CN111032034B - 螺环化合物及其制造和使用方法 - Google Patents

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Abstract

本文提供了可用作MAGL的调节剂的化合物和组合物。此外，这些主题化合物和组合物可用于治疗疼痛。

Description

螺环化合物及其制造和使用方法
交叉引用
本申请要求于2017年8月29日提交的美国临时申请号62/551,714的权益，将该临时申请通过引用以其全文并入本文。
背景技术
单酰基甘油脂酶(MAGL)是负责水解神经系统中内源性大麻素(如2-AG(2-花生四烯酰基甘油)，基于花生四烯酸酯的脂质)的酶。
发明内容
本披露提供了，例如，为MAGL调节剂的化合物和组合物、和它们作为药剂的用途、它们的制备方法、以及包括所披露的化合物作为至少一种活性成分的药物组合物。本披露还提供了所披露的化合物作为用于抑制温血动物(如人类)中的MAGL活性的药物的用途和/或在制备用于抑制温血动物(如人类)中的MAGL活性的药物中的用途。
在一个方面是具有式(I)结构的化合物：
Figure BDA0002388559930000011
其中：
Y是-CH2-或-C(O)-；
R1是H或C1-6烷基；
R2是H或C1-6烷基；
每个R3独立地选自C1-6烷基、卤素、-CN、C1-6卤代烷基、-SF5、和-OR7；
R4选自
Figure BDA0002388559930000012
烷基-CO2H和-C3-8环烷基-CO2H；
每个R7独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氨基烷基、C3-8环烷基、和-C1-6烷基-C3-8环烷基；
w是0、1、2、3、或4；
n是0或1；
m是0或1；
p是0、1、或2；并且
q是0、1、或2；前提是当q是0时，则p是2；
或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。
在一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-C3-8环烷基-CO2H。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000021
在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000022
烷基-CO2H。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000023
在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中Y是-CH2-。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中Y是-C(O)-。
在另一个方面是具有式(I’)结构的化合物：
Figure BDA0002388559930000024
其中：
Y是-CH2-；
R1是H或C1-6烷基；
R2是H或C1-6烷基；
每个R3独立地选自C1-6烷基、卤素、-CN、C1-6卤代烷基、-SF5、和-OR7；
R4选自
Figure BDA0002388559930000031
Figure BDA0002388559930000032
每个R7独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、和-C1-6烷基-C3-8环烷基；
a、b、c、和d独立地是0或1；
e是0、1、或2；
w是0、1、2、3、或4；
n是0或1；
m是0或1；
p是0、1、或2；并且
q是0、1、或2；前提是当q是0时，则p是2；
或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。
在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000033
在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000034
在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000035
在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000041
在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4选自
Figure BDA0002388559930000042
Figure BDA0002388559930000043
在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000044
在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4选自
Figure BDA0002388559930000045
Figure BDA0002388559930000046
Figure BDA0002388559930000047
在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R1是H。在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R2是H。在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R1和R2都是H。在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中每个R3独立地选自卤素和C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中每个R3独立地选自卤素。在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中每个R3是-Cl。在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中每个R3独立地选自C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中每个R3是-CF3。在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是2。在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是1。在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是0。在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中m是1，n是1，q是1，并且p是1。在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中m是1，n是1，q是0，并且p是2。
在另一个方面是具有式(II)结构的化合物：
Figure BDA0002388559930000051
其中：
Y是-CH2-或-C(O)-；
每个R3独立地选自C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、卤素、-CN、C1-6卤代烷基、C1-6氨基烷基、-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-SF5、-NR5R6、-OR7、-CO2R8、和-C(O)NR8R9，其中-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)和C1-9杂芳基任选地被一个或两个R4取代；或两个相邻的R3形成C2-9杂环烷基环，其中所述C2-9杂环烷基环任选地被一个、两个或三个R4取代；
每个R4独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、卤素、氧代、-CN、-CO2R8、-C1-6烷基-CO2R8、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-SO2R8、-NR9C(O)R8、和-NR9SO2R8；
每个R5和R6独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氨基烷基、C3-8环烷基、-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)、-C1-6烷基-C(O)(C2-9杂环烷基)、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、和C1-9杂芳基；或R5和R6连同它们所附接的氮形成任选地被一个、两个或三个R10取代的C2-9杂环烷基环；
每个R7独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氨基烷基、C3-8环烷基、-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)、-C1-6烷基-C(O)(C2-9杂环烷基)、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、和C1-9杂芳基，其中C2-9杂环烷基、C6-10芳基、和C1-9杂芳基任选地被一个或两个选自以下的基团取代：氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CO2H、和C(O)NH2；
每个R8和R9独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、和C1-9杂芳基；或R8和R9连同它们所附接的氮形成任选地被一个或两个选自以下的基团取代的C2-9杂环烷基环：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CO2H、和C(O)NH2；
每个R10独立地选自卤素、C1-6烷基、-C1-6烷基-CO2R8、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、氧代、-CN、-CO2R8、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-SO2R8、-NR9C(O)R8、和-NR9SO2R8；并且
p是0、1、2、3、4、或5；
或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。
在另一个方面是具有式(III)结构的化合物：
Figure BDA0002388559930000061
其中：
Y是-CH2-或-C(O)-；
每个R3独立地选自C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、卤素、-CN、C1-6卤代烷基、C1-6氨基烷基、-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-SF5、-NR5R6、-OR7、-CO2R8、和-C(O)NR8R9，其中-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)和C1-9杂芳基任选地被一个或两个R4取代；或两个相邻的R3形成C2-9杂环烷基环，其中所述C2-9杂环烷基环任选地被一个、两个或三个R4取代；
每个R4独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、卤素、氧代、-CN、-CO2R8、-C1-6烷基-CO2R8、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-SO2R8、-NR9C(O)R8、和-NR9SO2R8；
每个R5和R6独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氨基烷基、C3-8环烷基、-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)、-C1-6烷基-C(O)(C2-9杂环烷基)、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、和C1-9杂芳基；或R5和R6连同它们所附接的氮形成任选地被一个、两个或三个R10取代的C2-9杂环烷基环；
每个R7独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氨基烷基、C3-8环烷基、-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)、-C1-6烷基-C(O)(C2-9杂环烷基)、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、和C1-9杂芳基，其中C2-9杂环烷基、C6-10芳基、和C1-9杂芳基任选地被一个或两个选自以下的基团取代：氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CO2H、和C(O)NH2；
每个R8和R9独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、和C1-9杂芳基；或R8和R9连同它们所附接的氮形成任选地被一个或两个选自以下的基团取代的C2-9杂环烷基环：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CO2H、和C(O)NH2；
每个R10独立地选自卤素、C1-6烷基、-C1-6烷基-CO2R8、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、氧代、-CN、-CO2R8、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-SO2R8、-NR9C(O)R8、和-NR9SO2R8；并且
p是0、1、2、3、4、或5；
或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。
在另一个实施例中是具有式(II)或(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中Y是-CH2-。在另一个实施例中是具有式(II)或(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中Y是-C(O)-。
在另一个方面是具有式(IV)结构的化合物：
Figure BDA0002388559930000081
其中：
R1是H或C1-6烷基；
R2是H或C1-6烷基；
每个R3独立地选自C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、卤素、-CN、C1-6卤代烷基、C1-6氨基烷基、-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)、C1-9杂芳基、-SF5、-NR5R6、-OR7、-CO2R8、和-C(O)NR8R9，其中-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)和C1-9杂芳基任选地被一个或两个R4取代；或两个相邻的R3形成C2-9杂环烷基环，其中所述C2-9杂环烷基环任选地被一个、两个或三个R4取代；
每个R4独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、卤素、氧代、-CN、-CO2R8、-C1-6烷基-CO2R8、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-SO2R8、-NR9C(O)R8、和-NR9SO2R8；
每个R5和R6独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氨基烷基、C3-8环烷基、-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)、-C1-6烷基-C(O)(C2-9杂环烷基)、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、和C1-9杂芳基；或R5和R6连同它们所附接的氮形成任选地被一个、两个或三个R10取代的C2-9杂环烷基环；
每个R7独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氨基烷基、C3-8环烷基、-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)、-C1-6烷基-C(O)(C2-9杂环烷基)、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、和C1-9杂芳基，其中C2-9杂环烷基、C6-10芳基、和C1-9杂芳基任选地被一个或两个选自以下的基团取代：氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CO2H、和C(O)NH2；
每个R8和R9独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、和C1-9杂芳基；或R8和R9连同它们所附接的氮形成任选地被一个或两个选自以下的基团取代的C2-9杂环烷基环：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CO2H、和C(O)NH2；
每个R10独立地选自卤素、C1-6烷基、-C1-6烷基-CO2R8、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、氧代、-CN、-CO2R8、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-SO2R8、-NR9C(O)R8、和-NR9SO2R8；
p是0、1、2、3、4、或5；
n是0或1；并且
m是1或2；前提是当n是0时，则m是2；并且当n是1时，则m是1；或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。
在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中n是0并且m是2。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中n是1并且m是1。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R1和R2都是H。
在另一个方面是具有式(VI)结构的化合物：
Figure BDA0002388559930000091
其中：
每个R3独立地选自C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、卤素、-CN、C1-6卤代烷基、C1-6氨基烷基、-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-SF5、-NR5R6、-OR7、-CO2R8、和-C(O)NR8R9，其中-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)和C1-9杂芳基任选地被一个或两个R4取代；或两个相邻的R3形成C2-9杂环烷基环，其中所述C2-9杂环烷基环任选地被一个、两个或三个R4取代；
每个R4独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、卤素、氧代、-CN、-CO2R8、-C1-6烷基-CO2R8、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-SO2R8、-NR9C(O)R8、和-NR9SO2R8；
每个R5和R6独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氨基烷基、C3-8环烷基、-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)、-C1-6烷基-C(O)(C2-9杂环烷基)、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、和C1-9杂芳基；或R5和R6连同它们所附接的氮形成任选地被一个、两个或三个R10取代的C2-9杂环烷基环；
每个R7独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氨基烷基、C3-8环烷基、-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)、-C1-6烷基-C(O)(C2-9杂环烷基)、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、和C1-9杂芳基，其中C2-9杂环烷基、C6-10芳基、和C1-9杂芳基任选地被一个或两个选自以下的基团取代：氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CO2H、和C(O)NH2；
每个R8和R9独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、和C1-9杂芳基；或R8和R9连同它们所附接的氮形成任选地被一个或两个选自以下的基团取代的C2-9杂环烷基环：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CO2H、和C(O)NH2；
每个R10独立地选自卤素、C1-6烷基、-C1-6烷基-CO2R8、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、氧代、-CN、-CO2R8、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-SO2R8、-NR9C(O)R8、和-NR9SO2R8；并且
p是0、1、2、3、4、或5；
或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。
在另一个实施例中是具有式(II)、(III)、(IV)、或(VI)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中每个R3独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)、-NR5R6、-OR7、-CO2R8、-C(O)NR8R9。在另一个实施例中是具有式(II)、(III)、(IV)、或(VI)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中每个R3独立地选自卤素、C1-6卤代烷基、-NR5R6、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(II)、(III)、(IV)、或(VI)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中每个R3独立地选自卤素、C1-6卤代烷基、和-NR5R6。在另一个实施例中是具有式(II)、(III)、(IV)、或(VI)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成任选地被一个、两个或三个R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(II)、(III)、(IV)、或(VI)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被一个或两个独立地选自以下的R10取代的C2-9杂环烷基环：C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6卤代烷基、卤素、-CO2R8、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-SO2R8、-NR9C(O)R8、和-NR9SO2R8。在另一个实施例中是具有式(II)、(III)、(IV)、或(VI)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被一个或两个独立地选自C1-6烷基和-CO2H的R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(II)、(III)、(IV)、或(VI)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成未取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(II)、(III)、(IV)、或(VI)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成选自以下的C2-9杂环烷基环：
Figure BDA0002388559930000111
Figure BDA0002388559930000121
在另一个方面是具有式(V)结构的化合物：
Figure BDA0002388559930000122
其中：
X是-O-或-N(R11)-；
R1是H或C1-6烷基；
R2是C1-6烷基；
每个R3独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、
Figure BDA0002388559930000123
烷基-CO2H、卤素、-CN、C1-6卤代烷基、C1-6氨基烷基、C3-8环烷基、-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)、C1-9杂芳基、-SF5、-NR5R6、-OR7、-CO2R8、和-C(O)NR8R9，其中C3-8环烷基、-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)、和C1-9杂芳基任选地被一个或两个R4取代；或两个相邻的R3形成C2-9杂环烷基环，其中所述C2-9杂环烷基环任选地被一个、两个或三个R4取代；
每个R4独立地选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6卤代烷基、卤素、氧代、-CN、-CO2R8、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-SO2R8、-NR9C(O)R8、和-NR9SO2R8；
每个R5和R6独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氨基烷基、C3-8环烷基、-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)、-C1-6烷基-C(O)(C2-9杂环烷基)、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、和C1-9杂芳基；或R5和R6连同它们所附接的氮形成任选地被一个、两个或三个R10取代的C2-9杂环烷基环；
每个R7独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氨基烷基、C3-8环烷基、-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)、-C1-6烷基-C(O)(C2-9杂环烷基)、-C1-6烷基-CO2H、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、和C1-9杂芳基，其中C2-9杂环烷基、C6-10芳基、和C1-9杂芳基任选地被一个或两个选自以下的基团取代：氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CO2H、和CO2NH2；
每个R8和R9独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、和C1-9杂芳基；或R8和R9连同它们所附接的氮形成任选地被一个或两个选自以下的基团取代的C2-9杂环烷基环：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CO2H、和CO2NH2；
每个R10独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、氧代、-CN、-CO2R8、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-SO2R8、-NR9C(O)R8、和-NR9SO2R8；
R11是H、C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、或-CH2CO2H；
p是0、1、2、3、4、或5；并且
v是0或1；
或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。
在另一个实施例中是具有式(V)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中每个R3独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)、-NR5R6、-OR7、-CO2R8、-C(O)NR8R9、和被-CO2H取代的C3-8环烷基。在另一个实施例中是具有式(V)的化合物，或每个R3独立地选自卤素、C1-6卤代烷基、和被-CO2H取代的C3-8环烷基。在另一个实施例中是具有式(V)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中每个R3独立地选自卤素、C1-6卤代烷基、-NR5R6、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(V)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成任选地被一个、两个或三个R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(V)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被一个或两个独立地选自以下的R10取代的C2-9杂环烷基环：C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6卤代烷基、卤素、-CO2R8、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-SO2R8、-NR9C(O)R8、和-NR9SO2R8。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2。在另一个实施例中是具有式(V)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被一个或两个独立地选自C1-6烷基和-CO2H的R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(V)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成未取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(V)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成选自以下的C2-9杂环烷基环：
Figure BDA0002388559930000141
在另一个方面是具有式(V’)结构的化合物：
Figure BDA0002388559930000142
其中：
X是-O-或-N(R11)-；
R1是H或C1-6烷基；
R2是C1-6烷基；
每个R3独立地选自C1-6烷基、卤素、-CN、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-SF5、-OR7、和-C(O)NR8R9；
R4选自
Figure BDA0002388559930000151
Figure BDA0002388559930000152
每个R7独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、和-C1-6烷基-C3-8环烷基；
每个R8和R9独立地选自H、C1-6烷基、和C3-8环烷基；
R11是H或C1-6烷基；
a、b、c、和d独立地是0或1；
e是0、1、或2；
p是0、1、2、3、或4；并且
v是0或1；
或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。
在另一个实施例中是具有式(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000153
在另一个实施例中是具有式(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000154
在另一个实施例中是具有式(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000155
在另一个实施例中是具有式(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000161
在另一个实施例中是具有式(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4选自
Figure BDA0002388559930000162
Figure BDA0002388559930000163
在另一个实施例中是具有式(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000164
在另一个实施例中是具有式(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4选自
Figure BDA0002388559930000165
Figure BDA0002388559930000166
Figure BDA0002388559930000167
在另一个实施例中是具有式(V)或(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中v是0。在另一个实施例中是具有式(V)或(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中v是1。在另一个实施例中是具有式(V)或(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中X是-O-。在另一个实施例中是具有式(V)或(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中X是-N(CH3)-。在另一个实施例中是具有式(V)或(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R2是-CH3。在另一个实施例中是具有式(V)或(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R1是H。在另一个实施例中是具有式(V)或(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R1是-CH3。在另一个实施例中是具有式(II)、(III)、(IV)、(V)、(V’)、或(VI)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2。在另一个实施例中是具有式(II)、(III)、(IV)、(V)、(V’)、或(VI)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1。
在另一个方面是具有式(VII)结构的化合物：
Figure BDA0002388559930000171
其中：
R1选自
Figure BDA0002388559930000172
每个R2独立地选自C1-6烷基、卤素、-CN、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-SF5、-OR3、和-C(O)NR4R5；
每个R3独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、和-C1-6烷基-C3-8环烷基；
每个R4和R5独立地选自H、C1-6烷基、和C3-8环烷基；
R6选自C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、和-S(O)2-C1-6烷基；
a是0或1；
b是0或1；
m是0、1、或2；
n是0、1、或2；前提是当n是0时，则m是2；
p是0、1、2、3、或4；并且
q是1或2；
或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。
在另一个实施例中是具有式(VII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中q是1。在另一个实施例中是具有式(VII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中q是2。
在另一个方面是具有式(VIII)结构的化合物：
Figure BDA0002388559930000181
其中：
R1选自
Figure BDA0002388559930000182
每个R2独立地选自C1-6烷基、卤素、-CN、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-SF5、-OR3、和-C(O)NR4R5；
每个R3独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、和-C1-6烷基-C3-8环烷基；
每个R4和R5独立地选自H、C1-6烷基、和C3-8环烷基；
R6选自C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、和-S(O)2-C1-6烷基；
a是0或1；
b是0或1；
m是0、1、或2；
n是0、1、或2；前提是当n是0时，则m是2；并且
p是0、1、2、3、或4；
或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。
在另一个实施例中是具有式(VII)或(VIII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R1是
Figure BDA0002388559930000191
在另一个实施例中是具有式(VII)或(VIII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R1是
Figure BDA0002388559930000192
在另一个实施例中是具有式(VII)或(VIII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R6是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(VII)或(VIII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R6是-C(O)-C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(VII)或(VIII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R6是-S(O)2-C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(VII)或(VIII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中每个R3独立地选自卤素和C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(VII)或(VIII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中每个R3独立地选自卤素。在另一个实施例中是具有式(VII)或(VIII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中每个R3是-Cl。在另一个实施例中是具有式(VII)或(VIII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中每个R3独立地选自C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(VII)或(VIII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中每个R3是-CF3。在另一个实施例中是具有式(VII)或(VIII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1。在另一个实施例中是具有式(VII)或(VIII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是0。
在另一个方面是药物组合物，该药物组合物包含具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(I’)、(Ia’)、(Ib’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(V’)、(Va’)、(VI)、(VII)、或(VIII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
在另一个方面是治疗有需要的患者的疼痛的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(I’)、(Ia’)、(Ib’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(V’)、(Va’)、(VI)、(VII)、或(VIII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。在一些实施例中是治疗有需要的患者的疼痛的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(I’)、(Ia’)、(Ib’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(V’)、(Va’)、(VI)、(VII)、或(VIII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中该疼痛是神经性疼痛。在一些实施例中是治疗有需要的患者的疼痛的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(I’)、(Ia’)、(Ib’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(V’)、(Va’)、(VI)、(VII)、或(VIII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中该疼痛是炎性疼痛。
在另一个实施例中是治疗患者的疾病或病症的方法，该方法包括给予该有需要的患者治疗有效量的本文描述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(I’)、(Ia’)、(Ib’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(V’)、(Va’)、(VI)、(VII)、或(VIII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、或药学上可接受的盐，其中该疾病选自偏头痛、癫痫/癫痫发作(seizure)病症、视神经脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)、妥瑞症(Tourettesyndrome)、持续运动抽动病症(persistent motor tic disorder)、持续发声抽动病症(persistent vocal tic disorder)、和与肠道易激综合症相关的腹痛。在另一个实施例中是治疗有需要的患者的偏头痛的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文所述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(I’)、(Ia’)、(Ib’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(V’)、(Va’)、(VI)、(VII)、或(VIII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、或药学上可接受的盐。在另一个实施例中是治疗有需要的患者的癫痫/癫痫发作病症的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文所述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(I’)、(Ia’)、(Ib’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(V’)、(Va’)、(VI)、(VII)、或(VIII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、或药学上可接受的盐。在另一个实施例中是治疗有需要的患者的视神经脊髓炎(NMO)的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文所述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(I’)、(Ia’)、(Ib’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(V’)、(Va’)、(VI)、(VII)、或(VIII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、或药学上可接受的盐。在另一个实施例中是治疗有需要的患者的妥瑞症的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文所述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(I’)、(Ia’)、(Ib’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(V’)、(Va’)、(VI)、(VII)、或(VIII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、或药学上可接受的盐。在另一个实施例中是治疗有需要的患者的持续运动抽动病症的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文所述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(I’)、(Ia’)、(Ib’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(V’)、(Va’)、(VI)、(VII)、或(VIII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、或药学上可接受的盐。在另一个实施例中是治疗有需要的患者的持续发声抽动病症的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文所述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(I’)、(Ia’)、(Ib’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(V’)、(Va’)、(VI)、(VII)、或(VIII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、或药学上可接受的盐。在另一个实施例中是治疗有需要的患者的与肠道易激综合症相关的腹痛的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文所述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(I’)、(Ia’)、(Ib’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(V’)、(Va’)、(VI)、(VII)、或(VIII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、或药学上可接受的盐。
具体实施方式
本披露至少部分地涉及MAGL调节剂或抑制剂。例如，本文提供了能够抑制MAGL的化合物。
除非上下文另有明确指示，否则如本文和所附权利要求书中所用的，单数形式“一个/种(a/an)”以及“该(the)”包括复数指代物。因此，例如，提及“一种试剂”包括多种此类试剂，并且提及“该细胞”包括提及一个或多个细胞(或多个细胞)及其等同物。当范围在本文中用于物理特性(如分子量)或化学特性(如化学式)时，旨在包括范围以及其中的具体实施例的所有组合和子组合。当提及数字或数值范围时，术语“约”意指所提及的数字或数值范围是实验可变性内(或统计实验误差内)的近似值，并且因此该数字或数值范围在所述数字或数值范围的1％与15％之间变化。术语“包含(comprising)”(和相关术语，如“包含(comprise)”或“包含(comprises)”或“具有(having)”或“包括(including)”)不旨在排除在其他某些实施例(例如本文描述的物质的任何组合物、组合物、方法、或过程等的实施例)中，“由所述特征组成”或“基本上由所述特征组成”的那种。
定义
除非有相反的规定，否则如说明书和所附权利要求书中所用的，以下术语具有以下所示的含义。
如本文所用的，C1-Cx包括C1-C2、C1-C3...C1-Cx。C1-Cx是指构成其指定部分的碳原子数(不包括任选的取代基)。
“氨基”是指-NH2基团。
“氰基”是指-CN基团。
“硝基”是指-NO2基团。
“氧杂”是指-O-基团。
“氧代”是指＝O基团。
“硫代”是指＝S基团。
“亚氨基”是指＝N-H基团。
“肟基”是指＝N-OH基团。
“烷基”或“亚烷基”是指仅由碳和氢原子组成、不含有不饱和度、具有从1至15个碳原子的直链或支链烃链基团(例如，C1-C15烷基)。在某些实施例中，烷基包含1至13个碳原子(例如，C1-C13烷基)。在某些实施例中，烷基包含1至8个碳原子(例如，C1-C8烷基)。在其他实施例中，烷基包含1至6个碳原子(例如，C1-C6烷基)。在其他实施例中，烷基包含1至5个碳原子(例如，C1-C5烷基)。在其他实施例中，烷基包含1至4个碳原子(例如，C1-C4烷基)。在其他实施例中，烷基包含1至3个碳原子(例如，C1-C3烷基)。在其他实施例中，烷基包含1至2个碳原子(例如，C1-C2烷基)。在其他实施例中，烷基包含1个碳原子(例如，C1烷基)。在其他实施例中，烷基包含5至15个碳原子(例如，C5-C15烷基)。在其他实施例中，烷基包含5至8个碳原子(例如，C5-C8烷基)。在其他实施例中，烷基包含2至5个碳原子(例如，C2-C5烷基)。在其他实施例中，烷基包含3至5个碳原子(例如，C3-C5烷基)。在其他实施例中，烷基选自甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(异-丙基)、1-丁基(正-丁基)、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基(叔-丁基)、以及1-戊基(正戊基)。烷基通过单键附接至分子的剩余部分。除非说明书中另有具体说明，否则烷基任选地被一个或多个以下取代基取代：卤基(halo)、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Rf、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-NRaRf、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(其中t是1或2)、-S(O)tORa(其中t是1或2)、-S(O)tRf(其中t是1或2)以及-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且每个Rf独立地是烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“烷氧基”是指通过氧原子键合的具有式-O-烷基的基团，其中烷基是如以上所定义的烷基链。
“烯基”是指仅由碳和氢原子组成、含有至少一个碳-碳双键、并且具有从2至12个碳原子的直链或支链烃链基团。在某些实施例中，烯基包含2至8个碳原子。在其他实施例中，烯基包含2至4个碳原子。烯基通过单键附接至分子的剩余部分，例如乙烯基(ethenyl)(即乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(即烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。除非说明书中另有具体说明，否则烯基任选地被一个或多个以下取代基取代：卤基、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Rf、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-NRaRf、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(其中t是1或2)、-S(O)tORa(其中t是1或2)、-S(O)tRf(其中t是1或2)以及-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且每个Rf独立地是烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“炔基”是指仅由碳和氢原子组成、含有至少一个碳-碳三键、具有从2至12个碳原子的直链或支链烃链基团。在某些实施例中，炔基包含2至8个碳原子。在其他实施例中，炔基具有2至6个碳原子。在其他实施例中，炔基具有2至4个碳原子。炔基通过单键附接至分子的剩余部分，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非说明书中另有具体说明，否则炔基任选地被一个或多个以下取代基取代：卤基、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Rf、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-NRaRf、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(其中t是1或2)、-S(O)tORa(其中t是1或2)、-S(O)tRf(其中t是1或2)以及-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且每个Rf独立地是烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“氨基烷基”是指具有式-Rc-N(Ra)2或-Rc-N(Ra)-Rc的基团，其中每个Rc独立地是如以上所定义的亚烷基链，例如亚甲基、亚乙基等；并且每个Ra独立地是氢、烷基、氟烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、或杂芳基。
“芳基”是指通过从环碳原子上除去氢原子而衍生自芳香族单环或多环烃环体系的基团。芳香族单环或多环烃环体系仅包含氢和从6至18个碳原子的碳，其中环体系中的至少一个环是完全不饱和的，即根据休克(Hückel)理论，它包含环状、离域的(4n+2)π-电子体系。衍生出芳基的环体系包括但不限于诸如苯、芴、茚满、茚、四氢化萘和萘的基团。除非说明书中另有具体说明，否则术语“芳基”或前缀“芳(ar-)”(例如在“芳烷基”中)旨在包括任选地被一个或多个取代基取代的芳基基团，这些取代基选自烷基、烯基、炔基、卤基、卤代烷基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t是1或2)以及-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rb独立地是直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且Rc是直链或支链亚烷基或亚烯基链。
“芳氧基”是指通过氧原子键合的具有式-O-芳基的基团，其中芳基是如以上所定义的。
“芳烷基”是指具有式-Rc-芳基的基团，其中Rc是如以上所定义的亚烷基链，例如亚甲基、亚乙基等。芳烷基基团的亚烷基链部分如以上对于亚烷基链所述任选地被取代。芳烷基基团的芳基部分如以上对于芳基所述任选地被取代。
“芳烷基氧基”是指通过氧原子键合的具有式-O-芳烷基的基团，其中芳烷基是如以上所定义的。
“芳烯基”是指具有式-Rd-芳基的基团，其中Rd是如以上所定义的亚烯基链。芳烯基基团的芳基部分如以上对于芳基所述任选地被取代。芳烯基基团的亚烯基链部分如以上对于亚烯基所定义的任选地被取代。
“芳炔基”是指具有式-Re-芳基的基团，其中Re是如以上所定义的亚炔基链。芳炔基基团的芳基部分如以上对于芳基所述任选地被取代。芳炔基基团的亚炔基链部分如以上对于亚炔基链所定义的任选地被取代。
“环烷基”是指仅由碳和氢原子组成的稳定的非-芳香族单环或多环烃基，其包括稠环或桥环体系、具有从3至15个碳原子。在某些实施例中，环烷基包含3至10个碳原子。在其他实施例中，环烷基包含5至7个碳原子。环烷基通过单键附接至分子的剩余部分。环烷基是饱和的(即仅含有C-C单键)或部分不饱和的(即含有一个或多个双键)。单环环烷基的实例包括，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在某些实施例中，环烷基包含3至8个碳原子(例如，C3-C8环烷基)。在其他实施例中，环烷基包含3至7个碳原子(例如，C3-C7环烷基)。在其他实施例中，环烷基包含3至6个碳原子(例如，C3-C6环烷基)。在其他实施例中，环烷基包含3至5个碳原子(例如，C3-C5环烷基)。在其他实施例中，环烷基包含3至4个碳原子(例如，C3-C4环烷基)。部分不饱和的环烷基也称为“环烯基”。单环环烯基的实例包括，例如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。多环环烷基包括，例如金刚烷基、降冰片基(即二环[2.2.1]庚烷基)、降冰片烯基、十氢化萘基、7,7-二甲基-二环[2.2.1]庚烷基等。除非说明书中另有具体说明，否则术语“环烷基”旨在包括任选地被一个或多个取代基取代的环烷基基团，这些取代基选自烷基、烯基、炔基、卤基、卤代烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t是1或2)以及-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rb独立地是直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且Rc是直链或支链亚烷基或亚烯基链。
“卤基”或“卤素”是指溴、氯、氟或碘取代基。
“卤代烷基”是指被一个或多个如以上所定义的卤基取代的如以上所定义的烷基基团。
“卤代烷氧基”是指被一个或多个如以上所定义的卤基取代的如以上所定义的烷氧基基团。
“氟烷基”是指被一个或多个如以上所定义的氟基团取代的如以上所定义的烷基基团，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。氟烷基基团的烷基部分如以上对于烷基基团所定义的任选地被取代。
“杂烷基”是指直链或支链的烃链烷基，其不含有不饱和度、具有从1至15个碳原子(例如，C1-C15烷基)、由碳和氢原子以及一个或两个选自O、N和S的杂原子组成，其中氮或硫原子可以任选地被氧化并且氮原子可以被季铵化。该一个或多个杂原子可位于杂烷基的任何位置，包括在杂烷基的剩余部分与其所附接的片段之间。杂烷基通过单键附接至分子的剩余部分。除非说明书中另有具体说明，否则杂烷基任选地被一个或多个以下取代基取代：卤基、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Rf、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-NRaRf、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(其中t是1或2)、-S(O)tORa(其中t是1或2)、-S(O)tRf(其中t是1或2)以及-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且每个Rf独立地是烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“杂环烷基”是指稳定的3-至18-元非芳香族环基团，其包含2至12个碳原子和从1至6个选自氮、氧和硫的杂原子。除非说明书中另有具体说明，否则杂环烷基基团是单环、二环、三环或四环体系，包括稠环、螺环或桥环体系。杂环烷基基团中的杂原子任选地被氧化。一个或多个氮原子(如果存在)任选地被季铵化。杂环烷基基团是部分或完全饱和的。在一些实施例中，杂环烷基通过该一个或多个环上的任何原子附接至分子的剩余部分。此类杂环烷基基团的实例包括但不限于，二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基，2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、噻吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、以及1,1-二氧代-硫代吗啉基。除非说明书中另有具体说明，否则术语“杂环烷基”旨在包括任选地被一个或多个取代基取代的如以上所定义的杂环烷基基团，这些取代基选自烷基、烯基、炔基、卤基、卤代烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t是1或2)以及-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rb独立地是直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且Rc是直链或支链亚烷基或亚烯基链。
“杂芳基”是指衍生自5-至18-元芳香族环基团的基团，该芳香族环基团包含1至17个碳原子和从1至6个选自氮、氧和硫的杂原子。如本文所用的，杂芳基基团是单环、二环、三环或四环体系，其中环体系中的至少一个环是完全不饱和的，即根据休克理论，它包含环状、离域的(4n+2)π-电子体系。杂芳基包括稠环或桥环体系。杂芳基基团中的一个或多个杂原子任选地被氧化。一个或多个氮原子(如果存在)任选地被季铵化。杂芳基通过该一个或多个环上的任何原子附接至分子的剩余部分。除非说明书中另有具体说明，否则术语“杂芳基”旨在包括任选地被一个或多个取代基取代的如以上所定义的杂芳基基团，这些取代基选自烷基、烯基、炔基、卤基、卤代烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t是1或2)以及-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rb独立地是直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且Rc是直链或支链亚烷基或亚烯基链。
“N-杂芳基”是指含有至少一个氮的如以上所定义的杂芳基基团，并且其中杂芳基基团至分子的剩余部分的附接点是通过该杂芳基基团中的氮原子。N-杂芳基基团如以上对于杂芳基基团所述任选地被取代。
“C-杂芳基”是指如以上所定义的杂芳基基团，并且其中杂芳基基团至分子的剩余部分的附接点是通过该杂芳基基团中的碳原子。C-杂芳基基团如以上对于杂芳基基团所述任选地被取代。
“杂芳基氧基”是指通过氧原子键合的具有式-O-杂芳基的基团，其中杂芳基是如以上所定义的。
“杂芳基烷基”是指具有式-Rc-杂芳基的基团，其中Rc是如以上所定义的亚烷基链。如果杂芳基是含氮杂芳基，则该杂芳基任选在氮原子处附接至烷基基团。杂芳基烷基基团的亚烷基链如以上对于亚烷基链所定义的任选地被取代。杂芳基烷基基团的杂芳基部分如以上对于杂芳基基团所定义的任选地被取代。
“杂芳基烷氧基”是指通过氧原子键合的具有式-O-Rc-杂芳基的基团，其中Rc是如以上所定义的亚烷基链。如果杂芳基是含氮杂芳基，则该杂芳基任选在氮原子处附接至烷基基团。杂芳基烷氧基基团的亚烷基链如以上对于亚烷基链所定义的任选地被取代。杂芳基烷氧基基团的杂芳基部分如以上对于杂芳基基团所定义的任选地被取代。
在一些实施例中，本文所披露的化合物含有一个或多个不对称中心，并且因此产生对映异构体、非对映异构体、以及其他按照绝对立体化学定义为(R)-或(S)-的立体异构形式。除非另有说明，否则旨在本文所披露的化合物的所有立体异构形式都被本披露考虑。当本文描述的化合物含有烯烃双键时，并且除非另有说明，否则旨在本披露包括E和Z几何异构体(例如顺式或反式)两者。同样，也旨在包括所有可能的异构体以及它们的外消旋和光学纯的形式，以及所有互变异构形式。术语“几何异构体”是指烯烃双键的E或Z几何异构体(例如顺式或反式)。术语“位置异构体”是指围绕中心环的结构异构体，例如围绕苯环的邻、间和对位异构体。
“互变异构体”是指以下分子，其中从分子的一个原子到同一分子的另一个原子的质子转移是可能的。在某些实施例中，本文呈现的化合物作为互变异构体存在。在其中互变异构化是可能的情况下，将存在互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比率取决于若干因素，包括物理状态、温度、溶剂和pH。互变异构平衡的一些实例包括：
Figure BDA0002388559930000291
“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括当事件或情况发生时的例子和其中事件或情况不发生的例子。例如，“任选地取代的芳基”意指芳基基团可以被取代或可以不被取代，并且该描述包括取代的芳基基团和没有取代的芳基基团两者。
“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐二者。本文描述的任何一种化合物的药学上可接受的盐旨在涵盖任何和所有药学上合适的盐形式。本文描述的化合物的优选药学上可接受的盐是药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指保持游离碱的生物有效性和特性的那些盐，它们不是生物学上或以其他方式不希望的，并且是用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等形成的。还包括用有机酸形成的盐，所述有机酸例如脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代的烷酸、羟基烷酸、烷二酸、芳香酸、脂肪族和芳香族磺酸等，并且包括例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对-甲苯磺酸、水杨酸等。因此，示例性盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。还考虑了氨基酸盐，如精氨酸盐、葡糖酸盐和半乳糖醛酸盐(参见例如，Berge S.M.等人,“Pharmaceutical Salts[药用盐],”Journal of Pharmaceutical Science[药物科学杂志],66:1-19(1997))。碱性化合物的酸加成盐通过以下方式制备：使游离碱形式与足够量的所希望的酸接触以产生盐。
“药学上可接受的碱加成盐”是指保持游离酸的生物有效性和特性的那些盐，它们不是生物学上或以其他方式不希望的。这些盐从向游离酸中添加无机碱或有机碱制备。在一些实施例中，药学上可接受的碱加成盐用金属或胺(如碱金属和碱土金属或有机胺)形成。衍生自无机碱的盐包括但不限于，钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下项的盐：伯胺、仲胺和叔胺，取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、N,N-二苄基亚乙基二胺、氯普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、亚乙基二苯胺、N-甲基葡糖胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。参见Berge等人，见上。
如本文所用的，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”或“减轻”或“改善”在本文中可互换使用。
这些术语是指获得有益或所希望结果(包括但不限于疗法益处和/或预防益处)的方法。“疗法益处”意指根除或改善正在治疗的潜在病症。此外，通过根除或改善与潜在病症相关的一种或多种生理症状获得疗法益处，使得尽管患者仍然患有该潜在病症，但是在患者中观察到了改善。对于预防益处，将组合物给予有发展特定疾病风险的患者、或报告疾病的一种或多种生理症状的患者，即使尚未作出该疾病的诊断。
化合物
本文描述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(I’)、(Ia’)、(Ib’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(V’)、(Va’)、(VI)、(VII)或(VIII)的化合物是MAGL的调节剂。在一些实施例中，这些化合物是MAGL的抑制剂。本文描述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(I’)、(Ia’)、(Ib’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(V’)、(Va’)、(VI)、(VII)或(VIII)的化合物、以及包含这些化合物的组合物可用于治疗疼痛。
在一些实施例中是具有式(I)结构的化合物：
Figure BDA0002388559930000311
其中：
Y是-CH2-或-C(O)-；
R1是H或C1-6烷基；
R2是H或C1-6烷基；
每个R3独立地选自C1-6烷基、卤素、-CN、C1-6卤代烷基、-SF5、和-OR7；
R4选自
Figure BDA0002388559930000312
烷基-CO2H和-C3-8环烷基-CO2H；
每个R7独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氨基烷基、C3-8环烷基、和-C1-6烷基-C3-8环烷基；
w是0、1、2、3、或4；
n是0或1；
m是0或1；
p是0、1、或2；并且
q是0、1、或2；前提是当q是0时，则p是2；
或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。
在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中m是0，n是0，p是1，并且q是2。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中m是0，n是1，p是1，并且q是1。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中m是1，n是0，p是1，并且q是1。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中m是1，n是1，p是0，并且q是1。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中m是1，n是1，p是1，并且q是1。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中m是1，n是1，p是2，并且q是0。
在一些实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中Y是-CH2-。在一些实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中Y是-C(O)-。
在一些实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R1是H。在一些实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R2是H。在一些实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R1和R2都是H。在一些实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R1是C1-6烷基。在一些实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R1是-CH3。在一些实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R2是C1-6烷基。在一些实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R2是-CH3。在一些实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R1和R2都是C1-6烷基。在一些实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R1和R2都是-CH3。
在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是0、1、2、或3。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是0、1、或2。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是0或1。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是1或2。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是0。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是1。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是2。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是3。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是4。
在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000331
烷基-CO2H。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-C3-8环烷基-CO2H。
在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000332
烷基-CO2H，w是1，并且R3选自C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、-SF5、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000333
烷基-CO2H，w是1，并且R3选自卤素、C1-6卤代烷基、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000334
烷基-CO2H，w是1，并且R3选自卤素和C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000341
烷基-CO2H，w是1，并且R3是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000342
烷基-CO2H，w是1，并且R3是-CH3。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000343
烷基-CO2H，w是1，并且R3是卤素。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000344
烷基-CO2H，w是1，并且R3是-Cl。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000345
烷基-CO2H，w是1，并且R3是-CN。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000346
烷基-CO2H，w是1，并且R3是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000347
烷基-CO2H，w是1，并且R3是-CF3。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000348
烷基-CO2H，w是1，并且R3是-SF5。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000349
烷基-CO2H，w是1，并且R3是-OR7。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA00023885599300003410
烷基-CO2H，w是1，并且R3是-OCH3。
在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA00023885599300003411
烷基-CO2H，w是2，并且每个R3独立地选自C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、-SF5、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA00023885599300003412
烷基-CO2H，w是2，并且每个R3独立地选自卤素、C1-6卤代烷基、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000351
烷基-CO2H，w是2，并且每个R3独立地选自卤素和C1-6卤代烷基。
在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-C3-8环烷基-CO2H，w是1，并且R3选自C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、-SF5、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-C3-8环烷基-CO2H，w是1，并且R3选自卤素、C1-6卤代烷基、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-C3-8环烷基-CO2H，w是1，并且R3选自卤素和C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-C3-8环烷基-CO2H，w是1，并且R3是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-C3-8环烷基-CO2H，w是1，并且R3是-CH3。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-C3-8环烷基-CO2H，w是1，并且R3是卤素。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-C3-8环烷基-CO2H，w是1，并且R3是-Cl。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-C3-8环烷基-CO2H，w是1，并且R3是-CN。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-C3-8环烷基-CO2H，w是1，并且R3是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-C3-8环烷基-CO2H，w是1，并且R3是-CF3。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-C3-8环烷基-CO2H，w是1，并且R3是-SF5。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-C3-8环烷基-CO2H，w是1，并且R3是-OR7。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-C3-8环烷基-CO2H，w是1，并且R3是-OCH3。
在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-C3-8环烷基-CO2H，w是2，并且每个R3独立地选自C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、-SF5、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-C3-8环烷基-CO2H，w是2，并且每个R3独立地选自卤素、C1-6卤代烷基、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-C3-8环烷基-CO2H，w是2，并且每个R3独立地选自卤素和C1-6卤代烷基。
在一些实施例中是具有式(Ia)结构的化合物：
Figure BDA0002388559930000361
其中：
每个R3独立地选自C1-6烷基、卤素、-CN、C1-6卤代烷基、-SF5、和-OR7；
R4选自
Figure BDA0002388559930000362
烷基-CO2H和-C3-8环烷基-CO2H；
每个R7独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氨基烷基、C3-8环烷基、和-C1-6烷基-C3-8环烷基；并且
w是0、1、2、3、或4；
或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。
在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是0、1、2、或3。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是0、1、或2。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是0或1。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是1或2。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是0。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是1。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是2。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是3。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是4。
在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000371
烷基-CO2H。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-C3-8环烷基-CO2H。
在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000372
烷基-CO2H并且w是0。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-C3-8环烷基-CO2H并且w是0。
在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000373
烷基-CO2H，w是1，并且R3选自C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、-SF5、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000381
烷基-CO2H，w是1，并且R3选自卤素、C1-6卤代烷基、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000382
烷基-CO2H，w是1，并且R3选自卤素和C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000383
烷基-CO2H，w是1，并且R3是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000384
烷基-CO2H，w是1，并且R3是-CH3。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000385
烷基-CO2H，w是1，并且R3是卤素。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000386
烷基-CO2H，w是1，并且R3是-Cl。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000387
烷基-CO2H，w是1，并且R3是-CN。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000388
烷基-CO2H，w是1，并且R3是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000389
烷基-CO2H，w是1，并且R3是-CF3。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA00023885599300003810
烷基-CO2H，w是1，并且R3是-SF5。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA00023885599300003811
烷基-CO2H，w是1，并且R3是-OR7。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA00023885599300003812
烷基-CO2H，w是1，并且R3是-OCH3。
在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000391
烷基-CO2H，w是2，并且每个R3独立地选自C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、-SF5、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000392
烷基-CO2H，w是2，并且每个R3独立地选自卤素、C1-6卤代烷基、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000393
烷基-CO2H，w是2，并且每个R3独立地选自卤素和C1-6卤代烷基。
在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-C3-8环烷基-CO2H，w是1，并且R3选自C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、-SF5、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-C3-8环烷基-CO2H，w是1，并且R3选自卤素、C1-6卤代烷基、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-C3-8环烷基-CO2H，w是1，并且R3选自卤素和C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-C3-8环烷基-CO2H，w是1，并且R3是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-C3-8环烷基-CO2H，w是1，并且R3是-CH3。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-C3-8环烷基-CO2H，w是1，并且R3是卤素。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-C3-8环烷基-CO2H，w是1，并且R3是-Cl。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-C3-8环烷基-CO2H，w是1，并且R3是-CN。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-C3-8环烷基-CO2H，w是1，并且R3是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-C3-8环烷基-CO2H，w是1，并且R3是-CF3。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-C3-8环烷基-CO2H，w是1，并且R3是-SF5。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-C3-8环烷基-CO2H，w是1，并且R3是-OR7。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-C3-8环烷基-CO2H，w是1，并且R3是-OCH3。
在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-C3-8环烷基-CO2H，w是2，并且每个R3独立地选自C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、-SF5、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-C3-8环烷基-CO2H，w是2，并且每个R3独立地选自卤素、C1-6卤代烷基、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-C3-8环烷基-CO2H，w是2，并且每个R3独立地选自卤素和C1-6卤代烷基。
在一些实施例中是具有式(Ib)结构的化合物：
Figure BDA0002388559930000401
其中：
每个R3独立地选自C1-6烷基、卤素、-CN、C1-6卤代烷基、-SF5、和-OR7；
R4选自
Figure BDA0002388559930000402
烷基-CO2H和-C3-8环烷基-CO2H；
每个R7独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氨基烷基、C3-8环烷基、和-C1-6烷基-C3-8环烷基；并且
w是0、1、2、3、或4；
或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。
在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是0、1、2、或3。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是0、1、或2。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是0或1。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是1或2。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是0。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是1。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是2。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是3。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是4。
在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000411
烷基-CO2H。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-C3-8环烷基-CO2H。
在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000412
烷基-CO2H并且w是0。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-C3-8环烷基-CO2H并且w是0。
在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000421
烷基-CO2H，w是1，并且R3选自C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、-SF5、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000422
烷基-CO2H，w是1，并且R3选自卤素、C1-6卤代烷基、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000423
烷基-CO2H，w是1，并且R3选自卤素和C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000424
烷基-CO2H，w是1，并且R3是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000425
烷基-CO2H，w是1，并且R3是-CH3。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000426
烷基-CO2H，w是1，并且R3是卤素。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000427
烷基-CO2H，w是1，并且R3是-Cl。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000428
烷基-CO2H，w是1，并且R3是-CN。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000429
烷基-CO2H，w是1，并且R3是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA00023885599300004210
烷基-CO2H，w是1，并且R3是-CF3。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA00023885599300004211
烷基-CO2H，w是1，并且R3是-SF5。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000431
烷基-CO2H，w是1，并且R3是-OR7。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000432
烷基-CO2H，w是1，并且R3是-OCH3。
在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000433
烷基-CO2H，w是2，并且每个R3独立地选自C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、-SF5、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000434
烷基-CO2H，w是2，并且每个R3独立地选自卤素、C1-6卤代烷基、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000435
烷基-CO2H，w是2，并且每个R3独立地选自卤素和C1-6卤代烷基。
在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-C3-8环烷基-CO2H，w是1，并且R3选自C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、-SF5、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-C3-8环烷基-CO2H，w是1，并且R3选自卤素、C1-6卤代烷基、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-C3-8环烷基-CO2H，w是1，并且R3选自卤素和C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-C3-8环烷基-CO2H，w是1，并且R3是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-C3-8环烷基-CO2H，w是1，并且R3是-CH3。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-C3-8环烷基-CO2H，w是1，并且R3是卤素。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-C3-8环烷基-CO2H，w是1，并且R3是-Cl。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-C3-8环烷基-CO2H，w是1，并且R3是-CN。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-C3-8环烷基-CO2H，w是1，并且R3是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-C3-8环烷基-CO2H，w是1，并且R3是-CF3。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-C3-8环烷基-CO2H，w是1，并且R3是-SF5。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-C3-8环烷基-CO2H，w是1，并且R3是-OR7。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-C3-8环烷基-CO2H，w是1，并且R3是-OCH3。
在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-C3-8环烷基-CO2H，w是2，并且每个R3独立地选自C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、-SF5、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-C3-8环烷基-CO2H，w是2，并且每个R3独立地选自卤素、C1-6卤代烷基、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-C3-8环烷基-CO2H，w是2，并且每个R3独立地选自卤素和C1-6卤代烷基。
在一些实施例中是具有式(I’)结构的化合物：
Figure BDA0002388559930000441
其中：
Y是-CH2-；
R1是H或C1-6烷基；
R2是H或C1-6烷基；
每个R3独立地选自C1-6烷基、卤素、-CN、C1-6卤代烷基、-SF5、和-OR7；
R4选自
Figure BDA0002388559930000451
Figure BDA0002388559930000452
每个R7独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、和-C1-6烷基-C3-8环烷基；
a、b、c、和d独立地是0或1；
e是0、1、或2；
w是0、1、2、3、或4；
n是0或1；
m是0或1；
p是0、1、或2；并且
q是0、1、或2；前提是当q是0时，则p是2；
或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。
在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中m是0，n是0，p是1，并且q是2。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中m是0，n是1，p是1，并且q是1。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中m是1，n是0，p是1，并且q是1。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中m是1，n是1，p是0，并且q是1。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中m是1，n是1，p是1，并且q是1。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中m是1，n是1，p是2，并且q是0。
在一些实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R1是H。在一些实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R2是H。在一些实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R1和R2都是H。在一些实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R1是C1-6烷基。在一些实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R1是-CH3。在一些实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R2是C1-6烷基。在一些实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R2是-CH3。在一些实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R1和R2都是C1-6烷基。在一些实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R1和R2都是-CH3。
在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是0、1、2、或3。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是0、1、或2。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是0或1。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是1或2。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是0。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是1。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是2。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是3。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是4。
在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000471
在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000472
在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000473
在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000474
在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000475
在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000476
在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000477
在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000481
在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000482
在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000483
在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000484
在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000485
在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000486
在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000487
在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000488
在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000491
在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000492
在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000493
在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000494
在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000495
在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4选自
Figure BDA0002388559930000496
和
Figure BDA0002388559930000497
并且w是0。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4选自
Figure BDA0002388559930000498
Figure BDA0002388559930000501
Figure BDA0002388559930000502
并且w是0。
在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4选自
Figure BDA0002388559930000503
Figure BDA0002388559930000504
并且w是1。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4选自
Figure BDA0002388559930000505
Figure BDA0002388559930000506
Figure BDA0002388559930000507
并且w是1。
在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是1并且R3选自C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、-SF5、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是1并且R3选自卤素、C1-6卤代烷基、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是1并且R3选自卤素和C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是1并且R3是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是1并且R3是-CH3。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是1并且R3是卤素。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是1并且R3是-Cl。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是1并且R3是-CN。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是1并且R3是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是1并且R3是-CF3。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是1并且R3是-SF5。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是1并且R3是-OR7。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是1并且R3是-OCH3。
在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是2并且每个R3独立地选自C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、-SF5、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是2并且每个R3独立地选自卤素、C1-6卤代烷基、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是2并且每个R3独立地选自卤素和C1-6卤代烷基。
在一些实施例中是具有式(Ia’)结构的化合物：
Figure BDA0002388559930000521
其中：
每个R3独立地选自C1-6烷基、卤素、-CN、C1-6卤代烷基、-SF5、和-OR7；
R4选自
Figure BDA0002388559930000522
Figure BDA0002388559930000523
每个R7独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、和-C1-6烷基-C3-8环烷基；
a、b、c、和d独立地是0或1；
e是0、1、或2；并且
w是0、1、2、3、或4；
或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。
在另一个实施例中是具有式(Ia’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是0、1、2、或3。在另一个实施例中是具有式(Ia’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是0、1、或2。在另一个实施例中是具有式(Ia’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是0或1。在另一个实施例中是具有式(Ia’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是1或2。在另一个实施例中是具有式(Ia’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是0。在另一个实施例中是具有式(Ia’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是1。在另一个实施例中是具有式(Ia’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是2。在另一个实施例中是具有式(Ia’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是3。在另一个实施例中是具有式(Ia’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是4。
在另一个实施例中是具有式(Ia’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000531
在另一个实施例中是具有式(Ia’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000532
在另一个实施例中是具有式(Ia’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000533
在另一个实施例中是具有式(Ia’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000534
在另一个实施例中是具有式(Ia’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000535
在另一个实施例中是具有式(Ia’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000536
在另一个实施例中是具有式(Ia’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000541
在另一个实施例中是具有式(Ia’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000542
在另一个实施例中是具有式(Ia’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000543
在另一个实施例中是具有式(Ia’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000544
在另一个实施例中是具有式(Ia’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000545
在另一个实施例中是具有式(Ia’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000546
在另一个实施例中是具有式(Ia’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000547
在另一个实施例中是具有式(Ia’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000548
在另一个实施例中是具有式(Ia’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000551
在另一个实施例中是具有式(Ia’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000552
在另一个实施例中是具有式(Ia’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000553
在另一个实施例中是具有式(Ia’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000554
在另一个实施例中是具有式(Ia’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000555
在另一个实施例中是具有式(Ia’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000556
在另一个实施例中是具有式(Ia’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4选自
Figure BDA0002388559930000557
Figure BDA0002388559930000558
并且w是0。在另一个实施例中是具有式(Ia’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4选自
Figure BDA0002388559930000561
Figure BDA0002388559930000562
Figure BDA0002388559930000563
并且w是0。
在另一个实施例中是具有式(Ia’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4选自
Figure BDA0002388559930000564
Figure BDA0002388559930000565
并且w是1。在另一个实施例中是具有式(Ia’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4选自
Figure BDA0002388559930000566
Figure BDA0002388559930000567
Figure BDA0002388559930000568
并且w是1。
在另一个实施例中是具有式(Ia’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是1并且R3选自C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、-SF5、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(Ia’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是1并且R3选自卤素、C1-6卤代烷基、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(Ia’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是1并且R3选自卤素和C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(Ia’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是1并且R3是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ia’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是1并且R3是-CH3。在另一个实施例中是具有式(Ia’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是1并且R3是卤素。在另一个实施例中是具有式(Ia’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是1并且R3是-Cl。在另一个实施例中是具有式(Ia’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是1并且R3是-CN。在另一个实施例中是具有式(Ia’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是1并且R3是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(Ia’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是1并且R3是-CF3。在另一个实施例中是具有式(Ia’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是1并且R3是-SF5。在另一个实施例中是具有式(Ia’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是1并且R3是-OR7。在另一个实施例中是具有式(Ia’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是1并且R3是-OCH3。
在另一个实施例中是具有式(Ia’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是2并且每个R3独立地选自C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、-SF5、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(Ia’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是2并且每个R3独立地选自卤素、C1-6卤代烷基、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(Ia’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是2并且每个R3独立地选自卤素和C1-6卤代烷基。
在一些实施例中是具有式(Ib’)结构的化合物：
Figure BDA0002388559930000581
其中：
每个R3独立地选自C1-6烷基、卤素、-CN、C1-6卤代烷基、-SF5、和-OR7；
R4选自
Figure BDA0002388559930000582
Figure BDA0002388559930000583
每个R7独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、和-C1-6烷基-C3-8环烷基；
a、b、c、和d独立地是0或1；
e是0、1、或2；并且
w是0、1、2、3、或4；
或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。
在另一个实施例中是具有式(Ib’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是0、1、2、或3。在另一个实施例中是具有式(Ib’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是0、1、或2。在另一个实施例中是具有式(Ib’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是0或1。在另一个实施例中是具有式(Ib’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是1或2。在另一个实施例中是具有式(Ib’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是0。在另一个实施例中是具有式(Ib’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是1。在另一个实施例中是具有式(Ib’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是2。在另一个实施例中是具有式(Ib’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是3。在另一个实施例中是具有式(Ib’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是4。
在另一个实施例中是具有式(Ib’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000591
在另一个实施例中是具有式(Ib’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000592
在另一个实施例中是具有式(Ib’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000593
在另一个实施例中是具有式(Ib’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000594
在另一个实施例中是具有式(Ib’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000595
在另一个实施例中是具有式(Ib’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000596
在另一个实施例中是具有式(Ib’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000601
在另一个实施例中是具有式(Ib’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000602
在另一个实施例中是具有式(Ib’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000603
在另一个实施例中是具有式(Ib’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000604
在另一个实施例中是具有式(Ib’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000605
在另一个实施例中是具有式(Ib’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000606
在另一个实施例中是具有式(Ib’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000607
在另一个实施例中是具有式(Ib’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000608
在另一个实施例中是具有式(Ib’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000611
在另一个实施例中是具有式(Ib’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000612
在另一个实施例中是具有式(Ib’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000613
在另一个实施例中是具有式(Ib’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000614
在另一个实施例中是具有式(Ib’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000615
在另一个实施例中是具有式(Ib’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930000616
在另一个实施例中是具有式(Ib’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4选自
Figure BDA0002388559930000617
Figure BDA0002388559930000618
并且w是0。在另一个实施例中是具有式(Ib’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4选自
Figure BDA0002388559930000621
Figure BDA0002388559930000622
Figure BDA0002388559930000623
并且w是0。
在另一个实施例中是具有式(Ib’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4选自
Figure BDA0002388559930000624
Figure BDA0002388559930000625
并且w是1。在另一个实施例中是具有式(Ib’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4选自
Figure BDA0002388559930000626
Figure BDA0002388559930000627
Figure BDA0002388559930000628
并且w是1。
在另一个实施例中是具有式(Ib’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是1并且R3选自C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、-SF5、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(Ib’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是1并且R3选自卤素、C1-6卤代烷基、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(Ib’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是1并且R3选自卤素和C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(Ib’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是1并且R3是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ib’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是1并且R3是-CH3。在另一个实施例中是具有式(Ib’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是1并且R3是卤素。在另一个实施例中是具有式(Ib’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是1并且R3是-Cl。在另一个实施例中是具有式(Ib’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是1并且R3是-CN。在另一个实施例中是具有式(Ib’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是1并且R3是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(Ib’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是1并且R3是-CF3。在另一个实施例中是具有式(Ib’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是1并且R3是-SF5。在另一个实施例中是具有式(Ib’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是1并且R3是-OR7。在另一个实施例中是具有式(Ib’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是1并且R3是-OCH3。
在另一个实施例中是具有式(Ib’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是2并且每个R3独立地选自C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、-SF5、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(Ib’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是2并且每个R3独立地选自卤素、C1-6卤代烷基、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(Ib’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中w是2并且每个R3独立地选自卤素和C1-6卤代烷基。
在一些实施例中是具有式(II)结构的化合物：
Figure BDA0002388559930000641
其中：
Y是-CH2-或-C(O)-；
每个R3独立地选自C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、卤素、-CN、C1-6卤代烷基、C1-6氨基烷基、-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-SF5、-NR5R6、-OR7、-CO2R8、和-C(O)NR8R9，其中-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)和C1-9杂芳基任选地被一个或两个R4取代；或两个相邻的R3形成C2-9杂环烷基环，其中所述C2-9杂环烷基环任选地被一个、两个或三个R4取代；
每个R4独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、卤素、氧代、-CN、-CO2R8、-C1-6烷基-CO2R8、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-SO2R8、-NR9C(O)R8、和-NR9SO2R8；
每个R5和R6独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氨基烷基、C3-8环烷基、-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)、-C1-6烷基-C(O)(C2-9杂环烷基)、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、和C1-9杂芳基；或R5和R6连同它们所附接的氮形成任选地被一个、两个或三个R10取代的C2-9杂环烷基环；
每个R7独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氨基烷基、C3-8环烷基、-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)、-C1-6烷基-C(O)(C2-9杂环烷基)、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、和C1-9杂芳基，其中C2-9杂环烷基、C6-10芳基、和C1-9杂芳基任选地被一个或两个选自以下的基团取代：氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CO2H、和C(O)NH2；
每个R8和R9独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、和C1-9杂芳基；或R8和R9连同它们所附接的氮形成任选地被一个或两个选自以下的基团取代的C2-9杂环烷基环：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CO2H、和C(O)NH2；
每个R10独立地选自卤素、C1-6烷基、-C1-6烷基-CO2R8、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、氧代、-CN、-CO2R8、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-SO2R8、-NR9C(O)R8、和-NR9SO2R8；并且
p是0、1、2、3、4、或5；
或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。
在一些实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中Y是-CH2-。在一些实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中Y是-C(O)-。
在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是0、1、2、或3。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是0、1、或2。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是0或1。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1或2。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是0。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是3。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是4。
在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2并且每个R3独立地选自C1-6烷基、卤素、-CN、C1-6卤代烷基、C1-6氨基烷基、-C1-6烷基(杂环烷基)、-SF5、-NR5R6、和-OR7；其中-C1-6烷基(杂环烷基)任选地被一个或两个选自以下的基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、和氧代。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2并且每个R3是独立地选择的卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)、-NR5R6、-OR7、-CO2R8和-C(O)NR8R9。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2并且每个R3独立地选自C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、-NR5R6、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2并且每个R3独立地选自卤素、C1-6卤代烷基、-NR5R6、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2并且每个R3独立地选自卤素、-NR5R6、和C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是卤素并且一个R3是-NR5R6。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是卤素并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成任选地被一个、两个或三个R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是卤素并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成未取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是卤素并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被一个或两个R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是卤素并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被一个或两个选自C1-6烷基和-CO2H的R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是卤素并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被-CO2H取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是-Cl并且一个R3是-NR5R6。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是-Cl并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成任选地被一个、两个或三个R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是-Cl并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成未取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是-Cl并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被一个或两个R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是-Cl并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被一个或两个选自C1-6烷基和-CO2H的R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是-Cl并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被-CO2H取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是C1-6卤代烷基并且一个R3是-NR5R6。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是C1-6卤代烷基并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成任选地被一个、两个或三个R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是C1-6卤代烷基并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成未取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是C1-6卤代烷基并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被一个或两个R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是C1-6卤代烷基并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被一个或两个选自C1-6烷基和-CO2H的R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是C1-6卤代烷基并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被-CO2H取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是-CF3并且一个R3是-NR5R6。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是-CF3并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成任选地被一个、两个或三个R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是-CF3并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成未取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是-CF3并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被一个或两个R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是-CF3并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被一个或两个选自C1-6烷基和-CO2H的R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是-CF3并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被-CO2H取代的C2-9杂环烷基环。
在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3选自C1-6烷基、卤素、-CN、C1-6卤代烷基、C1-6氨基烷基、-C1-6烷基(杂环烷基)、-SF5、-NR5R6、和-OR7；其中-C1-6烷基(杂环烷基)任选地被一个或两个选自以下的基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、和氧代。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是选择的卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)、-NR5R6、-OR7、-CO2R8和-C(O)NR8R9。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3选自C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、-NR5R6、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3选自卤素、C1-6卤代烷基、-NR5R6、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3选自卤素、-NR5R6、和C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是卤素。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是-OR7。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是-NR5R6。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成任选地被一个、两个或三个R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成未取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被一个或两个R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被一个或两个选自C1-6烷基和-CO2H的R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被-CO2H取代的C2-9杂环烷基环。
在另一个实施例中是具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成选自以下的C2-9杂环烷基环：
Figure BDA0002388559930000701
Figure BDA0002388559930000711
在一些实施例中是具有式(III)结构的化合物：
Figure BDA0002388559930000712
其中：
Y是-CH2-或-C(O)-；
每个R3独立地选自C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、卤素、-CN、C1-6卤代烷基、C1-6氨基烷基、-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-SF5、-NR5R6、-OR7、-CO2R8、和-C(O)NR8R9，其中-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)和C1-9杂芳基任选地被一个或两个R4取代；或两个相邻的R3形成C2-9杂环烷基环，其中所述C2-9杂环烷基环任选地被一个、两个或三个R4取代；
每个R4独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、卤素、氧代、-CN、-CO2R8、-C1-6烷基-CO2R8、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-SO2R8、-NR9C(O)R8、和-NR9SO2R8；
每个R5和R6独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氨基烷基、C3-8环烷基、-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)、-C1-6烷基-C(O)(C2-9杂环烷基)、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、和C1-9杂芳基；或R5和R6连同它们所附接的氮形成任选地被一个、两个或三个R10取代的C2-9杂环烷基环；
每个R7独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氨基烷基、C3-8环烷基、-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)、-C1-6烷基-C(O)(C2-9杂环烷基)、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、和C1-9杂芳基，其中C2-9杂环烷基、C6-10芳基、和C1-9杂芳基任选地被一个或两个选自以下的基团取代：氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CO2H、和C(O)NH2；
每个R8和R9独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、和C1-9杂芳基；或R8和R9连同它们所附接的氮形成任选地被一个或两个选自以下的基团取代的C2-9杂环烷基环：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CO2H、和C(O)NH2；
每个R10独立地选自卤素、C1-6烷基、-C1-6烷基-CO2R8、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、氧代、-CN、-CO2R8、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-SO2R8、-NR9C(O)R8、和-NR9SO2R8；并且
p是0、1、2、3、4、或5；
或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。
在一些实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中Y是-CH2-。在一些实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中Y是-C(O)-。
在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是0、1、2、或3。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是0、1、或2。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是0或1。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1或2。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是0。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是3。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是4。
在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2并且每个R3独立地选自C1-6烷基、卤素、-CN、C1-6卤代烷基、C1-6氨基烷基、-C1-6烷基(杂环烷基)、-SF5、-NR5R6、和-OR7；其中-C1-6烷基(杂环烷基)任选地被一个或两个选自以下的基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、和氧代。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2并且每个R3是独立地选择的卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)、-NR5R6、-OR7、-CO2R8和-C(O)NR8R9。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2并且每个R3独立地选自C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、-NR5R6、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2并且每个R3独立地选自卤素、C1-6卤代烷基、-NR5R6、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2并且每个R3独立地选自卤素、-NR5R6、和C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是卤素并且一个R3是-NR5R6。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是卤素并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成任选地被一个、两个或三个R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是卤素并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成未取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是卤素并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被一个或两个R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是卤素并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被一个或两个选自C1-6烷基和-CO2H的R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是卤素并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被-CO2H取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是-Cl并且一个R3是-NR5R6。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是-Cl并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成任选地被一个、两个或三个R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是-Cl并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成未取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是-Cl并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被一个或两个R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是-Cl并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被一个或两个选自C1-6烷基和-CO2H的R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是-Cl并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被-CO2H取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是C1-6卤代烷基并且一个R3是-NR5R6。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是C1-6卤代烷基并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成任选地被一个、两个或三个R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是C1-6卤代烷基并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成未取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是C1-6卤代烷基并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被一个或两个R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是C1-6卤代烷基并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被一个或两个选自C1-6烷基和-CO2H的R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是C1-6卤代烷基并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被-CO2H取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是-CF3并且一个R3是-NR5R6。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是-CF3并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成任选地被一个、两个或三个R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是-CF3并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成未取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是-CF3并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被一个或两个R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是-CF3并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被一个或两个选自C1-6烷基和-CO2H的R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是-CF3并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被-CO2H取代的C2-9杂环烷基环。
在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3选自C1-6烷基、卤素、-CN、C1-6卤代烷基、C1-6氨基烷基、-C1-6烷基(杂环烷基)、-SF5、-NR5R6、和-OR7；其中-C1-6烷基(杂环烷基)任选地被一个或两个选自以下的基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、和氧代。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是选择的卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)、-NR5R6、-OR7、-CO2R8和-C(O)NR8R9。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3选自C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、-NR5R6、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3选自卤素、C1-6卤代烷基、-NR5R6、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3选自卤素、-NR5R6、和C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是卤素。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是-OR7。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是-NR5R6。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成任选地被一个、两个或三个R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成未取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被一个或两个R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被一个或两个选自C1-6烷基和-CO2H的R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被-CO2H取代的C2-9杂环烷基环。
在另一个实施例中是具有式(III)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成选自以下的C2-9杂环烷基环：
Figure BDA0002388559930000771
Figure BDA0002388559930000781
在一些实施例中是具有式(IV)结构的化合物：
Figure BDA0002388559930000782
其中：
Y是-CH2-或-C(O)-；
每个R3独立地选自C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、卤素、-CN、C1-6卤代烷基、C1-6氨基烷基、-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-SF5、-NR5R6、-OR7、-CO2R8、和-C(O)NR8R9，其中-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)和C1-9杂芳基任选地被一个或两个R4取代；或两个相邻的R3形成C2-9杂环烷基环，其中所述C2-9杂环烷基环任选地被一个、两个或三个R4取代；
每个R4独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、卤素、氧代、-CN、-CO2R8、-C1-6烷基-CO2R8、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-SO2R8、-NR9C(O)R8、和-NR9SO2R8；
每个R5和R6独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氨基烷基、C3-8环烷基、-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)、-C1-6烷基-C(O)(C2-9杂环烷基)、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、和C1-9杂芳基；或R5和R6连同它们所附接的氮形成任选地被一个、两个或三个R10取代的C2-9杂环烷基环；
每个R7独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氨基烷基、C3-8环烷基、-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)、-C1-6烷基-C(O)(C2-9杂环烷基)、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、和C1-9杂芳基，其中C2-9杂环烷基、C6-10芳基、和C1-9杂芳基任选地被一个或两个选自以下的基团取代：氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CO2H、和C(O)NH2；
每个R8和R9独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、和C1-9杂芳基；或R8和R9连同它们所附接的氮形成任选地被一个或两个选自以下的基团取代的C2-9杂环烷基环：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CO2H、和C(O)NH2；
每个R10独立地选自卤素、C1-6烷基、-C1-6烷基-CO2R8、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、氧代、-CN、-CO2R8、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-SO2R8、-NR9C(O)R8、和-NR9SO2R8；并且
p是0、1、2、3、4、或5；
或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。
在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是0、1、2、或3。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是0、1、或2。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是0或1。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1或2。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是0。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是3。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是4。
在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2并且每个R3独立地选自C1-6烷基、卤素、-CN、C1-6卤代烷基、C1-6氨基烷基、-C1-6烷基(杂环烷基)、-SF5、-NR5R6、和-OR7；其中-C1-6烷基(杂环烷基)任选地被一个或两个选自以下的基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、和氧代。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2并且每个R3是独立地选择的卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)、-NR5R6、-OR7、-CO2R8和-C(O)NR8R9。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2并且每个R3独立地选自C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、-NR5R6、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2并且每个R3独立地选自卤素、C1-6卤代烷基、-NR5R6、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2并且每个R3独立地选自卤素、-NR5R6、和C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是卤素并且一个R3是-NR5R6。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是卤素并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成任选地被一个、两个或三个R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是卤素并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成未取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是卤素并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被一个或两个R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是卤素并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被一个或两个选自C1-6烷基和-CO2H的R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是卤素并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被-CO2H取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是-Cl并且一个R3是-NR5R6。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是-Cl并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成任选地被一个、两个或三个R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是-Cl并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成未取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是-Cl并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被一个或两个R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是-Cl并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被一个或两个选自C1-6烷基和-CO2H的R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是-Cl并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被-CO2H取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是C1-6卤代烷基并且一个R3是-NR5R6。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是C1-6卤代烷基并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成任选地被一个、两个或三个R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是C1-6卤代烷基并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成未取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是C1-6卤代烷基并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被一个或两个R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是C1-6卤代烷基并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被一个或两个选自C1-6烷基和-CO2H的R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是C1-6卤代烷基并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被-CO2H取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是-CF3并且一个R3是-NR5R6。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是-CF3并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成任选地被一个、两个或三个R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是-CF3并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成未取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是-CF3并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被一个或两个R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是-CF3并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被一个或两个选自C1-6烷基和-CO2H的R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是-CF3并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被-CO2H取代的C2-9杂环烷基环。
在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3选自C1-6烷基、卤素、-CN、C1-6卤代烷基、C1-6氨基烷基、-C1-6烷基(杂环烷基)、-SF5、-NR5R6、和-OR7；其中-C1-6烷基(杂环烷基)任选地被一个或两个选自以下的基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、和氧代。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是选择的卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)、-NR5R6、-OR7、-CO2R8和-C(O)NR8R9。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3选自C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、-NR5R6、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3选自卤素、C1-6卤代烷基、-NR5R6、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3选自卤素、-NR5R6、和C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是卤素。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是-OR7。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是-NR5R6。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成任选地被一个、两个或三个R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成未取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被一个或两个R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被一个或两个选自C1-6烷基和-CO2H的R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被-CO2H取代的C2-9杂环烷基环。
在另一个实施例中是具有式(IV)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成选自以下的C2-9杂环烷基环：
Figure BDA0002388559930000851
在一些实施例中是具有式(V)结构的化合物：
Figure BDA0002388559930000852
其中：
X是-O-或-N(R11)-；
R1是H或C1-6烷基；
R2是C1-6烷基；
每个R3独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、
Figure BDA0002388559930000861
烷基-CO2H、卤素、-CN、C1-6卤代烷基、C1-6氨基烷基、C3-8环烷基、-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)、C1-9杂芳基、-SF5、-NR5R6、-OR7、-CO2R8、和-C(O)NR8R9，其中C3-8环烷基、-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)、和C1-9杂芳基任选地被一个或两个R4取代；或两个相邻的R3形成C2-9杂环烷基环，其中所述C2-9杂环烷基环任选地被一个、两个或三个R4取代；
每个R4独立地选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6卤代烷基、卤素、氧代、-CN、-CO2R8、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-SO2R8、-NR9C(O)R8、和-NR9SO2R8；
每个R5和R6独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氨基烷基、C3-8环烷基、-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)、-C1-6烷基-C(O)(C2-9杂环烷基)、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、和C1-9杂芳基；或R5和R6连同它们所附接的氮形成任选地被一个、两个或三个R10取代的C2-9杂环烷基环；
每个R7独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氨基烷基、C3-8环烷基、-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)、-C1-6烷基-C(O)(C2-9杂环烷基)、-C1-6烷基-CO2H、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、和C1-9杂芳基，其中C2-9杂环烷基、C6-10芳基、和C1-9杂芳基任选地被一个或两个选自以下的基团取代：氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CO2H、和CO2NH2；
每个R8和R9独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、和C1-9杂芳基；或R8和R9连同它们所附接的氮形成任选地被一个或两个选自以下的基团取代的C2-9杂环烷基环：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CO2H、和CO2NH2；
每个R10独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、氧代、-CN、-CO2R8、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-SO2R8、-NR9C(O)R8、和-NR9SO2R8；
R11是H、C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、或-CH2CO2H；
p是0、1、2、3、4、或5；并且
v是0或1；
或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。
在一些实施例中是具有式(V)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中X是-O-。在一些实施例中是具有式(V)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中X是-N(R11)-。在一些实施例中是具有式(V)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中X是-N(R11)-并且R11是H。在一些实施例中是具有式(V)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中X是-N(R11)-并且R11是C1-6烷基。在一些实施例中是具有式(V)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中X是-N(R11)-并且R11是-CH3。在一些实施例中是具有式(V)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中X是-N(R11)-并且R11是-C(O)-C1-6烷基。在一些实施例中是具有式(V)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中X是-N(R11)-并且R11是-CH2CO2H。
在一些实施例中是具有式(V)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R1是H。在一些实施例中是具有式(V)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R1是C1-6烷基。在一些实施例中是具有式(V)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R1和R2都是C1-6烷基。在一些实施例中是具有式(V)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R2是-CH3。在一些实施例中是具有式(V)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R1和R2都是-CH3。在一些实施例中是具有式(V)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R1是H并且R2是-CH3。
在另一个实施例中是具有式(V)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是0、1、2、或3。在另一个实施例中是具有式(V)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是0、1、或2。在另一个实施例中是具有式(V)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是0或1。在另一个实施例中是具有式(V)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1或2。在另一个实施例中是具有式(V)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是0。在另一个实施例中是具有式(V)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1。在另一个实施例中是具有式(V)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2。在另一个实施例中是具有式(V)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是3。在另一个实施例中是具有式(V)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是4。
在另一个实施例中是具有式(V)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2并且每个R3独立地选自C1-6烷基、卤素、-CN、C1-6卤代烷基、C1-6氨基烷基、-C1-6烷基(杂环烷基)、-SF5、-NR5R6、和-OR7；其中-C1-6烷基(杂环烷基)任选地被一个或两个选自以下的基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、和氧代。在另一个实施例中是具有式(V)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2并且每个R3是独立地选择的卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)、-NR5R6、-OR7、-CO2R8和-C(O)NR8R9。在另一个实施例中是具有式(V)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2并且每个R3独立地选自C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、-NR5R6、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(V)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2并且每个R3独立地选自卤素、C1-6卤代烷基、-NR5R6、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(V)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2并且每个R3独立地选自卤素、-NR5R6、和C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(V)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是卤素并且一个R3是-NR5R6。在另一个实施例中是具有式(V)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是卤素并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成任选地被一个、两个或三个R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(V)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是卤素并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成未取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(V)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是卤素并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被一个或两个R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(V)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是卤素并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被一个或两个选自C1-6烷基和-CO2H的R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(V)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是卤素并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被-CO2H取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(V)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是-Cl并且一个R3是-NR5R6。在另一个实施例中是具有式(V)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是-Cl并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成任选地被一个、两个或三个R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(V)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是-Cl并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成未取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(V)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是-Cl并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被一个或两个R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(V)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是-Cl并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被一个或两个选自C1-6烷基和-CO2H的R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(V)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是-Cl并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被-CO2H取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(V)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是C1-6卤代烷基并且一个R3是-NR5R6。在另一个实施例中是具有式(V)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是C1-6卤代烷基并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成任选地被一个、两个或三个R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(V)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是C1-6卤代烷基并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成未取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(V)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是C1-6卤代烷基并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被一个或两个R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(V)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是C1-6卤代烷基并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被一个或两个选自C1-6烷基和-CO2H的R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(V)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是C1-6卤代烷基并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被-CO2H取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(V)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是-CF3并且一个R3是-NR5R6。在另一个实施例中是具有式(V)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是-CF3并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成任选地被一个、两个或三个R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(V)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是-CF3并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成未取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(V)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是-CF3并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被一个或两个R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(V)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是-CF3并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被一个或两个选自C1-6烷基和-CO2H的R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(V)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是-CF3并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被-CO2H取代的C2-9杂环烷基环。
在另一个实施例中是具有式(V)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3选自C1-6烷基、卤素、-CN、C1-6卤代烷基、C1-6氨基烷基、-C1-6烷基(杂环烷基)、-SF5、-NR5R6、和-OR7；其中-C1-6烷基(杂环烷基)任选地被一个或两个选自以下的基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、和氧代。在另一个实施例中是具有式(V)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是选择的卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)、-NR5R6、-OR7、-CO2R8和-C(O)NR8R9。在另一个实施例中是具有式(V)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3选自C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、-NR5R6、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(V)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3选自卤素、C1-6卤代烷基、-NR5R6、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(V)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3选自卤素、-NR5R6、和C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(V)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(V)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是卤素。在另一个实施例中是具有式(V)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(V)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是-OR7。在另一个实施例中是具有式(V)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是-NR5R6。在另一个实施例中是具有式(V)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成任选地被一个、两个或三个R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(V)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成未取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(V)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被一个或两个R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(V)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被一个或两个选自C1-6烷基和-CO2H的R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(V)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被-CO2H取代的C2-9杂环烷基环。
在另一个实施例中是具有式(V)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成选自以下的C2-9杂环烷基环：
Figure BDA0002388559930000931
在一些实施例中是具有式(Va)结构的化合物：
Figure BDA0002388559930000932
其中：
每个R3独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、
Figure BDA0002388559930000933
烷基-CO2H、卤素、-CN、C1-6卤代烷基、C1-6氨基烷基、C3-8环烷基、-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)、C1-9杂芳基、-SF5、-NR5R6、-OR7、-CO2R8、和-C(O)NR8R9，其中C3-8环烷基、-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)、和C1-9杂芳基任选地被一个或两个R4取代；或两个相邻的R3形成C2-9杂环烷基环，其中所述C2-9杂环烷基环任选地被一个、两个或三个R4取代；
每个R4独立地选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6卤代烷基、卤素、氧代、-CN、-CO2R8、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-SO2R8、-NR9C(O)R8、和-NR9SO2R8；
每个R5和R6独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氨基烷基、C3-8环烷基、-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)、-C1-6烷基-C(O)(C2-9杂环烷基)、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、和C1-9杂芳基；或R5和R6连同它们所附接的氮形成任选地被一个、两个或三个R10取代的C2-9杂环烷基环；
每个R7独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氨基烷基、C3-8环烷基、-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)、-C1-6烷基-C(O)(C2-9杂环烷基)、-C1-6烷基-CO2H、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、和C1-9杂芳基，其中C2-9杂环烷基、C6-10芳基、和C1-9杂芳基任选地被一个或两个选自以下的基团取代：氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CO2H、和CO2NH2；
每个R8和R9独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、和C1-9杂芳基；或R8和R9连同它们所附接的氮形成任选地被一个或两个选自以下的基团取代的C2-9杂环烷基环：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CO2H、和CO2NH2；
每个R10独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、氧代、-CN、-CO2R8、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-SO2R8、-NR9C(O)R8、和-NR9SO2R8；并且
p是0、1、2、3、4、或5；
或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。
在另一个实施例中是具有式(Va)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是0、1、2、或3。在另一个实施例中是具有式(Va)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是0、1、或2。在另一个实施例中是具有式(Va)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是0或1。在另一个实施例中是具有式(Va)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1或2。在另一个实施例中是具有式(Va)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是0。在另一个实施例中是具有式(Va)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1。在另一个实施例中是具有式(Va)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2。在另一个实施例中是具有式(Va)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是3。在另一个实施例中是具有式(Va)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是4。
在另一个实施例中是具有式(Va)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2并且每个R3独立地选自C1-6烷基、卤素、-CN、C1-6卤代烷基、C1-6氨基烷基、-C1-6烷基(杂环烷基)、-SF5、-NR5R6、和-OR7；其中-C1-6烷基(杂环烷基)任选地被一个或两个选自以下的基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、和氧代。在另一个实施例中是具有式(Va)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2并且每个R3是独立地选择的卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)、-NR5R6、-OR7、-CO2R8和-C(O)NR8R9。在另一个实施例中是具有式(Va)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2并且每个R3独立地选自C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、-NR5R6、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(Va)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2并且每个R3独立地选自卤素、C1-6卤代烷基、-NR5R6、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(Va)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2并且每个R3独立地选自卤素、-NR5R6、和C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(Va)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是卤素并且一个R3是-NR5R6。在另一个实施例中是具有式(Va)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是卤素并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成任选地被一个、两个或三个R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(Va)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是卤素并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成未取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(Va)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是卤素并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被一个或两个R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(Va)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是卤素并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被一个或两个选自C1-6烷基和-CO2H的R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(Va)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是卤素并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被-CO2H取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(Va)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是-Cl并且一个R3是-NR5R6。在另一个实施例中是具有式(Va)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是-Cl并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成任选地被一个、两个或三个R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(Va)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是-Cl并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成未取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(Va)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是-Cl并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被一个或两个R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(Va)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是-Cl并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被一个或两个选自C1-6烷基和-CO2H的R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(Va)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是-Cl并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被-CO2H取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(Va)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是C1-6卤代烷基并且一个R3是-NR5R6。在另一个实施例中是具有式(Va)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是C1-6卤代烷基并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成任选地被一个、两个或三个R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(Va)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是C1-6卤代烷基并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成未取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(Va)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是C1-6卤代烷基并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被一个或两个R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(Va)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是C1-6卤代烷基并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被一个或两个选自C1-6烷基和-CO2H的R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(Va)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是C1-6卤代烷基并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被-CO2H取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(Va)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是-CF3并且一个R3是-NR5R6。在另一个实施例中是具有式(Va)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是-CF3并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成任选地被一个、两个或三个R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(Va)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是-CF3并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成未取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(Va)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是-CF3并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被一个或两个R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(Va)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是-CF3并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被一个或两个选自C1-6烷基和-CO2H的R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(Va)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是-CF3并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被-CO2H取代的C2-9杂环烷基环。
在另一个实施例中是具有式(Va)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3选自C1-6烷基、卤素、-CN、C1-6卤代烷基、C1-6氨基烷基、-C1-6烷基(杂环烷基)、-SF5、-NR5R6、和-OR7；其中-C1-6烷基(杂环烷基)任选地被一个或两个选自以下的基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、和氧代。在另一个实施例中是具有式(Va)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是选择的卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)、-NR5R6、-OR7、-CO2R8和-C(O)NR8R9。在另一个实施例中是具有式(Va)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3选自C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、-NR5R6、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(Va)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3选自卤素、C1-6卤代烷基、-NR5R6、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(Va)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3选自卤素、-NR5R6、和C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(Va)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Va)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是卤素。在另一个实施例中是具有式(Va)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(Va)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是-OR7。在另一个实施例中是具有式(Va)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是-NR5R6。在另一个实施例中是具有式(Va)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成任选地被一个、两个或三个R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(Va)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成未取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(Va)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被一个或两个R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(Va)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被一个或两个选自C1-6烷基和-CO2H的R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(Va)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被-CO2H取代的C2-9杂环烷基环。
在另一个实施例中是具有式(Va)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成选自以下的C2-9杂环烷基环：
Figure BDA0002388559930001001
在一些实施例中是具有式(V’)结构的化合物：
Figure BDA0002388559930001002
其中：
X是-O-或-N(R11)-；
R1是H或C1-6烷基；
R2是C1-6烷基；
每个R3独立地选自C1-6烷基、卤素、-CN、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-SF5、-OR7、和-C(O)NR8R9；
R4选自
Figure BDA0002388559930001003
Figure BDA0002388559930001011
每个R7独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、和-C1-6烷基-C3-8环烷基；
每个R8和R9独立地选自H、C1-6烷基、和C3-8环烷基；
R11是H或C1-6烷基；
a、b、c、和d独立地是0或1；
e是0、1、或2；
p是0、1、2、3、或4；并且
v是0或1；
或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。
在一些实施例中是具有式(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中X是-O-。在一些实施例中是具有式(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中X是-N(R11)-。在一些实施例中是具有式(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中X是-N(R11)-并且R11是H。在一些实施例中是具有式(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中X是-N(R11)-并且R11是C1-6烷基。在一些实施例中是具有式(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中X是-N(R11)-并且R11是-CH3。在一些实施例中是具有式(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中X是-N(R11)-并且R11是-C(O)-C1-6烷基。在一些实施例中是具有式(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中X是-N(R11)-并且R11是-CH2CO2H。
在一些实施例中是具有式(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R1是H。在一些实施例中是具有式(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R1是C1-6烷基。在一些实施例中是具有式(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R1和R2都是C1-6烷基。在一些实施例中是具有式(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R2是-CH3。在一些实施例中是具有式(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R1和R2都是-CH3。在一些实施例中是具有式(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R1是H并且R2是-CH3。
在另一个实施例中是具有式(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是0、1、2、或3。在另一个实施例中是具有式(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是0、1、或2。在另一个实施例中是具有式(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是0或1。在另一个实施例中是具有式(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1或2。在另一个实施例中是具有式(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是0。在另一个实施例中是具有式(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1。在另一个实施例中是具有式(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2。在另一个实施例中是具有式(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是3。在另一个实施例中是具有式(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是4。
在另一个实施例中是具有式(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930001031
在另一个实施例中是具有式(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930001032
在另一个实施例中是具有式(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930001033
在另一个实施例中是具有式(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930001034
在另一个实施例中是具有式(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930001035
在另一个实施例中是具有式(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930001036
在另一个实施例中是具有式(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930001037
在另一个实施例中是具有式(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930001038
在另一个实施例中是具有式(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930001039
在另一个实施例中是具有式(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930001041
在另一个实施例中是具有式(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930001042
在另一个实施例中是具有式(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930001043
在另一个实施例中是具有式(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930001044
在另一个实施例中是具有式(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930001045
在另一个实施例中是具有式(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930001046
在另一个实施例中是具有式(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930001047
在另一个实施例中是具有式(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930001048
在另一个实施例中是具有式(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930001049
在另一个实施例中是具有式(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930001051
在另一个实施例中是具有式(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930001052
在另一个实施例中是具有式(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4选自
Figure BDA0002388559930001053
和
Figure BDA0002388559930001054
并且p是0。在另一个实施例中是具有式(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4选自
Figure BDA0002388559930001055
Figure BDA0002388559930001056
Figure BDA0002388559930001057
并且p是0。
在另一个实施例中是具有式(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4选自
Figure BDA0002388559930001058
Figure BDA0002388559930001061
Figure BDA0002388559930001062
并且p是1。在另一个实施例中是具有式(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4选自
Figure BDA0002388559930001063
Figure BDA0002388559930001064
Figure BDA0002388559930001065
并且p是1。
在另一个实施例中是具有式(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3选自C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、-SF5、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3选自卤素、C1-6卤代烷基、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3选自卤素和C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是-CH3。在另一个实施例中是具有式(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是卤素。在另一个实施例中是具有式(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是-Cl。在另一个实施例中是具有式(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是-CN。在另一个实施例中是具有式(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是-CF3。在另一个实施例中是具有式(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是-SF5。在另一个实施例中是具有式(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是-OR7。在另一个实施例中是具有式(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是-OCH3。在另一个实施例中是具有式(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是C3-8环烷基。在另一个实施例中是具有式(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是-C(O)NR8R9。
在另一个实施例中是具有式(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2并且每个R3独立地选自C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、-SF5、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2并且每个R3独立地选自卤素、C1-6卤代烷基、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(V’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2并且每个R3独立地选自卤素和C1-6卤代烷基。
在一些实施例中是具有式(Va’)结构的化合物：
Figure BDA0002388559930001071
其中：
每个R3独立地选自C1-6烷基、卤素、-CN、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-SF5、-OR7、和-C(O)NR8R9；
R4选自
Figure BDA0002388559930001081
Figure BDA0002388559930001082
每个R7独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、和-C1-6烷基-C3-8环烷基；
每个R8和R9独立地选自H、C1-6烷基、和C3-8环烷基；
a、b、c、和d独立地是0或1；
e是0、1、或2；并且
p是0、1、2、3、或4；
或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。
在另一个实施例中是具有式(Va’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是0、1、2、或3。在另一个实施例中是具有式(Va’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是0、1、或2。在另一个实施例中是具有式(Va’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是0或1。在另一个实施例中是具有式(Va’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1或2。在另一个实施例中是具有式(Va’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是0。在另一个实施例中是具有式(Va’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1。在另一个实施例中是具有式(Va’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2。在另一个实施例中是具有式(Va’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是3。在另一个实施例中是具有式(Va’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是4。
在另一个实施例中是具有式(Va’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930001091
在另一个实施例中是具有式(Va’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930001092
在另一个实施例中是具有式(Va’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930001093
在另一个实施例中是具有式(Va’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930001094
在另一个实施例中是具有式(Va’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930001095
在另一个实施例中是具有式(Va’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930001096
在另一个实施例中是具有式(Va’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930001097
在另一个实施例中是具有式(Va’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930001098
在另一个实施例中是具有式(Va’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930001101
在另一个实施例中是具有式(Va’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930001102
在另一个实施例中是具有式(Va’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930001103
在另一个实施例中是具有式(Va’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930001104
在另一个实施例中是具有式(Va’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930001105
在另一个实施例中是具有式(Va’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930001106
在另一个实施例中是具有式(Va’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930001107
在另一个实施例中是具有式(Va’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930001108
在另一个实施例中是具有式(Va’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930001111
在另一个实施例中是具有式(Va’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930001112
在另一个实施例中是具有式(Va’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930001113
在另一个实施例中是具有式(Va’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
Figure BDA0002388559930001114
在另一个实施例中是具有式(Va’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4选自
Figure BDA0002388559930001115
Figure BDA0002388559930001116
并且p是0。在另一个实施例中是具有式(Va’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4选自
Figure BDA0002388559930001117
Figure BDA0002388559930001118
Figure BDA0002388559930001121
并且p是0。
在另一个实施例中是具有式(Va’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4选自
Figure BDA0002388559930001122
Figure BDA0002388559930001123
并且p是1。在另一个实施例中是具有式(Va’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4选自
Figure BDA0002388559930001124
Figure BDA0002388559930001125
Figure BDA0002388559930001126
并且p是1。
在另一个实施例中是具有式(Va’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3选自C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、-SF5、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(Va’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3选自卤素、C1-6卤代烷基、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(Va’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3选自卤素和C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(Va’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Va’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是-CH3。在另一个实施例中是具有式(Va’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是卤素。在另一个实施例中是具有式(Va’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是-Cl。在另一个实施例中是具有式(Va’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是-CN。在另一个实施例中是具有式(Va’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(Va’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是-CF3。在另一个实施例中是具有式(Va’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是-SF5。在另一个实施例中是具有式(Va’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是-OR7。在另一个实施例中是具有式(Va’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是-OCH3。在另一个实施例中是具有式(Va’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是C3-8环烷基。在另一个实施例中是具有式(Va’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是-C(O)NR8R9。
在另一个实施例中是具有式(Va’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2并且每个R3独立地选自C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、-SF5、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(Va’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2并且每个R3独立地选自卤素、C1-6卤代烷基、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(Va’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2并且每个R3独立地选自卤素和C1-6卤代烷基。
在一些实施例中是具有式(VI)结构的化合物：
Figure BDA0002388559930001141
其中：
每个R3独立地选自C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、卤素、-CN、C1-6卤代烷基、C1-6氨基烷基、-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-SF5、-NR5R6、-OR7、-CO2R8、和-C(O)NR8R9，其中-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)和C1-9杂芳基任选地被一个或两个R4取代；或两个相邻的R3形成C2-9杂环烷基环，其中所述C2-9杂环烷基环任选地被一个、两个或三个R4取代；
每个R4独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、卤素、氧代、-CN、-CO2R8、-C1-6烷基-CO2R8、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-SO2R8、-NR9C(O)R8、和-NR9SO2R8；
每个R5和R6独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氨基烷基、C3-8环烷基、-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)、-C1-6烷基-C(O)(C2-9杂环烷基)、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、和C1-9杂芳基；或R5和R6连同它们所附接的氮形成任选地被一个、两个或三个R10取代的C2-9杂环烷基环；
每个R7独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氨基烷基、C3-8环烷基、-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)、-C1-6烷基-C(O)(C2-9杂环烷基)、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、和C1-9杂芳基，其中C2-9杂环烷基、C6-10芳基、和C1-9杂芳基任选地被一个或两个选自以下的基团取代：氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CO2H、和C(O)NH2；
每个R8和R9独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、和C1-9杂芳基；或R8和R9连同它们所附接的氮形成任选地被一个或两个选自以下的基团取代的C2-9杂环烷基环：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CO2H、和C(O)NH2；
每个R10独立地选自卤素、C1-6烷基、-C1-6烷基-CO2R8、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、氧代、-CN、-CO2R8、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-SO2R8、-NR9C(O)R8、和-NR9SO2R8；并且
p是0、1、2、3、4、或5；
或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。
在另一个实施例中是具有式(VI)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是0、1、2、或3。在另一个实施例中是具有式(VI)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是0、1、或2。在另一个实施例中是具有式(VI)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是0或1。在另一个实施例中是具有式(VI)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1或2。在另一个实施例中是具有式(VI)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是0。在另一个实施例中是具有式(VI)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1。在另一个实施例中是具有式(VI)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2。在另一个实施例中是具有式(VI)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是3。在另一个实施例中是具有式(VI)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是4。
在另一个实施例中是具有式(VI)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2并且每个R3独立地选自C1-6烷基、卤素、-CN、C1-6卤代烷基、C1-6氨基烷基、-C1-6烷基(杂环烷基)、-SF5、-NR5R6、和-OR7；其中-C1-6烷基(杂环烷基)任选地被一个或两个选自以下的基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、和氧代。在另一个实施例中是具有式(VI)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2并且每个R3是独立地选择的卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)、-NR5R6、-OR7、-CO2R8和-C(O)NR8R9。在另一个实施例中是具有式(VI)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2并且每个R3独立地选自C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、-NR5R6、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(VI)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2并且每个R3独立地选自卤素、C1-6卤代烷基、-NR5R6、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(VI)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2并且每个R3独立地选自卤素、-NR5R6、和C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(VI)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是卤素并且一个R3是-NR5R6。在另一个实施例中是具有式(VI)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是卤素并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成任选地被一个、两个或三个R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(VI)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是卤素并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成未取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(VI)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是卤素并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被一个或两个R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(VI)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是卤素并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被一个或两个选自C1-6烷基和-CO2H的R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(VI)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是卤素并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被-CO2H取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(VI)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是-Cl并且一个R3是-NR5R6。在另一个实施例中是具有式(VI)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是-Cl并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成任选地被一个、两个或三个R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(VI)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是-Cl并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成未取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(VI)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是-Cl并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被一个或两个R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(VI)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是-Cl并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被一个或两个选自C1-6烷基和-CO2H的R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(VI)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是-Cl并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被-CO2H取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(VI)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是C1-6卤代烷基并且一个R3是-NR5R6。在另一个实施例中是具有式(VI)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是C1-6卤代烷基并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成任选地被一个、两个或三个R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(VI)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是C1-6卤代烷基并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成未取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(VI)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是C1-6卤代烷基并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被一个或两个R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(VI)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是C1-6卤代烷基并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被一个或两个选自C1-6烷基和-CO2H的R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(VI)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是C1-6卤代烷基并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被-CO2H取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(VI)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是-CF3并且一个R3是-NR5R6。在另一个实施例中是具有式(VI)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是-CF3并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成任选地被一个、两个或三个R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(VI)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是-CF3并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成未取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(VI)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是-CF3并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被一个或两个R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(VI)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是-CF3并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被一个或两个选自C1-6烷基和-CO2H的R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(VI)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2，一个R3是-CF3并且一个R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被-CO2H取代的C2-9杂环烷基环。
在另一个实施例中是具有式(VI)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3选自C1-6烷基、卤素、-CN、C1-6卤代烷基、C1-6氨基烷基、-C1-6烷基(杂环烷基)、-SF5、-NR5R6、和-OR7；其中-C1-6烷基(杂环烷基)任选地被一个或两个选自以下的基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、和氧代。在另一个实施例中是具有式(VI)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是选择的卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-6烷基(C2-9杂环烷基)、-NR5R6、-OR7、-CO2R8和-C(O)NR8R9。在另一个实施例中是具有式(VI)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3选自C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、-NR5R6、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(VI)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3选自卤素、C1-6卤代烷基、-NR5R6、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(VI)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3选自卤素、-NR5R6、和C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(VI)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(VI)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是卤素。在另一个实施例中是具有式(VI)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(VI)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是-OR7。在另一个实施例中是具有式(VI)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是-NR5R6。在另一个实施例中是具有式(VI)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成任选地被一个、两个或三个R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(VI)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成未取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(VI)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被一个或两个R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(VI)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被一个或两个选自C1-6烷基和-CO2H的R10取代的C2-9杂环烷基环。在另一个实施例中是具有式(VI)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是-NR5R6，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成被-CO2H取代的C2-9杂环烷基环。
在另一个实施例中是具有式(VI)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R5和R6连同它们所附接的氮形成选自以下的C2-9杂环烷基环：
Figure BDA0002388559930001201
Figure BDA0002388559930001211
在一些实施例中是具有式(VII)结构的化合物：
Figure BDA0002388559930001212
其中：
R1选自
Figure BDA0002388559930001213
每个R2独立地选自C1-6烷基、卤素、-CN、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-SF5、-OR3、和-C(O)NR4R5；
每个R3独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、和-C1-6烷基-C3-8环烷基；
每个R4和R5独立地选自H、C1-6烷基、和C3-8环烷基；
R6选自C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、和-S(O)2-C1-6烷基；
a是0或1；
b是0或1；
m是0、1、或2；
n是0、1、或2；前提是当n是0时，则m是2；
p是0、1、2、3、或4；并且
q是1或2；
或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。
在另一个实施例中是具有式(VII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中q是1。在另一个实施例中是具有式(VII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中q是2。
在另一个实施例中是具有式(VII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是0、1、2、或3。在另一个实施例中是具有式(VII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是0、1、或2。在另一个实施例中是具有式(VII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是0或1。在另一个实施例中是具有式(VII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1或2。在另一个实施例中是具有式(VII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是0。在另一个实施例中是具有式(VII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1。在另一个实施例中是具有式(VII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2。在另一个实施例中是具有式(VII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是3。在另一个实施例中是具有式(VII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是4。
在另一个实施例中是具有式(VII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R1是
Figure BDA0002388559930001221
在另一个实施例中是具有式(VII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R1是
Figure BDA0002388559930001222
a是1，b是1，m是1，并且n是1。在另一个实施例中是具有式(VII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R1是
Figure BDA0002388559930001231
a是1，b是1，m是0，并且n是1。在另一个实施例中是具有式(VII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R1是
Figure BDA0002388559930001232
a是1，b是1，m是2，并且n是0。在另一个实施例中是具有式(VII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R1是
Figure BDA0002388559930001233
a是0，b是1，m是1，并且n是1。在另一个实施例中是具有式(VII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R1是
Figure BDA0002388559930001234
a是0，b是1，m是1，并且n是2。在另一个实施例中是具有式(VII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R1是
Figure BDA0002388559930001235
a是0，b是1，m是0，并且n是1。在另一个实施例中是具有式(VII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R1是
Figure BDA0002388559930001236
a是0，b是0，m是1，并且n是1。在另一个实施例中是具有式(VII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R1是
Figure BDA0002388559930001237
a是0，b是0，m是1，并且n是2。
在另一个实施例中是具有式(VII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R1是
Figure BDA0002388559930001241
在另一个实施例中是具有式(VII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R6是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(VII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R6是-CH3。在另一个实施例中是具有式(VII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R6是-CH2CH3。在另一个实施例中是具有式(VII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R6是-C(O)-C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(VII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R6是-C(O)CH3。在另一个实施例中是具有式(VII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R6是-S(O)2-C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(VII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R6是-S(O)2CH3。
在另一个实施例中是具有式(VII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3选自C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、-SF5、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(VII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3选自卤素、C1-6卤代烷基、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(VII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3选自卤素和C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(VII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(VII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是-CH3。在另一个实施例中是具有式(VII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是卤素。在另一个实施例中是具有式(VII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是-Cl。在另一个实施例中是具有式(VII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是-CN。在另一个实施例中是具有式(VII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(VII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是-CF3。在另一个实施例中是具有式(VII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是-SF5。在另一个实施例中是具有式(VII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是-OR7。在另一个实施例中是具有式(VII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是-OCH3。在另一个实施例中是具有式(VII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是C3-8环烷基。在另一个实施例中是具有式(VII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是-C(O)NR8R9。
在另一个实施例中是具有式(VII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2并且每个R3独立地选自C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、-SF5、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(VII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2并且每个R3独立地选自卤素、C1-6卤代烷基、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(VII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2并且每个R3独立地选自卤素和C1-6卤代烷基。
在一些实施例中是具有式(VIII)结构的化合物：
Figure BDA0002388559930001261
其中：
R1选自
Figure BDA0002388559930001262
每个R2独立地选自C1-6烷基、卤素、-CN、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-SF5、-OR3、和-C(O)NR4R5；
每个R3独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、和-C1-6烷基-C3-8环烷基；
每个R4和R5独立地选自H、C1-6烷基、和C3-8环烷基；
R6选自C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、和-S(O)2-C1-6烷基；
a是0或1；
b是0或1；
m是0、1、或2；
n是0、1、或2；前提是当n是0时，则m是2；并且
p是0、1、2、3、或4；
或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。
在另一个实施例中是具有式(VIII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中q是1。在另一个实施例中是具有式(VIII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中q是2。
在另一个实施例中是具有式(VIII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是0、1、2、或3。在另一个实施例中是具有式(VIII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是0、1、或2。在另一个实施例中是具有式(VIII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是0或1。在另一个实施例中是具有式(VIII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1或2。在另一个实施例中是具有式(VIII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是0。在另一个实施例中是具有式(VIII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1。在另一个实施例中是具有式(VIII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2。在另一个实施例中是具有式(VIII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是3。在另一个实施例中是具有式(VIII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是4。
在另一个实施例中是具有式(VIII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R1是
Figure BDA0002388559930001271
在另一个实施例中是具有式(VIII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R1是
Figure BDA0002388559930001272
a是1，b是1，m是1，并且n是1。在另一个实施例中是具有式(VIII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R1是
Figure BDA0002388559930001273
a是1，b是1，m是0，并且n是1。在另一个实施例中是具有式(VIII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R1是
Figure BDA0002388559930001274
a是1，b是1，m是2，并且n是0。在另一个实施例中是具有式(VIII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R1是
Figure BDA0002388559930001281
a是0，b是1，m是1，并且n是1。在另一个实施例中是具有式(VIII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R1是
Figure BDA0002388559930001282
a是0，b是1，m是1，并且n是2。在另一个实施例中是具有式(VIII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R1是
Figure BDA0002388559930001283
a是0，b是1，m是0，并且n是1。在另一个实施例中是具有式(VIII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R1是
Figure BDA0002388559930001284
a是0，b是0，m是1，并且n是1。在另一个实施例中是具有式(VIII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R1是
Figure BDA0002388559930001285
a是0，b是0，m是1，并且n是2。
在另一个实施例中是具有式(VIII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R1是
Figure BDA0002388559930001286
在另一个实施例中是具有式(VIII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R6是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(VIII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R6是-CH3。在另一个实施例中是具有式(VIII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R6是-CH2CH3。在另一个实施例中是具有式(VIII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R6是-C(O)-C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(VIII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R6是-C(O)CH3。在另一个实施例中是具有式(VIII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R6是-S(O)2-C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(VIII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R6是-S(O)2CH3。
在另一个实施例中是具有式(VIII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3选自C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、-SF5、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(VIII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3选自卤素、C1-6卤代烷基、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(VIII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3选自卤素和C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(VIII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(VIII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是-CH3。在另一个实施例中是具有式(VIII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是卤素。在另一个实施例中是具有式(VIII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是-Cl。在另一个实施例中是具有式(VIII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是-CN。在另一个实施例中是具有式(VIII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(VIII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是-CF3。在另一个实施例中是具有式(VIII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是-SF5。在另一个实施例中是具有式(VIII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是-OR7。在另一个实施例中是具有式(VIII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是-OCH3。在另一个实施例中是具有式(VIII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是C3-8环烷基。在另一个实施例中是具有式(VIII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是1并且R3是-C(O)NR8R9。
在另一个实施例中是具有式(VIII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2并且每个R3独立地选自C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、-SF5、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(VIII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2并且每个R3独立地选自卤素、C1-6卤代烷基、和-OR7。在另一个实施例中是具有式(VIII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中p是2并且每个R3独立地选自卤素和C1-6卤代烷基。
本文提供的另外的实施例包括上述一个或多个具体实施例的组合。
在一些实施例中，本文所披露的化合物选自实例1-242。
在另一个实施例中是具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002388559930001301
其中R1、R2、R3、R4、Y、m、n、p、q和w是如本文描述的式(I)中所定义的，并且x和y是至少一种氨基酸(aa)。在另一个实施例中是具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002388559930001311
其中R1、R2、R3、R4、Y、m、n、p、q和w是如本文描述的式(I)中所定义的，并且x和y是至少一种氨基酸(aa)。
在另一个实施例中是具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002388559930001312
其中R3、R4、和w是如本文描述的式(Ia)中所定义的，并且x和y是至少一种氨基酸(aa)。在另一个实施例中是具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002388559930001313
其中R3、R4、和w是如本文描述的式(Ia)中所定义的，并且x和y是至少一种氨基酸(aa)。
在另一个实施例中是具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002388559930001314
其中R3、R4、和w是如本文描述的式(Ib)中所定义的，并且x和y是至少一种氨基酸(aa)。在另一个实施例中是具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002388559930001321
其中R3、R4、和w是如本文描述的式(Ib)中所定义的，并且x和y是至少一种氨基酸(aa)。
在另一个实施例中是具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002388559930001322
其中R1、R2、R3、R4、Y、m、n、p、q和w是如本文描述的式(I’)中所定义的，并且x和y是至少一种氨基酸(aa)。在另一个实施例中是具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002388559930001323
其中R1、R2、R3、R4、Y、m、n、p、q和w是如本文描述的式(I’)中所定义的，并且x和y是至少一种氨基酸(aa)。
在另一个实施例中是具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002388559930001324
其中R3、R4、和w是如本文描述的式(Ia’)中所定义的，并且x和y是至少一种氨基酸(aa)。在另一个实施例中是具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002388559930001331
其中R3、R4、和w是如本文描述的式(Ia’)中所定义的，并且x和y是至少一种氨基酸(aa)。
在另一个实施例中是具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002388559930001332
其中R3、R4、和w是如本文描述的式(Ib’)中所定义的，并且x和y是至少一种氨基酸(aa)。在另一个实施例中是具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002388559930001333
其中R3、R4、和w是如本文描述的式(Ib’)中所定义的，并且x和y是至少一种氨基酸(aa)。
在另一个实施例中是具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002388559930001334
其中R3、Y、和p是如本文描述的式(II)中所定义的，并且x和y是至少一种氨基酸(aa)。在另一个实施例中是具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002388559930001341
其中R3、Y、和p是如本文描述的式(II)中所定义的，并且x和y是至少一种氨基酸(aa)。
在另一个实施例中是具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002388559930001342
其中R3、Y、和p是如本文描述的式(III)中所定义的，并且x和y是至少一种氨基酸(aa)。在另一个实施例中是具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002388559930001343
其中R3、Y、和p是如本文描述的式(III)中所定义的，并且x和y是至少一种氨基酸(aa)。
在另一个实施例中是具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002388559930001344
其中R1、R2、R3、m、n、和p是如本文描述的式(IV)中所定义的，并且x和y是至少一种氨基酸(aa)。在另一个实施例中是具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002388559930001345
其中R1、R2、R3、m、n、和p是如本文描述的式(IV)中所定义的，并且x和y是至少一种氨基酸(aa)。
在另一个实施例中是具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002388559930001351
其中R1、R2、R3、X、p、和v是如本文描述的式(V)中所定义的，并且x和y是至少一种氨基酸(aa)。在另一个实施例中是具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002388559930001352
其中R1、R2、R3、X、p、和v是如本文描述的式(V)中所定义的，并且x和y是至少一种氨基酸(aa)。
在另一个实施例中是具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002388559930001353
其中R3和p是如本文描述的式(Va)中所定义的，并且x和y是至少一种氨基酸(aa)。在另一个实施例中是具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002388559930001354
其中R3和p是如本文描述的式(Va)中所定义的，并且x和y是至少一种氨基酸(aa)。
在另一个实施例中是具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002388559930001355
其中R1、R2、R3、R4、X、p、和v是如本文描述的式(V’)中所定义的，并且x和y是至少一种氨基酸(aa)。在另一个实施例中是具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002388559930001361
其中R1、R2、R3、R4、X、p、和v是如本文描述的式(V’)中所定义的，并且x和y是至少一种氨基酸(aa)。
在另一个实施例中是具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002388559930001362
其中R3、R4、和p是如本文描述的式(Va’)中所定义的，并且x和y是至少一种氨基酸(aa)。在另一个实施例中是具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002388559930001363
其中R3、R4、和p是如本文描述的式(Va’)中所定义的，并且x和y是至少一种氨基酸(aa)。
本文描述了具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(I’)、(Ia’)、(Ib’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(V’)、(Va’)、(VI)、(VII)、或(VIII)结构的单酰基甘油脂酶(MAGL)的抑制剂。在一个实施例中，MAGL的抑制剂是MAGL的共价抑制剂，即，具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(I’)、(Ia’)、(Ib’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(V’)、(Va’)、(VI)、(VII)、或(VIII)的化合物与MAGL的丝氨酸残基反应形成修饰的丝氨酸残基，其包括式(I)、(Ia)、(Ib)、(I’)、(Ia’)、(Ib’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(V’)、(Va’)、(VI)、(VII)、或(VIII)的保留基团；在此种实施例中，将式(I)、(Ia)、(Ib)、(I’)、(Ia’)、(Ib’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(V’)、(Va’)、(VI)、(VII)、或(VIII)的离去基团从具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(I’)、(Ia’)、(Ib’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(V’)、(Va’)、(VI)、(VII)、或(VIII)的化合物中去除。在另外的实施例中，MAGL的共价抑制剂与MAGL的丝氨酸残基不可逆地反应，形成修饰的丝氨酸残基。
具有式(I)的化合物的保留基团部分是
Figure BDA0002388559930001371
具有式(Ia)的化合物的保留基团部分是
Figure BDA0002388559930001372
具有式(Ib)的化合物的保留基团部分是
Figure BDA0002388559930001373
具有式(I’)的化合物的保留基团部分是
Figure BDA0002388559930001374
具有式(Ia’)的化合物的保留基团部分是
Figure BDA0002388559930001375
具有式(Ib’)的化合物的保留基团部分是
Figure BDA0002388559930001376
具有式(II)的化合物的保留基团部分是
Figure BDA0002388559930001377
具有式(III)的化合物的保留基团部分是
Figure BDA0002388559930001378
具有式(IV)的化合物的保留基团部分是
Figure BDA0002388559930001379
具有式(V)的化合物的保留基团部分是
Figure BDA00023885599300013710
具有式(Va)的化合物的保留基团部分是
Figure BDA00023885599300013711
具有式(V’)的化合物的保留基团部分是
Figure BDA0002388559930001381
具有式(Va’)的化合物的保留基团部分是
Figure BDA0002388559930001382
具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(I’)、(Ia’)、(Ib’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(V’)、(Va’)、(VI)、(VII)、或(VIII)的化合物的离去基团部分是：
Figure BDA0002388559930001383
化合物的制备
本文描述的反应中使用的化合物是根据已知的有机合成技术、从可商购的化学品和/或从化学文献中描述的化合物开始制备的。“可商购的化学品”是从标准商业来源获得的，所述来源包括Acros有机物公司(Acros Organics)(赫尔，比利时(Geel,Belgium))、奥德里奇化学公司(Aldrich Chemical)(密尔沃基，威斯康辛州，包括西格玛化学公司(SigmaChemical)和Fluka公司)，Apin化学品有限公司(Apin Chemicals Ltd.)(米尔顿公园(Milton Park)，英国)、方舟制药公司(Ark Pharm,Inc.)(利伯蒂维尔，伊利诺伊州)、Avocado研究公司(Avocado Research)(兰开夏郡，英国)、BDH公司(多伦多，加拿大)、百奥奈特公司(Bionet)(康沃尔，英国)、Chemservice公司(威彻斯特，宾夕法尼亚州)、Combi-blocks公司(圣地亚哥，加利福尼州)、新月化学公司(Crescent Chemical Co.)(哈帕克，纽约州)、eMolecules公司(圣地亚哥，加利福尼州)、飞世尔科技公司(Fisher ScientificCo.)(匹兹堡，宾夕法尼亚州)、费森斯化学品公司(Fisons Chemicals)(莱斯特郡，英国)、前沿科学公司(Frontier Scientific)(洛根，犹他州)、ICN生物医学公司(ICNBiomedicals,Inc.)(科斯塔梅萨，加利福尼州)、关键有机物公司(Key Organics)(康沃尔，英国)、Lancaster合成公司(Lancaster Synthesis)(温德姆，新罕布什尔州)、Matrix科学公司(Matrix Scientific)(哥伦比亚，南卡罗来纳州)、梅布里奇化工有限公司(MaybridgeChemical Co.Ltd.)(康沃尔，英国)、帕里什化学公司(Parish Chemical Co.)(奥瑞姆，犹他州)、Pfaltz&Bauer公司(沃特伯里(Waterbury)，CN)、Polyorganix公司(休斯顿，得克萨斯州)、皮尔斯化学公司(Pierce Chemical Co.)(罗克福德，伊利诺伊州)、莱茵集团(Riedel de Haen AG)(汉诺威，德国)、瑞安科技公司(Ryan Scientific,Inc.)(芒特普莱森特，南卡罗来纳州)、光谱化学品公司(Spectrum Chemicals)(加迪纳，加利福尼州)、Sundia Meditech公司(上海，中国)、TCI美国公司(波特兰，奥勒冈州)、环球化学公司(Trans World Chemicals,Inc.)(罗克维尔，马里兰州)、以及无锡(WuXi)(上海，中国)。
详述了可用于制备本文描述的化合物的反应物的合成，或提供了描述该制备的文章的参考文献的合适的参考书和论文包括例如，“Synthetic Organic Chemistry[合成有机化学]”,John Wiley&Sons,Inc.,New York[约翰威利父子公司，纽约]；S.R.Sandler等人,“Organic Functional Group Preparations[有机官能团制备],”第二版,AcademicPress,New York[学术出版社，纽约],1983；H.O.House,“Modern Synthetic Reactions[现代合成反应]”,第二版,W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.[W.A.Benjamin公司，门洛帕克，加利福尼亚州]1972；T.L.Gilchrist,“Heterocyclic Chemistry[杂环化学]”,第二版,John Wiley&Sons,New York[约翰威利父子公司，纽约],1992；J.March,“AdvancedOrganic Chemistry:Reactions,Mechanisms and Structure[高等有机化学：反应、机制和结构]”,第4版,Wiley-Interscience,New York[威利-Interscience出版社，纽约],1992。详述了可用于制备本文描述的化合物的反应物的合成，或提供了描述该制备的文章的参考文献的另外合适的参考书和论文包括例如，Fuhrhop,J.和Penzlin G.“OrganicSynthesis:Concepts,Methods,Starting Materials[有机合成：概念、方法、起始材料]”,Second,Revised and Enlarged Edition[第二修订和增补版](1994)John Wiley&Sons[约翰威利父子公司]ISBN:3-527-29074-5；Hoffman,R.V.“Organic Chemistry,AnIntermediate Text[有机化学，中间文本]”(1996)Oxford University Press[牛津大学出版社]，ISBN 0-19-509618-5；Larock,R.C.“Comprehensive Organic Transformations:AGuide to Functional Group Preparations[综合有机转化：官能团制备指南]”第二版(1999)Wiley-VCH[威利-VCH出版社],ISBN:0-471-19031-4；March,J.“Advanced OrganicChemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure[高等有机化学：反应、机制和结构]”第四版(1992)John Wiley&Sons[约翰威利父子公司],ISBN:0-471-60180-2；Otera,J.(编辑)“Modern Carbonyl Chemistry[现代羰基化学]”(2000)Wiley-VCH[威利-VCH出版社],ISBN:3-527-29871-1；Patai,S.“Patai’s 1992Guide to the Chemistry of FunctionalGroups[帕泰的1992年官能团化学指南]”(1992)Interscience ISBN:0-471-93022-9；Solomons,T.W.G.“Organic Chemistry[有机化学]”第七版(2000)John Wiley&Sons[约翰威利父子公司],ISBN:0-471-19095-0；Stowell,J.C.,“Intermediate Organic Chemistry[中间体有机化学]”第二版(1993)Wiley-Interscience[威利-Interscience出版社],ISBN:0-471-57456-2；“Industrial Organic Chemicals:Starting Materials andIntermediates:An Ullmann’s Encyclopedia[工业有机化学品：起始材料和中间体：乌尔曼百科全书]”(1999)John Wiley&Sons[约翰威利父子公司],ISBN:3-527-29645-X，8卷；“Organic Reactions[有机反应]”(1942-2000)John Wiley&Sons[约翰威利父子公司]，超过55卷；以及“Chemistry of Functional Groups[官能团化学]”John Wiley&Sons[约翰威利父子公司]，73卷。
特定的和类似的反应物也通过美国化学学会化学文摘服务编制的已知化学品索引来识别，这些索引在大多数公共图书馆和大学图书馆，以及通过在线-数据库(可以联系华盛顿特区的美国化学学会(the American Chemical Society,Washington,D.C.)获得更多细节)可得。在目录中已知但不可商购的化学品任选地由定制化学品合成公司制备，其中许多标准化学品供应公司(例如上面列出的那些)提供定制合成服务。本文描述的化合物的药用盐的制备和选择的参考文献是P.H.Stahl&C.G.Wermuth“Handbook ofPharmaceutical Salts”[“药用盐手册”],Verlag Helvetica Chimica Acta,苏黎世,2002。
本文所披露的化合物的另外的形式
异构体
此外，在一些实施例中，本文描述的化合物作为几何异构体存在。在一些实施例中，本文描述的化合物具有一个或多个双键。本文呈现的化合物包括所有顺式(cis)、反式(trans)、顺(syn)、反(anti)、异侧(entgegen)(E)和同侧(zusammen)(Z)异构体及其相应的混合物。在一些情况下，化合物作为互变异构体存在。本文描述的化合物包括在本文描述的式内的所有可能的互变异构体。在一些情况下，本文描述的化合物具有一个或多个手性中心，并且每个中心以R构型或S构型存在。本文描述的化合物包括所有非对映异构体、对映异构体和差向异构体形式及其相应的混合物。在本文提供的化合物和方法的额外的实施例中，由单一制备步骤、组合或相互转化产生的对映异构体和/或非对映异构体的混合物可用于本文描述的应用中。在一些实施例中，本文描述的化合物通过外消旋混合物的手性色谱拆分制备为光学纯的对映异构体。在一些实施例中，通过使化合物的外消旋混合物与光学活性拆分剂反应形成一对非对映异构体化合物，分离非对映异构体并回收光学纯的对映异构体，将本文描述的化合物制备为它们独立的立体异构体。在一些实施例中，可离解的络合物是优选的(例如，结晶的非对映异构体盐)。在一些实施例中，非对映异构体具有不同的物理特性(例如熔点、沸点、溶解度、反应性等)并通过利用这些不同而被分离。在一些实施例中，非对映异构体通过手性色谱法，或者优选地，通过基于溶解度差异的分离/拆分技术分离。在一些实施例中，然后通过任何不导致外消旋的实际手段，将光学纯的对映异构体与拆分剂一起回收。
标记化合物
在一些实施例中，本文描述的化合物以它们的同位素-标记形式存在。在一些实施例中，本文所披露的方法包括通过给予此类同位素-标记的化合物来治疗疾病的方法。在一些实施例中，本文所披露的方法包括通过给予此类同位素-标记的化合物(作为药物组合物)来治疗疾病的方法。因此，在一些实施例中，本文所披露的化合物包括同位素-标记的化合物，其与本文列举的那些相同，但除了以下事实：一个或多个原子被具有不同于自然界中通常发现的原子量或质量数的原子量或质量数的原子所替代。结合到本文描述的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、l5N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、和36Cl。本文描述的化合物及其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物或衍生物(含有前述同位素和/或其他原子的其他同位素)都在本发明的范围内。某些同位素-标记的化合物，例如结合了放射性同位素(如3H和14C)的那些，可用于药物和/或底物组织分布测定。含氚的(即3H)和碳-14(即14C)同位素因其易于制备和可检测而特别优选。此外，用重同位素如氘(即2H)取代产生了由更高的代谢稳定性产生的某些疗法优势，例如体内半-衰期增加或剂量要求降低。在一些实施例中，同位素标记的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物或衍生物通过任何合适的方法制备。
在一些实施例中，本文描述的化合物通过其他手段进行标记，包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记、或化学发光标记。
药学上可接受的盐
在一些实施例中，本文描述的化合物作为它们的药学上可接受的盐存在。在一些实施例中，本文所披露的方法包括通过给予此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。在一些实施例中，本文所披露的方法包括通过给予此类药学上可接受的盐(作为药物组合物)来治疗疾病的方法。
在一些实施例中，本文描述的化合物具有酸性或碱性基团，并且因此与许多无机碱或有机碱以及无机酸和有机酸中的任何一种反应，形成药学上可接受的盐。在一些实施例中，这些盐在本文描述的化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过使呈其游离形式的经纯化的化合物与合适的酸或碱单独反应，并分离如此形成的盐制备。
溶剂化物
在一些实施例中，本文描述的化合物作为溶剂化物存在。本发明提供了通过给予此类溶剂化物来治疗疾病的方法。本发明进一步提供了通过给予此类溶剂化物如药物组合物来治疗疾病的方法。
溶剂化物含有化学计量或非-化学计量量的溶剂，并且在一些实施例中，在用药学上可接受的溶剂(如水、乙醇等)的结晶过程期间形成。当溶剂是水时形成水合物，或者当溶剂是醇时形成醇化物。本文描述的化合物的溶剂化物在本文描述的过程期间方便地制备或形成。仅举例而言，本文描述的化合物的水合物通过使用有机溶剂(包括但不限于二噁烷、四氢呋喃或甲醇)从水性/有机溶剂混合物中重结晶来方便地制备。此外，本文提供的化合物以未溶剂化和溶剂化的形式存在。通常，为了本文提供的化合物和方法的目的，溶剂化的形式被认为等同于未溶剂化的形式。
前药
在一些实施例中，本文描述的化合物以前药形式存在。本文还描述了通过给予此类前药来治疗疾病的方法。本文进一步描述了通过给予此类前药(作为药物组合物)来治疗疾病的方法。
在一些实施例中，前药包括化合物，其中一个氨基酸残基，或两个或更多个(例如，两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺或酯键共价连接到本文描述的化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团。氨基酸残基包括但不限于20个天然存在的氨基酸，并且还包括4-羟脯氨酸、羟赖氨酸、锁链赖氨酸、异锁链赖氨酸、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和蛋氨酸砜。在其他实施例中，前药包括化合物，其中一个核酸残基或两个或更多个(例如，两个、三个或四个)核酸残基的寡核苷酸共价连接到本文描述的化合物上。
本文描述的化合物的药学上可接受的前药还包括，但不限于酯、碳酸盐、硫代碳酸盐、N-酰基衍生物、N-酰氧基烷基衍生物、叔胺的季衍生物、N-曼尼希碱、席夫碱、氨基酸共轭物、磷酸酯、金属盐和磺酸酯。在一些实施例中，具有游离氨基、酰氨基、羟基或羧基的化合物被转化成前药。例如，游离羧基被衍生为酰胺或烷基酯。在某些情况下，所有这些前药部分都结合基团(包括但不限于醚、胺和羧酸官能团)。
羟基前药包括酯，例如但不限于酰氧基烷基(例如酰氧基甲基、酰氧基乙基)酯、烷氧基羰基氧基烷基酯、烷基酯、芳基酯、磷酸酯、磺酸酯、硫酸酯、含二硫化物的酯、醚、酰胺、氨基甲酸酯、半琥珀酸酯、二甲基氨基乙酸酯和磷酰氧基甲氧基羰基化物，如在AdvancedDrug Delivery Reviews[先进药物递送评论]1996,19,115中概述的。
胺衍生的前药包括，但不限于以下基团和基团的组合：
Figure BDA0002388559930001431
以及磺酰胺和膦酰胺。
在某些情况下，任何芳香族环部分上的位点易受各种代谢反应的影响，因此在芳香族环结构上结合适当的取代基减少、最小化或消除此代谢途径。
药物组合物
在某些实施例中，本文描述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(I’)、(Ia’)、(Ib’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(V’)、(Va’)、(VI)、(VII)、或(VIII)的化合物作为纯化学品给予。在其他实施例中，将本文描述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(I’)、(Ia’)、(Ib’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(V’)、(Va’)、(VI)、(VII)、或(VIII)的化合物与在所选给予路径和标准药学实践(如例如在Remington:The Science and Practice of Pharmacy[药学科学与实践](Gennaro,第21版Mack Pub公司,伊斯顿,宾夕法尼亚州(2005))中所述)的基础上选择的药学上合适的或可接受的载体(在本文中也称为药学上合适的(或可接受的)赋形剂、生理学上合适的(或可接受的)赋形剂、或生理学上合适的(或可接受的)载体)组合。
因此，本文提供了一种药物组合物，其包含至少一种本文描述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(I’)、(Ia’)、(Ib’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(V’)、(Va’)、(VI)、(VII)、或(VIII)的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、或N-氧化物，连同一种或多种药学上可接受的载体。如果载体与组合物的其他成分相容并且对组合物的接受者(即受试者)无害，则一种或多种载体(或一种或多种赋形剂)是可接受的或合适的。
一个实施例提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和具有式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐。
一个实施例提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和具有式(Ia)的化合物、或其药学上可接受的盐。
一个实施例提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和具有式(Ib)的化合物、或其药学上可接受的盐。
一个实施例提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和具有式(I’)的化合物、或其药学上可接受的盐。
一个实施例提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和具有式(Ia’)的化合物、或其药学上可接受的盐。
一个实施例提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和具有式(Ib’)的化合物、或其药学上可接受的盐。
一个实施例提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和具有式(II)的化合物、或其药学上可接受的盐。
一个实施例提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和具有式(III)的化合物、或其药学上可接受的盐。
一个实施例提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和具有式(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐。
一个实施例提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和具有式(V)的化合物、或其药学上可接受的盐。
一个实施例提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和具有式(Va)的化合物、或其药学上可接受的盐。
一个实施例提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和具有式(V’)的化合物、或其药学上可接受的盐。
一个实施例提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和具有式(Va’)的化合物、或其药学上可接受的盐。
一个实施例提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和具有式(VI)的化合物、或其药学上可接受的盐。
一个实施例提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和具有式(VII)的化合物、或其药学上可接受的盐。
一个实施例提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和具有式(VIII)的化合物、或其药学上可接受的盐。
另一个实施例提供了一种药物组合物，其基本上由药学上可接受的载体和具有式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐组成。另一个实施例提供了一种药物组合物，其基本上由药学上可接受的载体和具有式(Ia)的化合物、或其药学上可接受的盐组成。另一个实施例提供了一种药物组合物，其基本上由药学上可接受的载体和具有式(Ib)的化合物、或其药学上可接受的盐组成。另一个实施例提供了一种药物组合物，其基本上由药学上可接受的载体和具有式(I’)的化合物、或其药学上可接受的盐组成。另一个实施例提供了一种药物组合物，其基本上由药学上可接受的载体和具有式(Ia’)的化合物、或其药学上可接受的盐组成。另一个实施例提供了一种药物组合物，其基本上由药学上可接受的载体和具有式(Ib’)的化合物、或其药学上可接受的盐组成。另一个实施例提供了一种药物组合物，其基本上由药学上可接受的载体和具有式(II)的化合物、或其药学上可接受的盐组成。另一个实施例提供了一种药物组合物，其基本上由药学上可接受的载体和具有式(III)的化合物、或其药学上可接受的盐组成。另一个实施例提供了一种药物组合物，其基本上由药学上可接受的载体和具有式(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐组成。另一个实施例提供了一种药物组合物，其基本上由药学上可接受的载体和具有式(V)的化合物、或其药学上可接受的盐组成。另一个实施例提供了一种药物组合物，其基本上由药学上可接受的载体和具有式(Va)的化合物、或其药学上可接受的盐组成。另一个实施例提供了一种药物组合物，其基本上由药学上可接受的载体和具有式(V’)的化合物、或其药学上可接受的盐组成。另一个实施例提供了一种药物组合物，其基本上由药学上可接受的载体和具有式(Va’)的化合物、或其药学上可接受的盐组成。另一个实施例提供了一种药物组合物，其基本上由药学上可接受的载体和具有式(VI)的化合物、或其药学上可接受的盐组成。另一个实施例提供了一种药物组合物，其基本上由药学上可接受的载体和具有式(VII)的化合物、或其药学上可接受的盐组成。另一个实施例提供了一种药物组合物，其基本上由药学上可接受的载体和具有式(VIII)的化合物、或其药学上可接受的盐组成。
在某些实施例中，如本文描述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(I’)、(Ia’)、(Ib’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(V’)、(Va’)、(VI)、(VII)、或(VIII)的化合物是基本上纯的，因为它含有小于约5％、或小于约1％、或小于约0.1％的其他有机小分子，如例如在合成方法的一个或多个步骤中产生的污染中间体或副产物。
本文描述的这些组合物包括适用于经口、直肠、局部、颊、肠外(例如皮下、肌内、皮内或静脉内)、阴道、眼或气雾剂给予的那些，尽管在任何给定情况下最合适的给予形式将取决于所治疗状况的程度和严重性以及所使用的具体化合物的性质。例如，所披露的组合物被配制成单位剂量，和/或被配制用于经口或皮下给予。
示例性药物组合物以药物制剂的形式使用，例如以固体、半固体或液体形式使用，其包括一种或多种所披露的化合物(作为活性成分，呈与适用于外部、肠内或肠外应用的有机或无机载体或赋形剂的混合物)。在一些实施例中，将活性成分例如与用于片剂、丸剂、胶囊、栓剂、溶液、乳剂、悬浮液、以及任何其他适合使用的形式的通常无毒的、药学上可接受的载体配混。活性目标化合物以足以对疾病的进展或状况产生所需效果的量包含于药物组合物中。
在用于制备固体组合物(如片剂)的一些实施例中，将主要活性成分与药物载体，例如常规压片成分(如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)，以及其他药物稀释剂(例如水)混合，以形成含有所披露的化合物或其无毒药学上可接受的盐的均匀混合物的固体预制剂组合物。当将这些预制剂组合物称为均匀的时，意指活性成分均匀地分散在整个组合物中，使得组合物易于细分为同等有效的单位剂型，如片剂、丸剂和胶囊。
在用于口服给予的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖衣丸、粉剂、颗粒剂等)中，将主题组合物与一种或多种药学上可接受的载体(如柠檬酸钠或磷酸二钙)，和/或以下的任何一种混合：(1)填充剂或增量剂，例如淀粉、纤维素、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、和/或硅酸；(2)粘合剂，例如像羧甲基纤维素、羟丙甲纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，如甘油；(4)崩解剂，如交联维酮、交联羧甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠、琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐、以及碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，如石蜡；(6)吸收促进剂，如季铵化合物；(7)润湿剂，例如像多库酯钠、鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、及其混合物；以及(10)着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，在一些实施例中，组合物包含缓冲剂。在一些实施例中，相似类型的固体组合物也用作软填充和硬填充的明胶胶囊中的填充剂，所述胶囊使用如乳糖(lactose或milk sugars)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂。
在一些实施例中，片剂通过压缩或模制、任选地用一种或多种辅助成分制成。在一些实施例中，使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，淀粉乙醇酸钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂制备压缩片剂。在一些实施例中，模制片剂通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂弄湿的主题组合物的混合物来制备。在一些实施例中，片剂和其他固体剂型(如糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂)被刻痕或制备有包衣和壳(如肠溶包衣和其他包衣)。
用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液，以及粉剂。用于口服给予的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了主题组合物之外，在一些实施例中，液体剂型含有惰性稀释剂(如像水或其他溶剂)，增溶剂和乳化剂(如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇)，油(任选地棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)，甘油，四氢呋喃醇，聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，环糊精及其混合物。
在一些实施例中，除了主题组合物之外，悬浮液还含有悬浮剂，例如像乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminummetahydroxide)、膨润土、琼脂、黄蓍胶、及其混合物。
在一些实施例中，用于直肠或阴道给予的配制品以栓剂的形式呈现，该栓剂通过将主题组合物与一种或多种合适的非刺激性赋形剂或载体(包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸盐)混合来制备，并且在室温下是固体，但在体温下是液体，并且因此将在体腔中融化并释放活性剂。
用于主题组合物经皮给予的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、溶液、贴片和吸入剂。在一些实施例中，将活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体混合，并根据需要与任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
在一些实施例中，除了主题组合物之外，软膏、糊剂、乳膏和凝胶还含有赋形剂，如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或它们的混合物。
在一些实施例中，除了主题组合物之外，粉剂和喷雾剂还含有赋形剂，如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉剂，或这些物质的混合物。在一些实施例中，喷雾剂额外含有常规推进剂，如氯氟烃和挥发性未取代烃，如丁烷和丙烷。
在一些实施例中，本文描述的化合物被配制成用于经眼给予的滴眼剂。
本文所披露的组合物和化合物可替代地通过气雾剂给予。这是通过制备含有该化合物的水性气雾剂、脂质体制剂或固体颗粒来实现的。在一些实施例中，使用非水性(例如碳氟化合物推进剂)悬浮液。在一些实施例中，使用声波雾化器，因为它们使试剂暴露于剪切下最小化，该剪切导致包含在主题组合物中的化合物降解。通常，水性气雾剂是通过配制主题组合物连同常规药学上可接受的载体和稳定剂的水溶液或悬浮液制备的。载体和稳定剂随具体主题组合物的要求而变化，但典型地包括非离子表面活性剂(吐温(Tweens)、普朗尼克(Pluronics)、或聚乙二醇)、无害蛋白质(像血清白蛋白)、脱水山梨糖醇酯、油酸、卵磷脂、和氨基酸(如甘氨酸)、缓冲液、盐、糖或糖醇。气雾剂通常由等渗溶液制备。
适用于肠外给予的药物组合物包含与一种或多种药学上可接受的无菌等渗水溶液或非水溶液、分散体、悬浮液或乳剂、或无菌粉剂组合的主题组合物，所述无菌粉剂就在使用前现被重构为无菌可注射溶液或分散体，在一些实施例中，所述无菌可注射溶液或分散体含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、溶质(使配制品与预期接受者的血液等渗)或悬浮剂或增稠剂。
药物组合物中使用的合适的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适的混合物、植物油(如橄榄油)、和可注射的有机酯(如油酸乙酯)以及环糊精。例如通过使用包衣材料(如卵磷脂)，通过维持所需的粒度(在分散体的情况下)和通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。
还考虑了肠内药物配制品，其包括所披露的化合物、肠溶性材料、及其药学上可接受的载体或赋形剂。肠溶性材料是指基本上不溶于胃的酸性环境，并且在特定pH下主要溶于肠液的聚合物。小肠是在胃与大肠之间的胃肠道(消化道)部分，并且包括十二指肠、空肠和回肠。十二指肠的pH为约5.5，空肠的pH为约6.5并且回肠末端的pH为约7.5。因此，例如直至约5.0、约5.2、约5.4、约5.6、约5.8、约6.0、约6.2、约6.4、约6.6、约6.8、约7.0、约7.2、约7.4、约7.6、约7.8、约8.0、约8.2、约8.4、约8.6、约8.8、约9.0、约9.2、约9.4、约9.6、约9.8、或约10.0的pH，肠溶性材料是不溶的。示例性肠溶性材料包括乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)，邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(HPMCP)，聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)，乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素(HPMCAS)，乙酸偏苯三酸纤维素、琥珀酸羟丙甲纤维素，乙酸琥珀酸纤维素，乙酸六氢邻苯二甲酸纤维素，丙酸邻苯二甲酸纤维素，乙酸马来酸纤维素，乙酸丁酸纤维素，乙酸丙酸纤维素，甲基甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物，甲基乙烯基醚和马来酸酐的共聚物(Gantrez ES系列)，甲基丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯三甲铵丙烯酸乙酯共聚物，天然树脂(如玉米蛋白、虫胶和柯巴松脂(copal collophorium))，以及若干可商购的肠溶性分散体系(例如，EudragitL30D55、Eudragit FS30D、Eudragit L100、Eudragit S100、Kollicoat EMM30D、Estacryl30D、Coateric、以及Aquateric)。以上材料的每一种的溶解度是已知的，或是易于在体外可测定的。
包含至少一种如本文描述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(I’)、(Ia’)、(Ib’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(V’)、(Va’)、(VI)、(VII)、或(VIII)的化合物的组合物的剂量根据患者(例如人)的状况(即疾病的阶段)、总体健康状态、年龄和其他因素而不同。
药物组合物以适合待治疗(或预防)的疾病的方式给予。给予的适当的剂量和合适的持续时间和频率将由如患者的状况、患者疾病的类型和严重性、活性成分的具体形式以及给予方法的此类因素决定。通常，适当的剂量和治疗方案提供足以提供疗法和/或预防益处(例如，改善的临床结果，如更频繁的完全或部分缓解，或更长的无疾病和/或整体存活，或症状严重性的减轻)的量的一种或多种组合物。最佳剂量通常使用实验模型和/或临床试验来测定。在一些实施例中，最佳剂量取决于患者的体质量、重量或血容量。
口服剂量典型地范围从约1.0mg至约1000mg，每天1至4次或更多次。
方法
本文披露了调节MAGL活性的方法。考虑的方法例如包括将所述酶暴露于本文描述的化合物。在一些实施例中，通过一种或多种前述方法使用的化合物是本文描述的属、亚属或特定化合物中的一种，如具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(I’)、(Ia’)、(Ib’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(V’)、(Va’)、(VI)、(VII)、或(VIII)的化合物。在一些实施例中，本文提供了具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(I’)、(Ia’)、(Ib’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(V’)、(Va’)、(VI)、(VII)、或(VIII)的化合物，其中该化合物是MAGL抑制剂。在一些实施例中，本文提供了具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(I’)、(Ia’)、(Ib’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(V’)、(Va’)、(VI)、(VII)、或(VIII)的化合物，其中该化合物是选择性MAGL抑制剂。本文描述的化合物调节或抑制MAGL的能力通过本领域已知的和/或本文描述的程序来评估。本披露的另一方面提供了治疗患者的与MAGL表达或活性相关的疾病的方法。在一些实施例中，本文提供了具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(I’)、(Ia’)、(Ib’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(V’)、(Va’)、(VI)、(VII)、或(VIII)的化合物，其中与抑制其他丝氨酸水解酶相比，该化合物在抑制MAGL方面具有选择性。在一些实施例中，本文提供了具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(I’)、(Ia’)、(Ib’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(V’)、(Va’)、(VI)、(VII)、或(VIII)的化合物，其中与抑制其他丝氨酸水解酶相比，该化合物在抑制MAGL方面具有10、100或1000倍的选择性。
在一些实施例中是治疗患者的疼痛的方法，该方法包括给予有需要的患者治疗有效量的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(I’)、(Ia’)、(Ib’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(V’)、(Va’)、(VI)、(VII)、或(VIII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐以便治疗所述疼痛。在一些实施例中是治疗患者的疼痛的方法，该方法包括给予有需要的患者治疗有效量的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(I’)、(Ia’)、(Ib’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(V’)、(Va’)、(VI)、(VII)、或(VIII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐以便治疗所述疼痛，其中该疼痛是神经性疼痛。在一些实施例中是治疗患者的疼痛的方法，该方法包括给予有需要的患者治疗有效量的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(I’)、(Ia’)、(Ib’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(V’)、(Va’)、(VI)、(VII)、或(VIII)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐以便治疗所述疼痛，其中该疼痛是炎性疼痛。
本文在一些实施例中还考虑了治疗和/或预防有需要的患者的病症的方法，所述病症例如以下的一种或多种：急性或慢性疼痛、骨癌疼痛、类风湿性关节炎疼痛、瘙痒、呕吐或恶心、唐氏综合症、帕金森氏病、癫痫、NSAID诱发的溃疡、阿片类药物戒断、大麻戒断、尼古丁戒断、创伤性脑损伤、局部缺血、肾缺血、癌症(例如实体瘤癌症如乳腺癌、肺癌、头颈癌、卵巢癌、肉瘤、黑色素瘤和/或前列腺癌)；癌症如黑色素瘤、转移性肿瘤、肾或膀胱癌、脑癌、胃肠癌(例如结肠癌)、白血病或血液癌(例如髓样、淋巴或单核细胞癌)，肝损伤，肺损伤，骨骼肌挫伤，炎性病症和/或焦虑症。所考虑的方法包括给予药学有效量的所披露的化合物。
在一些实施例中，本文提供了治疗、改善和/或预防有需要的患者由局部缺血(例如肝脏缺血)或再灌注引起的损伤的方法，该方法包括给予所披露的化合物。本文考虑了治疗具有由氧化应激和/或炎性损伤产生的肝状况的患者的方法，例如，本文考虑了治疗有需要的患者的导致肝损伤的肝纤维化、铁超载和/或皮质类固醇疗法的方法。
在一些实施例中，本文提供了一种用于治疗慢性疼痛的方法，所述慢性疼痛例如炎性疼痛，内脏痛，背痛，手术后疼痛以及与偏头痛、骨关节炎或类风湿性关节炎有关的疼痛。
在一些实施例中，本文提供了用于改善患有唐氏综合症或阿尔茨海默病的患者的认知功能的方法，该方法包括给予有效量的所披露的化合物。患有唐氏综合症的示例性患者是儿科患者(例如，年龄0-11岁、0-18岁、0-6岁或例如12至18岁的患者)、成年患者(例如，18岁或更大)、或例如更大的患者(例如，18-40岁，20-50岁)。在一些实施例中，此类患者还患有进一步的认知损害和/或痴呆和/或癫痫发作，在一些实施例中，这些是由于前列腺素和/或淀粉样蛋白β的产生所致。例如，此类患者还患有或具有与早中期或晚期认知损害相关的以下症状中的一种或多种：语言丧失、社交技能受损、日常生活活动逐渐丧失，并且包括精神病行为。例如，本文提供了一种用于治疗具有唐氏综合症或阿尔茨海默病与认知损害的患者的方法，该方法包括给予有效量的所披露的化合物。此类披露的方法导致例如通过IQ或亚利桑那认知测试组合(Arizona Cognitive Test Battery)测量的(例如，使用被设计用于具有唐氏综合症的个体的认知测试组合测量的)认知改善。例如，使用披露的方法治疗过的患者具有以下中的至少一种：记忆力增强、记忆力改善或言语改善。在一些实施例中，此类披露的方法导致患者在所述给予后具有如通过适应性行为量表测量的提高的生活质量。
在其他实施例中，提供了一种用于至少部分对唐氏综合症患者提供神经保护剂(例如所披露的化合物)的方法，该神经保护剂导致神经变性的发作延迟或基本上防止神经变性。在神经变性发作和/或神经变性症状发作之前开始给予患者。本文考虑了用于治疗和/或改善有需要的患者的认知下降，改善其睡眠持续时间和/或质量、和/或治疗其PANDAS(与链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神病症)的方法，该方法包括给予所披露的化合物。
在另一个实施例中是治疗有需要的患者的疾病或病症的方法，该方法包括给予该有需要的患者治疗有效量的本文描述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(I’)、(Ia’)、(Ib’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(V’)、(Va’)、(VI)、(VII)、或(VIII)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中该疾病或病症选自由以下组成的组：偏头痛、癫痫/癫痫发作病症、视神经脊髓炎(NMO)、妥瑞症、持续运动抽动病症、持续发声抽动病症、和与肠道易激综合症相关的腹痛。在另一个实施例中是治疗有需要的患者的偏头痛的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文描述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(I’)、(Ia’)、(Ib’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(V’)、(Va’)、(VI)、(VII)、或(VIII)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施例中是治疗有需要的患者的癫痫/癫痫发作病症的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文描述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(I’)、(Ia’)、(Ib’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(V’)、(Va’)、(VI)、(VII)、或(VIII)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施例中是治疗有需要的患者的视神经脊髓炎(NMO)的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文描述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(I’)、(Ia’)、(Ib’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(V’)、(Va’)、(VI)、(VII)、或(VIII)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施例中是治疗有需要的患者的妥瑞症的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文描述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(I’)、(Ia’)、(Ib’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(V’)、(Va’)、(VI)、(VII)、或(VIII)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施例中是治疗有需要的患者的持续运动抽动病症的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文描述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(I’)、(Ia’)、(Ib’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(V’)、(Va’)、(VI)、(VII)、或(VIII)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施例中是治疗有需要的患者的持续发声抽动病症的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文描述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(I’)、(Ia’)、(Ib’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(V’)、(Va’)、(VI)、(VII)、或(VIII)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施例中是治疗有需要的患者的与肠道易激综合症相关的腹痛的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文描述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(I’)、(Ia’)、(Ib’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(V’)、(Va’)、(VI)、(VII)、或(VIII)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施例中是治疗有需要的患者的与肠道易激疾病相关的疼痛的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文描述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(I’)、(Ia’)、(Ib’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(V’)、(Va’)、(VI)、(VII)、或(VIII)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施例中是治疗有需要的患者的与克隆氏疾病(Crohn’s disease)相关的疼痛的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文描述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(I’)、(Ia’)、(Ib’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(V’)、(Va’)、(VI)、(VII)、或(VIII)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施例中是一种治疗有需要的患者的癌症疼痛，由周围神经病变引起的疼痛，中枢痛，纤维肌痛，偏头痛，镰状细胞病中的血管闭塞性疼痛性危象，功能性胸痛，类风湿性关节炎，骨关节炎，功能性消化不良，或与多发性硬化相关的痉挛、疼痛、睡眠障碍或膀胱功能障碍的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文描述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(I’)、(Ia’)、(Ib’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(V’)、(Va’)、(VI)、(VII)、或(VIII)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施例中是治疗有需要的患者的癌症疼痛的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文描述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(I’)、(Ia’)、(Ib’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(V’)、(Va’)、(VI)、(VII)、或(VIII)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施例中是治疗有需要的患者的由周围神经病变引起的疼痛的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文描述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(I’)、(Ia’)、(Ib’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(V’)、(Va’)、(VI)、(VII)、或(VIII)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施例中是治疗有需要的患者的中枢痛的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文描述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(I’)、(Ia’)、(Ib’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(V’)、(Va’)、(VI)、(VII)、或(VIII)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施例中是治疗有需要的患者的纤维肌痛的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文描述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(I’)、(Ia’)、(Ib’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(V’)、(Va’)、(VI)、(VII)、或(VIII)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施例中是治疗有需要的患者的偏头痛的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文描述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(I’)、(Ia’)、(Ib’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(V’)、(Va’)、(VI)、(VII)、或(VIII)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施例中是治疗有需要的患者的镰状细胞疾病中的血管闭塞性疼痛性危象的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文描述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(I’)、(Ia’)、(Ib’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(V’)、(Va’)、(VI)、(VII)、或(VIII)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施例中是治疗有需要的患者的与多发性硬化相关的痉挛、疼痛、睡眠障碍或膀胱功能障碍的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文描述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(I’)、(Ia’)、(Ib’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(V’)、(Va’)、(VI)、(VII)、或(VIII)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施例中是治疗有需要的患者的功能性胸痛的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文描述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(I’)、(Ia’)、(Ib’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(V’)、(Va’)、(VI)、(VII)、或(VIII)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施例中是治疗有需要的患者的类风湿性关节炎的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文描述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(I’)、(Ia’)、(Ib’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(V’)、(Va’)、(VI)、(VII)、或(VIII)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施例中是治疗有需要的患者的骨关节炎的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文描述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(I’)、(Ia’)、(Ib’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(V’)、(Va’)、(VI)、(VII)、或(VIII)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施例中是治疗有需要的患者的功能性消化不良的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文描述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(I’)、(Ia’)、(Ib’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(V’)、(Va’)、(VI)、(VII)、或(VIII)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施例中是降低有需要的患者的眼内压(IOP)的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文描述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(I’)、(Ia’)、(Ib’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(V’)、(Va’)、(VI)、(VII)、或(VIII)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施例中是治疗有需要的患者的青光眼的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文描述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(I’)、(Ia’)、(Ib’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(V’)、(Va’)、(VI)、(VII)、或(VIII)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施例中是治疗有需要的患者的特应性皮炎的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文描述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(I’)、(Ia’)、(Ib’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(V’)、(Va’)、(VI)、(VII)、或(VIII)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施例中是治疗有需要的患者的瘙痒的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文描述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(I’)、(Ia’)、(Ib’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(V’)、(Va’)、(VI)、(VII)、或(VIII)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施例中，本文披露了协同增强阿片类止痛剂在用阿片类止痛剂治疗的患者中的活性的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文描述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(I’)、(Ia’)、(Ib’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(V’)、(Va’)、(VI)、(VII)、或(VIII)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施例中，本文披露了减少用阿片类止痛剂治疗的患者中与阿片类止痛剂相关的急性副作用的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文描述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(I’)、(Ia’)、(Ib’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(V’)、(Va’)、(VI)、(VII)、或(VIII)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本文还披露了治疗和/或预防有需要的患者的病症的方法，所述病症例如急性或慢性疼痛和神经病中的一种或多种。所披露的方法包括给予药学有效量的本文描述的化合物。
在某些实施例中，通过一种或多种前述方法使用的披露的化合物是本文描述的属、亚属或特定化合物中的一种，如具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(I’)、(Ia’)、(Ib’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(V’)、(Va’)、(VI)、(VII)、或(VIII)的化合物。
将所披露的化合物以将提供最佳药物功效的剂量给予需要这种治疗的患者(动物和人)。应当理解，在任何具体应用中使用所需的剂量将因患者而变，不仅随所选择的具体化合物或组合物而变，还随给予路径、被治疗状况的性质、患者的年龄和状况、患者随后遵循的合并用药或特殊饮食、以及其他因素而变，适当的剂量最终由主治医生决定。为了治疗上述临床状况和疾病，本文所披露的所考虑的化合物以含有常规无毒药学上可接受的载体、佐剂和媒介物的剂量单位配制品口服、皮下、局部、肠外、通过吸入喷雾或直肠给予。肠外给予包括皮下注射、静脉注射或肌肉注射或输注技术。
本文还考虑了组合疗法，例如，共给予所披露的化合物和另外的活性剂，作为旨在由这些治疗剂的共同作用提供有益效果的特定治疗方案的一部分。该组合的有益效果包括但不限于由治疗剂组合产生的药代动力学或药效动力学共同作用。这些治疗剂以组合给予典型地在限定的时间段(通常是几周、几个月或几年，取决于所选择的组合)内进行。组合疗法旨在涵盖以顺序方式给予多种治疗剂，即其中每种治疗剂在不同的时间给予，以及以基本上同时的方式给予这些治疗剂或这些治疗剂中的至少两种。
基本上同时给予是例如通过给予受试者单一配制品或组合物(例如，具有固定比例的每种治疗剂的片剂或胶囊)，或多个每种治疗剂的单一配制品(例如胶囊)来实现的。每种治疗剂的顺序或基本上同时给予通过任何适当的路径实现，所述路径包括但不限于口服路径、静脉路径、肌内路径和通过黏膜组织的直接吸收。治疗剂通过相同的路径或不同的路径给予。例如，所选组合的第一种治疗剂通过静脉注射给予，而该组合的其他治疗剂口服给予。可替代地，例如，所有治疗剂口服给予或所有治疗剂通过静脉注射给予。
组合疗法还涵盖将如上述治疗剂与其他生物活性成分和非药物疗法进一步组合给予。当组合疗法进一步包括非药物治疗时，该非药物治疗在任何合适的时间进行，只要获得来自治疗剂和非药物治疗的组合的共同作用的有益效果。例如，在适当的情况下，当将非药物治疗暂时从治疗剂的给予中除去时，可能几天或甚至几周，仍然获得有益效果。
将组合的组分同时或依次给予患者。将理解，这些组分存在于相同的药学上可接受的载体中，并且因此，被同时给予。可替代地，活性成分存在于单独的药物载体中，如被同时或依次给予的常规口服剂型。
例如像，对于疼痛的预期治疗，将所披露的化合物与另一种疼痛治疗剂如鸦片类药物、大麻素受体(CB-1或CB-2)调节剂、COX-2抑制剂、对乙酰氨基酚和/或非甾体抗炎药共给予。例如，共给予的用于治疗疼痛的额外治疗剂包括吗啡、可待因、氢吗啡酮、氢可酮、羟吗啡酮、芬太尼、曲马多和左啡诺。
用于共给予的其他所考虑的治疗剂包括阿司匹林、萘普生、布洛芬、双水杨酸酯、二氟尼柳、右旋布洛芬、非诺洛芬、酮洛芬、奥沙普秦、洛索洛芬、吲哚美辛、托美汀、苏灵大、依托度酸、酮咯酸、吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、屈昔康、氯诺昔康、塞来昔布、帕瑞昔布、利莫那班和/或依托考昔。
以下实例仅作为各种实施例的说明而提供，并且不应被解释为以任何方式限制本发明。
实例
缩写列表
如上所用的，并且在本发明的整个描述中，除非另有说明，否则以下缩写应理解为具有以下含义：
ACN或MeCN    乙腈
Bn           苄基
BOC或Boc     氨基甲酸叔丁酯
CDI          1,1’-羰基二咪唑
Cy           环己基
DCE          二氯乙烷(ClCH2CH2Cl)
DCM          二氯甲烷(CH2Cl2)
DIPEA或DIEA  二异丙基乙胺
DMAP         4-(N,N-二甲基氨基)吡啶
DMF          二甲基甲酰胺
DMA          N,N-二甲基乙酰胺
DMSO         二甲亚砜
equiv        当量
Et           乙基
EtOH         乙醇
EtOAc        乙酸乙酯
HATU         1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
HFIP         1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇
HPLC         高效液相色谱法
LAH          氢化铝锂
Me           甲基
MeOH         甲醇
MS           质谱法
NMM          N-甲基吗啉
NMR          核磁共振
PMB          对甲氧基苄基
TEA          三乙胺
TFA          三氟乙酸
THF          四氢呋喃
TLC          薄层色谱法
I.化学合成
除非另有说明，否则试剂和溶剂是按从商业供应商接收的原样使用。无水溶剂和烘干玻璃器皿用于对水分和/或氧敏感的合成转化。产率没有最佳化。反应时间是近似的并且没有最佳化。除非另有说明，否则在硅胶上进行柱色谱法和薄层色谱法(TLC)。光谱以ppm(δ)给出并且耦合常数(J)以赫兹报告。对于质子光谱，溶剂峰用作参考峰。
实例1：4-(2-氯-6-((8-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)甲基)苯基)-2,2-二甲基丁-3-炔酸
Figure BDA0002388559930001591
步骤1：1-(2-溴-3-氯苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002388559930001592
在100-mL圆底烧瓶中装入2-溴-3-氯苯甲醛(0.500g，2.28mmol，1.00当量)、1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(0.660g，2.75mmol，1.20当量)和1,2-二氯乙烷(15mL)。在添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.93g，9.12mmol，4.00当量)之前将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物在室温下搅拌过夜并用水(10mL)淬灭。将所得溶液用二氯甲烷(3x 15mL)萃取并将有机层合并、用盐水(1x 20mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供640mg(63％产率)的1-(2-溴-3-氯苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：443[M+H]+。
步骤2：1-(3-氯-2-(4-乙氧基-3,3-二甲基-4-氧代丁-1-炔-1-基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002388559930001601
在氮气下在100-mL圆底烧瓶中装入1-(2-溴-3-氯苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(540mg，1.22mmol，1.00当量)、2,2-二甲基丁-3-炔酸乙酯(223mg，1.59mmol，1.30当量)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(42.8mg，0.0610mmol，0.05当量)、碘化铜(I)(23.2mg，0.122mmol，0..10当量)、三乙胺(370mg，3.66mmol，3.00当量)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)。将反应混合物在80℃下搅拌过夜并且然后用水(10mL)淬灭。将所得混合物用二氯甲烷(3x 30mL)萃取并将有机层合并、用盐水(1x 30mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供460mg(75％产率)的1-(3-氯-2-(4-乙氧基-3,3-二甲基-4-氧代丁-1-炔-1-基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：503[M+H]+。
步骤3：4-(2-((8-(叔丁氧基羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)甲基)-6-氯苯基)-2,2-二甲基丁-3-炔酸的合成
Figure BDA0002388559930001602
在100-mL圆底烧瓶中装入1-(3-氯-2-(4-乙氧基-3,3-二甲基-4-氧代丁-1-炔-1-基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(550mg，1.09mmol，1.00当量)、氢氧化锂(262mg，10.9mmol，10.0当量)、四氢呋喃(10mL)和水(2mL)。将所得溶液在50℃下搅拌过夜并用水(5mL)淬灭。用盐酸(1M)将溶液的pH调节至5。将所得溶液用二氯甲烷(3x 20mL)萃取并将有机层合并、用盐水(1x 20mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩，以提供460mg(粗品)的4-(2-((8-(叔丁氧基羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)甲基)-6-氯苯基)-2,2-二甲基丁-3-炔酸。LCMS(ESI，m/z)：475[M+H]+。
步骤4：4-(2-((1,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)甲基)-6-氯苯基)-2,2-二甲基丁-3-炔酸的合成
Figure BDA0002388559930001611
在100-mL圆底烧瓶中装入4-(2-((8-(叔丁氧基羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)甲基)-6-氯苯基)-2,2-二甲基丁-3-炔酸(460mg，0.97mmol，1.00当量)、1,4-二噁烷(10mL)、浓盐酸(1mL)。将所得溶液在室温下搅拌2小时并在减压下浓缩，以提供363mg(定量)的4-(2-((1,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)甲基)-6-氯苯基)-2,2-二甲基丁-3-炔酸。LCMS(ESI，m/z)：375[M+H]+。
步骤5：4-(2-氯-6-((8-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)甲基)苯基)-2,2-二甲基丁-3-炔酸的合成
Figure BDA0002388559930001612
在100-mL圆底烧瓶中装入三光气(139mg，0.470mmol，0.70当量)和二氯甲烷(10mL)。在0℃下顺序添加1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(225mg，1.34mmol，2.00当量)和N,N-二异丙基乙胺(346mg，2.68mmol，4.00当量)。在添加4-(2-氯-6-[1,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-基甲基]苯基)-2,2-二甲基丁-3-炔酸(253mg，0.670mmol，1.00当量)之前，将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物在室温下搅拌过夜并用水(10mL)淬灭。将所得溶液用二氯甲烷(3x 15mL)萃取并将有机层合并、用盐水(1x 20mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物(400mg)通过制备型HPLC纯化，以得到119.3mg(31％产率)呈白色固体的4-(2-氯-6-((8-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)甲基)苯基)-2,2-二甲基丁-3-炔酸。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.43-7.48(m,2H),7.28-7.34(m,1H),6.10-6.18(m,1H),4.23(br,4H),3.05-3.21(m,4H),2.16-2.21(m,2H),1.98-2.05(m,4H),1.82-1.86(m,2H),1.55(s,6H)。LCMS(ESI，m/z)：569[M+H]+。
实例2：2-(4-(3-((8-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸
Figure BDA0002388559930001621
步骤1：2-(4-(3-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002388559930001622
在氮气下在50-mL圆底烧瓶中装入3-溴-5-(三氟甲基)苯甲醛(300mg，1.19mmol，1.00当量)、2-(哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(476mg，2.38mmol，2.00当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(54.4mg，0.0595mmol，0.05当量)、2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘(148mg，0.238mmol，0.20当量)、碳酸铯(1.16g，3.56mmol，3.00当量)和甲苯(10mL)。将反应混合物在100℃下搅拌过夜并用水(10mL)淬灭。将所得溶液用乙酸乙酯(3x 15mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x15mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供310mg(70％产率)的2-(4-(3-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：373[M+H]+。
步骤2：1-(3-(4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002388559930001631
在50-mL圆底烧瓶中装入2-(4-(3-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(310mg，0.833mmol，1.00当量)、1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(306mg，0.916mmol，1.10当量)、1,2-二氯乙烷(10mL)、和三乙胺(252mg，2.49mmol，3.00当量)。在添加三乙酰氧基硼氢化钠(530mg，2.50mmol，3.00当量)之前将所得溶液在室温下搅拌1小时。将反应混合物在室温下搅拌过夜并用水(10mL)淬灭。将混合物用二氯甲烷(3x 10mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 15mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，以提供370mg(64％产率)呈黄色固体的1-(3-(4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。LCMS(ESI，m/z)：691[M+H]+。
步骤3：2-(4-(3-((8-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸的合成
Figure BDA0002388559930001632
在40-mL圆底烧瓶中装入1-(3-(4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(370mg，0.536mmol，1.00当量)、二氯甲烷(10mL)和三氟乙酸(2mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并在减压下浓缩。将混合物用饱和NaHCO3溶液(10mL)淬灭。将所得溶液用二氯甲烷(3x10mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 15mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物(350mg)通过制备型HPLC纯化，以提供196.1mg(58％产率)的2-(4-(3-((8-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.14-7.22(m,3H),6.11-6.15(m,1H),4.16-4.18(m,2H),3.62-3.70(m,4H),3.35-3.50(m,8H),3.05-3.12(m,2H),2.72-2.76(m,2H),1.76-1.94(m,6H),1.54-1.59(m,2H)。LCMS(ESI，m/z)：635[M+H]+。
实例3：2-(4-(2-((8-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸
Figure BDA0002388559930001641
步骤1：2-(4-(2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002388559930001642
在50-mL圆底烧瓶中装入2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(250mg，1.30mmol，1.00当量)、二甲亚砜(10mL)、2-(哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(520mg，2.60mmol，2.00当量)和碳酸钾(538mg，3.89mmol，3.00当量)。将所得溶液在90℃下搅拌过夜并用水(10mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 15mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供480mg(99％产率)的2-(4-(2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：373[M+H]+。
步骤2：1-(2-(4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002388559930001651
在50-mL圆底烧瓶中装入2-(4-(2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(190mg，0.510mmol，1.00当量)、1,2-二氯乙烷(10mL)、1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(255mg，0.760mmol，1.50当量)、和三乙胺(154mg，1.52mmol，3.00当量)。在添加三乙酰氧基硼氢化钠(324mg，1.53mmol，3.00当量)之前将所得溶液在室温下搅拌1小时。将反应混合物在室温下搅拌过夜并用水(10mL)淬灭。将混合物用二氯甲烷(3x 10mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 15mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供280mg(79％产率)的1-(2-(4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。LCMS(ESI，m/z)：691[M+H]+。
步骤3：2-(4-(2-((8-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸的合成
Figure BDA0002388559930001652
在50-mL圆底烧瓶中装入1-(2-(4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(280mg，0.410mmol，1.00当量)、二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并在减压下浓缩。在用饱和NaHCO3(10mL)淬灭之后，将所得溶液用二氯甲烷(3x 10mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 15mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物(400mg)通过制备型HPLC纯化，以得到91.3mg(35％产率)的2-(4-(2-((8-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.72-7.75(m,1H),7.41-7.43(m,2H),6.08-6.21(m,1H),4.15-4.22(m,2H),3.75-3.86(m,2H),3.67(s,2H),3.44(br,4H),3.01-3.32(m,6H),2.66-2.73(m,2H),1.90-1.94(m,6H),1.82-1.85(m,2H)。LCMS(ESI，m/z)：635[M+H]+。
实例4：1-(3-氟-5-((8-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)甲基)苯基)环戊烷-1-甲酸
Figure BDA0002388559930001661
步骤1：3-(叔丁氧基)-3-氧代丙酸钾的合成
Figure BDA0002388559930001662
在250-mL圆底烧瓶中装入3-乙基丙二酸1-叔丁酯(6..20g，32.9mmol，1.10当量)、叔丁醇(50mL)和水(553mg，30..6mmol，1.02当量)。将混合物在40℃下搅拌30分钟，这时在30分钟内逐滴添加(叔丁氧基)钾(3.36g，30.0mmol，1.00当量)在叔丁醇(50mL)中的溶液。将反应混合物在40℃下搅拌过夜并在减压下浓缩。将所得混合物用乙醚(50mL)磨碎，并通过过滤收集固体，以提供4.70g(79％产率)呈白色固体的3-(叔丁氧基)-3-氧代丙酸盐。LCMS(ESI，m/z)：159[M-K]-。
步骤2：1-(3-溴-5-氟苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002388559930001671
在25-mL圆底烧瓶中装入3-溴-5-氟苯甲醛(609mg，3.00mmol，1.20当量)、1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(600mg，2.50mmol，1.00当量)、三乙胺(758mg，7.49mmol，3.00当量)和1,2-二氯乙烷(15mL)。在添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.59g，7.50mmol，3.00当量)之前将混合物在室温下搅拌30min。将反应混合物在室温下搅拌过夜并用水(15mL)淬灭。将所得溶液用二氯甲烷(3x 20mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 15mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供980mg(92％产率)的1-(3-溴-5-氟苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：427[M+H]+。
步骤3：1-(3-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-5-氟苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002388559930001672
在氮气下在50-mL圆底烧瓶中装入1-(3-溴-5-氟苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(980mg，2.29mmol，1.00当量)、3-(叔丁氧基)-3-氧代丙酸盐(909mg，4.58mmol，2.00当量)、烯丙基氯化钯(II)二聚体(33.6mg，0.0918mmol，0.04当量)、2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘(153mg，0.246mmol，0.12当量)、4-二甲基氨基吡啶(28.0mg，0.230mmol，0.10当量)和间二甲苯(20mL)。将反应混合物在130℃下搅拌7h并用水(20mL)淬灭。将所得溶液用二氯甲烷(3x 30mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 15mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供390mg(37％产率)的1-(3-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-5-氟苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：463[M+H]+。
步骤4：1-(3-(1-(叔丁氧基羰基)环戊基)-5-氟苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002388559930001681
在氮气下在10-mL圆底烧瓶中装入1-([3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-5-氟苯基]甲基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(100mg，0.216mmol，1.00当量)和四氢呋喃(2mL)。在0℃下逐滴添加双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(0.864mL，0.864mmol，4.00当量，1M)，然后添加1,4-二溴丁烷(93..3mg，0.432mmol，2.00当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并用水(5mL)淬灭。将所得溶液用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x5mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供50.0mg(45％产率)呈无色油状物的1-(3-(1-(叔丁氧基羰基)环戊基)-5-氟苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：517[M+H]+。
步骤5：1-(3-((1,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)甲基)-5-氟苯基)环戊烷-1-甲酸的合成
Figure BDA0002388559930001682
在10-mL圆底烧瓶中装入1-(3-(1-(叔丁氧基羰基)环戊基)-5-氟苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(50.0mg，0.967mmol，1.00当量)、1,4-二噁烷(2mL)和浓盐酸(0.5mL)。将所得溶液在室温下搅拌2h并在减压下浓缩，以提供45.0mg(粗品)的1-(3-((1,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)甲基)-5-氟苯基)环戊烷-1-甲酸。LCMS(ESI，m/z)：361[M+H]+。
步骤6：1-(3-氟-5-((8-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)甲基)苯基)环戊烷-1-甲酸的合成
Figure BDA0002388559930001691
在10-mL圆底烧瓶中装入三光气(14.0mg，0.0471mmol，0.50当量)、二氯甲烷(2mL)和1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(31.7mg，0.189mmol，2.00当量)。在0℃下逐滴添加N,N-二异丙基乙胺(48.7mg，0.378mmol，4.00当量)，并将混合物在室温下搅拌2h，然后添加1-(3-((1,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)甲基)-5-氟苯基)环戊烷-1-甲酸(34.0mg，0.0944mmol，1.00当量)。将反应混合物在室温下搅拌2h并且用水(5mL)淬灭。将所得溶液用二氯甲烷(3x10mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 5mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物(60.0mg)通过制备型HPLC纯化，以提供10.6mg(20％产率)的1-(3-氟-5-((8-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)甲基)苯基)环戊烷-1-甲酸。1H NMR(300MHz,,甲醇-d4)δ7.22(s,1H),7.05(d,J＝10.5Hz,1H),6.95(d,J＝9.6Hz,1H),6.11-6.19(m,1H),4.21(br,2H),3.74(br,2H),3.02-3.18(m,2H),2.82-2.86(m,2H),2.760-2.64(m,2H),1.95-2.00(m,2H),1.72-1.90(m,10H),1.58-1.62(m,2H)。LCMS(ESI，m/z)：555[M+H]+。
实例5：4-(2-((8-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丁-3-炔酸
Figure BDA0002388559930001692
步骤1：1-(2-碘-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002388559930001693
在100-mL圆底烧瓶中装入2-碘-4-(三氟甲基)苯甲醛(1.00g，3.33mmol，1.00当量)、1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(0.960g，4.00mmol，1.20当量)和二氯甲烷(25mL)。在添加三乙酰氧基硼氢化钠(2.12g，10.0mmol，3.00当量)之前将混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物在室温下搅拌过夜并用水(30mL)淬灭。将所得溶液用二氯甲烷(3x50mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 50mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供1.06g(61％产率)的1-(2-碘-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：525[M+H]+。
步骤2：1-(2-(4-乙氧基-3,3-二甲基-4-氧代丁-1-炔-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002388559930001701
在50-mL圆底烧瓶中装入1-(2-碘-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(498mg，0.950mmol，1.00当量)、2,2-二甲基丁-3-炔酸乙酯(200mg，1.43mmol，1.50当量)、碘化铜(I)(18.1mg，0.0950mmol，0.10当量)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(133mg，0.190mmol，0.20当量)、三乙胺(288mg，2.85mmol，3.00当量)和四氢呋喃(6mL)。将所得溶液在60℃下搅拌过夜并用水(15mL)淬灭。将混合物用DCM(3x 30mL)萃取并将有机层合并、用盐水(1x 30mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供400mg(78％产率)的1-(2-(4-乙氧基-3,3-二甲基-4-氧代丁-1-炔-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：537[M+H]+。
步骤3：4-(2-((8-(叔丁氧基羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丁-3-炔酸的合成
Figure BDA0002388559930001711
在50-mL圆底烧瓶中装入1-[[2-(4-乙氧基-3,3-二甲基-4-氧代丁-1-炔-1-基)-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(400mg，0.746mmol，1.00当量)、氢氧化锂(269mg，11.2mmol，，15.00当量)、四氢呋喃(5mL)和水(2mL)。将反应混合物在35℃下搅拌过夜并用水(10mL)淬灭。用盐酸(1M)将溶液的pH调节至6。将所得溶液用二氯甲烷(3x 20mL)萃取并将有机层合并、用盐水(1x 40mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩，以提供200mg(53％产率)的4-(2-((8-(叔丁氧基羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丁-3-炔酸。LCMS(ESI，m/z)：509[M+H]+。
步骤4：4-(2-((1,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丁-3-炔酸的合成
Figure BDA0002388559930001712
在50-mL圆底烧瓶中装入4-(2-((8-(叔丁氧基羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丁-3-炔酸(200mg，0.394mmol，1.00当量)、浓盐酸(2mL)和1,4-二噁烷(8mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并在减压下浓缩，以提供190mg(粗品)的4-(2-((1,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丁-3-炔酸。LCMS(ESI，m/z)：409[M+H]+。
步骤5：4-(2-((8-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丁-3-炔酸的合成
Figure BDA0002388559930001721
在50-mL圆底烧瓶中装入三光气(76.6mg，0.258mmol，0.70当量)和二氯甲烷(5mL)。在0℃下顺序添加1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(124mg，0.736mmol，2.00当量)和N,N-二异丙基乙胺(191mg，1.48mmol，4..00当量)。在添加4-(2-((1,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2,,2-二甲基丁-3-炔酸(150mg，0.368mmol，1.00当量)之前，将混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物在室温下搅拌过夜并用水(50mL)淬灭。将所得溶液用二氯甲烷(3x 50mL)萃取并将有机层合并、用盐水(1x 100mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物(400mg)通过制备型HPLC纯化，以提供105mg(47％产率)的4-(2-((8-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丁-3-炔酸。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.69-7.73(m,2H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),6.10-6.19(m,1H),4.23-4.28(m,4H),3.05-3.16(m,4H),2.13-2.18(m,2H),1.89-2.04(m,4H),1.78-1.82(m,2H),1.55(s,6H)。LCMS(ESI，m/z)：603[M+H]+。
实例6：2-(5-(2-((8-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙酸
Figure BDA0002388559930001722
步骤1：2-(5-(2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002388559930001723
在50-mL圆底烧瓶中装入2-[2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-4-(三氟甲基)苯甲醛(1.00g，3.70mmol，1.00当量)、乙腈(15mL)、2-溴乙酸叔丁酯(0.861g，4.41mmol，1.20当量)和碳酸钾(1.53g，11.1mmol，3.00当量)。将反应混合物在50℃下搅拌3h并用水(50mL)淬灭。将所得溶液用乙酸乙酯(2x 80mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 50mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供800mg(56％产率)的2-(5-(2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：385[M+H]+。
步骤2：1-(2-(5-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002388559930001731
在50-mL圆底烧瓶中装入2-(5-(2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙酸叔丁酯(384mg，1.00mmol，1.00当量)、1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(334mg，1.00mmol，1.00当量)和1,2-二氯乙烷(10mL)。在添加三乙酰氧基硼氢化钠(636mg，3.00mmol，3.00当量)之前将混合物在室温下搅拌1h。将所得溶液在室温下搅拌过夜并用水(10mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 30mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供470mg(67％产率)的1-(2-(5-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。LCMS(ESI，m/z)：703[M+H]+。
步骤3：2-(5-(2-((8-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙酸的合成
Figure BDA0002388559930001741
在50-mL圆底烧瓶中装入1-[(2-[5-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-4-(三氟甲基)苯基)甲基]-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(200mg，0.280mmol，1.00当量)、二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(1mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并在减压下浓缩。将粗产物(600mg)通过制备型HPLC纯化，以得到87.6mg(48％产率)的2-(5-(2-((8-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙酸。11HNMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.22-7.24(m,2H),6.08-6.16(m,1H),4.42-4.86(m,2H),4.17-4.22(m,2H),3.66-3.83(m,6H),3.47-3.61(m,1H),3.31-3.37(m,1H),3.08-3.16(m,2H),2.63-2.67(m,2H),2.20-2.31(m,2H),1.94-1.98(m,2H),1.78-1.89(m,4H),1.57-1.70(m,2H)。LCMS(ESI，m/z)：647[M+H]+。
实例7：1-(2-((8-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)环戊烷-1-甲酸
Figure BDA0002388559930001742
步骤1：1-(2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002388559930001743
在50-mL圆底烧瓶中装入1-[[2-溴-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(270mg，0.567mmol，1.00当量)、(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)氯化锌(II)(3.4mL，3.00当量，在乙醚中0.5M)、三(二亚苄基丙酮)二钯(51.8mg，0.0567mmol，0.10当量)、2-(二环己基膦基)-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Xphos，54.0mg，0.113mmol，0.20当量)和四氢呋喃(5mL)。将反应混合物在60℃下搅拌过夜并用水(5mL)淬灭。将所得溶液用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 5mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供300mg(粗品)呈棕色油状物的1-([2-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-4-(三氟甲基)苯基]甲基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：513[M+H]+。
步骤2：1-(2-((8-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)环戊烷-1-甲酸的合成
Figure BDA0002388559930001751
如实例4步骤4至6中所述制备目标化合物(在步骤4中使用NaH代替LiHMDS)以提供9.1mg(9％产率)的1-(2-((8-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)环戊烷-1-甲酸。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.80(s,1H),7.70(d,J＝7.8Hz,1H),7.57(d,J＝7.8Hz,1H),6.17-6.25(m,1H),4.27-4.39(m,4H),3.11-3.28(m,2H),2.88-2.93(m,4H),1.83-2.26(m,14H)。LCMS(ESI，m/z)：605[M+H]+。
实例8：1-(3-((8-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)环戊烷-1-甲酸
Figure BDA0002388559930001752
步骤1：2-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)乙酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002388559930001761
在250-mL圆底烧瓶中装入2-[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]乙酸(6.00g，21.2mmol，1.00当量)、叔丁醇(80mL)、三乙胺(6.45g，63.7mmol，3.00当量)、以及二碳酸二叔丁酯(9.28g，42.5mmol，2.00当量)。将反应混合物在90℃下搅拌过夜并用水(60mL)淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(3x 90mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 100mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供4.80g(67％产率)的2-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)乙酸叔丁酯。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.67(s,1H),7.62(s,1H),7.48(s,1H),3.56(s,2H),1.45(s,9H)。
步骤2：1-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)环戊烷-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002388559930001762
在100-mL圆底烧瓶中装入2-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)乙酸叔丁酯(4.80g，14.2mmol，1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(40mL)。在0℃下添加氢化钠(2.27g，在矿物油中60％，56.7mmol，4.00当量)，并将混合物在0℃下搅拌10min，然后随后添加1,4-二溴丁烷(4.56g，21.3mmol，1.50当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并用水(60mL)淬灭。将所得溶液用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取并将有机层合并、用盐水(1x 100mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供3.10g(56％产率)的1-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)环戊烷-1-甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.69(s,1H),7.65(s,1H),7.55(s,1H),2.62-2.67(m,2H),1.75-1.86(m,6H),1.37(s,9H)。
步骤3：1-(3-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)环戊烷-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002388559930001771
在氮气下在100-mL圆底烧瓶中装入1-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)环戊烷-1-甲酸叔丁酯(3.10g，7.89mmol，1.00当量)和四氢呋喃(30mL)。在-78℃下逐滴添加正丁基锂(4.11mL，在正己烷中2.5M，10.3mmol，1.30当量)，并将所得溶液在-78℃下搅拌30min。在-78℃下添加N,N-二甲基甲酰胺(2.89g，39.5mmol，5.00当量)，并将反应混合物在-78℃下搅拌30min，然后用饱和NH4Cl溶液(30mL)淬灭。将所得溶液用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取并将有机层合并、用盐水(1x 100mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供2.00g(74％产率)的1-(3-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)环戊烷-1-甲酸叔丁酯。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.03(s,1H),8.07(s,1H),8.03(s,1H),7.90(s,1H),2.69-2.75(m,2H),1.78-1.93(m,6H),1.45(s,9H)。
步骤4：1-(3-(1-(叔丁氧基羰基)环戊基)-5-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002388559930001772
在50-mL圆底烧瓶中装入1-(3-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)环戊烷-1-甲酸叔丁酯(1.75g，5.11mmol，1.00当量)、1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(1.88g，5.62mmol，1.10当量)和1,2-二氯乙烷(30mL)。在添加三乙酰氧基硼氢化钠(3.25g，15.3mmol，3.00当量)之前将混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物在室温下搅拌过夜并用水(50mL)淬灭。将所得溶液用二氯甲烷(3x 100mL)萃取并将有机层合并、用盐水(1x 100mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供2.10g(62％产率)的1-(3-(1-(叔丁氧基羰基)环戊基)-5-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。LCMS(ESI，m/z)：661[M+H]+。
步骤5：1-(3-((8-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)环戊烷-1-甲酸的合成
Figure BDA0002388559930001781
在250-mL圆底烧瓶中装入1-(3-(1-(叔丁氧基羰基)环戊基)-5-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(2.10g，3.18mmol，1.00当量)、1,4-二噁烷(90mL)和浓盐酸(60mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并在减压下浓缩。将粗产物溶解在饱和NaHCO3水溶液(60mL)中。将所得混合物用二氯甲烷(3x 80mL)萃取并将有机层合并、用盐水(1x80mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物(2.00g)通过制备型HPLC纯化，以得到1.11g(58％产率)呈白色固体的1-[3-[(8-[[(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基]羰基]-1,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)甲基]-5-(三氟甲基)苯基]环戊烷-1-甲酸。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.69(s,1H),7.61(s,1H),7.57(s,1H),6.12-6.22(m,1H),4.21-4..26(m,2H),3.91(s,2H),3.06-3.20(m,2H),2.88-2.91(m,2H),2.68-2.73(m,2H),2.01-2.05(m,2H),1.82-1.96(m,6H),1.70-1.80(m,4H),1.63-1.69(m,2H)。LCMS(ESI，m/z)：605[M+H]+。
实例9：1-(2-氯-6-(((1-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-4-甲基哌啶-4-基)(甲基)氨基)甲基)苯基)环戊烷-1-甲酸
Figure BDA0002388559930001782
步骤1：4-((2-溴-3-氯苄基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002388559930001791
在100-mL圆底烧瓶中装入2-溴-3-氯苯甲醛(1.00g，4.56mmol，1.00当量)、4-氨基-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.08g，5.04mmol，1.10当量)、1,2-二氯乙烷(20mL)和三乙胺(1.39g，13.7mmol，3.00当量)。在添加三乙酰氧基硼氢化钠(2.92g，13.8mmol，3.00当量)之前将混合物在60℃下搅拌1h。将反应混合物在60℃下搅拌过夜并用水(20mL)淬灭。将所得溶液用二氯甲烷(3x 20mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 20mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩，以提供2.10g(粗品)的4-((2-溴-3-氯苄基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：417[M+H]+。
步骤2：4-((2-溴-3-氯苄基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002388559930001792
在100-mL圆底烧瓶中装入4-((2-溴-3-氯苄基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.91g，4.57mmol，1.00当量)、多聚甲醛(1.38g，46.0mmol，10.0当量)、1,2-二氯乙烷(20mL)和三乙胺(1.39g，13.8mmol，3.00当量)。在添加三乙酰氧基硼氢化钠(2.93g，13.8mmol，3.00当量)之前将所得溶液在室温下搅拌1h。将反应混合物在室温下搅拌过夜并用水(20mL)淬灭。将所得溶液用二氯甲烷(3x 20mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x20mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供1.12g(57％产率)的4-((2-溴-3-氯苄基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：431[M+H]+。
步骤3：4-((2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-3-氯苄基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002388559930001801
在100-mL圆底烧瓶中装入4-((2-溴-3-氯苄基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.12g，2.59mmol，1.00当量)、3-(叔丁氧基)-3-氧代丙酸钾(1.03g，6.84mmol，2.00当量)、烯丙基氯化钯二聚体(38.1mg，0.100mmol，0.04当量)、2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘(194mg，0.310mmol，0.12当量)、4-二甲基氨基吡啶(31.7mg，0.260mmol，0.10当量)和间二甲苯(10mL)。将所得溶液在140℃下搅拌7h并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供534mg(51％产率)的4-((2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-3-氯苄基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：467[M+H]+。
步骤4：4-((2-(1-(叔丁氧基羰基)环戊基)-3-氯苄基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002388559930001802
在100-mL圆底烧瓶中装入4-((2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-3-氯苄基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(534mg，1.14mmol，1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，氢化钠(183mg，4.58mmol，4..00当量，在矿物油中60％)和1,4-二溴丁烷(492mg，2.28mmol，2.00当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并用水(10mL)淬灭。将所得溶液用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 10mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供209mg(35％产率)的4-((2-(1-(叔丁氧基羰基)环戊基)-3-氯苄基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：521[M+H]+。
步骤5：1-(2-氯-6-((甲基(4-甲基哌啶-4-基)氨基)甲基)苯基)环戊烷-1-甲酸的合成
Figure BDA0002388559930001811
在50-mL圆底烧瓶中装入4-((2-(1-(叔丁氧基羰基)环戊基)-3-氯苄基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(209mg，0.400mmol，1.00当量)、1,4-二噁烷(5mL)和浓盐酸(1mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并在减压下浓缩，以提供200mg(粗品)的1-(2-氯-6-((甲基(4-甲基哌啶-4-基)氨基)甲基)苯基)环戊烷-1-甲酸。LCMS(ESI，m/z)：365[M+H]+。
步骤6：1-(2-氯-6-(((1-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-4-甲基哌啶-4-基)(甲基)氨基)甲基)苯基)环戊烷-1-甲酸的合成
Figure BDA0002388559930001812
在50-mL圆底烧瓶中装入三光气(83.6mg，0.280mmol，0.70当量)、二氯甲烷(10mL)和1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(142mg，0.850mmol，2.10当量)。在0℃下逐滴添加N,N-二异丙基乙胺(156mg，1.21mmol，3.00当量)，并将所得溶液在0℃下搅拌2h，然后添加1-(2-氯-6-((甲基(4-甲基哌啶-4-基)氨基)甲基)苯基)环戊烷-1-甲酸(146mg，0.400mmol，1.00当量)。将反应混合物在0℃下搅拌2h并用水(10mL)淬灭。将混合物用二氯甲烷(3x 10mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 10mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物(300mg)通过制备型HPLC纯化，以得到110.2mg(49％产率)的1-(2-氯-6-(((1-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-4-甲基哌啶-4-基)(甲基)氨基)甲基)苯基)环戊烷-1-甲酸。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.47-7.45(m,1H),7.37-7.40(m,1H),7.16-7.21(m,1H),6.10-6.19(m,1H),4.37(br,2H),3.96-4.00(m,2H),3.35-3.43(m,2H),3.04(br,2H),,1.96-2.01(m,9H),1.71-1.79(m,4H),1.39(s,3H)。LCMS(ESI，m/z)：559[M+H]+。
实例10：1-(2-(8-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-羰基)-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-甲酸
Figure BDA0002388559930001821
步骤1：1-(2-溴-4-(三氟甲基)苯甲酰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002388559930001822
在100-mL圆底烧瓶中装入2-溴-4-(三氟甲基)苯甲酸(1.00g，3.72mmol，1.00当量)、二氯甲烷(25mL)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(856mg，4.46mmol，1.20当量)和1-羟基苯并三唑(602mg，4.46mmol，1.20当量)。在添加1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(1.07g，4.46mmol，1.20当量)之前将混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物在室温下搅拌过夜并用水(20mL)淬灭。将所得溶液用DCM(3x 35mL)萃取并将有机层合并、用盐水(1x 30mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供1.10g(60％产率)的1-(2-溴-4-(三氟甲基)苯甲酰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：491[M+H]+。
步骤2：1-(2-甲酰基-4-(三氟甲基)苯甲酰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002388559930001823
在氮气下在100-mL圆底烧瓶中装入1-(2-溴-4-(三氟甲基)苯甲酰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(400mg，0.815mmol，1.00当量)、以及THF(15mL)。在-78℃下添加正丁基锂(1.3mL，在己烷中2.5M，3.26mmol，4.00当量)，并将混合物在-78℃下搅拌30min，然后添加N,N-二甲基甲酰胺(179mg，2.45mmol，3.00当量)。将混合物在-78℃下继续搅拌30min，然后用饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭。将所得溶液用DCM(3x 30mL)萃取并将有机层合并、用盐水(1x 30mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供130mg(36％产率)的1-(2-甲酰基-4-(三氟甲基)苯甲酰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：441[M+H]+。
步骤3：1-(2-((4-(叔丁氧基羰基)哌啶-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯甲酰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002388559930001831
在100-mL圆底烧瓶中装入1-(2-甲酰基-4-(三氟甲基)苯甲酰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(260mg，0.590mmol，1.00当量)、哌啶-4-甲酸叔丁酯(131mg，0.710mmol，1.20当量)和1,2-二氯乙烷(15mL)。在添加三乙酰氧基硼氢化钠(500mg，2.36mmol，4.00当量)之前将混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物在室温下搅拌过夜并用水(10mL)淬灭。将所得溶液用DCM(3x 15mL)萃取并将有机层合并、用盐水(1x 20mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供100mg(28％产率)的1-(2-((4-(叔丁氧基羰基)哌啶-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯甲酰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：610[M+H]+。
步骤4：1-(2-(1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-羰基)-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-甲酸的合成
Figure BDA0002388559930001841
在100-mL圆底烧瓶中装入1-(2-((4-(叔丁氧基羰基)哌啶-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯甲酰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(80..0mg，0.130mmol，1.00当量)、1.4-二噁烷(10mL)和浓盐酸(1mL)。将所得溶液在室温下搅拌2h并在减压下浓缩，以提供100mg(粗品)的1-(2-(1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-羰基)-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-甲酸。LCMS(ESI，m/z)：454[M+H]+。
步骤5：1-(2-(8-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-羰基)-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-甲酸的合成
Figure BDA0002388559930001842
在100-mL圆底烧瓶中装入三光气(39.0mg，0.130mmol，0.70当量)和DCM(15mL)。在0℃下顺序添加1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(67.0mg，0.400mmol，2.20当量)和DIPEA(93.0mg，0.720mmol，4.00当量)。在添加1-(2-(1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-羰基)-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-甲酸(80.0mg，0.180mmol，1.00当量)之前，将混合物在室温下搅拌1h。将所得溶液在室温下搅拌过夜并用水(10mL)淬灭。将混合物用DCM(3x 15mL)萃取并将有机层合并、用盐水(1x 20mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物(400mg)通过制备型HPLC纯化，以得到17.4mg(15％产率)的1-(2-(8-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-羰基)-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-甲酸。1HNMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.65-7.70(m,2H),7.44-7.47(m,1H),6.09-6.18(m,1H),4.15-4.21(m,2H),3.60(br,2H),3.33-3.38(m,2H),3.06-3.14(m,4H),2.81-2.85(m,2H),2.16-2.31(m,5H),1.86-1.90(m,4H),1.63-1.70(m,4H)。LCMS(ESI，m/z)：：648[M+H]+。
实例11：1-(3-氯-5-(8-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-羰基)苄基)哌啶-4-甲酸
Figure BDA0002388559930001851
步骤1：1-(3-溴-5-氯苯甲酰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002388559930001852
在50-mL圆底烧瓶中装入3-溴-5-氯苯甲酸(180mg，0.760mmol，1.00当量)、DCM(10mL)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(219mg，1.14mmol，1.50当量)、和1-羟基苯并三唑(154mg，1.14mmol，1.50当量)。在添加1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(305mg，0.912mmol，1.20当量)之前将所得溶液在室温下搅拌1h。将反应混合物在室温下搅拌过夜并用水(30mL)淬灭。将所得溶液用DCM(2x 50mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 30mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供200mg(47％产率)的1-(3-溴-5-氯苯甲酰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,,3,3-六氟丙-2-基酯。LCMS(ESI，m/z)：551[M+H]+。
步骤2：1-(3-((4-(叔丁氧基羰基)哌啶-1-基)甲基)-5-氯苯甲酰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002388559930001861
在氮气下在50-mL圆底烧瓶中装入1-(3-溴-5-氯苯甲酰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(200mg，0.360mmol，1.00当量)、(4-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-1-基甲基)三氟硼酸钾(132mg，0.432mmol，1.20当量)、乙酸钯(2.00mg，0.0108mmol，0.03当量)、XPhos(10.0mg，0.0216mmol，0.06当量)、碳酸铯(236mg，0.720mmol，2.00当量)、THF(10mL)和水(2mL)。将反应混合物在80℃下搅拌过夜并用水(30mL)淬灭。将所得溶液用DCM(2x 50mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 30mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供50.0mg(21％产率)的1-(3-((4-(叔丁氧基羰基)哌啶-1-基)甲基)-5-氯苯甲酰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。LCMS(ESI，m/z)：670[M+H]+。
步骤3：1-(3-氯-5-(8-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-羰基)苄基)哌啶-4-甲酸的合成
Figure BDA0002388559930001862
在50-mL圆底烧瓶中装入1-(3-((4-(叔丁氧基羰基)哌啶-1-基)甲基)-5-氯苯甲酰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(50.0mg，0.0800mmol，1.00当量)、DCM(10mL)和TFA(2mL)。将所得溶液在室温下搅拌5h并在减压下浓缩。将粗产物(100mg)通过制备型HPLC纯化，以提供11.4mg(25％产率)的1-(3-氯-5-(8-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-羰基)苄基)哌啶-4-甲酸。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.52(s,1H),7.43(s,1H),7.36(s,1H),6.11-6.17(m,1H),4.13-4.19(m,2H),3.79(s,2H),3.43(t,J＝6.8Hz,2H),2.99-3.18(m,6H),2.28-2.65(m,3H),2.15(t,J＝6.8Hz,2H),1.74-1.97(m,6H),1.57-1.60(m,2H)。LCMS(ESI，m/z)：614[M+H]+。
实例12：2-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
Figure BDA0002388559930001871
步骤1：2-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002388559930001872
在100-mL圆底烧瓶中装入4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸(482mg，1.79mmol，1.20当量)、DCM(15mL)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(518mg，2.70mmol，1.80当量)和1-羟基苯并三唑(365mg，2.70mmol，1.80当量)。在添加2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(350mg，1.46mmol，1.00当量)之前将混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物在室温下搅拌过夜并用水(10mL)淬灭。将所得混合物用DCM(3x 15mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 50mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供660mg(75％产率)的2-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：491[M+H]+。
步骤2：2-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002388559930001873
在氮气下在50-mL圆底烧瓶中装入2-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(200mg，0.410mmol，1.00当量)、氰化锌(72.0mg，0.620mmol，1.50当量)、四(三苯基膦)钯(46.0mg，0.0400mmol，0.10当量)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)。将反应混合物在80℃下搅拌过夜并且然后用水(15mL)淬灭。将所得溶液用乙酸乙酯(3x25mL)萃取并将有机层合并、用盐水(1x 75mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供160mg(90％产率)的2-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：438[M+H]+。
步骤3：2-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002388559930001881
如实例11步骤4-5中所述，使用类似的起始材料制备标题化合物，以提供37.4mg(22％产率)的2-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.91-7.94(m,2H),7.78-7.83(m,1H),5.68-5.80(m,1H),3.71-2.81(m,2H),3.42-3.60(m,5H),3.27(s,1H),1.87-1.98(m,2H),1.57-1.71(m,4H)。LCMS(ESI，m/z)：532[M+H]+。
实例13：1-(4-氯苯甲酰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
Figure BDA0002388559930001882
步骤1：4-氯苯甲酰氯的合成
Figure BDA0002388559930001883
在40-mL圆底烧瓶中装入4-氯苯甲酸(78.0mg，0.497mmol，1.00当量)、DCM(5mL)和亚硫酰氯(119mg，0.994mmol，2.00当量)。将所得溶液在40℃下搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩以提供87.0mg(99％产率)的4-氯苯甲酰氯。
步骤2：1-(4-氯苯甲酰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002388559930001891
在40-mL圆底烧瓶中装入4-氯苯甲酰氯(87.0mg，0.497mmol，1.00当量)、1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(167mg，0.497mmol，1.00当量)、三乙胺(156mg，1.50mmol，3.00当量)和DCM(5mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并用水(20mL)淬灭。将混合物用DCM(3x 30mL)萃取并将有机层合并、用盐水(3x 30mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物(103mg)通过制备型HPLC纯化，以提供54.5mg(23％产率)的2-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.36(br,4H),5.71-5.81(m,1H),4.17-4.25(m,2H),3.42(t,J＝6.8Hz,2H),2.94-3.44(m,4H),1.98-2.11(m,2H),1.83-1.86(m,2H),1.41-1.51(m,2H)。LCMS(ESI，m/z)：473[M+H]+。
实例14：1-(2-(((1-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-4-甲基哌啶-4-基)(甲基)氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲酸
Figure BDA0002388559930001892
步骤1：1-(2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002388559930001893
在氮气下在圆底烧瓶中装入2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(1.00g，5.21mmol，1.00当量)、碳酸钾(2.16g，15.6mmol，3.00当量)、哌啶-4-甲酸叔丁酯(1.93g，10.4mmol，2.00当量)和二甲亚砜(20mL)。将反应混合物在80℃下搅拌过夜并用水(20mL)淬灭。将所得溶液用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 20mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供380mg(20％产率)的1-(2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：358[M+H]+。
步骤2：4-((2-(4-(叔丁氧基羰基)哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002388559930001901
在圆底烧瓶中装入1-(2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲酸叔丁酯(380mg，1.06mmol，1.00当量)、甲醇(10mL)、乙酸(191mg，3.18mmol，3.00当量)和4-氨基-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(295mg，1.38mmol，1.30当量)。在添加氰基硼氢化钠(200mg，3.18mmol，3.00当量)之前，将所得溶液在室温下搅拌30min。将反应混合物在室温下搅拌过夜并用水(10mL)淬灭。将所得溶液用二氯甲烷(3x 10mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 10mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以产生300mg(51％产率)的4-((2-(4-(叔丁氧基羰基)哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：556[M+H]+。
步骤3：4-((2-(4-(叔丁氧基羰基)哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002388559930001902
在圆底烧瓶中装入4-((2-(4-(叔丁氧基羰基)哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.540mmol，1.00当量)、多聚甲醛(162mg，5.06mmol，10.0当量)、三乙胺(164mg，1.62mmol，，3.00当量)和1,2-二氯乙烷(10mL)。在添加三乙酰氧基硼氢化钠(343mg，1.62mmol，3.00当量)之前，将所得溶液在室温下搅拌30min。将所得溶液在室温下搅拌过夜并用水(10mL)淬灭。将反应混合物用二氯甲烷(3x10mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 10mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇(20/1)进行色谱分析，以产生230mg(75％产率)的4-((2-(4-(叔丁氧基羰基)哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：570[M+H]+。
步骤4：1-(2-((甲基(4-甲基哌啶-4-基)氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲酸的合成
Figure BDA0002388559930001911
在圆底烧瓶中装入4-((2-(4-(叔丁氧基羰基)哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(230mg，0.400mmol，1.00当量)、二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(3mL)。将所得溶液在室温下搅拌5h并在减压下浓缩，以产生266mg(粗品)的1-(2-((甲基(4-甲基哌啶-4-基)氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲酸。LCMS(ESI，m/z)：414[M+H]+。
步骤5：1-(2-(((1-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-4-甲基哌啶-4-基)(甲基)氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲酸的合成
Figure BDA0002388559930001912
在氮气下在圆底烧瓶中装入三光气(60.0mg，0.200mmol，0.50当量)、二氯甲烷(5mL)和1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(101mg，0.600mmol，1.50当量)。在0℃下逐滴添加N,N-二异丙基乙胺(156mg，1.21mmol，3.00当量)。在添加在二氯甲烷(5mL)中的1-(2-[[甲基(4-甲基哌啶-4-基)氨基]甲基]-5-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲酸(166mg，0.400mmol，1.00当量)之前，将所得溶液在0℃下搅拌2h。将反应混合物在0℃下搅拌3h并用水(10mL)淬灭。将混合物用二氯甲烷(3x 10mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 10mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物(400mg)通过制备型HPLC纯化，以得到125.1mg(51％产率)的1-(2-(((1-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-4-甲基哌啶-4-基)(甲基)氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲酸。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.76-7.78(m,1H),7.33-7.37(m,2H),6.05-6.14(m,1H),3.77(br,2H),3.57-3.67(m,4H),3.02-3.06(m,,2H),2.69-2.77(m,2H),2.36-2.46(m,1H),2.14(s,3H),1.94-2.03(m,4H),1.75-1.90(m,2H),1.51-1.64(m,2H),1.25(s,3H)。LCMS(ESI，m/z)：608[M+H]+。
实例15：2-((1-乙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
Figure BDA0002388559930001921
步骤1：2-((1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002388559930001922
在圆底烧瓶中装入1,2,3,4-四氢喹啉-8-甲醛(1.50g，9.31mmol，1.00当量)、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(2.53g，11.2mmol，1.20当量)和1,2-二氯乙烷(30mL)。在添加三乙酰氧基硼氢化钠(5.92g，27.9mmol，3.00当量)之前将所得溶液在室温下搅拌1h。将反应混合物在室温下搅拌过夜并用水(15mL)淬灭。将所得溶液用二氯甲烷(3x 20mL)萃取并将有机层合并、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供2.50g(72％产率)的2-((1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：372[M+H]+。
步骤2：2-((1-乙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002388559930001931
在圆底烧瓶中装入2-((1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(500mg，1.35mmol，1.00当量)、乙酸乙酰酯(206mg，2.02mmol，1.50当量)、二氯甲烷(10mL)和三乙胺(407mg，4.02mmol，3.00当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并用水(10mL)淬灭。将所得溶液用二氯甲烷(3x 15mL)萃取并将有机层合并、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供480mg(86％产率)的2-((1-乙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：414[M+H]+。
步骤3：1-(8-((2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙-1-酮的合成
Figure BDA0002388559930001932
在圆底烧瓶中装入2-((1-乙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(480mg，1.16mmol，1.00当量)、二氯甲烷(9mL)和三氟乙酸(1.5mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并在减压下浓缩，以提供360mg(99％产率)的1-(8-((2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙-1-酮。LCMS(ESI，m/z)：314[M+H]+。
步骤4：2-((1-乙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002388559930001941
在圆底烧瓶中装入三光气(120mg，0.400mmol，0.70当量)和二氯甲烷(10mL)。在0℃下顺序添加1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(193mg，1.15mmol，2.00当量)和N,N-二异丙基乙胺(222mg，1.72mmol，3..00当量)。在添加1-(8-[2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基甲基]-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)乙-1-酮(180mg，0.570mmol，1.00当量)之前将所得溶液在室温下搅拌1h。将粗产物(300mg)通过制备型HPLC纯化，以得到68.6mg(24％产率)的2-((1-乙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.29(br,1H),7.08-7.16(m,,2H),6.20-6.33(m,1H),4.07-4.60(m,1H),3.13-3.74(m,7H),2.94(br,4H),2.62(br,2H),1.77-2.04(m,9H)。LCMS(ESI，m/z)：508[M+H]+。
实例16：2-((1-乙基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
Figure BDA0002388559930001942
步骤1：(1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)甲醇的合成
Figure BDA0002388559930001943
在圆底烧瓶中装入1,2,3,4-四氢喹啉-8-甲醛(2.50g，15..5mmol，1.00当量)和四氢呋喃(20mL)。在0℃下顺序添加四氢硼酸钠(590mg，15.6mmol，1.01当量)和甲醇(0.5mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并用水(15mL)淬灭。将所得溶液用二氯甲烷(3x 30mL)萃取并将有机层合并、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供2.30g(91％产率)的1,2,3,4-四氢喹啉-8-基甲醇。LCMS(ESI，m/z)：164[M+H]+。
步骤2：8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1,2,3,4-四氢喹啉的合成
Figure BDA0002388559930001951
在圆底烧瓶中装入1,2,3,4-四氢喹啉-8-基甲醇(2.30g，14.1mmol，1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(25mL)、1H-咪唑(1.44g，21.2mmol，1.50当量)和叔丁基(氯)二甲基硅烷(2.77g，18.4mmol，1.30当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并用水(20mL)淬灭。将所得溶液用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取并将有机层合并、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供3.18g(81％产率)的8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1,2,3,4-四氢喹啉。LCMS(ESI，m/z)：278[M+H]+。
步骤3：8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-乙基-1,2,3,4-四氢喹啉的合成
Figure BDA0002388559930001952
在圆底烧瓶中装入8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1,2,3,4-四氢喹啉(4.00g，14.4mmol，1.00当量)、乙醛(1.91g，43.4mmol，3.00当量)和1,2-二氯乙烷(50mL)。在添加三乙酰氧基硼氢化钠(9.18g，43.3mmol，3.00当量)之前，将所得溶液在室温下搅拌30min。将反应混合物在室温下搅拌过夜并用水(30mL)淬灭。将所得溶液用二氯甲烷(3x50mL)萃取并将有机层合并、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供2.91g(66％产率)的8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-乙基-1,2,3,4-四氢喹啉。LCMS(ESI，m/z)：306[M+H]+。
步骤4：(1-乙基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)甲醇的合成
Figure BDA0002388559930001953
在100-mL圆底烧瓶中装入8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-乙基-1,2,3,4-四氢喹啉(2.90g，9.49mmol，1.00当量)、四氢呋喃(40mL)和四丁基氟化铵(4.95g，18.9mmol，2.00当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并用水(30mL)淬灭。将所得溶液用二氯甲烷(3x 50mL)萃取并将有机层合并、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供1.40g(77％产率)的(1-乙基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)甲醇。LCMS(ESI，m/z)：192[M+H]+。
步骤5：1-乙基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-甲醛的合成
Figure BDA0002388559930001961
在圆底烧瓶中装入(1-乙基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)甲醇(360mg，1.88mmol，1.00当量)、二氯甲烷(15mL)和氯铬酸吡啶(814mg，3.78mmol，2.00当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并用水(15mL)淬灭。将所得溶液用二氯甲烷(3x 20mL)萃取并将有机层合并、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供90mg(25％产率)的1-乙基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-甲醛。LCMS(ESI，m/z)：190[M+H]+。
步骤6：2-((1-乙基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002388559930001962
在圆底烧瓶中装入1-乙基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-甲醛(90.0mg，0.480mmol，1.00当量)、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(129mg，，0.570mmol，1.20当量)和1,2-二氯乙烷(10mL)。在添加三乙酰氧基硼氢化钠(303mg，1.43mmol，3.00当量)之前，将所得溶液在室温下搅拌30min。将反应混合物在室温下搅拌过夜并用水(10mL)淬灭。将所得溶液用二氯甲烷(3x 15mL)萃取并将有机层合并、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供110mg(58％产率)的2-((1-乙基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：400[M+H]+。
步骤7：8-((2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲基)-1-乙基-1,2,3,4-四氢喹啉的合成
Figure BDA0002388559930001971
在圆底烧瓶中装入2-[(1-乙基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)甲基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(110mg，0.280mmol，1.00当量)、二氯甲烷(10mL)和三氟乙酸(2mL)。将所得溶液在室温下搅拌3h并在减压下浓缩，以提供80mg(97％产率)的8-((2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲基)-1-乙基-1,2,3,4-四氢喹啉。LCMS(ESI，m/z)：300[M+H]+。
步骤8：2-((1-乙基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002388559930001972
在圆底烧瓶中装入三光气(56.0mg，0.190mmol，0.70当量)、二氯甲烷(10mL)。在0℃下顺序添加1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(90..0mg，0.540mmol，2.00当量)和N,N-二异丙基乙胺(104mg，0.800mmol，3..00当量)。在添加8-((2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲基)-1-乙基-1,2,3,4-四氢喹啉(80.0mg，0.270mmol，1.00当量)之前将所得溶液在0℃下搅拌1h。将反应混合物在室温下搅拌2h并在减压下浓缩。将粗产物(150mg)通过制备型HPLC纯化，以提供66.9mg(51％产率)的2-((1-乙基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.18-7.21(m,1H),6.86-6.94(m,2H),5.68-5.80(m,1H),3.64(br,,2H),3.45(t,J＝5.6Hz,4H),3.03-3.11(m,6H),2.77-2.98(m,4H),1.77-1.82(m,6H),1.21(t,J＝6.0Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：494[M+H]+。
实例17：7-(4-(吡咯烷-1-基)苄基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
Figure BDA0002388559930001973
步骤1：7-(4-(吡咯烷-1-基)苄基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002388559930001981
在圆底烧瓶中装入在1,2-二氯乙烷(20mL)中的4-(吡咯烷-1-基)苯甲醛(700mg，3.99mmol，1.00当量)、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(1.08g，4.77mmol，1.20当量)和三乙胺(1.21g，12.0mmol，3.00当量)。在添加三乙酰氧基硼氢化钠(2.54g，12.0mmol，3.00当量)之前，将所得溶液在室温下搅拌30min。将反应混合物在室温下搅拌过夜并用水(20mL)淬灭。将所得溶液用二氯甲烷(3x 20mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 20mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以产生1.20g(78％产率)的7-(4-(吡咯烷-1-基)苄基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：386[M+H]+。
步骤2：7-(4-(吡咯烷-1-基)苄基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷的合成
Figure BDA0002388559930001982
在圆底烧瓶中装入在二氯甲烷(20mL)中的7-(4-(吡咯烷-1-基)苄基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(1.20g，3.11mmol，1.00当量)。添加三甲基碘硅烷(936mg，4.68mmol，1.50当量)和N-甲基吗啉(945mg，9.34mmol，3.00当量)。将所得溶液在0℃下搅拌5h并且在减压下浓缩以产生1.25g(粗品)7-(4-(吡咯烷-1-基)苄基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷。LCMS(ESI，m/z)：286[M+H]+。
步骤3：7-(4-(吡咯烷-1-基)苄基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002388559930001983
在氮气下在圆底烧瓶中装入在二氯甲烷(5mL)中的三光气(47.5mg，0.160mmol，0.35当量)和1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(115mg，0.680mmol，1.50当量)。在0℃下逐滴添加N,N-二异丙基乙胺(177mg，1.37mmol，3.00当量)，并将所得溶液在0℃下搅拌2h，然后逐滴添加在二氯甲烷(5mL)中的7-(4-(吡咯烷-1-基)苄基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷(130mg，0.460mmol，1.00当量)。将反应混合物在0℃下搅拌3h并用水(10mL)淬灭。将混合物用二氯甲烷(3x10mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 10mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物(420mg)通过制备型HPLC纯化，以得到60.4mg(28％产率)的7-(4-(吡咯烷-1-基)苄基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.13(d,J＝6.0Hz,2H),6.52(d,J＝9.0Hz,2H),5.58-5.71(m,1H),3.74-3..78(m,4H),3.40(s,2H),3.28(t,J＝7.5Hz,4H),2.35(br,4H),1.94-2.04(m,4H),1.79-1.92(m,4H)。LCMS(ESI，m/z)：160[C11H14N]+。
实例18：7-(4-(吗啉代甲基)苄基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
Figure BDA0002388559930001991
步骤1：4-(吗啉代甲基)苄腈的合成
Figure BDA0002388559930001992
在氮气下在圆底烧瓶中装入4-(溴甲基)苄腈(10.0g，51.0mmol，1.00当量)、乙腈(30mL)、吗啉(6.70g，76.9mmol，1.50当量)和碳酸钾(14.2g，103mmol，2.00当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并用水(20mL)稀释。将所得溶液用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x30mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供8.84g(86％产率)的4-(吗啉代甲基)苄腈。LCMS(ESI，m/z)：203[M+H]+。
步骤2：4-(吗啉代甲基)苯甲醛的合成
Figure BDA0002388559930002001
在氮气下在圆底烧瓶中装入在甲苯(50mL)中的4-(吗啉代甲基)苄腈(8.54g，42.2mmol，1.00当量)。在-78℃下添加二异丁基氢化铝(84.5mL，84.5mmol，2.00当量，在己烷中1M)，并将反应混合物在-78℃下搅拌2h，然后用饱和NH4Cl溶液(50mL)淬灭。将所得溶液用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 50mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以产生8..50g(98％产率)的4-(吗啉代甲基)苯甲醛。LCMS(ESI，m/z)：206[M+H]+。
步骤3：7-(4-(吗啉代甲基)苄基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002388559930002002
在圆底烧瓶中装入在1,2-二氯乙烷(30mL)中的4-(吗啉代甲基)苯甲醛(900mg，4.38mmol，1.00当量)。添加2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(992mg，4.38mmol，1.00当量)和三乙胺(1.33g，13.1mmol，3.00当量)。在添加三乙酰氧基硼氢化钠(2.80g，13.2mmol，3.00当量)之前，将反应混合物在室温下搅拌30min。将反应混合物在室温下搅拌过夜并用水(30mL)淬灭。将所得溶液用二氯甲烷(3x 30mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x30mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以产生1.50g(82％产率)的7-(4-(吗啉代甲基)苄基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：416[M+H]+。
步骤4：4-(4-((2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲基)苄基)吗啉的合成
Figure BDA0002388559930002003
向圆底烧瓶中装入在二氯甲烷(20mL)中的7-(4-(吗啉代甲基)苄基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(1.50g，3.61mmol，1.00当量)。添加三氟乙酸(5mL)。将所得溶液在室温下搅拌5h并在减压下浓缩，以产生1.60g(粗品)的4-(4-((2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲基)苄基)吗啉。LCMS(ESI，m/z)：316[M+H]+。
步骤5：7-(4-(吗啉代甲基)苄基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002388559930002011
在氮气下在圆底烧瓶中装入在二氯甲烷(5mL)中的三光气(49.6mg，0.170mmol，0.35当量)和1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(120mg，0.710mmol，1.50当量)。在0℃下逐滴添加N,N-二异丙基乙胺(184mg，1.43mmol，3.00当量)，并将所得溶液在0℃下搅拌2h，然后逐滴添加在二氯甲烷(5mL)中的4-(4-((2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲基)苄基)吗啉(150mg，0..480mmol，1.00当量)。将反应混合物在0℃下搅拌3h并用水(10mL)淬灭。将混合物用二氯甲烷(3x10mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 10mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物(450mg)通过制备型HPLC纯化，以得到44.8mg(18％产率)的7-(4-(吗啉代甲基)苄基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.24-7.30(m,4H),5.60-5.72(m,1H),3.70-3.80(m,8H),3.46-3.50(m,4H),2.17-2.47(m,8H),1.82(t,J＝4.5Hz,4H)。LCMS(ESI，m/z)：510[M+H]+。
实例19：7-((3-甲基-[1,1’-联苯基]-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
Figure BDA0002388559930002012
步骤1：3-甲基-[1,1’-联苯基]-4-甲醛的合成
Figure BDA0002388559930002013
在氮气下在圆底烧瓶中装入4-溴-2-甲基苯甲醛(8.00g，40.4mmol，1.00当量)、1,4-二噁烷/水(100/20mL)、苯基硼酸(7.39g，60.6mmol，1.50当量)、碳酸钾(16.7g，121mmol，3.00当量)和四(三苯基膦)钯(4.67g，4.04mmol，0.10当量)。将反应混合物在90℃下搅拌过夜并用水(100mL)稀释。将所得溶液用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 100mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供7.19g(91％产率)3-甲基-[1,1’-联苯基]-4-甲醛。
步骤2：7-((3-甲基-[1,1’-联苯基]-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002388559930002021
在圆底烧瓶中装入在1,2-二氯乙烷(30mL)中的3-甲基-[1,1’-联苯基]-4-甲醛(800mg，4.08mmol，1.00当量)。添加2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(922mg，4.07mmol，1.00当量)和三乙胺(1.23g，12.2mmol，3.00当量)。在添加三乙酰氧基硼氢化钠(2.59g，12.2mmol，3..00当量)之前，将所得溶液在室温下搅拌30min。将反应混合物在室温下搅拌过夜并用水(30mL)淬灭。将所得溶液用二氯甲烷(3x 30mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x30mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以产生1.40g(84％产率)的7-((3-甲基-[1,1’-联苯基]-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：407[M+H]+。
步骤3：7-((3-甲基-[1,1’-联苯基]-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3..5]壬烷的合成
Figure BDA0002388559930002022
在圆底烧瓶中装入在二氯甲烷(20mL)和三氟乙酸(5mL)中的7-((3-甲基-[1,1’-联苯基]-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(1.40g，3.44mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌5h并在减压下浓缩，以产生1.50g(粗品)的7-((3-甲基-[1,1’-联苯基]-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷。LCMS(ESI，m/z)：307[M+H]+。
步骤4：7-((3-甲基-[1,1’-联苯基]-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002388559930002031
在氮气下在圆底烧瓶中装入在二氯甲烷(5mL)中的三光气(51.1mg，0.170mmol，0.35当量)和1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(123mg，0.730mmol，1.50当量)。在0℃下逐滴添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(190mg，1.47mmol，3.00当量)。将所得溶液在0℃下搅拌2h并且在0℃下逐滴添加在二氯甲烷(5mL)中的7-((3-甲基-[1,1’-联苯基]-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷(150mg，0.490mmol，1.00当量)并且将所得溶液在0℃下搅拌3h然后用水(10mL)淬灭。将混合物用二氯甲烷(3x 10mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 10mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物(460mg)通过制备型HPLC纯化，以得到109.8mg(45％产率)的7-((3-甲基-[1,1’-联苯基]-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.56-7.60(m,2H),7.26-7.45(m,6H),5.62-5.70(m,1H),3.75-3.85(m,4H),3.45(s,2H),2.46(br,7H),1.80(br,4H)。LCMS(ESI，m/z)：501[M+H]+。
实例20：4-(2-((7-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)吗啉-2-甲酸
Figure BDA0002388559930002032
步骤1：4-(2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)吗啉-2-甲酸甲酯的合成
Figure BDA0002388559930002033
在氮气下在圆底烧瓶中装入2-溴-4-(三氟甲基)苯甲醛(1.20g，4.74mmol，1.00当量)、吗啉-2-甲酸甲酯(1.38g，9.48mmol，2.00当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.218g，0.240mmol，0.05当量)、二环己基(2’,6’-二异丙氧基联苯-2-基)膦(0.445g，0.950mmol，0.20当量)、碳酸铯(4.66g，14.3mmol，3.00当量)和甲苯(30mL)。将反应混合物在100℃下搅拌过夜并用水(50mL)淬灭。将所得溶液用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取并将有机层合并、用盐水(3x100mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供0.432g(25％产率)的4-(2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)吗啉-2-甲酸甲酯。LCMS(ESI，m/z)：318[M+H]+。
步骤2：4-(2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)吗啉-2-甲酸的合成
Figure BDA0002388559930002041
在圆底烧瓶中装入4-(2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)吗啉-2-甲酸甲酯(432mg，1.36mmol，1.00当量)、四氢呋喃(40mL)、氢氧化锂(98.0mg，4.09mmol，3.00当量)和水(16mL)。将反应混合物在室温下搅拌2h并且用水(20mL)淬灭。用盐酸(1M)将溶液的pH调节至5，并将所得溶液用二氯甲烷(3x 20mL)萃取，将有机层合并、用盐水(2x 20mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩，以提供410mg(99％产率)的4-(2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)吗啉-2-甲酸。LCMS(ESI，m/z)：304[M+H]+。
步骤3：2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2,7-二甲酸2-(叔丁基)7-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)酯的合成
Figure BDA0002388559930002042
在圆底烧瓶中装入三光气(1.84g，6.19mmol，0.70当量)和二氯甲烷(25mL)。在0℃下顺序添加1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(2.97g，17.7mmol，2.00当量)和N,N-二异丙基乙胺(4.57g，35.4mmol，4.00当量)。在添加2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(2.00g，8.84mmol，1.00当量)之前将混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物在室温下搅拌过夜并用水(15mL)淬灭。将所得溶液用二氯甲烷(3x 25mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 75mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供1.90g(51％产率)的2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2,7-二甲酸2-(叔丁基)7-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)酯。LCMS(ESI，m/z)：421[M+H]+。
步骤4：2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002388559930002051
在圆底烧瓶中装入2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2,7-二甲酸2-(叔丁基)7-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)酯(482mg，1.15mmol，1.00当量)、二氯甲烷(40mL)和三氟乙酸(4mL)。将所得溶液在室温下搅拌2h并且在减压下浓缩以提供550mg(粗品)的2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。LCMS(ESI，m/z)：321[M+H]+。
步骤5：4-(2-((7-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)吗啉-2-甲酸的合成
Figure BDA0002388559930002052
在圆底烧瓶中装入4-(2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)吗啉-2-甲酸(136mg，0.450mmol，1.00当量)、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(172mg，0.540mmol，1.20当量)和二氯甲烷(20mL)。在添加三乙酰氧基硼氢化钠(286mg，1.35mmol，3.00当量)之前将混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物在室温下搅拌过夜并用水(20mL)淬灭。将所得混合物用二氯甲烷(3x 20mL)萃取并将有机层合并、用盐水(1x100mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物(550mg)通过制备型HPLC纯化，以得到28.6mg(10％产率)的4-(2-((7-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)吗啉-2-甲酸。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.55-7.69(m,3H),6.11-6.20(m,1H),,4.46(br,2H),4.24-4.26(m,1H),4.08-4.14(m,1H),3.81-3.90(m,5H),3.53-3.55(m,4H),3.22(br,2H),3.02-3.09(m,1H),2.90-2.94(m,1H),1.97(br,4H)。LCMS(ESI，m/z)：608[M+H]+。
实例21：5-((7-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯甲酸
Figure BDA0002388559930002061
步骤1：5-甲酰基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯的合成
Figure BDA0002388559930002062
在100-mL高压釜中装入3-溴-4-(三氟甲基)苯甲醛(3.00g，11.9mmol，1.00当量)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(0.869g，1.19mmol，0.10当量)、三乙胺(3.61g，35.7mmol，3.00当量)、以及甲醇(50mL)。将高压釜的内容物置于一氧化碳的气氛(15atm)下。将所得溶液在65℃下搅拌过夜并用水(50mL)淬灭。将反应混合物用二氯甲烷(3x 50mL)萃取并将有机层合并、用盐水(1x 100mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供2.00g(73％产率)的5-甲酰基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.4(s,1H),8.31(s,1H),8.14(d,J＝8.1Hz,1H),7.97(d,J＝8.1Hz,1H),4.01(s,3H)。
步骤2：2-(3-(甲氧基羰基)-4-(三氟甲基)苄基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002388559930002063
在圆底烧瓶中装入5-甲酰基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，1.29mmol，1.00当量)、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(0.585g，2.58mmol，2.00当量)和二氯甲烷(15mL)。在添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.09g，5.16mmol，4.00当量)之前将混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物在室温下搅拌过夜并用水(50mL)淬灭。将所得混合物用二氯甲烷(3x50mL)萃取并将有机层合并、用盐水(1x 100mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供0.360g(63％产率)的2-(3-(甲氧基羰基)-4-(三氟甲基)苄基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：443[M+H]+。
步骤3：5-((7-(叔丁氧基羰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯甲酸的合成
Figure BDA0002388559930002071
在圆底烧瓶中装入2-(3-(甲氧基羰基)-4-(三氟甲基)苄基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(360mg，0.814mmol，1.00当量)、氢氧化锂(195mg，8.14mmol，10.00当量)、四氢呋喃(5mL)和水(2mL)。将所得溶液在60℃下搅拌过夜并用水(10mL)淬灭。用盐酸(1M)将溶液的pH调节至6，并将所得混合物用二氯甲烷(3x 50mL)萃取。将有机层合并、用盐水(30mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩，以提供280mg(80％产率)的5-((7-(叔丁氧基羰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯甲酸。LCMS(ESI，m/z)：429[M+H]+。
步骤4：5-((2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯甲酸的合成
Figure BDA0002388559930002072
在圆底烧瓶中装入5-((7-(叔丁氧基羰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯甲酸(280mg，0.650mmol，1.00当量)、浓盐酸(3mL)和1,4-二噁烷(12mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并在减压下浓缩，以提供270mg(粗品)的5-((2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯甲酸。LCMS(ESI，m/z)：329[M+H]+。
步骤5：5-((7-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯甲酸的合成
Figure BDA0002388559930002081
在圆底烧瓶中装入三光气(127mg，0.430mmol，0.70当量)和二氯甲烷(5mL)。在0℃下顺序添加1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(205mg，1.22mmol，2.00当量)和N,N-二异丙基乙胺(315mg，2.44mmol，4.00当量)。在添加5-((2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯甲酸(200mg，0.610mmol，1.00当量)之前，将混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物在室温下搅拌过夜并用水(50mL)淬灭。将所得混合物用二氯甲烷(3x 50mL)萃取并将有机层合并、用盐水(1x 100mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物(400mg)通过制备型HPLC纯化，以得到29.1mg(9％产率)的5-((7-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯甲酸。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.79(s,1H),7.71(d,J＝8.1Hz,1H),7.58(d,J＝8.1Hz,1H),6.10-6.18(m,1H),4.47(s,2H),3.99(s,4H),3.52(br,4H),1.97(br,4H)。LCMS(ESI，m/z)：523[M+H]+。
实例22：4-(3-((7-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-甲基吗啉-2-甲酸
Figure BDA0002388559930002082
步骤1：2-甲基吗啉-2,4-二甲酸4-(叔丁基)2-乙基酯的合成
Figure BDA0002388559930002083
在氮气下在圆底烧瓶中装入吗啉-2,4-二甲酸4-叔丁基2-乙基酯(2.59g，10.0mmol，1.00当量)和四氢呋喃(50mL)。在-78℃下在1h内逐滴添加双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(30.0mL，30.0mmol，3.00当量，在THF中1M)。在-78℃下在20min内逐滴添加碘甲烷(4.26g，30.0mmol，3.00当量)之前将混合物在-78℃下搅拌30min。将反应混合物在室温下搅拌过夜并用饱和NH4Cl溶液(50mL)淬灭。将所得溶液用乙酸乙酯(2x 80mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 50mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供1.81g(66％产率)的2-甲基吗啉-2,4-二甲酸4-(叔丁基)2-乙基酯。LCMS(ESI，m/z)：274[M+H]+。
步骤2：2-甲基吗啉-2-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0002388559930002091
在圆底烧瓶中装入2-甲基吗啉-2,4-二甲酸4-(叔丁基)2-乙基酯(1.30g，4.76mmol，1.00当量)、1,4-二噁烷(12mL)和浓盐酸(4mL)。将所得溶液在室温下搅拌2h并在减压下浓缩，以提供1.50g(粗品)2-甲基吗啉-2-甲酸乙酯。LCMS(ESI，m/z)：174[M+H]+。
步骤3：4-(3-((7-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-甲基吗啉-2-甲酸的合成
Figure BDA0002388559930002092
如实例21步骤2-5中所述，在步骤2中使用2-甲基吗啉-2-甲酸乙酯合成标题化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.11-7.14(m,2H),7.02(s,1H),6.06-6.14(m,1H),4.06-4.13(m,2H),3.80-3.83(m,1H),3.74(s,2H),3.45(s,4H),3.31-3.36(m,1H),3.19(s,4H),2.83-2.90(m,1H),2.65-2.70(m,1H),1.78(s,4H),1.40(s,3H)。LCMS(ESI，m/z)：622[M+H]+。
实例23：1-(2-((7-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0002388559930002101
步骤1：2-(2-溴-4-(三氟甲基)苄基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002388559930002102
在圆底烧瓶中装入2-溴-4-(三氟甲基)苯甲醛(506mg，2.00mmol，1.00当量)、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(678mg，3.00mmol，1.50当量)和1,2-二氯乙烷(20mL)。在添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.27g，6.00mmol，3.00当量)之前将混合物在室温下搅拌1h。将所得溶液在室温下搅拌过夜并用水(10mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 30mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供629mg(68％产率)的2-(2-溴-4-(三氟甲基)苄基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：463[M+H]+。
步骤2：1-(2-((7-(叔丁氧基羰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)哌啶-2-甲酸的合成
Figure BDA0002388559930002103
在氮气下在圆底烧瓶中装入2-(2-溴-4-(三氟甲基)苄基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(232mg，0.500mmol，1.00当量)、哌啶-2-甲酸(194mg，1.50mmol，3.00当量)、碳酸钾(207mg，1.50mmol，3.00当量)、碘化铜(I)(19.0mg，0.100mmol，0.20当量)和二甲亚砜(5mL)。将所得溶液在90℃下搅拌过夜并用水(10mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(3x30mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 30mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供220mg(86％产率)的1-(2-((7-(叔丁氧基羰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)哌啶-2-甲酸。LCMS(ESI，m/z)：512[M+H]+。
步骤3：1-(2-((7-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)哌啶-2-甲酸的合成
Figure BDA0002388559930002111
如实例21步骤4-5中所述，在步骤4中使用1-(2-((7-(叔丁氧基羰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)哌啶-2-甲酸合成标题化合物。
实例24：4-((2-(1H-四唑-5-基)-4-(三氟甲基)苄基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
Figure BDA0002388559930002112
步骤1：4-((2-氰基-4-(三氟甲基)苄基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002388559930002113
在氮气下在圆底烧瓶中装入4-((2-溴-4-(三氟甲基)苄基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(800mg，1.72mmol，1.00当量)、四(三苯基膦)钯(398mg，0.344mmol，0.20当量)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和二甲腈锌(800mg，6.81mmol，4.00当量)。将反应混合物在90℃下搅拌过夜并用水(10mL)淬灭。将所得溶液用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 10mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供600mg(85％产率)的4-((2-氰基-4-(三氟甲基)苄基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：412[M+H]+。
步骤2：4-((2-(1H-四唑-5-基)-4-(三氟甲基)苄基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002388559930002121
在氮气下在圆底烧瓶中装入4-((2-氰基-4-(三氟甲基)苄基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(720mg，1.75mmol，1.00当量)、氯化铵(557mg，10.4mmol，6.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和叠氮化钠(569mg，8.75mmol，5.00当量)。将反应混合物在120℃下搅拌过夜并用水(10mL)淬灭。将所得溶液用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 10mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供600mg(75％产率)的4-((2-(1H-四唑-5-基)-4-(三氟甲基)苄基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：455[M+H]+。
步骤3：4-((2-(1H-四唑-5-基)-4-(三氟甲基)苄基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002388559930002122
如实例14步骤3-4中所述，在步骤3中使用4-((2-(1H-四唑-5-基)-4-(三氟甲基)苄基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯合成标题化合物以提供4-((2-(1H-四唑-5-基)-4-(三氟甲基)苄基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.46(s,1H),7.81-7.89(m,2H),6.17-6.26(m,1H),4.55(br,2H),4.18-4.22(m,2H),,3.32-3.46(m,2H),2.64(s,3H),2.21(br,4H),1.67(s,3H)。LCMS(ESI，m/z)：：549[M+H]+。
实例25：1-(3-(((1-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-4-甲基哌啶-4-基)氧基)甲基)-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-甲酸
Figure BDA0002388559930002131
步骤1：((4-(叔丁氧基羰基)哌啶-1-基)甲基)三氟硼酸钾的合成
Figure BDA0002388559930002132
在烧瓶中装入哌啶-4-甲酸叔丁酯(7.00g，37.8mmol，1.00当量)、(溴甲基)三氟硼酸钾(7.60g，37.8mmol，1.00当量)和THF(70mL)。将混合物在80℃下搅拌过夜并在减压下浓缩。添加丙酮(70mL)和碳酸钾(5.22g，37.8mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌1.5h并将固体过滤。将洗脱液在减压下浓缩。将粗产物用丙酮/己烷(1/20)磨碎，以提供6.50g(56％产率)呈黄色半固体的((4-(叔丁氧基羰基)哌啶-1-基)甲基)三氟硼酸钾。LCMS(ESI，m/z)：266[M-K]-。
步骤2：4-((3-溴-5-(三氟甲基)苄基)氧基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002388559930002133
在烧瓶中装入4-羟基-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.11g，5.16mmol，1.10当量)、DMF(10mL)和氢化钠(566mg，14.2mmol，3..00当量，在矿物油中60％)。在添加1-溴-3-(溴甲基)-5-(三氟甲基)苯(1.50g，4.72mmol，1.00当量)之前，将混合物在0℃下搅拌30min。将所得溶液在室温下搅拌过夜并用水(10mL)淬灭。将混合物用EtOAc(3x 20mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 5mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供265mg(12％产率)呈黄色油状物的4-((3-溴-5-(三氟甲基)苄基)氧基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：454[M+H]+。
步骤3：4-((3-((4-(叔丁氧基羰基)哌啶-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苄基)氧基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002388559930002141
在氮气下在烧瓶中装入4-((3-溴-5-(三氟甲基)苄基)氧基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(265mg，0.586mmol，1.00当量)、((4-(叔丁氧基羰基)哌啶-1-基)甲基)三氟硼酸钾(358mg，1.17mmol，2.00当量)、乙酸钯(4.00mg，0.0178mmol，0.03当量)、2-(二环己基膦基)-2’,4’,6’-三异丙基联苯(16.8mg，0.0352mmol，0.06当量)、碳酸铯(573mg，1.76mmol，3.00当量)、1,4-二噁烷(4mL)、以及水(1mL)。将所得溶液在80℃下搅拌过夜并用水(5mL)淬灭。将所得溶液用DCM(3x 10mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 5mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供190mg(57％产率)呈黄色油状物的4-((3-((4-(叔丁氧基羰基)哌啶-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苄基)氧基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：571[M+H]+。
步骤4：1-(3-(((4-甲基哌啶-4-基)氧基)甲基)-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-甲酸的合成
Figure BDA0002388559930002142
在烧瓶中装入4-((3-((4-(叔丁氧基羰基)哌啶-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苄基)氧基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(190mg，0.322mmol，1.00当量)、1,4-二噁烷(4mL)和浓盐酸(1mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并在减压下浓缩，以提供140mg(粗品)呈黄色固体的1-(3-(((4-甲基哌啶-4-基)氧基)甲基)-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-甲酸。LCMS(ESI，m/z)：415[M+H]+。
步骤5：1-(3-(((1-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-4-甲基哌啶-4-基)氧基)甲基)-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-甲酸的合成
Figure BDA0002388559930002151
在烧瓶中装入三光气(50.2mg，0.169mmol，0.50当量)、DCM(5mL)和1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(114mg，0.678mmol，2.00当量)。在0℃下逐滴添加DIPEA(174mg，1.35mmol，4.00当量)。在添加1-(3-(((4-甲基哌啶-4-基)氧基)甲基)-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-甲酸(140mg，0.338mmol，1.00当量)之前，将混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物在室温下搅拌2h并且用碳酸氢钠(20％，5mL)稀释。将所得溶液用DCM(3x 10mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 5mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物(280mg)通过制备型HPLC纯化，以提供77.4mg(38％产率)呈白色固体的1-(3-(((1-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-4-甲基哌啶-4-基)氧基)甲基)-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-甲酸。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.73-7.68(m,3H),6.17-6.13(m,1H),4.62(s,2H),3.97-3.88(m,4H),3.45-3.40(m,2H),3.15-3.11(m,2H),2.61-2.54(m,2H),2.37-2.36(m,1H),2.03-1.98(m,4H),1.90-1.82(m,2H),1.64-1.61(m,2H),1.36(s,3H)。LCMS(ESI，m/z)：609[M+H]+。
实例26：2-(4-(2-(((1-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-4-甲基哌啶-4-基)(甲基)氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸
Figure BDA0002388559930002152
步骤1：4-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸苄酯的合成
Figure BDA0002388559930002153
在烧瓶中装入N-(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(3..21g，15.0mmol，1.00当量)、氯甲酸苄酯(3.06g，18.0mmol，1.20当量)、DCM(20mL)、和TEA(4.54g，45.0mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜、用水(30mL)淬灭、并用DCM(3x 50mL)萃取。将有机层合并、用盐水(30mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供3.40g(65％产率)呈无色油状物的4-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸苄酯。LCMS(ESI，m/z)：349[M+H]+。
步骤2：4-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸苄酯的合成
Figure BDA0002388559930002161
在烧瓶中装入4-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸苄酯(1.39g，4.00mmol，1.00当量)和DMF(20mL)。在0℃下添加氢化钠(480mg，12.0mmol，3.00当量，在矿物油中60％)，并将混合物搅拌10min。添加碘甲烷(852mg，6.00mmol，1.50当量)，并将所得溶液在室温下搅拌过夜。将混合物用水(30mL)淬灭并用DCM(3x 40mL)萃取。将有机层合并、用盐水(30mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供1.26g(87％产率)呈无色油状物的4-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸苄酯。LCMS(ESI，m/z)：363[M+H]+。
步骤3：甲基(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002388559930002162
在烧瓶中装入4-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸苄酯(490mg，1.35mmol，1.00当量)、钯(在活性炭上10％，245mg)、和EtOAc(10mL)。将烧瓶的内容物置于氢气氛(3atm)下。将所得溶液在室温下搅拌过夜。通过过滤除去固体，并将所得混合物在减压下浓缩，以提供285mg(92％产率)呈棕色油状物的甲基(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：229[M+H]+。
步骤4：4-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002388559930002171
在烧瓶中装入三光气(186mg，0.625mmol，0.50当量)、DCM(10mL)和1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(420mg，2.50mmol，2.00当量)。在0℃下逐滴添加DIPEA(645mg，5.00mmol，4.00当量)。将混合物在室温下搅拌2h。添加甲基(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(285mg，1.25mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌2h并用水(10mL)淬灭。将混合物用DCM(3x20mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 10mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供380mg(72％产率)呈无色油状物的4-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。LCMS(ESI，m/z)：423[M+H]+。
步骤5：4-甲基-4-(甲基氨基)哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002388559930002172
在烧瓶中装入4-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(380mg，0.900mmol，1.00当量)、1,4-二噁烷(10mL)和浓盐酸(2mL)。将所得溶液在室温下搅拌2h并且在减压下浓缩以提供290mg(定量)呈灰白色固体的4-甲基-4-(甲基氨基)哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。LCMS(ESI，m/z)：323[M+H]+。
步骤6：2-(4-(2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002388559930002173
在烧瓶中装入2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(500mg，2.60mmol，1.00当量)、2-(哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(625mg，3.13mmol，1.20当量)、碳酸钾(1.08g，7.80mmol，3.00当量)和DMSO(10mL)。将所得溶液在80℃下搅拌过夜并用水(20mL)淬灭。将混合物用EtOAc(3x20mL)萃取并将有机层合并、用盐水(1x 20mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供640mg(66％产率)呈黄色油状物的2-(4-(2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：373[M+H]+。
步骤7：4-((2-(4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002388559930002181
在烧瓶中装入4-甲基-4-(甲基氨基)哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(104mg，0.323mmol，1.20当量)、2-(4-(2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(100mg，0.269mmol，1.00当量)、TEA(81.5mg，0.807mmol，3.00当量)、和DCM(10mL)。将混合物在室温下搅拌2h并且添加三乙酰氧基硼氢化钠(228mg，1.08mmol，4.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并用水(20mL)淬灭。将混合物用DCM(3x 20mL)萃取并将有机层合并、用盐水(1x 20mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供120mg(66％产率)呈黄色油状物的4-((2-(4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。LCMS(ESI，m/z)：679[M+H]+。
步骤8：2-(4-(2-(((1-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-4-甲基哌啶-4-基)(甲基)氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸的合成
Figure BDA0002388559930002191
在烧瓶中装入4-((2-(4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(100mg，0.147mmol，1.00当量)、DCM(8mL)和三氟乙酸(2mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并在减压下浓缩。将粗产物溶解在DCM(20mL)中。用饱和NaHCO3溶液(20mL)将溶液的pH值调节至8。将混合物用DCM(3x 20mL)萃取并将有机层合并、用盐水(1x 20mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物(110mg)通过制备型HPLC纯化，以提供26.2mg(29％产率)呈白色固体的2-(4-(2-(((1-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-4-甲基哌啶-4-基)(甲基)氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.93-7.91(m,1H),7.52-7.49(m,1H),7.45(s,1H),6.20-6.13(m,1H),3.93-3.71(m,6H),3.64-3.55(m,3H),3.48(s,3H),3.22-3.21(m,4H),2.12(s,3H),2.04-2.02(m,2H),1.61-1.56(m,2H),1.16(s,3H)。LCMS(ESI，m/z)：623[M+H]+。
实例27：2-(5-(2-(((1-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-4-甲基哌啶-4-基)(甲基)氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙酸
Figure BDA0002388559930002192
步骤1：5-(2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002388559930002201
在烧瓶中装入2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(768mg，4.00mmol，1.00当量)、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(950mg，4.80mmol，1.20当量)、DMSO(10mL)和碳酸钾(1.66g，12.0mmol，3.00当量)。将所得溶液在80℃下搅拌过夜并用水(30mL)淬灭。将混合物用EtOAc(3x 50mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 30mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供500mg(34％产率)呈黄色油状物的5-(2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：371[M+H]+。
步骤2：2-(2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛的合成
Figure BDA0002388559930002202
在烧瓶中装入5-(2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(420mg，1.13mmol，1.00当量)、DCM(10mL)和三氟乙酸(2mL)。将所得溶液在室温下搅拌2h并在减压下浓缩。将粗产物溶解在1M NaOH溶液(10mL)中并用DCM(3x 20mL)萃取。将有机层合并、用盐水(2x 5mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩，以提供308mg(定量)呈黄色油状物的2-(2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛。LCMS(ESI，m/z)：271[M+H]+。
步骤3：2-(5-(2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002388559930002211
在烧瓶中装入2-(2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛(308mg，1.14mmol，1.00当量)、2-溴乙酸叔丁酯(221mg，1.13mmol，1.00当量)、ACN(15mL)和碳酸钾(472mg，3.42mmol，3.00当量)。将所得溶液在60℃下搅拌过夜并用水(20mL)淬灭。将所得混合物用DCM(3x 40mL)萃取并将有机层合并、用盐水(30mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供380mg(87％产率)呈黄色油状物的2-(5-(2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：385[M+H]+。
步骤4：4-((2-(5-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-4-(三氟甲基)苄基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002388559930002212
在烧瓶中装入2-(5-(2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙酸叔丁酯(320mg，0.830mmol，1.00当量)、4-氨基-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(713mg，3.33mmol，4.00当量)、和甲醇(20ml)。将混合物在60℃下搅拌4h并且添加硼氢化钠(127mg，3.36mmol，4.00当量)。将所得溶液在60℃下搅拌过夜并用水(20mL)淬灭。将所得混合物用DCM(3x 30mL)萃取并将有机层合并、用盐水(30mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供400mg(82％产率)呈黄色油状物的4-((2-(5-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-4-(三氟甲基)苄基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：583[M+H]+。
步骤5：4-((2-(5-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-4-(三氟甲基)苄基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002388559930002221
在烧瓶中装入4-((2-(5-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-4-(三氟甲基)苄基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(400mg，0.690mmol，1.00当量)、多聚甲醛(206mg，6.87mmol，10.00当量)和DCM(20mL)。将混合物在室温下搅拌4h并且添加三乙酰氧基硼氢化钠(583mg，2.75mmol，4.00当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并用水(20mL)淬灭。将所得溶液用DCM(3x 40mL)萃取并将有机层合并、用盐水(30mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分析，以提供380mg(93％产率)呈黄色油状物的4-((2-(5-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-4-(三氟甲基)苄基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：597[M+H]+。
步骤6：2-(5-(2-((甲基(4-甲基哌啶-4-基)氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙酸的合成
Figure BDA0002388559930002222
在烧瓶中装入4-((2-(5-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-4-(三氟甲基)苄基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(180mg，0.300mmol，1.00当量)、1,4-二噁烷(6mL)和浓盐酸(2mL)。将所得溶液在室温下搅拌2h并在减压下浓缩，以提供133mg(定量)呈黄色油状物的2-(5-(2-((甲基(4-甲基哌啶-4-基)氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙酸。LCMS(ESI，m/z)：441[M+H]+。
步骤7：2-(5-(2-(((1-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-4-甲基哌啶-4-基)(甲基)氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙酸的合成
Figure BDA0002388559930002231
在烧瓶中装入三光气(62.8mg，0.210mmol，0.70当量)、以及DCM(10mL)。在0℃下添加1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(101mg，0.600mmol，2.00当量)和DIPEA(156mg，1.21mmol，4.00当量)。在添加2-(5-(2-((甲基(4-甲基哌啶-4-基)氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙酸(133mg，0.300mmol，1.00当量)之前，将混合物在室温下搅拌1h。将所得溶液在室温下搅拌1h并且然后用饱和NaHCO3溶液(10mL)淬灭。将混合物用DCM(3x 30mL)萃取并将有机层合并、用盐水(30mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物(200mg)通过制备型HPLC纯化，以提供37.1mg(19％产率)呈灰白色固体的2-(5-(2-(((1-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-4-甲基哌啶-4-基)(甲基)氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙酸。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.28(s,1H),6.18-6.12(m,1H),4.44(s,1H),4.37(s,1H),3.85-3.62(m,7H),3.58-3.54(m,3H),3.46-3.38(m,2H),2.33-2.30(m,1H),2.25-2.22(m,1H),2.12(s,3H),2.05-2.02(m,2H),1.59-1.52(m,2H),1.16(s,3H)。LCMS(ESI，m/z)：635[M+H]+。
实例28：8-(4-氯-2-(4-氟哌啶-1-基)苄基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
Figure BDA0002388559930002241
步骤1：4-氯-2-(4-氟哌啶-1-基)苯甲醛的合成
Figure BDA0002388559930002242
向密封管小瓶中添加4-氯-2-氟苯甲醛(424mg，2.67mmol，1当量)、4-氟哌啶(330mg，3.21mmol，1.2当量)、K2CO3(1180mg，8.56mmol，3.2当量)和DMA(4mL)。将反应加热至140℃持续24h。将混合物冷却至室温、用EtOAc(200mL)稀释、用水(3x 10mL)洗涤、并用饱和氯化铵(10mL)洗涤一次。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩，以得到油状物，将所述油状物通过快速柱色谱法纯化以提供呈油状物的4-氯-2-(4-氟哌啶-1-基)苯甲醛(435mg，67％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.22(s,1H),7.81-7.71(m,1H),7.14-7.06(m,2H),5.02-4.81(m,1H),3.36-3.21(m,2H),3.12-3.00(m,2H),2.22-1.99(m,4H)。LCMS(ESI，m/z)：242[M+H]+。
步骤2：8-(4-氯-2-(4-氟哌啶-1-基)苄基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002388559930002243
在烧瓶中装入4-氯-2-(4-氟哌啶-1-基)苯甲醛(244mg，1.00mmol，1当量)和DCM(5mL)。添加2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯(266mg，1.11mmol，1.1当量)和分子筛(500mg)。将反应用氮气吹扫并在室温下搅拌2h。添加NaBH(OAc)3(235mg，1.11mmol，1.1当量)并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物经硅藻土(Celite)过滤、用盐水(5mL)洗涤、经Na2SO4干燥、并在减压下浓缩以得到油状物，将所述油状物通过快速柱色谱法纯化以提供呈油状物的8-(4-氯-2-(4-氟哌啶-1-基)苄基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯(288mg，61％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.42-7.32(m,1H),7.10-6.98(m,2H),4.94-4.71(m,1H),3.54-3.31(m,4H),3.25-3.06(m,4H),2.92-2.80(m,2H),2.60-2.26(m,4H),2.16-1.92(m,4H),1.76-1.64(m,3H),1.56(s,3H),1.48(s,9H)。LCMS(ESI，m/z)：467[M+H]+。
步骤3：8-(4-氯-2-(4-氟哌啶-1-基)苄基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷的合成
Figure BDA0002388559930002251
将8-(4-氯-2-(4-氟哌啶-1-基)苄基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯(288mg，0.618mmol，1当量)溶解于DCM(7mL)中并搅拌。添加在二噁烷中的4N HCl(0.9270mL，3.71mmol，6当量)，并将反应在室温下搅拌过夜。将混合物用DCM(40mL)稀释并用饱和碳酸钠洗涤3次。将水层用DCM(3x 20mL)反萃取并且将有机层合并、经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以提供呈油状物的8-(4-氯-2-(4-氟哌啶-1-基)苄基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.41-7.34(m,1H),7.07-7.00(m,,2H),4.96-4.55(m,1H),3.18-3.07(m,2H),3.02-2.93(m,2H),2.92-2.82(m,2H),2.77-2.56(m,4H),2.51-2.28(m,4H),2.14-1.89(m,5H),1.56(dt,J＝16.5,6.3Hz,6H)。
步骤4：8-(4-氯-2-(4-氟哌啶-1-基)苄基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002388559930002261
在小瓶中装入三光气(366mg，1.23mmol，2当量)和DCM(5mL)。一旦固体溶解，将溶液冷却至0℃并用N2吹扫。添加1,1,1,3,3,4-六氟异丙醇(492μL，4.01mmol，6.5当量)和DIPEA(1075μL，6.17mmol，10当量)。将混合物在室温下搅拌2h并放在一边。在单独的小瓶中装入8-(4-氯-2-(4-氟哌啶-1-基)苄基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷(226mg，0.61mmol，1当量)和DCM(2mL)。用N2吹扫小瓶，然后将内容物通过注射器转移到HFIP氯甲酸酯溶液中。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将混合物用DCM(5mL)稀释、用饱和NaHCO3(3x 5mL)洗涤、经Na2SO4干燥、在减压下浓缩，并在硅胶上通过快速柱色谱法纯化，以得到呈油状物的8-(4-氯-2-(4-氟哌啶-1-基)苄基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(176mg，50％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.09-7.01(m,2H),5.82-5.72(m,1H),4.82(d,J＝48.7,5.1Hz,1H),3.59-3.48(m,4H),3.32(d,J＝13.9,1.5Hz,2H),3.19-3.07(m,2H),2.92-2.79(m,2H),2.62-2.25(m,4H),2.13-1.93(m,4H),1.81(tdd,J＝7.0,5.2,1.5Hz,2H),1.59(t,J＝5.2Hz,4H)。LCMS(ESI，m/z)：560[M+H]+。
实例29：4-(2-(8-乙酰基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-4-氯苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
Figure BDA0002388559930002262
步骤1：2-(5-氯-2-甲酰基苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002388559930002271
根据实例28步骤1的代表性程序由4-氯-2-氟苯甲醛和2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯制备标题化合物以提供呈油状物的2-(5-氯-2-甲酰基苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(469mg，73％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.01(s,1H),7.68-7.59(m,1H),6.85-6.77(m,2H),3.53-3.43(m,4H),3.42-3.34(m,2H),3.21(s,2H),1.96-1.89(m,2H),1.62-1.56(m,4H),1.49-1.46(m,9H)。LCMS(ESI，m/z)：401[M+Na]+。
步骤2：4-氯-2-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲醛的合成
Figure BDA0002388559930002272
根据实例28步骤3的代表性程序由2-(5-氯-2-甲酰基苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯制备标题化合物以提供呈油状物的4-氯-2-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲醛。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.01(s,1H),7.72-7.53(m,1H),6.83-6.69(m,2H),3.51-3.35(m,2H),3.20(s,2H),2.95-2.73(m,4H),2.01-1.77(m,3H),1.66-1.47(m,4H)。
步骤3：2-(8-乙酰基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-4-氯苯甲醛的合成
Figure BDA0002388559930002273
将4-氯-2-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲醛(166mg，0.597mmol，1当量)、DCM(6mL)和DIPEA(415μL，2.37mmol，4当量)添加到小瓶。将反应搅拌2h、冷却至0℃，然后逐滴添加乙酰氯(51μL，0.716mmol，1.2当量)。将反应搅拌3h、用DCM(10mL)稀释、用饱和碳酸氢钠(3x 5mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩以提供橙色固体(223mg，95％产率)(无需进一步纯化即可使用)。LCMS(ESI，m/z)：321[M+H]+。
步骤4：哌嗪-1,4-二甲酸1-(叔丁基)4-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)酯的合成
Figure BDA0002388559930002281
根据实例28步骤4的代表性程序由可商购的哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物，以提供呈固体的哌嗪-1,4-二甲酸1-(叔丁基)4-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)酯。(1.38g，91％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ5.87-5.69(m,1H),3.63-3.40(m,8H),1.49(s,9H)。LCMS(ESI，m/z)：381[M+H]+。
步骤5：哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002388559930002282
根据实例28步骤3的代表性程序由哌嗪-1,4-二甲酸1-(叔丁基)4-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)酯直接制备标题化合物，以提供呈油状物的哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(1g，98％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ5.77-5.59(m,1H),3.50-3.33(m,4H),2.85-2.68(m,,4H),1.77(s,1H)。LCMS(ESI，m/z)：381[M+H]+。
步骤6：4-(2-(8-乙酰基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-4-氯苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002388559930002291
根据实例28步骤2的代表性程序由2-(8-乙酰基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-4-氯苯甲醛和哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯制备标题化合物，以提供呈油状物的4-(2-(8-乙酰基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-4-氯苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(10mg，12％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.28(s,1H),6.86(d,J＝7.5Hz,2H),5.83-5.72(m,1H),3.66-3.41(m,10H),3.38-3.29(m,2H),3.18-3.09(m,2H),2.52-2.39(m,4H),2.13(s,3H),1.88-1.81(m,2H),1.71-1.59(m,4H)。LCMS(ESI，m/z)：585[M+H]+。
实例30：4-(4-氯-2-(8-(甲基磺酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
Figure BDA0002388559930002292
步骤1：2-(5-氯-2-甲酰基苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002388559930002293
如先前在实例29步骤1所描述和使用的制备标题化合物，以提供呈油状物的2-(5-氯-2-甲酰基苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(469mg，73％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.01(s,1H),7.68-7.59(m,1H),6.85-6.77(m,2H),3.53-3.43(m,4H),3.42-3.34(m,2H),3.21(s,2H),1.96-1.89(m,2H),1.62-1.56(m,4H),1.49-1.46(m,9H)。LCMS(ESI，m/z)：401[M+Na]+。
步骤2：4-氯-2-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲醛的合成
Figure BDA0002388559930002301
如先前在实例29步骤2所描述和使用的制备标题化合物，以产生呈油状物的4-氯-2-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲醛。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.01(s,1H),7.72-7.53(m,1H),6.83-6.69(m,2H),3.51-3.35(m,2H),3.20(s,2H),2.95-2.73(m,4H),2.01-1.77(m,3H),1.66-1.47(m,4H)。
步骤3：4-氯-2-(8-(甲基磺酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲醛的合成
Figure BDA0002388559930002302
将4-氯-2-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲醛(175mg，0.630mmol，1当量)添加到小瓶中然后添加DCM(6mL)和DIPEA(439μL，2.52mmol，4当量)。将反应搅拌2h并冷却至0℃。逐滴添加甲磺酰氯(58μL，0.756mmol，1.2当量)。将反应在室温下搅拌3h、并用DCM(10mL)稀释、用饱和碳酸氢钠(3x 5mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩以提供油状物，将所述油状物通过快速柱色谱法纯化，以得到呈油状物的4-氯-2-(8-(甲基磺酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲醛。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.99(s,1H),7.71-7.59(m,1H),6.88-6.75(m,2H),3.77-3.67(m,1H),3.56-3.39(m,5H),3.32-3.16(m,2H),2.15-2.09(m,3H),1.99-1.93(m,2H),1.70-1.64(m,2H),1.64-1.57(m,2H)。LCMS(ESI，m/z)：357[M+H]+。
步骤4：哌嗪-1,4-二甲酸1-(叔丁基)4-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)酯的合成
Figure BDA0002388559930002311
根据实例28步骤4的代表性程序由可商购的哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物，以提供呈固体的哌嗪-1,4-二甲酸1-(叔丁基)4-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)酯。(1.38g，91％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ5.87-5.69(m,1H),3.63-3.40(m,8H),1.49(s,9H)。LCMS(ESI，m/z)：381[M+H]+。
步骤5：哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002388559930002312
根据实例28步骤3的代表性程序由哌嗪-1,4-二甲酸1-(叔丁基)4-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)酯直接制备标题化合物，以得到呈油状物的哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(1g，98％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ5.77-5.59(m,1H),3.50-3.33(m,4H),2.85-2.68(m,,4H),1.77(s,1H)。LCMS(ESI，m/z)：381[M+H]+。
步骤6：4-(4-氯-2-(8-(甲基磺酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure BDA0002388559930002313
根据实例28步骤2的代表性程序由4-氯-2-(8-(甲基磺酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲醛和哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯制备标题化合物，以提供呈油状物的4-(4-氯-2-(8-(甲基磺酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(23mg，32％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.28(d,J＝1.8Hz,1H),6.94-6.81(m,2H),5.83-5.70(m,1H),3.62-3.45(m,6H),3.37-3.21(m,6H),3.11(s,2H),2.82(s,3H),2.50-2.39(m,4H),1.87-1.75(m,6H)。LCMS(ESI，m/z)：621[M+H]+。
通过如实例1-30中所述的类似程序制备实例31-242。
Figure BDA0002388559930002321
Figure BDA0002388559930002331
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Figure BDA0002388559930003091
Figure BDA0002388559930003101
II.生物学评价
使用以下体外和体内试验测试化合物以评估其MAGL和丝氨酸水解酶活性。
基于体外竞争活性的蛋白质谱。
在37℃下将蛋白质组(人类前额叶皮质或细胞膜部分)(50μL，总蛋白质浓度为1.0mg/mL)用不同浓度的抑制剂预培育。30min后，添加FP-Rh或HT-01(1.0μL，在DMSO中50μM)，并将混合物在室温下培育另外30min。将反应用加载SDS的缓冲液(15μL-4X)淬灭，并在SDS-PAGE上运行。凝胶成像后，通过使用ImageJ 1.49k软件测量对应于MAGL的凝胶带的荧光强度来测定丝氨酸水解酶活性。来自此试验的IC50数据在表1中示出。
从经抑制剂处理的小鼠制备小鼠脑蛋白质组。
通过口管饲将抑制剂在聚乙二醇载体中给予野生型C57Bl/6J。给予后4小时处死每只动物，并根据先前建立的方法制备和分析脑蛋白质组(参见Niphakis,M.J.等人(2011)ACS Chem.Neurosci.[美国化学学会，化学神经科学]和Long,J.Z.等人Nat.Chem.Biol.[自然化学生物学]5:37-44)。
如表1所示，化合物在本文描述的试验中展示活性。
表1
Figure BDA0002388559930003111
Figure BDA0002388559930003121
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Figure BDA0002388559930003171
IC50：***是≤100nM，**是在100nM与1μM之间，*是>1μM％抑制：###是≥75％；##是在25％与75％之间；#是≤25％

Claims (2)

1.一种化合物，其选自：
Figure FDA0004092286510000011
Figure FDA0004092286510000012
或其药学上可接受的盐。
2.一种药物组合物，其包含如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
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