BR112019009992A2 - formulações farmacêuticas - Google Patents

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Terefe Hibreniguss
Ghebre-Sellassie Isaac
P Zingerman Joel
S White Nicole
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Abide Therapeutics Inc
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Abstract

aqui são fornecidas formulações farmacêuticas caracterizada por abranger um inibidor de lipase monoacilglicerol (magl), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

Description

FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS
REFERÊNCIA CRUZADA [0001] Este pedido reivindica benefício do Pedido Provisório dos E.U.A. No. 62/423,124, apresentado no dia 16 de novembro de 2016 e o Pedido Provisório dos E.U.A. No. 62/545,857, apresentado no dia 15 de agosto de 2017, os quais estão aqui incorporados por referência em sua totalidade.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [0002] A lipase monoacilglicerol (MAGL) é uma enzima responsável por hidrolisar endocanabinoides, tais como 2-AG (2-araquidonilglicerol), um araquidonato baseado em lipídios, no sistema nervoso. 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato é um inibidor de MAGL.
RESUMO DA INVENÇÃO [0003] Aqui são fornecidas formulações farmacêuticas em forma de dosagem sólida caracterizada por abranger 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em um aspecto, aqui é descrito uma formulação farmacêutica em uma forma de dosagem sólida caracterizada por abranger:
(a) de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 60 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
(b) de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 425 mg de um transportador polimérico;
(c) de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 10 mg de um surfatante; e (d) 0,2 mg a aproximadamente 10 mg de um glidante.
[0004] E m algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 150 mg do transportador polimérico. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente de 14 mg a aproximadamente 85 mg do transportador polimérico. Em algumas formas de realização, o transportador polimérico é selecionado entre polivinilpirrolidona K30 (PVP K30), polivinilpirrolidona K17 (PVP K17), polivinilpirrolidona K12 (PVP K12), polivinilpirrolidona vinil acetato (PVPVA 64), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxipropilmetilcelulose acetilsuccinato (HPMC AS) e polímeros de metilmetacrilato (Polímeros Eudragit). Em algumas formas de realização, o transportador polimérico é polivinilpirrolidona K30 (PVP K30). Em algumas formas de realização, o transportador polimérico é polivinilpirrolidona vinil acetato (PVPVA 64). Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 4 mg de um surfatante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,4 mg a aproximadamente 2 mg de um surfatante. Em algumas formas de realização, o surfatante é selecionado entre polissorbatos, poloxâmeros, sais biliares, monoestearato de glicerilo, lauril sulfato de sódio, monooleato de sorbitano, monooleato de polioxietileno sorbitano, copolímeros de óxido de etileno e óxido de propileno e d-a-succinato de tocoferol polietilenoglicol (Vitamina E TPGS). Em algumas formas de realização, o surfatante é Polissorbato 80 (Tween 80). Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente de 0,2 mg a aproximadamente 4 mg de um glidante. Em algumas formas de
-1 Petição 870190045922, de 16/05/2019, pág. 31/110
WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601 realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente de 0,4 mg a aproximadamente 2 mg de um glidante. Em algumas formas de realização, o glidante é dióxido de silicone ou talco. Em algumas formas de realização, o glidante é dióxido de silicone. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui um agente tamponante selecionado entre di-hidrogenofosfato de potássio, bicarbonato de sódio, carbonato de magnésio, citrato de sódio, dihidrogenofosfato de sódio, mono-hidrogenofosfato de dipotássio e mono-hidrogenofosfato de disódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 5 mg de di-hidrogenofosfato de potássio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 2 mg de di-hidrogenofosfato de potássio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 65 mg de um plastificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 30 mg de um plastificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 15 mg de um plastificante. Em algumas formas de realização, o plastificante é selecionado entre PEG 400, citrato trietílico, triacetina, citrato de acetiltributil, citrato acetiltrietílico, ácido esteárico, glicerina, polietileno glicóis, éter monometílico de polietileno glicol, propileno glicol, solução de sorbitol sorbitano, óleo de rícino, monoglicerídeo diacetilados, sebacato de dibutilo e ftalato de dietila. Em algumas formas de realização, o plastificante é PEG 400. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 850 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 400 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 200 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, o agente de enchimento é selecionado entre lactose, manitol, fosfato de dicálcio, celulose microcristalina, celulose microcristalina silicificada, amido e amido pré-gelatinizado (Amido 1500). Em algumas formas de realização, o agente de enchimento é lactose, manitol, ou celulose microcristalina. Em algumas formas de realização, o agente de enchimento é celulose microcristalina. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 150 mg de um desintegrante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg de um desintegrante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 6 mg a aproximadamente 30 mg de um desintegrante. Em algumas formas de realização, o desintegrante é selecionado entre povidona, crospovidona, hipromelose, croscarmelose de sódio, hidroxipropilcelulose e álcool polivinílico. Em algumas formas de realização, o desintegrante é crospovidona. Em algumas formas de realização, o desintegrante é croscarmelose de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 10 mg de um lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 4 mg de um lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 1,5 mg de um lubrificante. Em algumas formas de realização, o lubrificante é selecionado entre estearato de magnésio, ácido esteárico e estearil fumarato de sódio. Em algumas formas de realização, o lubrificante é estearil fumarato de sódio. Em algumas formas de realização, o lubrificante é estearato de magnésio.
[0005] E m algumas formas de realização, conforme aqui é descrito, uma formulação farmacêutica em uma forma de dosagem sólida abrange:
(a) de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 60 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
(b) de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 400 mg de um agente de enchimento;
(c) de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 150 mg de um desintegrante; e
-2Petição 870190045922, de 16/05/2019, pág. 32/110
WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601 (d) de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 10 mg de um lubrificante.
Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 200 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 175 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, o agente de enchimento é selecionado entre lactose, manitol, fosfato de dicálcio, celulose microcristalina, celulose microcristalina silicificada, amido e amido pré-gelatinizado (Amido 1500). Em algumas formas de realização, o agente de enchimento é lactose, manitol, ou celulose microcristalina. Em algumas formas de realização, o agente de enchimento é celulose microcristalina. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg de um desintegrante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 25 mg de um desintegrante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 6 mg a aproximadamente 15 mg de um desintegrante. Em algumas formas de realização, o desintegrante é selecionado entre povidona, crospovidona, hipromelose, croscarmelose de sódio, hidroxipropilcelulose e álcool polivinílico. Em algumas formas de realização, o desintegrante é crospovidona. Em algumas formas de realização, o desintegrante é croscarmelose de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 4 mg de um lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 2,5 mg de um lubrificante. Em algumas formas de realização, o lubrificante é selecionado entre estearato de magnésio, ácido esteárico e estearil fumarato de sódio. Em algumas formas de realização, o lubrificante é estearil fumarato de sódio. Em algumas formas de realização, o lubrificante é estearato de magnésio.
[0006] E m algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 30 mg do 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 15 mg do 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas formas de realização, o 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato é uma base livre. Em algumas formas de realização, o 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 carboxilato é um sal hidrocloreto. Em algumas formas de realização, o 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato é um sal de fumarato.
[0007] Além disso, aqui é fornecida uma formulação farmacêutica em uma forma de dosagem sólida caracterizada por abranger:
(a) de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 12 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan2-il 4-(2-(pirrolidIn-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato hidrocloreto;
(b) de aproximadamente 14 mg a aproximadamente 72,5 mg de polivinilpirrolidona K30 (PVP K30);
(c) de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 13 mg de PEG 400;
(d) de aproximadamente 0,4 mg a aproximadamente 2 mg de Polissorbato 80 (Tween 80);
(e) de aproximadamente 0,4 mg a aproximadamente 2 mg de dióxido de silicone;
(f) de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 1 mg de di-hidrogenofosfato de potássio;
(g) de aproximadamente 33 mg a aproximadamente 170 mg de celulose microcristalina;
(h) de aproximadamente 6 mg a aproximadamente 30 mg de crospovidona; e
-3Petição 870190045922, de 16/05/2019, pág. 33/110
WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601 (i) de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 1,5 mg de estearil fumarato de sódio.
[0008] Além disso, aqui é fornecida uma formulação farmacêutica em uma forma de dosagem sólida caracterizada por abranger:
(a) de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 12 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato hidrocloreto;
(b) de aproximadamente 17 mg a aproximadamente 85 mg de polivinilpirrolidona vinil acetato (PVPVA 64);
(c) de aproximadamente 0,4 mg a aproximadamente 2 mg de Polissorbato 80 (Tween 80);
(d) de aproximadamente 0,4 mg a aproximadamente 2 mg de dióxido de silicone;
(e) de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 1 mg de di-hidrogenofosfato de potássio;
(f) de aproximadamente 33 mg a aproximadamente 170 mg de celulose microcristalina;
(g) de aproximadamente 6 mg a aproximadamente 30 mg de crospovidona; e (h) de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 1,5 mg de estearil fumarato de sódio.
[0009] Além disso, aqui é fornecida uma formulação farmacêutica em uma forma de dosagem sólida caracterizada por abranger:
(a) de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 12 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato hidrocloreto;
(b) de aproximadamente 14 mg a aproximadamente 72,5 mg de polivinilpirrolidona K30 (PVP K30);
(c) de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 13 mg de PEG 400;
(d) de aproximadamente 0,4 mg a aproximadamente 2 mg de Polissorbato 80 (Tween 80);
(e) de aproximadamente 0,4 mg a aproximadamente 2 mg de dióxido de silicone;
(f) de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 1 mg de di-hidrogenofosfato de potássio;
(g) de aproximadamente 33 mg a aproximadamente 170 mg de celulose microcristalina;
(h) de aproximadamente 6 mg a aproximadamente 30 mg de croscarmelose de sódio; e (i) de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 1,5 mg de estearil fumarato de sódio; e (j) de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 10 mg de Opadry AMB II Bege.
[0010] Além disso, aqui é fornecida uma formulação farmacêutica em uma forma de dosagem sólida caracterizada por abranger:
(a) de aproximadamente 10 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato hidrocloreto;
(b) de aproximadamente 72,1 mg de polivinilpirrolidona K30 (PVP K30);
(c) de aproximadamente 12,9 mg de PEG 400;
(d) de aproximadamente 2 mg de Polissorbato 80 (Tween 80);
(e) de aproximadamente 2 mg de dióxido de silicone;
(f) de aproximadamente 1 mg de di-hidrogenofosfato de potássio;
(g) de aproximadamente 168,5 mg de celulose microcristalina;
(h) de aproximadamente 30 mg de crospovidona; e (i) de aproximadamente 1,5 mg de estearil fumarato de sódio.
[0011] Além disso, aqui é fornecida uma formulação farmacêutica em uma forma de dosagem sólida caracterizada por abranger:
(a) de aproximadamente 10,7 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato hidrocloreto;
-4Petição 870190045922, de 16/05/2019, pág. 34/110
WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601 (b) de aproximadamente 72,1 mg de polivinilpirrolidona K30 (PVP K30);
(c) de aproximadamente 12,9 mg de PEG 400;
(d) de aproximadamente 2 mg de Polissorbato 80 (Tween 80);
(e) de aproximadamente 2 mg de dióxido de silicone;
(f) de aproximadamente 1 mg de di-hidrogenofosfato de potássio;
(g) de aproximadamente 168,5 mg de celulose microcristalina;
(h) de aproximadamente 30 mg de crospovidona; e (i) de aproximadamente 1,5 mg de estearil fumarato de sódio.
[0012] Além disso, aqui é fornecida uma formulação farmacêutica em uma forma de dosagem sólida caracterizada por abranger:
(a) de aproximadamente 10 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato hidrocloreto;
(b) de aproximadamente 85 mg de polivinilpirrolidona vinil acetato (PVPVA 64);
(c) de aproximadamente 2 mg de Polissorbato 80 (Tween 80);
(d) de aproximadamente 2 mg de dióxido de silicone;
(e) de aproximadamente 1 mg de di-hidrogenofosfato de potássio;
(f) de aproximadamente 168,5 mg de celulose microcristalina;
(g) de aproximadamente 30 mg de crospovidona; e (h) de aproximadamente 1,5 mg de estearil fumarato de sódio.
[0013] Além disso, aqui é fornecida uma formulação farmacêutica em uma forma de dosagem sólida caracterizada por abranger:
(a) de aproximadamente 2,1 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato hidrocloreto;
(b) de aproximadamente 156 mg de celulose microcristalina;
(c) de aproximadamente 10 mg de croscarmelose de sódio; e (d) de aproximadamente 1,7 mg de estearato de magnésio.
[0014] Além disso, aqui é fornecida uma formulação farmacêutica em uma forma de dosagem sólida caracterizada por abranger:
(a) de aproximadamente 10,7 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato hidrocloreto;
(b) de aproximadamente 147 mg de celulose microcristalina;
(c) de aproximadamente 10,2 mg de croscarmelose de sódio; e (d) de aproximadamente 1,7 mg de estearato de magnésio.
[0015] Além disso, aqui é fornecida uma formulação farmacêutica em uma forma de dosagem sólida caracterizada por abranger:
(a) de aproximadamente 53,6 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato hidrocloreto;
(b) de aproximadamente 104 mg de celulose microcristalina;
(c) de aproximadamente 10 mg de croscarmelose de sódio; e (d) de aproximadamente 1,7 mg de estearato de magnésio.
[0016] Além disso, aqui é fornecida uma formulação farmacêutica em uma forma de dosagem sólida caracterizada por abranger:
(a) de aproximadamente 2,1 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato hidrocloreto;
- 5 Petição 870190045922, de 16/05/2019, pág. 35/110
WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601 (b) de aproximadamente 15,1 mg de polivinilpirrolidona K30 (PVP K30);
(c) de aproximadamente 1,6 mg de PEG 400;
(d) de aproximadamente 0,4 mg de Polissorbato 80 (Tween 80);
(e) de aproximadamente 0,4 mg de dióxido de silicone;
(f) de aproximadamente 0,4 mg de di-hidrogenofosfato de potássio;
(g) de aproximadamente 121,7 mg de celulose microcristalina;
(h) de aproximadamente 7,5 mg de croscarmelose de sódio;
(i) de aproximadamente 0,8 mg de estearil fumarato de sódio; e (j) de aproximadamente 6,0 mg de Opadry AMB II Bege.
[0017] E m algumas formas de realização, a forma de dosagem sólida é selecionada entre um pó, um comprimido, um comprimido para dispersão na mordida, um comprimido mastigável, uma drágea, uma cápsula, uma cápsula de gel, um pó efervescente, um comprimido de rápida desintegração, um comprimido para dissuasão de abuso, um comprimido de liberação modificada, uma drágea de liberação modificada, uma cápsula de liberação modificada e uma suspensão aquosa produzida a partir de um pó. Em algumas formas de realização, a forma de dosagem sólida é um comprimido. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 10 mg de um revestimento de filme. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 8 mg de um revestimento de filme. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 2 mg de um revestimento de filme. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 3 mg de um revestimento de filme. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 4 mg de um revestimento de filme. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 5 mg de um revestimento de filme. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 6 mg de um revestimento de filme. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 7 mg de um revestimento de filme. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 8 mg de um revestimento de filme. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 9 mg de um revestimento de filme. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 10 mg de um revestimento de filme. Em algumas formas de realização, o revestimento de filme é Opadry AMB II Bege. Em algumas formas de realização, a forma de dosagem sólida é uma cápsula. Em algumas formas de realização, a forma de dosagem sólida é uma cápsula. Em algumas formas de realização, o
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 - carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é cristalino. Em algumas formas de realização, o 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é amorfo. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica é fabricada através de um processo de extrusão por fusão a quente. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica é fabricada através de um processo de dispersão por pulverização a seco (SDD). Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui um sistema de administração de medicamento autoemulsionante, um sistema de administração de medicamento automicroemulsionante ou um sistema de administração de medicamento auto(nano)emulsionante.
[0018] E m outro aspecto, aqui é fornecido um método de tratamento da dor para um paciente que o necessita, caracterizada por abranger administração de uma dose terapeuticamente efetiva de uma formulação farmacêutica descrita aqui. Em algumas formas de realização a dor é dor neuropática. Em algumas formas de realização, a dor é dor inflamatória.
[0019] E m outro aspecto, aqui é fornecido um método de tratamento de epilepsia/distúrbio convulsivo, esclerose múltipla, neuromielite óptica (NMO), síndrome de Tourette, doença de
-6Petição 870190045922, de 16/05/2019, pág. 36/110
WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601
Alzheimer, ou dor abdominal associada com sindrome do intestino irritável para um paciente que o necessita, caracterizada por abranger administração de uma dose terapeuticamente efetiva de uma formulação farmacêutica descrita aqui.
-7Petição 870190045922, de 16/05/2019, pág. 37/110
WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Terminologias [0020] As formas do singular “a,” “um,” e “o” incluem os plurais referentes a não ser que o contexto indique claramente o contrário. Desta maneira, por exemplo, a referência a “um medicamento” inclui a referência a um ou mais de um dos tais medicamentos e a referência a “um excipiente” inclui a referência a um ou mais de um dos tais excipientes. Quando aqui são usadas variações, se pretende que todas as combinações e subcombinações de variações e específicas formas de realização estejam incluídas. O termo aproximadamente quando referido a um número ou uma faixa numérica significa que o número ou faixa numérica referido seja uma aproximação dentro da variabilidade experimental (ou dentro de inquérito estatístico experimental) e, desta maneira, o número ou faixa numérica varia entre 1% e 15% do número ou faixa numérica indicado.
[0021] Os termos “formulação” e “composição” utilizados aqui, são empregados sem distinção e se referem a uma mistura de dois ou mais compostos elementos ou moléculas. Em alguns aspectos, os termos “formulação” e “composição” podem ser usados para se referirem a uma mistura de um ou mais agentes ativos com um transportador ou outros excipientes.
[0022] Os termos “agente ativo,” “agente farmacêutico ativo,” “medicamento,” “ingrediente ativo,” e variantes dos mesmos são empregados sem distinção para se referirem a um agente ou substância que tenha ação fisiológica quantificável específica ou selecionada quando for administrada a um sujeito em uma dose significativa ou efetiva.
[0023] O composto descrito aqui, 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é um inibidor de MAGL composto. 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, se refere a um composto com a sequinte estrutura:
9f3
Figure BR112019009992A2_D0001
ό cf3 ; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas formas de realização, o 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é cristalino. Em algumas formas de realização, o 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é amorfo.
[0024] O termo “sal farmaceuticamente aceitável” em referência a 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato se refere a um sal de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 - carboxilato, os quais não causam irritação significativa a um mamífero ao qual é administrado e no anula substancialmente a atividade biológica e as propriedades do composto. Uma ampla variedade de sais farmaceuticamente aceitáveis são formados de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato e incluem:
- sais ácidos de adição formados pela reação de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato com um ácido orgânico, o qual inclui ácidos mono alifáticos e dicarboxílicos, ácidos alcanóicos substituídos por fenil, ácidos hidroxi
-8Petição 870190045922, de 16/05/2019, pág. 38/110
WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601 alcanóicos, ácidos alcanodióicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfônicos aromáticos e alifáticos, aminoácidos etc. e incluem, por exemplo, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico e similares;
- sais ácidos de adição formados pela reação 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato com um ácido orgânico, o qual inclui ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido hidroiódico, ácido fluorídrico, ácido fosforoso e similares.
[0025] E m algumas formas de realização das formulações farmacêuticas, como aqui é descrito, o
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 - carboxilato é in a base livre form. Em algumas formas de realização das formulações farmacêuticas, como aqui é descrito, o 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato é a sal. Em algumas formas de realização das formulações farmacêuticas, como aqui é descrito, o 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato é um sal hidrocloreto. Em algumas formas de realização das formulações farmacêuticas, como aqui é descrito, o 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato é um sal de fumarato.
[0026] Deve-se entender que a referência a um sal farmaceuticamente aceitável inclui as formas de adição de solvente (solvatos). Os solvatos contêm quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de um solvente e são formados durante o processo de formação ou isolamento do produto com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água etanol, metanol, éter metil-terc-butílico (MTBE), éter diisopropílico (DlPE), acetato de etilo, acetato de isopropilo, álcool isopropílico, metil isobutil cetona (MIBK), metil etil cetona (MEK), acetona, nitrometano, tetrahidrofurano (THF), diclorometano (DCM), dioxano, heptanos, tolueno, anisol, acetonitrila e similares. Em um aspecto, os solvatos são formados usando, mas não se limitando a, solvente(s) Classe 3. As categorias de solventes são definidas, por exemplo, na International Conference on Harmonization de Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH), “Impurities: Guidelines for Residual Solvents, Q3C(R3), (Novembro 2005). Hidratos são formados quando o solvente é água, ou alcoolatos são formados quando o solvente é álcool. Em algumas formas de realização, os solvatos de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, são convenientemente preparados ou formados durante os processos descritos aqui. Em algumas formas de realização, os solvatos de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato são anidros. Em algumas formas de realização,
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 - carboxilato, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo existem em forma insolúvel. Em algumas formas de realização, 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo existem em forma insolúvel e são anidros.
[0027] E m algumas outras formas de realização, 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é preparado em variadas formas, incluindo mas não se limita a, fase amorfo, formas cristalinas, formas trituradas e formas nano-particuladas. Em algumas formas de realização,
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 - carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é amorfo. Em algumas formas de realização, 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é amorfo e anidro. Em algumas formas de realização, 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-9Petição 870190045922, de 16/05/2019, pág. 39/110
WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601 (trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é cristalino. Em algumas formas de realização, 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -II)4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é cristalino e anidro.
[0028] Embora sem intenção de estar obrigados por qualquer teoria em particular, determinadas formas sólidas são caracterizadas por propriedades físicas (por exemplo, taxa de estabilidade, solubilidade e dissolução) adequadas para as formas de dosagem farmacêutica e terapêutica. Além disso, e ainda sem intenção de estar obrigados por qualquer teoria em particular, determinadas formas sólidas são caracterizadas por propriedades físicas (por exemplo, densidade, compressibilidade, dureza, morfologia, divagem, viscosidade, solubilidade, absorção de água, propriedades elétricas, comportamento térmico, reatividade em estado sólido, estabilidade física e estabilidade química) que afetam processos específicos (por exemplo, rendimento, filtragem, lavagem, secagem, moagem, mixagem, produção de comprimidos, fluidez, dissolução, formulação e liofilização) o que torna determinadas formas sólidas adequadas para a fabricação da forma de dosagem sólida. Tais propriedades podem ser determinadas usando técnicas químicas analíticas específicas, incluindo técnicas analíticas em estado sólido (por exemplo, difração de raios X, microscópio, espectroscopia e análise térmica), como aqui é descrito e conhecido na técnica.
[0029] Os termos “dose efetiva” ou “dose terapeuticamente efetiva” utilizado aqui, se refere à dose suficiente de um agente ou a composto que está sendo administrado que vai aliviar de certo modo um ou mais de um dos sintomas da doença ou condição que está sendo tratada. O resultado pode ser redução e/ou alívio dos sinais, sintomas, ou causas de uma doença, ou qualquer outra alteração esperada de um sistema biológico. Por exemplo, uma “dose efetiva” para usos terapêuticos é a quantidade da composição que abrange um composto, conforme é apresentado aqui, necessário para proporcionar uma diminuição clinicamente significativa em uma doença. Uma dose “efetiva” adequada em qualquer caso individual, pode ser determinada usando técnicas, tais como o estudo de escalada da dose.
Formulações farmacêuticas [0030] As formulações farmacêuticas de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, como aqui é descrito, incluem 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável em uma forma de dosagem sólida. Em algumas formas de realização, as formulações farmacêuticas aqui descritas incluem 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável em uma forma de dosagem sólida, caracterizada pela forma de dosagem sólida ser selecionado entre um pó, um comprimido, um comprimido para dispersão na mordida, um comprimido mastigável, uma drágea, uma cápsula, uma cápsula de gel, um pó efervescente, um comprimido de rápida desintegração, um comprimido para dissuasão de abuso, um comprimido de liberação modificada, uma drágea de liberação modificada, uma cápsula de liberação modificada e uma suspensão aquosa produzida de um pó. Em algumas formas de realização, as formulações farmacêuticas aqui é descrito incluem
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 - carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável em uma forma de dosagem sólida, caracterizada pela forma de dosagem sólida ser um comprimido. Em algumas formas de realização, as formulações farmacêuticas aqui é descrito incluem 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável em uma forma de dosagem sólida, caracterizada pela forma de dosagem sólida ser uma cápsula. Em algumas formas de realização,
- 10Petição 870190045922, de 16/05/2019, pág. 40/110
WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601 as formulações farmacêuticas aqui é descrito incluem 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável em uma forma de dosagem sólida, caracterizada pela forma de dosagem sólida ser uma cápsula.
[0031] E m algumas formas de realização é uma formulação farmacêutica em uma forma de dosagem sólida caracterizada por abranger:
(a) de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 60 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
(b) de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 425 mg de um transportador polimérico;
(c) de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 10 mg de um surfatante; e (d) de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 10 mg de um glidante.
[0032] E m algumas formas de realização descrita aqui, o transportador polimérico é selecionado entre polivinilpirrolidona K30 (PVP K30), polivinilpirrolidona K17 (PVP K17), polivinilpirrolidona K12 (PVP K12), polivinilpirrolidona vinil acetato (PVPVA 64), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxipropilmetilcelulose acetilsuccinato (HPMC AS) e polímeros de metil metacrilato (Polímeros Eudragit). Em algumas formas de realização, o transportador polimérico é polivinilpirrolidona K30 (PVP K30). Em algumas formas de realização descrita aqui, o transportador polimérico é polivinilpirrolidona K17 (PVP K17). Em algumas formas de realização descrita aqui, o transportador polimérico é polivinilpirrolidona vinil acetato (PVPVA 64). Em algumas formas de realização descrita aqui, o transportador polimérico é hidroxipropilmetilcelulose (HPMC). Em algumas formas de realização descrita aqui, o transportador polimérico é hidroxipropilmetilcelulose acetilsuccinato (HPMC AS). Em algumas formas de realização descrita aqui, o transportador polimérico é polímero de metil metacrilato (Polímeros Eudragit). Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 425 mg do transportador polimérico. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 350 mg do transportador polimérico. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 300 mg do transportador polimérico. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 250 mg do transportador polimérico. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 200 mg do transportador polimérico. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 175 mg do transportador polimérico. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 150 mg do transportador polimérico. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 150 mg do transportador polimérico. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 125 mg do transportador polimérico. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg do transportador polimérico. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 95 mg do transportador polimérico. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 90 mg do transportador polimérico. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 12 mg a aproximadamente 90 mg do transportador polimérico. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 85 mg do transportador polimérico. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 12 mg a aproximadamente 85 mg do transportador polimérico. Em algumas formas de realização, a
- 11 Petição 870190045922, de 16/05/2019, pág. 41/110
WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601 formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 12 mg a aproximadamente 80 mg do transportador polimérico. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 14 mg a aproximadamente 80 mg do transportador polimérico. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 12 mg a aproximadamente 75 mg do transportador polimérico. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 14 mg a aproximadamente 75 mg do transportador polimérico. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 5 mg do transportador polimérico. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 10 mg do transportador polimérico. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 11 mg do transportador polimérico. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 12 mg do transportador polimérico. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 13 mg do transportador polimérico. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 14 mg do transportador polimérico. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 15 mg do transportador polimérico. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 16 mg do transportador polimérico. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 17 mg do transportador polimérico. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 18 mg do transportador polimérico. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 19 mg do transportador polimérico. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 20 mg do transportador polimérico. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 25 mg do transportador polimérico. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 30 mg do transportador polimérico. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 35 mg do transportador polimérico. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 40 mg do transportador polimérico. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 45 mg do transportador polimérico. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 50 mg do transportador polimérico. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 55 mg do transportador polimérico. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 60 mg do transportador polimérico. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 65 mg do transportador polimérico. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 70 mg do transportador polimérico. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 75 mg do transportador polimérico. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 80 mg do transportador polimérico. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 85 mg do transportador polimérico. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 90 mg do transportador polimérico. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 95 mg do transportador polimérico. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 100 mg do transportador polimérico. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 90 mg do transportador polimérico, caracterizada pelo transportador polimérico ser polivinilpirrolidona K30 (PVP K30). Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 90 mg do transportador polimérico, caracterizada pelo transportador polimérico ser polivinilpirrolidona K17 (PVP K17). Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 90 mg do transportador polimérico, caracterizada pelo transportador polimérico ser polivinilpirrolidona K12 (PVP K12). Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 90 mg do transportador polimérico, caracterizada pelo transportador polimérico ser polivinilpirrolidona vinil acetato (PVPVA 64). Em algumas formas
- 12Petição 870190045922, de 16/05/2019, pág. 42/110
WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601 de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 90 mg do transportador polimérico, caracterizada pelo transportador polimérico ser hidroxipropilmetilcelulose (HPMC). Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 90 mg do transportador polimérico, caracterizada pelo transportador polimérico ser hidroxipropilmetilcelulose acetilsuccinato (HPMC AS). Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 90 mg do transportador polimérico, caracterizada pelo transportador polimérico ser polímero de metil metacrilato (Polímeros Eudragit).
[0033] E m algumas formas de realização, o surfatante é selecionado entre polissorbatos, poloxâmeros, sais biliares, monoestearato de glicerilo, lauril sulfato de sódio, monooleato de sorbitano, monooleato de polioxietileno sorbitano, copolímeros de óxido de etileno e óxido de propileno e d-a-succinato de tocoferol polietilenoglicol (Vitamina E TPGS). Em algumas formas de realização, o surfatante é um polissorbato. Em algumas formas de realização, o surfatante é um Polissorbato 80 (Tween 80). Em algumas formas de realização, o surfatante é um poloxâmero. Em algumas formas de realização, o surfatante é um sal biliar. Em algumas formas de realização, o surfatante é monoestearato de glicerilo. Em algumas formas de realização, o surfatante é lauril sulfato de sódio. Em algumas formas de realização, o surfatante é monooleato de sorbitano. Em algumas formas de realização, o surfatante é monooleato de polioxietileno sorbitano. Em algumas formas de realização, o surfatante é a copolímero de óxido de etileno. Em algumas formas de realização, o surfatante é a copolímero de óxido de propileno. Em algumas formas de realização, o surfatante é d-a-succinato de tocoferol polietilenoglicol (Vitamina E TPGS). Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 10 mg do surfatante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 8 mg do surfatante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 7 mg do surfatante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 6 mg do surfatante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 5 mg do surfatante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 4 mg do surfatante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 3,5 mg do surfatante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 3 mg do surfatante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 2,5 mg do surfatante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 2 mg do surfatante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 1,5 mg do surfatante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 1 mg do surfatante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 5 mg do surfatante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 4 mg do surfatante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 3,5 mg do surfatante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 3 mg do surfatante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 2,5 mg do surfatante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 2 mg do surfatante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 1,5 mg do surfatante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 1 mg do surfatante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,4 mg a aproximadamente 5 mg do surfatante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de
- 13 Petição 870190045922, de 16/05/2019, pág. 43/110
WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601 aproximadamente 0,4 mg a aproximadamente 4 mg do surfatante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,4 mg a aproximadamente 3,5 mg do surfatante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,4 mg a aproximadamente 3 mg do surfatante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,4 mg a aproximadamente 2,5 mg do surfatante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,4 mg a aproximadamente 2 mg do surfatante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,4 mg a aproximadamente 1,5 mg do surfatante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,4 mg a aproximadamente 1 mg do surfatante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,2 mg do surfatante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,25 mg do surfatante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,3 mg do surfatante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,35 mg do surfatante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,4 mg do surfatante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,45 mg do surfatante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,5 mg do surfatante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,6 mg do surfatante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,7 mg do surfatante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,8 mg do surfatante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,9 mg do surfatante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg do surfatante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1,1 mg do surfatante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1,2 mg do surfatante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1,3 mg do surfatante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1,4 mg do surfatante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1,5 mg do surfatante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1,6 mg do surfatante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1,7 mg do surfatante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1,8 mg do surfatante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1,9 mg do surfatante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 2 mg do surfatante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 2,25 mg do surfatante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 2,5 mg do surfatante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 2,75 mg do surfatante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 3 mg do surfatante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 3,5 mg do surfatante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 4 mg do surfatante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 4,5 mg do surfatante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 5 mg do surfatante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 6 mg do surfatante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 7 mg do surfatante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 8 mg do surfatante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 9 mg do surfatante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 10 mg do surfatante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 10 mg do surfatante, caracterizada pelo surfatante
- 14Petição 870190045922, de 16/05/2019, pág. 44/110
WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601 ser Polissorbato 80 (Tween 80). Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 5 mg do surfatante, caracterizada pelo surfatante ser Polissorbato 80 (Tween 80). Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 4 mg do surfatante, caracterizada pelo surfatante ser Polissorbato 80 (Tween 80). Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 3 mg do surfatante, caracterizada pelo surfatante ser Polissorbato 80 (Tween 80). Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 2,5 mg do surfatante, caracterizada pelo surfatante ser Polissorbato 80 (Tween 80). Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 2 mg do surfatante, caracterizada pelo surfatante ser Polissorbato 80 (Tween 80). Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,4 mg a aproximadamente 4 mg do surfatante, caracterizada pelo surfatante ser Polissorbato 80 (Tween 80). Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,4 mg a aproximadamente 3 mg do surfatante, caracterizada pelo surfatante ser Polissorbato 80 (Tween 80). Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,4 mg a aproximadamente 2,5 mg do surfatante, caracterizada pelo surfatante ser Polissorbato 80 (Tween 80). Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,4 mg a aproximadamente 2 mg do surfatante, caracterizada pelo surfatante ser Polissorbato 80 (Tween 80).
[0034] E m algumas formas de realização, o glidante é dióxido de silicone ou talco. Em algumas formas de realização, o glidante é talco. Em algumas formas de realização, o glidante é dióxido de silicone. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 10 mg do glidante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 8 mg do glidante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 7 mg do glidante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 6 mg do glidante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 5 mg do glidante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 4 mg do glidante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 3,5 mg do glidante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 3 mg do glidante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 2,5 mg do glidante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 2 mg do glidante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 1,5 mg do glidante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 1 mg do glidante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 5 mg do glidante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 4 mg do glidante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 3,5 mg do glidante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 3 mg do glidante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 2,5 mg do glidante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 2 mg do glidante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 1,5 mg do glidante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 1 mg do glidante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de
- 15Petição 870190045922, de 16/05/2019, pág. 45/110
WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601 aproximadamente 0,4 mg a aproximadamente 5 mg do glidante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,4 mg a aproximadamente 4 mg do glidante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,4 mg a aproximadamente 3,5 mg do glidante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,4 mg a aproximadamente 3 mg do glidante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,4 mg a aproximadamente 2,5 mg do glidante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,4 mg a aproximadamente 2 mg do glidante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,4 mg a aproximadamente 1,5 mg do glidante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,4 mg a aproximadamente 1 mg do glidante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,2 mg do glidante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,25 mg do glidante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,3 mg do glidante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,35 mg do glidante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,4 mg do glidante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,45 mg do glidante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,5 mg do glidante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,6 mg do glidante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,7 mg do glidante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,8 mg do glidante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,9 mg do glidante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg do glidante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1,1 mg do glidante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1,2 mg do glidante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1,3 mg do glidante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1,4 mg do glidante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1,5 mg do glidante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1,6 mg do glidante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1,7 mg do glidante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1,8 mg do glidante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1,9 mg do glidante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 2 mg do glidante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 2,25 mg do glidante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 2,5 mg do glidante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 2,75 mg do glidante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 3 mg do glidante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 3,5 mg do glidante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 4 mg do glidante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 4,5 mg do glidante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 5 mg do glidante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 6 mg do glidante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 7 mg do glidante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 8 mg do glidante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 9 mg do glidante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 10 mg do glidante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,2 mg
- 16Petição 870190045922, de 16/05/2019, pág. 46/110
WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601 a aproximadamente 10 mg do glidante, caracterizada pelo glidante ser dióxido de silicone. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 5 mg do glidante, caracterizada pelo glidante ser dióxido de silicone. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 4 mg do glidante, caracterizada pelo glidante ser dióxido de silicone. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 3 mg do glidante, caracterizada pelo glidante ser dióxido de silicone. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 2,5 mg do glidante, caracterizada pelo glidante ser dióxido de silicone. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 2 mg do glidante, caracterizada pelo glidante ser dióxido de silicone. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,4 mg a aproximadamente 4 mg do glidante, caracterizada pelo glidante ser dióxido de silicone. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,4 mg a aproximadamente 3 mg do glidante, caracterizada pelo glidante ser dióxido de silicone. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,4 mg a aproximadamente 2,5 mg do glidante, caracterizada pelo glidante ser dióxido de silicone. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,4 mg a aproximadamente 2 mg do glidante, caracterizada pelo glidante ser dióxido de silicone. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 10 mg do glidante, caracterizada pelo glidante ser talco. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 5 mg do glidante, caracterizada pelo glidante ser talco. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 4 mg do glidante, caracterizada pelo glidante ser talco. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 3 mg do glidante, caracterizada pelo glidante ser talco. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 2,5 mg do glidante, caracterizada pelo glidante ser talco. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 2 mg do glidante, caracterizada pelo glidante ser talco. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,4 mg a aproximadamente 4 mg do glidante, caracterizada pelo glidante ser talco. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,4 mg a aproximadamente 3 mg do glidante, caracterizada pelo glidante ser talco. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,4 mg a aproximadamente 2,5 mg do glidante, caracterizada pelo glidante ser talco. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,4 mg a aproximadamente 2 mg do glidante, caracterizada pelo glidante ser talco.
[0035] E m algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui um agente tamponante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui um agente tamponante selecionado entre acetatos, carbonates, fosfatos, citrates e glutamates. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui uma solução tampão de acetato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui uma solução tampão de carbonato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui uma solução tampão de fosfato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui uma solução tampão de citrato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui uma solução tampão de glutamate. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui um agente tamponante selecionado entre di-hidrogenofosfato de potássio, bicarbonate de sódio, carbonato de magnésio, citrato de sódio, di-hidrogenofosfato de sódio, mono-hidrogenofosfato de dipotássio e mono-hidrogenofosfato de disódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui um agente tamponante selecionado entre di-hidrogenofosfato de
- 17Petição 870190045922, de 16/05/2019, pág. 47/110
WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601 potássio, bicarbonato de sódio, carbonato de magnésio e citrato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui um agente tamponante selecionado entre di-hidrogenofosfato de potássio, bicarbonato de sódio, carbonato de magnésio, citrato de sódio, dihidrogenofosfato de sódio, mono-hidrogenofosfato de dipotássio e mono-hidrogenofosfato de disódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui dihidrogenofosfato de sódio, mono-hidrogenofosfato de dipotássio e mono-hidrogenofosfato de disódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui monohidrogenofosfato de dipotássio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui mono-hidrogenofosfato de disódio.
[0036] E m algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui dihidrogenofosfato de potássio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 5 mg de di-hidrogenofosfato de potássio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 4,5 mg de di-hidrogenofosfato de potássio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 4 mg de di-hidrogenofosfato de potássio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 3,5 mg de di-hidrogenofosfato de potássio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 3 mg de di-hidrogenofosfato de potássio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2,5 mg de dihidrogenofosfato de potássio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2 mg de di-hidrogenofosfato de potássio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1,5 mg de di-hidrogenofosfato de potássio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1 mg de di-hidrogenofosfato de potássio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 0,5 mg de di-hidrogenofosfato de potássio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 4 mg de di-hidrogenofosfato de potássio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 3,5 mg de dihidrogenofosfato de potássio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 3 mg de di-hidrogenofosfato de potássio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 2,5 mg de di-hidrogenofosfato de potássio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 2 mg de di-hidrogenofosfato de potássio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 1,5 mg de di-hidrogenofosfato de potássio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 1 mg de di-hidrogenofosfato de potássio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 0,5 mg de dihidrogenofosfato de potássio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,1 mg de di-hidrogenofosfato de potássio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,15 mg de di-hidrogenofosfato de potássio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,2 mg de di-hidrogenofosfato de potássio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,25 mg de di-hidrogenofosfato de potássio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,3 mg de di-hidrogenofosfato de potássio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,35 mg de di-hidrogenofosfato de potássio. Em algumas formas de realização,
- 18Petição 870190045922, de 16/05/2019, pág. 48/110
WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601 a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,4 mg de di-hidrogenofosfato de potássio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,45 mg de di-hidrogenofosfato de potássio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,5 mg de di-hidrogenofosfato de potássio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,55 mg de di-hidrogenofosfato de potássio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,6 mg de di-hidrogenofosfato de potássio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,65 mg de di-hidrogenofosfato de potássio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,7 mg de di-hidrogenofosfato de potássio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,75 mg de di-hidrogenofosfato de potássio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,8 mg de di-hidrogenofosfato de potássio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,85 mg de di-hidrogenofosfato de potássio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,9 mg de di-hidrogenofosfato de potássio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,95 mg de di-hidrogenofosfato de potássio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 1 mg de di-hidrogenofosfato de potássio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 1,25 mg de di-hidrogenofosfato de potássio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 1,5 mg de di-hidrogenofosfato de potássio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 1,75 mg de di-hidrogenofosfato de potássio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 2 mg de di-hidrogenofosfato de potássio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 2,5 mg de di-hidrogenofosfato de potássio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 3 mg de di-hidrogenofosfato de potássio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 3,5 mg de di-hidrogenofosfato de potássio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 4 mg de di-hidrogenofosfato de potássio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 4,5 mg de di-hidrogenofosfato de potássio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 5 mg de di-hidrogenofosfato de potássio.
[0037] E m algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui bicarbonato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 5 mg de bicarbonato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 4,5 mg de bicarbonato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 4 mg de bicarbonato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 3,5 mg de bicarbonato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 3 mg de bicarbonato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2,5 mg de bicarbonato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2 mg de bicarbonato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1,5 mg de bicarbonato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1 mg de bicarbonato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,1 mg a
- 19Petição 870190045922, de 16/05/2019, pág. 49/110
WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601 aproximadamente 0,5 mg de bicarbonato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 4 mg de bicarbonato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 3,5 mg de bicarbonato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 3 mg de bicarbonato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 2,5 mg de bicarbonato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 2 mg de bicarbonato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 1,5 mg de bicarbonato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 1 mg de bicarbonato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 0,5 mg de bicarbonato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,1 mg de bicarbonato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,15 mg de bicarbonato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,2 mg de bicarbonato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,25 mg de bicarbonato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,3 mg de bicarbonato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,35 mg de bicarbonato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,4 mg de bicarbonato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,45 mg de bicarbonato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,5 mg de bicarbonato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,55 mg de bicarbonato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,6 mg de bicarbonato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,65 mg de bicarbonato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,7 mg de bicarbonato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,75 mg de bicarbonato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,8 mg de bicarbonato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,85 mg de bicarbonato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,9 mg de bicarbonato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,95 mg de bicarbonato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 1 mg de bicarbonato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 1,25 mg de bicarbonato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 1,5 mg de bicarbonato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 1,75 mg de bicarbonato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 2 mg de bicarbonato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 2,5 mg de bicarbonato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 3 mg de bicarbonato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 3,5 mg de bicarbonato de sódio. Em algumas formas de realização, a
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WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601 formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 4 mg de bicarbonato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 4,5 mg de bicarbonato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 5 mg de bicarbonato de sódio.
[0038] E m algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui carbonato de magnésio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 5 mg de carbonato de magnésio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 4,5 mg de carbonato de magnésio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 4 mg de carbonato de magnésio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 3,5 mg de carbonato de magnésio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 3 mg de carbonato de magnésio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2,5 mg de carbonato de magnésio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2 mg de carbonato de magnésio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1,5 mg de carbonato de magnésio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1 mg de carbonato de magnésio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 0,5 mg de carbonato de magnésio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 4 mg de carbonato de magnésio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 3,5 mg de carbonato de magnésio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 3 mg de carbonato de magnésio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 2,5 mg de carbonato de magnésio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 2 mg de carbonato de magnésio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 1,5 mg de carbonato de magnésio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 1 mg de carbonato de magnésio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 0,5 mg de carbonato de magnésio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,1 mg de carbonato de magnésio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,15 mg de carbonato de magnésio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,2 mg de carbonato de magnésio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,25 mg de carbonato de magnésio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,3 mg de carbonato de magnésio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,35 mg de carbonato de magnésio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,4 mg de carbonato de magnésio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,45 mg de carbonato de magnésio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,5 mg de carbonato de magnésio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,55 mg de carbonato de magnésio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,6 mg de carbonato de
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WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601 magnésio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,65 mg de carbonato de magnésio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,7 mg de carbonato de magnésio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,75 mg de carbonato de magnésio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,8 mg de carbonato de magnésio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,85 mg de carbonato de magnésio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,9 mg de carbonato de magnésio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,95 mg de carbonato de magnésio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 1 mg de carbonato de magnésio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 1,25 mg de carbonato de magnésio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 1,5 mg de carbonato de magnésio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 1,75 mg de carbonato de magnésio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 2 mg de carbonato de magnésio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 2,5 mg de carbonato de magnésio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 3 mg de carbonato de magnésio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 3,5 mg de carbonato de magnésio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 4 mg de carbonato de magnésio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 4,5 mg de carbonato de magnésio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 5 mg de carbonato de magnésio.
[0039] E m algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui citrato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 5 mg de citrato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 4,5 mg de citrato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 4 mg de citrato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 3,5 mg de citrato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 3 mg de citrato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2,5 mg de citrato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2 mg de citrato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1,5 mg de citrato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1 mg de citrato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 0,5 mg de citrato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 4 mg de citrato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 3,5 mg de citrato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 3 mg de citrato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 2,5 mg de citrato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 2 mg de citrato
-22Petição 870190045922, de 16/05/2019, pág. 52/110
WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601 de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 1,5 mg de citrato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 1 mg de citrato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 0,5 mg de citrato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,1 mg de citrato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,15 mg de citrato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,2 mg de citrato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,25 mg de citrato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,3 mg de citrato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,35 mg de citrato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,4 mg de citrato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,45 mg de citrato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,5 mg de citrato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,55 mg de citrato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,6 mg de citrato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,65 mg de citrato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,7 mg de citrato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,75 mg de citrato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,8 mg de citrato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,85 mg de citrato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,9 mg de citrato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,95 mg de citrato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 1 mg de citrato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 1,25 mg de citrato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente
1.5 mg de citrato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 1,75 mg de citrato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 2 mg de citrato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente
2.5 mg de citrato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 3 mg de citrato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 3,5 mg de citrato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 4 mg de citrato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 4,5 mg de citrato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 5 mg de citrato de sódio.
[0040] E m algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui um plastificante. Em algumas formas de realização, o plastificante é selecionado entre PEG 400, citrato trietílico, triacetina, citrato de acetiltributil, citrato acetiltrietílico, ácido esteárico, glicerina, polietileno glicóis, éter monometílico de polietileno glicol, propileno glicol, solução de sorbitol sorbitano, óleo de rícino, monoglicerídeo diacetilado, sebacato de dibutilo e ftalato de dietila. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui um plastificante, caracterizada pelo plastificante ser PEG 400. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui um plastificante, caracterizada pelo plastificante ser citrato trietílico. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui um
-23 Petição 870190045922, de 16/05/2019, pág. 53/110
WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601 plastificante, caracterizada pelo plastificante ser triacetina. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui um plastificante, caracterizada pelo plastificante ser citrato de acetiltributil. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui um plastificante, caracterizada pelo plastificante ser citrato acetiltrietílico. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui um plastificante, caracterizada pelo plastificante ser ácido esteárico. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui um plastificante, caracterizada pelo plastificante ser glicerina. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui um plastificante, caracterizada pelo plastificante ser um polietilenoglicol. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui um plastificante, caracterizada pelo plastificante ser éter monometílico de polietileno glicol. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui um plastificante, caracterizada pelo plastificante ser propileno glicol. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui um plastificante, caracterizada pelo plastificante ser solução de sorbitol sorbitano. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui um plastificante, caracterizada pelo plastificante ser óleo de rícino. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui um plastificante, caracterizada pelo plastificante ser monoglicerídeo diacetilado. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui um plastificante, caracterizada pelo plastificante ser sebacato de dibutilo. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui um plastificante, caracterizada pelo plastificante ser ftalato de dietila. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 65 mg de um plastificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 60 mg de um plastificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 55 mg de um plastificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg de um plastificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 45 mg de um plastificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 40 mg de um plastificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 35 mg de um plastificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 30 mg de um plastificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg de um plastificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg de um plastificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 15 mg de um plastificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg de um plastificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 30 mg de um plastificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 25 mg de um plastificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 20 mg de um plastificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 15 mg de um plastificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 10 mg de um plastificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 1 mg de um plastificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 1,5 mg de um plastificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 2 mg de um plastificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 2,5 mg
-24Petição 870190045922, de 16/05/2019, pág. 54/110
WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601 de um plastificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 3 mg de um plastificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 3,5 mg de um plastificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 4 mg de um plastificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 4,5 mg de um plastificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 5 mg de um plastificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente
5.5 mg de um plastificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 6 mg de um plastificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 6,5 mg de um plastificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 7 mg de um plastificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 7,5 mg de um plastificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 8 mg de um plastificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente
8.5 mg de um plastificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 9 mg de um plastificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 10 mg de um plastificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 11 mg de um plastificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 12 mg de um plastificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 13 mg de um plastificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 14 mg de um plastificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 15 mg de um plastificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 65 mg de um plastificante, caracterizada pelo plastificante ser PEG 400. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 60 mg de um plastificante, caracterizada pelo plastificante ser PEG 400. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 55 mg de um plastificante, caracterizada pelo plastificante ser PEG 400. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg de um plastificante, caracterizada pelo plastificante ser PEG 400. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 45 mg de um plastificante, caracterizada pelo plastificante ser PEG 400. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 40 mg de um plastificante, caracterizada pelo plastificante ser PEG 400. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 35 mg de um plastificante, caracterizada pelo plastificante ser PEG 400. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 30 mg de um plastificante, caracterizada pelo plastificante ser PEG 400. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg de um plastificante, caracterizada pelo plastificante ser PEG 400. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg de um plastificante, caracterizada pelo plastificante ser PEG 400. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 15 mg de um plastificante, caracterizada pelo plastificante ser PEG 400. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg de um plastificante, caracterizada pelo plastificante ser PEG 400. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 30 mg de um plastificante, caracterizada pelo plastificante ser PEG 400. Em algumas formas de
-25Petição 870190045922, de 16/05/2019, pág. 55/110
WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601 realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 25 mg de um plastificante, caracterizada pelo plastificante ser PEG 400. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 20 mg de um plastificante, caracterizada pelo plastificante ser PEG 400. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 15 mg de um plastificante, caracterizada pelo plastificante ser PEG 400. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 10 mg de um plastificante, caracterizada pelo plastificante ser PEG 400.
[0041] E m algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, o agente de enchimento é selecionado entre lactose, manitol, fosfato de dicálcio, celulose microcristalina, celulose microcristalina silicificada, amido e amido pré-gelatinizado (Amido 1500). Em algumas formas de realização, o agente de enchimento é lactose. Em algumas formas de realização, o agente de enchimento é manitol. Em algumas formas de realização, o agente de enchimento é fosfato de dicálcio. Em algumas formas de realização, o agente de enchimento é celulose microcristalina. Em algumas formas de realização, o agente de enchimento é celulose microcristalina silicificada. Em algumas formas de realização, o agente de enchimento é amido. Em algumas formas de realização, o agente de enchimento é amido pré-gelatinizado (Amido 1500). Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 850 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 800 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 750 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 700 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 650 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 600 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 550 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 500 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 450 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 400 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 400 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 350 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 300 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 275 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 250 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 225 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 200 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 300 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 275 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 25 mg a
-26Petição 870190045922, de 16/05/2019, pág. 56/110
WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601 aproximadamente 250 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 225 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 200 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, o agente de enchimento é selecionado entre lactose, manitol, fosfato de dicálcio, celulose microcristalina, celulose microcristalina silicificada, amido e amido pré-gelatinizado (Amido 1500). Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 300 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 275 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 250 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 225 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 200 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 175 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 150 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 30 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 35 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 40 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 45 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 50 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 55 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 60 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 65 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 70 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 75 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 80 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 85 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 90 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 95 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 100 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 105 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 110 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 115 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 120 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 125 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 130 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 135 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 140 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso,
-27Petição 870190045922, de 16/05/2019, pág. 57/110
WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601 inclui de aproximadamente 145 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 150 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 155 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 160 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 165 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 170 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 175 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 180 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 185 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 190 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 195 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 200 mg de um agente de enchimento.
[0042] E m algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui um desintegrante. Em algumas formas de realização, o desintegrante é selecionado entre amido de milho, amido de batata, celulose microcristalina, metilcelulose, croscarmelose de sódio, glicolato de amido de sódio, povidona, crospovidona, hipromelose, hidroxipropilcelulose, álcool polivinílico, ácido algínico, alginato de sódio, agar, guar, alfarroba, Karaya, pectina, adragante, bentonita, polpa de citrinos e lauril sulfato de sódio. Em algumas formas de realização, o desintegrante é selecionado entre povidona, crospovidona, hipromelose, croscarmelose de sódio, hidroxipropilcelulose e álcool polivinílico. Em algumas formas de realização, o desintegrante é álcool polivinílico. Em algumas formas de realização, o desintegrante é hidroxipropilcelulose. Em algumas formas de realização, o desintegrante é hipromelose. Em algumas formas de realização, o desintegrante é povidona. Em algumas formas de realização, o desintegrante é crospovidona. Em algumas formas de realização, o desintegrante é croscarmelose de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 150 mg do desintegrante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 125 mg do desintegrante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 100 mg do desintegrante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 75 mg do desintegrante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 60 mg do desintegrante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 50 mg do desintegrante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 60 mg do desintegrante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 55 mg do desintegrante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 50 mg do desintegrante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg do desintegrante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 45 mg do desintegrante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 40 mg do desintegrante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 35 mg do desintegrante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 30 mg do
-28Petição 870190045922, de 16/05/2019, pág. 58/110
WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601 desintegrante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 6 mg a aproximadamente 30 mg do desintegrante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 5 mg do desintegrante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 6 mg do desintegrante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 7 mg do desintegrante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 8 mg do desintegrante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 9 mg do desintegrante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 10 mg do desintegrante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 12 mg do desintegrante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 15 mg do desintegrante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 20 mg do desintegrante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 25 mg do desintegrante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 30 mg do desintegrante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 35 mg do desintegrante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 40 mg do desintegrante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 150 mg do desintegrante, caracterizada pelo desintegrante ser crospovidona. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 100 mg do desintegrante, caracterizada pelo desintegrante ser crospovidona. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 75 mg do desintegrante, caracterizada pelo desintegrante ser crospovidona. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 60 mg do desintegrante, caracterizada pelo desintegrante ser crospovidona. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg do desintegrante, caracterizada pelo desintegrante ser crospovidona. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 40 mg do desintegrante, caracterizada pelo desintegrante ser crospovidona. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 35 mg do desintegrante, caracterizada pelo desintegrante ser crospovidona. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 30 mg do desintegrante, caracterizada pelo desintegrante ser crospovidona. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 30 mg do desintegrante, caracterizada pelo desintegrante ser crospovidona. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 100 mg do desintegrante, caracterizada pelo desintegrante ser croscarmelose de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 75 mg do desintegrante, caracterizada pelo desintegrante ser croscarmelose de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 60 mg do desintegrante, caracterizada pelo desintegrante ser croscarmelose de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg do desintegrante, caracterizada pelo desintegrante ser croscarmelose de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 40 mg do desintegrante, caracterizada pelo desintegrante ser croscarmelose de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 35 mg do desintegrante, caracterizada pelo desintegrante ser croscarmelose de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação
-29Petição 870190045922, de 16/05/2019, pág. 59/110
WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601 farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 30 mg do desintegrante, caracterizada pelo desintegrante ser croscarmelose de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 30 mg do desintegrante, caracterizada pelo desintegrante ser croscarmelose de sódio.
[0043] E m algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui um lubrificante. Em algumas formas de realização, o lubrificante é selecionado entre estearato de magnésio, ácido esteárico e estearil fumarato de sódio. Em algumas formas de realização, o lubrificante é ácido esteárico. Em algumas formas de realização, o lubrificante é estearil fumarato de sódio. Em algumas formas de realização, o lubrificante é estearato de magnésio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 10 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 8 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 6 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 5 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 4 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 10 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 8 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 7 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 6 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 5 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 4 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 3,5 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 3 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 2,5 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 2 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 1,5 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 3 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 2,5 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 2 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 1,5 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 1 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,1 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,15 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,2 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,25 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,3 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,35 mg do lubrificante. Em algumas formas
-30Petição 870190045922, de 16/05/2019, pág. 60/110
WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601 de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,4 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,45 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,5 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,6 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,7 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,8 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,9 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 1 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 1,1 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 1,2 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 1,3 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 1,4 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 1,5 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 1,6 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 1,7 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 1,8 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 1,9 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 2 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 2,5 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 3 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 4 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 5 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 6 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 7 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 8 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 9 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 10 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 10 mg do lubrificante, caracterizada pelo lubrificante ser estearil fumarato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 5 mg do lubrificante, caracterizada pelo lubrificante ser estearil fumarato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 4 mg do lubrificante, caracterizada pelo lubrificante ser estearil fumarato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 3 mg do lubrificante, caracterizada pelo lubrificante ser estearil fumarato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 2,5 mg do lubrificante, caracterizada pelo lubrificante ser estearil fumarato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 2 mg do lubrificante, caracterizada pelo lubrificante ser estearil fumarato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 1,5 mg do lubrificante, caracterizada pelo lubrificante ser estearil fumarato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 1 mg do lubrificante, caracterizada pelo lubrificante ser estearil fumarato de sódio. Em algumas formas
-31 Petição 870190045922, de 16/05/2019, pág. 61/110
WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601 de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 4 mg do lubrificante, caracterizada pelo lubrificante ser estearil fumarato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 3 mg do lubrificante, caracterizada pelo lubrificante ser estearil fumarato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 2,5 mg do lubrificante, caracterizada pelo lubrificante ser estearil fumarato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 2 mg do lubrificante, caracterizada pelo lubrificante ser estearil fumarato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 1,5 mg do lubrificante, caracterizada pelo lubrificante ser estearil fumarato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 1 mg do lubrificante, caracterizada pelo lubrificante ser estearil fumarato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 10 mg do lubrificante, caracterizada pelo lubrificante ser estearato de magnésio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 5 mg do lubrificante, caracterizada pelo lubrificante ser estearato de magnésio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 4 mg do lubrificante, caracterizada pelo lubrificante ser estearato de magnésio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 3 mg do lubrificante, caracterizada pelo lubrificante ser estearato de magnésio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 2,5 mg do lubrificante, caracterizada pelo lubrificante ser estearato de magnésio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 2 mg do lubrificante, caracterizada pelo lubrificante ser estearato de magnésio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 1,5 mg do lubrificante, caracterizada pelo lubrificante ser estearato de magnésio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 1 mg do lubrificante, caracterizada pelo lubrificante ser estearato de magnésio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 4 mg do lubrificante, caracterizada pelo lubrificante ser estearato de magnésio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 3 mg do lubrificante, caracterizada pelo lubrificante ser estearato de magnésio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 2,5 mg do lubrificante, caracterizada pelo lubrificante ser estearato de magnésio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 2 mg do lubrificante, caracterizada pelo lubrificante ser estearato de magnésio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 1,5 mg do lubrificante, caracterizada pelo lubrificante ser estearato de magnésio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 1 mg do lubrificante, caracterizada pelo lubrificante ser estearato de magnésio.
[0044] E m algumas formas de realização, o 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato está na forma de base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 60 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 55 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg
-32Petição 870190045922, de 16/05/2019, pág. 62/110
WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601 de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pi rrol id i n-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 45 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 40 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pi rrol id i n-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 35 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 30 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pi rrol id i n-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pi rrol id i n-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 15 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pi rrol id i n-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 30 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 25 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pi rrol id i n-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 20 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 15 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pi rrol id i n-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 10 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1,5 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pi rrol id i n-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 2 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 2,5 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 3 mg de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 3,5 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pi rrol id i n-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 4 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 4,5 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 5 mg de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato base livre.
-33Petição 870190045922, de 16/05/2019, pág. 63/110
WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601
Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 6 mg de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 - carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 7 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 8 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 9 mg de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 10 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pi rrol id i n-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 11 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 12 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 13 mg de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 14 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pi rrol id i n-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 15 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 16 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 17 mg de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 18 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pi rrol id i n-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 19 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 20 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 25 mg de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 30 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pi rrol id i n-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 35 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 40 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 45 mg de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 50 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pi rrol id i n-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 55 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 60 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato base livre.
-34Petição 870190045922, de 16/05/2019, pág. 64/110
WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601 [0045] E m algumas formas de realização, o 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato é um sal farmaceuticamente aceitável form. Em algumas formas de realização, o 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato é o 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 60 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pi rrol id i n-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 55 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pi rrol id i n-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 45 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 40 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pi rrol id i n-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 35 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 30 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pi rrol id i n-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pi rrol id i n-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 15 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pi rrol id i n-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 30 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 25 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pi rrol id i n-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 20 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 15 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pi rrol id i n-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 10 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1,5 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 2 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 2,5 mg de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato
-35Petição 870190045922, de 16/05/2019, pág. 65/110
WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601 hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 3 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 3,5 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 4 mg de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 4,5 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 5 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 6 mg de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 7 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 8 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 9 mg de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 10 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 11 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 12 mg de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 13 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 14 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 15 mg de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 16 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 17 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 18 mg de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 19 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 20 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 25 mg de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 30 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 35 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas
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WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601 de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 40 mg de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 45 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 50 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 55 mg de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 60 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato hidrocloreto.
[0046] E m algumas formas de realização, o 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato é o 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 60 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 55 mg de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 - carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 45 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 40 mg de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 - carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 35 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 30 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 - carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 15 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 - carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 30 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 25 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 20 mg de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 - carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui
-37Petição 870190045922, de 16/05/2019, pág. 67/110
WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601 de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 15 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 10 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1,5 mg de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 - carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 2 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 2,5 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 3 mg de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 3,5 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 4 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 4,5 mg de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 - carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 5 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 6 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 7 mg de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 8 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 9 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 10 mg de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 11 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 12 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 13 mg de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 14 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 15 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 16 mg de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 17 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização,
-38Petição 870190045922, de 16/05/2019, pág. 68/110
WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601 a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 18 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 19 mg de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 20 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 25 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 30 mg de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 35 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 40 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 45 mg de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 50 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 55 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 60 mg de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato sal de fumarato.
[0047] E m algumas formas de realização aqui é descrito uma formulação farmacêutica em uma forma de dosagem sólida caracterizada por abranger:
(a) de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 12 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato hidrocloreto;
(b) de aproximadamente 14 mg a aproximadamente 72,5 mg de polivinilpirrolidona K30 (PVP K30);
(c) de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 13 mg de PEG 400;
(d) de aproximadamente 0,4 mg a aproximadamente 2 mg de Polissorbato 80 (Tween 80);
(e) de aproximadamente 0,4 mg a aproximadamente 2 mg de dióxido de silicone;
(f) de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 1 mg de di-hidrogenofosfato de potássio;
(g) de aproximadamente 33 mg a aproximadamente 170 mg de celulose microcristalina;
(h) de aproximadamente 6 mg a aproximadamente 30 mg de crospovidona; e (i) de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 1,5 mg de estearil fumarato de sódio.
[0048] E m algumas formas de realização aqui é descrito uma formulação farmacêutica em uma forma de dosagem sólida caracterizada por abranger:
(a) de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 12 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato hidrocloreto;
(b) de aproximadamente 17 mg a aproximadamente 85 mg de polivinilpirrolidona vinil acetato (PVPVA 64);
(c) de aproximadamente 0,4 mg a aproximadamente 2 mg de Polissorbato 80 (Tween 80);
(d) de aproximadamente 0,4 mg a aproximadamente 2 mg de dióxido de silicone;
(e) de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 1 mg de di-hidrogenofosfato de potássio;
-39Petição 870190045922, de 16/05/2019, pág. 69/110
WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601 (f) de aproximadamente 33 mg a aproximadamente 170 mg de celulose microcristalina;
(g) de aproximadamente 6 mg a aproximadamente 30 mg de crospovidona; e (h) de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 1,5 mg de estearil fumarato de sódio.
[0049] E m algumas formas de realização, conforme aqui é descrito, uma formulação farmacêutica em uma forma de dosagem sólida caracterizada por abranger:
(a) de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 60 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
(b) de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 400 mg de um agente de enchimento;
(c) de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 150 mg de um desintegrante; e (d) de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 10 mg de um lubrificante.
[0050] E m algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, o agente de enchimento é selecionado entre lactose, manitol, fosfato de dicálcio, celulose microcristalina, celulose microcristalina silicificada, amido e amido pré-gelatinizado (Amido 1500). Em algumas formas de realização, o agente de enchimento é lactose. Em algumas formas de realização, o agente de enchimento é manitol. Em algumas formas de realização, o agente de enchimento é fosfato de dicálcio. Em algumas formas de realização, o agente de enchimento é celulose microcristalina. Em algumas formas de realização, o agente de enchimento é celulose microcristalina silicificada. Em algumas formas de realização, o agente de enchimento é amido. Em algumas formas de realização, o agente de enchimento é amido pré-gelatinizado (Amido 1500). Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 750 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 700 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 650 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 600 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 550 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 500 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 450 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 400 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 350 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 300 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 275 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 250 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 225 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 200 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 300 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 275 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 250 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 25 mg a
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WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601 aproximadamente 225 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 200 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, o agente de enchimento é selecionado entre lactose, manitol, fosfato de dicálcio, celulose microcristalina, celulose microcristalina silicificada, amido e amido pré-gelatinizado (Amido 1500). Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 300 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 275 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 250 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 225 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 200 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 175 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 150 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 30 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 35 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 40 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 45 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 50 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 55 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 60 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 65 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 70 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 75 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 80 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 85 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 90 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 95 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 100 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 105 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 110 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 115 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 120 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 125 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 130 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 135 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 140 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 145 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 150 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 155 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 160 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 165 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a
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WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601 formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 170 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 175 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 180 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 185 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 190 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 195 mg de um agente de enchimento. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 200 mg de um agente de enchimento.
[0051] E m algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui um desintegrante. Em algumas formas de realização, o desintegrante é selecionado entre amido de milho, amido de batata, celulose microcristalina, metilcelulose, croscarmelose de sódio, glicolato de amido de sódio, povidona, crospovidona, hipromelose, hidroxipropilcelulose, álcool polivinílico, ácido algínico, alginato de sódio, agar, guar, alfarroba, Karaya, pectina, adragante, bentonita, polpa de citrinos e lauril sulfato de sódio. Em algumas formas de realização, o desintegrante é selecionado entre povidona, crospovidona, hipromelose, croscarmelose de sódio, hidroxipropilcelulose e álcool polivinílico. Em algumas formas de realização, o desintegrante é álcool polivinílico. Em algumas formas de realização, o desintegrante é hidroxipropilcelulose. Em algumas formas de realização, o desintegrante é hipromelose. Em algumas formas de realização, o desintegrante é povidona. Em algumas formas de realização, o desintegrante é crospovidona. Em algumas formas de realização, o desintegrante é croscarmelose de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 125 mg do desintegrante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 100 mg do desintegrante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 75 mg do desintegrante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 60 mg do desintegrante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 50 mg do desintegrante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 60 mg do desintegrante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 55 mg do desintegrante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 50 mg do desintegrante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg do desintegrante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 45 mg do desintegrante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 40 mg do desintegrante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 35 mg do desintegrante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 30 mg do desintegrante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 6 mg a aproximadamente 30 mg do desintegrante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 5 mg do desintegrante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 6 mg do desintegrante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 7 mg do desintegrante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 8 mg do desintegrante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 9 mg do desintegrante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 10 mg do desintegrante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 12 mg do desintegrante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 15 mg do desintegrante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 20 mg do desintegrante. Em
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WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601 algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 25 mg do desintegrante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 30 mg do desintegrante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 35 mg do desintegrante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 40 mg do desintegrante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 150 mg do desintegrante, caracterizada pelo desintegrante ser crospovidona. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 100 mg do desintegrante, caracterizada pelo desintegrante ser crospovidona. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 75 mg do desintegrante, caracterizada pelo desintegrante ser crospovidona. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 60 mg do desintegrante, caracterizada pelo desintegrante ser crospovidona. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg do desintegrante, caracterizada pelo desintegrante ser crospovidona. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 40 mg do desintegrante, caracterizada pelo desintegrante ser crospovidona. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 35 mg do desintegrante, caracterizada pelo desintegrante ser crospovidona. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 30 mg do desintegrante, caracterizada pelo desintegrante ser crospovidona. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 30 mg do desintegrante, caracterizada pelo desintegrante ser crospovidona. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 100 mg do desintegrante, caracterizada pelo desintegrante ser croscarmelose de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 75 mg do desintegrante, caracterizada pelo desintegrante ser croscarmelose de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 60 mg do desintegrante, caracterizada pelo desintegrante ser croscarmelose de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg do desintegrante, caracterizada pelo desintegrante ser croscarmelose de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 40 mg do desintegrante, caracterizada pelo desintegrante ser croscarmelose de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 35 mg do desintegrante, caracterizada pelo desintegrante ser croscarmelose de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 30 mg do desintegrante, caracterizada pelo desintegrante ser croscarmelose de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 30 mg do desintegrante, caracterizada pelo desintegrante ser croscarmelose de sódio.
[0052] E m algumas formas de realização, a formulação farmacêutica, além disso, inclui um lubrificante. Em algumas formas de realização, o lubrificante é selecionado entre estearato de magnésio, ácido esteárico e estearil fumarato de sódio. Em algumas formas de realização, o lubrificante é ácido esteárico. Em algumas formas de realização, o lubrificante é estearil fumarato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 8 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 6 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 5 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 4 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 10 mg do lubrificante. Em algumas formas de
-43 Petição 870190045922, de 16/05/2019, pág. 73/110
WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601 realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 8 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 7 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 6 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 5 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 4 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 3,5 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 3 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 2,5 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 2 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 1,5 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 3 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 2,5 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 2 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 1,5 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 1 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,1 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,15 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,2 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,25 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,3 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,35 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,4 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,45 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,5 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,6 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,7 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,8 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,9 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1,1 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1,2 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1,3 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1,4 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1,5 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1,6 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1,7 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1,8 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1,9 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 2 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 2,5 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de
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WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601 aproximadamente 3 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 4 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 5 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 6 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 7 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 8 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 9 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 10 mg do lubrificante. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 10 mg do lubrificante, caracterizada pelo lubrificante ser estearil fumarato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 5 mg do lubrificante, caracterizada pelo lubrificante ser estearil fumarato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 4 mg do lubrificante, caracterizada pelo lubrificante ser estearil fumarato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 3 mg do lubrificante, caracterizada pelo lubrificante ser estearil fumarato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 2,5 mg do lubrificante, caracterizada pelo lubrificante ser estearil fumarato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 2 mg do lubrificante, caracterizada pelo lubrificante ser estearil fumarato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 1,5 mg do lubrificante, caracterizada pelo lubrificante ser estearil fumarato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 1 mg do lubrificante, caracterizada pelo lubrificante ser estearil fumarato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 4 mg do lubrificante, caracterizada pelo lubrificante ser estearil fumarato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 3 mg do lubrificante, caracterizada pelo lubrificante ser estearil fumarato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 2,5 mg do lubrificante, caracterizada pelo lubrificante ser estearil fumarato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 2 mg do lubrificante, caracterizada pelo lubrificante ser estearil fumarato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 1,5 mg do lubrificante, caracterizada pelo lubrificante ser estearil fumarato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 1 mg do lubrificante, caracterizada pelo lubrificante ser estearil fumarato de sódio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 10 mg do lubrificante, caracterizada pelo lubrificante ser estearato de magnésio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 5 mg do lubrificante, caracterizada pelo lubrificante ser estearato de magnésio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 4 mg do lubrificante, caracterizada pelo lubrificante ser estearato de magnésio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 3 mg do lubrificante, caracterizada pelo lubrificante ser estearato de magnésio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 2,5 mg do lubrificante, caracterizada pelo lubrificante ser estearato de magnésio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 2 mg do lubrificante, caracterizada pelo lubrificante ser estearato de magnésio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 1,5 mg do lubrificante, caracterizada pelo lubrificante ser estearato de magnésio. Em algumas formas
-45Petição 870190045922, de 16/05/2019, pág. 75/110
WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601 de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 1 mg do lubrificante, caracterizada pelo lubrificante ser estearato de magnésio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 4 mg do lubrificante, caracterizada pelo lubrificante ser estearato de magnésio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 3 mg do lubrificante, caracterizada pelo lubrificante ser estearato de magnésio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 2,5 mg do lubrificante, caracterizada pelo lubrificante ser estearato de magnésio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 2 mg do lubrificante, caracterizada pelo lubrificante ser estearato de magnésio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 1,5 mg do lubrificante, caracterizada pelo lubrificante ser estearato de magnésio. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 1 mg do lubrificante, caracterizada pelo lubrificante ser estearato de magnésio.
[0053] E m algumas formas de realização, o 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato está na forma de base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 60 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 55 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 45 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 40 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 35 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 30 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 15 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 30 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 25 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pi rrol id i n-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 20 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 15 mg
-46Petição 870190045922, de 16/05/2019, pág. 76/110
WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601 de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pi rrol id i n-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 10 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1,5 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pi rrol id i n-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 2 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 2,5 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 3 mg de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 3,5 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 4 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 4,5 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 5 mg de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 6 mg de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 - carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 7 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 8 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 9 mg de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 10 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 11 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 12 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 13 mg de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 14 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 15 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 16 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 17 mg de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 18 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pi rrol id i n-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de
-47Petição 870190045922, de 16/05/2019, pág. 77/110
WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601 aproximadamente 19 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 20 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 25 mg de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 30 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pi rrol id i n-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 35 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 40 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 45 mg de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 50 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pi rrol id i n-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 55 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato base livre. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 60 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato base livre.
[0054] E m algumas formas de realização, o 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato é um sal farmaceuticamente aceitável form. Em algumas formas de realização, o 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato é o 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 60 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pi rrol id i n-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 55 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pi rrol id i n-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 45 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 40 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pi rrol id i n-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 35 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 30 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pi rrol id i n-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pi rrol id i n-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 15 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg
-48Petição 870190045922, de 16/05/2019, pág. 78/110
WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601 de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pi rrol id i n-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 30 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 25 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pi rrol id i n-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 20 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 15 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pi rrol id i n-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 10 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1,5 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 2 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 2,5 mg de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 3 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 3,5 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 4 mg de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 4,5 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 5 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 6 mg de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 7 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 8 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 9 mg de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 10 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 11 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 12 mg de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 13 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a
-49Petição 870190045922, de 16/05/2019, pág. 79/110
WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601 formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 14 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 15 mg de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 16 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 17 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 18 mg de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 19 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 20 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 25 mg de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 30 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 35 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 40 mg de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 45 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 50 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 55 mg de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 60 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato hidrocloreto.
[0055] E m algumas formas de realização, o 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -II)4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato é o 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 60 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 55 mg de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 - carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 45 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 40 mg de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 - carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 35 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-50Petição 870190045922, de 16/05/2019, pág. 80/110
WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601 (pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 30 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 - carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 15 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 - carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 30 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 25 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 20 mg de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 - carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 15 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 10 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 1,5 mg de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 - carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 2 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 2,5 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 3 mg de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 3,5 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 4 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 4,5 mg de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 - carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 5 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 6 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 7 mg de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de
-51 Petição 870190045922, de 16/05/2019, pág. 81/110
WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601 aproximadamente 8 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 9 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 10 mg de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 11 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 12 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 13 mg de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 14 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 15 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 16 mg de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 17 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 18 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 19 mg de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 20 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 25 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 30 mg de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 35 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 40 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 45 mg de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 50 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 55 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato sal de fumarato. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui de aproximadamente 60 mg de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato sal de fumarato.
Síntese das Formulações farmacêuticas [0056] As formulações farmacêuticas, como aqui é descrito, incluem 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato, ou um sal
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WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601 farmaceuticamente aceitável do mesmo e excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas formas de realização, as formulações farmacêuticas, como aqui é descrito, são executadas através de um processo de extrusão por fusão a quente. Em algumas formas de realização,
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 - carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um transportador polimérico, surfatante e glidante são homogeneamente misturados e então extrudados a temperatura elevada para proporcionar uma dispersão de sólido amorfo de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas formas de realização, 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um transportador polimérico, plastificante, surfatante e glidante são homogeneamente misturados e então extrudados a temperatura elevada para proporcionar um dispersão de sólido amorfo de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas formas de realização, 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato hidrocloreto, um transportador polimérico, surfatante, glidante e di-hidrogenofosfato de potássio são homogeneamente misturados e então extrudados a temperatura elevada para proporcionar um dispersão de sólido amorfo de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato hidrocloreto, um transportador polimérico, plastificante, surfatante, glidante e di-hidrogenofosfato de potássio são homogeneamente misturados e então extrudados a temperatura elevada para proporcionar um dispersão de sólido amorfo de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina1-carboxilato hidrocloreto. Em algumas formas de realização, um dispersão de sólido amorfo de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 - carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é composto com um agente de enchimento, um desintegrante e um lubrificante e compactado para formar comprimidos de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 - carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0057] E m algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém entre aproximadamente 1 mg a aproximadamente 60 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por comprimido. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém entre aproximadamente 1 mg a aproximadamente 55 mg de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por comprimido. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém entre aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 - carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por comprimido. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém entre aproximadamente 1 mg a aproximadamente 45 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por comprimido. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém entre aproximadamente 1 mg a aproximadamente 40 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por comprimido. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém entre aproximadamente 1 mg a aproximadamente 35 mg de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por comprimido. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém entre aproximadamente 1 mg a aproximadamente 30 mg de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 - carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por comprimido. Em algumas
-53Petição 870190045922, de 16/05/2019, pág. 83/110
WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601 formas de realização, a formulação farmacêutica contém entre aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por comprimido. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém entre aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por comprimido. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém entre aproximadamente 1 mg a aproximadamente 15 mg de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por comprimido. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém entre aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 - carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por comprimido. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém entre aproximadamente 2 mg a aproximadamente 30 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por comprimido. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém entre aproximadamente 2 mg a aproximadamente 25 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por comprimido. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém entre aproximadamente 2 mg a aproximadamente 20 mg de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por comprimido. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém entre aproximadamente 2 mg a aproximadamente 15 mg de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 - carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por comprimido. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém entre aproximadamente 2 mg a aproximadamente 10 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por comprimido. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém de aproximadamente 1 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por comprimido. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém de aproximadamente 1,5 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por comprimido. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém de aproximadamente 2 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por comprimido. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém de aproximadamente 2,5 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por comprimido. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém de aproximadamente 3 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por comprimido. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém de aproximadamente 3,5 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por comprimido. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém de aproximadamente 4 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por comprimido. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém de aproximadamente 4,5 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por comprimido. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém de
-54Petição 870190045922, de 16/05/2019, pág. 84/110
WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601 aproximadamente 5 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por comprimido. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém de aproximadamente 6 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por comprimido. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém de aproximadamente 7 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por comprimido. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém de aproximadamente 8 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por comprimido. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém de aproximadamente 9 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por comprimido. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém de aproximadamente 10 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por comprimido. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém de aproximadamente 11 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por comprimido. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém de aproximadamente 12 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por comprimido. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém de aproximadamente 13 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por comprimido. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém de aproximadamente 14 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por comprimido. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém de aproximadamente 15 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por comprimido.
[0058] E m algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém entre aproximadamente 1 mg a aproximadamente 60 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por cápsula. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém entre aproximadamente 1 mg a aproximadamente 55 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por cápsula. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém entre aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 - carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por cápsula. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém entre aproximadamente 1 mg a aproximadamente 45 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por cápsula. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém entre aproximadamente 1 mg a aproximadamente 40 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por cápsula. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém entre aproximadamente 1 mg a aproximadamente 35 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por cápsula. Em algumas formas de realização, a
- 55 Petição 870190045922, de 16/05/2019, pág. 85/110
WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601 formulação farmacêutica contém entre aproximadamente 1 mg a aproximadamente 30 mg de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 - carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por cápsula. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém entre aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por cápsula. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém entre aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por cápsula. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém entre aproximadamente 1 mg a aproximadamente 15 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por cápsula. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém entre aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 - carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por cápsula. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém entre aproximadamente 2 mg a aproximadamente 30 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por cápsula. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém entre aproximadamente 2 mg a aproximadamente 25 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por cápsula. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém entre aproximadamente 2 mg a aproximadamente 20 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por cápsula. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém entre aproximadamente 2 mg a aproximadamente 15 mg de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 - carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por cápsula. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém entre aproximadamente 2 mg a aproximadamente 10 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por cápsula. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém de aproximadamente 1 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por cápsula. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém de aproximadamente 1,5 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por cápsula. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém de aproximadamente 2 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por cápsula. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém de aproximadamente 2,5 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por cápsula. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém de aproximadamente 3 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por cápsula. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém de aproximadamente 3,5 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por cápsula. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém de aproximadamente 4 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por cápsula. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém de
-56Petição 870190045922, de 16/05/2019, pág. 86/110
WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601 aproximadamente 4,5 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por cápsula. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém de aproximadamente 5 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por cápsula. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém de aproximadamente 6 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por cápsula. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém de aproximadamente 7 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por cápsula. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém de aproximadamente 8 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por cápsula. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém de aproximadamente 9 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por cápsula. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém de aproximadamente 10 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por cápsula. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém de aproximadamente 11 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por cápsula. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém de aproximadamente 12 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por cápsula. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém de aproximadamente 13 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por cápsula. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém de aproximadamente 14 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por cápsula. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém de aproximadamente 15 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por cápsula.
[0059] E m algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém entre aproximadamente 1 mg a aproximadamente 60 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, per cápsula. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém entre aproximadamente 1 mg a aproximadamente 55 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, per cápsula. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém entre aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 - carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, per cápsula. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém entre aproximadamente 1 mg a aproximadamente 45 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, per cápsula. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém entre aproximadamente 1 mg a aproximadamente 40 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, per cápsula. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica
-57Petição 870190045922, de 16/05/2019, pág. 87/110
WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601 contém entre aproximadamente 1 mg a aproximadamente 35 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, per cápsula. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém entre aproximadamente 1 mg a aproximadamente 30 mg de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 - carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, per cápsula. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém entre aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, per cápsula. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém entre aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, per cápsula. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém entre aproximadamente 1 mg a aproximadamente 15 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, per cápsula. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém entre aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 - carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, per cápsula. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém entre aproximadamente 2 mg a aproximadamente 30 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, per cápsula. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém entre aproximadamente 2 mg a aproximadamente 25 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, per cápsula. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém entre aproximadamente 2 mg a aproximadamente 20 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, per cápsula. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém entre aproximadamente 2 mg a aproximadamente 15 mg de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 - carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, per cápsula. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém entre aproximadamente 2 mg a aproximadamente 10 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, per cápsula. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém de aproximadamente 1 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, per cápsula. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém de aproximadamente 1,5 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, per cápsula. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém de aproximadamente 2 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, per cápsula. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém de aproximadamente 2,5 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, per cápsula. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém de aproximadamente 3 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, per cápsula. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém de aproximadamente 3,5 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, per cápsula. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém de
-58Petição 870190045922, de 16/05/2019, pág. 88/110
WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601 aproximadamente 4 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, per cápsula. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém de aproximadamente 4,5 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, per cápsula. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém de aproximadamente 5 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, per cápsula. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém de aproximadamente 6 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, per cápsula. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém de aproximadamente 7 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, per cápsula. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém de aproximadamente 8 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, per cápsula. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém de aproximadamente 9 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, per cápsula. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém de aproximadamente 10 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, per cápsula. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém de aproximadamente 11 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, per cápsula. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém de aproximadamente 12 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, per cápsula. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém de aproximadamente 13 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, per cápsula. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém de aproximadamente 14 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, per cápsula. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica contém de aproximadamente 15 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, per cápsula.
Excipientes [0060] As opções adequadas de excipientes para o uso nas formulações farmacêuticas de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 - carboxilato, como aqui é descrito, incluem qualquer excipiente comumente usados em produtos farmacêuticos e são selecionados baseando-se na compatibilidade com o agente farmacêutico ativo e as propriedades do perfil de liberação da forma de dosagem desejada. Os excipientes incluem, mas não se limitam a, aglutinantes, agente de enchimentos, auxiliares de fluxo, desintegrantes, lubrificantes, glidantes, transportadores poliméricos, plastificantes estabilizadores, surfatantes e similares. Um resumo dos excipientes descritos aqui, pode ser encontrado, por exemplo em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical
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Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins, 1999), aqui incorporados por referência em sua totalidade.
[0061] Os aglutinantes proporcionam coesão às formas de dosagem oral das formulações: por meio das cápsulas com carga de pó da formulação, eles ajudam na formação de um tampão que pode ser recoberto em cápsulas de invólucro macias ou duras e, para a formulação do comprimido, eles garantem que o comprimido permaneça intacto após a compressão e ajudam a assegurar uma mescla uniforme antes da etapa de compressão ou enchimento. Os materiais adequados para usar como aglutinantes na forma de dosagem sólida, como aqui é descrito, incluem, mas não se limitam a, carboximetilcelulose, metilcelulose (por exemplo, Methocel®), hidroxipropilmetilcelulose (por exemplo Hipromelose USP Pharmacoat-603 estearato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose (Aqoate ,HS-LF e HS), hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose (por exemplo, Klucel®) etilcelulose (por exemplo, Ethocel®) e celulose microcristalina (por exemplo, Avicel®), dextrose microcristalina, amilose, silicato de alumínio e magnésio, ácidos polissacarídeos, bentonitas, gelatina, polivinilpirrolidona/vinil acetato copolímero, crospovidona, povidona, amido, amido pré-gelatinizado, adragante, dextrina, um açúcar, tais como sacarose (por exemplo, Dipac®), glucose, dextrose, melaço, manitol, sorbitol, xilitol (por exemplo, Xylitab®), lactose, uma goma natural ou sintética, tais como acácia, adragante, goma ghatti, mucilagem de cascas de isapol, amido, polivinilpirrolidona (por exemplo, Povidona® CL, Kollidon® CL, Polyplasdone® XL-10 e Povidona® K-12), arabinogalactana de larício, Veegum®, polietilenoglicol , ceras, alginato de sódio e similares. Em algumas formas de realização, o aglutinante é hipromelose, hidroxipropilcelulose, ou etil celulose. Em algumas formas de realização, o aglutinante é hipromelose. Em algumas formas de realização, o aglutinante é hidroxipropilcelulose. Em algumas formas de realização, o aglutinante é etil celulose.
[0062] Os agentes de enchimento ou diluentes aumentam a massa na formulação farmacêutica. Tais compostos incluem por exemplo, lactose; amido; manitol; sorbitol; dextrose; celulose microcristalina, tais como Avicel®; fosfato de cálcio dibásico; fosfato de dicálcio di-hidratado; fosfato de tricálcio; fosfato de cálcio; lactose anidra; lactose atomizada seca; amido prégelatinizado; açúcar compressível, tais como Di-Pac® (Amstar); hidroxipropilmetilcelulose; diluentes a base de sacarose; açúcar de confeitaria; sulfato de cálcio monobásico monohidratado; sulfato de cálcio di-hidratado; lactato de cálcio tri-hidratado; dextratos; sólidos de cereais hidrolizados; amilose; celulose em pó; carbonato de cálcio; glicina; caulim; cloreto de sódio; inositol; bentonita; e similares. Em algumas formas de realização das formulações farmacêuticas, como aqui é descrito, o agente de enchimento é lactose, manitol, ou celulose microcristalina. Em algumas formas de realização, o agente de enchimento é lactose. Em algumas formas de realização, o agente de enchimento é manitol. Em algumas formas de realização, o agente de enchimento é fosfato de dicálcio. Em algumas formas de realização, o agente de enchimento é celulose microcristalina. Em algumas formas de realização, o agente de enchimento é celulose microcristalina silicificada. Em algumas formas de realização, o agente de enchimento é amido. Em algumas formas de realização, o agente de enchimento é amido pré-gelatinizado (Amido 1500).
[0063] Os glidantes melhoram o fluxo característico de misturas de pós. Tais compostos incluem, por exemplo, dióxido de silicone coloidal, tais como Cab-o-sil®; fosfato de cálcio tribásico, talco, amido de milho, DL-leucina, lauril sulfato de sódio, estearato de magnésio, estearato de cálcio estearato de sódio, caulim e dióxido de silicone amorfo micronizado (Syloid®) e similares. Em algumas formas de realização das formulações farmacêuticas, como aqui é descrito, o glidante é dióxido de silicone coloidal ou talco. Em algumas formas de realização, o glidante é talco. Em algumas formas de realização, o glidante é dióxido de silicone coloidal.
[0064] Os lubrificantes são compostos que preveem, reduzem, ou inibem a adesão ou fricção dos materiais. Os exemplos de lubrificantes incluem, por exemplo, ácido esteárico; hidróxido de cálcio, talco; um hidrocarboneto, tal como óleo mineral, ou óleo vegetal hidrogenado, tal como óleo de
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WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601 soja hidrogenado (Sterotex®), Lubritab®, Cutina®; ácido graxos mais elevados e seus sais de metal alcalino e metal terroso alcalino, tais como, alumínio, cálcio, magnésio, zinco, ácido esteárico estearato de sódios estearato de magnésio, glicerol, talco, ceras, Stearowet®, ácido bórico, acetato de sódio, leucina, um polietilenoglicol ou um metoxipolietilenoglicol, tais como Carbowax™, oleato de sódio, behenato de glicerilo (Compitrol 888®), gliceril palmito estearato (Precirol®), silica coloidal, tais como Syloid™, Carb-O-Sil®, um amido, tal como amido de milho, óleo de silicone, um surfatante e similares. Os lubrificantes hidrófilos incluem, por exemplo estearil fumarato de sódio (atualmente comercializado com o nome comercial PRUV®), polietilenoglicol (PEG), lauril sulfato de magnésio, lauril sulfato de sódio (SLS), benzoato de sódio, cloreto de sódio e similares. Em algumas formas de realização das formulações farmacêuticas, como aqui é descrito, o lubrificante é estearato de magnésio, ácido esteárico, ou estearil fumarato de sódio. Em algumas formas de realização, o lubrificante é ácido esteárico. Em algumas formas de realização, o lubrificante é estearil fumarato de sódio. Em algumas formas de realização, o lubrificante é estearato de magnésio.
[0065] Os desintegrantes facilitam o rompimento ou desintegração de uma formulação farmacêutica após a administração. Os exemplos de desintegrantes incluem a amido, por exemplo, a natural amido tais como amido de milho ou amido de batata, a amido pré-gelatinizado tais como National 1551 ou Amijel®, ou glicolato de amido de sódio tais como Promogel® ou Explotab®; uma celulose, tais como um produto de madeira, celulose microcristalina, por exemplo, Avicel®, Avicel® PH101, Avicel® PH102, Avicel® PH105 Elcema® P100 Emcocel®, Vivacel®, Ming Tia® e Solka-Floc®, metilcelulose, croscarmelose, ou uma celulose reticulada, tais como carboximetilcelulose de sódio reticulada (Ac-Di-Sol®), carboximetilcelulose reticulada, ou croscarmelose reticulada; um amido reticulado, tais como glicolato de amido de sódio; um polímero reticulado tais como crospovidona; um polivinilpirrolidona reticulada; alginato, tais como ácido algínico ou um sal de ácido algínico, tais como alginato de sódio; uma argila, tais como Veegum® HV (silicato de alumínio e magnésio); uma goma, tais como agar, guar, alfarroba, Karaya, pectina, ou adragante; glicolato de amido de sódio; bentonita; uma esponja natural; uma resina tais como, uma resina permutadora de cátions; polpa de citrinos; lauril sulfato de sódio; lauril sulfato de sódio em combinação com amido; e similares. Em algumas formas de realização das formulações farmacêuticas, como aqui é descrito, o desintegrante é povidona, crospovidona, hipromelose, hidroxipropilcelulose, ou álcool polivinílico. Em algumas formas de realização, o desintegrante é álcool polivinílico. Em algumas formas de realização, o desintegrante é hidroxipropilcelulose. Em algumas formas de realização, o desintegrante é hipromelose. Em algumas formas de realização, o desintegrante é povidona. Em algumas formas de realização, o desintegrante é crospovidona.
[0066] Os transportadores poliméricos incluem compostos tais como polivinilpirrolidona, por exemplo, polivinil, polivinilpirrolidona K12, polivinilpirrolidona K17, polivinilpirrolidona K25, ou polivinilpirrolidona K30, polivinilpirrolidona vinil acetato (PVPVA 64), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxipropilmetilcelulose acetilsuccinato (HPMC AS) e polímeros de metilmetacrilato (Polímeros Eudragit) e similares.
[0067] E m algumas formas de realização, as formulações farmacêuticas aqui descritas incluem um ou mais agentes de ajustamento do pH ou agentes tamponantes. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica inclui um agente tamponante selecionado entre acetatos, carbonatos, fosfatos, citratos e glutamatos. Em algumas formas de realização, o agente tamponante é selecionado entre di-hidrogenofosfato de potássio, bicarbonato de sódio, carbonato de magnésio, citrato de sódio, di-hidrogenofosfato de sódio, mono-hidrogenofosfato de dipotássio e mono-hidrogenofosfato de disódio. Em algumas formas de realização, os agentes tamponantes estão incluídos em uma quantidade necessária para manter o pH da formulação farmacêutica em um limite aceitável.
[0068] E m algumas formas de realização, um revestimento de filme é proporcionado ao redor da
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WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601 composição farmacêutica. Em algumas formas de realização, o revestimento de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é um revestimento de liberação imediata. Em algumas formas de realização, o revestimento de liberação imediata inclui hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), com ou sem plastificante e com ou sem surfatantes e agentes antiespumantes (transparente ou pigmentado ou tingido). Em algumas formas de realização, o revestimento de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 - carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é um revestimento de liberação imediata com uma barreira anti-umidade. Em algumas formas de realização, o revestimento de filme é Opadry AMB II Bege. Em algumas formas de realização, o revestimento de liberação imediata com a barreira anti-umidade inclui álcool polivinílico (PVA), com ou sem plastificante, com ou sem surfatantes e agentes antiespumantes (transparente ou pigmentado ou tingido). Em algumas formas de realização, as composições são formuladas em partículas (por exemplo pela administração via cápsula) e algumas ou todas as partículas estão revestidas. Em algumas formas de realização, as composições são formuladas em partículas (por exemplo, pela administração via cápsula) e algumas ou todas as partículas são microencapsuladas. Em algumas formas de realização, as composições são formuladas em partículas (por exemplo, pela administração via cápsula) e algumas ou todas as partículas não estão microencapsuladas e não estão revestidas.
[0069] E m algumas formas de realização, as formulações descritas aqui são disponibilizadas usando uma forma de dosagem pulsátil. A forma de dosagem pulsátil tem a capacidade de proporcionar um ou mais pulsos de liberação imediata em pontos no tempo predeterminados após um intervalo de tempo controlado ou em sítios específicos. Muitos outros tipos sistemas de liberação controladas conhecidos por aqueles que dominam a técnica e são adequadas para usar com as formulações descrita aqui. Os exemplos de tais sistemas de administração incluem, por exemplo, sistemas baseados em polímeros, tais como ácido poliláctico e poliglicólico, polianidridos e policaprolactona; matrizes permeáveis, sistemas não baseados em polímeros que são lipídios, incluindo esteróis, tais como colesterol, ésteres colesterol e ácidos graxos, ou gorduras neutras, tais como mono-, dl- e triglicerídeos; sistemas de liberação em hidrogel; sistemas silásticos; sistemas baseados em peptídeos; revestimentos de cera, formas de dosagem bioerodíveis, comprimidos compactados usando aglutinantes convencionais e similares. Veja, por exemplo, Liberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms, 2o Ed., Vol. 1, pp. 209-214 (1990); Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2° Ed., pp. 751-753 (2002); U.S. Pat. Nos. 4,327,725, 4,624,848, 4,968,509, 5,461,140, 5,456,923, 5,516,527, 5,622,721, 5,686,105, 5,700,410, 5,977,175, 6,465,014, e 6,932,983, cada um dos quais é especificamente incorporado por referência.
[0070] Estabilizadores incluem compostos tais como qualquer agente antioxidante, por exemplo, butil-hidroxitolueno (BHT), ascorbato de sódio e tocoferol; os agentes tamponantes, ácidos e similares.
[0071] Os surfatantes incluem compostos tais como lauril sulfato de sódio, monooleato de sorbitano, monooleato de polioxietileno sorbitano, polissorbatos, poloxâmeros, sais biliares, monoestearato de glicerilo, copolímeros de óxido de etileno e óxido de propileno, por exemplo, Pluronic® (BASF), d-a-succinato de tocoferol polietilenoglicol (Vitamina E TPGS); e similares.
[0072] Os excipientes anteriormente mencionados são apresentados apenas como exemplos e não significam incluir todas as opções possíveis. Outras classes adequadas de excipientes incluem agentes colorantes, agentes de granulação, conservantes, agentes antiespumantes, plastificantes e similares. Além disso, muitos excipientes podem ter mais de um papel ou função, ou podem ser classificados em mais de um grupo; as classificações são apenas descritivas e não 15 pretendem limitar o uso de qualquer um dos excipientes em particular.
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Formas de dosagem [0073] E m algumas formas de realização, as formulações farmacêuticas do 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, como aqui é descrito, são incorporadas em uma forma de dosagem de unidade sólida. O termo forma de dosagem de unidade sólida significa uma forma de dosagem destinada a ser engolida como uma unidade única que é selecionada do grupo que consiste de um pó, um comprimido, um comprimido para dispersão na mordida, um comprimido mastigável, uma drágea, uma cápsula, uma cápsula de gel, um pó efervescente, um comprimido de rápida desintegração, um comprimido para dissuasão de abuso, um comprimido de liberação modificada, uma drágea de liberação modificada, uma cápsula de liberação modificada e uma suspensão aquosa produzida de um pó. Em algumas formas de realização, a forma de dosagem de unidade sólida é um comprimido. Em algumas formas de realização, a forma de dosagem de unidade sólida é uma cápsula. Em algumas formas de realização, as formas de dosagem de unidade sólida são selecionadas do grupo que consiste de cápsulas macias ou cápsulas duras de qualquer tamanho ou forma. Em algumas formas de realização, as formas de dosagem de unidade sólida são cápsulas macias de qualquer tamanho ou forma. Em algumas formas de realização, as formas de dosagem de unidade sólida são cápsulas duras de qualquer tamanho ou forma. As cápsulas adequadas incluem, mas não se limitam a, cápsulas de gelatina elástica macias esféricas ou elípticas; amido, celulose ou gelatina cápsulas duras, tais como Capill® e similares. Os tamanhos adequados das cápsulas incluem os tamanhos de cápsula 000, OOEL, 00, OEL, 0, 1,2, 3, 4, ou 5.
[0074] Sistemas de administração de medicamentos autoemulsionantes (SEDDS), assim como também sistemas de administração de medicamentos auto(micro)emulsionantes (SMEDDS) e sistemas de administração de medicamentos auto(nano)emulsionantes (SNEDDS) através de finas dispersões de óleo em água (emulsão, microemulsão e nanoemulsão, respectivamente) após diluição com meio aquoso ou em contato com fluídos gastrointestinal. Em algumas formas de realização, as formulações farmacêuticas aqui descritas incluem um sistema de administração de medicamento autoemulsionante. Em algumas formas de realização, as formulações farmacêuticas aqui descritas incluem a sistema de administração de medicamento automicroemulsionante. Em algumas formas de realização, as formulações farmacêuticas aqui descritas incluem um sistema de administração de medicamento auto(nano)emulsionante.
Métodos [0075] E m algumas formas de realização, as formulações farmacêuticas do 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, como aqui é descrito, modulam a atividade do MAGL. Os métodos contemplados, por exemplo, incluem a exposição da mencionada enzima a uma formulação farmacêutica descrita aqui. A capacidade das formulações farmacêuticas, como aqui é descrito, de modular ou inibir o MAGL é avaliada através de procedimentos conhecidos na técnica e/ou descritos aqui. Outro aspecto desta descoberta proporciona métodos de tratamento de doença associada com expressão ou atividade do MAGL em um paciente.
[0076] Aqui também são anunciados métodos de tratamento e/ou preventivos de uma doença, tais como, um ou mais de um, neuropatia e dor aguda ou crônica para um paciente que o necessita. Os métodos apresentados incluem a administração de uma dose farmaceuticamente efetiva de uma formulação farmacêutica descrita aqui.
[0077] E m outra forma de realização é um método de tratamento da dor em um paciente, que abrange a administração uma dose terapeuticamente efetiva de uma formulação farmacêutica descrita aqui, a um paciente que o necessite para tratar a mencionada dor. Em outra forma de realização é um método de tratamento de dor neuropática em um paciente, que abrange a administração uma dose terapeuticamente efetiva de uma formulação farmacêutica descrita aqui,
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WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601 a um paciente que o necessite para tratar a mencionada dor neuropática. Em outra forma de realização é um método de tratamento de dor inflamatória em um paciente, que abrange a administração uma dose terapeuticamente efetiva de uma formulação farmacêutica descrita aqui, a um paciente que o necessite para tratar a mencionada dor inflamatória. Em outra forma de realização é um método de tratamento de síndrome complexa de dor regional para um paciente que o necessita caracterizada por abranger a administração ao paciente de uma dose terapeuticamente efetiva de uma formulação farmacêutica descrita aqui.
[0078] E m outra forma de realização é um método de tratamento de uma doença ou um transtorno em um paciente, que abrange a administração a um paciente que o necessite de uma dose terapeuticamente efetiva de uma formulação farmacêutica descrita aqui, caracterizada pelo doença ou transtorno é selecionado do grupo que consiste de epilepsia/distúrbio convulsivo esclerose múltipla, neuromielite óptica (NMO), Síndrome de Tourette, doença de Alzheimer e dor abdominal associada com síndrome do intestino irritável. Em outra forma de realização é um método de tratamento de epilepsia/distúrbio convulsivo em um paciente, que abrange administração a um paciente que o necessite de uma dose terapeuticamente efetiva de uma formulação farmacêutica descrita aqui. Em outra forma de realização é um método de tratamento de esclerose múltipla em um paciente, que abrange administração a um paciente que o necessite de uma dose terapeuticamente efetiva de uma formulação farmacêutica descrita aqui. Em outra forma de realização é um método de tratamento de neuromielite óptica (NMO) em um paciente, que abrange administração a um paciente que o necessite de uma dose terapeuticamente efetiva de uma formulação farmacêutica descrita aqui. Em outra forma de realização é um método de tratamento de Síndrome de Tourette em um paciente, que abrange administração a um paciente que o necessite de uma dose terapeuticamente efetiva de uma formulação farmacêutica descrita aqui. Em outra forma de realização é um método de tratamento de Doença de Alzheimer em um paciente, que abrange administração a um paciente que o necessite de uma dose terapeuticamente efetiva de uma formulação farmacêutica descrita aqui. Em outra forma de realização é um método de tratamento de dor abdominal associada com síndrome do intestino irritável em um paciente, que abrange administração a um paciente que o necessite de uma dose terapeuticamente efetiva de uma formulação farmacêutica descrita aqui.
[0079] E m outra forma de realização é um método de tratamento de dor aguda, dor inflamatória, dor oncológica, dor causada por neuropatia periférica, dor central, fibromialgia enxaqueca, crise dolorosa vaso-oclusiva em anemia falciforme espasticidade ou dor associada com esclerose múltipla, dor torácica funcional, artrite reumatoide, osteoartrite, ou dispepsia funcional para um paciente que o necessita, caracterizada por abranger administração ao paciente de uma dose terapeuticamente efetiva de uma formulação farmacêutica descrita aqui. Em outra forma de realização é um método de tratamento de dor aguda para um paciente que o necessita, caracterizada por abranger administração ao paciente de uma dose terapeuticamente efetiva de uma formulação farmacêutica descrita aqui. Em outra forma de realização é um método de tratamento de dor inflamatória para um paciente que o necessita, caracterizada por abranger administração ao paciente de uma dose terapeuticamente efetiva de uma formulação farmacêutica descrita aqui. Em outra forma de realização é um método de tratamento de dor oncológica para um paciente que o necessita, caracterizada por abranger administração ao paciente de uma dose terapeuticamente efetiva de uma formulação farmacêutica descrita aqui. Em outra forma de realização é um método de tratamento da dor causada por neuropatia periférica para um paciente que o necessita, caracterizada por abranger administração ao paciente de uma dose terapeuticamente efetiva de uma formulação farmacêutica descrita aqui. Em outra forma de realização é um método de tratamento de dor central para um paciente que o necessita, caracterizada por abranger administração ao paciente de uma dose terapeuticamente efetiva de uma formulação farmacêutica descrita aqui. Em outra forma de realização é um método de tratamento de fibromialgia para um paciente que o necessita, caracterizada por abranger administração ao paciente de uma dose terapeuticamente efetiva de uma formulação farmacêutica
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WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601 descrita aqui. Em outra forma de realização é um método de tratamento de enxaqueca para um paciente que o necessita, caracterizada por abranger administração ao paciente de uma dose terapeuticamente efetiva de uma formulação farmacêutica descrita aqui. Em outra forma de realização é um método de tratamento de crise dolorosa vaso-oclusiva em anemia falciforme para um paciente que o necessita, caracterizada por abranger administração ao paciente de uma dose terapeuticamente efetiva de uma formulação farmacêutica descrita aqui. Em outra forma de realização é um método de tratamento de espasticidade ou dor associada com esclerose múltipla para um paciente que o necessita, caracterizada por abranger administração ao paciente de uma dose terapeuticamente efetiva de uma formulação farmacêutica descrita aqui. Em outra forma de realização é um método de tratamento de dor torácica funcional para um paciente que o necessita, caracterizada por abranger administração ao paciente de uma dose terapeuticamente efetiva de uma formulação farmacêutica descrita aqui. Em outra forma de realização é um método de tratamento de artrite reumatoide para um paciente que o necessita, caracterizada por abranger administração ao paciente de uma dose terapeuticamente efetiva de uma formulação farmacêutica descrita aqui. Em outra forma de realização é um método de tratamento de osteoartrite para um paciente que o necessita, caracterizada por abranger administração ao paciente de uma dose terapeuticamente efetiva de uma formulação farmacêutica descrita aqui. Em outra forma de realização é um método de tratamento de dispepsia funcional para um paciente que o necessita, caracterizada por abranger administração ao paciente de uma dose terapeuticamente efetiva de uma formulação farmacêutica descrita aqui.
[0080] E m algumas formas de realização, aqui é anunciado um método de tratamento de Transtorno de Tique Motor Persistente para um paciente que o necessita, caracterizada por abranger administração ao paciente de uma dose terapeuticamente efetiva de uma formulação farmacêutica descrita aqui. Em algumas formas de realização, aqui é anunciado um método de tratamento de Transtorno de Tique Vocal Persistente para um paciente que o necessita, caracterizada por abranger administração ao paciente de uma dose terapeuticamente efetiva de uma formulação farmacêutica descrita aqui.
[0081] E m algumas formas de realização, aqui é anunciado um método de tratamento de transtorno do déficit de atenção com hiperatividade (ADHD) para um paciente que o necessita, caracterizada por abranger administração ao paciente de uma dose terapeuticamente efetiva de uma formulação farmacêutica descrita aqui. Em algumas formas de realização, aqui é anunciado um método de tratamento do transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) para um paciente que o necessita, caracterizada por abranger administração ao paciente de uma dose terapeuticamente efetiva de uma formulação farmacêutica descrita aqui.
[0082] E m outra forma de realização, é apresentado um método de redução da pressão intraocular (IOP) para um paciente que o necessita, caracterizada por abranger administração ao paciente de uma dose terapeuticamente efetiva de uma formulação farmacêutica descrita aqui. Em outra forma de realização é um método de tratamento de glaucoma para um paciente que o necessita, caracterizada por abranger administração ao paciente de uma dose terapeuticamente efetiva de uma formulação farmacêutica descrita aqui.
[0083] E m outra forma de realização é um método de tratamento de dermatite atópica para um paciente que o necessita, caracterizada por abranger administração ao paciente de uma dose terapeuticamente efetiva de uma formulação farmacêutica descrita aqui.
[0084] E m outra forma de realização é um método de tratamento de prurido para um paciente que o necessita, caracterizada por abranger administração ao paciente de uma dose terapeuticamente efetiva de uma formulação farmacêutica descrita aqui.
-65Petição 870190045922, de 16/05/2019, pág. 95/110
WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601 [0085] E m outra forma de realização é um método de tratamento de síndrome de Down para um paciente que o necessita, caracterizada por abranger administração ao paciente de uma dose terapeuticamente efetiva de uma formulação farmacêutica descrita aqui.
[0086] E m algumas formas de realização, aqui é anunciado um método de potencializar sinergicamente a atividade de um analgésico opioide em uma paciente que está sendo tratada com um analgésico opioide, que abrange a administração ao paciente de uma dose terapeuticamente efetiva de uma formulação farmacêutica descrita aqui. Em algumas formas de realização, aqui é anunciado um método de redução dos efeitos colaterais agudos associados com um analgésico opioide em uma paciente que está sendo tratada com um analgésico opioide, que abrange a administração ao paciente de uma dose terapeuticamente efetiva de uma formulação farmacêutica descrita aqui.
[0087] E m outra forma de realização é um método de tratamento de distonia para um paciente que o necessita, caracterizada por abranger administração ao paciente de uma dose terapeuticamente efetiva de uma formulação farmacêutica descrita aqui.
[0088] E m algumas formas de realização, aqui é anunciado um método de tratamento de Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) ou sintomas relacionados com ELA para um paciente que o necessita, caracterizada por abranger administração ao paciente de uma dose terapeuticamente efetiva de uma formulação farmacêutica descrita aqui.
[0089] E m algumas formas de realização, aqui é anunciado um método de tratamento de agitação no autismo para um paciente que o necessita, caracterizada por abranger administração ao paciente de uma dose terapeuticamente efetiva de uma formulação farmacêutica descrita aqui.
[0090] E m outra forma de realização é um método de tratamento de transtorno do sono ou disfunção da bexiga associada com esclerose múltipla para um paciente que o necessita, caracterizada por abranger administração ao paciente de uma dose terapeuticamente efetiva de uma formulação farmacêutica descrita aqui.
[0091] E m algumas formas de realização, aqui é anunciado um método de tratamento de doença de Huntington para um paciente que o necessita, caracterizada por abranger administração ao paciente de uma dose terapeuticamente efetiva de uma formulação farmacêutica descrita aqui.
[0092] E m algumas formas de realização, aqui é anunciado um método de doença de Parkinson para um paciente que o necessita, caracterizada por abranger administração ao paciente de uma dose terapeuticamente efetiva de uma formulação farmacêutica descrita aqui.
[0093] E m algumas formas de realização, aqui é anunciado um método de melhoria dos resultados funcionais após derrame para um paciente que o necessita, caracterizada por abranger administração ao paciente de uma dose terapeuticamente efetiva de uma formulação farmacêutica descrita aqui.
[0094] E m algumas formas de realização, aqui é anunciado um método de tratamento de traumatismo cranioencefálico para um paciente que o necessita, caracterizada por abranger administração ao paciente de uma dose terapeuticamente efetiva de uma formulação farmacêutica descrita aqui.
[0095] E m algumas formas de realização, aqui é anunciado um método de tratamento de neuralgia do trigêmeo para um paciente que o necessita, caracterizada por abranger administração ao paciente de uma dose terapeuticamente efetiva de uma formulação farmacêutica descrita aqui. Em algumas formas de realização, aqui é anunciado um método de tratamento de neuralgia glossofaríngea para um paciente que o necessita, caracterizada por abranger
-66Petição 870190045922, de 16/05/2019, pág. 96/110
WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601 administração ao paciente de uma dose terapeuticamente efetiva de uma formulação farmacêutica descrita aqui.
[0096] As formulações farmacêuticas apresentadas são administradas a pacientes (animais e humanos) que necessitam tais tratamentos em dosagens que vão proporcionar máxima eficácia farmacêutica. Será observado que a dose necessária para usar em qualquer aplicação em particular vai variar de um paciente para outro, não apenas com a formulação farmacêutica selecionada em particular, mas também com a natureza da condição que está sendo tratada, a idade e a condição do paciente, medicação simultânea ou dietas especiais então sendo seguidas pelo paciente e outros fatores, com a dosagem adequada em última análise ficando à discrição do médico que o atende.
[0097] Ainda que as formas de realização preferíveis da presente invenção tenham sido mostradas e descritas aqui, será óbvio para aqueles que dominam a técnica que tais formas de realização são proporcionadas apenas como exemplo. Inúmeras variações, modificações e substituições agora vão ocorrer a aqueles que dominam a técnica sem afastar-se da invenção. Deve-se entender que várias das alternativas de formas de realização da invenção descritas aqui podem ser empregadas na prática da invenção. Pretende-se que as seguintes reivindicações definam a abrangência da invenção, dos métodos e das estruturas dentro do alcance das reivindicações da dose e dos seus equivalentes a serem cobertos deste modo.
EXEMPLOS [0098] Os seguintes exemplos proporcionam métodos ilustrativos para exemplificar as formulações farmacêuticas de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato. Estes exemplos são proporcionados para apenas fins ilustrativos e não limitam o alcance das reivindicações proporcionadas aqui.
EXEMPLO 1: Formulação Farmacêutica [0099] 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 carboxilato hidrocloreto; Comprimidos, 10 mg de sal HCI por comprimido:
Componente mg/unidade %
1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pi rrol id i n-1 -il)-4- (trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato, sal hidrocloreto 10 3,33
Polivinilpirrolidona K30 (PVP K30) 72,1 24.03
PEG 400 12,9 4.3
Polissorbato 80 (Tween 80) 2 0,67
Dióxido de silicone 2 0,67
Di-hidrogenofosfato de potássio 1 0,33
Celulose microcristalina 102 168,5 56,17
Crospovidona 30 10
Estearil fumarato de sódio 1,5 0,5
Total: 300 100,00
[00100] 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 carboxilato, sal hidrocloreto; Comprimidos, 10 mg de base livre por comprimido:
Componente mg/unidade %
1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pi rrol id i n-1 -il)-4- (trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato, sal hidrocloreto 10,721 1,4
Polivinilpirrolidona K30 (PVP K30) 76 10,1
-67Petição 870190045922, de 16/05/2019, pág. 97/110
WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601
PEG 400 8 1,07
Polissorbato 80 (Tween 80) 2 0,27
Dióxido de silicone 2 0,27
Di-hidrogenofosfato de potássio 2 0,27
Celulose microcristalina 102 608.8 81,17
Croscarmelose de sódio 37,5 5,0
Estearil fumarato de sódio 3,75 0,5
Total: 750,00 100,00
110,72 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato hidrocloreto da substância do medicamento é estequiometricamente equivalente a 10,00 mg 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato como base livre [00101] 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 carboxilato hidrocloreto, polivinilpirrolidona K30 (PVP K30), di-hidrogenofosfato de potássio, PEG 400 e polissorbato 80 (Tween 80) são mesclados para obter uma mistura homogênea. A mistura foi composta com dióxido de silicone para obter uma mescla de livre flutuação. A mescla foi extrudada usando uma extrusora de rosca dupla. O extrudado foi então moído. O moído extrudado foi composto com celulose microcristalina 102, crospovidona ou croscarmelose de sódio e estearil fumarato de sódio para obter uma mescla compacta homogênea. A mescla compacta foi compactada em comprimidos.
EXEMPLO 2: Formulação Farmacêutica [00102] 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidIn-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 carboxilato, sal hidrocloreto; Comprimidos, 10 mg de sal HCI por comprimido:
Componente mg/unidade %
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4- (trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato hidrocloreto 10 3,33
Polivinilpirrolidona vinil acetato (PVPVA 64) 85 28,33
Polissorbato 80 (Tween 80) 2 0,67
Dióxido de silicone 2 0,67
Di-hidrogenofosfato de potássio 1 0,33
Celulose microcristalina 102 168,5 56,17
Crospovidona 30 10
Estearil fumarato de sódio 1,5 0,5
Total: 300 100,00
[00103] 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidIn-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 carboxilato hidrocloreto, polivinilpirrolidona vinil acetato (PVPVA 64), di-hidrogenofosfato de potássio e polissorbato 80 (Tween 80) são mesclados para obter uma mistura homogênea. A mistura foi composta com dióxido de silicone para obter uma mescla de livre flutuação. A mescla foi extrudada usando uma extrusora de rosca dupla. O extrudado foi então moído. O moído extrudado foi composto com celulose microcristalina 102, crospovidona e estearil fumarato de sódio para obter uma mescla compacta homogênea. A mescla compacta foi compactada em comprimidos.
EXEMPLO 3: Formulação Farmacêutica [00104] 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidIn-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 carboxilato hidrocloreto; Cápsulas, 2, 10 e 50 mg (quantidade de base livre por cápsula):
-68Petição 870190045922, de 16/05/2019, pág. 98/110
WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601
Ingrediente Cápsula de 2 mg Cápsula de 10 mg Cápsula de 50 mg
% (w/w) mg % (w/w) mg % (w/w) mg
1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-il 4-(2(pirrolidin-1 -il)-4- (trifluorometil)benzil)piperazina-1carboxilato hidrocloreto 1,26 2,141 6,31 10,722 31,53 53,603
Celulose microcristalina 91,74 155,96 86,69 147,38 61,47 104,5
Croscarmelose de sódio 6,00 10,20 6,00 10,20 6,00 10,20
Estearato de magnésio 1,00 1,70 1,00 1,700 1,00 1,700
Enchimento Total 100,0 170,0 100,0 170,0 100,0 170,0
12,14 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato hidrocloreto da substância do medicamento é estequiometricamente equivalente a 2,00 mg 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -II)4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato como base livre 210,72 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato hidrocloreto da substância do medicamento é estequiometricamente equivalente a 10,00 mg 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato como base livre 3 53,60 mg 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina1-carboxilato hidrocloreto da substância do medicamento é estequiometricamente equivalente a 50,00 mg 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 carboxilato como base livre [00105] O seguinte procedimento foi usado para preparar as cápsulas de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato hidrocloreto:
1. Pesar um número de cápsulas suficiente para preencher o lote;
2. Pesar 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4- (trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato hidrocloreto, celulose microcristalina, croscarmelose de sódio e estearato de magnésio;
3. Crivar cada um dos seguintes: 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato hidrocloreto, celulose microcristalina e croscarmelose de sódio;
4. Transferir os materiais crivados (1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -II)4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato hidrocloreto, celulose microcristalina e croscarmelose de sódio) em um mesclador e mesclar o material por 15 minutos;
5. Crivar o estearato de magnésio e adicioná-lo ao mesclador no Passo 4. Mesclar o material por 2 minutos;
6. Preencher a mescla em cada um dos tamanhos em 2 cápsulas cor-de-laranja sueco e assegurar-se que as cápsulas estejam fechadas e superpostas.
EXEMPLO 4: Formulação Farmacêutica [00106] 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifIuorometiI)benziI)piperazina-1 carboxilato hidrocloreto; Comprimidos, 2 mg de base livre por comprimido:
Componente mg/unidade %
-69Petição 870190045922, de 16/05/2019, pág. 99/110
WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pi rrol id i n-1 -il)-4- (trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato hidrocloreto 2,141 1,43
Polivinilpirrolidona K30 (PVP K30) 15,06 10,04
PEG 400 1,60 1,07
Polissorbato 80 (Tween 80) 0,40 0,27
Dióxido de silicone 0,40 0,27
Di-hidrogenofosfato de potássio 0,40 0,27
Celulose microcristalina 121,70 81,13
Croscarmelose de sódio 7,50 5,0
Estearil fumarato de sódio 0,75 0,50
Total: 150,00 100,00
Opadry AMB II Bege 6,00 4,00
Total: 156,00 104,00
12,14 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato hidrocloreto da substância do medicamento é estequiometricamente equivalente a 2,00 mg 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato como base livre [00107] 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 carboxilato hidrocloreto, polivinilpirrolidona (PVP K30), PEG 400, di-hidrogenofosfato de potássio e polissorbato 80 (Tween 80) são mesclados para obter uma mistura homogênea. A mistura foi composta com dióxido de silicone para obter uma mescla de livre flutuação. A mescla foi 10 extrudada usando uma extrusora de rosca dupla. O extrudado foi então moído. O moído extrudado foi composto com celulose microcristalina 102, croscarmelose de sódio e estearil fumarato de sódio para obter uma mescla compacta homogênea. A mescla compacta foi compactada em comprimidos. O comprimido foi revestido com um revestimento Opadry AMB II bege em uma revestidora.

Claims (88)

  1. REIVINDICAÇÕES
    Aqui é reivindicado:
    1. Uma formulação farmacêutica em uma forma de dosagem sólida caracterizada por abranger:
    (a) de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 60 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
    (b) de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 425 mg de um transportador polimérico;
    (c) de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 10 mg de um surfatante; e (d) de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 10 mg de um glidante.
  2. 2. A formulação farmacêutica da reivindicação 1, caracterizada por abranger de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 150 mg do transportador polimérico.
  3. 3. A formulação farmacêutica da reivindicação 1, caracterizada por abranger de aproximadamente 14 mg a aproximadamente 85 mg do transportador polimérico.
  4. 4. A formulação farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 1-3, caracterizada pelo transportador polimérico ser selecionado entre polivinilpirrolidona K30 (PVP K30), polivinilpirrolidona K17 (PVP K17), polivinilpirrolidona K12 (PVP K12), polivinilpirrolidona vinil acetato (PVPVA 64), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxipropilmetilcelulose acetilsuccinato (HPMC AS) e polímeros de metilmetacrilato (Polímeros Eudragit).
  5. 5. A formulação farmacêutica da reivindicação 4, caracterizada pelo transportador polimérico ser polivinilpirrolidona K30 (PVP K30).
  6. 6. A formulação farmacêutica da reivindicação 4, caracterizada pelo transportador polimérico ser polivinilpirrolidona vinil acetato (PVPVA 64).
  7. 7. A formulação farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 1-6, caracterizada por abranger de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 4 mg de um surfatante.
  8. 8. A formulação farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 1-6, caracterizada por abranger de aproximadamente 0,4 mg a aproximadamente 2 mg de um surfatante.
  9. 9. A formulação farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 1-8, caracterizada pelo surfatante ser selecionado entre polissorbatos, poloxâmeros, sais biliares, monoestearato de glicerilo, lauril sulfato de sódio, monooleato de sorbitano, monooleato de polioxietileno sorbitano, copolímeros de óxido de etileno e óxido de propileno e d-a-succinato de tocoferol polietilenoglicol (Vitamina E TPGS).
  10. 10. A formulação farmacêutica da reivindicação 9, caracterizada pelo surfatante ser Polissorbato 80 (Tween 80).
  11. 11. A formulação farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 1-10, caracterizada por abranger de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 4 mg de um glidante.
  12. 12. A formulação farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 1-10, caracterizada por abranger de aproximadamente 0,4 mg a aproximadamente 2 mg de um glidante.
    -71 Petição 870190045922, de 16/05/2019, pág. 101/110
    WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601
  13. 13. A formulação farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 1-12, caracterizada pelo glidante ser dióxido de silicone ou talco.
  14. 14. A formulação farmacêutica da reivindicação 13, caracterizada pelo glidante ser dióxido de silicone.
  15. 15. A formulação farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 1-14, além disso, caracterizada por abranger de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 5 mg de um agente tamponante.
  16. 16. A formulação farmacêutica da reivindicação 15, caracterizada pelo agente tamponante ser selecionado entre di-hidrogenofosfato de potássio, bicarbonato de sódio, carbonato de magnésio, citrato de sódio, di-hidrogenofosfato de sódio, mono-hidrogenofosfato de dipotássio e monohidrogenofosfato de disódio.
  17. 17. A formulação farmacêutica da reivindicação 16, caracterizada por abranger de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 5 mg de di-hidrogenofosfato de potássio.
  18. 18. A formulação farmacêutica da reivindicação 16, caracterizada por abranger de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 2 mg de di-hidrogenofosfato de potássio.
  19. 19. A formulação farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 1-18, além disso, caracterizada por abranger de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 65 mg de um plastificante.
  20. 20. A formulação farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 1-18, além disso, caracterizada por abranger de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 30 mg de um plastificante.
  21. 21. A formulação farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 1-18, além disso, caracterizada por abranger de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 15 mg de um plastificante.
  22. 22. A formulação farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 19-21, caracterizada pelo plastificante ser selecionado entre PEG 400, citrato trietílico, triacetina, citrato de acetiltributil, citrato acetiltrietílico, ácido esteárico, glicerina, polietileno glicóis, éter monometílico de polietileno glicol, propileno glicol, solução de sorbitol sorbitano, óleo de rícino, monoglicerídeo diacetilado, sebacato de dibutilo e ftalato de dietila.
  23. 23. A formulação farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 19-21, caracterizada pelo plastificante ser PEG 400.
  24. 24. A formulação farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 1-23, além disso, caracterizada por abranger de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 850 mg de um agente de enchimento.
  25. 25. A formulação farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 1-23, além disso, caracterizada por abranger de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 400 mg de um agente de enchimento.
    -72Petição 870190045922, de 16/05/2019, pág. 102/110
    WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601
  26. 26. A formulação farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 1-23, além disso, caracterizada por abranger de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 200 mg de um agente de enchimento.
  27. 27. A formulação farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 24-26, caracterizada pelo agente de enchimento ser selecionado entre lactose, manitol, fosfato de dicálcio, celulose microcristalina, celulose microcristalina silicificada, amido e amido pré-gelatinizado (Amido 1500).
  28. 28. A formulação farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 24-26, caracterizada pelo agente de enchimento ser lactose, manitol, ou celulose microcristalina.
  29. 29. A formulação farmacêutica da reivindicação 28, caracterizada pelo agente de enchimento ser celulose microcristalina.
  30. 30. A formulação farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 1-29, além disso, caracterizada por abranger de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 150 mg de um desintegrante.
  31. 31. A formulação farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 1-29, além disso, caracterizada por abranger de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg de um desintegrante.
  32. 32. A formulação farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 1-29, além disso, caracterizada por abranger de aproximadamente 6 mg a aproximadamente 30 mg de um desintegrante.
  33. 33. A formulação farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 30-32, caracterizada pelo desintegrante ser selecionado entre povidona, crospovidona, hipromelose, croscarmelose de sódio, hidroxipropilcelulose e álcool polivinílico.
  34. 34. A formulação farmacêutica da reivindicação 33, caracterizada pelo desintegrante ser crospovidona.
  35. 35. A formulação farmacêutica da reivindicação 33, caracterizada pelo desintegrante ser croscarmelose de sódio.
  36. 36. A formulação farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 1-35, além disso, caracterizada por abranger de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 10 mg de um lubrificante.
  37. 37. A formulação farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 1-35, além disso, caracterizada por abranger de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 4 mg de um lubrificante.
  38. 38. A formulação farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 1-35, além disso, caracterizada por abranger de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 1,5 mg de um lubrificante.
  39. 39. A formulação farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 36-38, caracterizada pelo lubrificante ser selecionado entre estearato de magnésio, ácido esteárico e estearil fumarato de sódio.
    -73Petição 870190045922, de 16/05/2019, pág. 103/110
    WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601
  40. 40. A formulação farmacêutica da reivindicação 39, caracterizada pelo lubrificante ser estearil fumarato de sódio.
  41. 41. A formulação farmacêutica da reivindicação 39, caracterizada pelo lubrificante ser estearato de magnésio.
  42. 42. Uma formulação farmacêutica em uma forma de dosagem sólida caracterizada por abranger:
    (a) de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 60 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
    (b) de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 400 mg de um agente de enchimento;
    (c) de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 150 mg de um desintegrante; e (d) de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 10 mg de um lubrificante.
  43. 43. A formulação farmacêutica da reivindicação 42, caracterizada por abranger de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 200 mg de um agente de enchimento.
  44. 44. A formulação farmacêutica da reivindicação 42, além disso, caracterizada por abranger de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 175 mg de um agente de enchimento.
  45. 45. A formulação farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 42-44, caracterizada pelo agente de enchimento ser selecionado entre lactose, manitol, fosfato de dicálcio, celulose microcristalina, celulose microcristalina silicificada, amido e amido pré-gelatinizado (Amido 1500).
  46. 46. A formulação farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 42-44, caracterizada pelo agente de enchimento ser lactose, manitol, ou celulose microcristalina.
  47. 47. A formulação farmacêutica da reivindicação 46, caracterizada pelo agente de enchimento ser celulose microcristalina.
  48. 48. A formulação farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 42-47, além disso, caracterizada por abranger de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg de um desintegrante.
  49. 49. A formulação farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 42-47, além disso, caracterizada por abranger de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 25 mg de um desintegrante.
  50. 50. A formulação farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 42-47, além disso, caracterizada por abranger de aproximadamente 6 mg a aproximadamente 15 mg de um desintegrante.
  51. 51. A formulação farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 42-50, caracterizada pelo desintegrante ser selecionado entre povidona, crospovidona, hipromelose, croscarmelose de sódio, hidroxipropilcelulose e álcool polivinílico.
  52. 52. A formulação farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 42-50, caracterizada pelo desintegrante ser crospovidona.
  53. 53. A formulação farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 42-50, caracterizada pelo desintegrante ser croscarmelose de sódio.
    -74Petição 870190045922, de 16/05/2019, pág. 104/110
    WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601
  54. 54. A formulação farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 42-53, além disso, caracterizada por abranger de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 4 mg de um lubrificante.
  55. 55. A formulação farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 42-53, além disso, caracterizada por abranger de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 2,5 mg de um lubrificante.
  56. 56. A formulação farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 42-55, caracterizada pelo lubrificante ser selecionado entre estearato de magnésio, ácido esteárico e estearil fumarato de sódio.
  57. 57. A formulação farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 42-55, caracterizada pelo lubrificante ser estearil fumarato de sódio.
  58. 58. A formulação farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 42-55, caracterizada pelo lubrificante ser estearato de magnésio.
  59. 59. A formulação farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 1-58, caracterizada por abranger de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 30 mg do 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  60. 60. A formulação farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 1-58, caracterizada por abranger de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 15 mg do 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  61. 61. A formulação farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 1-60, caracterizada pelo
    1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 - carboxilato ser uma base livre.
  62. 62. A formulação farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 1-60, caracterizada pelo
    1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 - carboxilato ser um sal hidrocloreto.
  63. 63. A formulação farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 1-60, caracterizada pelo
    1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 - carboxilato é um sal de fumarato.
  64. 64. Uma formulação farmacêutica em uma forma de dosagem sólida caracterizada por abranger:
    (a) de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 12 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato hidrocloreto;
    (b) de aproximadamente 14 mg a aproximadamente 72,5 mg de polivinilpirrolidona K30 (PVP K30);
    (c) de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 13 mg de PEG 400;
    (d) de aproximadamente 0,4 mg a aproximadamente 2 mg de Polissorbato 80 (Tween 80);
    (e) de aproximadamente 0,4 mg a aproximadamente 2 mg de dióxido de silicone;
    (f) de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 1 mg de di-hidrogenofosfato de potássio;
    (g) de aproximadamente 33 mg a aproximadamente 170 mg de celulose microcristalina;
    (h) de aproximadamente 6 mg a aproximadamente 30 mg de crospovidona; e (i) de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 1,5 mg de estearil fumarato de sódio.
    - 75 Petição 870190045922, de 16/05/2019, pág. 105/110
    WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601
  65. 65. Uma formulação farmacêutica em uma forma de dosagem sólida caracterizada por abranger:
    (a) de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 12 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato hidrocloreto;
    (b) de aproximadamente 17 mg a aproximadamente 85 mg de polivinilpirrolidona vinil acetato (PVPVA 64);
    (c) de aproximadamente 0,4 mg a aproximadamente 2 mg de Polissorbato 80 (Tween 80);
    (d) de aproximadamente 0,4 mg a aproximadamente 2 mg de dióxido de silicone;
    (e) de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 1 mg de di-hidrogenofosfato de potássio;
    (f) de aproximadamente 33 mg a aproximadamente 170 mg de celulose microcristalina;
    (g) de aproximadamente 6 mg a aproximadamente 30 mg de crospovidona; e (h) de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 1,5 mg de estearil fumarato de sódio.
  66. 66. Uma formulação farmacêutica em uma forma de dosagem sólida caracterizada por abranger:
    (a) de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 12 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato hidrocloreto;
    (b) de aproximadamente 14 mg a aproximadamente 72,5 mg de polivinilpirrolidona K30 (PVP K30);
    (c) de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 13 mg de PEG 400;
    (d) de aproximadamente 0,4 mg a aproximadamente 2 mg de Polissorbato 80 (Tween 80);
    (e) de aproximadamente 0,4 mg a aproximadamente 2 mg de dióxido de silicone;
    (f) de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 1 mg de di-hidrogenofosfato de potássio;
    (g) de aproximadamente 33 mg a aproximadamente 170 mg de celulose microcristalina;
    (h) de aproximadamente 6 mg a aproximadamente 30 mg de croscarmelose de sódio; e (i) de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 1,5 mg de estearil fumarato de sódio; e (j) de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 10 mg de Opadry AMB II Bege.
  67. 67. Uma formulação farmacêutica em uma forma de dosagem sólida caracterizada por abranger:
    (a) de aproximadamente 10 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato hidrocloreto;
    (b) de aproximadamente 72,1 mg de polivinilpirrolidona K30 (PVP K30);
    (c) de aproximadamente 12,9 mg de PEG 400;
    (d) de aproximadamente 2 mg de Polissorbato 80 (Tween 80);
    (e) de aproximadamente 2 mg de dióxido de silicone;
    (f) de aproximadamente 1 mg de di-hidrogenofosfato de potássio;
    (g) de aproximadamente 168,5 mg de celulose microcristalina;
    (h) de aproximadamente 30 mg de crospovidona; e (i) de aproximadamente 1,5 mg de estearil fumarato de sódio.
  68. 68. Uma formulação farmacêutica em uma forma de dosagem sólida caracterizada por abranger:
    (a) de aproximadamente 10,7 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato hidrocloreto;
    (b) de aproximadamente 72,1 mg de polivinilpirrolidona K30 (PVP K30);
    (c) de aproximadamente 12,9 mg de PEG 400;
    (d) de aproximadamente 2 mg de Polissorbato 80 (Tween 80);
    (e) de aproximadamente 2 mg de dióxido de silicone;
    -76Petição 870190045922, de 16/05/2019, pág. 106/110
    WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601 (f) de aproximadamente 1 mg de di-hidrogenofosfato de potássio;
    (g) de aproximadamente 168,5 mg de celulose microcristalina;
    (h) de aproximadamente 30 mg de crospovidona; e (I) de aproximadamente 1,5 mg de estearil fumarato de sódio.
  69. 69. Uma formulação farmacêutica em uma forma de dosagem sólida caracterizada por abranger:
    (a) de aproximadamente 10 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato hidrocloreto;
    (b) de aproximadamente 85 mg de polivinilpirrolidona vinil acetato (PVPVA 64);
    (c) de aproximadamente 2 mg de Polissorbato 80 (Tween 80);
    (d) de aproximadamente 2 mg de dióxido de silicone;
    (e) de aproximadamente 1 mg de di-hidrogenofosfato de potássio;
    (f) de aproximadamente 168,5 mg de celulose microcristalina;
    (g) de aproximadamente 30 mg de crospovidona; e (h) de aproximadamente 1,5 mg de estearil fumarato de sódio.
  70. 70. Uma formulação farmacêutica em uma forma de dosagem sólida caracterizada por abranger:
    (a) de aproximadamente 2,1 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato hidrocloreto;
    (b) de aproximadamente 156 mg de celulose microcristalina;
    (c) de aproximadamente 10 mg de croscarmelose de sódio; e (d) de aproximadamente 1,7 mg de estearato de magnésio.
  71. 71. Uma formulação farmacêutica em uma forma de dosagem sólida caracterizada por abranger:
    (a) de aproximadamente 10,7 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -II)4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato hidrocloreto;
    (b) de aproximadamente 147 mg de celulose microcristalina;
    (c) de aproximadamente 10,2 mg de croscarmelose de sódio; e (d) de aproximadamente 1,7 mg de estearato de magnésio.
  72. 72. Uma formulação farmacêutica em uma forma de dosagem sólida caracterizada por abranger:
    (a) de aproximadamente 53,6 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -II)4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato hidrocloreto;
    (b) de aproximadamente 104 mg de celulose microcristalina;
    (c) de aproximadamente 10 mg de croscarmelose de sódio; e (d) de aproximadamente 1,7 mg de estearato de magnésio.
  73. 73. Uma formulação farmacêutica em uma forma de dosagem sólida caracterizada por abranger:
    (a) de aproximadamente 2,1 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-1 -carboxilato hidrocloreto;
    (b) de aproximadamente 15,1 mg de polivinilpirrolidona K30 (PVP K30);
    (c) de aproximadamente 1,6 mg de PEG 400;
    (d) de aproximadamente 0,4 mg de Polissorbato 80 (Tween 80);
    (e) de aproximadamente 0,4 mg de dióxido de silicone;
    (f) de aproximadamente 0,4 mg de di-hidrogenofosfato de potássio;
    (g) de aproximadamente 121,7 mg de celulose microcristalina;
    (h) de aproximadamente 7,5 mg de croscarmelose de sódio;
    (i) de aproximadamente 0,8 mg de estearil fumarato de sódio; e (j) de aproximadamente 6,0 mg de Opadry AMB II Bege.
    -77Petição 870190045922, de 16/05/2019, pág. 107/110
    WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601
  74. 74. A formulação farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 1-73, caracterizada pela forma de dosagem sólida ser selecionada entre um pó, um comprimido, um comprimido para dispersão na mordida, um comprimido mastigável, uma drágea, uma cápsula, uma cápsula de gel, um pó efervescente, um comprimido de rápida desintegração, um comprimido para dissuasão de abuso, um comprimido de liberação modificada, uma drágea de liberação modificada, uma cápsula de liberação modificada e uma suspensão aquosa produzida de um pó.
  75. 75. A formulação farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 1-74, caracterizada pela forma de dosagem sólida ser um comprimido.
  76. 76. A formulação farmacêutica da reivindicação 75, além disso, caracterizada por abranger de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 10 mg de um revestimento de filme.
  77. 77. A formulação farmacêutica da reivindicação 76, caracterizada pelo revestimento de filme ser OpadryAMB II Bege.
  78. 78. A formulação farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 1-74, caracterizada pela forma de dosagem sólida ser uma cápsula.
  79. 79. A formulação farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 1-74, caracterizada pela forma de dosagem sólida ser uma cápsula.
  80. 80. A formulação farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 1-79, caracterizada pelo
    1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 - carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ser cristalino.
  81. 81. A formulação farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 1-79, caracterizada pelo
    1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1 - carboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ser amorfo.
  82. 82. A formulação farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 1-81, caracterizada pela formulação farmacêutica ser fabricada através de um processo de extrusão por fusão a quente.
  83. 83. A formulação farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 1-81, caracterizada pela formulação farmacêutica ser fabricada através de um processo de dispersão por pulverização a seco (SDD).
  84. 84. A formulação farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 1-81, caracterizada pela formulação farmacêutica incluir um sistema de administração de medicamento autoemulsionante, um sistema de administração de medicamento auto-microemulsionante ou um sistema de administração de medicamento auto(nano)emulsionante.
  85. 85. Um método de tratamento da dor para um paciente que o necessita, caracterizada por abranger administração de uma dose terapeuticamente efetiva de uma formulação farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 1-84.
  86. 86. O método da reivindicação 85, caracterizada pela dor ser dor neuropática.
  87. 87. O método da reivindicação 85, caracterizada pela dor ser dor inflamatória.
  88. 88. Um método de tratamento de epilepsia/distúrbio convulsivo esclerose múltipla, neuromielite óptica (NMO), Síndrome de Tourette, Doença de Alzheimer, ou dor abdominal associada com
    -78Petição 870190045922, de 16/05/2019, pág. 108/110
    WSGR Registo Processual N°. 46234-735.601 síndrome do intestino irritável para um paciente que o necessita, caracterizado por abranger administração de uma dose terapeuticamente efetiva de uma formulação farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 1-84.
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