CN112105355B - Abhd12抑制剂及其制造和使用方法 - Google Patents

Abhd12抑制剂及其制造和使用方法 Download PDF

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Abstract

本文提供了可用作ABHD12的调节剂的化合物和组合物。此外，主题化合物和组合物可作为免疫疗法用于治疗例如癌症或传染病。

Description

ABHD12抑制剂及其制造和使用方法
交叉引用
本申请要求于2018年5月15日提交的美国临时申请号62/671,998的权益，将该临时申请通过引用以其全文并入本文。
关于联邦资助研究的声明
本发明在美国政府支持下在美国国立卫生研究院(National Institutes ofHealth)(“NIH”)的合同号DA033760下完成。
背景技术
含α/β-水解酶结构域12(Alpha/beta-hydrolase domain containing 12)(ABHD12)是由ABHD12基因编码的丝氨酸水解酶，其参与中枢神经系统中内源性大麻素神经递质2-花生四烯酸甘油(2-arachidonylglycerol)(2-AG)的分解。
发明内容
本披露提供了，例如，为ABHD12调节剂的化合物和组合物、和它们作为药剂的用途、它们的制备方法、以及包括所披露的化合物作为至少一种活性成分的药物组合物。本披露还提供了所披露的化合物作为用于抑制温血动物(如人类)中的ABHD12活性的药物的用途和/或在制造用于抑制温血动物(如人类)中的ABHD12活性的药物中的用途。
在一个方面中是一种具有式(I)的化合物：
其中：
每个R1独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6卤代烷基、-C(O)R2、-OR3、和任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、和C1-6卤代烷氧基；
每个R2独立地是C1-6烷基；
每个R3独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、-C1-6烷基-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、苯基、和-C1-6烷基-苯基，其中C3-6环烷基、-C1-6烷基-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、苯基、和-C1-6烷基-苯基任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、和-C(O)OR4；
每个R4独立地是C1-6烷基；并且
n是0、1、2或3；
或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。
在另一个方面中是一种具有式(II)的化合物：
其中：
每个R1独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6卤代烷基、-C(O)R2、-OR3、和任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、和C1-6卤代烷氧基；
每个R2独立地是C1-6烷基；
每个R3独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、-C1-6烷基-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、苯基、和-C1-6烷基-苯基，其中C3-6环烷基、-C1-6烷基-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、苯基、和-C1-6烷基-苯基任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、和-C(O)OR4；
每个R4独立地是C1-6烷基；
R5选自卤素、-CN、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6卤代烷基、-C(O)R2、-OR3、和任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、和C1-6卤代烷氧基；并且
n是0、1、2或3；
或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。
在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，每个R5独立地选自卤素、-CN、C1-6炔基、C1-6卤代烷基、-C(O)R2、-OR3、和任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、和C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，每个R5独立地选自卤素、C1-6卤代烷基、-OR3、和被1或2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、和C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是一种具有式(I)或(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，每个R1独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6炔基、C1-6卤代烷基、-C(O)R2、-OR3、和任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、和C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是一种具有式(I)或(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，每个R1独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR3、和被1或2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、和C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是一种具有式(I)或(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、-C1-6烷基-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、苯基、或-C1-6烷基-苯基，其中C3-6环烷基、-C1-6烷基-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、苯基、或-C1-6烷基-苯基任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、和C(O)OR4。在另一个实施例中是一种具有式(I)或(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、苯基、或-C1-6烷基-苯基，其中苯基或-C1-6烷基-苯基任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、和C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是一种具有式(I)或(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R3是C1-6卤代烷基、苯基、或-C1-6烷基-苯基，其中苯基或-C1-6烷基-苯基任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-6卤代烷基、和C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是一种具有式(I)或(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是1、2、或3。在另一个实施例中是一种具有式(I)或(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是1或2。在另一个实施例中是一种具有式(I)或(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是1。在另一个实施例中是一种具有式(I)或(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是2。在另一个实施例中是一种具有式(I)或(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是0。
在另一个实施例中是一种药物组合物，该药物组合物包含本文所述的具有式(I)或(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、或药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
在另一个实施例中是一种治疗有需要的患者的疾病或障碍的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文所述的具有式(I)或(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、或药学上可接受的盐，其中该疾病或障碍是神经精神障碍、自体免疫性疾病、神经炎性疾病、神经退行性疾病、或癌症。在另一个实施例中是一种治疗有需要的患者的癌症的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的具有式(I)或(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中给予该化合物刺激了该患者的免疫系统。在另一个实施例中是一种治疗有需要的患者的癌症的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的具有式(I)或(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中给予该化合物引发免疫反应。在另一个实施例中是一种治疗有需要的患者的癌症的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的具有式(I)或(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中该化合物是免疫治疗剂。在另一个实施例中是一种治疗有需要的患者的传染病的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的具有式(I)或(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中给予该化合物刺激了该患者的免疫系统。
具体实施方式
本披露至少部分地涉及ABHD12的调节剂或抑制剂。例如，本文提供了能够抑制ABHD12的化合物。
除非上下文另有明确指示，否则如本文和所附权利要求书中所用的，单数形式“一个/种(a/an)”以及“该(the)”包括复数指代物。因此，例如，提及“一种试剂”包括多种此类试剂，并且提及“该细胞”包括提及一个或多个细胞(或多个细胞)及其等同物。当范围在本文中用于物理特性(如分子量)或化学特性(如化学式)时，旨在包括范围以及其中的具体实施例的所有组合和子组合。当提及数字或数值范围时，术语“约”意指所提及的数字或数值范围是实验可变性内(或统计实验误差内)的近似值，并且因此该数字或数值范围在所述数字或数值范围的1％与15％之间变化。术语“包含(comprising)”(和相关术语，如“包含(comprise)”或“包含(comprises)”或“具有(having)”或“包括(including)”)不旨在排除在其他某些实施例(例如本文描述的物质的任何组合物、组合物、方法、或过程等的实施例)中，可以“由所述特征组成”或“基本上由所述特征组成”的那种。
定义
除非有相反的规定，否则如说明书和所附权利要求书中所用的，以下术语具有以下所示的含义。
如本文所用的，C1-Cx包括C1-C2、C1-C3...C1-Cx。C1-Cx是指构成其指定部分的碳原子数(不包括任选的取代基)。
“氨基”是指-NH2基团。
“氰基”是指-CN基团。
“硝基”是指-NO2基团。
“氧杂”是指-O-基团。
“氧代(oxo)”是指＝O基团。
“硫代(thioxo)”是指＝S基团。
“亚氨基”是指＝N-H基团。
“肟基(oximo)”是指＝N-OH基团。
“烷基”或“亚烷基”是指仅由碳和氢原子组成、不含有不饱和度、具有从1至15个碳原子的直链或支链烃链基团(例如，C1-C15烷基)。在某些实施例中，烷基包含1至13个碳原子(例如，C1-C13烷基)。在某些实施例中，烷基包含1至8个碳原子(例如，C1-C8烷基)。在其他实施例中，烷基包含1至6个碳原子(例如，C1-C6烷基)。在其他实施例中，烷基包含1至5个碳原子(例如，C1-C5烷基)。在其他实施例中，烷基包含1至4个碳原子(例如，C1-C4烷基)。在其他实施例中，烷基包含1至3个碳原子(例如，C1-C3烷基)。在其他实施例中，烷基包含1至2个碳原子(例如，C1-C2烷基)。在其他实施例中，烷基包含1个碳原子(例如，C1烷基)。在其他实施例中，烷基包含5至15个碳原子(例如，C5-C15烷基)。在其他实施例中，烷基包含5至8个碳原子(例如，C5-C8烷基)。在其他实施例中，烷基包含2至5个碳原子(例如，C2-C5烷基)。在其他实施例中，烷基包含3至5个碳原子(例如，C3-C5烷基)。在其他实施例中，烷基选自甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(异-丙基)、1-丁基(正丁基)、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、以及1-戊基(正戊基)。烷基通过单键附接至分子的剩余部分。除非说明书中另有具体说明，否则烷基任选地被一个或多个以下取代基取代：卤基(halo)、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Rf、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-NRaRf、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(其中t是1或2)、-S(O)tORa(其中t是1或2)、-S(O)tRf(其中t是1或2)以及-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且每个Rf独立地是烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“烷氧基”是指通过氧原子键合的具有式-O-烷基的基团，其中烷基是如以上所定义的烷基链。
“烯基”是指仅由碳和氢原子组成、含有至少一个碳-碳双键、并且具有从2至12个碳原子的直链或支链烃链基团。在某些实施例中，烯基包含2至8个碳原子。在其他实施例中，烯基包含2至6个碳原子。在其他实施例中，烯基包含2至4个碳原子。烯基通过单键附接至分子的剩余部分，例如乙烯基(ethenyl)(即乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(即烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。除非说明书中另有具体说明，否则烯基任选地被一个或多个以下取代基取代：卤基、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Rf、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-NRaRf、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(其中t是1或2)、-S(O)tORa(其中t是1或2)、-S(O)tRf(其中t是1或2)以及-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且每个Rf独立地是烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“炔基”是指仅由碳和氢原子组成、含有至少一个碳-碳三键、具有从2至12个碳原子的直链或支链烃链基团。在某些实施例中，炔基包含2至8个碳原子。在其他实施例中，炔基具有2至6个碳原子。在其他实施例中，炔基具有2至4个碳原子。炔基通过单键附接至分子的剩余部分，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非说明书中另有具体说明，否则炔基任选地被一个或多个以下取代基取代：卤基、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Rf、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-NRaRf、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(其中t是1或2)、-S(O)tORa(其中t是1或2)、-S(O)tRf(其中t是1或2)以及-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且每个Rf独立地是烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“芳基”是指通过从环碳原子上除去氢原子而衍生自芳香族单环或多环烃环体系的基团。芳香族单环或多环烃环体系仅含有氢和从6至18个碳原子的碳，其中环体系中的至少一个环是完全不饱和的，即根据休克(Hückel)理论，它含有环状、离域的(4n+2)π-电子体系。衍生出芳基的环体系包括但不限于如苯、芴、茚满、茚、四氢化萘和萘的基团。除非说明书中另有具体说明，否则术语“芳基”或前缀“芳(ar-)”(如在“芳烷基”中)旨在包括任选地被一个或多个取代基取代的芳基基团，这些取代基选自烷基、烯基、炔基、卤基、卤代烷基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t是1或2)以及-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rb独立地是直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且Rc是直链或支链亚烷基或亚烯基链。
“芳氧基”是指通过氧原子键合的具有式-O-芳基的基团，其中芳基是如以上所定义的。
“芳烷基”是指具有式-Rc-芳基的基团，其中Rc是如以上所定义的亚烷基链，例如亚甲基、亚乙基等。芳烷基基团的亚烷基链部分如以上对于亚烷基链所述任选地被取代。芳烷基基团的芳基部分如以上对于芳基所述任选地被取代。
“芳烷基氧基”是指通过氧原子键合的具有式-O-芳烷基的基团，其中芳烷基是如以上所定义的。
“芳烯基”是指具有式-Rd-芳基的基团，其中Rd是如以上所定义的亚烯基链。芳烯基基团的芳基部分如以上对于芳基所述任选地被取代。芳烯基基团的亚烯基链部分如以上对于亚烯基所定义的任选地被取代。
“芳炔基”是指具有式-Re-芳基的基团，其中Re是如以上所定义的亚炔基链。芳炔基基团的芳基部分如以上对于芳基所述任选地被取代。芳炔基基团的亚炔基链部分如以上对于亚炔基链所定义的任选地被取代。
“环烷基”是指仅由碳和氢原子组成的稳定的非芳香族单环或多环烃基，其包括稠环或桥环体系、具有从3至15个碳原子。在某些实施例中，环烷基包含3至10个碳原子。在其他实施例中，环烷基包含5至7个碳原子。环烷基通过单键附接至分子的剩余部分。环烷基是饱和的(即仅含有C-C单键)或部分不饱和的(即含有一个或多个双键)。单环环烷基的实例包括，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在某些实施例中，环烷基包含3至8个碳原子(例如，C3-C8环烷基)。在其他实施例中，环烷基包含3至7个碳原子(例如，C3-C7环烷基)。在其他实施例中，环烷基包含3至6个碳原子(例如，C3-C6环烷基)。在其他实施例中，环烷基包含3至5个碳原子(例如，C3-C5环烷基)。在其他实施例中，环烷基包含3至4个碳原子(例如，C3-C4环烷基)。部分不饱和的环烷基也称为“环烯基”。单环环烯基的实例包括，例如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。多环环烷基包括，例如金刚烷基、降冰片基(即二环[2.2.1]庚烷基)、降冰片烯基、十氢化萘基、7,7-二甲基-二环[2.2.1]庚烷基等。除非说明书中另有具体说明，否则术语“环烷基”旨在包括任选地被一个或多个取代基取代的环烷基基团，这些取代基选自烷基、烯基、炔基、卤基、卤代烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t是1或2)以及-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rb独立地是直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且Rc是直链或支链亚烷基或亚烯基链。
“卤基”或“卤素”是指溴、氯、氟或碘取代基。
“卤代烷基”是指被一个或多个如以上所定义的卤基取代的如以上所定义的烷基基团。
“卤代烷氧基”是指被一个或多个如以上所定义的卤基取代的如以上所定义的烷氧基基团。
“氟烷基”是指被一个或多个如以上所定义的氟基团取代的如以上所定义的烷基基团，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。氟烷基基团的烷基部分如以上对于烷基基团所定义的任选地被取代。
“杂烷基”是指直链或支链的烃链烷基，其不含有不饱和度、具有从1至15个碳原子(例如，C1-C15烷基)、由碳和氢原子以及一个或两个选自O、N和S的杂原子组成，其中氮或硫原子可以任选地被氧化并且氮原子可以被季铵化。该一个或多个杂原子可位于杂烷基的任何位置，包括在杂烷基的剩余部分与其所附接的片段之间。杂烷基通过单键附接至分子的剩余部分。除非说明书中另有具体说明，否则杂烷基任选地被一个或多个以下取代基取代：卤基、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Rf、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-NRaRf、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(其中t是1或2)、-S(O)tORa(其中t是1或2)、-S(O)tRf(其中t是1或2)以及-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且每个Rf独立地是烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“杂环烷基”是指稳定的3-至18-元非芳香族环基团，其包含2至12个碳原子和从1至6个选自氮、氧和硫的杂原子。除非说明书中另有具体说明，否则杂环烷基基团是单环、二环、三环或四环体系，包括稠环、螺环或桥环体系。杂环烷基基团中的杂原子任选地被氧化。一个或多个氮原子(如果存在)任选地被季铵化。杂环烷基基团是部分或完全饱和的。在一些实施例中，杂环烷基通过该一个或多个环上的任何原子附接至分子的剩余部分。此类杂环烷基基团的实例包括但不限于，二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基，2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、噻吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、以及1,1-二氧代-硫代吗啉基。除非说明书中另有具体说明，否则术语“杂环烷基”旨在包括任选地被一个或多个取代基取代的如以上所定义的杂环烷基基团，这些取代基选自烷基、烯基、炔基、卤基、卤代烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t是1或2)以及-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rb独立地是直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且Rc是直链或支链亚烷基或亚烯基链。
“杂芳基”是指衍生自5-至18-元芳香族环基团的基团，其包含1至17个碳原子和从1至6个选自氮、氧和硫的杂原子。如本文所用的，杂芳基基团是单环、二环、三环或四环体系，其中环体系中的至少一个环是完全不饱和的，即根据休克理论，它含有环状、离域的(4n+2)π-电子体系。杂芳基包括稠环或桥环体系。杂芳基基团中的一个或多个杂原子任选地被氧化。一个或多个氮原子(如果存在)任选地被季铵化。杂芳基通过该一个或多个环上的任何原子附接至分子的剩余部分。除非说明书中另有具体说明，否则术语“杂芳基”旨在包括任选地被一个或多个取代基取代的如以上所定义的杂芳基基团，这些取代基选自烷基、烯基、炔基、卤基、卤代烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t是1或2)以及-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rb独立地是直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且Rc是直链或支链亚烷基或亚烯基链。
“N-杂芳基”是指含有至少一个氮的如以上所定义的杂芳基基团，并且其中杂芳基基团至分子的剩余部分的附接点是通过该杂芳基基团中的氮原子。N-杂芳基基团如以上对于杂芳基基团所述任选地被取代。
“C-杂芳基”是指如以上所定义的杂芳基基团，并且其中杂芳基基团至分子的剩余部分的附接点是通过该杂芳基基团中的碳原子。C-杂芳基基团如以上对于杂芳基基团所述任选地被取代。
“杂芳基氧基”是指通过氧原子键合的具有式-O-杂芳基的基团，其中杂芳基是如以上所定义的。
“杂芳基烷基”是指具有式-Rc-杂芳基的基团，其中Rc是如以上所定义的亚烷基链。如果该杂芳基是含氮杂芳基，则该杂芳基任选在氮原子处附接至烷基基团。杂芳基烷基基团的亚烷基链如以上对于亚烷基链所定义的任选地被取代。杂芳基烷基基团的杂芳基部分如以上对于杂芳基基团所定义的任选地被取代。
“杂芳基烷氧基”是指通过氧原子键合的具有式-O-Rc-杂芳基的基团，其中Rc是如以上所定义的亚烷基链。如果该杂芳基是含氮杂芳基，则该杂芳基任选在氮原子处附接至烷基基团。杂芳基烷氧基基团的亚烷基链如以上对于亚烷基链所定义的任选地被取代。杂芳基烷氧基基团的杂芳基部分如以上对于杂芳基基团所定义的任选地被取代。
在一些实施例中，本文所披露的化合物含有一个或多个不对称中心，并且因此产生对映异构体、非对映异构体、以及其他按照绝对立体化学定义为(R)-或(S)-的立体异构形式。除非另有说明，否则本披露旨在考虑本文所披露的化合物的所有立体异构形式。当本文描述的化合物含有烯烃双键时，并且除非另有说明，否则本披露旨在包括E和Z几何异构体(例如顺式或反式)两者。同样，也旨在包括所有可能的异构体以及它们的外消旋和光学纯的形式，以及所有互变异构形式。术语“几何异构体”是指烯烃双键的E或Z几何异构体(例如顺式或反式)。术语“位置异构体”是指围绕中心环的结构异构体，例如围绕苯环的邻、间和对位异构体。
“互变异构体”是指以下分子，其中从分子的一个原子到同一分子的另一个原子的质子转移是可能的。在某些实施例中，本文呈现的化合物作为互变异构体存在。在其中互变异构化是可能的情况下，将存在互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比率取决于若干因素，包括物理状态、温度、溶剂和pH。互变异构平衡的一些实例包括：
“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括当事件或情况发生时的例子和其中事件或情况不发生的例子。例如，“任选地取代的芳基”意指芳基基团被取代或不被取代，并且该描述包括取代的芳基基团和没有取代的芳基基团两者。
“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐二者。本文描述的任何一种化合物的药学上可接受的盐旨在涵盖任何和所有药学上合适的盐形式。本文描述的化合物的优选药学上可接受的盐是药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指保持游离碱的生物有效性和特性的那些盐，它们不是生物学上或以其他方式不希望的，并且是用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等形成的。还包括用有机酸形成的盐，所述有机酸如脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代的烷酸、羟基烷酸、烷二酸、芳香酸、脂肪族和芳香族磺酸等，并且包括例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。因此，示例性盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。还考虑了氨基酸盐，如精氨酸盐、葡糖酸盐和半乳糖醛酸盐(参见例如，Berge S.M.等人,"PharmaceuticalSalts[药用盐],"Journal of Pharmaceutical Science[药物科学杂志],66:1-19(1997))。碱性化合物的酸加成盐通过以下方式制备：使游离碱形式与足够量的所希望的酸接触以产生盐。
“药学上可接受的碱加成盐”是指保持游离酸的生物有效性和特性的那些盐，它们不是生物学上或以其他方式不希望的。这些盐由向游离酸中添加无机碱或有机碱制备。在一些实施例中，药学上可接受的碱加成盐用金属或胺(如碱金属和碱土金属或有机胺)形成。衍生自无机碱的盐包括但不限于，钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下项的盐：伯胺、仲胺和叔胺，取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、N,N-二苄基亚乙基二胺、氯普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、亚乙基二苯胺、N-甲基葡糖胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。参见Berge等人，见上。
如本文所用的，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”或“减轻”或“改善”在本文中可互换使用。这些术语是指获得有益或所希望结果(包括但不限于疗法益处和/或预防益处)的方法。“疗法益处”意指根除或改善正在治疗的潜在障碍。此外，通过根除或改善与潜在障碍相关的一种或多种生理症状获得疗法益处，使得尽管患者仍然患有该潜在障碍，但是在患者中观察到了改善。对于预防益处，将组合物给予有发展特定疾病风险的患者、或报告疾病的一种或多种生理症状的患者，即使尚未作出该疾病的诊断。
化合物
本文描述的具有式(I)或(II)的化合物是ABHD12的调节剂。本文描述的具有式(I)或(II)的化合物、以及包含这些化合物的组合物可用于治疗选自以下的疾病或障碍：神经精神障碍、自体免疫性疾病、神经炎性疾病、神经退行性疾病、和癌症。在一些实施例中，本文描述的具有式(I)或(II)的化合物、以及包含这些化合物的组合物刺激患者的免疫系统以治疗疾病。在一些实施例中，该疾病是传染病。在一些实施例中，该疾病是癌症。
在一些实施例中是一种具有式(I)的化合物：
其中：
每个R1独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6卤代烷基、-C(O)R2、-OR3、和任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、和C1-6卤代烷氧基；
每个R2独立地是C1-6烷基；
每个R3独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、-C1-6烷基-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、苯基、和-C1-6烷基-苯基，其中C3-6环烷基、-C1-6烷基-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、苯基、和-C1-6烷基-苯基任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、和-C(O)OR4；
每个R4独立地是C1-6烷基；并且
n是0、1、2或3；
或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。
在另一个实施例中是一种具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是0、1、或2。在另一个实施例中是一种具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是1、2、或3。在另一个实施例中是一种具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是1或2。在另一个实施例中是一种具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是0。在另一个实施例中是一种具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是1。在另一个实施例中是一种具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是2。在另一个实施例中是一种具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是3。
在另一个实施例中是一种具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是1、2、或3并且每个R1独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6炔基、C1-6卤代烷基、-C(O)R2、-OR3、和任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、和C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是一种具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是1或2并且每个R1独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6炔基、C1-6卤代烷基、-C(O)R2、-OR3、和任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、和C1-6卤代烷氧基。
在另一个实施例中是一种具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是2并且每个R1独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6炔基、C1-6卤代烷基、-C(O)R2、-OR3、和任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、和C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是一种具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是2并且每个R1独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR3、和被1或2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、和C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是一种具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是2并且每个R1独立地选自卤素和C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是一种具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是2并且每个R1独立地选自-Cl和-CF3。在另一个实施例中是一种具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是2并且每个R1独立地选自-F和-CF3。在另一个实施例中是一种具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是2并且每个R1独立地选自卤素和C1-6烷基。在另一个实施例中是一种具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是2并且每个R1独立地选自-Cl和-CH3。在另一个实施例中是一种具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是2并且每个R1独立地选自-F和-CH3。在另一个实施例中是一种具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是2并且每个R1独立地选自卤素和-OR3。在另一个实施例中是一种具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是2，每个R1独立地选自卤素和-OR3，并且R3是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是一种具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是2并且每个R1独立地选自-Cl和-OCF3。在另一个实施例中是一种具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是2并且每个R1独立地选自-F和-OCF3。在另一个实施例中是一种具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是2，每个R1独立地选自卤素和-OR3，并且R3是任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、和C(O)OR4。在另一个实施例中是一种具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是2，每个R1独立地选自卤素和-OR3，并且R3是任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-6卤代烷基、和C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是一种具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是2，每个R1独立地选自卤素和-OR3，并且R3是被1或2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-6卤代烷基、和C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是一种具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是2，每个R1独立地选自卤素和-OR3，并且R3是被2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-6卤代烷基、和C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是一种具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是2，每个R1独立地选自卤素和-OR3，并且R3是被1个选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-6卤代烷基、和C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是一种具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是2，每个R1独立地选自卤素和-OR3，并且R3是任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代的-C1-6烷基-苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、和C(O)OR4。在另一个实施例中是一种具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是2，每个R1独立地选自卤素和-OR3，并且R3是任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代的-C1-6烷基-苯基：卤素、C1-6卤代烷基、和C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是一种具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是2，每个R1独立地选自卤素和-OR3，并且R3是被1或2个独立地选自以下的取代基取代的-C1-6烷基-苯基：卤素、C1-6卤代烷基、和C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是一种具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是2，每个R1独立地选自卤素和-OR3，并且R3是被2个独立地选自以下的取代基取代的-C1-6烷基-苯基：卤素、C1-6卤代烷基、和C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是一种具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是2，每个R1独立地选自卤素和-OR3，并且R3是被1个选自以下的取代基取代的-C1-6烷基-苯基：卤素、C1-6卤代烷基、和C1-6卤代烷氧基。
在另一个实施例中是一种具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是1并且R1选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6炔基、C1-6卤代烷基、-C(O)R2、-OR3、和任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、和C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是一种具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是1并且R1选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR3、和被1或2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、和C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是一种具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是1并且R1是卤素。在另一个实施例中是一种具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是1并且R1是-Cl。在另一个实施例中是一种具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是1并且R1是-F。在另一个实施例中是一种具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是1并且R1是C1-6烷基。在另一个实施例中是一种具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是1并且R1是-CH3。在另一个实施例中是一种具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是1并且R1是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是一种具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是1并且R1是-CF3。在另一个实施例中是一种具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是1并且R1是-OR3。在另一个实施例中是一种具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是1，R1是-OR3，并且R3是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是一种具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是1并且R1是-OCF3。在另一个实施例中是一种具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是1，R1是-OR3，并且R3是任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、和C(O)OR4。在另一个实施例中是一种具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是1，R1是-OR3，并且R3是任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-6卤代烷基、和C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是一种具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是1，R1是-OR3，并且R3是被1或2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-6卤代烷基、和C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是一种具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是1，R1是-OR3，并且R3是被2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-6卤代烷基、和C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是一种具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是1，R1是-OR3，并且R3是被1个选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-6卤代烷基、和C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是一种具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是1，R1是-OR3，并且R3是任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代的-C1-6烷基-苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、和C(O)OR4。在另一个实施例中是一种具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是1，R1是-OR3，并且R3是任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代的-C1-6烷基-苯基：卤素、C1-6卤代烷基、和C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是一种具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是1，R1是-OR3，并且R3是被1或2个独立地选自以下的取代基取代的-C1-6烷基-苯基：卤素、C1-6卤代烷基、和C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是一种具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是1，R1是-OR3，并且R3是被2个独立地选自以下的取代基取代的-C1-6烷基-苯基：卤素、C1-6卤代烷基、和C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是一种具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是1，R1是-OR3，并且R3是被1个选自以下的取代基取代的-C1-6烷基-苯基：卤素、C1-6卤代烷基、和C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是一种具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是1并且R1是任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、和C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是一种具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是1并且R1是被1或2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、和C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是一种具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是1并且R1是被1个选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、和C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是一种具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是1并且R1是被2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、和C1-6卤代烷氧基。
在一些实施例中是一种具有式(II)的化合物：
其中：
每个R1独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6卤代烷基、-C(O)R2、-OR3、和任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、和C1-6卤代烷氧基；
每个R2独立地是C1-6烷基；
每个R3独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、-C1-6烷基-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、苯基、和-C1-6烷基-苯基，其中C3-6环烷基、-C1-6烷基-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、苯基、和-C1-6烷基-苯基任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、和-C(O)OR4；
每个R4独立地是C1-6烷基；
R5选自卤素、-CN、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6卤代烷基、-C(O)R2、-OR3、和任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、和C1-6卤代烷氧基；并且
n是0、1、2或3；
或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。
在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R5选自卤素、-CN、C1-6炔基、C1-6卤代烷基、-C(O)R2、-OR3、和任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、和C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R5选自卤素、C1-6卤代烷基、-OR3、和被1或2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、和C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R5是卤素。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R5是-Cl。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R5是-F。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R5是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R5是-CF3。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R5是-OR3。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R5是-OR3并且R3是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R5是-OCF3。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R5是-OR3并且R3是任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、和C(O)OR4。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R5是-OR3并且R3是任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-6卤代烷基、和C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R5是-OR3并且R3是被1或2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-6卤代烷基、和C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R5是-OR3并且R3是被2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-6卤代烷基、和C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R5是-OR3并且R3是被1个选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-6卤代烷基、和C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R5是-OR3并且R3是任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代的-C1-6烷基-苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、和C(O)OR4。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，R5是-OR3并且R3是任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代的-C1-6烷基-苯基：卤素、C1-6卤代烷基、和C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R5是-OR3并且R3是被1或2个独立地选自以下的取代基取代的-C1-6烷基-苯基：卤素、C1-6卤代烷基、和C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R5是-OR3并且R3是被2个独立地选自以下的取代基取代的-C1-6烷基-苯基：卤素、C1-6卤代烷基、和C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R5是-OR3并且R3是被1个选自以下的取代基取代的-C1-6烷基-苯基：卤素、C1-6卤代烷基、和C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R5是任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、和C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R5是被1或2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、和C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R5是被1个选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、和C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R5是被2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、和C1-6卤代烷氧基。
在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是0、1、或2。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是1、2、或3。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是1或2。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是0。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是1。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是2。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是3。
在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是1、2、或3并且每个R1独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6炔基、C1-6卤代烷基、-C(O)R2、-OR3、和任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、和C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是1或2并且每个R1独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6炔基、C1-6卤代烷基、-C(O)R2、-OR3、和任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、和C1-6卤代烷氧基。
在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是2并且每个R1独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6炔基、C1-6卤代烷基、-C(O)R2、-OR3、和任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、和C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是2并且每个R1独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR3、和被1或2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、和C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是2并且每个R1独立地选自卤素和C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是2并且每个R1独立地选自-Cl和-CF3。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是2并且每个R1独立地选自-F和-CF3。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是2并且每个R1独立地选自卤素和C1-6烷基。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是2并且每个R1独立地选自-Cl和-CH3。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是2并且每个R1独立地选自-F和-CH3。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是2并且每个R1独立地选自卤素和-OR3。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是2，每个R1独立地选自卤素和-OR3，并且R3是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是2并且每个R1独立地选自-Cl和-OCF3。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是2并且每个R1独立地选自-F和-OCF3。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是2，每个R1独立地选自卤素和-OR3，并且R3是任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、和C(O)OR4。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是2，每个R1独立地选自卤素和-OR3，并且R3是任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-6卤代烷基、和C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是2，每个R1独立地选自卤素和-OR3，并且R3是被1或2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-6卤代烷基、和C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是2，每个R1独立地选自卤素和-OR3，并且R3是被2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-6卤代烷基、和C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是2，每个R1独立地选自卤素和-OR3，并且R3是被1个选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-6卤代烷基、和C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是2，每个R1独立地选自卤素和-OR3，并且R3是任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代的-C1-6烷基-苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、和C(O)OR4。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是2，每个R1独立地选自卤素和-OR3，并且R3是任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代的-C1-6烷基-苯基：卤素、C1-6卤代烷基、和C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是2，每个R1独立地选自卤素和-OR3，并且R3是被1或2个独立地选自以下的取代基取代的-C1-6烷基-苯基：卤素、C1-6卤代烷基、和C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是2，每个R1独立地选自卤素和-OR3，并且R3是被2个独立地选自以下的取代基取代的-C1-6烷基-苯基：卤素、C1-6卤代烷基、和C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是2，每个R1独立地选自卤素和-OR3，并且R3是被1个选自以下的取代基取代的-C1-6烷基-苯基：卤素、C1-6卤代烷基、和C1-6卤代烷氧基。
在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是1并且R1选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6炔基、C1-6卤代烷基、-C(O)R2、-OR3、和任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、和C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是1并且R1选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR3、和被1或2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、和C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是1并且R1是卤素。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是1并且R1是-Cl。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是1并且R1是-F。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是1并且R1是C1-6烷基。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是1并且R1是-CH3。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是1并且R1是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是1并且R1是-CF3。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是1并且R1是-OR3。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是1，R1是-OR3，并且R3是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是1并且R1是-OCF3。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是1，R1是-OR3，并且R3是任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、和C(O)OR4。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是1，R1是-OR3，并且R3是任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-6卤代烷基、和C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是1，R1是-OR3，并且R3是被1或2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-6卤代烷基、和C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是1，R1是-OR3，并且R3是被2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-6卤代烷基、和C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是1，R1是-OR3，并且R3是被1个选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-6卤代烷基、和C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是1，R1是-OR3，并且R3是任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代的-C1-6烷基-苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、和C(O)OR4。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是1，R1是-OR3，并且R3是任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代的-C1-6烷基-苯基：卤素、C1-6卤代烷基、和C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是1，R1是-OR3，并且R3是被1或2个独立地选自以下的取代基取代的-C1-6烷基-苯基：卤素、C1-6卤代烷基、和C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是1，R1是-OR3，并且R3是被2个独立地选自以下的取代基取代的-C1-6烷基-苯基：卤素、C1-6卤代烷基、和C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是1，R1是-OR3，并且R3是被1个选自以下的取代基取代的-C1-6烷基-苯基：卤素、C1-6卤代烷基、和C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是1并且R1是任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、和C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是1并且R1是被1或2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、和C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是1并且R1是被1个选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、和C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是一种具有式(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，n是1并且R1是被2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、和C1-6卤代烷氧基。
本文提供的另外的实施例包括上述一个或多个具体实施例的组合。
在一些实施例中，本文披露的化合物选自：
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或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本文披露的化合物选自：
或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。
化合物的制备
本文描述的反应中使用的化合物是根据有机合成技术从可商购的化学品和/或从化学文献中描述的化合物开始制造的。“可商购的化学品”是从标准商业来源获得的，所述来源包括Acros有机物公司(Acros Organics)(赫尔，比利时(Geel，Belgium))、奥德里奇化学公司(Aldrich Chemical)(密尔沃基，威斯康辛州，包括西格玛化学公司(SigmaChemical)和Fluka公司)，Apin化学品有限公司(Apin Chemicals Ltd.)(米尔顿公园(Milton Park)，英国)、方舟制药公司(Ark Pharm,Inc.)(利伯蒂维尔，伊利诺伊州)、Avocado研究公司(Avocado Research)(兰开夏郡，英国)、BDH公司(多伦多，加拿大)、百奥奈特公司(Bionet)(康沃尔，英国)、Chemservice公司(威彻斯特，宾夕法尼亚州)、Combi-blocks公司(圣地亚哥，加利福尼州)、新月化学公司(Crescent Chemical Co.)(哈帕克，纽约州)、eMolecules公司(圣地亚哥，加利福尼州)、飞世尔科技公司(Fisher ScientificCo.)(匹兹堡，宾夕法尼亚州)、费森斯化学品公司(Fisons Chemicals)(莱斯特郡，英国)、前沿科学公司(Frontier Scientific)(洛根，犹他州)、ICN生物医学公司(ICNBiomedicals,Inc.)(科斯塔梅萨，加利福尼州)、关键有机物公司(Key Organics)(康沃尔，英国)、Lancaster合成公司(Lancaster Synthesis)(温德姆，新罕布什尔州)、Matrix科学公司(Matrix Scientific)(哥伦比亚，南卡罗来纳州)、梅布里奇化工有限公司(MaybridgeChemical Co.Ltd.)(康沃尔，英国)、帕里什化学公司(Parish Chemical Co.)(奥瑞姆，犹他州)、Pfaltz&Bauer公司(沃特伯里(Waterbury)，CN)、Polyorganix公司(休斯顿，得克萨斯州)、皮尔斯化学公司(Pierce Chemical Co.)(罗克福德，伊利诺伊州)、莱茵集团(Riedel de Haen AG)(汉诺威，德国)、瑞安科技公司(Ryan Scientific,Inc.)(芒特普莱森特，南卡罗来纳州)、光谱化学品公司(Spectrum Chemicals)(加迪纳，加利福尼州)、Sundia Meditech公司(上海，中国)、TCI美国公司(波特兰，奥勒冈州)、环球化学公司(Trans World Chemicals,Inc.)(罗克维尔，马里兰州)、以及无锡(WuXi)(上海，中国)。
详述了可用于制备本文描述的化合物的反应物的合成，或提供了描述该制备的文章的参考文献的合适的参考书和论文包括例如，"Synthetic Organic Chemistry[合成有机化学]",John Wiley&Sons,Inc.,New York[约翰威利父子公司，纽约]；S.R.Sandler等人,"Organic Functional Group Preparations[有机官能团制备],"第二版,AcademicPress,New York[学术出版社，纽约],1983；H.O.House,"Modern Synthetic Reactions[现代合成反应]",第二版,W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.[W.A.Benjamin公司，门洛帕克，加利福尼亚州]1972；T.L.Gilchrist,"Heterocyclic Chemistry[杂环化学]",第二版,John Wiley&Sons,New York[约翰威利父子公司，纽约],1992；J.March,"AdvancedOrganic Chemistry:Reactions,Mechanisms and Structure[高等有机化学：反应、机制和结构]",第4版,Wiley-Interscience,New York[威利-Interscience出版社，纽约],1992。详述了可用于制备本文描述的化合物的反应物的合成，或提供了描述该制备的文章的参考文献的另外合适的参考书和论文包括例如，Fuhrhop,J.和Penzlin G."OrganicSynthesis:Concepts,Methods,Starting Materials[有机合成：概念、方法、起始材料]",Second,Revised and Enlarged Edition[第二修订和增补版](1994)John Wiley&Sons[约翰威利父子公司]ISBN:3-527-29074-5；Hoffman,R.V."Organic Chemistry,AnIntermediate Text[有机化学，中间文本]"(1996)Oxford University Press[牛津大学出版社]，ISBN 0-19-509618-5；Larock,R.C."Comprehensive Organic Transformations:AGuide to Functional Group Preparations[综合有机转化：官能团制备指南]"第二版(1999)Wiley-VCH[威利-VCH出版社],ISBN:0-471-19031-4；March,J."Advanced OrganicChemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure[高等有机化学：反应、机制和结构]"第四版(1992)John Wiley&Sons[约翰威利父子公司],ISBN:0-471-60180-2；Otera,J.(编辑)"Modern Carbonyl Chemistry[现代羰基化学]"(2000)Wiley-VCH[威利-VCH出版社],ISBN:3-527-29871-1；Patai,S."Patai's 1992 Guide to the Chemistry of FunctionalGroups[帕泰的1992年官能团化学指南]"(1992)Interscience ISBN:0-471-93022-9；Solomons,T.W.G."Organic Chemistry[有机化学]"第七版(2000)John Wiley&Sons[约翰威利父子公司],ISBN:0-471-19095-0；Stowell,J.C.,"Intermediate Organic Chemistry[中间体有机化学]"第二版(1993)Wiley-Interscience[威利-Interscience出版社],ISBN:0-471-57456-2；"Industrial Organic Chemicals:Starting Materials andIntermediates:An Ullmann's Encyclopedia[工业有机化学品：起始材料和中间体：乌尔曼百科全书]"(1999)John Wiley&Sons[约翰威利父子公司],ISBN:3-527-29645-X，8卷；"Organic Reactions[有机反应]"(1942-2000)John Wiley&Sons[约翰威利父子公司]，超过55卷；以及"Chemistry of Functional Groups[官能团化学]"John Wiley&Sons[约翰威利父子公司]，73卷。
特定的和类似的反应物也通过美国化学学会化学文摘服务编制的已知化学品索引来识别，这些索引在大多数公共图书馆和大学图书馆，以及通过在线数据库(华盛顿特区的美国化学学会(the American Chemical Society,Washington,D.C.))可得。在目录中已知但不可商购的化学品任选地由定制化学品合成公司制备，其中许多标准化学品供应公司(例如上面列出的那些)提供定制合成服务。本文描述的化合物的药用盐的制备和选择的参考文献是P.H.Stahl&C.G.Wermuth“Handbook of Pharmaceutical Salts[药用盐手册]”,Verlag Helvetica Chimica Acta,苏黎世,2002。
本文所披露的化合物的另外的形式
异构体
此外，在一些实施例中，本文描述的化合物作为几何异构体存在。在一些实施例中，本文描述的化合物具有一个或多个双键。本文呈现的化合物包括所有顺式(cis)、反式(trans)、顺(syn)、反(anti)、异侧(entgegen)(E)和同侧(zusammen)(Z)异构体及其相应的混合物。在一些情况下，化合物作为互变异构体存在。本文描述的化合物包括在本文描述的式内的所有可能的互变异构体。在一些情况下，本文描述的化合物具有一个或多个手性中心，并且每个中心以R构型或S构型存在。本文描述的化合物包括所有非对映异构体、对映异构体和差向异构体形式及其相应的混合物。在本文提供的化合物和方法的另外的实施例中，由单一制备步骤、组合或相互转化产生的对映异构体和/或非对映异构体的混合物可用于本文描述的应用中。在一些实施例中，本文描述的化合物通过外消旋混合物的手性色谱拆分制备为光学纯的对映异构体。在一些实施例中，通过使化合物的外消旋混合物与光学活性拆分剂反应形成一对非对映异构体化合物，分离非对映异构体并回收光学纯的对映异构体，将本文描述的化合物制备为它们独立的立体异构体。在一些实施例中，可离解的络合物是优选的(例如，结晶的非对映异构体盐)。在一些实施例中，非对映异构体具有不同的物理特性(例如熔点、沸点、溶解度、反应性等)并通过利用这些不同而被分离。在一些实施例中，非对映异构体通过手性色谱法，或者优选地，通过基于溶解度差异的分离/拆分技术分离。在一些实施例中，然后通过任何不导致外消旋的实际手段，将光学纯的对映异构体与拆分剂一起回收。
标记化合物
在一些实施例中，本文描述的化合物以它们的同位素-标记形式存在。在一些实施例中，本文所披露的方法包括通过给予此类同位素-标记的化合物来治疗疾病的方法。在一些实施例中，本文所披露的方法包括通过给予此类同位素-标记的化合物(作为药物组合物)来治疗疾病的方法。因此，在一些实施例中，本文所披露的化合物包括同位素-标记的化合物，其与本文列举的那些相同，但除了以下事实：一个或多个原子被具有不同于自然界中通常发现的原子量或质量数的原子量或质量数的原子所替代。结合到本文描述的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、和36Cl。本文描述的化合物及其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物或衍生物(含有前述同位素和/或其他原子的其他同位素)都在本发明的范围内。某些同位素-标记的化合物，例如结合了放射性同位素(如3H和14C)的那些，可用于药物和/或底物组织分布测定。含氚的(即3H)和碳-14(即14C)同位素因其易于制备和可检测而特别优选。此外，用重同位素如氘(即2H)取代产生了由更高的代谢稳定性产生的某些疗法优势，例如体内半衰期增加或剂量要求降低。在一些实施例中，同位素标记的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物或衍生物通过任何合适的方法制备。
在一些实施例中，本文描述的化合物通过其他手段进行标记，包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记、或化学发光标记。
药学上可接受的盐
在一些实施例中，本文描述的化合物作为它们的药学上可接受的盐存在。在一些实施例中，本文所披露的方法包括通过给予此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。在一些实施例中，本文所披露的方法包括通过给予此类药学上可接受的盐(作为药物组合物)来治疗疾病的方法。
在一些实施例中，本文描述的化合物具有酸性或碱性基团，并且因此与许多无机碱或有机碱以及无机酸和有机酸中的任何一种反应，形成药学上可接受的盐。在一些实施例中，这些盐在本文描述的化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过使呈其游离形式的经纯化的化合物与合适的酸或碱单独反应，并分离如此形成的盐制备。
溶剂化物
在一些实施例中，本文描述的化合物作为溶剂化物存在。在一些实施例中是通过给予此类溶剂化物来治疗疾病的方法。本文进一步描述了通过给予此类溶剂化物(作为药物组合物)来治疗疾病的方法。
溶剂化物含有化学计量或非化学计量量的溶剂，并且在一些实施例中，在用药学上可接受的溶剂(如水、乙醇等)的结晶过程期间形成。当溶剂是水时形成水合物，或者当溶剂是醇时形成醇化物。本文描述的化合物的溶剂化物在本文描述的过程期间方便地制备或形成。仅举例而言，本文描述的化合物的水合物通过使用有机溶剂(包括但不限于二噁烷、四氢呋喃或MeOH)从水性/有机溶剂混合物中重结晶来方便地制备。此外，本文提供的化合物以未溶剂化和溶剂化的形式存在。通常，为了本文提供的化合物和方法的目的，溶剂化的形式被认为等同于未溶剂化的形式。
药物组合物
在某些实施例中，本文描述的具有式(I)或(II)的化合物作为纯化学品给予。在一些实施例中，将本文描述的具有式(I)或(II)的化合物与在所选给予路径和标准药学实践(如例如在Remington:The Science and Practice of Pharmacy[药学科学与实践](Gennaro,第21版Mack Pub公司,伊斯顿,宾夕法尼亚州(2005))中所述)的基础上选择的药学上合适的或可接受的载体(在本文中也称为药学上合适的(或可接受的)赋形剂、生理学上合适的(或可接受的)赋形剂、或生理学上合适的(或可接受的)载体)组合。
因此，本文提供了一种药物组合物，其包含至少一种本文描述的具有式(I)或(II)的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、或N-氧化物，连同一种或多种药学上可接受的载体。如果载体与组合物的其他成分相容并且对组合物的接受者(即受试者)无害，则一种或多种载体(或一种或多种赋形剂)是可接受的或合适的。
一个实施例提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和具有式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐。
另一个实施例提供了一种药物组合物，其基本上由药学上可接受的赋形剂和具有式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐组成。
一个实施例提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和具有式(II)的化合物、或其药学上可接受的盐。
另一个实施例提供了一种药物组合物，其基本上由药学上可接受的赋形剂和具有式(II)的化合物、或其药学上可接受的盐组成。
在某些实施例中，本文描述的具有式(I)或(II)的化合物是基本上纯的，因为它含有小于约5％、或小于约1％、或小于约0.1％的其他有机小分子，如例如在合成方法的一个或多个步骤中产生的污染中间体或副产物。
这些配制品包括适用于经口、直肠、局部、颊、肠外(例如皮下、肌内、皮内或静脉内)、阴道、眼或气雾剂给予的那些，尽管在任何给定情况下最合适的给予形式将取决于所治疗状况的程度和严重性以及所使用的具体化合物的性质。例如，所披露的组合物被配制成单位剂量，和/或被配制用于经口或皮下给予。
示例性药物组合物以药物制剂的形式使用，例如以固体、半固体或液体形式使用，其包括一种或多种所披露的化合物(作为活性成分，呈与适用于外部、肠内或肠外应用的有机或无机载体或赋形剂的混合物)。在一些实施例中，将活性成分例如与用于片剂、丸剂、胶囊、栓剂、溶液、乳剂、悬浮液、以及任何其他适合使用的形式的通常无毒的、药学上可接受的载体配混。活性目标化合物以足以对疾病的进展或状况产生所需效果的量包含于药物组合物中。
在用于制备固体组合物(如片剂)的一些实施例中，将主要活性成分与药物载体，例如常规压片成分(如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)，以及其他药物稀释剂(例如水)混合，以形成含有所披露的化合物或其无毒药学上可接受的盐的均匀混合物的固体预制剂组合物。当将这些预制剂组合物称为均匀的时，意指活性成分均匀地分散在整个组合物中，使得组合物易于细分为同等有效的单位剂型，如片剂、丸剂和胶囊。
在用于口服给予的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖衣丸、粉剂、颗粒剂等)中，将主题组合物与一种或多种药学上可接受的载体(如柠檬酸钠或磷酸二钙)，和/或以下的任何一种混合：(1)填充剂或增量剂，例如淀粉、纤维素、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、和/或硅酸；(2)粘合剂，例如像羧甲基纤维素、羟丙甲纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，如甘油；(4)崩解剂，如交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠、琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐、以及碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，如石蜡；(6)吸收促进剂，如季铵化合物；(7)润湿剂，例如像多库酯钠、鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、及其混合物；以及(10)着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，在一些实施例中，组合物包含缓冲剂。在一些实施例中，相似类型的固体组合物也用作软填充和硬填充的明胶胶囊中的填充剂，所述胶囊使用如乳糖(lactose或milk sugars)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂。
在一些实施例中，片剂通过压缩或模制、任选地用一种或多种辅助成分制成。在一些实施例中，使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，淀粉乙醇酸钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂制备压缩片剂。在一些实施例中，模制片剂通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂弄湿的主题组合物的混合物来制备。在一些实施例中，片剂和其他固体剂型(如糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂)被刻痕或制备有包衣和壳(如肠溶包衣和其他包衣)。
用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液，以及粉剂。用于口服给予的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了主题组合物之外，在一些实施例中，液体剂型含有惰性稀释剂(如像水或其他溶剂)，增溶剂和乳化剂(如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇)，油(任选地棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)，甘油，四氢呋喃醇，聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，环糊精及其混合物。
在一些实施例中，除了主题组合物之外，悬浮液还含有悬浮剂，例如像乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminummetahydroxide)、膨润土、琼脂、黄蓍胶、及其混合物。
在一些实施例中，用于直肠或阴道给予的配制品以栓剂的形式呈现，该栓剂通过将主题组合物与一种或多种合适的非刺激性赋形剂或载体(包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸盐)混合来制备，并且在室温下是固体，但在体温下是液体，并且因此将在体腔中融化并释放活性剂。
用于主题组合物经皮给予的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、溶液、贴片和吸入剂。在一些实施例中，将活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体混合，并根据需要与任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
在一些实施例中，除了主题组合物之外，软膏、糊剂、乳膏和凝胶还含有赋形剂，如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或它们的混合物。
在一些实施例中，除了主题组合物之外，粉剂和喷雾剂还含有赋形剂，如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉剂，或这些物质的混合物。在一些实施例中，喷雾剂另外含有常规推进剂，如氯氟烃和挥发性未取代烃，如丁烷和丙烷。
在一些实施例中，本文描述的化合物被配制成用于经眼给予的滴眼剂。
本文所披露的组合物和化合物可替代地通过气雾剂给予。这是通过制备含有该化合物的水性气雾剂、脂质体制剂或固体颗粒来实现的。在一些实施例中，使用非水性(例如碳氟化合物推进剂)悬浮液。在一些实施例中，使用声波雾化器，因为它们使试剂暴露于剪切下最小化，该剪切导致包含在主题组合物中的化合物降解。通常，水性气雾剂是通过配制主题组合物连同常规药学上可接受的载体和稳定剂的水溶液或悬浮液制备的。载体和稳定剂随具体主题组合物的要求而变化，但典型地包括非离子表面活性剂(吐温(Tweens)、普朗尼克(Pluronics)、或聚乙二醇)、无害蛋白质(像血清白蛋白)、脱水山梨糖醇酯、油酸、卵磷脂、和氨基酸(如甘氨酸)、缓冲液、盐、糖或糖醇。气雾剂通常由等渗溶液制备。
适用于肠外给予的药物组合物包含与一种或多种药学上可接受的无菌等渗水溶液或非水溶液、分散体、悬浮液或乳剂、或无菌粉剂组合的主题组合物，所述无菌粉剂就在使用前现被重构为无菌可注射溶液或分散体，在一些实施例中，所述无菌可注射溶液或分散体含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、溶质(使配制品与预期接受者的血液等渗)或悬浮剂或增稠剂。
药物组合物中使用的合适的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适的混合物、植物油(如橄榄油)、和可注射的有机酯(如油酸乙酯)以及环糊精。例如通过使用包衣材料(如卵磷脂)，通过维持所需的粒度(在分散体的情况下)和通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。
还考虑了肠内药物配制品，其包括所披露的化合物、肠溶性材料、及其药学上可接受的载体或赋形剂。肠溶性材料是指基本上不溶于胃的酸性环境，并且在特定pH下主要溶于肠液的聚合物。小肠是在胃与大肠之间的胃肠道(消化道)部分，并且包括十二指肠、空肠和回肠。十二指肠的pH为约5.5，空肠的pH为约6.5并且回肠末端的pH为约7.5。因此，肠溶性材料是不溶的，例如直至约5.0、约5.2、约5.4、约5.6、约5.8、约6.0、约6.2、约6.4、约6.6、约6.8、约7.0、约7.2、约7.4、约7.6、约7.8、约8.0、约8.2、约8.4、约8.6、约8.8、约9.0、约9.2、约9.4、约9.6、约9.8、或约10.0的pH。示例性肠溶性材料包括乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)，邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(HPMCP)，聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)，乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素(HPMCAS)，乙酸偏苯三酸纤维素、琥珀酸羟丙甲纤维素，乙酸琥珀酸纤维素，乙酸六氢邻苯二甲酸纤维素，丙酸邻苯二甲酸纤维素，乙酸马来酸纤维素，乙酸丁酸纤维素，乙酸丙酸纤维素，甲基甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物，甲基乙烯基醚和马来酸酐的共聚物(Gantrez ES系列)，甲基丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯三甲铵丙烯酸乙酯共聚物，天然树脂(如玉米蛋白、虫胶和柯巴松脂(copal collophorium))，以及若干可商购的肠溶性分散体系(例如，Eudragit L30D55、Eudragit FS30D、Eudragit L100、Eudragit S100、Kollicoat EMM30D、Estacryl 30D、Coateric、以及Aquateric)。以上材料的每一种的溶解度是已知的，或是易于在体外可测定的。
包含至少一种本文描述的具有式(I)或(II)的化合物的组合物的剂量根据患者(例如人)的状况，即疾病的阶段、总体健康状态、年龄和其他因素而不同。
药物组合物以适合待治疗(或预防)的疾病的方式给予。给予的适当的剂量和合适的持续时间和频率将由如患者的状况、患者疾病的类型和严重性、活性成分的具体形式以及给予方法的此类因素决定。通常，适当的剂量和治疗方案提供足以提供疗法和/或预防益处(例如，改善的临床结果，如更频繁的完全或部分缓解，或更长的无疾病和/或整体存活，或症状严重性的减轻)的量的一种或多种组合物。最佳剂量通常使用实验模型和/或临床试验来确定。在一些实施例中，最佳剂量取决于患者的体质量、重量或血容量。
口服剂量典型地范围从约1.0mg至约1000mg，每天1至4次或更多次。
方法
本文披露了调节ABHD12活性的方法。考虑的方法例如包括将所述酶暴露于本文描述的化合物。在一些实施例中，通过一种或多种前述方法使用的化合物是本文描述的属、亚属或特定化合物中的一种，如具有式(I)或(II)的化合物。在一些实施例中，本文提供了具有式(I)或(II)的化合物，其中该化合物是ABHD12抑制剂。在一些实施例中，本文提供了具有式(I)或(II)的化合物，其中该化合物是选择性ABHD12抑制剂。本文描述的化合物调节或抑制ABHD12的能力通过本领域已知的和/或本文描述的程序来评估。本披露的另一方面提供了治疗患者的与ABHD12表达或活性相关的疾病的方法。在一些实施例中，本文提供了具有式(I)或(II)的化合物，其中与抑制其他丝氨酸水解酶相比，该化合物在抑制ABHD12方面具有选择性。在一些实施例中，本文提供了具有式(I)或(II)的化合物，其中与抑制其他丝氨酸水解酶相比，该化合物在抑制ABHD12方面具有10、100或1000倍的选择性。
在另一个实施例中是一种治疗有需要的患者的疾病或障碍的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文所述的具有式(I)或(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、或药学上可接受的盐，其中该疾病或障碍是神经精神障碍、自体免疫性疾病、神经炎性疾病、神经退行性疾病、或癌症。在另一个实施例中是一种治疗有需要的患者的神经精神障碍的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文描述的具有式(I)或(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、或药学上可接受的盐。在另一个实施例中是一种治疗有需要的患者的自体免疫性疾病的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文描述的具有式(I)或(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、或药学上可接受的盐。在另一个实施例中是一种治疗有需要的患者的神经炎性疾病的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文描述的具有式(I)或(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、或药学上可接受的盐。在另一个实施例中是一种治疗有需要的患者的神经退行性疾病的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文描述的具有式(I)或(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、或药学上可接受的盐。在另一个实施例中是一种治疗有需要的患者的癌症的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文描述的具有式(I)或(II)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、或药学上可接受的盐。
在另一个实施例中是一种治疗有需要的患者的癌症的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的具有式(I)或(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中该化合物是免疫治疗剂。
在一些实施例中，本文描述的具有式(I)或(II)的化合物刺激患者的免疫系统以治疗疾病。在一些实施例中是一种治疗有需要的患者的疾病的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的具有式(I)或(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中给予该化合物刺激了该患者的免疫系统。在另一个实施例中是一种治疗有需要的患者的癌症的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的具有式(I)或(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中给予该化合物刺激了该患者的免疫系统。在另一个实施例中是一种治疗有需要的患者的癌症的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的具有式(I)或(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中给予该化合物引发免疫反应。
在另一个实施例中是一种治疗有需要的患者的传染病的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的具有式(I)或(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中该化合物是免疫治疗剂。
在另一个实施例中是一种治疗有需要的患者的传染病的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的具有式(I)或(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中给予该化合物刺激了该患者的免疫系统。在另一个实施例中是一种治疗有需要的患者的传染病的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的具有式(I)或(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中给予该化合物刺激了该患者的免疫系统。在另一个实施例中是一种治疗有需要的患者的传染病的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的具有式(I)或(II)的化合物，或其溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中给予该化合物引发免疫反应。
在某些实施例中，通过一种或多种前述方法使用的所披露的化合物是本文描述的属、亚属或特定化合物中的一种，如具有式(I)或(II)的化合物。
将所披露的化合物以将提供最佳药物功效的剂量给予需要这种治疗的患者(动物和人)。应当理解，在任何具体应用中使用所需的剂量将因患者而变，不仅随所选择的具体化合物或组合物而变，还随给予路径、被治疗状况的性质、患者的年龄和状况、患者随后遵循的并行用药或特殊饮食、以及其他因素而变，适当的剂量最终由主治医生决定。为了治疗上述临床状况和疾病，本文所披露的所考虑的化合物以含有常规无毒药学上可接受的载体、佐剂和媒介物的剂量单位配制品口服、皮下、局部、肠外、通过吸入喷雾或直肠给予。肠外给予包括皮下注射、静脉注射或肌肉注射或输注技术。
本文还考虑了组合疗法，例如，共给予所披露的化合物和另外的活性剂，作为旨在由这些治疗剂的共同作用提供有益效果的特定治疗方案的一部分。该组合的有益效果包括但不限于由治疗剂组合产生的药代动力学或药效动力学共同作用。这些治疗剂以组合给予典型地在限定的时间段(通常是几周、几个月或几年，取决于所选择的组合)内进行。组合疗法旨在涵盖以顺序方式给予多种治疗剂，即其中每种治疗剂在不同的时间给予，以及以基本上同时的方式给予这些治疗剂或这些治疗剂中的至少两种。
基本上同时给予是例如通过给予受试者单一配制品或组合物(例如，具有固定比例的每种治疗剂的片剂或胶囊)，或多个每种治疗剂的单一配制品(例如胶囊)来实现的。每种治疗剂的顺序或基本上同时给予通过任何适当的路径实现，所述路径包括但不限于口服路径、静脉路径、肌内路径和通过黏膜组织的直接吸收。治疗剂通过相同的路径或不同的路径给予。例如，所选组合的第一种治疗剂通过静脉注射给予，而该组合的其他治疗剂口服给予。可替代地，例如，所有治疗剂口服给予或所有治疗剂通过静脉注射给予。
组合疗法还涵盖将如上述治疗剂与其他生物活性成分和非药物疗法进一步组合给予。当组合疗法进一步包括非药物治疗时，该非药物治疗在任何合适的时间进行，只要获得来自治疗剂和非药物治疗的组合的共同作用的有益效果。例如，在适当的情况下，当将非药物治疗暂时从治疗剂的给予中除去时，可能几天或甚至几周，仍然获得有益效果。
将组合的组分同时或依次给予患者。将理解，这些组分存在于相同的药学上可接受的载体中，并且因此，被同时给予。可替代地，活性成分存在于单独的药物载体中，如被同时或依次给予的常规口服剂型。
以下实例仅作为各种实施例的说明而提供，并且不应被解释为以任何方式限制本发明。
实例
缩写列表
如上所用的，并且在本发明的整个描述中，除非另有说明，否则以下缩写应理解为具有以下含义：
ACN或MeCN 乙腈
Bn 苄基
BOC或Boc 氨基甲酸叔丁酯
CDI 1,1'-羰基二咪唑
Cy 环己基
DCE 二氯乙烷(ClCH2CH2Cl)
DCM 二氯甲烷(CH2Cl2)
DIPEA或DIEA 二异丙基乙胺
DMAP 4-(N,N-二甲基氨基)吡啶
DMF 二甲基甲酰胺
DMA N,N-二甲基乙酰胺
DMSO 二甲亚砜
equiv 当量
Et 乙基
EtOH 乙醇
EtOAc 乙酸乙酯
HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
HPLC 高效液相色谱法
LAH 氢化铝锂
Me 甲基
MeOH 甲醇
MS 质谱法
NMM N-甲基吗啉
NMR 核磁共振
PMB 对甲氧基苄基
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
I.化学合成
除非另有说明，否则试剂和溶剂是按从商业供应商接收的原样使用。无水溶剂和烘干玻璃器皿用于对水分和/或氧敏感的合成转化。产率没有最佳化。反应时间是近似的并且没有最佳化。除非另有说明，否则在硅胶上进行柱色谱法和薄层色谱法(TLC)。光谱以ppm(δ)给出并且耦合常数(J)以赫兹报告。对于质子光谱，溶剂峰用作参考峰。
实例1：1-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(吡啶-3-基)硫脲
步骤1：(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶(11)(1.0g，4.6mmol)、(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.93g，4.6mmol)和Cu粉末(40mg)在干燥DMF(2.5mL)中的溶液在120℃下搅拌30min。将混合物用DCM稀释并用水和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法纯化以提供呈白色固体的(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(800mg，46％)。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ8.35(s,1H),7.72(s,1H),4.54(s,1H),3.97-3.93(m,2H),3.69(s,1H),3.00(ddd,2H,J＝12.4,11.5,2.5Hz),2.06-2.02(m,2H),1.54(dtd,2H,J＝12.7,11.1,3.9Hz),1.44(s,9H)。
步骤2：(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
向(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.13mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液中滴加在二噁烷中的4N HCl(0.5mL)。将混合物在室温下搅拌2h并在N2流下干燥以提供1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-胺。将粗材料溶解在DCM(1mL)中。添加DIPEA(90μL，0.51mmol)和3-吡啶异硫氰酸酯(19mg，0.14mmol)，并将混合物在室温下搅拌3h、用DCM稀释并用饱和NaHCO3洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化以提供呈白色固体的(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，94％)。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ8.56(dd,1H,J＝4.8,1.5Hz),8.54(dd,1H,J＝2.6,0.8Hz),8.37-8.36(m,1H),7.74(d,1H,J＝2.2Hz),7.66(s,1H),7.61(dt,1H,J＝8.3,2.2Hz),7.40(dd,1H,J＝8.1,4.7,0.8Hz),5.77(d,1H,J＝8.1Hz),4.60-4.54(1H,m),4.00(d,2H,J＝13.7Hz),3.07(ddd,2H,J＝13.7,11.6,2.5Hz),2.25-2.21(m,2H),1.60-1.54(m,2H)。C17H17ClF3N5S[M+H]+的计算的HRMS是416.0924，发现的是416.0928。
实例2：1-(吡啶-3-基)-3-(1-(4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)硫脲
步骤1：2-氯-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶的制备
在0℃下，向4-三氟甲氧基苯酚(406mg，2.3mmol)在干燥DMF(1.0mL)中的溶液中缓慢添加在矿物油中60％氢化钠(91mg，2.3mmol)。将混合物升温至室温并搅拌20min。将反应混合物冷却至0℃，并添加2-氯-4-氟吡啶(300mg，2.3mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌过夜并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法纯化以提供呈无色油状物的2-氯-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶(580mg，88％)。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ8.23(d,1H,J＝5.7Hz),7.31-7.28(m,2H),7.14-7.11(m,2H),6.83(d,1H,J＝2.2Hz),6.79(dd,1H,J＝5.7,2.2Hz)。C12H7ClF3NO2[M+H]+的计算的HRMS是290.0196，发现的是290.0198。
步骤2：(1-(4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将2-氯-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶(500mg，1.7mmol)、(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.38g，6.9mmol)和碳酸钾(360mg，2.6mmol)在干燥DMSO(0.85mL)中的溶液在120℃下搅拌12h。将混合物溶解在DCM中并通过二氧化硅垫用EtOAc过滤。将洗脱液在减压下浓缩并且将残余物通过快速柱色谱法纯化以提供呈白色固体的(1-(4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(390mg，50％)。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ8.00(d,J＝5.7Hz,1H),7.18(d,J＝8.7Hz,2H),7.05-7.02(m,2H),6.17(d,J＝2.1Hz,1H),6.12(dd,J＝5.7,2.0Hz,1H),4.60(d,J＝8.0Hz,1H),4.10(dt,J＝13.8,3.9Hz,2H),3.64(d,J＝10.2Hz,1H),2.91(ddd,J＝13.9,11.6,2.8Hz,2H),1.96(d,J＝13.0Hz,2H),1.41(s,9H),1.40-1.33(m,2H)。C22H26F3N3O4[M+H]+的计算的HRMS是454.1954，发现的是454.1957。
步骤3：1-(吡啶-3-基)-3-(1-(4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)硫脲的制备
如实例1步骤2中所述，由(1-(4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯、HCl和3-吡啶异硫氰酸酯制备1-(吡啶-3-基)-3-(1-(4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)硫脲，产率为86％。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ8.56(s,1H),8.46(d,J＝2.6Hz,1H),8.43(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.02(d,J＝5.7Hz,1H),7.73(dt,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.32(ddd,J＝8.2,4.8,0.7Hz,1H),7.23-7.21(m,2H),7.08-7.05(m,2H),6.21(s,1H),6.19(d,J＝2.1Hz,1H),6.15(dd,J＝5.7,2.0Hz,1H),4.53(s,1H),4.15-4.11(m,2H),2.99(ddd,J＝13.9,11.6,2.7Hz,2H),2.16-2.12(m,2H),1.40(qd,J＝11.7,4.1Hz,2H)。C23H22F3N5O2S[M+H]+的计算的HRMS是490.1525，发现的是490.1528。
实例3：1-(1-(3-氯-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(吡啶-3-基)硫脲
步骤1：2,3-二氯-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶的制备
如实例2步骤1中所述，由4-三氟甲氧基苯酚和2,3,4-三氯吡啶制备2,3-二氯-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶，产率为96％。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ8.09(d,1H,J＝5.6Hz),7.31-7.28(m,2H),7.15-7.12(m,2H),6.61(d,1H,J＝5.5Hz)。C12H6Cl2F3NO2[M+H]+的计算的HRMS是323.9806，发现的是323.9813。
步骤2：(1-(3-氯-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
如实例2步骤2所述，由2,3-二氯-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶和(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯制备(1-(3-氯-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，产率为63％。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ8.00(d,J＝5.6Hz,1H),7.24(d,J＝8.5Hz,2H),7.09-7.06(m,2H),6.33(d,J＝5.6Hz,1H),4.56-4.51(m,1H),3.78(d,J＝13.0Hz,2H),3.68(s,1H),2.97(ddd,J＝13.4,11.3,2.5Hz,2H),2.06(d,J＝12.1Hz,2H),1.59(dtd,J＝12.6,11.0,3.9Hz,2H),1.45(s,9H)。C22H25ClF3N3O4[M+H]+的计算的HRMS是488.1564，发现的是488.1571。
步骤3：1-(1-(3-氯-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(吡啶-3-基)硫脲的制备
如实例1步骤2中所述，由(1-(3-氯-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯、HCl和3-吡啶异硫氰酸酯制备1-(1-(3-氯-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(吡啶-3-基)硫脲，产率为68％。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ9.49(s,1H),8.57(d,J＝2.5Hz,1H),8.28(d,J＝4.7Hz,1H),8.10(dd,J＝5.5,1.1Hz,1H),8.05(s,1H),7.97(d,J＝7.8Hz,1H),7.46(d,J＝8.5Hz,2H),7.34(dd,J＝8.3,4.7Hz,1H),7.29-7.26(m,2H),6.50(d,J＝5.5,1H),4.37(s,1H),3.74(d,J＝12.5Hz,2H),2.97(t,J＝11.8Hz,2H),2.06(d,J＝8.7Hz,2H),1.68(q,J＝10.6,2H)。C23H21ClF3N5O2S[M+H]+的计算的HRMS是524.1135，发现的是524.1138。
实例4：1-(1-(3-氯-4-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(吡啶-3-基)硫脲
步骤1：2,3-二氯-4-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶的制备
如实例2步骤1所述，由2-氯-4-三氟甲氧基苯酚和2,3,4-三氯吡啶(1.5g，8.3mmol)制备2,3-二氯-4-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶，产率为82％。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ8.12(d,1H,J＝5.6Hz),7.43(dt,1H,J＝2.6,0.8Hz),7.26-7.22(m,2H),6.45(d,1H,J＝5.6Hz)。C12H5Cl3F3NO2[M+H]+的计算的HRMS是357.9416，发现的是357.9422。
步骤2：(1-(3-氯-4-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备
如实例2步骤2所述，由2,3-二氯-4-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶和N-甲基-叔丁基(哌啶-4-基)氨基甲酸酯制备(1-(3-氯-4-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯，产率为39％。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ8.00(d,J＝5.5Hz,1H),7.39(d,J＝2.7Hz,1H),7.19-7.17(m,1H),7.12(d,J＝8.9Hz,1H),6.17(d,J＝5.6Hz,1H),4.24-3.94(m,3H),2.92(t,J＝11.7Hz,2H),2.79(s,3H),1.92-1.86(m,2H),1.76(ddd,J＝11.7,4.4,2.0Hz,2H),1.48(s,9H)。C23H26Cl2F3N3O4[M+H]+的计算的HRMS是536.1331，发现的是536.1334。
步骤3：1-(1-(3-氯-4-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(吡啶-3-基)硫脲的制备
如实例1步骤2中所述，由(1-(3-氯-4-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯、HCl和3-吡啶异硫氰酸酯制备1-(1-(3-氯-4-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(吡啶-3-基)硫脲，产率为76％。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ8.56-8.55(m,2H),7.98(d,J＝5.6Hz,1H),7.84(s,1H),7.64(d,J＝8.3Hz,0H),7.41-7.38(m,2H),7.18(ddd,J＝9.0,2.8,0.9Hz,1H),7.12(d,J＝8.9Hz,1H),6.17(d,J＝5.6Hz,1H),5.87(d,J＝7.9Hz,1H),4.55(s,1H),3.82(d,J＝12.9Hz,2H),3.05(ddd,J＝13.5,11.4,2.5Hz,2H),2.26-2.22(m,2H),1.66-1.60(m,2H)。C23H20Cl2F3N5O2S[M+H]+的计算的HRMS是558.0745，发现的是558.0751。
实例5：1-(1-(3-氯-4-(2-氯-4-乙炔基苯氧基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(吡啶-3-基)硫脲
步骤1：2,3-二氯-4-(2-氯-4-碘苯氧基)吡啶的制备
如实例2步骤1中所述，由2-氯-4-碘苯酚和2,3,4-三氯吡啶(500mg，2.8mmol)制备2,3-二氯-4-(2-氯-4-碘苯氧基)吡啶，产率为78％。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ8.10(d,J＝5.5Hz,1H),7.86(d,J＝2.1Hz,1H),7.67(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),6.92(d,J＝8.5Hz,1H),6.45(d,J＝5.6Hz，C11H6Cl3INO[M+H]+的计算的HRMS是399.8560，发现的是399.8566。
步骤2：(1-(3-氯-4-(2-氯-4-碘苯氧基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
如实例2步骤2所述，由2,3-二氯-4-(2-氯-4-碘苯氧基)吡啶(200mg，0.50mmol)和(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯制备(1-(3-氯-4-(2-氯-4-碘苯氧基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，产率为36％。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ7.97(d,J＝5.6Hz,1H),7.81(d,J＝2.1Hz,1H),7.59(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),6.82(d,J＝8.5Hz,1H),6.17(d,J＝5.6Hz,1H),4.54-4.53(m,1H),3.81-3.77(m,2H),3.68(s,1H),2.97(ddd,J＝13.3,11.4,2.4Hz,2H),2.08-2.05(m,2H),1.59(dtd,J＝12.7,11.1,3.9Hz,2H)。C21H25Cl2F3IN3O3[M+H]+的计算的HRMS是564.0318，发现的是564.0322。
步骤3：(1-(3-氯-4-(2-氯-4-乙炔基苯氧基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
向(1-(3-氯-4-(2-氯-4-碘苯氧基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.14mmol)在THF(1.92mL)中的溶液中添加PdCl2(PPh3)2(2.5mg，3.5μmol)、CuI(0.68mg，3.5μmol)、TMS-乙炔(42μL，0.16mmol)、和DIPEA(130μL，0.72mmol)。将反应混合物搅拌2h、在减压下浓缩、用DCM磨碎并用饱和NaHCO3洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。使残余物通过短柱以提供粗产物，将该粗产物溶解在MeOH(3mL)中。添加K2CO3(39mg，0.28mmol)，并将混合物在室温下搅拌2h、浓缩、用DCM磨碎并通过制备型TLC纯化以提供呈棕色无定形固体的(1-(3-氯-4-(2-氯-4-乙炔基苯氧基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(61mg，经2个步骤为93％)。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ7.98(d,J＝5.6Hz,1H),7.61(d,J＝2.0Hz,1H),7.39(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),6.19(d,J＝5.6Hz,1H),4.54(d,J＝7.8Hz,1H),3.81-3.77(m,2H),3.68(s,1H),3.13(s,1H),2.97(ddd,J＝13.4,11.3,2.4Hz,2H),2.06(dd,J＝13.1,4.0Hz,2H),1.59(dtd,J＝12.7,11.0,3.9Hz,2H),1.45(s,9H)。C23H26Cl2N3O3[M+H]+的计算的HRMS是462.1351，发现的是462.1357。
步骤4：1-(1-(3-氯-4-(2-氯-4-乙炔基苯氧基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(吡啶-3-基)硫脲的制备
如实例1步骤2中所述，由叔丁基(1-(3-氯-4-(2-氯-4-乙炔基苯氧基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)和3-吡啶异硫氰酸酯制备1-(1-(3-氯-4-(2-氯-4-乙炔基苯氧基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(吡啶-3-基)硫脲，产率为88％。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ8.65(s,1H),8.50(d,J＝2.6Hz,1H),8.46(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),7.95(d,J＝5.5Hz,1H),7.74(dt,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.59(d,J＝1.9Hz,1H),7.38(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.34(dd,J＝8.2,4.8Hz,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),6.22(s,1H),6.17(d,J＝5.6Hz,1H),4.52(s,1H),3.79(dd,J＝13.1,4.4Hz,2H),3.12(s,1H),3.02(ddd,J＝13.5,11.1,2.4Hz,2H),2.22-2.18(m,2H),1.64(tt,J＝15.2,7.7Hz,2H)。C24H22Cl2N5OS[M+H]+的计算的HRMS是498.0922，发现的是498.0925。
实例6：1-(1-(3-氯-4-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(吡啶-3-基)脲
1-(1-(3-氯-4-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(吡啶-3-基)脲的制备
向3-氨基吡啶(49mg，0.52mmol)和DIPEA(90μL，0.52mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液中添加1,1-羰基二咪唑(100mg，0.62mmol)。将混合物在室温下搅拌3h，然后添加1-(3-氯-4-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶-2-基)哌啶-4-胺(109mg，0.26mmol)(根据实例4步骤1-3a制备)和DIPEA(140μL，0.78mmol)。将混合物在室温下搅拌17h、用DCM稀释并用饱和NaHCO3和饱和NH4Cl洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化以提供1-(1-(3-氯-4-(2-氯-4-乙炔基苯氧基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(吡啶-3-基)硫脲的粗混合物，使该粗混合物重结晶以提供呈白色固体的产物(31mg，22％)。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ8.34(d,J＝2.6Hz,1H),8.23(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.05(ddd,J＝8.4,2.7,1.5Hz,1H),7.98(d,J＝5.6Hz,1H),7.73(s,1H),7.39(d,J＝2.5Hz,1H),7.24(dd,J＝8.4,4.7Hz,1H),7.17(ddd,J＝8.9,2.7,1.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.9Hz,1H),6.17(d,J＝5.6Hz,1H),5.42(d,J＝7.8Hz,1H),3.97-3.90(m,1H),3.79(d,J＝12.7Hz,2H),3.02(ddd,J＝13.3,11.1,2.5Hz,2H),2.13-2.07(m,2H),1.66-1.59(m,2H)。C23H20Cl2F3N5O3[M+H]+的计算的HRMS是542.0974，发现的是542.0984。
实例7：(S)-1,3-二氧代-7-(4-苯氧基苯甲酰基)六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基4-(4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯
(S)-1,3-二氧代-7-(4-苯氧基苯甲酰基)六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基4-(4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯的制备
将(S)-1,3-二氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基4-(4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯(如Cognetta,A.B.等人Selective N-Hydroxyhydantoin CarbamateInhibitors of Mammalian Serine Hydrolases.[哺乳动物丝氨酸水解酶的选择性N-羟基乙内酰脲氨基甲酸酯抑制剂]Chemistry&Biology[化学与生物学]2015,22,928-937所报道的制备)(23mg，54μmol，1当量)溶解在200μL DMF中。添加4-苯氧基苯甲酸(12mg，54μmol，1当量)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI·HCl)(16mg，82μmol，1.5当量)、1-羟基苯并三唑一水合物(HOBt·H2O)(13mg，82μmol，1.5当量)和DIPEA(19μL，110μmol，2当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜并且倒入饱和NaHCO3水溶液中。将混合物用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用H2O和盐水洗涤、经Na2SO4干燥、并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化以提供呈白色固体的(S)-1,3-二氧代-7-(4-苯氧基苯甲酰基)六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基4-(4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯(28mg，86％)。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ7.43-7.37(m,4H),7.19(tt,J＝7.4,1.1Hz,1H),7.09-7.06(m,2H),7.03-7.01(m,2H),6.94-6.88(m,4H),4.64(d,J＝2.5Hz,3H),4.14(brs,1H),4.12(brs,1H),3.77(s,2H),3.64(s,2H),3.22-2.91(m,8H),2.51(t,J＝2.4Hz,1H)。C33H31N5O7[M+H]+的计算的HRMS是610.2296，发现的是610.2298。
实例8-85：以与实例1-7类似的方式制备实例8-85。
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II.生物学评价
使用以下测定测试化合物以评估其ABHD12活性。
用于蛋白质组的体外抑制剂处理的基于凝胶的竞争性ABPP：
基于凝胶的ABPP测定如先前报道(Bachovchin,D.A.等人Superfamily-wideportrait of serine hydrolase inhibition achieved by library-versus-libraryscreening.[通过库对库筛选获得的丝氨酸水解酶抑制的超家族全图谱]Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.[美国科学院院报]2010,107,20941-20946)的进行。将细胞或组织蛋白质组(50μL，1mg/mL)用FP-Rh(1μM终浓度)或JJH350(2μM终浓度)在37℃下处理45min。对于FP-Rh标记的样品，将反应通过添加20μL的4X SDS-PAGE加样缓冲液淬灭。将30μL淬灭的样品加样到凝胶上进行分析。对于(S)-1,3-二氧代-7-(4-苯氧基苯甲酰基)六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基4-(4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯(JJH350)标记的样品，铜催化的叠氮化物-炔烃环加成(CuAAC)用于按照报告的方案使标记的蛋白质可视化。简而言之，将若丹明-PEG3-N3(1μL/反应，在DMSO中1.25mM)、CuSO4(1μL/反应，在H2O中50mM)、TBTA(3μL/反应，在DMSO/t-BuOH[1:4，v/v]中1.7mM)和三(2-羧乙基)膦(TCEP)(1μL/反应，在H2O中50mM，新鲜制备的)预混合。立即将6μL的这种点击试剂(click reagent)混合物添加到每个JJH350标记的样品(50μL，1mg/mL)中，并在室温下孵育1h。将反应通过添加20μL的4X SDS-PAGE加样缓冲液淬灭。将40μL淬灭的样品加样到凝胶上进行分析。
在通过SDS-PAGE(10％丙烯酰胺)分离后，使用ChemiDoc MP系统(伯乐公司(Bio-Rad))通过凝胶内荧光扫描使样品可视化。使用Image Lab(5.2.1)软件(伯乐公司)对带强度进行定量。
用于体内抑制剂处理的基于凝胶的竞争性ABPP：
将来自经抑制剂处理的小鼠的组织在DPBS(对于半脑、脾脏和肝脏为1mL，并且对于肺为1.5mL)中杜恩斯匀浆(dounce-homogenized)，然后低速旋转(1,400x g，3min，4℃)以去除碎片。对于FP-Rh标记，将2μL的50μM FP-Rh添加到50μL以上获得的整个组织裂解物中(最终2μM)，并在室温下孵育20min。对于JJH350标记，将1μL的500μM JJH350添加到50μL以上获得的整个组织裂解物中(最终10μM)，并在室温下孵育30min。将1.5mL冷DPBS添加到每个探针标记的样品中，并在4℃下以16,000x g旋转45min。将所得膜沉淀物再悬浮于冷的DPBS中，并使用Bio-Rad DC蛋白质测定试剂盒将蛋白质浓度调节至1mg/mL。对于FP-Rh标记的样品，通过添加20μL的4X SDS-PAGE加样缓冲液淬灭反应，并将30μL淬灭的样品加样到凝胶上进行分析。对于(S)-1,3-二氧代-7-(4-苯氧基苯甲酰基)六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基4-(4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯(JJH350)标记的样品，如上所述进行CuAAC反应，并通过添加20μL的4X SDS-PAGE加样缓冲液淬灭反应。将40μL淬灭的样品加样到凝胶上进行分析。
溶血磷酯酰丝氨酸水解测定：
如先前所述确定ABHD12的溶血磷酯酰丝氨酸脂肪酶活性(Blankman,J.L.,Long,J.Z.,Trauger,S.A.,Siuzdak,G.&Cravatt,B.F.ABHD12 controls brainlysophosphatidylserine pathways that are deregulated in a murine model of theneurodegenerative disease PHARC.[ABHD12控制在神经退行性疾病PHARC的鼠模型中失控的脑溶血磷酯酰丝氨酸途径]Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.[美国科学院院报]110,1500-1505,doi:10.1073/pnas.1217121110(2013))，其中进行了一些小的修改。在杜氏磷酸缓冲液(Dulbecco's phosphate-buffered saline)(DPBS)(80μL/反应)中将蛋白质组浓度调整至0.25mg/mL(过表达ABHD12的HEK293T膜)或0.5mg/mL(小鼠脑膜)。将20μL的在DPBS中500μM 17:1溶血磷酯酰丝氨酸添加到每个反应中(100μM终浓度)并在37℃下孵育。在30min后，将反应用400μL的2:1CHCl3/MeOH(v/v)淬灭，其中1nmol 15:0FFA作为内标物。将混合物涡旋并以1,400x g离心以分离水相和有机相。通过LC-MS(1200 LC/MSD，安捷伦科技公司(Agilent Technologies))分析有机相。使用50mm×4.6mm 5μm Gemini C18柱(菲罗门公司(Phenomenex))(与保护柱(Gemini:C18:4×3mm)偶联)实现分析物的分离。LC溶剂如下：缓冲液A，H2O:MeOH(95:5，v/v)，具有0.1％NH4OH(v/v)；以及缓冲液B，iPrOH:MeOH:H2O(60:35:5，v/v/v)，具有0.1％NH4OH(v/v)。LC方法由以下组成：0.1mL/min 20％缓冲液B持续1.0min、0.4ml/min的100％缓冲液B的等度模式持续7min以及用0.5mL/min 100％缓冲液A平衡3min。使用电喷雾电离源(ESI)以负离子模式进行MS分析以测量产物形成。MS数据在选定的离子监测模式下以m/z 267.20(对于17:1FFA)和m/z 241.20(对于15:0FFA)进行采集。
表1中示出了来自这些测定的在10μM下的酶抑制百分比和IC50数据。
表1
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***IC50小于或等于100nM；**IC50大于100nM并且小于1μM；*IC50大于或等于1μM并且小于或等于25μM。
A＝％抑制大于或等于75％；B＝％抑制大于或等于50％并且小于75％；C＝％抑制大于或等于25％并且小于50％；D＝％抑制大于或等于0％并且小于25％。

Claims (17)

1.一种具有式(I)的化合物：
其中：
每个R1独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-C(O)R2、-OR3、和任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、和C1-6卤代烷氧基；
每个R2独立地是C1-6烷基；
每个R3独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、-C1-6烷基-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、苯基、和-C1-6烷基-苯基，其中C3-6环烷基、-C1-6烷基-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、苯基、和-C1-6烷基-苯基任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、和-C(O)OR4；
每个R4独立地是C1-6烷基；并且
n是0、1、2或3；
或其药学上可接受的盐。
2.一种具有式(II)的化合物：
其中：
每个R1独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-C(O)R2、-OR3、和任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、和C1-6卤代烷氧基；
每个R2独立地是C1-6烷基；
每个R3独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、-C1-6烷基-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、苯基、和-C1-6烷基-苯基，其中C3-6环烷基、-C1-6烷基-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、苯基、和-C1-6烷基-苯基任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、和-C(O)OR4；
每个R4独立地是C1-6烷基；
R5选自卤素、-CN、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-C(O)R2、-OR3、和任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、和C1-6卤代烷氧基；并且
n是0、1、2或3；
或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R5选自卤素、-CN、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-C(O)R2、-OR3、和任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、和C1-6卤代烷氧基。
4.如权利要求2或权利要求3所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R5选自卤素、C1-6卤代烷基、-OR3、和被1或2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、和C1-6卤代烷氧基。
5.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，每个R1独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-C(O)R2、-OR3、和任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、和C1-6卤代烷氧基。
6.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，每个R1独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR3、和被1或2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、和C1-6卤代烷氧基。
7.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，每个R3独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、-C1-6烷基-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、苯基、和-C1-6烷基-苯基，其中C3-6环烷基、-C1-6烷基-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、苯基、和-C1-6烷基-苯基任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、和C(O)OR4。
8.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，每个R3独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、苯基、和-C1-6烷基-苯基，其中苯基和-C1-6烷基-苯基任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、和C1-6卤代烷氧基。
9.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R3是C1-6卤代烷基、苯基、或-C1-6烷基-苯基，其中苯基或-C1-6烷基-苯基任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-6卤代烷基、和C1-6卤代烷氧基。
10.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，n是1、2、或3。
11.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，n是1或2。
12.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，n是1。
13.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，n是2。
14.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，n是0。
15.一种化合物，其选自：
或其药学上可接受的盐。
16.一种化合物，其选自：
或其药学上可接受的盐。
17.一种药物组合物，其包含如权利要求1-16中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
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