JP7157771B2 - ピラゾールmagl阻害剤 - Google Patents
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- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Description
本出願は、全体が参照により本明細書に援用される、2017年5月23日に出願された米国仮特許出願第62/510,213号明細書の利益を主張するものである。
(式中、
R1は、-C(O)OR15又は-C(O)NR10R11であり;
R2は、H、ハロゲン、C1~6アルキル又はC1~6ハロアルキルであり;
R3は、
であり;
Aは、N又はC(H)であり;
Xは、-O-、-N(R16)-又は-CH2N(R16)CH2-であり;
Yは、-CH2-又は-C(O)-であり;
Zは、-S-、-O-又は-N(R18)-であり;
R4は、H、ハロゲン、-OR7、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、-C(O)NR8R9、C3~8シクロアルキル、C2~9ヘテロシクロアルキル、-C1~6アルキル-C2~9ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール又はC1~9ヘテロアリールであり、ここで、C3~8シクロアルキル、C2~9ヘテロシクロアルキル、-C1~6アルキル-C2~9ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール又はC1~9ヘテロアリールは、1つ又は2つのR14で任意選択的に置換され;
R5は、H、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシ又はフェニルであり;
R6は、H、ハロゲン又はC1~6アルキルであり;
R7は、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-C1~6アルキル-OH、C2~9ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール又はC1~9ヘテロアリールであり、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール又はC1~9ヘテロアリールは、1つ又は2つのR14で任意選択的に置換され;
各R8及び各R9は、独立して、H及びC1~6アルキルから選択されるか;又はR8及びR9は、それらが結合される窒素と一緒に組み合わされて、ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R10及びR11は、それぞれ独立して、H又はC1~6アルキルであり;
R12は、H、ハロゲン又はC1~6アルキルであり;
R13は、H又はC1~6アルキルであり;
各R14は、独立して、ハロゲン、-OH、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、-C1~6アルキル-OH、C3~8シクロアルキル、-C(O)OH、-C(O)NR8R9、-SO2-C1~6アルキル及び-N(R17)C(O)-C1~6アルキルから選択され;
R15は、H又はC1~6アルキルであり;
R16は、H、C1~6アルキル、-C(O)-C1~6アルキル、-C1~6アルキル-OH又は-CH2CO2Hであり;
R17は、H又はC1~6アルキルであり;
R18は、H又はC1~6アルキルであり;
vは、0又は1であり;
nは、0又は1であり;
mは、0又は1であり;
pは、0、1又は2であり;及び
qは、0、1又は2である)
の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩である。
(式中、
R1は、-C(O)OR15又は-C(O)NR10R11であり;
R2は、H、ハロゲン、C1~6アルキル又はC1~6ハロアルキルであり;
R3は、
であり;
Aは、N又はC(H)であり;
Xは、-O-、-N(R16)-又は-CH2N(R16)CH2-であり;
Yは、-CH2-又は-C(O)-であり;
Zは、-S-、-O-又は-N(R18)-であり;
R4は、H、ハロゲン、-OR7、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、-C(O)NR8R9、C2~9ヘテロシクロアルキル、-C1~6アルキル-C2~9ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール又はC1~9ヘテロアリールであり、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキル、-C1~6アルキル-C2~9ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール又はC1~9ヘテロアリールは、1つ又は2つのR14で任意選択的に置換され;
R5は、H、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシ又はフェニルであり;
R6は、H、ハロゲン又はC1~6アルキルであり;
R7は、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C2~9ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール又はC1~9ヘテロアリールであり、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール又はC1~9ヘテロアリールは、1つ又は2つのR14で任意選択的に置換され;
各R8及び各R9は、独立して、H及びC1~6アルキルから選択されるか;又はR8及びR9は、それらが結合される窒素と一緒に組み合わされて、ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R10及びR11は、それぞれ独立して、H又はC1~6アルキルであり;
R12は、H、ハロゲン又はC1~6アルキルであり;
R13は、H又はC1~6アルキルであり;
各R14は、独立して、ハロゲン、-OH、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、-C1~6アルキル-OH、C3~8シクロアルキル、-C(O)NR8R9、-SO2-C1~6アルキル及び-N(R17)C(O)-C1~6アルキルから選択され;
R15は、H又はC1~6アルキルであり;
R16は、H、C1~6アルキル、-C(O)-C1~6アルキル又は-CH2CO2Hであり;
R17は、H又はC1~6アルキルであり;
R18は、H又はC1~6アルキルであり;
vは、0又は1であり;
nは、0又は1であり;
mは、0又は1であり;
pは、0、1又は2であり;及び
qは、0、1又は2である)
の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩である。
である)である。別の実施形態において、式(I)若しくは(I’)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、Aは、C(H)である)である。別の実施形態において、式(I)若しくは(I’)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、Aは、Nである)である。別の実施形態において、式(I)若しくは(I’)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R6は、Hである)である。別の実施形態において、式(I)若しくは(I’)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、
である)である。別の実施形態において、式(I)若しくは(I’)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、
である)である。別の実施形態において、式(I)若しくは(I’)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、Zは、-S-である)である。別の実施形態において、式(I)若しくは(I’)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、Zは、-N(H)-である)である。別の実施形態において、式(I)若しくは(I’)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、
である)である。別の実施形態において、式(I)若しくは(I’)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、Zは、-S-である)である。別の実施形態において、式(I)若しくは(I’)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、
である)である。別の実施形態において、式(I)若しくは(I’)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、mは、1であり、nは、1であり、qは、1であり、及びpは、1である)である。別の実施形態において、式(I)若しくは(I’)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、mは、0であり、nは、1であり、qは、2であり、及びpは、1である)である。別の実施形態において、式(I)若しくは(I’)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、mは、1であり、nは、1であり、qは、0であり、及びpは、2である)である。別の実施形態において、式(I)若しくは(I’)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、mは、1であり、nは、1であり、qは、1であり、及びpは、0である)である。別の実施形態において、式(I)若しくは(I’)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、Yは、-CH2-である)である。別の実施形態において、式(I)若しくは(I’)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、Yは、-C(O)-である)である。別の実施形態において、式(I)若しくは(I’)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R13は、Hである)である。別の実施形態において、式(I)若しくは(I’)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R12は、Hである)である。別の実施形態において、式(I)若しくは(I’)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、
である)である。別の実施形態において、式(I)若しくは(I’)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R13は、Hである)である。別の実施形態において、式(I)若しくは(I’)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R13は、-CH3である)である。別の実施形態において、式(I)若しくは(I’)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R12は、Hである)である。別の実施形態において、式(I)若しくは(I’)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、
である)である。別の実施形態において、式(I)若しくは(I’)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、vは、0である)である。別の実施形態において、式(I)若しくは(I’)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、vは、1である)である。別の実施形態において、式(I)若しくは(I’)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、Xは、-O-である)である。別の実施形態において、式(I)若しくは(I’)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、Xは、-N(CH3)-である)である。別の実施形態において、式(I)若しくは(I’)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、Xは、-CH2N(CH3)CH2-である)である。別の実施形態において、式(I)若しくは(I’)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、
である)である。別の実施形態において、式(I)若しくは(I’)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、Aは、C(H)である)である。別の実施形態において、式(I)若しくは(I’)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、Aは、Nである)である。別の実施形態において、式(I)若しくは(I’)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R6は、Hである)である。別の実施形態において、式(I)若しくは(I’)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R4は、ハロゲン、-OR7、C1~6アルキル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、-C(O)NR8R9、C2~9ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール又はC1~9ヘテロアリールであり、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキル、-C1~6アルキル-C2~9ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール又はC1~9ヘテロアリールは、1つ又は2つのR14で任意選択的に置換される)である。別の実施形態において、式(I)若しくは(I’)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R4は、ハロゲン、-OR7、C1~6ハロアルキル、C2~9ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール又はC1~9ヘテロアリールであり、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール又はC1~9ヘテロアリールは、1つ又は2つのR14で任意選択的に置換される)である。別の実施形態において、式(I)若しくは(I’)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R4は、ハロゲンである)である。別の実施形態において、式(I)若しくは(I’)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R4は、-Clである)である。別の実施形態において、式(I)若しくは(I’)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R4は、C1~6ハロアルキルである)である。別の実施形態において、式(I)若しくは(I’)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R4は、-CF3である)である。別の実施形態において、式(I)若しくは(I’)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R4は、-OR7である)である。別の実施形態において、式(I)若しくは(I’)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R7は、C1~6ハロアルキル、C6~10アリール又はC1~9ヘテロアリールであり、ここで、C6~10アリール又はC1~9ヘテロアリールは、1つ又は2つのR14で任意選択的に置換される)である。別の実施形態において、式(I)若しくは(I’)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R7は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル(pyridizinyl)又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、ハロゲン又はC1~6ハロアルキルで任意選択的に置換される)である。別の実施形態において、式(I)若しくは(I’)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R4は、1つ又は2つのR14で任意選択的に置換されるC2~9ヘテロシクロアルキルである)である。別の実施形態において、式(I)若しくは(I’)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R4は、非置換C2~9ヘテロシクロアルキルである)である。別の実施形態において、式(I)若しくは(I’)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R4は、1つ又は2つのR14で置換されるC2~9ヘテロシクロアルキルである)である。別の実施形態において、式(I)若しくは(I’)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R4は、
である)である。別の実施形態において、式(I)若しくは(I’)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R4は、1つ又は2つのR14で任意選択的に置換されるC1~9ヘテロアリールである)である。別の実施形態において、式(I)若しくは(I’)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R4は、非置換C1~9ヘテロアリールである)である。別の実施形態において、式(I)若しくは(I’)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R4は、1つ又は2つのR14で置換されるC2~9ヘテロアリールである)である。別の実施形態において、式(I)若しくは(I’)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R4は、
である)である。別の実施形態において、式(I)若しくは(I’)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R5は、H、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル又はC1~6ハロアルコキシである)である。別の実施形態において、式(I)若しくは(I’)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R5は、Hである)である。別の実施形態において、式(I)若しくは(I’)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R5は、ハロゲンである)である。別の実施形態において、式(I)若しくは(I’)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R5は、-Clである)である。別の実施形態において、式(I)若しくは(I’)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R5は、C1~6ハロアルキルである)である。別の実施形態において、式(I)若しくは(I’)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R5は、-CF3である)である。別の実施形態において、式(I)若しくは(I’)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R2は、Hである)である。別の実施形態において、式(I)若しくは(I’)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R2は、ハロゲンである)である。別の実施形態において、式(I)若しくは(I’)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R2は、C1~6アルキルである)である。別の実施形態において、式(I)若しくは(I’)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R1は、-C(O)OR15である)である。別の実施形態において、式(I)若しくは(I’)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R15は、Hである)である。別の実施形態において、式(I)若しくは(I’)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R1は、-C(O)NR10R11である)である。別の実施形態において、式(I)若しくは(I’)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R10及びR11は、それぞれHである)である。
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される際、矛盾する記載がない限り、以下の用語は、以下に示される意味を有する。
MAGLの調節剤である、本明細書に記載される式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)又は(Ii)の化合物である。ある実施形態において、化合物は、MAGLの阻害剤である。ある実施形態において、本明細書に記載される式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)又は(Ii)の化合物及びこれらの化合物を含む組成物は、疼痛、片頭痛、強皮症又は非アルコール性脂肪性肝疾患(NASH)の治療に有用である。
(式中、
R1は、-C(O)OR15又は-C(O)NR10R11であり;
R2は、H、ハロゲン、C1~6アルキル又はC1~6ハロアルキルであり;
R3は、
であり;
Aは、N又はC(H)であり;
Xは、-O-、-N(R16)-又は-CH2N(R16)CH2-であり;
Yは、-CH2-又は-C(O)-であり;
Zは、-S-、-O-又は-N(R18)-であり;
R4は、H、ハロゲン、-OR7、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、-C(O)NR8R9、C3~8シクロアルキル、C2~9ヘテロシクロアルキル、-C1~6アルキル-C2~9ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール又はC1~9ヘテロアリールであり、ここで、C3~8シクロアルキル、C2~9ヘテロシクロアルキル、-C1~6アルキル-C2~9ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール又はC1~9ヘテロアリールは、1つ又は2つのR14で任意選択的に置換され;
R5は、H、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシ又はフェニルであり;
R6は、H、ハロゲン又はC1~6アルキルであり;
R7は、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-C1~6アルキル-OH、C2~9ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール又はC1~9ヘテロアリールであり、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール又はC1~9ヘテロアリールは、1つ又は2つのR14で任意選択的に置換され;
各R8及び各R9は、独立して、H及びC1~6アルキルから選択されるか;又はR8及びR9は、それらが結合される窒素と一緒に組み合わされて、ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R10及びR11は、それぞれ独立して、H又はC1~6アルキルであり;
R12は、H、ハロゲン又はC1~6アルキルであり;
R13は、H又はC1~6アルキルであり;
各R14は、独立して、ハロゲン、-OH、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、-C1~6アルキル-OH、C3~8シクロアルキル、-C(O)OH、-C(O)NR8R9、-SO2-C1~6アルキル及び-N(R17)C(O)-C1~6アルキルから選択され;
R15は、H又はC1~6アルキルであり;
R16は、H、C1~6アルキル、-C(O)-C1~6アルキル、-C1~6アルキル-OH又は-CH2CO2Hであり;
R17は、H又はC1~6アルキルであり;
R18は、H又はC1~6アルキルであり;
vは、0又は1であり;
nは、0又は1であり;
mは、0又は1であり;
pは、0、1又は2であり;及び
qは、0、1又は2である)
の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩である。
である)である。別の実施形態において、式(I)の化合物(式中、R3は、
である)である。別の実施形態において、式(I)の化合物(式中、R3は、
である)である。別の実施形態において、式(I)の化合物(式中、Aは、Nである)である。別の実施形態において、式(I)の化合物(式中、Aは、C(H)である)である。別の実施形態において、式(I)の化合物(式中、R3は、
である)である。別の実施形態において、式(I)の化合物(式中、R3は、
である)である。別の実施形態において、式(I)の化合物(式中、R3は、
である)である。別の実施形態において、式(I)の化合物(式中、R3は、
である)である。別の実施形態において、式(I)の化合物(式中、R3は、
である)である。別の実施形態において、式(I)の化合物(式中、R3は、
である)である。別の実施形態において、式(I)の化合物(式中、Zは、-S-である)である。別の実施形態において、式(I)の化合物(式中、Zは、-O-である)である。別の実施形態において、式(I)の化合物(式中、Zは、-N(R18)-である)である。別の実施形態において、式(I)の化合物(式中、Zは、-N(H)-である)である。別の実施形態において、式(I)の化合物(式中、Zは、-N(CH3)-である)である。別の実施形態において、式(I)の化合物(式中、R12は、Hであり、R13は、Hである)である。別の実施形態において、式(I)の化合物(式中、R12は、C1~6アルキルであり、R13は、Hである)である。別の実施形態において、式(I)の化合物(式中、R12は、-CH3であり、R13は、Hである)である。別の実施形態において、式(I)の化合物(式中、R12は、Hであり、R13は、C1~6アルキルである)である。別の実施形態において、式(I)の化合物(式中、R12は、Hであり、R13は、-CH3である)である。別の実施形態において、式(I)の化合物(式中、R12は、C1~6アルキルであり、R13は、C1~6アルキルである)である。別の実施形態において、式(I)の化合物(式中、R12は、-CH3であり、R13は、-CH3である)である。
である)である。別の実施形態において、式(I)の化合物(式中、Aは、Nである)である。別の実施形態において、式(I)の化合物(式中、Aは、C(H)である)である。別の実施形態において、式(I)の化合物(式中、R3は、
である)である。別の実施形態において、式(I)の化合物(式中、R3は、
である)である。別の実施形態において、式(I)の化合物(式中、Zは、-S-である)である。別の実施形態において、式(I)の化合物(式中、Zは、-O-である)である。別の実施形態において、式(I)の化合物(式中、Zは、-N(R18)-である)である。別の実施形態において、式(I)の化合物(式中、Zは、-N(H)-である)である。別の実施形態において、式(I)の化合物(式中、Zは、-N(CH3)-である)である。別の実施形態において、式(I)の化合物(式中、Yは、-CH2-である)である。別の実施形態において、式(I)の化合物(式中、Yは、-C(O)-である)である。別の実施形態において、式(I)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、mは、1であり、nは、1であり、qは、1であり、及びpは、1である)である。別の実施形態において、式(I)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、mは、0であり、nは、1であり、qは、2であり、及びpは、1である)である。別の実施形態において、式(I)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、mは、1であり、nは、1であり、qは、0であり、及びpは、2である)である。別の実施形態において、式(I)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、mは、1であり、nは、1であり、qは、1であり、及びpは、0である)である。別の実施形態において、式(I)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、mは、0であり、nは、0であり、qは、2であり、及びpは、1である)である。別の実施形態において、式(I)の化合物(式中、R12は、Hであり、R13は、Hである)である。別の実施形態において、式(I)の化合物(式中、R12は、C1~6アルキルであり、R13は、Hである)である。別の実施形態において、式(I)の化合物(式中、R12は、-CH3であり、R13は、Hである)である。別の実施形態において、式(I)の化合物(式中、R12は、Hであり、R13は、C1~6アルキルである)である。別の実施形態において、式(I)の化合物(式中、R12は、Hであり、R13は、-CH3である)である。別の実施形態において、式(I)の化合物(式中、R12は、C1~6アルキルであり、R13は、C1~6アルキルである)である。別の実施形態において、式(I)の化合物(式中、R12は、-CH3であり、R13は、-CH3である)である。
である)である。別の実施形態において、式(I)の化合物(式中、R12は、Hである)である。別の実施形態において、式(I)の化合物(式中、R12は、ハロゲンである)である。別の実施形態において、式(I)の化合物(式中、R12は、Fである)である。別の実施形態において、式(I)の化合物(式中、R12は、C1~6アルキルである)である。別の実施形態において、式(I)の化合物(式中、R12は、-CH3である)である。別の実施形態において、式(I)の化合物(式中、R12は、Hであり、R13は、Hである)である。別の実施形態において、式(I)の化合物(式中、R12は、C1~6アルキルであり、R13は、Hである)である。別の実施形態において、式(I)の化合物(式中、R12は、-CH3であり、R13は、Hである)である。別の実施形態において、式(I)の化合物(式中、R12は、Hであり、R13は、C1~6アルキルである)である。別の実施形態において、式(I)の化合物(式中、R12は、Hであり、R13は、-CH3である)である。別の実施形態において、式(I)の化合物(式中、R12は、C1~6アルキルであり、R13は、C1~6アルキルである)である。別の実施形態において、式(I)の化合物(式中、R12は、-CH3であり、R13は、-CH3である)である。別の実施形態において、式(I)の化合物(式中、R3は、
である)である。別の実施形態において、式(I)の化合物(式中、Xは、-O-である)である。別の実施形態において、式(I)の化合物(式中、Xは、-N(R16)-である)である。別の実施形態において、式(I)の化合物(式中、Xは、-N(H)-である)である。別の実施形態において、式(I)の化合物(式中、Xは、-N(CH3)-である)である。別の実施形態において、式(I)の化合物(式中、Xは、-N(R16)-であり、R16は、-C1~6アルキル-OHである)である。別の実施形態において、式(I)の化合物(式中、Xは、-CH2N(R16)CH2-である)である。別の実施形態において、式(I)の化合物(式中、Xは、-CH2N(H)CH2-である)である。別の実施形態において、式(I)の化合物(式中、Xは、-CH2N(CH3)CH2-である)である。別の実施形態において、式(I)の化合物(式中、Aは、Nである)である。別の実施形態において、式(I)の化合物(式中、Aは、C(H)である)である。別の実施形態において、式(I)の化合物(式中、vは、0である)である。別の実施形態において、式(I)の化合物(式中、vは、1である)である。別の実施形態において、式(I)の化合物(式中、R3は、
である)である。
である)である。別の実施形態において、式(I)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R4は、1つ又は2つのR14で任意選択的に置換されるC1~9ヘテロアリールである)である。別の実施形態において、式(I)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R4は、非置換C1~9ヘテロアリールである)である。別の実施形態において、式(I)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R4は、1つ又は2つのR14で置換されるC2~9ヘテロアリールである)である。別の実施形態において、式(I)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R4は、
である)である。
(式中、
R1は、-C(O)OR15又は-C(O)NR10R11であり;
R2は、H、ハロゲン、C1~6アルキル又はC1~6ハロアルキルであり;
R3は、
であり;
Aは、N又はC(H)であり;
Xは、-O-、-N(R16)-又は-CH2N(R16)CH2-であり;
Yは、-CH2-又は-C(O)-であり;
Zは、-S-、-O-又は-N(R18)-であり;
R4は、H、ハロゲン、-OR7、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、-C(O)NR8R9、C2~9ヘテロシクロアルキル、-C1~6アルキル-C2~9ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール又はC1~9ヘテロアリールであり、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキル、-C1~6アルキル-C2~9ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール又はC1~9ヘテロアリールは、1つ又は2つのR14で任意選択的に置換され;
R5は、H、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシ又はフェニルであり;
R6は、H、ハロゲン又はC1~6アルキルであり;
R7は、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C2~9ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール又はC1~9ヘテロアリールであり、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール又はC1~9ヘテロアリールは、1つ又は2つのR14で任意選択的に置換され;
各R8及び各R9は、独立して、H及びC1~6アルキルから選択されるか;又はR8及びR9は、それらが結合される窒素と一緒に組み合わされて、ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R10及びR11は、それぞれ独立して、H又はC1~6アルキルであり;
R12は、H、ハロゲン又はC1~6アルキルであり;
R13は、H又はC1~6アルキルであり;
各R14は、独立して、ハロゲン、-OH、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、-C1~6アルキル-OH、C3~8シクロアルキル、-C(O)NR8R9、-SO2-C1~6アルキル及び-N(R17)C(O)-C1~6アルキルから選択され;
R15は、H又はC1~6アルキルであり;
R16は、H、C1~6アルキル、-C(O)-C1~6アルキル又は-CH2CO2Hであり;
R17は、H又はC1~6アルキルであり;
R18は、H又はC1~6アルキルであり;
vは、0又は1であり;
nは、0又は1であり;
mは、0又は1であり;
pは、0、1又は2であり;及び
qは、0、1又は2である)
の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩である。
である)である。別の実施形態において、式(I’)の化合物(式中、R3は、
である)である。別の実施形態において、式(I’)の化合物(式中、R3は、
である)である。別の実施形態において、式(I’)の化合物(式中、Aは、Nである)である。別の実施形態において、式(I’)の化合物(式中、Aは、C(H)である)である。別の実施形態において、式(I’)の化合物(式中、R3は、
である)である。別の実施形態において、式(I’)の化合物(式中、R3は、
である)である。別の実施形態において、式(I’)の化合物(式中、R3は、
である)である。別の実施形態において、式(I’)の化合物(式中、R3は、
である)である。別の実施形態において、式(I’)の化合物(式中、R3は、
である)である。別の実施形態において、式(I’)の化合物(式中、R3は、
である)である。別の実施形態において、式(I’)の化合物(式中、Zは、-S-である)である。別の実施形態において、式(I’)の化合物(式中、Zは、-O-である)である。別の実施形態において、式(I’)の化合物(式中、Zは、-N(R18)-である)である。別の実施形態において、式(I’)の化合物(式中、Zは、-N(H)-である)である。別の実施形態において、式(I’)の化合物(式中、Zは、-N(CH3)-である)である。別の実施形態において、式(I’)の化合物(式中、R12は、Hであり、R13は、Hである)である。別の実施形態において、式(I’)の化合物(式中、R12は、C1~6アルキルであり、R13は、Hである)である。別の実施形態において、式(I’)の化合物(式中、R12は、-CH3であり、R13は、Hである)である。別の実施形態において、式(I’)の化合物(式中、R12は、Hであり、R13は、C1~6アルキルである)である。別の実施形態において、式(I’)の化合物(式中、R12は、Hであり、R13は、-CH3である)である。別の実施形態において、式(I’)の化合物(式中、R12は、C1~6アルキルであり、R13は、C1~6アルキルである)である。別の実施形態において、式(I’)の化合物(式中、R12は、-CH3であり、R13は、-CH3である)である。
である)である。別の実施形態において、式(I’)の化合物(式中、Aは、Nである)である。別の実施形態において、式(I’)の化合物(式中、Aは、C(H)である)である。別の実施形態において、式(I’)の化合物(式中、R3は、
である)である。別の実施形態において、式(I’)の化合物(式中、R3は、
である)である。別の実施形態において、式(I’)の化合物(式中、Zは、-S-である)である。別の実施形態において、式(I’)の化合物(式中、Zは、-O-である)である。別の実施形態において、式(I’)の化合物(式中、Zは、-N(R18)-である)である。別の実施形態において、式(I’)の化合物(式中、Zは、-N(H)-である)である。別の実施形態において、式(I’)の化合物(式中、Zは、-N(CH3)-である)である。別の実施形態において、式(I’)の化合物(式中、Yは、-CH2-である)である。別の実施形態において、式(I’)の化合物(式中、Yは、-C(O)-である)である。別の実施形態において、式(I’)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、mは、1であり、nは、1であり、qは、1であり、及びpは、1である)である。別の実施形態において、式(I’)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、mは、0であり、nは、1であり、qは、2であり、及びpは、1である)である。別の実施形態において、式(I’)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、mは、1であり、nは、1であり、qは、0であり、及びpは、2である)である。別の実施形態において、式(I’)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、mは、1であり、nは、1であり、qは、1であり、及びpは、0である)である。別の実施形態において、式(I’)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、mは、0であり、nは、0であり、qは、2であり、及びpは、1である)である。別の実施形態において、式(I’)の化合物(式中、R12は、Hであり、R13は、Hである)である。別の実施形態において、式(I’)の化合物(式中、R12は、C1~6アルキルであり、R13は、Hである)である。別の実施形態において、式(I’)の化合物(式中、R12は、-CH3であり、R13は、Hである)である。別の実施形態において、式(I’)の化合物(式中、R12は、Hであり、R13は、C1~6アルキルである)である。別の実施形態において、式(I’)の化合物(式中、R12は、Hであり、R13は、-CH3である)である。別の実施形態において、式(I’)の化合物(式中、R12は、C1~6アルキルであり、R13は、C1~6アルキルである)である。別の実施形態において、式(I’)の化合物(式中、R12は、-CH3であり、R13は、-CH3である)である。
である)である。別の実施形態において、式(I’)の化合物(式中、R12は、Hである)である。別の実施形態において、式(I’)の化合物(式中、R12は、ハロゲンである)である。別の実施形態において、式(I’)の化合物(式中、R12は、Fである)である。別の実施形態において、式(I’)の化合物(式中、R12は、C1~6アルキルである)である。別の実施形態において、式(I’)の化合物(式中、R12は、-CH3である)である。別の実施形態において、式(I’)の化合物(式中、R12は、Hであり、R13は、Hである)である。別の実施形態において、式(I’)の化合物(式中、R12は、C1~6アルキルであり、R13は、Hである)である。別の実施形態において、式(I’)の化合物(式中、R12は、-CH3であり、R13は、Hである)である。別の実施形態において、式(I’)の化合物(式中、R12は、Hであり、R13は、C1~6アルキルである)である。別の実施形態において、式(I’)の化合物(式中、R12は、Hであり、R13は、-CH3である)である。別の実施形態において、式(I’)の化合物(式中、R12は、C1~6アルキルであり、R13は、C1~6アルキルである)である。別の実施形態において、式(I’)の化合物(式中、R12は、-CH3であり、R13は、-CH3である)である。別の実施形態において、式(I’)の化合物(式中、R3は、
である)である。別の実施形態において、式(I’)の化合物(式中、Xは、-O-である)である。別の実施形態において、式(I’)の化合物(式中、Xは、-N(R16)-である)である。別の実施形態において、式(I’)の化合物(式中、Xは、-N(H)-である)である。別の実施形態において、式(I’)の化合物(式中、Xは、-N(CH3)-である)である。別の実施形態において、式(I’)の化合物(式中、Xは、-CH2N(R16)CH2-である)である。別の実施形態において、式(I’)の化合物(式中、Xは、-CH2N(H)CH2-である)である。別の実施形態において、式(I’)の化合物(式中、Xは、-CH2N(CH3)CH2-である)である。別の実施形態において、式(I’)の化合物(式中、Aは、Nである)である。別の実施形態において、式(I’)の化合物(式中、Aは、C(H)である)である。別の実施形態において、式(I’)の化合物(式中、vは、0である)である。別の実施形態において、式(I’)の化合物(式中、vは、1である)である。別の実施形態において、式(I’)の化合物(式中、R3は、
である)である。
である)である。別の実施形態において、式(I’)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R4は、1つ又は2つのR14で任意選択的に置換されるC1~9ヘテロアリールである)である。別の実施形態において、式(I’)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R4は、非置換C1~9ヘテロアリールである)である。別の実施形態において、式(I’)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R4は、1つ又は2つのR14で置換されるC2~9ヘテロアリールである)である。別の実施形態において、式(I’)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R4は、
である)である。
(式中、
R1は、-C(O)OR15又は-C(O)NR10R11であり;
R2は、H、ハロゲン、C1~6アルキル又はC1~6ハロアルキルであり;
Aは、N又はC(H)であり;
R4は、H、ハロゲン、-OR7、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、-C(O)NR8R9、C2~9ヘテロシクロアルキル、-C1~6アルキル-C2~9ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール又はC1~9ヘテロアリールであり、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキル、-C1~6アルキル-C2~9ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール又はC1~9ヘテロアリールは、1つ又は2つのR14で任意選択的に置換され;
R5は、H、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシ又はフェニルであり;
R6は、H、ハロゲン又はC1~6アルキルであり;
R7は、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C2~9ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール又はC1~9ヘテロアリールであり、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール又はC1~9ヘテロアリールは、1つ又は2つのR14で任意選択的に置換され;
各R8及び各R9は、独立して、H及びC1~6アルキルから選択されるか;又はR8及びR9は、それらが結合される窒素と一緒に組み合わされて、ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R10及びR11は、それぞれ独立して、H又はC1~6アルキルであり;
R12は、H、ハロゲン又はC1~6アルキルであり;
R13は、H又はC1~6アルキルであり;
各R14は、独立して、ハロゲン、-OH、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、-C1~6アルキル-OH、C3~8シクロアルキル、-C(O)NR8R9、-SO2-C1~6アルキル及び-N(R17)C(O)-C1~6アルキルから選択され;
R15は、H又はC1~6アルキルであり;及び
R17は、H又はC1~6アルキルである)
の構造を有する式(I)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩である。
である)である。別の実施形態において、式(I)の化合物(式中、R3は、
である)である。別の実施形態において、式(I)の化合物(式中、R3は、
である)である。
である)である。別の実施形態において、式(Ia)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R4は、1つ又は2つのR14で任意選択的に置換されるC1~9ヘテロアリールである)である。別の実施形態において、式(Ia)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R4は、非置換C1~9ヘテロアリールである)である。別の実施形態において、式(Ia)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R4は、1つ又は2つのR14で置換されるC2~9ヘテロアリールである)である。別の実施形態において、式(Ia)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R4は、
である)である。
(式中、
R1は、-C(O)OR15又は-C(O)NR10R11であり;
R2は、H、ハロゲン、C1~6アルキル又はC1~6ハロアルキルであり;
Zは、-S-、-O-又は-N(R18)-であり;
R4は、H、ハロゲン、-OR7、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、-C(O)NR8R9、C2~9ヘテロシクロアルキル、-C1~6アルキル-C2~9ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール又はC1~9ヘテロアリールであり、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキル、-C1~6アルキル-C2~9ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール、C1~9ヘテロアリールは、1つ又は2つのR14で任意選択的に置換され;
R5は、H、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシ又はフェニルであり;
R6は、H、ハロゲン又はC1~6アルキルであり;
R7は、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C2~9ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール又はC1~9ヘテロアリールであり、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール又はC1~9ヘテロアリールは、1つ又は2つのR14で任意選択的に置換され;
各R8及び各R9は、独立して、H及びC1~6アルキルから選択されるか;又はR8及びR9は、それらが結合される窒素と一緒に組み合わされて、ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R10及びR11は、それぞれ独立して、H又はC1~6アルキルであり;
R12は、H、ハロゲン又はC1~6アルキルであり;
R13は、H又はC1~6アルキルであり;
各R14は、独立して、ハロゲン、-OH、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、-C1~6アルキル-OH、C3~8シクロアルキル、-C(O)NR8R9、-SO2-C1~6アルキル及び-N(R17)C(O)-C1~6アルキルから選択され;
R15は、H又はC1~6アルキルであり;
R17は、H又はC1~6アルキルであり;及び
R18は、H又はC1~6アルキルである)
の構造を有する式(I)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩である。
である)である。別の実施形態において、式(Ib)の化合物(式中、R3は、
である)である。別の実施形態において、式(Ib)の化合物(式中、R3は、
である)である。
である)である。別の実施形態において、式(Ib)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R4は、1つ又は2つのR14で任意選択的に置換されるC1~9ヘテロアリールである)である。別の実施形態において、式(Ib)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R4は、非置換C1~9ヘテロアリールである)である。別の実施形態において、式(Ib)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R4は、1つ又は2つのR14で置換されるC2~9ヘテロアリールである)である。別の実施形態において、式(Ib)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R4は、
である)である。
(式中、
R1は、-C(O)OR15又は-C(O)NR10R11であり;
R2は、H、ハロゲン、C1~6アルキル又はC1~6ハロアルキルであり;
Zは、-S-、-O-又は-N(R18)-であり;
R4は、H、ハロゲン、-OR7、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、-C(O)NR8R9、C2~9ヘテロシクロアルキル、-C1~6アルキル-C2~9ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール又はC1~9ヘテロアリールであり、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキル、-C1~6アルキル-C2~9ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール又はC1~9ヘテロアリールは、1つ又は2つのR14で任意選択的に置換され;
R5は、H、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシ又はフェニルであり;
R7は、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C2~9ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール又はC1~9ヘテロアリールであり、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール又はC1~9ヘテロアリールは、1つ又は2つのR14で任意選択的に置換され;
各R8及び各R9は、独立して、H及びC1~6アルキルから選択されるか;又はR8及びR9は、それらが結合される窒素と一緒に組み合わされて、ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R10及びR11は、それぞれ独立して、H又はC1~6アルキルであり;
R12は、H、ハロゲン又はC1~6アルキルであり;
R13は、H又はC1~6アルキルであり;
各R14は、独立して、ハロゲン、-OH、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、-C1~6アルキル-OH、C3~8シクロアルキル、-C(O)NR8R9、-SO2-C1~6アルキル及び-N(R17)C(O)-C1~6アルキルから選択され;
R15は、H又はC1~6アルキルであり;
R17は、H又はC1~6アルキルであり;及び
R18は、H又はC1~6アルキルである)
の構造を有する式(I)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩である。
である)である。別の実施形態において、式(Ic)の化合物(式中、R3は、
である)である。別の実施形態において、式(Ic)の化合物(式中、R3は、
である)である。
である)である。別の実施形態において、式(Ic)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R4は、1つ又は2つのR14で任意選択的に置換されるC1~9ヘテロアリールである)である。別の実施形態において、式(Ic)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R4は、非置換C1~9ヘテロアリールである)である。別の実施形態において、式(Ic)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R4は、1つ又は2つのR14で置換されるC2~9ヘテロアリールである)である。別の実施形態において、式(Ic)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R4は、
である)である。
(式中、
R1は、-C(O)OR15又は-C(O)NR10R11であり;
R2は、H、ハロゲン、C1~6アルキル又はC1~6ハロアルキルであり;
Aは、N又はC(H)であり;
Yは、-CH2-又は-C(O)-であり;
R4は、H、ハロゲン、-OR7、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、-C(O)NR8R9、C2~9ヘテロシクロアルキル、-C1~6アルキル-C2~9ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール又はC1~9ヘテロアリールであり、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキル、-C1~6アルキル-C2~9ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール又はC1~9ヘテロアリールは、1つ又は2つのR14で任意選択的に置換され;
R5は、H、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシ又はフェニルであり;
R6は、H、ハロゲン又はC1~6アルキルであり;
R7は、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C2~9ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール又はC1~9ヘテロアリールであり、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール又はC1~9ヘテロアリールは、1つ又は2つのR14で任意選択的に置換され;
各R8及び各R9は、独立して、H及びC1~6アルキルから選択されるか;又はR8及びR9は、それらが結合される窒素と一緒に組み合わされて、ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R10及びR11は、それぞれ独立して、H又はC1~6アルキルであり;
R12は、H、ハロゲン又はC1~6アルキルであり;
R13は、H又はC1~6アルキルであり;
各R14は、独立して、ハロゲン、-OH、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、-C1~6アルキル-OH、C3~8シクロアルキル、-C(O)NR8R9、-SO2-C1~6アルキル及び-N(R17)C(O)-C1~6アルキルから選択され;
R15は、H又はC1~6アルキルであり;
R17は、H又はC1~6アルキルであり;
nは、0又は1であり;
mは、0又は1であり;
pは、0、1又は2であり;及び
qは、0、1又は2である)
の構造を有する式(I)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩である。
である)である。別の実施形態において、式(Id)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R4は、1つ又は2つのR14で任意選択的に置換されるC1~9ヘテロアリールである)である。別の実施形態において、式(Id)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R4は、非置換C1~9ヘテロアリールである)である。別の実施形態において、式(Id)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R4は、1つ又は2つのR14で置換されるC2~9ヘテロアリールである)である。別の実施形態において、式(Id)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R4は、
である)である。
(式中、
R1は、-C(O)OR15又は-C(O)NR10R11であり;
R2は、H、ハロゲン、C1~6アルキル又はC1~6ハロアルキルであり;
Yは、-CH2-又は-C(O)-であり;
Zは、-S-、-O-又は-N(R18)-であり;
R4は、H、ハロゲン、-OR7、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、-C(O)NR8R9、C2~9ヘテロシクロアルキル、-C1~6アルキル-C2~9ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール又はC1~9ヘテロアリールであり、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキル、-C1~6アルキル-C2~9ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール又はC1~9ヘテロアリールは、1つ又は2つのR14で任意選択的に置換され;
R5は、H、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシ又はフェニルであり;
R6は、H、ハロゲン又はC1~6アルキルであり;
R7は、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C2~9ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール又はC1~9ヘテロアリールであり、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール又はC1~9ヘテロアリールは、1つ又は2つのR14で任意選択的に置換され;
各R8及び各R9は、独立して、H及びC1~6アルキルから選択されるか;又はR8及びR9は、それらが結合される窒素と一緒に組み合わされて、ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R10及びR11は、それぞれ独立して、H又はC1~6アルキルであり;
R12は、H、ハロゲン又はC1~6アルキルであり;
R13は、H又はC1~6アルキルであり;
各R14は、独立して、ハロゲン、-OH、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、-C1~6アルキル-OH、C3~8シクロアルキル、-C(O)NR8R9、-SO2-C1~6アルキル及び-N(R17)C(O)-C1~6アルキルから選択され;
R15は、H又はC1~6アルキルであり;
R17は、H又はC1~6アルキルであり;
R18は、H又はC1~6アルキルであり;
nは、0又は1であり;
mは、0又は1であり;
pは、0、1又は2であり;及び
qは、0、1又は2である)
の構造を有する式(I)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩である。
である)である。別の実施形態において、式(Ie)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R4は、1つ又は2つのR14で任意選択的に置換されるC1~9ヘテロアリールである)である。別の実施形態において、式(Ie)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R4は、非置換C1~9ヘテロアリールである)である。別の実施形態において、式(Ie)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R4は、1つ又は2つのR14で置換されるC2~9ヘテロアリールである)である。別の実施形態において、式(Ie)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R4は、
である)である。
(式中、
R1は、-C(O)OR15又は-C(O)NR10R11であり;
R2は、H、ハロゲン、C1~6アルキル又はC1~6ハロアルキルであり;
Yは、-CH2-又は-C(O)-であり;
Zは、-S-、-O-又は-N(R18)-であり;
R4は、H、ハロゲン、-OR7、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、-C(O)NR8R9、C2~9ヘテロシクロアルキル、-C1~6アルキル-C2~9ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール又はC1~9ヘテロアリールであり、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキル、-C1~6アルキル-C2~9ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール又はC1~9ヘテロアリールは、1つ又は2つのR14で任意選択的に置換され;
R5は、H、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシ又はフェニルであり;
R7は、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C2~9ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール又はC1~9ヘテロアリールであり、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール又はC1~9ヘテロアリールは、1つ又は2つのR14で任意選択的に置換され;
各R8及び各R9は、独立して、H及びC1~6アルキルから選択されるか;又はR8及びR9は、それらが結合される窒素と一緒に組み合わされて、ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R10及びR11は、それぞれ独立して、H又はC1~6アルキルであり;
R12は、H、ハロゲン又はC1~6アルキルであり;
R13は、H又はC1~6アルキルであり;
各R14は、独立して、ハロゲン、-OH、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、-C1~6アルキル-OH、C3~8シクロアルキル、-C(O)NR8R9、-SO2-C1~6アルキル及び-N(R17)C(O)-C1~6アルキルから選択され;
R15は、H又はC1~6アルキルであり;
R17は、H又はC1~6アルキルであり;
R18は、H又はC1~6アルキルであり;
nは、0又は1であり;
mは、0又は1であり;
pは、0、1又は2であり;及び
qは、0、1又は2である)
の構造を有する式(I)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩である。
である)である。別の実施形態において、式(If)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R4は、1つ又は2つのR14で任意選択的に置換されるC1~9ヘテロアリールである)である。別の実施形態において、式(If)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R4は、非置換C1~9ヘテロアリールである)である。別の実施形態において、式(If)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R4は、1つ又は2つのR14で置換されるC2~9ヘテロアリールである)である。別の実施形態において、式(If)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R4は、
である)である。
(式中、
R1は、-C(O)OR15又は-C(O)NR10R11であり;
R2は、H、ハロゲン、C1~6アルキル又はC1~6ハロアルキルであり;
Aは、N又はC(H)であり;
Xは、-O-、-N(R16)-又は-CH2N(R16)CH2-であり;
R4は、H、ハロゲン、-OR7、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、-C(O)NR8R9、C2~9ヘテロシクロアルキル、-C1~6アルキル-C2~9ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール又はC1~9ヘテロアリールであり、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキル、-C1~6アルキル-C2~9ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール又はC1~9ヘテロアリールは、1つ又は2つのR14で任意選択的に置換され;
R5は、H、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシ又はフェニルであり;
R6は、H、ハロゲン又はC1~6アルキルであり;
R7は、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C2~9ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール又はC1~9ヘテロアリールであり、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール又はC1~9ヘテロアリールは、1つ又は2つのR14で任意選択的に置換され;
各R8及び各R9は、独立して、H及びC1~6アルキルから選択されるか;又はR8及びR9は、それらが結合される窒素と一緒に組み合わされて、ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R10及びR11は、それぞれ独立して、H又はC1~6アルキルであり;
R12は、H、ハロゲン又はC1~6アルキルであり;
R13は、H又はC1~6アルキルであり;
各R14は、独立して、ハロゲン、-OH、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、-C1~6アルキル-OH、C3~8シクロアルキル、-C(O)NR8R9、-SO2-C1~6アルキル及び-N(R17)C(O)-C1~6アルキルから選択され;
R15は、H又はC1~6アルキルであり;
R16は、H、C1~6アルキル、-C(O)-C1~6アルキル又は-CH2CO2Hであり;
R17は、H又はC1~6アルキルであり;及び
vは、0又は1である)
の構造を有する式(I)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩である。
である)である。別の実施形態において、式(Ig)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R4は、1つ又は2つのR14で任意選択的に置換されるC1~9ヘテロアリールである)である。別の実施形態において、式(Ig)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R4は、非置換C1~9ヘテロアリールである)である。別の実施形態において、式(Ig)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R4は、1つ又は2つのR14で置換されるC2~9ヘテロアリールである)である。別の実施形態において、式(Ig)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R4は、
である)である。
(式中、
R1は、-C(O)OR15又は-C(O)NR10R11であり;
R2は、H、ハロゲン、C1~6アルキル又はC1~6ハロアルキルであり;
Aは、N又はC(H)であり;
Xは、-O-、-N(R16)-又は-CH2N(R16)CH2-であり;
R4は、H、ハロゲン、-OR7、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、-C(O)NR8R9、C2~9ヘテロシクロアルキル、-C1~6アルキル-C2~9ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール又はC1~9ヘテロアリールであり、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキル、-C1~6アルキル-C2~9ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール又はC1~9ヘテロアリールは、1つ又は2つのR14で任意選択的に置換され;
R5は、H、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシ又はフェニルであり;
R6は、H、ハロゲン又はC1~6アルキルであり;
R7は、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C2~9ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール又はC1~9ヘテロアリールであり、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール又はC1~9ヘテロアリールは、1つ又は2つのR14で任意選択的に置換され;
各R8及び各R9は、独立して、H及びC1~6アルキルから選択されるか;又はR8及びR9は、それらが結合される窒素と一緒に組み合わされて、ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R10及びR11は、それぞれ独立して、H又はC1~6アルキルであり;
各R14は、独立して、ハロゲン、-OH、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、-C1~6アルキル-OH、C3~8シクロアルキル、-C(O)NR8R9、-SO2-C1~6アルキル及び-N(R17)C(O)-C1~6アルキルから選択され;
R15は、H又はC1~6アルキルであり;
R16は、H、C1~6アルキル、-C(O)-C1~6アルキル又は-CH2CO2Hであり;
R17は、H又はC1~6アルキルであり;及び
vは、0又は1である)
の構造を有する式(I)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩である。
である)である。別の実施形態において、式(Ih)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R4は、1つ又は2つのR14で任意選択的に置換されるC1~9ヘテロアリールである)である。別の実施形態において、式(Ih)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R4は、非置換C1~9ヘテロアリールである)である。別の実施形態において、式(Ih)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R4は、1つ又は2つのR14で置換されるC2~9ヘテロアリールである)である。別の実施形態において、式(Ih)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R4は、
である)である。
(式中、
R1は、-C(O)OR15又は-C(O)NR10R11であり;
R2は、H、ハロゲン、C1~6アルキル又はC1~6ハロアルキルであり;
Aは、N又はC(H)であり;
R4は、H、ハロゲン、-OR7、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、-C(O)NR8R9、C2~9ヘテロシクロアルキル、-C1~6アルキル-C2~9ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール又はC1~9ヘテロアリールであり、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキル、-C1~6アルキル-C2~9ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール又はC1~9ヘテロアリールは、1つ又は2つのR14で任意選択的に置換され;
R5は、H、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシ又はフェニルであり;
R6は、H、ハロゲン又はC1~6アルキルであり;
R7は、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C2~9ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール又はC1~9ヘテロアリールであり、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール又はC1~9ヘテロアリールは、1つ又は2つのR14で任意選択的に置換され;
各R8及び各R9は、独立して、H及びC1~6アルキルから選択されるか;又はR8及びR9は、それらが結合される窒素と一緒に組み合わされて、ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R10及びR11は、それぞれ独立して、H又はC1~6アルキルであり;
各R14は、独立して、ハロゲン、-OH、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、-C1~6アルキル-OH、C3~8シクロアルキル、-C(O)NR8R9、-SO2-C1~6アルキル及び-N(R17)C(O)-C1~6アルキルから選択され;
R15は、H又はC1~6アルキルであり;及び
R17は、H又はC1~6アルキルである)
の構造を有する式(I)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩である。
である)である。別の実施形態において、式(Ii)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R4は、1つ又は2つのR14で任意選択的に置換されるC1~9ヘテロアリールである)である。別の実施形態において、式(Ii)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R4は、非置換C1~9ヘテロアリールである)である。別の実施形態において、式(Ii)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R4は、1つ又は2つのR14で置換されるC2~9ヘテロアリールである)である。別の実施形態において、式(Ii)の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R4は、
である)である。
を有する化合物であり、式中、R4、R5、R6、R12及びR13は、本明細書に記載される式(Ia)と同様に定義され、x及びyは、少なくとも1つのアミノ酸(aa)である。別の実施形態において、構造:
を有する化合物であり、式中、R4、R5、R6、R12及びR13は、本明細書に記載される式(Ia)と同様に定義され、x及びyは、少なくとも1つのアミノ酸(aa)である。
を有する化合物であり、式中、R4、R5、R6、R12、R13及びZは、本明細書に記載される式(Ib)と同様に定義され、x及びyは、少なくとも1つのアミノ酸(aa)である。別の実施形態において、構造:
を有する化合物であり、式中、R4、R5、R6、R12、R13及びZは、本明細書に記載される式(Ib)と同様に定義され、x及びyは、少なくとも1つのアミノ酸(aa)である。
を有する化合物であり、式中、R4、R5、R12、R13及びZは、本明細書に記載される式(Ic)と同様に定義され、x及びyは、少なくとも1つのアミノ酸(aa)である。別の実施形態において、構造:
を有する化合物であり、式中、R4、R5、R12、R13及びZは、本明細書に記載される式(Ic)と同様に定義され、x及びyは、少なくとも1つのアミノ酸(aa)である。
を有する化合物であり、式中、R4、R5、R6、R12、R13、A、Y、m、n、p及びqは、本明細書に記載される式(Id)と同様に定義され、x及びyは、少なくとも1つのアミノ酸(aa)である。別の実施形態において、構造:
を有する化合物であり、式中、R4、R5、R6、R12、R13、A、Y、m、n、p及びqは、本明細書に記載される式(Id)と同様に定義され、x及びyは、少なくとも1つのアミノ酸(aa)である。
を有する化合物であり、式中、R4、R5、R6、R12、R13、Y、Z、m、n、p及びqは、本明細書に記載される式(Ie)と同様に定義され、x及びyは、少なくとも1つのアミノ酸(aa)である。別の実施形態において、構造:
を有する化合物であり、式中、R4、R5、R6、R12、R13、Y、Z、m、n、p及びqは、本明細書に記載される式(Ie)と同様に定義され、x及びyは、少なくとも1つのアミノ酸(aa)である。
を有する化合物であり、式中、R4、R5、R12、R13、Y、Z、m、n、p及びqは、本明細書に記載される式(If)と同様に定義され、x及びyは、少なくとも1つのアミノ酸(aa)である。別の実施形態において、構造:
を有する化合物であり、式中、R4、R5、R12、R13、Y、Z、m、n、p及びqは、本明細書に記載される式(If)と同様に定義され、x及びyは、少なくとも1つのアミノ酸(aa)である。
を有する化合物であり、式中、R4、R5、R6、R12、A、X及びvは、本明細書に記載される式(Ig)と同様に定義され、x及びyは、少なくとも1つのアミノ酸(aa)である。別の実施形態において、構造:
を有する化合物であり、式中、R4、R5、R6、R12、A、X及びvは、本明細書に記載される式(Ig)と同様に定義され、x及びyは、少なくとも1つのアミノ酸(aa)である。
を有する化合物であり、式中、R4、R5、R6、A、X及びvは、本明細書に記載される式(Ih)と同様に定義され、x及びyは、少なくとも1つのアミノ酸(aa)である。別の実施形態において、構造:
を有する化合物であり、式中、R4、R5、R6、A、X及びvは、本明細書に記載される式(Ih)と同様に定義され、x及びyは、少なくとも1つのアミノ酸(aa)である。
を有する化合物であり、式中、R4、R5及びR6は、本明細書に記載される式(Ii)と同様に定義され、x及びyは、少なくとも1つのアミノ酸(aa)である。別の実施形態において、構造:
を有する化合物であり、式中、R4、R5及びR6は、本明細書に記載される式(Ii)と同様に定義され、x及びyは、少なくとも1つのアミノ酸(aa)である。
である。式(Ib)の化合物の残留基部分は、
である。式(Ic)の化合物の残留基部分は、
である。式(Id)の化合物の残留基部分は、
である。式(Ie)の化合物の残留基部分は、
である。式(If)の化合物の残留基部分は、
である。式(Ig)の化合物の残留基部分は、
である。式(Ih)の化合物の残留基部分は、
である。式(Ii)の化合物の残留基部分は、
である。
本明細書に記載される反応に使用される化合物は、市販の化学物質及び/又は化学文献に記載される化合物から出発して、有機合成技術に従って作製される。「市販の化学物質」は、Acros Organics(Geel,Belgium)、Aldrich Chemical(Milwaukee,WI(Sigma Chemical及びFlukaを含む))、Apin Chemicals Ltd.(Milton Park,UK)、Ark Pharm,Inc.(Libertyville,IL)、Avocado Research(Lancashire,U.K.)、BDH Inc.(Toronto,Canada)、Bionet(Cornwall,U.K.)、Chemservice Inc.(West Chester,PA)、Combi-blocks(San Diego,CA)、Crescent Chemical Co.(Hauppauge,NY)、eMolecules(San Diego,CA)、Fisher Scientific Co.(Pittsburgh,PA)、Fisons Chemicals(Leicestershire,UK)、Frontier Scientific(Logan,UT)、ICN Biomedicals,Inc.(Costa Mesa,CA)、Key Organics(Cornwall,U.K.)、Lancaster Synthesis(Windham,NH)、Matrix Scientific(Columbia,SC)、Maybridge Chemical Co.Ltd.(Cornwall,U.K.)、Parish Chemical Co.(Orem,UT)、Pfaltz&Bauer,Inc.(Waterbury,CN)、Polyorganix(Houston,TX)、Pierce Chemical Co.(Rockford,IL)、Riedel de Haen AG(Hanover,Germany)、Ryan Scientific,Inc.(Mount Pleasant,SC)、Spectrum Chemicals(Gardena,CA)、Sundia Meditech(Shanghai,China)、TCI America(Portland,OR)、Trans World Chemicals,Inc.(Rockville,MD)及びWuXi(Shanghai,China)を含む標準的な商業的供給源から入手される。
異性体
さらに、ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、幾何異性体として存在する。ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、1つ以上の二重結合を有する。本明細書に示される化合物は、全てのシス、トランス、シン、アンチ、反対側(E)及び同じ側(Z)の異性体並びにそれらの対応する混合物を含む。ある場合には、化合物は、互変異性体として存在する。本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される式中の全ての可能な互変異性体を含む。ある場合には、本明細書に記載される化合物は、1つ以上のキラル中心を有し、各中心は、R配置又はS配置で存在する。本明細書に記載される化合物は、全てのジアステレオマー、鏡像異性体及びエピマー形態並びにそれらの対応する混合物を含む。本明細書において提供される化合物及び方法のさらなる実施形態において、単一の調製工程、組合せ又は相互変換から得られる鏡像異性体及び/又はジアステレオ異性体の混合物は、本明細書に記載される用途に有用である。ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、ラセミ混合物のキラルクロマトグラフ分離により、光学的に純粋な鏡像異性体として調製される。ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、化合物のラセミ混合物を光学活性分割剤と反応させて、ジアステレオマー化合物の対を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋な鏡像異性体を回収することにより、それらの個々の立体異性体として調製される。ある実施形態において、分離可能な錯体が好ましい(例えば、結晶性ジアステレオマー塩)。ある実施形態において、ジアステレオマーは、異なる物理的特性(例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など)を有し、これらの相違を利用することによって分離される。ある実施形態において、ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィー又は好ましくは溶解度の差に基づく分離/分割技術によって分離される。ある実施形態において、次に、光学的に純粋な鏡像異性体は、分割剤とともに、ラセミ化をもたらさない任意の実用的手段によって回収される。
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、それらの同位体標識形態で存在する。ある実施形態において、本明細書に開示される方法は、このような同位体標識化合物を投与することにより、疾病を治療する方法を含む。ある実施形態において、本明細書に開示される方法は、医薬組成物のような同位体標識化合物を投与することにより、疾病を治療する方法を含む。したがって、ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、1つ以上の原子が、自然界で通常見られる原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子で置換されていることを除いて、本明細書に記載されるものと同一である同位体標識化合物を含む。本明細書に記載される化合物に組み込まれる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩化物の同位体、例えばそれぞれ2H、3H、13C、14C、l5N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及び36Clが挙げられる。上記の同位体及び/又は他の原子の他の同位体を含む、本明細書に記載される化合物及びその薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物又は誘導体は、本発明の範囲内である。いくつかの同位体標識化合物、例えば3H及び14Cなどの放射性同位体が組み込まれたものは、薬物及び/又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム、すなわち3H及び炭素-14、すなわち14C、同位体は、調製及び検出の容易さのために特に好ましい。さらに、重水素、すなわち2Hなどの重い同位体での置換により、より高い代謝的安定性、例えば増加した生体内半減期又は減少した必要投与量に起因するいくつかの治療上の利点が得られる。ある実施形態において、同位体標識化合物、その薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物又は誘導体が任意の好適な方法によって調製される。
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、それらの薬学的に許容できる塩として存在する。ある実施形態において、本明細書に開示される方法は、このような薬学的に許容できる塩を投与することにより、疾病を治療する方法を含む。ある実施形態において、本明細書に開示される方法は、医薬組成物のような薬学的に許容できる塩を投与することにより、疾病を治療する方法を含む。
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、溶媒和物として存在する。ある実施形態において、このような溶媒和物を投与することにより、疾病を治療する方法である。医薬組成物のような溶媒和物を投与することにより、疾病を治療する方法が本明細書にさらに記載される。
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、プロドラッグ形態で存在する。このようなプロドラッグを投与することにより、疾病を治療する方法も本明細書に記載される。医薬組成物のようなプロドラッグを投与することにより、疾病を治療する方法が本明細書にさらに記載される。
特定の実施形態において、本明細書に記載される式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)又は(Ii)の化合物は、純粋な化学物質として投与される。ある実施形態において、本明細書に記載される式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)又は(Ii)の化合物は、選択された投与経路及び例えばRemington:The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro,21st Ed.Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005))に記載されるような標準的な薬務に基づいて選択される、薬学的に好適な若しくは許容できる担体(本明細書において、薬学的に好適な(若しくは許容できる)賦形剤、生理学的に好適な(若しくは許容できる)賦形剤又は生理学的に好適な(若しくは許容できる)担体とも呼ばれる)と組み合わされる。
MAGLの活性を調節する方法が本明細書に開示される。考えられる方法は、例えば、前記酵素を、本明細書に記載される化合物に曝すことを含む。ある実施形態において、上記の方法の1つ以上によって用いられる化合物は、式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)又は(Ii)の化合物など、本明細書に記載される一般的な、亜種の又は特定の化合物の1つである。ある実施形態において、式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)又は(Ii)の化合物が本明細書において提供され、ここで、化合物は、MAGL阻害剤である。ある実施形態において、式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)又は(Ii)の化合物が本明細書において提供され、ここで、化合物は、選択的MAGL阻害剤である。本明細書に記載される化合物がMAGLを調節又は阻害する能力は、当該技術分野において公知の及び/又は本明細書に記載される手順によって評価される。本開示の別の態様は、患者におけるMAGLの発現又は活性に関連する疾病を治療する方法を提供する。ある実施形態において、式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)又は(Ii)の化合物が本明細書において提供され、ここで、化合物は、他のセリンヒドロラーゼの阻害と比較した際、MAGLを阻害するのに選択的である。ある実施形態において、式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)又は(Ii)の化合物が本明細書において提供され、ここで、化合物は、他のセリンヒドロラーゼの阻害と比較した際、MAGLを阻害するのに10、100又は1000倍選択的である。
上記で使用される際及び本発明の説明全体を通して、以下の略語は、特に示されない限り、以下の意味を有することが理解されるべきである。
ACN又はMeCN:アセトニトリル
Bn:ベンジル
BOC又はBoc:カルバミン酸tert-ブチル
CDI:1,1’-カルボニルジイミダゾール
Cy:シクロヘキシル
DCE:ジクロロエタン(ClCH2CH2Cl)
DCM:ジクロロメタン(CH2Cl2)
DIPEA又はDIEA:ジイソプロピルエチルアミン
DMAP:4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン
DMF:ジメチルホルムアミド
DMA:N,N-ジメチルアセトアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
equiv:当量
Et:エチル
EtOH:エタノール
EtOAc:酢酸エチル
HATU:1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
LAH:水素化アルミニウムリチウム
Me:メチル
MeOH:メタノール
MS:質量分析
NMM:N-メチルモルホリン
NMR:核磁気共鳴
PMB:パラ-メトキシベンジル
TEA:トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
TLC:薄層クロマトグラフィー
特に断りのない限り、試薬及び溶媒は、商業的供給業者から入手したままの状態で使用した。無水溶媒及びオーブンで乾燥させたガラス製品を、水分及び/又は酸素の影響を受けやすい合成変換に使用した。収率は、最適化されなかった。反応時間は、近似値であり、最適化されなかった。特に断りのない限り、カラムクロマトグラフィー及び薄層クロマトグラフィー(TLC)は、シリカゲル上で行った。スペクトルがppm(δ)で示され、結合定数(J)がヘルツで報告される。プロトンスペクトルについては、溶媒ピークを基準ピークとして使用した。
工程1:ジ-t-ブチル1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレートの調製
フラスコに1H-ピラゾール-3-カルボン酸(5.00g、44.6mmol、1.00当量)、t-ブタノール(50mL)、二炭酸ジ-t-ブチル(39.0g、179mmol、4.01当量)、トリエチルアミン(27.0g、268mmol、6.00当量)及びDMAP(1.10g、9.00mmol、0.20当量)を充填した。得られた溶液を65℃で一晩撹拌し、水(20mL)でクエンチした。混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、水(3×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、11.2g(粗製)のジ-t-ブチル1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):169[M+H-Boc]+。
フラスコに1,3-ジ-t-ブチル1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレート(5.00g、18.6mmol、1.00当量)、MeOH(30mL)、NaOH(2.50g、62.5mmol、3.35当量)及び水(5mL)を充填した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水(10mL)でクエンチした。混合物をEtOAc(3×30mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、水(3×10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、3.05g(粗製)のt-ブチル1H-ピラゾール-3-カルボキシレートを黄色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):169[M+H]+。
フラスコにトリホスゲン(210mg、1.00mmol、1.00当量)、DCM(10mL)及び1-[(4-クロロフェニル)メチル]ピペラジン(206mg、0.698mmol、0.70当量)を充填した。DIPEA(516mg、3.99mmol、4.00当量)を0℃で滴下して加えた。得られた溶液を0℃で2時間撹拌し、水(20mL)でクエンチした。混合物をDCM(3×30mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、水(3×10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、250mg(粗製)の4-(4-クロロベンジル)ピペラジン-1-カルボニルクロリドを黄色の油として得た。
フラスコに4-(4-クロロベンジル)ピペラジン-1-カルボニルクロリド(250mg、0.920mmol、1.00当量)、THF(10mL)、t-ブチル1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(155mg、0.920mmol、1.01当量)、DIPEA(237mg、1.83mmol、2.00当量)及びDMAP(22.0mg、0.180mmol、0.20当量)を充填した。得られた溶液を60℃で一晩撹拌し、水(5mL)でクエンチした。混合物をEtOAc(3×30mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、水(3×10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、260mg(70%の収率)のt-ブチル1-(4-(4-クロロベンジル)ピペラジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):405[M+H]+。
フラスコにt-ブチル1-(4-(4-クロロベンジル)ピペラジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(260mg、0.861mmol、1.00当量)、DCM(10mL)及びTFA(1mL)を充填した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって精製して、66.6mg(30%の収率)の1-(4-(4-クロロベンジル)ピペラジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.08(s,1H),7.34-7.39(m,4H),6.75(s,1H),3.68-4.14(m,4H),3.52-3.77(m,2H),2.47-2.70(m,4H).LCMS(ESI,m/z):349[M+H]+ 。
工程1:ジ-t-ブチル1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレートの調製
フラスコに1H-ピラゾール-3-カルボン酸(5.00g、44.6mmol、1.00当量)、t-ブタノール(50mL)、二炭酸ジ-t-ブチル(39.0g、179mmol、4.01当量)、トリエチルアミン(27.0g、268mmol、6.00当量)及びDMAP(1.10g、9.00mmol、0.20当量)を充填した。実施例1、工程1に記載されるように、得られた溶液を65℃で一晩撹拌し、水(20mL)でクエンチして、11.2g(粗製)のジ-t-ブチル1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):169[M+H-Boc]+。
フラスコに1,3-ジ-t-ブチル1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレート(5.00g、18.6mmol、1.00当量)、MeOH(30mL)、NaOH(2.50g、62.5mmol、3.35当量)及び水(5mL)を充填した。実施例1、工程2に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水(10mL)でクエンチして、3.05g(粗製)のt-ブチル1H-ピラゾール-3-カルボキシレートを黄色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):169[M+H]+。
フラスコに3-フェノキシベンズアルデヒド(5.00g、25.2mmol、1.00当量)、t-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(4.25g、22.8mmol、0.90当量)及びDCE(100mL)を充填した。混合物を室温で1時間撹拌し、次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(10.6g、50.0mmol、1.98当量)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水(50mL)でクエンチした。混合物をDCM(3×50mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、水(3×30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、8.80g(95%の収率)のt-ブチル4-(3-フェノキシベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):369[M+H]+。
フラスコにt-ブチル4-(3-フェノキシベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート(8.80g、23.9mmol、1.00当量)、1,4-ジオキサン(50mL)及び濃塩酸(5mL)を充填した。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮して、6.03g(粗製)の1-(3-フェノキシベンジル)ピペラジンを白色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):269[M+H]+。
フラスコに1-(3-フェノキシベンジル)ピペラジン(200mg、0.751mmol、1.00当量)、DCM(10.0mL)及びトリホスゲン(135mg、0.451mmol、0.70当量)を充填した。DIPEA(388mg、3.00mmol、4.00当量)を0℃で滴下して加えた。得られた溶液を0℃で約5時間撹拌し、水(20mL)でクエンチした。実施例1、工程3に記載されるように、混合物をDCM(3×30mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、水(3×10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、217mg(粗製)の4-[(3-フェノキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-カルボニルクロリドを黄色の油として得た。
フラスコに4-[(3-フェノキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-カルボニルクロリド(217mg、0.661mmol、1.00当量)、THF(10mL)、t-ブチル1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(110mg、0.652mmol、1.00当量)、DMAP(16.2mg、0.131mmol、0.20当量)及びDIPEA(169mg、1.31mmol、2.00当量)を充填した。得られた溶液を60℃で一晩撹拌し、水(20mL)でクエンチした。実施例1、工程4に記載されるように、混合物をEtOAc(3×30mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、水(3×10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、120mg(40%の収率)のt-ブチル1-(4-(3-フェノキシベンジル)ピペラジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):463[M+H]+
フラスコにt-ブチル1-(4-(3-フェノキシベンジル)ピペラジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(120mg、0.261mmol、1.00当量)、DCM(5mL)及びTFA(1mL)を充填した。実施例1、工程5に記載されるように、得られた混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって精製して、81.6mg(77%の収率)の1-(4-(3-フェノキシベンジル)ピペラジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸を白色の粉末として得た。1H NMR:(400MHz,CD3OD)δ 8.15(s,1H),7.33-7.48(m,3H),7.11-7.27(m,2H),7.06-7.11(s,1H),6.99-7.06(m,2H),6.90-6.99(m,1H),6.75-6.90(m,1H),3.82-4.13(s,4H),3.70-3.82(d,J=8.2Hz,2H),2.60-2.93(s,4H).LCMS(ESI,m/z):407[M+H]+。
工程1:ジ-t-ブチル1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレートの調製
実施例1、工程1に記載されるように、フラスコに1H-ピラゾール-3-カルボン酸(10.0g、89.2mmol、1.00当量)、DMAP(2.15g、17.6mmol、0.20当量)、トリエチルアミン(27.0g、267mmol、3.00当量)、二炭酸ジ-t-ブチル(80.0g、366mmol、4.00当量)及びt-ブタノール(100mL)を充填した。得られた溶液を80℃で約4時間撹拌し、減圧下で濃縮して、25.0g(粗製)の1,3-ジ-t-ブチル1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレートを赤色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):269[M+H]+。
フラスコに1,3-ジ-t-ブチル1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレート(25.0g、93.2mmol、1.00当量)、NaOH(5.60g、140mmol、1.50当量)、水(80mL)及びMeOH(240mL)を充填した。実施例1、工程2に記載されるように、得られた溶液を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、10.0g(64%の収率)のt-ブチル1H-ピラゾール-3-カルボキシレートを白色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):169[M+H]+。
フラスコに窒素下で2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(3.00g、15.6mmol、1.00当量)、炭酸カリウム(8.62g、62.4mmol、4.00当量)、モルホリン(2.72g、31.2mmol、2.00当量)及びDMSO(40mL)を充填した。得られた溶液を100℃で一晩撹拌し、次に水(50mL)でクエンチした。得られた混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣は、1.86g(46%の収率)の2-(モルホリン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを黄色の固体として得るためのものであった。LCMS(ESI,m/z):260[M+H]+。
フラスコに2-(モルホリン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(0.600g、2.31mmol、1.00当量)、t-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.646g、3.47mmol、1.50当量)及びDCM(20mL)を充填した。混合物を室温で2時間撹拌した。実施例2、工程3に記載されるように、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.96g、9.23mmol、4.00当量)を加えた。残渣をクロマトグラフィーにかけて、0.920g(93%の収率)のt-ブチル4-(2-モルホリノ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):430[M+H]+。
実施例1、工程5に記載されるように、250mLの丸底フラスコにt-ブチル4-(2-モルホリノ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート(920mg、2.14mmol、1.00当量)、トリフルオロ酢酸(10mL)及びDCM(30mL)を充填して、700mg(99%の収率)の4-(2-(ピペラジン-1-イルメチル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)モルホリンを褐色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):330[M+H]+。
フラスコにトリホスゲン(226mg、0.760mmol、0.50当量)、DCM(10mL)を充填した。実施例1、工程3に記載されるように、4-(2-(ピペラジン-1-イルメチル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)モルホリン(500mg、1.52mmol、1.00当量)及びDIPEA(588mg、4.56mmol、3.00当量)を0℃で加えて、500mg(84%の収率)の4-(2-モルホリノ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボニルクロリドを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):392[M+H]+。
実施例1、工程4に記載されるように、フラスコに4-(2-モルホリノ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボニルクロリド(400mg、1.02mmol、1.00当量)、t-ブチル1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(190mg、1.13mmol、1.10当量)、DMAP(62.0mg、0.510mmol、0.50当量)、DIPEA(396mg、3.07mmol、3.00当量)、THF(10mL)を充填した。残渣をクロマトグラフィーにかけて、300mg(56%の収率)のt-ブチル1-(4-(2-モルホリノ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートを白色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):524[M+H]+。
実施例1、工程5に記載されるように、フラスコにt-ブチル1-(4-(2-モルホリノ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(140mg、0.270mmol、1.00当量)、TFA(1mL)及びDCM(10mL)を充填して、粗生成物(250mg)を得た。残渣を分取HPLCによって精製して、78.2mg(63%の収率)の1-(4-(2-モルホリノ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)□□8.14(d,J=2.6Hz,1H),7.73(d,J=8.2Hz,1H),7.41-7.42(m,2H),6.83(d,J=2.6Hz,1H),3.81-3.88(m,10H),3.01-3.02(m,4H),2.71(br,4H).LCMS(ESI,m/z):468[M+H]+。
工程1:ジ-t-ブチル1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレートの調製
実施例1、工程1に記載されるように、フラスコにt-ブタノール(100mL)中の1H-ピラゾール-3-カルボン酸(10.0g、89.2mmol、1.00当量)、DMAP(2.15g、17.6mmol、0.20当量)、トリエチルアミン(27.0g、267mmol、3.00当量)、二炭酸ジ-t-ブチル(80.0g、366mmol、4.00当量)を充填して、25.0g(粗製)の1,3-ジ-t-ブチル1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレートを赤色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):269[M+H]+。
実施例1、工程2に記載されるように、フラスコに水(80mL)及びMeOH(240mL)中の1,3-ジ-t-ブチル1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレート(25.0g、93.2mmol、1.00当量)、NaOH(5.60g、140mmol、1.50当量)を充填して、10.0g(64%の収率)のt-ブチル1H-ピラゾール-3-カルボキシレートを白色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):169[M+H]+。
フラスコにt-ブチル1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(2.42g、14.4mmol、1.00当量)、DCM(20mL)、クロロギ酸4-ニトロフェニル(2.90g、14.4mmol、1.00当量)及びトリエチルアミン(4.36g、43.1mmol、3.00当量)を充填した。得られた溶液を室温で3時間撹拌し、減圧下で濃縮して、4.80g(粗製)の3-(t-ブチル)1-(4-ニトロフェニル)1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):334[M+H]+。
フラスコに窒素下で2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(5.00g、26.0mmol、1.00当量)、炭酸カリウム(10.8g、78.1mmol、3.00当量)、モルホリン(6.79g、78.0mmol、3.00当量)及びDMSO(50mL)を充填した。実施例3、工程3に記載されるように、得られた溶液を80℃で一晩撹拌し、水(50mL)でクエンチして、4.00g(59%の収率)の2-モルホリノ-4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを黄色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):260[M+H]+。
100mLの丸底フラスコに2-モルホリノ-4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(2.50g、9.64mmol、1.00当量)、MeOH(25mL)、AcOH(1.70g、28.3mmol、3.00当量)及びt-ブチル4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(2.46g、11.5mmol、1.20当量)を充填した。得られた溶液を室温で30分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.78g、28.3mmol、3.00当量)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水(30mL)でクエンチした。得られた溶液をDCM(3×30mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(2×30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、3.51g(80%の収率)のt-ブチル4-メチル-4-((2-モルホリノ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):458[M+H]+。
100mLの丸底フラスコにt-ブチル4-メチル-4-((2-モルホリノ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(3.51g、7.67mmol、1.00当量)、パラホルムアルデヒド(2.30g、76.7mmol、10.0当量)、トリエチルアミン(2.30g、22.7mmol、3.00当量)及びDCE(30mL)を充填した。得られた溶液を室温で30分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(4.80g、22.6mmol、3.00当量)を加えた。実施例2、工程3に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水(30mL)でクエンチして、3.39g(94%の収率)のt-ブチル4-メチル-4-(メチル(2-モルホリノ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):472[M+H]+。
実施例1、工程5に記載されるように、フラスコにt-ブチル4-メチル-4-(メチル(2-モルホリノ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(3.39g、7.19mmol、1.00当量)、DCM(20mL)及びTFA(5mL)を充填して、3.50g(粗製)のt-ブチル4-メチル-4-(メチル(2-モルホリノ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートを白色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):372[M+H]+。
実施例4、工程3に記載されるように、フラスコに3-t-ブチル1-(4-ニトロフェニル)1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレート(3.50g、9.43mmol、1.00当量)、DCM(20mL)、t-ブチル4-メチル-4-(メチル(2-モルホリノ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(6.28g、18.7mmol、2.00当量)及びトリエチルアミン(2.86g、28.3mmol、3.00当量)を充填して、4.58g(80%の収率)のt-ブチル1-(4-メチル-4-(メチル(2-モルホリノ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ピペリジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):566[M+H]+。
実施例1、工程5に記載されるように、フラスコにt-ブチル1-(4-メチル-4-(メチル(2-モルホリノ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ピペリジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(4.58g、8.10mmol、1.00当量)、DCM(50mL)及びTFA(10mL)を充填した。粗生成物(3.50g)を分取HPLCによって精製して、694.3mg(17%の収率)の1-(4-メチル-4-(メチル(2-モルホリノ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ピペリジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸を白色の固体として得た。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ 8.08(d,J=2.6Hz,1H),7.84 d,J=8.4Hz,1H),7.49-7.52(m,2H),6.78(d,J=2.6Hz,1H),4.12-4.25(m,4H),3.84-3.87(m,4H),3.54-3.65(m,2H),2.93-3.07(m,4H),2.41(br,3H),2.11-2.16(m,2H),2.03-2.10(m,2H),1.41(br,3H).LCMS(ESI,m/z):510[M+H]+。
工程1:ジ-t-ブチル1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレートの調製
実施例1、工程1に記載されるように、フラスコにt-ブタノール(100mL)中の1H-ピラゾール-3-カルボン酸(10.0g、89.2mmol、1.00当量)、4-ジメチルアミノピリジン(2.15g、17.6mmol、0.20当量)、トリエチルアミン(27.0g、267mmol、3.00当量)、二炭酸ジ-t-ブチル(80.0g、366mmol、4.00当量)を充填して、25.0g(粗製)の1,3-ジ-t-ブチル1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレートを赤色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):269[M+H]+。
実施例1、工程2に記載されるように、フラスコに水(80mL)及びMeOH(240mL)中の1,3-ジ-t-ブチル1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレート(25.0g、93.2mmol、1.00当量)、NaOH(5.60g、140mmol、1.50当量)を充填して、10.0g(64%の収率)のt-ブチル1H-ピラゾール-3-カルボキシレートを白色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):169[M+H]+。
フラスコにDCE(10mL)中の2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(500mg、1.98mmol、1.00当量)、トリエチルアミン(600mg、5.93mmol、3.00当量)、t-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(443mg、2.38mmol、1.20当量)を充填した。得られた溶液を室温で0.5時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.26g、5.94mmol、3.00当量)を加えた。実施例2、工程3に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水(10mL)でクエンチした。残渣をクロマトグラフィーにかけて、680mg(81%の収率)のt-ブチル4-(2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレートを白色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):423[M+H]+。
フラスコに窒素下でDMF(10mL)中のt-ブチル4-(2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート(680mg、1.61mmol、1.00当量)、シアン化亜鉛(374mg、3.22mmol、2.00当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(170mg、0.150mmol、0.10当量)を充填した。得られた溶液を120℃で一晩撹拌し、水(10mL)でクエンチした。得られた溶液をEtOAc(3×30mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(2×30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけて、230mg(39%の収率)のt-ブチル4-(2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレートを白色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):370[M+H]+。
フラスコにDMF(10mL)中のt-ブチル4-(2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート(230mg、0.620mmol、1.00当量)、アジ化ナトリウム(203mg、3.12mmol、5.00当量)、塩化アンモニウム(198mg、3.70mmol、6.00当量)を充填した。得られた溶液を120℃で一晩撹拌し、水(10mL)でクエンチした。得られた溶液をEtOAc(3×30mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(2×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけて、140mg(55%の収率)のt-ブチル4-(2-(1H-テトラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレートを白色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):413[M+H]+。
実施例2、工程4に記載されるように、フラスコにt-ブチル4-(2-(1H-テトラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート(140mg、0.340mmol、1.00当量)、1,4-ジオキサン(10mL)、濃塩酸(3mL)を充填して、130mg(粗製)の1-(2-(1H-テトラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジンを白色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):313[M+H]+。
フラスコに窒素下でDCM(10mL)中のトリホスゲン(38.0mg、0.130mmol、0.40当量)、t-ブチル1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(70.0mg、0.420mmol、1.30当量)を充填した。DIPEA(122mg、0.960mmol、3.00当量)を0℃で滴下して加えた。得られた溶液を0℃で約2時間撹拌した。実施例1、工程3に記載されるように、1-(2-(1H-テトラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン(100mg、0.320mmol、1.00当量)を加えて、90.0mg(55%の収率)のt-ブチル1-(4-(2-(1H-テトラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートを白色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):507[M+H]+。
実施例1、工程5に記載されるように、フラスコにDCM(10mL)中のt-ブチル1-(4-(2-(1H-テトラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(90.0mg、0.180mmol、1.00当量)及びTFA(3mL)を充填して、粗生成物(100mg)を得て、それを分取HPLCによって精製した。精製により、22.3mg(28%の収率)の1-(4-(2-(1H-テトラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸を白色の固体として得た。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ 8.30(s,1H),8.14(d,J=2.7Hz,1H),7.76-7.87(m,2H),6.78(d,J=2.7Hz,1H),4.44(s,2H),4.18(br,4H),3.24(br,4H).LCMS(ESI,m/z):451[M+H]+。
工程1:2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドの調製
実施例3、工程3に記載されるように、フラスコに窒素下で2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(400mg、2.08mmol、1.00当量)、DMSO(10mL)、炭酸カリウム(861mg、6.24mmol、3.00当量)及び1-シクロプロピルピペラジン(524mg、4.16mmol、2.00当量)を充填して、粗生成物を得た。残渣をクロマトグラフィーにかけて、460mg(74%の収率)の2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):299[M+H]+。
実施例1、工程1に記載されるように、フラスコに1H-ピラゾール-3-カルボン酸(10.0g、89.3mmol、1.00当量)、DMAP(2.18g、17.9mmol、0.20当量)、トリエチルアミン(27.1g、268mmol、3.00当量)、二炭酸ジ-t-ブチル(77.8g、357mmol、4.00当量)及びt-ブタノール(100mL)を充填して、25.0g(粗製)の1,3-ジ-t-ブチル1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレートを赤色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):269[M+H]+。
実施例1、工程2に記載されるように、フラスコに1,3-ジ-t-ブチル1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレート(25.0g、93.3mmol、1.00当量)、NaOH(5.60g、140mmol、1.50当量)、水(80mL)及びMeOH(240mL)を充填して、粗生成物を得た。残渣をクロマトグラフィーにかけて、10.0g(64%の収率)のt-ブチル1H-ピラゾール-3-カルボキシレートを白色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):169[M+H]+
フラスコにトリホスゲン(1.24g、4.18mmol、0.70当量)及びDCM(20mL)を充填した。t-ブチル1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(1.00g、5.95mmol、1.00当量)を0℃で加えた。DIPEA(3.07g、23.8mmol、4.00当量)を0℃で加えた。混合物を0℃で2時間にわたって室温で撹拌した。実施例1、工程3に記載されるように、1-ベンジルピペラジン(1.26g、7.15mmol、1.20当量)を0℃で加えて、粗生成物を得た。残渣をクロマトグラフィーにかけて、1.35g(61%の収率)のt-ブチル1-(4-ベンジルピペラジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):371[M+H]+。
フラスコにt-ブチル1-(4-ベンジルピペラジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(1.00g、2.70mmol、1.00当量)、MeOH(10mL)、EtOAc(10mL)及びパラジウム炭素(0.400g)を充填した。水素を導入した。得られた溶液を室温で3時間撹拌し、触媒をろ過して取り除いた。ろ液を減圧下で濃縮して、0.690g(粗製)のt-ブチル1-(ピペラジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートを無色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):281[M+H]+。
フラスコに2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(92.2mg、0.309mmol、1.00当量)、t-ブチル1-[(ピペラジン-1-イル)カルボニル]-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(130mg、0.464mmol、1.50当量)、DCE(10mL)を充填した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。実施例2、工程3に記載されるように、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(262mg、1.24mmol、4.00当量)を加えて、粗生成物を得た。残渣をクロマトグラフィーにかけて、140mg(81%の収率)のt-ブチル1-(4-(2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):563[M+H]+。
実施例1、工程5に記載されるように、フラスコにt-ブチル1-(4-(2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(140mg、0.250mmol、1.00当量)、DCM(12mL)及びTFA(2mL)を充填した。粗生成物(127mg)を分取HPLCによって精製して、53.2mg(42%の収率)の1-(4-(2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 8.14(s,1H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.42-7.44(m,2H),6.83(s,1H),3.99(br,4H),3.87(s,2H),3.15(br,8H),2.69-2.70(m,4H),2.28-2.34(m,1H),0.65-0.84(m,4H).LCMS(ESI,m/z):507[M+H]+。
工程1:3-(ピロリジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドの調製
フラスコにN2雰囲気下で3-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(380mg、1.50mmol、1.00当量)、ピロリジン(160mg、2.25mmol、1.50当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(77.6mg、0.0750mmol、0.05当量)、ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジ-i-プロポキシ-1,1’-ビフェニル(52.5mg、0.110mmol、0.07当量)、炭酸セシウム(978mg、3.00mmol、3.00当量)及びトルエン(10mL)を充填した。得られた溶液を80℃で一晩撹拌し、水(20mL)でクエンチした。混合物をDCM(3×30mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、水(3×10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけて、84.0mg(23%の収率)の3-(ピロリジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):244[M+H]+。
実施例1、工程1に記載されるように、フラスコに1H-ピラゾール-3-カルボン酸(20.0g、179mmol、1.00当量)、二炭酸ジ-t-ブチル(158g、714mmol、4.00当量)、DMAP(4.35g、35.7mmol、0.20当量)、トリエチルアミン(54.1g、536mmol、3.00当量)及びt-ブタノール(200mL)を充填して、20.0g(粗製)の1,3-ジ-t-ブチル-1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):169[M+H-Boc]+。
実施例1、工程2に記載されるように、フラスコに1,3-ジ-t-ブチル-1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレート(20.0g、74.6mmol、1.00当量)、MeOH(80mL)、NaOH(10.0g、250mmol、3.35当量)及び水(40mL)を充填して、6.70g(粗製)のt-ブチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートを黄色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):169[M+H]+。
フラスコにt-ブチル1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(1.68g、10.0mmol、1.00当量)、トリホスゲン(1.49g、5.00mmol、0.50当量)及びDCM(20mL)を充填した。次に、DIPEA(3.87g、30.0mmol、3.00当量)を0℃で滴下して加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。次に、実施例1、工程3に記載されるように、1-ベンジルピペラジン(1.76g、10.0mmol、1.00当量)を加えて、粗生成物を得た。残渣をクロマトグラフィーにかけて、2.20g(59%の収率)のt-ブチル1-[(4-ベンジルピペラジン-1-イル)カルボニル]-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):371[M+H]+。
実施例6、工程2に記載されるように、フラスコに水素下でt-ブチル1-[(4-ベンジルピペラジン-1-イル)カルボニル]-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(2.20g、5.94mmol、1.00当量)、パラジウム炭素(200mg)及びTHF(20mL)を充填して、1.37g(粗製)のt-ブチル1-[(ピペラジン-1-イル)カルボニル]-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートを白色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):281[M+H]+。
フラスコに3-(ピロリジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(84.0mg、0.350mmol、1.00当量)、t-ブチル1-[(ピペラジン-1-イル)カルボニル]-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(106mg、0.380mmol、1.10当量)及びDCE(10mL)を充填した。実施例2、工程3に記載されるように、得られた溶液を室温で1時間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(148mg、0.700mmol、2.00当量)を加えて、粗生成物を得た。残渣をクロマトグラフィーにかけて、83.0mg(47%の収率)のt-ブチル1-(4-(3-(ピロリジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートを白色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):508[M+H]+。
実施例1、工程5に記載されるように、フラスコにt-ブチル1-(4-(3-(ピロリジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(83.0mg、0.160mmol、1.00当量)、TFA(1mL)及びDCM(4mL)を充填した。粗生成物を分取HPLCによって精製して、32.0mg(43%の収率)の1-(4-(3-(ピロリジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸を白色の固体として得た。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ 8.08-8.15(m,1H),7.45-7.56(m,1H),7.13(s,1H),6.73-6.94(m,2H),3.71-3.94(m,6H),3.26-3.34(m,4H),2.71-2.87(m,4H),1.74-2.01(m,4H).LCMS(ESI,m/z):452[M+H]+。
工程1:ジ-t-ブチル1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレートの調製
実施例1、工程1に記載されるように、フラスコに1H-ピラゾール-3-カルボン酸(20.0g、179mmol、1.00当量)、二炭酸ジ-t-ブチル(158g、714mmol、4.00当量)、DMAP(4.35g、35.7mmol、0.20当量)、トリエチルアミン(54.1g、536mmol、3.00当量)及びt-ブタノール(200mL)を充填して、20.0g(粗製)の1,3-ジ-t-ブチル-1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):169[M+H-Boc]+。
実施例1、工程2に記載されるように、フラスコに1,3-ジ-t-ブチル-1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレート(20.0g、74.6mmol、1.00当量)、MeOH(80mL)、NaOH(10.0g、250mmol、3.35当量)及び水(40mL)を充填して、6.70g(粗製)のt-ブチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートを黄色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):169[M+H]+。
フラスコに3-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(1.80g、7.11mmol、1.10当量)、t-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(1.20g、6.44mmol、1.00当量)及びDCE(50mL)を充填した。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。次に、実施例2、工程3に記載されるように、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2.74g、12.9mmol、2.00当量)を加えて、粗生成物を得た。残渣をクロマトグラフィーにかけて、1.52g(56%の収率)のt-ブチル4-(3-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレートを白色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):423[M+H]+。
フラスコに窒素下でt-ブチル4-(3-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート(423mg、1.00mmol、1.00当量)、2-(トリブチルスタンニル)-1,3-チアゾール(374mg、1.00mmol、1.20当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(115mg、0.100mmol、0.10当量)及びトルエン(10mL)を充填した。得られた溶液を80℃で一晩撹拌し、水(10mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(3×10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけて、188mg(44%の収率)のt-ブチル4-(3-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレートを黄色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):428[M+H]+。
実施例2、工程4に記載されるように、フラスコにt-ブチル4-(3-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート(188mg、0.440mmol、1.00当量)、HCl(1mL)及び1,4-ジオキサン(4mL)を充填して、144mg(粗製)の2-(5-(ピペラジン-1-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾールを白色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):328[M+H]+。
フラスコにt-ブチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(74.0mg、0.440mmol、1.00当量)、トリホスゲン(65.0mg、0.220mmol、0.50当量)及びDCM(10mL)を充填した。次に、DIPEA(170mg、1.32mmol、3.00当量)を0℃で加え、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。次に、実施例1、工程3に記載されるように、2-(5-(ピペラジン-1-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール(144mg、0.440mmol、1.00当量)を加えて、粗生成物を得た。残渣をクロマトグラフィーにかけて、119mg(52%の収率)のt-ブチル1-(4-(3-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートを無色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):522[M+H]+。
実施例1 工程5に記載されるように、フラスコにt-ブチル1-(4-(3-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(119mg、0.231mmol、1.00当量)、TFA(1mL)及びDCM(4mL)を充填して、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCによって精製して、31.2mg(29%の収率)の1-(4-(3-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸を白色の固体として得た。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ 8.13(s,1H),7.70-7.90(m,5H),6.80-6.85(m,1H),3.70-3.90(m,6H),2.60-2.70(m,4H).LCMS(ESI,m/z):466[M+H]+。
工程1:t-ブチル4-(3-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製
フラスコにt-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.800g、4.30mmol、1.00当量)、3-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(1.20g、4.74mmol、1.10当量)及びDCE(20mL)を充填した。実施例2、工程3に記載されるように、得られた溶液を室温で2時間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.83g、8.63mmol、2.00当量)を加えた。残渣をクロマトグラフィーにかけて、1.56g(86%の収率)のt-ブチル4-(3-(メトキシカルボニル)-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレートを白色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):423[M+H]+。
圧力タンク反応器にt-ブチル4-(3-(メトキシカルボニル)-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート(600mg、1.42mmol、1.00当量)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(203mg、0.280mmol、0.20当量)、トリエチルアミン(421mg、4.16mmol、3.00当量)及びMeOH(10mL)を充填した。得られた溶液を一酸化炭素雰囲気(10気圧)下で100℃で3日間撹拌し、水(20mL)でクエンチした。混合物をDCM(3×30mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、水(3×10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけて、560mg(98%の収率)のt-ブチル4-(3-(メトキシカルボニル)-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):403[M+H]+。
50mLの丸底フラスコにt-ブチル4-(3-(メトキシカルボニル)-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート(560mg、1.39mmol、1.00当量)、ヒドラジン水和物(209mg、4.17mmol、3.00当量)及びEtOH(10mL)を充填した。得られた溶液を100℃で約3時間撹拌し、減圧下で濃縮して、560mg(粗製)のt-ブチル4-(3-(ヒドラジンカルボニル)-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):403[M+H]+。
フラスコにt-ブチル4-(3-(ヒドラジンカルボニル)-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート(560mg、1.34mmol、1.00当量)及びトリエトキシメタン(10mL)を充填した。得られた溶液を140℃で約5時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけて、540mg(94%の収率)のt-ブチル4-(3-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):413[M+H]+。
実施例2、工程4に記載されるように、フラスコにt-ブチル4-(3-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート(540mg、1.26mmol、1.00当量)、HCl(3mL)及び1,4-ジオキサン(10mL)を充填して、409mg(粗製)の2-(5-(ピペラジン-1-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾールを白色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):313[M+H]+。
フラスコに2-(5-(ピペラジン-1-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール(264mg、1.57mmol、1.20当量)、トリホスゲン(235mg、0.790mmol、0.60当量)及びDCM(10mL)を充填した。次に、DIPEA(676mg、5.23mmol、4.00当量)を0℃で滴下して加え、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。次に、実施例1、工程3に記載されるように、t-ブチル1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(409mg、1.31mmol、1.00当量)を加えた。残渣をクロマトグラフィーにかけて、302mg(46%の収率)のt-ブチル1-(4-(3-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートを黄色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):507[M+H]+。
実施例1、工程5に記載されるように、フラスコにt-ブチル1-(4-(3-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(302mg、0.600mmol、1.00当量)、TFA(1mL)及びDCM(4mL)を充填した。粗生成物を分取HPLCによって精製して、60.3mg(22%の収率)の1-(4-(3-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸を白色の固体として得た。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ 9.14(s,1H),8.08-8.15(m,1H),8.06(s,1H),7.88-7.99(m,1H),7.76-7.88(m,1H),6.74-6.87(m,1H),3.89(s,3H),3.69-3.78(m,2H),2.54-2.67(m,4H).LCMS(ESI,m/z):451[M+H]+。
工程1:ジ-t-ブチル1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレートの調製
実施例1、工程1に記載されるように、フラスコにt-ブタノール(100mL)中の1H-ピラゾール-3-カルボン酸(10.0g、89.2mmol、1.00当量)、DMAP(2.15g、17.6mmol、0.20当量)、トリエチルアミン(27.0g、267mmol、3.00当量)、二炭酸ジ-t-ブチル(80.0g、366mmol、4.00当量)を充填して、25.0g(粗製)の1,3-ジ-t-ブチル1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレートを赤色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):269[M+H]+。
実施例1、工程2に記載されるように、フラスコに水(80mL)及びMeOH(240mL)中の1,3-ジ-t-ブチル1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレート(25.0g、93.2mmol、1.00当量)、NaOH(5.60g、140mmol、1.50当量)を充填して、10.0g(64%の収率)のt-ブチル1H-ピラゾール-3-カルボキシレートを白色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):169[M+H]+。
実施例4、工程3に記載されるように、フラスコにクロロギ酸4-ニトロフェニル(448mg、2.22mmol、1.05当量)、t-ブチル1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(356mg、2.12mmol、1.00当量)、DCM(5mL)及びトリエチルアミン(642mg、6.34mmol、3.00当量)を充填して、500mg(粗製)の3-t-ブチル1-(4-ニトロフェニル)1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):334[M+H]+。
フラスコに2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(970mg、3.83mmol、1.00当量)、t-ブチル4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(1.07g、4.99mmol、1.30当量)、MeOH(10mL)及びAcOH(696mg、11.6mmol、3.00当量)を充填した。得られた溶液を60℃で約1時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(441mg、11.6mmol、3.00当量)を加えた。残渣をクロマトグラフィーにかけて、1.41g(81%の収率)のt-ブチル4-((2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):451[M+H]+。
フラスコにt-ブチル4-((2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(1.41g、3.12mmol、1.00当量)、パラホルムアルデヒド(939mg、31.2mmol、10.0当量)、トリエチルアミン(948mg、9.36mmol、3.00当量)及びDCE(20mL)を充填した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。実施例2、工程3に記載されるように、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.99g、9.36mmol、3.00当量)を加えた。残渣をクロマトグラフィーにかけて、1.10g(76%の収率)のt-ブチル4-((2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)(メチル)アミノ)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):465[M+H]+。
フラスコにt-ブチル4-((2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)(メチル)アミノ)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(417mg、0.899mmol、1.00当量)、2-(トリブチルスタンニル)-1,3-チアゾール(506mg、1.35mmol、1.50当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(104mg、0.0899mmol、0.10当量)及びトルエン(10mL)を充填した。実施例8、工程4に記載されるように、得られた溶液を110℃で一晩撹拌し、水(10mL)でクエンチした。残渣をクロマトグラフィーにかけて、400mg(95%の収率)のt-ブチル4-メチル-4-(メチル(2-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):470[M+H]+。
実施例2、工程4に記載されるように、フラスコにt-ブチル4-メチル-4-(メチル(2-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(495mg、1.05mmol、1.00当量)、1,4-ジオキサン(5mL)、濃HCl(1mL)を充填して、500mg(粗製)のN,4-ジメチル-N-(2-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-アミンを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):370[M+H]+。
フラスコに3-t-ブチル1-(4-ニトロフェニル)1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレート(708mg、2.12mmol、2.00当量)、N,4-ジメチル-N-(2-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-アミン(391mg、1.06mmol、1.00当量)、DCM(10mL)及びトリエチルアミン(321mg、3.17mmol、3.00当量)を充填した。実施例4、工程3に記載されるように、得られた溶液を室温で3時間撹拌し、水(10mL)でクエンチした。残渣をクロマトグラフィーにかけて、560mg(94%の収率)のt-ブチル1-(4-メチル-4-(メチル(2-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ピペリジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):564[M+H]+。
実施例1、工程5に記載されるように、フラスコにt-ブチル1-(4-メチル-4-(メチル(2-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ピペリジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(560mg、0.990mmol、1.00当量)、DCM(10mL)及びTFA(2mL)を充填した。粗生成物(400mg)を分取HPLCによって精製して、132.0mg(26%の収率)の1-(4-メチル-4-(メチル(2-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ピペリジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 8.00-8.10(m,4H),7.84-7.88(m,2H),6.80(d,J=2.7Hz,1H),4.20-4.30(m,4H),3.62(br,2H),2.38(br,3H),2.14(br,2H),1.91(br,2H),1.36(br,3H).LCMS(ESI,m/z):508[M+H]+。
工程1:ジ-t-ブチル1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレートの調製
実施例1、工程1に記載されるように、フラスコに1H-ピラゾール-3-カルボン酸(20.0g、179mmol、1.00当量)、二炭酸ジ-t-ブチル(158g、714mmol、4.00当量)、DMAP(4.35g、35.7mmol、0.20当量)、トリエチルアミン(54.1g、536mmol、3.00当量)及びt-ブタノール(200mL)を充填して、20.0g(粗製)の1,3-ジ-t-ブチル-1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):169[M+H-Boc]+。
フラスコに1,3-ジ-t-ブチル-1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレート(20.0g、74.6mmol、1.00当量)、MeOH(80mL)、NaOH(10.0g、250mmol、3.35当量)及び水(40mL)を充填した。実施例1、工程2に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水(40mL)によってクエンチして、6.70g(粗製)のt-ブチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートを黄色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):169[M+H]+。
フラスコにt-ブチル4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(1.00g、4.97mmol、1.00当量)、DCM(20mL)、メタンスルホニルクロリド(629mg、5.47mmol、1.10当量)を充填した。トリエチルアミン(1.51g、14.9mmol、3.00当量)を0℃で滴下して加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、1.29g(粗製)のt-ブチル4-(メタンスルホニルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートを白色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):280[M+H]+。
フラスコに2-ブロモ-4-クロロフェノール(367mg、1.77mmol、1.10当量)、DMSO(15mL)、t-ブチル4-(メタンスルホニルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(450mg、1.61mmol、1.00当量)及び炭酸カリウム(667mg、4.83mmol、3.00当量)を充填した。得られた溶液を80℃で一晩撹拌し、水(30mL)でクエンチした。混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、水(3×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけて、400mg(64%の収率)のt-ブチル4-(2-ブロモ-4-クロロフェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):390[M+H]+。
実施例7、工程1に記載されるように、フラスコにt-ブチル4-(2-ブロモ-4-クロロフェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(400mg、1.02mmol、1.00当量)、トルエン(15mL)、ピロリジン(109mg、1.53mmol、1.50当量)、炭酸セシウム(665mg、2.04mmol、2.00当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム-クロロホルム(52.8mg、0.0510mmol、0.05当量)及びジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジ-i-プロポキシ-1,1’-ビフェニル(35.7mg、0.0714mmol、0.07当量)を充填した。残渣をクロマトグラフィーにかけて、220mg(56%の収率)のt-ブチル4-(4-クロロ-2-(ピロリジン-1-イル)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):381[M+H]+。
実施例2、工程4に記載されるように、フラスコにt-ブチル4-(4-クロロ-2-(ピロリジン-1-イル)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(220mg、0.582mmol、1.00当量)、1,4-ジオキサン(10mL)及びHCl(2mL)を充填して、150mg(粗製)の4-(4-クロロ-2-(ピロリジン-1-イル)フェノキシ)ピペリジンを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):281[M+H]+。
フラスコに4-(4-クロロ-2-(ピロリジン-1-イル)フェノキシ)ピペリジン(150mg、0.532mmol、1.00当量)、DCM(10mL)及びトリホスゲン(79.3mg、0.266mmol、0.50当量)を充填した。実施例1、工程3に記載されるように、DMAP(207mg、1.60mmol、3.00当量)を0℃で滴下して加えて、183mg(粗製)の4-(4-クロロ-2-(ピロリジン-1-イル)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボニルクロリドを黄色の油として得た。
フラスコに4-(4-クロロ-2-(ピロリジン-1-イル)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボニルクロリド(183mg、0.530mmol、1.00当量)、THF(10mL)、t-ブチル1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(89.7mg、0.530mmol、1.00当量)、DIPEA(138mg、1.07mmol、2.00当量)及びDMAP(13.1mg、0.107mmol、0.20当量)を充填した。実施例1、工程4に記載されるように、得られた溶液を60℃で一晩撹拌し、水(20mL)によってクエンチした。残渣をクロマトグラフィーにかけて、135mg(53%の収率)のt-ブチル1-(4-(4-クロロ-2-(ピロリジン-1-イル)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):475[M+H]+。
実施例1、工程5に記載されるように、フラスコにt-ブチル1-(4-(4-クロロ-2-(ピロリジン-1-イル)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(135mg、0.282mmol、1.00当量)、DCM(5mL)及びTFA(1mL)を充填した。粗生成物を分取HPLCによって精製して、12.6mg(11%の収率)の1-(4-(4-クロロ-2-(ピロリジン-1-イル)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸を黄色の固体として得た。1H NMR:(300MHz,メタノール-d4)δ 8.12(s,1H),6.87-6.95(m,1H),6.82(m,1H),6.66-6.75(m,2H),4.60(m,1H),3.92-4.11(m,2H),3.60-3.80(m,2H),3.32(m,2H),3.29(m,2H),2.00-2.20(m,2H),1.80-2.00(m,6H).LCMS(ESI,m/z):419[M+H]+。
工程1:ジ-t-ブチル1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレートの調製
実施例1、工程1に記載されるように、フラスコに1H-ピラゾール-3-カルボン酸(10.0g、89.3mmol、1.00当量)、DMAP(2.18g、17.9mmol、0.20当量)、トリエチルアミン(27.1g、268mmol、3.00当量)、二炭酸ジ-t-ブチル(77.8g、357mmol、4.00当量)、t-ブタノール(100mL)を充填して、25.0g(粗製)の1,3-ジ-t-ブチル1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレートを赤色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):269[M+H]+。
実施例1、工程2に記載されるように、フラスコに1,3-ジ-t-ブチル1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレート(25.0g、93.3mmol、1.00当量)、NaOH(5.60g、140mmol、1.50当量)、水(80mL)及びMeOH(240mL)を充填した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、10.0g(64%の収率)のt-ブチル1H-ピラゾール-3-カルボキシレートを白色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):169[M+H]+。
フラスコに2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(2.00g、7.90mmol、1.00当量)、t-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(2.94g、15.8mmol、2.00当量)及びDCM(30mL)を充填した。混合物を室温で1時間撹拌した。実施例2、工程3に記載されるように、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(6.70g、31.6mmol、4.00当量)を加えた。残渣をクロマトグラフィーにかけて、3.25g(97%の収率)のt-ブチル4-(2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレートを無色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):423[M+H]+。
フラスコに窒素下でt-ブチル4-(2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.500g、1.18mmol、1.00当量)、4-メトキシピペリジン(0.271g、2.36mmol、2.00当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.162g、0.177mmol、0.15当量)、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル(0.331g、0.531mmol、0.45当量)、炭酸セシウム(1.73g、5.31mmol、4.50当量)及びトルエン(15mL)を充填した。得られた溶液を100℃で一晩撹拌し、次に水(30mL)でクエンチした。得られた溶液をDCM(3×50mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(1×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、0.200g(37%の収率)のt-ブチル4-(2-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):458[M+H]+。
実施例2、工程4に記載されるように、フラスコにt-ブチル4-(2-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート(200mg、0.438mmol、1.00当量)、1,4-ジオキサン(5mL)及び濃HCl(1mL)を充填して、210mg(粗製)の1-(2-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジンを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):358[M+H]+。
フラスコにトリホスゲン(90.9mg、0.306mmol、0.70当量)及びDCM(10mL)を充填した。t-ブチル1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(147mg、0.874mmol、2.00当量)を0℃で加えた。DIPEA(283mg、2.19mmol、5.00当量)を0℃で加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。1-(2-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン(156mg、0.437mmol、1.00当量)を加えた。実施例1、工程3に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次に水(15mL)でクエンチして、220mg(92%の収率)のt-ブチル1-(4-(2-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):552[M+H]+。
実施例1、工程5に記載されるように、フラスコにt-ブチル1-(4-(2-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(220mg、0.400mmol、1.00当量)、DCM(5mL)及びTFA(2mL)を充填した。粗生成物(195mg)を分取HPLCによって精製して、68.4mg(35%の収率)の1-(4-(2-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 8.14(s,1H),7.69(d,J=7.6Hz,1H),7.36-7.38(m,2H),6.83(s,1H),3.70-3.99(m,6H),3.39-3.48(m,4H),3.12-3.15(m,2H),2.66-2.82(m,6H),2.05-2.08(m,2H),1.69-1.77(m,2H).LCMS(ESI,m/z):496[M+H]+。
工程1:ジ-t-ブチル1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレートの調製
実施例1、工程1に記載されるように、フラスコに1H-ピラゾール-3-カルボン酸(20.0g、179mmol、1.00当量)、二炭酸ジ-t-ブチル(158g、714mmol、4.00当量)、DMAP(4.35g、35.7mmol、0.20当量)、トリエチルアミン(54.1g、536mmol、3.00当量)及びt-ブタノール(200mL)を充填して、20.0g(粗製)の1,3-ジ-t-ブチル-1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):169[M+H-Boc]+。
フラスコに1,3-ジ-t-ブチル-1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレート(20.0g、74.6mmol、1.00当量)、MeOH(80mL)、NaOH(10.0g、250mmol、3.35当量)及び水(40mL)を充填した。実施例1、工程2に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水(40mL)によってクエンチして、6.70g(粗製)のt-ブチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートを黄色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):169[M+H]+。
フラスコにt-ブチル4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(2.00g、9.94mmol、1.00当量)、トリエチルアミン(3.01g、29.8mmol、3.00当量)及びDCM(30mL)を充填した。次に、メタンスルホニルクロリド(1.71g、14.9mmol、1.50当量)を0℃で滴下して加えた。実施例11、工程3に記載されるように、得られた溶液を室温で2時間撹拌し、水(30mL)によってクエンチして、2.50g(粗製)のt-ブチル4-((メチルスルホニル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートを白色の固体として得た。
バイアルに3-クロロ-2-ニトロフェノール(0.500g、2.88mmol、1.00当量)、t-ブチル4-((メチルスルホニル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.804g、2.88mmol、1.00当量)、炭酸セシウム(1.88g、5.77mmol、2.00当量)及びDMF(15mL)を充填した。得られた溶液を80℃で一晩撹拌し、水(10mL)でクエンチした。混合物をDCM(3×20mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、水(3×10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、0.714g(69%の収率)のt-ブチル4-(3-クロロ-2-ニトロフェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートを白色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):357[M+H]+。
バイアルにt-ブチル4-(3-クロロ-2-ニトロフェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.400g、1.12mmol、1.00当量)、鉄(0.628g、11.2mmol、10.00当量)、塩化アンモニウム(1.21g、22.6mmol、20.00当量)及びEtOH(15mL)を充填した。得られた溶液を80℃で約2時間撹拌し、水(10mL)でクエンチした。混合物をDCM(3×20mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、水(3×10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、0.327g(89%の収率)のt-ブチル4-(2-アミノ-3-クロロフェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートを白色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):327[M+H]+。
バイアルにt-ブチル4-(2-アミノ-3-クロロフェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(327mg、1.00mmol、1.00当量)、1,4-ジヨードブタン(324mg、1.05mmol、1.50当量)及びTHF(15mL)を充填した。水素化ナトリウム(486mg、20.3mmol、3.00当量)を0℃で滴下して加えた。得られた溶液を60℃で一晩撹拌し、水(10mL)でクエンチした。混合物をDCM(3×20mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、水(3×10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、270mg(71%の収率)のt-ブチル4-(3-クロロ-2-(ピロリジン-1-イル)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートを白色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):381[M+H]+。
実施例1、工程5に記載されるように、バイアルにt-ブチル4-(3-クロロ-2-(ピロリジン-1-イル)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(270mg、0.710mmol、1.00当量)、TFA(1mL)及びDCM(5mL)を充填して、200mg(粗製)の4-(3-クロロ-2-(ピロリジン-1-イル)フェノキシ)ピペリジンを白色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):281[M+H]+。
バイアルにt-ブチル1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(120mg、0.710mmol、1.00当量)、トリエチルアミン(287mg、2.84mmol、4.00当量)及びDCM(15mL)を充填した。クロロギ酸4-ニトロフェニル(174mg、0.860mmol、1.20当量)を0℃で滴下して加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。次に、4-(3-クロロ-2-(ピロリジン-1-イル)フェノキシ)ピペリジン(200mg、0.710mmol、1.00当量)を加えた。実施例4、工程3に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水(10mL)でクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、180mg(53%の収率)のt-ブチル1-(4-(3-クロロ-2-(ピロリジン-1-イル)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートを白色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):475[M+H]+。
バイアルにt-ブチル1-(4-(3-クロロ-2-(ピロリジン-1-イル)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(180mg、0.380mmol、1.00当量)、TFA(1mL)及びDCM(5mL)を充填した。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を飽和NaHCO3溶液(10mL)に溶解させ、DCM(3×20mL)で抽出した。有機層を組み合わせて、塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって精製して、65.1mg(41%の収率)の1-(4-(3-クロロ-2-(ピロリジン-1-イル)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.92-8.22(m,1H),6.88-7.12(m,3H),6.58-6.85(m,1H),4.66-4.75(m,1H),3.61-4.20(m,4H),3.18-3.29(m,4H),2.04-2.25(m,2H),1.77-2.02(m,6H).LCMS(ESI,m/z):419[M+H]+。
工程1:ジ-t-ブチル1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレートの調製
フラスコに1H-ピラゾール-3-カルボン酸(10.0g、89.3mmol、1.00当量)、DMAP(2.18g、17.9mmol、0.20当量)、トリエチルアミン(27.1g、268mmol、3.00当量)、二炭酸ジ-t-ブチル(77.8g、357mmol、4.00当量)、t-ブタノール(100mL)を充填した。実施例1、工程1に記載されるように、得られた溶液を80℃で約4時間撹拌し、水(50mL)でクエンチして、25.0g(粗製)の1,3-ジ-t-ブチル1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレートを赤色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):269[M+H]+。
フラスコに1,3-ジ-t-ブチル1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレート(25.0g、93.3mmol、1.00当量)、水酸化ナトリウム(5.60g、140mmol、1.50当量)、水(80mL)及びMeOH(240mL)を充填した。実施例1、工程2に記載されるように、得られた溶液を室温で2時間撹拌し、水(30mL)でクエンチした。残渣をクロマトグラフィーにかけて、10.0g(64%の収率)のt-ブチル1H-ピラゾール-3-カルボキシレートを白色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):169[M+H]+。
実施例4、工程3に記載されるように、フラスコにt-ブチル1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(2.00g、11.9mmol、1.00当量)、クロロギ酸4-ニトロフェニル(2.87g、14.2mmol、1.20当量)、トリエチルアミン(3.61g、35.7mmol、3.00当量)及びDCM(20mL)を充填して、3.90g(粗製)の3-t-ブチル1-(4-ニトロフェニル)1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレートを黄色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):334[M+H]+。
フラスコに4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(1.61g、6.36mmol、1.00当量)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(0.466g、0.636mmol、0.10当量)、トリエチルアミン(1.93g、19.1mmol、3.00当量)及びMeOH(15mL)を充填した。一酸化炭素(10気圧)を導入した。実施例9、工程2に記載されるように、得られた溶液を80℃で一晩撹拌し、次に水(30mL)でクエンチした。残渣をクロマトグラフィーにかけて、1.00g(68%の収率)のメチル4-ホルミル-2-(トリフルオロメチル)ベンゾエートを黄色の油として得た。
フラスコにメチル4-ホルミル-2-(トリフルオロメチル)ベンゾエート(0.800g、3.45mmol、1.00当量)、t-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.962g、5.17mmol、1.50当量)及びDCM(15mL)を充填した。混合物を室温で2時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2.93g、13.8mmol、4.00当量)を加えた。実施例2、工程3に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次に水(30mL)でクエンチした。残渣をクロマトグラフィーにかけて、1.26g(91%の収率)のt-ブチル4-(4-(メトキシカルボニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):403[M+H]+。
フラスコにt-ブチル4-(4-(メトキシカルボニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.21g、3.01mmol、1.00当量)、THF(10mL)、水(2mL)及びNaOH(2.41g、60.2mmol、20.00当量)を充填した。得られた溶液を60℃で一晩撹拌した。HCl(1M)を用いて、溶液のpHを6に調整した。得られた溶液をDCM(3×80mL)で抽出した。有機層を組み合わせて、塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、1.40g(粗製)の4-((4-(t-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-2-(トリフルオロメチル)安息香酸を白色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):389[M+H]+。
フラスコに4-((4-(t-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-2-(トリフルオロメチル)安息香酸(1.24g、3.19mmol、1.00当量)、N,N,N’,N’-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(2.43g、6.39mmol、2.00当量)、DIPEA(1.24g、12.8mmol、4.00当量)、DMF(10mL)及びアンモニア(1,4-ジオキサン溶液中0.5M、63.8ml、31.9mmol、10.00当量)を充填した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、1.00g(81%の収率)のt-ブチル4-(4-カルバモイル-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレートを白色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):388[M+H]+。
実施例1、工程5に記載されるように、フラスコにt-ブチル4-(4-カルバモイル-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート(520mg、1.34mmol、1.00当量)、DCM(10mL)及びTFA(3mL)を充填して、550mg(粗製)の4-(ピペラジン-1-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):288[M+H]+。
実施例4、工程3に記載されるように、フラスコに4-(ピペラジン-1-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(185mg、0.645mmol、1.00当量)、3-t-ブチル1-(4-ニトロフェニル)1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレート(322mg、0.968mmol、1.50当量)、DCM(10mL)及びトリエチルアミン(261mg、2.58mmol、4.00当量)を充填した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、200mg(67%の収率)のt-ブチル1-(4-(4-カルバモイル-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):466[M+H]+。
実施例1、工程5に記載されるように、フラスコにt-ブチル1-(4-(4-カルバモイル-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(200mg、0.430mmol、1.00当量)、DCM(15mL)、TFA(4mL)を充填した。粗生成物(280mg)を分取HPLCによって精製して、25.6mg(14%の収率)の1-(4-(4-カルバモイル-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸を白色の固体として得た。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ 8.14(d,J=2.7Hz,1H),7.80(s,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.57(d,J=7.8Hz,1H),6.83(d,J=2.7Hz,1H),3.87(br,4H),3.72(s,2H),2.63-2.64(m,4H).LCMS(ESI,m/z):424[M-H]-。
工程1:ジ-t-ブチル1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレートの調製
フラスコに1H-ピラゾール-3-カルボン酸(10.0g、89.3mmol、1.00当量)、DMAP(2.18g、17.9mmol、0.20当量)、トリエチルアミン(27.1g、268mmol、3.00当量)、二炭酸ジ-t-ブチル(77.8g、357mmol、4.00当量)、t-ブタノール(100mL)を充填した。実施例1、工程1に記載されるように、得られた溶液を80℃で約4時間撹拌し、水(50mL)でクエンチして、25.0g(粗製)の1,3-ジ-t-ブチル1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレートを赤色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):269[M+H]+。
フラスコに1,3-ジ-t-ブチル1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレート(25.0g、93.3mmol、1.00当量)、水酸化ナトリウム(5.60g、140mmol、1.50当量)、水(80mL)及びMeOH(240mL)を充填した。実施例1、工程2に記載されるように、得られた溶液を室温で2時間撹拌し、水(30mL)でクエンチした。残渣をクロマトグラフィーにかけて、10.0g(64%の収率)のt-ブチル1H-ピラゾール-3-カルボキシレートを白色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):169[M+H]+。
フラスコにt-ブチル1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(225mg、1.34mmol、1.00当量)、DCM(10mL)及びトリエチルアミン(406mg、4.01mmol、3.00当量)を充填した。実施例4、工程3に記載されるように、クロロギ酸4-ニトロフェニル(296mg、1.47mmol、1.10当量)を0℃で加えて、500mg(粗製)の3-(t-ブチル)1-(4-ニトロフェニル)1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレートを黄色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):334[M+H]+。
フラスコにt-ブチル(3aR,6aS)-5-オキソヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(1.00g、4.44mmol、1.00当量)及びMeOH(15mL)を充填した。水素化ホウ素ナトリウム(0.507g、13.4mmol、3.00当量)を0℃で加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、水(20mL)でクエンチした。得られた溶液をDCM(3×30mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(1×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、0.950g(94%の収率)のt-ブチルトランス-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):228[M+H]+。
フラスコに窒素下でt-ブチルトランス-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(0.500g、2.20mmol、1.00当量)、4-ニトロ安息香酸(0.735g、4.40mmol、2.00当量)、トリフェニルホスフィン(1.15g、4.40mmol、2.00当量)及びTHF(10mL)を充填した。アゾジカルボン酸ジエチル(0.766g、4.40mmol、2.00当量)を0℃で加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水(20mL)でクエンチした。得られた溶液をDCM(3×30mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(1×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけて、0.540g(65%の収率)のt-ブチルトランス-5-((4-ニトロベンゾイル)オキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレートを白色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):377[M+H]+。
フラスコにt-ブチルトランス-5-((4-ニトロベンゾイル)オキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(540mg、1.43mmol、1.00当量)、炭酸カリウム(396mg、2.87mmol、2.00当量)、MeOH(15mL)及び水(5mL)を充填した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水(15mL)でクエンチした。得られた溶液をDCM(3×30mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(1×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけて、270mg(83%の収率)のt-ブチルトランス-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレートを白色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):228[M+H]+。
フラスコにt-ブチルトランス-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(270mg、1.19mmol、1.00当量)及びDMF(10mL)を充填した。水素化ナトリウム(95.2mg、鉱油中60%、2.38mmol、2.00当量)を0℃で加えた。混合物を室温で20分間撹拌した。1-(ブロモメチル)-2-クロロベンゼン(291mg、1.42mmol、1.20当量)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水(15mL)でクエンチした。得られた溶液をEtOAc(3×20mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(1×30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、380mg(91%の収率)のt-ブチルトランス-5-((2-クロロベンジル)オキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):352[M+H]+。
実施例1、工程5に記載されるように、フラスコにt-ブチルトランス-5-((2-クロロベンジル)オキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(380mg、1.08mmol、1.00当量)、DCM(10mL)及びTFA(2mL)を充填して、450mg(粗製)のトランス-5-((2-クロロベンジル)オキシ)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロールを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):252[M+H]+。
実施例4、工程3に記載されるように、フラスコにトランス-5-((2-クロロベンジル)オキシ)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール(260mg、1.03mmol、1.00当量)、3-(t-ブチル)1-(4-ニトロフェニル)1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレート(448mg、1.34mmol、1.30当量)、トリエチルアミン(314mg、3.10mmol、3.00当量)及びDCM(10mL)を充填した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、340mg(74%の収率)のt-ブチル1-(トランス-5-((2-クロロベンジル)オキシ)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートを無色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):446[M+H]+。
フラスコにt-ブチル1-(トランス-5-((2-クロロベンジル)オキシ)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(210mg、0.470mmol、1.00当量)、DCM(10mL)及びTFA(2mL)を充填した。実施例1、工程5に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、66.2mg(36%の収率)の1-(トランス-5-((2-クロロベンジル)オキシ)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸を白色の固体として得た。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ 8.14(d,J=2.7Hz,1H),7.47-7.50(m,1H),7.32-7.38(m,1H),7.23-7.30(m,2H),6.74(d,J=2.7Hz,1H),4.56(s,2H),4.23-4.29(m,1H),3.40-4.20(m,4H),2.92(br,2H),2.10-2.16(m,2H),1.76-1.84(m,2H).LCMS(ESI,m/z):412[M+Na]+。
工程1:3-メチル-[1,1’-ビフェニル]-4-カルバルデヒドの調製
フラスコに窒素下で4-ブロモ-2-メチルベンズアルデヒド(5.00g、25.1mmol、1.00当量)、フェニルボロン酸(3.98g、32.6mmol、1.30当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(2.90g、2.51mmol、0.10当量)、炭酸カリウム(10.4g、75.3mmol、3.00当量)、1,4-ジオキサン(200mL)及び水(40mL)を充填した。得られた溶液を80℃で一晩撹拌し、次に水(250mL)でクエンチした。得られた溶液をDCM(3×250mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(2×150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、4.79g(97%の収率)の3-メチル-[1,1’-ビフェニル]-4-カルバルデヒドを無色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):197[M+H]+。
フラスコに3-メチル-[1,1’-ビフェニル]-4-カルバルデヒド(0.700g、3.57mmol、1.00当量)、t-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.797g、4.28mmol、1.20当量)及びDCM(20mL)を充填した。混合物を室温で1時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2.27g、10.7mmol、3.00当量)を加えた。実施例2、工程3に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水(30mL)でクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、1.00g(76%の収率)のt-ブチル4-((3-メチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):367[M+H]+。
実施例1、工程5に記載されるように、フラスコにt-ブチル4-((3-メチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(300mg、0.820mmol、1.00当量)、DCM(8mL)及びTFA(3mL)を充填して、218mg(粗製)の1-((3-メチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)ピペラジンを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):267[M+H]+。
フラスコに1H-ピラゾール-3-カルボン酸(10.0g、89.3mmol、1.00当量)、DMAP(2.18g、17.9mmol、0.20当量)、トリエチルアミン(27.1g、268mmol、3.00当量)、二炭酸ジ-t-ブチル(77.8g、357mmol、4.00当量)、t-ブタノール(100mL)を充填した。実施例1、工程1に記載されるように、得られた溶液を80℃で約4時間撹拌し、水(50mL)でクエンチして、25.0g(粗製)の1,3-ジ-t-ブチル1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレートを赤色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):269[M+H]+。
フラスコに1,3-ジ-t-ブチル1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレート(25.0g、93.3mmol、1.00当量)、水酸化ナトリウム(5.60g、140mmol、1.50当量)、水(80mL)及びMeOH(240mL)を充填した。実施例1、工程2に記載されるように、得られた溶液を室温で2時間撹拌し、水(30mL)でクエンチした。残渣をクロマトグラフィーにかけて、10.0g(64%の収率)のt-ブチル1H-ピラゾール-3-カルボキシレートを白色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):169[M+H]+。
実施例4、工程3に記載されるように、フラスコにt-ブチル1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(2.00g、11.9mmol、1.00当量)、クロロギ酸4-ニトロフェニル(2.87g、14.2mmol、1.20当量)、トリエチルアミン(3.61g、35.7mmol、3.00当量)及びDCM(20mL)を充填して、4.50g(粗製)の3-(t-ブチル)1-(4-ニトロフェニル)1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレートを黄色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):334[M+H]+。
実施例4、工程3に記載されるように、フラスコに3-(t-ブチル)1-(4-ニトロフェニル)1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレート(218mg、0.820mmol、1.00当量)、1-((3-メチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)ピペラジン(410mg、1.23mmol、1.50当量)、DCM(5mL)及びトリエチルアミン(331mg、3.27mmol、4.00当量)を充填した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、200mg(53%の収率)のt-ブチル1-(4-((3-メチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):461[M+H]+。
フラスコにt-ブチル1-(4-((3-メチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(200mg、0.430mmol、1.00当量)、DCM(5mL)及びTFA(2mL)を充填した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。実施例1、工程5に記載されるように、粗生成物を飽和NaHCO3溶液(10mL)に溶解させ、DCM(3×20mL)で抽出して、87.1mg(50%の収率)の1-(4-((3-メチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸を白色の固体として得た。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ 8.12(d,J=2.4Hz,1H),7.59(d,J=7.2Hz,2H),7.29-7.46(m,6H),6.81(d,J=2.4Hz,1H),3.97(br,4H),3.74(s,2H),2.76(br,4H),2.48(s,3H).LCMS(ESI,m/z):405[M+H]+。
工程1:4-モルホリノ-2-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドの調製
フラスコに窒素下でACN(100mL)、モルホリン(4.50g、51.7mmol、1.00当量)、4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(10.0g、51.7mmol、1.00当量)及び炭酸カリウム(14.0g、101mmol、2.00当量)を充填した。得られた溶液を80℃で一晩撹拌し、水(150mL)でクエンチした。混合物をDCM(3×50mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、水(3×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、10.0g(75%の収率)の4-モルホリノ-2-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを黄色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):260[M+H]+。
フラスコに4-モルホリノ-2-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(5.00g、19.3mmol、1.00当量)、t-ブチルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボキシレート(4.10g、19.3mmol、1.00当量)及びDCE(100mL)を充填した。実施例2、工程3に記載されるように、混合物を室温で2時間撹拌し、次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(8.20g、38.7mmol、2.00当量)を加えた。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、6.00g(68%の収率)のt-ブチル5-(4-モルホリノ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレートを淡黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):456[M+H]+。
実施例2、工程4に記載されるように、フラスコにt-ブチル5-(4-モルホリノ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(6.00g、13.2mmol、1.00当量)、1,4-ジオキサン(100mL)及び濃HCl(20mL)を充填して、4.00g(粗製)の4-(4-((ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)モルホリンをピンク色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):356[M+H]+。
フラスコに4-(4-((ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)モルホリン(1.00g、2.81mmol、1.00当量)、DCM(10mL)及びトリホスゲン(0.335g、1.14mmol、0.40当量)を充填した。DIPEA(1.09g、8.45mmol、3.00当量)を0℃で滴下して加えた。実施例1、工程3に記載されるように、得られた溶液を0℃で約2時間撹拌し、水(5mL)でクエンチして、1.12g(粗製)の5-(4-モルホリノ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボニルクロリドを黄色の油として得た。
5-(4-モルホリノ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボニルクロリド(235mg、0.560mmol、1.00当量)、1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(62.0mg、0.560mmol、1.00当量)、DIPEA(147mg、1.14mmol、2.00当量)、DMAP(14.0mg、0.110mmol、0.20当量)及びTHF(10mL)を充填した。実施例1、工程4に記載されるように、得られた溶液を60℃で一晩撹拌し、水(10mL)でクエンチした。粗生成物を分取HPLCによって精製して、35.8mg(13%の収率)の1-(5-(4-モルホリノ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドを黄色の油として得た。1H NMR(300MHz,クロロホルム-d)δ 8.30(d,J=2.6Hz,1H),7.50-7.60(m,1H),6.80-7.20(m,3H),6.60-6.80(brm 1H),5.56-5.70(br,1H),4.00-4.30(m,2H),3.60-3.90(m,8H),3.18-2.26(m,4H),2.80-3.00(m,2H),2.50-2.76(m,4H).LCMS(ESI,m/z):493[M+H]+。
工程1:ジ-t-ブチル1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレートの調製
フラスコに1H-ピラゾール-3-カルボン酸(10.0g、89.3mmol、1.00当量)、DMAP(2.18g、17.9mmol、0.20当量)、トリエチルアミン(27.1g、268mmol、3.00当量)、二炭酸ジ-t-ブチル(77.8g、357mmol、4.00当量)、t-ブタノール(100mL)を充填した。実施例1、工程1に記載されるように、得られた溶液を80℃で約4時間撹拌し、水(50mL)でクエンチして、25.0g(粗製)の1,3-ジ-t-ブチル1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレートを赤色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):269[M+H]+。
フラスコに1,3-ジ-t-ブチル1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレート(25.0g、93.3mmol、1.00当量)、水酸化ナトリウム(5.60g、140mmol、1.50当量)、水(80mL)及びMeOH(240mL)を充填した。実施例1、工程2に記載されるように、得られた溶液を室温で2時間撹拌し、水(30mL)でクエンチした。残渣をクロマトグラフィーにかけて、10.0g(64%の収率)のt-ブチル1H-ピラゾール-3-カルボキシレートを白色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):169[M+H]+。
実施例4、工程3に記載されるように、フラスコにt-ブチル1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(2.00g、11.9mmol、1.00当量)、クロロギ酸4-ニトロフェニル(2.87g、14.2mmol、1.20当量)、トリエチルアミン(3.61g、35.7mmol、3.00当量)及びDCM(20mL)を充填して、3.90g(粗製)の3-t-ブチル1-(4-ニトロフェニル)1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレートを黄色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):334[M+H]+。
フラスコに窒素下で3-ヨードベンズアルデヒド(0.928g、4.00mmol、1.00当量)、ヨウ化銅(I)(0.152g、0.800mmol、0.20当量)、L-プロリン(0.184g、1.60mmol、0.40当量)、炭酸セシウム(3.91g、12.0mmol、3.00当量)、ピリジン-3-オール(0.570g、6.00mmol、1.50当量)及びDMF(15mL)を充填した。得られた溶液を120℃で一晩撹拌し、次に水(15mL)でクエンチした。得られた溶液をEtOAc(3×20mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、0.160g(20%の収率)の3-(ピリジン-3-イルオキシ)ベンズアルデヒドを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):200[M+H]+。
フラスコに3-(ピリジン-3-イルオキシ)ベンズアルデヒド(160mg、0.800mmol、1.00当量)、t-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(179mg、0.960mmol、1.20当量)及びDCM(15mL)を充填した。混合物を室温で2時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(678mg、3.20mmol、4.00当量)を加えた。実施例2、工程3に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次に水(20mL)でクエンチした。残渣をクロマトグラフィーにかけて、270mg(91%の収率)のt-ブチル4-(3-(ピリジン-3-イルオキシ)ベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレートを褐色の油として得た。
実施例1、工程5に記載されるように、フラスコにt-ブチル4-(3-(ピリジン-3-イルオキシ)ベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート(270mg、0.730mmol、1.00当量)、DCM(15mL)及びTFA(3mL)を充填して、197mg(定量的)の1-(3-(ピリジン-3-イルオキシ)ベンジル)ピペラジンを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):270[M+H]+。
フラスコに1-(3-(ピリジン-3-イルオキシ)ベンジル)ピペラジン(197mg、0.730mmol、1.00当量)、3-t-ブチル1-(4-ニトロフェニル)1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレート(340mg、1.02mmol、1.40当量)、DCM(15mL)及びトリエチルアミン(222mg、2.19mmol、3.00当量)を充填した。実施例4、工程3に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次に水(20mL)でクエンチした。残渣をクロマトグラフィーにかけて、200mg(59%の収率)のt-ブチル1-(4-(3-(ピリジン-3-イルオキシ)ベンジル)ピペラジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):464[M+H]+。
実施例1、工程5に記載されるように、フラスコにt-ブチル1-(4-(3-(ピリジン-3-イルオキシ)ベンジル)ピペラジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(200mg、0.430mmol、1.00当量)、DCM(15mL)及びTFA(3mL)を充填した。粗生成物(200mg)を分取HPLCによって精製して、17.9mg(10%の収率)の1-(4-(3-(ピリジン-3-イルオキシ)ベンジル)ピペラジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸を白色の固体として得た。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ 8.28-8.30(m,2H),8.06(d,J=2.7Hz,1H),7.36-7.44(m,3H),7.20-7.22(m,1H),7.11-7.12(m,1H),6.96-7.00(m,1H),6.74(d,J=2.7Hz,1H),3.86(br,4H),3.60(s,2H),2.57-2.60(m,4H).LCMS(ESI,m/z):408[M+H]+。
工程1:ビス(4-クロロフェニル)ヨードニウムテトラフルオロボレートの調製
フラスコにm-クロロ過安息香酸(1.60g、9.27mmol、1.10当量)、DCM(10mL)、三フッ化ホウ素エーテル錯体(3.58g、25.2mmol、3.00当量)及び1-クロロ-4-ヨードベンゼン(2.00g、8.39mmol、1.00当量)を充填した。得られた溶液を室温で0.5時間撹拌した。次に、(4-クロロフェニル)ボロン酸(1.44g、9.22mmol、1.10当量)を0℃で加えた。得られた溶液を室温で20分間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を研和して、3.00g(78%の収率)のビス(4-クロロフェニル)ヨードニウムテトラフルオロボレートを白色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):349[M-BF4]+。
フラスコに1H-ピラゾール-3-カルボン酸(10.0g、89.3mmol、1.00当量)、DMAP(2.18g、17.9mmol、0.20当量)、トリエチルアミン(27.1g、268mmol、3.00当量)、二炭酸ジ-t-ブチル(77.8g、357mmol、4.00当量)、t-ブタノール(100mL)を充填した。実施例1、工程1に記載されるように、得られた溶液を80℃で約4時間撹拌し、水(50mL)でクエンチして、25.0g(粗製)の1,3-ジ-t-ブチル1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレートを赤色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):269[M+H]+。
フラスコに1,3-ジ-t-ブチル1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレート(25.0g、93.3mmol、1.00当量)、水酸化ナトリウム(5.60g、140mmol、1.50当量)、水(80mL)及びMeOH(240mL)を充填した。実施例1、工程2に記載されるように、得られた溶液を室温で2時間撹拌し、水(30mL)でクエンチした。残渣をクロマトグラフィーにかけて、10.0g(64%の収率)のt-ブチル1H-ピラゾール-3-カルボキシレートを白色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):169[M+H]+。
実施例4、工程3に記載されるように、フラスコにt-ブチル1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(208mg、1.24mmol、1.00当量)、DCM(10mL)、クロロギ酸4-ニトロフェニル(264mg、1.30mmol、1.05当量)及びトリエチルアミン(378mg、3.72mmol、3.00当量)を充填して、450mg(粗製)の3-t-ブチル1-(4-ニトロフェニル)1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):334[M+H]+。
フラスコに3-クロロ-5-ヒドロキシベンズアルデヒド(300mg、1.92mmol、1.00当量)、DCE(10mL)、t-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(536mg、2.88mmol、1.50当量)及びトリエチルアミン(582mg、5.76mmol、3.00当量)を充填した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.21g、5.76mmol、3.00当量)を加えた。実施例2、工程3に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水(20mL)でクエンチした。残渣をクロマトグラフィーにかけて、460mg(73%の収率)のt-ブチル4-(3-クロロ-5-ヒドロキシベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレートを白色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):327[M+H]+。
50mLの丸底フラスコにt-ブチル4-(3-クロロ-5-ヒドロキシベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート(300mg、0.920mmol、1.00当量)、THF(10mL)及びNaOH(40.4mg、1.01mmol、1.10当量)を充填した。得られた溶液を0℃で15分間撹拌した。次に、ビス(4-クロロフェニル)ヨードニウムテトラフルオロボレート(440mg、1.01mmol、1.10当量)を加えた。得られた溶液を40℃で一晩撹拌し、水(10mL)でクエンチした。混合物をEtOAc(3×10mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(2×15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、100mg(25%の収率)のt-ブチル4-(3-クロロ-5-(4-クロロフェノキシ)ベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレートを無色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):437[M+H]+。
実施例1、工程5に記載されるように、フラスコにt-ブチル4-(3-クロロ-5-(4-クロロフェノキシ)ベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート(100mg、0.229mmol、1.00当量)、DCM(5mL)及びTFA(1mL)を充填して、80.0mg(粗製)の1-(3-クロロ-5-(4-クロロフェノキシ)ベンジル)ピペラジンを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):337[M+H]+。
フラスコに1-[[3-クロロ-5-(4-クロロフェノキシ)フェニル]メチル]ピペラジン(80.0mg、0.238mmol、1.00当量)、DCM(10mL)、3-t-ブチル1-(4-ニトロフェニル)1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレート(159mg、0.476mmol、2.00当量)及びトリエチルアミン(72.1mg、0.714mmol、3.00当量)を充填した。実施例4、工程3に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水(10mL)でクエンチした。残渣をクロマトグラフィーにかけて、100mg(79%の収率)のt-ブチル1-(4-(3-クロロ-5-(4-クロロフェノキシ)ベンジル)ピペラジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):531[M+H]+。
フラスコにt-ブチル1-(4-(3-クロロ-5-(4-クロロフェノキシ)ベンジル)ピペラジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(70.0mg、0.132mmol、1.00当量)、DCM(5mL)及びTFA(1mL)を充填した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物をDCM(10mL)に溶解させた。実施例1、工程5に記載されるように、飽和NaHCO3溶液を用いて、溶液のpH値を8に調整した。粗生成物(200mg)を分取HPLCによって精製して、15.4mg(25%の収率)の1-(4-(3-クロロ-5-(4-クロロフェノキシ)ベンジル)ピペラジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸を白色の固体として得た。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ 8.14(d,J=2.7Hz,1H),7.35-7.43(m,2H),7.19(br,1H),7.02-7.06(m,2H),6.93-6.97(m,1H),6.92(s,1H),6.82(d,J=2.7Hz,1H),3.86(br,4H),3.60(s,2H),2.57-2.67(m,4H).LCMS(ESI,m/z):475[M+H]+。
工程1:t-ブチル4-クロロ-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートの調製
フラスコに4-クロロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2.00g、13.6mmol、1.00当量)、二炭酸ジ-t-ブチル(11.9g、54.5mmol、4.00当量)、DMAP(332mg、2.72mmol、0.20当量)、トリエチルアミン(4.12g、40.8mmol、3.00当量)、t-BuOH(20mL)を充填した。実施例1、工程1に記載されるように、得られた溶液を80℃で一晩撹拌し、水(50mL)でクエンチした。残渣をクロマトグラフィーにかけて、260mg(9%の収率)のt-ブチル4-クロロ-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートを黄色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):203[M+H]+。
フラスコに窒素下で4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(2.00g、7.90mmol、1.00当量)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(578mg、0.790mmol、0.10当量)、酢酸カリウム(2.32g、23.7mmol、3.00当量)、DMSO(30mL)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(2.40g、9.45mmol、1.20当量)を充填した。得られた溶液を80℃で一晩撹拌し、水(20mL)でクエンチした。混合物をEtOAc(3×30mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(3×30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけて、2.00g(84%の収率)の4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを白色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):301[M+H]+。
フラスコに窒素下で4-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(900mg、3.00mmol、1.00当量)、3-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン(886mg、4.50mmol、1.50当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(173mg、0.151mmol、0.05当量)、炭酸カリウム(1.24g、8.97mmol、3.00当量)、1,4-ジオキサン(10mL)及び水(10mL)を充填した。得られた溶液を80℃で一晩撹拌し、水(20mL)でクエンチした。混合物をDCM(3×30mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(3×30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけて、740mg(85%の収率)の4-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを黄色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):291[M+H]+。
フラスコに4-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(290mg、1.00mmol、1.00当量)、DCE(5mL)及びt-ブチルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボキシレート(233mg、1.10mmol、1.10当量)を充填した。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。実施例2、工程3に記載されるように、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(636mg、3.00mmol、3.00当量)を加えた。残渣をクロマトグラフィーにかけて、430mg(88%の収率)のt-ブチル5-(4-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレートを淡黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):487[M+H]+。
実施例2、工程4に記載されるように、フラスコにt-ブチル5-(4-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(430mg、0.881mmol、1.00当量)、ジオキサン(6mL)及び濃HCl(1mL)を充填した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、341mg(粗製)の3-(4-((ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジンを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):387[M+H]+。
フラスコにクロロ炭酸4-ニトロフェニル(212mg、1.05mmol、1.20当量)、tert-ブチル4-クロロ-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(212mg、1.05mmol、1.20当量)及びDCM(5mL)を充填した。DIPEA(340mg、2.64mmol、3.00当量)を0℃で加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。3-(4-((ヒキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン(340mg、0.881mmol、1.00当量)を加えた。実施例1、工程4に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水(20mL)でクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、274mg(51%の収率)のt-ブチル4-クロロ-1-(5-(4-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):615[M+H]+。
実施例1、工程5に記載されるように、フラスコにt-ブチル4-クロロ-1-(5-(4-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(274mg、0.45mmol、1.00当量)、DCM(5mL)及びTFA(1mL)を充填した。粗生成物(301mg)を分取HPLCによって精製して、101.1mg(41%の収率)の4-クロロ-1-(5-(4-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 8.23-8.29(m,2H),7.92-8.02(m,2H),7.75-7.79(m,3H),7.27-7.32(m,1H),6.93-7.00(m,1H),3.86-4.37(m,4H),3.72(br,2H),2.62-3.04(m,5H),2.40(br,1H).LCMS(ESI,m/z):559[M+H]+。
工程1:ジ-t-ブチル1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレートの調製
フラスコに1H-ピラゾール-3-カルボン酸(22.4g、200mmol、1.00当量)、t-ブタノール(100mL)、トリエチルアミン(60.6g、599mmol、3.00当量)、DMAP(4.88g、39.9mmol、0.20当量)及び二炭酸ジ-t-ブチル(174g、797mmol、4.00当量)を充填した。実施例1、工程1に記載されるように、得られた溶液を80℃で約2時間撹拌し、水(100mL)でクエンチして、62.5g(粗製)の1,3-ジ-t-ブチル1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレートを褐色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):269[M+H]+。
フラスコに1,3-ジ-t-ブチル1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレート(62.5g、233mmol、1.00当量)、MeOH(240mL)、水(80mL)及び水酸化ナトリウム(14.0g、350mmol、1.50当量)を充填した。実施例1、工程2に記載されるように、得られた溶液を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、16.2g(41%の収率)のt-ブチル1H-ピラゾール-3-カルボキシレートを白色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):169[M+H]+。
フラスコにt-ブチル1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(2.52g、15.0mmol、1.50当量)、クロロギ酸4-ニトロフェニル(3.02g、15.0mmol、1.50当量)、DCM(50mL)及びトリエチルアミン(3.03g、29.9mmol、3.00当量)を充填した。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。t-ブチル2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート(2.40g、9.99mmol、1.00当量)を加えた。実施例4、工程3に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水(30mL)でクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、4.16g(96%の収率)のt-ブチル8-(3-(t-ブトキシカルボニル)-1H-ピラゾール-1-カルボニル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレートを白色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):435[M+H]+。
フラスコにt-ブチル8-(3-(t-ブトキシカルボニル)-1H-ピラゾール-1-カルボニル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート(1740mg、4.00mmol、1.00当量)、DCM(15mL)及びTFA(5mL)を充填した。得られた溶液を室温で3時間撹拌し、減圧下で濃縮して、1116mg(定量的)の1-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸を黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):279[M+H]+。
フラスコに4-クロロ-3-ヒドロキシベンズアルデヒド(785mg、5.01mmol、1.00当量)、DMF(10mL)、ヨードエタン(1560mg、10.0mmol、2.00当量)及び炭酸セシウム(4890mg、15.0mmol、3.00当量)を充填した。得られた溶液を40℃で一晩撹拌し、水(10mL)でクエンチした。得られた溶液をEtOAc(3×20mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(2×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、710mg(77%の収率)の4-クロロ-3-エトキシベンズアルデヒドを黄色の油として得た。1H NMR(300MHz,クロロホルム-d)δ 9.94(s,1H),7.55(d,J=7.8Hz,1H),7.42(s,1H),7.39(d,J=7.8Hz,1H),4.20(m,2H),1.51(t,J=6.9Hz,3H)。
フラスコにDCE(10mL)中の4-クロロ-3-エトキシベンズアルデヒド(92.5mg、0.501mmol、1.00当量)、1-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(278mg、1.00mmol、2.00当量)及びトリエチルアミン(152mg、1.50mmol、3.00当量)を充填した。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(318mg、1.50mmol、3.00当量)を加えた。実施例2、工程3に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、飽和NaHCO3溶液(10mL)でクエンチした。粗生成物(500mg)を分取HPLCによって精製して、92.9mg(41%の収率)の1-(2-(4-クロロ-3-エトキシベンジル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸を白色の固体として得た。1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ 8.06(d,J=2.7Hz,1H),7.43(d,J=8.1Hz,1H),7.29(d,J=2.1Hz,1H),7.08-7.05(m,1H),6.76(d,J=2.7Hz,1H),4.34(s,2H),4.14-4.07(m,2H),3.86-3.69(m,4H),3.44(t,J=6.9Hz,2H),3.28(s,2H),2.07(t,J=4.2Hz,2H),1.89-1.77(m,4H),1.41(t,J=6.9Hz,3H).LCMS(ESI,m/z):447[M+H]+。
工程1:4-ニトロフェニル3-カルバモイル-1H-ピラゾール-1-カルボキシレートの調製
実施例4、工程3に記載されるように、フラスコに1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(73.4mg、0.660mmol、1.00当量)、クロロギ酸4-ニトロフェニル(159mg、0.790mmol、1.20当量)、DCM(10mL)及びトリエチルアミン(200mg、1.98mmol、3.00当量)を充填して、182mg(粗製)の4-ニトロフェニル3-カルバモイル-1H-ピラゾール-1-カルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):277[M+H]+。
フラスコに6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボン酸(0.492g、2.00mmol、1.00当量)、t-ブチル1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(0.720g、3.00mmol、1.50当量)、DMF(10mL)、N,N,N’,N’-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウム(1.52g、4.00mmol、2.00当量)及びDIPEA(0.774g、6.00mmol、3.00当量)を充填した。実施例14、工程7に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水(10mL)でクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、800mg(85%の収率)のt-ブチル1-(6-(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレートを黄色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):469[M+H]+。
フラスコにt-ブチル1-(6-(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(300mg、0.640mmol、1.00当量)、THF(3mL)及びボラン(THF溶液中1M、2.56ml、2.56mmol、4.00当量)を充填した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。MeOH(20mL)を加え、得られた混合物を60℃で1時間撹拌し、水(20mL)でクエンチした。得られた溶液をDCM(3×30mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(1×30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、200mg(69%の収率)のt-ブチル1-((6-(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)メチル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレートを無色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):455[M+H]+。
フラスコにt-ブチル1-((6-(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)メチル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(200mg、0.440mmol、1.00当量)、DCM(10mL)及びTFA(2mL)を充填した。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮して、156mg(定量的)の1-((6-(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)メチル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカンを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):355[M+H]+。
フラスコに1-((6-(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)メチル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン(156mg、0.440mmol、1.00当量)、4-ニトロフェニル3-カルバモイル-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート(182mg、0.660mmol、1.50当量)、DCM(10mL)及びトリエチルアミン(133mg、1.32mmol、3.00当量)を充填した。実施例4、工程3に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次に水(20mL)でクエンチした。粗生成物(200mg)を分取HPLCによって精製して、80.6mg(37%の収率)の1-[(1-[[6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン-2-イル]メチル]-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)カルボニル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドを白色の固体として得た。1H NMR(300MHz,クロロホルム-d)δ 8.09(d,J=2.7Hz,1H),8.04(s,1H),7.74(d,J=8.4Hz,1H),7.53(d,J=8.7Hz,1H),7.20(s,1H),6.91(d,J=2.7Hz,1H),6.64(br,1H),5.47(br,1H),4.60-4.47(m,2H),3.96(s,2H),3.15(t,J=12.9Hz,2H),2.85(t,J=6.3Hz,2H),2.01-1.78(m,6H),1.62-1.57(m,2H).LCMS(ESI,m/z):492[M+H]+。
工程1:ジ-t-ブチル1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレートの調製
フラスコに1H-ピラゾール-3-カルボン酸(20.0g、179mmol、1.00当量)、二炭酸ジ-t-ブチル(158g、714mmol、4.00当量)、DMAP(4.35g、35.7mmol、0.20当量)、トリエチルアミン(54.1g、536mmol、3.00当量)及びt-ブタノール(200mL)を充填した。実施例1、工程1に記載されるように、得られた溶液を65℃で一晩撹拌し、水(200mL)によってクエンチして、20.0g(粗製)の1,3-ジ-t-ブチル-1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):169[M+H-Boc]+。
フラスコに1,3-ジ-t-ブチル-1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレート(20.0g、74.6mmol、1.00当量)、MeOH(80mL)、水酸化ナトリウム(10.0g、250mmol、3.35当量)及び水(40mL)を充填した。実施例1、工程2に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水(40mL)でクエンチして、6.70g(粗製)のt-ブチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートを黄色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):169[M+H]+。
フラスコにt-ブチル1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(1.68g、9.99mmol、1.00当量)、DCM(20mL)及びトリエチルアミン(3.03g、29.9mmol、3.00当量)を充填した。実施例4、工程3に記載されるように、クロロギ酸4-ニトロフェニル(2.42g、12.0mmol、1.20当量)を0℃で加えて、3.33g(粗製)の3-t-ブチル1-(4-ニトロフェニル)1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレートを黄色の固体として得た。
フラスコにt-ブチル(3aR,6aS)-5-オキソヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(3.00g、13.3mmol、1.00当量)、MeOH(20mL)及び水素化ホウ素ナトリウム(0.760g、20.1mmol、1.50当量)を充填した。得られた溶液を室温で5時間撹拌し、減圧下で濃縮した。実施例15、工程4に記載されるように、得られた混合物を水(40mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、水(3×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、3.01g(粗製)のt-ブチル(3aR,5r,6aS)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレートを白色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):228[M+H]+。
フラスコにt-ブチル(3aR,5r,6aS)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(1.00g、4.40mmol、1.00当量)、DCM(20mL)及びトリエチルアミン(1.34g、13.2mmol、3.00当量)を充填した。実施例11、工程3に記載されるように、メタンスルホニルクロリド(0.608g、5.28mmol、1.20当量)を0℃で滴下して加えて、1.34g(粗製)のt-ブチル(3aR,5r,6aS)-5-((メチルスルホニル)オキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):306[M+H]+。
バイアルに5-ブロモピリミジン(1.58g、10.0mmol、1.00当量)、(3-ヒドロキシフェニル)ボロン酸(2.07g、15.0mmol、1.50当量)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(0.731g、1.00mmol、0.10当量)、炭酸カリウム(4.14g、30.0mmol、3.00当量)、エチレングリコールジメチルエーテル(16mL)及び水(4mL)を充填した。得られた溶液を80℃で一晩撹拌し、水(20mL)でクエンチした。混合物をEtOAc(3×20mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、水(3×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(1/1)上でクロマトグラフィーにかけて、1.27g(74%の収率)の3-(ピリミジン-5-イル)フェノールを黄色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):173[M+H]+。
バイアルに3-(ピリミジン-5-イル)フェノール(206mg、1.20mmol、1.00当量)、t-ブチル(3aR,5r,6aS)-5-(メタンスルホニルオキシ)-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2-カルボキシレート(366mg、1.20mmol、1.00当量)、炭酸セシウム(782mg、2.40mmol、2.00当量)及びDMF(15mL)を充填した。実施例13、工程4に記載されるように、得られた溶液を100℃で一晩撹拌し、水(10mL)によってクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、320mg(70%の収率)のt-ブチル(3aR,5s,6aS)-5-(3-(ピリミジン-5-イル)フェノキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):382[M+H]+。
バイアルにt-ブチル(3aR,5s,6aS)-5-(3-(ピリミジン-5-イル)フェノキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(200mg、0.520mmol、1.00当量)、TFA(2mL)及びDCM(5mL)を充填した。実施例1、工程5に記載されるように、得られた溶液を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮して、147mg(定量的)の(3aR,5s,6aS)-5-(3-(ピリミジン-5-イル)フェノキシ)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロールを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):282[M+H]+。
バイアルに(3aR,5s,6aS)-5-(3-(ピリミジン-5-イル)フェノキシ)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール(147mg、0.520mmol、1.00当量)、トリエチルアミン(263mg、2.60mmol、5.00当量)、3-t-ブチル1-(4-ニトロフェニル)1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレート(260mg、0.780mmol、1.50当量)及びDCM(15mL)を充填した。実施例4、工程3に記載されるように、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、166mg(67%の収率)のt-ブチル1-(トランス-5-(3-(ピリミジン-5-イル)フェノキシ)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートを白色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):476[M+H]+。
バイアルにt-ブチル1-((3aR,5s,6aS)-5-(3-(ピリミジン-5-イル)フェノキシ)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(166mg、0.350mmol、1.00当量)、TFA(2mL)及びDCM(5mL)を充填した。実施例1、工程5に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって精製して、82.1mg(56%の収率)の1-(トランス-5-(3-(ピリミジン-5-イル)フェノキシ)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸を白色の固体として得た。1H NMR:(300MHz,MeOH-d4)δ 9.14(s,1H),9.05(s,2H),8.17(d,J=9.3Hz,1H),7.43(t,J=8.0Hz,1H),7.27-7.18(m,2H),7.08-6.98(m,1H),6.80(d,J=2.7Hz,1H),5.17-5.08(m,1H),4.35-3.51(m,4H),3.08-2.88(m,2H),2.28-2.15(m,2H),2.08-1.92(m,2H).LCMS(ESI,m/z):420[M+H]+。
工程1:t-ブチル(2S,4S)-4-ヒドロキシ-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレート及びt-ブチル(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレートの調製
フラスコにt-ブチル(2S)-2-メチル-4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(10.0g、46.9mmol、1.00当量)及びTHF(36mL)を充填した。水素化ホウ素ナトリウム(1.07g、28.2mmol、0.60当量)及びMeOH(12mL)を0℃で滴下して加えた。実施例15、工程4に記載されるように、得られた溶液を0℃で約1時間撹拌し、水(50mL)でクエンチした。粗生成物(11.0g)を分取HPLCによって精製して、4.90g(49%の収率)のt-ブチル(2S,4S)-4-ヒドロキシ-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレートを黄色の油として(LCMS(ESI,m/z):216[M+H]+)及び4.10g(41%の収率)のt-ブチル(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレートを白色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):216[M+H]+。
フラスコにt-ブチル(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(600mg、2.79mmol、1.00当量)、DCM(15mL)及びトリエチルアミン(845mg、8.35mmol、3.00当量)を充填した。実施例11、工程3に記載されるように、メタンスルホニルクロリド(417mg、3.63mmol、1.30当量)を0℃で滴下して加えて、817mg(粗製)のt-ブチル(2S,4R)-2-メチル-4-((メチルスルホニル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):294[M+H]+。
フラスコにt-ブチル(2S,4R)-4-(メタンスルホニルオキシ)-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(817mg、2.78mmol、1.00当量)、ACN(10mL)及びメチルアミン(2.2mL、27.8mmol、10.0当量、水中40%)を充填した。得られた溶液を60℃で3日間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、420mg(66%の収率)のt-ブチル(2S,4S)-2-メチル-4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):229[M+H]+。
フラスコに3-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(264mg、1.52mmol、1.00当量)、t-ブチル(2S,4S)-2-メチル-4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(380mg、1.66mmol、1.10当量)、DCE(10mL)及びトリエチルアミン(460mg、4.55mmol、3.00当量)を充填した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。実施例2、工程3に記載されるように、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(967mg、4.56mmol、3.00当量)を加えて、粗生成物を得た。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、400mg(68%の収率)のt-ブチル(2S,4S)-2-メチル-4-(メチル(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):387[M+H]+。
フラスコにt-ブチル(2S,4S)-2-メチル-4-(メチル(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(400mg、1.04mmol、1.00当量)、1,4-ジオキサン(10mL)及び濃塩酸(2.5mL)を充填した。得られた溶液を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮して、296mg(定量的)の(2S,4S)-N,2-ジメチル-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-アミンを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):287[M+H]+。
フラスコに窒素下で(2S,4S)-N,2-ジメチル-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-アミン(296mg、1.03mmol、1.00当量)、DCM(10mL)及びトリホスゲン(154mg、0.520mmol、0.50当量)を充填した。DIPEA(402mg、3.12mmol、3.00当量)を0℃で滴下して加えた。実施例1、工程3に記載されるように、得られた溶液を室温で3時間撹拌し、水(10mL)でクエンチして、362mg(粗製)の(2S,4S)-2-メチル-4-(メチル(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ピペリジン-1-カルボニルクロリドを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):349[M+H]+。
フラスコに(2S,4S)-2-メチル-4-(メチル(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ピペリジン-1-カルボニルクロリド(181mg、0.520mmol、1.00当量)、1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(86.6mg、0.780mmol、1.50当量)、THF(10mL)、DMAP(12.7mg、0.104mmol、0.20当量)及びDIPEA(201mg、1.56mmol、3.00当量)を充填した。実施例1、工程4に記載されるように、得られた溶液を60℃で一晩撹拌し、水(10mL)でクエンチした。粗生成物(300mg)を分取HPLCによって精製して、54.6mg(25%の収率)の1-((2S,4S)-2-メチル-4-(メチル(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ピペリジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドを白色の半固体として得た。1H NMR(300MHz,クロロホルム-d)δ 8.09(d,J=2.7Hz,1H),7.60(s,1H),7.53-7.51(m,2H),7.46-7.41(m,1H),6.90(d,J=2.7Hz,1H),6.68(br,1H),5.61(br,1H),4.32-4.21(m,1H),4.14-4.07(m,1H),3.64(br,2H),3.52-3.42(m,1H),2.82(br,1H),2.20(s,3H),2.07-2.03(m,2H),1.83-1.73(m,2H),1.48(d,J=6.3Hz,3H).LCMS(ESI,m/z):424[M+H]+。
工程1:ジ-t-ブチル1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレートの調製
フラスコに1H-ピラゾール-3-カルボン酸(20.0g、179mmol、1.00当量)、二炭酸ジ-t-ブチル(158g、714mmol、4.00当量)、DMAP(4.35g、35.7mmol、0.20当量)、トリエチルアミン(54.1g、536mmol、3.00当量)及びt-ブタノール(200mL)を充填した。実施例1、工程1に記載されるように、得られた溶液を65℃で一晩撹拌し、水(200mL)によってクエンチして、20.0g(粗製)のジ-t-ブチル1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):169[M+H-Boc]+。
フラスコにジ-t-ブチル1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレート(20.0g、74.6mmol、1.00当量)、MeOH(80mL)、水酸化ナトリウム(10.0g、250mmol、3.35当量)及び水(40mL)を充填した。実施例1、工程2に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水(40mL)によってクエンチして、6.70g(粗製)のt-ブチル1H-ピラゾール-3-カルボキシレートを黄色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):169[M+H]+。
フラスコにt-ブチル1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(1.68g、9.99mmol、1.00当量)、DCM(20mL)及びトリエチルアミン(3.03g、29.9mmol、3.00当量)を充填した。クロロギ酸4-ニトロフェニル(2.42g、12.0mmol、1.20当量)を0℃で加えた。実施例4、工程3に記載されるように、得られた溶液を室温で3時間撹拌し、減圧下で濃縮して、3.33g(粗製)の3-(t-ブチル)1-(4-ニトロフェニル)1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレートを黄色の固体として得た。
フラスコに(3aR,6aS)-t-ブチル5-オキソ-ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(3.00g、13.3mmol、1.00当量)、MeOH(20mL)及び水素化ホウ素ナトリウム(0.760g、20.1mmol、1.50当量)を充填した。実施例15、工程4に記載されるように、得られた溶液を室温で5時間撹拌し、減圧下で濃縮して、3.01g(粗製)のt-ブチル(3aR,5r,6aS)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレートを白色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):228[M+H]+。
バイアルにt-ブチル(3aR,5r,6aS)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(200mg、0.881mmol、1.00当量)、トリエチルアミン(267mg、2.64mmol、3.00当量)及びDCM(15mL)を充填した。メタンスルホニルクロリド(152mg、1.32mmol、1.50当量)を0℃で滴下して加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。実施例11、工程3に記載されるように、混合物を水(10mL)によってクエンチし、DCM(3×20mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、268mg(粗製)のt-ブチル(3aR,5r,6aS)-5-((メチルスルホニル)オキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレートを黄色の油として得た。
フラスコに1,3-オキサゾール(1.00g、14.5mmol、1.00当量)、3-ブロモフェノール(1.25g、7.25mmol、0.50当量)、炭酸カリウム(6.00g、43.5mmol、3.00当量)、ピバル酸(0.592g、5.80mmol、0.40当量)及びトルエン(100mL)を充填した。酢酸パラジウム(II)(0.326g、1.45mmol、0.10当量)及び2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジ-i-プロポキシ-1,1’-ビフェニル(1.35g、2.90mmol、0.20当量)を窒素雰囲気下で加えた。得られた溶液を110℃で一晩撹拌した。混合物を水(20mL)によってクエンチし、EtOAc(3×50mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(3×30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、0.220g(9%の収率)の3-(オキサゾール-2-イル)フェノールを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):162[M+H]+。
バイアルに3-(オキサゾール-2-イル)フェノール(142mg、0.88mmol、1.00当量)、炭酸セシウム(860mg、2.63mmol、3.00当量)、t-ブチル(3aR,5r,6aS)-5-((メチルスルホニル)オキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(268mg、0.881mmol、1.00当量)及びDMF(15mL)を充填した。得られた溶液を80℃で約2時間撹拌した。実施例13、工程4に記載されるように、混合物を水(10mL)によってクエンチし、EtOAc(3×20mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(2×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、105mg(32%の収率)のt-ブチル(3aR,5s,6aS)-5-(3-(オキサゾール-2-イル)フェノキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):371[M+H]+。
実施例1、工程5に記載されるように、バイアルにt-ブチル(3aR,5s,6aS)-5-(3-(オキサゾール-2-イル)フェノキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(105mg、0.284mmol、1.00当量)、TFA(2mL)及びDCM(10mL)を充填して、76.6mg(定量的)の2-(3-(((3aR,5s,6aS)-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)オキシ)フェニル)オキサゾールを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):271[M+H]+。
バイアルに2-(3-(((3aR,5s,6aS)-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)オキシ)フェニル)オキサゾール(76.6mg、0.284mmol、1.00当量)、トリエチルアミン(115mg、1.14mmol、4.00当量)、3-(t-ブチル)1-(4-ニトロフェニル)1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレート(142mg、0.426mmol、1.50当量)及びDCM(15mL)を充填した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。実施例4、工程3に記載されるように、混合物を水(10mL)によってクエンチし、DCM(3×20mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、108mg(82%の収率)のt-ブチル1-((3aR,5s,6aS)-5-(3-(オキサゾール-2-イル)フェノキシ)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):465[M+H]+。
バイアルにt-ブチル1-((3aR,5s,6aS)-5-(3-(オキサゾール-2-イル)フェノキシ)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(108mg、0.232mmol、1.00当量)、TFA(2mL)及びDCM(10mL)を充填した。実施例1、工程5に記載されるように、得られた溶液を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって精製して、71.0mg(75%の収率)の1-(トランス-5-(3-(オキサゾール-2-イル)フェノキシ)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸を白色の固体として得た。1H NMR:(300MHz,MeOH-d4)δ 8.17(d,J=2.7Hz,1H),8.02-7.95(m,1H),7.67-7.56(m,1H),7.56-7.49(m,1H),7.45-7.37(m,1H),7.31-7.27(m,1H),7.10-6.99(m,1H),6.76(d,J=2.7Hz,1H),5.14-5.05(m,1H),4.30-3.82(br,3H),3.82-3.57(br,1H),3.11-2.84(br,2H),2.30-2.11(m,2H),2.11-1.89(m,2H).LCMS(ESI,m/z):409[M+H]+。
工程1:3-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドの調製
フラスコに窒素下で1-ブロモ-3-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン(500mg、1.94mmol、1.00当量)及びTHF(20mL)を充填した。n-ブチルリチウム(0.93mL、2.32mmol、1.20当量、ヘキサン中2.5M)を-78℃で滴下して加えた。得られた溶液を-78℃で2時間撹拌した。DMF(10mL)を加えた。得られた溶液を-78℃で2時間撹拌し、水(20mL)でクエンチした。混合物をEtOAc(3×20mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(2×25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、130mg(32%の収率)の3-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):209[M+H]+。
フラスコに4-クロロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(4.00g、27.4mmol、1.00当量)、t-ブタノール(50mL)、二炭酸ジ-t-ブチル(21.5g、98.6mmol、3.60当量)、DMAP(468mg、3.83mmol、0.14当量)及びトリエチルアミン(8.30g、82.2mmol、3.00当量)を充填した。実施例1、工程1に記載されるように、得られた溶液を65℃で一晩撹拌し、水(50mL)でクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、520mg(9%の収率)のt-ブチル4-クロロ-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートを黄色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):203[M+H]+。
フラスコにt-ブチル4-クロロ-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(355mg、1.75mmol、1.20当量)、DCM(20mL)、クロロギ酸4-ニトロフェニル(442mg、2.19mmol、1.50当量)及びDIPEA(565mg、4.38mmol、3.00当量)を充填した。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。t-ブチル2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート(350mg、1.46mmol、1.00当量)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水(20mL)でクエンチした。混合物をDCM(3×20mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(2×25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、650mg(95%の収率)のt-ブチル8-(3-(t-ブトキシカルボニル)-4-クロロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):469[M+H]+。
実施例1、工程5に記載されるように、フラスコにt-ブチル8-(3-(t-ブトキシカルボニル)-4-クロロ-1H-ピラゾール-1-カルボニル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート(650mg、1.39mmol、1.00当量)、DCM(10mL)及びTFA(3mL)を充填して、433mg(定量的)の4-クロロ-1-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸を黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):313[M+H]+。
フラスコに3-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(77.8mg、0.374mmol、1.00当量)、DCE(20mL)、4-クロロ-1-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(140mg、0.449mmol、1.20当量)及びトリエチルアミン(113mg、1.12mmol、3.00当量)を充填した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(238mg、1.12mmol、3.00当量)を加えた。実施例2、工程3に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、飽和NaHCO3溶液(20mL)でクエンチした。粗生成物(200mg)を分取HPLCによって精製して、10.8mg(6%の収率)の4-クロロ-1-(2-(3-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸を白色の固体として得た。1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ 8.13(s,1H),7.90-7.88(m,1H),7.82-7.80(m,1H),7.57-7.52(m,1H),4.26(br,2H),3.93-3.79(m,2H),3.69-3.57(m,2H),3.14-3.07(m,2H),2.99-2.84(m,2H),1.94(t,J=7.2Hz,2H),1.84-1.72(m,4H).LCMS(ESI,m/z):505[M+H]+。
工程1:ジ-t-ブチル1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレートの調製
フラスコに1H-ピラゾール-3-カルボン酸(10.0g、89.3mmol、1.00当量)、DMAP(2.18g、17.9mmol、0.20当量)、トリエチルアミン(27.1g、268mmol、3.00当量)、二炭酸ジ-t-ブチル(77.8g、357mmol、4.00当量)及びt-ブタノール(100mL)を充填した。実施例1、工程1に記載されるように、得られた溶液を80℃で約4時間撹拌し、水(50mL)でクエンチして、25.0g(粗製)の1,3-ジ-t-ブチル1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレートを赤色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):269[M+H]+。
フラスコに1,3-ジ-t-ブチル1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレート(25.0g、93.3mmol、1.00当量)、水酸化ナトリウム(5.60g、140mmol、1.50当量)、水(80mL)及びMeOH(240mL)を充填した。実施例1、工程2に記載されるように、得られた溶液を室温で2時間撹拌し、水(30mL)でクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、10.0g(64%の収率)のt-ブチル1H-ピラゾール-3-カルボキシレートを白色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):169[M+H]+。
フラスコにt-ブチル1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(2.00g、11.9mmol、1.00当量)、クロロギ酸4-ニトロフェニル(2.87g、14.2mmol、1.20当量)、トリエチルアミン(3.61g、35.7mmol、3.00当量)及びDCM(20mL)を充填した。得られた溶液を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮して、3.90g(粗製)の3-t-ブチル1-(4-ニトロフェニル)1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレートを黄色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):334[M+H]+。
フラスコにm-CPBA(3.18g、18.4mmol、1.10当量)及びDCM(25mL)を充填した。三フッ化ホウ素エーテル錯体(7.16g、50.4mmol、3.00当量)及び1-クロロ-4-ヨードベンゼン(4.00g、16.8mmol、1.00当量)を0℃で加えた。得られた溶液を室温で0.5時間撹拌した。実施例19、工程1に記載されるように、(4-クロロフェニル)ボロン酸(2.89g、18.5mmol、1.10当量)を0℃で加えた。得られた溶液を室温で0.5時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物をエチルエーテルで研和して、5.50g(75%の収率)のビス(4-クロロフェニル)ヨードニウムテトラフルオロボレートを白色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):349[M-BF4]+。
フラスコにカリウムt-ブトキシド(0.840g、7.50mmol、1.50当量)及びTHF(20mL)を充填した。3-クロロ-5-ヒドロキシベンズアルデヒド(780mg、5.00mmol、1.00当量)を0℃で加え、反応物を20分間撹拌した。ビス(4-クロロフェニル)ヨードニウムテトラフルオロボレート(2.62g、6.00mmol、1.20当量)を0℃で加えた。得られた溶液を40℃で一晩撹拌し、水(20mL)でクエンチした。混合物をDCM(3×40mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、300mg(19%の収率)の3-クロロ-5-(4-クロロフェノキシ)ベンズアルデヒドを無色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):267[M+H]+。
フラスコに3-クロロ-5-(4-クロロフェノキシ)ベンズアルデヒド(310mg、1.16mmol、1.00当量)、MeOH(15mL)及び水素化ホウ素ナトリウム(129mg、3.41mmol、3.00当量)を充填した。実施例15、工程4に記載されるように、得られた溶液を室温で2時間撹拌し、次に水(20mL)でクエンチして、303mg(97%の収率)の(3-クロロ-5-(4-クロロフェノキシ)フェニル)MeOHを無色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):269[M+H]+。
フラスコに(3-クロロ-5-(4-クロロフェノキシ)フェニル)MeOH(303mg、1.13mmol、1.00当量)及びDCM(15mL)を充填した。三臭化リン(610mg、2.25mmol、2.00当量)を0℃で加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次に水(20mL)でクエンチした。得られた溶液をDCM(3×40mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、200mg(54%の収率)の1-(ブロモメチル)-3-クロロ-5-(4-クロロフェノキシ)ベンゼンを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):331[M+H]+。
フラスコにt-ブチル4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(183mg、0.910mmol、1.50当量)及びDMF(5mL)を充填した。水素化ナトリウム(72.8mg、鉱油中60%、1.82mmol、3.00当量)を0℃で加えた。混合物を0℃で5分間撹拌した。1-(ブロモメチル)-3-クロロ-5-(4-クロロフェノキシ)ベンゼン(200mg、0.606mmol、1.00当量)を0℃で加えた。実施例15、工程7に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次に水(10mL)でクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、150mg(55%の収率)のt-ブチル4-((3-クロロ-5-(4-クロロフェノキシ)ベンジル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):452[M+H]+。
フラスコにt-ブチル4-((3-クロロ-5-(4-クロロフェノキシ)ベンジル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(150mg、0.330mmol、1.00当量)、DCM(10mL)及びTFA(3mL)を充填した。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮して、117mg(定量的)の4-((3-クロロ-5-(4-クロロフェノキシ)ベンジル)オキシ)ピペリジンを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):352[M+H]+。
フラスコに4-((3-クロロ-5-(4-クロロフェノキシ)ベンジル)オキシ)ピペリジン(117mg、0.330mmol、1.00当量)、3-t-ブチル1-(4-ニトロフェニル)1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレート(166mg、0.500mmol、1.50当量)、DCM(10mL)及びトリエチルアミン(100mg、0.990mmol、3.00当量)を充填した。実施例4、工程3に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水(10mL)でクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、160mg(88%の収率)のt-ブチル1-(4-((3-クロロ-5-(4-クロロフェノキシ)ベンジル)オキシ)ピペリジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):546[M+H]+。
実施例1、工程5に記載されるように、フラスコにt-ブチル1-(4-((3-クロロ-5-(4-クロロフェノキシ)ベンジル)オキシ)ピペリジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(160mg、0.290mmol、1.00当量)、DCM(10mL)及びTFA(3mL)を充填した。粗生成物(200mg)を分取HPLCによって精製して、60.7mg(42%の収率)の1-(4-((3-クロロ-5-(4-クロロフェノキシ)ベンジル)オキシ)ピペリジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸を黄色の油として得た。1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ 8.05(d,J=2.7Hz,1H),7.41-7.35(m,2H),7.15(s,1H),7.04-6.99(m,2H),6.92-6.89(m,2H),6.76(d,J=2.7Hz,1H),4.55(s,2H),4.00(br,2H),3.76-3.71(m,1H),3.70-3.54(m,2H),2.03-1.96(m,2H),1.79-1.68(m,2H).LCMS(ESI,m/z):490[M+H]+。
工程1:ジ-t-ブチル1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレートの調製
フラスコに1H-ピラゾール-3-カルボン酸(20.0g、179mmol、1.00当量)、二炭酸ジ-t-ブチル(158g、714mmol、4.00当量)、DMAP(4.35g、35.7mmol、0.20当量)、トリエチルアミン(54.1g、536mmol、3.00当量)及びt-ブタノール(200mL)を充填した。実施例1、工程1に記載されるように、得られた溶液を65℃で一晩撹拌し、水(200mL)によってクエンチして、20.0g(粗製)の1,3-ジ-t-ブチル-1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):169[M+H-Boc]+。
フラスコに1,3-ジ-t-ブチル-1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレート(20.0g、74.6mmol、1.00当量)、MeOH(80mL)、水酸化ナトリウム(10.0g、250mmol、3.35当量)及び水(40mL)を充填した。実施例1、工程2に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水(40mL)によってクエンチして、6.70g(粗製)のt-ブチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートを黄色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):169[M+H]+。
フラスコにt-ブチル1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(1.68g、9.99mmol、1.00当量)、DCM(20mL)及びトリエチルアミン(3.03g、29.9mmol、3.00当量)を充填した。実施例4、工程3に記載されるように、クロロギ酸4-ニトロフェニル(2.42g、12.0mmol、1.20当量)を0℃)で加えて、3.33g(粗製)の3-t-ブチル1-(4-ニトロフェニル)1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレートを黄色の固体として得た。
フラスコに(3aR,6aS)-t-ブチル5-オキソ-ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(3.00g、13.3mmol、1.00当量)、MeOH(20mL)及び水素化ホウ素ナトリウム(0.760g、20.1mmol、1.50当量)を充填した。実施例15、工程4に記載されるように、得られた溶液を室温で5時間撹拌し、減圧下で濃縮して、3.01g(粗製)のt-ブチル(3aR,5r,6aS)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレートを白色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):228[M+H]+。
フラスコにt-ブチル(3aR,5r,6aS)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(2.27g、9.99mmol、1.00当量)、4-ニトロ安息香酸(6.68g、40.0mmol、4.00当量)、トリフェニルホスフィン(10.5g、40.0mmol、4.00当量)及びTHF(30mL)を充填した。アゾジカルボン酸ジエチル(6.96g、40.0mmol、4.00当量)を0℃で滴下して加えた。実施例15、工程5に記載されるように、得られた溶液を窒素雰囲気下において室温で一晩撹拌し、水(50mL)によってクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、2.36g(62%の収率)のt-ブチル(3aR,5s,6aS)-5-((4-ニトロベンゾイル)オキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレートを白色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):377[M+H]+。
フラスコにt-ブチル(3aR,5s,6aS)-5-((4-ニトロベンゾイル)オキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(2.36g、6.27mmol、1.00当量)、MeOH(30mL)、炭酸カリウム(2.60g、18.8mmol、3.00当量)及び水(5mL)を充填した。実施例15、工程6に記載されるように、得られた溶液を室温で3時間撹拌し、減圧下で濃縮して、1.31g(粗製)の(3aR,5s,6aS)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレートを白色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):228[M+H]+。
バイアルに1-クロロ-3-メチル-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン(800mg、4.11mmol、1.00当量)、過酸化ジベンゾイル(264mg、1.03mmol、0.250当量)、1-ブロモ-2,5-ピロリジンジオン(956mg、5.37mmol、1.30当量)及び四塩化炭素(15mL)を充填した。得られた溶液を60℃で一晩撹拌し、水(20mL)によってクエンチした。混合物をEtOAc(3×20mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、水(3×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、400mg(36%の収率)の1-(ブロモメチル)-3-メチル-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンを黄色の油として得た。1H NMR(300MHz,クロロホルム-d)δ 7.60-7.38(m,3H),4.67(br,2H)。
フラスコにt-ブチル(3aR,5s,6aS)-5-ヒドロキシ-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2-カルボキシレート(227mg、1.00mmol、1.00当量)及びDMF(15mL)を充填した。次に、水素化ナトリウム(油中60%、80.0mg、2.00mmol、2.00当量)を0℃で加えた。得られた溶液を室温で0.5時間撹拌した。次に、1-(ブロモメチル)-3-メチル-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン(228mg、0.830mmol、0.800当量)を加えた。実施例15、工程7に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水(20mL)によってクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、85.0mg(24%の収率)のt-ブチル(3aR,5s,6aS)-5-((3-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):420[M+H]+。
フラスコにt-ブチル(3aR,5s,6aS)-5-((3-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(85.0mg、0.200mmol、1.00当量)、TFA(2mL)及びDCM(5mL)を充填した。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。これにより、65.0mg(定量的)の(3aR,5s,6aS)-5-((3-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロールを黄色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):320[M+H]+。
バイアルに(3aR,5s,6aS)-5-((3-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール(65.0mg、0.200mmol、1.00当量)、トリエチルアミン(124mg、1.23mmol、6.00当量)、3-t-ブチル1-(4-ニトロフェニル)1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレート(99.9mg、0.300mmol、1.50当量)及びDCM(15mL)を充填した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。実施例4、工程3に記載されるように、混合物を水(10mL)によってクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、50.0mg(48%の収率)のt-ブチル1-((3aR,5s,6aS)-5-((3-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):514[M+H]+。
バイアルにt-ブチル1-((3aR,5s,6aS)-5-(3-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(50.0mg、0.100mmol、1.00当量)、TFA(2mL)及びDCM(5mL)を充填した。実施例1、工程5に記載されるように、得られた溶液を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって精製して、30.3mg(68%の収率)の1-(トランス-5-((3-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ 8.15(d,J=4.0Hz,1H),7.67-7.61(m,1H),7.55-7.48(m,2H),6.74(d,J=2.8Hz,1H),4.64(d,J=2.0Hz,2H),4.25-4.19(m,1H),4.15-3.48(m,4H),2.90(br,2H),2.15-2.05(m,2H),1.85-1.75(m,2H).LCMS(ESI,m/z):458[M+H]+。
工程1:ジ-t-ブチル1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレートの調製
フラスコに1H-ピラゾール-3-カルボン酸(20.0g、179mmol、1.00当量)、二炭酸ジ-t-ブチル(158g、714mmol、4.00当量)、DMAP(4.35g、35.7mmol、0.20当量)、トリエチルアミン(54.1g、536mmol、3.00当量)及びt-ブタノール(200mL)を充填した。実施例1、工程1に記載されるように、得られた溶液を65℃で一晩撹拌し、水(200mL)によってクエンチして、20.0g(粗製)の1,3-ジ-t-ブチル-1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):169[M+H-Boc]+。
フラスコに1,3-ジ-t-ブチル-1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレート(20.0g、74.6mmol、1.00当量)、MeOH(80mL)、水酸化ナトリウム(10.0g、250mmol、3.35当量)及び水(40mL)を充填した。実施例1、工程2に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水(40mL)によってクエンチして、6.70g(粗製)のt-ブチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートを黄色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):169[M+H]+。
フラスコにN-(1H-ピラゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(1.68g、9.99mmol、1.00当量)、DCM(20mL)及びトリエチルアミン(3.03g、29.9mmol、3.00当量)を充填した。クロロギ酸4-ニトロフェニル(2.42g、12.0mmol、1.20当量)を0℃で加えた。得られた溶液を室温で3時間撹拌し、減圧下で濃縮して、3.33g(粗製)の3-(t-ブチル)1-(4-ニトロフェニル)1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレートを黄色の固体として得た。
バイアルにN2雰囲気下で2-ヨードフェノール(2.00g、9.09mmol、1.00当量)、1H-ピラゾール(0.741g、10.9mmol、1.20当量)、炭酸カリウム(3.15g、22.8mmol、2.50当量)、ヨウ化銅(I)(433mg、2.27mmol、0.25当量)、ジオキサン(8mL)及び水(8mL)を充填した。得られた溶液を100℃で約5時間撹拌し、水(20mL)によってクエンチした。混合物をEtOAc(3×20mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、水(3×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、700mg(48%の収率)の2-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノールを淡黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):161[M+H]+ 。
フラスコに(3aR,6aS)-t-ブチル5-オキソ-ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(3.00g、13.3mmol、1.00当量)、MeOH(20mL)及び水素化ホウ素ナトリウム(0.760g、20.1mmol、1.50当量)を充填した。実施例15、工程4に記載されるように、得られた溶液を室温で5時間撹拌し、減圧下で濃縮して、3.01g(粗製)のt-ブチル(3aR,5r,6aS)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレートを白色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):228[M+H]+。
フラスコにt-ブチル(3aR,5r,6aS)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(1.00g、4.40mmol、1.00当量)、DCM(20mL)及びトリエチルアミン(1.34g、13.2mmol、3.00当量)を充填した。メタンスルホニルクロリド(0.608g、5.28mmol、1.20当量)を0℃で滴下して加えた。得られた溶液を室温で3時間撹拌し、減圧下で濃縮して、1.34g(粗製)のt-ブチル(3aR,5r,6aS)-5-((メチルスルホニル)オキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):306[M+H]+。
バイアルに2-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノール(160mg、1.00mmol、1.00当量)、(3aR,5r,6aS)-t-ブチル5-(メチルスルホニルオキシ)-ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(305mg、1.00mmol、1.00当量)、炭酸カリウム(652mg、2.00mmol、2.00当量)及びDMF(15mL)を充填した。実施例13、工程4に記載されるように、得られた溶液を100℃で一晩撹拌し、水(20mL)によってクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、313mg(85%の収率)のt-ブチル(3aR,5s,6aS)-5-(2-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレートを淡黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):370[M+H]+。
フラスコにt-ブチル(3aR,5s,6aS)-5-(2-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(313mg、0.850mmol、1.00当量)、TFA(2mL)及びDCM(5mL)を充填した。実施例1、工程5に記載されるように、得られた溶液を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮して、228mg(定量的)の(3aR,5s,6aS)-5-(2-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロールを淡黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):270[M+H]+。
バイアルに(3aR,5s,6aS)-5-(2-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール(228mg、0.850mmol、1.00当量)、トリエチルアミン(429mg、4.25mmol、5.00当量)、3-(t-ブチル)1-(4-ニトロフェニル)1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレート(426mg、1.28mmol、1.50当量)及びDCM(15mL)を充填した。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。実施例4、工程3に記載されるように、混合物を水(10mL)によってクエンチし、DCM(3×20mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(2×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、295mg(75%の収率)のt-ブチル1-((3aR,5s,6aS)-5-(2-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートを無色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):464[M+H]+。
バイアルにt-ブチル1-((3aR,5s,6aS)-5-(2-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(166mg、0.360mmol、1.00当量)、TFA(2mL)及びDCM(5mL)を充填した。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を飽和NaHCO3溶液(10mL)に溶解させ、DCM(3×20mL)で抽出した。実施例1、工程5に記載されるように、有機層を組み合わせて、塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって精製して、61.2mg(42%の収率)の1-(トランス-5-(2-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸を白色の固体として得た。1H NMR:(300MHz,MeOH-d4)δ 8.25(d,J=2.7Hz,1H),8.14(d,J=2.1Hz,1H),7.71(d,J=1.8Hz,1H),7.57-7.54(m,1H),7.41-7.33(m,1H),7.24-7.19(m,1H),7.12-7.05(m,1H),6.79(d,J=2.7Hz,1H),6.50(t,J=2.1Hz,1H),5.13-5.08(m,1H),4.35-3.41(m,4H),2.82(br,2H),2.21-2.11(m,2H),2.01-1.89(m,2H).LCMS(ESI,m/z):430[M+Na]+。
工程1:ジ-t-ブチル1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレートの調製
フラスコに1H-ピラゾール-3-カルボン酸(20.0g、179mmol、1.00当量)、二炭酸ジ-t-ブチル(158g、714mmol、4.00当量)、DMAP(4.35g、35.7mmol、0.20当量)、トリエチルアミン(54.1g、536mmol、3.00当量)及びt-ブタノール(200mL)を充填した。実施例1、工程1に記載されるように、得られた溶液を65℃で一晩撹拌し、水(200mL)によってクエンチして、20.0g(粗製)のジ-t-ブチル1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):169[M+H-Boc]+。
フラスコにジ-t-ブチル1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレート(20.0g、74.6mmol、1.00当量)、MeOH(80mL)、水酸化ナトリウム(10.0g、250mmol、3.35当量)及び水(40mL)を充填した。実施例1、工程2に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水(40mL)によってクエンチして、6.70g(粗製)のt-ブチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートを黄色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):169[M+H]+。
フラスコにt-ブチル1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(1.68g、9.99mmol、1.00当量)、DCM(20mL)及びトリエチルアミン(3.03g、29.9mmol、3.00当量)を充填した。クロロギ酸4-ニトロフェニル(2.42g、12.0mmol、1.20当量)を0℃で加えた。実施例4、工程3に記載されるように、得られた溶液を室温で3時間撹拌し、減圧下で濃縮して、3.33g(粗製)の3-(t-ブチル)1-(4-ニトロフェニル)1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレートを黄色の固体として得た。
フラスコにt-ブチル(3aR,6aS)-5-オキソヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(3.00g、13.3mmol、1.00当量)、MeOH(20mL)及び水素化ホウ素ナトリウム(0.760g、20.1mmol、1.50当量)を充填した。得られた溶液を室温で5時間撹拌し、減圧下で濃縮した。実施例15、工程4に記載されるように、得られた混合物を水(40mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、水(3×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、3.01g(粗製)のt-ブチル(3aR,5r,6aS)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレートを白色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):228[M+H]+。
フラスコにt-ブチル(3aR,5r,6aS)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(1.00g、4.40mmol、1.00当量)、DCM(20mL)及びトリエチルアミン(1.34g、13.2mmol、3.00当量)を充填した。メタンスルホニルクロリド(0.608g、5.28mmol、1.20当量)を0℃で滴下して加えた。実施例4、工程3に記載されるように、得られた溶液を室温で3時間撹拌し、減圧下で濃縮して、1.34g(粗製)のt-ブチル(3aR,5r,6aS)-5-((メチルスルホニル)オキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):306[M+H]+。
バイアルにN-(ジホルムアミドメチル)ホルムアミド(1.45g、9.99mmol、1.00当量)、1-(3-ブロモフェニル)エタン-1-オン(4.00g、20.10mmol、2.00当量)、4-メチルベンゼンスルホン酸(172mg、1.00mmol、0.05当量)及びDMF(10mL)を充填した。得られた溶液を160℃で約2時間撹拌し、水(10mL)によってクエンチした。混合物をEtOAc(3×30mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(2×10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、1.05g(45%の収率)の4-(3-ブロモフェニル)ピリミジンを白色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):235[M+H]+。
バイアルにN2雰囲気下で4-(3-ブロモフェニル)ピリミジン(940mg、4.00mmol、1.00当量)、2-ジ-t-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリ-i-プロピル-1,1’-ビフェニル(339mg、0.800mmol、0.20当量)、水酸化カリウム(896mg、16.0mmol、4.00当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(414mg、0.450mmol、0.10当量)、ジオキサン(10mL)及び水(10mL)を充填した。得られた溶液を80℃で一晩撹拌し、水(10mL)によってクエンチした。混合物をEtOAc(3×30mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、水(3×10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、460mg(67%の収率)の3-(ピリミジン-4-イル)フェノールを黄色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):173[M+H]+。
フラスコに3-(ピリミジン-4-イル)フェノール(172mg、1.00mmol、1.00当量)、t-ブチル(3aR,5r,6aS)-5-((メチルスルホニル)オキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(305mg、1.00mmol、1.00当量)、炭酸セシウム(978mg、3.00mmol、3.00当量)及びDMF(15mL)を充填した。実施例13、工程4に記載されるように、得られた溶液を100℃で一晩撹拌し、水(40mL)によってクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、263mg(69%の収率)のt-ブチル(3aR,5s,6aS)-5-(3-(ピリミジン-4-イル)フェノキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレートを無色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):382[M+H]+。
フラスコにt-ブチル(3aR,5s,6aS)-5-(3-(ピリミジン-4-イル)フェノキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(263mg、0.690mmol、1.00当量)、TFA(2mL)及びDCM(10mL)を充填した。実施例1、工程5に記載されるように、得られた溶液を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮して、267mg(定量的)の(3aR,5s,6aS)-5-(3-(ピリミジン-4-イル)フェノキシ)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロールを淡黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):282[M+H]+。
バイアルに(3aR,5s,6aS)-5-(3-(ピリミジン-4-イル)フェノキシ)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール(267mg、0.950mmol、1.00当量)、トリエチルアミン(576mg、5.70mmol、6.00当量)、3-(t-ブチル)1-(4-ニトロフェニル)1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレート(476mg、1.43mmol、1.50当量)及びDCM(15mL)を充填した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。実施例4、工程3に記載されるように、混合物を水(10mL)によってクエンチし、DCM(3×20mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(2×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、302mg(67%の収率)のt-ブチル1-((3aR,5s,6aS)-5-(3-(ピリミジン-4-イル)フェノキシ)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートを無色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):476[M+H]+。
バイアルにt-ブチル1-((3aR,5s,6aS)-5-(3-(ピリミジン-4-イル)フェノキシ)-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(238mg、0.500mmol、1.00当量)、TFA(2mL)及びDCM(5mL)を充填した。実施例1、工程5に記載されるように、得られた溶液を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって精製して、131.3mg(63%の収率)の1-(トランス-5-(3-(ピリミジン-4-イル)フェノキシ)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸を白色の固体として得た。1H NMR:(400MHz,MeOH-d4)δ 9.16(s,1H),8.78-8.72(m,1H),8.18-8.12(d,J=2.8Hz,1H),8.01-7.91(m,1H),7.72-7.65(m,2H),7.44-7.37(m,1H),7.12-7.08(m,1H),6.78-6.72(d,J=2.4Hz,1H),5.12-5.08(m,1H),4.28-3.61(m,4H),2.98(br,2H),2.25-2.11(m,2H),2.09-1.95(m,2H).LCMS(ESI,m/z):420[M+H]+。
工程1:3-(ピリミジン-5-イルオキシ)ベンズアルデヒドの調製
バイアルに5-ブロモピリミジン(500mg、3.14mmol、1.00当量)、ヨウ化銅(I)(30.0mg、0.160mmol、0.05当量)、ピコリン酸(38.9mg、0.320mmol、0.10当量)、3-ヒドロキシベンズアルデヒド(463mg、3.79mmol、1.20当量)、リン酸三カリウム(1.30g、6.13mmol、2.00当量)及びDMSO(15mL)を充填した。得られた溶液を80℃で一晩撹拌し、水(20mL)でクエンチした。得られた溶液をEtOAc(3×20mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(2×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、130mg(21%の収率)の3-(ピリミジン-5-イルオキシ)ベンズアルデヒドを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):201[M+H]+。
フラスコにt-ブチル1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(3.15g、18.8mmol、1.50当量)、DCM(20mL)、クロロギ酸4-ニトロフェニル(3.80g、18.8mmol、1.50当量)及びDIPEA(4.83g、37.5mmol、3.00当量)を充填した。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。t-ブチル2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート(3.00g、12.5mmol、1.00当量)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水(20mL)でクエンチした。混合物をDCM(3×20mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(2×25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、4.00g(74%の収率)のt-ブチル8-(3-(t-ブトキシカルボニル)-1H-ピラゾール-1-カルボニル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレートを淡黄色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):435[M+H]+。
実施例1、工程5に記載されるように、フラスコにt-ブチル8-(3-(t-ブトキシカルボニル)-1H-ピラゾール-1-カルボニル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート(380mg、0.870mmol、1.00当量)、DCM(10mL)及びTFA(3mL)を充填した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、242mg(定量的)の1-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸を黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):279[M+H]+。
フラスコに3-(ピリミジン-5-イルオキシ)ベンズアルデヒド(130mg、0.650mmol、1.00当量)、1-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(217mg、0.780mmol、1.20当量)、トリエチルアミン(196mg、1.94mmol、3.00当量)及びDCE(10mL)を充填した。混合物を室温で0.5時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(413mg、1.95mmol、3.00当量)を加えた。実施例2、工程3に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、飽和NaHCO3溶液(20mL)でクエンチして、粗生成物を得た。粗生成物(400mg)を分取HPLCによって精製して、30.7mg(10%の収率)の1-(2-(3-(ピリミジン-5-イルオキシ)ベンジル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸を白色の固体として得た。1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ 8.90(s,1H),8.54(d,J=6.0Hz,2H),8.03(d,J=2.7Hz,1H),7.50(m,1H),7.39(d,J=7.5Hz,1H),7.34(s,1H),7.21-7.18(m,1H),6.72(d,J=2.7Hz,1H),4.26(s,2H),3.83-3.65(m,4H),3.33-3.28(m,2H),3.15(s,2H),2.01(t,J=7.2Hz,2H),1.82-1.72(m,4H).LCMS(ESI,m/z):463[M+H]+。
工程1:3-(t-ブチル)1-(4-ニトロフェニル)1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレートの調製
フラスコにt-ブチル1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(70.0mg、0.420mmol、1.00当量)、DCM(10mL)、トリエチルアミン(126mg、1.25mmol、3.00当量)を充填した。クロロ炭酸4-ニトロフェニル(92.1mg、0.460mmol、1.10当量)を0℃で加えた。実施例4、工程3に記載されるように、得られた溶液を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮して、137mg(粗製)の3-(t-ブチル)1-(4-ニトロフェニル)1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):334[M+H]+。
フラスコに3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(0.504g、1.99mmol、1.00当量)、t-ブチル1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(0.576g、2.40mmol、1.20当量)及びDCE(20mL)を充填した。混合物を室温で1時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.27g、5.99mmol、3.00当量)を加えた。実施例2、工程3に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水(20mL)でクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、0.790g(83%の収率)のt-ブチル1-(3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):477[M+H]+。
マイクロ波管に窒素下でt-ブチル1-(3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(0.600g、1.26mmol、1.00当量)、1H-ピラゾール(0.128g、1.88mmol、1.50当量)、ヨウ化銅(I)(0.0479g、0.250mmol、0.20当量)、炭酸セシウム(1.23g、3.78mmol、3.00当量)、1,4,7,10,13,16-ヘキサオキサシクロオクタデカン(0.0333g、0.130mmol、0.10当量)及びジメチルスルホキシド(10mL)を充填した。得られた溶液をマイクロ波下において120℃で約6時間撹拌し、水(20mL)でクエンチした。得られた溶液をEtOAc(3×30mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(1×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、0.100g(17%の収率)のt-ブチル1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):465[M+H]+。
フラスコにt-ブチル1-[[3-(1H-ピラゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(100mg、0.220mmol、1.00当量)、DCM(15mL)及びTFA(1mL)を充填した。得られた溶液を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮して、78.4mg(定量的)の1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカンを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):365[M+H]+。
フラスコに1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン(78.4mg、0.220mmol、1.00当量)、3-(t-ブチル)1-(4-ニトロフェニル)1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレート(108mg、0.320mmol、1.50当量)、トリエチルアミン(65.3mg、0.650mmol、3.00当量)及びDCM(10mL)を充填した。実施例4、工程3に記載されるように、得られた溶液を室温で2時間撹拌し、水(15mL)でクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、96.0mg(80%の収率)のt-ブチル1-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):559[M+H]+。
フラスコにt-ブチル1-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(96.0mg、0.170mmol、1.00当量)、DCM(7mL)及びTFA(1mL)を充填した。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物をDCM(15mL)に溶解させた。飽和NaHCO3溶液を用いて、溶液のpH値を8に調整した。実施例1、工程5に記載されるように、混合物をDCM(3×20mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(2×15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物(230mg)を分取HPLCによって精製して、46.1mg(53%の収率)の1-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ 8.41(d,J=2.4Hz,1H),8.18(s,1H),8.13-8.11(m,2H),7.79-7.74(m,2H),6.82(d,J=2.4Hz,1H),6.60(s,1H),4.63(br,2H),4.19(s,2H),3.33-3.20(m,2H),3.10-3.08(m,2H),2.24-2.15(m,4H),2.04-1.99(m,2H),1.79-1.76(m,2H).LCMS(ESI,m/z):503[M+H]+。
工程1:調製t-ブチル4-クロロ-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート
フラスコに4-クロロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1.60g、10.9mmol、1.00当量)、t-ブタノール(100mL)、二炭酸ジ-t-ブチル(9.50g、43.6mmol、4.00当量)、トリエチルアミン(3.30g、32.7mmol、3.00当量)を充填した。実施例1、工程1に記載されるように、得られた溶液を90℃で一晩撹拌し、水(100mL)でクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、800mg(36%の収率)のt-ブチル4-クロロ-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートを黄色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):405[2M+H]+。
フラスコにt-ブチル(2S)-2-メチル-4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(300mg、1.41mmol、1.00当量)、メチルアミン(5.00mL、2.82mmol、2.00当量、THF中2M)、DIPEA(545mg、4.23mmol、3.00当量)及びチタンテトライソプロポキシド(4mL)を充填した。混合物を室温で1時間撹拌した。テトラヒドロホウ酸ナトリウム(54.0mg、1.41mmol、1.00当量)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水(30mL)でクエンチした。混合物をDCM(3×50mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(3×30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、250mg(78%の収率)のt-ブチル(2S)-2-メチル-4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):229[M+H]+。
フラスコに2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(4.00g、20.8mmol、1.00当量)、ACN(15mL)、ピロリジン(2.21g、31.0mmol、1.50当量)及び炭酸水素ナトリウム(4.37g、52.0mmol、2.50当量)を充填した。得られた溶液を80℃で一晩撹拌し、水(30mL)でクエンチした。得られた溶液をEtOAc(3×50mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(3×30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、2.20g(43%の収率)の2-(ピロリジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):244[M+H]+。
フラスコに2-(ピロリジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(200mg、0.820mmol、1.00当量)、DCE(10mL)、t-ブチル(2S)-2-メチル-4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(225mg、0.990mmol、1.20当量)、トリエチルアミン(249mg、2.46mmol、3.00当量)を充填した。混合物を室温で1時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(523mg、2.46mmol、3.00当量)を加えた。実施例2、工程3に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水(30mL)でクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、300mg(80%の収率)のt-ブチル(2S)-2-メチル-4-(メチル(2-(ピロリジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):456[M+H]+。
フラスコにt-ブチル(2S)-2-メチル-4-(メチル(2-(ピロリジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(300mg、0.660mmol、1.00当量)、1,4-ジオキサン(8mL)及び濃塩酸(2mL)を充填した。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を1MのNaOH溶液(30mL)に溶解させ、DCM(3×50mL)で抽出した。実施例2、工程4に記載されるように、有機層を組み合わせて、塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、200mg(85%の収率)の(2S)-N,2-ジメチル-N-(2-(ピロリジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-アミンを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):356[M+H]+。
フラスコに(2S)-N,2-ジメチル-N-(2-(ピロリジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-アミン(200mg、0.560mmol、1.00当量)、DCM(5mL)及びトリホスゲン(84.0mg、0.280mmol、0.50当量)を充填した。DIPEA(218mg、1.68mmol、3.00当量)を0℃で加えた。実施例1、工程3に記載されるように、得られた溶液を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮して、234mg(粗製)の(2S)-2-メチル-4-(メチル(2-(ピロリジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ピペリジン-1-カルボニルクロリドを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):418[M+H]+。
フラスコに(2S)-2-メチル-4-(メチル(2-(ピロリジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ピペリジン-1-カルボニルクロリド(150mg、0.360mmol、1.00当量)、THF(5mL)、t-ブチル4-クロロ-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(87.0mg、0.430mmol、1.20当量)、DMAP(9.00mg、0.0700mmol、0.20当量)、DIPEA(201mg、1.08mmol、3.00当量)を充填した。実施例1、工程4に記載されるように、得られた溶液を60℃で一晩撹拌し、水(10mL)でクエンチし、DCM(3×20mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(2×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、100mg(48%の収率)のt-ブチル4-クロロ-1-((2S)-2-メチル-4-(メチル(2-(ピロリジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ピペリジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):584[M+H]+。
フラスコに4-クロロ-1-((2S)-2-メチル-4-(メチル(2-(ピロリジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ピペリジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(100mg、0.170mmol、1.00当量)、DCM(3mL)及びTFA(1mL)を充填した。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物をDCM(20mL)に溶解させた。飽和NaHCO3溶液を用いて、溶液のpH値を8に調整した。実施例1、工程5に記載されるように、混合物をDCM(3×50mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(2×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物(150mg)を分取HPLCによって精製して、8.70mg(10%の収率)の4-クロロ-1-((2S)-2-メチル-4-(メチル(2-(ピロリジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ピペリジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ 8.21(s,1H),7.68(d,J=8.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.40(d,J=7.6Hz,1H),5.11(br,1H),4.58-4.43(m,3H),4.27-3.41(m,2H),3.36-3.19(m,4H),2.73-2.71(m,3H),2.20-1.89(m,8H),1.45-1.35(m,3H).LCMS(ESI,m/z):528[M+H]+。
工程1:(3-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)フェニル)メタノールの調製
バイアルに2-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(747mg、3.85mmol、1.50当量)、(3-ヨードフェニル)MeOH(600mg、2.56mmol、1.00当量)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(365mg、0.500mmol、0.20当量)、炭酸カリウム(704mg、5.09mmol、2.00当量)、エチレングリコールジメチルエーテル(16mL)及び水(4mL)を充填した。得られた溶液を80℃で一晩撹拌し、水(20mL)によってクエンチした。実施例23、工程6に記載されるように、混合物をEtOAc(3×20mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、水(3×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、350mg(78%の収率)の(3-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)フェニル)MeOHを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):175[M+H]+。
バイアルにN2雰囲気下で(3-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)フェニル)メタノール(0.525g、3.01mmol、1.00当量)、4-メチルベンゼンスルホノヒドラジド(1.12g、6.02mmol、2.00当量)、無水酢酸ナトリウム(0.738g、9.00mmol、3.00当量)、ジオキサン(8mL)及び水(2mL)を充填した。得られた溶液を90℃で一晩撹拌し、水(20mL)によってクエンチした。混合物をEtOAc(3×20mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、水(3×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、0.130g(24%の収率)の(3-シクロペンチルフェニル)メタノールを黄色の油として得た。
バイアルに(3-シクロペンチルフェニル)メタノール(0.130g、0.740mmol、1.00当量)及びDCM(15mL)を充填した。次に、トリブロモホスフィン(1.00g、3.69mmol、5.00当量)を0℃で滴下して加えた。実施例27、工程7に記載されるように、得られた溶液を室温で2時間撹拌し、水(20mL)によってクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、0.095g(54%の収率)の1-(ブロモメチル)-3-シクロペンチルベンゼンを黄色の油として得た。
フラスコに(3aR,6aS)-t-ブチル5-オキソ-ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(3.00g、13.3mmol、1.00当量)、MeOH(20mL)及び水素化ホウ素ナトリウム(0.760g、20.1mmol、1.50当量)を充填した。得られた溶液を室温で5時間撹拌し、減圧下で濃縮した。実施例15、工程4に記載されるように、得られた混合物を水(40mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、水(3×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、3.01g(粗製)のt-ブチル(3aR,5r,6aS)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレートを白色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):228[M+H]+。
フラスコにt-ブチル(3aR,5r,6aS)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(2.27g、9.99mmol、1.00当量)、4-ニトロ安息香酸(6.68g、40.0mmol、4.00当量)、トリフェニルホスフィン(10.5g、40.0mmol、4.00当量)及びTHF(30mL)を充填した。アゾジカルボン酸ジエチル(6.96g、40.0mmol、4.00当量)を0℃で滴下して加えた。実施例15、工程5に記載されるように、得られた溶液を窒素雰囲気下において室温で一晩撹拌し、水(50mL)によってクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、2.36g(62%の収率)のt-ブチル(3aR,5s,6aS)-5-((4-ニトロベンゾイル)オキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレートを白色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):377[M+H]+。
フラスコにt-ブチル(3aR,5s,6aS)-5-((4-ニトロベンゾイル)オキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(2.36g、6.27mmol、1.00当量)、MeOH(30mL)、炭酸カリウム(2.60g、18.8mmol、3.00当量)及び水(5mL)を充填した。得られた溶液を室温で3時間撹拌し、減圧下で濃縮した。次に、実施例3、工程3に記載されるように、反応物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、水(3×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、1.31g(粗製)のt-ブチル(3aR,5s,6aS)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレートを白色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):228[M+H]+。
フラスコにt-ブチル(3aR,5s,6aS)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(135mg、0.590mmol、1.50当量)及びDMF(15mL)を充填した。次に、水素化ナトリウム(油中60%、32.0mg、0.800mmol、2.00当量)を0℃で加えた。得られた溶液を室温で0.5時間撹拌した後、1-(ブロモメチル)-3-シクロペンチルベンゼン(95mg、0.400mmol、1.00当量)を加えた。実施例15、工程7に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水(20mL)によってクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、135mg(88%の収率)のt-ブチル(3aR,5s,6aS)-5-((3-シクロペンチルベンジル)オキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):386[M+H]+。
フラスコにt-ブチル(3aR,5s,6aS)-5-((3-シクロペンチルベンジル)オキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(135mg、0.350mmol、1.00当量)、TFA(2mL)及びDCM(5mL)を充填した。実施例1、工程5に記載されるように、得られた溶液を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮して、100mg(定量的)の(3aR,5s,6aS)-5-((3-シクロペンチルベンジル)オキシ)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロールを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):286[M+H]+。
バイアルに(3aR,5s,6aS)-5-((3-シクロペンチルベンジル)オキシ)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール(100mg、0.350mmol、1.00当量)、トリエチルアミン(212mg、2.10mmol、6.00当量)、3-t-ブチル1-(4-ニトロフェニル)1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレート(175mg、0.525mmol、1.50当量)及びDCM(15mL)を充填した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。実施例4、工程3に記載されるように、混合物を水(10mL)によってクエンチし、DCM(3×20mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(2×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、144mg(86%の収率)のt-ブチル1-((3aR,5s,6aS)-5-((3-シクロペンチルベンジル)オキシ)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートを黄色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):480[M+H]
バイアルにt-ブチル1-((3aR,5s,6aS)-5-((3-シクロペンチルベンジル)オキシ)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(144mg、0.300mmol、1.00当量)、TFA(2mL)及びDCM(5mL)を充填した。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を飽和NaHCO3溶液(10mL)に溶解させ、DCM(3×20mL)で抽出した。実施例1、工程5に記載されるように、有機層を組み合わせて、塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって精製して、47.6mg(37%の収率)の1-(トランス-5-((3-シクロペンチルベンジル)オキシ)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸を白色の固体として得た。1H NMR:(400MHz,MeOH-d4)δ 8.16(s,1H),7.23-7.18(m,2H),7.16-7.07(m,2H),6.75(d,J=2.8Hz,1H),4.41(s,2H),4.25-4.15(m,1H),4.11-3.48(m,4H),3.01-2.91(m,1H),2.88(br,2H),2.15-1.98(m,4H),1.85-1.51(m,8H).LCMS(ESI,m/z):424[M+H]+。
工程1:4-ニトロフェニル3-カルバモイル-1H-ピラゾール-1-カルボキシレートの調製
フラスコに1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(64.0mg、0.580mmol、1.00当量)、クロロギ酸4-ニトロフェニル(129mg、0.640mmol、1.10当量)、トリエチルアミン(176mg、1.74mmol、3.00当量)及びDCM(10mL)を充填した。得られた溶液を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮して、160mg(粗製)の4-ニトロフェニル3-カルバモイル-1H-ピラゾール-1-カルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):277[M+H]+。
フラスコに窒素下でtert-ブチルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボキシレート(1.20g、5.65mmol、1.00当量)、カリウム(ブロモメチル)トリフルオロボラヌイド(1.13g、5.63mmol、1.00当量)及びTHF(15mL)を充填した。混合物を80℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。炭酸カリウム(0.781g、5.65mmol、1.00当量)及びアセトン(10mL)を加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、アセトン(2×200mL)に溶解させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、1.40g(75%の収率)のカリウム((5-(tert-ブトキシカルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メチル)トリフルオロボレートを黄色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):293[M-K]-。
フラスコに2-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸(1.00g、4.19mmol、1.00当量)、t-ブタノール(25mL)、トリエチルアミン(1.27g、12.6mmol、3.00当量)及び二炭酸ジ-t-ブチル(4.58g、20.9mmol、5.00当量)を充填した。実施例1、工程1に記載されるように、得られた溶液を90℃で一晩撹拌し、次に水(25mL)でクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、0.810g(66%の収率)のt-ブチル2-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)アセテートを黄色の油として得た。1H NMR(300MHz,クロロホルム-d)δ 7.60(s,1H),7.48-7.40(m,2H),3.56(s,2H),1.45(s,9H)。
フラスコにt-ブチル2-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)アセテート(500mg、1.70mmol、1.00当量)及びDMF(10mL)を充填した。水素化ナトリウム(340mg、8.50mmol、5.00当量、鉱油中60%)を0℃で加えた。1-ブロモ-2-(2-ブロモエトキシ)エタン(782mg、3.37mmol、2.00当量)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次に水(10mL)でクエンチした。得られた混合物をEtOAc(3×15mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(1×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、190mg(31%の収率)のt-ブチル4-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシレートを黄色の油として得た。1H NMR(300MHz,クロロホルム-d)δ 7.69(s,1H),7.48(br,2H),3.97-3.93(m,2H),3.61-3.55(m,2H),2.48-2.44(m,2H),1.92-1.85(m,2H),1.39(s,9H)。
フラスコに窒素下でt-ブチル4-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシレート(364mg、1.00mmol、1.00当量)、カリウム((5-(t-ブトキシカルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メチル)トリフルオロボレート(398mg、1.20mmol、1.20当量)、酢酸パラジウム(22.4mg、0.100mmol、0.10当量)、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(95.0mg、0.200mmol、0.20当量)、炭酸セシウム(978mg、3.00mmol、3.00当量)、1.4-ジオキサン(10mL)及び水(2mL)を充填した。得られた溶液を90℃で一晩撹拌し、次に水(10mL)でクエンチした。得られた混合物をDCM(3×15mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(1×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、250mg(45%の収率)のt-ブチル5-(4-(4-(t-ブトキシカルボニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):555[M+H]+。
フラスコにt-ブチル5-(4-(4-(t-ブトキシカルボニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(250mg、0.450mmol、1.00当量)、濃塩酸(4mL)及び1,4-ジオキサン(10mL)を充填した。実施例2、工程4に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、180mg(定量的)の4-(4-((ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸を黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):399[M+H]+。
フラスコに4-(4-((ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸(180mg、0.450mmol、1.00当量)、4-ニトロフェニル3-カルバモイル-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート(138mg、0.500mmol、1.10当量)、トリエチルアミン(137mg、1.35mmol、3.00当量)及びDCM(10mL)を充填した。実施例4、工程3に記載されるように、得られた溶液を室温で2時間撹拌し、次に水(10mL)でクエンチした。粗生成物(300mg)を分取HPLCによって精製して、126.1mg(52%の収率)の4-(4-((5-(3-カルバモイル-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸を白色の固体として得た。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ 8.30(d,J=2.7Hz,1H),7.77-7.72(m,2H),7.67-7.65(m,1H),6.88(d,J=2.7Hz,1H),4.23-3.83(m,8H),3.65-3.56(m,2H),2.98(br,2H),2.74-2.67(m,4H),2.55-2.51(m,2H),1.94-1.87(m,2H).LCMS(ESI,m/z):536[M+H]+。
工程1:t-ブチル4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
フラスコに3-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(522mg、3.00mmol、1.00当量)、t-ブチル4-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(1.20g、6.00mmol、2.00当量)及びMeOH(15mL)を充填した。混合物を60℃で約4時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(456mg、12.0mmol、4.00当量)を加えた。実施例15、工程4に記載されるように、得られた溶液を60℃で一晩撹拌し、水(20mL)でクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、0.800g(74%の収率)のt-ブチル4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):359[M+H]+。
フラスコにt-ブチル4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(358mg、1.00mmol、1.00当量)、2,2-ジメチルオキシラン(360mg、5.00mmol、5.00当量)、MeOH(10mL)及び臭化リチウム(258mg、3.00mmol、3.00当量)を充填した。得られた溶液を60℃で一晩撹拌し、水(20mL)でクエンチした。得られた混合物をDCM(3×30mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、230mg(53%の収率)のt-ブチル4-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):431[M+H]+。
フラスコにt-ブチル4-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(215mg、0.500mmol、1.00当量)、DCM(10mL)及びTFA(2mL)を充填した。実施例1、工程5に記載されるように、得られた溶液を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮して、165mg(定量的)の2-メチル-1-(ピペリジン-4-イル(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)プロパン-2-オールを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):331[M+H]+。
フラスコにトリホスゲン(104mg、0.350mmol、0.70当量)及びDCM(10mL)を充填した。2-メチル-1-(ピペリジン-4-イル(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)プロパン-2-オール(165mg、0.500mmol、1.00当量)及びDIPEA(258mg、2.00mmol、4.00当量)を0℃で加えた。実施例1、工程3に記載されるように、得られた溶液を室温で1時間撹拌し、水(20mL)でクエンチして、196mg(粗製)の4-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ピペリジン-1-カルボニルクロリドを褐色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):393[M+H]+。
フラスコに窒素下で4-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ピペリジン-1-カルボニルクロリド(196mg、0.500mmol、1.00当量)、1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(66.6mg、0.600mmol、1.20当量)、THF(10mL)、DIPEA(258mg、2.00mmol、4.00当量)及びDMAP(6.1mg、0.0500mmol、0.10当量)を充填した。実施例1、工程4に記載されるように、得られた溶液を60℃で一晩撹拌し、次に水(20mL)でクエンチした。粗生成物(280mg)を分取HPLCによって精製して、106.9mg(46%の収率)の1-(4-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ピペリジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドをオフホワイトの固体として得た。1HNMR(400MHz,メタノール-d4)δ 8.16(d,J=2.4Hz,1H),7.77(s,1H),7.71(d,J=7.2Hz,1H),7.55-7.49(m,2H),6.87(d,J=2.4Hz,1H),4.49-4.46(m,2H),3.95(s,2H),3.00-2.86(m,3H),2.56(s,2H),1.97-1.94(m,2H),1.75-1.64(m,2H),1.17(s,6H).LCMS(ESI,m/z):468[M+H]+。
工程1:2-クロロ-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)ベンズアルデヒドの調製
フラスコに2-クロロ-3-ヒドロキシベンズアルデヒド(0.624g、4.00mmol、1.00当量)、2,2-ジメチルオキシラン(0.576g、8.00mol、2.00当量)、DMSO(10mL)及び炭酸カリウム(1.66g、12.0mmol、3.00当量)を充填した。得られた溶液を80℃で一晩撹拌し、水(30mL)でクエンチした。得られた混合物をEtOAc(3×40mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけて、550mg(60%の収率)の2-クロロ-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)ベンズアルデヒドを無色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):229[M+H]+。
フラスコに1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(0.555g、5.00mmol、1.00当量)、クロロギ酸4-ニトロフェニル(1.21g、6.00mmol、1.20当量)、DCM(20mL)及びトリエチルアミン(1.51g、15.0mmol、3.00当量)を充填した。得られた溶液を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮して、1.38g(粗製)の4-ニトロフェニル3-カルバモイル-1H-ピラゾール-1-カルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):277[M+H]+。
フラスコに4-ニトロフェニル3-カルバモイル-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート(1.38g、5.00mmol、1.00当量)、t-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.930g、5.00mol、1.00当量)、DCM(15mL)及びトリエチルアミン(1.51g、15.0mmol、3.00当量)を充填した。実施例4、工程3に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水(30mL)でクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、0.500g(31%の収率)のt-ブチル4-(3-カルバモイル-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-カルボキシレートを白色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):324[M+H]+。
フラスコにt-ブチル4-(3-カルバモイル-1H-ピラゾール-1-カルボニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(150mg、0.460mmol、1.00当量)、DCM(10mL)及びTFA(2mL)を充填した。実施例1、工程5に記載されるように、得られた溶液を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮して、110mg(定量的)の1-(ピペラジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):224[M+H]+。
フラスコに1-(ピペラジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(75.8mg、0.340mmol、1.20当量)、2-クロロ-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)ベンズアルデヒド(64.7mg、0.280mmol、1.00当量)及びDCM(15mL)を充填した。混合物を室温で2時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(241mg、1.14mmol、4.00当量)を加えた。実施例2、工程3に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次に水(20mL)でクエンチした。粗生成物(200mg)を分取HPLCによって精製して、52.7mg(36%の収率)の1-(4-(2-クロロ-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)ベンジル)ピペラジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドを白色の固体として得た。1H NMR(300MHz,クロロホルム-d)δ 8.09(d,J=2.7Hz,1H),7.25(d,J=7.8Hz,1H),7.12(br,1H),6.90(d,J=2.7Hz,1H),6.86(d,J=7.8Hz,1H),6.65(br,1H),5.47(br,1H),3.85(s,6H),3.71(s,2H),2.65(br,4H),2.40(s,1H),1.39(s,6H).LCMS(ESI,m/z):436[M+H]+。
工程1:3-(t-ブチル)1-(4-ニトロフェニル)1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレートの調製
実施例4、工程3に記載されるように、フラスコにt-ブチル1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(138mg、0.822mmol、1.00当量)、クロロ炭酸4-ニトロフェニル(198mg、0.986mmol、1.20当量)、トリエチルアミン(249mg、2.46mmol、3.00当量)及びDCM(10mL)を充填した。得られた溶液を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮して、274mg(粗製)の3-tert-ブチル1-(4-ニトロフェニル)1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):334[M+H]+。
フラスコにt-ブチル(3aR、6aS)-5-オキソ-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2-カルボキシレート(1.00g、4.44mmol、1.00当量)及びMeOH(15mL)を充填した。水素化ホウ素ナトリウム(0.507g、13.4mmol、3.00当量)を0℃で加えた。実施例15、工程4に記載されるように、得られた溶液を室温で2時間撹拌し、水(20mL)でクエンチして、0.950g(94%の収率)の(3aR,5r,6aS)-tert-ブチル5-ヒドロキシ-ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI,m/z):228[M+H]+。
フラスコに窒素下で(3aR,5r,6aS)-t-ブチル5-ヒドロキシ-ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(2.00g、8.81mmol、1.00当量)、4-ニトロ安息香酸(1.470g、8.80mmol、2.00当量)、トリフェニルホスフィン(2.30g、8.80mmol、2.00当量)及びTHF(20mL)を充填した。アゾジカルボン酸ジエチル(1.53g、8.80mmol、2.00当量)を0℃で加えた。実施例15、工程5に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水(40mL)でクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、1.8g(54%の収率)のt-ブチル(3aR,5s,6aS)-5-((4-ニトロベンゾイル)オキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレートを白色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):377[M+H]+。
フラスコにt-ブチル(3aR,5s,6aS)-5-((4-ニトロベンゾイル)オキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(1.8g、4.79mmol、1.00当量)、炭酸カリウム(1.32g、9.58mmol、2.00当量)、MeOH(30mL)及び水(10mL)を充填した。実施例15、工程6に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水(30mL)でクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、900mg(82%の収率)のt-ブチル(3aR,5s,6aS)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレートを白色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):228[M+H]+。
フラスコにt-ブチル(3aR,5s,6aS)-5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(600mg、2.64mmol、1.00当量)、1-ブロモ-3-(ブロモメチル)-2-クロロベンゼン(820mg、2.91mmol、1.10当量)、NaH(211mg、5.28mmol、2.00当量)及びDMF(10mL)を充填した。実施例15、工程7に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水(20mL)でクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、660mg(60%の収率)のt-ブチル(3aR,5s,6aS)-5-((3-ブロモ-2-クロロベンジル)オキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレートを黄色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):430[M+H]+。
フラスコにt-ブチル(3aR,5s,6aS)-5-((3-ブロモ-2-クロロベンジル)オキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(500mg、1.16mmol、1.00当量)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(444mg、1.75mmol、1.50当量)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド(246mg、0.35mmol、0.30当量)、酢酸カリウム(341mg、3.48mmol、3.00当量)、1,4-ジオキサン(10mL)及び窒素を充填した。得られた溶液を80℃で一晩撹拌し、水(20mL)でクエンチした。得られた溶液をEtOAc(3×30mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(1×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、480mg(86%の収率)のt-ブチル(3aR,5s,6aS)-5-((2-クロロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)オキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレートを白色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):478[M+H]+。
フラスコにt-ブチル(3aR,5s,6aS)-5-((2-クロロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)オキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(430mg、0.90mmol、1.00当量)、水酸化ナトリウム(72mg、1.80mmol、2.00当量)、過酸化水素(1.80ml、1.80mmol、2.00当量)及びTHF(10mL)を充填した。得られた溶液を室温で4時間撹拌し、水(5mL)でクエンチした。混合物をEtOAc(3×40mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、水(1×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、260mg(定量的)のt-ブチル(3aR,5s,6aS)-5-((2-クロロ-3-ヒドロキシベンジル)オキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレートを白色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):368[M+H]+。
フラスコにt-ブチル(3aR,5s,6aS)-5-((2-クロロ-3-ヒドロキシベンジル)オキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(260mg、0.708mmol、1.00当量)、2,2-ジメチルオキシラン(61mg、0.850mmol、1.20当量)、炭酸カリウム(294mg、2.12mmol、3.00当量)及びDMSO(5mL)を充填した。実施例41、工程1に記載されるように、得られた溶液を100℃で一晩撹拌し、水(5mL)でクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、200mg(64%の収率)のt-ブチル(3aR,5s,6aS)-5-((2-クロロ-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)ベンジル)オキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレートを白色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):440[M+H]+。
フラスコにt-ブチル(3aR,5s,6aS)-5-((2-クロロ-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)ベンジル)オキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(200mg、0.456mmol、1.00当量)、DCM(8mL)及びTFA(2mL)を充填した。得られた溶液を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮した。実施例1、工程5に記載されるように、粗生成物を後処理して、136mg(定量的)の1-(2-クロロ-3-((((3aR,5s,6aS)-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)オキシ)メチル)フェノキシ)-2-メチルプロパン-2-オールを白色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):340[M+H]+。
フラスコに1-(2-クロロ-3-((((3aR,5s,6aS)-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)オキシ)メチル)フェノキシ)-2-メチルプロパン-2-オール(136mg、0.401mmol、1.00当量)、3-t-ブチル1-(4-ニトロフェニル)1H-ピラゾール-1,3-ジカルボキシレート(160mg、0.481mmol、1.20当量)、トリエチルアミン(121mg、1.20mmol、3.00当量)及びDCM(5mL)を充填した。実施例4、工程3に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水(20mL)でクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、180mg(82%の収率)のt-ブチル1-((3aR,5s,6aS)-5-((2-クロロ-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)ベンジル)オキシ)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートを白色の固体として得た。LCMS(ESI,m/z):534[M+H]+。
フラスコにt-ブチル1-((3aR,5s,6aS)-5-((2-クロロ-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)ベンジル)オキシ)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(180mg、0.338mmol、1.00当量)、DCM(8mL)及びTFA(1mL)を充填した。実施例1、工程5に記載されるように、得られた溶液を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物(200mg)を分取HPLCによって精製して、32.8mg(21%の収率)の1-(トランス-5-((2-クロロ-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)ベンジル)オキシ)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2-カルボニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 8.16(d,J=2.6Hz,1H),7.26(t,J=7.9Hz,1H),7.12(d,J=7.7Hz,1H),7.01(d,J=8.2Hz,1H),6.76(d,J=2.6Hz,1H),4.59(s,2H),4.28(t,J=4.1Hz,1H),3.85(s,6H),2.94(s,2H),2.14(s,2H),1.84(dd,J=13.1,6.4Hz,2H),1.38(s,6H).LCMS(ESI,m/z):495[M+NH4]+。
インビトロでの競合的な活性に基づくタンパク質プロファイリング。
プロテオーム(マウスアッセイのためのマウス脳膜画分;ヒトアッセイのためのヒト前頭前野膜画分)(50mL、1.0mg/mLの総タンパク質濃度)を37℃で様々な濃度の阻害剤とともにプレインキュベートした。30分後、FP-Rh(1.0mL、DMSO中50mM)を加え、混合物を37℃でさらに30分間インキュベートした。反応物をSDSローディングバッファー(15μL-4回)でクエンチし、SDS-PAGEで電気泳動した。ゲルのイメージングの後、ImageJ 1.43uソフトウェアを用いて、MAGL及びFAAHに対応するゲルバンドの蛍光強度を測定することにより、セリンヒドロラーゼ活性を測定した。このアッセイからのIC50データが表1に示される。表1中の全ての化合物は、FAAHよりMAGLのより強力な阻害剤であった。
阻害剤をポリエチレングリコールのビヒクル中での強制経口投与により野生型C57Bl/6Jに投与した。各動物を投与の4時間後に殺処分し、脳プロテオームを調製し、既に確立された方法(Niphakis,M.J.,et al.(2011)ACS Chem.Neurosci.及びLong,J.Z.,et al.Nat.Chem.Biol.5:37-44を参照されたい)に従って分析した。化合物は、表1に示されるように、本明細書に記載されるアッセイにおいて活性を実証した。
Claims (20)
- 式(I):
R1は、-C(O)OR15又は-C(O)NR10R11であり;
R2は、H、ハロゲン、C1~6アルキル又はC1~6ハロアルキルであり;
R3は、
Aは、N又はC(H)であり;
Xは、-O-、-N(R16)-又は-CH2N(R16)CH2-であり;
Yは、-CH2-又は-C(O)-であり;
Zは、-S-、-O-又は-N(R18)-であり;
R4は、H、ハロゲン、-OR7、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、-C(O)NR8R9、C3~8シクロアルキル、C2~9ヘテロシクロアルキル、-C1~6アルキル-C2~9ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール又はC1~9ヘテロアリールであり、ここで、C3~8シクロアルキル、C2~9ヘテロシクロアルキル、-C1~6アルキル-C2~9ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール又はC1~9ヘテロアリールは、1つ又は2つのR14で任意選択的に置換され;
R5は、H、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアル
コキシ又はフェニルであり;
R6は、H、ハロゲン又はC1~6アルキルであり;
R7は、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-C1~6アルキル-OH、
C2~9ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール又はC1~9ヘテロアリールであり、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール又はC1~9ヘテロアリールは、1つ又は2つのR14で任意選択的に置換され;
各R8及び各R9は、独立して、H及びC1~6アルキルから選択されるか;又はR8及びR9は、それらが結合される窒素と一緒に組み合わされて、ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R10及びR11は、それぞれ独立して、H又はC1~6アルキルであり;
R12は、H、ハロゲン又はC1~6アルキルであり;
R13は、H又はC1~6アルキルであり;
各R14は、独立して、ハロゲン、-OH、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、-C1~6アルキル-OH、C3~8シクロアルキル、-C(O)OH、-C(O)NR8R9、-SO2-C1~6アルキル及び-N(R17)C(O)-C1~6アルキルから選択され;
R15は、H又はC1~6アルキルであり;
R16は、H、C1~6アルキル、-C(O)-C1~6アルキル、-C1~6アルキル-OH又は-CH2CO2Hであり;
R17は、H又はC1~6アルキルであり;
R18は、H又はC1~6アルキルであり;
vは、0又は1であり;
nは、0又は1であり;
mは、0又は1であり;
pは、0、1又は2であり;及び
qは、0、1又は2である)
の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。 - mは、1であり、nは、1であり、qは、0であり、及びpは、2である、請求項2に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
- Yは、-CH2-である、請求項2及び3のいずれか一項に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
- R13は、Hであり、R12は、Hである、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
- Aは、C(H)である、請求項2~5のいずれか一項に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
- R6は、Hである、請求項2~6のいずれか一項に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
- R4は、ハロゲン、-OR7、C1~6アルキル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、-C(O)NR8R9、C2~9ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール又はC1~9ヘテロアリールであり、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキル、-C1~6アルキル-C2~9ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール、C1~9ヘテロアリールは、1つ又は2つのR14で任意選択的に置換される、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
- R4は、ハロゲンであるか、1つ又は2つのR14で任意選択的に置換されるC2~9ヘテロシクロアルキルである、請求項8に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
- R4は、非置換C2~9ヘテロシクロアルキルである、請求項9に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
- R5は、H、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル又はC1~6ハロアルコキシである、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
- R2は、Hである、請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
- R1は、-C(O)OR15であり、R15は、Hである、請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
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