交叉引用
本申請案主張2016年11月16日申請之美國臨時申請案第62/423,099號之權益，該案以全文引用的方式併入本文中。 本發明至少部分地針對能夠抑制MAGL之化合物。 除非上下文另外明確指示，否則如本文中及所附申請專利範圍中所使用，單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個指示物。因此，舉例而言，提及「一試劑」時包括複數個該等試劑，且提及「該細胞」時包括提及一或多個細胞(或複數個細胞)及其等效物。當本文中對諸如分子量之物理特性或諸如化學式之化學特性使用範圍時，意欲包括所有的範圍組合及子組合以及其中的特定實施例。術語「約」在涉及數值或數值範圍時意謂所提及之數值或數值範圍係在實驗變異(experimental variability)之內(或在實驗統計誤差之內)的近似值，因此數值或數值範圍可在所述數值或數值範圍之1%與15%之間變化。術語「包含(comprising)」(及相關術語，諸如「包含(comprise)」或「包含(comprises)」或「具有(having)」或「包括(including)」)並不意欲排除在其他某些實施例中者，舉例而言，本文所述之物質、組合物、方法或製程或其類似者之任何組成的實施例可「由」所述特徵「組成」或「基本上由」所述特徵「組成」。
定義
如本說明書及隨附申請專利範圍中所用，除非相反地說明，否則以下術語具有下文所指示之含義。 如本文所用，C
1
-C
x
包括C
1
-C
2
、C
1
-C
3
……C
1
-C
x
。C
1
-C
x
係指構成其所表示之部分的碳原子之數目(不包括視情況存在之取代基)。 「胺基」係指-NH
2
基團。 「氰基」係指-CN基團。 「硝基」係指-NO
2
基團。 「氧雜」係指-O-基團。 「側氧基」係指=O基團。 「硫酮基」係指=S基團。 「亞胺基」係指=N-H基團。 「肟基」係指=N-OH基團。 「烷基」或「伸烷基」係指僅由碳及氫原子組成，不含不飽和度，具有一至十五個碳原子(例如C
1
-C
15
烷基)之直鏈或分支鏈烴鏈基團。在某些實施例中，烷基包含一至十三個碳原子(例如C
1
-C
13
烷基)。在某些實施例中，烷基包含一至八個碳原子(例如C
1
-C
8
烷基)。在其他實施例中，烷基包含一至六個碳原子(例如C
1
-C
6
烷基)。在其他實施例中，烷基包含一至五個碳原子(例如C
1
-C
5
烷基)。在其他實施例中，烷基包含一至四個碳原子(例如C
1
-C
4
烷基)。在其他實施例中，烷基包含一至三個碳原子(例如C
1
-C
3
烷基)。在其他實施例中，烷基包含一至兩個碳原子(例如C
1
-C
2
烷基)。在其他實施例中，烷基包含一個碳原子(例如C
1
烷基)。在其他實施例中，烷基包含五至十五個碳原子(例如C
5
-C
15
烷基)。在其他實施例中，烷基包含五至八個碳原子(例如C
5
-C
8
烷基)。在其他實施例中，烷基包含二至五個碳原子(例如C
2
-C
5
烷基)。在其他實施例中，烷基包含三至五個碳原子(例如C
3
-C
5
烷基)。在其他實施例中，烷基係選自甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(異丙基)、1-丁基(正丁基)、1-甲基丙基(第二丁基)、2-甲基丙基(異丁基)、1,1-二甲基乙基(第三丁基)、1-戊基(正戊基)。烷基係以單鍵連接至分子之其餘部分。除非本說明書中另外具體說明，否則烷基視情況經以下取代基中之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、硫酮基、亞胺基、肟基、三甲基矽烷基、-OR
a
、-SR
a
、-OC(O)R
a
、-N(R
a
)
2
、-C(O)R
a
、-C(O)OR
a
、-C(O)N(R
a
)
2
、-N(R
a
)C(O)OR
f
、-OC(O)-NR
a
R
f
、-N(R
a
)C(O)R
f
、-N(R
a
)S(O)
t
R
f
(其中t係1或2)、-S(O)
t
OR
a
(其中t係1或2)、-S(O)
t
R
f
(其中t係1或2)及-S(O)
t
N(R
a
)
2
(其中t係1或2)，其中各R
a
獨立地係氫、烷基、氟烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且各R
f
獨立地係烷基、氟烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳基烷基。 「烷氧基」係指式-O-烷基之經由氧原子鍵結的基團，其中烷基係如上文所定義之烷基鏈。 「烯基」係指僅由碳及氫原子組成，含有至少一個雙鍵，且具有二至十二個碳原子之直鏈或分支鏈烴鏈基團。在某些實施例中，烯基包含二至八個碳原子。在其他實施例中，烯基包含二至四個碳原子。烯基係以單鍵連接至分子之其餘部分，例如乙烯基(ethenyl) (亦即乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(亦即烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基及類似基團。除非本說明書中另外具體說明，否則烯基視情況經以下取代基中之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、硫酮基、亞胺基、肟基、三甲基矽烷基、-OR
a
、-SR
a
、-OC(O)-R
f
、-N(R
a
)
2
、-C(O)R
a
、-C(O)OR
a
、-C(O)N(R
a
)
2
、-N(R
a
)C(O)OR
f
、-OC(O)-NR
a
R
f
、-N(R
a
)C(O)R
f
、-N(R
a
)S(O)
t
R
f
(其中t係1或2)、-S(O)
t
OR
a
(其中t係1或2)、-S(O)
t
R
f
(其中t係1或2)及-S(O)
t
N(R
a
)
2
(其中t係1或2)，其中各R
a
獨立地係氫、烷基、氟烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且各R
f
獨立地係烷基、氟烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳基烷基。 「炔基」係指僅由碳及氫原子組成，含有至少一個碳-碳參鍵，具有二至十二個碳原子之直鏈或分支鏈烴鏈基團。在某些實施例中，炔基包含二至八個碳原子。在其他實施例中，炔基具有二至四個碳原子。炔基係以單鍵連接至分子之其餘部分，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及類似基團。除非本說明書中另外具體說明，否則炔基視情況經以下取代基中之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、硫酮基、亞胺基、肟基、三甲基矽烷基、-OR
a
、-SR
a
、-OC(O)R
a
、-N(R
a
)
2
、-C(O)R
a
、-C(O)OR
a
、-C(O)N(R
a
)
2
、-N(R
a
)C(O)OR
f
、-OC(O)-NR
a
R
f
、-N(R
a
)C(O)R
f
、-N(R
a
)S(O)
t
R
f
(其中t係1或2)、-S(O)
t
OR
a
(其中t係1或2)、-S(O)
t
R
f
(其中t係1或2)及-S(O)
t
N(R
a
)
2
(其中t係1或2)，其中各R
a
獨立地係氫、烷基、氟烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且各R
f
獨立地係烷基、氟烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳基烷基。 「芳基」係指藉由移除環碳原子上之氫原子所衍生自芳族單環或多環烴環系統的基團。芳族單環或多環烴環系統僅含氫及碳，碳係六至十八個碳原子，其中環系統中之至少一個環完全不飽和，亦即，根據休克耳理論(Hückel theory)，其含有環離域化(4n+2)π電子系統。衍生出芳基之環系統包括(但不限於)諸如苯、茀、茚滿、茚、萘滿及萘之基團。除非本說明書中另外具體說明，否則術語「芳基」或前綴「芳(ar-)」(諸如在「芳烷基(aralkyl)」中)意欲包括視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的芳基：烷基、烯基、炔基、鹵基、氟烷基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R
b
-OR
a
、-R
b
-OC(O)-R
a
、-R
b
-OC(O)-OR
a
、-R
b
-OC(O)-N(R
a
)
2
、-R
b
-N(R
a
)
2
、-R
b
-C(O)R
a
、-R
b
-C(O)OR
a
、-R
b
-C(O)N(R
a
)
2
、-R
b
-O-R
c
-C(O)N(R
a
)
2
、-R
b
-N(R
a
)C(O)OR
a
、-R
b
-N(R
a
)C(O)R
a
、-R
b
-N(R
a
)S(O)
t
R
a
(其中t係1或2)、-R
b
-S(O)
t
OR
a
(其中t係1或2)、-R
b
-S(O)
t
R
a
(其中t係1或2)及-R
b
-S(O)
t
N(R
a
)
2
(其中t係1或2)，其中各R
a
獨立地係氫、烷基、氟烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基(視情況經一或多個鹵基取代)、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳基烷基，各R
b
獨立地係直接鍵或直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且R
c
係直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈。 「芳氧基」係指式-O-芳基之經由氧原子鍵結的基團，其中芳基如上文所定義。 「芳烷基」係指式-R
c
-芳基之基團，其中R
c
係如上文所定義之伸烷基鏈，例如亞甲基、伸乙基及類似基團。芳烷基之伸烷基鏈部分如上文針對伸烷基鏈所述視情況經取代。芳烷基之芳基部分如上文針對芳基所述視情況經取代。 「芳烷氧基」係指式-O-芳烷基之經由氧原子鍵結的基團，其中芳烷基如上文所定義。 「芳烯基」係指式-R
d
-芳基之基團，其中R
d
係如上文所定義之伸烯基鏈。芳烯基之芳基部分如上文針對芳基所述視情況經取代。芳烯基之伸烯基鏈部分如上文針對伸烯基所定義視情況經取代。 「芳炔基」係指式-R
e
-芳基之基團，其中R
e
係如上文所定義之伸炔基鏈。芳炔基之芳基部分如上文針對芳基所述視情況經取代。芳炔基之伸炔基鏈部分如上文針對伸炔基鏈所定義視情況經取代。 「環烷基」係指僅由碳及氫原子組成的穩定非芳族單環或多環烴基，其包括稠環或橋環系統，具有三至十五個碳原子。在某些實施例中，環烷基包含三至十個碳原子。在其他實施例中，環烷基包含五至七個碳原子。環烷基係以單鍵連接至分子之其餘部分。環烷基係飽和的(亦即，僅含C-C單鍵)或部分不飽和(亦即，含有一或多個雙鍵或參鍵)。單環環烷基之實例包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。在某些實施例中，環烷基包含三至八個碳原子(例如C
3
-C
8
環烷基)。在其他實施例中，環烷基包含三至七個碳原子(例如C
3
-C
7
環烷基)。在其他實施例中，環烷基包含三至六個碳原子(例如C
3
-C
6
環烷基)。在其他實施例中，環烷基包含三至五個碳原子(例如C
3
-C
5
環烷基)。在其他實施例中，環烷基包含三至四個碳原子(例如C
3
-C
4
環烷基)。部分不飽和環烷基亦稱為「環烯基」。單環環烯基之實例包括例如環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。多環環烷基包括例如金剛烷基、降基(亦即，雙環[2.2.1]庚基)、降烯基、十氫萘基、7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚基及類似基團。除非本說明書中另外具體說明，否則術語「環烷基」意欲包括視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的環烷基：烷基、烯基、炔基、鹵基、氟烷基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R
b
-OR
a
、-R
b
-OC(O)-R
a
、-R
b
-OC(O)-OR
a
、-R
b
-OC(O)-N(R
a
)
2
、-R
b
-N(R
a
)
2
、-R
b
-C(O)R
a
、-R
b
-C(O)OR
a
、-R
b
-C(O)N(R
a
)
2
、-R
b
-O-R
c
-C(O)N(R
a
)
2
、-R
b
-N(R
a
)C(O)OR
a
、-R
b
-N(R
a
)C(O)R
a
、-R
b
-N(R
a
)S(O)
t
R
a
(其中t係1或2)、-R
b
-S(O)
t
OR
a
(其中t係1或2)、-R
b
-S(O)
t
R
a
(其中t係1或2)及-R
b
-S(O)
t
N(R
a
)
2
(其中t係1或2)，其中各R
a
獨立地係氫、烷基、氟烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基(視情況經一或多個鹵基取代)、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳基烷基，各R
b
獨立地係直接鍵或直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且R
c
係直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈。 「鹵基」或「鹵素」係指溴、氯、氟或碘取代基。 「鹵烷基」係指經一或多個如上文所定義之鹵基取代的如上文所定義之烷基。 「氟烷基」係指經一或多個如上文所定義之氟基取代的如上文所定義之烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基及類似基團。氟烷基之烷基部分如上文針對烷基所定義視情況經取代。 「鹵烷氧基」係指經一或多個如上文所定義之鹵基取代的如上文所定義之烷氧基。 「雜環烷基」係指包含二至十二個碳原子及一至六個選自氮、氧及硫之雜原子的穩定3員至18員非芳環基團。除非本說明書中另外具體說明，否則雜環烷基係單環、雙環、三環或四環系統，其包括稠環、螺環或橋環系統。雜環烷基中之雜原子視情況經氧化。一或多個氮原子若存在則視情況經四級銨化。雜環烷基部分或完全飽和。在一些實施例中，雜環烷基經由任何環原子連接至分子之其餘部分。該等雜環烷基之實例包括(但不限於)二氧戊環基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧基哌嗪基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、噁唑啶基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、
啶基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫哌喃基、硫代嗎啉基、噻嗎啉基、1-側氧基-硫代嗎啉基及1,1-二側氧基-硫代嗎啉基。除非本說明書中另外具體說明，否則術語「雜環烷基」意欲包括視情況經一或多個選自以下之取代基取代的如上文所定義之雜環烷基：烷基、烯基、炔基、鹵基、氟烷基、側氧基、硫酮基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R
b
-OR
a
、-R
b
-OC(O)-R
a
、-R
b
-OC(O)-OR
a
、-R
b
-OC(O)-N(R
a
)
2
、-R
b
-N(R
a
)
2
、-R
b
-C(O)R
a
、-R
b
-C(O)OR
a
、-R
b
-C(O)N(R
a
)
2
、-R
b
-O-R
c
-C(O)N(R
a
)
2
、-R
b
-N(R
a
)C(O)OR
a
、-R
b
-N(R
a
)C(O)R
a
、-R
b
-N(R
a
)S(O)
t
R
a
(其中t係1或2)、-R
b
-S(O)
t
OR
a
(其中t係1或2)、-R
b
-S(O)
t
R
a
(其中t係1或2)及-R
b
-S(O)
t
N(R
a
)
2
(其中t係1或2)，其中各R
a
獨立地係氫、烷基、氟烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳基烷基，各R
b
獨立地係直接鍵或直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且R
c
係直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈。 「雜芳基」係指衍生自5員至18員芳環基之基團，其包含一至十七個碳原子及一至六個選自氮、氧及硫之雜原子。如本文所用，雜芳基係單環、雙環、三環或四環系統，其中環系統中之至少一個環完全不飽和，亦即，根據休克耳理論，其含有環離域化(4n+2)π電子系統。雜芳基包括稠環或橋環系統。雜芳基中之雜原子視情況經氧化。一或多個氮原子若存在則視情況經四級銨化。雜芳基經由任何環原子連接至分子之其餘部分。除非本說明書中另外具體說明，否則術語「雜芳基」意欲包括視情況經一或多個選自以下之取代基取代的如上文所定義之雜芳基：烷基、烯基、炔基、鹵基、鹵烷基、側氧基、硫酮基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R
b
-OR
a
、-R
b
-OC(O)-R
a
、-R
b
-OC(O)-OR
a
、-R
b
-OC(O)-N(R
a
)
2
、-R
b
-N(R
a
)
2
、-R
b
-C(O)R
a
、-R
b
-C(O)OR
a
、-R
b
-C(O)N(R
a
)
2
、-R
b
-O-R
c
-C(O)N(R
a
)
2
、-R
b
-N(R
a
)C(O)OR
a
、-R
b
-N(R
a
)C(O)R
a
、-R
b
-N(R
a
)S(O)
t
R
a
(其中t係1或2)、-R
b
-S(O)
t
OR
a
(其中t係1或2)、-R
b
-S(O)
t
R
a
(其中t係1或2)及-R
b
-S(O)
t
N(R
a
)
2
(其中t係1或2)，其中各R
a
獨立地係氫、烷基、氟烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳基烷基，各R
b
獨立地係直接鍵或直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且R
c
係直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈。 「
N
-雜芳基」係指含有至少一個氮且其中雜芳基與分子其餘部分之連接點係雜芳基中之氮原子的如上文所定義之雜芳基。
N
-雜芳基如上文針對雜芳基所述視情況經取代。 「
C
-雜芳基」係指如上所定義且其中雜芳基與分子其餘部分之連接點係雜芳基中之碳原子的雜芳基。
C
-雜芳基如上文針對雜芳基所述視情況經取代。 「雜芳氧基」係指式-O-雜芳基之經由氧原子鍵結的基團，其中雜芳基如上文所定義。 「雜芳基烷基」係指式-R
c
-雜芳基之基團，其中R
c
係如上文所定義之伸烷基鏈。若雜芳基係含氮雜芳基，則雜芳基視情況在氮原子處連接至烷基。雜芳基烷基之伸烷基鏈如上文針對伸烷基鏈所定義視情況經取代。雜芳基烷基之雜芳基部分如上文針對雜芳基所定義視情況經取代。 「雜芳基烷氧基」係指式-O-R
c
-雜芳基之經由氧原子鍵結的基團，其中R
c
係如上文所定義之伸烷基鏈。若雜芳基係含氮雜芳基，則雜芳基視情況在氮原子處連接至烷基。雜芳基烷氧基之伸烷基鏈如上文針對伸烷基鏈所定義視情況經取代。雜芳基烷氧基之雜芳基部分如上文針對雜芳基所定義視情況經取代。 在一些實施例中，本文所揭示之化合物含有一或多個不對稱中心，且因此產生對映異構體、非對映異構體及其他立體異構形式，就絕對立體化學而言，其可定義為(
R
)-或(
S
)-。除非另外說明，否則本發明意欲涵蓋本文所揭示之化合物的所有立體異構形式。當本文所述之化合物含有烯烴雙鍵時，且除非另外規定，否則本發明意欲包括
E
及Z幾何異構體(例如順式或反式)。同樣亦意欲包括所有可能的異構體以及其外消旋及光學純形式及所有互變異構形式。術語「幾何異構體」係指烯烴雙鍵之
E
或Z幾何異構體(例如順式或反式)。術語「位置異構體」係指關於中心環之結構異構體，諸如關於苯環之鄰位、間位及對位異構體。 「互變異構體」係指質子有可能自分子之一個原子移位至同一分子之另一原子的分子。在某些實施例中，本文所展現之化合物以互變異構體形式存在。在可能發生互變異構之狀況下，將存在互變異構體之化學平衡。互變異構體之精確比率視若干因素而定，包括物理狀態、溫度、溶劑及pH。互變異構平衡之一些實例包括：
「視情況」或「視情況地」意謂隨後描述之事件或狀況可能發生或可能不發生，且本說明書包括該事件或狀況發生時之情況及該事件或狀況沒發生時之情況。舉例而言，「視情況經取代之芳基」意謂芳基經取代或未經取代，且本說明書包括經取代之芳基及無取代之芳基。 「醫藥學上可接受之鹽」包括酸加成鹽及鹼加成鹽。本文所述之吡唑化合物中之任一者的醫藥學上可接受之鹽意欲涵蓋任何及所有醫藥學上適合之鹽形式。本文所述之化合物的較佳醫藥學上可接受之鹽係醫藥學上可接受之酸加成鹽及醫藥學上可接受之鹼加成鹽。 「醫藥學上可接受之酸加成鹽」係指保留游離鹼之生物有效性及特性，在生物學或其他方面均沒有不合意之處的彼等鹽，且其由無機酸形成，無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫碘酸、氫氟酸、亞磷酸及類似無機酸。亦包括由有機酸形成之鹽，有機酸諸如脂族單羧酸及二羧酸、經苯基取代之烷酸、羥基烷酸、烷二酸、芳族酸、脂族及芳族磺酸等，且包括例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及類似有機酸。因此例示性鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸單氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽及類似鹽。亦涵蓋胺基酸之鹽，諸如精胺酸鹽、葡糖酸鹽及半乳糖醛酸鹽(參見例如Berge S.M.等人, 「Pharmaceutical Salts」,
Journal of Pharmaceutical Science,
66:1-19 (1997))。鹼性化合物之酸加成鹽藉由使游離鹼形式與足量所期望的酸接觸產生鹽來製備。 「醫藥學上可接受之鹼加成鹽」係指保留游離酸之生物有效性及特性，在生物學或其他方面均沒有不合意之處的彼等鹽。此等鹽由無機鹼或有機鹼與游離酸加成製備。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹼加成鹽係由金屬或胺形成，諸如鹼金屬及鹼土金屬或有機胺。自無機鹼衍生之鹽包括(但不限於)鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽及類似鹽。自有機鹼衍生之鹽包括(但不限於)以下各者之鹽：一級胺、二級胺及三級胺、取代胺、包括天然存在之取代胺、環胺及鹼性離子交換樹脂，例如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲胺基乙醇、2-二乙胺基乙醇、二環己胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡鹼(caffeine)、普魯卡因(procaine)、
N,N
-二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因、海卓胺(hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、伸乙基二苯胺、
N
-甲基還原葡糖胺、葡糖胺、甲基還原葡糖胺、可可豆鹼(theobromine)、嘌呤、哌嗪、哌啶、
N
-乙基哌啶、多元胺樹脂及類似物。參見Berge等人之同上文獻。 如本文所用，「治療(treatment)」或「治療(treating)」或「減輕(palliating)」或「改善(ameliorating)」在本文中可互換地使用。此等術語係指用於獲得有益的或所期望的結果的方法，該等結果包括(但不限於)治療益處及/或預防益處。「治療益處」意謂根除或改善所治療的潛在病症。此外，藉由根除或改善與潛在病症相關之一或多種生理症狀以使得雖然患者仍受潛在病症的困擾，但是在患者中觀測到好轉來達成治療益處。關於預防益處，向有患上特定疾病之風險的患者或向報告稱有疾病之一或多種生理症狀的患者投與組合物，即使尚未診斷出此疾病。
化合物
本文所述之式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物係MAGL之調節劑。此等化合物及包含此等化合物之組合物適用於治療疼痛。在一些實施例中，本文所述之式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物適用於治療癲癇/癲癇症、多發性硬化症、視神經脊髓炎(NMO)、妥瑞症候群、阿茲海默氏病或與大腸急躁症有關之腹痛。 在一些實施例中係式(I)化合物：
式(I)； 其中： R
1
係-R
14
、-OR
3
、-SR
4
、-S(O)
2
R
4
、-N(R
4
)(R
5
)、-NH(R
4'
)或-C
C-(CR
6
R
7
)-R
8
； 各R
2
獨立地選自C
1-6
烷基、鹵素、-CN、C
1-6
鹵烷基、-C
1-6
烷基(雜環烷基)、-OR
17
及-C(O)NR
18
R
19
； R
3
係-(CR
6
R
7
)
m
-R
8
、-(CR
6
R
7
)
p
-Y-(CR
6
R
7
)
q
-R
8
或-(CR
6
R
7
)
t
-C
3-6
環烷基-R
8
； R
4
係-(CR
6
R
7
)
m
-R
8'
、-(CR
6
R
7
)
v
-C(O)OH或-(CR
6
R
7
)
p
-Y-(CR
6
R
7
)
q
-R
8
； R
4'
係-(CR
6
R
7
)
m
-R
8'
、-(CR
6
R
7
)
p
-Y-(CR
6
R
7
)
q
-R
8
、-C
4-6
烷基-C(O)OH、-C
3-6
環烷基-C(O)OH或-C
1-6
烷基-C
3-6
環烷基-C(O)OH； Y係-O-或-N(R
22
)-； R
5
係C
1-6
烷基或視情況經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素、C
1-6
烷基、C
1-6
鹵烷基及C
1-6
烷氧基之基團取代的-CH
2
-苯基； 各R
6
及R
7
各自獨立地選自H、F及C
1-6
烷基；或R
6
及R
7
連同其等所連接之碳一起形成C
3-6
環烷基環； R
8
係-C(O)OR
9
、-C(O)R
10
或-C(O)O-(CR
12
R
13
)-OC(O)R
11
； R
8'
係-C(O)OR
9'
、-C(O)R
10'
或-C(O)O-(CR
12
R
13
)-OC(O)R
11
； R
9
係H或C
1-6
烷基； R
9'
係C
1-6
烷基； R
10
係C
1-6
烷基或-NHSO
2
R
21
； R
10'
係C
2-6
烷基或-NHSO
2
R
21
； R
11
係C
1-6
烷基或C
1-6
烷氧基； R
12
及R
13
各自獨立地係H或C
1-6
烷基； R
14
係-(CR
15
R
16
)
m
-R
8
或-(CR
6
R
7
)
p
-Y-(CR
6
R
7
)
q
-R
8
； 各R
15
及R
16
各自獨立地選自H、F及C
1-6
烷基； 各R
17
獨立地選自H、C
1-6
烷基、C
1-6
鹵烷基及C
3-6
環烷基； 各R
18
及R
19
各自獨立地選自H、C
1-6
烷基、C
3-6
環烷基、芳基及雜芳基；或R
18
及R
19
連同其等所連接之氮一起形成視情況經一個、兩個或三個R
20
取代之雜環烷基環； 各R
20
獨立地選自鹵素、C
1-6
烷基、C
1-6
鹵烷基、側氧基、-CN及C
3-6
環烷基； R
21
係C
1-6
烷基或C
3-6
環烷基； R
22
係H、C
1-6
烷基或-SO
2
R
23
； R
23
係C
1-6
烷基； m係1、2、3或4； n係0、1、2、3或4； p係2、3或4； q係1、2或3； t係0、1或2；且 v係3或4； 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-NH(R
4'
)。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-NH(R
4'
)且R
4'
係-(CR
6
R
7
)
m
-R
8'
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-NH(R
4'
)，R
4'
係-(CR
6
R
7
)
m
-R
8'
，且各R
6
及R
7
各自獨立地選自H及C
1-6
烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-NH(R
4'
)，R
4'
係-(CR
6
R
7
)
m
-R
8'
，且各R
6
及R
7
係H。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中m係1、2或3。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中m係1。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中m係2。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中m係3。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中m係4。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8'
係-C(O)OR
9'
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8'
係-C(O)OR
9'
且R
9'
係-CH
3
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8'
係-C(O)OR
9'
且R
9'
係-CH
2
CH
3
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8'
係-C(O)R
10'
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8'
係-C(O)R
10'
且R
10'
係-NHSO
2
R
21
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8'
係-C(O)R
10'
，R
10'
係-NHSO
2
R
21
，且R
21
係C
1-6
烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8'
係-C(O)R
10'
，R
10'
係-NHSO
2
R
21
，且R
21
係C
3-6
環烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8'
係-C(O)O-(CR
12
R
13
)-OC(O)R
11
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8'
係-C(O)O-(CR
12
R
13
)-OC(O)R
11
且R
11
係C
1-6
烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8'
係-C(O)O-(CR
12
R
13
)-OC(O)R
11
且R
11
係C
1-6
烷氧基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-NH(R
4'
)且R
4'
係-CH
2
CH
2
C(O)OCH
3
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-NH(R
4'
)且R
4'
係-CH
2
CH
2
C(O)OCH
2
CH
3
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-NH(R
4'
)且R
4'
係-CH
2
CH
2
C(O)OC(CH
3
)
3
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-NH(R
4'
)且R
4'
係-CH
2
CH
2
CH
2
C(O)OCH
3
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-NH(R
4'
)且R
4'
係-CH
2
CH
2
CH
2
C(O)OCH
2
CH
3
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-NH(R
4'
)且R
4'
係-CH
2
CH
2
CH
2
C(O)OC(CH
3
)
3
。 在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-NH(R
4'
)且R
4'
係-(CR
6
R
7
)
p
-Y-(CR
6
R
7
)
q
-R
8
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-NH(R
4'
)，R
4'
係-(CR
6
R
7
)
p
-Y-(CR
6
R
7
)
q
-R
8
，且各R
6
及R
7
各自獨立地選自H及C
1-6
烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-NH(R
4'
)，R
4'
係-(CR
6
R
7
)
p
-Y-(CR
6
R
7
)
q
-R
8
，且各R
6
及R
7
係H。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-NH(R
4'
)，R
4'
係-(CR
6
R
7
)
p
-Y-(CR
6
R
7
)
q
-R
8
，且Y係-O-。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-NH(R
4'
)，R
4'
係-(CR
6
R
7
)
p
-Y-(CR
6
R
7
)
q
-R
8
，且Y係-N(R
22
)-。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-NH(R
4'
)，R
4'
係-(CR
6
R
7
)
p
-Y-(CR
6
R
7
)
q
-R
8
，Y係-N(R
22
)-，且R
22
係-SO
2
R
23
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中q係1。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中p係2。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)OR
9
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)OR
9
且R
9
係H。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)OR
9
且R
9
係C
1-6
烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)OR
9
且R
9
係-CH
3
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)OR
9
且R
9
係-CH
2
CH
3
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)R
10
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)R
10
且R
10
係-NHSO
2
R
21
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)R
10
，R
10
係-NHSO
2
R
21
，且R
21
係C
1-6
烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)R
10
，R
10
係-NHSO
2
R
21
，且R
21
係C
3-6
環烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)O-(CR
12
R
13
)-OC(O)R
11
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)O-(CR
12
R
13
)-OC(O)R
11
且R
11
係C
1-6
烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)O-(CR
12
R
13
)-OC(O)R
11
且R
11
係C
1-6
烷氧基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-NH(R
4'
)且R
4'
係-CH
2
CH
2
OCH
2
C(O)OH。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-NH(R
4'
)且R
4'
係-CH
2
CH
2
N(SO
2
CH
3
)CH
2
C(O)OH。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-NH(R
4'
)且R
4'
係-CH
2
CH
2
CH
2
C(O)OCH(CH
3
)OC(O)OCH
2
CH
3
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-NH(R
4'
)且R
4'
係-CH
2
CH
2
CH
2
C(O)OCH(CH
3
)OC(O)OCH(CH
3
)
2
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-NH(R
4'
)且R
4'
係-CH
2
CH
2
CH
2
C(O)OCH
2
OC(O)OC(CH
3
)
3
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-NH(R
4'
)且R
4'
係-CH
2
CH
2
CH
2
C(O)OCH(CH
3
)OC(O)CH(CH
3
)
2
。 在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-NH(R
4'
)且R
4'
係-C
4-6
烷基-C(O)OH。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-NH(R
4'
)且R
4'
係-CH
2
CH
2
CH
2
CH
2
C(O)OH。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-NH(R
4'
)且R
4'
係-CH
2
CH(CH
3
)CH
2
C(O)OH。 在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-NH(R
4'
)且R
4'
係-C
3-6
環烷基-C(O)OH。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-NH(R
4'
)且R
4'
係-C
1-6
烷基-C
3-6
環烷基-C(O)OH。 在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-N(R
4
)(R
5
)。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-N(R
4
)(R
5
)且R
5
係C
1-6
烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-N(R
4
)(R
5
)且R
5
係-CH
3
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-N(R
4
)(R
5
)且R
5
係視情況經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素、C
1-6
烷基、C
1-6
鹵烷基及C
1-6
烷氧基之基團取代的-CH
2
-苯基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-N(R
4
)(R
5
)且R
5
係視情況經一個或兩個獨立地選自鹵素、C
1-6
烷基、C
1-6
鹵烷基及C
1-6
烷氧基之基團取代的-CH
2
-苯基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-N(R
4
)(R
5
)且R
5
係視情況經一個選自鹵素、C
1-6
烷基、C
1-6
鹵烷基及C
1-6
烷氧基之基團取代的-CH
2
-苯基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-N(R
4
)(R
5
)且R
4
係-(CR
6
R
7
)
m
-R
8'
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-N(R
4
)(R
5
)，R
4
係-(CR
6
R
7
)
m
-R
8'
，且各R
6
及R
7
各自獨立地選自H及C
1-6
烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-N(R
4
)(R
5
)，R
4
係-(CR
6
R
7
)
m
-R
8'
，且各R
6
及R
7
係H。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中m係1、2或3。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中m係1。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中m係2。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中m係3。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中m係4。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8'
係-C(O)OR
9'
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8'
係-C(O)OR
9'
且R
9'
係-CH
3
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8'
係-C(O)OR
9'
且R
9'
係-CH
2
CH
3
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8'
係-C(O)R
10'
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8'
係-C(O)R
10'
且R
10'
係-NHSO
2
R
21
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8'
係-C(O)R
10'
，R
10'
係-NHSO
2
R
21
，且R
21
係C
1-6
烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8'
係-C(O)R
10'
，R
10'
係-NHSO
2
R
21
，且R
21
係C
3-6
環烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8'
係-C(O)O-(CR
12
R
13
)-OC(O)R
11
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8'
係-C(O)O-(CR
12
R
13
)-OC(O)R
11
且R
11
係C
1-6
烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8'
係-C(O)O-(CR
12
R
13
)-OC(O)R
11
且R
11
係C
1-6
烷氧基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-N(R
4
)(R
5
)，R
5
係-CH
3
或視情況經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素、C
1-6
烷基、C
1-6
鹵烷基及C
1-6
烷氧基之基團取代的-CH
2
-苯基，且R
4
係-CH
2
CH
2
C(O)OCH
3
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-N(R
4
)(R
5
)，R
5
係-CH
3
或視情況經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素、C
1-6
烷基、C
1-6
鹵烷基及C
1-6
烷氧基之基團取代的-CH
2
-苯基，且R
4
係-CH
2
CH
2
C(O)OCH
2
CH
3
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-N(R
4
)(R
5
)，R
5
係-CH
3
或視情況經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素、C
1-6
烷基、C
1-6
鹵烷基及C
1-6
烷氧基之基團取代的-CH
2
-苯基，且R
4
係-CH
2
CH
2
C(O)OC(CH
3
)
3
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-N(R
4
)(R
5
)，R
5
係-CH
3
或視情況經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素、C
1-6
烷基、C
1-6
鹵烷基及C
1-6
烷氧基之基團取代的-CH
2
-苯基，且R
4
係-CH
2
CH
2
CH
2
C(O)OCH
3
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-N(R
4
)(R
5
)，R
5
係-CH
3
或視情況經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素、C
1-6
烷基、C
1-6
鹵烷基及C
1-6
烷氧基之基團取代的-CH
2
-苯基，且R
4
係-CH
2
CH
2
CH
2
C(O)OCH
2
CH
3
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-N(R
4
)(R
5
)，R
5
係-CH
3
或視情況經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素、C
1-6
烷基、C
1-6
鹵烷基及C
1-6
烷氧基之基團取代的-CH
2
-苯基，且R
4
係-CH
2
CH
2
CH
2
C(O)OC(CH
3
)
3
。 在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-N(R
4
)(R
5
)，R
5
係-CH
3
或視情況經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素、C
1-6
烷基、C
1-6
鹵烷基及C
1-6
烷氧基之基團取代的-CH
2
-苯基，且R
4
係-(CR
6
R
7
)
p
-Y-(CR
6
R
7
)
q
-R
8
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-N(R
4
)(R
5
)，R
5
係-CH
3
或視情況經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素、C
1-6
烷基、C
1-6
鹵烷基及C
1-6
烷氧基之基團取代的-CH
2
-苯基，且R
4
係-(CR
6
R
7
)
p
-Y-(CR
6
R
7
)
q
-R
8
，且各R
6
及R
7
各自獨立地選自H及C
1-6
烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-N(R
4
)(R
5
)，R
5
係-CH
3
或視情況經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素、C
1-6
烷基、C
1-6
鹵烷基及C
1-6
烷氧基之基團取代的-CH
2
-苯基，且R
4
係-(CR
6
R
7
)
p
-Y-(CR
6
R
7
)
q
-R
8
，且各R
6
及R
7
係H。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-N(R
4
)(R
5
)，R
5
係-CH
3
或視情況經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素、C
1-6
烷基、C
1-6
鹵烷基及C
1-6
烷氧基之基團取代的-CH
2
-苯基，且R
4
係-(CR
6
R
7
)
p
-Y-(CR
6
R
7
)
q
-R
8
，且Y係-O-。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-N(R
4
)(R
5
)，R
5
係-CH
3
或視情況經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素、C
1-6
烷基、C
1-6
鹵烷基及C
1-6
烷氧基之基團取代的-CH
2
-苯基，且R
4
係-(CR
6
R
7
)
p
-Y-(CR
6
R
7
)
q
-R
8
，且Y係-N(R
22
)-。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-N(R
4
)(R
5
)，R
5
係-CH
3
或視情況經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素、C
1-6
烷基、C
1-6
鹵烷基及C
1-6
烷氧基之基團取代的-CH
2
-苯基，且R
4
係-(CR
6
R
7
)
p
-Y-(CR
6
R
7
)
q
-R
8
，Y係-N(R
22
)-，且R
22
係-SO
2
R
23
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中q係1。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中p係2。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)OR
9
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)OR
9
且R
9
係H。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)OR
9
且R
9
係C
1-6
烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)OR
9
且R
9
係-CH
3
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)OR
9
且R
9
係-CH
2
CH
3
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)R
10
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)R
10
且R
10
係-NHSO
2
R
21
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)R
10
，R
10
係-NHSO
2
R
21
，且R
21
係C
1-6
烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)R
10
，R
10
係-NHSO
2
R
21
，且R
21
係C
3-6
環烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)O-(CR
12
R
13
)-OC(O)R
11
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)O-(CR
12
R
13
)-OC(O)R
11
且R
11
係C
1-6
烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)O-(CR
12
R
13
)-OC(O)R
11
且R
11
係C
1-6
烷氧基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-N(R
4
)(R
5
)，R
5
係-CH
3
或視情況經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素、C
1-6
烷基、C
1-6
鹵烷基及C
1-6
烷氧基之基團取代的-CH
2
-苯基，且R
4
係-CH
2
CH
2
OCH
2
C(O)OH。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-N(R
4
)(R
5
)，R
5
係-CH
3
或視情況經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素、C
1-6
烷基、C
1-6
鹵烷基及C
1-6
烷氧基之基團取代的-CH
2
-苯基，且R
4
係-CH
2
CH
2
N(SO
2
CH
3
)CH
2
C(O)OH。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-N(R
4
)(R
5
)，R
5
係-CH
3
或視情況經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素、C
1-6
烷基、C
1-6
鹵烷基及C
1-6
烷氧基之基團取代的-CH
2
-苯基，且R
4
係-CH
2
CH
2
CH
2
C(O)OCH(CH
3
)OC(O)OCH
2
CH
3
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-N(R
4
)(R
5
)，R
5
係-CH
3
或視情況經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素、C
1-6
烷基、C
1-6
鹵烷基及C
1-6
烷氧基之基團取代的-CH
2
-苯基，且R
4
係-CH
2
CH
2
CH
2
C(O)OCH(CH
3
)OC(O)OCH(CH
3
)
2
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-N(R
4
)(R
5
)，R
5
係-CH
3
或視情況經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素、C
1-6
烷基、C
1-6
鹵烷基及C
1-6
烷氧基之基團取代的-CH
2
-苯基，且R
4
係-CH
2
CH
2
CH
2
C(O)OCH
2
OC(O)OC(CH
3
)
3
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-N(R
4
)(R
5
)，R
5
係-CH
3
或視情況經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素、C
1-6
烷基、C
1-6
鹵烷基及C
1-6
烷氧基之基團取代的-CH
2
-苯基，且R
4
係-CH
2
CH
2
CH
2
C(O)OCH(CH
3
)OC(O)CH(CH
3
)
2
。 在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-N(R
4
)(R
5
)且R
4
係-(CR
6
R
7
)
v
-C(O)OH。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-N(R
4
)(R
5
)，R
5
係-CH
3
，且R
4
係-(CR
6
R
7
)
v
-C(O)OH。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-N(R
4
)(R
5
)，R
5
係-CH
3
，R
4
係-(CR
6
R
7
)
v
-C(O)OH，且v係3。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-N(R
4
)(R
5
)，R
5
係-CH
3
，R
4
係-(CR
6
R
7
)
v
-C(O)OH，且v係4。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-N(R
4
)(R
5
)，R
5
係視情況經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素、C
1-6
烷基、C
1-6
鹵烷基及C
1-6
烷氧基之基團取代的-CH
2
-苯基，且R
4
係-(CR
6
R
7
)
v
-C(O)OH。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-N(R
4
)(R
5
)，R
5
係視情況經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素、C
1-6
烷基、C
1-6
鹵烷基及C
1-6
烷氧基之基團取代的-CH
2
-苯基，R
4
係-(CR
6
R
7
)
v
-C(O)OH，且v係3。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-N(R
4
)(R
5
)，R
5
係視情況經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素、C
1-6
烷基、C
1-6
鹵烷基及C
1-6
烷氧基之基團取代的-CH
2
-苯基，R
4
係-(CR
6
R
7
)
v
-C(O)OH，且v係4。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-N(R
4
)(R
5
)，R
5
係-CH
3
，且R
4
係-CH
2
CH
2
CH
2
C(O)OH。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-N(R
4
)(R
5
)，R
5
係視情況經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素、C
1-6
烷基、C
1-6
鹵烷基及C
1-6
烷氧基之基團取代的-CH
2
-苯基，且R
4
係-CH
2
CH
2
CH
2
C(O)OH。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-N(R
4
)(R
5
)，R
5
係-CH
3
，且R
4
係-CH
2
CH
2
CH
2
CH
2
C(O)OH。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-N(R
4
)(R
5
)，R
5
係視情況經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素、C
1-6
烷基、C
1-6
鹵烷基及C
1-6
烷氧基之基團取代的-CH
2
-苯基，且R
4
係-CH
2
CH
2
CH
2
CH
2
C(O)OH。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-N(R
4
)(R
5
)，R
5
係-CH
3
，且R
4
係-CH
2
CH(CH
3
)CH
2
C(O)OH。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-N(R
4
)(R
5
)，R
5
係視情況經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素、C
1-6
烷基、C
1-6
鹵烷基及C
1-6
烷氧基之基團取代的-CH
2
-苯基，且R
4
係-CH
2
CH(CH
3
)CH
2
C(O)OH。 在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-OR
3
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-OR
3
且R
3
係-(CR
6
R
7
)
m
-R
8
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)OR
9
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)OR
9
且R
9
係H。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)OR
9
且R
9
係C
1-6
烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)OR
9
且R
9
係-CH
3
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)OR
9
且R
9
係-CH
2
CH
3
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)R
10
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)R
10
且R
10
係-NHSO
2
R
21
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)R
10
，R
10
係-NHSO
2
R
21
，且R
21
係C
1-6
烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)R
10
，R
10
係-NHSO
2
R
21
，且R
21
係C
3-6
環烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)O-(CR
12
R
13
)-OC(O)R
11
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)O-(CR
12
R
13
)-OC(O)R
11
且R
11
係C
1-6
烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)O-(CR
12
R
13
)-OC(O)R
11
且R
11
係C
1-6
烷氧基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-OR
3
且R
3
係-CH
2
C(O)OH。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-OR
3
且R
3
係-CH
2
CH
2
C(O)OH。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-OR
3
且R
3
係
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-OR
3
且R
3
係
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-OR
3
且R
3
係-CH
2
CH
2
CH
2
C(O)OH。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-OR
3
且R
3
係-CH
2
CH(CH
3
)CH
2
C(O)OH。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-OR
3
且R
3
係-CH
2
CH
2
C(O)OCH
3
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-OR
3
且R
3
係-CH
2
CH
2
C(O)OCH
2
CH
3
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-OR
3
且R
3
係-CH
2
CH
2
C(O)OC(CH
3
)
3
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-OR
3
且R
3
係-CH
2
CH
2
CH
2
C(O)OCH
3
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-OR
3
且R
3
係-CH
2
CH
2
CH
2
C(O)OCH
2
CH
3
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-OR
3
且R
3
係-CH
2
CH
2
CH
2
C(O)OC(CH
3
)
3
。 在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-OR
3
且R
3
係-(CR
6
R
7
)
p
-Y-(CR
6
R
7
)
q
-R
8
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-OR
3
，R
3
係-(CR
6
R
7
)
p
-Y-(CR
6
R
7
)
q
-R
8
，且各R
6
及R
7
各自獨立地選自H及C
1-6
烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-OR
3
，R
3
係-(CR
6
R
7
)
p
-Y-(CR
6
R
7
)
q
-R
8
，且各R
6
及R
7
係H。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-OR
3
，R
3
係-(CR
6
R
7
)
p
-Y-(CR
6
R
7
)
q
-R
8
，且Y係-O-。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-OR
3
，R
3
係-(CR
6
R
7
)
p
-Y-(CR
6
R
7
)
q
-R
8
，且Y係-N(R
22
)-。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-OR
3
，R
3
係-(CR
6
R
7
)
p
-Y-(CR
6
R
7
)
q
-R
8
，Y係-N(R
22
)-，且R
22
係-SO
2
R
23
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中q係1。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中p係2。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)OR
9
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)OR
9
且R
9
係H。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)OR
9
且R
9
係C
1-6
烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)OR
9
且R
9
係-CH
3
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)OR
9
且R
9
係-CH
2
CH
3
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)R
10
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)R
10
且R
10
係-NHSO
2
R
21
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)R
10
，R
10
係-NHSO
2
R
21
，且R
21
係C
1-6
烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)R
10
，R
10
係-NHSO
2
R
21
，且R
21
係C
3-6
環烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)O-(CR
12
R
13
)-OC(O)R
11
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)O-(CR
12
R
13
)-OC(O)R
11
且R
11
係C
1-6
烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)O-(CR
12
R
13
)-OC(O)R
11
且R
11
係C
1-6
烷氧基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-OR
3
且R
3
係-CH
2
CH
2
OCH
2
C(O)OH。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
-OR
3
且R
3
係-CH
2
CH
2
N(SO
2
CH
3
)CH
2
C(O)OH。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-OR
3
且R
3
係-CH
2
CH
2
CH
2
C(O)OCH(CH
3
)OC(O)OCH
2
CH
3
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-OR
3
且R
3
係-CH
2
CH
2
CH
2
C(O)OCH(CH
3
)OC(O)OCH(CH
3
)
2
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-OR
3
且R
3
係-CH
2
CH
2
CH
2
C(O)OCH
2
OC(O)OC(CH
3
)
3
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-OR
3
且R
3
係-CH
2
CH
2
CH
2
C(O)OCH(CH
3
)OC(O)CH(CH
3
)
2
。 在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-OR
3
且R
3
係-(CR
6
R
7
)
t
-C
3-6
環烷基-R
8
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-OR
3
，R
3
係-(CR
6
R
7
)
t
-C
3-6
環烷基-R
8
，且t係0。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-OR
3
，R
3
係-(CR
6
R
7
)
t
-C
3-6
環烷基-R
8
，且t係1。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-OR
3
，R
3
係-(CR
6
R
7
)
t
-C
3-6
環烷基-R
8
，且t係2。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-OR
3
且R
3
係-環丙基-C(O)OH。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-OR
3
且R
3
係-環丁基-C(O)OH。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-OR
3
且R
3
係-環戊基-C(O)OH。 在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-R
14
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-R
14
且R
14
係-(CR
15
R
16
)
m
-R
8
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
14
係-(CR
15
R
16
)
m
-R
8
且m係1。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
14
係-(CR
15
R
16
)
m
-R
8
且m係2。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
14
係-(CR
15
R
16
)
m
-R
8
且m係3。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
14
係-(CR
15
R
16
)
m
-R
8
且m係4。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)OR
9
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)OR
9
且R
9
係H。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)OR
9
且R
9
係C
1-6
烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)OR
9
且R
9
係-CH
3
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)OR
9
且R
9
係-CH
2
CH
3
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)R
10
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)R
10
且R
10
係-NHSO
2
R
21
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)R
10
，R
10
係-NHSO
2
R
21
，且R
21
係C
1-6
烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)R
10
，R
10
係-NHSO
2
R
21
，且R
21
係C
3-6
環烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)O-(CR
12
R
13
)-OC(O)R
11
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)O-(CR
12
R
13
)-OC(O)R
11
且R
11
係C
1-6
烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)O-(CR
12
R
13
)-OC(O)R
11
且R
11
係C
1-6
烷氧基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-R
14
且R
14
係-CH
2
C(O)OH。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-R
14
且R
14
係-CH
2
CH
2
C(O)OH。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-R
14
且R
14
係-CH
2
CH
2
CH
2
C(O)OH。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-R
14
且R
14
係-CH
2
CH
2
CH
2
CH
2
C(O)OH。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-R
14
且R
14
係-CH
2
CH(CH
3
)CH
2
C(O)OH。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-R
14
且R
14
係-CH
2
CH
2
C(O)OCH
3
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-R
14
且R
14
係-CH
2
CH
2
C(O)OCH
2
CH
3
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-R
14
且R
14
係-CH
2
CH
2
C(O)OC(CH
3
)
3
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-R
14
且R
14
係-CH
2
CH
2
CH
2
C(O)OCH
3
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-R
14
且R
14
係-CH
2
CH
2
CH
2
C(O)OCH
2
CH
3
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-R
14
且R
14
係-CH
2
CH
2
CH
2
C(O)OC(CH
3
)
3
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-R
14
且R
14
係-CH
2
CH
2
CH
2
CH
2
C(O)OCH
3
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-R
14
且R
14
係-CH
2
CH
2
CH
2
CH
2
C(O)OCH
2
CH
3
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-R
14
且R
14
係-CH
2
CH
2
CH
2
CH
2
C(O)OC(CH
3
)
3
。 在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-R
14
且R
14
係-(CR
6
R
7
)
p
-Y-(CR
6
R
7
)
q
-R
8
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-R
14
，R
14
係-(CR
6
R
7
)
p
-Y-(CR
6
R
7
)
q
-R
8
，且各R
6
及R
7
各自獨立地選自H及C
1-6
烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-R
14
，R
14
係-(CR
6
R
7
)
p
-Y-(CR
6
R
7
)
q
-R
8
，且各R
6
及R
7
係H。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-R
14
，R
14
係-(CR
6
R
7
)
p
-Y-(CR
6
R
7
)
q
-R
8
，且Y係-O-。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-R
14
，R
14
係-(CR
6
R
7
)
p
-Y-(CR
6
R
7
)
q
-R
8
，且Y係-N(R
22
)-。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-R
14
，R
14
係-(CR
6
R
7
)
p
-Y-(CR
6
R
7
)
q
-R
8
，Y係-N(R
22
)-，且R
22
係-SO
2
R
23
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中q係1。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中p係2。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)OR
9
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)OR
9
且R
9
係H。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)OR
9
且R
9
係C
1-6
烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)OR
9
且R
9
係-CH
3
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)OR
9
且R
9
係-CH
2
CH
3
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)R
10
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)R
10
且R
10
係-NHSO
2
R
21
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)R
10
，R
10
係-NHSO
2
R
21
，且R
21
係C
1-6
烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)R
10
，R
10
係-NHSO
2
R
21
，且R
21
係C
3-6
環烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)O-(CR
12
R
13
)-OC(O)R
11
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)O-(CR
12
R
13
)-OC(O)R
11
且R
11
係C
1-6
烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)O-(CR
12
R
13
)-OC(O)R
11
且R
11
係C
1-6
烷氧基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-R
14
且R
14
係-CH
2
CH
2
OCH
2
C(O)OH。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-R
14
且R
14
係-CH
2
CH
2
N(SO
2
CH
3
)CH
2
C(O)OH。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-R
14
且R
14
係-CH
2
CH
2
CH
2
C(O)OCH(CH
3
)OC(O)OCH
2
CH
3
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-R
14
且R
14
係-CH
2
CH
2
CH
2
C(O)OCH(CH
3
)OC(O)OCH(CH
3
)
2
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-R
14
且R
14
係-CH
2
CH
2
CH
2
C(O)OCH
2
OC(O)OC(CH
3
)
3
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-R
14
且R
14
係-CH
2
CH
2
CH
2
C(O)OCH(CH
3
)OC(O)CH(CH
3
)
2
。 在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-C
C-(CR
6
R
7
)-R
8
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-C
C-(CR
6
R
7
)-R
8
且R
6
及R
7
獨立地選自H及C
1-6
烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-C
C-(CR
6
R
7
)-R
8
且R
6
及R
7
各自獨立地係C
1-6
烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係-C
C-(CR
6
R
7
)-R
8
且R
6
及R
7
係-CH
3
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)OR
9
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)OR
9
且R
9
係H。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)OR
9
且R
9
係C
1-6
烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)OR
9
且R
9
係-CH
3
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)OR
9
且R
9
係-CH
2
CH
3
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)R
10
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)R
10
且R
10
係-NHSO
2
R
21
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)R
10
，R
10
係-NHSO
2
R
21
，且R
21
係C
1-6
烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)R
10
，R
10
係-NHSO
2
R
21
，且R
21
係C
3-6
環烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)O-(CR
12
R
13
)-OC(O)R
11
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)O-(CR
12
R
13
)-OC(O)R
11
且R
11
係C
1-6
烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)O-(CR
12
R
13
)-OC(O)R
11
且R
11
係C
1-6
烷氧基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
1
係
。 在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係0、1、2或3。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係0、1或2。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1或2。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係0或1。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係0。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係2。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係3。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係4。 在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R
2
係鹵素、C
1-6
烷基、C
1-6
鹵烷基或-OR
17
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R
2
獨立地選自C
1-6
烷基、鹵素、-CN或C
1-6
鹵烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R
2
係鹵素、C
1-6
烷基或C
1-6
鹵烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R
2
係鹵素。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R
2
係-Cl。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R
2
係-F。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R
2
係C
1-6
烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R
2
係-CH
3
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R
2
係C
1-6
鹵烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R
2
係-CF
3
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R
2
係C
1-6
烷氧基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R
2
係-OCH
3
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R
2
係C
1-6
鹵烷氧基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R
2
係-OCF
3
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R
2
係-OH。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R
2
係-CN。 在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係2且各R
2
獨立地係鹵素、C
1-6
烷基、C
1-6
鹵烷基或-OR
17
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係2且各R
2
獨立地係鹵素、C
1-6
烷基、C
1-6
鹵烷基、C
1-6
烷氧基、-OCF
3
或-CN。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係2且各R
2
獨立地係鹵素、C
1-6
烷基、C
1-6
鹵烷基、C
1-6
烷氧基或-OCF
3
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係2且各R
2
獨立地係鹵素、C
1-6
烷基、C
1-6
鹵烷基或-OCF
3
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係2且各R
2
獨立地係鹵素、C
1-6
烷基或C
1-6
鹵烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係2且各R
2
獨立地係鹵素或C
1-6
鹵烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係2且各R
2
獨立地係鹵素或C
1-6
烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係2且各R
2
獨立地係鹵素。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係2且各R
2
獨立地係C
1-6
烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係2且各R
2
獨立地係C
1-6
鹵烷基。 在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係3且各R
2
獨立地係鹵素、C
1-6
烷基、C
1-6
鹵烷基、C
1-6
烷氧基、C
1-6
鹵烷氧基、-OH或-CN。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係3且各R
2
獨立地係鹵素、C
1-6
烷基、C
1-6
鹵烷基、C
1-6
烷氧基、-OCF
3
或-CN。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係3且各R
2
獨立地係鹵素、C
1-6
烷基、C
1-6
鹵烷基、C
1-6
烷氧基或-OCF
3
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係3且各R
2
獨立地係鹵素、C
1-6
烷基、C
1-6
鹵烷基或-OCF
3
。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係3且各R
2
獨立地係鹵素、C
1-6
烷基或C
1-6
鹵烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係3且各R
2
獨立地係鹵素或C
1-6
鹵烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係3且各R
2
獨立地係鹵素或C
1-6
烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係3且各R
2
獨立地係鹵素。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係3且各R
2
獨立地係C
1-6
烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係3且各R
2
獨立地係C
1-6
鹵烷基。 在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係4且各R
2
獨立地係鹵素、C
1-6
烷基、C
1-6
鹵烷基及-OR
17
。 在一些實施例中係式(Ia)化合物：
式(Ia)； 其中： 各R
2
獨立地選自C
1-6
烷基、鹵素、-CN、C
1-6
鹵烷基、-C
1-6
烷基(雜環烷基)、-OR
17
及-C(O)NR
18
R
19
； R
4'
係-(CR
6
R
7
)
m
-R
8'
、-(CR
6
R
7
)
p
-Y-(CR
6
R
7
)
q
-R
8
、-C
4-6
烷基-C(O)OH、-C
3-6
環烷基-C(O)OH或-C
1-6
烷基-C
3-6
環烷基-C(O)OH； Y係-O-或-N(R
22
)-； 各R
6
及R
7
各自獨立地選自H、F及C
1-6
烷基；或R
6
及R
7
連同其等所連接之碳一起形成C
3-6
環烷基環； R
8
係-C(O)OR
9
、-C(O)R
10
或-C(O)O-(CR
12
R
13
)-OC(O)R
11
； R
8'
係-C(O)OR
9'
、-C(O)R
10'
或-C(O)O-(CR
12
R
13
)-OC(O)R
11
； R
9
係H或C
1-6
烷基； R
9'
係C
1-6
烷基； R
10
係C
1-6
烷基或-NHSO
2
R
21
； R
10'
係C
2-6
烷基或-NHSO
2
R
21
； R
11
係C
1-6
烷基或C
1-6
烷氧基； R
12
及R
13
各自獨立地係H或C
1-6
烷基； 各R
17
獨立地選自H、C
1-6
烷基、C
1-6
鹵烷基及C
3-6
環烷基； 各R
18
及R
19
各自獨立地選自H、C
1-6
烷基、C
3-6
環烷基、芳基及雜芳基；或R
18
及R
19
連同其等所連接之氮一起形成視情況經一個、兩個或三個R
20
取代之雜環烷基環； 各R
20
獨立地選自鹵素、C
1-6
烷基、C
1-6
鹵烷基、側氧基、-CN及C
3-6
環烷基； R
21
係C
1-6
烷基或C
3-6
環烷基； R
22
係H、C
1-6
烷基或-SO
2
R
23
； R
23
係C
1-6
烷基； m係1、2、3或4； n係0、1、2、3或4； p係2、3或4；且 q係1、2或3； 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
4'
係-(CR
6
R
7
)
m
-R
8'
。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
4'
係-(CR
6
R
7
)
m
-R
8'
且各R
6
及R
7
各自獨立地選自H及C
1-6
烷基。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
4'
係-(CR
6
R
7
)
m
-R
8'
且各R
6
及R
7
係H。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中m係1、2或3。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中m係1。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中m係2。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中m係3。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中m係4。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8'
係-C(O)OR
9'
。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8'
係-C(O)OR
9'
且R
9'
係-CH
3
。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8'
係-C(O)OR
9'
且R
9'
係-CH
2
CH
3
。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8'
係-C(O)R
10'
。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8'
係-C(O)R
10'
且R
10'
係-NHSO
2
R
21
。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8'
係-C(O)R
10'
，R
10'
係-NHSO
2
R
21
，且R
21
係C
1-6
烷基。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8'
係-C(O)R
10'
，R
10'
係-NHSO
2
R
21
，且R
21
係C
3-6
環烷基。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8'
係-C(O)O-(CR
12
R
13
)-OC(O)R
11
。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8'
係-C(O)O-(CR
12
R
13
)-OC(O)R
11
且R
11
係C
1-6
烷基。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8'
係-C(O)O-(CR
12
R
13
)-OC(O)R
11
且R
11
係C
1-6
烷氧基。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
4'
係-CH
2
CH
2
C(O)OCH
3
。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
4'
係-CH
2
CH
2
C(O)OCH
2
CH
3
。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
4'
係-CH
2
CH
2
C(O)OC(CH
3
)
3
。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
4'
係-CH
2
CH
2
CH
2
C(O)OCH
3
。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
4'
係-CH
2
CH
2
CH
2
C(O)OCH
2
CH
3
。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
4'
係-CH
2
CH
2
CH
2
C(O)OC(CH
3
)
3
。 在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
4'
係-(CR
6
R
7
)
p
-Y-(CR
6
R
7
)
q
-R
8
。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
4'
係-(CR
6
R
7
)
p
-Y-(CR
6
R
7
)
q
-R
8
且各R
6
及R
7
各自獨立地選自H及C
1-6
烷基。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
4'
係-(CR
6
R
7
)
p
-Y-(CR
6
R
7
)
q
-R
8
且各R
6
及R
7
係H。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
4'
係-(CR
6
R
7
)
p
-Y-(CR
6
R
7
)
q
-R
8
且Y係-O-。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
4'
係-(CR
6
R
7
)
p
-Y-(CR
6
R
7
)
q
-R
8
且Y係-N(R
22
)-。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
4'
係-(CR
6
R
7
)
p
-Y-(CR
6
R
7
)
q
-R
8
，Y係-N(R
22
)-，且R
22
係-SO
2
R
23
。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中q係1。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中p係2。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)OR
9
。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)OR
9
且R
9
係H。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)OR
9
且R
9
係C
1-6
烷基。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)OR
9
且R
9
係-CH
3
。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)OR
9
且R
9
係-CH
2
CH
3
。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)R
10
。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)R
10
且R
10
係-NHSO
2
R
21
。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)R
10
，R
10
係-NHSO
2
R
21
，且R
21
係C
1-6
烷基。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)R
10
，R
10
係-NHSO
2
R
21
，且R
21
係C
3-6
環烷基。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)O-(CR
12
R
13
)-OC(O)R
11
。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)O-(CR
12
R
13
)-OC(O)R
11
且R
11
係C
1-6
烷基。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
8
係-C(O)O-(CR
12
R
13
)-OC(O)R
11
且R
11
係C
1-6
烷氧基。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
4'
係-CH
2
CH
2
OCH
2
C(O)OH。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
4'
係-CH
2
CH
2
N(SO
2
CH
3
)CH
2
C(O)OH。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
4'
係-CH
2
CH
2
CH
2
C(O)OCH(CH
3
)OC(O)OCH
2
CH
3
。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
4'
係-CH
2
CH
2
CH
2
C(O)OCH(CH
3
)OC(O)OCH(CH
3
)
2
。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
4'
係-CH
2
CH
2
CH
2
C(O)OCH
2
OC(O)OC(CH
3
)
3
。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
4'
係-CH
2
CH
2
CH
2
C(O)OCH(CH
3
)OC(O)CH(CH
3
)
2
。 在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
4'
係-C
4-6
烷基-C(O)OH。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
4'
係-CH
2
CH
2
CH
2
CH
2
C(O)OH。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
4'
係-CH
2
CH(CH
3
)CH
2
C(O)OH。 在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
4'
係-C
3-6
環烷基-C(O)OH。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
4'
係-C
1-6
烷基-C
3-6
環烷基-C(O)OH。 在式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，其中n係0、1、2或3。在式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，其中n係0、1或2。在式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，其中n係1或2。在式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，其中n係0或1。在式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，其中n係0。在式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，其中n係1。在式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，其中n係2。在式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，其中n係3。在式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，其中n係4。 在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R
2
係鹵素、C
1-6
烷基、C
1-6
鹵烷基或-OR
17
。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R
2
獨立地選自C
1-6
烷基、鹵素、-CN或C
1-6
鹵烷基。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R
2
係鹵素、C
1-6
烷基或C
1-6
鹵烷基。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R
2
係鹵素。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R
2
係-Cl。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R
2
係-F。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R
2
係C
1-6
烷基。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R
2
係-CH
3
。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R
2
係C
1-6
鹵烷基。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R
2
係-CF
3
。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R
2
係C
1-6
烷氧基。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R
2
係-OCH
3
。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R
2
係C
1-6
鹵烷氧基。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R
2
係-OCF
3
。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R
2
係-OH。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1且R
2
係-CN。 在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係2且各R
2
獨立地係鹵素、C
1-6
烷基、C
1-6
鹵烷基或-OR
17
。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係2且各R
2
獨立地係鹵素、C
1-6
烷基、C
1-6
鹵烷基、C
1-6
烷氧基、-OCF
3
或-CN。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係2且各R
2
獨立地係鹵素、C
1-6
烷基、C
1-6
鹵烷基、C
1-6
烷氧基或-OCF
3
。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係2且各R
2
獨立地係鹵素、C
1-6
烷基、C
1-6
鹵烷基或-OCF
3
。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係2且各R
2
獨立地係鹵素、C
1-6
烷基或C
1-6
鹵烷基。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係2且各R
2
獨立地係鹵素或C
1-6
鹵烷基。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係2且各R
2
獨立地係鹵素或C
1-6
烷基。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係2且各R
2
獨立地係鹵素。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係2且各R
2
獨立地係C
1-6
烷基。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係2且各R
2
獨立地係C
1-6
鹵烷基。 在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係3且各R
2
獨立地係鹵素、C
1-6
烷基、C
1-6
鹵烷基、C
1-6
烷氧基、C
1-6
鹵烷氧基、-OH或-CN。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係3且各R
2
獨立地係鹵素、C
1-6
烷基、C
1-6
鹵烷基、C
1-6
烷氧基、-OCF
3
或-CN。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係3且各R
2
獨立地係鹵素、C
1-6
烷基、C
1-6
鹵烷基、C
1-6
烷氧基或-OCF
3
。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係3且各R
2
獨立地係鹵素、C
1-6
烷基、C
1-6
鹵烷基或-OCF
3
。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係3且各R
2
獨立地係鹵素、C
1-6
烷基或C
1-6
鹵烷基。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係3且各R
2
獨立地係鹵素或C
1-6
鹵烷基。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係3且各R
2
獨立地係鹵素或C
1-6
烷基。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係3且各R
2
獨立地係鹵素。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係3且各R
2
獨立地係C
1-6
烷基。在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係3且各R
2
獨立地係C
1-6
鹵烷基。 在一些實施例中係式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係4且各R
2
獨立地係鹵素、C
1-6
烷基、C
1-6
鹵烷基及-OR
17
。 在一些實施例中係式(Ib)化合物：
式(Ib)； 其中： 各R
2
獨立地選自C
1-6
烷基、鹵素、-CN、C
1-6
鹵烷基、-C
1-6
烷基(雜環烷基)、-OR
17
及-C(O)NR
18
R
19
； R
3
係-(CR
6
R
7
)
m
-R
8
、-(CR
6
R
7
)
p
-Y-(CR
6
R
7
)
q
-R
8
或-(CR
6
R
7
)
t
-C
3-6
環烷基-R
8
； Y係-O-或-N(R
22
)-； 各R
6
及R
7
各自獨立地選自H、F及C
1-6
烷基；或R
6
及R
7
連同其等所連接之碳一起形成C
3-6
環烷基環； R
8
係-C(O)OR
9
、-C(O)R
10
或-C(O)O-(CR
12
R
13
)-OC(O)R
11
； R
9
係H或C
1-6
烷基； R
10
係C
1-6
烷基或-NHSO
2
R
21
； R
11
係C
1-6
烷基或C
1-6
烷氧基； R
12
及R
13
各自獨立地係H或C
1-6
烷基； 各R
17
獨立地選自H、C
1-6
烷基、C
1-6
鹵烷基及C
3-6
環烷基； 各R
18
及R
19
各自獨立地選自H、C
1-6
烷基、C
3-6
環烷基、芳基及雜芳基；或R
18
及R
19
連同其等所連接之氮一起形成視情況經一個、兩個或三個R
20
取代之雜環烷基環； 各R
20
獨立地選自鹵素、C
1-6
烷基、C
1-6
鹵烷基、側氧基、-CN及C
3-6
環烷基； R
21
係C
1-6
烷基或C
3-6
環烷基； R
22
係H、C
1-6
烷基或-SO
2
R
23
； R
23
係C
1-6
烷基； m係1、2、3或4； n係0、1、2、3或4； p係2、3或4； q係1、2或3；且 t係0、1或2； 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 在一些實施例中係其中R
3
為-(CR
6
R
7
)
m
-R
8
之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R
8
為-C(O)OR
9
之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R
8
為-C(O)OR
9
且R
9
為H之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R
8
為-C(O)OR
9
且R
9
為C
1-6
烷基之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R
8
為-C(O)OR
9
且R
9
為-CH
3
之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R
8
為-C(O)OR
9
且R
9
為-CH
2
CH
3
之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R
8
為-C(O)R
10
之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R
8
為-C(O)R
10
且R
10
為-NHSO
2
R
21
之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R
8
為-C(O)R
10
、R
10
為-NHSO
2
R
21
，且R
21
為C
1-6
烷基之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R
8
為-C(O)R
10
、R
10
為-NHSO
2
R
21
，且R
21
為C
3-6
環烷基之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R
8
為-C(O)O-(CR
12
R
13
)-OC(O)R
11
之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R
8
為-C(O)O-(CR
12
R
13
)-OC(O)R
11
且R
11
為C
1-6
烷基之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R
8
為-C(O)O-(CR
12
R
13
)-OC(O)R
11
且R
11
為C
1-6
烷氧基之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R
3
為-CH
2
C(O)OH之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R
3
係-CH
2
CH
2
C(O)OH之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R
1
為-OR
3
且R
3
為
之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物 。在一些實施例中係其中R
1
為-OR
3
且R
3
為
之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R
3
係-CH
2
CH
2
CH
2
C(O)OH。在一些實施例中係其中R
3
為-CH
2
CH(CH
3
)CH
2
C(O)OH之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R
3
為-CH
2
CH
2
C(O)OCH
3
之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R
3
為-CH
2
CH
2
C(O)OCH
2
CH
3
之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R
3
為-CH
2
CH
2
C(O)OC(CH
3
)
3
之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R
3
為-CH
2
CH
2
CH
2
C(O)OCH
3
之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R
3
為-CH
2
CH
2
CH
2
C(O)OCH
2
CH
3
之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R
3
為-CH
2
CH
2
CH
2
C(O)OC(CH
3
)
3
之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 在一些實施例中係其中R
3
為-(CR
6
R
7
)
p
-Y-(CR
6
R
7
)
q
-R
8
式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R
3
為-(CR
6
R
7
)
p
-Y-(CR
6
R
7
)
q
-R
8
且各R
6
及R
7
各自獨立地選自H及C
1-6
烷基之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R
3
為-(CR
6
R
7
)
p
-Y-(CR
6
R
7
)
q
-R
8
且各R
6
及R
7
為H之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R
3
為-(CR
6
R
7
)
p
-Y-(CR
6
R
7
)
q
-R
8
且Y為-O-之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R
3
為-(CR
6
R
7
)
p
-Y-(CR
6
R
7
)
q
-R
8
且Y為-N(R
22
)-之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R
3
為-(CR
6
R
7
)
p
-Y-(CR
6
R
7
)
q
-R
8
、Y為-N(R
22
)-，且R
22
為-SO
2
R
23
之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中q為1之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中p為2之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R
8
為-C(O)OR
9
之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R
8
為-C(O)OR
9
且R
9
為H之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R
8
為-C(O)OR
9
且R
9
為C
1-6
烷基之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R
8
為-C(O)OR
9
且R
9
為-CH
3
之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R
8
為-C(O)OR
9
且R
9
為-CH
2
CH
3
式之(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R
8
為-C(O)R
10
之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R
8
為-C(O)R
10
且R
10
為-NHSO
2
R
21
之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R
8
為-C(O)R
10
、R
10
為-NHSO
2
R
21
，且R
21
為C
1-6
烷基之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R
8
為-C(O)R
10
、R
10
為-NHSO
2
R
21
，且R
21
為C
3-6
環烷基之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R
8
為-C(O)O-(CR
12
R
13
)-OC(O)R
11
之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R
8
為-C(O)O-(CR
12
R
13
)-OC(O)R
11
且R
11
為C
1-6
烷基之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R
8
為-C(O)O-(CR
12
R
13
)-OC(O)R
11
且R
11
為C
1-6
烷氧基之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R
3
為-CH
2
CH
2
OCH
2
C(O)OH之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R
3
為-CH
2
CH
2
N(SO
2
CH
3
)CH
2
C(O)OH之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R
3
為-CH
2
CH
2
CH
2
C(O)OCH(CH
3
)OC(O)OCH
2
CH
3
之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R
3
為-CH
2
CH
2
CH
2
C(O)OCH(CH
3
)OC(O)OCH(CH
3
)
2
之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R
3
為-CH
2
CH
2
CH
2
C(O)OCH
2
OC(O)OC(CH
3
)
3
之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R
3
為-CH
2
CH
2
CH
2
C(O)OCH(CH
3
)OC(O)CH(CH
3
)
2
之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 在一些實施例中係其中R
3
為-(CR
6
R
7
)
t
-C
3-6
環烷基-R
8
之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R
3
為-(CR
6
R
7
)
t
-C
3-6
環烷基-R
8
且t為0之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R
3
為-(CR
6
R
7
)
t
-C
3-6
環烷基-R
8
且t為1之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R
3
為-(CR
6
R
7
)
t
-C
3-6
環烷基-R
8
且t為2之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R
3
為-環丙基-C(O)OH之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R
3
為-環丁基-C(O)OH之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R
3
為-環戊基-C(O)OH之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 在式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，其中n係0、1、2或3。在式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，其中n係0、1或2。在式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，其中n係1或2。在式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，其中n係0或1。在式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，其中n係0。在式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，其中n係1。在式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，其中n係2。在式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，其中n係3。在式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，其中n係4。 在一些實施例中係其中n為1且R
2
為鹵素、C
1-6
烷基、C
1-6
鹵烷基或-OR
17
之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中n為1且R
2
獨立地選自C
1-6
烷基、鹵素、-CN或C
1-6
鹵烷基之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中n為1且R
2
為鹵素、C
1-6
烷基或C
1-6
鹵烷基之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中n為1且R
2
為鹵素之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中n為1且R
2
為-Cl之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中n為1且R
2
為-F之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中n為1且R
2
為C
1-6
烷基之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中n為1且R
2
為-CH
3
之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中n為1且R
2
為C
1-6
鹵烷基之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中n為1且R
2
為-CF
3
之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中n為1且R
2
為C
1-6
烷氧基之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中n為1且R
2
為-OCH
3
之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中n為1且R
2
為C
1-6
鹵烷氧基之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中n為1且R
2
為-OCF
3
之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中n為1且R
2
為-OH之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中n為1且R
2
為-CN之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 在一些實施例中係其中n為2且各R
2
獨立地係鹵素、C
1-6
烷基、C
1-6
鹵烷基或-OR
17
之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中n為2且各R
2
獨立地係鹵素、C
1-6
烷基、C
1-6
鹵烷基、C
1-6
烷氧基、-OCF
3
或-CN之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中n為2且各R
2
獨立地係鹵素、C
1-6
烷基、C
1-6
鹵烷基、C
1-6
烷氧基或-OCF
3
之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中n為2且各R
2
獨立地係鹵素、C
1-6
烷基、C
1-6
鹵烷基或-OCF
3
之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中n為2且各R
2
獨立地係鹵素、C
1-6
烷基或C
1-6
鹵烷基之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中n為2且各R
2
獨立地係鹵素或C
1-6
鹵烷基之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中n為2且各R
2
獨立地係鹵素或C
1-6
烷基之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中n為2且各R
2
獨立地係鹵素之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中n為2且各R
2
獨立地係C
1-6
烷基之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中n為2且各R
2
獨立地係C
1-6
鹵烷基之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 在一些實施例中係其中n為3且各R
2
獨立地係鹵素、C
1-6
烷基、C
1-6
鹵烷基、C
1-6
烷氧基、C
1-6
鹵烷氧基、-OH或-CN之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中n為3且各R
2
獨立地係鹵素、C
1-6
烷基、C
1-6
鹵烷基、C
1-6
烷氧基、-OCF
3
或-CN之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中n為3且各R
2
獨立地係鹵素、C
1-6
烷基、C
1-6
鹵烷基、C
1-6
烷氧基或-OCF
3
之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中n為3且各R
2
獨立地係鹵素、C
1-6
烷基、C
1-6
鹵烷基或-OCF
3
之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中n為3且各R
2
獨立地係鹵素、C
1-6
烷基或C
1-6
鹵烷基之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中n為3且各R
2
獨立地係鹵素或C
1-6
鹵烷基之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中n為3且各R
2
獨立地係鹵素或C
1-6
烷基之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中n為3且各R
2
獨立地係鹵素之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中n為3且各R
2
獨立地係C
1-6
烷基之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中n為3且各R
2
獨立地係C
1-6
鹵烷基之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 在一些實施例中係其中n為4且各R
2
獨立地係鹵素、C
1-6
烷基、C
1-6
鹵烷基及-OR
17
之式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 本文所提供之其他實施例包括上文所闡述之特定實施例中之一或多者之組合。 在一些實施例中，本文所揭示之化合物具有表1中所提供之結構。 表1
在一些實施例中，本文所揭示之化合物係選自：
；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
化合物之製備
本文所述之反應中所用的化合物係以市售化學品及/或化學文獻中所述之化合物為起始物質，根據已知有機合成技術製得。「市售化學品」獲自標準商業來源，包括Acros Organics (Geel, Belgium)、Aldrich Chemical (Milwaukee, WI，包括Sigma Chemical及Fluka)、Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, UK)、Ark Pharm, Inc. (Libertyville, IL)、Avocado Research (Lancashire, U.K.)、BDH Inc. (Toronto, Canada)、Bionet (Cornwall, U.K.)、Chemservice Inc. (West Chester, PA)、Combi-blocks (San Diego, CA)、Crescent Chemical Co. (Hauppauge, NY)、eMolecules (San Diego, CA)、Fisher Scientific Co. (Pittsburgh, PA)、Fisons Chemicals (Leicestershire, UK)、Frontier Scientific (Logan, UT)、ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa, CA)、Key Organics (Cornwall, U.K.)、Lancaster Synthesis (Windham, NH)、Matrix Scientific (Columbia, SC)、Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall, U.K.)、Parish Chemical Co. (Orem, UT)、Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury, CN)、Polyorganix (Houston, TX)、Pierce Chemical Co. (Rockford, IL)、Riedel de Haen AG (Hanover, Germany)、Ryan Scientific, Inc. (Mount Pleasant, SC)、Spectrum Chemicals (Gardena, CA)、Sundia Meditech (Shanghai, China)、TCI America (Portland, OR)、Trans World Chemicals, Inc. (Rockville, MD)及WuXi (Shanghai, China)。 詳述適用於製備本文所述之化合物的反應物之合成或提及描述該製備之文章的適合參考書及論文包括例如「Synthetic Organic Chemistry」, John Wiley & Sons, Inc., New York；S. R. Sandler等人, 「Organic Functional Group Preparations」, 第2版, Academic Press, New York, 1983；H. O. House, 「Modern Synthetic Reactions」, 第2版, W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972；T. L. Gilchrist, 「Heterocyclic Chemistry」, 第2版, John Wiley & Sons, New York, 1992；J. March, 「Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure」, 第4版, Wiley-Interscience, New York, 1992。詳述適用於製備本文所述之化合物的反應物之合成或提及描述該製備之文章的額外適合參考書及論文包括例如Fuhrhop, J.及Penzlin G. 「Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials」, 第二版修訂增補版(1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5；Hoffman, R.V. 「Organic Chemistry, An Intermediate Text」 (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5；Larock, R. C. 「Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations」 第2版 (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4；March, J. 「Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure」 第4版 (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2；Otera, J. (編者) 「Modern Carbonyl Chemistry」 (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1；Patai, S. 「Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups」 (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9；Solomons, T. W. G. 「Organic Chemistry」 第7版 (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0；Stowell, J.C., 「Intermediate Organic Chemistry」 第2版 (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2；「Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia」 (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, 8卷；「Organic Reactions」 (1942-2000) John Wiley & Sons, 超過55卷；及「Chemistry of Functional Groups」 John Wiley & Sons, 73卷。 亦經由已知化學品之索引以及經由線上資料庫(美國化學學會(American Chemical Society), Washington, D.C.，可聯繫該等資料庫獲得更多細節)鑑別特定的及類似的反應物，該等索引係由美國化學學會之化學摘要服務社(Chemical Abstract Service)製備，可在大部分公共圖書館及大學圖書館獲得。已為人所知曉的但商業上還未提供的化學品視情況由定製化學合成機構製備，其中標準化學品供應機構(例如以上所列的彼等機構)中之多者提供定製合成服務。關於本文所述之哌嗪胺基甲酸酯之醫藥鹽的製備及選擇的參考文獻係P. H. Stahl及C. G. Wermuth 「Handbook of Pharmaceutical Salts」, Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002。
本文所揭示之化合物的其他形式 異構體
此外，在一些實施例中，本文所述之化合物以幾何異構體形式存在。在一些實施例中，本文所述之化合物具有一或多個雙鍵。本文所展現之化合物包括所有順式、反式、同側、對側、E型(entgegen，
E
)及Z型(zusammen，
Z
)異構體以及其相應混合物。在一些情況下，化合物以互變異構體形式存在。本文所述之化合物包括本文所述之式內的所有可能的互變異構體。在一些情況下，本文所述之化合物具有一或多個對掌性中心且各中心以R組態或S組態存在。本文所述之化合物包括所有非對映異構、對映異構及差向異構形式以及其相應混合物。在本文所提供之化合物及方法的額外實施例中，由單一製備步驟、組合或互變產生之對映異構體及/或非對映異構體之混合物適用於本文所述之應用。在一些實施例中，本文所述之化合物係以外消旋混合物之對掌性層析解析，以光學純對映異構體形式製備。在一些實施例中，本文所述之化合物藉由使化合物之外消旋混合物與光學活性解析劑反應形成非對映異構化合物對，分離非對映異構體且回收光學純對映異構體，以其個別立體異構體形式製備。在一些實施例中，可解離的複合物係較佳的(例如結晶非對映異構鹽)。在一些實施例中，非對映異構體具有不同的物理特性(例如熔點、沸點、溶解度、反應性等)且利用此等不同點進行分離。在一些實施例中，非對映異構體係以對掌性層析法分離或較佳係以基於溶解度差異之分離/解析技術分離。在一些實施例中，隨後藉由任何不會造成外消旋化的實用手段連同解析劑一起回收光學純對映異構體。
經標記化合物
在一些實施例中，本文所述之化合物以其經同位素標記之形式存在。在一些實施例中，本文所揭示之方法包括係以投與該等經同位素標記之化合物來治療疾病的方法。在一些實施例中，本文所揭示之方法包括藉由以醫藥組合物形式投與該等經同位素標記之化合物來治療疾病的方法。因此，在一些實施例中，本文所揭示之化合物包括經同位素標記之化合物，其與本文所列舉之化合物相同，但其中一或多個原子改經原子質量或質量數不同於自然界中通常所發現的原子質量或質量數的原子置換。可併入本發明化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟及氯之同位素，分別諸如
2
H、
3
H、
13
C、
14
C、
15
N、
18
O、
17
O、
31
P、
32
P、
35
S、
18
F及
36
Cl。含有前述同位素及/或其他原子之其他同位素的本文所述之化合物及其醫藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物、水合物或衍生物在本發明之範疇內。某些經同位素標記之化合物，例如併入有諸如
3
H及
14
C之放射性同位素的化合物，適用於藥物及/或受質組織分佈分析中。氚化(亦即
3
H)及碳-14 (亦即
14
C)同位素因其容易製備及可偵測性而尤佳。此外，用諸如氘(亦即
2
H)之重同位素取代由於代謝穩定性較大，例如活體內半衰期增加或劑量需求下降，故可得到某些治療優勢。在一些實施例中，經同位素標記之化合物、其醫藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物、水合物或衍生物係係以任何適合方法製備。 在一些實施例中，藉由其他手段標記本文所述之化合物，該等手段包括(但不限於)使用發色團或螢光部分、生物發光標記或化學發光標記。
醫藥學上可接受之鹽
在一些實施例中，本文所述之化合物以其醫藥學上可接受之鹽形式存在。在一些實施例中，本文所揭示之方法包括藉由投與該等醫藥學上可接受之鹽來治療疾病的方法。在一些實施例中，本文所揭示之方法包括藉由以醫藥組合物形式投與該等醫藥學上可接受之鹽來治療疾病的方法。 在一些實施例中，本文所述之化合物具有酸性或鹼性基團且因此與諸多無機鹼或有機鹼及無機酸與有機酸中之任一者反應，形成醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，此等鹽在本發明化合物之最終分離及純化過程中當場製備或藉由單獨使經純化之化合物以其游離形式與適合酸或鹼反應，且分離由此形成之鹽來製備。
溶劑合物
在一些實施例中，本文所述之化合物以溶劑合物形式存在。本發明提供藉由投與該等溶劑合物來治療疾病的方法。本發明進一步提供藉由以醫藥組合物形式投與該等溶劑合物來治療疾病的方法。 溶劑合物含有化學計量或非化學計量的溶劑，且在一些實施例中，在與諸如水、乙醇及類似溶劑之醫藥學上可接受之溶劑結晶的過程中形成。當溶劑係水時形成水合物或當溶劑係醇時形成醇化物。本文所述之化合物之溶劑合物宜在本文所述之製程過程中製備或形成。僅舉例而言，本文所述之化合物之水合物宜藉由使用有機溶劑自水性/有機溶劑混合物再結晶來製備，有機溶劑包括(但不限於)二噁烷、四氫呋喃或甲醇。另外，本文所提供之化合物可以非溶劑化以及溶劑化形式存在。一般而言，出於本文所提供之化合物及方法之目的，溶劑化形式視為等效於非溶劑化形式。
前藥
在一些實施例中，本文所述之化合物以前藥形式存在。本發明提供藉由投與該等前藥來治療疾病的方法。本發明進一步提供藉由以醫藥組合物形式投與該等前藥來治療疾病的方法。 在一些實施例中，前藥包括如下化合物，其中胺基酸殘基或兩個或更多個(例如二、三或四個)胺基酸殘基之多肽鏈經由醯胺或酯鍵共價連接至本發明化合物之游離胺基、羥基或羧酸基。胺基酸殘基包括(但不限於) 20種天然存在之胺基酸且亦包括4-羥基脯胺酸、羥基離胺酸、鎖鏈素(demosine)、異鎖鏈素(isodemosine)、3-甲基組胺酸、正纈胺酸、β-丙胺酸、γ-胺基丁酸、瓜胺酸、高半胱胺酸、高絲胺酸、鳥胺酸及甲硫胺酸碸。在其他實施例中，前藥包括如下化合物，其中核酸殘基或兩個或更多個(例如二、三或四個)核酸殘基之寡核苷酸共價連接至本發明化合物。 本文所述之化合物的醫藥學上可接受之前藥亦包括(但不限於)酯、碳酸酯、硫碳酸酯、N-醯基衍生物、N-醯氧基烷基衍生物、三級胺之四級衍生物、N-曼尼希鹼(Mannich base)、希夫鹼(Schiff base)、胺基酸結合物、磷酸酯、金屬鹽及磺酸酯。在一些實施例中，將具有游離胺基、醯胺基、羥基或羧基之化合物轉化成前藥。舉例而言，將游離羧基衍生為醯胺或烷基酯。在某些情況下，所有此等前藥部分皆併入包括(但不限於)醚、胺及羧酸官能基之基團。 羥基前藥包括酯，諸如(但不限於)醯氧基烷基(例如醯氧基甲基、醯氧基乙基)酯、烷氧基羰氧基烷基酯、烷基酯、芳基酯、磷酸酯、磺酸酯、硫酸鹽及含有二硫化物之酯；醚、醯胺、胺基甲酸酯、半丁二酸酯、二甲基胺基乙酸酯及磷醯氧基甲氧基羰基化物，如
Advanced Drug Delivery Reviews 1996
,
19
, 115中所概述。 胺衍生之前藥包括(但不限於)以下基團及基團組合：
以及磺醯胺及膦醯胺。 在某些情況下，任何芳環部分上之位點皆易受各種代謝反應的影響，因此在芳環結構上併入適當的取代基可減弱、最小化或消除此代謝路徑。
醫藥組合物
在某些實施例中，如本文所述之式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物係以純化學品投與。在一些實施例中，本文所述之式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物與在所選投藥途徑及標準藥學實踐的基礎上選擇的醫藥學上適合的或可接受的載劑(在本文中亦稱為醫藥學上適合的(或可接受的)賦形劑、生理學上適合的(或可接受的)賦形劑、或生理學上適合的(或可接受的)載劑)組合，如例如
Remington: The Science and Practice of Pharmacy
(Gennaro, 第21版 Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))中所述。 因此，本發明提供一種醫藥組合物，其包含至少一種本文所述之式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，以及一或多種醫藥學上可接受之載劑。若載劑(或賦形劑)與組合物之其他成分相容且對組合物之接受者(亦即個體)無害，則該載劑係可接受的或適合的。 一個實施例提供一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑及式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 一個實施例提供一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑及式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 一個實施例提供一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑及式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 一個實施例提供一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑及式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 另一實施例提供一種醫藥組合物，其基本上由醫藥學上可接受之賦形劑及式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽組成。另一實施例提供一種醫藥組合物，其基本上由醫藥學上可接受之賦形劑及式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽組成。另一實施例提供一種醫藥組合物，其基本上由醫藥學上可接受之賦形劑及式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽組成。另一實施例提供一種醫藥組合物，其基本上由醫藥學上可接受之賦形劑及式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽組成。 在某些實施例中，如本文所述之式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物係基本上純的，因為其含有小於約5%或小於約1%或小於約0.1%的其他有機小分子，諸如例如在合成方法步驟中之一或多者中產生的污染性中間物或副產物。 此等醫藥組合物包括適用於經口、經直腸、局部、經頰、非經腸(例如皮下、肌肉內、皮內或靜脈內)、經陰道、經眼或氣溶膠投與的醫藥組合物。 例示性醫藥組合物以醫藥製劑形式，例如以固體、半固體或液體形式使用，其包括所揭示化合物中之一或多者作為活性成分，與適用於外部、經腸或非經腸施用之有機或無機載劑或賦形劑一起呈混合物形式。在一些實施例中，活性成分例如與常用無毒的醫藥學上可接受之載劑一起混配，該等載劑係用於錠劑、丸劑、膠囊、栓劑、溶液、乳液、懸浮液以及任何其他適合使用之形式。活性目標化合物以足以對疾病之過程或狀態產生所期望的作用的量包括於醫藥組合物中。 在一些實施例中，對於製備諸如錠劑之固體組合物而言，將主要活性成分與醫藥載劑及其他醫藥稀釋劑(例如水)混合，形成含有所揭示之化合物或其無毒醫藥學上可接受之鹽的均質混合物的固體預調配組合物，該醫藥載劑例如習知製錠成分，諸如玉米澱粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或膠。當提及此等預調配組合物為均質時，意謂活性成分均勻分散在整個組合物中，使得組合物可易於再分為同等有效的單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。 在口服固體劑型(膠囊、錠劑、丸劑、糖衣藥丸、散劑、顆粒劑及類似劑型)中，本發明組合物與諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣之一或多種醫藥學上可接受之載劑及/或以下中之任一者混合：(1)填充劑或增量劑，諸如澱粉、纖維素、微晶纖維素、矽化微晶纖維素、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及/或矽酸；(2)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、羥丙甲纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及/或阿拉伯膠(acacia)；(3)保濕劑，諸如甘油；(4)崩解劑，諸如交聯普維酮(crospovidone)、交聯羧甲纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉、洋菜(agar-agar)、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；(5)溶液阻滯劑，諸如石蠟；(6)吸收促進劑，諸如四級銨化合物；(7)濕潤劑，諸如多庫酯鈉(docusate sodium)、鯨蠟醇(cetyl alcohol)及甘油單硬脂酸酯；(8)吸附劑，諸如高嶺土及膨潤土；(9)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物；及(10)著色劑。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，在一些實施例中，組合物包含緩衝劑。在一些實施例中，亦採用類似類型之固體組合物，使用諸如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及類似物之賦形劑作為軟及硬填充明膠膠囊中之填充劑。 在一些實施例中，錠劑係以視情況與一或多種附屬成分一起壓縮或模製製得。在一些實施例中，使用黏合劑(例如明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如羥基乙酸澱粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉)、界面活性劑或分散劑來製備壓縮錠劑。在一些實施例中，藉由在適合機器中模製經惰性液體稀釋劑濕潤之本發明組合物之混合物來製備模製錠劑。在一些實施例中，錠劑及諸如糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒劑之其他固體劑型經諸如腸溶衣及其他包衣之包衣及殼刻痕或製備。 用於吸入或吹入之組合物包括於醫藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液以及散劑。口服液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除本發明組合物以外，在一些實施例中，液體劑型含有惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯、環糊精及其混合物。 在一些實施例中，除本發明組合物之外，懸浮液亦可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇及脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、洋菜及黃蓍及其混合物。 在一些實施例中，用於經直腸或經陰道投與之調配物可以栓劑形式呈現，其係藉由將本發明組合物與一或多種適合的無刺激性賦形劑或載劑混合來製備，該等賦形劑或載劑包含例如可可脂、聚乙二醇、栓劑蠟或水楊酸鹽，且其在室溫下係固體，但在體溫下係液體，因此，將在體腔中熔融且釋放出活性劑。 用於經皮投與本發明組合物之劑型包括散劑、噴霧劑、軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、溶液、貼片及吸入劑。在一些實施例中，將活性組分在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及可能需要之任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。 在一些實施例中，除本發明組合物以外，軟膏、糊劑、乳膏及凝膠亦含有賦形劑，諸如動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、矽酸、滑石及氧化鋅或其混合物。 在一些實施例中，除本發明組合物以外，散劑及噴霧劑亦含有賦形劑，諸如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末或此等物質之混合物。在一些實施例中，噴霧劑另外含有慣用推進劑，諸如氯氟烴及揮發性未經取代之烴，諸如丁烷及丙烷。 在一些實施例中，將本文所述之化合物調配為經眼投與之滴眼劑。 或者，本文所揭示之組合物及化合物係以氣溶膠投與。此係以製備含有化合物之水性氣溶膠、脂質體製劑或固體粒子來完成。在一些實施例中，使用非水性(例如氟碳推進劑)懸浮液。在一些實施例中，使用音波霧化器，因為其使試劑對剪切之曝露降至最低，剪切可導致本發明組合物中所含之化合物降解。水性氣溶膠通常藉由將本發明組合物之水性溶液或懸浮液與習知醫藥學上可接受之載劑及穩定劑一起調配來製造。載劑及穩定劑隨特定本發明組合物之需求而變化，但通常包括非離子界面活性劑(吐溫類(Tweens)、普郎尼克類(Pluronics)或聚乙二醇)；無害蛋白質，如血清白蛋白；脫水山梨糖醇酯；油酸；卵磷脂；胺基酸，諸如甘胺酸；緩衝劑；鹽；糖或糖醇。氣溶膠一般由等張溶液製備。 適用於非經腸投與之醫藥組合物包含本發明組合物以及一或多種醫藥學上可接受之無菌等張水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液或可在即將使用之前復原成無菌可注射溶液或分散液之無菌散劑，在一些實施例中，其含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、使調配物與既定接受者之血液等張之溶質或懸浮劑或增稠劑。 適用於醫藥組合物中之水性及非水性載劑的實例包括水、乙醇、多元醇(諸如甘油、丙二醇、聚乙二醇及類似多元醇)及其適合混合物、諸如橄欖油之植物油及諸如油酸乙酯之可注射的有機酯以及環糊精。舉例而言，藉由使用諸如卵磷脂之包衣材料、藉由在分散液之情況下維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持適當的流動性。 亦涵蓋腸內醫藥調配物，其包括所揭示之化合物及腸溶材料；及其醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。腸溶材料係指基本上不溶於胃之酸性環境中且顯著可溶於在特定pH下之腸液中的聚合物。小腸係胃腸道(腸道)之介於胃與大腸之間的部分，且包括十二指腸、空腸及迴腸。十二指腸之pH係約5.5，空腸之pH係約6.5且末端迴腸之pH係約7.5。因此，腸溶材料直到在以下pH下時才可溶，例如約5.0、約5.2、約5.4、約5.6、約5.8、約6.0、約6.2、約6.4、約6.6、約6.8、約7.0、約7.2、約7.4、約7.6、約7.8、約8.0、約8.2、約8.4、約8.6、約8.8、約9.0、約9.2、約9.4、約9.6、約9.8或約10.0。例示性腸溶材料包括乙酸鄰苯二甲酸纖維素(cellulose acetate phthalate，CAP)；鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose phthalate，HPMCP)；聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯(polyvinyl acetate phthalate，PVAP)；乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate，HPMCAS)；苯偏三酸乙酸纖維素；丁二酸羥丙基甲基纖維素；乙酸丁二酸纖維素；乙酸六氫鄰苯二甲酸纖維素；丙酸鄰苯二甲酸纖維素；乙酸順丁烯二酸纖維素；乙酸丁酸纖維素；乙酸丙酸纖維素；甲基甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯之共聚物；丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯與甲基丙烯酸之共聚物；甲基乙烯基醚與順丁烯二酸酐之共聚物(Gantrez ES系列)；甲基丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯三甲基銨丙烯酸乙酯共聚物；天然樹脂，諸如玉米蛋白、蟲膠及柯巴脂松香(copal colophorium)；及若干市售腸溶分散系統(例如，Eudragit L30D55、Eudragit FS30D、Eudragit L100、Eudragit S100、Kollicoat EMM30D、Estacryl 30D、Coateric及Aquateric)。以上材料中之每一者之溶解性係已知的或可在活體外容易地確定。 包含至少一種如本文所述之式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物的組合物的劑量視患者(例如人類)之病況、亦即疾病階段、整體健康狀況、年齡及其他因素而不同。 以適於待治療(或待預防)之疾病的方式投與醫藥組合物。合適的劑量及適合的持續時間及投藥頻率將由諸如以下因素決定：患者之病況、患者疾病之類型及嚴重程度、活性成分之特定形式及投與方法。一般而言，合適的劑量及治療方案提供足夠提供治療益處及/或預防益處之量的組合物，治療益處及/或預防益處例如臨床結果改良，諸如完全或部分緩解較頻繁、或無疾病存活期及/或總存活期較長、或症狀嚴重程度減輕。一般使用實驗模型及/或臨床試驗來確定最佳劑量。在一些實施例中，最佳劑量視患者之身體質量、體重或血容量而定。 口服劑量通常在約1.0 mg至約1000 mg之範圍內，每天一至四次或更多次。
方法
本文揭示調節MAGL之活性的方法。舉例而言，所涵蓋之方法包含使該酶曝露於本文所述之化合物中。在一些實施例中，以上方法中之一或多者所採用的化合物係本文所述之通用、亞屬或特定化合物中之一者，諸如式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。本文所述之化合物調節或抑制MAGL之能力係藉由此項技術中已知及/或本文所述之程序來評估。本發明之另一態樣提供治療患者之與MAGL之表現或活性有關的疾病的方法。 本文亦揭示治療及/或預防有需要之患者之病症的方法，該病症諸如急性或慢性疼痛及神經病變中之一或多者。所揭示之方法包括投與醫藥學上有效量之本文所述之化合物。 在另一實施例中係一種治療患者之疼痛的方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之本文所述之式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物來治療該疼痛。在另一實施例中係一種治療患者之神經痛的方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之本文所述之式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物來治療該神經痛。在另一實施例中係一種治療患者之炎性疼痛的方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之本文所述之式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物來治療該炎性疼痛。在另一實施例中係一種治療有需要之患者的複雜區域疼痛症候群的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所述之式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 在另一實施例中係一種治療患者之疾病或病症的方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之本文所述之式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該疾病或病症係選自由癲癇/癲癇症、多發性硬化症、視神經脊髓炎(NMO)、妥瑞症候群、阿茲海默氏病及與大腸急躁症有關之腹痛組成之群。在另一實施例中係一種治療患者之癲癇/癲癇症的方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之本文所述之式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在另一實施例中係一種治療患者之多發性硬化症的方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之本文所述之式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在另一實施例中係一種治療患者之視神經脊髓炎(NMO)的方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之本文所述之式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在另一實施例中係一種治療患者之妥瑞症候群的方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之本文所述之式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在另一實施例中係一種治療患者之阿茲海默氏病的方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之本文所述之式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在另一實施例中係一種治療患者之與大腸急躁症有關之腹痛的方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之本文所述之式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 在另一實施例中係一種治療有需要之患者的急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、由周邊神經病變引起之疼痛、中樞性疼痛、肌肉纖維疼痛、偏頭痛、鐮狀細胞疾病中之血管阻塞性疼痛危機、與多發性硬化症有關之痙攣或疼痛、機能性胸痛、類風濕性關節炎、骨關節炎或機能性消化不良的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所述之式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在另一實施例中係一種治療有需要之患者的急性疼痛的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所述之式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在另一實施例中係一種治療有需要之患者的炎性疼痛的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所述之式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在另一實施例中係一種治療有需要之患者的癌症疼痛的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所述之式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在另一實施例中係一種治療有需要之患者的由周邊神經病變引起之疼痛的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所述之式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在另一實施例中係一種治療有需要之患者的中樞性疼痛的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所述之式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在另一實施例中係一種治療有需要之患者的肌肉纖維疼痛的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所述之式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在另一實施例中係一種治療有需要之患者的偏頭痛的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所述之式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在另一實施例中係一種治療有需要之患者的鐮狀細胞疾病中之血管阻塞性疼痛危機的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所述之式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在另一實施例中係一種治療有需要之患者的與多發性硬化症有關之痙攣或疼痛的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所述之式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在另一實施例中係一種治療有需要之患者的機能性胸痛的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所述之式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在另一實施例中係一種治療有需要之患者的類風濕性關節炎的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所述之式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在另一實施例中係一種治療有需要之患者的骨關節炎的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所述之式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在另一實施例中係一種治療有需要之患者的機能性消化不良的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所述之式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 在一些實施例中，本文揭示一種治療有需要之患者的持續性運動抽動症(Persistent Motor Tic Disorder)的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所述之式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，本文揭示一種治療有需要之患者的持續性發聲抽動症(Persistent Vocal Tic Disorder)的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所述之式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 在另一實施例中係一種降低有需要之患者的眼內壓(intraocular eye pressure，IOP)的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所述之式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在另一實施例中係一種治療有需要之患者的青光眼的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所述之式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 在一些實施例中，本文揭示一種治療有需要之患者的注意力不足過動症(ADHD)的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所述之式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，本文揭示一種治療有需要之患者的強迫症(obsessive-compulsive disorder，OCD)的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所述之式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 在另一實施例中係一種治療有需要之患者的異位性皮膚炎的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所述之式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 在另一實施例中係一種治療有需要之患者的搔癢症的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所述之式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 在另一實施例中係一種治療有需要之患者的唐氏症候群(Down's syndrome)的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所述之式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 在一些實施例中，本文揭示一種在用類鴉片止痛劑治療之患者中協同增強類鴉片止痛劑之活性的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所述之式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，本文揭示一種在用類鴉片止痛劑治療之患者中減少與類鴉片止痛劑有關之急性副作用的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所述之式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 在另一實施例中係一種治療有需要之患者的肌張力障礙(dystonia)的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所述之式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 在一些實施例中，本文揭示一種治療有需要之患者的肌肉萎縮性側索硬化(Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS)或ALS相關症狀的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所述之式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 在一些實施例中，本文揭示一種治療有需要之患者之自閉症中之激躁的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所述之式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 在另一實施例中係一種治療有需要之患者的與多發性硬化症有關之睡眠障礙(sleep disturbance)或膀胱功能障礙的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所述之式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 在一些實施例中，本文揭示一種治療有需要之患者的亨廷頓氏病(Huntington's Disease)的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所述之式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 在一些實施例中，本文揭示一種治療有需要之患者的帕金森氏病(Parkinson's Disease)的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所述之式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 在一些實施例中，本文揭示一種改善有需要之患者的中風後之功能結果的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所述之式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 在一些實施例中，本文揭示一種治療有需要之患者的創傷性腦損傷的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所述之式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 在一些實施例中，本文揭示一種治療有需要之患者的三叉神經痛的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所述之式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，本文揭示一種治療有需要之患者的舌咽神經痛的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所述之式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 在某些實施例中，以上方法中之一或多者所採用的所揭示之化合物係本文所述之通用、亞屬或特定化合物中之一者，諸如式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物。 以將提供最佳藥效之劑量向需要此治療之患者(動物及人類)投與所揭示之化合物。應瞭解，在任何特定應用中使用所需的劑量因患者而異，不僅取決於所選擇之特定化合物或組合物，而且取決於投藥途徑、待治療病況之性質、患者之年齡及病況、同時服用的藥物或患者隨後所採用的特定飲食及其他因素，且合適的劑量最終由主治醫師決定。針對治療上文提及之臨床病況及疾病，以含有習知無毒的醫藥學上可接受之載劑、佐劑及媒劑之劑量單位調配物形式經口、皮下、局部、非經腸、藉由吸入噴霧或經直腸投與本文所揭示的所涵蓋的化合物。非經腸投與包括皮下注射、靜脈內或肌肉內注射或輸注技術。 本文亦涵蓋組合療法作為特定治療方案之一部分，組合療法例如共投與所揭示之化合物與額外活性劑，意欲自此等治療劑之共同作用提供有益作用。組合之有益作用包括(但不限於)由治療劑組合產生之藥物動力學或藥效學共同作用。以組合形式投與此等治療劑通常在限定的一段時間內(通常數週、數月或數年，視所選擇之組合而定)進行。組合療法意欲涵蓋以依序方式投與多個治療劑，依序方式亦即其中各治療劑在不同時間投與；以及以基本上同時方式投與此等治療劑或治療劑中之至少兩者。 基本上同時投與係以以下實現：例如向個體投與單一調配物或組合物(例如，具有固定比率之各治療劑的錠劑或膠囊)；或以多個單一調配物(例如膠囊)形式，每個單一調配物針對每種治療劑。各治療劑之依序投與或基本上同時投與係以任何合適的途徑實現，該途徑包括(但不限於)經口途徑、靜脈內途徑、肌肉內途徑及經由黏膜組織直接吸收。治療劑可以相同途徑或不同途徑投與。舉例而言，所選組合中之第一治療劑係以靜脈內注射投與，而組合中之其他治療劑則經口投與。或者，舉例而言，所有治療劑係經口投與或所有治療劑係以靜脈內注射投與。 組合療法亦涵蓋以與其他生物學上活性成分及非藥物療法之進一步組合形式投與如上所述之治療劑。在組合療法進一步包含非藥物治療的情況下，非藥物治療可在任何適合的時間執行，只要治療劑與非藥物治療之組合之共同作用達成有益作用即可。舉例而言，在適當情況下，當暫時自治療劑投與中移除非藥物治療時，可能移除數日或甚至數週，仍能達成有益作用。 組合之組分係同時或依序向患者投與。應瞭解，組分存在於同一醫藥學上可接受之載劑中，且因此，同時投與。或者，活性成分存在於分開的醫藥載劑中，諸如習知口服劑型，其係同時或依序投與。 舉例而言，例如關於所涵蓋之疼痛治療，所揭示之化合物係與另一疼痛治療劑共投與，另一疼痛治療劑諸如類鴉片、大麻素受體(CB-1或CB-2)調節劑、COX-2抑制劑、乙醯胺苯酚及/或非類固醇抗炎劑。額外的例如用於治療疼痛之共投與治療劑包括嗎啡鹼(morphine)、可待因(codeine)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、氫可酮(hydrocodone)、氧化嗎啡酮(oxymorphone)、芬太尼(fentanyl)、曲馬多(tramadol)及左啡諾(levorphanol)。 所涵蓋的其他共投與治療劑包括阿司匹林(aspirin)、萘普生(naproxen)、布洛芬(ibuprofen)、雙水楊酸酯(salsalate)、二氟尼柳(diflunisal)、右布洛芬(dexibuprofen)、非諾洛芬(fenoprofen)、酮基布洛芬(ketoprofen)、奧沙普秦(oxaprozin)、洛索洛芬(loxoprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、托麥汀(tolmetin)、舒林酸(sulindac)、依託度酸(etodolac)、酮洛酸(ketorolac)、吡羅昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)、替諾昔康(tenoxicam)、屈噁昔康(droxicam)、氯諾昔康(lornoxicam)、塞內昔布(celecoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)、利莫那班(rimonabant)及/或依託昔布(etoricoxib)。 以下實例僅為說明各種實施例而提供，而不應視為以任何方式限制本發明。 實例 縮寫清單 如上文及本發明說明書通篇中所用，除非另有指示，否則以下縮寫應理解為具有以下含義： CAN或MeCN 乙腈 Bn 苯甲基 BOC或Boc 胺基甲酸第三丁酯 CDI 1,1'-羰基二咪唑 Cy 環己基 DCE 二氯乙烷(ClCH
2
CH
2
Cl) DCM 二氯甲烷(CH
2
Cl
2
) DIPEA或DIEA 二異丙基乙胺 DMAP 4-(
N,N
-二甲胺基)吡啶 DMF 二甲基甲醯胺 DMA
N,N-
二甲基乙醯胺 DMSO 二甲亞碸 equiv 當量 Et 乙基 EtOH 乙醇 EtOAc 乙酸乙酯 HATU 六氟磷酸1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物 HFIP 1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇 HPLC 高效液相層析 LAH 氫化鋰鋁 LCMS 液相層析-質譜分析 Me 甲基 MeOH 甲醇 MS 質譜分析 NMM
N
-甲基嗎啉 NMR 核磁共振 PMB 對甲氧基苯甲基 rt 室溫 TEA 三乙胺 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 TLC 薄層層析
I. 化學合成
除非另外指出，否則試劑及溶劑按自商業供應商收到的原樣使用。關於對濕氣及/或氧氣敏感的合成轉化，使用無水溶劑及烘乾的玻璃器皿。產率不最佳化。反應時間係大致的且不最佳化。除非另外指出，否則在矽膠上進行管柱層析及薄層層析(thin layer chromatography，TLC)。光譜以ppm(δ)為單位給出，且偶合常數(J)以赫茲(Hertz)為單位報導。關於質子光譜，使用溶劑峰作為參考峰。
實例 1 ： 4-(2-((4- 乙氧基 -4- 側氧基丁基 ) 胺基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基酯 步驟 1 ： 製備 4-((4- 甲氧基苯甲基 ) 胺基 ) 丁酸乙酯 向燒瓶中饋入4-胺基丁酸乙酯(1.00 g，7.62 mmol，1.00當量)、EtOH (15 mL)及4-甲氧基苯甲醛 (1.04 mg，7.62 mmol，1.00當量)。在70℃下攪拌所得溶液5小時。添加硼氫化鈉(176 mg，4.65 mmol，0.60當量)且將所得溶液在室溫下攪拌隔夜且用水(30 mL)淬滅。用DCM (2×50 mL)萃取所得溶液且將有機層合併，用鹽水(2×30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物於矽膠管柱上用EtOAc/石油醚(3/17)進行層析，得到800 mg (42%產率)呈白色油狀之4-((4-甲氧基苯甲基)胺基)丁酸乙酯。LCMS (ESI,
m/z
)：252 [M+H]
+
。
步驟 2 ：製備 4-((2- 甲醯基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 )(4- 甲氧基苯甲基 ) 胺基 ) 丁酸乙酯 向燒瓶中饋入4-((4-甲氧基苯甲基)胺基)丁酸乙酯(400 mg，1.59 mmol，1.00當量)、2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(304 mg，1.59 mmol，1.00當量)、DMSO (15 mL)及DIPEA (620 mg，4.77 mmol，3.00當量)。將所得溶液在110℃下攪拌隔夜且用水(30 mL)淬滅。用EtOAc (2×50 mL)萃取所得溶液且將有機層合併，用鹽水(2×30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物於矽膠管柱上用EtOAc/石油醚(1/4)進行層析，得到110 mg (16%產率)呈淺黃色油狀之4-((2-甲醯基-5-(三氟甲基)苯基)(4-甲氧基苯甲基)胺基)丁酸乙酯。LCMS (ESI,
m/z
)：424 [M+H]
+
。
步驟 3 ： 製備 哌嗪 -1,4- 二甲酸 1-( 第三丁酯 ) 4-(1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基酯 ) 在氮氣下向燒瓶中饋入三光氣(7.98 g，26.9 mmol，0.50當量)、DCM (150 mL)及HFIP (18.1 g，108 mmol，2.00當量)。在0℃下添加DIPEA (20.8 g，161 mmol，3.00當量)，且將所得溶液在0℃下攪拌2小時。添加哌嗪-1-甲酸第三丁酯(10.0 g，53.7 mmol，1.00當量)且將所得溶液在室溫下攪拌隔夜且用水(150 mL)淬滅。用DCM (2×200 mL)萃取所得溶液且將有機層合併，用鹽水(2×150 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物於矽膠管柱上用EtOAc/石油醚(1/4)進行層析，得到15.5 g (76%產率)呈白色固體狀之哌嗪-1,4-二甲酸1-(第三丁酯) 4-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯)。LCMS (ESI,
m/z
)：381 [M+H]
+
。
步驟 4 ： 製備哌嗪 -1- 甲酸 1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基酯 2,2,2- 三氟乙酸鹽 向燒瓶中饋入哌嗪-1,4-二甲酸1-(第三丁酯) 4-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯) (200 mg，0.530 mmol，1.00當量)、DCM (10 mL)及TFA (2 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌3小時且濃縮，得到250 mg呈淺黃色油狀之哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯2,2,2-三氟乙酸鹽。LCMS (ESI,
m/z
)：281 [M+H]
+
。
步驟 5 ： 製備 4-(2-((4- 乙氧基 -4- 側氧基丁基 )(4- 甲氧基苯甲基 ) 胺基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基酯 向燒瓶中饋入4-((2-甲醯基-5-(三氟甲基)苯基)(4-甲氧基苯甲基)胺基)丁酸乙酯(110 mg，0.260 mmol，1.00當量)、DCE (10 mL)、TEA (79.0 mg，0.780 mmol，3.00當量)及哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯2,2,2-三氟乙酸鹽(73.0 mg，0.260 mmol，1.00當量)。將混合物在室溫下攪拌1小時且添加三乙醯氧基硼氫化鈉(129 mg，0.780 mmol，3.00當量)。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜且用水(30 mL)淬滅。用DCM (2×50 mL)萃取所得溶液且將有機層合併，用鹽水(2×30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物於矽膠管柱上用DCM/MeOH (96/4)進行層析，得到170 mg (95%產率)呈淺黃色油狀之4-(2-((4-乙氧基-4-側氧基丁基)(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-(三氟甲基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。LCMS (ESI,
m/z
)：688 [M+H]
+
。
步驟 6 ： 製備 4-(2-((4- 乙氧基 -4- 側氧基丁基 ) 胺基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基酯 向燒瓶中饋入4-(2-((4-乙氧基-4-側氧基丁基)(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-(三氟甲基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(170 mg，0.250 mmol，1.00當量)、DCM (10 mL)及TFA (2 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌3小時且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物(180 mg)，得到28.9 mg (21%產率)呈淺黃色油狀之4-(2-((4-乙氧基-4-側氧基丁基)胺基)-4-(三氟甲基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。
1
H NMR (300 MHz, 甲醇-
d 4
) δ 7.15 - 7.18 (m, 1H), 6.84 - 6.87 (m, 2H), 6.13 - 6.21 (m, 1H), 4.11 - 4.18 (m, 2H), 3.57 - 3.60 (m, 6H), 3.24 (t,
J
= 6 Hz, 2H), 2.46 - 2.53 (m, 6H), 1.95 - 2.04 (m, 2H) 1.26 (t,
J
= 3 Hz, 3H)。LCMS (ESI,
m/z
)：568 [M+H]
+
。
實例 2 ： 4-(2-((4-( 第三丁氧基 )-4- 側氧基丁基 ) 胺基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基酯 步驟 1 ： 製備 4-(2-((4-( 第三丁氧基 )-4- 側氧基丁基 ) 胺基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基酯 向燒瓶中饋入EtOAc (10 mL)及4-(2-((4-(第三丁氧基)-4-側氧基丁基)(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-(三氟甲基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(200 mg，0.280 mmol，1.00當量，如實例1步驟1-5中所述，在步驟1中使用4-胺基丁酸第三丁酯所製備)。引入氫氣且將所得溶液在室溫下攪拌5小時，隨後過濾固體且濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到64.6 mg (39%產率)呈淺黃色油狀之4-(2-((4-(第三丁氧基)-4-側氧基丁基)胺基)-4-(三氟甲基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。
1
H NMR (400 MHz, 氯仿-
d
) δ 7.05 (d,
J
= 7.2 Hz, 1H), 6.86 (d,
J
= 7.6 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.13 (br s, 1H), 5.73 - 5.76 (m, 1H), 3.56 (br s, 6H), 3.19 (t,
J
= 6.6 Hz, 2H), 2.45 (s, 4H), 2.37 (t,
J
= 7.2 Hz, 2H), 1.93 - 1.97 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。LCMS (ESI,
m/z
)：596 [M+H]
+
。
實例 3 ： 4-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基 ) 氧基 ) 羰基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 丁酸 步驟 1 ： 製備 2- 羥基 -4-( 三氟甲基 ) 苯甲醛 在氮氣下向燒瓶中饋入2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(1.00 g，5.21 mmol，1.00當量)、水(2 mL)、DMSO (10 mL)及碳酸鉀(2.16 g，15.6 mmol，3.00當量)。將所得溶液在110℃下攪拌隔夜且用水(50 mL)淬滅。用EtOAc (2×80 mL)萃取所得溶液且將有機層合併，用鹽水(2×50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物於矽膠管柱上用EtOAc/石油醚(1/19)進行層析，得到500 mg (51%產率)呈淺黃色油狀之2-羥基-4-(三氟甲基)苯甲醛。
步驟 2 ： 製備 4-(2- 甲醯基 -5-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 丁酸第三丁酯 向燒瓶中饋入2-羥基-4-(三氟甲基)苯甲醛(300 mg，1.58 mmol，1.00當量)、DMF (10 mL)、碳酸鉀(654 mg，4.73 mmol，3.00當量)及4-溴丁酸第三丁酯(702 mg，3.15 mmol，2.00當量)。將所得溶液在100℃下攪拌隔夜且用水(30 mL)淬滅。用DCM (2×50 mL)萃取所得溶液且將有機層合併，用鹽水(2×30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物於矽膠管柱上用EtOAc/石油醚(1/10)進行層析，得到450 mg (86%產率)呈淺黃色固體狀之4-(2-甲醯基-5-(三氟甲基)苯氧基)丁酸第三丁酯。
1
H NMR (300 MHz, 氯仿-
d
) δ 10.5 (s, 1H), 7.96 (d,
J
= 7.5 Hz, 1H), 7.29 - 7.33 (m, 2H), 4.22 (t,
J
= 6.0 Hz, 2H), 2.50 (t,
J
= 6.0 Hz, 2H), 2.18 - 2.25 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)。
步驟 3 ： 製備 4-(2-(4-( 第三丁氧基 )-4- 側氧基丁氧基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基酯 向燒瓶中饋入哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯2,2,2-三氟乙酸鹽(202 mg，0.720 mmol，1.20當量，如實例1步驟3-4中所述製備)、DCE (10 mL)、TEA (183 mg，1.80 mmol，3.00當量)及4-(2-甲醯基-5-(三氟甲基)苯氧基)丁酸第三丁酯(200 mg，0.600 mmol，1.00當量)。將混合物在室溫下攪拌1小時。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(382 mg，1.80 mmol，3.00當量)且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜且用水(30 mL)淬滅。用DCM (2×50 mL)萃取所得溶液且將有機層合併，用鹽水(2×30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物於矽膠管柱上用DCM/MeOH (97/3)進行層析，得到230 mg (64%產率)呈淺黃色油狀之4-(2-(4-(第三丁氧基)-4-側氧基丁氧基)-4-(三氟甲基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。LCMS (ESI,
m/z
)：597 [M+H]
+
。
步驟 4 ：製備 4-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基 ) 氧基 ) 羰基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 丁酸 向燒瓶中饋入4-(2-(4-(第三丁氧基)-4-側氧基丁氧基)-4-(三氟甲基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(200 mg，0.340 mmol，1.00當量)、1,4-二噁烷(10 mL)及鹽酸(3 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌3小時且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物(400 mg)，得到46.4 mg (26%產率)呈白色固體狀之4-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)丁酸。
1
H NMR (300 MHz, 甲醇-
d 4
) δ 7.53 (d,
J
= 7.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.24 (m, 2H), 6.10 - 6.18 (m, 1H), 4.11 (t,
J
= 6.2 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.56 - 3.62 (m, 4H), 2.58 - 2.61 (m, 4H), 2.49 (t,
J
= 7.2 Hz, 2H), 2.08 - 2.17 (m, 2H)。LCMS (ESI,
m/z
)：541 [M+H]
+
。
實例 4 ： 4-(5- 氯 -2-((4-(((1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基 ) 氧基 ) 羰基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯氧基 ) 丁酸 根據實例3之代表性程序，在步驟2中使用市售4-氯-2-羥基苯甲醛來製備標題化合物，得到呈灰白色固體狀之4-(5-氯-2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)丁酸。
1
H NMR (300 MHz, 甲醇-
d 4
) δ 7.29 (d,
J
= 8.1 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.92 - 6.96 (m, 1H), 6.10 - 6.19 (m, 1H), 4.07 (t,
J
= 6.0 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.63 (br s, 4H), 2.67 - 2.68 (m, 4H), 2.48 (t,
J
= 7.0 Hz, 2H), 2.07 - 2.16 (m, 2H)。LCMS (ESI,
m/z
)：507 [M+H]
+
。
實例 5 ： 4-(2-((4-(1-(( 乙氧羰基 ) 氧基 ) 乙氧基 )-4- 側氧基丁基 ) 胺基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基酯 步驟 1 ： 製備 4-( 苯甲基 (2- 甲醯基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 ) 丁酸第三丁酯 向燒瓶中饋入4-(苯甲基胺基)丁酸第三丁酯(230 mg，0.920 mmol，1.00當量，如實例1步驟1中所述，使用苯甲醛及4-胺基丁酸第三丁酯製備)、2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(177 mg，0.920 mmol，1.00當量)、DMSO (10 mL)及DIPEA (356 mg，2.75 mmol，3.00當量)。將反應混合物在110℃下攪拌隔夜且用水(30 mL)淬滅。用EtOAc (2×50 mL)萃取所得溶液且將有機層合併，用鹽水(2×30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物於矽膠管柱上用EtOAc/石油醚(1/9)進行層析，得到135 mg (35%產率)呈黃色油狀之4-(苯甲基(2-甲醯基-5-(三氟甲基)苯基)胺基)丁酸第三丁酯。LCMS (ESI,
m/z
)：422 [M+H]
+
。
步驟 2 ： 製備 4-( 苯甲基 (2- 甲醯基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 ) 丁酸 2,2,2- 三氟乙酸鹽 向燒瓶中饋入4-(苯甲基(2-甲醯基-5-(三氟甲基)苯基)胺基)丁酸第三丁酯(800 mg，1.90 mmol，1.00當量)、DCM (2 mL)及TFA (10 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌5小時且濃縮，得到830 mg (粗製)呈黃色油狀之4-(苯甲基(2-甲醯基-5-(三氟甲基)苯基)胺基)丁酸2,2,2-三氟乙酸鹽。LCMS (ESI,
m/z
)：366 [M+H]
+
。
步驟 3 ： 製備 4-( 苯甲基 (2- 甲醯基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 ) 丁酸 1-(( 乙氧羰基 ) 氧基 ) 乙酯 在氮氣下向燒瓶中饋入4-(苯甲基(2-甲醯基-5-(三氟甲基)苯基)胺基)丁酸2,2,2-三氟乙酸鹽(300 mg，0.820 mmol，1.00當量)、EtOAc (10 mL)、1-氯乙基碳酸乙酯(138 mg，0.900 mmol，1.10當量)、DIPEA (99.0 mg，0.770 mmol，1.20當量)及碘化鈉(49.0 mg，0.328 mmol，0.400當量)。將反應混合物在60℃下攪拌隔夜且用水(30 mL)淬滅。用DCM (2×50 mL)萃取所得溶液且將有機層合併，用鹽水(2×30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物於矽膠管柱上用EtOAc/石油醚(1/4)進行層析，得到330 mg (83%產率)呈黃色油狀之4-(苯甲基(2-甲醯基-5-(三氟甲基)苯基)胺基)丁酸1-((乙氧羰基)氧基)乙酯。LCMS (ESI,
m/z
)：482 [M+H]
+
。
步驟 4 ：製備 4-(2-( 苯甲基 (4-(1-(( 乙氧羰基 ) 氧基 ) 乙氧基 )-4- 側氧基丁基 ) 胺基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基酯 向燒瓶中饋入4-(苯甲基(2-甲醯基-5-(三氟甲基)苯基)胺基)丁酸1-((乙氧羰基)氧基)乙酯(250 mg，0.520 mmol，1.00當量)、DCE (10 mL)及哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯2,2,2-三氟乙酸鹽(145 g，0.520 mmol，1.00當量，如實例1步驟3-4中所述製備)。將混合物在室溫下攪拌1小時且隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(330 mg，1.56 mmol，3.00當量)。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜且用水(30 mL)淬滅。用DCM (2×50 mL)萃取所得溶液且將有機層合併，用鹽水(2×30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物於矽膠管柱上用DCM/MeOH (97/3)進行層析，得到320 mg (83%產率)呈黃色油狀之4-(2-(苯甲基(4-(1-((乙氧羰基)氧基)乙氧基)-4-側氧基丁基)胺基)-4-(三氟甲基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。LCMS (ESI,
m/z
)：746 [M+H]
+
。
步驟 5 ： 製備 4-(2-((4-(1-(( 乙氧羰基 ) 氧基 ) 乙氧基 )-4- 側氧基丁基 ) 胺基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基酯 向燒瓶中饋入4-(2-(苯甲基(4-(1-((乙氧羰基)氧基)乙氧基)-4-側氧基丁基)胺基)-4-(三氟甲基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(320 mg，0.430 mmol，1.00當量)、EtOAc (10 mL)及鈀/碳(107 mg)。向反應混合物中引入氫氣。在室溫下5小時後，藉由過濾移除固體。隨後將濾液濃縮且藉由製備型HPLC純化，得到133.6 mg (47%產率)呈無色油狀之4-(2-((4-(1-((乙氧羰基)氧基)乙氧基)-4-側氧基丁基)胺基)-4-(三氟甲基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。
1
H NMR (300 MHz, 氯仿-
d
) δ 7.05 - 7.07 (m, 1H), 6.86 - 6.91 (m, 1H), 6.75 - 6.80 (m, 2H), 6.13 (br s, 1H), 5.70 - 5.79 (m, 1H), 4.15 - 4.25 (m, 2H), 3.55 (br s, 6H), 3.19 - 3.23 (m, 2H), 2.47 - 2.52 (m, 6H), 1.99 - 2.03 (m, 2H), 1.51 (d,
J
= 5.4 Hz, 3H), 1.30 (t,
J
= 7.2 Hz, 3H)。LCMS (ESI,
m/z
)：656 [M+H]
+
。
實例 6 ： 4-(2-((4-(1-(( 異丙氧羰基 ) 氧基 ) 乙氧基 )-4- 側氧基丁基 ) 胺基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基酯 根據實例5之代表性程序，在步驟2中使用鹽酸及1,4-二噁烷且在步驟3中使用1-氯乙基碳酸異丙酯來製備標題化合物，得到呈固體狀之4-(2-((4-(1-((異丙氧羰基)氧基)乙氧基)-4-側氧基丁基)胺基)-4-(三氟甲基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。
1
H NMR (300 MHz, 氯仿-
d
) δ 7.05 - 7.07 (m, 1H), 6.87 (d,
J
= 6.0 Hz, 1H), 6.77 - 6.80 (m, 2H), 6.12 (br s, 1H), 5.70 - 5.79 (m, 1H), 4.82 - 4.91 (m, 1H), 3.56 (br s, 6H), 3.19 - 3.23 (m, 2H), 2.47 - 2.52 (m, 6H), 1.99 - 2.03 (m, 2H), 1.51 (d,
J
= 5.7 Hz, 3H), 1.27 - 1.31 (m, 6H)。LCMS (ESI,
m/z
)：670 [M+H]
+
。
實例 7 ： 4-(2-((4- 側氧基 -4-(( 特戊醯氧基 ) 甲氧基 ) 丁基 ) 胺基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基酯 步驟 1 ： 製備 4-( 苯甲基 (2- 甲醯基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 ) 丁酸 鹽酸鹽 向燒瓶中饋入4-(苯甲基(2-甲醯基-5-(三氟甲基)苯基)胺基)丁酸第三丁酯鹽酸鹽(350 mg，0.830 mmol，1.00當量，如實例5步驟1中所述製備)、1,4-二噁烷(10 mL)及鹽酸(2 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜且濃縮，得到360 mg (粗製)呈淺黃色油狀之4-(苯甲基(2-甲醯基-5-(三氟甲基)苯基)胺基)丁酸鹽酸鹽。LCMS (ESI,
m/z
)：366 [M+H]
+
。
步驟 2 ： 製備 4-( 苯甲基 (2- 甲醯基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 ) 丁酸 1- ( 特戊醯氧基 ) 甲酯 向燒瓶中饋入4-(苯甲基(2-甲醯基-5-(三氟甲基)苯基)胺基)丁酸鹽酸鹽(303 mg，0.830 mmol，1.00當量)、MeOH (10 mL)及碳酸銫(270 mg，0.830 mmol，1.00當量)。將所得溶液在室溫下攪拌3小時且濃縮。添加MeCN (10 mL)及特戊酸碘甲酯(602 mg，2.49 mmol，3.00當量)。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜且用水(30 mL)淬滅。用DCM (2×50 mL)萃取所得溶液且將有機層合併，用鹽水(2×30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。將殘餘物於矽膠管柱上用EtOAc/石油醚(1/4)進行層析，得到300 mg (75%產率)呈黃色油狀之4-(苯甲基(2-甲醯基-5-(三氟甲基)苯基)胺基)丁酸1-(特戊醯氧基)甲酯。LCMS (ESI,
m/z
)：480 [M+H]
+
。
步驟 3 ： 製備 4-(2-( 苯甲基 (4- 側氧基 -4-(( 特戊醯氧基 ) 甲氧基 ) 丁基 ) 胺基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基酯 向燒瓶中饋入4-(苯甲基(2-甲醯基-5-(三氟甲基)苯基)胺基)丁酸1-(特戊醯氧基)甲酯(300 mg，0.630 mmol，1.00當量)、DCE (10 mL)、TEA (199 mg，1.97 mmol，3.00當量)及哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯2,2,2-三氟乙酸鹽(175 mg，0.620 mmol，1.00當量，如實例1步驟3-4中所述製備)。將混合物在室溫下攪拌1小時且添加三乙醯氧基硼氫化鈉(398 mg，1.97 mmol，3.00當量)。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜且用水(30 mL)淬滅。用DCM (2×50 mL)萃取所得溶液且將有機層合併，用鹽水(2×30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。將殘餘物於矽膠管柱上用DCM/MeOH (96/4)進行層析，得到200 mg (43%產率)呈黃色油狀之4-(2-(苯甲基(4-側氧基-4-((特戊醯氧基)甲氧基)丁基)胺基)-4-(三氟甲基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。LCMS (ESI,
m/z
)：744 [M+H]
+
。
步驟 4 ： 製備 4-(2-((4- 側氧基 -4-(( 特戊醯氧基 ) 甲氧基 ) 丁基 ) 胺基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基酯 向燒瓶中饋入4-(2-(苯甲基(4-側氧基-4-((特戊醯氧基)甲氧基)丁基)胺基)-4-(三氟甲基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(200 mg，0.270 mmol，1.00當量)、EtOAc (10 mL)及10%鈀/碳(67.0 mg)。向反應混合物中引入氫氣。在室溫下5小時後，過濾反應物且將濾液濃縮且藉由製備型HPLC純化，得到22.4 mg (13%產率)呈無色油狀之4-(2-((4-側氧基-4-((特戊醯氧基)甲氧基)丁基)胺基)-4-(三氟甲基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。
1
H NMR (300 MHz, 氯仿-
d
) δ 7.06 (d,
J
= 7.5 Hz, 1H), 6.87 (d,
J
= 7.8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.15 (br s, 1H), 5.73 - 5.77 (m, 3H), 3.55 (s, 6H), 3.20 (t,
J
= 6.8 Hz, 2H), 2.45 - 2.54 (m, 6H), 1.99 - 2.03 (m, 2H), 1.19 (s, 9H)。LCMS (ESI,
m/z
)：654 [M+H]
+
。
實例 8 ： 4-(2-((4-(1-( 異丁醯氧基 ) 乙氧基 )-4- 側氧基丁基 ) 胺基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基酯 步驟 1 ：製備 4-( 苯甲基 (2- 甲醯基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 ) 丁酸 1-( 異丁醯氧基 ) 乙酯 向燒瓶中饋入4-(苯甲基(2-甲醯基-5-(三氟甲基)苯基)胺基)丁酸(260 mg，0.710 mmol，1.00當量，如實例7步驟1中所述製備)、DMF (10 mL)、異丁酸1-氯乙酯(215 mg，1.43 mmol，2.00當量)及碳酸鉀(295 mg，2.13 mmol，3.00當量)。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜且用水(30 mL)淬滅。用EtOAc (2×50 mL)萃取所得溶液且將有機層合併，用鹽水(2×30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物於矽膠管柱上用EtOAc/石油醚(1/9)進行層析，得到170 mg (50%產率)呈黃色油狀之4-(苯甲基(2-甲醯基-5-(三氟甲基)苯基)胺基)丁酸1-(異丁醯氧基)乙酯。LCMS (ESI,
m/z
)：480 [M+H]
+
。
步驟 2 ：製備 4-(2-( 苯甲基 (4-(1-( 異丁醯氧基 ) 乙氧基 )-4- 側氧基丁基 ) 胺基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基酯 向燒瓶中饋入4-(苯甲基(2-甲醯基-5-(三氟甲基)苯基)胺基)丁酸1-(異丁醯氧基)乙酯(170 mg，0.350 mmol，1.00當量)、哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯2,2,2-三氟乙酸鹽(99.0 mg，0.350 mmol，1.00當量，如實例1步驟3-4中所述製備)、DCE (10 mL)及TEA (108 mg，1.07 mmol，3.00當量)。將混合物在室溫下攪拌1小時且隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(226 mg，3.00當量)。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜且用水(30 mL)淬滅。用DCM (2×50 mL)萃取所得溶液且將有機層合併，用鹽水(2×30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物於矽膠管柱上用DCM/MeOH (97/3)進行層析，得到200 mg (76%產率)呈黃色油狀之4-(2-(苯甲基(4-(1-(異丁醯氧基)乙氧基)-4-側氧基丁基)胺基)-4-(三氟甲基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。LCMS (ESI,
m/z
)：744 [M+H]
+
。
步驟 3 ：製備 4-(2-((4-(1-( 異丁醯氧基 ) 乙氧基 )-4- 側氧基丁基 ) 胺基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基酯 向燒瓶中饋入4-(2-(苯甲基(4-(1-(異丁醯氧基)乙氧基)-4-側氧基丁基)胺基)-4-(三氟甲基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(200 mg，0.270 mmol，1.00當量)、EtOAc (10 mL)及鈀/碳(100 mg)。向反應中引入氫氣且將所得混合物在室溫下攪拌5小時。過濾出固體且濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化粗產物(180 mg)，得到59.9 mg (34%產率)呈淺黃色油狀之4-(2-((4-(1-(異丁醯氧基)乙氧基)-4-側氧基丁基)胺基)-4-(三氟甲基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。
1
H NMR (300 MHz, 甲醇-
d 4
) δ 7.05 (d,
J
= 7.5 Hz, 1H), 6.84 - 6.89 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.13 (br s, 1H), 5.71 - 5.79 (m, 1H), 3.54 (br s, 6H), 3.20 (t,
J
= 6.6 Hz, 2H), 2.44 - 2.60 (m, 7H), 1.94 - 2.04 (m, 2H), 1.46 (d,
J
= 5.4 Hz, 3H), 1.13 - 1.16 (m, 6H)。LCMS (ESI,
m/z
)：654 [M+H]
+
。
實例 9 ： 2-(2-((2-((4-(((1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基 ) 氧基 ) 羰基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 ) 乙氧基 ) 乙酸 步驟 1 ：製備 2-(2-((( 苯甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 乙氧基 ) 乙酸第三丁酯 向燒瓶中饋入2-溴乙酸第三丁酯(6.00 g，30.8 mmol，1.00當量)、甲苯(180 mL)、(2-羥乙基)胺基甲酸苯甲酯(12.0 g，61.5 mmol，2.00當量)、硫酸氫四丁基銨(5.22 g，15.40 mmol，0.50當量)及30%氫氧化鈉水溶液(90 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜且用水(80 mL)淬滅。用EtOAc (2×100 mL)萃取所得溶液且將有機層合併，用鹽水(2×80 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物於矽膠管柱上用EtOAc/石油醚(1/3)進行層析，得到3.70 g (39%產率)呈淺黃色油狀之2-(2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)乙氧基)乙酸第三丁酯。LCMS (ESI,
m/z
)：332 [M+Na]
+
。
步驟 2 ：製備 2-(2- 胺基乙氧基 ) 乙酸第三丁酯 向燒瓶中饋入2-(2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)乙氧基)乙酸第三丁酯(3.80 g，12.3 mmol，1.00當量)、EtOAc (40 mL)及鈀/碳(2.00 g)。引入氫氣且將所得溶液在室溫下攪拌隔夜。過濾反應混合物且在真空下濃縮濾液，得到1.80 g (84%產率)呈無色油狀之2-(2-胺基乙氧基)乙酸第三丁酯。LCMS (ESI,
m/z
)：176 [M+H]
+
。
步驟 3 ：製備 2-(2-((2- 甲醯基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 )(4- 甲氧基苯甲基 ) 胺基 ) 乙氧基 ) 乙酸第三丁酯 向燒瓶中饋入2-(2-((4-甲氧基苯甲基)胺基)乙氧基)乙酸第三丁酯(300 mg，1.02 mmol，1.00當量，如實例1步驟1中所述，使用2-(2-胺基乙氧基)乙酸第三丁酯製備)、DMSO (10 mL)、2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(235 mg，1.22 mmol，1.20當量)及DIPEA (395 mg，3.06 mmol，3.00當量)。將所得溶液在110℃下攪拌隔夜且用水(30 mL)淬滅。用EtOAc (2×50 mL)萃取所得溶液且將有機層合併，用鹽水(2×30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物於矽膠管柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/10)進行層析，得到160 mg (34%產率)呈黃色油狀之2-(2-((2-甲醯基-5-(三氟甲基)苯基)(4-甲氧基苯甲基)胺基)乙氧基)乙酸第三丁酯。LCMS (ESI,
m/z
)：468 [M+H]
+
。
步驟 4 ：製備 4-(2-((2-(2-( 第三丁氧基 )-2- 側氧基乙氧基 ) 乙基 )(4- 甲氧基苯甲基 ) 胺基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基酯 向燒瓶中饋入哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯2,2,2-三氟乙酸鹽(115 mg，0.410 mmol，1.20當量，如實例1步驟3-4中所述製備)、DCE (10 mL)、TEA (104 mg，1.03 mmol，3.00當量)及2-(2-((2-甲醯基-5-(三氟甲基)苯基)(4-甲氧基苯甲基)胺基)乙氧基)乙酸第三丁酯(160 mg，0.340 mmol，1.00當量)。將混合物在室溫下攪拌1小時且隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(218 mg，1.03 mmol，3.00當量)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜且用水(30 mL)淬滅。用DCM (2×50 mL)萃取所得溶液且將有機層合併，用鹽水(2×30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物於矽膠管柱上用DCM/MeOH (97/3)進行層析，得到160 mg (64%產率)呈黃色油狀之4-(2-((2-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙氧基)乙基)(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-(三氟甲基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。LCMS (ESI,
m/z
)：732 [M+H]
+
。
步驟 5 ：製備 2-(2-((2-((4-(((1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基 ) 氧基 ) 羰基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 ) 乙氧基 ) 乙酸 向燒瓶中饋入4-(2-((2-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙氧基)乙基)(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-(三氟甲基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(160 mg，0.220 mmol，1.00當量)、1,4-二噁烷(10 mL)及鹽酸(3 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌5小時且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物(300 mg)，得到17.0 mg (14%)呈灰白色固體狀之2-(2-((2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)胺基)乙氧基)乙酸。
1
H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4
) δ 7.16 (d,
J
= 7.6 Hz, 1H), 6.84 - 6.88 (m, 2H), 6.09 - 6.18 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.82 (t,
J
= 5.2 Hz, 2H), 3.60 (br s, 6H), 3.35 - 3.36 (m, 2H), 2.45 - 2.51 (m, 4H)。LCMS (ESI,
m/z
)：556 [M+H]
+
。
實例 10 ： 2-(2-((4- 氯 -2-((4-(((1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基 ) 氧基 ) 羰基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基 ) 乙氧基 ) 乙酸 根據實例9之代表性程序，在步驟3中使用5-氯-2-氟苯甲醛來製備標題化合物，得到呈黃色固體狀之2-(2-((4-氯-2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)胺基)乙氧基)乙酸。
1
H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4
) δ 7.12 - 7.14 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.64 (d,
J
= 8.4 Hz, 1H), 6.11 - 6.17 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.82 (t,
J
= 6.8 Hz, 2H), 3.54 - 3.66 (m, 6H), 3.29 - 3.32 (m, 2H), 2.46 - 2.48 (m, 4H)。LCMS (ESI,
m/z
)：522 [M+H]
+
。
實例 11 ： 2-(2-((2- 氟 -6-((4-(((1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基 ) 氧基 ) 羰基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基 ) 乙氧基 ) 乙酸 根據實例9之代表性程序，在步驟3中使用2,3-二氟苯甲醛來製備標題化合物，得到呈淺黃色油狀之2-(2-((2-氟-6-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)胺基)乙氧基)乙酸。
1
H NMR (300 MHz, 甲醇-
d 4
) δ 6.86 - 6.99 (m, 2H), 6.69 - 6.78 (m, 1H), 6.08 - 6.18 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.62 - 3.65 (m, 4H), 3.56 (br s, 4H), 3.45 - 3.46 (m, 2H), 2.46 (br s, 4H)。LCMS (ESI,
m/z
)：506 [M+H]
+
。
實例 12 ： N -(2-((5- 氯 -2-((4-(((1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基 ) 氧基 ) 羰基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基 ) 乙基 )-N
-( 甲磺醯基 ) 甘胺酸 步驟 1 ：製備 N -(2-(1,3- 二側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 乙基 ) 甲磺醯胺 向燒瓶中饋入2-(2-胺乙基)異吲哚啉-1,3-二酮(2.00 g，10.5 mmol，1.00當量)、DCM (20 mL)、TEA (2.12 g，21.0 mmol，2.00當量)及甲磺醯氯(1.44 g，12.6 mmol，1.20當量)。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜且用水(80 mL)淬滅。用EtOAc (2×100 mL)萃取所得溶液且將有機層合併，用鹽水(2×80 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到800 mg (粗製)呈淺黃色固體狀之
N
-(2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)乙基)甲磺醯胺。LCMS (ESI,
m/z
)：269 [M+H]
+
。
步驟 2 ：製備 N -(2-(1,3- 二側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 乙基 )-N
-( 甲磺醯基 ) 甘胺酸第三丁酯 向燒瓶中饋入
N
-(2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)乙基)甲磺醯胺(750 mg，2.80 mmol，1.00當量)、MeCN (10 mL)、碳酸鉀(1.16 g，8.40 mmol，3.00當量)及2-溴乙酸第三丁酯(652 mg，3.36 mmol，1.20當量)。將所得溶液在60℃下攪拌隔夜。過濾出固體濃縮。將殘餘物於矽膠管柱上用DCM/MeOH (3/97)進行層析，得到700 mg (65%產率)呈灰白色固體狀之
N
-(2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)乙基)-
N
-(甲磺醯基)甘胺酸第三丁酯。LCMS (ESI,
m/z
)：383 [M+H]
+
。
步驟 3 ：製備 N -(2- 胺乙基 )-N
-( 甲磺醯基 ) 甘胺酸第三丁酯 向燒瓶中饋入
N
-(2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)乙基)-
N
-(甲磺醯基)甘胺酸第三丁酯(500 mg，1.31 mmol，1.00當量)、EtOH (10 mL)及水合肼(328 mg，6.55 mmol，5.00當量)。將所得溶液在50℃下攪拌隔夜且濃縮，得到300 mg (粗製)呈淺黃色固體狀之
N
-(2-胺乙基)-
N
-(甲磺醯基)甘胺酸第三丁酯。LCMS (ESI,
m/z
)：253 [M+H]
+
。
步驟 4 ：製備 N -(2-((4- 甲氧基苯甲基 ) 胺基 ) 乙基 )-N
-( 甲磺醯基 ) 甘胺酸第三丁酯 向燒瓶中饋入
N
-(2-胺乙基)-
N
-(甲磺醯基)甘胺酸第三丁酯(300 mg，1.19 mmol，1.00當量)、EtOH (10 mL)及4-甲氧基苯甲醛(162 mg，1.19 mmol，1.00當量)。將所得溶液在60℃下攪拌5小時。添加硼氫化鈉(27.0 mg，0.714 mmol，0.60當量)。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜且用水(30 mL)淬滅。用DCM (2×50 mL)萃取所得溶液且將有機層合併，用鹽水(2×30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物於矽膠管柱上用DCM/MeOH(96/4)進行層析，得到240 mg (54%產率)呈黃色油狀之
N
-(2-((4-甲氧基苯甲基)胺基)乙基)-
N
-(甲磺醯基)甘胺酸第三丁酯。LCMS (ESI,
m/z
)：373 [M+H]
+
。
步驟 5 ：製備 N -(2-((5- 氯 -2- 甲醯基苯基 )(4- 甲氧基苯甲基 ) 胺基 ) 乙基 )-N
-( 甲磺醯基 ) 甘胺酸第三丁酯 在氮氣下向燒瓶中饋入
N
-(2-((4-甲氧基苯甲基)胺基)乙基)-
N
-(甲磺醯基)甘胺酸第三丁酯(200 mg，0.540 mmol，1.00當量)、DMSO (10 mL)及4-氯-2-氟苯甲醛(128 mg，0.810 mmol，1.50當量)。將所得溶液在120℃下攪拌隔夜且用水(30 mL)淬滅。用EtOAc (2×50 mL)萃取所得溶液且將有機層合併，用鹽水(2×30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物於矽膠管柱上用EtOAc/石油醚(1/4)進行層析，得到80.0 mg (29%產率)呈黃色油狀之
N
-(2-((5-氯-2-甲醯基苯基)(4-甲氧基苯甲基)胺基)乙基)-
N
-(甲磺醯基)甘胺酸第三丁酯。LCMS (ESI,
m/z
)：511 [M+H]
+
。
步驟 6 ：製備 4-(2-((2-(N
-(2-( 第三丁氧基 )-2- 側氧基乙基 ) 甲磺醯胺基 ) 乙基 )(4- 甲氧基苯甲基 ) 胺基 )-4- 氯苯甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基酯 向燒瓶中饋入哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯2,2,2-三氟乙酸鹽(53.0 mg，0.190 mmol，1.20當量，如實例1步驟3-4中所述製備)、DCE (10 mL)、TEA (48.0 mg，0.470 mmol，3.00當量)及
N
-(2-((5-氯-2-甲醯基苯基)(4-甲氧基苯甲基)胺基)乙基)-
N
-(甲磺醯基)甘胺酸第三丁酯(80.0 mg，0.160 mmol，1.00當量)。將混合物在室溫下攪拌1小時且隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(100 mg，0.470 mmol，3.00當量)。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜且用水(30 mL)淬滅。用DCM (2×50 mL)萃取所得溶液且將有機層合併，用鹽水(2×30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物於矽膠管柱上用DCM/MeOH (96/4)進行層析，得到100 mg (82%產率)呈黃色油狀之4-(2-((2-(
N
-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)甲磺醯胺基)乙基)(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-氯苯甲基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。LCMS (ESI,
m/z
)：775 [M+H]
+
。
步驟 7 ：製備 N -(2-((5- 氯 -2-((4-(((1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基 ) 氧基 ) 羰基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基 ) 乙基 )-N
-( 甲磺醯基 ) 甘胺酸 向燒瓶中饋入4-(2-((2-(
N
-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)甲磺醯胺基)乙基)(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-氯苯甲基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(100 mg，0.130 mmol，1.00當量)、DCM (10 mL)及TFA (5 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到6.4 mg (8%產率)呈白色固體狀之
N
-(2-((5-氯-2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)胺基)乙基)-
N
-(甲磺醯基)甘胺酸。
1
H NMR (300 MHz, 甲醇-
d 4
) δ 6.95 (d,
J
= 7.8 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.57- 6.58 (m, 1H), 6.17 - 6.15 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.60 - 3.64 (m, 4H), 3.52 (s, 2H), 3.25 - 3.30 (m, 4H), 3.06 (s, 3H), 2.46 - 2.48 (m, 4H)。LCMS (ESI,
m/z
)：599 [M+H]
+
。
實例 13 ： 2-(5- 氯 -2-((4-(((1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基 ) 氧基 ) 羰基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯氧基 ) 乙酸 步驟 1 ：製備 4-(4- 氯 -2- 羥基苯甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 向燒瓶中饋入4-氯-2-羥基苯甲醛(1.00 g，6.39 mmol，1.00當量)、DCE (15 mL)及哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.43 g，7.67 mmol，1.20當量)。將混合物在室溫下攪拌1小時且隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(4.08 g，19.2 mmol，3.00當量)。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜且用水(30 mL)淬滅。用DCM (2×50 mL)萃取所得溶液且將有機層合併，用鹽水(2×30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物於矽膠管柱上用DCM/MeOH(95/5)進行層析，得到1.20 g (57%產率)呈黃色油狀之4-(4-氯-2-羥基苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯。LCMS (ESI,
m/z
)：327 [M+H]
+
。
步驟 2 ：製備 4-(2-(2-( 第三丁氧基 )-2- 側氧基乙氧基 )-4- 氯苯甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 向燒瓶中饋入4-(4-氯-2-羥基苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(300 mg，0.920 mmol，1.00當量)、DMF (10 mL)、2-溴乙酸第三丁酯(215 mg，1.10 mmol，1.20當量)及碳酸鉀(381 mg，2.76 mmol，3.00當量)。將所得溶液在100℃下攪拌隔夜且用水(30 mL)淬滅。用DCM (2×50 mL)萃取所得溶液且將有機層合併，用鹽水(2×30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物於矽膠管柱上用DCM/MeOH(97/3)進行層析，得到200 mg (49%產率)呈黃色油狀之4-(2-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙氧基)-4-氯苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯。LCMS (ESI,
m/z
)：441 [M+H]
+
。
步驟 3 ：製備 2-(5- 氯 -2-( 哌嗪 -1- 基甲基 ) 苯氧基 ) 乙酸鹽酸鹽 向燒瓶中饋入4-(2-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙氧基)-4-氯苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(200 mg，0.450 mmol，1.00當量)、1,4-二噁烷(10 mL)及鹽酸(3 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜且濃縮，得到300 mg (粗製)呈黃色半固體狀之2-(5-氯-2-(哌嗪-1-基甲基)苯氧基)乙酸鹽酸鹽。LCMS (ESI,
m/z
)：285 [M+H]
+
。
步驟 4 ：製備 2-(5- 氯 -2-((4-(((1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基 ) 氧基 ) 羰基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯氧基 ) 乙酸 在氮氣下向燒瓶中饋入三光氣(94.0 mg，0.315 mmol，0.70當量)、DCM (10 mL)及HFIP (152 mg，0.900 mmol，2.00當量)。在0℃下添加DIPEA (175 mg，1.35 mmol，3.00當量)。將混合物在室溫下攪拌1小時。添加2-(5-氯-2-(哌嗪-1-基甲基)苯氧基)乙酸鹽酸鹽(128 mg，0.450 mmol，1.00當量)。將所得溶液在室溫下攪拌3小時且用水(30 mL)淬滅。用DCM (2×50 mL)萃取所得溶液且將有機層合併，用鹽水(2×30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物(300 mg)，得到145.3 mg (68%產率)呈白色固體狀之2-(5-氯-2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)乙酸。
1
H NMR (300 MHz, 甲醇-
d 4
) δ 7.36 (d,
J
= 7.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.07 - 7.10 (m, 1H), 6.17 - 6.30 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.86 (br s, 4H), 3.19 (br s, 4H)。LCMS (ESI,
m/z
)：479 [M+H]
+
。
實例 14 ： 2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基 ) 氧基 ) 羰基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 乙酸 根據實例13之代表性程序，在步驟1中使用如實例3之步驟1中所述製備之2-羥基-4-(三氟甲基)苯甲醛來製備標題化合物，得到呈白色固體狀之2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)乙酸。
1
H NMR (300 MHz, 甲醇-
d 4
) δ 7.57 (d,
J
= 7.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.35 (d,
J
= 7.8 Hz, 1H), 6.15 - 6.28 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.26 (br s, 2H), 3.83 (br s, 4H), 3.83 (br s, 4H)。LCMS (ESI,
m/z
)：513 [M+H]
+
。
實例 15 ： 5-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基 ) 氧基 ) 羰基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 戊酸 步驟 1 ：製備 4-(2- 溴 -4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 向燒瓶中饋入2-溴-4-(三氟甲基)苯甲醛(1.00 g，3.95 mmol，1.00當量)、DCE (15 mL)及哌嗪-1-甲酸第三丁酯(813 mg，4.35 mmol，1.10當量)。將混合物在室溫下攪拌1小時且隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(2.52 g，11.9 mmol，3.00當量)。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜且用水(30 mL)淬滅。用DCM (2×50 mL)萃取所得溶液且將有機層合併，用鹽水(2×30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物於矽膠管柱上用DCM/MeOH(98/2)進行層析，得到1.50 g (90%產率)呈淺黃色油狀之4-(2-溴-4-(三氟甲基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯。LCMS (ESI,
m/z
)：423 [M+H]
+
。
步驟 2 ：製備 4-(2- 甲醯基 -4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 在氮氣下向燒瓶中饋入4-(2-溴-4-(三氟甲基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.00 g，4.73 mmol，1.00當量)及THF (15 mL)。將混合物冷卻至-78℃，且在20分鐘內逐滴添加正丁基鋰(2.5 M於己烷中，2.30 mL，5.68 mmol，1.20當量)。在-78℃下1小時後，添加DMF (1.73 g，23.7 mmol，5.00當量)。將混合物在-78℃下攪拌1小時且濃縮，得到1.20 g (68%產率)呈紅色油狀之4-(2-甲醯基-4-(三氟甲基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯。LCMS (ESI,
m/z
)：373 [M+H]
+
。
步驟 3 ：製備 溴化 (4-( 第三丁氧基 )-4- 側氧基丁基 ) 三苯基鏻 向燒瓶中饋入4-溴丁酸第三丁酯(500 mg，2.24 mmol，1.00當量)、MeCN (15 mL)、三苯膦(590 mg，2.25 mmol，1.00當量)及碳酸氫鈉(378 mg，4.50 mmol，2.00當量)。將所得溶液在85℃下攪拌隔夜且冷卻至室溫。過濾混合物且濃縮濾液。用乙醚濕磨殘餘物，得到650 mg (60%產率)呈白色固體狀之溴化(4-(第三丁氧基)-4-側氧基丁基)三苯基鏻。LCMS (ESI,
m/z
)：405 [M-Br]
+
。
步驟 4 ：製備 (E
)-4-(2-(5-( 第三丁氧基 )-5- 側氧基戊 -1- 烯 -1- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 在氮氣下向燒瓶中饋入溴化(4-(第三丁氧基)-4-側氧基丁基)三苯基鏻(650 mg，1.34 mmol，1.00當量)及THF (15 mL)。將混合物冷卻至-78℃，且在10分鐘內逐滴添加正丁基鋰(2.5 M於己烷中，0.540 mL，1.34 mmol，1.00當量)。將混合物在-78℃下攪拌30分鐘且添加4-(2-甲醯基-4-(三氟甲基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(500 mg，1.34 mmol，1.00當量)。將反應混合物在50℃下攪拌隔夜且用水(30 mL)淬滅。用DCM (2×50 mL)萃取所得溶液且將有機層合併，用鹽水(2×30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物於矽膠管柱上用DCM/MeOH(95/5)進行層析，得到210 mg (31%產率)呈黃色油狀之(
E
)-4-(2-(5-(第三丁氧基)-5-側氧基戊-1-烯-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯。LCMS (ESI,
m/z
)：499 [M+H]
+
。
步驟 5 ：製備 4-(2-(5-( 第三丁氧基 )-5- 側氧基戊基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 向燒瓶中饋入(
E
)-4-(2-(5-(第三丁氧基)-5-側氧基戊-1-烯-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(150 mg，0.300 mmol，1.00當量)、MeOH (10 mL)及鈀/碳(100 mg)。向反應中引入氫氣且將混合物在室溫下攪拌隔夜且藉由過濾移除固體。濃縮濾液，得到100 mg (粗製)呈淺黃色油狀之4-(2-(5-(第三丁氧基)-5-側氧基戊基)-4-(三氟甲基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯。LCMS (ESI,
m/z
)：501 [M+H]
+
。
步驟 6 ：製備 5-(2-( 哌嗪 -1- 基甲基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 戊酸鹽酸鹽 向燒瓶中饋入4-(2-(5-(第三丁氧基)-5-側氧基戊基)-4-(三氟甲基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(100 mg，0.220 mmol，1.00當量)、1,4-二噁烷(10 mL)及鹽酸(2 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌3小時且濃縮，得到150 mg (粗製)呈淺黃色油狀之5-(2-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)戊酸鹽酸鹽。LCMS (ESI,
m/z
)：345 [M+H]
+
。
步驟 7 ：製備 5-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基 ) 氧基 ) 羰基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 戊酸 在氮氣下向燒瓶中饋入三光氣(39.0 mg，0.130 mmol，0.70當量)、DCM (10 mL)及HFIP (64.0 mg，0.380 mmol，2.00當量)。在0℃下添加DIPEA (73.0 mg，0.560 mmol，3.00當量)，且將混合物在室溫下攪拌1小時。添加5-(2-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)戊酸鹽酸鹽(65.0 mg，0.190 mmol，1.00當量)。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜且用水(30 mL)淬滅。用DCM (2×50 mL)萃取所得溶液且將有機層合併，用鹽水(2×30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物(300 mg)，得到21.5 mg (21%產率)呈無色油狀之5-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)戊酸。
1
H NMR (300 MHz, 甲醇-
d 4
) δ 7.41 - 7.50 (m, 3H), 6.07 - 6.19 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.47 - 3.58 (m, 4H), 2.79 - 2.84 (m, 2H), 2.47 - 2.49 (m, 4H), 2.30 (t,
J
= 6.9 Hz, 2H), 1.64 - 1.75 (m, 4H)。LCMS (ESI,
m/z
)：539 [M+H]
+
。
實例 16 ： 1-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基 ) 氧基 ) 羰基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 環丙烷 -1- 甲酸 步驟 1 ：製備 1-(2- 甲醯基 -5-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 環丙烷 -1- 甲酸甲酯 向燒瓶中饋入1-羥基環丙烷-1-甲酸甲酯(362 mg，3.12 mmol，1.50當量)及THF (10 mL)。在0℃下添加氫化鈉(125 mg，3.12 mmol，1.50當量，60%於礦物油中)。將混合物在室溫下攪拌20分鐘，隨後添加2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(400 mg，2.08 mmol，1.00當量)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時且用水(30 mL)淬滅。用DCM (2×50 mL)萃取所得溶液且將有機層合併，用鹽水(2×30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物於矽膠管柱上用EtOAc/石油醚(1/10)進行層析，得到180 mg (29%產率)呈淺黃色油狀之1-(2-甲醯基-5-(三氟甲基)苯氧基)環丙烷-1-甲酸甲酯。
步驟 2 ：製備 4-(2-(1-( 甲氧羰基 ) 環丙氧基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 向燒瓶中饋入1-(2-甲醯基-5-(三氟甲基)苯氧基)環丙烷-1-甲酸甲酯(200 mg，0.690 mmol，1.00當量)、DCE (10 mL)及哌嗪-1-甲酸第三丁酯(155 mg，0.828 mmol，1.20當量)。將混合物在室溫下攪拌1小時且添加三乙醯氧基硼氫化鈉(441 mg，2.07 mmol，3.00當量)。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜且用水(30 mL)淬滅。用DCM (2×50 mL)萃取所得溶液且將有機層合併，用鹽水(2×30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物於矽膠管柱上用DCM/MeOH(97/3)進行層析，得到250 mg (79%產率)呈無色油狀之4-(2-(1-(甲氧羰基)環丙氧基)-4-(三氟甲基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯。LCMS (ESI,
m/z
)：459 [M+H]
+
。
步驟 3 ：製備 1-(2-((4-( 第三丁氧羰基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 環丙烷 -1- 甲酸 向燒瓶中饋入4-(2-(1-(甲氧羰基)環丙氧基)-4-(三氟甲基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(200 mg，0.440 mmol，1.00當量)、THF (5 mL)、水(5 mL)及氫氧化鋰(157 mg，6.56 mmol，15.0當量)。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜，且隨後用鹽酸(1 mol/L)將溶液之pH值調節至5。用DCM (2×50 mL)萃取所得溶液且將有機層合併，用鹽水(2×30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到190 mg (粗製)呈淺黃色固體狀之1-(2-((4-(第三丁氧羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)環丙烷-1-甲酸。LCMS (ESI,
m/z
)：445 [M+H]
+
。
步驟 4 ：製備 1-(2-( 哌嗪 -1- 基甲基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 環丙烷 -1- 甲酸鹽酸鹽 向燒瓶中饋入1-(2-((4-(第三丁氧羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)環丙烷-1-甲酸(190 mg，0.430 mmol，1.00當量)、1,4-二噁烷(10 mL)及鹽酸(3 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌5小時且濃縮，得到140 mg (粗製)呈淺黃色固體狀之1-(2-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)環丙烷-1-甲酸鹽酸鹽。LCMS (ESI,
m/z
)：345 [M+H]
+
。
步驟 5 ：製備 1-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基 ) 氧基 ) 羰基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 環丙烷 -1- 甲酸 在氮氣下向燒瓶中饋入三光氣(85.0 mg，0.290 mmol，0.70當量)、DCM (10 mL)、1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(137 mg，0.820 mmol，2.00當量)。在0℃下添加DIPEA (158 mg，1.22 mmol，3.00當量)。將混合物在室溫下攪拌1小時且添加1-(2-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)環丙烷-1-甲酸鹽酸鹽(140 mg，0.410 mmol，1.00當量)。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜且用水(30 mL)淬滅。用DCM (2×50 mL)萃取所得溶液且將有機層合併，用鹽水(2×30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物(300 mg)，得到84.9 mg (39%產率)呈白色固體狀之1-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)環丙烷-1-甲酸。
1
H NMR (300 MHz, 甲醇-
d 4
) δ 7.55 (d,
J
= 7.8 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.30 (d,
J
= 7.8 Hz, 1H), 6.10 - 6.19 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.65 - 3.66 (m, 4H), 2.78 (br s, 4H), 1.50 - 1.54 (m, 2H), 1.16 - 1.20 (m, 2H)。LCMS (ESI,
m/z
)：539 [M+H]
+
。
實例 17 ： 2-(3-((4-(((1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基 ) 氧基 ) 羰基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙酸 步驟 1 ：合成 4-(3- 溴 -5-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 向燒瓶中饋入3-溴-5-(三氟甲基)苯甲醛(2.53 g，10.0 mmol，1.00當量)、哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.23 g，12.0 mmol，1.20當量)、DCE (25 mL)及三乙胺(3.03 g，29.9 mmol，3.00當量)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(6.36 g，30.0 mmol，3.00當量)。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜且用水(25 mL)淬滅，如實例1步驟5中所述。將殘餘物於矽膠管柱上進行層析，得到1.90 g (45%產率)的4-(3-溴-5-(三氟甲基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯。LCMS (ESI,
m/z
)：423 [M+H]
+
。
步驟 2 ：合成 4-(3-(2-( 第三丁氧基 )-2- 側氧基乙基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 在氮氣下向燒瓶中饋入4-(3-溴-5-(三氟甲基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.00 g，4.73 mmol，1.00當量)、氯化(2
-
第三丁氧基-2-側氧基乙基)鋅(II) (28.4 mL，14.2 mmol，3.00當量，0.5 M於乙醚中)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(433 mg，0.473 mmol，0.10當量)、2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯(451 mg，0.946 mmol，0.20當量)及THF (30 mL)。將所得溶液在60℃下攪拌隔夜且用水(30 mL)淬滅。用DCM (3×30 mL)萃取所得溶液，且將有機層合併，用鹽水(2×10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物於矽膠管柱上進行層析，得到1.00 g (46%產率)的4-(3-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)-5-(三氟甲基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯。LCMS (ESI,
m/z
)：459 [M+H]
+
。
步驟 3 ：合成 2-(3-( 哌嗪 -1- 基甲基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙酸 向燒瓶中饋入4-(3-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)-5-(三氟甲基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(200 mg，0.436 mmol，1.00當量)、1,4-二噁烷(4 mL)及濃鹽酸(1 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時且在減壓下濃縮，如實例3步驟4中所述，得到180 mg (粗製)的2-(3-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酸。LCMS (ESI,
m/z
)：303 [M+H]
+
。
步驟 4 ：合成 2-(3-((4-(((1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基 ) 氧基 ) 羰基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙酸 向燒瓶中饋入三光氣(63.9 mg，0.215 mmol，0.50當量)、DCM (5 mL)及1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(145 mg，0.861 mmol，2.00當量)。在0℃下逐滴添加DIPEA (222 mg，1.72 mmol，4.00當量)，且將混合物在室溫下攪拌2小時。添加2-(3-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酸(130 mg，0.430 mmol，1.00當量) 且將所得溶液在室溫下攪拌2小時，隨後用飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)淬滅，如實例1步驟1中所述。藉由製備型HPLC純化粗產物(200 mg)，得到54.9 mg (26%產率)的2-(3-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酸。
1
H NMR (300 MHz, 甲醇-
d 4
) δ 7.58 - 7.53 (m, 3H), 6.18 - 6.08 (m, 1H), 3.72 (br s, 2H), 3.64 - 3.56 (m, 6H), 2.52 - 2.51 (m, 4H)。LCMS (ESI,
m/z
)：497 [M+H]
+
。
實例 18 ： 4-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基 ) 氧基 ) 羰基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯基 )-2,2- 二甲基丁 -3- 炔酸 步驟 1 ：合成 4-(2- 碘 -4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 向燒瓶中饋入2-碘-4-(三氟甲基)苯甲醛(1.00 g，3.33 mmol，1.00當量)、哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.744 g，3.99 mmol，1.20當量)及DCE (15 mL)。將混合物在室溫下攪拌1小時，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(2.12 g，10.0 mmol，3.00當量)。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜且用水(20 mL)淬滅，如實例15步驟1中所述。將殘餘物於矽膠管柱上進行層析，得到1.39 g (89%產率)的4-(2-碘-4-(三氟甲基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯。LCMS (ESI,
m/z
)：471 [M+H]
+
。
步驟 2 ：合成 4-(2-(4- 乙氧基 -3,3- 二甲基 -4- 側氧基丁 -1- 炔 -1- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 在氮氣下向燒瓶中饋入4-(2-碘-4-(三氟甲基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(400 mg，0.851 mmol，1.00當量)、2,2-二甲基丁-3-炔酸乙酯(238 mg，1.70 mmol，2.00當量)、氯化雙(三苯膦)鈀(II)(59.6 mg，0.0851 mmol，0.10當量)、碘化銅(I)(32.3 mg，0.170 mmol，0.20當量)、三乙胺(258 mg，2.55 mmol，3.00當量)及THF (10 mL)。將反應混合物在60℃下攪拌隔夜且用水(15 mL)淬滅。用DCM (3×20 mL)萃取所得溶液，且將有機層合併，用鹽水(1×50 mL)洗滌，經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物於矽膠管柱上進行層析，得到320 mg (78%產率)的4-(2-(4-乙氧基-3,3-二甲基-4-側氧基丁-1-炔-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯。LCMS (ESI,
m/z
)：483 [M+H]
+
。
步驟 3 ：合成 4-(2-((4-( 第三丁氧羰基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯基 )-2,2- 二甲基丁 -3- 炔酸 向燒瓶中饋入4-(2-(4-乙氧基-3,3-二甲基-4-側氧基丁-1-炔-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(320 mg，0.660 mmol，1.00當量)、THF (10 mL)、氫氧化鋰(313 mg，13.1 mmol，20.00當量)及水(2 mL)。將所得溶液在35℃下攪拌隔夜且用水(10 mL)淬滅。用鹽酸(1 M)將溶液之pH值調節至6，如實例16步驟3中所述，得到280 mg (93%產率)的4-(2-((4-(第三丁氧羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丁-3-炔酸。LCMS (ESI,
m/z
)：455 [M+H]
+
。
步驟 4 ：合成 2,2- 二甲基 -4-(2-( 哌嗪 -1- 基甲基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 丁 -3- 炔酸 向燒瓶中饋入4-(2-((4-(第三丁氧羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丁-3-炔酸(280 mg，0.620 mmol，1.00當量)、1,4-二噁烷(10 mL)及濃鹽酸(2 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時且在減壓下濃縮，得到300 mg (粗製)呈黃色固體狀之2,2-二甲基-4-(2-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)丁-3-炔酸。LCMS (ESI,
m/z
)：355 [M+H]
+
。
步驟 5 ：合成 4-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基 ) 氧基 ) 羰基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯基 )-2,2- 二甲基丁 -3- 炔酸 向燒瓶中饋入三光氣(117 mg，0.390 mmol，0.70當量)、DCM (10 mL)。在0℃下添加1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(190 mg，1.13 mmol，2.00當量)。在0℃下添加N,N-DIPEA (292 mg，2.26 mmol，4.00當量)。將混合物在0℃下攪拌2小時。添加2,2-二甲基-4-(2-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)丁-3-炔酸(200 mg，0.560 mmol，1.00當量)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時且用水(10 mL)淬滅，如實例1步驟1中所述。藉由製備型HPLC純化粗產物(400 mg)，得到21.1 mg (7%產率)的4-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丁-3-炔酸。
1
H NMR (400 MHz, 甲醇-
d4
) δ 7.69 - 7.68 (m, 2H), 7.63 - 7.61 (m, 1H), 6.19 - 6.13 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.63 - 3.60 (m, 4H), 2.63 - 2.59 (m, 4H), 1.60 (s, 6H)。LCMS (ESI,
m/z
)：549 [M+H]
+
。
實例 19 ： 1-(3-((4-(((1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基 ) 氧基 ) 羰基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 環丙烷 -1- 甲酸 步驟 1 ：合成 4-(3- 羥基 -5-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 在氮氣下向燒瓶中饋入3-溴-5-(三氟甲基)苯酚(400 mg，1.66 mmol，1.00當量)、乙酸鈀(18.6 mg，0.0830 mmol，0.05當量)、2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯(79.2 mg，0.166 mmol，0.10當量)、碳酸銫(1.62 g，4.98 mmol，3.00當量)、(4-[(第三丁氧基)羰基]哌嗪-1-基甲基)三氟硼氘化鉀(765 mg，2.50 mmol，1.50當量)、二噁烷(10 mL)及水(2 mL)。將反應混合物在80℃下攪拌隔夜且用水(10 mL)淬滅。用DCM (3×20 mL)萃取所得溶液，且將有機層合併，用鹽水(1×20 mL)洗滌，經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物於矽膠管柱上進行層析，得到580 mg (97%產率)的4-(3-羥基-5-(三氟甲基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯。LCMS (ESI,
m/z
)：361 [M+H]
+
。
步驟 2 ：合成 4-(3-((4- 溴 -1- 甲氧基 -1- 側氧基丁 -2- 基 ) 氧基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 在氮氣下向燒瓶中饋入4-(3-羥基-5-(三氟甲基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(500 mg，1.39 mmol，1.00當量)、4-溴-2-側氧基丁酸甲酯(723 mg，2.78 mmol，2.00當量)、碳酸鉀(384 mg，2.78 mmol，2.00當量)及DMF (10 mL)。將所得溶液在50℃下攪拌隔夜且用水(10 mL)淬滅，如實例3步驟4中所述。將殘餘物於矽膠管柱上進行層析，得到500 mg (67%產率)的4-(3-((4-溴-1-甲氧基-1-側氧基丁-2-基)氧基)-5-(三氟甲基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯。LCMS (ESI,
m/z
)：539 [M+H]
+
。
步驟 3 ：合成 1-(3-((4-( 第三丁氧羰基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 環丙烷 -1- 甲酸 向燒瓶中饋入4-(3-((4-溴-1-甲氧基-1-側氧基丁-2-基)氧基)-5-(三氟甲基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(500 mg，0.930 mmol，1.00當量)、第三丁醇鉀(208 mg，1.86 mmol，2.00當量)及THF (5 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜且用水(10 mL)淬滅。用DCM (3×30 mL)萃取所得溶液，且將有機層合併，用鹽水(1×20 mL)洗滌，經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物於矽膠管柱上進行層析，得到150 mg (36%產率)的1-(3-((4-(第三丁氧羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)環丙烷-1-甲酸。LCMS (ESI,
m/z
)：445 [M+H]
+
。
步驟 4 ：合成 1-(3-( 哌嗪 -1- 基甲基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 環丙烷 -1- 甲酸 向燒瓶中饋入1-(3-((4-(第三丁氧羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)環丙烷-1-甲酸(100 mg，0.220 mmol，1.00當量)、濃鹽酸(1 mL)及1,4-二噁烷(4 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜且在減壓下濃縮，得到110 mg (粗製)的1-(3-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)環丙烷-1-甲酸。LCMS (ESI,
m/z
)：345 [M+H]
+
。
步驟 5 ：合成 1-(3-((4-(((1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基 ) 氧基 ) 羰基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 環丙烷 -1- 甲酸 向燒瓶中饋入三光氣(42.2 mg，0.142 mmol，0.70當量)及DCM (5 mL)。在0℃下添加1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(68.2 mg，0.406 mmol，2.00當量)，隨後添加DIPEA (105 mg，0.812 mmol，4.00當量)。將混合物在室溫下攪拌2小時，隨後添加1-(3-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)環丙烷-1-甲酸(70.0 mg，0.203 mmol，1.00當量)。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜且用水(10 mL)淬滅，如實例1步驟1中所述。藉由製備型HPLC純化粗產物(400 mg)，得到7.40 mg (7%產率)的1-(3-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)環丙烷-1-甲酸。
1
H NMR (300 MHz, 甲醇-
d 4
) δ 7.26 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.19 - 6.10 (m, 1H), 3.67 - 3.59 (m, 6H), 2.55 (br s, 4H), 1.65 - 1.61 (m, 2H), 1.33 - 1.28 (m, 2H)。LCMS (ESI,
m/z
)：539 [M+H]
+
。
實例 20 ： 4-(3- 氟 -4- 甲基 -2-(2-( 甲磺醯胺基 )-2- 側氧基乙氧基 ) 苯甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基酯 步驟 1 ：合成 2-(6- 溴 -2- 氟 -3- 甲基苯氧基 ) 乙酸第三丁酯 向燒瓶中饋入6-溴-2-氟-3-甲基苯酚(1.00 g，4.90 mmol，1.00當量)、DMF (10 mL)、碳酸銫(4.79 g，14.7 mmol，3.00當量)及2-溴乙酸第三丁酯(1.43 g，7.35 mmol，1.50當量)。將反應混合物在80℃下攪拌隔夜且用水(30 mL)淬滅。用EtOAc (2×50 mL)萃取所得溶液，且將有機層合併，用鹽水(2×30 mL)洗滌，經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物於矽膠管柱上進行層析，得到0.950 g (61%產率)的2-(6-溴-2-氟-3-甲基苯氧基)乙酸第三丁酯。LCMS (ESI,
m/z
)：319 [M+H]
+
。
步驟 2. 合成 4-(2-(2-( 第三丁氧基 )-2- 側氧基乙氧基 )-3- 氟 -4- 甲基苯甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 在氮氣下向燒瓶中饋入2-(6-溴-2-氟-3-甲基苯氧基)乙酸第三丁酯(900 mg，2.82 mmol，1.00當量)、1,4-二噁烷(10 mL)、水(2 mL)、((4-(第三丁氧羰基)哌嗪-1-基)甲基)三氟硼酸鉀(1004 mg，3.38 mmol，1.20當量)、乙酸鈀(21.0 mg，0.0850 mmol，0.03當量)、2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯(81.0 mg，0.170 mmol，0.06當量)及碳酸銫(2770 mg，8.50 mmol，3.00當量)。將所得溶液在80℃下攪拌隔夜且用水(30 mL)淬滅，如實例19步驟1中所述。將殘餘物於矽膠管柱上進行層析，得到1.00 g (81%產率)的4-(2-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙氧基)-3-氟-4-甲基苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯。LCMS (ESI,
m/z
)：439 [M+H]
+
。
步驟 3 ：合成 2-(2- 氟 -3- 甲基 -6-( 哌嗪 -1- 基甲基 ) 苯氧基 ) 乙酸 向燒瓶中饋入4-(2-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙氧基)-3-氟-4-甲基苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(650 mg，1.48 mmol，1.00當量)、1,4-二噁烷(10 mL)及濃鹽酸(2 mL)，如實例3步驟4中所述。將所得溶液在室溫下攪拌2小時且在減壓下濃縮，得到417 mg (定量)的2-(2-氟-3-甲基-6-(哌嗪-1-基甲基)苯氧基)乙酸。LCMS (ESI,
m/z
)：283 [M+H]
+
。
步驟 4 ：合成 2-(2- 氟 -6-((4-(((1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基 ) 氧基 ) 羰基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-3- 甲基苯氧基 ) 乙酸 向燒瓶中饋入三光氣(220 mg，0.740 mmol，0.50當量)、DCM (10 mL)及1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(497 mg，2.96 mmol，2.00當量)，在0℃下添加DIPEA (573 mg，4.43 mmol，3.00當量)。將混合物在室溫下攪拌1小時，隨後添加2-(2-氟-3-甲基-6-(哌嗪-1-基甲基)苯氧基)乙酸(417 mg，1.48 mmol，1.00當量)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時且在氮氣下用飽和NaHCO
3
溶液(30 mL)淬滅，如實例1步驟1中所述。藉由製備型HPLC純化粗產物(300 mg)，得到400 mg (57%產率)的2-(2-氟-6-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-甲基苯氧基)乙酸。
1
H NMR (400 MHz, 氯仿-
d
) δ 6.89 (d,
J
= 7.2 Hz, 1H), 6.83 (d,
J
= 7.6 Hz, 1H), 5.79 - 5.73 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.82 (br s, 4H), 3.73 (s, 2H), 2.78 (br s, 4H), 2.31 (s, 3H)。LCMS (ESI,
m/z
)：477 [M+H]
+
。
步驟 5 ：合成 4-(3- 氟 -4- 甲基 -2-(2-( 甲磺醯胺基 )-2- 側氧基乙氧基 ) 苯甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基酯 向燒瓶中饋入2-(2-氟-6-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-甲基苯氧基)乙酸(300 mg，0.630 mmol，1.00當量)、DCM (10 mL)、DMAP (230 mg，1.89 mmol，3.00當量)、甲磺醯胺(180 mg，1.89 mmol，3.00當量)及N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(242 mg，1.26 mmol，2.00當量)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜且用水(30 mL)淬滅。用DCM (2×50 mL)萃取所得溶液，且將有機層合併，用鹽水(2×30 mL)洗滌，經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物(400 mg)，得到17.3 mg (5%產率)的4-(3-氟-4-甲基-2-(2-(甲磺醯胺基)-2-側氧基乙氧基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。
1
H NMR (300MHz, 氯仿-
d
) δ 6.95 - 6.85 (m, 2H), 5.75 - 5.71 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.76 - 3.72 (m, 6H), 3.31 (s, 3H), 2.75 (br s, 4H), 2.29 (s, 3H)。LCMS (ESI,
m/z
)：554 [M+H]
+
。
實例 21 ： 4-(2-(2-( 環丙烷磺醯胺基 )-2- 側氧基乙氧基 )-3- 氟 -4- 甲基苯甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基酯 步驟 1 ：合成 2-(6- 溴 -2- 氟 -3- 甲基苯氧基 ) 乙酸第三丁酯 向燒瓶中饋入6-溴-2-氟-3-甲基苯酚(1.00 g，4.90 mmol，1.00當量)、DMF (10 mL)、碳酸銫(4.79 g，14.7 mmol，3.00當量)及2-溴乙酸第三丁酯(1.43 g，7.35 mmol，1.50當量)。將所得溶液在80℃下攪拌隔夜且用水(30 mL)淬滅，如實例3步驟4中所述。將殘餘物於矽膠管柱上進行層析，得到0.950 g (61%產率)的2-(6-溴-2-氟-3-甲基苯氧基)乙酸第三丁酯。LCMS (ESI,
m/z
)：319 [M+H]
+
。
步驟 2 ：合成 4-(2-(2-( 第三丁氧基 )-2- 側氧基乙氧基 )-3- 氟 -4- 甲基苯甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 在氮氣下向燒瓶中饋入2-(6-溴-2-氟-3-甲基苯氧基)乙酸第三丁酯(900 mg，2.82 mmol，1.00當量)、1,4-二噁烷(10 mL)、水(2 mL)、((4-(第三丁氧羰基)哌嗪-1-基)甲基)三氟硼酸鉀(1004 mg，3.38 mmol，1.20當量)、乙酸鈀(21.0 mg，0.0850 mmol，0.03當量)、2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯(81.0 mg，0.170 mmol，0.06當量)及碳酸銫(2770 mg，8.50 mmol，3.00當量)。將所得溶液在80℃下攪拌隔夜且用水(30 mL)淬滅，如實例19步驟1中所述。將殘餘物於矽膠管柱上進行層析，得到1.00 g (81%產率)的4-(2-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙氧基)-3-氟-4-甲基苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯。LCMS (ESI,
m/z
)：439 [M+H]
+
。
步驟 3 ：合成 2-(2- 氟 -3- 甲基 -6-( 哌嗪 -1- 基甲基 ) 苯氧基 ) 乙酸 向燒瓶中饋入4-(2-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙氧基)-3-氟-4-甲基苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(650 mg，1.48 mmol，1.00當量)、1,4-二噁烷(10 mL)及濃鹽酸(2 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時且在減壓下濃縮，如實例3步驟4中所述，得到417 mg (定量)的2-(2-氟-3-甲基-6-(哌嗪-1-基甲基)苯氧基)乙酸。LCMS (ESI,
m/z
)：283 [M+H]
+ 步驟 4 ：合成 2-(2- 氟 -6-((4-(((1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基 ) 氧基 ) 羰基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-3- 甲基苯氧基 ) 乙酸 向燒瓶中饋入三光氣(220 mg，0.740 mmol，0.50當量)、DCM (10 mL)及1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(497 mg，2.96 mmol，2.00當量)。在0℃下添加DIPEA (573 mg，4.43 mmol，3.00當量)。將混合物在室溫下攪拌1小時，隨後添加2-(2-氟-3-甲基-6-(哌嗪-1-基甲基)苯氧基)乙酸(417 mg，1.48 mmol，1.00當量)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時且在氮氣下用飽和NaHCO
3
溶液(30 mL)淬滅，如實例1步驟1中所述。藉由製備型HPLC純化粗產物(300 mg)，得到400 mg (57%產率)的2-(2-氟-6-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-甲基苯氧基)乙酸。
1
H NMR (400 MHz, 氯仿-
d
) δ 6.89 (d,
J
= 7.2 Hz, 1H), 6.83 (d,
J
= 7.6 Hz, 1H), 5.79 - 5.73 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.82 (br s, 4H), 3.73 (s, 2H), 2.78 (br s, 4H), 2.31 (s, 3H)。LCMS (ESI,
m/z
)：477 [M+H]
+
。
步驟 5 ：合成 4-(2-(2- 氯 -2- 側氧基乙氧基 )-3- 氟 -4- 甲基苯甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基酯 向燒瓶中饋入2-(2-氟-6-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-甲基苯氧基)乙酸(300 mg，0.630 mmol，1.00當量)及DCM (10 mL)。在0℃下添加草醯二氯(234 mg，1.86 mmol，3.00當量)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時且在減壓下濃縮，得到311 mg (粗製)的4-(2-(2-氯-2-側氧基乙氧基)-3-氟-4-甲基苯甲基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。
步驟 6 ：合成 4-(2-(2-( 環丙烷磺醯胺基 )-2- 側氧基乙氧基 )-3- 氟 -4- 甲基苯甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基酯 在氮氣下向燒瓶中饋入環丙烷磺醯胺(229 mg，1.89 mmol，3.00當量)及THF (10 mL)。將混合物冷卻至-78℃且在-78℃下逐滴添加雙(三甲基矽基)胺基鋰(2.52 mL，2.52 mmol，4.00當量，1 M於四氫呋喃中)。將混合物在-78℃下攪拌30分鐘，隨後在-78℃下在10分鐘內逐滴添加4-(2-(2-氯-2-側氧基乙氧基)-3-氟-4-甲基苯甲基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(311 mg，0.630 mmol，1.00當量)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜且用飽和NH
4
Cl溶液(30 mL)淬滅。用DCM (2×50 mL)萃取所得溶液，且將有機層合併，用鹽水(2×30 mL)洗滌，經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物(200 mg)，得到77.6 mg (21%產率)的4-(2-(2-(環丙烷磺醯胺基)-2-側氧基乙氧基)-3-氟-4-甲基苯甲基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。
1
H NMR (300MHz, 氯仿-
d
) δ 6.94 - 6.84 (m, 2H), 5.78 - 5.69 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.61 (br s, 6H), 3.02 - 2.96 (m, 1H), 2.56 - 2.55 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.39 - 1.38 (m, 2H), 1.17 - 1.10 (m, 2H)。LCMS (ESI,
m/z
)：580 [M+H]
+
。
實例 22 ： 1-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基 ) 氧基 ) 羰基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-6-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 環丙烷 -1- 甲酸 步驟 1 ：合成 4- 溴 -2-(2- 溴 -6-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 丁酸第三丁酯 在氮氣下向圓底燒瓶中饋入2-溴-6-(三氟甲基)苯酚(0.500 g，2.07 mmol，1.00當量)、2,4-二溴丁酸第三丁酯(1.25 g，4.14 mmol，2.00當量)、碳酸鉀(0.857 g，6.21 mmol，3.00當量)及DMF (15 mL)。將反應混合物在100℃下攪拌隔夜且用水(10 mL)淬滅。用EtOAc (3×20 mL)萃取所得溶液，且將有機層合併，用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物於矽膠管柱上進行層析，得到0.200 g (21%產率)的4-溴-2-(2-溴-6-(三氟甲基)苯氧基)丁酸第三丁酯。LCMS (ESI,
m/z
)：461 [M+H]
+
。
步驟 2 ：合成 1-(2- 溴 -6-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 環丙烷 -1- 甲酸第三丁酯 在氮氣下向圓底燒瓶中饋入4-溴-2-(2-溴-6-(三氟甲基)苯氧基)丁酸第三丁酯(1.50 g，3.26 mmol，1.00當量)、第三丁醇鉀(0.730 g，6.52 mmol，2.00當量)及THF (20 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜且用水(30 mL)淬滅。用EtOAc (3×40 mL)萃取所得溶液，且將有機層合併，用鹽水(40 mL)洗滌，經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物於矽膠管柱上進行層析，得到0.600 g (49%產率)的1-(2-溴-6-(三氟甲基)苯氧基)環丙烷-1-甲酸第三丁酯。LCMS (ESI,
m/z
)：381 [M+H]
+
。
步驟 3 ：合成三氟 ((4-(((1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基 ) 氧基 ) 羰基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 硼酸鉀 在氮氣下向圓底燒瓶中饋入哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(7.30 g，26.1 mmol，1.00當量，實例1步驟2)、(溴甲基)三氟硼氘化鉀(5.30 g，26.1 mmol，1.00當量)及THF (120 mL)。將混合物在80℃下攪拌隔夜且在減壓下濃縮。添加碳酸鉀(3.56 g，26.1 mmol，1.00當量)及丙酮(150 mL)，且將所得溶液在室溫下攪拌2小時，隨後用丙酮(400 mL)稀釋。過濾混合物且在減壓下濃縮濾液，得到10.1 g (97%產率)的三氟((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)硼酸鉀。
1
H NMR (300MHz, 氯仿-
d
) δ 6.56 - 6.45 (m, 1H), 3.38 - 3.33 (m, 4H), 2.28 - 2.22 (m, 4H), 1.28 - 1.22 (m, 2H)。LCMS (ESI,
m/z
)：361 [M-K]
-
。
步驟 4 ：合成 4-(2-(1-( 第三丁氧羰基 ) 環丙氧基 )-3-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基酯 在氮氣下向圓底燒瓶中饋入1-(2-溴-6-(三氟甲基)苯氧基)環丙烷-1-甲酸第三丁酯(500 mg，1.31 mmol，1.00當量)、三氟((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)硼酸鉀(632 mg，1.58 mmol，1.20當量)、乙酸鈀(20.2 mg，0.0660 mmol，0.05當量)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(54.3 mg，0.132 mmol，0.10當量)、碳酸銫(1.28 g，3.93 mmol，3.00當量)、環戊基甲基醚(10 mL)及水(2 mL)。將反應混合物在100℃下攪拌隔夜且用水(10 mL)淬滅。用二氯甲烷(3×20 mL)萃取所得溶液，且將有機層合併，用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物於矽膠管柱上進行層析，得到90.0 mg (12%產率)的4-(2-(1-(第三丁氧羰基)環丙氧基)-3-(三氟甲基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。LCMS (ESI,
m/z
)：595 [M+H]
+
。
步驟 5 ：合成 1-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基 ) 氧基 ) 羰基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-6-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 環丙烷 -1- 甲酸 向圓底燒瓶中饋入4-(2-(1-(第三丁氧羰基)環丙氧基)-3-(三氟甲基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(90.0 mg，0.150 mmol，1.00當量)、1,4-二噁烷(5 mL)及濃鹽酸(2 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時且在減壓下濃縮。將粗產物溶解於飽和NaHCO
3
溶液(10 mL)中且用DCM (3×20 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物(78 mg)，得到4.7 mg (6%產率)的1-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-6-(三氟甲基)苯氧基)環丙烷-1-甲酸。
1
H NMR (400MHz, 甲醇-
d 4
) δ 7.88 (d,
J
= 7.6 Hz, 1H), 7.50 (d,
J
= 7.6 Hz, 1H), 7.21 (t,
J
= 7.6 Hz, 1H), 6.31 - 6.11 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.61 - 3.50 (m, 4H), 2.62 - 2.45 (m, 4H), 1.38 (br s, 2H), 0.98 - 0.94 (m, 2H)。LCMS (ESI,
m/z
)：539 [M+H]
+
。
實例 23 ： 1-((2- 氯 -6-((4-(((1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基 ) 氧基 ) 羰基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-3- 甲基苯氧基 ) 甲基 ) 環丙烷 -1- 甲酸 步驟 1 ：合成 1-((( 甲磺醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丙烷 -1- 甲酸乙酯 向100 mL圓底燒瓶中饋入1-(羥甲基)環丙烷-1-甲酸乙酯(1.91 g，13.3 mmol，1.00當量)、TEA (4.03 g，39.9 mmol，3.00當量)及DCM (40 mL)。在0℃下添加甲磺醯氯(2.27 g，20.0 mmol，1.50當量)，且將反應混合物在室溫下攪拌1小時，隨後用飽和NH
4
Cl (30 mL)淬滅。用二氯甲烷(2×50 mL)萃取所得溶液，且將有機層合併，用飽和NaHCO
3
(30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到2.83 g (粗製)的1-(((甲磺醯基)氧基)甲基)環丙烷-1-甲酸乙酯。
步驟 2 ：合成 1-((6- 溴 -2- 氯 -3- 甲基苯氧基 ) 甲基 ) 環丙烷 -1- 甲酸乙酯 向圓底燒瓶中饋入6-溴-2-氯-3-甲基苯酚(0.900 g，4.09 mmol，1.00當量)、1-(((甲磺醯基)氧基)甲基)環丙烷-1-甲酸乙酯(1.36 g，6.14 mmol，1.50當量)、碳酸銫(4.00 g，12.3 mmol，3.00當量)及DMF (20 mL)。將反應混合物在80℃下攪拌隔夜且用水(30 mL)淬滅。用EtOAc (2×50 mL)萃取所得溶液，且將有機層合併，用鹽水(2×30 mL)洗滌，經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物於矽膠管柱上進行層析，得到1.18 g (84%產率)的1-((6-溴-2-氯-3-甲基苯氧基)甲基)環丙烷-1-甲酸乙酯。LCMS (ESI,
m/z
)：347 [M+H]
+
。
步驟 3 ：合成 4-(3- 氯 -2-((1-( 乙氧羰基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-4- 甲基苯甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 在氮氣下向圓底燒瓶中饋入1-((6-溴-2-氯-3-甲基苯氧基)甲基)環丙烷-1-甲酸乙酯(700 mg，2.02 mmol，1.00當量)、乙酸鈀(90.0 mg，0.202 mmol，0.10當量)、2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯(181 mg，0.404 mmol，0.20當量，Xphos)、碳酸銫(1980 mg，6.06 mmol，3.00當量)、((4-(第三丁氧羰基)哌嗪-1-基)甲基)三氟硼酸鉀(927 mg，3.03 mmol，1.50當量)、THF (8 mL)及水(2 mL)。將反應混合物在80℃下攪拌4小時且用水(30 mL)淬滅。用DCM (2×50 mL)萃取所得溶液，且將有機層合併，用鹽水(2×30 mL)洗滌，經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物於矽膠管柱上進行層析，得到700 mg (74%產率)的4-(3-氯-2-((1-(乙氧羰基)環丙基)甲氧基)-4-甲基苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯。LCMS (ESI,
m/z
)：467 [M+H]
+
。
步驟 4 ：合成 1-((6-((4-( 第三丁氧羰基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-2- 氯 -3- 甲基苯氧基 ) 甲基 ) 環丙烷 -1- 甲酸 向圓底燒瓶中饋入4-(3-氯-2-((1-(乙氧羰基)環丙基)甲氧基)-4-甲基苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(700 mg，1.50 mmol，1.00當量)、四氫呋喃(3 mL)、乙醇(3 mL)、水(5 mL)及氫氧化鈉(600 mg，15.0 mmol，10.0當量)。將反應混合物在50℃下攪拌3小時。用鹽酸(1 mol/L)將溶液之pH值調節至5。用二氯甲烷(2×50 mL)萃取所得溶液，且將有機層合併，用鹽水(2×30 mL)洗滌，經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到610 mg (93%產率)的1-((6-((4-(第三丁氧羰基)哌嗪-1-基)甲基)-2-氯-3-甲基苯氧基)甲基)環丙烷-1-甲酸。LCMS (ESI,
m/z
)：439 [M+H]
+
。
步驟 5 ：合成 1-((2- 氯 -3- 甲基 -6-( 哌嗪 -1- 基甲基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 環丙烷 -1- 甲酸 向圓底燒瓶中饋入1-((6-((4-(第三丁氧羰基)哌嗪-1-基)甲基)-2-氯-3-甲基苯氧基)甲基)環丙烷-1-甲酸(630 mg，1.44 mmol，1.00當量)、1,4-二噁烷(10 mL)及濃鹽酸(3 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜且在減壓下濃縮，得到600 mg (粗製)的1-((2-氯-3-甲基-6-(哌嗪-1-基甲基)苯氧基)甲基)環丙烷-1-甲酸。LCMS (ESI,
m/z
)：339 [M+H]
+
。
步驟 6 ：合成 1-((2- 氯 -6-((4-(((1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基 ) 氧基 ) 羰基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-3- 甲基苯氧基 ) 甲基 ) 環丙烷 -1- 甲酸 向圓底燒瓶中饋入三光氣(270 mg，0.910 mmol，0.70當量)、二氯甲烷(10 mL)及1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(437 mg，2.60 mmol，2.00當量)。在0℃下添加N,N-二異丙基乙胺(503 mg，3.90 mmol，3.00當量)，且將混合物在室溫下攪拌1小時，隨後添加1-((2-氯-3-甲基-6-(哌嗪-1-基甲基)苯氧基)甲基)環丙烷-1-甲酸(440 mg，1.30 mmol，1.00當量)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜且用飽和NaHCO
3
(30 mL)淬滅。用DCM (2×50 mL)萃取所得溶液，且將有機層合併，用鹽水(2×30 mL)洗滌，經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物(200 mg)，得到155 mg (22%產率)的1-((2-氯-3-甲基-6-(哌嗪-1-基甲基)苯氧基)甲基)環丙烷-1-甲酸。
1
H NMR (300MHz, 甲醇-
d 4
) δ 7.21 (d,
J
= 7.8 Hz, 1H), 7.07 (d,
J
= 8.1 Hz, 1H), 6.18 - 6.09 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.63 - 3.54 (m, 4H), 2.69 - 2.68 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.32 - 1.28 (m, 2H), 1.11 - 1.08 (m, 2H)。LCMS (ESI,
m/z
)：533 [M+H]
+
。
實例 24 ： 4-(2- 氟 -6-((4-(((1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基 ) 氧基 ) 羰基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-3- 甲基苯基 )-2,2- 二甲基丁 -3- 炔酸 步驟 1 ：合成 4-(3- 氟 -2- 羥基 -4- 甲基苯甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 在氮氣下向圓底燒瓶中饋入6-溴-2-氟-3-甲基苯酚(2.00 g，9.75 mmol，1.00當量)、(4-[(第三丁氧基)羰基]哌嗪-1-基甲基)三氟硼氘化鉀(3.90 g，12.7 mmol，1.30當量)、乙酸鈀(0.439 g，1.96 mmol，0.20當量)、2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯(1.87 g，3.93 mmol，0.40當量，Xphos)、碳酸銫(9.59 g，29.4 mmol，3.00當量)、1,4-二噁烷(20 mL)及水(4 mL)。將反應混合物在80℃下攪拌隔夜且用水(20 mL)淬滅。用EtOAc (3×30 mL)萃取所得溶液，且將有機層合併，用鹽水(1×50 mL)洗滌，經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物於矽膠管柱上進行層析，得到2.20 g (70%產率)的4-(3-氟-2-羥基-4-甲基苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯。LCMS (ESI,
m/z
)：325 [M+H]
+
。
步驟 2 ：合成 4-(3- 氟 -4- 甲基 -2-((( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 氧基 ) 苯甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 向圓底燒瓶中饋入4-(3-氟-2-羥基-4-甲基苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.00 g，6.17 mmol，1.00當量)、TEA (1.87 g，18.5 mmol，3.00當量)及DCM (40 mL)。在0℃下添加三氟甲磺酸酐(2.61 g，9.25 mmol，1.50當量)，且將反應混合物在室溫下攪拌2小時，隨後用水(30 mL)淬滅。用DCM (3×50 mL)萃取所得溶液，且將有機層合併，用鹽水(1×50 mL)洗滌，經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物於矽膠管柱上進行層析，得到1.80 g (64%產率)的4-(3-氟-4-甲基-2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯。LCMS (ESI,
m/z
)：457 [M+H]
+
。
步驟 3 ：合成 4-(2-(4- 乙氧基 -3,3- 二甲基 -4- 側氧基丁 -1- 炔 -1- 基 )-3- 氟 -4- 甲基苯甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 在氮氣下向燒瓶中饋入4-(3-氟-4-甲基-2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(850 mg，1.86 mmol，1.00當量)、2,2-二甲基丁-3-炔酸乙酯(522 mg，3.72 mmol，2.00當量)、碘化銅(I) (70.8 mg，0.370 mmol，0.20當量)、氯化雙(三苯膦)鈀(II) (130 mg，0.190 mmol，0.10當量)、TEA (565 mg，5.58 mmol，3.00當量)及DMF (10 mL)。將反應混合物在80℃下攪拌隔夜且用水(20 mL)淬滅。用EtOAc (3×30 mL)萃取所得溶液，且將有機層合併，用鹽水(1×50 mL)洗滌，經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物於矽膠管柱上進行層析，得到100 mg (12%產率)的4-(2-(4-乙氧基-3,3-二甲基-4-側氧基丁-1-炔-1-基)-3-氟-4-甲基苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯。LCMS (ESI,
m/z
)：447 [M+H]
+
。
步驟 4 ：合成 4-(6-((4-( 第三丁氧羰基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-2- 氟 -3- 甲基苯基 )-2,2- 二甲基丁 -3- 炔酸 向圓底燒瓶中饋入4-(2-(4-乙氧基-3,3-二甲基-4-側氧基丁-1-炔-1-基)-3-氟-4-甲基苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(100 mg，0.224 mmol，1.00當量)、氫氧化鋰(322 mg，13.4 mmol，60.00當量)、四氫呋喃(5 mL)及水(1 mL)。將反應混合物在35℃下攪拌隔夜且用水(10 mL)淬滅，隨後用鹽酸(1 M)將pH值調節至pH 6。用DCM (3×15 mL)萃取所得溶液，且將有機層合併，用鹽水(1×20 mL)洗滌，經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到90.0 mg (96%產率)的4-(6-((4-(第三丁氧羰基)哌嗪-1-基)甲基)-2-氟-3-甲基苯基)-2,2-二甲基丁-3-炔酸。LCMS (ESI,
m/z
)：419 [M+H]
+
。
步驟 5 ：合成 4-(2- 氟 -3- 甲基 -6-( 哌嗪 -1- 基甲基 ) 苯基 )-2,2- 二甲基丁 -3- 炔酸 向圓底燒瓶中饋入4-(6-((4-(第三丁氧羰基)哌嗪-1-基)甲基)-2-氟-3-甲基苯基)-2,2-二甲基丁-3-炔酸(90.0 mg，0.220 mmol，1.00當量)、1,4-二噁烷(8 mL)及濃鹽酸(1 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時且在減壓下濃縮，得到100 mg (粗製)的4-(2-氟-3-甲基-6-(哌嗪-1-基甲基)苯基)-2,2-二甲基丁-3-炔酸。LCMS (ESI,
m/z
)：319 [M+H]
+
。
步驟 6 ：合成 4-(2- 氟 -6-((4-(((1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基 ) 氧基 ) 羰基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-3- 甲基苯基 )-2,2- 二甲基丁 -3- 炔酸 向圓底燒瓶中饋入三光氣(42.5 mg，0.143 mmol，0.70當量)及DCM (10 mL)。在0℃下依序添加1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(85.8 mg，0.510 mmol，2.50當量)及DIPEA (105 mg，0.816 mmol，4.00當量)。將混合物在室溫下攪拌1小時，隨後添加4-(2-氟-3-甲基-6-(哌嗪-1-基甲基)苯基)-2,2-二甲基丁-3-炔酸(65.0 mg，0.204 mmol，1.00當量)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時且用水(10 mL)淬滅。用DCM (3×15 mL)萃取所得溶液，且將有機層合併，用鹽水(1×40 mL)洗滌，經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物(200 mg)，得到34.2 mg (33%產率)的4-(2-氟-6-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-甲基苯基)-2,2-二甲基丁-3-炔酸。
1
H NMR (300 MHz, 甲醇-
d4
) δ 7.23 - 7.13 (m, 2H), 6.20 - 6.11 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.63 - 3.60 (m, 4H), 2.68 - 2.67 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.58 (s, 6H)。LCMS (ESI,
m/z
)：513 [M+H]
+
。
實例 25 ： 4-(2- 氟 -6-((4-(((1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基 ) 氧基 ) 羰基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-2,2- 二甲基丁 -3- 炔酸 步驟 1 ：合成 2,2- 二甲基丁 -3- 炔酸 2-( 三甲基矽基 ) 乙 酯 向圓底燒瓶中饋入2,2-二甲基丁-3-炔酸(1.00 g，8.93 mmol，1.00當量)、2-(三甲基矽基)乙-1-醇(1.05 g，8.93 mmol，1.00當量)、四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲
(3.72 g，11.6 mmol，1.30當量)、TEA (1.81 g，17.9 mmol，2.00當量)及DMF (10 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜。用乙醚(30 mL)稀釋反應混合物，且將所得溶液用水(1×30 mL)及鹽水(1×20 mL)洗滌，經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物於矽膠管柱上進行層析，得到1.30 g (69%產率)呈黃色油狀之2,2-二甲基丁-3-炔酸2-(三甲基矽基)乙酯。
1
H NMR (300 MHz, 氯仿-
d
) δ 4.28 - 4.22 (m, 2H), 2.27 (s, 1H), 1.50 (s, 6H), 1.08 - 1.02 (m, 2H), 0.07 (s, 9H)。
步驟 2 ：合成 4-(2- 氟 -6- 甲醯基苯基 )-2,2- 二甲基丁 -3- 炔酸 2-( 三甲基矽基 ) 乙酯 在氮氣下向圓底燒瓶中饋入2-溴-3-氟苯甲醛(300 mg，1.49 mmol，1.00當量)、2,2-二甲基丁-3-炔酸2-(三甲基矽基)乙酯(475 mg，2.24 mmol，1.50當量)、氯化雙(三苯膦)鈀(II) (52.3 mg，0.0745 mmol，0.05當量)、碘化銅(I) (28.3 mg，0.149 mmol，0.10當量)、TEA (451 mg，4.46 mmol，3.00當量)及DMF (10 mL)。將反應混合物在80℃下攪拌隔夜且隨後用水(10 mL)淬滅。用DCM (3×15 mL)萃取所得溶液，且將有機層合併，用鹽水(1×20 mL)洗滌，經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物於矽膠管柱上進行層析，得到340 mg (72%產率)的4-(2-氟-6-甲醯基苯基)-2,2-二甲基丁-3-炔酸2-(三甲基矽基)乙酯。LCMS (ESI,
m/z
)：357 [M+Na]
+
。
步驟 3 ：合成 4-(2-(3,3- 二甲基 -4- 側氧基 -4-(2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 )-3- 氟苯甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基酯 向圓底燒瓶中饋入4-(2-氟-6-甲醯基苯基)-2,2-二甲基丁-3-炔酸2-(三甲基矽基)乙酯(334 mg，1.00 mmol，1.00當量)、哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(364 mg，1.30 mmol，1.30當量)及DCE (15 mL)。將混合物在室溫下攪拌1小時，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(848 mg，4.00 mmol，4.00當量)。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜且隨後用水(10 mL)淬滅。用DCM (3×15 mL)萃取混合物，且將有機層合併，用鹽水(1×20 mL)洗滌，經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物於矽膠管柱上進行層析，得到350 mg (59%產率)的4-(2-(3,3-二甲基-4-側氧基-4-(2-(三甲基矽基)乙氧基)丁-1-炔-1-基)-3-氟苯甲基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。LCMS (ESI,
m/z
)：599 [M+H]
+
。
步驟 4 ：合成 4-(2- 氟 -6-((4-(((1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基 ) 氧基 ) 羰基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-2,2- 二甲基丁 -3- 炔酸 向圓底燒瓶中饋入4-(2-(3,3-二甲基-4-側氧基-4-(2-(三甲基矽基)乙氧基)丁-1-炔-1-基)-3-氟苯甲基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(350 mg，0.584 mmol，1.00當量)、氟化四丁銨(0.9 mL，1 M於四氫呋喃中，0.900 mmol，1.50當量)及THF (10 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時且用水(10 mL)淬滅。用DCM (3×15 mL)萃取所得溶液，且將有機層合併，用鹽水(1×20 mL)洗滌，經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物(280 mg)，得到107.6 mg (37%產率)的4-(2-氟-6-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2,2-二甲基丁-3-炔酸。
1
H NMR (400 MHz, 甲醇-
d4
) δ 7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 6.17 - 6.10 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.62 - 3.57 (m, 4H), 2.62 (br s, 4H), 1.56 (s, 6H)。LCMS (ESI,
m/z
)：499 [M+H]
+
。
實例 26 ： 1-((2- 氰基 -4- 氟 -6-((4-(((1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基 ) 氧基 ) 羰基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 環丙烷 -1- 甲酸 步驟 1 ：合成 1-((2- 溴 -4- 氟 -6- 甲醯基苯氧基 ) 甲基 ) 環丙烷 -1- 甲酸乙酯 向圓底燒瓶中饋入3-溴-5-氟-2-羥基苯甲醛(1.00 g，4.59 mmol，1.00當量)、1-[(甲磺醯氧基)甲基]環丙烷-1-甲酸乙酯(1.53 g，6.88 mmol，1.50當量)、碳酸銫(4.49 g，13.8 mmol，3.00當量)及DMF (10 mL)。將反應混合物在80℃下攪拌隔夜且用水(30 mL)淬滅。用EtOAc (2×50 mL)萃取所得溶液，且將有機層合併，用鹽水(2×30 mL)洗滌，經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物於矽膠管柱上進行層析，得到0.600 g (38%產率)的1-(2-溴-4-氟-6-甲醯基苯氧基甲基)環丙烷-1-甲酸乙酯。LCMS (ESI,
m/z
)：345 [M+H]
+
。
步驟 2 ：合成 4-(3- 溴 -2-((1-( 乙氧羰基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-5- 氟苯甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 向圓底燒瓶中饋入1-(2-溴-4-氟-6-甲醯基苯氧基甲基)環丙烷-1-甲酸乙酯(600 mg，1.74 mmol，1.00當量)、TEA (527 mg，5.22 mmol，3.00當量)、哌嗪-1-甲酸第三丁酯(390 mg，2.09 mmol，1.20當量)及DCE (10 mL)。將溶液在室溫下攪拌1小時，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1110 mg，5.22 mmol，3.00當量)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜且用水(30 mL)淬滅。用DCM (2×50 mL)萃取所得溶液，且將有機層合併，用鹽水(2×30 mL)洗滌，經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物於矽膠管柱上進行層析，得到540 mg (60%產率)的4-(3-溴-2-((1-(乙氧羰基)環丙基)甲氧基)-5-氟苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯。LCMS (ESI,
m/z
)：515 [M+H]
+
。
步驟 3 ：合成 4-(3- 氰基 -2-((1-( 乙氧羰基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-5- 氟苯甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 在氮氣下向圓底燒瓶中饋入4-(3-溴-2-((1-(乙氧羰基)環丙基)甲氧基)-5-氟苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(240 mg，0.470 mmol，1.00當量)、氰化鋅(108 mg，0.940 mmol，2.00當量)、肆(三苯膦)鈀(58.0 mg，0.0500 mmol，0.10當量)及DMF (10 mL)。將反應混合物在120℃下攪拌隔夜且用水(30 mL)淬滅。用EtOAc (2×50 mL)萃取所得溶液，且將有機層合併，用鹽水(2×30 mL)洗滌，經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物於矽膠管柱上進行層析，得到125 mg (58%產率)的4-(3-氰基-2-((1-(乙氧羰基)環丙基)甲氧基)-5-氟苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯。LCMS (ESI,
m/z
)：462 [M+H]
+
。
步驟 4 ：合成 1-((2-((4-( 第三丁氧羰基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-6- 氰基 -4- 氟苯氧基 ) 甲基 ) 環丙烷 -1- 甲酸 向圓底燒瓶中饋入4-(3-氰基-2-((1-(乙氧羰基)環丙基)甲氧基)-5-氟苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(125 mg，0.270 mmol，1.00當量)、氫氧化鋰(130 mg，5.43 mmol，20.0當量)、THF (5 mL)及水(5 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。用鹽酸(1 mol/L)將溶液之pH值調節至5。用DCM (2×50 mL)萃取所得溶液，且將有機層合併，用鹽水(2×30 mL)洗滌，經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到110 mg (94%產率)的1-((2-((4-(第三丁氧羰基)哌嗪-1-基)甲基)-6-氰基-4-氟苯氧基)甲基)環丙烷-1-甲酸。LCMS (ESI,
m/z
)：434 [M+H]
+
。
步驟 5 ：合成 1-((2- 氰基 -4- 氟 -6-( 哌嗪 -1- 基甲基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 環丙烷 -1- 甲酸 向圓底燒瓶中饋入1-((2-((4-(第三丁氧羰基)哌嗪-1-基)甲基)-6-氰基-4-氟苯氧基)甲基)環丙烷-1-甲酸(160 mg，0.370 mmol，1.00當量)、濃鹽酸(2 mL)及1,4-二噁烷(8 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌3小時且在減壓下濃縮，得到123 mg (定量)的1-((2-氰基-4-氟-6-(哌嗪-1-基甲基)苯氧基)甲基)環丙烷-1-甲酸。LCMS (ESI,
m/z
)：334 [M+H]
+
。
步驟 6 ：合成 1-((2- 氰基 -4- 氟 -6-((4-(((1,1,1,3,3,3- 六氟丙 -2- 基 ) 氧基 ) 羰基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 環丙烷 -1- 甲酸 向圓底燒瓶中饋入三光氣(77.0 mg，0.260 mmol，0.700當量)、1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(124 mg，0.740 mmol，2.00當量)及DCM (5 mL)。在0℃下添加N,N-二異丙基乙胺(143 mg，1.11 mmol，3.00當量)，且將混合物在室溫下攪拌1小時，隨後添加1-((2-氰基-4-氟-6-(哌嗪-1-基甲基)苯氧基)甲基)環丙烷-1-甲酸(123 mg，0.370 mmol，1.00當量)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜且用水(30 mL)淬滅。用DCM (2×50 mL)萃取所得溶液，且將有機層合併，用鹽水(2×30 mL)洗滌，經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物(250 mg)，得到39.9 mg (21%產率)的1-((2-氰基-4-氟-6-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)甲基)環丙烷-1-甲酸。
1
H NMR (400 MHz, 氯仿-
d
) δ 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.24 - 7.22 (m, 1H), 5.81 - 5.73 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.61 - 3.60 (m, 4H), 2.56 - 2.53 (m, 4H), 1.57 - 1.54 (m, 2H), 1.32 - 1.29 (m, 2H)。LCMS (ESI,
m/z
)：528 [M+H]
+
。
實例 27-56
：藉由與實例1-26中所述類似的程序製備實例27-56。
II. 生物學評估
使用以下活體外及活體內分析測試化合物以評定其MAGL及絲胺酸水解酶活性。
基於活體外競爭活性的蛋白質概況分析 ( 人類 )
在37℃下，用不同濃度之抑制劑預培育蛋白質組(人類前額葉皮質或細胞膜部分) (50 µL，1.0-2.0 mg/mL總蛋白質濃度)。30分鐘後，添加FP-Rh或JW912 (1.0 µL，50 µM於DMSO中)，且將混合物在室溫下再培育30分鐘。用SDS上樣緩衝液(15 µL-4×)淬滅反應，且進行SDS-PAGE。在凝膠成像之後，藉由使用ImageJ 1.49k軟體量測對應於MAGL之凝膠紋的螢光強度來測定絲胺酸水解酶活性。此分析之IC
50
資料顯示於表2中。
表 2
***IC
50
小於或等於100 nM；**IC
50
大於100 nM且小於1 μM；*IC
50
大於或等於1 μM且小於或等於10 μM。
基於活體外競爭活性的蛋白質概況分析 ( 小鼠 )
在37℃下，用不同濃度之抑制劑預培育蛋白質組(小鼠腦膜部分或細胞溶解產物) (50 µL，1.0 mg/mL總蛋白質濃度)。30分鐘後，添加FP-Rh (1.0 μL，50 μM於DMSO中)且將混合物在37℃下再培育30分鐘。用SDS上樣緩衝液(50 µL-4×)淬滅反應，且進行SDS-PAGE。在凝膠成像之後，藉由使用ImageJ 1.49k軟體量測對應於MAGL之凝膠紋的螢光強度來測定絲胺酸水解酶活性。
自經抑制劑處理之小鼠製備小鼠腦蛋白質組
藉由經口管飼向野生型C57Bl/6J投與於聚乙二醇媒劑中之抑制劑。在投藥4小時後處死各動物，製備腦蛋白質組且根據先前建立之方法分析(參見Niphakis, M. J.等人 (2011) ACS Chem. Neurosci.及Long, J. Z.等人 Nat. Chem. Biol. 5:37-44)。抑制百分比資料顯示於表3中。
表 3
抑制%：###係≥75%；##係在25%與75%之間；#係≤25%；NT係未測試