴가 -CH₂CH₂CH₂C(O)OC(CH₃)₃인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다.

일부 실시양태에서 R¹이 -N(R⁴)(R⁵)이고, R⁵가 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, 및 C_1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환된 -CH₃ 또는 -CH₂-페닐이고, R⁴가 -(CR⁶R⁷)_p-Y-(CR⁶R⁷)_q-R⁸인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -N(R⁴)(R⁵)이고, R⁵가 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, 및 C_1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환된 -CH₃ 또는 -CH₂-페닐이고, R⁴가 -(CR⁶R⁷)_p-Y-(CR⁶R⁷)_q-R⁸이고, 각의 R⁶ 및 R⁷이 각각 독립적으로 H 및 C_1-6알킬로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -N(R⁴)(R⁵)이고, R⁵가 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, 및 C_1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환된 -CH₃ 또는 -CH₂-페닐이고, R⁴가 -(CR⁶R⁷)_p-Y-(CR⁶R⁷)_q-R⁸이고, 각각의 R⁶ 및 R⁷이 H인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -N(R⁴)(R⁵)이고, R⁵가 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, 및 C_1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환된 -CH₃ 또는 -CH₂-페닐이고, R⁴가 -(CR⁶R⁷)_p-Y-(CR⁶R⁷)_q-R⁸이고, Y가 -O-인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -N(R⁴)(R⁵), R⁵가 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, 및 C_1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환된 -CH₃ 또는 -CH₂-페닐이고, R⁴가 -(CR⁶R⁷)_p-Y-(CR⁶R⁷)_q-R⁸이고, Y가 -N(R²²)-인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -N(R⁴)(R⁵)이고, R⁵가 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, 및 C_1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환된 -CH₃ 또는 -CH₂-페닐이고, R⁴가 -(CR⁶R⁷)_p-Y-(CR⁶R⁷)_q-R⁸이고, Y가 -N(R²²)-이고, R²²가 -SO₂R²³인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 q가 1인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 p가 2인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)OR⁹인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)OR⁹이고, R⁹가 H인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)OR⁹이고, R⁹가 C_1-6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)OR⁹이고, R⁹가 -CH₃인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)OR⁹이고, R⁹가 -CH₂CH₃인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)R¹⁰인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)R¹⁰이고, R¹⁰이 -NHSO₂R²¹인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)R¹⁰이고, R¹⁰이 -NHSO₂R²¹이고, R²¹이 C_1-6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)R¹⁰이고, R¹⁰이 -NHSO₂R²¹이고, R²¹이 C_3-6사이클로알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)O-(CR¹²R¹³)-OC(O)R¹¹인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)O-(CR¹²R¹³)-OC(O)R¹¹이고, R¹¹이 C_1-6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)O-(CR¹²R¹³)-OC(O)R¹¹이고, R¹¹이 C_1-6알콕시인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -N(R⁴)(R⁵)이고, R⁵가 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, 및 C_1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환된 -CH₃ 또는 -CH₂-페닐이고, R⁴가 -CH₂CH₂OCH₂C(O)OH인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -N(R⁴)(R⁵)이고, R⁵가 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, 및 C_1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환된 -CH₃ 또는 -CH₂-페닐이고, R⁴가 -CH₂CH₂N(SO₂CH₃)CH₂C(O)OH인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -N(R⁴)(R⁵)이고, R⁵가 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, 및 C_1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환된 -CH₃ 또는 -CH₂-페닐이고, R⁴가 -CH₂CH₂CH₂C(O)OCH(CH₃)OC(O)OCH₂CH₃인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -N(R⁴)(R⁵)이고, R⁵가 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, 및 C_1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환된 -CH₃ 또는 -CH₂-페닐이고, R⁴가 -CH₂CH₂CH₂C(O)OCH(CH₃)OC(O)OCH(CH₃)₂인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -N(R⁴)(R⁵)이고, R⁵가 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, 및 C_1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환된 -CH₃ 또는 -CH₂-페닐이고, R⁴가 -CH₂CH₂CH₂C(O)OCH₂OC(O)OC(CH₃)₃인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -N(R⁴)(R⁵)이고, R⁵가 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, 및 C_1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환된 -CH₃ 또는 -CH₂-페닐이고, R⁴가 -CH₂CH₂CH₂C(O)OCH(CH₃)OC(O)CH(CH₃)₂인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다.

일부 실시양태에서 R¹이 -N(R⁴)(R⁵)이고, R⁴가 -(CR⁶R⁷)_v-C(O)OH인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -N(R⁴)(R⁵)이고, R⁵가 -CH₃이고, R⁴가 -(CR⁶R⁷)_v-C(O)OH인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -N(R⁴)(R⁵)이고, R⁵이 -CH₃이고, R⁴가 -(CR⁶R⁷)_v-C(O)OH이고, v가 3인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -N(R⁴)(R⁵)이고, R⁵가 -CH₃이고, R⁴가 -(CR⁶R⁷)_v-C(O)OH이고, v가 4인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -N(R⁴)(R⁵)이고, R⁵가 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, 및 C_1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환된 -CH₂-페닐이고, R⁴가 -(CR⁶R⁷)_v-C(O)OH인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -N(R⁴)(R⁵)이고, R⁵가 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, 및 C_1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환된 -CH₂-페닐이고, R⁴가 -(CR⁶R⁷)_v-C(O)OH이고, v가 3인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -N(R⁴)(R⁵)이고, R⁵가 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, 및 C_1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환된 -CH₂-페닐이고, R⁴가 -(CR⁶R⁷)_v-C(O)OH이고, v가 4인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -N(R⁴)(R⁵)이고, R⁵가 -CH₃이고, R⁴가 -CH₂CH₂CH₂C(O)OH인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -N(R⁴)(R⁵)이고, R⁵가 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, 및 C_1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환된 -CH₂-페닐이고, R⁴가 -CH₂CH₂CH₂C(O)OH인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -N(R⁴)(R⁵)이고, R⁵가 -CH₃이고, R⁴가 -CH₂CH₂CH₂CH₂C(O)OH인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -N(R⁴)(R⁵)이고, R⁵가 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, 및 C_1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환된 -CH₂-페닐이고, R⁴가 -CH₂CH₂CH₂CH₂C(O)OH인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -N(R⁴)(R⁵)이고, R⁵가 -CH₃이고, R⁴가 -CH₂CH(CH₃)CH₂C(O)OH인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -N(R⁴)(R⁵)이고, R⁵가 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, 및 C_1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환된 -CH₂-페닐이고, R⁴가 -CH₂CH(CH₃)CH₂C(O)OH인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다.

일부 실시양태에서 R¹이 -OR³인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -OR³이고, R³이 -(CR⁶R⁷)_m-R⁸인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)OR⁹. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)OR⁹이고, R⁹가 H인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)OR⁹이고, R⁹가 C_1-6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)OR⁹이고, R⁹가 -CH₃인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)OR⁹이고, R⁹가 -CH₂CH₃인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)R¹⁰인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)R¹⁰이고, R¹⁰이 -NHSO₂R²¹인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)R¹⁰이고, R¹⁰이 -NHSO₂R²¹이고, R²¹이 C_1-6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)R¹⁰이고, R¹⁰이 -NHSO₂R²¹이고, R²¹이 C_3-6사이클로알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)O-(CR¹²R¹³)-OC(O)R¹¹인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)O-(CR¹²R¹³)-OC(O)R¹¹이고, R¹¹이 C_1-6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)O-(CR¹²R¹³)-OC(O)R¹¹이고, R¹¹이 C_1-6알콕시인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -OR³이고, R³이 -CH₂C(O)OH인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -OR³이고, R³이 -CH₂CH₂C(O)OH인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -OR³이고, R³이

인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -OR³이고, R³이

인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -OR³이고, R³이 -CH₂CH₂CH₂C(O)OH인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -OR³이고, R³이 -CH₂CH(CH₃)CH₂C(O)OH인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -OR³이고, R³이 -CH₂CH₂C(O)OCH₃인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -OR³이고, R³이 -CH₂CH₂C(O)OCH₂CH₃인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -OR³이고, R³이 -CH₂CH₂C(O)OC(CH₃)₃인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -OR³이고, R³이 -CH₂CH₂CH₂C(O)OCH₃인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -OR³이고, R³이 -CH₂CH₂CH₂C(O)OCH₂CH₃인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -OR³이고, R³이 -CH₂CH₂CH₂C(O)OC(CH₃)₃인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다.

일부 실시양태에서 R¹이 -OR³이고, R³이 -(CR⁶R⁷)_p-Y-(CR⁶R⁷)_q-R⁸인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -OR³이고, R³이 -(CR⁶R⁷)_p-Y-(CR⁶R⁷)_q-R⁸이고, 각각의 R⁶ 및 R⁷이 각각 독립적으로 H 및 C_1-6알킬로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -OR³이고, R³이 -(CR⁶R⁷)_p-Y-(CR⁶R⁷)_q-R⁸이고, 각각의 R⁶ 및 R⁷이 H인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -OR³이고, R³이 -(CR⁶R⁷)_p-Y-(CR⁶R⁷)_q-R⁸이고, Y가 -O-인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -OR³이고, R³이 -(CR⁶R⁷)_p-Y-(CR⁶R⁷)_q-R⁸이고, Y가 -N(R²²)-인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -OR³이고, R³이 -(CR⁶R⁷)_p-Y-(CR⁶R⁷)_q-R⁸이고, Y가 -N(R²²)-이고, R²²가 -SO₂R²³인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 q가 1인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 p가 2인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)OR⁹인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)OR⁹이고, R⁹가 H인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)OR⁹이고, R⁹가 C_1-6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)OR⁹이고, R⁹가 -CH₃인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)OR⁹이고, R⁹가 -CH₂CH₃인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)R¹⁰인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)R¹⁰이고, R¹⁰이 -NHSO₂R²¹인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)R¹⁰이고, R¹⁰이 -NHSO₂R²¹이고, R²¹이 C_1-6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)R¹⁰이고, R¹⁰이 -NHSO₂R²¹이고, R²¹이 C_3-6사이클로알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)O-(CR¹²R¹³)-OC(O)R¹¹인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)O-(CR¹²R¹³)-OC(O)R¹¹이고, R¹¹이 C_1-6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)O-(CR¹²R¹³)-OC(O)R¹¹이고, R¹¹이 C_1-6알콕시인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -OR³이고, R³이 -CH₂CH₂OCH₂C(O)OH인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -OR³이고, R³이 -CH₂CH₂N(SO₂CH₃)CH₂C(O)OH인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -OR³이고, R³이 -CH₂CH₂CH₂C(O)OCH(CH₃)OC(O)OCH₂CH₃인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -OR³이고, R³이 -CH₂CH₂CH₂C(O)OCH(CH₃)OC(O)OCH(CH₃)₂인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -OR³이고, R³이 -CH₂CH₂CH₂C(O)OCH₂OC(O)OC(CH₃)₃인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -OR³이고, R³이 -CH₂CH₂CH₂C(O)OCH(CH₃)OC(O)CH(CH₃)₂인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다.

일부 실시양태에서 R¹이 -OR³이고, R³이 -(CR⁶R⁷)_t-C_3-6사이클로알킬-R⁸인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -OR³이고, R³이 -(CR⁶R⁷)_t-C_3-6사이클로알킬-R⁸이고, t가 0인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -OR³이고, R³이 -(CR⁶R⁷)_t-C_3-6사이클로알킬-R⁸이고, t가 1인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -OR³이고, R³이 -(CR⁶R⁷)_t-C_3-6사이클로알킬-R⁸이고, t가 2인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -OR³이고, R³이 -사이클로프로필-C(O)OH인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -OR³이고, R³이 -사이클로부틸-C(O)OH인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -OR³이고, R³이 -사이클로펜틸-C(O)OH인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다.

일부 실시양태에서 R¹이 -R¹⁴인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -R¹⁴이고, R¹⁴가 -(CR¹⁵R¹⁶)_m-R⁸인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹⁴가 -(CR¹⁵R¹⁶)_m-R⁸이고, m이 1인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹⁴가 -(CR¹⁵R¹⁶)_m-R⁸이고, m이 2인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹⁴가 -(CR¹⁵R¹⁶)_m-R⁸이고, m이 3인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹⁴가 -(CR¹⁵R¹⁶)_m-R⁸이고, m이 4인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)OR⁹인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)OR⁹이고, R⁹가 H인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)OR⁹이고, R⁹가 C_1-6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)OR⁹이고, R⁹가 -CH₃인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)OR⁹이고, R⁹가 -CH₂CH₃인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)R¹⁰인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)R¹⁰이고, R¹⁰이 -NHSO₂R²¹인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)R¹⁰이고, R¹⁰이 -NHSO₂R²¹이고, R²¹이 C_1-6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)R¹⁰이고, R¹⁰이 -NHSO₂R²¹이고, R²¹이 C_3-6사이클로알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)O-(CR¹²R¹³)-OC(O)R¹¹인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)O-(CR¹²R¹³)-OC(O)R¹¹이고, R¹¹이 C_1-6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)O-(CR¹²R¹³)-OC(O)R¹¹이고, R¹¹이 C_1-6알콕시인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -R¹⁴이고, R¹⁴가 -CH₂C(O)OH인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -R¹⁴이고, R¹⁴가 -CH₂CH₂C(O)OH인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -R¹⁴이고, R¹⁴가 -CH₂CH₂CH₂C(O)OH인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -R¹⁴이고, R¹⁴가 -CH₂CH₂CH₂CH₂C(O)OH인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -R¹⁴이고, R¹⁴가 -CH₂CH(CH₃)CH₂C(O)OH인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -R¹⁴이고, R¹⁴가 -CH₂CH₂C(O)OCH₃인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -R¹⁴이고, R¹⁴가 -CH₂CH₂C(O)OCH₂CH₃인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -R¹⁴이고, R¹⁴가 -CH₂CH₂C(O)OC(CH₃)₃인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -R¹⁴이고, R¹⁴가 -CH₂CH₂CH₂C(O)OCH₃인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -R¹⁴이고, R¹⁴가 -CH₂CH₂CH₂C(O)OCH₂CH₃인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -R¹⁴이고, R¹⁴가 -CH₂CH₂CH₂C(O)OC(CH₃)₃인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -R¹⁴이고, R¹⁴가 -CH₂CH₂CH₂CH₂C(O)OCH₃인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -R¹⁴이고, R¹⁴가 -CH₂CH₂CH₂CH₂C(O)OCH₂CH₃인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -R¹⁴이고, R¹⁴가 -CH₂CH₂CH₂CH₂C(O)OC(CH₃)₃인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다.

일부 실시양태에서 R¹이 -R¹⁴이고, R¹⁴가 -(CR⁶R⁷)_p-Y-(CR⁶R⁷)_q-R⁸인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -R¹⁴이고, R¹⁴가 -(CR⁶R⁷)_p-Y-(CR⁶R⁷)_q-R⁸이고, 각각의 R⁶ 및 R⁷이 각각 독립적으로 H 및 C_1-6알킬로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -R¹⁴이고, R¹⁴가 -(CR⁶R⁷)_p-Y-(CR⁶R⁷)_q-R⁸이고, 각각의 R⁶ 및 R⁷이 H인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -R¹⁴이고, R¹⁴가 -(CR⁶R⁷)_p-Y-(CR⁶R⁷)_q-R⁸이고, Y가 -O-인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -R¹⁴이고, R¹⁴가 -(CR⁶R⁷)_p-Y-(CR⁶R⁷)_q-R⁸이고, Y가 -N(R²²)-인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -R¹⁴이고, R¹⁴가 -(CR⁶R⁷)_p-Y-(CR⁶R⁷)_q-R⁸이고, Y가 -N(R²²)-이고, R²²가 -SO₂R²³인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 q가 1인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 p가 2인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)OR⁹인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)OR⁹이고, R⁹가 H인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)OR⁹이고, R⁹가 C_1-6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)OR⁹이고, R⁹가 -CH₃인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)OR⁹이고, R⁹가 -CH₂CH₃인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)R¹⁰인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)R¹⁰이고, R¹⁰이 -NHSO₂R²¹인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)R¹⁰이고, R¹⁰이 -NHSO₂R²¹이고, R²¹이 C_1-6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)R¹⁰이고, R¹⁰이 -NHSO₂R²¹이고, R²¹이 C_3-6사이클로알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)O-(CR¹²R¹³)-OC(O)R¹¹인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)O-(CR¹²R¹³)-OC(O)R¹¹이고, R¹¹이 C_1-6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)O-(CR¹²R¹³)-OC(O)R¹¹이고, R¹¹이 C_1-6알콕시인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -R¹⁴이고, R¹⁴가 -CH₂CH₂OCH₂C(O)OH인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -R¹⁴이고, R¹⁴가 -CH₂CH₂N(SO₂CH₃)CH₂C(O)OH인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -R¹⁴이고, R¹⁴가 -CH₂CH₂CH₂C(O)OCH(CH₃)OC(O)OCH₂CH₃인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -R¹⁴이고, R¹⁴가 -CH₂CH₂CH₂C(O)OCH(CH₃)OC(O)OCH(CH₃)₂인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -R¹⁴이고, R¹⁴가 -CH₂CH₂CH₂C(O)OCH₂OC(O)OC(CH₃)₃인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -R¹⁴이고, R¹⁴가 -CH₂CH₂CH₂C(O)OCH(CH₃)OC(O)CH(CH₃)₂인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다.

일부 실시양태에서 R¹이 -C≡C-(CR⁶R⁷)-R⁸인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -C≡C-(CR⁶R⁷)-R⁸이고, R⁶ 및 R⁷이 독립적으로 H 및 C_1-6알킬로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -C≡C-(CR⁶R⁷)-R⁸이고, R⁶ 및 R⁷이 각각 독립적으로 C_1-6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -C≡C-(CR⁶R⁷)-R⁸이고, R⁶ 및 R⁷이 -CH₃인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)OR⁹인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)OR⁹이고, R⁹가 H인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)OR⁹이고, R⁹가 C_1-6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)OR⁹이고, R⁹가 -CH₃인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)OR⁹이고, R⁹가 -CH₂CH₃인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)R¹⁰인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)R¹⁰이고, R¹⁰이 -NHSO₂R²¹인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)R¹⁰이고, R¹⁰이 -NHSO₂R²¹이고, R²¹이 C_1-6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)R¹⁰이고, R¹⁰이 -NHSO₂R²¹이고, R²¹이 C_3-6사이클로알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)O-(CR¹²R¹³)-OC(O)R¹¹인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)O-(CR¹²R¹³)-OC(O)R¹¹이고, R¹¹이 C_1-6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)O-(CR¹²R¹³)-OC(O)R¹¹이고, R¹¹이 C_1-6알콕시인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이

인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다.

일부 실시양태에서 n이 0, 1, 2, 또는 3인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 0, 1, 또는 2인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1 또는 2인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 0 또는 1인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 0인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 2인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 3인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 4인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다.

일부 실시양태에서 n이 1이고, R²가 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, 또는 -OR¹⁷인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R²가 독립적으로 C_1-6알킬, 할로겐, -CN, 또는 C_1-6할로알킬로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R²가 할로겐, C_1-6알킬, 또는 C_1-6할로알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R²가 할로겐인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R²가 -Cl인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R²가 -F인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R²가 C_1-6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R²가 -CH₃인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R²가 C_1-6할로알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R²가 -CF₃인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R²가 C_1-6알콕시인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R²가 -OCH₃인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R²가 C_1-6할로알콕시인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R²가 -OCF₃인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R²가 -OH인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R²가 -CN인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다.

일부 실시양태에서 n이 2이고, 각각의 R²가 독립적으로 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, 또는 -OR¹⁷인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 2이고, 각각의 R²가 독립적으로 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6알콕시, -OCF₃, 또는 -CN인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 2이고, 각각의 R²가 독립적으로 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6알콕시, 또는 -OCF₃인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 2이고, 각각의 R²가 독립적으로 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, 또는 -OCF₃인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 2이고, 각각의 R²가 독립적으로 할로겐, C_1-6알킬, 또는 C_1-6할로알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 2이고, 각각의 R²가 독립적으로 할로겐 또는 C_1-6할로알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 2이고, 각각의 R²가 독립적으로 할로겐 또는 C_1-6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 2이고, 각각의 R²가 독립적으로 할로겐인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 2이고, 각각의 R²가 독립적으로 C_1-6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 2이고, 각각의 R²가 독립적으로 C_1-6할로알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다.

일부 실시양태에서 n이 3이고, 각각의 R²가 독립적으로 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6알콕시, C_1-6할로알콕시, -OH, 또는 -CN인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 3이고, 각각의 R²가 독립적으로 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6알콕시, -OCF₃, 또는 -CN인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 3이고, 각각의 R²가 독립적으로 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6알콕시, 또는 -OCF₃인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 3이고, 각각의 R²가 독립적으로 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, 또는 -OCF₃인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 3이고, 각각의 R²가 독립적으로 할로겐, C_1-6알킬, 또는 C_1-6할로알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 3이고, 각각의 R²가 독립적으로 할로겐 또는 C_1-6할로알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 3이고, 각각의 R²가 독립적으로 할로겐 또는 C_1-6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 3이고, 각각의 R²가 독립적으로 할로겐인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 3이고, 각각의 R²가 독립적으로 C_1-6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 3이고, 각각의 R²가 독립적으로 C_1-6할로알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다.

일부 실시양태에서 n이 4이고, 각각의 R²가 독립적으로 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, 및 -OR¹⁷인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다.

일부 실시양태에서 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다:

화학식 (Ia)

상기 식에서,

Y는 -O- 또는 -N(R²²)-이고;

R⁸은 -C(O)OR⁹, -C(O)R¹⁰, 또는 -C(O)O-(CR¹²R¹³)-OC(O)R¹¹이고;

R^8'은 -C(O)OR^9', -C(O)R^10', 또는 -C(O)O-(CR¹²R¹³)-OC(O)R¹¹이고;

R⁹는 H 또는 C_1-6알킬이고;

R^9'는 C_1-6알킬이고;

R¹⁰은 C_1-6알킬 또는 -NHSO₂R²¹이고;

R^10'은 C_2-6알킬 또는 -NHSO₂R²¹이고;

R¹¹은 C_1-6알킬 또는 C_1-6알콕시이고;

R¹² 및 R¹³은 각각 독립적으로 H 또는 C_1-6알킬이고;

R²¹은 C_1-6알킬 또는 C_3-6사이클로알킬이고;

R²²는 H, C_1-6알킬, 또는 -SO₂R²³이고;

R²³은 C_1-6알킬이고;

m은 1, 2, 3 또는 4이고;

n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;

p는 2, 3, 또는 4이고;

q는 1, 2, 또는 3이다.

일부 실시양태에서 R^4'가 -(CR⁶R⁷)_m-R^8'인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R^4'가 -(CR⁶R⁷)_m-R^8'이고, 각각의 R⁶ 및 R⁷이 각각 독립적으로 H 및 C_1-6알킬로부터 선택되는 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R^4'가 -(CR⁶R⁷)_m-R^8'이고, 각각의 R⁶ 및 R⁷이 H인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 1, 2, 또는 3인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 1인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 2인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 3인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 4인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R^8'이 -C(O)OR^9'인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R^8'이 -C(O)OR^9'이고, R^9'가 -CH₃인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R^8'이 -C(O)OR^9'이고, R^9'가 -CH₂CH₃인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R^8'이 -C(O)R^10'인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R^8'이 -C(O)R^10'이고, R^10'이 -NHSO₂R²¹인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R^8'이 -C(O)R^10'이고, R^10'이 -NHSO₂R²¹이고, R²¹이 C_1-6알킬인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R^8'이 -C(O)R^10'이고, R^10'이 -NHSO₂R²¹이고, R²¹이 C_3-6사이클로알킬인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R^8'이 -C(O)O-(CR¹²R¹³)-OC(O)R¹¹인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R^8'이 -C(O)O-(CR¹²R¹³)-OC(O)R¹¹이고, R¹¹이 C_1-6알킬인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R^8'이 -C(O)O-(CR¹²R¹³)-OC(O)R¹¹이고, R¹¹이 C_1-6알콕시인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R^4'가 -CH₂CH₂C(O)OCH₃인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R^4'가 -CH₂CH₂C(O)OCH₂CH₃인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R^4'가 -CH₂CH₂C(O)OC(CH₃)₃인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R^4'가 -CH₂CH₂CH₂C(O)OCH₃인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R^4'가 -CH₂CH₂CH₂C(O)OCH₂CH₃인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R^4'가 -CH₂CH₂CH₂C(O)OC(CH₃)₃인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다.

일부 실시양태에서 R^4'가 -(CR⁶R⁷)_p-Y-(CR⁶R⁷)_q-R⁸인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R^4'가 -(CR⁶R⁷)_p-Y-(CR⁶R⁷)_q-R⁸이고, 각각의 R⁶ 및 R⁷이 각각 독립적으로 H 및 C_1-6알킬로부터 선택되는 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R^4'가 -(CR⁶R⁷)_p-Y-(CR⁶R⁷)_q-R⁸이고, 각각의 R⁶ 및 R⁷이 H인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R^4'가 -(CR⁶R⁷)_p-Y-(CR⁶R⁷)_q-R⁸이고, Y가 -O-인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R^4'가 -(CR⁶R⁷)_p-Y-(CR⁶R⁷)_q-R⁸이고, Y가 -N(R²²)-인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R^4'가 -(CR⁶R⁷)_p-Y-(CR⁶R⁷)_q-R⁸이고, Y가 -N(R²²)-이고, R²²가 -SO₂R²³인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 q가 1인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 p가 2인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)OR⁹인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)OR⁹이고, R⁹가 H인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)OR⁹이고, R⁹가 C_1-6알킬인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)OR⁹이고, R⁹가 -CH₃인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)OR⁹이고, R⁹가 -CH₂CH₃인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)R¹⁰인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)R¹⁰이고, R¹⁰이 -NHSO₂R²¹인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)R¹⁰이고, R¹⁰이 -NHSO₂R²¹이고, R²¹이 C_1-6알킬인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)R¹⁰이고, R¹⁰이 -NHSO₂R²¹이고, R²¹이 C_3-6사이클로알킬인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)O-(CR¹²R¹³)-OC(O)R¹¹인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)O-(CR¹²R¹³)-OC(O)R¹¹이고, R¹¹이 C_1-6알킬인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)O-(CR¹²R¹³)-OC(O)R¹¹이고, R¹¹이 C_1-6알콕시인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R^4'가 -CH₂CH₂OCH₂C(O)OH인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R^4'가 -CH₂CH₂N(SO₂CH₃)CH₂C(O)OH인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R^4'가 -CH₂CH₂CH₂C(O)OCH(CH₃)OC(O)OCH₂CH₃인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R^4'가 -CH₂CH₂CH₂C(O)OCH(CH₃)OC(O)OCH(CH₃)₂인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R^4'가 -CH₂CH₂CH₂C(O)OCH₂OC(O)OC(CH₃)₃인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R^4'가 -CH₂CH₂CH₂C(O)OCH(CH₃)OC(O)CH(CH₃)₂인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다.

일부 실시양태에서 R^4'가 -C_4-6알킬-C(O)OH인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R^4'가 -CH₂CH₂CH₂CH₂C(O)OH인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R^4'가 -CH₂CH(CH₃)CH₂C(O)OH인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다.

일부 실시양태에서 R^4'가 -C_3-6사이클로알킬-C(O)OH인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R^4'가 -C_1-6알킬-C_3-6사이클로알킬-C(O)OH인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다.

일부 실시양태에서 n이 0, 1, 2, 또는 3인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 0, 1, 또는 2인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1 또는 2인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 0 또는 1인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 0인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 2인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 3인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 4인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다.

일부 실시양태에서 n이 1이고, R²가 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, 또는 -OR¹⁷인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R²가 독립적으로 C_1-6알킬, 할로겐, -CN, 또는 C_1-6할로알킬로부터 선택되는 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R²가 할로겐, C_1-6알킬, 또는 C_1-6할로알킬인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R²가 할로겐인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R²가 -Cl인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R²가 -F인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R²가 C_1-6알킬인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R²가 -CH₃인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R²가 C_1-6할로알킬인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R²가 -CF₃인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R²가 C_1-6알콕시인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R²가 -OCH₃인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R²가 C_1-6할로알콕시인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R²가 -OCF₃인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R²가 -OH인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R²가 -CN인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다.

일부 실시양태에서 n이 2이고, 각각의 R²가 독립적으로 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, 또는 -OR¹⁷인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 2이고, 각각의 R²가 독립적으로 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6알콕시, -OCF₃, 또는 -CN인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 2이고, 각각의 R²가 독립적으로 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6알콕시, 또는 -OCF₃인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 2이고, 각각의 R²가 독립적으로 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, 또는 -OCF₃인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 2이고, 각각의 R²가 독립적으로 할로겐, C_1-6알킬, 또는 C_1-6할로알킬인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 2이고, 각각의 R²가 독립적으로 할로겐 또는 C_1-6할로알킬인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 2이고, 각각의 R²가 독립적으로 할로겐 또는 C_1-6알킬인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 2이고, 각각의 R²가 독립적으로 할로겐인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 2이고, 각각의 R²가 독립적으로 C_1-6알킬인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 2이고, 각각의 R²가 독립적으로 C_1-6할로알킬인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다.

일부 실시양태에서 n이 3이고, 각각의 R²가 독립적으로 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6알콕시, C_1-6할로알콕시, -OH, 또는 -CN인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 3이고, 각각의 R²가 독립적으로 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6알콕시, -OCF₃, 또는 -CN인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 3이고, 각각의 R²가 독립적으로 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6알콕시, 또는 -OCF₃인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 3이고, 각각의 R²가 독립적으로 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, 또는 -OCF₃인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 3이고, 각각의 R²가 독립적으로 할로겐, C_1-6알킬, 또는 C_1-6할로알킬인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 3이고, 각각의 R²가 독립적으로 할로겐 또는 C_1-6할로알킬인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 3이고, 각각의 R²가 독립적으로 할로겐 또는 C_1-6알킬인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 3이고, 각각의 R²가 독립적으로 할로겐인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 3이고, 각각의 R²가 독립적으로 C_1-6알킬인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 3이고, 각각의 R²가 독립적으로 C_1-6할로알킬인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다.

일부 실시양태에서 n이 4이고, 각각의 R²가 독립적으로 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, 및 -OR¹⁷인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다.

일부 실시양태에서 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다:

화학식 (Ib)

상기 식에서,

Y는 -O- 또는 -N(R²²)-이고;

R⁸은 -C(O)OR⁹, -C(O)R¹⁰, 또는 -C(O)O-(CR¹²R¹³)-OC(O)R¹¹이고;

R⁹는 H 또는 C_1-6알킬이고;

R¹⁰은 C_1-6알킬 또는 -NHSO₂R²¹이고;

R¹¹은 C_1-6알킬 또는 C_1-6알콕시이고;

R¹² 및 R¹³은 각각 독립적으로 H 또는 C_1-6알킬이고;

R²¹은 C_1-6알킬 또는 C_3-6사이클로알킬이고;

R²²는 H, C_1-6알킬, 또는 -SO₂R²³이고;

R²³은 C_1-6알킬이고;

m은 1, 2, 3 또는 4이고;

n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;

p는 2, 3, 또는 4이고;

q는 1, 2, 또는 3이고;

t는 0, 1, 또는 2이다.

일부 실시양태에서 R³이 -(CR⁶R⁷)_m-R⁸인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)OR⁹인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)OR⁹이고, R⁹가 H인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)OR⁹이고, R⁹가 C_1-6알킬인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)OR⁹이고, R⁹가 -CH₃인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)OR⁹이고, R⁹가 -CH₂CH₃인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)R¹⁰인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)R¹⁰이고, R¹⁰이 -NHSO₂R²¹인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)R¹⁰이고, R¹⁰이 -NHSO₂R²¹이고, R²¹이 C_1-6알킬인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)R¹⁰이고, R¹⁰이 -NHSO₂R²¹이고, R²¹이 C_3-6사이클로알킬인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)O-(CR¹²R¹³)-OC(O)R¹¹인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)O-(CR¹²R¹³)-OC(O)R¹¹이고, R¹¹이 C_1-6알킬인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)O-(CR¹²R¹³)-OC(O)R¹¹이고, R¹¹이 C_1-6알콕시인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R³이 -CH₂C(O)OH인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R³이 -CH₂CH₂C(O)OH인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -OR³이고, R³이

인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R¹이 -OR³이고, R³이

인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R³이 -CH₂CH₂CH₂C(O)OH인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R³이 -CH₂CH(CH₃)CH₂C(O)OH인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R³이 -CH₂CH₂C(O)OCH₃인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R³이 -CH₂CH₂C(O)OCH₂CH₃인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R³이 -CH₂CH₂C(O)OC(CH₃)₃인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R³이 -CH₂CH₂CH₂C(O)OCH₃인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R³이 -CH₂CH₂CH₂C(O)OCH₂CH₃인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R³이 -CH₂CH₂CH₂C(O)OC(CH₃)₃인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다.

일부 실시양태에서 R³이 -(CR⁶R⁷)_p-Y-(CR⁶R⁷)_q-R⁸인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R³이 -(CR⁶R⁷)_p-Y-(CR⁶R⁷)_q-R⁸이고, 각각의 R⁶ 및 R⁷이 각각 독립적으로 H 및 C_1-6알킬인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R³이 -(CR⁶R⁷)_p-Y-(CR⁶R⁷)_q-R⁸이고, 각각의 R⁶ 및 R⁷이 H인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R³이 -(CR⁶R⁷)_p-Y-(CR⁶R⁷)_q-R⁸이고, Y가 -O-인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R³이 -(CR⁶R⁷)_p-Y-(CR⁶R⁷)_q-R⁸이고, Y가 -N(R²²)-인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R³이 -(CR⁶R⁷)_p-Y-(CR⁶R⁷)_q-R⁸이고, Y가 -N(R²²)-이고, R²²가 -SO₂R²³인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 q가 1인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 p가 2인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)OR⁹인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)OR⁹이고, R⁹가 H인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)OR⁹이고, R⁹가 C_1-6알킬인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)OR⁹이고, R⁹가 -CH₃인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)OR⁹이고, R⁹가 -CH₂CH₃인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)R¹⁰인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)R¹⁰이고, R¹⁰이 -NHSO₂R²¹인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)R¹⁰이고, R¹⁰이 -NHSO₂R²¹이고, R²¹이 C_1-6알킬인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)R¹⁰이고, R¹⁰이 -NHSO₂R²¹이고, R²¹이 C_3-6사이클로알킬인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)O-(CR¹²R¹³)-OC(O)R¹¹인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)O-(CR¹²R¹³)-OC(O)R¹¹이고, R¹¹이 C_1-6알킬인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R⁸이 -C(O)O-(CR¹²R¹³)-OC(O)R¹¹이고, R¹¹이 C_1-6알콕시인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R³이 -CH₂CH₂OCH₂C(O)OH인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R³이 -CH₂CH₂N(SO₂CH₃)CH₂C(O)OH인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R³이 -CH₂CH₂CH₂C(O)OCH(CH₃)OC(O)OCH₂CH₃인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R³이 -CH₂CH₂CH₂C(O)OCH(CH₃)OC(O)OCH(CH₃)₂인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R³이 -CH₂CH₂CH₂C(O)OCH₂OC(O)OC(CH₃)₃인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R³이 -CH₂CH₂CH₂C(O)OCH(CH₃)OC(O)CH(CH₃)₂인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다.

일부 실시양태에서 R³이 -(CR⁶R⁷)_t-C_3-6사이클로알킬-R⁸인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R³이 -(CR⁶R⁷)_t-C_3-6사이클로알킬-R⁸이고, t가 0인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R³이 -(CR⁶R⁷)_t-C_3-6사이클로알킬-R⁸이고, t가 1인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R³이 -(CR⁶R⁷)_t-C_3-6사이클로알킬-R⁸이고, t가 2인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R³이 -사이클로프로필-C(O)OH인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R³이 -사이클로부틸-C(O)OH인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 R³이 -사이클로펜틸-C(O)OH인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다.

일부 실시양태에서 n이 0, 1, 2, 또는 3인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 0, 1, 또는 2인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1 또는 2인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 0 또는 1인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 0인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 2인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 3인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 4인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다.

일부 실시양태에서 n이 1이고, R²가 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, 또는 -OR¹⁷인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R²가 독립적으로 C_1-6알킬, 할로겐, -CN, 또는 C_1-6할로알킬로부터 선택되는 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R²가 할로겐, C_1-6알킬, 또는 C_1-6할로알킬인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R²가 할로겐인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R²가 -Cl인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R²가 -F인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R²가 C_1-6알킬인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R²가 -CH₃인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R²가 C_1-6할로알킬인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R²가 -CF₃인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R²가 C_1-6알콕시인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R²가 -OCH₃인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R²가 C_1-6할로알콕시인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R²가 -OCF₃인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R²가 -OH인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R²가 -CN인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다.

일부 실시양태에서 n이 2이고, 각각의 R²가 독립적으로 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, 또는 -OR¹⁷인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 2이고, 각각의 R²가 독립적으로 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6알콕시, -OCF₃, 또는 -CN인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 2이고, 각각의 R²가 독립적으로 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6알콕시, 또는 -OCF₃인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 2이고, 각각의 R²가 독립적으로 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, 또는 -OCF₃인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 2이고, 각각의 R²가 독립적으로 할로겐, C_1-6알킬, 또는 C_1-6할로알킬인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 2이고, 각각의 R²가 독립적으로 할로겐 또는 C_1-6할로알킬인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 2이고, 각각의 R²가 독립적으로 할로겐 또는 C_1-6알킬인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 2이고, 각각의 R²가 독립적으로 할로겐인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 2이고, 각각의 R²가 독립적으로 C_1-6알킬인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 2이고, 각각의 R²가 독립적으로 C_1-6할로알킬인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다.

일부 실시양태에서 n이 3이고, 각각의 R²가 독립적으로 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6알콕시, C_1-6할로알콕시, -OH, 또는 -CN인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 3이고, 각각의 R²가 독립적으로 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6알콕시, -OCF₃, 또는 -CN인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 3이고, 각각의 R²가 독립적으로 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6알콕시, 또는 -OCF₃인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 3이고, 각각의 R²가 독립적으로 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, 또는 -OCF₃인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 3이고, 각각의 R²가 독립적으로 할로겐, C_1-6알킬, 또는 C_1-6할로알킬인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 3이고, 각각의 R²가 독립적으로 할로겐 또는 C_1-6할로알킬인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 3이고, 각각의 R²가 독립적으로 할로겐 또는 C_1-6알킬인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 3이고, 각각의 R²가 독립적으로 할로겐인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 3이고, 각각의 R²가 독립적으로 C_1-6알킬인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 3이고, 각각의 R²가 독립적으로 C_1-6할로알킬인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다.

일부 실시양태에서 n이 4이고, 각각의 R²가 독립적으로 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, 및 -OR¹⁷인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다.

본원에 제공된 추가의 실시양태는 상기 기재된 특정한 실시양태 중 하나 이상의 조합을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 표 1에 제공된 구조를 갖는다.

표 1

일부 실시양태에서 본원에 개시된 화합물은

및

, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택된다.

화합물의 제조

본원에 기재된 반응에서 사용되는 화합물은 상업적으로 이용 가능한 화학물질 및/또는 화학 문헌에 기재된 화합물로부터 출발하여, 공지된 유기 합성 기술에 따라 제조된다. "상업적으로 이용 가능한 화학물질"은 아크로스 오가닉스(Acros Organics, 벨기에 지일 소재), 알드리치 케미칼(Aldrich Chemical, 시그마 케미칼 앤드 플루카(Sigma Chemical and Fluka)를 포함하여 미국 위스콘신주 밀워키 소재), 아핀 케미칼스 엘티디(Apin Chemicals Ltd., 영국 밀톤 파크 소재), 아크 팜 인크(Ark Pharm, Inc., 미국 일리노이주 리버티빌 소재), 아보카도 리서치(Avocado Research, 영국 랭커셔 소재), 비디에이치 인크(BDH Inc., 캐나다 토론토 소재), 비오네트(Bionet, 영국 콘월 소재), 켐서비스 인크(Chemservice Inc., 미국 펜실베이니아주 웨스트 체스터 소재), 콤비-블록스(Combi-blocks, 미국 캘리포니아주 산 디에고 소재), 크레센트 케미칼 코(Crescent Chemical Co., 미국 뉴욕주 하포그 소재), 이몰라큘스(eMolecules, 미국 캘리포니아주 산 디에고 소재), 피셔 사이언티픽 코(Fisher Scientific Co., 미국 펜실베이니아주 피츠버그 소재), 피손스 케미칼스(Fisons Chemicals, 영국 레스터셔 소재), 프론티어 사이언티픽(Frontier Scientific, 미국 유타주 로간 소재), 아이씨엔 바이오메디칼스 인크(ICN Biomedicals, Inc., 미국 캘리포니아주 코스타 메사 소재), 키 오가닉스(Key Organics, 영국 콘월 소재), 랜카스터 신테시스(Lancaster Synthesis, 미국 뉴햄프셔주 윈드햄 소재), 매트릭스 사이언티픽(Matrix Scientific, 미국 사우스캐롤라이나주 컬럼비아 소재), 메이브릿지 케미칼 코 엘티디(Maybridge Chemical Co. Ltd., 영국 콘월 소재), 파리쉬 케미칼 코(Parish Chemical Co., 미국 유타주 오렘 소재), 팔츠 앤드 파우어 인크(Pfaltz & Bauer, Inc., 미국 코네티컷주 워터베리 소재), 폴리오가닉스(Polyorganix, 미국 텍사스주 휴스턴 소재), 피어스 케미칼 코(Pierce Chemical Co., 미국 일리노이주 록포드 소재), 리델 데 한 아게(Riedel de Haen AG, 독일 하노버 소재), 라이안 사이언티픽 인크(Ryan Scientific, Inc., 미국 사우스캐롤라이나주 마운트 플레전트 소재), 스펙트럼 케미칼스(Spectrum Chemicals, 미국 캘리포니아주 가데나 소재), 선디아 메디테크(Sundia Meditech, 중국 상하이 소재), 티씨아이 아메리카(TCI America, 미국 오리건주 포틀랜드 소재), 트랜스 월드 케미칼스 인크(Trans World Chemicals, Inc., 미국 메릴랜드주 록빌 소재), 및 우시(WuXi, 중국 상하이 소재)를 포함하는 표준 상업 공급원으로부터 수득된다.

본원에 기재된 화합물의 제조에서 유용한 반응물의 합성을 설명하거나 제조를 기재한 글에 대한 참조를 제공하는 적합한 참조 서적 및 논문은, 예를 들면, 문헌["Synthetic Organic Chemistry", John Wiley　& Sons, Inc., New York; S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations," 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2nd Ed., John Wiley　& Sons, New York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992]을 포함한다. 본원에 기재된 화합물의 제조에서 유용한 반응물의 합성을 설명하거나 제조를 기재한 글에 대한 참조를 제공하는 추가의 적합한 참조 서적 및 논문은, 예를 들면, 문헌[Fuhrhop, J. and Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", Second, Revised and Enlarged Edition(1994) John Wiley　& Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text"(1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2nd Edition(1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4th Edition(1992) John Wiley　& Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J.(editor) "Modern Carbonyl Chemistry"(2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups"(1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7th Edition(2000) John Wiley　& Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2nd Edition(1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia"(1999) John Wiley　& Sons, ISBN: 3-527-29645-X, in 8 volumes; "Organic Reactions"(1942-2000) John Wiley　& Sons, in over 55 volumes; and "Chemistry of Functional Groups" John Wiley　& Sons, in 73 volumes]을 포함한다.

특정하고 유사한 반응물은 또한 대부분의 공공 및 대학 도서관에서 이용 가능한 문헌[Chemical Abstract Service of the American Chemical Society]에 의해 만들어진 공지된 화학물질의 지표, 뿐만 아니라 온라인 데이터베이스(더 상세한 설명을 위하여 [the American Chemical Society, Washington, D.C.]를 접속할 수 있음)를 통해 확인된다. 공지되었지만 카탈로그에서 상업적으로 이용 가능하지 않은 화학물질은 주문 화학 합성 업체에 의해 임의로 제조되고, 여기서 많은 표준 화학 공급 업체(예를 들면, 상기 열거된 업체)는 주문 합성 서비스를 제공한다. 본원에 기재된 피페라진 카바메이트의 약제학적 염의 제조 및 선택을 위한 참조는 문헌[P. H. Stahl & C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002]이다.

본원에 개시된 화합물의 추가의 형태

이성체

추가로, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 기하 이성체로서 존재한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 이중 결합을 보유한다. 본원에 제시된 화합물은 모든 시스(cis), 트랜스(trans), 신(syn), 안티(anti), 엔트제겐(entgegen)(E), 및 주삼멘(zusammen)(Z) 이성체 뿐만 아니라 이의 상응하는 혼합물을 포함한다. 일부 상황에서, 화합물은 토오토머로서 존재한다. 본원에 기재된 화합물은 본원에 기재된 화학식에서 모든 가능한 토오토머를 포함한다. 일부 상황에서, 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 보유하고, 각각의 중심은 R 배열, 또는 S 배열로 존재한다. 본원에 기재된 화합물은 모든 디아스테레오머, 에난티오머, 및 에피머 형태 뿐만 아니라 이의 상응하는 혼합물을 포함한다. 본원에 제공된 화합물 및 방법의 추가의 실시양태에서, 단일 제조 단계, 조합, 또는 상호교환으로부터 야기된 에난티오머 및/또는 디아스테레오머의 혼합물은 본원에 기재된 응용에 유용하다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 라세미 혼합물의 키랄 크로마토그래피 분할에 의해 광학적으로 순수한 에난티오머로서 제조된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 화합물의 라세미 혼합물을 광학적으로 활성인 분할제와 반응시켜 한 쌍의 디아스테레오머 화합물을 형성하고, 디아스테레오머를 분리하고, 광학적으로 순수한 에난티오머를 회수함으로써 이들의 개별적인 입체이성체로서 제조된다. 일부 실시양태에서, 해리 가능한 착물이 바람직하다(예를 들면, 결정질 디아스테레오머 염). 일부 실시양태에서, 디아스테레오머는 개별적인 물리적 성질(예를 들면, 융점, 비등점, 용해도, 반응성 등)을 갖고, 이들 차이점을 활용하여 분리된다. 일부 실시양태에서, 디아스테레오머는 키랄 크로마토그래피, 또는 바람직하게는, 용해도의 차이에 기반한 분리/분할 기술에 의해 분리된다. 일부 실시양태에서, 그 다음, 광학적으로 순수한 에난티오머는 라세미화를 야기하지 않을 임의의 실제 수단에 의해, 분할제에 따라 회수된다.

표지화된 화합물

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 이들의 동위원소로 표지화된 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 이러한 동위원소로 표지화된 화합물을 투여하여 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 이러한 동위원소로 표지화된 화합물을 약제학적 조성물로서 투여하여 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 하나 이상의 원자가 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 교체된다는 점을 제외하고 본원에 기재된 것들과 동일한 동위원소로 표지화된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물로 도입되는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오르 및 클로라이드의 동위원소, 예를 들면, 각각 ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ^l5N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, 및 ³⁶Cl을 포함한다. 상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본원에 기재된 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화물, 수화물, 또는 유도체는 본 발명의 범위에 속한다. 특정한 동위원소로 표지화된 화합물, 예를 들면, ³H 및 ¹⁴C와 같은 방사성 동위원소가 도입된 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에서 유용하다. 삼중수소, 즉, ³H 및 탄소-14, 즉, ¹⁴C 동위원소는 제조의 용이함 및 검출 가능성을 위하여 특히 바람직하다. 추가로, 중수소, 즉, ²H와 같은 중동위원소에 의한 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 야기된 특정한 치료적 이점, 예를 들면, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 필요를 생성한다. 일부 실시양태에서, 동위원소로 표지화된 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화물, 소화물 또는 유도체는 임의의 적합한 방법에 의해 제조된다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 발색단 또는 형광 잔기, 생물발광 표지, 또는 화학발광 표지의 사용을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다른 수단에 의해 표지화된다.

약제학적으로 허용되는 염

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로서 존재한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 이러한 약제학적으로 허용되는 염을 투여하여 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 이러한 약제학적으로 허용되는 염을 약제학적 조성물로서 투여하여 질환을 치료하는 방법을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 산성 또는 염기성 기를 보유하고, 따라서 임의의 다수의 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기 산과 반응하여 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다. 일부 실시양태에서, 이들 염은 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 동일 반응계에서 제조되거나, 정제된 화합물을 이의 유리 형태로 적합한 산 또는 염기와 개별적으로 반응시키고 이에 따라 수득된 염을 단리함으로써 제조된다.

용매화물

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 용매화물로서 존재한다. 본 발명은 이러한 용매화물을 투여하여 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 추가로 이러한 용매화물을 약제학적 조성물로서 투여하여 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매화물을 함유하고, 일부 실시양태에서, 약제학적으로 허용되는 용매, 예를 들면, 물, 에탄올 등에 의해 결정화 과정 동안 형성된다. 수화물은 용매가 물인 경우 형성되거나, 알코올레이트는 용매가 알코올인 경우 형성된다. 본원에 기재된 화합물의 용매화물은 편리하게 제조되거나 본원에 기재된 과정 동안 형성된다. 오직 예시의 방식으로, 본원에 기재된 화합물의 수화물은 디옥산, 테트라하이드로푸란 또는 메탄올을 포함하지만 이에 한정되지 않는 유기 용매를 사용하여, 수성/유기 용매 혼합물로부터 재결정화함으로써 제조된다. 추가로, 본원에 제공된 화합물은 용매화되지 않은 형태 뿐만 아니라 용매화된 형태로 존재한다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본원에 기재된 화합물 및 방법의 목적을 위하여 용매화되지 않은 형태와 동등한 것으로 간주된다.

프로드러그

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 프로드러그 형태로 존재한다. 본 발명은 이러한 프로드러그를 투여하여 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 추가로 이러한 프로드러그를 약제학적 조성물로서 투여하여 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 프로드러그는 아미노산 잔기, 또는 2개 이상(예를 들면, 2, 3 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩타이드 쇄가 본 발명의 화합물의 유리 아미노, 하이드록시 또는 카복실산 기에 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 공유 결합된 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기는 20개의 천연 발생 아미노산을 포함하지만 이에 한정되지 않고, 또한 4-하이드록시프롤린, 하이드록시라이신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시르툴린, 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 설폰을 포함한다. 다른 실시양태에서, 프로드러그는 핵산 잔기, 또는 2개 이상(예를 들면, 2, 3 또는 4개)의 핵산 잔기의 올리고뉴클레오타이드가 본 발명의 화합물에 공유 결합된 화합물을 포함한다.

본원에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용되는 프로드러그는 에스테르, 카보네이트, 티오카보네이트, N-아실 유도체, N-아실옥시알킬 유도체, 3차 아민의 4차화 유도체, N-만니히 염기, 쉬프 염기, 아미노산 컨쥬게이트, 포스페이트 에스테르, 금속 염 및 설포네이트 에스테르를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일부 실시양태에서, 유리 아미노, 아미도, 하이드록시 또는 카복실릭 기를 갖는 화합물은 프로드러그로 전환된다. 예를 들면, 유리 카복실기는 아미드 또는 알킬 에스테르로서 유도체화된다. 특정한 예에서, 모든 이들 프로드러그 잔기는 에테르, 아민 및 카복실산 작용성을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.

하이드록시 프로드러그는 에스테르, 예를 들면, 이에 한정되지 않지만, 문헌[Advanced Drug Delivery Reviews 1996, 19, 115]에 개략적으로 기재된 바와 같은 아실옥시알킬(예를 들면, 아실옥시메틸, 아실옥시에틸) 에스테르, 알콕시카보닐옥시알킬 에스테르, 알킬 에스테르, 아릴 에스테르, 포스페이트 에스테르, 설포네이트 에스테르, 설페이트 에스테르 및 에스테르를 함유하는 디설파이드; 에테르, 아미드, 카바메이트, 헤미석시네이트, 디메틸아미노아세테이트 및 포스포릴옥시메틸옥시카보닐을 포함한다.

프로드러그로부터 유래된 아민은 하기 기 및 기의 조합 뿐만 아니라 설폰아미드 및 포스폰아미드를 포함하지만 이에 한정되지 않는다:

특정한 예에서, 임의의 방향족 고리 부분 상의 부위는 다양한 대사 반응에 취약하고, 따라서 방향족 고리 구조 상의 적절한 치환기의 도입은 이러한 대사 경로를 감소시키니거나 최소화시키거나 제거한다.

약제학적 조성물

특정한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물은 순수한 화학물질로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물은 투여 경로의 선택 및, 예를 들면, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro, 21^st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA(2005))]에 기재된 바와 같은 표준 약제학적 실시를 기반으로 선택된 약제학적으로 적합하거나 허용되는 담체(또한 본원에서 약제학적으로 적합한(또는 허용되는) 부형제, 생리학적으로 적합한(또는 허용되는) 부형제, 또는 생리학적으로 적합한(또는 허용되는 담체)로도 지칭됨)과 조합된다.

따라서, 본원에 기재된 하나 이상의 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물이 본원에서 제공된다. 담체(들)(또는 부형제(들))는 담체가 조성물의 다른 성분과 혼화성이고 조성물의 수령자(즉, 대상체)에게 해롭지 않은 경우 허용되거나 적합하다.

하나의 실시양태는 약제학적으로 허용되는 부형제 및 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

하나의 실시양태는 약제학적으로 허용되는 부형제 및 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

하나의 실시양태는 약제학적으로 허용되는 부형제 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

하나의 실시양태는 약제학적으로 허용되는 부형제 및 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

또 다른 실시양태는 약제학적으로 허용되는 부형제 및 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 본질적으로 구성된 약제학적 조성물을 제공한다. 또 다른 실시양태는 약제학적으로 허용되는 부형제 및 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 본질적으로 구성된 약제학적 조성물을 제공한다. 또 다른 실시양태는 약제학적으로 허용되는 부형제 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 본질적으로 구성된 약제학적 조성물을 제공한다. 또 다른 실시양태는 약제학적으로 허용되는 부형제 및 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 본질적으로 구성된 약제학적 조성물을 제공한다.

특정한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물은 다른 유기 소분자, 예를 들면, 오염 중간체 또는, 예를 들면, 합성 방법의 하나 이상의 단계에서 생성되는 부산물을 약 5% 미만, 또는 약 1% 미만, 또는 약 0.1% 미만으로 함유한다는 점에서 실질적으로 순수하다.

이들 약제학적 조성물은 경구, 직장, 국소, 경구, 구강(예를 들면, 피하, 근육내, 피내, 또는 정맥내), 질, 안구, 또는 에어로졸 투여에 적합한 것들이다.

예시적인 약제학적 조성물은 예를 들면, 고체, 반고체 또는 액체 형태의 약제학적 제조물의 형태로 사용되고, 이는 활성 성분으로서 하나 이상의 개시된 화합물을 외용, 내용 또는 비경구 응용에 적합한 유기 또는 무기 담체 또는 부형제와 혼합물로 포함한다. 일부 실시양태에서, 활성 성분은, 예를 들면, 일반적인 정제, 펠렛, 캡슐, 좌제, 용액, 에멀젼, 현탁액, 및 임의의 사용에 적합한 다른 형태에 일반적인 비독성, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 조합된다. 활성 목적 화합물은 질환의 진행 또는 상태에 목적하는 효과를 생성하는데 충분한 양으로 약제학적 조성물에 포함된다.

일부 실시양태에서 정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위하여, 주요 활성 성분을 약제학적 담체, 예를 들면, 통상적인 정제화 성분, 예를 들면, 옥수수 전분, 락토오스, 수크로오스, 소르비톨, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 이인산칼슘 또는 검, 및 다른 약제학적 희석제, 예를 들면, 물과 혼합하여 개시된 화합물 또는 이의 비독성 약제학적으로 허용되는 염의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 사전제제화 조성물을 형성한다. 이들 사전제제화 조성물이 균질한 것으로 언급되는 경우, 이는 활성 성분이 조성물을 전체에서 고르게 분산되어 조성물이 동일하게 효과적인 단위 제형, 예를 들면, 정제, 필 및 캡슐로 용이하게 세분된다는 것을 의미한다.

경구 투여용 고체 제형(캡슐, 정제, 필, 당의정, 분말, 과립 등)에서, 대상 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들면, 시트르산나트륨 또는 이인산칼슘, 및/또는 하기 중 임의의 것과 혼합된다: (1) 충전제 또는 증량제, 예를 들면, 전분, 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 규화 미세결정질 셀룰로스, 락토오스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및/또는 규산; (2) 결합제, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로스, 하이프로멜로스, 알지네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; (3) 보습제, 예를 들면, 글리세롤; (4) 붕해제, 예를 들면, 크로스포비돈, 크로스카멜로스 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 아가-아가, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정한 실리케이트, 및 탄산나트륨; (5) 용액 지연제, 예를 들면, 파라핀; (6) 흡수 촉진제, 예를 들면, 4차 암모늄 화합물; (7) 습윤제, 예를 들면, 도큐세이트 나트륨, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트; (8) 흡착제, 예를 들면, 카올린 및 벤토나이트 클레이; (9) 활택제, 예를 들면, 탈크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이의 혼합물; 및 (10) 착색제. 캡슐, 정제 및 필의 경우에, 일부 실시양태에서, 조성물은 완충제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토오스 또는 유당과 같은 부형제 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하는 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐 중에 충전제로서 사용된다.

일부 실시양태에서, 정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조된다. 일부 실시양태에서, 압축된 정제는 결합제(예를 들면, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스), 활택제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제(예를 들면, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 가교 결합 나트륨 카복시메틸 셀룰로스), 계면활성제 또는 분산제를 사용하여 제조된다. 일부 실시양태에서, 성형된 정제는 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제로 보습된 대상 조성물의 혼합물을 성형함으로써 제조된다. 일부 실시양태에서, 정제, 및 기타 고체 제형, 예를 들면, 당의정, 캡슐, 필 및 과립은 점수가 매겨지거나 코팅 및 쉘, 예를 들면, 장용 코팅 및 기타 코팅과 함께 제조된다.

흡입용 또는 주입용 조성물은 약제학적으로 허용되는, 수성 또는 유기 용매 중의 용액 및 현탁액, 또는 이의 혼합물, 및 분말을 포함한다. 경구 투여용 액체 제형은 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서제를 포함한다. 대상 조성물 이외에, 일부 실시양태에서, 액체 제형은 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특히, 목화씨유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 사이클로덱스트린 및 이의 혼합물을 함유한다.

일부 실시양태에서, 현탁액은, 대상 조성물 이외에, 현탁제, 예를 들면, 에톡실화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트라가칸트, 및 이의 혼합물을 함유한다.

일부 실시양태에서, 직장 또는 질 투여용 제제는 좌제로서 제시되고, 이는 대상 조성물을, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌제 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 하나 이상의 적합한 비자극성 부형제 또는 담체와 혼합함으로써 제조되고, 실온에서 고체이지만 체온에서 액체이고, 따라서 체강에서 용융되어 활성제를 방출할 것이다.

대상 조성물의 경피 투여를 위한 제형은 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 활성 성분은 약제학적으로 허용되는 담체, 및 필요한 경우, 임의의 보존제, 완충제, 또는 추진제와 무균 상태에서 혼합된다.

일부 실시양태에서, 연고, 페이스트, 크림 및 겔은, 대상 조성물 이외에, 부형제, 예를 들면, 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화아연, 또는 이의 혼합물을 함유한다.

일부 실시양태에서, 분말 및 스프레이는, 대상 조성물 이외에, 부형제, 예를 들면, 락토오스, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 성분의 혼합물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 스프레이는 추가로 통상적인 추진제, 예를 들면, 클로로플루오로탄화수소 및 휘발성 비치환 탄화수소, 예를 들면, 부탄 및 프로판을 함유한다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 안구 투여를 위하여 점안액으로서 제제화된다.

본원에 개시된 조성물 및 화합물은 대안적으로 에어로졸에 의해 투여된다. 이는 화합물을 함유하는 수성 에어로졸, 리포솜 제제 또는 고체 입자를 제조함으로써 달성된다. 일부 실시양태에서, 비수성(예를 들면, 플루오로카본 추진제) 현탁액이 사용된다. 일부 실시양태에서, 초음파 네뷸라이저는 대상 조성물에 함유된 화합물의 분해를 야기하는, 전단기에 대한 제제의 노출을 최소화하기 때문에 사용된다. 일반적으로, 수성 에어로졸은 대상 조성물의 수성 용액 또는 현탁액을 통상적인 약제학적으로 허용되는 담체 및 안정화제와 함께 제제화함으로써 제조된다. 담체 및 안정화제는 특정한 대상 조성물의 요건에 따라 다양하지만, 전형적으로 비이온성 계면활성제(트윈스(Tweens), 플루로닉스(Pluronics), 또는 폴리에틸렌 글리콜), 혈청 알부민과 같이 무해한 단백질, 소르비탄 에스테르, 올레산, 레시틴, 아미노산, 예를 들면, 글리신, 완충제, 염, 당 또는 당 알코올을 포함한다. 에어로졸은 일반적으로 등장성 용액으로부터 제조된다.

비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 대상 조성물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 무균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 또는 사용 직전에 무균 주사 가능한 용액 또는 분산액으로 재구성되는 무균 분말과 조합으로 포함하고, 일부 실시양태에서, 이는 항산화제, 완충제, 정균제, 제제에 의도된 수령자의 혈액과 등장성을 부여하는 용질, 또는 현탁제 또는 증점제를 함유한다.

약제학적 조성물 중에 사용되는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예를 들면, 올리브유, 및 주사 가능한 유기 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레에이트 및 사이클로덱스트린을 포함한다. 적절한 유동성은, 예를 들면, 코팅 물질, 예를 들면, 레시틴의 사용, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지된다.

또한 개시된 화합물 및 장용 물질; 및 이의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 장용 약제학적 제제가 고려된다. 장용 물질은 위의 산성 환경에서 실질적으로 불용성이고 특정한 pH의 장액에서 대부분 용해될 수 있는 중합체를 지칭한다. 소장은 위와 대장 사이에 있으며 십이지장, 공장, 및 회장을 포함하는 위장관(소화관)의 부분이다. 십이지장의 pH는 약 5.5이고, 공장의 pH는 약 6.5이고, 말단 회장의 pH는 약 7.5이다. 따라서, 장용 물질은, 예를 들면, 약 5.0, 약 5.2, 약 5.4, 약 5.6, 약 5.8, 약 6.0, 약 6.2, 약 6.4, 약 6.6, 약 6.8, 약 7.0, 약 7.2, 약 7.4, 약 7.6, 약 7.8, 약 8.0, 약 8.2, 약 8.4, 약 8.6, 약 8.8, 약 9.0, 약 9.2, 약 9.4, 약 9.6, 약 9.8, 또는 약 10.0의 pH까지 용해되지 않는다. 예시적인 장용 물질은 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS), 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 석시네이트, 셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 셀룰로스 아세테이트 헥사하이드로프탈레이트, 셀룰로스 프로피오네이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 말레에이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 메틸메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체, 메틸 아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트 및 메타크릴산의 공중합체, 메틸비닐 에테르 및 말레익 무수물의 공중합체(간트레즈(Gantrez) ES 시리즈), 에틸 메틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트-클로로트리메틸암모늄 에틸 아크릴레이트 공중합체, 천연 수지, 예를 들면, 제인, 셸락 및 코팔 콜로포륨, 및 몇몇 상업적으로 이용 가능한 장용 분산액 시스템(예를 들면, 유드라지트(Eudragit) L30D55, 유드라지트 FS30D, 유드라지트 L100, 유드라지트 S100, 콜리코트(Kollicoat) EMM30D, 에스타크릴(Estacryl) 30D, 코테릭(Coateric), 및 아쿠아테릭(Aquateric))을 포함한다. 각각의 상기 물질의 용해도는 공지되어 있거나 시험관내에서 용이하게 결정될 수 있다.

본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물을 포함하는 조성물의 용량은 환자(예를 들면, 인간)의 상태, 즉, 질환의 단계, 일반적인 건강 상태, 연령, 및 기타 인자에 따라 상이하다.

약제학적 조성물은 치료되는(또는 예방되는) 질환에 적절한 방식으로 투여된다. 적절한 용량 및 투여의 적합한 기간 및 빈도는 환자의 상태, 환자의 질환의 유형 및 중증도, 활성 성분의 특정한 형태, 및 투여 방법과 같은 인자에 의해 결정될 것이다. 일반적으로, 적절한 용량 및 치료 계획은 조성물(들)을 치료적 및/또는 예방적 이익(예를 들면, 개선된 임상 결과, 예를 들면, 더 빈번한 완전하거나 부분적인 차도, 또는 더 긴 무질병 및/또는 전체 생존, 또는 증상 중증도의 경감을 제공하는데 충분한 양으로 제공한다. 최적의 용량은 일반적으로 실험 모델 및/또는 임상 시험을 사용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, 최적의 용량은 환자의 체질량, 체중, 또는 혈량에 따라 좌우된다.

경구 용량은 전형적으로 1일당, 약 1.0 mg 내지 약 1000 mg, 1 내지 4회 이상의 범위이다.

방법

MAGL의 활성을 조절하는 방법이 본원에 개시된다. 고려되는 방법은, 예를 들면, 상기 효소를 본원에 기재된 화합물에 노출하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 상기 방법에 의해 이용되는 화합물은 본원에 기재된 포괄적, 하위포괄적 또는 특정한 화합물 중 하나, 예를 들면, 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. MAGL을 조절하거나 억제하는 본원에 기재된 화합물의 능력은 당해 분야에 공지되고/되거나 본원에 기재된 과정에 의해 평가된다. 본 개시내용의 또 다른 측면은 환자에서 MAGL의 발현 또는 활성과 연관된 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

또한 이의 필요가 있는 환자에서 하나 이상의 급성 또는 만성 통증 및 신경병증과 같은 질병을 치료하고/하거나 예방하는 방법이 본원에 개시된다. 개시된 방법은 본원에 기재된 화합물의 약제학적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

또 다른 실시양태에서 환자에서 통증을 치료하는 방법으로서, 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여하여 상기 통증을 치료하는 것을 포함하는 방법이 있다. 또 다른 실시양태에서 환자에서 신경병성 통증을 치료하는 방법으로서, 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여하여 상기 신경병성 통증을 치료하는 것을 포함하는 방법이 있다. 또 다른 실시양태에서 환자에서 염증성 통증을 치료하는 방법으로서, 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여하여 상기 염증성 통증을 치료하는 것을 포함하는 방법이 있다. 또 다른 실시양태에서 치료가 필요한 환자에서 복합 부위 통증 증후군을 치료하는 방법으로서, 환자에게 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 있다.

또 다른 실시양태에서 환자에서 질환 또는 질병을 치료하는 방법으로서, 치료가 필요한 환자에게 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 있고, 여기서 질환 또는 질병은 간질/발작 장애, 다발성 경화증, 시신경 척수염(NMO), 투렛 증후군, 알츠하이머병, 및 과민성 대장 증후군과 관련된 복통으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서 환자에서 간질/발작 장애를 치료하는 방법으로서, 치료가 필요한 환자에게 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 있다. 또 다른 실시양태에서 환자에서 다발성 경화증을 치료하는 방법으로서, 치료가 필요한 환자에게 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 있다. 또 다른 실시양태에서 환자에서 시신경 척수염(NMO)을 치료하는 방법으로서, 치료가 필요한 환자에게 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 있다. 또 다른 실시양태에서 환자에서 투렛 증후군을 치료하는 방법으로서, 치료가 필요한 환자에게 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 있다. 또 다른 실시양태에서 환자에서 알츠하이머병을 치료하는 방법으로서, 치료가 필요한 환자에게 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 있다. 또 다른 실시양태에서 환자에서 과민성 대장 증후군과 관련된 복통을 치료하는 방법으로서, 치료가 필요한 환자에게 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 있다.

또 다른 실시양태에서 치료가 필요한 환자에서 급성 통증, 염증성 통증, 암 통증, 말초 신경병증에 의해 유발된 통증, 중추 통증, 섬유근육통, 편두통, 겸상 적혈구 질환에서 혈관폐색 통증성 위기, 다발성 경화증과 연관된 강직 또는 통증, 기능성 흉통, 류머티스성 관절염, 골관절염, 또는 기능성 소화불량을 치료하는 방법으로서, 환자에게 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 있다. 또 다른 실시양태에서 치료가 필요한 환자에서 급성 통증을 치료하는 방법으로서, 환자에게 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 있다. 또 다른 실시양태에서 치료가 필요한 환자에서 염증성 통증을 치료하는 방법으로서, 환자에게 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 있다. 또 다른 실시양태에서 치료가 필요한 환자에서 암 통증을 치료하는 방법으로서, 환자에게 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 있다. 또 다른 실시양태에서 치료가 필요한 환자에서 말초 신경병증에 의해 유발된 통증을 치료하는 방법으로서, 환자에게 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 있다. 또 다른 실시양태에서 치료가 필요한 환자에서 중추 통증을 치료하는 방법으로서, 환자에게 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 있다. 또 다른 실시양태에서 치료가 필요한 환자에서 섬유근육통을 치료하는 방법으로서, 환자에게 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 있다. 또 다른 실시양태에서 치료가 필요한 환자에서 편두통을 치료하는 방법으로서, 환자에게 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 있다. 또 다른 실시양태에서 치료가 필요한 환자에서 겸상 적혈구 질환에서 혈관폐색 통증성 위기를 치료하는 방법으로서, 환자에게 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 있다. 또 다른 실시양태에서 치료가 필요한 환자에서 다발성 경화증과 연관된 강직 또는 통증을 치료하는 방법으로서, 환자에게 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 있다. 또 다른 실시양태에서 치료가 필요한 환자에서 기능성 흉통을 치료하는 방법으로서, 환자에게 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 있다. 또 다른 실시양태에서 치료가 필요한 환자에서 류머티스성 관절염을 치료하는 방법으로서, 환자에게 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 있다. 또 다른 실시양태에서 치료가 필요한 환자에서 골관절염을 치료하는 방법으로서, 환자에게 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 있다. 또 다른 실시양태에서 치료가 필요한 환자에서 기능성 소화불량을 치료하는 방법으로서, 환자에게 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 있다.

일부 실시양태에서, 치료가 필요한 환자에서 지속성 운동 틱 장애를 치료하는 방법으로서, 환자에게 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 치료가 필요한 환자에서 지속성 음성 틱 장애를 치료하는 방법으로서, 환자에게 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 개시된다.

또 다른 실시양태에서 이의 필요가 있는 환자에서 안구내 안압(IOP)을 저하시키는 방법으로서, 환자에게 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 있다. 또 다른 실시양태에서 치료가 필요한 환자에서 녹내장을 치료하는 방법으로서, 환자에게 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 있다.

일부 실시양태에서, 치료가 필요한 환자에서 주의력 결핍 및 과잉 행동 장애(ADHD)을 치료하는 방법으로서, 환자에게 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 치료가 필요한 환자에서 강박 장애(OCD)를 치료하는 방법으로서, 환자에게 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 개시된다.

또 다른 실시양태에서 치료가 필요한 환자에서 아토피성 피부염을 치료하는 방법으로서, 환자에게 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 있다.

또 다른 실시양태에서 치료가 필요한 환자에서 소양증을 치료하는 방법으로서, 환자에게 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 있다.

또 다른 실시양태에서 치료가 필요한 환자에서 다운 증후군을 치료하는 방법으로서, 환자에게 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 있다.

일부 실시양태에서, 오피오이드 진통제로 치료 중인 환자에서 오피오이드 진통제의 활성을 상승작용적으로 강화하는 방법으로서, 환자에게 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 오피오이드 진통제로 치료 중인 환자에서 오피오이드 진통제와 연관된 급성 부작용을 감소시키는 방법으로서, 환자에게 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 개시된다.

또 다른 실시양태에서 치료가 필요한 환자에서 근긴장이상을 치료하는 방법으로서, 환자에게 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 있다.

일부 실시양태에서, 치료가 필요한 환자에서 근위축성 측삭 경화증(ALS) 또는 ALS 관련 증상을 치료하는 방법으로서, 환자에게 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 개시된다.

일부 실시양태에서, 치료가 필요한 환자에서 자폐증의 초조를 치료하는 방법으로서, 환자에게 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 개시된다.

또 다른 실시양태에서 치료가 필요한 환자에서 다발성 경화증과 연관된 수면 장애 또는 방광 기능장애를 치료하는 방법으로서, 환자에게 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 있다.

일부 실시양태에서, 치료가 필요한 환자에서 헌팅턴병을 치료하는 방법으로서, 환자에게 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 개시된다.

일부 실시양태에서, 치료가 필요한 환자에서 파킨슨병을 치료하는 방법으로서, 환자에게 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 개시된다.

일부 실시양태에서, 이의 필요가 있는 환자에서 뇌졸중 후 기능적 결과를 개선시키는 방법으로서, 환자에게 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 개시된다.

일부 실시양태에서, 치료가 필요한 환자에서 외상성 뇌 손상을 치료하는 방법으로서, 환자에게 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 개시된다.

일부 실시양태에서, 치료가 필요한 환자에서 삼차 신경통을 치료하는 방법으로서, 환자에게 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 치료가 필요한 환자에서 설인신경통을 치료하는 방법으로서, 환자에게 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 개시된다.

특정한 실시양태에서, 상기 방법 중 하나 이상에 의해 사용되는 개시된 화합물은 본원에 기재된 포괄적, 하위포괄적 또는 특정한 화합물 중 하나, 예를 들면, 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물이다.

개시된 화합물은 이러한 치료가 필요한 환자(동물 및 인간)에게 최적의 약제학적 효능을 제공할 투여량으로 투여된다. 임의의 특정한 응용에서 사용에 필요한 용량은선택된 특정한 화합물 또는 조성물 뿐만 아니라 투여 경로, 치료되는 상태의 성질, 환자의 연령 및 상태, 환자가 따르고 있는 병행 치료 또는 특별 식단, 및 기타 인자에 따라, 궁극적으로 담당 의사의 재량에 따른 적절한 투여량에 따라 환자마다 다를 것임이 인식될 것이다. 상기 기재된 임상 상태 및 질환을 치료하기 위하여, 본원에 개시된 고려된 화합물은 경구적으로, 피하적으로, 국소적으로, 비경구적으로, 흡입 스프레이에 의해 또는 직장으로, 통상적인 비독성 약제학적으로 허용되는 담체, 아주번트 및 비히클을 함유하는 단위 제형으로 투여된다. 비경구 투여는 피하 주사, 정맥내 또는 근육내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.

또한 이들 치료제의 공동작용으로부터의 유리한 효과를 제공하는 것을 의도하는 특정한 치료 계획의 부분으로서, 조합 요법, 예를 들면, 개시된 화합물 및 추가의 활성제의 동시투여가 본원에서 고려된다. 조합의 유리한 효과는 치료제의 조합으로부터 야기된 약동학적 또는 약력학적 공동작용을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 조합으로 이들 치료제의 투여는 전형적으로 정해진 시간 기간(일반적으로 선택된 조합에 따라 수 주, 수 개월 또는 수 년) 동안 수행된다. 조합 요법은 순차적인 방식으로 다중 치료제의 투여를 포함하는 것을 의도하고, 즉, 여기서 각각의 치료제는 상이한 시간에 투여될 뿐만 아니라 이들 치료제, 또는 이들 치료제 중 둘 이상의 투여는 실질적으로 동시적인 방식으로 투여된다.

실질적으로 동시적인 투여는, 예를 들면, 대상에게 단일 제제 또는 조성물(예를 들면, 각각의 치료제의 고정된 비율을 갖는 정제 또는 캡슐) 또는 각각의 치료제의 단일 제제(예를 들면, 캡슐)를 다중으로 투여함으로써 달성된다. 각각의 치료제의 순차적이거나 실질적으로 동시적인 투여는 경구 경로, 정맥내 경로, 근육내 경로, 및 접막 조직을 통한 직접 흡수를 포함하지만 이에 한정되지 않는 임의의 적절한 경로에 의해 수행된다. 치료제는 동일한 경로 또는 상이한 경로에 의해 투여된다. 예를 들면, 선택된 조합의 제1 치료제가 정맥내 주사로 투여되고, 조합의 다른 치료제가 경구로 투여된다. 대안적으로, 예를 들면, 모든 치료제는 경구로 투여되거나 모든 치료제는 정맥내 주사로 투여된다.

조합 요법은 또한 다른 생물학적 활성 성분 및 비약물 요법과의 추가의 조합으로 상기 기재된 바와 같은 치료제의 투여를 포함한다. 조합 요법이 추가로 비약물 치료를 포함하는 경우, 비약물 치료는 치료제 및 비약물 치료의 조합의 공동 작용으로부터의 유리한 효과가 달성되는 한 임의의 적합한 시간에 수행된다. 예를 들면, 적절한 경우, 유리한 효과는 비약물 치료가 치료제의 투여로부터 일시적으로 제거될 때, 아마도 수 일 또는 심지어 수 주 동안 여전히 달성된다.

조합의 구성분은 환자에게 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 구성분이 동일한 약제학적으로 허용되는 담체 중에 존재하고, 따라서 동시에 투여된다는 것이 인식될 것이다. 대안적으로, 활성 성분은 동시에 또는 순차적으로 투여되는 개별적인 약제학적 담체, 예를 들면, 통상적인 경구 제형 중에 존재한다.

예를 들면, 고려된 통증의 치료를 위하여, 개시된 화합물은 통증을 위한 또 다른 치료제, 예를 들면, 오피오이드, 카나비노이드 수용체(CB-1 또는 CB-2) 조절제, COX-2 억제제, 아세트아미노펜, 및/또는 비스테로이드성 소염제와 함께 공동투여된다. 예를 들면, 공동투여되는 통증의 치료를 위한 추가의 치료제는 모르핀, 코데인, 하이드로모르폰, 하이드로코돈, 옥시모르폰, 펜타닐, 트라마돌, 및 레보르파놀을 포함한다.

공동투여를 위하여 다른 고려된 치료제는 아스피린, 나프록센, 이부프로펜, 살살레이트, 디플루니살, 덱시부프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜, 옥사프로진, 록소프로펜, 인도메타신, 톨메틴, 술린닥, 에토돌락, 케토롤락, 피록시캄, 멜록시캄, 테녹시캄, 드록시캄, 로르녹시캄, 셀레콕십, 파레콕십, 리모나반트, 및/또는 에토리콕십을 포함한다.

하기 실시예는 오직 다양한 실시양태의 예시로서 제공되고, 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로 해석되지 않을 것이다.

실시예

약칭 목록

상기 사용되는 바와 같이, 본 발명의 설명 전체에서, 하기 약칭은 달리 지시되지 않는 한, 하기 의미를 갖는 것으로 이해될 것이다:

ACN 또는 MeCN 아세토니트릴

Bn 벤질

BOC 또는 Boc tert-부틸 카바메이트

CDI 1,1'-카보닐디이미다졸

Cy 사이클로헥실

DCE 디클로로에탄(ClCH₂CH₂Cl)

DCM 디클로로메탄(CH₂Cl₂)

DIPEA 또는 DIEA 디이소프로필에틸아민

DMAP 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘

DMF 디메틸포름아미드

DMA N,N-디메틸아세트아미드

DMSO 디메틸설폭사이드

equiv 당량(들)

Et 에틸

EtOH 에탄올

EtOAc 에틸 아세테이트

HATU 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트

HFIP 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피

LAH 리튬 알루미늄 수산화물

LCMS 액체 크로마토그래피-질량 분석법

Me 메틸

MeOH 메탄올

MS 질량 분광학

NMM N-메틸모르폴린

NMR 핵 자기 공명

PMB 파라-메톡시벤질

rt 실온

TEA 트리에틸아민

TFA 트리플루오로아세트산

THF 테트라하이드로푸란

TLC 박막 크로마토그래피

I. 화학 합성

달리 기재되지 않는 한, 시약 및 용매는 상업적인 공급자로부터 받은 그대로 사용하였다. 무수 용매 및 오븐 건조된 유리 용기를 수분 및/또는 산소에 민감한 합성 변형에 사용하였다. 수율은 최적화되지 않았다. 반응 시간은 근사치이고, 최적화되지 않았다. 컬럼 크로마토그래피 및 박막 크로마토그래피(TLC)는 달리 기재되지 않는 한, 실리카 겔 상에서 수행하였다. 스펙트럼은 ppm(δ)으로 제공되고, 결합 상수(J)는 헤르츠로 기록된다. 양성자 스펙트럼에 있어서 용매 피크는 참조 피크로서 사용되었다.

실시예 1: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-((4-에톡시-4-옥소부틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트

단계 1: 에틸 4-((4-메톡시벤질)아미노)부타노에이트의 제조

플라스크를 에틸 4-아미노부타노에이트(1.00 g, 7.62 mmol, 1.00 당량), EtOH(15 mL), 및 4-메톡시벤즈알데히드(1.04 mg, 7.62 mmol, 1.00 당량)로 채웠다. 수득된 용액을 5시간 동안 70℃에서 교반하였다. 나트륨 보로하이드라이드(176 mg, 4.65 mmol, 0.60 당량)를 가하고, 수득된 용액을 밤새 실온에서 교반하고, 물(30 mL)로 켄칭하였다. 수득된 용액을 DCM(2 × 50 mL)으로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(2 × 30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 상에서 EtOAc/페트롤륨 에테르(3/17)로 크로마토그래피하여 에틸 4-((4-메톡시벤질)아미노)부타노에이트 800 mg(42% 수율)을 백색 오일로서 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 252 [M+H]⁺.

단계 2: 에틸 4-((2-포밀-5-(트리플루오로메틸)페닐)(4-메톡시벤질)아미노)부타노에이트의 제조

플라스크를 에틸 4-((4-메톡시벤질)아미노)부타노에이트(400 mg, 1.59 mmol, 1.00 당량), 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(304 mg, 1.59 mmol, 1.00 당량), DMSO(15 mL), 및 DIPEA(620 mg, 4.77 mmol, 3.00 당량)로 채웠다. 수득된 용액을 밤새 110℃에서 교반하고, 물(30 mL)로 켄칭하였다. 수득된 용액을 EtOAc(2 × 50 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(2 × 30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 상에서 EtOAc/페트롤륨 에테르(1/4)로 크로마토그래피하여 에틸 4-((2-포밀-5-(트리플루오로메틸)페닐)(4-메톡시벤질)아미노)부타노에이트 110 mg(16% 수율)을 담황색 오일로서 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 424 [M+H]⁺.

단계 3: 1-( tert -부틸) 4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일) 피페라진-1,4-디카복실레이트의 제조

플라스크를 질소하에 트리포스젠(7.98 g, 26.9 mmol, 0.50 당량), DCM(150 mL), 및 HFIP(18.1 g, 108 mmol, 2.00 당량)로 채웠다. DIPEA(20.8 g, 161 mmol, 3.00 당량)를 0℃에서 가하고, 수득된 용액을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(10.0 g, 53.7 mmol, 1.00 당량)를 가하고, 수득된 용액을 밤새 실온에서 교반하고, 물(150 mL)로 켄칭하였다. 수득된 용액을 DCM(2 × 200 mL)으로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(2 × 150 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 상에서 EtOAc/페트롤륨 에테르(1/4)로 크로마토그래피하여 1-(tert-부틸) 4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일) 피페라진-1,4-디카복실레이트 15.5 g(76% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 381 [M+H]⁺.

단계 4: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 피페라진-1-카복실레이트, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염의 제조

플라스크를 1-(tert-부틸) 4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일) 피페라진-1,4-디카복실레이트(200 mg, 0.530 mmol, 1.00 당량), DCM(10 mL), 및 TFA(2 mL)로 채웠다. 수득된 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하고, 농축하여 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 피페라진-1-카복실레이트, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염 250 mg을 담황색 오일로서 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 281 [M+H]⁺.

단계 5: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-((4-에톡시-4-옥소부틸)(4-메톡시벤질)아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트의 제조

플라스크를 에틸 4-((2-포밀-5-(트리플루오로메틸)페닐)(4-메톡시벤질)아미노)부타노에이트(110 mg, 0.260 mmol, 1.00 당량), DCE(10 mL), TEA(79.0 mg, 0.780 mmol, 3.00 당량), 및 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 피페라진-1-카복실레이트, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염(73.0 mg, 0.260 mmol, 1.00 당량)으로 채웠다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 나트륨 트리아세트옥시보로하이드라이드(129 mg, 0.780 mmol, 3.00 당량)를 가하였다. 수득된 용액을 밤새 실온에서 교반하고, 물(30 mL)로 켄칭하였다. 수득된 용액을 DCM(2 × 50 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(2 × 30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 상에서 DCM/MeOH(96/4)로 크로마토그래피하여 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-((4-에톡시-4-옥소부틸)(4-메톡시벤질)아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트 170 mg(95% 수율)을 담황색 오일로서 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 688 [M+H]⁺.

단계 6: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-((4-에톡시-4-옥소부틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트의 제조

플라스크를 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-((4-에톡시-4-옥소부틸)(4-메톡시벤질)아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트(170 mg, 0.250 mmol, 1.00 당량), DCM(10 mL), 및 TFA(2 mL)로 채웠다. 수득된 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하고, 농축하였다. 미정제 생성물(180 mg)을 분취용 HPLC로 정제하여 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-((4-에톡시-4-옥소부틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트 28.9 mg(21% 수율)을 담황색 오일로서 제공하였다. ¹H NMR(300 MHz, 메탄올-d ₄) δ 7.15 - 7.18(m, 1H), 6.84 - 6.87(m, 2H), 6.13 - 6.21(m, 1H), 4.11 - 4.18(m, 2H), 3.57 - 3.60(m, 6H), 3.24(t, J = 6 Hz, 2H), 2.46 - 2.53(m, 6H), 1.95 - 2.04(m, 2H) 1.26(t, J = 3 Hz, 3H). LCMS(ESI, m/z): 568 [M+H]⁺.

실시예 2: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-((4-( tert -부톡시)-4-옥소부틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트

단계 1: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-((4-( tert -부톡시)-4-옥소부틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트의 제조

플라스크를 EtOAc(10 mL) 및 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-((4-(tert-부톡시)-4-옥소부틸)(4-메톡시벤질)아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트(200 mg, 0.280 mmol, 1.00 당량, 단계 1에서 tert-부틸 4-아미노부타노에이트를 사용하여 실시예 1, 단계 1-5에 기재된 바와 같이 제조됨)로 채웠다. 수소를 도입하고, 수득된 용액을 5시간 동안 실온에서 교반한 후, 고체를 여과하고, 여과액을 농축하였다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-((4-(tert-부톡시)-4-옥소부틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트 64.6 mg(39% 수율)을 담황색 오일로서 제공하였다. ¹H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.05(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.86(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.78(s, 1H), 6.13(br s, 1H), 5.73 - 5.76(m, 1H), 3.56(br s, 6H), 3.19(t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.45(s, 4H), 2.37(t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.93 - 1.97(m, 2H), 1.45(s, 9H). LCMS(ESI, m/z): 596 [M+H]⁺.

실시예 3: 4-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시)부탄산

단계 1: 2-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드의 제조

플라스크를 질소하에 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(1.00 g, 5.21 mmol, 1.00 당량), 물(2 mL), DMSO(10 mL), 및 탄산칼륨(2.16 g, 15.6 mmol, 3.00 당량)로 채웠다. 수득된 용액을 밤새 110℃에서 교반하고, 물(50 mL)로 켄칭하였다. 수득된 용액을 EtOAc(2 × 80 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(2 × 50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 상에서 EtOAc/페트롤륨 에테르(1/19)로 크로마토그래피하여 2-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 500 mg(51% 수율)을 담황색 오일로서 제공하였다.

단계 2: tert -부틸 4-(2-포밀-5-(트리플루오로메틸)페녹시)부타노에이트의 제조

플라스크를 2-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(300 mg, 1.58 mmol, 1.00 당량), DMF(10 mL), 탄산칼륨(654 mg, 4.73 mmol, 3.00 당량), 및 tert-부틸 4-브로모부타노에이트(702 mg, 3.15 mmol, 2.00 당량)로 채웠다. 수득된 용액을 밤새 100℃에서 교반하고, 물(30 mL)로 켄칭하였다. 수득된 용액을 DCM(2 × 50 mL)으로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(2 × 30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 상에서 EtOAc/페트롤륨 에테르(1/10)로 크로마토그래피하여 tert-부틸 4-(2-포밀-5-(트리플루오로메틸)페녹시)부타노에이트 450 mg(86% 수율)을 담황색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR(300 MHz, 클로로포름-d) δ 10.5(s, 1H), 7.96(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.29 - 7.33(m, 2H), 4.22(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.50(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.18 - 2.25(m, 2H), 1.49(s, 9H).

단계 3: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(4-( tert -부톡시)-4-옥소부톡시)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트의 제조

플라스크를 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 피페라진-1-카복실레이트, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염(202 mg, 0.720 mmol, 1.20 당량, 실시예 1, 단계 3-4에 기재된 바와 같이 제조됨), DCE(10 mL), TEA(183 mg, 1.80 mmol, 3.00 당량), 및 tert-부틸 4-(2-포밀-5-(트리플루오로메틸)페녹시)부타노에이트(200 mg, 0.600 mmol, 1.00 당량)로 채웠다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 나트륨 트리아세트옥시보로하이드라이드(382 mg, 1.80 mmol, 3.00 당량)를 가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 물(30 mL)로 켄칭하였다. 수득된 용액을 DCM(2 × 50 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(2 × 30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 상에서 DCM/MeOH(97/3)로 크로마토그래피하여 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(4-(tert-부톡시)-4-옥소부톡시)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트 230 mg(64% 수율)을 담황색 오일로서 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 597 [M+H]⁺.

단계 4: 4-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시)부탄산의 제조

플라스크를 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(4-(tert-부톡시)-4-옥소부톡시)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트(200 mg, 0.340 mmol, 1.00 당량), 1,4-디옥산(10 mL), 및 염산(3 mL)으로 채웠다. 수득된 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하고, 농축하였다. 미정제 생성물(400 mg)을 분취용 HPLC로 정제하여 4-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시)부탄산 46.4 mg(26% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR(300 MHz, 메탄올-d ₄) δ 7.53(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.24(m, 2H), 6.10 - 6.18(m, 1H), 4.11(t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.68(s, 2H), 3.56 - 3.62(m, 4H), 2.58 - 2.61(m, 4H), 2.49(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.08 - 2.17(m, 2H). LCMS(ESI, m/z): 541 [M+H]⁺.

실시예 4: 4-(5-클로로-2-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)페녹시)부탄산

단계 2에서 상업적으로 이용 가능한 4-클로로-2-하이드록시벤즈알데히드를 사용하여 실시예 3의 대표적인 과정에 따라 표제 화합물을 제조하여 4-(5-클로로-2-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)페녹시)부탄산을 미색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR(300 MHz, 메탄올-d ₄) δ 7.29(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.01(s, 1H), 6.92 - 6.96(m, 1H), 6.10 - 6.19(m, 1H), 4.07(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.70(s, 2H), 3.63(br s, 4H), 2.67 - 2.68(m, 4H), 2.48(t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.07 - 2.16(m, 2H). LCMS(ESI, m/z): 507 [M+H]⁺.

실시예 5: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-((4-(1-((에톡시카보닐)옥시)에톡시)-4-옥소부틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트

단계 1: tert -부틸 4-(벤질(2-포밀-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)부타노에이트의 제조

플라스크를 tert-부틸 4-(벤질아미노)부타노에이트(230 mg, 0.920 mmol, 1.00 당량, 벤즈알데히드 및 tert-부틸 4-아미노부타노에이트를 사용하여 실시예 1, 단계 1에 기재된 바와 같이 제조됨), 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(177 mg, 0.920 mmol, 1.00 당량), DMSO(10 mL), 및 DIPEA(356 mg, 2.75 mmol, 3.00 당량)로 채웠다. 반응 혼합물을 밤새 110℃에서 교반하고, 물(30 mL)로 켄칭하였다. 수득된 용액을 EtOAc(2 × 50 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(2 × 30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 상에서 EtOAc/페트롤륨 에테르(1/9)로 크로마토그래피하여 tert-부틸 4-(벤질(2-포밀-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)부타노에이트 135 mg(35% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 422 [M+H]⁺.

단계 2: 4-(벤질(2-포밀-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)부탄산, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염의 제조

플라스크를 tert-부틸 4-(벤질(2-포밀-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)부타노에이트(800 mg, 1.90 mmol, 1.00 당량), DCM(2 mL), 및 TFA(10 mL)로 채웠다. 수득된 용액을 5시간 동안 실온에서 교반하고, 농축하여 4-(벤질(2-포밀-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)부탄산, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염 830 mg(미정제)을 황색 오일로서 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 366 [M+H]⁺.

단계 3: 1-((에톡시카보닐)옥시)에틸 4-(벤질(2-포밀-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)부타노에이트의 제조

플라스크를 질소하에 4-(벤질(2-포밀-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)부탄산, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염(300 mg, 0.820 mmol, 1.00 당량), EtOAc(10 mL), 1-클로로에틸 에틸 카보네이트(138 mg, 0.900 mmol, 1.10 당량), DIPEA(99.0 mg, 0.770 mmol, 1.20 당량), 및 요오드화나트륨(49.0 mg, 0.328 mmol, 0.400 당량)으로 채웠다. 반응 혼합물을 밤새 60℃에서 교반하고, 물(30 mL)로 켄칭하였다. 수득된 용액을 DCM(2 × 50 mL)으로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(2 × 30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 상에서 EtOAc/페트롤륨 에테르(1/4)로 크로마토그래피하여 1-((에톡시카보닐)옥시)에틸 4-(벤질(2-포밀-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)부타노에이트 330 mg(83% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 482 [M+H]⁺.

단계 4: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(벤질(4-(1-((에톡시카보닐)옥시)에톡시)-4-옥소부틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트의 제조

플라스크를 1-((에톡시카보닐)옥시)에틸 4-(벤질(2-포밀-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)부타노에이트(250 mg, 0.520 mmol, 1.00 당량), DCE(10 mL), 및 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 피페라진-1-카복실레이트, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염(145 g, 0.520 mmol, 1.00 당량, 실시예 1, 단계 3-4에 기재된 바와 같이 제조됨)으로 채웠다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 다음, 나트륨 트리아세트옥시보로하이드라이드(330 mg, 1.56 mmol, 3.00 당량)를 가하였다. 수득된 용액을 밤새 실온에서 교반하고, 물(30 mL)로 켄칭하였다. 수득된 용액을 DCM(2 × 50 mL)으로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(2 × 30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 상에서 DCM/MeOH(97/3)로 크로마토그래피하여 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(벤질(4-(1-((에톡시카보닐)옥시)에톡시)-4-옥소부틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트 320 mg(83% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 746 [M+H]⁺.

단계 5: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-((4-(1-((에톡시카보닐)옥시)에톡시)-4-옥소부틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트의 제조

플라스크를 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(벤질(4-(1-((에톡시카보닐)옥시)에톡시)-4-옥소부틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트(320 mg, 0.430 mmol, 1.00 당량), EtOAc(10 mL) 및 탄소 상 팔라듐(107 mg)으로 채웠다. 수소를 반응 혼합물에 도입하였다. 실온에서 5시간 후, 고체를 여과로 제거하였다. 그 다음, 여과액을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하여 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-((4-(1-((에톡시카보닐)옥시)에톡시)-4-옥소부틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트 133.6 mg(47% 수율)을 무색 오일로서 제공하였다. ¹H NMR(300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.05 - 7.07(m, 1H), 6.86 - 6.91(m, 1H), 6.75 - 6.80(m, 2H), 6.13(br s, 1H), 5.70 - 5.79(m, 1H), 4.15 - 4.25(m, 2H), 3.55(br s, 6H), 3.19 - 3.23(m, 2H), 2.47 - 2.52(m, 6H), 1.99 - 2.03(m, 2H), 1.51(d, J = 5.4 Hz, 3H), 1.30(t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS(ESI, m/z): 656 [M+H]⁺.

실시예 6: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-((4-(1-((이소프로폭시카보닐)옥시)에톡시)-4-옥소부틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트

단계 2에서 염산 및 1,4-디옥산을 사용하고, 단계 3에서 1-클로로에틸 이소프로필 카보네이트를 사용하여, 실시예 5의 대표적인 과정에 따라 표제 화합물을 제조하여 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-((4-(1-((이소프로폭시카보닐)옥시)에톡시)-4-옥소부틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트를 고체로서 제공하였다. ¹H NMR(300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.05 - 7.07(m, 1H), 6.87(d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.77 - 6.80(m, 2H), 6.12(br s, 1H), 5.70 - 5.79(m, 1H), 4.82 - 4.91(m, 1H), 3.56(br s, 6H), 3.19 - 3.23(m, 2H), 2.47 - 2.52(m, 6H), 1.99 - 2.03(m, 2H), 1.51(d, J = 5.7 Hz, 3H), 1.27 - 1.31(m, 6H). LCMS(ESI, m/z): 670 [M+H]⁺.

실시예 7: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-((4-옥소-4-((피발로일옥시)메톡시)부틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트

단계 1: 4-(벤질(2-포밀-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)부탄산 하이드로클로라이드의 제조

플라스크를 tert-부틸 4-(벤질(2-포밀-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)부타노에이트 하이드로클로라이드(350 mg, 0.830 mmol, 1.00 당량, 실시예 5, 단계 1에 기재된 바와 같이 제조됨), 1,4-디옥산(10 mL), 및 염산(2 mL)로 채웠다. The 수득된 용액을 밤새 실온에서 교반하고, 농축하여 4-(벤질(2-포밀-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)부탄산 하이드로클로라이드 360 mg(미정제)을 담황색 오일로서 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 366 [M+H]⁺.

단계 2: 1-(피발로일옥시)메틸 4-(벤질(2-포밀-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)부타노에이트의 제조

플라스크를 4-(벤질(2-포밀-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)부탄산 하이드로클로라이드(303 mg, 0.830 mmol, 1.00 당량), MeOH(10 mL), 및 탄산세슘(270 mg, 0.830 mmol, 1.00 당량)으로 채웠다. 수득된 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하고, 농축하였다. MeCN(10 mL) 및 요오도메틸 피발레이트(602 mg, 2.49 mmol, 3.00 당량)를 가하였다. 수득된 용액을 밤새 실온에서 교반하고, 물(30 mL)로 켄칭하였다. 수득된 용액을 DCM(2 × 50 mL)으로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(2 × 30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 상에서 EtOAc/페트롤륨 에테르(1/4)로 크로마토그래피하여 1-(피발로일옥시)메틸 4-(벤질(2-포밀-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)부타노에이트 300 mg(75% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 480 [M+H]⁺.

단계 3: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(벤질(4-옥소-4-((피발로일옥시)메톡시)부틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트의 제조

플라스크를 1-(피발로일옥시)메틸 4-(벤질(2-포밀-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)부타노에이트(300 mg, 0.630 mmol, 1.00 당량), DCE(10 mL), TEA(199 mg, 1.97 mmol, 3.00 당량), 및 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 피페라진-1-카복실레이트, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염(175 mg, 0.620 mmol, 1.00 당량, 실시예 1, 단계 3-4에 기재된 바와 같이 제조됨)으로 채웠다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 나트륨 트리아세트옥시보로하이드라이드(398 mg, 1.97 mmol, 3.00 당량)를 가하였다. 수득된 용액을 밤새 실온에서 교반하고, 물(30 mL)로 켄칭하였다. 수득된 용액을 DCM(2 × 50 mL)으로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(2 × 30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 상에서 DCM/MeOH(96/4)로 크로마토그래피하여 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(벤질(4-옥소-4-((피발로일옥시)메톡시)부틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트 200 mg(43% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 744 [M+H]⁺.

단계 4: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-((4-옥소-4-((피발로일옥시)메톡시)부틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트의 제조

플라스크를 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(벤질(4-옥소-4-((피발로일옥시)메톡시)부틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트(200 mg, 0.270 mmol, 1.00 당량), EtOAc(10 mL), 및 10% 탄소 상 팔라듐(67.0 mg)으로 채웠다. 수소를 반응 혼합물에 도입하였다. 실온에서 5시간 후, 반응물을 여과하고, 여과액을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하여 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-((4-옥소-4-((피발로일옥시)메톡시)부틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트 22.4 mg(13% 수율)을 무색 오일로서 제공하였다. ¹H NMR(300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.06(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.77(s, 1H), 6.15(br s, 1H), 5.73 - 5.77(m, 3H), 3.55(s, 6H), 3.20(t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.45 - 2.54(m, 6H), 1.99 - 2.03(m, 2H), 1.19(s, 9H). LCMS(ESI, m/z): 654 [M+H]⁺.

실시예 8: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-((4-(1-(이소부틸릴옥시)에톡시)-4-옥소부틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트

단계 1: 1-(이소부틸릴옥시)에틸 4-(벤질(2-포밀-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)부타노에이트의 제조

플라스크를 4-(벤질(2-포밀-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)부탄산(260 mg, 0.710 mmol, 1.00 당량, 실시예 7, 단계 1에 기재된 바와 같이 제조됨), DMF(10 mL), 1-클로로에틸 이소부티레이트(215 mg, 1.43 mmol, 2.00 당량), 및 탄산칼륨(295 mg, 2.13 mmol, 3.00 당량)으로 채웠다. 수득된 용액을 밤새 실온에서 교반하고, 물(30 mL)로 켄칭하였다. 수득된 용액을 EtOAc(2 × 50 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(2 × 30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 상에서 EtOAc/페트롤륨 에테르(1/9)로 크로마토그래피하여 1-(이소부틸릴옥시)에틸 4-(벤질(2-포밀-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)부타노에이트 170 mg(50% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 480 [M+H]⁺.

단계 2: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(벤질(4-(1-(이소부틸릴옥시)에톡시)-4-옥소부틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트의 제조

플라스크를 1-(이소부틸릴옥시)에틸 4-(벤질(2-포밀-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)부타노에이트(170 mg, 0.350 mmol, 1.00 당량), 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 피페라진-1-카복실레이트, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염(99.0 mg, 0.350 mmol, 1.00 당량, 실시예 1, 단계 3-4에 기재된 바와 같이 제조됨), DCE(10 mL), 및 TEA(108 mg, 1.07 mmol, 3.00 당량)로 채웠다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 다음, 나트륨 트리아세트옥시보로하이드라이드(226 mg, 3.00 당량)를 가하였다. 수득된 용액을 밤새 실온에서 교반하고, 물(30 mL)로 켄칭하였다. 수득된 용액을 DCM(2 × 50 mL)으로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(2 × 30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 상에서 DCM/MeOH(97/3)로 크로마토그래피하여 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(벤질(4-(1-(이소부틸릴옥시)에톡시)-4-옥소부틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트 200 mg(76% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 744 [M+H]⁺.

단계 3: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-((4-(1-(이소부틸릴옥시)에톡시)-4-옥소부틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트의 제조

플라스크를 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(벤질(4-(1-(이소부틸릴옥시)에톡시)-4-옥소부틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트(200 mg, 0.270 mmol, 1.00 당량), EtOAc(10 mL), 및 탄소 상 팔라듐(100 mg)으로 채웠다. 수소를 반응에 도입하고, 수득된 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과액을 농축하였다. 미정제 생성물(180 mg)을 분취용 HPLC로 정제하여 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-((4-(1-(이소부틸릴옥시)에톡시)-4-옥소부틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트 59.9 mg(34% 수율)을 담황색 오일로서 제공하였다. ¹H NMR(300 MHz, 메탄올-d ₄) δ 7.05(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.84 - 6.89(m, 2H), 6.77(s, 1H), 6.13(br s, 1H), 5.71 - 5.79(m, 1H), 3.54(br s, 6H), 3.20(t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.44 - 2.60(m, 7H), 1.94 - 2.04(m, 2H), 1.46(d, J = 5.4 Hz, 3H), 1.13 - 1.16(m, 6H). LCMS(ESI, m/z): 654 [M+H]⁺.

실시예 9: 2-(2-((2-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)에톡시)아세트산

단계 1: tert -부틸 2-(2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)에톡시)아세테이트의 제조

플라스크를 tert-부틸 2-브로모아세테이트(6.00 g, 30.8 mmol, 1.00 당량), 톨루엔(180 mL), 벤질(2-하이드록시에틸)카바메이트(12.0 g, 61.5 mmol, 2.00 당량), 테트라부틸암모늄 수소 설페이트(5.22 g, 15.40 mmol, 0.50 당량), 및 30% 수산화나트륨 수용액(90 mL)으로 채웠다. 수득된 용액을 밤새 실온에서 교반하고, 물(80 mL)로 켄칭하였다. 수득된 용액을 EtOAc(2 × 100 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(2 × 80 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 상에서 EtOAc/페트롤륨 에테르(1/3)로 크로마토그래피하여 tert-부틸 2-(2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)에톡시)아세테이트 3.70 g(39% 수율)을 담황색 오일로서 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 332 [M+Na]⁺.

단계 2: tert -부틸 2-(2-아미노에톡시)아세테이트의 제조

플라스크를 tert-부틸 2-(2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)에톡시)아세테이트(3.80 g, 12.3 mmol, 1.00 당량), EtOAc(40 mL), 및 탄소 상 팔라듐(2.00 g)으로 채웠다. 수소를 도입하고, 수득된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공하에 농축하여 tert-부틸 2-(2-아미노에톡시)아세테이트 1.80 g(84% 수율)을 무색 오일로서 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 176 [M+H]⁺.

단계 3: tert -부틸 2-(2-((2-포밀-5-(트리플루오로메틸)페닐)(4-메톡시벤질)아미노)에톡시)아세테이트의 제조

플라스크를 tert-부틸 2-(2-((4-메톡시벤질)아미노)에톡시)아세테이트(300 mg, 1.02 mmol, 1.00 당량, tert-부틸 2-(2-아미노에톡시)아세테이트를 사용하여 실시예 1, 단계 1에 기재된 바와 같이 제조됨), DMSO(10 mL), 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(235 mg, 1.22 mmol, 1.20 당량), 및 DIPEA(395 mg, 3.06 mmol, 3.00 당량)로 채웠다. 수득된 용액을 밤새 110℃에서 교반하고, 물(30 mL)로 켄칭하였다. 수득된 용액을 EtOAc(2 × 50 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(2 × 30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르(1/10)로 크로마토그래피하여 tert-부틸 2-(2-((2-포밀-5-(트리플루오로메틸)페닐)(4-메톡시벤질)아미노)에톡시)아세테이트 160 mg(34% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 468 [M+H]⁺.

단계 4: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-((2-(2-( tert -부톡시)-2-옥소에톡시)에틸)(4-메톡시벤질)아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트의 제조

플라스크를 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 피페라진-1-카복실레이트, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염(115 mg, 0.410 mmol, 1.20 당량, 실시예 1, 단계 3-4에 기재된 바와 같이 제조됨), DCE(10 mL), TEA(104 mg, 1.03 mmol, 3.00 당량), 및 tert-부틸 2-(2-((2-포밀-5-(트리플루오로메틸)페닐)(4-메톡시벤질)아미노)에톡시)아세테이트(160 mg, 0.340 mmol, 1.00 당량)로 채웠다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 다음, 나트륨 트리아세트옥시보로하이드라이드(218 mg, 1.03 mmol, 3.00 당량)를 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 물(30 mL)로 켄칭하였다. 수득된 용액을 DCM(2 × 50 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(2 × 30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 상에서 DCM/MeOH(97/3)로 크로마토그래피하여 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-((2-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시)에틸)(4-메톡시벤질)아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트 160 mg(64% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 732 [M+H]⁺.

단계 5: 2-(2-((2-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)에톡시)아세트산의 제조

플라스크를 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-((2-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시)에틸)(4-메톡시벤질)아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트(160 mg, 0.220 mmol, 1.00 당량), 1,4-디옥산(10 mL), 및 염산(3 mL)으로 채웠다. 수득된 용액을 5시간 동안 실온에서 교반하고, 농축하였다. 미정제 생성물(300 mg)을 분취용 HPLC로 정제하여 2-(2-((2-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)에톡시)아세트산 17.0 mg(14%)을 미색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR(400 MHz, 메탄올-d ₄) δ 7.16(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84 - 6.88(m, 2H), 6.09 - 6.18(m, 1H), 3.94(s, 2H), 3.82(t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.60(br s, 6H), 3.35 - 3.36(m, 2H), 2.45 - 2.51(m, 4H). LCMS(ESI, m/z): 556 [M+H]⁺.

실시예 10: 2-(2-((4-클로로-2-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)아미노)에톡시)아세트산

단계 3에서 5-클로로-2-플루오로벤즈알데히드를 사용하여 실시예 9의 대표적인 과정에 따라 표제 화합물을 제조하여 2-(2-((4-클로로-2-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)아미노)에톡시)아세트산을 황색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR(400 MHz, 메탄올-d ₄) δ 7.12 - 7.14(m, 1H), 7.02(s, 1H), 6.64(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.11 - 6.17(m, 1H), 4.05(s, 2H), 3.82(t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.54 - 3.66(m, 6H), 3.29 - 3.32(m, 2H), 2.46 - 2.48(m, 4H). LCMS(ESI, m/z): 522 [M+H]⁺.

실시예 11: 2-(2-((2-플루오로-6-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)아미노)에톡시)아세트산

단계 3에서 2,3-디플루오로벤즈알데히드를 사용하여 실시예 9의 대표적인 과정에 따라 표제 화합물을 제조하여 2-(2-((2-플루오로-6-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)아미노)에톡시)아세트산을 담황색 오일로서 제공하였다. ¹H NMR(300 MHz, 메탄올-d ₄) δ 6.86 - 6.99(m, 2H), 6.69 - 6.78(m, 1H), 6.08 - 6.18(m, 1H), 3.98(s, 2H), 3.62 - 3.65(m, 4H), 3.56(br s, 4H), 3.45 - 3.46(m, 2H), 2.46(br s, 4H). LCMS(ESI, m/z): 506 [M+H]⁺.

실시예 12: N -(2-((5-클로로-2-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)아미노)에틸)- N -(메틸설포닐)글리신

단계 1: N -(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에틸)메탄설폰아미드의 제조

플라스크를 2-(2-아미노에틸)이소인돌린-1,3-디온(2.00 g, 10.5 mmol, 1.00 당량), DCM(20 mL), TEA(2.12 g, 21.0 mmol, 2.00 당량), 및 메탄설포닐 클로라이드(1.44 g, 12.6 mmol, 1.20 당량)로 채웠다. 수득된 용액을 밤새 실온에서 교반하고, 물(80 mL)로 켄칭하였다. 수득된 용액을 EtOAc(2 × 100 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(2 × 80 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 N-(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에틸)메탄설폰아미드 800 mg(미정제)을 담황색 고체로서 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 269 [M+H]⁺.

단계 2: tert -부틸 N -(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에틸)- N -(메틸설포닐)글리시네이트의 제조

플라스크를 N-(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에틸)메탄설폰아미드(750 mg, 2.80 mmol, 1.00 당량), MeCN(10 mL), 탄산칼륨(1.16 g, 8.40 mmol, 3.00 당량), 및 tert-부틸 2-브로모아세테이트(652 mg, 3.36 mmol, 1.20 당량)로 채웠다. 수득된 용액을 밤새 60℃에서 교반하였다. 고체를 여과하고, 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 상에서 DCM/MeOH(3/97)로 크로마토그래피하여 tert-부틸 N-(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에틸)-N-(메틸설포닐)글리시네이트 700 mg(65% 수율)을 미색 고체로서 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 383 [M+H]⁺.

단계 3: tert -부틸 N -(2- 아미노에틸 )- N -( 메틸설포닐 ) 글리시네이트의 제조

플라스크를 tert-부틸 N-(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에틸)-N-(메틸설포닐)글리시네이트(500 mg, 1.31 mmol, 1.00 당량), EtOH(10 mL), 및 하이드라진 하이드레이트(328 mg, 6.55 mmol, 5.00 당량)로 채웠다. 수득된 용액을 밤새 50℃에서 교반하고, 농축하여 tert-부틸 N-(2-아미노에틸)-N-(메틸설포닐)글리시네이트 300 mg(미정제)을 담황색 고체로서 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 253 [M+H]⁺.

단계 4: tert -부틸 N -(2-((4-메톡시벤질)아미노)에틸)- N -(메틸설포닐)글리시네이트

플라스크를 tert-부틸 N-(2-아미노에틸)-N-(메틸설포닐)글리시네이트(300 mg, 1.19 mmol, 1.00 당량), EtOH(10 mL), 및 4-메톡시벤즈알데히드(162 mg, 1.19 mmol, 1.00 당량)로 채웠다. 수득된 용액을 5시간 동안 60℃에서 교반하였다. 나트륨 보로하이드라이드(27.0 mg, 0.714 mmol, 0.60 당량)를 가하였다. 수득된 용액을 밤새 실온에서 교반하고, 물(30 mL)로 켄칭하였다. 수득된 용액을 DCM(2 × 50 mL)으로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(2 × 30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 상에서 DCM/MeOH(96/4)로 크로마토그래피하여 tert-부틸 N-(2-((4-메톡시벤질)아미노)에틸)-N-(메틸설포닐)글리시네이트 240 mg(54% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 373 [M+H]⁺.

단계 5: tert -부틸 N -(2-((5-클로로-2-포밀페닐)(4-메톡시벤질)아미노)에틸)- N -(메틸설포닐)글리시네이트의 제조

플라스크를 질소하에 tert-부틸 N-(2-((4-메톡시벤질)아미노)에틸)-N-(메틸설포닐)글리시네이트(200 mg, 0.540 mmol, 1.00 당량), DMSO(10 mL), 및 4-클로로-2-플루오로벤즈알데히드(128 mg, 0.810 mmol, 1.50 당량)로 채웠다. 수득된 용액을 밤새 120℃에서 교반하고, 물(30 mL)로 켄칭하였다. 수득된 용액을 EtOAc(2 × 50 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(2 × 30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 상에서 EtOAc/페트롤륨 에테르(1/4)로 크로마토그래피하여 tert-부틸 N-(2-((5-클로로-2-포밀페닐)(4-메톡시벤질)아미노)에틸)-N-(메틸설포닐)글리시네이트 80.0 mg(29% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 511 [M+H]⁺.

단계 6: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-((2-( N -(2-( tert -부톡시)-2-옥소에틸)메틸설폰아미도)에틸)(4-메톡시벤질)아미노)-4-클로로벤질)피페라진-1-카복실레이트의 제조

플라스크를 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 피페라진-1-카복실레이트, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염(53.0 mg, 0.190 mmol, 1.20 당량, 실시예 1, 단계 3-4에 기재된 바와 같이 제조됨), DCE(10 mL), TEA(48.0 mg, 0.470 mmol, 3.00 당량), 및 tert-부틸 N-(2-((5-클로로-2-포밀페닐)(4-메톡시벤질)아미노)에틸)-N-(메틸설포닐)글리시네이트(80.0 mg, 0.160 mmol, 1.00 당량)로 채웠다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 다음, 나트륨 트리아세트옥시보로하이드라이드(100 mg, 0.470 mmol, 3.00 당량)를 가하였다. 수득된 용액을 밤새 실온에서 교반하고, 물(30 mL)로 켄칭하였다. 수득된 용액을 DCM(2 × 50 mL)으로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(2 × 30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 상에서 DCM/MeOH(96/4)로 크로마토그래피하여 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-((2-(N-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)메틸설폰아미도)에틸)(4-메톡시벤질)아미노)-4-클로로벤질)피페라진-1-카복실레이트 100 mg(82% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 775 [M+H]⁺.

단계 7: N -(2-((5-클로로-2-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)아미노)에틸)- N -(메틸설포닐)글리신의 제조

플라스크를 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-((2-(N-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)메틸설폰아미도)에틸)(4-메톡시벤질)아미노)-4-클로로벤질)피페라진-1-카복실레이트(100 mg, 0.130 mmol, 1.00 당량), DCM(10 mL), 및 TFA(5 mL)로 채웠다. 수득된 용액을 밤새 실온에서 교반하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 N-(2-((5-클로로-2-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)아미노)에틸)-N-(메틸설포닐)글리신 6.4 mg(8% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR(300 MHz, 메탄올-d ₄) δ 6.95(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.63(s, 1H), 6.57- 6.58(m, 1H), 6.17 - 6.15(m, 1H), 3.98(s, 2H), 3.60 - 3.64(m, 4H), 3.52(s, 2H), 3.25 - 3.30(m, 4H), 3.06(s, 3H), 2.46 - 2.48(m, 4H). LCMS(ESI, m/z): 599 [M+H]⁺.

실시예 13: 2-(5-클로로-2-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)페녹시)아세트산

단계 1: tert -부틸 4-(4-클로로-2-하이드록시벤질)피페라진-1-카복실레이트의 제조

플라스크를 4-클로로-2-하이드록시벤즈알데히드(1.00 g, 6.39 mmol, 1.00 당량), DCE(15 mL), 및 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(1.43 g, 7.67 mmol, 1.20 당량)로 채웠다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 다음, 나트륨 트리아세트옥시보로하이드라이드(4.08 g, 19.2 mmol, 3.00 당량)를 가하였다. 수득된 용액을 밤새 실온에서 교반하고, 물(30 mL)로 켄칭하였다. 수득된 용액을 DCM(2 × 50 mL)으로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(2 × 30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 상에서 DCM/MeOH(95/5)로 크로마토그래피하여 tert-부틸 4-(4-클로로-2-하이드록시벤질)피페라진-1-카복실레이트 1.20 g(57% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 327 [M+H]⁺.

단계 2: tert -부틸 4-(2-(2-( tert -부톡시)-2-옥소에톡시)-4-클로로벤질)피페라진-1-카복실레이트의 제조

플라스크를 tert-부틸 4-(4-클로로-2-하이드록시벤질)피페라진-1-카복실레이트(300 mg, 0.920 mmol, 1.00 당량), DMF(10 mL), tert-부틸 2-브로모아세테이트(215 mg, 1.10 mmol, 1.20 당량), 및 탄산칼륨(381 mg, 2.76 mmol, 3.00 당량)으로 채웠다. 수득된 용액을 밤새 100℃에서 교반하고, 물(30 mL)로 켄칭하였다. 수득된 용액을 DCM(2 × 50 mL)으로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(2 × 30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 상에서 DCM/MeOH(97/3)로 크로마토그래피하여 tert-부틸 4-(2-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시)-4-클로로벤질)피페라진-1-카복실레이트 200 mg(49% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 441 [M+H]⁺.

단계 3: 2-(5-클로로-2-(피페라진-1-일메틸)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드의 제조

플라스크를 tert-부틸 4-(2-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시)-4-클로로벤질)피페라진-1-카복실레이트(200 mg, 0.450 mmol, 1.00 당량), 1,4-디옥산(10 mL), 및 염산(3 mL)으로 채웠다. 수득된 용액을 밤새 실온에서 교반하고, 농축하여 2-(5-클로로-2-(피페라진-1-일메틸)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드 300 mg(미정제)을 황색 반고체로서 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 285 [M+H]⁺.

단계 4: 2-(5-클로로-2-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)페녹시)아세트산의 제조

플라스크를 질소하에 트리포스젠(94.0 mg, 0.315 mmol, 0.70 당량), DCM(10 mL), 및 HFIP(152 mg, 0.900 mmol, 2.00 당량)로 채웠다. DIPEA(175 mg, 1.35 mmol, 3.00 당량)를 0℃에서 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 2-(5-클로로-2-(피페라진-1-일메틸)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드(128 mg, 0.450 mmol, 1.00 당량)를 가하였다. 수득된 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하고, 물(30 mL)로 켄칭하였다. 수득된 용액을 DCM(2 × 50 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(2 × 30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물(300 mg)을 분취용 HPLC로 정제하여 2-(5-클로로-2-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)페녹시)아세트산 145.3 mg(68% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.¹H NMR(300 MHz, 메탄올-d ₄) δ 7.36(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25(s, 1H), 7.07 - 7.10(m, 1H), 6.17 - 6.30(m, 1H), 4.68(s, 2H), 4.21(s, 2H), 3.86(br s, 4H), 3.19(br s, 4H). LCMS(ESI, m/z): 479 [M+H]⁺.

실시예 14: 2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시)아세트산

실시예 3의 단계 1에 기재된 바와 같이 제조된 2-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드를 사용하여 실시예 13의 대표적인 과정에 따라 표제 화합물을 제조하여 2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시)아세트산을 백색 고체로서 제공하였다.¹H NMR(300 MHz, 메탄올-d ₄) δ 7.57(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45(s, 1H), 7.35(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.15 - 6.28(m, 1H), 4.88(s, 2H), 4.26(br s, 2H), 3.83(br s, 4H), 3.83(br s, 4H). LCMS(ESI, m/z): 513 [M+H]⁺.

실시예 15: 5-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)펜탄산

단계 1: tert -부틸 4-(2-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트의 제조

플라스크를 2-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(1.00 g, 3.95 mmol, 1.00 당량), DCE(15 mL), 및 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(813 mg, 4.35 mmol, 1.10 당량)로 채웠다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 다음, 나트륨 트리아세트옥시보로하이드라이드(2.52 g, 11.9 mmol, 3.00 당량)를 가하였다. 수득된 용액을 밤새 실온에서 교반하고, 물(30 mL)로 켄칭하였다. 수득된 용액을 DCM(2 × 50 mL)으로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(2 × 30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 상에서 DCM/MeOH(98/2)로 크로마토그래피하여 tert-부틸 4-(2-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트 1.50 g(90% 수율)을 담황색 오일로서 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 423 [M+H]⁺.

단계 2: tert -부틸 4-(2-포밀-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트의 제조

플라스크를 질소하에 tert-부틸 4-(2-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트(2.00 g, 4.73 mmol, 1.00 당량) 및 THF(15 mL)로 채웠다. 혼합물을 -78℃로 냉각하고, n-부틸리튬(헥산 중의 2.5 M, 2.30 mL, 5.68 mmol, 1.20 당량)을 20분 동안 적가하였다. -78℃에서 1시간 후, DMF(1.73 g, 23.7 mmol, 5.00 당량)를 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하고, 농축하여 tert-부틸 4-(2-포밀-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트 1.20 g(68% 수율)을 적색 오일로서 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 373 [M+H]⁺.

단계 3: (4-( tert -부톡시)-4-옥소부틸)트리페닐포스포늄 브로마이드의 제조

플라스크를 tert-부틸 4-브로모부타노에이트(500 mg, 2.24 mmol, 1.00 당량), MeCN(15 mL), 트리페닐포스핀(590 mg, 2.25 mmol, 1.00 당량), 및 중탄산나트륨(378 mg, 4.50 mmol, 2.00 당량)으로 채웠다. 수득된 용액을 밤새 85℃에서 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔여물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 (4-(tert-부톡시)-4-옥소부틸)트리페닐포스포늄 브로마이드 650 mg(60% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 405 [M-Br]⁺.

단계 4: tert -부틸( E )-4-(2-(5-( tert -부톡시)-5-옥소펜트-1-엔-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트의 제조

플라스크를 질소하에 (4-(tert-부톡시)-4-옥소부틸)트리페닐포스포늄 브로마이드(650 mg, 1.34 mmol, 1.00 당량) 및 THF(15 mL)로 채웠다. 혼합물을 -78℃로 냉각하고, n-부틸리튬(헥산 중의 2.5 M, 0.540 mL, 1.34 mmol, 1.00 당량)을 10분 동안 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반하고, tert-부틸 4-(2-포밀-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트(500 mg, 1.34 mmol, 1.00 당량)를 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 50℃에서 교반하고, 물(30 mL)로 켄칭하였다. 수득된 용액을 DCM(2 × 50 mL)으로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(2 × 30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 상에서 DCM/MeOH(95/5)로 크로마토그래피하여 tert-부틸(E)-4-(2-(5-(tert-부톡시)-5-옥소펜트-1-엔-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트 210 mg(31% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 499 [M+H]⁺.

단계 5: tert -부틸 4-(2-(5-( tert -부톡시)-5-옥소펜틸)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트의 제조

플라스크를 tert-부틸(E)-4-(2-(5-(tert-부톡시)-5-옥소펜트-1-엔-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트(150 mg, 0.300 mmol, 1.00 당량), MeOH(10 mL), 및 탄소 상 팔라듐(100 mg)으로 채웠다. 수소를 반응에 도입하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 고체를 여과로 제거하였다. 여과액을 농축하여 tert-부틸 4-(2-(5-(tert-부톡시)-5-옥소펜틸)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트 100 mg(미정제)을 담황색 오일로서 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 501 [M+H]⁺.

단계 6: 5-(2-(피페라진-1-일메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)펜탄산 하이드로클로라이드의 제조

플라스크를 tert-부틸 4-(2-(5-(tert-부톡시)-5-옥소펜틸)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트(100 mg, 0.220 mmol, 1.00 당량), 1,4-디옥산(10 mL), 및 염산(2 mL)으로 채웠다. 수득된 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하고, 농축하여 5-(2-(피페라진-1-일메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)펜탄산 하이드로클로라이드 150 mg(미정제)을 담황색 오일로서 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 345 [M+H]⁺.

단계 7: 5-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)펜탄산의 제조

플라스크를 질소하에 트리포스젠(39.0 mg, 0.130 mmol, 0.70 당량), DCM(10 mL), 및 HFIP(64.0 mg, 0.380 mmol, 2.00 당량)으로 채웠다. DIPEA(73.0 mg, 0.560 mmol, 3.00 당량)를 0℃에서 가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 5-(2-(피페라진-1-일메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)펜탄산 하이드로클로라이드(65.0 mg, 0.190 mmol, 1.00 당량)를 가하였다. 수득된 용액을 밤새 실온에서 교반하고, 물(30 mL)로 켄칭하였다. 수득된 용액을 DCM(2 × 50 mL)으로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(2 × 30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물(300 mg)을 분취용 HPLC로 정제하여 5-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)펜탄산 21.5 mg(21% 수율)을 무색 오일로서 제공하였다. ¹H NMR(300 MHz, 메탄올-d ₄) δ 7.41 - 7.50(m, 3H), 6.07 - 6.19(m, 1H), 3.60(s, 2H), 3.47 - 3.58(m, 4H), 2.79 - 2.84(m, 2H), 2.47 - 2.49(m, 4H), 2.30(t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.64 - 1.75(m, 4H). LCMS(ESI, m/z): 539 [M+H]⁺.

실시예 16: 1-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시)사이클로프로판-1-카복실산

단계 1: 메틸 1-(2-포밀-5-(트리플루오로메틸)페녹시)사이클로프로판-1-카복실레이트의 제조

플라스크를 메틸 1-하이드록시사이클로프로판-1-카복실레이트(362 mg, 3.12 mmol, 1.50 당량) 및 THF(10 mL)로 채웠다. 수산화나트륨(125 mg, 3.12 mmol, 1.50 당량, 미네랄 오일 중의 60%)을 0℃에서 가하였다. 혼합물을 20분 동안 실온에서 교반한 후, 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(400 mg, 2.08 mmol, 1.00 당량)를 가하였다. 수득된 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 물(30 mL)로 켄칭하였다. 수득된 용액을 DCM(2 × 50 mL)으로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(2 × 30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 상에서 EtOAc/페트롤륨 에테르(1/10)로 크로마토그래피하여 메틸 1-(2-포밀-5-(트리플루오로메틸)페녹시)사이클로프로판-1-카복실레이트 180 mg(29% 수율)을 담황색 오일로서 제공하였다.

단계 2: tert -부틸 4-(2-(1-(메톡시카보닐)사이클로프로폭시)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트의 제조

플라스크를 메틸 1-(2-포밀-5-(트리플루오로메틸)페녹시)사이클로프로판-1-카복실레이트(200 mg, 0.690 mmol, 1.00 당량), DCE(10 mL), 및 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(155 mg, 0.828 mmol, 1.20 당량)로 채웠다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 나트륨 트리아세트옥시보로하이드라이드(441 mg, 2.07 mmol, 3.00 당량)를 가하였다. 수득된 용액을 밤새 실온에서 교반하고, 물(30 mL)로 켄칭하였다. 수득된 용액을 DCM(2 × 50 mL)으로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(2 × 30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 상에서 DCM/MeOH(97/3)로 크로마토그래피하여 tert-부틸 4-(2-(1-(메톡시카보닐)사이클로프로폭시)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트 250 mg(79% 수율)을 무색 오일로서 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 459 [M+H]⁺.

단계 3: 1-(2-((4-( tert -부톡시카보닐)피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시)사이클로프로판-1-카복실산의 제조

플라스크를 tert-부틸 4-(2-(1-(메톡시카보닐)사이클로프로폭시)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트(200 mg, 0.440 mmol, 1.00 당량), THF(5 mL), 물(5 mL), 및 수산화리튬(157 mg, 6.56 mmol, 15.0 당량)으로 채웠다. 수득된 용액을 밤새 실온에서 교반한 다음, 용액의 pH 값을 염산(1 mol/L)으로 5로 조절하였다. 수득된 용액을 DCM(2 × 50 mL)으로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(2 × 30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 1-(2-((4-(tert-부톡시카보닐)피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시)사이클로프로판-1-카복실산 190 mg(미정제)을 담황색 고체로서 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 445 [M+H]⁺.

단계 4: 1-(2-(피페라진-1-일메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시)사이클로프로판-1-카복실산 하이드로클로라이드의 제조

플라스크를 1-(2-((4-(tert-부톡시카보닐)피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시)사이클로프로판-1-카복실산(190 mg, 0.430 mmol, 1.00 당량), 1,4-디옥산(10 mL), 및 염산(3 mL)으로 채웠다. 수득된 용액을 5시간 동안 실온에서 교반하고, 농축하여 1-(2-(피페라진-1-일메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시)사이클로프로판-1-카복실산 하이드로클로라이드 140 mg(미정제)을 담황색 고체로서 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 345 [M+H]⁺.

단계 5: 1-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시)사이클로프로판-1-카복실산의 제조

플라스크를 질소하에 트리포스젠(85.0 mg, 0.290 mmol, 0.70 당량), DCM(10 mL), 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(137 mg, 0.820 mmol, 2.00 당량)로 채웠다. DIPEA(158 mg, 1.22 mmol, 3.00 당량)를 0℃에서 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 1-(2-(피페라진-1-일메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시)사이클로프로판-1-카복실산 하이드로클로라이드(140 mg, 0.410 mmol, 1.00 당량)를 가하였다. 수득된 용액을 밤새 실온에서 교반하고, 물(30 mL)로 켄칭하였다. 수득된 용액을 DCM(2 × 50 mL)으로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(2 × 30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물(300 mg)을 분취용 HPLC로 정제하여 1-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시)사이클로프로판-1-카복실산 84.9 mg(39% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR(300 MHz, 메탄올-d ₄) δ 7.55(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41(s, 1H), 7.30(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.10 - 6.19(m, 1H), 3.86(s, 2H), 3.65 - 3.66(m, 4H), 2.78(br s, 4H), 1.50 - 1.54(m, 2H), 1.16 - 1.20(m, 2H). LCMS(ESI, m/z): 539 [M+H]⁺.

실시예 17: 2-(3-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아세트산

단계 1: tert-부틸 4-(3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트의 합성

플라스크를 3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(2.53 g, 10.0 mmol, 1.00 당량), tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(2.23 g, 12.0 mmol, 1.20 당량), DCE(25 mL), 및 트리에틸아민(3.03 g, 29.9 mmol, 3.00 당량)로 채웠다. 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한 후, 나트륨 트리아세트옥시보로하이드라이드(6.36 g, 30.0 mmol, 3.00 당량)를 가하였다. 실시예 1, 단계 5에 기재된 바와 같이, 수득된 용액을 밤새 실온에서 교반하고, 물(25 mL)로 켄칭하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 tert-부틸 4-(3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트 1.90 g(45% 수율)을 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 423 [M+H]⁺.

단계 2: tert- 부틸 4-(3-(2- (tert-부톡시 )-2-옥소에틸)-5-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트의 합성

플라스크를 질소하에 tert-부틸 4-(3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트(2.00 g, 4.73 mmol, 1.00 당량), (2-tert-부톡시-2-옥소에틸)아연(II) 클로라이드(28.4 mL, 14.2 mmol, 3.00 당량, 에틸에테르 중의 0.5 M), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(433 mg, 0.473 mmol, 0.10 당량), 2-(디사이클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(451 mg, 0.946 mmol, 0.20 당량), 및 THF(30 mL)로 채웠다. 수득된 용액을 밤새 60℃에서 교반하고, 물(30 mL)로 켄칭하였다. 수득된 용액을 DCM(3 × 30 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(2 × 10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 tert-부틸 4-(3-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-5-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트 1.00 g(46% 수율)을 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 459 [M+H]⁺.

단계 3: 2-(3-(피페라진-1-일메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아세트산의 합성

플라스크를 tert-부틸 4-(3-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-5-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트(200 mg, 0.436 mmol, 1.00 당량), 1,4-디옥산(4 mL), 및 농축 염화수소(1 mL)로 채웠다. 수득된 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 실시예 3, 단계 4에 기재된 바와 같이 감압하에 농축하여 2-(3-(피페라진-1-일메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아세트산 180 mg(미정제)을 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 303 [M+H]⁺.

단계 4: 2-(3-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아세트산의 합성

플라스크를 트리포스젠(63.9 mg, 0.215 mmol, 0.50 당량), DCM(5 mL), 및 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(145 mg, 0.861 mmol, 2.00 당량)로 채웠다. DIPEA(222 mg, 1.72 mmol, 4.00 당량)를 0℃에서 적가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 2-(3-(피페라진-1-일메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아세트산(130 mg, 0.430 mmol, 1.00 당량)을 가하고, 수득된 용액을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 실시예 1, 단계 1에 기재된 바와 같이 포화 중탄산나트륨 용액(20 mL)으로 켄칭하였다. 미정제 생성물(200 mg)을 분취용 HPLC로 정제하여 2-(3-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아세트산 54.9 mg(26% 수율)을 제공하였다. ¹H NMR(300 MHz, 메탄올-d ₄) δ 7.58 - 7.53(m, 3H), 6.18 - 6.08(m, 1H), 3.72(br s, 2H), 3.64 - 3.56(m, 6H), 2.52 - 2.51(m, 4H). LCMS(ESI, m/z): 497 [M+H]⁺.

실시예 18: 4-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2,2-디메틸부트-3-이노익 산

단계 1: tert -부틸 4-(2-요오도-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트의 합성

플라스크를 2-요오도-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(1.00 g, 3.33 mmol, 1.00 당량), tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(0.744 g, 3.99 mmol, 1.20 당량), 및 DCE(15 mL)로 채웠다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 나트륨 트리아세트옥시보로하이드라이드(2.12 g, 10.0 mmol, 3.00 당량)를 가하였다. 수득된 용액을 밤새 실온에서 교반하고, 실시예 15, 단계 1에 기재된 바와 같이 물(20 mL)로 켄칭하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 tert-부틸 4-(2-요오도-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트 1.39 g(89% 수율)을 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 471 [M+H]⁺.

단계 2: tert- 부틸 4-(2-(4-에톡시-3,3-디메틸-4-옥소부트-1-인-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트의 합성

플라스크를 질소하에 tert-부틸 4-(2-요오도-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트(400 mg, 0.851 mmol, 1.00 당량), 에틸 2,2-디메틸부트-3-이노에이트(238 mg, 1.70 mmol, 2.00 당량), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(59.6 mg, 0.0851 mmol, 0.10 당량), 요오드화구리(I)(32.3 mg, 0.170 mmol, 0.20 당량), 트리에틸아민(258 mg, 2.55 mmol, 3.00 당량), 및 THF(10 mL)를 채웠다. 반응 혼합물을 밤새 60℃에서 교반하고, 물(15 mL)로 켄칭하였다. 수득된 용액을 DCM(3 × 20 mL)으로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(1 × 50 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 tert-부틸 4-(2-(4-에톡시-3,3-디메틸-4-옥소부트-1-인-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트 320 mg(78% 수율)을 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 483 [M+H]⁺.

단계 3: 4-(2-((4- (tert- 부톡시카보닐)피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2,2-디메틸부트-3-이노익 산의 합성

플라스크를 tert-부틸 4-(2-(4-에톡시-3,3-디메틸-4-옥소부트-1-인-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트(320 mg, 0.660 mmol, 1.00 당량), THF(10 mL), 수산화리튬(313 mg, 13.1 mmol, 20.00 당량), 및 물(2 mL)을 채웠다. 수득된 용액을 밤새 35℃에서 교반하고, 물(10 mL)로 켄칭하였다. 실시예 16, 단계 3에 기재된 바와 같이 용액의 pH 값을 염산(1 M)으로 6로 조절하여 4-(2-((4-(tert-부톡시카보닐)피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2,2-디메틸부트-3-이노익 산 280 mg(93% 수율)을 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 455 [M+H]⁺.

단계 4: 2,2-디메틸-4-(2-(피페라진-1-일메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)부트-3-이노익 산의 합성

플라스크를 4-(2-((4-(tert-부톡시카보닐)피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2,2-디메틸부트-3-이노익 산(280 mg, 0.620 mmol, 1.00 당량), 1,4-디옥산(10 mL), 및 농축 염산(2 mL)으로 채웠다. 수득된 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 감압하에 농축하여 2,2-디메틸-4-(2-(피페라진-1-일메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)부트-3-이노익 산 300 mg(미정제)을 황색 고체로서 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 355 [M+H]⁺.

단계 5: 4-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2,2-디메틸부트-3-이노익 산의 합성

플라스크를 트리포스젠(117 mg, 0.390 mmol, 0.70 당량), DCM(10 mL)으로 채웠다. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(190 mg, 1.13 mmol, 2.00 당량)을 0℃에서 가하였다. N,N-DIPEA(292 mg, 2.26 mmol, 4.00 당량)를 0℃에서 가하였다. 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 2,2-디메틸-4-(2-(피페라진-1-일메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)부트-3-이노익 산(200 mg, 0.560 mmol, 1.00 당량)을 가하였다. 수득된 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 실시예 1, 단계 1에 기재된 바와 같이 물(10 mL)로 켄칭하였다. 미정제 생성물(400 mg)을 분취용 HPLC로 정제하여 4-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2,2-디메틸부트-3-이노익 산 21.1 mg(7% 수율)을 제공하였다. ¹H NMR(400 MHz, 메탄올-d ₄ ) δ 7.69 - 7.68(m, 2H), 7.63 - 7.61(m, 1H), 6.19 - 6.13(m, 1H), 3.84(s, 2H), 3.63 - 3.60(m, 4H), 2.63 - 2.59(m, 4H), 1.60(s, 6H). LCMS(ESI, m/z): 549 [M+H]⁺.

실시예 19: 1-(3-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시)사이클로프로판-1-카복실산

단계 1: tert- 부틸 4-(3-하이드록시-5-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트의 합성

플라스크를 질소하에 3-브로모-5-(트리플루오로메틸)페놀(400 mg, 1.66 mmol, 1.00 당량), 팔라듐 아세테이트(18.6 mg, 0.0830 mmol, 0.05 당량), 2-(디사이클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(79.2 mg, 0.166 mmol, 0.10 당량), 탄산세슘(1.62 g, 4.98 mmol, 3.00 당량), 칼륨(4-[(tert-부톡시)카보닐]피페라진-1-일메틸)트리플루오로보라누이드(765 mg, 2.50 mmol, 1.50 당량), 디옥산(10 mL), 및 물(2 mL)로 채웠다. 반응 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하고, 물(10 mL)로 켄칭하였다. 수득된 용액을 DCM(3 × 20 mL)으로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(1 × 20 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 tert-부틸 4-(3-하이드록시-5-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트 580 mg(97% 수율)을 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 361 [M+H]⁺.

단계 2: tert- 부틸 4-(3-((4-브로모-1-메톡시-1-옥소부탄-2-일)옥시)-5-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트의 합성

플라스크를 질소하에 tert-부틸 4-(3-하이드록시-5-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트(500 mg, 1.39 mmol, 1.00 당량), 메틸 4-브로모-2-옥소부타노에이트(723 mg, 2.78 mmol, 2.00 당량), 탄산칼륨(384 mg, 2.78 mmol, 2.00 당량), 및 DMF(10 mL)로 채웠다. 수득된 용액을 밤새 50℃에서 교반하고, 실시예 3, 단계 4에 기재된 바와 같이 물(10 mL)로 켄칭하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 tert-부틸 4-(3-((4-브로모-1-메톡시-1-옥소부탄-2-일)옥시)-5-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트 500 mg(67% 수율)을 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 539 [M+H]⁺

단계 3: 1-(3-((4- (tert- 부톡시카보닐)피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시)사이클로프로판-1-카복실산의 합성

플라스크를 tert-부틸 4-(3-((4-브로모-1-메톡시-1-옥소부탄-2-일)옥시)-5-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트(500 mg, 0.930 mmol, 1.00 당량), 칼륨 tert-부톡사이드(208 mg, 1.86 mmol, 2.00 당량), 및 THF(5 mL)로 채웠다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 물(10 mL)로 켄칭하였다. 수득된 용액을 DCM(3 × 30 mL)으로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(1 × 20 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 1-(3-((4-(tert-부톡시카보닐)피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시)사이클로프로판-1-카복실산 150 mg(36% 수율)을 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 445 [M+H]⁺.

단계 4: 1-(3-(피페라진-1-일메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시)사이클로프로판-1-카복실산의 합성

플라스크를 1-(3-((4-(tert-부톡시카보닐)피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시)사이클로프로판-1-카복실산(100 mg, 0.220 mmol, 1.00 당량), 농축 염산(1 mL), 및 1,4-디옥산(4 mL)으로 채웠다. 수득된 용액을 밤새 실온에서 교반하고, 감압하에 농축하여 1-(3-(피페라진-1-일메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시)사이클로프로판-1-카복실산 110 mg(미정제)을 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 345 [M+H]⁺.

단계 5: 1-(3-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시)사이클로프로판-1-카복실산의 합성

플라스크를 트리포스젠(42.2 mg, 0.142 mmol, 0.70 당량), 및 DCM(5 mL)으로 채웠다. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(68.2 mg, 0.406 mmol, 2.00 당량)을 0℃에서 가한 후, DIPEA(105 mg, 0.812 mmol, 4.00 당량)를 가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 1-(3-(피페라진-1-일메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시)사이클로프로판-1-카복실산(70.0 mg, 0.203 mmol, 1.00 당량)을 가하였다. 수득된 용액을 밤새 실온에서 교반하고, 실시예 1, 단계 1에 기재된 바와 같이 물(10 mL)로 켄칭하였다. 미정제 생성물(400 mg)을 분취용 HPLC로 정제하여 1-(3-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페녹시)사이클로프로판-1-카복실산 7.40 mg(7% 수율)을 제공하였다. ¹H NMR(300 MHz, 메탄올-d ₄) δ 7.26(s, 2H), 7.08(s, 1H), 6.19 - 6.10(m, 1H), 3.67 - 3.59(m, 6H), 2.55(br s, 4H), 1.65 - 1.61(m, 2H), 1.33 - 1.28(m, 2H). LCMS(ESI, m/z): 539 [M+H]⁺.

실시예 20: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(3-플루오로-4-메틸-2-(2-(메틸설폰아미도)-2-옥소에톡시)벤질)피페라진-1-카복실레이트

단계 1: tert- 부틸 2-(6-브로모-2-플루오로-3-메틸페녹시)아세테이트의 합성

플라스크를 6-브로모-2-플루오로-3-메틸페놀(1.00 g, 4.90 mmol, 1.00 당량), DMF(10 mL), 탄산세슘(4.79 g, 14.7 mmol, 3.00 당량), 및 tert-부틸 2-브로모아세테이트(1.43 g, 7.35 mmol, 1.50 당량)로 채웠다. 반응 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하고, 물(30 mL)로 켄칭하였다. 수득된 용액을 EtOAc(2 × 50 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(2 × 30 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 tert-부틸 2-(6-브로모-2-플루오로-3-메틸페녹시)아세테이트 0.950 g(61% 수율)을 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 319 [M+H]⁺.

단계 2. tert- 부틸 4-(2-(2- (tert-부톡시 )-2-옥소에톡시)-3-플루오로-4-메틸벤질)피페라진-1-카복실레이트의 합성

플라스크를 질소하에 tert-부틸 2-(6-브로모-2-플루오로-3-메틸페녹시)아세테이트(900 mg, 2.82 mmol, 1.00 당량), 1,4-디옥산(10 mL), 물(2 mL), 칼륨((4-(tert-부톡시카보닐)피페라진-1-일)메틸)트리플루오로보레이트(1004 mg, 3.38 mmol, 1.20 당량), 팔라듐 아세테이트(21.0 mg, 0.0850 mmol, 0.03 당량), 2-(디사이클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(81.0 mg, 0.170 mmol, 0.06 당량), 및 탄산세슘(2770 mg, 8.50 mmol, 3.00 당량)으로 채웠다. 수득된 용액을 밤새 80℃에서 교반하고, 실시예 19, 단계 1에 기재된 바와 같이 물(30 mL)로 켄칭하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 tert-부틸 4-(2-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시)-3-플루오로-4-메틸벤질)피페라진-1-카복실레이트 1.00 g(81% 수율)을 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 439 [M+H]⁺.

단계 3: 2-(2-플루오로-3-메틸-6-(피페라진-1-일메틸)페녹시)아세트산의 합성

플라스크를 실시예 3, 단계 4에 기재된 바와 같이 tert-부틸 4-(2-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시)-3-플루오로-4-메틸벤질)피페라진-1-카복실레이트(650 mg, 1.48 mmol, 1.00 당량), 1,4-디옥산(10 mL), 및 농축 염산(2 mL)으로 채웠다. 수득된 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 감압하에 농축하여 2-(2-플루오로-3-메틸-6-(피페라진-1-일메틸)페녹시)아세트산 417 mg(정량)을 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 283 [M+H]⁺.

단계 4: 2-(2-플루오로-6-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)-3-메틸페녹시)아세트산의 합성

플라스크를 트리포스젠(220 mg, 0.740 mmol, 0.50 당량), DCM(10 mL), 및 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(497 mg, 2.96 mmol, 2.00 당량)로 채우고, DIPEA(573 mg, 4.43 mmol, 3.00 당량)를 0℃에서 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 2-(2-플루오로-3-메틸-6-(피페라진-1-일메틸)페녹시)아세트산(417 mg, 1.48 mmol, 1.00 당량)을 가하였다. 수득된 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 실시예 1, 단계 1에 기재된 바와 같이 질소하에 포화 NaHCO₃ 용액(30 mL)으로 켄칭하였다. 미정제 생성물(300 mg)을 분취용 HPLC로 정제하여 2-(2-플루오로-6-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)-3-메틸페녹시)아세트산 400 mg(57% 수율)을 제공하였다. ¹H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.89(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.83(d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.79 - 5.73(m, 1H), 4.92(s, 2H), 3.82(br s, 4H), 3.73(s, 2H), 2.78(br s, 4H), 2.31(s, 3H). LCMS(ESI, m/z): 477 [M+H]⁺.

단계 5: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(3-플루오로-4-메틸-2-(2-(메틸설폰아미도)-2-옥소에톡시)벤질)피페라진-1-카복실레이트의 합성

플라스크를 2-(2-플루오로-6-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)-3-메틸페녹시)아세트산(300 mg, 0.630 mmol, 1.00 당량), DCM(10 mL), DMAP(230 mg, 1.89 mmol, 3.00 당량), 메탄설폰아미드(180 mg, 1.89 mmol, 3.00 당량), 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(242 mg, 1.26 mmol, 2.00 당량)를 채웠다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 물(30 mL)로 켄칭하였다. 수득된 용액을 DCM(2 × 50 mL)으로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(2 × 30 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물(400 mg)을 분취용 HPLC로 정제하여 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(3-플루오로-4-메틸-2-(2-(메틸설폰아미도)-2-옥소에톡시)벤질)피페라진-1-카복실레이트 17.3 mg(5% 수율)을 제공하였다. ¹H NMR(300MHz, 클로로포름-d) δ 6.95 - 6.85(m, 2H), 5.75 - 5.71(m, 1H), 4.76(s, 2H), 3.76 - 3.72(m, 6H), 3.31(s, 3H), 2.75(br s, 4H), 2.29(s, 3H). LCMS(ESI, m/z): 554 [M+H]⁺.

실시예 21: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(2-(사이클로프로판설폰아미도)-2-옥소에톡시)-3-플루오로-4-메틸벤질)피페라진-1-카복실레이트

플라스크를 6-브로모-2-플루오로-3-메틸페놀(1.00 g, 4.90 mmol, 1.00 당량), DMF(10 mL), 탄산세슘(4.79 g, 14.7 mmol, 3.00 당량), 및 tert-부틸 2-브로모아세테이트(1.43 g, 7.35 mmol, 1.50 당량)로 채웠다. 수득된 용액을 밤새 80℃에서 교반하고, 실시예 3, 단계 4에 기재된 바와 같이 물(30 mL)로 켄칭하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 tert-부틸 2-(6-브로모-2-플루오로-3-메틸페녹시)아세테이트 0.950 g(61% 수율)을 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 319 [M+H]⁺.

단계 2: tert- 부틸 4-(2-(2- (tert- 부톡시)-2-옥소에톡시)-3-플루오로-4-메틸벤질)피페라진-1-카복실레이트의 합성

플라스크를 tert-부틸 4-(2-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시)-3-플루오로-4-메틸벤질)피페라진-1-카복실레이트(650 mg, 1.48 mmol, 1.00 당량), 1,4-디옥산(10 mL), 및 농축 염산(2 mL)으로 채웠다. 수득된 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 실시예 3, 단계 4에 기재된 바와 같이 감압하에 농축하여 2-(2-플루오로-3-메틸-6-(피페라진-1-일메틸)페녹시)아세트산 417 mg(정량)을 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 283 [M+H]⁺.

플라스크를 트리포스젠(220 mg, 0.740 mmol, 0.50 당량), DCM(10 mL), 및 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(497 mg, 2.96 mmol, 2.00 당량)로 채웠다. DIPEA(573 mg, 4.43 mmol, 3.00 당량)를 0℃에서 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 2-(2-플루오로-3-메틸-6-(피페라진-1-일메틸)페녹시)아세트산(417 mg, 1.48 mmol, 1.00 당량)을 가하였다. 수득된 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 실시예 1, 단계 1에 기재된 바와 같이 질소하에 포화 NaHCO₃ 용액(30 mL)으로 켄칭하였다. 미정제 생성물(300 mg)을 분취용 HPLC로 정제하여 2-(2-플루오로-6-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)-3-메틸페녹시)아세트산 400 mg(57% 수율)을 제공하였다. ¹H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.89(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.83(d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.79 - 5.73(m, 1H), 4.92(s, 2H), 3.82(br s, 4H), 3.73(s, 2H), 2.78(br s, 4H), 2.31(s, 3H). LCMS(ESI, m/z): 477 [M+H]⁺.

단계 5: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(2-클로로-2-옥소에톡시)-3-플루오로-4-메틸벤질)피페라진-1-카복실레이트의 합성

플라스크를 2-(2-플루오로-6-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)-3-메틸페녹시)아세트산(300 mg, 0.630 mmol, 1.00 당량), 및 DCM(10 mL)으로 채웠다. 옥살릴 디클로라이드(234 mg, 1.86 mmol, 3.00 당량)을 0℃에서 가항ㅆ다. 수득된 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 감압하에 농축하여 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(2-클로로-2-옥소에톡시)-3-플루오로-4-메틸벤질)피페라진-1-카복실레이트 311 mg(미정제)을 제공하였다.

단계 6: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(2-(사이클로프로판설폰아미도)-2-옥소에톡시)-3-플루오로-4-메틸벤질)피페라진-1-카복실레이트의 합성

플라스크를 질소하에 사이클로프로판설폰아미드(229 mg, 1.89 mmol, 3.00 당량), 및 THF(10 mL)로 채웠다. 혼합물을 -78℃로 냉각하고, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(2.52 mL, 2.52 mmol, 4.00 당량, 테트라하이드로푸란 중의 1 M)를 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반한 후, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(2-클로로-2-옥소에톡시)-3-플루오로-4-메틸벤질)피페라진-1-카복실레이트(311 mg, 0.630 mmol, 1.00 당량)를 10분 동안 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 포화 NH₄Cl 용액(30 mL)으로 켄칭하였다. 수득된 용액을 DCM(2 × 50 mL)을 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(2 × 30 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물(200 mg)을 분취용 HPLC로 정제하여 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(2-(사이클로프로판설폰아미도)-2-옥소에톡시)-3-플루오로-4-메틸벤질)피페라진-1-카복실레이트 77.6 mg(21% 수율)을 제공하였다. ¹H NMR(300MHz, 클로로포름-d) δ 6.94 - 6.84(m, 2H), 5.78 - 5.69(m, 1H), 4.72(s, 2H), 3.61(br s, 6H), 3.02 - 2.96(m, 1H), 2.56 - 2.55(m, 4H), 2.28(s, 3H), 1.39 - 1.38(m, 2H), 1.17 - 1.10(m, 2H). LCMS(ESI, m/z): 580 [M+H]⁺.

실시예 22: 1-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)-6-(트리플루오로메틸)페녹시)사이클로프로판-1-카복실산

단계 1: tert- 부틸 4-브로모-2-(2-브로모-6-(트리플루오로메틸)페녹시)부타노에이트의 합성

환저 플라스크를 질소하에 2-브로모-6-(트리플루오로메틸)페놀(0.500 g, 2.07 mmol, 1.00 당량), tert-부틸 2,4-디브로모부타노에이트(1.25 g, 4.14 mmol, 2.00 당량), 탄산칼륨(0.857 g, 6.21 mmol, 3.00 당량) 및 DMF(15 mL)로 채웠다. 반응 혼합물을 밤새 100℃에서 교반하고, 물(10 mL)로 켄칭하였다. 수득된 용액을 EtOAc(3 × 20 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 tert-부틸 4-브로모-2-(2-브로모-6-(트리플루오로메틸)페녹시)부타노에이트 0.200 g(21% 수율)을 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 461 [M+H]⁺.

단계 2: tert- 부틸 1-(2-브로모-6-(트리플루오로메틸)페녹시)사이클로프로판-1-카복실레이트의 합성

환저 플라스크를 질소하에 tert-부틸 4-브로모-2-(2-브로모-6-(트리플루오로메틸)페녹시)부타노에이트(1.50 g, 3.26 mmol, 1.00 당량), 칼륨 tert-부톡사이드(0.730 g, 6.52 mmol, 2.00 당량) 및 THF(20 mL)로 채웠다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 물(30 mL)로 켄칭하였다. 수득된 용액을 EtOAc(3 × 40 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(40 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 tert-부틸 1-(2-브로모-6-(트리플루오로메틸)페녹시)사이클로프로판-1-카복실레이트 0.600 g(49% 수율)을 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 381 [M+H]⁺.

단계 3: 칼륨 트리플루오로((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)보레이트의 합성

환저 플라스크를 질소하에 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 피페라진-1-카복실레이트(7.30 g, 26.1 mmol, 1.00 당량, 실시예 1, 단계 2), 칼륨(브로모메틸)트리플루오로보라누이드(5.30 g, 26.1 mmol, 1.00 당량) 및 THF(120 mL)로 채웠다. 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하고, 감압하에 농축하였다. 탄산칼륨(3.56 g, 26.1 mmol, 1.00 당량) 및 아세톤(150 mL)을 가하고, 수득된 용액을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 아세톤(400 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하여 칼륨 트리플루오로((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)보레이트 10.1 g(97% 수율)을 제공하였다. ¹H NMR(300MHz, 클로로포름-d) δ 6.56 - 6.45(m, 1H), 3.38 - 3.33(m, 4H), 2.28 - 2.22(m, 4H), 1.28 - 1.22(m, 2H). LCMS(ESI, m/z): 361 [M-K]^-.

단계 4: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(1- (tert- 부톡시카보닐)사이클로프로폭시)-3-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트의 합성

환저 플라스크를 질소하에 tert-부틸 1-(2-브로모-6-(트리플루오로메틸)페녹시)사이클로프로판-1-카복실레이트(500 mg, 1.31 mmol, 1.00 당량), 칼륨 트리플루오로((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)보레이트(632 mg, 1.58 mmol, 1.20 당량), 팔라듐 아세테이트(20.2 mg, 0.0660 mmol, 0.05 당량), 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐(54.3 mg, 0.132 mmol, 0.10 당량), 탄산세슘(1.28 g, 3.93 mmol, 3.00 당량), 사이클로펜틸 메틸 에테르(10 mL), 및 물(2 mL)로 채웠다. 반응 혼합물을 밤새 100℃에서 교반하고, 물(10 mL)로 켄칭하였다. 수득된 용액을 디클로로메탄(3 × 20 mL)으로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(1-(tert-부톡시카보닐)사이클로프로폭시)-3-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트 90.0 mg(12% 수율)을 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 595 [M+H]⁺.

단계 5: 1-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)-6-(트리플루오로메틸)페녹시)사이클로프로판-1-카복실산의 합성

환저 플라스크를 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(1-(tert-부톡시카보닐)사이클로프로폭시)-3-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트(90.0 mg, 0.150 mmol, 1.00 당량), 1,4-디옥산(5 mL), 및 농축 염산(2 mL)으로 채웠다. 수득된 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물을 포화 NaHCO₃ 용액(10 mL) 중에 용해시키고, DCM(3 × 20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물(78 mg)을 분취용 HPLC로 정제하여 1-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)-6-(트리플루오로메틸)페녹시)사이클로프로판-1-카복실산 4.7 mg(6% 수율)을 수득하였다. ¹H NMR(400MHz, 메탄올-d ₄) δ 7.88(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21(t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.31 - 6.11(m, 1H), 3.82(s, 2H), 3.61 - 3.50(m, 4H), 2.62 - 2.45(m, 4H), 1.38(br s, 2H), 0.98 - 0.94(m, 2H). LCMS(ESI, m/z): 539 [M+H]⁺.

실시예 23: 1-((2-클로로-6-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)-3-메틸페녹시)메틸)사이클로프로판-1-카복실산

단계 1: 에틸 1-(((메틸설포닐)옥시)메틸)사이클로프로판-1-카복실레이트의 합성

100-mL 환저 플라스크를 에틸 1-(하이드록시메틸)사이클로프로판-1-카복실레이트(1.91 g, 13.3 mmol, 1.00 당량), TEA(4.03 g, 39.9 mmol, 3.00 당량), 및 DCM(40 mL)으로 채웠다. 메탄설포닐 클로라이드(2.27 g, 20.0 mmol, 1.50 당량)를 0℃에서 가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 포화 NH₄Cl(30 mL)로 켄칭하였다. 수득된 용액을 디클로로메탄(2 × 50 mL)으로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 포화 NaHCO₃(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 에틸 1-(((메틸설포닐)옥시)메틸)사이클로프로판-1-카복실레이트 2.83 g(미정제)을 제공하였다.

단계 2: 에틸 1-((6-브로모-2-클로로-3-메틸페녹시)메틸)사이클로프로판-1-카복실레이트의 합성

환저 플라스크를 6-브로모-2-클로로-3-메틸페놀(0.900 g, 4.09 mmol, 1.00 당량), 에틸 1-(((메틸설포닐)옥시)메틸)사이클로프로판-1-카복실레이트(1.36 g, 6.14 mmol, 1.50 당량), 탄산세슘(4.00 g, 12.3 mmol, 3.00 당량), 및 DMF(20 mL)로 채웠다. 반응 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하고, 물(30 mL)로 켄칭하였다. 수득된 용액을 EtOAc(2 × 50 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(2 × 30 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 에틸 1-((6-브로모-2-클로로-3-메틸페녹시)메틸)사이클로프로판-1-카복실레이트 1.18 g(84% 수율)을 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 347 [M+H]⁺.

단계 3: tert- 부틸 4-(3-클로로-2-((1-(에톡시카보닐)사이클로프로필)메톡시)-4-메틸벤질)피페라진-1-카복실레이트의 합성

환저 플라스크를 질소하에 에틸 1-((6-브로모-2-클로로-3-메틸페녹시)메틸)사이클로프로판-1-카복실레이트(700 mg, 2.02 mmol, 1.00 당량), 팔라듐 아세테이트(90.0 mg, 0.202 mmol, 0.10 당량), 2-(디사이클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(181 mg, 0.404 mmol, 0.20 당량, Xphos), 탄산세슘(1980 mg, 6.06 mmol, 3.00 당량), 칼륨((4-(tert-부톡시카보닐)피페라진-1-일)메틸)트리플루오로보레이트(927 mg, 3.03 mmol, 1.50 당량), THF(8 mL), 및 물(2 mL)로 채웠다. 반응 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 교반하고, 물(30 mL)로 켄칭하였다. 수득된 용액을 DCM(2 × 50 mL)으로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(2 × 30 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 tert-부틸 4-(3-클로로-2-((1-(에톡시카보닐)사이클로프로필)메톡시)-4-메틸벤질)피페라진-1-카복실레이트 700 mg(74% 수율)을 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 467 [M+H]⁺.

단계 4: 1-((6-((4- (tert- 부톡시카보닐)피페라진-1-일)메틸)-2-클로로-3-메틸페녹시)메틸)사이클로프로판-1-카복실산의 합성

환저 플라스크를 tert-부틸 4-(3-클로로-2-((1-(에톡시카보닐)사이클로프로필)메톡시)-4-메틸벤질)피페라진-1-카복실레이트(700 mg, 1.50 mmol, 1.00 당량), 테트라하이드로푸란(3 mL), 에탄올(3 mL), 물(5 mL), 및 수산화나트륨(600 mg, 15.0 mmol, 10.0 당량)으로 채웠다. 반응 혼합물을 3시간 동안 50℃에서 교반하였다. 용액의 pH 값을 염산(1 mol/L)으로 5로 조절하였다. 수득된 용액을 디클로로메탄(2 × 50 mL)으로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(2 × 30 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 1-((6-((4-(tert-부톡시카보닐)피페라진-1-일)메틸)-2-클로로-3-메틸페녹시)메틸)사이클로프로판-1-카복실산 610 mg(93% 수율)을 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 439 [M+H]⁺.

단계 5: 1-((2-클로로-3-메틸-6-(피페라진-1-일메틸)페녹시)메틸)사이클로프로판-1-카복실산의 합성

환저 플라스크를 1-((6-((4-(tert-부톡시카보닐)피페라진-1-일)메틸)-2-클로로-3-메틸페녹시)메틸)사이클로프로판-1-카복실산(630 mg, 1.44 mmol, 1.00 당량), 1,4-디옥산(10 mL), 및 농축 염산(3 mL)으로 채웠다. 수득된 용액을 밤새 실온에서 교반하고, 감압하에 농축하여 1-((2-클로로-3-메틸-6-(피페라진-1-일메틸)페녹시)메틸)사이클로프로판-1-카복실산 600 mg(미정제)을 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 339 [M+H]⁺.

단계 6: 1-((2-클로로-6-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)-3-메틸페녹시)메틸)사이클로프로판-1-카복실산의 합성

환저 플라스크를 트리포스젠(270 mg, 0.910 mmol, 0.70 당량), 디클로로메탄(10 mL), 및 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(437 mg, 2.60 mmol, 2.00 당량)로 채웠다. N,N-디이소프로필에틸아민(503 mg, 3.90 mmol, 3.00 당량)을 0℃에서 가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 1-((2-클로로-3-메틸-6-(피페라진-1-일메틸)페녹시)메틸)사이클로프로판-1-카복실산(440 mg, 1.30 mmol, 1.00 당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 포화 NaHCO₃(30 mL)으로 켄칭하였다. 수득된 용액을 DCM(2 × 50 mL)으로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(2 × 30 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물(200 mg)을 분취용 HPLC로 정제하여 1-((2-클로로-3-메틸-6-(피페라진-1-일메틸)페녹시)메틸)사이클로프로판-1-카복실산 155 mg(22% 수율)을 제공하였다. ¹H NMR(300MHz, 메탄올-d ₄) δ 7.21(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.18 - 6.09(m, 1H), 4.11(s, 2H), 3.89(s, 2H), 3.63 - 3.54(m, 4H), 2.69 - 2.68(m, 4H), 2.35(s, 3H), 1.32 - 1.28(m, 2H), 1.11 - 1.08(m, 2H). LCMS(ESI, m/z): 533 [M+H]⁺.

실시예 24: 4-(2-플루오로-6-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)-3-메틸페닐)-2,2-디메틸부트-3-이노익 산

단계 1: tert- 부틸 4-(3-플루오로-2-하이드록시-4-메틸벤질)피페라진-1-카복실레이트의 합성

환저 플라스크를 질소하에 6-브로모-2-플루오로-3-메틸페놀(2.00 g, 9.75 mmol, 1.00 당량), 칼륨(4-[(tert-부톡시)카보닐]피페라진-1-일메틸)트리플루오로보라누이드(3.90 g, 12.7 mmol, 1.30 당량), 팔라듐 아세테이트(0.439 g, 1.96 mmol, 0.20 당량), 2-(디사이클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(1.87 g, 3.93 mmol, 0.40 당량, Xphos), 탄산세슘(9.59 g, 29.4 mmol, 3.00 당량), 1,4-디옥산(20 mL), 및 물(4 mL)로 채웠다. 반응 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하고, 물(20 mL)로 켄칭하였다. 수득된 용액을 EtOAc(3 × 30 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(1 × 50 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 tert-부틸 4-(3-플루오로-2-하이드록시-4-메틸벤질)피페라진-1-카복실레이트 2.20 g(70% 수율)을 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 325 [M+H]⁺ _.

단계 2: tert- 부틸 4-(3-플루오로-4-메틸-2-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)벤질)피페라진-1-카복실레이트의 합성

환저 플라스크를 tert-부틸 4-(3-플루오로-2-하이드록시-4-메틸벤질)피페라진-1-카복실레이트(2.00 g, 6.17 mmol, 1.00 당량), TEA(1.87 g, 18.5 mmol, 3.00 당량), 및 DCM(40 mL)으로 채웠다. 트리플루오로메탄설폰산 무수물(2.61 g, 9.25 mmol, 1.50 당량)을 0℃에서 가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 물(30 mL)로 켄칭하였다. 수득된 용액을 DCM(3 × 50 mL)으로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(1 × 50 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 tert-부틸 4-(3-플루오로-4-메틸-2-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)벤질)피페라진-1-카복실레이트 1.80 g(64% 수율)을 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 457 [M+H]⁺ _.

단계 3: tert- 부틸 4-(2-(4-에톡시-3,3-디메틸-4-옥소부트-1-인-1-일)-3-플루오로-4-메틸벤질)피페라진-1-카복실레이트의 합성

환저 플라스크를 질소하에 tert-부틸 4-(3-플루오로-4-메틸-2-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)벤질)피페라진-1-카복실레이트(850 mg, 1.86 mmol, 1.00 당량), 에틸 2,2-디메틸부트-3-이노에이트(522 mg, 3.72 mmol, 2.00 당량), 구리(I) 요오다이드(70.8 mg, 0.370 mmol, 0.20 당량), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(130 mg, 0.190 mmol, 0.10 당량), TEA(565 mg, 5.58 mmol, 3.00 당량), 및 DMF(10 mL)로 채웠다. 반응 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하고, 물(20 mL)로 켄칭하였다. 수득된 용액을 EtOAc(3 × 30 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(1 × 50 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 tert-부틸 4-(2-(4-에톡시-3,3-디메틸-4-옥소부트-1-인-1-일)-3-플루오로-4-메틸벤질)피페라진-1-카복실레이트 100 mg(12% 수율)을 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 447 [M+H]⁺ _.

단계 4: 4-(6-((4- (tert- 부톡시카보닐)피페라진-1-일)메틸)-2-플루오로-3-메틸페닐)-2,2-디메틸부트-3-이노익 산의 합성

환저 플라스크를 tert-부틸 4-(2-(4-에톡시-3,3-디메틸-4-옥소부트-1-인-1-일)-3-플루오로-4-메틸벤질)피페라진-1-카복실레이트(100 mg, 0.224 mmol, 1.00 당량), 수산화리튬(322 mg, 13.4 mmol, 60.00 당량), 테트라하이드로푸란(5 mL), 및 물(1 mL)로 채웠다. 반응 혼합물을 밤새 35℃에서 교반하고, 물(10 mL)로 켄칭한 후, pH 값을 염산(1 M)으로 pH 6로 조절하였다. 수득된 용액을 DCM(3 × 15 mL)으로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(1 × 20 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 4-(6-((4-(tert-부톡시카보닐)피페라진-1-일)메틸)-2-플루오로-3-메틸페닐)-2,2-디메틸부트-3-이노익 산 90.0 mg(96% 수율)을 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 419 [M+H]⁺ _.

단계 5: 4-(2-플루오로-3-메틸-6-(피페라진-1-일메틸)페닐)-2,2-디메틸부트-3-이노익 산의 합성

환저 플라스크를 4-(6-((4-(tert-부톡시카보닐)피페라진-1-일)메틸)-2-플루오로-3-메틸페닐)-2,2-디메틸부트-3-이노익 산(90.0 mg, 0.220 mmol, 1.00 당량), 1,4-디옥산(8 mL), 및 농축 염산(1 mL)으로 채웠다. 수득된 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 감압하에 농축하여 4-(2-플루오로-3-메틸-6-(피페라진-1-일메틸)페닐)-2,2-디메틸부트-3-이노익 산 100 mg(미정제)을 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 319 [M+H]⁺ _.

단계 6: 4-(2-플루오로-6-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)-3-메틸페닐)-2,2-디메틸부트-3-이노익 산의 합성

환저 플라스크를 트리포스젠(42.5 mg, 0.143 mmol, 0.70 당량) 및 DCM(10 mL)으로 충전하였다. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(85.8 mg, 0.510 mmol, 2.50 당량) 및 DIPEA(105 mg, 0.816 mmol, 4.00 당량)를 순차적으로 0℃에서 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 4-(2-플루오로-3-메틸-6-(피페라진-1-일메틸)페닐)-2,2-디메틸부트-3-이노익 산(65.0 mg, 0.204 mmol, 1.00 당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 물(10 mL)로 켄칭하였다. 수득된 용액을 DCM(3 × 15 mL)으로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(1 × 40 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물(200 mg)을 분취용 HPLC로 정제하여 4-(2-플루오로-6-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)-3-메틸페닐)-2,2-디메틸부트-3-이노익 산 34.2 mg(33% 수율)을 제공하였다. ¹H NMR(300 MHz, 메탄올-d ₄ ) δ 7.23 - 7.13(m, 2H), 6.20 - 6.11(m, 1H), 3.83(s, 2H), 3.63 - 3.60(m, 4H), 2.68 - 2.67(m, 4H), 2.27(s, 3H), 1.58(s, 6H). LCMS(ESI, m/z): 513 [M+H]⁺.

실시예 25: 4-(2-플루오로-6-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)-2,2-디메틸부트-3-이노익 산

단계 1: 2-(트리메틸실릴)에틸 2,2-디메틸부트-3-이노에이트의 합성

환저 플라스크를 2,2-디메틸부트-3-이노익 산(1.00 g, 8.93 mmol, 1.00 당량), 2-(트리메틸실릴)에탄-1-올(1.05 g, 8.93 mmol, 1.00 당량), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(3.72 g, 11.6 mmol, 1.30 당량), TEA(1.81 g, 17.9 mmol, 2.00 당량), 및 DMF(10 mL)로 채웠다. 수득된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 에테르(30 mL)로 희석하고, 수득된 용액을 물(1 × 30 mL) 및 염수(1 × 20 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 2-(트리메틸실릴)에틸 2,2-디메틸부트-3-이노에이트 1.30 g(69% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다. ¹H NMR(300 MHz, 클로로포름-d) δ 4.28 - 4.22(m, 2H), 2.27(s, 1H), 1.50(s, 6H), 1.08 - 1.02(m, 2H), 0.07(s, 9H).

단계 2: 2-(트리메틸실릴)에틸 4-(2-플루오로-6-포밀페닐)-2,2-디메틸부트-3-이노에이트의 합성

환저 플라스크를 질소하에 2-브로모-3-플루오로벤즈알데히드(300 mg, 1.49 mmol, 1.00 당량), 2-(트리메틸실릴)에틸 2,2-디메틸부트-3-이노에이트(475 mg, 2.24 mmol, 1.50 당량), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(52.3 mg, 0.0745 mmol, 0.05 당량), 구리(I) 요오다이드(28.3 mg, 0.149 mmol, 0.10 당량), TEA(451 mg, 4.46 mmol, 3.00 당량), 및 DMF(10 mL)로 채웠다. 반응 혼합물을 밤새 80℃에서 교반한 다음, 물(10 mL)로 켄칭하였다. 수득된 용액을 DCM(3 × 15 mL)으로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(1 × 20 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 2-(트리메틸실릴)에틸 4-(2-플루오로-6-포밀페닐)-2,2-디메틸부트-3-이노에이트 340 mg(72% 수율)을 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 357 [M+Na]⁺.

단계 3: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(3,3-디메틸-4-옥소-4-(2-(트리메틸실릴)에톡시)부트-1-인-1-일)-3-플루오로벤질)피페라진-1-카복실레이트의 합성

환저 플라스크를 2-(트리메틸실릴)에틸 4-(2-플루오로-6-포밀페닐)-2,2-디메틸부트-3-이노에이트(334 mg, 1.00 mmol, 1.00 당량), 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 피페라진-1-카복실레이트(364 mg, 1.30 mmol, 1.30 당량), 및 DCE(15 mL)로 채웠다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 나트륨 트리아세트옥시보로하이드라이드(848 mg, 4.00 mmol, 4.00 당량)를 가하였다. 수득된 용액을 밤새 실온에서 교반한 다음, 물(10 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 DCM(3 × 15 mL)으로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(1 × 20 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(3,3-디메틸-4-옥소-4-(2-(트리메틸실릴)에톡시)부트-1-인-1-일)-3-플루오로벤질)피페라진-1-카복실레이트 350 mg(59% 수율)을 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 599 [M+H]⁺.

단계 4: 4-(2-플루오로-6-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)-2,2-디메틸부트-3-이노익 산의 합성

환저 플라스크를 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(3,3-디메틸-4-옥소-4-(2-(트리메틸실릴)에톡시)부트-1-인-1-일)-3-플루오로벤질)피페라진-1-카복실레이트(350 mg, 0.584 mmol, 1.00 당량), 테트라부틸암모늄 플루오라이드(0.9 mL, 테트라하이드로푸란 중의 1 M, 0.900 mmol, 1.50 당량), 및 THF(10 mL)로 채웠다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 물(10 mL)로 켄칭하였다. 수득된 용액을 DCM(3 × 15 mL)으로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(1 × 20 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물(280 mg)을 분취용 HPLC로 정제하여 4-(2-플루오로-6-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)-2,2-디메틸부트-3-이노익 산 107.6 mg(37% 수율)을 수득하였다. ¹H NMR(400 MHz, 메탄올-d ₄ ) δ 7.34 - 7.25(m, 2H), 7.08 - 7.04(m, 1H), 6.17 - 6.10(m, 1H), 3.81(s, 2H), 3.62 - 3.57(m, 4H), 2.62(br s, 4H), 1.56(s, 6H). LCMS(ESI, m/z): 499 [M+H]⁺.

실시예 26: 1-((2-시아노-4-플루오로-6-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)페녹시)메틸)사이클로프로판-1-카복실산

단계 1: 에틸 1-((2-브로모-4-플루오로-6-포밀페녹시)메틸)사이클로프로판-1-카복실레이트의 합성

환저 플라스크를 3-브로모-5-플루오로-2-하이드록시벤즈알데히드(1.00 g, 4.59 mmol, 1.00 당량), 에틸 1-[(메탄설포닐옥시)메틸]사이클로프로판-1-카복실레이트(1.53 g, 6.88 mmol, 1.50 당량), 탄산세슘(4.49 g, 13.8 mmol, 3.00 당량), 및 DMF(10 mL)로 채웠다. 반응 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하고, 물(30 mL)로 켄칭하였다. 수득된 용액을 EtOAc(2 × 50 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(2 × 30 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 에틸 1-(2-브로모-4-플루오로-6-포밀페녹시메틸)사이클로프로판-1-카복실레이트 0.600 g(38% 수율)을 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 345 [M+H]⁺.

단계 2: tert- 부틸 4-(3-브로모-2-((1-(에톡시카보닐)사이클로프로필)메톡시)-5-플루오로벤질)피페라진-1-카복실레이트의 합성

환저 플라스크를 에틸 1-(2-브로모-4-플루오로-6-포밀페녹시메틸)사이클로프로판-1-카복실레이트(600 mg, 1.74 mmol, 1.00 당량), TEA(527 mg, 5.22 mmol, 3.00 당량), tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(390 mg, 2.09 mmol, 1.20 당량), 및 DCE(10 mL)로 채웠다. 용액을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 나트륨 트리아세트옥시보로하이드라이드(1110 mg, 5.22 mmol, 3.00 당량)를 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 물(30 mL)로 켄칭하였다. 수득된 용액을 DCM(2 × 50 mL)으로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(2 × 30 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 tert-부틸 4-(3-브로모-2-((1-(에톡시카보닐)사이클로프로필)메톡시)-5-플루오로벤질)피페라진-1-카복실레이트 540 mg(60% 수율)을 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 515 [M+H]⁺.

단계 3: tert- 부틸 4-(3-시아노-2-((1-(에톡시카보닐)사이클로프로필)메톡시)-5-플루오로벤질)피페라진-1-카복실레이트의 합성

환저 플라스크를 질소하에 tert-부틸 4-(3-브로모-2-((1-(에톡시카보닐)사이클로프로필)메톡시)-5-플루오로벤질)피페라진-1-카복실레이트(240 mg, 0.470 mmol, 1.00 당량), 시안화아연(108 mg, 0.940 mmol, 2.00 당량), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(58.0 mg, 0.0500 mmol, 0.10 당량), 및 DMF(10 mL)로 채웠다. 반응 혼합물을 밤새 120℃에서 교반하고, 물(30 mL)로 켄칭하였다. 수득된 용액을 EtOAc(2 × 50 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(2 × 30 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 tert-부틸 4-(3-시아노-2-((1-(에톡시카보닐)사이클로프로필)메톡시)-5-플루오로벤질)피페라진-1-카복실레이트 125 mg(58% 수율)을 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 462 [M+H]⁺.

단계 4: 1-((2-((4- (tert- 부톡시카보닐)피페라진-1-일)메틸)-6-시아노-4-플루오로페녹시)메틸)사이클로프로판-1-카복실산의 합성

환저 플라스크를 tert-부틸 4-(3-시아노-2-((1-(에톡시카보닐)사이클로프로필)메톡시)-5-플루오로벤질)피페라진-1-카복실레이트(125 mg, 0.270 mmol, 1.00 당량), 수산화리튬(130 mg, 5.43 mmol, 20.0 당량), THF(5 mL), 및 물(5 mL)로 채웠다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액의 pH 값을 염산(1 mol/L)으로 5로 조절하였다. 수득된 용액을 DCM(2 × 50 mL)으로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(2 × 30 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 1-((2-((4-(tert-부톡시카보닐)피페라진-1-일)메틸)-6-시아노-4-플루오로페녹시)메틸)사이클로프로판-1-카복실산 110 mg(94% 수율)을 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 434 [M+H]⁺.

단계 5: 1-((2-시아노-4-플루오로-6-(피페라진-1-일메틸)페녹시)메틸)사이클로프로판-1-카복실산의 합성

환저 플라스크를 1-((2-((4-(tert-부톡시카보닐)피페라진-1-일)메틸)-6-시아노-4-플루오로페녹시)메틸)사이클로프로판-1-카복실산(160 mg, 0.370 mmol, 1.00 당량), 농축 염산(2 mL), 및 1,4-디옥산(8 mL)으로 채웠다. 수득된 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하고, 감압하에 농축하여 1-((2-시아노-4-플루오로-6-(피페라진-1-일메틸)페녹시)메틸)사이클로프로판-1-카복실산 123 mg(정량)을 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): 334 [M+H]⁺.

단계 6: 1-((2-시아노-4-플루오로-6-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)페녹시)메틸)사이클로프로판-1-카복실산의 합성

환저 플라스크를 트리포스젠(77.0 mg, 0.260 mmol, 0.700 당량), 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(124 mg, 0.740 mmol, 2.00 당량), 및 DCM(5 mL)으로 채웠다. N,N-디이소프로필에틸아민(143 mg, 1.11 mmol, 3.00 당량)을 0℃에서 가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 1-((2-시아노-4-플루오로-6-(피페라진-1-일메틸)페녹시)메틸)사이클로프로판-1-카복실산(123 mg, 0.370 mmol, 1.00 당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 물(30 mL)로 켄칭하였다. 수득된 용액을 DCM(2 × 50 mL)으로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수(2 × 30 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물(250 mg)을 분취용 HPLC로 정제하여 1-((2-시아노-4-플루오로-6-((4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)옥시)카보닐)피페라진-1-일)메틸)페녹시)메틸)사이클로프로판-1-카복실산 39.9 mg(21% 수율)을 수득하였다. ¹H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.46 - 7.43(m, 1H), 7.24 - 7.22(m, 1H), 5.81 - 5.73(m, 1H), 4.22(s, 2H), 3.73(s, 2H), 3.61 - 3.60(m, 4H), 2.56 - 2.53(m, 4H), 1.57 - 1.54(m, 2H), 1.32 - 1.29(m, 2H). LCMS(ESI, m/z): 528 [M+H]⁺.

실시예 27-56: 실시예 1-26에 기재된 바와 유사한 과정에 따라 실시예 27-56을 제조하였다.

II. 생물학적 평가

하기 시험관내 및 생체내 검정을 사용하여 이들의 MAGL 및 세린 하이드롤라제 활성을 평가하여 화합물을 시험하였다.

단백질 프로파일링(인간)을 기반으로 한 시험관내 경쟁적 활성

프로테옴(인간 전두엽 피질 또는 세포 막 분획)(50 μL, 1.0-2.0 mg/mL 총 단백질 농도)을 37℃에서 다양한 농도의 억제제와 함께 사전배양하였다. 30분 후, FP-Rh 또는 JW912(1.0 μL, DMSO 중의 50 μM)를 가하고, 혼합물을 추가 30분 동안 실온에서 배양하였다. 반응을 SDS 로딩 버퍼(15 μL - 4X)로 켄칭하고, SDS-PAGE를 수행하였다. 겔 이미지화 후, 세린 하이드롤라제 활성은 이미지제이(ImageJ) 1.49k 소프트웨어를 사용하여 MAGL에 상응하는 겔 밴드의 형광 강도를 측정함으로써 결정하였다. 이러한 검정으로부터의 IC₅₀ 데이터는 표 2에 나타낸다.

표 2

*** IC₅₀은 100 nM 이하이고; ** IC₅₀은 100 nM 초과 및 1 μM 미만이고; * IC₅₀은 1 μM 이상 및 10 μM 이하이다.

단백질 프로파일링(마우스)을 기반으로 한 시험관내 경쟁적 활성

프로테옴(마우스 뇌 막 분획 또는 세포 용해물)(50 μL, 1.0 mg/mL 총 단백질 농도)을 37℃에서 다양한 농도의 억제제와 함께 사전배양하였다. 30분 후, FP-Rh(1.0 μL, DMSO 중의 50 μM)를 가하고, 혼합물을 추가 30분 동안 37℃에서 배양하였다. 반응을 SDS 로딩 버퍼(50 μL - 4X)로 켄칭하고, SDS-PAGE를 수행하였다. 겔 이미지화 후, 세린 하이드롤라제 활성은 이미지제이 1.49k 소프트웨어를 사용하여 MAGL에 상응하는 겔 밴드의 형광 강도를 측정함으로써 결정하였다.

억제제 처리된 마우스로우?의 마우스 뇌 프로테옴의 제조

억제제를 폴리에틸렌 글리콜의 비히클 중의 경구 섭식으로 야생형 C57Bl/6J에게 투여하였다. 각각의 동물을 투여 4시간 후 희생시키고, 뇌 프로테옴을 제조하고 미리 설정된 방법에 따라 분석하였다(See Niphakis, M. J., et al.(2011) ACS Chem. Neurosci. and Long, J. Z., et al. Nat. Chem. Biol. 5:37-44). 퍼센트 억제 데이터는 표 3에 나타낸다.

표 3

% 억제: ###는 ≥ 75%이고; ##는 25 내지 75%이고; #는 ≤25%이고; NT는 시험되지 않음이다.

Claims

하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:

화학식 (I);
상기 식에서,
R¹은 -R¹⁴, -OR³, -SR⁴, -S(O)₂R⁴, -N(R⁴)(R⁵), -NH(R^4'), 또는 -C≡C-(CR⁶R⁷)-R⁸이고;
각각의 R²는 독립적으로 C_1-6알킬, 할로겐, -CN, C_1-6할로알킬, -C_1-6알킬(헤테로사이클로알킬), -OR¹⁷, 및 -C(O)NR¹⁸R¹⁹로부터 선택되고;
R³은 -(CR⁶R⁷)_m-R⁸, -(CR⁶R⁷)_p-Y-(CR⁶R⁷)_q-R⁸, 또는 -(CR⁶R⁷)_t-C_3-6사이클로알킬-R⁸이고;
R⁴는 -(CR⁶R⁷)_m-R^8', -(CR⁶R⁷)_v-C(O)OH, 또는 -(CR⁶R⁷)_p-Y-(CR⁶R⁷)_q-R⁸이고;
R^4'는 -(CR⁶R⁷)_m-R^8', -(CR⁶R⁷)_p-Y-(CR⁶R⁷)_q-R⁸, -C_4-6알킬-C(O)OH, -C_3-6사이클로알킬-C(O)OH, 또는 -C_1-6알킬-C_3-6사이클로알킬-C(O)OH이고;
Y는 -O- 또는 -N(R²²)-이고;
R⁵는 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, 및 C_1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환된 C_1-6알킬 또는 -CH₂-페닐이고;
각각의 R⁶ 및 R⁷은 각각 독립적으로 H, F, 및 C_1-6알킬로부터 선택되거나; R⁶ 및 R⁷은, 이들이 결합된 탄소와 함께, C_3-6사이클로알킬 고리를 형성하고;
R⁸은 -C(O)OR⁹, -C(O)R¹⁰, 또는 -C(O)O-(CR¹²R¹³)-OC(O)R¹¹이고;
R^8'은 -C(O)OR^9', -C(O)R^10', 또는 -C(O)O-(CR¹²R¹³)-OC(O)R¹¹이고;
R⁹는 H 또는 C_1-6알킬이고;
R^9'는 C_1-6알킬이고;
R¹⁰은 C_1-6알킬 또는 -NHSO₂R²¹이고;
R^10'은 C_2-6알킬 또는 -NHSO₂R²¹이고;
R¹¹은 C_1-6알킬 또는 C_1-6알콕시이고;
R¹² 및 R¹³은 각각 독립적으로 H 또는 C_1-6알킬이고;
R¹⁴는 -(CR¹⁵R¹⁶)_m-R⁸ 또는 -(CR⁶R⁷)_p-Y-(CR⁶R⁷)_q-R⁸이고;
각각의 R¹⁵ 및 R¹⁶은 각각 독립적으로 H, F, 및 C_1-6알킬로부터 선택되고;
각각의 R¹⁷은 독립적으로 H, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, 및 C_3-6사이클로알킬로부터 선택되고;
각각의 R¹⁸ 및 R¹⁹는 각각 독립적으로 H, C_1-6알킬, C_3-6사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되거나; R¹⁸ 및 R¹⁹는, 이들이 결합된 질소와 함께, 1, 2, 또는 3개의 R²⁰으로 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R²⁰은 독립적으로 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, 옥소, -CN, 및 C_3-6사이클로알킬로부터 선택되고;
R²¹은 C_1-6알킬 또는 C_3-6사이클로알킬이고;
R²²는 H, C_1-6알킬, 또는 -SO₂R²³이고;
R²³은 C_1-6알킬이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
p는 2, 3, 또는 4이고;
q는 1, 2, 또는 3이고;
t는 0, 1, 또는 2이고;
v는 3 또는 4이다.
제1항에 있어서, R¹이 -OR³인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항 또는 제2항에 있어서, R³이 -(CR⁶R⁷)_m-R⁸인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1, 2, 또는 3인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, m이 2인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, m이 3인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항 또는 제2항에 있어서, R³이 -(CR⁶R⁷)_p-Y-(CR⁶R⁷)_q-R⁸인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제8항에 있어서, Y가 -O-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제8항에 있어서, Y가 -N(R²²)-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제10항에 있어서, R²²가 -SO₂R²³인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, q가 1인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, p가 2인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항에 있어서, R¹이 -C≡C-(CR⁶R⁷)-R⁸인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항 또는 제2항에 있어서, R³이 -(CR⁶R⁷)_t-C_3-6사이클로알킬-R⁸인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제15항에 있어서, t가 1인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제15항에 있어서, t가 0인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R⁶ 및 R⁷이 각각 독립적으로 H 및 C_1-6알킬로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R⁶ 및 R⁷이 H인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R⁶ 및 R⁷이, 이들이 결합된 탄소와 함께, C_3-6사이클로알킬 고리를 형성하는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R⁸이 -C(O)OR⁹인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제21항에 있어서, R⁹가 H인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제21항에 있어서, R⁹가 C_1-6알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R⁸이 -C(O)R¹⁰인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제24항에 있어서, R¹⁰이 -NHSO₂R²¹인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R⁸이 -C(O)O-(CR¹²R¹³)-OC(O)R¹¹인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제26항에 있어서, R¹¹이 C_1-6알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제26항에 있어서, R¹¹이 C_1-6알콕시인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항에 있어서, R¹이 -N(R⁴)(R⁵)인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제29항에 있어서, R⁵이 -CH₃인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제29항에 있어서, R⁵이 할로겐, C_1- ₆알킬, C_1- ₆할로알킬, 및 C_1- ₆알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환된 -CH₂-페닐인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항에 있어서, R¹이 -SR⁴인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항에 있어서, R¹이 -S(O)₂R⁴인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제29항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가 -(CR⁶R⁷)_v-C(O)OH인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제34항에 있어서, v가 3인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제34항에 있어서, v가 4인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제29항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가 -(CR⁶R⁷)_m-R^8'인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제37항에 있어서, m이 1, 2, 또는 3인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제37항에 있어서, m이 1인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제37항에 있어서, m이 2인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제37항에 있어서, m이 3인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제37항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, R^8'이 -C(O)OR^9'인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제37항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, R^8'이 -C(O)R^10'인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제43항에 있어서, R^10'이 -NHSO₂R²¹인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제37항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, R^8'이 -C(O)O-(CR¹²R¹³)-OC(O)R¹¹인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제45항에 있어서, R¹¹이 C_1-6알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제45항에 있어서, R¹¹이 C_1-6알콕시인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제29항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가 -(CR⁶R⁷)_p-Y-(CR⁶R⁷)_q-R⁸인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제48항에 있어서, Y가 -O-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제48항에 있어서, Y가 -N(R²²)-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제50항에 있어서, R²²가 -SO₂R²³인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제48항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, q가 1인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제48항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, p가 2인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제48항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, R⁸이 -C(O)OR⁹인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제54항에 있어서, R⁹가 H인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제54항에 있어서, R⁹가 C_1-6알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제48항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, R⁸이 -C(O)R¹⁰인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제57항에 있어서, R¹⁰이 -NHSO₂R²¹인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제48항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, R⁸이 -C(O)O-(CR¹²R¹³)-OC(O)R¹¹인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제59항에 있어서, R¹¹이 C_1-6알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제59항에 있어서, R¹¹이 C_1-6알콕시인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항에 있어서, R¹이 -NH(R^4')인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제62항에 있어서, R^4'가 -(CR⁶R⁷)_m-R^8'인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제63항에 있어서, m이 1, 2, 또는 3인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제63항에 있어서, m이 1인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제63항에 있어서, m이 2인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제63항에 있어서, m이 3인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제63항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, R^8'이 -C(O)OR^9'인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제63항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, R^8'이 -C(O)R^10'인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제69항에 있어서, R^10'이 -NHSO₂R²¹인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제63항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, R^8'이 -C(O)O-(CR¹²R¹³)-OC(O)R¹¹인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제71항에 있어서, R¹¹이 C_1-6알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제71항에 있어서, R¹¹이 C_1-6알콕시인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제62항에 있어서, R^4'가 -(CR⁶R⁷)_p-Y-(CR⁶R⁷)_q-R⁸인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제74항에 있어서, Y가 -O-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제74항에 있어서, Y가 -N(R²²)-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제76항에 있어서, R²²가 -SO₂R²³인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제74항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, q가 1인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제74항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, p가 2인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제74항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, R⁸이 -C(O)OR⁹인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제80항에 있어서, R⁹가 H인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제80항에 있어서, R⁹가 C_1-6알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제74항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, R⁸이 -C(O)R¹⁰인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제83항에 있어서, R¹⁰이 -NHSO₂R²¹인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제74항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, R⁸이 -C(O)O-(CR¹²R¹³)-OC(O)R¹¹인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제85항에 있어서, R¹¹이 C_1-6알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제85항에 있어서, R¹¹이 C_1-6알콕시인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제34항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R⁶ 및 R⁷이 각각 독립적으로 H 및 C_1-6알킬로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제34항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R⁶ 및 R⁷이 H인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제34항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, R⁶ 및 R⁷이, 이들이 결합된 탄소와 함께, C_3-6사이클로알킬 고리를 형성하는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제62항에 있어서, R^4'가 -C_4-6알킬-C(O)OH인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제62항에 있어서, R^4'가 -C_3-6사이클로알킬-C(O)OH인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제62항에 있어서, R^4'가 -C_1-6알킬-C_3-6사이클로알킬-C(O)OH인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항에 있어서, R¹이 -R¹⁴인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제94항에 있어서, R¹⁴가 -(CR¹⁵R¹⁶)_m-R⁸인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제95항에 있어서, m이 1인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제95항에 있어서, m이 2인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제95항에 있어서, m이 3인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제95항에 있어서, m이 4인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제95항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, R⁸이 -C(O)OR⁹인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제100항에 있어서, R⁹가 H인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제100항에 있어서, R⁹가 C_1-6알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R²가 독립적으로 C_1-6알킬, 할로겐, -CN, 및 C_1-6할로알킬로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R²가 독립적으로 C_1-6알킬, 할로겐, 및 C_1-6할로알킬로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제105항에 있어서, R²가 -Cl인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제105항에 있어서, R²가 -CF₃인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
하기로부터 선택된 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:

및
.
하기로부터 선택된 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:

및
.
제1항 내지 제109항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
통증의 치료가 필요한 환자에게 제1항 내지 제109항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 환자에서의 통증의 치료 방법.
제111항에 있어서, 통증이 신경병성 통증인 치료 방법.
제111항에 있어서, 통증이 염증성 통증인 치료 방법.
환자에서 질환 또는 질병을 치료하는 방법으로서, 질환 또는 질병의 치료가 필요한 환자에게 제1항 내지 제109항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하고, 질환 또는 질병이 간질/발작 장애, 다발성 경화증, 시신경 척수염(NMO), 투렛 증후군, 알츠하이머병, 및 과민성 대장 증후군과 관련된 복통으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 환자에서의 질환 또는 질병의 치료 방법.
제114항에 있어서, 질환 또는 질병이 다발성 경화증인 치료 방법.
제114항에 있어서, 질환 또는 질병이 투렛 증후군인 치료 방법.
제114항에 있어서, 질환 또는 질병이 알츠하이머병인 치료 방법.
제114항에 있어서, 질환 또는 질병이 과민성 대장 증후군과 관련된 복통인 치료 방법.
주의력 결핍 및 과잉 행동 장애(ADHD)의 치료가 필요한 환자에게 제1항 내지 제109항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 주의력 결핍 및 과잉 행동 장애의 치료 방법.