KR20240036105A - 피라졸 magl 저해제 - Google Patents

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KR20240036105A
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compounds
alkyl
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셰릴 에이 그라이스
존 제이 엠 위너
올리비아 디 웨버
캐서린 케이 던컨
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하. 룬드벡 아크티에셀스카브
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Abstract

피라졸 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다. 본 화합물 및 조성물은 모노아실글리세롤 리파제(MAGL)의 조절제로서 유용하다. 추가로, 본 화합물 및 조성물은 통증의 치료에 유용하다.

Description

피라졸 MAGL 저해제{PYRAZOLE MAGL INHIBITORS}
상호 참조
본 출원은 2017년 5월 23일자로 출원된 미국 가출원 제62/510,213호(본 명세서에 그 전문이 참조로 포함됨)의 이익을 주장한다.
모노아실글리세롤 리파제(monoacylglycerol lipase: MAGL)는 신경계에서 아라키도네이트계 지질인 엔도칸나비노이드, 예컨대, 2-AG(2-아라키도노일글리세롤)의 가수분해를 담당하는 효소이다. 지방산 아미드 가수분해효소(fatty acid amide hydrolase: FAAH)는 아난다미드와 같은 엔도칸나비노이드의 가수분해를 담당하는 또 다른 효소이다.
본 개시내용은, 예를 들어, MAGL의 조절제인 화합물 및 조성물, 및 약제로서의 이의 용도, 이의 제조 방법 및 적어도 하나의 활성 성분으로서 개시된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 개시내용은 또한 온혈 동물, 예컨대, 인간에서의 MAGL 활성을 저해하기 위한 약제로서의 개시된 화합물의 용도 및/또는 약제의 제조에서의 개시된 화합물의 용도를 제공한다.
일 양태에는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다:
[화학식 I]
식 중,
R1은 -C(O)OR15 또는 -C(O)NR10R11이고;
R2는 H, 할로겐, C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬이고;
R3은 , , , , , , , 또는 이고;
A는 N 또는 C(H)이고;
X는 -O-, -N(R16)- 또는 -CH2N(R16)CH2-이고;
Y는 -CH2- 또는 -C(O)-이고;
Z는 -S-, -O- 또는 -N(R18)-이고;
R4는 H, 할로겐, -OR7, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, -C(O)NR8R9, C3-8사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬-C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C3-8사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬-C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴은 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환되고;
R5는 H, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6할로알콕시 또는 페닐이고;
R6은 H, 할로겐 또는 C1-6알킬이고;
R7은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -C1-6알킬-OH, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴은 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환되고;
각각의 R8 및 각각의 R9는 H 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되거나; R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께 조합되어 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고;
R12는 H, 할로겐 또는 C1-6알킬이고;
R13은 H 또는 C1-6알킬이고;
각각의 R14는 할로겐, -OH, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, -C1-6알킬-OH, C3-8사이클로알킬, -C(O)OH, -C(O)NR8R9, -SO2-C1-6알킬 및 -N(R17)C(O)-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R15는 H 또는 C1-6알킬이고;
R16은 H, C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬, -C1-6알킬-OH 또는 -CH2CO2H이고;
R17은 H 또는 C1-6알킬이고;
R18은 H 또는 C1-6알킬이고;
v는 0 또는 1이고;
n은 0 또는 1이고;
m은 0 또는 1이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
q는 0, 1 또는 2이다.
또 다른 양태에는, 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다:
[화학식 I']
식 중,
R1은 -C(O)OR15 또는 -C(O)NR10R11이고;
R2는 H, 할로겐, C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬이고;
R3은 , , , , , , , 또는 이고;
A는 N 또는 C(H)이고;
X는 -O-, -N(R16)- 또는 -CH2N(R16)CH2-이고;
Y는 -CH2- 또는 -C(O)-이고;
Z는 -S-, -O- 또는 -N(R18)-이고;
R4는 H, 할로겐, -OR7, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, -C(O)NR8R9, C2-9헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬-C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬-C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴은 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환되고;
R5는 H, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6할로알콕시 또는 페닐이고;
R6은 H, 할로겐 또는 C1-6알킬이고;
R7은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴은 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환되고;
각각의 R8 및 각각의 R9는 H 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되거나; R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께 조합되어 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고;
R12는 H, 할로겐 또는 C1-6알킬이고;
R13은 H 또는 C1-6알킬이고;
각각의 R14는 할로겐, -OH, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, -C1-6알킬-OH, C3-8사이클로알킬, -C(O)NR8R9, -SO2-C1-6알킬 및 -N(R17)C(O)-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R15는 H 또는 C1-6알킬이고;
R16은 H, C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬 또는 -CH2CO2H이고;
R17은 H 또는 C1-6알킬이고;
R18은 H 또는 C1-6알킬이고;
v는 0 또는 1이고;
n은 0 또는 1이고;
m은 0 또는 1이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
q는 0, 1 또는 2이다.
몇몇 실시형태에는, R3이 인 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, A가 C(H)인 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, A가 N인 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R6이 H인 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R3이 인 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R3이 인 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, Z가 -S-인 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, Z가 -N(H)-인 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R3이 인 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, Z가 -S-인 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R3이 인 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, m이 1이고, n이 1이고, q가 1이고, p가 1인 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, m이 0이고, n이 1이고, q가 2이고, p가 1인 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, m이 1이고, n이 1이고, q가 0이고, p가 2인 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, m이 1이고, n이 1이고, q가 1이고, p가 0인 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, Y가 -CH2-인 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, Y가 -C(O)-인 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R13이 H인 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 H인 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R3이 인 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R13이 H인 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R13이 -CH3인 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 H인 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R3이 인 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, v가 0인 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, v가 1인 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, X가 -O-인 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, X가 -N(CH3)-인 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, X가 -CH2N(CH3)CH2-인 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R3이 인 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, A가 C(H)인 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, A가 N인 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R6이 H인 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 할로겐, -OR7, C1-6알킬, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, -C(O)NR8R9, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬-C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 할로겐, -OR7, C1-6할로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 할로겐인 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -Cl인 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 C1-6할로알킬인 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -CF3인 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7인 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R7이 C1-6할로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R7이 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이고, 여기서 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이 할로겐 또는 C1-6할로알킬로 선택적으로 치환된 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬인 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 비치환된 C2-9헤테로사이클로알킬인 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 1개 또는 2개의 R14로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬인 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 인 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 C1-9헤테로아릴인 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 비치환된 C1-9헤테로아릴인 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 1개 또는 2개의 R14로 치환된 C2-9헤테로아릴인 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 , , , , 또는 인 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 H, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬 또는 C1-6할로알콕시인 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 H인 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 할로겐인 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 -Cl인 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 C1-6할로알킬인 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 -CF3인 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R2가 H인 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R2가 할로겐인 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R2가 C1-6알킬인 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)OR15인 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R15가 H인 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)NR10R11인 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R10 및 R11이 각각 H인 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 실시형태에는, 본 명세서에 기재된 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 있다.
또 다른 실시형태에는, 본 명세서에 기재된 치료학적 유효량의 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 통증을 치료하는 방법이 있다. 또 다른 실시형태에는, 본 명세서에 기재된 치료학적 유효량의 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 만성 통증을 치료하는 방법이 있다. 또 다른 실시형태에는, 본 명세서에 기재된 치료학적 유효량의 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 염증성 통증을 치료하는 방법이 있다.
또 다른 실시형태에는, 본 명세서에 기재된 치료학적 유효량의 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 편두통을 치료하는 방법이 있다.
또 다른 실시형태에는, 본 명세서에서의 치료학적 유효량의 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 피부경화증을 치료하는 방법이 있다.
또 다른 실시형태에는, 본 명세서에 기재된 치료학적 유효량의 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 비알코올성 지방간 질병(nonalcoholic fatty liver disease: NASH)을 치료하는 방법이 있다.
본 개시내용은, 적어도 부분적으로, MAGL의 조절제 또는 저해제에 관한 것이다. 예를 들어, MAGL을 저해할 수 있는 화합물이 본 명세서에 제공된다.
본 명세서에 그리고 첨부된 청구항에 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는, 문맥에 의해 명확히 달리 지시되지 않는 한, 복수 지시어를 포함한다. 따라서, 예를 들어, "제제"에 대한 언급은 복수의 이러한 제제를 포함하고, "세포"에 대한 언급은 하나 이상의 세포(또는 복수의 세포) 및 이의 균등물에 대한 언급을 포함한다. 물리적 특성, 예컨대, 분자량 또는 화학적 특성, 예컨대, 화학식에 대해 본 명세서에서 범위가 사용될 때, 범위의 모든 조합 및 하위조합 및 그 안의 특정한 실시형태를 포함시키고자 한다. 숫자 또는 숫자 범위를 언급할 때 용어 "약"은 언급된 숫자 또는 숫자 범위가 실험 변동성 내의(또는 통계학적 실험 오차 내의) 근사치이고, 이에 따라 숫자 또는 숫자 범위가 언급된 숫자 또는 숫자 범위의 1% 내지 15% 사이에서 변한다는 것을 의미한다. 용어 "포함하는(comprising/including)"(및 "포함하다" 또는 "포함한다" 또는 "갖는"과 같은 관련된 용어)은, 다른 소정의 실시형태, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 임의의 물질의 조성물, 조성물, 방법 또는 공정 등의 실시형태에서 기재된 특징으로 "이루어지거나" 또는 "본질적으로 이루어질" 수 있다는 것을 배제하려는 것이 아니다.
정의
본 명세서 및 첨부된 청구항에 사용된 바와 같이, 반대로 기재되지 않는 한, 하기 용어는 하기 기재된 의미를 갖는다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, C1-Cx는 C1-C2, C1-C3 … C1-Cx를 포함한다. C1-Cx는 이것이 지칭하는 (선택적인 치환기를 배제한) 모이어티를 구성하는 탄소 원자의 수를 의미한다.
"아미노"는 -NH2 라디칼을 의미한다.
"시아노"는 -CN 라디칼을 의미한다.
"니트로"는 -NO2 라디칼을 의미한다.
"옥사"는 -O- 라디칼을 의미한다.
"옥소"는 =O 라디칼을 의미한다.
"티옥소"는 =S 라디칼을 의미한다.
"이미노"는 =N-H 라디칼을 의미한다.
"옥시모"는 =N-OH 라디칼을 의미한다.
"알킬" 또는 "알킬렌"은 오로지 탄소 및 수소 원자로 이루어지고, 불포화를 함유하지 않고, 1개 내지 15개의 탄소 원자를 갖는(예를 들어, C1-C15 알킬), 직선형 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼을 의미한다. 소정의 실시형태에서, 알킬은 1개 내지 13개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C13 알킬). 소정의 실시형태에서, 알킬은 1개 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C8 알킬). 다른 실시형태에서, 알킬은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C6 알킬). 다른 실시형태에서, 알킬은 1개 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C5 알킬). 다른 실시형태에서, 알킬은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C4 알킬). 다른 실시형태에서, 알킬은 1개 내지 3개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C3 알킬). 다른 실시형태에서, 알킬은 1개 내지 2개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C2 알킬). 다른 실시형태에서, 알킬은 1개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1 알킬). 다른 실시형태에서, 알킬은 5개 내지 15개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C5-C15 알킬). 다른 실시형태에서, 알킬은 5개 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C5-C8 알킬). 다른 실시형태에서, 알킬은 2개 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C2-C5 알킬). 다른 실시형태에서, 알킬은 3개 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C3-C5 알킬). 다른 실시형태에서, 알킬 기는 메틸, 에틸, 1-프로필(n-프로필), 1-메틸에틸(이소-프로필), 1-부틸(n-부틸), 1-메틸프로필(sec-부틸), 2-메틸프로필(이소-부틸), 1,1-디메틸에틸(tert-부틸) 및 1-펜틸(n-펜틸)로부터 선택된다. 알킬은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 기재되지 않는 한, 알킬 기는 하기 치환기 중 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Rf, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORf, -OC(O)-NRaRf, -N(Ra)C(O)Rf, -N(Ra)S(O)tRf(식 중, t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(식 중, t는 1 또는 2임), -S(O)tRf(식 중, t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2(식 중, t는 1 또는 2임)(식 중, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rf는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임).
"알콕시"는 화학식 -O-알킬의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼(식 중, 알킬은 상기 정의된 바와 같은 알킬 사슬임)을 의미한다.
"알케닐"은 오로지 탄소 및 수소 원자로 이루어지고, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고, 2개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼 기를 의미한다. 소정의 실시형태에서, 알케닐은 2개 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시형태에서, 알케닐은 2개 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 알케닐, 예를 들어, 에테닐(즉, 비닐), 프로프-1-에닐(즉, 알릴), 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에닐 등은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 기재되지 않는 한, 알케닐 기는 하기 치환기 중 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Rf, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORf, -OC(O)-NRaRf, -N(Ra)C(O)Rf, -N(Ra)S(O)tRf(식 중, t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(식 중, t는 1 또는 2임), -S(O)tRf(식 중, t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2(식 중, t는 1 또는 2임)(식 중, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rf는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임).
"알키닐"은 오로지 탄소 및 수소 원자로 이루어지고, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고, 2개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼 기를 의미한다. 소정의 실시형태에서, 알키닐은 2개 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시형태에서, 알키닐은 2개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 알키닐, 예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 기재되지 않는 한, 알키닐 기는 하기 치환기 중 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Rf, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORf, -OC(O)-NRaRf, -N(Ra)C(O)Rf, -N(Ra)S(O)tRf(식 중, t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(식 중, t는 1 또는 2임), -S(O)tRf(식 중, t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2(식 중, t는 1 또는 2임)(식 중, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rf는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임).
"아릴"은 고리 탄소 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 방향족 단환식 또는 다환식 탄화수소 고리 시스템으로부터 유래된 라디칼을 의미한다. 방향족 단환식 또는 다환식 탄화수소 고리 시스템은 오직 수소 및 6개 내지 18개의 탄소 원자로부터의 탄소를 함유하고, 여기서 고리 시스템에서 고리 중 적어도 하나는 완전히 불포화된다. 즉 휘켈(Hckel) 이론에 따라 환식 비국재화된 (4n+2) π-전자 시스템을 함유한다. 아릴 기가 유래된 고리 시스템은 벤젠, 플루오렌, 인단, 인덴, 테트랄린 및 나프탈렌과 같은 기를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 기재되지 않는 한, 용어 "아릴" 또는 (예컨대, "아르알킬"에서) 접두사 "아르-"에는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 시아노, 니트로, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(식 중, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(식 중, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa(식 중, t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(식 중, t는 1 또는 2임)(식 중, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, Rc는 직선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬임)로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 아릴 라디칼이 포함되도록 하고자 한다.
"아릴옥시"는 화학식 -O-아릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼(식 중, 아릴은 상기 정의된 바와 같음)을 의미한다.
"아르알킬"은 화학식 -Rc-아릴의 라디칼(식 중, Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌 등임)을 의미한다. 아르알킬 라디칼의 알킬렌 사슬 부분은 알킬렌 사슬에 대해 상기 정의된 바대로 선택적으로 치환된다. 아르알킬 라디칼의 아릴 부분은 아릴 기에 대해 상기 정의된 바대로 선택적으로 치환된다.
"아르알킬옥시"는 화학식 -O-아르알킬의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼(식 중, 아르알킬은 상기 정의된 바와 같음)을 의미한다.
"아르알케닐"은 화학식 -Rd-아릴의 라디칼(식 중, Rd는 상기 정의된 바와 같은 알케닐렌 사슬임)을 의미한다. 아르알케닐 라디칼의 아릴 부분은 아릴 기에 대해 상기 정의된 바대로 선택적으로 치환된다. 아르알케닐 라디칼의 알케닐렌 사슬 부분은 알케닐렌 기에 대해 상기 정의된 바대로 선택적으로 치환된다.
"아르알키닐"은 화학식 -Re-아릴의 라디칼(식 중, Re는 상기 정의된 바와 같은 알키닐렌 사슬임)을 의미한다. 아르알키닐 라디칼의 아릴 부분은 아릴 기에 대해 상기 정의된 바대로 선택적으로 치환된다. 아르알키닐 라디칼의 알키닐렌 사슬 부분은 알키닐렌 사슬에 대해 상기 정의된 바대로 선택적으로 치환된다.
"사이클로알킬"은 오로지 탄소 및 수소 원자로 이루어지고, 융합되거나 가교된 고리 시스템을 포함하고, 3개 내지 15개의 탄소 원자를 갖는, 안정한 비방향족 단환식 또는 다환식 탄화수소 라디칼을 의미한다. 소정의 실시형태에서, 사이클로알킬은 3개 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시형태에서, 사이클로알킬은 5개 내지 7개의 탄소 원자를 포함한다. 사이클로알킬은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 사이클로알킬은 포화되거나(즉, 오직 단일 C-C 결합 함유), 부분적으로 불포화된다(즉, 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합 함유). 단환식 사이클로알킬의 예는, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 소정의 실시형태에서, 사이클로알킬은 3개 내지 8개의 탄소 원자(예를 들어, C3-C8 사이클로알킬)를 포함한다. 다른 실시형태에서, 사이클로알킬은 3개 내지 7개의 탄소 원자(예를 들어, C3-C7 사이클로알킬)를 포함한다. 다른 실시형태에서, 사이클로알킬은 3개 내지 6개의 탄소 원자(예를 들어, C3-C6 사이클로알킬)를 포함한다. 다른 실시형태에서, 사이클로알킬은 3개 내지 5개의 탄소 원자(예를 들어, C3-C5 사이클로알킬)를 포함한다. 다른 실시형태에서, 사이클로알킬은 3개 내지 4개의 탄소 원자(예를 들어, C3-C4 사이클로알킬)를 포함한다. 부분적으로 불포화된 사이클로알킬은 또한 "사이클로알케닐"이라 불린다. 단환식 사이클로알케닐의 예는, 예를 들어, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 및 사이클로옥테닐을 포함한다. 다환식 사이클로알킬 라디칼은, 예를 들어, 아다만틸, 노르보르닐(즉, 바이사이클로[2.2.1]헵타닐), 노르보르네닐, 데칼리닐, 7,7-디메틸-바이사이클로[2.2.1]헵타닐 등을 포함한다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 기재되지 않는 한, 용어 "사이클로알킬"에는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(식 중, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(식 중, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa(식 중, t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(식 중, t는 1 또는 2임)(식 중, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, Rc는 직선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬임)로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 사이클로알킬 라디칼이 포함되도록 하고자 한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도 치환기를 의미한다.
"할로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로 라디칼에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미한다.
"할로알콕시"는 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로 라디칼에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알콕시 라디칼을 의미한다.
"플루오로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 플루오로 라디칼에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼, 예를 들어, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸 등을 의미한다. 플루오로알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
"헤테로사이클로알킬"은 2개 내지 12개의 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 6개의 이종원자를 포함하는 안정한 3원 내지 18원 비방향족 고리 라디칼을 의미한다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 기재되지 않는 한, 헤테로사이클로알킬 라디칼은 융합된, 스피로 또는 가교된 고리 시스템을 포함하는 단환식, 이환식, 삼환식 또는 사환식 고리 시스템이다. 헤테로사이클로알킬 라디칼에서의 이종원자는 선택적으로 산화된다. 하나 이상의 질소 원자는, 존재하는 경우, 선택적으로 4급화된다. 헤테로사이클로알킬 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화된다. 몇몇 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬은 고리(들)의 임의의 원자를 통해 분자의 나머지에 부착된다. 이러한 헤테로사이클로알킬 라디칼의 예는 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카하이드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 트리티아닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 기재되지 않는 한, 용어 "헤테로사이클로알킬"에는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(식 중, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(식 중, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa(식 중, t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(식 중, t는 1 또는 2임)(식 중, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, Rc는 직선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬임)로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클로알킬 라디칼을 포함되도록 하고자 한다.
"헤테로아릴"은 1개 내지 17개의 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 6개의 이종원자를 포함하는 3원 내지 18원 방향족 고리 라디칼로부터 유래된 라디칼을 의미한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 헤테로아릴 라디칼은 고리 시스템에서 고리 중 적어도 하나가 완전히 불포화된, 즉 휘켈 이론에 따라 환식 비국재화된 (4n+2) π-전자 시스템을 함유하는, 단환식, 이환식, 삼환식 또는 사환식 고리 시스템이다. 헤테로아릴은 융합되거나 가교된 고리 시스템을 포함한다. 헤테로아릴 라디칼에서의 이종원자(들)는 선택적으로 산화된다. 하나 이상의 질소 원자는, 존재하는 경우, 선택적으로 4급화된다. 헤테로아릴은 고리(들)의 임의의 원자를 통해 분자의 나머지에 부착된다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 기재되지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"에는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(식 중, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(식 중, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa(식 중, t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(식 중, t는 1 또는 2임)(식 중, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, Rc는 직선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬임)로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼이 포함되도록 하고자 한다.
"N-헤테로아릴"은 적어도 하나의 질소를 함유하고 분자의 나머지에 대한 헤테로아릴 라디칼의 부착 지점이 헤테로아릴 라디칼에서의 질소 원자를 통하는 것인, 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 의미한다. N-헤테로아릴 라디칼은 헤테로아릴 라디칼에 대해 상기 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
"C-헤테로아릴"은 분자의 나머지에 대한 헤테로아릴 라디칼의 부착 지점이 헤테로아릴 라디칼에서의 탄소 원자를 통하는 것인, 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 의미한다. C-헤테로아릴 라디칼은 헤테로아릴 라디칼에 대해 상기 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
"헤테로아릴옥시"은 화학식 -O-헤테로아릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼(식 중, 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같음)을 의미한다.
"헤테로아릴알킬"은 화학식 -Rc-헤테로아릴의 라디칼(식 중, Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬임)을 의미한다. 헤테로아릴이 질소 함유 헤테로아릴인 경우, 헤테로아릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 선택적으로 부착된다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 알킬렌 사슬은 알킬렌 사슬에 대해 상기 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
"헤테로아릴알콕시"는 화학식 -O-Rc-헤테로아릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼(식 중, Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬임)을 의미한다. 헤테로아릴이 질소 함유 헤테로아릴인 경우, 헤테로아릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 선택적으로 부착된다. 헤테로아릴알콕시 라디칼의 알킬렌 사슬은 알킬렌 사슬에 대해 상기 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된다. 헤테로아릴알콕시 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하고, 이에 따라 절대 입체화학의 면에서 (R)- 또는 (S)-로 정의된 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 다른 입체이성질체 형태를 생성시킨다. 달리 기재되지 않는 한, 본 명세서에 개시된 화합물의 모든 입체이성질체 형태가 본 개시내용에 의해 고려되도록 하고자 한다. 본 명세서에 기재된 화합물이 알켄 이중 결합을 함유할 때, 그리고 달리 기재되지 않은 한, 본 개시내용에는 E 및 Z 기하 이성질체(예를 들어, 시스 또는 트랜스) 둘 모두가 포함되도록 하고자 한다. 마찬가지로, 모든 가능한 이성질체, 및 이의 라세미체 및 광학적으로 순수한 형태, 및 모든 호변이성질체 형태 또한 포함되도록 하고자 한다. 용어 "기하 이성질체"는 알켄 이중 결합의 E 또는 Z 기하 이성질체(예를 들어, 시스 또는 트랜스)를 의미한다. 용어 "위치 이성질체"는 중앙 고리 주위의 구조 이성질체, 예컨대, 벤젠 고리 주위의 오르토-, 메타- 및 파라-이성질체를 의미한다.
"호변이성질체"는 분자의 하나의 원자로부터 동일한 분자의 또 다른 원자로 양성자 이동이 가능한 분자를 의미한다. 소정의 실시형태에서, 본 명세서에 제시된 화합물은 호변이성질체로서 존재한다. 호변이성이 가능한 상황에서, 호변이성질체의 화학 평형이 존재할 것이다. 호변이성질체의 정확한 비율은 물리적 상태, 온도, 용매 및 pH를 포함하는 몇몇 인자에 따라 좌우된다. 호변이성질체 평형의 몇몇 예는 하기를 포함한다:
"선택적인" 또는 "선택적으로"는 후속하여 기재된 사건 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않을 수 있고, 설명이 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 이들이 발생하지 않는 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들어, "선택적으로 치환된 아릴"은 아릴 라디칼이 치환되거나 치환되지 않고, 설명이 치환된 아릴 라디칼 및 치환을 갖지 않는 아릴 라디칼 둘 모두를 포함한다는 것을 의미한다.
"약제학적으로 허용 가능한 염"은 산 및 염기 부가염 둘 모두를 포함한다. 본 명세서에 기재된 피라졸 화합물 중 임의의 하나의 약제학적으로 허용 가능한 염에는 모든 약제학적으로 적합한 염 형태가 포함되도록 하고자 한다. 본 명세서에 기재된 화합물의 바람직한 약제학적으로 허용 가능한 염은 약제학적으로 허용 가능한 산 부가염 및 약제학적으로 허용 가능한 염기 부가염이다.
"약제학적으로 허용 가능한 산 부가염"은 생물학적 유효성 및 생물학적으로 또는 달리 바람직한 유리 염기의 특성을 보유하고, 무기산, 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 요오드화수소산, 불화수소산, 인산 등에 의해 형성된 염을 의미한다. 유기산, 예컨대, 지방족 모노- 및 디카복실산, 페닐 치환된 알칸산, 하이드록시 알칸산, 알칸디온산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 설폰산 등에 의해 형성된 염이 또한 포함되고, 예를 들어, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등을 포함한다. 예시적인 염은 따라서 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트 등을 포함한다. 아미노산의 염, 예컨대, 아르기네이트, 글루코네이트 및 갈락투로네이트가 또한 고려된다(예를 들어, 문헌[Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997)] 참조). 염기성 화합물의 산 부가염은 유리 염기 형태를 충분한 양의 원하는 산과 접촉시켜 염을 제조함으로써 제조된다.
"약제학적으로 허용 가능한 염기 부가염"은 생물학적 유효성 및 생물학적으로 또는 달리 바람직한 유리 산의 특성을 보유하는 염을 의미한다. 이 염은 유리 산에 대한 무기 염기 또는 유기 염기의 첨가로부터 제조된다. 몇몇 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 염기 부가염은 금속 또는 아민, 예컨대, 알칼리 및 알칼리토 금속 또는 유기 아민에 의해 형성된다. 무기 염기로부터 유래된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 유기 염기로부터 유래된 염은 1차, 2차 및 3차 아민, 치환된 아민, 예컨대, 천연 발생 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 에틸렌디아닐린, N-메틸글루카민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 푸린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 상기 Berge 등의 문헌을 참조한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "치료" 또는 "치료하는" 또는 "완화하는" 또는 "개선하는"은 본 명세서에서 상호교환되어 사용된다. 이들 용어는 유익하거나 원하는 결과, 예를 들어, 치료학적 이익 및/또는 예방학적 이익(이들로 제한되지는 않음)을 수득하기 위한 접근법을 의미한다. "치료학적 이익"이란 치료되는 근본적인 장애의 박멸 또는 개선을 의미한다. 또한, 치료학적 이익은 환자가 여전히 근본적인 장애에 의해 영향을 받음에도 불구하고 환자에서 개선이 관찰되도록 근본적인 장애와 연관된 생리학적 증상 중 하나 이상의 박멸 또는 개선에 의해 달성된다. 예방학적 이익을 위해, 조성물은 특정한 질병을 발생시킬 위험에 있는 환자 또는 이 질병의 진단이 이루어지지 않더라도 질병의 생리학적 증상 중 하나 이상을 보고하는 환자에게 투여된다.
화합물
MAGL의 조절제인 본 명세서에 기재된 화학식 I, I', Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih 또는 Ii의 화합물. 몇몇 실시형태에서, 화합물은 MAGL의 저해제이다. 몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화학식 I, I', Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih 또는 Ii의 화합물, 및 이들 화합물을 포함하는 조성물은 통증, 편두통, 피부경화증 또는 비알코올성 지방간 질병(NASH)의 치료에 유용하다.
몇몇 실시형태에는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다:
[화학식 I]
식 중,
R1은 -C(O)OR15 또는 -C(O)NR10R11이고;
R2는 H, 할로겐, C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬이고;
R3은 , , , , , , , 또는 이고;
A는 N 또는 C(H)이고;
X는 -O-, -N(R16)- 또는 -CH2N(R16)CH2-이고;
Y는 -CH2- 또는 -C(O)-이고;
Z는 -S-, -O- 또는 -N(R18)-이고;
R4는 H, 할로겐, -OR7, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, -C(O)NR8R9, C3-8사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬-C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C3-8사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬-C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴은 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환되고;
R5는 H, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6할로알콕시 또는 페닐이고;
R6은 H, 할로겐 또는 C1-6알킬이고;
R7은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -C1-6알킬-OH, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴은 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환되고;
각각의 R8 및 각각의 R9는 H 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되거나; R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께 조합되어 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고;
R12는 H, 할로겐 또는 C1-6알킬이고;
R13은 H 또는 C1-6알킬이고;
각각의 R14는 할로겐, -OH, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, -C1-6알킬-OH, C3-8사이클로알킬, -C(O)OH, -C(O)NR8R9, -SO2-C1-6알킬 및 -N(R17)C(O)-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R15는 H 또는 C1-6알킬이고;
R16은 H, C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬, -C1-6알킬-OH 또는 -CH2CO2H이고;
R17은 H 또는 C1-6알킬이고;
R18은 H 또는 C1-6알킬이고;
v는 0 또는 1이고;
n은 0 또는 1이고;
m은 0 또는 1이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
q는 0, 1 또는 2이다.
또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)OR15인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)OR15이고, R15가 H인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)OR15이고, R15가 C1-6알킬인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)OR15이고, R15가 -CH3인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)NR10R11인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)NR10R11이고, R10이 H이고, R11이 H인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)NR10R11이고, R10이 H이고, R11이 C1-6알킬인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)NR10R11이고, R10이 H이고, R11이 -CH3인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)NR10R11이고, R10이 C1-6알킬이고, R11이 C1-6알킬인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)NR10R11이고, R10이 -CH3이고, R11이 -CH3인 화학식 I의 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, R2가 H인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R2가 할로겐인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R2가 -Cl인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R2가 C1-6알킬인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R2가 -CH3인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R2가 C1-6할로알킬인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R2가 -CF3인 화학식 I의 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, R3이 인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R3이 인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R3이 인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, A가 N인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, A가 C(H)인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R3이 인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R3이 인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R3이 인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R3이 인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R3이 인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R3이 인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, Z가 -S-인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, Z가 -O-인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, Z가 -N(R18)-인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, Z가 -N(H)-인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, Z가 -N(CH3)-인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 H이고, R13이 H인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 C1-6알킬이고, R13이 H인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 -CH3이고, R13이 H인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 H이고, R13이 C1-6알킬인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 H이고, R13이 -CH3인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 C1-6알킬이고, R13이 C1-6알킬인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 -CH3이고, R13이 -CH3인 화학식 I의 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, R3이 인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, A가 N인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, A가 C(H)인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R3이 인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R3이 인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, Z가 -S-인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, Z가 -O-인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, Z가 -N(R18)-인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, Z가 -N(H)-인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, Z가 -N(CH3)-인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, Y가 -CH2-인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, Y가 -C(O)-인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, m이 1이고, n이 1이고, q가 1이고, p가 1인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, m이 0이고, n이 1이고, q가 2이고, p가 1인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, m이 1이고, n이 1이고, q가 0이고, p가 2인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, m이 1이고, n이 1이고, q가 1이고, p가 0인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, m이 0이고, n이 0이고, q가 2이고, p가 1인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 H이고, R13이 H인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 C1-6알킬이고, R13이 H인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 -CH3이고, R13이 H인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 H이고, R13이 C1-6알킬인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 H이고, R13이 -CH3인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 C1-6알킬이고, R13이 C1-6알킬인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 -CH3이고, R13이 -CH3인 화학식 I의 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, R3이 인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 H인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 할로겐인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 F인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 C1-6알킬인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 -CH3인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 H이고, R13이 H인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 C1-6알킬이고, R13이 H인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 -CH3이고, R13이 H인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 H이고, R13이 C1-6알킬인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 H이고, R13이 -CH3인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 C1-6알킬이고, R13이 C1-6알킬인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 -CH3이고, R13이 -CH3인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R3이 인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, X가 -O-인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, X가 -N(R16)-인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, X가 -N(H)-인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, X가 -N(CH3)-인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, X가 -N(R16)-이고, R16이 -C1-6알킬-OH인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, X가 -CH2N(R16)CH2-인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, X가 -CH2N(H)CH2-인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, X가 -CH2N(CH3)CH2-인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, A가 N인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, A가 C(H)인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, v가 0인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, v가 1인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R3이 인 화학식 I의 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, R4가 할로겐, -OR7, C1-6알킬, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, -C(O)NR8R9, C3-8사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬-C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 할로겐, -OR7, C1-6할로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 할로겐인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -Cl인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 C1-6할로알킬인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -CF3인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 C1-6할로알킬, -C1-6알킬-OH, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 C1-6할로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 C1-6할로알킬인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 -CF3인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 -C1-6알킬-OH인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이고, 여기서 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이 할로겐 또는 C1-6할로알킬로 선택적으로 치환된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이고, 여기서 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이 비치환된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이고, 여기서 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이 할로겐 또는 C1-6할로알킬로 치환된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이고, 여기서 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이 -Cl 또는 -CF3으로 치환된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 C3-8사이클로알킬인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 비치환된 C3-8사이클로알킬인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 비치환된 C2-9헤테로사이클로알킬인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 1개 또는 2개의 R14로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 C1-9헤테로아릴인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 비치환된 C1-9헤테로아릴인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 1개 또는 2개의 R14로 치환된 C2-9헤테로아릴인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 , , , , 또는 인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 실시형태에는, R5가 H, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6할로알콕시인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 H인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 할로겐인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 -Cl인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 -F인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 C1-6알킬인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 -CH3인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 C1-6할로알킬인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 -CF3인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 C1-6할로알콕시인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 -OCF3인 화학식 I의 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, R6이 H인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R6이 할로겐인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R6이 -Cl인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R6이 -F인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R6이 C1-6알킬인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R6이 -CH3인 화학식 I의 화합물이 있다.
몇몇 실시형태에는, 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다:
[화학식 I']
식 중,
R1은 -C(O)OR15 또는 -C(O)NR10R11이고;
R2는 H, 할로겐, C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬이고;
R3은 , , , , , , , 또는 이고;
A는 N 또는 C(H)이고;
X는 -O-, -N(R16)- 또는 -CH2N(R16)CH2-이고;
Y는 -CH2- 또는 -C(O)-이고;
Z는 -S-, -O- 또는 -N(R18)-이고;
R4는 H, 할로겐, -OR7, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, -C(O)NR8R9, C2-9헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬-C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬-C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴은 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환되고;
R5는 H, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6할로알콕시 또는 페닐이고;
R6은 H, 할로겐 또는 C1-6알킬이고;
R7은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴은 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환되고;
각각의 R8 및 각각의 R9는 H 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되거나; R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께 조합되어 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고;
R12는 H, 할로겐 또는 C1-6알킬이고;
R13은 H 또는 C1-6알킬이고;
각각의 R14는 할로겐, -OH, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, -C1-6알킬-OH, C3-8사이클로알킬, -C(O)NR8R9, -SO2-C1-6알킬 및 -N(R17)C(O)-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R15는 H 또는 C1-6알킬이고;
R16은 H, C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬 또는 -CH2CO2H이고;
R17은 H 또는 C1-6알킬이고;
R18은 H 또는 C1-6알킬이고;
v는 0 또는 1이고;
n은 0 또는 1이고;
m은 0 또는 1이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
q는 0, 1 또는 2이다.
또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)OR15인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)OR15이고, R15가 H인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)OR15이고, R15가 C1-6알킬인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)OR15이고, R15가 -CH3인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)NR10R11인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)NR10R11이고, R10이 H이고, R11이 H인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)NR10R11이고, R10이 H이고, R11이 C1-6알킬인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)NR10R11이고, R10이 H이고, R11이 -CH3인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)NR10R11이고, R10이 C1-6알킬이고, R11이 C1-6알킬인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)NR10R11이고, R10이 -CH3이고, R11이 -CH3인 화학식 I'의 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, R2가 H인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R2가 할로겐인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R2가 -Cl인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R2가 C1-6알킬인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R2가 -CH3인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R2가 C1-6할로알킬인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R2가 -CF3인 화학식 I'의 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, R3이 인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R3이 인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R3이 인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, A가 N인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, A가 C(H)인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R3이 인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R3이 인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R3이 인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R3이 인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R3이 인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R3이 인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, Z가 -S-인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, Z가 -O-인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, Z가 -N(R18)-인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, Z가 -N(H)-인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, Z가 -N(CH3)-인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 H이고, R13이 H인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 C1-6알킬이고, R13이 H인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 -CH3이고, R13이 H인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 H이고, R13이 C1-6알킬인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 H이고, R13이 -CH3인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 C1-6알킬이고, R13이 C1-6알킬인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 -CH3이고, R13이 -CH3인 화학식 I'의 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, R3이 인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, A가 N인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, A가 C(H)인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R3이 인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R3이 인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, Z가 -S-인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, Z가 -O-인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, Z가 -N(R18)-인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, Z가 -N(H)-인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, Z가 -N(CH3)-인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, Y가 -CH2-인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, Y가 -C(O)-인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, m이 1이고, n이 1이고, q가 1이고, p가 1인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, m이 0이고, n이 1이고, q가 2이고, p가 1인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, m이 1이고, n이 1이고, q가 0이고, p가 2인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, m이 1이고, n이 1이고, q가 1이고, p가 0인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, m이 0이고, n이 0이고, q가 2이고, p가 1인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 H이고, R13이 H인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 C1-6알킬이고, R13이 H인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 -CH3이고, R13이 H인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 H이고, R13이 C1-6알킬인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 H이고, R13이 -CH3인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 C1-6알킬이고, R13이 C1-6알킬인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 -CH3이고, R13이 -CH3인 화학식 I'의 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, R3이 인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 H인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 할로겐인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 F인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 C1-6알킬인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 -CH3인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 H이고, R13이 H인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 C1-6알킬이고, R13이 H인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 -CH3이고, R13이 H인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 H이고, R13이 C1-6알킬인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 H이고, R13이 -CH3인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 C1-6알킬이고, R13이 C1-6알킬인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 -CH3이고, R13이 -CH3인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R3이 인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, X가 -O-인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, X가 -N(R16)-인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, X가 -N(H)-인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, X가 -N(CH3)-인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, X가 -CH2N(R16)CH2-인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, X가 -CH2N(H)CH2-인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, X가 -CH2N(CH3)CH2-인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, A가 N인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, A가 C(H)인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, v가 0인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, v가 1인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R3이 인 화학식 I'의 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, R4가 할로겐, -OR7, C1-6알킬, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, -C(O)NR8R9, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬-C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 할로겐, -OR7, C1-6할로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4 가 할로겐인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -Cl인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 C1-6할로알킬인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -CF3인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 C1-6할로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 C1-6할로알킬인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 -CF3인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이고, 여기서 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이 할로겐 또는 C1-6할로알킬로 선택적으로 치환된 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이고, 여기서 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이 비치환된 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이고, 여기서 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이 할로겐 또는 C1-6할로알킬로 치환된 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이고, 여기서 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이 -Cl 또는 -CF3으로 치환된 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 비치환된 C2-9헤테로사이클로알킬인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 1개 또는 2개의 R14로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 C1-9헤테로아릴인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 비치환된 C1-9헤테로아릴인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 1개 또는 2개의 R14로 치환된 C2-9헤테로아릴인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 , , , , 또는 인 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 실시형태에는, R5가 H, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6할로알콕시인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 H인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 할로겐인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 -Cl인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 -F인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 C1-6알킬인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 -CH3인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 C1-6할로알킬인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 -CF3인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 C1-6할로알콕시인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 -OCF3인 화학식 I'의 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, R6이 H인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R6이 할로겐인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R6이 -Cl인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R6이 -F인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R6이 C1-6알킬인 화학식 I'의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R6이 -CH3인 화학식 I'의 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, 화학식 Ia의 구조를 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다:
[화학식 Ia]
식 중,
R1은 -C(O)OR15 또는 -C(O)NR10R11이고;
R2는 H, 할로겐, C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬이고;
A는 N 또는 C(H)이고;
R4는 H, 할로겐, -OR7, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, -C(O)NR8R9, C2-9헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬-C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬-C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴은 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환되고;
R5는 H, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6할로알콕시 또는 페닐이고;
R6은 H, 할로겐 또는 C1-6알킬이고;
R7은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴은 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환되고;
각각의 R8 및 각각의 R9는 H 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되거나; R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께 조합되어 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고;
R12는 H, 할로겐 또는 C1-6알킬이고;
R13은 H 또는 C1-6알킬이고;
각각의 R14는 할로겐, -OH, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, -C1-6알킬-OH, C3-8사이클로알킬, -C(O)NR8R9, -SO2-C1-6알킬 및 -N(R17)C(O)-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R15는 H 또는 C1-6알킬이고;
R17은 H 또는 C1-6알킬이다.
또 다른 실시형태에는, R3이 인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R3이 인 화학식 I의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R3이 인 화학식 I의 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)OR15인 화학식 Ia의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)OR15이고, R15가 H인 화학식 Ia의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)OR15이고, R15가 C1-6알킬인 화학식 Ia의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)OR15이고, R15가 -CH3인 화학식 Ia의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)NR10R11인 화학식 Ia의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)NR10R11이고, R10이 H이고, R11이 H인 화학식 Ia의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)NR10R11이고, R10이 H이고, R11이 C1-6알킬인 화학식 Ia의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)NR10R11이고, R10이 H이고, R11이 -CH3인 화학식 Ia의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)NR10R11이고, R10이 C1-6알킬이고, R11이 C1-6알킬인 화학식 Ia의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)NR10R11이고, R10이 -CH3이고, R11이 -CH3인 화학식 Ia의 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, R2가 H인 화학식 Ia의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R2가 할로겐인 화학식 Ia의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R2가 -Cl인 화학식 Ia의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R2가 C1-6알킬인 화학식 Ia의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R2가 -CH3인 화학식 Ia의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R2가 C1-6할로알킬인 화학식 Ia의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R2가 -CF3인 화학식 Ia의 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, R12가 H인 화학식 Ia의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 할로겐인 화학식 Ia의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 F인 화학식 Ia의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 C1-6알킬인 화학식 Ia의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 -CH3인 화학식 Ia의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R13이 H인 화학식 Ia의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R13이 C1-6알킬인 화학식 Ia의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R13이 -CH3인 화학식 Ia의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 H이고, R13이 H인 화학식 Ia의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 H이고, R13이 C1-6알킬인 화학식 Ia의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 H이고, R13이 -CH3인 화학식 Ia의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 C1-6알킬이고, R13이 H인 화학식 Ia의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 -CH3이고, R13이 H인 화학식 Ia의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 C1-6알킬이고, R13이 C1-6알킬인 화학식 Ia의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 -CH3이고, R13이 -CH3인 화학식 Ia의 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, A가 C(H)인 화학식 Ia의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, A가 N인 화학식 Ia의 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, R4가 할로겐, -OR7, C1-6알킬, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, -C(O)NR8R9, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬-C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 할로겐, -OR7, C1-6할로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 할로겐인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -Cl인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 C1-6할로알킬인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -CF3인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 C1-6할로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 C1-6할로알킬인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 -CF3인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이고, 여기서 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이 할로겐 또는 C1-6할로알킬로 선택적으로 치환된 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이고, 여기서 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이 비치환된 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이고, 여기서 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이 할로겐 또는 C1-6할로알킬로 치환된 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이고, 여기서 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이 -Cl 또는 -CF3으로 치환된 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 비치환된 C2-9헤테로사이클로알킬인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 1개 또는 2개의 R14로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 C1-9헤테로아릴인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 비치환된 C1-9헤테로아릴인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 1개 또는 2개의 R14로 치환된 C2-9헤테로아릴인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 , , , , 또는 인 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 실시형태에는, R5가 H, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6할로알콕시인 화학식 Ia의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 H인 화학식 Ia의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 할로겐인 화학식 Ia의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 -Cl인 화학식 Ia의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 -F인 화학식 Ia의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 C1-6알킬인 화학식 Ia의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 -CH3인 화학식 Ia의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 C1-6할로알킬인 화학식 Ia의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 -CF3인 화학식 Ia의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 C1-6할로알콕시인 화학식 Ia의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 -OCF3인 화학식 Ia의 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, R6이 H인 화학식 Ia의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R6이 할로겐인 화학식 Ia의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R6이 -Cl인 화학식 Ia의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R6이 -F인 화학식 Ia의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R6이 C1-6알킬인 화학식 Ia의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R6이 -CH3인 화학식 Ia의 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, 화학식 Ib의 구조를 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다:
[화학식 Ib]
식 중,
R1은 -C(O)OR15 또는 -C(O)NR10R11이고;
R2는 H, 할로겐, C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬이고;
Z는 -S-, -O- 또는 -N(R18)-이고;
R4는 H, 할로겐, -OR7, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, -C(O)NR8R9, C2-9헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬-C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬-C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴은 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환되고;
R5는 H, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6할로알콕시 또는 페닐이고;
R6은 H, 할로겐 또는 C1-6알킬이고;
R7은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴은 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환되고;
각각의 R8 및 각각의 R9는 H 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되거나; R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께 조합되어 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고;
R12는 H, 할로겐 또는 C1-6알킬이고;
R13은 H 또는 C1-6알킬이고;
각각의 R14는 할로겐, -OH, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, -C1-6알킬-OH, C3-8사이클로알킬, -C(O)NR8R9, -SO2-C1-6알킬 및 -N(R17)C(O)-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R15는 H 또는 C1-6알킬이고;
R17은 H 또는 C1-6알킬이고;
R18은 H 또는 C1-6알킬이다.
또 다른 실시형태에는, R3이 인 화학식 Ib의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R3이 인 화학식 Ib의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R3이 인 화학식 Ib의 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)OR15인 화학식 Ib의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)OR15이고, R15가 H인 화학식 Ib의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)OR15이고, R15가 C1-6알킬인 화학식 Ib의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)OR15이고, R15가 -CH3인 화학식 Ib의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)NR10R11인 화학식 Ib의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)NR10R11이고, R10이 H이고, R11이 H인 화학식 Ib의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)NR10R11이고, R10이 H이고, R11이 C1-6알킬인 화학식 Ib의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)NR10R11이고, R10이 H이고, R11이 -CH3인 화학식 Ib의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)NR10R11이고, R10이 C1-6알킬이고, R11이 C1-6알킬인 화학식 Ib의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)NR10R11이고, R10이 -CH3이고, R11이 -CH3인 화학식 Ib의 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, R2가 H인 화학식 Ib의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R2가 할로겐인 화학식 Ib의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R2가 -Cl인 화학식 Ib의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R2가 C1-6알킬인 화학식 Ib의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R2가 -CH3인 화학식 Ib의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R2가 C1-6할로알킬인 화학식 Ib의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R2가 -CF3인 화학식 Ib의 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, R12가 H인 화학식 Ib의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 할로겐인 화학식 Ib의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 F인 화학식 Ib의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 C1-6알킬인 화학식 Ib의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 -CH3인 화학식 Ib의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R13이 H인 화학식 Ib의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R13이 C1-6알킬인 화학식 Ib의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R13이 -CH3인 화학식 Ib의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 H이고, R13이 H인 화학식 Ib의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 H이고, R13이 C1-6알킬인 화학식 Ib의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 H이고, R13이 -CH3인 화학식 Ib의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 C1-6알킬이고, R13이 H인 화학식 Ib의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 -CH3이고, R13이 H인 화학식 Ib의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 C1-6알킬이고, R13이 C1-6알킬인 화학식 Ib의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 -CH3이고, R13이 -CH3인 화학식 Ib의 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, Z가 -S-인 화학식 Ib의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, Z가 -O-인 화학식 Ib의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, Z가 -N(R18)-인 화학식 Ib의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, Z가 -N(H)-인 화학식 Ib의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, Z가 -N(CH3)-인 화학식 Ib의 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, R4가 할로겐, -OR7, C1-6알킬, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, -C(O)NR8R9, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬-C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴이 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 할로겐, -OR7, C1-6할로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 할로겐인 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -Cl인 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 C1-6할로알킬인 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -CF3인 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7인 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 C1-6할로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 C1-6할로알킬인 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 -CF3인 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이고, 여기서 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이 할로겐 또는 C1-6할로알킬로 선택적으로 치환된 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이고, 여기서 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이 비치환된 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이고, 여기서 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이 할로겐 또는 C1-6할로알킬로 치환된 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이고, 여기서 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이 -Cl 또는 -CF3으로 치환된 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬인 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 비치환된 C2-9헤테로사이클로알킬인 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 1개 또는 2개의 R14로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬인 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 인 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 C1-9헤테로아릴인 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 비치환된 C1-9헤테로아릴인 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 1개 또는 2개의 R14로 치환된 C2-9헤테로아릴인 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 , , , , 또는 인 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 실시형태에는, R5가 H, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6할로알콕시인 화학식 Ib의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 H인 화학식 Ib의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 할로겐인 화학식 Ib의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 -Cl인 화학식 Ib의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 -F인 화학식 Ib의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 C1-6알킬인 화학식 Ib의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 -CH3인 화학식 Ib의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 C1-6할로알킬인 화학식 Ib의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 -CF3인 화학식 Ib의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 C1-6할로알콕시인 화학식 Ib의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 -OCF3인 화학식 Ib의 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, R6이 H인 화학식 Ib의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R6이 할로겐인 화학식 Ib의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R6이 -Cl인 화학식 Ib의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R6이 -F인 화학식 Ib의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R6이 C1-6알킬인 화학식 Ib의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R6이 -CH3인 화학식 Ib의 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, 화학식 Ic를 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다:
[화학식 Ic]
식 중,
R1은 -C(O)OR15 또는 -C(O)NR10R11이고;
R2는 H, 할로겐, C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬이고;
Z는 -S-, -O- 또는 -N(R18)-이고;
R4는 H, 할로겐, -OR7, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, -C(O)NR8R9, C2-9헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬-C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬-C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴은 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환되고;
R5는 H, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6할로알콕시 또는 페닐이고;
R7은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴은 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환되고;
각각의 R8 및 각각의 R9는 H 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되거나; R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께 조합되어 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고;
R12는 H, 할로겐 또는 C1-6알킬이고;
R13은 H 또는 C1-6알킬이고;
각각의 R14는 할로겐, -OH, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, -C1-6알킬-OH, C3-8사이클로알킬, -C(O)NR8R9, -SO2-C1-6알킬 및 -N(R17)C(O)-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R15는 H 또는 C1-6알킬이고;
R17은 H 또는 C1-6알킬이고;
R18은 H 또는 C1-6알킬이다.
또 다른 실시형태에는, R3이 인 화학식 Ic의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R3이 인 화학식 Ic의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R3이 인 화학식 Ic의 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)OR15인 화학식 Ic의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)OR15이고, R15가 H인 화학식 Ic의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)OR15이고, R15가 C1-6알킬인 화학식 Ic의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)OR15이고, R15가 -CH3인 화학식 Ic의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)NR10R11인 화학식 Ic의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)NR10R11이고, R10이 H이고, R11이 H인 화학식 Ic의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)NR10R11이고, R10이 H이고, R11이 C1-6알킬인 화학식 Ic의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)NR10R11이고, R10이 H이고, R11이 -CH3인 화학식 Ic의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)NR10R11이고, R10이 C1-6알킬이고, R11이 C1-6알킬인 화학식 Ic의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)NR10R11이고, R10이 -CH3이고, R11이 -CH3인 화학식 Ic의 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, R2가 H인 화학식 Ic의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R2가 할로겐인 화학식 Ic의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R2가 -Cl인 화학식 Ic의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R2가 C1-6알킬인 화학식 Ic의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R2가 -CH3인 화학식 Ic의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R2가 C1-6할로알킬인 화학식 Ic의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R2가 -CF3인 화학식 Ic의 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, R12가 H인 화학식 Ic의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 할로겐인 화학식 Ic의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 F인 화학식 Ic의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 C1-6알킬인 화학식 Ic의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 -CH3인 화학식 Ic의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R13이 H인 화학식 Ic의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R13이 C1-6알킬인 화학식 Ic의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R13이 -CH3인 화학식 Ic의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 H이고, R13이 H인 화학식 Ic의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 H이고, R13이 C1-6알킬인 화학식 Ic의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 H이고, R13이 -CH3인 화학식 Ic의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 C1-6알킬이고, R13이 H인 화학식 Ic의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 -CH3이고, R13이 H인 화학식 Ic의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 C1-6알킬이고, R13이 C1-6알킬인 화학식 Ic의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 -CH3이고, R13이 -CH3인 화학식 Ic의 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, Z가 -S-인 화학식 Ic의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, Z가 -O-인 화학식 Ic의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, Z가 -N(R18)-인 화학식 Ic의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, Z가 -N(H)-인 화학식 Ic의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, Z가 -N(CH3)-인 화학식 Ic의 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, R4가 할로겐, -OR7, C1-6알킬, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, -C(O)NR8R9, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬-C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 화학식 Ic의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 할로겐, -OR7, C1-6할로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 화학식 Ic의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 할로겐인 화학식 Ic의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -Cl인 화학식 Ic의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 C1-6할로알킬인 화학식 Ic의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -CF3인 화학식 Ic의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7인 화학식 Ic의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 C1-6할로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 화학식 Ic의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 C1-6할로알킬인 화학식 Ic의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 -CF3인 화학식 Ic의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 화학식 Ic의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이고, 여기서 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이 할로겐 또는 C1-6할로알킬로 선택적으로 치환된 화학식 Ic의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이고, 여기서 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이 비치환된 화학식 Ic의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이고, 여기서 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이 할로겐 또는 C1-6할로알킬로 치환된 화학식 Ic의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이고, 여기서 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이 -Cl 또는 -CF3으로 치환된 화학식 Ic의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬인 화학식 Ic의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 비치환된 C2-9헤테로사이클로알킬인 화학식 Ic의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 1개 또는 2개의 R14로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬인 화학식 Ic의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 인 화학식 Ic의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 C1-9헤테로아릴인 화학식 Ic의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 비치환된 C1-9헤테로아릴인 화학식 Ic의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 1개 또는 2개의 R14로 치환된 C2-9헤테로아릴인 화학식 Ic의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 , , , , 또는 인 화학식 Ic의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 실시형태에는, R5가 H, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6할로알콕시인 화학식 Ic의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 H인 화학식 Ic의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 할로겐인 화학식 Ic의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 -Cl인 화학식 Ic의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 -F인 화학식 Ic의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 C1-6알킬인 화학식 Ic의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 -CH3인 화학식 Ic의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 C1-6할로알킬인 화학식 Ic의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 -CF3인 화학식 Ic의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 C1-6할로알콕시인 화학식 Ic의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 -OCF3인 화학식 Ic의 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, 화학식 Id의 구조를 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다:
[화학식 Id]
식 중,
R1은 -C(O)OR15 또는 -C(O)NR10R11이고;
R2는 H, 할로겐, C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬이고;
A는 N 또는 C(H)이고;
Y는 -CH2- 또는 -C(O)-이고;
R4는 H, 할로겐, -OR7, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, -C(O)NR8R9, C2-9헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬-C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬-C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴은 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환되고;
R5는 H, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6할로알콕시 또는 페닐이고;
R6은 H, 할로겐 또는 C1-6알킬이고;
R7은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴은 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환되고;
각각의 R8 및 각각의 R9는 H 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되거나; R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께 조합되어 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고;
R12는 H, 할로겐 또는 C1-6알킬이고;
R13은 H 또는 C1-6알킬이고;
각각의 R14는 할로겐, -OH, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, -C1-6알킬-OH, C3-8사이클로알킬, -C(O)NR8R9, -SO2-C1-6알킬 및 -N(R17)C(O)-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R15는 H 또는 C1-6알킬이고;
R17은 H 또는 C1-6알킬이고;
n은 0 또는 1이고;
m은 0 또는 1이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
q는 0, 1 또는 2이다.
또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)OR15인 화학식 Id의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)OR15이고, R15가 H인 화학식 Id의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)OR15이고, R15가 C1-6알킬인 화학식 Id의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)OR15이고, R15가 -CH3인 화학식 Id의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)NR10R11인 화학식 Id의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)NR10R11이고, R10이 H이고, R11이 H인 화학식 Id의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)NR10R11이고, R10이 H이고, R11이 C1-6알킬인 화학식 Id의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)NR10R11이고, R10이 H이고, R11이 -CH3인 화학식 Id의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)NR10R11이고, R10이 C1-6알킬이고, R11이 C1-6알킬인 화학식 Id의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)NR10R11이고, R10이 -CH3이고, R11이 -CH3인 화학식 Id의 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, R2가 H인 화학식 Id의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R2가 할로겐인 화학식 Id의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R2가 -Cl인 화학식 Id의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R2가 C1-6알킬인 화학식 Id의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R2가 -CH3인 화학식 Id의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R2가 C1-6할로알킬인 화학식 Id의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R2가 -CF3인 화학식 Id의 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, R12가 H인 화학식 Id의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 할로겐인 화학식 Id의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 F인 화학식 Id의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 C1-6알킬인 화학식 Id의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 -CH3인 화학식 Id의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R13이 H인 화학식 Id의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R13이 C1-6알킬인 화학식 Id의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R13이 -CH3인 화학식 Id의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 H이고, R13이 H인 화학식 Id의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 H이고, R13이 C1-6알킬인 화학식 Id의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 H이고, R13이 -CH3인 화학식 Id의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 C1-6알킬이고, R13이 H인 화학식 Id의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 -CH3이고, R13이 H인 화학식 Id의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 C1-6알킬이고, R13이 C1-6알킬인 화학식 Id의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 -CH3이고, R13이 -CH3인 화학식 Id의 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, A가 C(H)인 화학식 Id의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, A가 N인 화학식 Id의 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, Y가 -CH2-인 화학식 Id의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, Y가 -C(O)-인 화학식 Id의 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, m이 1이고, n이 1이고, q가 1이고, p가 1인 화학식 Id의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, m이 0이고, n이 1이고, q가 2이고, p가 1인 화학식 Id의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, m이 1이고, n이 1이고, q가 0이고, p가 2인 화학식 Id의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, m이 1이고, n이 1이고, q가 1이고, p가 0인 화학식 Id의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, m이 0이고, n이 0이고, q가 2이고, p가 1인 화학식 Id의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 실시형태에는, R4가 할로겐, -OR7, C1-6알킬, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, -C(O)NR8R9, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬-C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 화학식 Id의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 할로겐, -OR7, C1-6할로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 화학식 Id의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 할로겐인 화학식 Id의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -Cl인 화학식 Id의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 C1-6할로알킬인 화학식 Id의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -CF3인 화학식 Id의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7인 화학식 Id의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 C1-6할로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 화학식 Id의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 C1-6할로알킬인 화학식 Id의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 -CF3인 화학식 Id의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 화학식 Id의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이고, 여기서 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이 할로겐 또는 C1-6할로알킬로 선택적으로 치환된 화학식 Id의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이고, 여기서 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이 비치환된 화학식 Id의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이고, 여기서 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이 할로겐 또는 C1-6할로알킬로 치환된 화학식 Id의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이고, 여기서 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이 -Cl 또는 -CF3으로 치환된 화학식 Id의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬인 화학식 Id의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 비치환된 C2-9헤테로사이클로알킬인 화학식 Id의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 1개 또는 2개의 R14로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬인 화학식 Id의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 인 화학식 Id의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 C1-9헤테로아릴인 화학식 Id의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 비치환된 C1-9헤테로아릴인 화학식 Id의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 1개 또는 2개의 R14로 치환된 C2-9헤테로아릴인 화학식 Id의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 , , , , 또는 인 화학식 Id의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 실시형태에는, R5가 H, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6할로알콕시인 화학식 Id의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 H인 화학식 Id의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 할로겐인 화학식 Id의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 -Cl인 화학식 Id의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 -F인 화학식 Id의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 C1-6알킬인 화학식 Id의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 -CH3인 화학식 Id의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 C1-6할로알킬인 화학식 Id의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 -CF3인 화학식 Id의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 C1-6할로알콕시인 화학식 Id의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 -OCF3인 화학식 Id의 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, R6이 H인 화학식 Id의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R6이 할로겐인 화학식 Id의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R6이 -Cl인 화학식 Id의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R6이 -F인 화학식 Id의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R6이 C1-6알킬인 화학식 Id의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R6이 -CH3인 화학식 Id의 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, 화학식 Ie의 구조를 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다:
[화학식 Ie]
식 중,
R1은 -C(O)OR15 또는 -C(O)NR10R11이고;
R2는 H, 할로겐, C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬이고;
Y는 -CH2- 또는 -C(O)-이고;
Z는 -S-, -O- 또는 -N(R18)-이고;
R4는 H, 할로겐, -OR7, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, -C(O)NR8R9, C2-9헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬-C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬-C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴은 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환되고;
R5는 H, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6할로알콕시 또는 페닐이고;
R6은 H, 할로겐 또는 C1-6알킬이고;
R7은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴은 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환되고;
각각의 R8 및 각각의 R9는 H 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되거나; R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께 조합되어 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고;
R12는 H, 할로겐 또는 C1-6알킬이고;
R13은 H 또는 C1-6알킬이고;
각각의 R14는 할로겐, -OH, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, -C1-6알킬-OH, C3-8사이클로알킬, -C(O)NR8R9, -SO2-C1-6알킬 및 -N(R17)C(O)-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R15는 H 또는 C1-6알킬이고;
R17은 H 또는 C1-6알킬이고;
R18은 H 또는 C1-6알킬이고;
n은 0 또는 1이고;
m은 0 또는 1이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
q는 0, 1 또는 2이다.
또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)OR15인 화학식 Ie의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)OR15이고, R15가 H인 화학식 Ie의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)OR15이고, R15가 C1-6알킬인 화학식 Ie의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)OR15이고, R15가 -CH3인 화학식 Ie의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)NR10R11인 화학식 Ie의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)NR10R11이고, R10이 H이고, R11이 H인 화학식 Ie의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)NR10R11이고, R10이 H이고, R11이 C1-6알킬인 화학식 Ie의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)NR10R11이고, R10이 H이고, R11이 -CH3인 화학식 Ie의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)NR10R11이고, R10이 C1-6알킬이고, R11이 C1-6알킬인 화학식 Ie의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)NR10R11이고, R10이 -CH3이고, R11이 -CH3인 화학식 Ie의 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, R2가 H인 화학식 Ie의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R2가 할로겐인 화학식 Ie의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R2가 -Cl인 화학식 Ie의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R2가 C1-6알킬인 화학식 Ie의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R2가 -CH3인 화학식 Ie의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R2가 C1-6할로알킬인 화학식 Ie의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R2가 -CF3인 화학식 Ie의 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, R12가 H인 화학식 Ie의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 할로겐인 화학식 Ie의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 F인 화학식 Ie의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 C1-6알킬인 화학식 Ie의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 -CH3인 화학식 Ie의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R13이 H인 화학식 Ie의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R13이 C1-6알킬인 화학식 Ie의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R13이 -CH3인 화학식 Ie의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 H이고, R13이 H인 화학식 Ie의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 H이고, R13이 C1-6알킬인 화학식 Ie의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 H이고, R13이 -CH3인 화학식 Ie의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 C1-6알킬이고, R13이 H인 화학식 Ie의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 -CH3이고, R13이 H인 화학식 Ie의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 C1-6알킬이고, R13이 C1-6알킬인 화학식 Ie의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 -CH3이고, R13이 -CH3인 화학식 Ie의 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, Y가 -CH2-인 화학식 Ie의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, Y가 -C(O)-인 화학식 Ie의 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, Z가 -S-인 화학식 Ie의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, Z가 -O-인 화학식 Ie의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, Z가 -N(R18)-인 화학식 Ie의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, Z가 -N(H)-인 화학식 Ie의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, Z가 -N(CH3)-인 화학식 Ie의 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, m이 1이고, n이 1이고, q가 1이고, p가 1인 화학식 Ie의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, m이 0이고, n이 1이고, q가 2이고, p가 1인 화학식 Ie의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, m이 1이고, n이 1이고, q가 0이고, p가 2인 화학식 Ie의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, m이 1이고, n이 1이고, q가 1이고, p가 0인 화학식 Ie의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, m이 0이고, n이 0이고, q가 2이고, p가 1인 화학식 Ie의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 실시형태에는, R4가 할로겐, -OR7, C1-6알킬, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, -C(O)NR8R9, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬-C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 화학식 Ie의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 할로겐, -OR7, C1-6할로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 화학식 Ie의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 할로겐인 화학식 Ie의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -Cl인 화학식 Ie의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 C1-6할로알킬인 화학식 Ie의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -CF3인 화학식 Ie의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7인 화학식 Ie의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 C1-6할로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 화학식 Ie의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 C1-6할로알킬인 화학식 Ie의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 -CF3인 화학식 Ie의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 화학식 Ie의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이고, 여기서 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이 할로겐 또는 C1-6할로알킬로 선택적으로 치환된 화학식 Ie의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이고, 여기서 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이 비치환된 화학식 Ie의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이고, 여기서 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이 할로겐 또는 C1-6할로알킬로 치환된 화학식 Ie의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이고, 여기서 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이 -Cl 또는 -CF3으로 치환된 화학식 Ie의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬인 화학식 Ie의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 비치환된 C2-9헤테로사이클로알킬인 화학식 Ie의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 1개 또는 2개의 R14로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬인 화학식 Ie의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 인 화학식 Ie의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 C1-9헤테로아릴인 화학식 Ie의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 비치환된 C1-9헤테로아릴인 화학식 Ie의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 1개 또는 2개의 R14로 치환된 C2-9헤테로아릴인 화학식 Ie의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 , , , , 또는 인 화학식 Ie의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 실시형태에는, R5가 H, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6할로알콕시인 화학식 Ie의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 H인 화학식 Ie의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 할로겐인 화학식 Ie의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 -Cl인 화학식 Ie의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 -F인 화학식 Ie의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 C1-6알킬인 화학식 Ie의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 -CH3인 화학식 Ie의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 C1-6할로알킬인 화학식 Ie의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 -CF3인 화학식 Ie의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 C1-6할로알콕시인 화학식 Ie의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 -OCF3인 화학식 Ie의 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, R6이 H인 화학식 Ie의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R6이 할로겐인 화학식 Ie의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R6이 -Cl인 화학식 Ie의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R6이 -F인 화학식 Ie의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R6이 C1-6알킬인 화학식 Ie의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R6이 -CH3인 화학식 Ie의 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, 화학식 If의 구조를 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다:
[화학식 If]
식 중,
R1은 -C(O)OR15 또는 -C(O)NR10R11이고;
R2는 H, 할로겐, C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬이고;
Y는 -CH2- 또는 -C(O)-이고;
Z는 -S-, -O- 또는 -N(R18)-이고;
R4는 H, 할로겐, -OR7, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, -C(O)NR8R9, C2-9헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬-C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬-C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴은 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환되고;
R5는 H, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6할로알콕시 또는 페닐이고;
R7은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴은 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환되고;
각각의 R8 및 각각의 R9는 H 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되거나; R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께 조합되어 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고;
R12는 H, 할로겐 또는 C1-6알킬이고;
R13은 H 또는 C1-6알킬이고;
각각의 R14는 할로겐, -OH, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, -C1-6알킬-OH, C3-8사이클로알킬, -C(O)NR8R9, -SO2-C1-6알킬 및 -N(R17)C(O)-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R15는 H 또는 C1-6알킬이고;
R17은 H 또는 C1-6알킬이고;
R18은 H 또는 C1-6알킬이고;
n은 0 또는 1이고;
m은 0 또는 1이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
q는 0, 1 또는 2이다.
또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)OR15인 화학식 If의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)OR15이고, R15가 H인 화학식 If의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)OR15이고, R15가 C1-6알킬인 화학식 If의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)OR15이고, R15가 -CH3인 화학식 If의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)NR10R11인 화학식 If의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)NR10R11이고, R10이 H이고, R11이 H인 화학식 If의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)NR10R11이고, R10이 H이고, R11이 C1-6알킬인 화학식 If의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)NR10R11이고, R10이 H이고, R11이 -CH3인 화학식 If의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)NR10R11이고, R10이 C1-6알킬이고, R11이 C1-6알킬인 화학식 If의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)NR10R11이고, R10이 -CH3이고, R11이 -CH3인 화학식 If의 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, R2가 H인 화학식 If의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R2가 할로겐인 화학식 If의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R2가 -Cl인 화학식 If의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R2가 C1-6알킬인 화학식 If의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R2가 -CH3인 화학식 If의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R2가 C1-6할로알킬인 화학식 If의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R2가 -CF3인 화학식 If의 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, R12가 H인 화학식 If의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 할로겐인 화학식 If의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 F인 화학식 If의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 C1-6알킬인 화학식 If의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 -CH3인 화학식 If의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R13이 H인 화학식 If의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R13이 C1-6알킬인 화학식 If의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R13이 -CH3인 화학식 If의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 H이고, R13이 H인 화학식 If의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 H이고, R13이 C1-6알킬인 화학식 If의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 H이고, R13이 -CH3인 화학식 If의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 C1-6알킬이고, R13이 H인 화학식 If의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 -CH3이고, R13이 H인 화학식 If의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 C1-6알킬이고, R13이 C1-6알킬인 화학식 If의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 -CH3이고, R13이 -CH3인 화학식 If의 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, Y가 -CH2-인 화학식 If의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, Y가 -C(O)-인 화학식 If의 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, Z가 -S-인 화학식 If의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, Z가 -O-인 화학식 If의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, Z가 -N(R18)-인 화학식 If의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, Z가 -N(H)-인 화학식 If의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, Z가 -N(CH3)-인 화학식 If의 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, m이 1이고, n이 1이고, q가 1이고, p가 1인 화학식 If의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, m이 0이고, n이 1이고, q가 2이고, p가 1인 화학식 If의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, m이 1이고, n이 1이고, q가 0이고, p가 2인 화학식 If의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, m이 1이고, n이 1이고, q가 1이고, p가 0인 화학식 If의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, m이 0이고, n이 0이고, q가 2이고, p가 1인 화학식 If의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 실시형태에는, R4가 할로겐, -OR7, C1-6알킬, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, -C(O)NR8R9, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬-C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 화학식 If의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 할로겐, -OR7, C1-6할로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 화학식 If의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 할로겐인 화학식 If의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -Cl인 화학식 If의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 C1-6할로알킬인 화학식 If의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -CF3인 화학식 If의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7인 화학식 If의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 C1-6할로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 화학식 If의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 C1-6할로알킬인 화학식 If의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 -CF3인 화학식 If의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 화학식 If의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이고, 여기서 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이 할로겐 또는 C1-6할로알킬로 선택적으로 치환된 화학식 If의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이고, 여기서 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이 비치환된 화학식 If의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이고, 여기서 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이 할로겐 또는 C1-6할로알킬로 치환된 화학식 If의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이고, 여기서 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이 -Cl 또는 -CF3으로 치환된 화학식 If의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬인 화학식 If의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 비치환된 C2-9헤테로사이클로알킬인 화학식 If의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 1개 또는 2개의 R14로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬인 화학식 If의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 인 화학식 If의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 C1-9헤테로아릴인 화학식 If의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 비치환된 C1-9헤테로아릴인 화학식 If의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 1개 또는 2개의 R14로 치환된 C2-9헤테로아릴인 화학식 If의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 , , , , 또는 인 화학식 If의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 실시형태에는, R5가 H, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6할로알콕시인 화학식 If의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 H인 화학식 If의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 할로겐인 화학식 If의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 -Cl인 화학식 If의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 -F인 화학식 If의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 C1-6알킬인 화학식 If의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 -CH3인 화학식 If의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 C1-6할로알킬인 화학식 If의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 -CF3인 화학식 If의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 C1-6할로알콕시인 화학식 If의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 -OCF3인 화학식 If의 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, 화학식 Ig의 구조를 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다:
[화학식 Ig]
식 중,
R1은 -C(O)OR15 또는 -C(O)NR10R11이고;
R2는 H, 할로겐, C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬이고;
A는 N 또는 C(H)이고;
X는 -O-, -N(R16)- 또는 -CH2N(R16)CH2-이고;
R4는 H, 할로겐, -OR7, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, -C(O)NR8R9, C2-9헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬-C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬-C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴은 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환되고;
R5는 H, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6할로알콕시 또는 페닐이고;
R6은 H, 할로겐 또는 C1-6알킬이고;
R7은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴은 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환되고;
각각의 R8 및 각각의 R9는 H 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되거나; R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께 조합되어 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고;
R12는 H, 할로겐 또는 C1-6알킬이고;
R13은 H 또는 C1-6알킬이고;
각각의 R14는 할로겐, -OH, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, -C1-6알킬-OH, C3-8사이클로알킬, -C(O)NR8R9, -SO2-C1-6알킬 및 -N(R17)C(O)-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R15는 H 또는 C1-6알킬이고;
R16은 H, C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬 또는 -CH2CO2H이고;
R17은 H 또는 C1-6알킬이고;
v는 0 또는 1이다.
또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)OR15인 화학식 Ig의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)OR15이고, R15가 H인 화학식 Ig의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)OR15이고, R15가 C1-6알킬인 화학식 Ig의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)OR15이고, R15가 -CH3인 화학식 Ig의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)NR10R11인 화학식 Ig의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)NR10R11이고, R10이 H이고, R11이 H인 화학식 Ig의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)NR10R11이고, R10이 H이고, R11이 C1-6알킬인 화학식 Ig의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)NR10R11이고, R10이 H이고, R11이 -CH3인 화학식 Ig의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)NR10R11이고, R10이 C1-6알킬이고, R11이 C1-6알킬인 화학식 Ig의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)NR10R11이고, R10이 -CH3이고, R11이 -CH3인 화학식 Ig의 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, R2가 H인 화학식 Ig의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R2가 할로겐인 화학식 Ig의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R2가 -Cl인 화학식 Ig의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R2가 C1-6알킬인 화학식 Ig의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R2가 -CH3인 화학식 Ig의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R2가 C1-6할로알킬인 화학식 Ig의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R2가 -CF3인 화학식 Ig의 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, R12가 H인 화학식 Ig의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 할로겐인 화학식 Ig의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 F인 화학식 Ig의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 C1-6알킬인 화학식 Ig의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 -CH3인 화학식 Ig의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R13이 H인 화학식 Ig의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R13이 C1-6알킬인 화학식 Ig의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R13이 -CH3인 화학식 Ig의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 H이고, R13이 H인 화학식 Ig의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 H이고, R13이 C1-6알킬인 화학식 Ig의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 H이고, R13이 -CH3인 화학식 Ig의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 C1-6알킬이고, R13이 H인 화학식 Ig의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 -CH3이고, R13이 H인 화학식 Ig의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 C1-6알킬이고, R13이 C1-6알킬인 화학식 Ig의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R12가 -CH3이고, R13이 -CH3인 화학식 Ig의 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, A가 N인 화학식 Ig의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, A가 C(H)인 화학식 Ig의 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, X가 -O-인 화학식 Ig의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, X가 -N(R16)-인 화학식 Ig의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, X가 -N(H)-인 화학식 Ig의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, X가 -N(CH3)-인 화학식 Ig의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, X가 -CH2N(R16)CH2-인 화학식 Ig의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, X가 -CH2N(H)CH2-인 화학식 Ig의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, X가 -CH2N(CH3)CH2-인 화학식 Ig의 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, v가 0인 화학식 Ig의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, v가 1인 화학식 Ig의 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, R4가 할로겐, -OR7, C1-6알킬, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, -C(O)NR8R9, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬-C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 화학식 Ig의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 할로겐, -OR7, C1-6할로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 화학식 Ig의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 할로겐인 화학식 Ig의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -Cl인 화학식 Ig의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 C1-6할로알킬인 화학식 Ig의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -CF3인 화학식 Ig의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7인 화학식 Ig의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 C1-6할로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 화학식 Ig의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 C1-6할로알킬인 화학식 Ig의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 -CF3인 화학식 Ig의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 화학식 Ig의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이고, 여기서 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이 할로겐 또는 C1-6할로알킬로 선택적으로 치환된 화학식 Ig의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이고, 여기서 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이 비치환된 화학식 Ig의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이고, 여기서 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이 할로겐 또는 C1-6할로알킬로 치환된 화학식 Ig의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이고, 여기서 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이 -Cl 또는 -CF3으로 치환된 화학식 Ig의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬인 화학식 Ig의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 비치환된 C2-9헤테로사이클로알킬인 화학식 Ig의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 1개 또는 2개의 R14로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬인 화학식 Ig의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 인 화학식 Ig의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 C1-9헤테로아릴인 화학식 Ig의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 비치환된 C1-9헤테로아릴인 화학식 Ig의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 1개 또는 2개의 R14로 치환된 C2-9헤테로아릴인 화학식 Ig의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 , , , , 또는 인 화학식 Ig의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 실시형태에는, R5가 H, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6할로알콕시인 화학식 Ig의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 H인 화학식 Ig의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 할로겐인 화학식 Ig의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 -Cl인 화학식 Ig의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 -F인 화학식 Ig의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 C1-6알킬인 화학식 Ig의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 -CH3인 화학식 Ig의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 C1-6할로알킬인 화학식 Ig의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 -CF3인 화학식 Ig의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 C1-6할로알콕시인 화학식 Ig의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5 is -OCF3인 화학식 Ig의 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, R6이 H인 화학식 Ig의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R6이 할로겐인 화학식 Ig의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R6이 -Cl인 화학식 Ig의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R6이 -F인 화학식 Ig의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R6이 C1-6알킬인 화학식 Ig의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R6이 -CH3인 화학식 Ig의 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, 화학식 Ih의 구조를 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다:
[화학식 Ih]
식 중,
R1은 -C(O)OR15 또는 -C(O)NR10R11이고;
R2는 H, 할로겐, C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬이고;
A는 N 또는 C(H)이고;
X는 -O-, -N(R16)- 또는 -CH2N(R16)CH2-이고;
R4는 H, 할로겐, -OR7, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, -C(O)NR8R9, C2-9헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬-C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬-C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴은 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환되고;
R5는 H, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6할로알콕시 또는 페닐이고;
R6은 H, 할로겐 또는 C1-6알킬이고;
R7은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴은 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환되고;
각각의 R8 및 각각의 R9는 H 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되거나; R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께 조합되어 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고;
각각의 R14는 할로겐, -OH, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, -C1-6알킬-OH, C3-8사이클로알킬, -C(O)NR8R9, -SO2-C1-6알킬 및 -N(R17)C(O)-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R15는 H 또는 C1-6알킬이고;
R16은 H, C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬 또는 -CH2CO2H이고;
R17은 H 또는 C1-6알킬이고;
v는 0 또는 1이다.
또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)OR15인 화학식 Ih의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)OR15이고, R15가 H인 화학식 Ih의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)OR15이고, R15가 C1-6알킬인 화학식 Ih의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)OR15이고, R15가 -CH3인 화학식 Ih의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)NR10R11인 화학식 Ih의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)NR10R11이고, R10이 H이고, R11이 H인 화학식 Ih의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)NR10R11이고, R10이 H이고, R11이 C1-6알킬인 화학식 Ih의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)NR10R11이고, R10이 H이고, R11이 -CH3인 화학식 Ih의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)NR10R11이고, R10이 C1-6알킬이고, R11이 C1-6알킬인 화학식 Ih의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)NR10R11이고, R10이 -CH3이고, R11이 -CH3인 화학식 Ih의 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, R2가 H인 화학식 Ih의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R2가 할로겐인 화학식 Ih의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R2가 -Cl인 화학식 Ih의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R2가 C1-6알킬인 화학식 Ih의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R2가 -CH3인 화학식 Ih의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R2가 C1-6할로알킬인 화학식 Ih의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R2가 -CF3인 화학식 Ih의 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, A가 N인 화학식 Ih의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, A가 C(H)인 화학식 Ih의 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, X가 -O-인 화학식 Ih의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, X가 -N(R16)-인 화학식 Ih의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, X가 -N(H)-인 화학식 Ih의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, X가 -N(CH3)-인 화학식 Ih의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, X가 -CH2N(R16)CH2-인 화학식 Ih의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, X가 -CH2N(H)CH2-인 화학식 Ih의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, X가 -CH2N(CH3)CH2-인 화학식 Ih의 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, v가 0인 화학식 Ih의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, v가 1인 화학식 Ih의 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, R4가 할로겐, -OR7, C1-6알킬, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, -C(O)NR8R9, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬-C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 화학식 Ih의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 할로겐, -OR7, C1-6할로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 화학식 Ih의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 할로겐인 화학식 Ih의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -Cl인 화학식 Ih의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 C1-6할로알킬인 화학식 Ih의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -CF3인 화학식 Ih의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7인 화학식 Ih의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 C1-6할로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 화학식 Ih의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 C1-6할로알킬인 화학식 Ih의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 -CF3인 화학식 Ih의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 화학식 Ih의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이고, 여기서 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이 할로겐 또는 C1-6할로알킬로 선택적으로 치환된 화학식 Ih의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이고, 여기서 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이 비치환된 화학식 Ih의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이고, 여기서 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이 할로겐 또는 C1-6할로알킬로 치환된 화학식 Ih의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이고, 여기서 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이 -Cl 또는 -CF3으로 치환된 화학식 Ih의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬인 화학식 Ih의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 비치환된 C2-9헤테로사이클로알킬인 화학식 Ih의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 1개 또는 2개의 R14로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬인 화학식 Ih의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 인 화학식 Ih의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 C1-9헤테로아릴인 화학식 Ih의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 비치환된 C1-9헤테로아릴인 화학식 Ih의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 1개 또는 2개의 R14로 치환된 C2-9헤테로아릴인 화학식 Ih의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 , , , , 또는 인 화학식 Ih의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 실시형태에는, R5가 H, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6할로알콕시인 화학식 Ih의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 H인 화학식 Ih의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 할로겐인 화학식 Ih의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 -Cl인 화학식 Ih의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 -F인 화학식 Ih의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 C1-6알킬인 화학식 Ih의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 -CH3인 화학식 Ih의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 C1-6할로알킬인 화학식 Ih의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 -CF3인 화학식 Ih의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 C1-6할로알콕시인 화학식 Ih의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 -OCF3인 화학식 Ih의 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, R6이 H인 화학식 Ih의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R6이 할로겐인 화학식 Ih의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R6이 -Cl인 화학식 Ih의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R6이 -F인 화학식 Ih의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R6이 C1-6알킬인 화학식 Ih의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R6이 -CH3인 화학식 Ih의 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, 화학식 Ii의 구조를 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다:
[화학식 Ii]
식 중,
R1은 -C(O)OR15 또는 -C(O)NR10R11이고;
R2는 H, 할로겐, C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬이고;
A는 N 또는 C(H)이고;
R4는 H, 할로겐, -OR7, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, -C(O)NR8R9, C2-9헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬-C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬-C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴은 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환되고;
R5는 H, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6할로알콕시 또는 페닐이고;
R6은 H, 할로겐 또는 C1-6알킬이고;
R7은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴은 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환되고;
각각의 R8 및 각각의 R9는 H 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되거나; R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께 조합되어 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고;
각각의 R14는 할로겐, -OH, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, -C1-6알킬-OH, C3-8사이클로알킬, -C(O)NR8R9, -SO2-C1-6알킬 및 -N(R17)C(O)-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R15는 H 또는 C1-6알킬이고;
R17은 H 또는 C1-6알킬이다.
또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)OR15인 화학식 Ii의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)OR15이고, R15가 H인 화학식 Ii의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)OR15이고, R15가 C1-6알킬인 화학식 Ii의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)OR15이고, R15가 -CH3인 화학식 Ii의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)NR10R11인 화학식 Ii의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)NR10R11이고, R10이 H이고, R11이 H인 화학식 Ii의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)NR10R11이고, R10이 H이고, R11이 C1-6알킬인 화학식 Ii의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)NR10R11이고, R10이 H이고, R11이 -CH3인 화학식 Ii의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)NR10R11이고, R10이 C1-6알킬이고, R11이 C1-6알킬인 화학식 Ii의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R1이 -C(O)NR10R11이고, R10이 -CH3이고, R11이 -CH3인 화학식 Ii의 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, R2가 H인 화학식 Ii의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R2가 할로겐인 화학식 Ii의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R2가 -Cl인 화학식 Ii의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R2가 C1-6알킬인 화학식 Ii의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R2가 -CH3인 화학식 Ii의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R2가 C1-6할로알킬인 화학식 Ii의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R2가 -CF3인 화학식 Ii의 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, A가 N인 화학식 Ii의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, A가 C(H)인 화학식 Ii의 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, R4가 할로겐, -OR7, C1-6알킬, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, -C(O)NR8R9, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬-C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 화학식 Ii의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 할로겐, -OR7, C1-6할로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 화학식 Ii의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 할로겐인 화학식 Ii의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -Cl인 화학식 Ii의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 C1-6할로알킬인 화학식 Ii의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -CF3인 화학식 Ii의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7인 화학식 Ii의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 C1-6할로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 화학식 Ii의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 C1-6할로알킬인 화학식 Ii의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 -CF3인 화학식 Ii의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 화학식 Ii의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이고, 여기서 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이 할로겐 또는 C1-6할로알킬로 선택적으로 치환된 화학식 Ii의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이고, 여기서 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이 비치환된 화학식 Ii의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이고, 여기서 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이 할로겐 또는 C1-6할로알킬로 치환된 화학식 Ii의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 -OR7이고, R7이 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이고, 여기서 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐 또는 피라지닐이 -Cl 또는 -CF3으로 치환된 화학식 Ii의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬인 화학식 Ii의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 비치환된 C2-9헤테로사이클로알킬인 화학식 Ii의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 1개 또는 2개의 R14로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬인 화학식 Ii의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 인 화학식 Ii의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된 C1-9헤테로아릴인 화학식 Ii의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 비치환된 C1-9헤테로아릴인 화학식 Ii의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 1개 또는 2개의 R14로 치환된 C2-9헤테로아릴인 화학식 Ii의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다. 또 다른 실시형태에는, R4가 , , , , 또는 인 화학식 Ii의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
또 다른 실시형태에는, R5가 H, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6할로알콕시인 화학식 Ii의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 H인 화학식 Ii의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 할로겐인 화학식 Ii의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 -Cl인 화학식 Ii의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 -F인 화학식 Ii의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 C1-6알킬인 화학식 Ii의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 -CH3인 화학식 Ii의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 C1-6할로알킬인 화학식 Ii의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 -CF3인 화학식 Ii의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 C1-6할로알콕시인 화학식 Ii의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R5가 -OCF3인 화학식 Ii의 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, R6이 H인 화학식 Ii의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R6이 할로겐인 화학식 Ii의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R6이 -Cl인 화학식 Ii의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R6이 -F인 화학식 Ii의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R6이 C1-6알킬인 화학식 Ii의 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, R6이 -CH3인 화학식 Ii의 화합물이 있다.
본 명세서에 제공된 추가의 실시형태는 상기 기재된 특정한 실시형태 중의 하나 이상의 조합을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 실시예 1 내지 456으로부터 선택된다.
또 다른 실시형태에는, 구조 (식 중, R4, R5, R6, R12 및 R13은 본 명세서에 기재된 화학식 Ia에서와 같이 정의되고, x 및 y는 적어도 하나의 아미노산(aa)임)를 갖는 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, 구조 (식 중, R4, R5, R6, R12 및 R13은 본 명세서에 기재된 화학식 Ia에서와 같이 정의되고, x 및 y는 적어도 하나의 아미노산(aa)임)를 갖는 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, 구조 (식 중, R4, R5, R6, R12, R13 및 Z는 본 명세서에 기재된 화학식 Ib에서와 같이 정의되고, x 및 y는 적어도 하나의 아미노산(aa)임)를 갖는 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, 구조 (식 중, R4, R5, R6, R12, R13 및 Z는 본 명세서에 기재된 화학식 Ib에서와 같이 정의되고, x 및 y는 적어도 하나의 아미노산(aa)임)를 갖는 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, 구조 (식 중, R4, R5, R12, R13 및 Z는 본 명세서에 기재된 화학식 Ic에서와 같이 정의되고, x 및 y는 적어도 하나의 아미노산(aa)임)를 갖는 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, 구조 (식 중, R4, R5, R12, R13 및 Z는 본 명세서에 기재된 화학식 Ic에서와 같이 정의되고, x 및 y는 적어도 하나의 아미노산(aa)임)를 갖는 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, 구조 (식 중, R4, R5, R6, R12, R13, A, Y, m, n, p 및 q는 본 명세서에 기재된 화학식 Id에서와 같이 정의되고, x 및 y는 적어도 하나의 아미노산(aa)임)를 갖는 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, 구조 (식 중, R4, R5, R6, R12, R13, A, Y, m, n, p 및 q는 본 명세서에 기재된 화학식 Id에서와 같이 정의되고, x 및 y는 적어도 하나의 아미노산(aa)임)를 갖는 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, 구조 (식 중, R4, R5, R6, R12, R13, Y, Z, m, n, p 및 q는 본 명세서에 기재된 화학식 Ie에서와 같이 정의되고, x 및 y는 적어도 하나의 아미노산(aa)임)를 갖는 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, 구조 (식 중, R4, R5, R6, R12, R13, Y, Z, m, n, p 및 q는 본 명세서에 기재된 화학식 Ie에서와 같이 정의되고, x 및 y는 적어도 하나의 아미노산(aa)임)를 갖는 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, 구조 (식 중, R4, R5, R12, R13, Y, Z, m, n, p 및 q는 본 명세서에 기재된 화학식 If에서와 같이 정의되고, x 및 y는 적어도 하나의 아미노산(aa)임)를 갖는 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, 구조 (식 중, R4, R5, R12, R13, Y, Z, m, n, p 및 q는 본 명세서에 기재된 화학식 If에서와 같이 정의되고, x 및 y는 적어도 하나의 아미노산(aa)임)를 갖는 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, 구조 (식 중, R4, R5, R6, R12, A, X 및 v는 본 명세서에 기재된 화학식 Ig에서와 같이 정의되고, x 및 y는 적어도 하나의 아미노산(aa)임)를 갖는 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, 구조 (식 중, R4, R5, R6, R12, A, X 및 v는 본 명세서에 기재된 화학식 Ig에서와 같이 정의되고, x 및 y는 적어도 하나의 아미노산(aa)임)를 갖는 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, 구조 (식 중, R4, R5, R6, A, X 및 v는 본 명세서에 기재된 화학식 Ih에서와 같이 정의되고, x 및 y는 적어도 하나의 아미노산(aa)임)를 갖는 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, 구조 (식 중, R4, R5, R6, A, X 및 v는 본 명세서에 기재된 화학식 Ih에서와 같이 정의되고, x 및 y는 적어도 하나의 아미노산(aa)임)를 갖는 화합물이 있다.
또 다른 실시형태에는, 구조 (식 중, R4, R5 및 R6은 본 명세서에 기재된 화학식 Ii에서와 같이 정의되고, x 및 y는 적어도 하나의 아미노산(aa)임)를 갖는 화합물이 있다. 또 다른 실시형태에는, 구조 (식 중, R4, R5 및 R6은 본 명세서에 기재된 화학식 Ii에서와 같이 정의되고, x 및 y는 적어도 하나의 아미노산(aa)임)를 갖는 화합물이 있다.
화학식 I, I', Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih 또는 Ii의 구조를 갖는 모노아실글리세롤 리파제(MAGL)의 저해제가 본 명세서에 기재된다. 일 실시형태에서, MAGL의 저해제는 MAGL의 공유 저해제이고, 즉 화학식 I, I', Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih 또는 Ii의 화합물은 MAGL의 세린 잔기와 반응하여 화학식 I, I', Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih 또는 Ii의 정지 기를 포함하는 변형된 세린 잔기를 형성하고; 이러한 실시형태에서, 화학식 I, I', Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih 또는 Ii의 이탈 기는 화학식 I, I', Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih 또는 Ii의 화합물로부터 제거된다. 추가의 실시형태에서, MAGL의 공유 저해제는 MAGL의 세린 잔기와 비가역적으로 반응하여 변형된 세린 잔기를 형성한다.
화학식 Ia의 화합물의 정지 기 부분은 이다. 화학식 Ib의 화합물의 정지 기 부분은 이다. 화학식 Ic의 화합물의 정지 기 부분은 이다. 화학식 Id의 화합물의 정지 기 부분은 이다. 화학식 Ie의 화합물의 정지 기 부분은 이다. 화학식 If의 화합물의 정지 기 부분은 이다. 화학식 Ig의 화합물의 정지 기 부분은 이다. 화학식 Ih의 화합물의 정지 기 부분은 이다. 화학식 Ii의 화합물의 정지 기 부분은 이다.
화학식 I, I', Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih 또는 Ii의 화합물의 이탈 기 부분은 이다.
화합물의 제법
본 명세서에 기재된 반응에서 사용된 화합물은 상업적으로 구입 가능한 화학물질 및/또는 화학 문헌에 기재된 화합물로부터 출발하여 유기 합성 기법에 따라 제조된다. "상업적으로 구입 가능한 화학물질"은 Acros Organics(벨기에 지일), Aldrich Chemical(위스콘신주 밀워키, Sigma Chemical 및 Fluka 포함), Apin Chemicals Ltd.(영국 밀톤 파크), Ark Pharm, Inc.(일리노이주 리버티빌), Avocado Research(영국 랭커셔), BDH Inc.(캐나다 토론토), Bionet(영국 콘월), Chemservice Inc.(필라델피아주 웨스트 체스터), Combi-blocks(캘리포니아주 샌 디에고), Crescent Chemical Co.(뉴욕주 하퍽), eMolecules(캘리포니아주 샌 디에고), Fisher Scientific Co.(필라델피아주 피츠버그), Fisons Chemicals(영국 레스터셔), Frontier Scientific(유타주 로간), ICN Biomedicals, Inc.(캘리포니아주 코스타 메사), Key Organics(영국 콘월), Lancaster Synthesis(뉴햄프셔 원덤), Matrix Scientific(사우스캐롤라이나주 컬럼비아), Maybridge Chemical Co. Ltd.(영국 콘월), Parish Chemical Co.(유타주 오렘), Pfaltz & Bauer, Inc.(코네티컷주 워터베리), Polyorganix(텍사스주 휴스턴), Pierce Chemical Co.(일리노이주 록퍼드), Riedel de Haen AG(독일 하노버), Ryan Scientific, Inc.(사우스캐롤라이나주 마운트 플레전트), Spectrum Chemicals(캘리포니아주 가데나), Sundia Meditech(중국 상하이), TCI America(오리건주 포틀랜드), Trans World Chemicals, Inc.(메릴랜드주 록빌) 및 WuXi(중국 상하이)를 포함하는 표준 상업 공급처로부터 입수할 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물의 제법에서 유용한 반응물질의 합성을 상세히 기술하거나, 제법을 기재하는 기사에 대한 참조를 제공하는 적합한 참고 서적 및 논문은, 예를 들어, 문헌["Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., New York; S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations," 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992]을 포함한다. 본 명세서에 기재된 화합물의 제법에서 유용한 반응물질의 합성을 상세히 기술하거나, 제법을 기재하는 기사에 대한 참조를 제공하는 추가적인 적합한 참고 서적 및 논문은, 예를 들어, 문헌[Fuhrhop, J. and Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2nd Edition (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4th Edition (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7th Edition (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2nd Edition (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia" (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, in 8 volumes; "Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley & Sons, in over 55 volumes; 및 "Chemistry of Functional Groups" John Wiley & Sons, in 73 volumes]을 포함한다.
구체적이고 유사한 반응물질은 또한 대부분의 공공 및 대학 도서관에서 이용 가능한 미국 화학 협회(American Chemical Society)의 화학 초록 서비스(Chemical Abstract Service)에 의해 제조된 공지된 화학물질의 색인을 통해, 그리고 온라인 데이터베이스(American Chemical Society, Washington, D.C.)를 통해 확인된다. 공지되었지만 카탈로그에서 상업적으로 구입 가능하지 않은 화학물질은 맞춤 화학 합성 하우스에 의해 선택적으로 제조되고, 여기서 많은 표준 화학 공급 하우스(예를 들어, 상기 기재된 것들)는 맞춤 합성 서비스를 제공한다. 본 명세서에 기재된 화합물의 약제학적 염의 제조 및 선택에 대해서는 문헌[P. H. Stahl & C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002]을 참조한다.
본 명세서에 개시된 화합물의 추가의 형태
이성질체
추가로, 몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 기하 이성질체로서 존재한다. 몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 하나 이상의 이중 결합을 보유한다. 본 명세서에 제시된 화합물은 모든 시스, 트랜스, 신(syn), 안티(anti), 반대쪽(E) 및 같은쪽(Z) 이성질체, 및 상응하는 이의 혼합물을 포함한다. 몇몇 상황에서, 화합물은 호변이성질체로서 존재한다. 본 명세서에 기재된 화합물은 본 명세서에 기재된 화학식 내의 모든 가능한 호변이성질체를 포함한다. 몇몇 상황에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 보유하고, 각각의 중심은 R 구성 또는 S 구성으로 존재한다. 본 명세서에 기재된 화합물은 모든 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 에피머 형태, 및 상응하는 이의 혼합물을 포함한다. 본 명세서에 제공된 화합물 및 방법의 추가적인 실시형태에서, 단일 제조 단계, 조합 또는 상호전환으로부터 생긴 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물은 본 명세서에 기재된 분야에 유용하다. 몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 라세미 혼합물의 키랄 크로마토그래피 분할에 의해 광학적으로 순수한 거울상이성질체로서 제조된다. 몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 화합물의 라세미 혼합물을 광학적으로 활성인 분할제와 반응시켜 한 쌍의 부분입체이성질체 화합물을 형성하고, 부분입체이성질체를 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수함으로써 이의 개별 입체이성질체로서 제조된다. 몇몇 실시형태에서, 해리 가능한 복합체(예를 들어, 결정질 부분입체이성질체 염)가 바람직하다. 몇몇 실시형태에서, 부분입체이성질체는 구별되는 물성(예를 들어, 융점, 비점, 용해도, 반응성 등)을 갖고, 이들 차이점을 이용함으로써 분리된다. 몇몇 실시형태에서, 부분입체이성질체는 키랄 크로마토그래피에 의해, 또는 바람직하게는, 용해도의 차이에 기초한 분리/분할 기법에 의해 분리된다. 몇몇 실시형태에서, 광학적으로 순수한 거울상이성질체는 이후 라세미화를 발생시키지 않는 임의의 실제적인 수단에 의해 분할제와 함께 회수된다.
표지된 화합물
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 이의 동위원소로 표지된 형태로 존재한다. 몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 방법은 이러한 동위원소로 표지된 화합물을 투여함으로써 질병을 치료하는 방법을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 방법은 이러한 동위원소로 표지된 화합물을 약제학적 조성물로서 투여함으로써 질병을 치료하는 방법을 포함한다. 따라서, 몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은, 하나 이상의 원자가 보통 자연에서 발견되는 원자 질량 또는 질량 수와 다른 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자에 의해 대체된다는 사실을 제외하고는, 본 명세서에 기재된 것과 동일한 동위원소로 표지된 화합물을 포함한다. 본 명세서에 기재된 화합물로 혼입되는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대, 각각 2H, 3H, 13C, 14C, l5N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl을 포함한다. 상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는, 본 명세서에 기재된 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 프로드럭, 용매화물, 수화물 또는 유도체는 본 발명의 범위 내에 있다. 소정의 동위원소로 표지된 화합물, 예를 들어, 방사성 동위원소, 예컨대, 3H 및 14C가 혼입된 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에서 유용하다. 삼중수소화, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C, 동위원소는 이의 제조 용이성 및 검출가능성으로 인해 특히 바람직하다. 추가로, 무거운 동위원소, 예컨대, 중수소, 즉 2H로의 치환은 더 높은 대사 안정성, 예를 들어, 증가한 생체내 반감기 또는 감소한 투약량 요건으로 소정의 치료학적 이점을 야기한다. 몇몇 실시형태에서, 동위원소로 표지된 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 프로드럭, 용매화물, 수화물 또는 유도체는 임의의 적합한 방법에 의해 제조된다.
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 발색단 또는 형광성 모이어티, 생물발광 라벨 또는 화학발광 라벨의 사용(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는 다른 수단에 의해 표지된다.
약제학적으로 허용 가능한 염
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 존재한다. 몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 방법은 이러한 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여함으로써 질병을 치료하는 방법을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 방법은 이러한 약제학적으로 허용 가능한 염을 약제학적 조성물로서 투여함으로써 질병을 치료하는 방법을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 산성 또는 염기성 기를 보유하고, 따라서 임의의 다수의 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기산과 반응하여 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성한다. 몇몇 실시형태에서, 이들 염은 본 명세서에 기재된 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 인시츄로 제조되거나, 별개로 유리 형태의 정제된 화합물을 적합한 산 또는 염기와 반응시키고, 이렇게 형성된 염을 단리함으로써 제조된다.
용매화물
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 용매화물로서 존재한다. 몇몇 실시형태에는, 이러한 용매화물을 투여함으로써 질병을 치료하는 방법이 있다. 이러한 용매화물을 약제학적 조성물로서 투여함으로써 질병을 치료하는 방법이 본 명세서에 추가로 기재된다.
용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하고, 몇몇 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 용매, 예컨대, 물, 에탄올 등과 결정화시키는 공정 동안 형성된다. 수화물은 용매가 물일 때 형성되거나, 알코올레이트는 용매가 알코올일 때 형성된다. 본 명세서에 기재된 화합물의 용매화물은 편리하게는 본 명세서에 기재된 공정 동안 제조되거나 형성된다. 오직 예로서, 본 명세서에 기재된 화합물의 수화물은 편리하게는 디옥산, 테트라하이드로푸란 또는 MeOH(이들로 제한되지는 않음)를 포함하는 유기 용매를 사용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터의 재결정화에 의해 제조된다. 또한, 본 명세서에 제공된 화합물은 비용매화된 형태, 및 용매화된 형태로 존재한다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본 명세서에 제공된 화합물 및 방법의 목적을 위해 비용매화된 형태와 동등하다고 간주된다.
프로드럭
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 프로드럭 형태로 존재한다. 이러한 프로드럭을 투여함으로써 질병을 치료하는 방법이 본 명세서에 또한 기재된다. 이러한 프로드럭을 약제학적 조성물로서 투여함으로써 질병을 치료하는 방법이 본 명세서에 추가로 기재된다.
몇몇 실시형태에서, 프로드럭은 아미노산 잔기, 또는 2개 이상(예를 들어, 2개, 3개 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩타이드 사슬이 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 본 명세서에 기재된 화합물의 유리 아미노, 하이드록시 또는 카복실산 기에 공유 연결된 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기는 20개의 천연 발생 아미노산을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않고, 또한 4-하이드록시프롤린, 하이드록시리신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 설폰을 포함한다. 다른 실시형태에서, 프로드럭은 핵산 잔기, 또는 2개 이상(예를 들어, 2개, 3개 또는 4개)의 핵산 잔기의 올리고뉴클레오타이드가 본 명세서에 기재된 화합물에 공유 연결된 화합물을 포함한다.
본 명세서에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 프로드럭은 또한 에스테르, 카보네이트, 티오카보네이트, N-아실 유도체, N-아실옥시알킬 유도체, 3차 아민의 4차 유도체, N-만니히(N-Mannich) 염기, 쉬프(Schiff) 염기, 아미노산 접합체, 포스페이트 에스테르, 금속염 및 설포네이트 에스테르를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 몇몇 실시형태에서, 유리 아미노, 아미도, 하이드록시 또는 카복실릭 기를 갖는 화합물은 프로드럭으로 전환된다. 예를 들어, 유리 카복실 기는 아미드 또는 알킬 에스테르로서 유도체화된다. 소정의 경우에, 이들 프로드럭 모이어티 모두는 에테르, 아민 및 카복실산 작용기(이들로 제한되지는 않음)를 포함하는 기를 혼입한다.
하이드록시 프로드럭은 문헌[Advanced Drug Delivery Reviews 1996, 19, 115]에 기재된 바대로 에스테르, 예컨대, 아실옥시알킬(예를 들어, 아실옥시메틸, 아실옥시에틸) 에스테르, 알콕시카보닐옥시알킬 에스테르, 알킬 에스테르, 아릴 에스테르, 포스페이트 에스테르, 설포네이트 에스테르, 설페이트 에스테르 및 디설파이드 함유 에스테르(이들로 제한되지는 않음); 에테르, 아미드, 카바메이트, 헤미숙시네이트, 디메틸아미노아세테이트 및 포스포릴옥시메틸옥시카보닐을 포함한다.
아민 유래 프로드럭은 하기 기 및 기의 조합, 및 설폰아미드 및 포스폰아미드를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다:
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소정의 경우에, 임의의 방향족 고리 부분에서의 부위는 다양한 대사 반응에 민감하고, 따라서 방향족 고리 구조에서의 적절한 치환기의 혼입은 이 대사 경로를 감소시키거나 최소화하거나 제거한다.
약제학적 조성물
소정의 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 I, I', Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih 또는 Ii의 화합물은 순수한 화학물질로서 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화학식 I, I', Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih 또는 Ii의 화합물은, 예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA(2005))]에 기재된 바대로 선택된 투여 경로 및 표준 약제학적 실행에 기초하여 선택된 약제학적으로 적합하거나 허용 가능한 담체(본 명세서에서 약제학적으로 적합한(또는 허용 가능한) 부형제, 생리학적으로 적합한(또는 허용 가능한) 부형제 또는 생리학적으로 적합한(또는 허용 가능한) 담체라고도 불림)와 조합된다.
따라서, 본 명세서에 기재된 화학식 I, I', Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih 또는 Ii의 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 N-옥사이드를 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다. 담체(들)(또는 부형제(들))는 담체가 조성물의 다른 성분과 상용성이고 조성물의 수혜자(즉, 대상체)에게 해롭지 않은 경우 허용 가능하거나 적합하다.
일 실시형태는 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 또 다른 실시형태는 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 또 다른 실시형태는 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 또 다른 실시형태는 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 화학식 Ic의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 또 다른 실시형태는 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 화학식 Id의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 또 다른 실시형태는 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 화학식 Ie의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 또 다른 실시형태는 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 화학식 If의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 또 다른 실시형태는 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 화학식 Ig의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 또 다른 실시형태는 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 화학식 Ih의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 또 다른 실시형태는 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 화학식 Ii의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 실시형태는 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 본질적으로 이루어진 약제학적 조성물을 제공한다. 또 다른 실시형태는 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 본질적으로 이루어진 약제학적 조성물을 제공한다. 또 다른 실시형태는 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 화학식 Ic의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 본질적으로 이루어진 약제학적 조성물을 제공한다. 또 다른 실시형태는 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 화학식 Id의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 본질적으로 이루어진 약제학적 조성물을 제공한다. 또 다른 실시형태는 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 화학식 Ie의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 본질적으로 이루어진 약제학적 조성물을 제공한다. 또 다른 실시형태는 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 화학식 If의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 본질적으로 이루어진 약제학적 조성물을 제공한다. 또 다른 실시형태는 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 화학식 Ig의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 본질적으로 이루어진 약제학적 조성물을 제공한다. 또 다른 실시형태는 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 화학식 Ih의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 본질적으로 이루어진 약제학적 조성물을 제공한다. 또 다른 실시형태는 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 화학식 Ii의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 본질적으로 이루어진 약제학적 조성물을 제공한다.
소정의 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 I, I', Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih 또는 Ii의 화합물은, 예를 들어, 합성 방법의 단계 중 하나 이상에서 생성되는 다른 유기 소분자, 예컨대, 오염 중간체 또는 부산물을 약 5% 미만, 또는 약 1% 미만, 또는 약 0.1% 미만으로 함유한다는 점에서 실질적으로 순수하다.
이들 제형은 경구, 직장, 국소, 협측, 비경구(예를 들어, 피하, 근육내, 피내 또는 정맥내), 질내, 눈 또는 에어로졸 투여에 적합한 것들을 포함하지만, 임의의 주어진 경우에 가장 적합한 투여 형태는 치료되는 질환의 정도 및 중증도, 및 사용되는 특정한 화합물의 성질에 따라 좌우될 것이다. 예를 들어, 개시된 조성물은 단위 용량으로 제형화되고/되거나, 경구 또는 피하 투여를 위해 제형화된다.
예시적인 약제학적 조성물은 외용, 장용 또는 비경구 적용에 적합한 유기 또는 무기 담체 또는 부형제와의 혼합물에서, 활성 성분으로서, 개시된 화합물 중 하나 이상을 포함하는 약제학적 제제의 형태로, 예를 들어, 고체, 반고체 또는 액체 형태로 사용된다. 몇몇 실시형태에서, 활성 성분은 정제, 펠릿, 캡슐, 좌제, 액제, 유화제, 현탁제 및 사용에 적합한 임의의 다른 형태에 대해, 예를 들어, 일반 비독성의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 배합된다. 활성 목적 화합물은 질병의 진행 또는 상태에 대해 원하는 효과를 생성하기에 충분한 양으로 약제학적 조성물에 포함된다.
고체 조성물, 예컨대, 정제를 제조하기 위한 몇몇 실시형태에서, 주요 활성 성분은 약제학적 담체, 예를 들어, 종래의 타정 성분, 예컨대, 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 소르비톨, 탈크, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘 또는 검, 및 다른 약제학적 희석제, 예를 들어, 물과 혼합되어, 개시된 화합물 또는 이의 비독성의 약제학적으로 허용 가능한 염의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 예비제형 조성물을 형성한다. 이들 예비제형 조성물을 균질하다고 언급할 때, 이것은 활성 성분이 조성물에 걸쳐 균등하게 분산되어서 조성물이 동등하게 효과적인 단위 투여형, 예컨대, 정제, 환제 및 캡슐로 용이하게 세분된다는 것을 의미한다.
경구 투여를 위한 고체 투여형(캡슐, 정제, 환제, 드라제, 산제, 과립제 등)에서, 본 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 예컨대, 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘, 및/또는 하기 중 어느 하나와 혼합된다: (1) 충전제 또는 증량제, 예컨대, 전분, 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 규화된 미정질 셀룰로스, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및/또는 규산; (2) 결합제, 예컨대, 카복시메틸셀룰로스, 하이프로멜로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아 등; (3) 습윤제, 예컨대, 글리세롤; (4) 붕괴제, 예컨대, 크로스포비돈, 크로스카르멜로스 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 소정의 실리케이트 및 탄산나트륨; (5) 용액 지연제, 예컨대, 파라핀; (6) 흡수 가속제, 예컨대, 4차 암모늄 화합물; (7) 습윤제, 예를 들어, 도쿠세이트 나트륨, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트 등; (8) 흡수제, 예컨대, 고령토 및 벤토아니트 클레이; (9) 활택제, 예컨대, 탈크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물; 및 (10) 착색제. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 몇몇 실시형태에서, 조성물은 완충제를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 유사한 유형의 고체 조성물은 락토스 또는 유당과 같은 부형제, 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 또한 사용된다.
몇몇 실시형태에서, 정제는 선택적으로 하나 이상의 보조 성분과 압축 또는 성형함으로써 제조된다. 몇몇 실시형태에서, 압축 정제는 결합제(예를 들어, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스), 활택제, 불활성 희석제, 보존제, 붕괴제(예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 가교결합된 나트륨 카복시메틸 셀룰로스), 표면 활성 또는 분산제를 사용하여 제조된다. 몇몇 실시형태에서, 성형된 정제는 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제에 의해 습윤된, 본 조성물의 혼합물을 성형함으로써 제조된다. 몇몇 실시형태에서, 정제, 및 다른 고체 투여형, 예컨대, 드라제, 캡슐, 환제 및 과립제는 스코어링되거나, 코팅제 및 쉘, 예컨대, 장용 코팅제 및 다른 코팅에 의해 제조된다.
흡입 또는 취입을 위한 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 및 분말 중의 용액 및 현탁액을 포함한다. 경구 투여를 위한 액체 투여형은 약제학적으로 허용 가능한 에멀션, 마이크로에멀션, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 본 조성물 이외에, 몇몇 실시형태에서, 액체 투여형은 불활성 희석제, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 캐스터유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 사이클로덱스트린 및 이들의 혼합물을 함유한다.
몇몇 실시형태에서, 현탁액은, 본 조성물 이외에, 예를 들어, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천-한천, 트라가칸트, 및 이들의 혼합물과 같은 현탁제를 함유한다.
몇몇 실시형태에서, 직장 또는 질내 투여를 위한 제형은 본 조성물을, 예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌제 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 하나 이상의 적합한 비자극 부형제 또는 담체와 혼합함으로써 제조되고, 실온에서 고체이지만, 체온에서 액체이고, 따라서, 체강에서 용융되고 활성제를 방출하는 좌제로서 제시된다.
본 조성물의 경피 투여를 위한 투여형은 산제, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 액제, 패치 및 흡입제를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 활성 성분은 약제학적으로 허용 가능한 담체, 및 필요할 경우 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 무균 조건 하에 혼합된다.
몇몇 실시형태에서, 연고, 페이스트, 크림 및 겔은, 본 조성물 이외에, 부형제, 예컨대, 동물 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화아연, 또는 이들의 혼합물을 함유한다.
몇몇 실시형태에서, 산제 및 스프레이는, 본 조성물 이외에, 부형제, 예컨대, 락토스, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유한다. 몇몇 실시형태에서, 스프레이는 추가적으로 통상적인 추진제, 예컨대, 클로로플루오로하이드로카본 및 휘발성 비치환된 탄화수소, 예컨대, 부탄 및 프로판을 함유한다.
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 눈 투여를 위한 점안액으로서 제형화된다.
본 명세서에 개시된 조성물 및 화합물은 대안적으로 에어로졸에 의해 투여된다. 이는 화합물을 함유하는 수성 에어로졸, 리포솜 제제 또는 고체 입자를 제조함으로써 달성된다. 몇몇 실시형태에서, 비수성(예를 들어, 플루오로카본 추진제) 현탁액을 사용한다. 몇몇 실시형태에서, 음파 분무기는 (본 조성물에 함유된 화합물의 분해를 유도하는) 전단에 물질을 노출시키는 것을 최소화하기 때문에 사용된다. 보통, 수성 에어로졸은 종래의 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 안정화제와 함께 본 조성물의 수성 용액 또는 현탁액을 제형화함으로써 제조된다. 담체 및 안정화제는 특정한 본 조성물의 요건에 따라 변하지만, 통상적으로 비이온성 계면활성제(Tweens, Pluronics 또는 폴리에틸렌 글리콜), 무해한 단백질, 예컨대, 혈청 알부민, 소르비탄 에스테르, 올레산, 레시틴, 아미노산, 예컨대, 글리신, 완충제, 염, 당 또는 당 알코올을 포함한다. 에어로졸은 일반적으로 등장성 용액으로부터 제조된다.
비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은, 몇몇 실시형태에서, 항산화제, 완충제, 세균발육저지제, 제형이 대상 수혜자의 혈액과 등장성이 되도록 만드는 용질, 또는 현탁제 또는 점증제를 함유하는, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 무균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀션, 또는 사용 바로 전에 무균 주사용 용액 또는 분산액으로 재구성되는 무균 분말과 조합되어 본 조성물을 포함한다.
약제학적 조성물에서 사용되는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 적합한 이들의 혼합물, 식물성 오일, 예컨대, 올리브유 및 주사용 유기 에스테르, 예컨대, 에틸 올레이트 및 사이클로덱스트린을 포함한다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 코팅 재료, 예컨대, 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에는 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지된다.
개시된 화합물, 장용 재료, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 장용 약제학적 제형이 또한 고려된다. 장용 재료는 위의 산성 환경에서 실질적으로 불용성이고, 특정한 pH에서 장액에서 주로 가용성인 중합체를 의미한다. 소장은 위와 대장 사이의 위장관(장)의 일부이고, 십이지장, 공장 및 회장을 포함한다. 십이지장의 pH는 약 5.5이고, 공장의 pH는 약 6.5이고, 회장원위부의 pH는 약 7.5이다. 따라서, 장용 재료는, 예를 들어, 약 5.0, 약 5.2, 약 5.4, 약 5.6, 약 5.8, 약 6.0, 약 6.2, 약 6.4, 약 6.6, 약 6.8, 약 7.0, 약 7.2, 약 7.4, 약 7.6, 약 7.8, 약 8.0, 약 8.2, 약 8.4, 약 8.6, 약 8.8, 약 9.0, 약 9.2, 약 9.4, 약 9.6, 약 9.8, 또는 약 10.0의 pH까지 가용성이 아니다. 예시적인 장용 재료는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 숙시네이트, 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로스 아세테이트 헥사하이드로프탈레이트, 셀룰로스 프로피오네이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 말레이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 메틸메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체, 메틸 아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트 및 메타크릴산의 공중합체, 메틸비닐 에테르 및 말레산 무수물의 공중합체(Gantrez ES 시리즈), 에틸 메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트-클로로트리메틸암모늄 에틸 아크릴레이트 공중합체, 천연 수지, 예컨대, 제인, 셀락 및 코팔 콜로포륨, 및 몇몇 상업적으로 구입 가능한 장용 분산액 시스템(예를 들어, Eudragit L30D55, Eudragit FS30D, Eudragit L100, Eudragit S100, Kollicoat EMM30D, Estacryl 30D, Coateric 및 Aquateric)을 포함한다. 상기 재료의 각각의 가용성은 공지되거나 시험관내에서 용이하게 결정 가능하다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 I, I', Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih 또는 Ii의 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조성물의 용량은 환자(예컨대, 인간)의 상태, 즉 질병의 단계, 일반 건강 상태, 연령 및 다른 인자에 따라 변한다.
약제학적 조성물은 치료(또는 예방)되는 질병에 적절한 방식으로 투여된다. 적절한 용량 및 적합한 투여 기간 및 빈도는 환자의 질환, 환자의 질병의 유형 및 중증도, 활성 성분의 특정한 형태 및 투여 방법과 같은 인자에 의해 결정될 것이다. 일반적으로, 적절한 용량 및 치료 섭생은 치료학적 및/또는 예방학적 이익(예를 들어, 개선된 임상 결과, 예컨대, 더 빈번한 완전하거나 부분적인 관해, 또는 더 긴 무질병 및/또는 전체 생존율, 또는 증상 중증도의 저하)를 제공하기에 충분한 양의 조성물(들)을 제공한다. 최적 용량은 일반적으로 실험 모델 및/또는 임상 실험을 이용하여 결정된다. 몇몇 실시형태에서, 최적 용량은 환자의 체질량, 체중 또는 혈액 용적에 따라 좌우된다.
경구 용량은 통상적으로 1일 1회 내지 4회 또는 그 이상의 약 1.0 ㎎ 내지 약 1000 ㎎의 범위이다.
방법
MAGL의 활성을 조절하는 방법은 본 명세서에 개시되어 있다. 고려되는 방법은, 예를 들어, 상기 효소를 본 명세서에 기재된 화합물에 노출시키는 것을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 상기 방법 중 하나 이상에 의해 사용되는 화합물은 본 명세서에 기재된 포괄적인 화합물, 하위의 화합물 또는 특정 화합물, 예컨대, 화학식 I, I', Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih 또는 Ii의 화합물 중 하나이다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 I, I', Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih 또는 Ii의 화합물이 본 명세서에 제공되고, 여기서 화합물은 MAGL 저해제이다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 I, I', Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih 또는 Ii의 화합물이 본 명세서에 제공되고, 여기서 화합물은 선택적 MAGL 저해제이다. MAGL을 조절하거나 저해하는 본 명세서에 기재된 화합물의 능력은 당해 분야에 공지되고/되거나, 본 명세서에 기재된 절차에 의해 평가된다. 본 개시내용의 또 다른 양태는 환자에서의 MAGL의 발현 또는 활성과 연관된 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 I, I', Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih 또는 Ii의 화합물이 본 명세서에 제공되고, 여기서 화합물은 다른 세린 가수분해효소의 저해와 비교하여 MAGL을 저해하는 데 선택적이다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 I, I', Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih 또는 Ii의 화합물이 본 명세서에 제공되고, 여기서 화합물은 다른 세린 가수분해효소의 저해와 비교하여 MAGL을 저해하는 데 10배, 100배 또는 1000배 선택적이다.
또 다른 실시형태에는, 본 명세서에 기재된 치료학적 유효량의 화학식 I, I', Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih 또는 Ii의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하여 통증을 치료하는 단계를 포함하는, 환자에서 통증을 치료하는 방법이 있다. 또 다른 실시형태에는, 본 명세서에 기재된 치료학적 유효량의 화학식 I, I', Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih 또는 Ii의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하여 신경병성 통증을 치료하는 단계를 포함하는, 환자에서 신경병성 통증을 치료하는 방법이 있다. 또 다른 실시형태에는, 본 명세서에 기재된 치료학적 유효량의 화학식 I, I', Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih 또는 Ii의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하여 염증성 통증을 치료하는 단계를 포함하는, 환자에서 염증성 통증을 치료하는 방법이 있다. 또 다른 실시형태에는, 본 명세서에 기재된 치료학적 유효량의 화학식 I, I', Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih 또는 Ii의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하여 만성 통증을 치료하는 단계를 포함하는, 환자에서 만성 통증을 치료하는 방법이 있다.
또 다른 실시형태에는, 본 명세서에 기재된 치료학적 유효량의 화학식 I, I', Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih 또는 Ii의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 편두통을 치료하는 방법이 있다.
또 다른 실시형태에는, 본 명세서에 기재된 치료학적 유효량의 화학식 I, I', Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih 또는 Ii의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 피부경화증을 치료하는 방법이 있다.
또 다른 실시형태에는, 본 명세서에 기재된 치료학적 유효량의 화학식 I, I', Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih 또는 Ii의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 비알코올성 지방간 질병(NASH)을 치료하는 방법이 있다.
소정의 실시형태에서, 상기 방법 중 하나 이상에 의해 사용되는 개시된 화합물은 본 명세서에 기재된 포괄적인 화합물, 하위의 화합물 또는 특정 화합물, 예컨대, 화학식 I, I', Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih 또는 Ii의 화합물 중 하나이다.
개시된 화합물은 최적의 약제학적 효율을 제공하는 투약량으로 이러한 치료를 필요로 하는 환자(동물 및 인간)에게 투여된다. 임의의 특정한 분야에서 사용하는 데 필요한 용량이 선택된 특정한 화합물 또는 조성물뿐만 아니라, 투여 경로, 치료되는 질환의 성질, 환자의 연령 및 상태, 동반 약제 또는, 이후에 환자가 따르는 특별한 식이, 및 다른 인자에 따라 환자마다 다르므로, 적절한 투약량은 결국 주치의의 재량에 달려 있다고 이해될 것이다. 상기 기재된 임상 질환 및 질병을 치료하기 위해, 본 명세서에 개시된 고려되는 화합물은 종래의 비독성의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 애주번트 및 비히클을 함유하는 투약량 단위 제형으로 경구로, 피하로, 국소로, 비경구로, 흡입 스프레이에 의해 또는 직장으로 투여된다. 비경구 투여는 피하 주사, 정맥내 또는 근육내 주사 또는 점적주입 기법을 포함한다.
이들 치료제의 동시작용으로부터 유익한 효과를 제공하기 위한 특정한 치료 섭생의 일환으로서 개시된 화합물 및 추가적인 활성제의 병용 요법, 예를 들어, 동시투여도 본 명세서에서 고려된다. 병용의 유익한 효과는 치료제의 병용으로부터 생긴 약동역학적 또는 약력학적 동시작용을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 병용하여 이들 치료제를 투여하는 것은 통상적으로 한정된 기간(보통 선택된 병용에 따라 여러 주, 개월 또는 년)에 걸쳐 수행된다. 병용 요법에는 순차적으로 다수의 치료제를 투여하는 것(즉, 각각의 치료제는 상이한 시간에 투여됨), 및 실질적으로 동시에 이들 치료제, 또는 치료제 중 적어도 2개를 투여하는 것이 포괄되도록 하고자 한다.
실질적으로 동시에 이루어지는 투여는, 예를 들어, 각각의 치료제의 고정된 비율을 갖는 단일 제형 또는 조성물(예를 들어, 정제 또는 캡슐) 또는 치료제의 각각에 대해 다수의 단일 제형(예를 들어, 캡슐)을 대상체에게 투여함으로써 달성된다. 각 치료제의 순차적인 투여 또는 실질적으로 동시에 이루어지는 투여는 경구 경로, 정맥내 경로, 근육내 경로 및 점막 조직을 통한 직접 흡수(이들로 제한되지는 않음)를 포함하는 임의의 적절한 경로에 의해 실행된다. 치료제는 동일한 경로에 의해 또는 상이한 경로에 의해 투여된다. 예를 들어, 선택된 병용의 제1 치료제는 정맥내 주사에 의해 투여되는 한편, 병용의 다른 치료제는 경구로 투여된다. 대안적으로, 예를 들어, 모든 치료제는 경구로 투여되거나, 모든 치료제는 정맥내 주사에 의해 투여된다.
병용 요법은 또한 다른 생물학적 활성 성분 및 비약물 요법과 추가로 병용하여 상기 기재된 바와 같은 치료제를 투여하는 것을 포괄한다. 병용 요법이 비약물 치료를 추가로 포함하는 경우, 치료제와 비약물 치료의 병용의 동시작용으로부터 유익한 효과가 달성되는 한, 비약물 치료는 임의의 적합한 시간에 수행된다. 예를 들어, 적절한 경우에, 비약물 치료가 치료제의 투여로부터 일시적으로, 아마도 수일 또는 심지어 수주만큼 배제될 때도 유익한 효과는 여전히 달성된다.
병용의 성분은 동시에 또는 순차적으로 환자에게 투여된다. 성분은 약제학적으로 허용 가능한 동일한 담체에 존재하고, 따라서, 동시에 투여된다고 이해될 것이다. 대안적으로, 활성 성분은 동시에 또는 순차적으로 투여되는 별개의 약제학적 담체, 예컨대, 종래의 경구 투여형에 존재한다.
몇몇 실시형태에서, 통증의 고려되는 치료를 위해, 개시된 화합물은 통증에 대한 또 다른 치료제, 예컨대, 오피오이드, 카나비노이드 수용체(CB-1 또는 CB-2) 조절제, COX-2 저해제, 아세트아미노펜, 및/또는 비스테로이드성 소염제와 동시투여된다. 예를 들어, 통증의 치료를 위해 동시투여되는 추가적인 치료제는 몰핀, 코데인, 하이드로몰폰, 하이드로코돈, 옥시몰폰, 펜타닐, 트라마돌 및 레보르파놀을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 통증의 고려되는 치료를 위해, 개시된 화합물은 동시투여로 아스피린, 나프록센, 이부프로펜, 살살레이트, 디플루니살, 덱시부프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜, 옥사프로진, 록소프로펜, 인도메타신, 톨메틴, 술린닥, 에토돌락, 케토롤락, 피록시캄, 멜록시캄, 테녹시캄, 드록시캄, 로르녹시캄, 셀레콕시브, 파레콕시브, 리모나반트 및/또는 에토리콕시브를 포함한다.
하기 실시예는 단지 다양한 실시형태를 예시하는 것으로 제공되고, 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
실시예
약어의 목록
상기 사용된 바와 같이 그리고 본 발명의 설명에 걸쳐, 하기 약어는, 달리 표시되지 않는 한, 하기 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다:
ACN 또는 MeCN 아세토니트릴
Bn 벤질
BOC 또는 Boc tert-부틸 카바메이트
CDI 1,1'-카보닐디이미다졸
Cy 사이클로헥실
DCE 디클로로에탄(ClCH2CH2Cl)
DCM 디클로로메탄(CH2Cl2)
DIPEA 또는 DIEA 디이소프로필에틸아민
DMAP 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘
DMF 디메틸포름아미드
DMA N,N-디메틸아세트아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
equiv 당량
Et 에틸
EtOH 에탄올
EtOAc 에틸 아세테이트
HATU 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LAH 리튬 알루미늄 하이드라이드
Me 메틸
MeOH 메탄올
MS 질량 분광법
NMM N-메틸모르폴린
NMR 핵 자기 공명
PMB 파라-메톡시벤질
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
I. 화학 합성
달리 기재되지 않은 한, 시약 및 용매를 상업 공급처로부터 받은 그대로 사용하였다. 무수 용매 및 오븐 건조된 유리제품을 수분 및/또는 산소에 민감한 합성 변형에 사용하였다. 수율은 최적화되지 않았다. 반응 시간은 근사치이고, 최적화되지 않았다. 칼럼 크로마토그래피 및 박층 크로마토그래피(TLC)를 달리 기재되지 않은 한 실리카 겔에서 수행하였다. 스펙트럼은 ppm (δ)으로 주어지고, 커플링 상수(J)는 헤르츠로 기록된다. 양성자 스펙트럼에 대해, 용매 피크는 기준 피크로 사용되었다.
실시예 1: 1-(4-(4-클로로벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산
단계 1: 디- t -부틸 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트의 제법
플라스크를 1H-피라졸-3-카복실산(5.00 g, 44.6 mmol, 1.00 당량), t-부탄올(50 ㎖), 디-t-부틸 디카보네이트(39.0 g, 179 mmol, 4.01 당량), 트리에틸아민(27.0 g, 268 mmol, 6.00 당량) 및 DMAP(1.10 g, 9.00 mmol, 0.20 당량)로 충전하였다. 생성된 용액을 65℃에서 밤새 교반하고, 물(20 ㎖)로 급랭시켰다. 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 물(3 x 20 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 11.2 g(미정제)의 디-t-부틸 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 169 [M+H-Boc]+
단계 2: t -부틸 1H-피라졸-3-카복실레이트의 제법
플라스크를 1,3-디-t-부틸 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트(5.00 g, 18.6 mmol, 1.00 당량), MeOH(30 ㎖), NaOH(2.50 g, 62.5 mmol, 3.35 당량) 및 물(5 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 물(10 ㎖)로 급랭시켰다. 혼합물을 EtOAc(3 x 30 ㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 물(3 x 10 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 3.05 g(미정제)의 t-부틸 1H-피라졸-3-카복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 169 [M+H]+.
단계 3: 4-(4-클로로벤질)피페라진-1-카보닐 클로라이드의 제법
플라스크를 트리포스겐(210 ㎎, 1.00 mmol, 1.00 당량), DCM(10 ㎖) 및 1-[(4-클로로페닐)메틸]피페라진(206 ㎎, 0.698 mmol, 0.70 당량)으로 충전하였다. DIPEA(516 ㎎, 3.99 mmol, 4.00 당량)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 물(20 ㎖)로 급랭시켰다. 혼합물을 DCM(3 x 30 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 물(3 x 10 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 250 ㎎(미정제)의 4-(4-클로로벤질)피페라진-1-카보닐 클로라이드를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 4: t -부틸 1-(4-(4-클로로벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트의 제법
플라스크를 4-(4-클로로벤질)피페라진-1-카보닐 클로라이드(250 ㎎, 0.920 mmol, 1.00 당량), THF(10 ㎖), t-부틸 1H-피라졸-3-카복실레이트(155 ㎎, 0.920 mmol, 1.01 당량), DIPEA(237 ㎎, 1.83 mmol, 2.00 당량) 및 DMAP(22.0 ㎎, 0.180 mmol, 0.20 당량)로 충전하였다. 생성된 용액을 60℃에서 밤새 교반하고, 물(5 ㎖)로 급랭시켰다. 혼합물을 EtOAc(3 x 30 ㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 물(3 x 10 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 260 ㎎(70% 수율)의 t-부틸 1-(4-(4-클로로벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 405 [M+H]+.
단계 5: 1-(4-(4-클로로벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산의 제법
플라스크를 t-부틸 1-(4-(4-클로로벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트(260 ㎎, 0.861 mmol, 1.00 당량), DCM(10 ㎖) 및 TFA(1 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 66.6 ㎎(30% 수율)의 1-(4-(4-클로로벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.08 (s, 1H), 7.34 - 7.39 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 3.68 - 4.14 (m, 4H), 3.52 - 3.77 (m, 2H), 2.47 - 2.70 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 349 [M+H]+ .
실시예 2: 1-(4-(3-페녹시벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산
단계 1: 디- t -부틸 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트의 제법
플라스크를 1H-피라졸-3-카복실산(5.00 g, 44.6 mmol, 1.00 당량), t-부탄올(50 ㎖), 디-t-부틸 디카보네이트(39.0 g, 179 mmol, 4.01 당량), 트리에틸아민(27.0 g, 268 mmol, 6.00 당량) 및 DMAP(1.10 g, 9.00 mmol, 0.20 당량)으로 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 1의 단계 1에 기재된 바대로 65℃에서 밤새 교반하고, 물(20 ㎖)로 급랭시켜 11.2 g(미정제)의 디-t-부틸 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 169 [M+H-Boc]+.
단계 2: t -부틸 1H-피라졸-3-카복실레이트의 제법
플라스크를 1,3-디-t-부틸 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트(5.00 g, 18.6 mmol, 1.00 당량), MeOH(30 ㎖), NaOH(2.50 g, 62.5 mmol, 3.35 당량) 및 물(5 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 1의 단계 2에 기재된 바대로 실온에서 밤새 교반하고, 물(10 ㎖)로 급랭시켜 3.05 g(미정제)의 t-부틸 1H-피라졸-3-카복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 169 [M+H]+.
단계 3: t -부틸 4-(3-페녹시벤질)피페라진-1-카복실레이트의 제법
플라스크를 3-페녹시벤즈알데하이드(5.00 g, 25.2 mmol, 1.00 당량), t-부틸 피페라진-1-카복실레이트(4.25 g, 22.8 mmol, 0.90 당량) 및 DCE(100 ㎖)로 충전하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(10.6 g, 50.0 mmol, 1.98 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 물(50 ㎖)로 급랭시켰다. 혼합물을 DCM(3 x 50 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 물(3 x 30 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 8.80 g(95% 수율)의 t-부틸 4-(3-페녹시벤질)피페라진-1-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 369 [M+H]+.
단계 4: 1-(3-페녹시벤질)피페라진의 제법
플라스크를 t-부틸 4-(3-페녹시벤질)피페라진-1-카복실레이트(8.80 g, 23.9 mmol, 1.00 당량), 1,4-디옥산(50 ㎖) 및 농축 염산(5 ㎖)으로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜 6.03 g(미정제)의 1-(3-페녹시벤질)피페라진을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 269 [M+H]+.
단계 5: 4-(3-페녹시벤질)피페라진-1-카보닐 클로라이드의 제법
플라스크를 1-(3-페녹시벤질)피페라진(200 ㎎, 0.751 mmol, 1.00 당량), DCM(10.0 ㎖) 및 트리포스겐(135 ㎎, 0.451 mmol, 0.70 당량)으로 충전하였다. DIPEA(388 ㎎, 3.00 mmol, 4.00 당량)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 5시간 동안 교반하고, 물(20 ㎖)로 급랭시켰다. 혼합물을 실시예 1의 단계 3에 기재된 바대로 DCM(3 x 30 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 물(3 x 10 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 217 ㎎(미정제)의 4-[(3-페녹시페닐)메틸]피페라진-1-카보닐 클로라이드를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 6: t -부틸 1-(4-(3-페녹시벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트의 제법
플라스크를 4-[(3-페녹시페닐)메틸]피페라진-1-카보닐 클로라이드(217 ㎎, 0.661 mmol, 1.00 당량), THF(10 ㎖), t-부틸 1H-피라졸-3-카복실레이트(110 ㎎, 0.652 mmol, 1.00 당량), DMAP(16.2 ㎎, 0.131 mmol, 0.20 당량) 및 DIPEA(169 ㎎, 1.31 mmol, 2.00 당량)로 충전하였다. 생성된 용액을 60℃에서 밤새 교반하고, 물(20 ㎖)로 급랭시켰다. 혼합물을 실시예 1의 단계 4에 기재된 바대로 EtOAc(3 x 30 ㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 물(3 x 10 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 120 ㎎(40% 수율)의 t-부틸 1-(4-(3-페녹시벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 463 [M+H]+
단계 7: 1-(4-(3-페녹시벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산의 제법
플라스크를 t-부틸 1-(4-(3-페녹시벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트(120 ㎎, 0.261 mmol, 1.00 당량), DCM(5 ㎖) 및 TFA(1 ㎖)로 충전하였다. 생성된 혼합물을 실시예 1의 단계 5에 기재된 바대로 실온에서 밤새 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 81.6 ㎎(77% 수율)의 1-(4-(3-페녹시벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산을 백색 분말로서 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, CD3OD) δ 8.15 (s, 1H), 7.33 - 7.48 (m, 3H), 7.11 - 7.27 (m, 2H), 7.06 - 7.11 (s, 1H), 6.99 - 7.06 (m, 2H), 6.90 - 6.99 (m, 1H), 6.75 - 6.90 (m, 1H), 3.82 - 4.13 (s, 4H), 3.70 - 3.82 (d, J = 8.2Hz, 2H), 2.60 - 2.93 (s, 4H). LCMS (ESI, m/z): 407 [M+H]+.
실시예 3: 1-(4-(2-모르폴리노-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산
단계 1: 디- t -부틸 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트의 제법
플라스크를 실시예 1의 단계 1에 기재된 바대로 1H-피라졸-3-카복실산(10.0 g, 89.2 mmol, 1.00 당량), DMAP(2.15 g, 17.6 mmol, 0.20 당량), 트리에틸아민(27.0 g, 267 mmol, 3.00 당량), 디-t-부틸 디카보네이트(80.0 g, 366 mmol, 4.00 당량) 및 t-부탄올(100 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 80℃에서 4시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜 25.0 g(미정제)의 1,3-디-t-부틸 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트를 적색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 269 [M+H]+.
단계 2: t -부틸 1H-피라졸-3-카복실레이트의 제법
플라스크를 1,3-디-t-부틸 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트(25.0 g, 93.2 mmol, 1.00 당량), NaOH(5.60 g, 140 mmol, 1.50 당량), 물(80 ㎖) 및 MeOH(240 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 1의 단계 2에 기재된 바대로 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 10.0 g(64% 수율)의 t-부틸 1H-피라졸-3-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 169 [M+H]+.
단계 3: 2-모르폴리노-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드의 제법
플라스크를 질소 하에 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(3.00 g, 15.6 mmol, 1.00 당량), 탄산칼륨(8.62 g, 62.4 mmol, 4.00 당량), 모르폴린(2.72 g, 31.2 mmol, 2.00 당량) 및 DMSO(40 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 100℃에서 밤새 교반하고, 이어서 물(50 ㎖)로 급랭시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(100 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물은 1.86 g(46% 수율)의 2-(모르폴린-4-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z):260 [M+H]+.
단계 4: t -부틸 4-(2-모르폴리노-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트의 제법
플라스크를 2-(모르폴린-4-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(0.600 g, 2.31 mmol, 1.00 당량), t-부틸 피페라진-1-카복실레이트(0.646 g, 3.47 mmol, 1.50 당량) 및 DCM(20 ㎖)으로 충전하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.96 g, 9.23 mmol, 4.00 당량)를 실시예 2의 단계 3에 기재된 바대로 첨가하였다. 잔류물을 크로마토그래피하여 0.920 g(93% 수율)의 t-부틸 4-(2-모르폴리노-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 430 [M+H]+.
단계 5: 4-(2-(피페라진-1-일메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)모르폴린의 제법
250 ㎖의 환저 플라스크를 실시예 1의 단계 5에 기재된 바대로 t-부틸 4-(2-모르폴리노-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트(920 ㎎, 2.14 mmol, 1.00 당량), 트리플루오로아세트산(10 ㎖) 및 DCM(30 ㎖)으로 충전하여 700 ㎎(99% 수율)의 4-(2-(피페라진-1-일메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)모르폴린을 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 330 [M+H]+.
단계 6: 4-(2-모르폴리노-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카보닐 클로라이드의 제법
플라스크를 트리포스겐(226 ㎎, 0.760 mmol, 0.50 당량), DCM(10 ㎖)으로 충전하였다. 4-(2-(피페라진-1-일메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)모르폴린(500 ㎎, 1.52 mmol, 1.00 당량) 및 DIPEA(588 ㎎, 4.56 mmol, 3.00 당량)를 실시예 1의 단계 3에 기재된 바대로 0℃에서 첨가하여 500 ㎎(84% 수율)의 4-(2-모르폴리노-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카보닐 클로라이드를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 392 [M+H]+.
단계 7: t -부틸 1-(4-(2-모르폴리노-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트의 제법
플라스크를 실시예 1의 단계 4에 기재된 바대로 4-(2-모르폴리노-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카보닐 클로라이드(400 ㎎, 1.02 mmol, 1.00 당량), t-부틸 1H-피라졸-3-카복실레이트(190 ㎎, 1.13 mmol, 1.10 당량), DMAP(62.0 ㎎, 0.510 mmol, 0.50 당량), DIPEA(396 ㎎, 3.07 mmol, 3.00 당량), THF(10 ㎖)로 충전하였다. 잔류물을 크로마토그래피하여 300 ㎎(56% 수율)의 t-부틸 1-(4-(2-모르폴리노-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 524 [M+H]+.
단계 8: 1-(4-(2-모르폴리노-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산의 제법
플라스크를 실시예 1의 단계 5에 기재된 바대로 t-부틸 1-(4-(2-모르폴리노-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트(140 ㎎, 0.270 mmol, 1.00 당량), TFA(1 ㎖) 및 DCM(10 ㎖)으로 충전하여 미정제 생성물(250 ㎎)을 수득하였다. 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 78.2 ㎎(63% 수율)의 1-(4-(2-모르폴리노-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d 4) δ 8.14 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 - 7.42 (m, 2H), 6.83 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.81 - 3.88 (m, 10H), 3.01 - 3.02 (m, 4H), 2.71 (br, 4H). LCMS (ESI, m/z): 468 [M+H]+.
실시예 4: 1-(4-메틸-4-(메틸(2-모르폴리노-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피페리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산
단계 1: 디- t -부틸 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트의 제법
플라스크를 실시예 1의 단계 1에 기재된 바대로 t-부탄올(100 ㎖) 중의 1H-피라졸-3-카복실산(10.0 g, 89.2 mmol, 1.00 당량), DMAP(2.15 g, 17.6 mmol, 0.20 당량), 트리에틸아민(27.0 g, 267 mmol, 3.00 당량), 디-t-부틸 디카보네이트(80.0 g, 366 mmol, 4.00 당량)로 충전하여 25.0 g(미정제)의 1,3-디-t-부틸 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트를 적색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 269 [M+H]+.
단계 2: t -부틸 1H-피라졸-3-카복실레이트의 제법
플라스크를 실시예 1의 단계 2에 기재된 바대로 물(80 ㎖) 및 MeOH(240 ㎖) 중의 1,3-디-t-부틸 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트(25.0 g, 93.2 mmol, 1.00 당량), NaOH(5.60 g, 140 mmol, 1.50 당량)로 충전하여 10.0 g(64% 수율)의 t-부틸 1H-피라졸-3-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 169 [M+H]+.
단계 3: 3-( t -부틸) 1-(4-니트로페닐) 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트의 제법
플라스크를 t-부틸 1H-피라졸-3-카복실레이트(2.42 g, 14.4 mmol, 1.00 당량), DCM(20 ㎖), 4-니트로페닐 클로로포르메이트(2.90 g, 14.4 mmol, 1.00 당량) 및 트리에틸아민(4.36 g, 43.1 mmol, 3.00 당량)으로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜 4.80 g(미정제)의 3-(t-부틸) 1-(4-니트로페닐) 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 334 [M+H]+.
단계 4: 2-모르폴리노-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드의 제법
플라스크를 질소 하에 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(5.00 g, 26.0 mmol, 1.00 당량), 탄산칼륨(10.8 g, 78.1 mmol, 3.00 당량), 모르폴린(6.79 g, 78.0 mmol, 3.00 당량) 및 DMSO(50 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 3의 단계 3에 기재된 바대로 80℃에서 밤새 교반하고, 물(50 ㎖)로 급랭시켜 4.00 g(59% 수율)의 2-모르폴리노-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 260 [M+H]+.
단계 5: t -부틸 4-메틸-4-((2-모르폴리노-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 제법
100 ㎖의 환저 플라스크를 2-모르폴리노-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(2.50 g, 9.64 mmol, 1.00 당량), MeOH(25 ㎖), AcOH(1.70 g, 28.3 mmol, 3.00 당량) 및 t-부틸 4-아미노-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(2.46 g, 11.5 mmol, 1.20 당량)로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로하이드라이드(1.78 g, 28.3 mmol, 3.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 물(30 ㎖)로 급랭시켰다. 생성된 용액을 DCM(3 x 30 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 30 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 3.51 g(80% 수율)의 t-부틸 4-메틸-4-((2-모르폴리노-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피페리딘-1-카복실레이트를 황색 오일로서 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 458 [M+H]+.
단계 6: t -부틸 4-메틸-4-(메틸(2-모르폴리노-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 제법
100 ㎖의 환저 플라스크를 t-부틸 4-메틸-4-((2-모르폴리노-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(3.51 g, 7.67 mmol, 1.00 당량), 파라포름알데하이드(2.30 g, 76.7 mmol, 10.0 당량), 트리에틸아민(2.30 g, 22.7 mmol, 3.00 당량) 및 DCE(30 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(4.80 g, 22.6 mmol, 3.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실시예 2의 단계 3에 기재된 바대로 실온에서 밤새 교반하고, 물(30 ㎖)로 급랭시켜 3.39 g(94% 수율)의 t-부틸 4-메틸-4-(메틸(2-모르폴리노-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피페리딘-1-카복실레이트를 황색 오일로서 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 472 [M+H]+.
단계 7: t -부틸 4-메틸-4-(메틸(2-모르폴리노-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 제법
플라스크를 실시예 1의 단계 5에 기재된 바대로 t-부틸 4-메틸-4-(메틸(2-모르폴리노-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(3.39 g, 7.19 mmol, 1.00 당량), DCM(20 ㎖) 및 TFA(5 ㎖)로 충전하여 3.50 g(미정제)의 t-부틸 4-메틸-4-(메틸(2-모르폴리노-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피페리딘-1-카복실레이트를 백색 고체로서 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 372 [M+H]+.
단계 8: t -부틸 1-(4-메틸-4-(메틸(2-모르폴리노-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피페리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트의 제법
플라스크를 실시예 4의 단계 3에 기재된 바대로 3-t-부틸 1-(4-니트로페닐) 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트(3.50 g, 9.43 mmol, 1.00 당량), DCM(20 ㎖), t-부틸 4-메틸-4-(메틸(2-모르폴리노-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(6.28 g, 18.7 mmol, 2.00 당량) 및 트리에틸아민(2.86 g, 28.3 mmol, 3.00 당량)으로 충전하여 4.58 g(80% 수율)의 t-부틸 1-(4-메틸-4-(메틸(2-모르폴리노-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피페리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 566 [M+H]+.
단계 9: 1-(4-메틸-4-(메틸(2-모르폴리노-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피페리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산의 제법
플라스크를 실시예 1의 단계 5에 기재된 바대로 t-부틸 1-(4-메틸-4-(메틸(2-모르폴리노-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피페리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트(4.58 g, 8.10 mmol, 1.00 당량), DCM(50 ㎖) 및 TFA(10 ㎖)로 충전하였다. 미정제 생성물(3.50 g)을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 694.3 ㎎(17% 수율)의 1-(4-메틸-4-(메틸(2-모르폴리노-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피페리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.08 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.84 d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 - 7.52 (m, 2H), 6.78 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.12 - 4.25 (m, 4H), 3.84 - 3.87 (m, 4H), 3.54 - 3.65 (m, 2H), 2.93 - 3.07 (m, 4H), 2.41 (br, 3H), 2.11 - 2.16 (m, 2H), 2.03 - 2.10 (m, 2H), 1.41 (br, 3H). LCMS (ESI, m/z): 510 [M+H]+.
실시예 5: 1-(4-(2-(1H-테트라졸-5-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산
단계 1: 디- t -부틸 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트의 제법
플라스크를 실시예 1의 단계 1에 기재된 바대로 t-부탄올(100 ㎖) 중의 1H-피라졸-3-카복실산(10.0 g, 89.2 mmol, 1.00 당량), 4-디메틸아미노피리딘(2.15 g, 17.6 mmol, 0.20 당량), 트리에틸아민(27.0 g, 267 mmol, 3.00 당량), 디-t-부틸 디카보네이트(80.0 g, 366 mmol, 4.00 당량)로 충전하여 25.0 g(미정제)의 1,3-디-t-부틸 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트를 적색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 269 [M+H]+.
단계 2: t -부틸 1H-피라졸-3-카복실레이트의 제법
플라스크를 실시예 1의 단계 2에 기재된 바대로 물(80 ㎖) 및 MeOH(240 ㎖) 중의 1,3-디-t-부틸 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트(25.0 g, 93.2 mmol, 1.00 당량), NaOH(5.60 g, 140 mmol, 1.50 당량)로 충전하여 10.0 g(64% 수율)의 t-부틸 1H-피라졸-3-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 169 [M+H]+.
단계 3: t -부틸 4-(2-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트의 제법
플라스크를 DCE(10 ㎖) 중의 2-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(500 ㎎, 1.98 mmol, 1.00 당량), 트리에틸아민(600 ㎎, 5.93 mmol, 3.00 당량), t-부틸 피페라진-1-카복실레이트(443 ㎎, 2.38 mmol, 1.20 당량)로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.26 g, 5.94 mmol, 3.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실시예 2의 단계 3에 기재된 바대로 실온에서 밤새 교반하고, 물(10 ㎖)로 급랭시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여 680 ㎎(81% 수율)의 t-부틸 4-(2-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 423 [M+H]+.
단계 4: t -부틸 4-(2-시아노-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트의 제법
플라스크를 질소 하에 DMF(10 ㎖) 중의 t-부틸 4-(2-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트(680 ㎎, 1.61 mmol, 1.00 당량), 시안화아연(374 ㎎, 3.22 mmol, 2.00 당량), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(170 ㎎, 0.150 mmol, 0.10 당량)으로 충전하였다. 생성된 용액을 120℃에서 밤새 교반하고, 물(10 ㎖)로 급랭시켰다. 생성된 용액을 EtOAc(3 x 30 ㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 30 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여 230 ㎎(39% 수율)의 t-부틸 4-(2-시아노-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 370 [M+H]+.
단계 5: t -부틸 4-(2-(1H-테트라졸-5-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트의 제법
플라스크를 DMF(10 ㎖) 중의 t-부틸 4-(2-시아노-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트(230 ㎎, 0.620 mmol, 1.00 당량), 아지드화나트륨(203 ㎎, 3.12 mmol, 5.00 당량), 염화암모늄(198 ㎎, 3.70 mmol, 6.00 당량)으로 충전하였다. 생성된 용액을 120℃에서 밤새 교반하고, 물(10 ㎖)로 급랭시켰다. 생성된 용액을 EtOAc(3 x 30 ㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 20 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여 140 ㎎(55% 수율)의 t-부틸 4-(2-(1H-테트라졸-5-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 413 [M+H]+.
단계 6: 1-(2-(1H-테트라졸-5-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진의 제법
플라스크를 실시예 2의 단계 4에 기재된 바대로 t-부틸 4-(2-(1H-테트라졸-5-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트(140 ㎎, 0.340 mmol, 1.00 당량), 1,4-디옥산(10 ㎖), 농축 염산(3 ㎖)으로 충전하여 130 ㎎(미정제)의 1-(2-(1H-테트라졸-5-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 313 [M+H]+.
단계 7: t -부틸 1-(4-(2-(1H-테트라졸-5-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트의 제법
플라스크를 질소 하에 DCM(10 ㎖) 중의 트리포스겐(38.0 ㎎, 0.130 mmol, 0.40 당량), t-부틸 1H-피라졸-3-카복실레이트(70.0 ㎎, 0.420 mmol, 1.30 당량)로 충전하였다. DIPEA(122 ㎎, 0.960 mmol, 3.00 당량)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 1-(2-(1H-테트라졸-5-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진(100 ㎎, 0.320 mmol, 1.00 당량)을 실시예 1의 단계 3에 기재된 바대로 첨가하여 90.0 ㎎(55% 수율)의 t-부틸 1-(4-(2-(1H-테트라졸-5-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 507 [M+H]+.
단계 8: 1-(4-(2-(1H-테트라졸-5-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산의 제법
플라스크를 실시예 1의 단계 5에 기재된 바대로 DCM(10 ㎖) 중의 t-부틸 1-(4-(2-(1H-테트라졸-5-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트(90.0 ㎎, 0.180 mmol, 1.00 당량) 및 TFA(3 ㎖)로 충전하여 미정제 생성물(100 ㎎)을 수득하고, 이것을 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 정제는 22.3 ㎎(28% 수율)의 1-(4-(2-(1H-테트라졸-5-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산을 백색 고체로서 생성시켰다. 1H NMR (300MHz, 메탄올-d 4) δ 8.30 (s, 1H), 8.14 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.76 - 7.87 (m, 2H), 6.78 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.18 (br, 4H), 3.24 (br, 4H). LCMS (ESI, m/z): 451 [M+H]+.
실시예 6: 1-(4-(2-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산
단계 1: 2-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드의 제법
플라스크를 실시예 3의 단계 3에 기재된 바대로 질소 하에 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(400 ㎎, 2.08 mmol, 1.00 당량), DMSO(10 ㎖), 탄산칼륨(861 ㎎, 6.24 mmol, 3.00 당량) 및 1-사이클로프로필피페라진(524 ㎎, 4.16 mmol, 2.00 당량)으로 충전하여 미정제 생성물을 수득하였다. 잔류물을 크로마토그래피하여 460 ㎎(74% 수율)의 2-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 299 [M+H]+.
단계 2: 디- t -부틸 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트의 제법
플라스크를 실시예 1의 단계 1에 기재된 바대로 1H-피라졸-3-카복실산(10.0 g, 89.3 mmol, 1.00 당량), DMAP(2.18 g, 17.9 mmol, 0.20 당량), 트리에틸아민(27.1 g, 268 mmol, 3.00 당량), 디-t-부틸 디카보네이트(77.8 g, 357 mmol, 4.00 당량) 및 t-부탄올(100 ㎖)로 충전하여 25.0 g(미정제)의 1,3-디-t-부틸 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트를 적색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 269 [M+H]+.
단계 3: t -부틸 1H-피라졸-3-카복실레이트의 제법
플라스크를 실시예 1의 단계 2에 기재된 바대로 1,3-디-t-부틸 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트(25.0 g, 93.3 mmol, 1.00 당량), NaOH(5.60 g, 140 mmol, 1.50 당량), 물(80 ㎖) 및 MeOH(240 ㎖)로 충전하고, 미정제 생성물을 수득하였다. 잔류물을 크로마토그래피하여 10.0 g(64% 수율)의 t-부틸 1H-피라졸-3-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 169 [M+H]+
단계 4: t -부틸 1-(4-벤질피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트의 제법
플라스크를 트리포스겐(1.24 g, 4.18 mmol, 0.70 당량) 및 DCM(20 ㎖)으로 충전하였다. t-부틸 1H-피라졸-3-카복실레이트(1.00 g, 5.95 mmol, 1.00 당량)를 0℃에서 첨가하였다. DIPEA(3.07 g, 23.8 mmol, 4.00 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 1-벤질피페라진(1.26 g, 7.15 mmol, 1.20 당량)을 실시예 1의 단계 3에 기재된 바대로 0℃에서 첨가하여 미정제 생성물을 수득하였다. 잔류물을 크로마토그래피하여 1.35 g(61% 수율)의 t-부틸 1-(4-벤질피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 371 [M+H]+.
단계 5: t -부틸 1-(피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트의 제법
플라스크를 t-부틸 1-(4-벤질피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트(1.00 g, 2.70 mmol, 1.00 당량), MeOH(10 ㎖), EtOAc(10 ㎖) 및 탄소 상 팔라듐(0.400 g)으로 충전하였다. 수소를 도입하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 촉매를 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 0.690 g(미정제)의 t-부틸 1-(피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 281 [M+H]+.
단계 6: t -부틸 1-(4-(2-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트의 제법
플라스크를 2-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(92.2 ㎎, 0.309 mmol, 1.00 당량), t-부틸 1-[(피페라진-1-일)카보닐]-1H-피라졸-3-카복실레이트(130 ㎎, 0.464 mmol, 1.50 당량), DCE(10 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(262 ㎎, 1.24 mmol, 4.00 당량)를 실시예 2의 단계 3에 기재된 바대로 첨가하여 미정제 생성물을 수득하였다. 잔류물을 크로마토그래피하여 140 ㎎(81% 수율)의 t-부틸 1-(4-(2-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 563 [M+H]+.
단계 7: 1-(4-(2-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산의 제법
플라스크를 실시예 1의 단계 5에 기재된 바대로 t-부틸 1-(4-(2-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트(140 ㎎, 0.250 mmol, 1.00 당량), DCM(12 ㎖) 및 TFA(2 ㎖)로 충전하였다. 미정제 생성물(127 ㎎)을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 53.2 ㎎(42% 수율)의 1-(4-(2-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d 4) δ 8.14 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.44 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 3.99 (br, 4H), 3.87 (s, 2H), 3.15 (br, 8H), 2.69 - 2.70 (m, 4H), 2.28 - 2.34 (m, 1H), 0.65 - 0.84 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 507 [M+H]+.
실시예 7: 1-(4-(3-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산
단계 1: 3-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드의 제법
플라스크를 N2 분위기 하에 3-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(380 ㎎, 1.50 mmol, 1.00 당량), 피롤리딘(160 ㎎, 2.25 mmol, 1.50 당량), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(77.6 ㎎, 0.0750 mmol, 0.05 당량), 디사이클로헥실포스피노-2',6'-디-i-프로폭시-1,1'-바이페닐(52.5 ㎎, 0.110 mmol, 0.07 당량), 탄산세슘(978 ㎎, 3.00 mmol, 3.00 당량) 및 톨루엔(10 ㎖)으로 충전하였다. 생성된 용액을 80℃에서 밤새 교반하고, 물(20 ㎖)로 급랭시켰다. 혼합물을 DCM(3 x 30 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 물(3 x 10 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여 84.0 ㎎(23% 수율)의 3-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 244 [M+H]+.
단계 2: 디- t -부틸 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트의 제법
플라스크를 실시예 1의 단계 1에 기재된 바대로 1H-피라졸-3-카복실산(20.0 g, 179 mmol, 1.00 당량), 디-t-부틸 디카보네이트(158 g, 714 mmol, 4.00 당량), DMAP(4.35 g, 35.7 mmol, 0.20 당량), 트리에틸아민(54.1 g, 536 mmol, 3.00 당량) 및 t-부탄올(200 ㎖)로 충전하여 20.0 g(미정제)의 1,3-디-t-부틸-1H-피라졸-1,3-디카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 169 [M+H-Boc]+.
단계 3: t -부틸 1H-피라졸-3-카복실레이트의 제법
플라스크를 실시예 1의 단계 2에 기재된 바대로 1,3-디-t-부틸-1H-피라졸-1,3-디카복실레이트(20.0 g, 74.6 mmol, 1.00 당량), MeOH(80 ㎖), NaOH(10.0 g, 250 mmol, 3.35 당량) 및 물(40 ㎖)로 충전하여 6.70 g(미정제)의 t-부틸-1H-피라졸-3-카복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 169 [M+H]+.
단계 4: t -부틸 1-(4-벤질피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트의 제법
플라스크를 t-부틸 1H-피라졸-3-카복실레이트(1.68 g, 10.0 mmol, 1.00 당량), 트리포스겐(1.49 g, 5.00 mmol, 0.50 당량) 및 DCM(20 ㎖)으로 충전하였다. DIPEA(3.87 g, 30.0 mmol, 3.00 당량)를 이어서 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 1-벤질피페라진(1.76 g, 10.0 mmol, 1.00 당량)을 실시예 1의 단계 3에 기재된 바대로 첨가하여 미정제 생성물을 수득하였다. 잔류물을 크로마토그래피하여 2.20 g(59% 수율)의 t-부틸 1-[(4-벤질피페라진-1-일)카보닐]-1H-피라졸-3-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 371 [M+H]+.
단계 5: t -부틸 1-(피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트의 제법
플라스크를 실시예 6의 단계 2에 기재된 바대로 수소 하에 t-부틸 1-[(4-벤질피페라진-1-일)카보닐]-1H-피라졸-3-카복실레이트(2.20 g, 5.94 mmol, 1.00 당량), 탄소 상 팔라듐(200 ㎎) 및 THF(20 ㎖)로 충전하여 1.37 g(미정제)의 t-부틸 1-[(피페라진-1-일)카보닐]-1H-피라졸-3-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 281 [M+H]+.
단계 6: t -부틸 1-(4-(3-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트의 제법
플라스크를 3-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(84.0 ㎎, 0.350 mmol, 1.00 당량), t-부틸 1-[(피페라진-1-일)카보닐]-1H-피라졸-3-카복실레이트(106 ㎎, 0.380 mmol, 1.10 당량) 및 DCE(10 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 2의 단계 3에 기재된 바대로 실온에서 1시간 동안 교반하고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(148 ㎎, 0.700 mmol, 2.00 당량)를 첨가하여 미정제 생성물을 수득하였다. 잔류물을 크로마토그래피하여 83.0 ㎎(47% 수율)의 t-부틸 1-(4-(3-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트를 백색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 508 [M+H]+.
단계 7: 1-(4-(3-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산의 제법
플라스크를 실시예 1의 단계 5에 기재된 바대로 t-부틸 1-(4-(3-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트(83.0 ㎎, 0.160 mmol, 1.00 당량), TFA(1 ㎖) 및 DCM(4 ㎖)으로 충전하였다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 32.0 ㎎(43% 수율)의 1-(4-(3-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.08 - 8.15 (m, 1H), 7.45 - 7.56 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.73 - 6.94 (m, 2H), 3.71 - 3.94 (m, 6H), 3.26 - 3.34 (m, 4H), 2.71 - 2.87 (m, 4H), 1.74 - 2.01 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 452 [M+H]+.
실시예 8: 1-(4-(3-(티아졸-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산
단계 1: 디- t -부틸 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트의 제법
플라스크를 실시예 1의 단계 1에 기재된 바대로 1H-피라졸-3-카복실산(20.0 g, 179 mmol, 1.00 당량), 디-t-부틸 디카보네이트(158 g, 714 mmol, 4.00 당량), DMAP(4.35 g, 35.7 mmol, 0.20 당량), 트리에틸아민(54.1 g, 536 mmol, 3.00 당량) 및 t-부탄올(200 ㎖)로 충전하여 20.0 g(미정제)의 1,3-디-t-부틸-1H-피라졸-1,3-디카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 169 [M+H-Boc]+.
단계 2: t -부틸 1H-피라졸-3-카복실레이트의 제법
플라스크를 실시예 1의 단계 2에 기재된 바대로 1,3-디-t-부틸-1H-피라졸-1,3-디카복실레이트(20.0 g, 74.6 mmol, 1.00 당량), MeOH(80 ㎖), NaOH(10.0 g, 250 mmol, 3.35 당량) 및 물(40 ㎖)로 충전하여 6.70 g(미정제)의 t-부틸-1H-피라졸-3-카복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 169 [M+H]+.
단계 3: t -부틸 4-(3-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트의 제법
플라스크를 3-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(1.80 g, 7.11 mmol, 1.10 당량), t-부틸 피페라진-1-카복실레이트(1.20 g, 6.44 mmol, 1.00 당량) 및 DCE(50 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(2.74g, 12.9 mmol, 2.00 당량)를 실시예 2의 단계 3에 기재된 바대로 첨가하여 미정제 생성물을 수득하였다. 잔류물을 크로마토그래피하여 1.52 g(56% 수율)의 t-부틸 4-(3-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 423 [M+H]+.
단계 4: t -부틸 4-(3-(티아졸-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트의 제법
플라스크를 질소 하에 t-부틸 4-(3-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트(423 ㎎, 1.00 mmol, 1.00 당량), 2-(트리부틸스타닐)-1,3-티아졸(374 ㎎, 1.00 mmol, 1.20 당량), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(115 ㎎, 0.100 mmol, 0.10 당량) 및 톨루엔(10 ㎖)으로 충전하였다. 생성된 용액을 80℃에서 밤새 교반하고, 물(10 ㎖)로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 30 ㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(3 x 10 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여 188 ㎎(44% 수율)의 t-부틸 4-(3-(티아졸-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 428 [M+H]+.
단계 5: 2-(5-(피페라진-1-일메틸)-2-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸의 제법
플라스크를 실시예 2의 단계 4에 기재된 바대로 t-부틸 4-(3-(티아졸-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트(188 ㎎, 0.440 mmol, 1.00 당량), HCl(1 ㎖) 및 1,4-디옥산(4 ㎖)으로 충전하여 144 ㎎(미정제)의 2-(5-(피페라진-1-일메틸)-2-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 328 [M+H]+.
단계 6: t -부틸 1-(4-(3-(티아졸-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트의 제법
플라스크를 t-부틸-1H-피라졸-3-카복실레이트(74.0 ㎎, 0.440 mmol, 1.00 당량), 트리포스겐(65.0 ㎎, 0.220 mmol, 0.50 당량) 및 DCM(10 ㎖)으로 충전하였다. 이어서, DIPEA(170 ㎎, 1.32 mmol, 3.00 당량)를 0℃에서 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 2-(5-(피페라진-1-일메틸)-2-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸(144 ㎎, 0.440 mmol, 1.00 당량)을 실시예 1의 단계 3에 기재된 바대로 첨가하여 미정제 생성물을 수득하였다. 잔류물을 크로마토그래피하여 119 ㎎(52% 수율)의 t-부틸 1-(4-(3-(티아졸-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 522 [M+H]+.
단계 7: 1-(4-(3-(티아졸-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산의 제법
플라스크를 실시예 1의 단계 5에 기재된 바대로 t-부틸 1-(4-(3-(티아졸-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트(119 ㎎, 0.231 mmol, 1.00 당량), TFA(1 ㎖) 및 DCM(4 ㎖)으로 충전하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 31.2 ㎎(29% 수율)의 1-(4-(3-(티아졸-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.13 (s, 1H), 7.70 - 7.90 (m, 5H), 6.80 - 6.85 (m, 1H), 3.70 - 3.90 (m, 6H), 2.60 - 2.70 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 466 [M+H]+.
실시예 9: 1-(4-(3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산
단계 1: t -부틸 4-(3-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트의 제법
플라스크를 t-부틸 피페라진-1-카복실레이트(0.800 g, 4.30 mmol, 1.00 당량), 3-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(1.20 g, 4.74 mmol, 1.10 당량) 및 DCE(20 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.83 g, 8.63 mmol, 2.00 당량)를 실시예 2의 단계 3에 기재된 바대로 첨가하였다. 잔류물을 크로마토그래피하여 1.56 g(86% 수율)의 t-부틸 4-(3-(메톡시카보닐)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 423 [M+H]+.
단계 2: t -부틸 4-(3-(메톡시카보닐)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트의 제법
압력 탱크 반응기를 t-부틸 4-(3-(메톡시카보닐)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트(600 ㎎, 1.42 mmol, 1.00 당량), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(203 ㎎, 0.280 mmol, 0.20 당량), 트리에틸아민(421 ㎎, 4.16 mmol, 3.00 당량) 및 MeOH(10 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 일산화탄소 분위기(10 atm) 하에 100℃에서 3일 동안 교반하고, 물(20 ㎖)로 급랭시켰다. 혼합물을 DCM(3 x 30 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 물(3 x 10 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여 560 ㎎(98% 수율)의 t-부틸 4-(3-(메톡시카보닐)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 403 [M+H]+.
단계 3: t -부틸 4-(3-(하이드라진카보닐)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트의 제법
50 ㎖의 환저 플라스크를 t-부틸 4-(3-(메톡시카보닐)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트(560 ㎎, 1.39 mmol, 1.00 당량), 하이드라진 수화물(209 ㎎, 4.17 mmol, 3.00 당량) 및 EtOH(10 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 100℃에서 3시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜 560 ㎎(미정제)의 t-부틸 4-(3-(하이드라진카보닐)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 403 [M+H]+.
단계 4: t -부틸 4-(3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트의 제법
플라스크를 t-부틸 4-(3-(하이드라진카보닐)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트(560 ㎎, 1.34 mmol, 1.00 당량) 및 트리에톡시메탄(10 ㎖)으로 충전하였다. 생성된 용액을 140℃에서 5시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여 540 ㎎(94% 수율)의 t-부틸 4-(3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 413 [M+H]+.
단계 5: 2-(5-(피페라진-1-일메틸)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-옥사디아졸의 제법
플라스크를 실시예 2의 단계 4에 기재된 바대로 t-부틸 4-(3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트(540 ㎎, 1.26 mmol, 1.00 당량), HCl(3 ㎖) 및 1,4-디옥산(10 ㎖)으로 충전하여 409 ㎎(미정제)의 2-(5-(피페라진-1-일메틸)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-옥사디아졸을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 313 [M+H]+.
단계 6: t -부틸 1-(4-(3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트의 제법
플라스크를 2-(5-(피페라진-1-일메틸)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-옥사디아졸(264 ㎎, 1.57 mmol, 1.20 당량), 트리포스겐(235 ㎎, 0.790 mmol, 0.60 당량) 및 DCM(10 ㎖)으로 충전하였다. 이어서, DIPEA(676 ㎎, 5.23 mmol, 4.00 당량)를 0℃에서 적가하고, 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, t-부틸 1H-피라졸-3-카복실레이트(409 ㎎, 1.31 mmol, 1.00 당량)를 실시예 1의 단계 3에 기재된 바대로 첨가하였다. 잔류물을 크로마토그래피하여 302 ㎎(46% 수율)의 t-부틸 1-(4-(3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 507 [M+H]+.
단계 7: 1-(4-(3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산의 제법
플라스크를 실시예 1의 단계 5에 기재된 바대로 t-부틸 1-(4-(3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트(302 ㎎, 0.600 mmol, 1.00 당량), TFA(1 ㎖) 및 DCM(4 ㎖)으로 충전하였다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 60.3 ㎎(22% 수율)의 1-(4-(3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 9.14 (s, 1H), 8.08 - 8.15 (m,1H), 8.06 (s, 1H), 7.88 - 7.99 (m, 1H), 7.76 - 7.88(m, 1H), 6.74 - 6.87 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.69 - 3.78 (m, 2H), 2.54 - 2.67 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 451 [M+H]+.
실시예 10: 1-(4-메틸-4-(메틸(2-(티아졸-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피페리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산
단계 1: 디- t -부틸 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트의 제법
플라스크를 실시예 1의 단계 1에 기재된 바대로 t-부탄올(100 ㎖) 중의 1H-피라졸-3-카복실산(10.0 g, 89.2 mmol, 1.00 당량), DMAP(2.15 g, 17.6 mmol, 0.20 당량), 트리에틸아민(27.0 g, 267 mmol, 3.00 당량), 디-t-부틸 디카보네이트(80.0 g, 366 mmol, 4.00 당량)로 충전하여 25.0 g(미정제)의 1,3-디-t-부틸 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트를 적색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 269 [M+H]+.
단계 2: t -부틸 1H-피라졸-3-카복실레이트의 제법
플라스크를 실시예 1의 단계 2에 기재된 바대로 물(80 ㎖) 및 MeOH(240 ㎖) 중의 1,3-디-t-부틸 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트(25.0 g, 93.2 mmol, 1.00 당량), NaOH(5.60 g, 140 mmol, 1.50 당량)로 충전하여 10.0 g(64% 수율)의 t-부틸 1H-피라졸-3-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 169 [M+H]+.
단계 3: 3-( t -부틸) 1-(4-니트로페닐) 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트의 제법
플라스크를 실시예 4의 단계 3에 기재된 바대로 4-니트로페닐 클로로포르메이트(448 ㎎, 2.22 mmol, 1.05 당량), t-부틸 1H-피라졸-3-카복실레이트(356 ㎎, 2.12 mmol, 1.00 당량), DCM(5 ㎖) 및 트리에틸아민(642 ㎎, 6.34 mmol, 3.00 당량)으로 충전하여 500 ㎎(미정제)의 3-t-부틸 1-(4-니트로페닐) 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 334 [M+H]+.
단계 4: t -부틸 4-((2-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트의 제법
플라스크를 2-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(970 ㎎, 3.83 mmol, 1.00 당량), t-부틸 4-아미노-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(1.07 g, 4.99 mmol, 1.30 당량), MeOH(10 ㎖) 및 AcOH(696 ㎎, 11.6 mmol, 3.00 당량)로 충전하였다. 생성된 용액을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 나트륨 보로하이드라이드(441 ㎎, 11.6 mmol, 3.00 당량)를 첨가하였다. 잔류물을 크로마토그래피하여 1.41 g(81% 수율)의 t-부틸 4-((2-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 451 [M+H]+.
단계 5: t -부틸 4-((2-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤질)(메틸)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트의 제법
플라스크를 t-부틸 4-((2-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(1.41 g, 3.12 mmol, 1.00 당량), 파라포름알데하이드(939 ㎎, 31.2 mmol, 10.0 당량), 트리에틸아민(948 ㎎, 9.36 mmol, 3.00 당량) 및 DCE(20 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.99 g, 9.36 mmol, 3.00 당량)를 실시예 2의 단계 3에 기재된 바대로 첨가하였다. 잔류물을 크로마토그래피하여 1.10 g(76% 수율)의 t-부틸 4-((2-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤질)(메틸)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 465 [M+H]+.
단계 6: t -부틸 4-메틸-4-(메틸(2-(티아졸-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 제법
플라스크를 t-부틸 4-((2-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤질)(메틸)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(417 ㎎, 0.899 mmol, 1.00 당량), 2-(트리부틸스타닐)-1,3-티아졸(506 ㎎, 1.35 mmol, 1.50 당량), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(104 ㎎, 0.0899 mmol, 0.10 당량) 및 톨루엔(10 ㎖)으로 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 8의 단계 4에 기재된 바대로 110℃에서 밤새 교반하고, 물(10 ㎖)로 급랭시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여 400 ㎎(95% 수율)의 t-부틸 4-메틸-4-(메틸(2-(티아졸-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피페리딘-1-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 470 [M+H]+.
단계 7: N ,4-디메틸-N-(2-(티아졸-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-아민의 제법
플라스크를 실시예 2의 단계 4에 기재된 바대로 t-부틸 4-메틸-4-(메틸(2-(티아졸-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(495 ㎎, 1.05 mmol, 1.00 당량), 1,4-디옥산(5 ㎖), 농축 HCl(1 ㎖)로 충전하여 500 ㎎(미정제)의 N,4-디메틸-N-(2-(티아졸-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-아민을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 370 [M+H]+.
단계 8: t -부틸 1-(4-메틸-4-(메틸(2-(티아졸-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피페리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트의 제법
플라스크를 3-t-부틸 1-(4-니트로페닐) 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트(708 ㎎, 2.12 mmol, 2.00 당량), N,4-디메틸-N-(2-(티아졸-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-아민(391 ㎎, 1.06 mmol, 1.00 당량), DCM(10 ㎖) 및 트리에틸아민(321 ㎎, 3.17 mmol, 3.00 당량)으로 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 4의 단계 3에 기재된 바대로 실온에서 3시간 동안 교반하고, 물(10 ㎖)로 급랭시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여 560 ㎎(94% 수율)의 t-부틸 1-(4-메틸-4-(메틸(2-(티아졸-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피페리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 564 [M+H]+.
단계 9: 1-(4-메틸-4-(메틸(2-(티아졸-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피페리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산의 제법
플라스크를 실시예 1의 단계 5에 기재된 바대로 t-부틸 1-(4-메틸-4-(메틸(2-(티아졸-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피페리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트(560 ㎎, 0.990 mmol, 1.00 당량), DCM(10 ㎖) 및 TFA(2 ㎖)로 충전하였다. 미정제 생성물(400 ㎎)을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 132.0 ㎎(26% 수율)의 1-(4-메틸-4-(메틸(2-(티아졸-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피페리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d 4) δ 8.00 - 8.10 (m, 4H), 7.84 - 7.88 (m, 2H), 6.80 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.20 - 4.30 (m, 4H), 3.62 (br, 2H), 2.38 (br, 3H), 2.14 (br, 2H), 1.91 (br, 2H), 1.36 (br, 3H). LCMS (ESI, m/z): 508 [M+H]+.
실시예 11: 1-(4-(4-클로로-2-(피롤리딘-1-일)페녹시)피페리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산
단계 1: 디- t -부틸 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트의 제법
플라스크를 실시예 1의 단계 1에 기재된 바대로 1H-피라졸-3-카복실산(20.0 g, 179 mmol, 1.00 당량), 디-t-부틸 디카보네이트(158 g, 714 mmol, 4.00 당량), DMAP(4.35 g, 35.7 mmol, 0.20 당량), 트리에틸아민(54.1 g, 536 mmol, 3.00 당량) 및 t-부탄올(200 ㎖)로 충전하여 20.0 g(미정제)의 1,3-디-t-부틸-1H-피라졸-1,3-디카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 169 [M+H-Boc]+.
단계 2: t -부틸 1H-피라졸-3-카복실레이트의 제법
플라스크를 1,3-디-t-부틸-1H-피라졸-1,3-디카복실레이트(20.0 g, 74.6 mmol, 1.00 당량), MeOH(80 ㎖), NaOH(10.0 g, 250 mmol, 3.35 당량) 및 물(40 ㎖)에 의해 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 1의 단계 2에 기재된 바대로 실온에서 밤새 교반하고, 물(40 ㎖)로 급랭시켜 6.70 g(미정제)의 t-부틸-1H-피라졸-3-카복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 169 [M+H]+.
단계 3: t -부틸 4-((메틸설포닐)옥시)피페리딘-1-카복실레이트의 제법
플라스크를 t-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(1.00 g, 4.97 mmol, 1.00 당량), DCM(20 ㎖), 메탄설포닐 클로라이드(629 ㎎, 5.47 mmol, 1.10 당량)로 충전하였다. 트리에틸아민(1.51 g, 14.9 mmol, 3.00 당량)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 감압 하에 농축시켜 1.29 g(미정제)의 t-부틸 4-(메탄설포닐옥시)피페리딘-1-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 280 [M+H]+.
단계 4: t -부틸 4-(2-브로모-4-클로로페녹시)피페리딘-1-카복실레이트의 제법
플라스크를 2-브로모-4-클로로페놀(367 ㎎, 1.77 mmol, 1.10 당량), DMSO(15 ㎖), t-부틸 4-(메탄설포닐옥시)피페리딘-1-카복실레이트(450 ㎎, 1.61 mmol, 1.00 당량) 및 탄산칼륨(667 ㎎, 4.83 mmol, 3.00 당량)으로 충전하였다. 생성된 용액을 80℃에서 밤새 교반하고, 물(30 ㎖)로 급랭시켰다. 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 물(3 x 20 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여 400 ㎎(64% 수율)의 t-부틸 4-(2-브로모-4-클로로페녹시)피페리딘-1-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 390 [M+H]+.
단계 5: t -부틸 4-(4-클로로-2-(피롤리딘-1-일)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트의 제법
플라스크를 실시예 7의 단계 1에 기재된 바대로 t-부틸 4-(2-브로모-4-클로로페녹시)피페리딘-1-카복실레이트(400 ㎎, 1.02 mmol, 1.00 당량), 톨루엔(15 ㎖), 피롤리딘(109 ㎎, 1.53 mmol, 1.50 당량), 탄산세슘(665 ㎎, 2.04 mmol, 2.00 당량), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐-클로로포름(52.8 ㎎, 0.0510 mmol, 0.05 당량) 및 디사이클로헥실포스피노-2',6'-디-i-프로폭시-1,1'-바이페닐(35.7 ㎎, 0.0714 mmol, 0.07 당량)로 충전하였다. 잔류물을 크로마토그래피하여 220 ㎎(56% 수율)의 t-부틸 4-(4-클로로-2-(피롤리딘-1-일)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 381 [M+H]+.
단계 6: 4-(4-클로로-2-(피롤리딘-1-일)페녹시)피페리딘의 제법
플라스크를 실시예 2의 단계 4에 기재된 바대로 t-부틸 4-(4-클로로-2-(피롤리딘-1-일)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트(220 ㎎, 0.582 mmol, 1.00 당량), 1,4-디옥산(10 ㎖) 및 HCl(2 ㎖)로 충전하여 150 ㎎(미정제)의 4-(4-클로로-2-(피롤리딘-1-일)페녹시)피페리딘을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 281 [M+H]+.
단계 7: 4-(4-클로로-2-(피롤리딘-1-일)페녹시)피페리딘-1-카보닐 클로라이드의 제법
플라스크를 4-(4-클로로-2-(피롤리딘-1-일)페녹시)피페리딘(150 ㎎, 0.532 mmol, 1.00 당량), DCM(10 ㎖) 및 트리포스겐(79.3 ㎎, 0.266 mmol, 0.50 당량)으로 충전하였다. DMAP(207 ㎎, 1.60 mmol, 3.00 당량)를 실시예 1의 단계 3에 기재된 바대로 0℃에서 적가하여 183 ㎎(미정제)의 4-(4-클로로-2-(피롤리딘-1-일)페녹시)피페리딘-1-카보닐 클로라이드를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 8: t -부틸 1-(4-(4-클로로-2-(피롤리딘-1-일)페녹시)피페리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트의 제법
플라스크를 4-(4-클로로-2-(피롤리딘-1-일)페녹시)피페리딘-1-카보닐 클로라이드(183 ㎎, 0.530 mmol, 1.00 당량), THF(10 ㎖), t-부틸 1H-피라졸-3-카복실레이트(89.7 ㎎, 0.530 mmol, 1.00 당량), DIPEA(138 ㎎, 1.07 mmol, 2.00 당량) 및 DMAP(13.1 ㎎, 0.107 mmol, 0.20 당량)로 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 1의 단계 4에 기재된 바대로 60℃에서 밤새 교반하고, 물(20 ㎖)에 의해 급랭시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여 135 ㎎(53% 수율)의 t-부틸 1-(4-(4-클로로-2-(피롤리딘-1-일)페녹시)피페리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 475 [M+H]+.
단계 9: 1-(4-(4-클로로-2-(피롤리딘-1-일)페녹시)피페리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산의 제법
플라스크를 실시예 1의 단계 5에 기재된 바대로 t-부틸 1-(4-(4-클로로-2-(피롤리딘-1-일)페녹시)피페리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트(135 ㎎, 0.282 mmol, 1.00 당량), DCM(5 ㎖) 및 TFA(1 ㎖)로 충전하였다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 12.6 ㎎(11% 수율)의 1-(4-(4-클로로-2-(피롤리딘-1-일)페녹시)피페리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR: (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.12 (s, 1H), 6.87 - 6.95 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.66 - 6.75 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 3.92 - 4.11 (m, 2H), 3.60 - 3.80 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.00 - 2.20 (m, 2H), 1.80 - 2.00 (m, 6H). LCMS (ESI, m/z): 419 [M+H]+.
실시예 12: 1-(4-(2-(4-메톡시피페리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산
단계 1: 디- t -부틸 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트의 제법
플라스크를 실시예 1의 단계 1에 기재된 바대로 1H-피라졸-3-카복실산(10.0 g, 89.3 mmol, 1.00 당량), DMAP(2.18 g, 17.9 mmol, 0.20 당량), 트리에틸아민(27.1 g, 268 mmol, 3.00 당량), 디-t-부틸 디카보네이트(77.8 g, 357 mmol, 4.00 당량), t-부탄올(100 ㎖)로 충전하여 25.0 g(미정제)의 1,3-디-t-부틸 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트를 적색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 269 [M+H]+.
단계 2: t -부틸 1H-피라졸-3-카복실레이트의 제법
플라스크를 실시예 1의 단계 2에 기재된 바대로 1,3-디-t-부틸 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트(25.0 g, 93.3 mmol, 1.00 당량), NaOH(5.60 g, 140 mmol, 1.50 당량), 물(80 ㎖) 및 MeOH(240 ㎖)로 충전하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 10.0 g(64% 수율)의 t-부틸 1H-피라졸-3-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 169 [M+H]+.
단계 3: t -부틸 4-(2-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트의 제법
플라스크를 2-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(2.00 g, 7.90 mmol, 1.00 당량), t-부틸 피페라진-1-카복실레이트(2.94 g, 15.8 mmol, 2.00 당량) 및 DCM(30 ㎖)으로 충전하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(6.70 g, 31.6 mmol, 4.00 당량)를 실시예 2의 단계 3에 기재된 바대로 첨가하였다. 잔류물을 크로마토그래피하여 3.25 g(97% 수율)의 t-부틸 4-(2-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 423 [M+H]+.
단계 4: t -부틸 4-(2-(4-메톡시피페리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트의 제법
플라스크를 질소 하에 t-부틸 4-(2-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트(0.500 g, 1.18 mmol, 1.00 당량), 4-메톡시피페리딘(0.271 g, 2.36 mmol, 2.00 당량), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.162 g, 0.177 mmol, 0.15 당량), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(0.331 g, 0.531 mmol, 0.45 당량), 탄산세슘(1.73 g, 5.31 mmol, 4.50 당량) 및 톨루엔(15 ㎖)으로 충전하였다. 생성된 용액을 100℃에서 밤새 교반하고, 이어서 물(30 ㎖)로 급랭시켰다. 생성된 용액을 DCM(3 x 50 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(1x 50 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 0.200 g(37% 수율)의 t-부틸 4-(2-(4-메톡시피페리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 458 [M+H]+.
단계 5: 1-(2-(4-메톡시피페리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진의 제법
플라스크를 실시예 2의 단계 4에 기재된 바대로 t-부틸 4-(2-(4-메톡시피페리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트(200 ㎎, 0.438 mmol, 1.00 당량), 1,4-디옥산(5 ㎖) 및 농축 HCl(1 ㎖)로 충전하여 210 ㎎(미정제)의 1-(2-(4-메톡시피페리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 358 [M+H]+.
단계 6: t -부틸 1-(4-(2-(4-메톡시피페리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트의 제법
플라스크를 트리포스겐(90.9 ㎎, 0.306 mmol, 0.70 당량) 및 DCM(10 ㎖)으로 충전하였다. t-부틸 1H-피라졸-3-카복실레이트(147 ㎎, 0.874 mmol, 2.00 당량)를 0℃에서 첨가하였다. DIPEA(283 ㎎, 2.19 mmol, 5.00 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 1-(2-(4-메톡시피페리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진(156 ㎎, 0.437 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실시예 1의 단계 3에 기재된 바대로 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 물(15 ㎖)로 급랭시켜 220 ㎎(92% 수율)의 t-부틸 1-(4-(2-(4-메톡시피페리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 552 [M+H]+.
단계 7: 1-(4-(2-(4-메톡시피페리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산의 제법
플라스크를 실시예 1의 단계 5에 기재된 바대로 t-부틸 1-(4-(2-(4-메톡시피페리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트(220 ㎎, 0.400 mmol, 1.00 당량), DCM(5 ㎖) 및 TFA(2 ㎖)로 충전하였다. 미정제 생성물(195 ㎎)을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 68.4 ㎎(35% 수율)의 1-(4-(2-(4-메톡시피페리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d 4) δ 8.14 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 - 7.38 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 3.70 - 3.99 (m, 6H), 3.39 - 3.48 (m, 4H), 3.12 - 3.15 (m, 2H), 2.66 - 2.82 (m, 6H), 2.05 - 2.08 (m, 2H), 1.69 - 1.77 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 496 [M+H]+.
실시예 13: 1-(4-(3-클로로-2-(피롤리딘-1-일)페녹시)피페리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산
단계 1: 디- t -부틸 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트의 제법
플라스크를 실시예 1의 단계 1에 기재된 바대로 1H-피라졸-3-카복실산(20.0 g, 179 mmol, 1.00 당량), 디-t-부틸 디카보네이트(158 g, 714 mmol, 4.00 당량), DMAP(4.35 g, 35.7 mmol, 0.20 당량), 트리에틸아민(54.1 g, 536 mmol, 3.00 당량) 및 t-부탄올(200 ㎖)로 충전하여 20.0 g(미정제)의 1,3-디-t-부틸-1H-피라졸-1,3-디카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 169 [M+H-Boc]+.
단계 2: t -부틸 1H-피라졸-3-카복실레이트의 제법
플라스크를 1,3-디-t-부틸-1H-피라졸-1,3-디카복실레이트(20.0 g, 74.6 mmol, 1.00 당량), MeOH(80 ㎖), NaOH(10.0 g, 250 mmol, 3.35 당량) 및 물(40 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 1의 단계 2에 기재된 바대로 실온에서 밤새 교반하고, 물(40 ㎖)에 의해 급랭시켜 6.70 g(미정제)의 t-부틸-1H-피라졸-3-카복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 169 [M+H]+.
단계 3: t -부틸 4-((메틸설포닐)옥시)피페리딘-1-카복실레이트의 제법
플라스크를 t-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(2.00 g, 9.94 mmol, 1.00 당량), 트리에틸아민(3.01 g, 29.8 mmol, 3.00 당량) 및 DCM(30 ㎖)으로 충전하였다. 이어서, 메탄설포닐 클로라이드(1.71 g, 14.9 mmol, 1.50 당량)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 실시예 11의 단계 3에 기재된 바대로 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물(30 ㎖)에 의해 급랭시켜 2.50 g(미정제)의 t-부틸 4-((메틸설포닐)옥시)피페리딘-1-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: t -부틸 4-(3-클로로-2-니트로페녹시)피페리딘-1-카복실레이트의 제법
바이알을 3-클로로-2-니트로페놀(0.500 g, 2.88 mmol, 1.00 당량), t-부틸 4-((메틸설포닐)옥시)피페리딘-1-카복실레이트(0.804 g, 2.88 mmol, 1.00 당량), 탄산세슘(1.88 g, 5.77 mmol, 2.00 당량) 및 DMF(15 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 80℃에서 밤새 교반하고, 물(10 ㎖)로 급랭시켰다. 혼합물을 DCM(3 x 20 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 물(3 x 10 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 0.714 g(69% 수율)의 t-부틸 4-(3-클로로-2-니트로페녹시)피페리딘-1-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 357 [M+H]+.
단계 5: t -부틸 4-(2-아미노-3-클로로페녹시)피페리딘-1-카복실레이트의 제법
바이알을 t-부틸 4-(3-클로로-2-니트로페녹시)피페리딘-1-카복실레이트(0.400 g, 1.12 mmol, 1.00 당량), 철(0.628 g, 11.2 mmol, 10.00 당량), 염화암모늄(1.21 g, 22.6 mmol, 20.00 당량) 및 EtOH(15 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 물(10 ㎖)로 급랭시켰다. 혼합물을 DCM(3 x 20 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 물(3 x 10 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 0.327 g(89% 수율)의 t-부틸 4-(2-아미노-3-클로로페녹시)피페리딘-1-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 327 [M+H]+.
단계 6: t -부틸 4-(3-클로로-2-(피롤리딘-1-일)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트의 제법
바이알을 t-부틸 4-(2-아미노-3-클로로페녹시)피페리딘-1-카복실레이트(327 ㎎, 1.00 mmol, 1.00 당량), 1,4-디요오도부탄(324 ㎎, 1.05 mmol, 1.50 당량) 및 THF(15 ㎖)로 충전하였다. 수소화나트륨(486 ㎎, 20.3 mmol, 3.00 당량)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 밤새 교반하고, 물(10 ㎖)로 급랭시켰다. 혼합물을 DCM(3 x 20 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 물(3 x 10 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 270 ㎎(71% 수율)의 t-부틸 4-(3-클로로-2-(피롤리딘-1-일)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 381 [M+H]+.
단계 7: 4-(3-클로로-2-(피롤리딘-1-일)페녹시)피페리딘의 제법
바이알을 실시예 1의 단계 5에 기재된 바대로 t-부틸 4-(3-클로로-2-(피롤리딘-1-일)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트(270 ㎎, 0.710 mmol, 1.00 당량), TFA(1 ㎖) 및 DCM(5 ㎖)으로 충전하여 200 ㎎(미정제)의 4-(3-클로로-2-(피롤리딘-1-일)페녹시)피페리딘을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 281 [M+H]+.
단계 8: t -부틸 1-(4-(3-클로로-2-(피롤리딘-1-일)페녹시)피페리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트의 제법
바이알을 t-부틸 1H-피라졸-3-카복실레이트(120 ㎎, 0.710 mmol, 1.00 당량), 트리에틸아민(287 ㎎, 2.84 mmol, 4.00 당량) 및 DCM(15 ㎖)으로 충전하였다. 4-니트로페닐 클로로포르메이트(174 ㎎, 0.860 mmol, 1.20 당량)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 4-(3-클로로-2-(피롤리딘-1-일)페녹시)피페리딘(200 ㎎, 0.710 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실시예 4의 단계 3에 기재된 바대로 실온에서 밤새 교반하고, 물(10 ㎖)로 급랭시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 180 ㎎(53% 수율)의 t-부틸 1-(4-(3-클로로-2-(피롤리딘-1-일)페녹시)피페리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 475 [M+H]+.
단계 9: 1-(4-(3-클로로-2-(피롤리딘-1-일)페녹시)피페리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산의 제법
바이알을 t-부틸 1-(4-(3-클로로-2-(피롤리딘-1-일)페녹시)피페리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트(180 ㎎, 0.380 mmol, 1.00 당량), TFA(1 ㎖) 및 DCM(5 ㎖)으로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 포화 NaHCO3 용액(10 ㎖) 중에 용해시키고, DCM(3 x 20 ㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수(10 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 65.1 ㎎(41% 수율)의 1-(4-(3-클로로-2-(피롤리딘-1-일)페녹시)피페리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.92 - 8.22 (m, 1H), 6.88 - 7.12 (m, 3H), 6.58 - 6.85 (m, 1H), 4.66 - 4.75 (m, 1H), 3.61 - 4.20 (m, 4H), 3.18 - 3.29 (m, 4H), 2.04 - 2.25 (m, 2H), 1.77 - 2.02 (m, 6H). LCMS (ESI, m/z): 419 [M+H]+.
실시예 14: 1-(4-(4-카바모일-3-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산
단계 1: 디- t -부틸 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트의 제법
플라스크를 1H-피라졸-3-카복실산(10.0 g, 89.3 mmol, 1.00 당량), DMAP(2.18 g, 17.9 mmol, 0.20 당량), 트리에틸아민(27.1 g, 268 mmol, 3.00 당량), 디-t-부틸 디카보네이트(77.8 g, 357 mmol, 4.00 당량), t-부탄올(100 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 1의 단계 1에 기재된 바대로 80℃에서 4시간 동안 교반하고, 물(50 ㎖)로 급랭시켜 25.0 g(미정제)의 1,3-디-t-부틸 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트를 적색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 269 [M+H]+.
단계 2: t -부틸 1H-피라졸-3-카복실레이트의 제법
플라스크를 1,3-디-t-부틸 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트(25.0 g, 93.3 mmol, 1.00 당량), 수산화나트륨(5.60 g, 140 mmol, 1.50 당량), 물(80 ㎖) 및 MeOH(240 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 1의 단계 2에 기재된 바대로 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물(30 ㎖)로 급랭시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여 10.0 g(64% 수율)의 t-부틸 1H-피라졸-3-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 169 [M+H]+.
단계 3: 3-( t -부틸) 1-(4-니트로페닐) 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트의 제법
플라스크를 실시예 4의 단계 3에 기재된 바대로 t-부틸 1H-피라졸-3-카복실레이트(2.00 g, 11.9 mmol, 1.00 당량), 4-니트로페닐 클로로포르메이트(2.87 g, 14.2 mmol, 1.20 당량), 트리에틸아민(3.61 g, 35.7 mmol, 3.00 당량) 및 DCM(20 ㎖)으로 충전하여 3.90 g(미정제)의 3-t-부틸 1-(4-니트로페닐) 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 334 [M+H]+.
단계 4: 메틸 4-포르밀-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트의 제법
플라스크를 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(1.61 g, 6.36 mmol, 1.00 당량), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐 디클로라이드(0.466 g, 0.636 mmol, 0.10 당량), 트리에틸아민(1.93 g, 19.1 mmol, 3.00 당량) 및 MeOH(15 ㎖)로 충전하였다. 일산화탄소(10 atm)를 도입하였다. 생성된 용액을 실시예 9의 단계 2에 기재된 바대로 80℃에서 밤새 교반하고, 이어서 물(30 ㎖)로 급랭시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여 1.00 g(68% 수율)의 메틸 4-포르밀-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 5: t -부틸 4-(4-(메톡시카보닐)-3-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트의 제법
플라스크를 메틸 4-포르밀-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트(0.800 g, 3.45 mmol, 1.00 당량), t-부틸 피페라진-1-카복실레이트(0.962 g, 5.17 mmol, 1.50 당량) 및 DCM(15 ㎖)으로 충전하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(2.93 g, 13.8 mmol, 4.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실시예 2의 단계 3에 기재된 바대로 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 물(30 ㎖)로 급랭시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여 1.26 g(91% 수율)의 t-부틸 4-(4-(메톡시카보닐)-3-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 403 [M+H]+.
단계 6: 4-((4-( t -부톡시카보닐)피페라진-1-일)메틸)-2-(트리플루오로메틸)벤조산의 제법
플라스크를 t-부틸 4-(4-(메톡시카보닐)-3-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트(1.21 g, 3.01 mmol, 1.00 당량), THF(10 ㎖), 물(2 ㎖) 및 NaOH(2.41 g, 60.2 mmol, 20.00 당량)로 충전하였다. 생성된 용액을 60℃에서 밤새 교반하였다. 용액의 pH를 HCl(1M)로 6으로 조정하였다. 생성된 용액을 DCM(3 x 80 ㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수(100 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 1.40 g(미정제)의 4-((4-(t-부톡시카보닐)피페라진-1-일)메틸)-2-(트리플루오로메틸)벤조산을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 389 [M+H]+.
단계 7: t -부틸 4-(4-카바모일-3-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트의 제법
플라스크를 4-((4-(t-부톡시카보닐)피페라진-1-일)메틸)-2-(트리플루오로메틸)벤조산(1.24 g, 3.19 mmol, 1.00 당량), N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트(2.43 g, 6.39 mmol, 2.00 당량), DIPEA(1.24 g, 12.8 mmol, 4.00 당량), DMF(10 ㎖) 및 암모니아(1,4-디옥산 용액 중의 0.5 M, 63.8 ㎖, 31.9 mmol, 10.00 당량)로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 1.00 g(81% 수율)의 t-부틸 4-(4-카바모일-3-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 388 [M+H]+.
단계 8: 4-(피페라진-1-일메틸)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제법
플라스크를 실시예 1의 단계 5에 기재된 바대로 t-부틸 4-(4-카바모일-3-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트(520 ㎎, 1.34 mmol, 1.00 당량), DCM(10 ㎖) 및 TFA(3 ㎖)로 충전하여 550 ㎎(미정제)의 4-(피페라진-1-일메틸)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 288 [M+H]+.
단계 9: t -부틸 1-(4-(4-카바모일-3-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트의 제법
플라스크를 실시예 4의 단계 3에 기재된 바대로 4-(피페라진-1-일메틸)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(185 ㎎, 0.645 mmol, 1.00 당량), 3-t-부틸 1-(4-니트로페닐) 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트(322 ㎎, 0.968 mmol, 1.50 당량), DCM(10 ㎖) 및 트리에틸아민(261 ㎎, 2.58 mmol, 4.00 당량)으로 충전하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 200 ㎎(67% 수율)의 t-부틸 1-(4-(4-카바모일-3-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 466 [M+H]+.
단계 10: 1-(4-(4-카바모일-3-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산의 제법
플라스크를 실시예 1의 단계 5에 기재된 바대로 t-부틸 1-(4-(4-카바모일-3-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트(200 ㎎, 0.430 mmol, 1.00 당량), DCM(15 ㎖), TFA(4 ㎖)로 충전하였다. 미정제 생성물(280 ㎎)을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 25.6 ㎎(14% 수율)의 1-(4-(4-카바모일-3-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.14 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.87 (br, 4H), 3.72 (s, 2H), 2.63 - 2.64 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 424 [M-H]-.
실시예 15: 1-( 트랜스- 5-((2-클로로벤질)옥시)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산
단계 1: 디- t -부틸 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트의 제법
플라스크를 1H-피라졸-3-카복실산(10.0 g, 89.3 mmol, 1.00 당량), DMAP(2.18 g, 17.9 mmol, 0.20 당량), 트리에틸아민(27.1 g, 268 mmol, 3.00 당량), 디-t-부틸 디카보네이트(77.8 g, 357 mmol, 4.00 당량), t-부탄올(100 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 1의 단계 1에 기재된 바대로 80℃에서 4시간 동안 교반하고, 물(50 ㎖)로 급랭시켜 25.0 g(미정제)의 1,3-디-t-부틸 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트를 적색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 269 [M+H]+.
단계 2: t -부틸 1H-피라졸-3-카복실레이트의 제법
플라스크를 1,3-디-t-부틸 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트(25.0 g, 93.3 mmol, 1.00 당량), 수산화나트륨(5.60 g, 140 mmol, 1.50 당량), 물(80 ㎖) 및 MeOH(240 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 1의 단계 2에 기재된 바대로 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물(30 ㎖)로 급랭시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여 10.0 g(64% 수율)의 t-부틸 1H-피라졸-3-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 169 [M+H]+.
단계 3: 3-( t -부틸) 1-(4-니트로페닐) 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트의 제법
플라스크를 t-부틸 1H-피라졸-3-카복실레이트(225 ㎎, 1.34 mmol, 1.00 당량), DCM(10 ㎖) 및 트리에틸아민(406 ㎎, 4.01 mmol, 3.00 당량)으로 충전하였다. 4-니트로페닐 클로로포르메이트(296 ㎎, 1.47 mmol, 1.10 당량)를 실시예 4의 단계 3에 기재된 바대로 0℃에서 첨가하여 500 ㎎(미정제)의 3-(t-부틸) 1-(4-니트로페닐) 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 334 [M+H]+.
단계 4: t -부틸 트랜스- 5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트의 제법
플라스크를 t-부틸 (3aR,6aS)-5-옥소헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트(1.00 g, 4.44 mmol, 1.00 당량) 및 MeOH(15 ㎖)로 충전하였다. 나트륨 보로하이드라이드(0.507 g, 13.4 mmol, 3.00 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물(20 ㎖)로 급랭시켰다. 생성된 용액을 DCM(3 x 30 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(1 x 50 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 0.950 g(94% 수율)의 t-부틸 트랜스-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 228 [M+H]+.
단계 5: t -부틸 트랜스- 5-((4-니트로벤조일)옥시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트의 제법
플라스크를 질소 하에 t-부틸 트랜스-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트(0.500 g, 2.20 mmol, 1.00 당량), 4-니트로벤조산(0.735 g, 4.40 mmol, 2.00 당량), 트리페닐포스핀(1.15 g, 4.40 mmol, 2.00 당량) 및 THF(10 ㎖)로 충전하였다. 디에틸 아조디카복실레이트(0.766 g, 4.40 mmol, 2.00 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 물(20 ㎖)로 급랭시켰다. 생성된 용액을 DCM(3 x 30 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(1 x 50 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여 0.540 g(65% 수율)의 t-부틸 트랜스-5-((4-니트로벤조일)옥시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 377 [M+H]+.
단계 6: t -부틸 트랜스- 5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트의 제법
플라스크를 t-부틸 트랜스-5-((4-니트로벤조일)옥시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트(540 ㎎, 1.43 mmol, 1.00 당량), 탄산칼륨(396 ㎎, 2.87 mmol, 2.00 당량), MeOH(15 ㎖) 및 물(5 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 물(15 ㎖)로 급랭시켰다. 생성된 용액을 DCM(3 x 30 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(1 x 50 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여 270 ㎎(83% 수율)의 t-부틸 트랜스-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 228 [M+H]+.
단계 7: t -부틸 트랜스- 5-((2-클로로벤질)옥시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트의 제법
플라스크를 t-부틸 트랜스-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트(270 ㎎, 1.19 mmol, 1.00 당량) 및 DMF(10 ㎖)로 충전하였다. 수소화나트륨(95.2 ㎎, 미네랄 오일 중의 60%, 2.38 mmol, 2.00 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 1-(브로모메틸)-2-클로로벤젠(291 ㎎, 1.42 mmol, 1.20 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 물(15 ㎖)로 급랭시켰다. 생성된 용액을 EtOAc(3 x 20 ㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(1 x 30 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 380 ㎎(91% 수율)의 t-부틸 트랜스-5-((2-클로로벤질)옥시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 352 [M+H]+.
단계 8: 트랜스- 5-((2-클로로벤질)옥시)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤의 제법
플라스크를 실시예 1의 단계 5에 기재된 바대로 t-부틸 트랜스-5-((2-클로로벤질)옥시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트(380 ㎎, 1.08 mmol, 1.00 당량), DCM(10 ㎖) 및 TFA(2 ㎖)로 충전하여 450 ㎎(미정제)의 트랜스-5-((2-클로로벤질)옥시)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 252 [M+H]+.
단계 9: t -부틸 1-( 트랜스- 5-((2-클로로벤질)옥시)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트의 제법
플라스크를 실시예 4의 단계 3에 기재된 바대로 트랜스-5-((2-클로로벤질)옥시)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤(260 ㎎, 1.03 mmol, 1.00 당량), 3-(t-부틸) 1-(4-니트로페닐) 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트(448 ㎎, 1.34 mmol, 1.30 당량), 트리에틸아민(314 ㎎, 3.10 mmol, 3.00 당량) 및 DCM(10 ㎖)으로 충전하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 340 ㎎(74% 수율)의 t-부틸 1-(트랜스-5-((2-클로로벤질)옥시)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 446 [M+H]+.
단계 10: 1-( 트랜스- 5-((2-클로로벤질)옥시)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산의 제법
플라스크를 t-부틸 1-(트랜스-5-((2-클로로벤질)옥시)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트(210 ㎎, 0.470 mmol, 1.00 당량), DCM(10 ㎖) 및 TFA(2 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 1의 단계 5에 기재된 바대로 실온에서 밤새 교반하고, 감압 하에 농축시켜 66.2 ㎎(36% 수율)의 1-(트랜스-5-((2-클로로벤질)옥시)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.14 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.50 (m, 1H), 7.32 - 7.38 (m, 1H), 7.23 - 7.30 (m, 2H), 6.74 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.23 - 4.29 (m, 1H), 3.40 - 4.20 (m, 4H), 2.92 (br, 2H), 2.10 - 2.16 (m, 2H), 1.76 - 1.84 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 412 [M+Na]+.
실시예 16: 1-(4-((3-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산
단계 1: 3-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-카브알데하이드의 제법
플라스크를 질소 하에 4-브로모-2-메틸벤즈알데하이드(5.00 g, 25.1 mmol, 1.00 당량), 페닐붕산(3.98 g, 32.6 mmol, 1.30 당량), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(2.90 g, 2.51 mmol, 0.10 당량), 탄산칼륨(10.4 g, 75.3 mmol, 3.00 당량), 1,4-디옥산(200 ㎖) 및 물(40 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 80℃에서 밤새 교반하고, 이어서 물(250 ㎖)로 급랭시켰다. 생성된 용액을 DCM(3 x 250 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 150 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 4.79 g(97% 수율)의 3-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-카브알데하이드를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 197 [M+H]+.
단계 2: t -부틸 4-((3-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트의 제법
플라스크를 3-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-카브알데하이드(0.700 g, 3.57 mmol, 1.00 당량), t-부틸 피페라진-1-카복실레이트(0.797 g, 4.28 mmol, 1.20 당량) 및 DCM(20 ㎖)으로 충전하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(2.27 g, 10.7 mmol, 3.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실시예 2의 단계 3에 기재된 바대로 실온에서 밤새 교반하고, 물(30 ㎖)로 급랭시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 1.00 g(76% 수율)의 t-부틸 4-((3-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 367 [M+H]+.
단계 3: 1-((3-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)피페라진의 제법
플라스크를 실시예 1의 단계 5에 기재된 바대로 t-부틸 4-((3-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트(300 ㎎, 0.820 mmol, 1.00 당량), DCM(8 ㎖) 및 TFA(3 ㎖)로 충전하여 218 ㎎(미정제)의 1-((3-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)피페라진을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 267 [M+H]+.
단계 4: 디- t -부틸 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트의 제법
플라스크를 1H-피라졸-3-카복실산(10.0 g, 89.3 mmol, 1.00 당량), DMAP(2.18 g, 17.9 mmol, 0.20 당량), 트리에틸아민(27.1 g, 268 mmol, 3.00 당량), 디-t-부틸 디카보네이트(77.8 g, 357 mmol, 4.00 당량), t-부탄올(100 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 1의 단계 1에 기재된 바대로 80℃에서 4시간 동안 교반하고, 물(50 ㎖)로 급랭시켜 25.0 g(미정제)의 1,3-디-t-부틸 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트를 적색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 269 [M+H]+.
단계 5: t -부틸 1H-피라졸-3-카복실레이트의 제법
플라스크를 1,3-디-t-부틸 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트(25.0 g, 93.3 mmol, 1.00 당량), 수산화나트륨(5.60 g, 140 mmol, 1.50 당량), 물(80 ㎖) 및 MeOH(240 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 1의 단계 2에 기재된 바대로 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물(30 ㎖)로 급랭시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여 10.0 g(64% 수율)의 t-부틸 1H-피라졸-3-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 169 [M+H]+.
단계 6: 3-( t -부틸) 1-(4-니트로페닐) 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트의 제법
플라스크를 실시예 4의 단계 3에 기재된 바대로 t-부틸 1H-피라졸-3-카복실레이트(2.00 g, 11.9 mmol, 1.00 당량), 4-니트로페닐 클로로포르메이트(2.87 g, 14.2 mmol, 1.20 당량), 트리에틸아민(3.61 g, 35.7 mmol, 3.00 당량) 및 DCM(20 ㎖)으로 충전하여 4.50 g(미정제)의 3-(t-부틸) 1-(4-니트로페닐) 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 334 [M+H]+.
단계 7: t -부틸 1-(4-((3-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트의 제법
플라스크를 실시예 4의 단계 3에 기재된 바대로 3-(t-부틸) 1-(4-니트로페닐) 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트(218 ㎎, 0.820 mmol, 1.00 당량), 1-((3-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)피페라진(410 ㎎, 1.23 mmol, 1.50 당량), DCM(5 ㎖) 및 트리에틸아민(331 ㎎, 3.27 mmol, 4.00 당량)으로 충전하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 200 ㎎(53% 수율)의 t-부틸 1-(4-((3-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 461 [M+H]+.
단계 8: 1-(4-((3-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산의 제법
플라스크를 t-부틸 1-(4-((3-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트(200 ㎎, 0.430 mmol, 1.00 당량), DCM(5 ㎖) 및 TFA(2 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 실시예 1의 단계 5에 기재된 바대로 포화 NaHCO3 용액(10 ㎖) 중에 용해시키고, DCM(3 x 20 ㎖)으로 추출하여 87.1 ㎎(50% 수율)의 1-(4-((3-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300MHz, 메탄올-d 4) δ 8.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.29 - 7.46 (m, 6H), 6.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.97 (br, 4H), 3.74 (s, 2H), 2.76 (br, 4H), 2.48 (s, 3H). LCMS (ESI, m/z): 405 [M+H]+.
실시예 17: 1-(5-(4-모르폴리노-2-(트리플루오로메틸)벤질)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카보닐)-1H-피라졸-3-카복스아미드
단계 1: 4-모르폴리노-2-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드의 제법
플라스크를 질소 하에 ACN(100 ㎖), 모르폴린(4.50 g, 51.7 mmol, 1.00 당량), 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(10.0 g, 51.7 mmol, 1.00 당량) 및 탄산칼륨(14.0 g, 101 mmol, 2.00 당량)으로 충전하였다. 생성된 용액을 80℃에서 밤새 교반하고, 물(150 ㎖)로 급랭시켰다. 혼합물을 DCM(3 x 50 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 물(3 x 50 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 10.0 g(75% 수율)의 4-모르폴리노-2-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 260 [M+H]+.
단계 2: t -부틸 5-(4-모르폴리노-2-(트리플루오로메틸)벤질)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트의 제법
플라스크를 4-모르폴리노-2-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(5.00 g, 19.3 mmol, 1.00 당량), t-부틸 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실레이트(4.10 g, 19.3 mmol, 1.00 당량) 및 DCE(100 ㎖)로 충전하였다. 혼합물을 실시예 2의 단계 3에 기재된 바대로 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(8.20 g, 38.7 mmol, 2.00 당량)를 첨가하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 6.00 g(68% 수율)의 t-부틸 5-(4-모르폴리노-2-(트리플루오로메틸)벤질)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트를 밝은 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 456 [M+H]+.
단계 3: 4-(4-((헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)모르폴린의 제법
플라스크를 실시예 2의 단계 4에 기재된 바대로 t-부틸 5-(4-모르폴리노-2-(트리플루오로메틸)벤질)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트(6.00 g, 13.2 mmol, 1.00 당량), 1,4-디옥산(100 ㎖) 및 농축 HCl(20 ㎖)로 충전하여 4.00 g(미정제)의 4-(4-((헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)모르폴린을 핑크색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 356 [M+H]+.
단계 4: 5-(4-모르폴리노-2-(트리플루오로메틸)벤질)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카보닐 클로라이드의 제법
플라스크를 4-(4-((헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)모르폴린(1.00 g, 2.81 mmol, 1.00 당량), DCM(10 ㎖) 및 트리포스겐(0.335 g, 1.14 mmol, 0.40 당량)으로 충전하였다. DIPEA(1.09 g, 8.45 mmol, 3.00 당량)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 실시예 1의 단계 3에 기재된 바대로 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 물(5 ㎖)로 급랭시켜 1.12 g(미정제)의 5-(4-모르폴리노-2-(트리플루오로메틸)벤질)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카보닐 클로라이드를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 5: 1-(5-(4-모르폴리노-2-(트리플루오로메틸)벤질)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카보닐)-1H-피라졸-3-카복스아미드의 제법
플라스크를 5-(4-모르폴리노-2-(트리플루오로메틸)벤질)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카보닐 클로라이드(235 ㎎, 0.560 mmol, 1.00 당량), 1H-피라졸-3-카복스아미드(62.0 ㎎, 0.560 mmol, 1.00 당량), DIPEA(147 ㎎, 1.14 mmol, 2.00 당량), DMAP(14.0 ㎎, 0.110 mmol, 0.20 당량) 및 THF(10 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 1의 단계 4에 기재된 바대로 60℃에서 밤새 교반하고, 물(10 ㎖)로 급랭시켰다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 35.8 ㎎(13% 수율)의 1-(5-(4-모르폴리노-2-(트리플루오로메틸)벤질)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카보닐)-1H-피라졸-3-카복스아미드를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.30 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.50 -7.60 (m, 1H), 6.80 - 7.20 (m, 3H), 6.60 -6.80 (brm 1H), 5.56 - 5.70 (br, 1H), 4.00 - 4.30 (m, 2H), 3.60 -3.90 (m, 8H), 3.18 - 2.26 (m, 4H), 2.80 - 3.00 (m, 2H), 2.50 - 2.76 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 493 [M+H]+.
실시예 18: 1-(4-(3-(피리딘-3-일옥시)벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산
단계 1: 디- t -부틸 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트의 제법
플라스크를 1H-피라졸-3-카복실산(10.0 g, 89.3 mmol, 1.00 당량), DMAP(2.18 g, 17.9 mmol, 0.20 당량), 트리에틸아민(27.1 g, 268 mmol, 3.00 당량), 디-t-부틸 디카보네이트(77.8 g, 357 mmol, 4.00 당량), t-부탄올(100 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 1의 단계 1에 기재된 바대로 80℃에서 4시간 동안 교반하고, 물(50 ㎖)로 급랭시켜 25.0 g(미정제)의 1,3-디-t-부틸 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트를 적색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 269 [M+H]+.
단계 2: t -부틸 1H-피라졸-3-카복실레이트의 제법
플라스크를 1,3-디-t-부틸 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트(25.0 g, 93.3 mmol, 1.00 당량), 수산화나트륨(5.60 g, 140 mmol, 1.50 당량), 물(80 ㎖) 및 MeOH(240 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 1의 단계 2에 기재된 바대로 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물(30 ㎖)로 급랭시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여 10.0 g(64% 수율)의 t-부틸 1H-피라졸-3-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 169 [M+H]+.
단계 3: 3-( t -부틸) 1-(4-니트로페닐) 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트의 제법
플라스크를 실시예 4의 단계 3에 기재된 바대로 t-부틸 1H-피라졸-3-카복실레이트(2.00 g, 11.9 mmol, 1.00 당량), 4-니트로페닐 클로로포르메이트(2.87 g, 14.2 mmol, 1.20 당량), 트리에틸아민(3.61 g, 35.7 mmol, 3.00 당량) 및 DCM(20 ㎖)으로 충전하여 3.90 g(미정제)의 3-t-부틸 1-(4-니트로페닐) 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 334 [M+H]+.
단계 4: 3-(피리딘-3-일옥시)벤즈알데하이드의 제법
플라스크를 질소 하에 3-요오도벤즈알데하이드(0.928 g, 4.00 mmol, 1.00 당량), 요오드화구리(I)(0.152 g, 0.800 mmol, 0.20 당량), L-프롤린(0.184 g, 1.60 mmol, 0.40 당량), 탄산세슘(3.91 g, 12.0 mmol, 3.00 당량), 피리딘-3-올(0.570 g, 6.00 mmol, 1.50 당량) 및 DMF(15 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 120℃에서 밤새 교반하고, 이어서 물(15 ㎖)로 급랭시켰다. 생성된 용액을 EtOAc(3 x 20 ㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(20 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 0.160 g(20% 수율)의 3-(피리딘-3-일옥시)벤즈알데하이드를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 200 [M+H]+.
단계 5: t -부틸 4-(3-(피리딘-3-일옥시)벤질)피페라진-1-카복실레이트의 제법
플라스크를 3-(피리딘-3-일옥시)벤즈알데하이드(160 ㎎, 0.800 mmol, 1.00 당량), t-부틸 피페라진-1-카복실레이트(179 ㎎, 0.960 mmol, 1.20 당량) 및 DCM(15 ㎖)으로 충전하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(678 ㎎, 3.20 mmol, 4.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실시예 2의 단계 3에 기재된 바대로 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 물(20 ㎖)로 급랭시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여 270 ㎎(91% 수율)의 t-부틸 4-(3-(피리딘-3-일옥시)벤질)피페라진-1-카복실레이트를 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 6: 1-(3-(피리딘-3-일옥시)벤질)피페라진의 제법
플라스크를 실시예 1의 단계 5에 기재된 바대로 t-부틸 4-(3-(피리딘-3-일옥시)벤질)피페라진-1-카복실레이트(270 ㎎, 0.730 mmol, 1.00 당량), DCM(15 ㎖) 및 TFA(3 ㎖)로 충전하여 197 ㎎(정량적)의 1-(3-(피리딘-3-일옥시)벤질)피페라진을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 270 [M+H]+.
단계 7: t -부틸 1-(4-(3-(피리딘-3-일옥시)벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트의 제법
플라스크를 1-(3-(피리딘-3-일옥시)벤질)피페라진(197 ㎎, 0.730 mmol, 1.00 당량), 3-t-부틸 1-(4-니트로페닐) 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트(340 ㎎, 1.02 mmol, 1.40 당량), DCM(15 ㎖) 및 트리에틸아민(222 ㎎, 2.19 mmol, 3.00 당량)으로 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 4의 단계 3에 기재된 바대로 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 물(20 ㎖)로 급랭시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여 200 ㎎(59% 수율)의 t-부틸 1-(4-(3-(피리딘-3-일옥시)벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 464 [M+H]+.
단계 8: 1-(4-(3-(피리딘-3-일옥시)벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산의 제법
플라스크를 실시예 1의 단계 5에 기재된 바대로 t-부틸 1-(4-(3-(피리딘-3-일옥시)벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트(200 ㎎, 0.430 mmol, 1.00 당량), DCM(15 ㎖) 및 TFA(3 ㎖)로 충전하였다. 미정제 생성물(200 ㎎)을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 17.9 ㎎(10% 수율)의 1-(4-(3-(피리딘-3-일옥시)벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.28 - 8.30 (m, 2H), 8.06 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.36 - 7.44 (m, 3H), 7.20 - 7.22 (m, 1H), 7.11 - 7.12 (m, 1H), 6.96 - 7.00 (m, 1H), 6.74 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.86 (br, 4H), 3.60 (s, 2H), 2.57 - 2.60 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 408 [M+H]+
실시예 19: 1-(4-(3-클로로-5-(4-클로로페녹시)벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산
단계 1: 비스(4-클로로페닐)요오도늄 테트라플루오로보레이트의 제법
플라스크를 m-클로로퍼옥시벤조산(1.60 g, 9.27 mmol, 1.10 당량), DCM(10 ㎖), 보론 트리플루오라이드 에테르 복합체(3.58 g, 25.2 mmol, 3.00 당량) 및 1-클로로-4-요오도벤젠(2.00 g, 8.39 mmol, 1.00 당량)으로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, (4-클로로페닐)보론산(1.44 g, 9.22 mmol, 1.10 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 20분 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제물을 분쇄하여 3.00 g(78% 수율)의 비스(4-클로로페닐)요오도늄 테트라플루오로보레이트를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 349 [M-BF4]+.
단계 2: 디- t -부틸 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트의 제법
플라스크를 1H-피라졸-3-카복실산(10.0 g, 89.3 mmol, 1.00 당량), DMAP(2.18 g, 17.9 mmol, 0.20 당량), 트리에틸아민(27.1 g, 268 mmol, 3.00 당량), 디-t-부틸 디카보네이트(77.8 g, 357 mmol, 4.00 당량), t-부탄올(100 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 1의 단계 1에 기재된 바대로 80℃에서 4시간 동안 교반하고, 물(50 ㎖)로 급랭시켜 25.0 g(미정제)의 1,3-디-t-부틸 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트를 적색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 269 [M+H]+.
단계 3: t -부틸 1H-피라졸-3-카복실레이트의 제법
플라스크를 1,3-디-t-부틸 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트(25.0 g, 93.3 mmol, 1.00 당량), 수산화나트륨(5.60 g, 140 mmol, 1.50 당량), 물(80 ㎖) 및 MeOH(240 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 1의 단계 2에 기재된 바대로 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물(30 ㎖)로 급랭시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여 10.0 g(64% 수율)의 t-부틸 1H-피라졸-3-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 169 [M+H]+.
단계 4: 3-( t -부틸) 1-(4-니트로페닐) 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트의 제법
플라스크를 실시예 4의 단계 3에 기재된 바대로 t-부틸 1H-피라졸-3-카복실레이트(208 ㎎, 1.24 mmol, 1.00 당량), DCM(10 ㎖), 4-니트로페닐 클로로포르메이트(264 ㎎, 1.30 mmol, 1.05 당량) 및 트리에틸아민(378 ㎎, 3.72 mmol, 3.00 당량)으로 충전하여 450 ㎎(미정제)의 3-t-부틸 1-(4-니트로페닐) 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 334 [M+H]+.
단계 5: t -부틸 4-(3-클로로-5-하이드록시벤질)피페라진-1-카복실레이트의 제법
플라스크를 3-클로로-5-하이드록시벤즈알데하이드(300 ㎎, 1.92 mmol, 1.00 당량), DCE(10 ㎖), t-부틸 피페라진-1-카복실레이트(536 ㎎, 2.88 mmol, 1.50 당량) 및 트리에틸아민(582 ㎎, 5.76 mmol, 3.00 당량)으로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.21 g, 5.76 mmol, 3.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실시예 2의 단계 3에 기재된 바대로 실온에서 밤새 교반하고, 물(20 ㎖)로 급랭시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여 460 ㎎(73% 수율)의 t-부틸 4-(3-클로로-5-하이드록시벤질)피페라진-1-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 327 [M+H]+.
단계 6: t -부틸 4-(3-클로로-5-(4-클로로페녹시)벤질)피페라진-1-카복실레이트의 제법
50 ㎖의 환저 플라스크를 t-부틸 4-(3-클로로-5-하이드록시벤질)피페라진-1-카복실레이트(300 ㎎, 0.920 mmol, 1.00 당량), THF(10 ㎖) 및 NaOH(40.4 ㎎, 1.01 mmol, 1.10 당량)로 충전하였다. 생성된 용액을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 비스(4-클로로페닐)요오다늄 테트라플루오로보레이트(440 ㎎, 1.01 mmol, 1.10 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 40℃에서 밤새 교반하고, 물(10 ㎖)로 급랭시켰다. 혼합물을 EtOAc(3 x 10 ㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 15 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 100 ㎎(25% 수율)의 t-부틸 4-(3-클로로-5-(4-클로로페녹시)벤질)피페라진-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 437 [M+H]+.
단계 7: 1-(3-클로로-5-(4-클로로페녹시)벤질)피페라진의 제법
플라스크를 실시예 1의 단계 5에 기재된 바대로 t-부틸 4-(3-클로로-5-(4-클로로페녹시)벤질)피페라진-1-카복실레이트(100 ㎎, 0.229 mmol, 1.00 당량), DCM(5 ㎖) 및 TFA(1 ㎖)로 충전하여 80.0 ㎎(미정제)의 1-(3-클로로-5-(4-클로로페녹시)벤질)피페라진을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 337 [M+H]+.
단계 8: t -부틸 1-(4-(3-클로로-5-(4-클로로페녹시)벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트의 제법
플라스크를 1-[[3-클로로-5-(4-클로로페녹시)페닐]메틸]피페라진(80.0 ㎎, 0.238 mmol, 1.00 당량), DCM(10 ㎖), 3-t-부틸 1-(4-니트로페닐) 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트(159 ㎎, 0.476 mmol, 2.00 당량) 및 트리에틸아민(72.1 ㎎, 0.714 mmol, 3.00 당량)으로 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 4의 단계 3에 기재된 바대로 실온에서 밤새 교반하고, 물(10 ㎖)로 급랭시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여 100 ㎎(79% 수율)의 t-부틸 1-(4-(3-클로로-5-(4-클로로페녹시)벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 531 [M+H]+.
단계 9: 1-(4-(3-클로로-5-(4-클로로페녹시)벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산의 제법
플라스크를 t-부틸 1-(4-(3-클로로-5-(4-클로로페녹시)벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트(70.0 ㎎, 0.132 mmol, 1.00 당량), DCM(5 ㎖) 및 TFA(1 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 DCM(10 ㎖) 중에 용해시켰다. 용액의 pH 값을 실시예 1의 단계 5에 기재된 바대로 포화 NaHCO3 용액으로 8로 조정하였다. 미정제 생성물(200 ㎎)을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 15.4 ㎎(25% 수율)의 1-(4-(3-클로로-5-(4-클로로페녹시)벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.14 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.35 - 7.43 (m, 2H), 7.19 (br, 1H), 7.02 - 7.06 (m, 2H), 6.93 - 6.97 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.82 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.86 (br, 4H), 3.60 (s, 2H), 2.57 - 2.67 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 475 [M+H]+.
실시예 20: 4-클로로-1-(5-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산
단계 1: t -부틸 4-클로로-1H-피라졸-3-카복실레이트의 제법
플라스크를 4-클로로-1H-피라졸-3-카복실산(2.00 g, 13.6 mmol, 1.00 당량), 디-t-부틸 디카보네이트(11.9 g, 54.5 mmol, 4.00 당량), DMAP(332 ㎎, 2.72 mmol, 0.20 당량), 트리에틸아민(4.12 g, 40.8 mmol, 3.00 당량), t-BuOH(20 ㎖)으로 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 1의 단계 1에 기재된 바대로 80℃에서 밤새 교반하고, 물(50 ㎖)로 급랭시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여 260 ㎎(9% 수율)의 t-부틸 4-클로로-1H-피라졸-3-카복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 203 [M+H]+.
단계 2: 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드의 제법
플라스크를 질소 하에 4-브로모-2-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(2.00 g, 7.90 mmol, 1.00 당량), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐디클로라이드(578 ㎎, 0.790 mmol, 0.10 당량), 아세트산칼륨(2.32 g, 23.7 mmol, 3.00 당량), DMSO(30 ㎖), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(2.40 g, 9.45 mmol, 1.20 당량)으로 충전하였다. 생성된 용액을 80℃에서 밤새 교반하고, 물(20 ㎖)로 급랭시켰다. 혼합물을 EtOAc(3 x 30 ㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(3 x 30 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여 2.00 g(84% 수율)의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 301 [M+H]+.
단계 3: 4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드의 제법
플라스크를 질소 하에 4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(900 ㎎, 3.00 mmol, 1.00 당량), 3-브로모이미다조[1,2-a]피리딘(886 ㎎, 4.50 mmol, 1.50 당량), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(173 ㎎, 0.151 mmol, 0.05 당량), 탄산칼륨(1.24 g, 8.97 mmol, 3.00 당량), 1,4-디옥산(10 ㎖) 및 물(10 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 80℃에서 밤새 교반하고, 물(20 ㎖)로 급랭시켰다. 혼합물을 DCM(3 x 30 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(3 x 30 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여 740 ㎎(85% 수율)의 4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 291 [M+H]+.
단계 4: t -부틸 5-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트의 제법
플라스크를 4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(290 ㎎, 1.00 mmol, 1.00 당량), DCE(5 ㎖) 및 t-부틸 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실레이트(233 ㎎, 1.10 mmol, 1.10 당량)로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(636 ㎎, 3.00 mmol, 3.00 당량)를 실시예 2의 단계 3에 기재된 바대로 첨가하였다. 잔류물을 크로마토그래피하여 430 ㎎(88% 수율)의 t-부틸 5-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트를 밝은 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 487 [M+H]+.
단계 5: 3-(4-((헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘의 제법
플라스크를 실시예 2의 단계 4에 기재된 바대로 t-부틸 5-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트(430 ㎎, 0.881 mmol, 1.00 당량), 디옥산(6 ㎖) 및 농축 HCl(1 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 감압 하에 농축시켜 341 ㎎(미정제)의 3-(4-((헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 387 [M+H]+.
단계 6: t -부틸 4-클로로-1-(5-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트의 제법
플라스크를 4-니트로페닐 카보노클로리데이트(212 ㎎, 1.05 mmol, 1.20 당량), tert-부틸 4-클로로-1H-피라졸-3-카복실레이트(212 ㎎, 1.05 mmol, 1.20 당량) 및 DCM(5 ㎖)으로 충전하였다. DIPEA(340 ㎎, 2.64 mmol, 3.00 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 3-(4-((헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘(340 ㎎, 0.881 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실시예 1의 단계 4에 기재된 바대로 실온에서 밤새 교반하고, 물(20 ㎖)로 급랭시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 274 ㎎(51% 수율)의 t-부틸 4-클로로-1-(5-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 615 [M+H]+.
단계 7: 4-클로로-1-(5-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산의 제법
플라스크를 실시예 1의 단계 5에 기재된 바대로 t-부틸 4-클로로-1-(5-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트(274 ㎎, 0.45 mmol, 1.00 당량), DCM(5 ㎖) 및 TFA(1 ㎖)로 충전하였다. 미정제 생성물(301 ㎎)을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 101.1 ㎎(41% 수율)의 4-클로로-1-(5-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.23 - 8.29 (m, 2H), 7.92 - 8.02 (m, 2H), 7.75 - 7.79 (m, 3H), 7.27 - 7.32 (m, 1H), 6.93 - 7.00 (m, 1H), 3.86 - 4.37 (m, 4H), 3.72 (br, 2H), 2.62 - 3.04 (m, 5H), 2.40 (br, 1H). LCMS (ESI, m/z): 559 [M+H]+.
실시예 21: 1-(2-(4-클로로-3-에톡시벤질)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산
단계 1: 디- t -부틸 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트의 제법
플라스크를 1H-피라졸-3-카복실산(22.4 g, 200 mmol, 1.00 당량), t-부탄올(100 ㎖), 트리에틸아민(60.6 g, 599 mmol, 3.00 당량), DMAP(4.88 g, 39.9 mmol, 0.20 당량) 및 디-t-부틸 디카보네이트(174 g, 797 mmol, 4.00 당량)로 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 1의 단계 1에 기재된 바대로 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 물(100 ㎖)로 급랭시켜 62.5 g(미정제)의 1,3-디-t-부틸 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트를 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 269 [M+H]+.
단계 2: t -부틸 1H-피라졸-3-카복실레이트의 제법
플라스크를 1,3-디-t-부틸 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트(62.5 g, 233 mmol, 1.00 당량), MeOH(240 ㎖), 물(80 ㎖) 및 수산화나트륨(14.0 g, 350 mmol, 1.50 당량)으로 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 1의 단계 2에 기재된 바대로 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 16.2 g(41% 수율)의 t-부틸 1H-피라졸-3-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 169 [M+H]+.
단계 3: t -부틸 8-(3-( t -부톡시카보닐)-1H-피라졸-1-카보닐)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카복실레이트의 제법
플라스크를 t-부틸 1H-피라졸-3-카복실레이트(2.52 g, 15.0 mmol, 1.50 당량), 4-니트로페닐 클로로포르메이트(3.02 g, 15.0 mmol, 1.50 당량), DCM(50 ㎖) 및 트리에틸아민(3.03 g, 29.9 mmol, 3.00 당량)으로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. t-부틸 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카복실레이트(2.40 g, 9.99 mmol, 1.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실시예 4의 단계 3에 기재된 바대로 실온에서 밤새 교반하고, 물(30 ㎖)로 급랭시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 4.16 g(96% 수율)의 t-부틸 8-(3-(t-부톡시카보닐)-1H-피라졸-1-카보닐)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 435 [M+H]+.
단계 4: 1-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산의 제법
플라스크를 t-부틸 8-(3-(t-부톡시카보닐)-1H-피라졸-1-카보닐)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카복실레이트(1740 ㎎, 4.00 mmol, 1.00 당량), DCM(15 ㎖) 및 TFA(5 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜 1116 ㎎(정량적)의 1-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 279 [M+H]+.
단계 5: 4-클로로-3-에톡시벤즈알데하이드의 제법
플라스크를 4-클로로-3-하이드록시벤즈알데하이드(785 ㎎, 5.01 mmol, 1.00 당량), DMF(10 ㎖), 요오도에탄(1560 ㎎, 10.0 mmol, 2.00 당량) 및 탄산세슘(4890 ㎎, 15.0 mmol, 3.00 당량)으로 충전하였다. 생성된 용액을 40℃에서 밤새 교반하고, 물(10 ㎖)로 급랭시켰다. 생성된 용액을 EtOAc(3 x 20 ㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 20 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 710 ㎎(77% 수율)의 4-클로로-3-에톡시벤즈알데하이드를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300MHz, 클로로포름-d) δ 9.94 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.20 (m, 2H), 1.51 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
단계 6: 1-(2-(4-클로로-3-에톡시벤질)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산의 제법
플라스크를 DCE(10 ㎖) 중의 4-클로로-3-에톡시벤즈알데하이드(92.5 ㎎, 0.501 mmol, 1.00 당량), 1-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산(278 ㎎, 1.00 mmol, 2.00 당량) 및 트리에틸아민(152 ㎎, 1.50 mmol, 3.00 당량)으로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(318 ㎎, 1.50 mmol, 3.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실시예 2의 단계 3에 기재된 바대로 실온에서 밤새 교반하고, 포화 NaHCO3 용액(10 ㎖)으로 급랭시켰다. 미정제 생성물(500 ㎎)을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 92.9 ㎎(41% 수율)의 1-(2-(4-클로로-3-에톡시벤질)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300MHz, MeOH-d 4 ) δ 8.06 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.08 - 7.05 (m, 1H), 6.76 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.14 - 4.07 (m, 2H), 3.86 - 3.69 (m, 4H), 3.44 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.28 (s, 2H), 2.07 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 1.89 - 1.77 (m, 4H), 1.41 (t, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 447 [M+H]+.
실시예 22: 1-(1-((6-(트리플루오로메틸)벤조[b]티오펜-2-일)메틸)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카보닐)-1H-피라졸-3-카복스아미드
단계 1: 4-니트로페닐 3-카바모일-1H-피라졸-1-카복실레이트의 제법
플라스크를 실시예 4의 단계 3에 기재된 바대로 1H-피라졸-3-카복스아미드(73.4 ㎎, 0.660 mmol, 1.00 당량), 4-니트로페닐 클로로포르메이트(159 ㎎, 0.790 mmol, 1.20 당량), DCM(10 ㎖) 및 트리에틸아민(200 ㎎, 1.98 mmol, 3.00 당량)으로 충전하여 182 ㎎(미정제)의 4-니트로페닐 3-카바모일-1H-피라졸-1-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 277 [M+H]+.
단계 2: t -부틸 1-(6-(트리플루오로메틸)벤조[b]티오펜-2-카보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트의 제법
플라스크를 6-(트리플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-카복실산(0.492 g, 2.00 mmol, 1.00 당량), t-부틸 1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(0.720 g, 3.00 mmol, 1.50 당량), DMF(10 ㎖), N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄(1.52 g, 4.00 mmol, 2.00 당량) 및 DIPEA(0.774 g, 6.00 mmol, 3.00 당량)로 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 14의 단계 7에 기재된 바대로 실온에서 밤새 교반하고, 물(10 ㎖)로 급랭시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 800 ㎎(85% 수율)의 t-부틸 1-(6-(트리플루오로메틸)벤조[b]티오펜-2-카보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 469 [M+H]+.
단계 3: t -부틸 1-((6-(트리플루오로메틸)벤조[b]티오펜-2-일)메틸)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트의 제법
플라스크를 t-부틸 1-(6-(트리플루오로메틸)벤조[b]티오펜-2-카보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(300 ㎎, 0.640 mmol, 1.00 당량), THF(3 ㎖) 및 보란(THF 용액 중의 1 M, 2.56 ㎖, 2.56 mmol, 4.00 당량)으로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. MeOH(20 ㎖)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하고, 물(20 ㎖)로 급랭시켰다. 생성된 용액을 DCM(3 x 30 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(1 x 30 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 200 ㎎(69% 수율)의 t-부틸 1-((6-(트리플루오로메틸)벤조[b]티오펜-2-일)메틸)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 455 [M+H]+.
단계 4: 1-((6-(트리플루오로메틸)벤조[b]티오펜-2-일)메틸)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸의 제법
플라스크를 t-부틸 1-((6-(트리플루오로메틸)벤조[b]티오펜-2-일)메틸)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(200 ㎎, 0.440 mmol, 1.00 당량), DCM(10 ㎖) 및 TFA(2 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜 156 ㎎(정량적)의 1-((6-(트리플루오로메틸)벤조[b]티오펜-2-일)메틸)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 355 [M+H]+.
단계 5: 1-(1-((6-(트리플루오로메틸)벤조[b]티오펜-2-일)메틸)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카보닐)-1H-피라졸-3-카복스아미드의 제법
플라스크를 1-((6-(트리플루오로메틸)벤조[b]티오펜-2-일)메틸)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸(156 ㎎, 0.440 mmol, 1.00 당량), 4-니트로페닐 3-카바모일-1H-피라졸-1-카복실레이트(182 ㎎, 0.660 mmol, 1.50 당량), DCM(10 ㎖) 및 트리에틸아민(133 ㎎, 1.32 mmol, 3.00 당량)으로 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 4의 단계 3에 기재된 바대로 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 물(20 ㎖)로 급랭시켰다. 미정제 생성물(200 ㎎)을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 80.6 ㎎(37% 수율)의 1-[(1-[[6-(트리플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-일]메틸]-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)카보닐]-1H-피라졸-3-카복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300MHz, 클로로포름-d) δ 8.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.91 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.64 (br, 1H), 5.47 (br, 1H), 4.60 - 4.47 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.15 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.01 - 1.78 (m, 6H), 1.62 - 1.57 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 492 [M+H]+.
실시예 23: 1-( 트랜스- 5-(3-(피리미딘-5-일)페녹시)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산
단계 1: 디- t -부틸 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트의 제법
플라스크를 1H-피라졸-3-카복실산(20.0 g, 179 mmol, 1.00 당량), 디-t-부틸 디카보네이트(158 g, 714 mmol, 4.00 당량), DMAP(4.35 g, 35.7 mmol, 0.20 당량), 트리에틸아민(54.1 g, 536 mmol, 3.00 당량) 및 t-부탄올(200 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 1의 단계 1에 기재된 바대로 65℃에서 밤새 교반하고, 물(200 ㎖)에 의해 급랭시켜 20.0 g(미정제)의 1,3-디-t-부틸-1H-피라졸-1,3-디카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 169 [M+H-Boc]+.
단계 2: t -부틸 1H-피라졸-3-카복실레이트의 제법
플라스크를 1,3-디-t-부틸-1H-피라졸-1,3-디카복실레이트(20.0 g, 74.6 mmol, 1.00 당량), MeOH(80 ㎖), 수산화나트륨(10.0 g, 250 mmol, 3.35 당량) 및 물(40 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 1의 단계 2에 기재된 바대로 실온에서 밤새 교반하고, 물(40 ㎖)로 급랭시켜 6.70 g(미정제)의 t-부틸-1H-피라졸-3-카복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 169 [M+H]+.
단계 3: 3-( t -부틸) 1-(4-니트로페닐) 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트의 제법
플라스크를 t-부틸 1H-피라졸-3-카복실레이트(1.68 g, 9.99 mmol, 1.00 당량), DCM(20 ㎖) 및 트리에틸아민(3.03 g, 29.9 mmol, 3.00 당량)으로 충전하였다. 4-니트로페닐 클로로포르메이트(2.42 g, 12.0 mmol, 1.20 당량)를 실시예 4의 단계 3에 기재된 바대로 0℃에서 첨가하여 3.33 g(미정제)의 3-t-부틸 1-(4-니트로페닐) 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 4: t -부틸 (3a R ,5r,6a S )-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트의 제법
플라스크를 t-부틸 (3aR,6aS)-5-옥소헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트(3.00 g, 13.3 mmol, 1.00 당량), MeOH(20 ㎖) 및 나트륨 보로하이드라이드(0.760 g, 20.1 mmol, 1.50 당량)로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 혼합물을 실시예 15의 단계 4에 기재된 바대로 물(40 ㎖)로 희석하고, EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 물(3 x 20 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 3.01 g(미정제)의 t-부틸 (3aR,5r,6aS)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 228 [M+H]+.
단계 5: t -부틸 (3a R ,5r,6a S )-5-((메틸설포닐)옥시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트의 제법
플라스크를 t-부틸 (3aR,5r,6aS)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트(1.00 g, 4.40 mmol, 1.00 당량), DCM(20 ㎖) 및 트리에틸아민(1.34 g, 13.2 mmol, 3.00 당량)으로 충전하였다. 메탄설포닐 클로라이드(0.608 g, 5.28 mmol, 1.20 당량)를 실시예 11의 단계 3에 기재된 바대로 0℃에서 적가하여 1.34 g(미정제)의 t-부틸 (3aR,5r,6aS)-5-((메틸설포닐)옥시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 306 [M+H]+.
단계 6: 3-(피리미딘-5-일)페놀의 제법
바이알을 5-브로모피리미딘(1.58 g, 10.0 mmol, 1.00 당량), (3-하이드록시페닐)보론산(2.07 g, 15.0 mmol, 1.50 당량), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐디클로라이드(0.731 g, 1.00 mmol, 0.10 당량), 탄산칼륨(4.14 g, 30.0 mmol, 3.00 당량), 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(16 ㎖) 및 물(4 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 80℃에서 밤새 교반하고, 물(20 ㎖)로 급랭시켰다. 혼합물을 EtOAc(3 x 20 ㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 물(3 x 20 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼(1/1)에서 크로마토그래피하여 1.27 g(74% 수율)의 3-(피리미딘-5-일)페놀을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 173 [M+H]+.
단계 7: t -부틸 (3a R ,5s,6a S )-5-(3-(피리미딘-5-일)페녹시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트의 제법
바이알을 3-(피리미딘-5-일)페놀(206 ㎎, 1.20 mmol, 1.00 당량), t-부틸 (3aR,5r,6aS)-5-(메탄설포닐옥시)-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-카복실레이트(366 ㎎, 1.20 mmol, 1.00 당량), 탄산세슘(782 ㎎, 2.40 mmol, 2.00 당량) 및 DMF(15 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 13의 단계 4에 기재된 바대로 100℃에서 밤새 교반하고, 물(10 ㎖)에 의해 급랭시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 320 ㎎(70% 수율)의 t-부틸 (3aR,5s,6aS)-5-(3-(피리미딘-5-일)페녹시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 382 [M+H]+.
단계 8: (3a R ,5s,6a S )-5-(3-(피리미딘-5-일)페녹시)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤의 제법
바이알을 t-부틸 (3aR,5s,6aS)-5-(3-(피리미딘-5-일)페녹시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트(200 ㎎, 0.520 mmol, 1.00 당량), TFA(2 ㎖) 및 DCM(5 ㎖)으로 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 1의 단계 5에 기재된 바대로 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜 147 ㎎(정량적)의 (3aR,5s,6aS)-5-(3-(피리미딘-5-일)페녹시)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 282 [M+H]+.
단계 9: t -부틸 1-( 트랜스- 5-(3-(피리미딘-5-일)페녹시)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트의 제법
바이알을 (3aR,5s,6aS)-5-(3-(피리미딘-5-일)페녹시)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤(147 ㎎, 0.520 mmol, 1.00 당량), 트리에틸아민(263 ㎎, 2.60 mmol, 5.00 당량), 3-t-부틸 1-(4-니트로페닐) 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트(260 ㎎, 0.780 mmol, 1.50 당량) 및 DCM(15 ㎖)으로 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 4의 단계 3에 기재된 바대로 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 166 ㎎(67% 수율)의 t-부틸 1-(트랜스-5-(3-(피리미딘-5-일)페녹시)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 476 [M+H]+.
단계 10: 1-( 트랜스- 5-(3-(피리미딘-5-일)페녹시)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산의 제법
바이알을 t-부틸 1-((3aR,5s,6aS)-5-(3-(피리미딘-5-일)페녹시)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트(166 ㎎, 0.350 mmol, 1.00 당량), TFA(2 ㎖) 및 DCM(5 ㎖)으로 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 1의 단계 5에 기재된 바대로 실온에서 밤새 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 82.1 ㎎(56% 수율)의 1-(트랜스-5-(3-(피리미딘-5-일)페녹시)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR: (300 MHz, MeOH-d 4 ) δ 9.14 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 8.17 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 7.08 - 6.98 (m, 1H), 6.80 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.17 - 5.08 (m, 1H), 4.35 - 3.51 (m, 4H), 3.08 - 2.88 (m, 2H), 2.28 - 2.15 (m, 2H), 2.08 - 1.92 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 420 [M+H]+.
실시예 24: 1-((2 S ,4 S )-2-메틸-4-(메틸(3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피페리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복스아미드
단계 1: t -부틸 (2 S ,4 S )-4-하이드록시-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트 및 t -부틸 (2 S ,4 R )-4-하이드록시-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트의 제법
플라스크를 t-부틸 (2S)-2-메틸-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(10.0 g, 46.9 mmol, 1.00 당량) 및 THF(36 ㎖)로 충전하였다. 나트륨 보로하이드라이드(1.07 g, 28.2 mmol, 0.60 당량) 및 MeOH(12 ㎖)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 실시예 15의 단계 4에 기재된 바대로 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 물(50 ㎖)로 급랭시켰다. 미정제 생성물(11.0 g)을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 황색 오일(LCMS (ESI, m/z): 216 [M+H]+)로서의 4.90 g(49% 수율)의 t-부틸 (2S,4S)-4-하이드록시-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트, 및 백색 고체(LCMS (ESI, m/z): 216 [M+H]+)로서의 4.10 g(41% 수율)의 t-부틸 (2S,4R)-4-하이드록시-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였다.
단계 2: t -부틸 (2 S ,4 R )-2-메틸-4-((메틸설포닐)옥시)피페리딘-1-카복실레이트의 제법
플라스크를 t-부틸 (2S,4R)-4-하이드록시-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트(600 ㎎, 2.79 mmol, 1.00 당량), DCM(15 ㎖) 및 트리에틸아민(845 ㎎, 8.35 mmol, 3.00 당량)으로 충전하였다. 메탄설포닐 클로라이드(417 ㎎, 3.63 mmol, 1.30 당량)를 실시예 11의 단계 3에 기재된 바대로 0℃에서 적가하여 817 ㎎(미정제)의 t-부틸 (2S,4R)-2-메틸-4-((메틸설포닐)옥시)피페리딘-1-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 294 [M+H]+.
단계 3: t -부틸 (2 S ,4 S )-2-메틸-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 제법
플라스크를 t-부틸 (2S,4R)-4-(메탄설포닐옥시)-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트(817 ㎎, 2.78 mmol, 1.00 당량), ACN(10 ㎖) 및 메틸아민(2.2 ㎖, 27.8 mmol, 10.0 당량, 물 중의 40%)으로 충전하였다. 생성된 용액을 60℃에서 3일 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 420 ㎎(66% 수율)의 t-부틸 (2S,4S)-2-메틸-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 229 [M+H]+.
단계 4: t -부틸 (2 S ,4 S )-2-메틸-4-(메틸(3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 제법
플라스크를 3-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(264 ㎎, 1.52 mmol, 1.00 당량), t-부틸 (2S,4S)-2-메틸-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카복실레이트(380 ㎎, 1.66 mmol, 1.10 당량), DCE(10 ㎖) 및 트리에틸아민(460 ㎎, 4.55 mmol, 3.00 당량)으로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(967 ㎎, 4.56 mmol, 3.00 당량)를 실시예 2의 단계 3에 기재된 바대로 첨가하여 미정제 생성물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 400 ㎎(68% 수율)의 t-부틸 (2S,4S)-2-메틸-4-(메틸(3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피페리딘-1-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 387 [M+H]+.
단계 5: (2 S ,4 S )- N ,2-디메틸- N -(3-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-아민의 제법
플라스크를 t-부틸 (2S,4S)-2-메틸-4-(메틸(3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(400 ㎎, 1.04 mmol, 1.00 당량), 1,4-디옥산(10 ㎖) 및 농축 염산(2.5 ㎖)으로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜 296 ㎎(정량적)의 (2S,4S)-N,2-디메틸-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-아민을 황색 오일로서 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 287 [M+H]+.
단계 6: (2 S ,4 S )-2-메틸-4-(메틸(3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피페리딘-1-카보닐 클로라이드의 제법
플라스크를 질소 하에 (2S,4S)-N,2-디메틸-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-아민(296 ㎎, 1.03 mmol, 1.00 당량), DCM(10 ㎖) 및 트리포스겐(154 ㎎, 0.520 mmol, 0.50 당량)으로 충전하였다. DIPEA(402 ㎎, 3.12 mmol, 3.00 당량)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 실시예 1의 단계 3에 기재된 바대로 실온에서 3시간 동안 교반하고, 물(10 ㎖)로 급랭시켜 362 ㎎(미정제)의 (2S,4S)-2-메틸-4-(메틸(3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피페리딘-1-카보닐 클로라이드를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 349 [M+H]+.
단계 7: 1-((2 S ,4 S )-2-메틸-4-(메틸(3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피페리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복스아미드의 제법
플라스크를 (2S,4S)-2-메틸-4-(메틸(3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피페리딘-1-카보닐 클로라이드(181 ㎎, 0.520 mmol, 1.00 당량), 1H-피라졸-3-카복스아미드(86.6 ㎎, 0.780 mmol, 1.50 당량), THF(10 ㎖), DMAP(12.7 ㎎, 0.104 mmol, 0.20 당량) 및 DIPEA(201 ㎎, 1.56 mmol, 3.00 당량)로 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 1의 단계 4에 기재된 바대로 60℃에서 밤새 교반하고, 물(10 ㎖)로 급랭시켰다. 미정제 생성물(300 ㎎)을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 54.6 ㎎(25% 수율)의 1-((2S,4S)-2-메틸-4-(메틸(3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피페리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복스아미드를 백색 반고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 2H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 6.90 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.68 (br, 1H), 5.61 (br, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 1H), 4.14 - 4.07 (m, 1H), 3.64 (br, 2H), 3.52 - 3.42 (m, 1H), 2.82 (br, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.07 - 2.03 (m, 2H), 1.83 - 1.73 (m, 2H), 1.48 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 424 [M+H]+.
실시예 25: 1-( 트랜스- 5-(3-(옥사졸-2-일)페녹시)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산
단계 1: 디- t -부틸 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트의 제법
플라스크를 1H-피라졸-3-카복실산(20.0 g, 179 mmol, 1.00 당량), 디-t-부틸 디카보네이트(158 g, 714 mmol, 4.00 당량), DMAP(4.35 g, 35.7 mmol, 0.20 당량), 트리에틸아민(54.1 g, 536 mmol, 3.00 당량) 및 t-부탄올(200 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 1의 단계 1에 기재된 바대로 65℃에서 밤새 교반하고, 물(200 ㎖)에 의해 급랭시켜 20.0 g(미정제)의 디-t-부틸 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 169 [M+H-Boc]+.
단계 2: t -부틸 1H-피라졸-3-카복실레이트의 제법
플라스크를 디-t-부틸 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트(20.0 g, 74.6 mmol, 1.00 당량), MeOH(80 ㎖), 수산화나트륨(10.0 g, 250 mmol, 3.35 당량) 및 물(40 ㎖)에 의해 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 1의 단계 2에 기재된 바대로 실온에서 밤새 교반하고, 물(40 ㎖)로 급랭시켜 6.70 g(미정제)의 t-부틸 1H-피라졸-3-카복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 169 [M+H]+.
단계 3: 3-( t -부틸) 1-(4-니트로페닐) 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트의 제법
플라스크를 t-부틸 1H-피라졸-3-카복실레이트(1.68 g, 9.99 mmol, 1.00 당량), DCM(20 ㎖) 및 트리에틸아민(3.03 g, 29.9 mmol, 3.00 당량)으로 충전하였다. 4-니트로페닐 클로로포르메이트(2.42 g, 12.0 mmol, 1.20 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실시예 4의 단계 3에 기재된 바대로 실온에서 3시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜 3.33 g(미정제)의 3-(t-부틸) 1-(4-니트로페닐) 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 4: t -부틸 (3a R ,5r,6a S )-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트의 제법
플라스크를 (3aR,6aS)-t-부틸 5-옥소-헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트(3.00 g, 13.3 mmol, 1.00 당량), MeOH(20 ㎖) 및 나트륨 보로하이드라이드(0.760 g, 20.1 mmol, 1.50 당량)로 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 15의 단계 4에 기재된 바대로 실온에서 5시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜 3.01 g(미정제)의 t-부틸 (3aR,5r,6aS)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 228 [M+H]+.
단계 5: t -부틸 (3a R ,5r,6a S )-5-((메틸설포닐)옥시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트의 제법
바이알을 t-부틸 (3aR,5r,6aS)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트(200 ㎎, 0.881 mmol, 1.00 당량), 트리에틸아민(267 ㎎, 2.64 mmol, 3.00 당량) 및 DCM(15 ㎖)으로 충전하였다. 메탄설포닐 클로라이드(152 ㎎, 1.32 mmol, 1.50 당량)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실시예 11의 단계 3에 기재된 바대로 물(10 ㎖)에 의해 급랭시키고, DCM(3 x 20 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(10 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 268 ㎎(미정제)의 t-부틸 (3aR,5r,6aS)-5-((메틸설포닐)옥시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 6: 3-(옥사졸-2-일)페놀의 제법
플라스크를 1,3-옥사졸(1.00 g, 14.5 mmol, 1.00 당량), 3-브로모페놀(1.25 g, 7.25 mmol, 0.50 당량), 탄산칼륨(6.00 g, 43.5 mmol, 3.00 당량), 피발산(0.592 g, 5.80 mmol, 0.40 당량) 및 톨루엔(100 ㎖)으로 충전하였다. 팔라듐(II) 아세테이트(0.326 g, 1.45 mmol, 0.10 당량) 및 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디-i-프로폭시-1,1'-바이페닐(1.35 g, 2.90 mmol, 0.20 당량)을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 용액을 110℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(20 ㎖)에 의해 급랭시키고, EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(3 x 30 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 0.220 g(9% 수율)의 3-(옥사졸-2-일)페놀을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 162 [M+H]+.
단계 7: t -부틸 (3a R ,5s,6a S )-5-(3-(옥사졸-2-일)페녹시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트의 제법
바이알을 3-(옥사졸-2-일)페놀(142 ㎎, 0.88 mmol, 1.00 당량), 탄산세슘(860 ㎎, 2.63 mmol, 3.00 당량), t-부틸 (3aR,5r,6aS)-5-((메틸설포닐)옥시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트(268 ㎎, 0.881 mmol, 1.00 당량) 및 DMF(15 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실시예 13의 단계 4에 기재된 바대로 물(10 ㎖)에 의해 급랭시키고, EtOAc(3 x 20 ㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 20 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 105 ㎎(32% 수율)의 t-부틸 (3aR,5s,6aS)-5-(3-(옥사졸-2-일)페녹시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 371 [M+H]+.
단계 8: 2-(3-(((3a R ,5s,6a S )-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)옥시)페닐)옥사졸의 제법
바이알을 실시예 1의 단계 5에 기재된 바대로 t-부틸 (3aR,5s,6aS)-5-(3-(옥사졸-2-일)페녹시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트(105 ㎎, 0.284 mmol, 1.00 당량), TFA(2 ㎖) 및 DCM(10 ㎖)으로 충전하여 76.6 ㎎(정량적)의 2-(3-(((3aR,5s,6aS)-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)옥시)페닐)옥사졸을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 271 [M+H]+.
단계 9: t -부틸 1-((3a R ,5s,6a S )-5-(3-(옥사졸-2-일)페녹시)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트의 제법
바이알을 2-(3-(((3aR,5s,6aS)-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)옥시)페닐)옥사졸(76.6 ㎎, 0.284 mmol, 1.00 당량), 트리에틸아민(115 ㎎, 1.14 mmol, 4.00 당량), 3-(t-부틸) 1-(4-니트로페닐) 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트(142 ㎎, 0.426 mmol, 1.50 당량) 및 DCM(15 ㎖)으로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실시예 4의 단계 3에 기재된 바대로 물(10 ㎖)에 의해 급랭시키고, DCM(3 x 20 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(10 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 108 ㎎(82% 수율)의 t-부틸 1-((3aR,5s,6aS)-5-(3-(옥사졸-2-일)페녹시)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 465 [M+H]+.
단계 10: 1-( 트랜스- 5-(3-(옥사졸-2-일)페녹시)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산의 제법
바이알을 t-부틸 1-((3aR,5s,6aS)-5-(3-(옥사졸-2-일)페녹시)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트(108 ㎎, 0.232 mmol, 1.00 당량), TFA(2 ㎖) 및 DCM(10 ㎖)으로 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 1의 단계 5에 기재된 바대로 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 71.0 ㎎(75% 수율)의 1-(트랜스-5-(3-(옥사졸-2-일)페녹시)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d 4 ) δ 8.17 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.02 - 7.95 (m, 1H), 7.67 - 7.56 (m, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.10 - 6.99 (m, 1H), 6.76 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.14 - 5.05 (m, 1H), 4.30 - 3.82 (br, 3H), 3.82 - 3.57 (br, 1H), 3.11 - 2.84 (br, 2H), 2.30 - 2.11 (m, 2H), 2.11 - 1.89 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 409 [M+H]+.
실시예 26: 4-클로로-1-(2-(3-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산
단계 1: 3-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드의 제법
플라스크를 질소 하에 1-브로모-3-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤젠(500 ㎎, 1.94 mmol, 1.00 당량) 및 THF(20 ㎖)로 충전하였다. n-부틸리튬(0.93 ㎖, 2.32 mmol, 1.20 당량, 헥산 중의 2.5M)을 -78℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. DMF(10 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 물(20 ㎖)로 급랭시켰다. 혼합물을 EtOAc(3 x 20 ㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 25 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 130 ㎎(32% 수율)의 3-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 209 [M+H]+.
단계 2: t -부틸 4-클로로-1H-피라졸-3-카복실레이트의 제법
플라스크를 4-클로로-1H-피라졸-3-카복실산(4.00 g, 27.4 mmol, 1.00 당량), t-부탄올(50 ㎖), 디-t-부틸 디카보네이트(21.5 g, 98.6 mmol, 3.60 당량), DMAP(468 ㎎, 3.83 mmol, 0.14 당량) 및 트리에틸아민(8.30 g, 82.2 mmol, 3.00 당량)으로 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 1의 단계 1에 기재된 바대로 65℃에서 밤새 교반하고, 물(50 ㎖)로 급랭시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 520 ㎎(9% 수율)의 t-부틸 4-클로로-1H-피라졸-3-카복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 203 [M+H]+.
단계 3: t -부틸 8-(3-( t -부톡시카보닐)-4-클로로-1H-피라졸-1-카보닐)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카복실레이트의 제법
플라스크를 t-부틸 4-클로로-1H-피라졸-3-카복실레이트(355 ㎎, 1.75 mmol, 1.20 당량), DCM(20 ㎖), 4-니트로페닐 클로로포르메이트(442 ㎎, 2.19 mmol, 1.50 당량) 및 DIPEA(565 ㎎, 4.38 mmol, 3.00 당량)로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. t-부틸 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카복실레이트(350 ㎎, 1.46 mmol, 1.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 물(20 ㎖)로 급랭시켰다. 혼합물을 DCM(3 x 20 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 25 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 650 ㎎(95% 수율)의 t-부틸 8-(3-(t-부톡시카보닐)-4-클로로-1H-피라졸-1-카보닐)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 469 [M+H]+.
단계 4: 4-클로로-1-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산의 제법
플라스크를 실시예 1의 단계 5에 기재된 바대로 t-부틸 8-(3-(t-부톡시카보닐)-4-클로로-1H-피라졸-1-카보닐)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카복실레이트(650 ㎎, 1.39 mmol, 1.00 당량), DCM(10 ㎖) 및 TFA(3 ㎖)로 충전하여 433 ㎎(정량적)의 4-클로로-1-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 313 [M+H]+.
단계 5: 4-클로로-1-(2-(3-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산의 제법
플라스크를 3-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(77.8 ㎎, 0.374 mmol, 1.00 당량), DCE(20 ㎖), 4-클로로-1-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산(140 ㎎, 0.449 mmol, 1.20 당량) 및 트리에틸아민(113 ㎎, 1.12 mmol, 3.00 당량)으로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(238 ㎎, 1.12 mmol, 3.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실시예 2의 단계 3에 기재된 바대로 실온에서 밤새 교반하고, 포화 NaHCO3 용액(20 ㎖)으로 급랭시켰다. 미정제 생성물(200 ㎎)을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 10.8 ㎎(6% 수율)의 4-클로로-1-(2-(3-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d 4 ) δ 8.13 (s, 1H), 7.90 - 7.88 (m, 1H), 7.82 - 7.80 (m, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 4.26 (br, 2H), 3.93 - 3.79 (m, 2H), 3.69 - 3.57 (m, 2H), 3.14 - 3.07 (m, 2H), 2.99 - 2.84 (m, 2H), 1.94 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.84 - 1.72 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 505 [M+H]+.
실시예 27: 1-(4-((3-클로로-5-(4-클로로페녹시)벤질)옥시)피페리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산
단계 1: 디- t -부틸 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트의 제법
플라스크를 1H-피라졸-3-카복실산(10.0 g, 89.3 mmol, 1.00 당량), DMAP(2.18 g, 17.9 mmol, 0.20 당량), 트리에틸아민(27.1 g, 268 mmol, 3.00 당량), 디-t-부틸 디카보네이트(77.8 g, 357 mmol, 4.00 당량) 및 t-부탄올(100 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 1의 단계 1에 기재된 바대로 80℃에서 4시간 동안 교반하고, 물(50 ㎖)로 급랭시켜 25.0 g(미정제)의 1,3-디-t-부틸 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트를 적색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 269 [M+H]+.
단계 2: t -부틸 1H-피라졸-3-카복실레이트의 제법
플라스크를 1,3-디-t-부틸 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트(25.0 g, 93.3 mmol, 1.00 당량), 수산화나트륨(5.60 g, 140 mmol, 1.50 당량), 물(80 ㎖) 및 MeOH(240 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 1의 단계 2에 기재된 바대로 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물(30 ㎖)로 급랭시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 10.0 g(64% 수율)의 t-부틸 1H-피라졸-3-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 169 [M+H]+.
단계 3: 3-( t -부틸) 1-(4-니트로페닐) 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트의 제법
플라스크를 t-부틸 1H-피라졸-3-카복실레이트(2.00 g, 11.9 mmol, 1.00 당량), 4-니트로페닐 클로로포르메이트(2.87 g, 14.2 mmol, 1.20 당량), 트리에틸아민(3.61 g, 35.7 mmol, 3.00 당량) 및 DCM(20 ㎖)으로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜 3.90 g(미정제)의 3-t-부틸 1-(4-니트로페닐) 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 334 [M+H]+.
단계 4: 비스(4-클로로페닐)요오도늄 테트라플루오로보레이트의 제법
플라스크를 m-CPBA(3.18 g, 18.4 mmol, 1.10 당량) 및 DCM(25 ㎖)으로 충전하였다. 보론 트리플루오라이드 에테르 복합체(7.16 g, 50.4 mmol, 3.00 당량) 및 1-클로로-4-요오도벤젠(4.00 g, 16.8 mmol, 1.00 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. (4-클로로페닐)보론산(2.89 g, 18.5 mmol, 1.10 당량)을 실시예 19의 단계 1에 기재된 바대로 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 에틸 에테르로 분쇄하여 5.50 g(75% 수율)의 비스(4-클로로페닐)요오도늄 테트라플루오로보레이트를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 349 [M-BF4]+.
단계 5: 3-클로로-5-(4-클로로페녹시)벤즈알데하이드의 제법
플라스크를 칼륨 t-부톡사이드(0.840 g, 7.50 mmol, 1.50 당량) 및 THF(20 ㎖)로 충전하였다. 3-클로로-5-하이드록시벤즈알데하이드(780 ㎎, 5.00 mmol, 1.00 당량)를 0℃에서 첨가하고, 반응물을 20분 동안 교반하였다. 비스(4-클로로페닐)요오도늄 테트라플루오로보레이트(2.62 g, 6.00 mmol, 1.20 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 40℃에서 밤새 교반하고, 물(20 ㎖)로 급랭시켰다. 혼합물을 DCM(3 x 40 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(30 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 300 ㎎(19% 수율)의 3-클로로-5-(4-클로로페녹시)벤즈알데하이드를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 267 [M+H]+.
단계 6: (3-클로로-5-(4-클로로페녹시)페닐)MeOH의 제법
플라스크를 3-클로로-5-(4-클로로페녹시)벤즈알데하이드(310 ㎎, 1.16 mmol, 1.00 당량), MeOH(15 ㎖) 및 나트륨 보로하이드라이드(129 ㎎, 3.41 mmol, 3.00 당량)로 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 15의 단계 4에 기재된 바대로 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 물(20 ㎖)로 급랭시켜 303 ㎎(97% 수율)의 (3-클로로-5-(4-클로로페녹시)페닐)MeOH를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 269 [M+H]+.
단계 7: 1-(브로모메틸)-3-클로로-5-(4-클로로페녹시)벤젠의 제법
플라스크를 (3-클로로-5-(4-클로로페녹시)페닐)MeOH(303 ㎎, 1.13 mmol, 1.00 당량) 및 DCM(15 ㎖)으로 충전하였다. 삼브롬화인(610 ㎎, 2.25 mmol, 2.00 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 물(20 ㎖)로 급랭시켰다. 생성된 용액을 DCM(3 x 40 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(30 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 200 ㎎(54% 수율)의 1-(브로모메틸)-3-클로로-5-(4-클로로페녹시)벤젠을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 331 [M+H]+.
단계 8: t -부틸 4-((3-클로로-5-(4-클로로페녹시)벤질)옥시)피페리딘-1-카복실레이트의 제법
플라스크를 t-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(183 ㎎, 0.910 mmol, 1.50 당량) 및 DMF(5 ㎖)로 충전하였다. 수소화나트륨(72.8 ㎎, 미네랄 오일 중의 60%, 1.82 mmol, 3.00 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 1-(브로모메틸)-3-클로로-5-(4-클로로페녹시)벤젠(200 ㎎, 0.606 mmol, 1.00 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실시예 15의 단계 7에 기재된 바대로 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 물(10 ㎖)로 급랭시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 150 ㎎(55% 수율)의 t-부틸 4-((3-클로로-5-(4-클로로페녹시)벤질)옥시)피페리딘-1-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 452 [M+H]+.
단계 9: 4-((3-클로로-5-(4-클로로페녹시)벤질)옥시)피페리딘의 제법
플라스크를 t-부틸 4-((3-클로로-5-(4-클로로페녹시)벤질)옥시)피페리딘-1-카복실레이트(150 ㎎, 0.330 mmol, 1.00 당량), DCM(10 ㎖) 및 TFA(3 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜 117 ㎎(정량적)의 4-((3-클로로-5-(4-클로로페녹시)벤질)옥시)피페리딘을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 352 [M+H]+.
단계 10: t -부틸 1-(4-((3-클로로-5-(4-클로로페녹시)벤질)옥시)피페리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트의 제법
플라스크를 4-((3-클로로-5-(4-클로로페녹시)벤질)옥시)피페리딘(117 ㎎, 0.330 mmol, 1.00 당량), 3-t-부틸 1-(4-니트로페닐) 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트(166 ㎎, 0.500 mmol, 1.50 당량), DCM(10 ㎖) 및 트리에틸아민(100 ㎎, 0.990 mmol, 3.00 당량)으로 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 4의 단계 3에 기재된 바대로 실온에서 밤새 교반하고, 물(10 ㎖)로 급랭시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 160 ㎎(88% 수율)의 t-부틸 1-(4-((3-클로로-5-(4-클로로페녹시)벤질)옥시)피페리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 546 [M+H]+.
단계 11: 1-(4-((3-클로로-5-(4-클로로페녹시)벤질)옥시)피페리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산의 제법
플라스크를 실시예 1의 단계 5에 기재된 바대로 t-부틸 1-(4-((3-클로로-5-(4-클로로페녹시)벤질)옥시)피페리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트(160 ㎎, 0.290 mmol, 1.00 당량), DCM(10 ㎖) 및 TFA(3 ㎖)로 충전하였다. 미정제 생성물(200 ㎎)을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 60.7 ㎎(42% 수율)의 1-(4-((3-클로로-5-(4-클로로페녹시)벤질)옥시)피페리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300MHz, MeOH-d 4 ) δ 8.05 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 2H), 6.92 - 6.89 (m, 2H), 6.76 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.00 (br, 2H), 3.76 - 3.71 (m, 1H), 3.70 - 3.54 (m, 2H), 2.03 - 1.96 (m, 2H), 1.79 - 1.68 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 490 [M+H]+.
실시예 28: 1-( 트랜스- 5-((3-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산
단계 1: 디- t -부틸 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트의 제법
플라스크를 1H-피라졸-3-카복실산(20.0 g, 179 mmol, 1.00 당량), 디-t-부틸 디카보네이트(158 g, 714 mmol, 4.00 당량), DMAP(4.35 g, 35.7 mmol, 0.20 당량), 트리에틸아민(54.1 g, 536 mmol, 3.00 당량) 및 t-부탄올(200 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 1의 단계 1에 기재된 바대로 65℃에서 밤새 교반하고, 물(200 ㎖)에 의해 급랭시켜 20.0 g(미정제)의 1,3-디-t-부틸-1H-피라졸-1,3-디카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 169 [M+H-Boc]+.
단계 2: t -부틸 1H-피라졸-3-카복실레이트의 제법
플라스크를 1,3-디-t-부틸-1H-피라졸-1,3-디카복실레이트(20.0 g, 74.6 mmol, 1.00 당량), MeOH(80 ㎖), 수산화나트륨(10.0 g, 250 mmol, 3.35 당량) 및 물(40 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 1의 단계 2에 기재된 바대로 실온에서 밤새 교반하고, 물(40 ㎖)에 의해 급랭시켜 6.70 g(미정제)의 t-부틸-1H-피라졸-3-카복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 169 [M+H]+.
단계 3: 3-( t -부틸) 1-(4-니트로페닐) 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트의 제법
플라스크를 t-부틸 1H-피라졸-3-카복실레이트(1.68 g, 9.99 mmol, 1.00 당량), DCM(20 ㎖) 및 트리에틸아민(3.03 g, 29.9 mmol, 3.00 당량)으로 충전하였다. 4-니트로페닐 클로로포르메이트(2.42 g, 12.0 mmol, 1.20 당량)를 실시예 4의 단계 3에 기재된 바대로 0℃에서 첨가하여 3.33 g(미정제)의 3-t-부틸 1-(4-니트로페닐) 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 4: t -부틸 (3a R ,5r,6a S )-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트의 제법
플라스크를 (3aR,6aS)-t-부틸 5-옥소-헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트(3.00 g, 13.3 mmol, 1.00 당량), MeOH(20 ㎖) 및 나트륨 보로하이드라이드(0.760 g, 20.1 mmol, 1.50 당량)로 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 15의 단계 4에 기재된 바대로 실온에서 5시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜 3.01 g(미정제)의 t-부틸 (3aR,5r,6aS)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 228 [M+H]+.
단계 5: t -부틸 (3a R ,5s,6a S )-5-((4-니트로벤조일)옥시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트의 제법
플라스크를 t-부틸 (3aR,5r,6aS)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트(2.27 g, 9.99 mmol, 1.00 당량), 4-니트로벤조산(6.68 g, 40.0 mmol, 4.00 당량), 트리페닐포스핀(10.5 g, 40.0 mmol, 4.00 당량) 및 THF(30 ㎖)로 충전하였다. 디에틸 아조디카복실레이트(6.96 g, 40.0 mmol, 4.00 당량)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 실시예 15의 단계 5에 기재된 바대로 질소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하고, 물(50 ㎖)에 의해 급랭시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 2.36 g(62% 수율)의 t-부틸 (3aR,5s,6aS)-5-((4-니트로벤조일)옥시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 377 [M+H]+.
단계 6: t -부틸 (3a R ,5s,6a S )-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트의 제법
플라스크를 t-부틸 (3aR,5s,6aS)-5-((4-니트로벤조일)옥시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트(2.36 g, 6.27 mmol, 1.00 당량), MeOH(30 ㎖), 탄산칼륨(2.60 g, 18.8 mmol, 3.00 당량) 및 물(5 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 15의 단계 6에 기재된 바대로 실온에서 3시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜 1.31 g(미정제)의 (3aR,5s,6aS)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 228 [M+H]+.
단계 7: 1-(브로모메틸)-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤젠의 제법
바이알을 1-클로로-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤젠(800 ㎎, 4.11 mmol, 1.00 당량), 디벤조일 퍼옥사이드(264 ㎎, 1.03 mmol, 0.250 당량), 1-브로모-2,5-피롤리딘디온(956 ㎎, 5.37 mmol, 1.30 당량) 및 사염화탄소(15 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 60℃에서 밤새 교반하고, 물(20 ㎖)에 의해 급랭시켰다. 혼합물을 EtOAc(3 x 20 ㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 물(3 x 20 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 400 ㎎(36% 수율)의 1-(브로모메틸)-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤젠을 황색 오일로서 제공한다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.60 - 7.38 (m, 3H), 4.67 (br, 2H).
단계 8: t -부틸 (3a R ,5s,6a S )-5-((3-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트의 제법
플라스크를 t-부틸 (3aR,5s,6aS)-5-하이드록시-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-카복실레이트(227 ㎎, 1.00 mmol, 1.00 당량) 및 DMF(15 ㎖)로 충전하였다. 이어서, 수소화나트륨(오일 중의 60%, 80.0 ㎎, 2.00 mmol, 2.00 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 1-(브로모메틸)-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤젠(228 ㎎, 0.830 mmol, 0.800 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실시예 15의 단계 7에 기재된 바대로 실온에서 밤새 교반하고, 물(20 ㎖)에 의해 급랭시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 85.0 ㎎(24% 수율)의 t-부틸 (3aR,5s,6aS)-5-((3-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 420 [M+H]+.
단계 9: (3a R ,5s,6a S )-5-((3-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤의 제법
플라스크를 t-부틸 (3aR,5s,6aS)-5-((3-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트(85.0 ㎎, 0.200 mmol, 1.00 당량), TFA(2 ㎖) 및 DCM(5 ㎖)으로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 이는 65.0 ㎎(정량적)의 (3aR,5s,6aS)-5-((3-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤을 황색 고체로서 생성시켰다. LCMS (ESI, m/z): 320 [M+H]+.
단계 10: t -부틸 1-((3a R ,5s,6a S )-5-((3-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트의 제법
바이알을 (3aR,5s,6aS)-5-((3-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤(65.0 ㎎, 0.200 mmol, 1.00 당량), 트리에틸아민(124 ㎎, 1.23 mmol, 6.00 당량), 3-t-부틸 1-(4-니트로페닐) 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트(99.9 ㎎, 0.300 mmol, 1.50 당량) 및 DCM(15 ㎖)으로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실시예 4의 단계 3에 기재된 바대로 물(10 ㎖)에 의해 급랭시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 50.0 ㎎(48% 수율)의 t-부틸 1-((3aR,5s,6aS)-5-((3-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 514 [M+H]+.
단계 11: 1-( 트랜스- 5-((3-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산의 제법
바이알을 t-부틸 1-((3aR,5s,6aS)-5-(3-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트(50.0 ㎎, 0.100 mmol, 1.00 당량), TFA(2 ㎖) 및 DCM(5 ㎖)으로 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 1의 단계 5에 기재된 바대로 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 30.3 ㎎(68% 수율)의 1-(트랜스-5-((3-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ) δ 8.15 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 6.74 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.25 - 4.19 (m, 1H), 4.15 - 3.48 (m, 4H), 2.90 (br, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 458 [M+H]+.
실시예 29: 1-( 트랜스- 5-(2-(1H-피라졸-1-일)페녹시)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산
단계 1: 디- t -부틸 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트의 제법
플라스크를 1H-피라졸-3-카복실산(20.0 g, 179 mmol, 1.00 당량), 디-t-부틸 디카보네이트(158 g, 714 mmol, 4.00 당량), DMAP(4.35 g, 35.7 mmol, 0.20 당량), 트리에틸아민(54.1 g, 536 mmol, 3.00 당량) 및 t-부탄올(200 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 1의 단계 1에 기재된 바대로 65℃에서 밤새 교반하고, 물(200 ㎖)에 의해 급랭시켜 20.0 g(미정제)의 1,3-디-t-부틸-1H-피라졸-1,3-디카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 169 [M+H-Boc]+.
단계 2: t -부틸 1H-피라졸-3-카복실레이트의 제법
플라스크를 1,3-디-t-부틸-1H-피라졸-1,3-디카복실레이트(20.0 g, 74.6 mmol, 1.00 당량), MeOH(80 ㎖), 수산화나트륨(10.0 g, 250 mmol, 3.35 당량) 및 물(40 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 1의 단계 2에 기재된 바대로 실온에서 밤새 교반하고, 물(40 ㎖)에 의해 급랭시켜 6.70 g(미정제)의 t-부틸-1H-피라졸-3-카복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 169 [M+H]+.
단계 3: 3-( t -부틸) 1-(4-니트로페닐) 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트의 제법
플라스크를 N-(1H-피라졸-3-일)메탄설폰아미드(1.68 g, 9.99 mmol, 1.00 당량), DCM(20 ㎖) 및 트리에틸아민(3.03 g, 29.9 mmol, 3.00 당량)으로 충전하였다. 4-니트로페닐 클로로포르메이트(2.42 g, 12.0 mmol, 1.20 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜 3.33 g(미정제)의 3-(t-부틸) 1-(4-니트로페닐) 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 2-(1H-피라졸-1-일)페놀의 제법
바이알을 N2 분위기 하에 2-요오도페놀(2.00 g, 9.09 mmol, 1.00 당량), 1H-피라졸(0.741 g, 10.9 mmol, 1.20 당량), 탄산칼륨(3.15 g, 22.8 mmol, 2.50 당량), 요오드화구리(I)(433 ㎎, 2.27 mmol, 0.25 당량), 디옥산(8 ㎖) 및 물(8 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 100℃에서 5시간 동안 교반하고, 물(20 ㎖)에 의해 급랭시켰다. 혼합물을 EtOAc(3 x 20 ㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 물(3 x 20 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 700 ㎎(48% 수율)의 2-(1H-피라졸-1-일)페놀을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 161 [M+H]+.
단계 5: t -부틸 (3a R ,5r,6a S )-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트의 제법
플라스크를 (3aR,6aS)-t-부틸 5-옥소-헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트(3.00 g, 13.3 mmol, 1.00 당량), MeOH(20 ㎖) 및 나트륨 보로하이드라이드(0.760 g, 20.1 mmol, 1.50 당량)로 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 15의 단계 4에 기재된 바대로 실온에서 5시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜 3.01 g(미정제)의 t-부틸 (3aR,5r,6aS)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 228 [M+H]+.
단계 6: t -부틸 (3a R ,5r,6a S )-5-((메틸설포닐)옥시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트의 제법
플라스크를 t-부틸 (3aR,5r,6aS)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트(1.00 g, 4.40 mmol, 1.00 당량), DCM(20 ㎖) 및 트리에틸아민(1.34 g, 13.2 mmol, 3.00 당량)으로 충전하였다. 메탄설포닐 클로라이드(0.608 g, 5.28 mmol, 1.20 당량)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜 1.34 g(미정제)의 t-부틸 (3aR,5r,6aS)-5-((메틸설포닐)옥시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 306 [M+H]+.
단계 7: t -부틸 (3a R ,5s,6a S )-5-(2-(1H-피라졸-1-일)페녹시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트의 제법
바이알을 2-(1H-피라졸-1-일)페놀(160 ㎎, 1.00 mmol, 1.00 당량), (3aR,5r,6aS)-t-부틸 5-(메틸설포닐옥시)-헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트(305 ㎎, 1.00 mmol, 1.00 당량), 탄산칼륨(652 ㎎, 2.00 mmol, 2.00 당량) 및 DMF(15 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 13의 단계 4에 기재된 바대로 100℃에서 밤새 교반하고, 물(20 ㎖)에 의해 급랭시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 313 ㎎(85% 수율)의 t-부틸 (3aR,5s,6aS)-5-(2-(1H-피라졸-1-일)페녹시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트를 밝은 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 370 [M+H]+.
단계 8: (3a R ,5s,6a S )-5-(2-(1H-피라졸-1-일)페녹시)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤의 제법
플라스크를 t-부틸 (3aR,5s,6aS)-5-(2-(1H-피라졸-1-일)페녹시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트(313 ㎎, 0.850 mmol, 1.00 당량), TFA(2 ㎖) 및 DCM(5 ㎖)으로 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 1의 단계 5에 기재된 바대로 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜 228 ㎎(정량적)의 (3aR,5s,6aS)-5-(2-(1H-피라졸-1-일)페녹시)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 270 [M+H]+.
단계 9: t -부틸 1-((3a R ,5s,6a S )-5-(2-(1H-피라졸-1-일)페녹시)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트의 제법
바이알을 (3aR,5s,6aS)-5-(2-(1H-피라졸-1-일)페녹시)-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤(228 ㎎, 0.850 mmol, 1.00 당량), 트리에틸아민(429 ㎎, 4.25 mmol, 5.00 당량), 3-(t-부틸) 1-(4-니트로페닐) 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트(426 ㎎, 1.28 mmol, 1.50 당량) 및 DCM(15 ㎖)으로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실시예 4의 단계 3에 기재된 바대로 물(10 ㎖)에 의해 급랭시키고, DCM(3 x 20 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 20 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 295 ㎎(75% 수율)의 t-부틸 1-((3aR,5s,6aS)-5-(2-(1H-피라졸-1-일)페녹시)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z):464 [M+H]+.
단계 10: 1-( 트랜스- 5-(2-(1H-피라졸-1-일)페녹시)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산의 제법
바이알을 t-부틸 1-((3aR,5s,6aS)-5-(2-(1H-피라졸-1-일)페녹시)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트(166 ㎎, 0.360 mmol, 1.00 당량), TFA(2 ㎖) 및 DCM(5 ㎖)으로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 포화 NaHCO3 용액(10 ㎖) 중에 용해시키고, DCM(3 x 20 ㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 실시예 1의 단계 5에 기재된 바대로 합하고, 염수(10 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 61.2 ㎎(42% 수율)의 1-(트랜스-5-(2-(1H-피라졸-1-일)페녹시)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR: (300 MHz, MeOH-d 4 ) δ 8.25 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.54 (m, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 6.79 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.50 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.13 - 5.08 (m, 1H), 4.35 - 3.41 (m, 4H), 2.82 (br, 2H), 2.21 - 2.11 (m, 2H), 2.01 - 1.89 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z):430 [M+Na]+.
실시예 30: 1-( 트랜스- 5-(3-(피리미딘-4-일)페녹시)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산
단계 1: 디- t -부틸 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트의 제법
플라스크를 1H-피라졸-3-카복실산(20.0 g, 179 mmol, 1.00 당량), 디-t-부틸 디카보네이트(158 g, 714 mmol, 4.00 당량), DMAP(4.35 g, 35.7 mmol, 0.20 당량), 트리에틸아민(54.1 g, 536 mmol, 3.00 당량) 및 t-부탄올(200 ㎖)에 의해 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 1의 단계 1에 기재된 바대로 65℃에서 밤새 교반하고, 물(200 ㎖)로 급랭시켜 20.0 g(미정제)의 디-t-부틸 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 169 [M+H-Boc]+.
단계 2: t -부틸 1H-피라졸-3-카복실레이트의 제법
플라스크를 디-t-부틸 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트(20.0 g, 74.6 mmol, 1.00 당량), MeOH(80 ㎖), 수산화나트륨(10.0 g, 250 mmol, 3.35 당량) 및 물(40 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 1의 단계 2에 기재된 바대로 실온에서 밤새 교반하고, 물(40 ㎖)에 의해 급랭시켜 6.70 g(미정제)의 t-부틸-1H-피라졸-3-카복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 169 [M+H]+.
단계 3: 3-( t -부틸) 1-(4-니트로페닐) 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트의 제법
플라스크를 t-부틸 1H-피라졸-3-카복실레이트(1.68 g, 9.99 mmol, 1.00 당량), DCM(20 ㎖) 및 트리에틸아민(3.03 g, 29.9 mmol, 3.00 당량)으로 충전하였다. 4-니트로페닐 클로로포르메이트(2.42 g, 12.0 mmol, 1.20 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실시예 4의 단계 3에 기재된 바대로 실온에서 3시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜 3.33 g(미정제)의 3-(t-부틸) 1-(4-니트로페닐) 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 4: t -부틸 (3a R ,5r,6a S )-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트의 제법
플라스크를 t-부틸 (3aR,6aS)-5-옥소헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트(3.00 g, 13.3 mmol, 1.00 당량), MeOH(20 ㎖) 및 나트륨 보로하이드라이드(0.760 g, 20.1 mmol, 1.50 당량)로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 혼합물을 실시예 15의 단계 4에 기재된 바대로 물(40 ㎖)로 희석하고, EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 물(3 x 20 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 3.01 g(미정제)의 t-부틸 (3aR,5r,6aS)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 228 [M+H]+.
단계 5: t -부틸 (3a R ,5r,6a S )-5-((메틸설포닐)옥시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트의 제법
플라스크를 t-부틸 (3aR,5r,6aS)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트(1.00 g, 4.40 mmol, 1.00 당량), DCM(20 ㎖) 및 트리에틸아민(1.34 g, 13.2 mmol, 3.00 당량)으로 충전하였다. 메탄설포닐 클로라이드(0.608 g, 5.28 mmol, 1.20 당량)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 실시예 4의 단계 3에 기재된 바대로 실온에서 3시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜 1.34 g(미정제)의 t-부틸 (3aR,5r,6aS)-5-((메틸설포닐)옥시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 306 [M+H]+.
단계 6: 4-(3-브로모페닐)피리미딘의 제법
바이알을 N-(디포름아미도메틸)포름아미드(1.45 g, 9.99 mmol, 1.00 당량), 1-(3-브로모페닐)에탄-1-온(4.00 g, 20.10 mmol, 2.00 당량), 4-메틸벤젠설폰산(172 ㎎, 1.00 mmol, 0.05 당량) 및 DMF(10 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 160℃에서 교반하고, 물(10 ㎖)에 의해 급랭시켰다. 혼합물을 EtOAc(3 x 30 ㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 10 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 1.05 g(45% 수율)의 4-(3-브로모페닐)피리미딘을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 235 [M+H]+.
단계 7: 3-(피리미딘-4-일)페놀의 제법
바이알을 N2 분위기 하에 4-(3-브로모페닐)피리미딘(940 ㎎, 4.00 mmol, 1.00 당량), 2-디-t-부틸포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐(339 ㎎, 0.800 mmol, 0.20 당량), 수산화칼륨(896 ㎎, 16.0 mmol, 4.00 당량), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(414 ㎎, 0.450 mmol, 0.10 당량), 디옥산(10 ㎖) 및 물(10 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 80℃에서 밤새 교반하고, 물(10 ㎖)에 의해 급랭시켰다. 혼합물을 EtOAc(3 x 30 ㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 물(3 x 10 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 460 ㎎(67% 수율)의 3-(피리미딘-4-일)페놀을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 173 [M+H]+.
단계 8: t -부틸 (3a R ,5s,6a S )-5-(3-(피리미딘-4-일)페녹시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트의 제법
플라스크를 3-(피리미딘-4-일)페놀(172 ㎎, 1.00 mmol, 1.00 당량), t-부틸 (3aR,5r,6aS)-5-((메틸설포닐)옥시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트(305 ㎎, 1.00 mmol, 1.00 당량), 탄산세슘(978 ㎎, 3.00 mmol, 3.00 당량) 및 DMF(15 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 13의 단계 4에 기재된 바대로 100℃에서 밤새 교반하고, 물(40 ㎖)에 의해 급랭시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 263 ㎎(69% 수율)의 t-부틸 (3aR,5s,6aS)-5-(3-(피리미딘-4-일)페녹시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 382 [M+H]+.
단계 9: (3a R ,5s,6a S )-5-(3-(피리미딘-4-일)페녹시)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤의 제법
플라스크를 t-부틸 (3aR,5s,6aS)-5-(3-(피리미딘-4-일)페녹시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트(263 ㎎, 0.690 mmol, 1.00 당량), TFA(2 ㎖) 및 DCM(10 ㎖)으로 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 1의 단계 5에 기재된 바대로 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜 267 ㎎(정량적)의 (3aR,5s,6aS)-5-(3-(피리미딘-4-일)페녹시)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 282 [M+H]+.
단계 10: t -부틸 1-((3a R ,5s,6a S )-5-(3-(피리미딘-4-일)페녹시)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트의 제법
바이알을 (3aR,5s,6aS)-5-(3-(피리미딘-4-일)페녹시)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤(267 ㎎, 0.950 mmol, 1.00 당량), 트리에틸아민(576 ㎎, 5.70 mmol, 6.00 당량), 3-(t-부틸) 1-(4-니트로페닐) 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트(476 ㎎, 1.43 mmol, 1.50 당량) 및 DCM(15 ㎖)으로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실시예 4의 단계 3에 기재된 바대로 물(10 ㎖)에 의해 급랭시키고, DCM(3 x 20 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 20 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 302 ㎎(67% 수율)의 t-부틸 1-((3aR,5s,6aS)-5-(3-(피리미딘-4-일)페녹시)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 476 [M+H]+.
단계 11: 1-( 트랜스- 5-(3-(피리미딘-4-일)페녹시)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산의 제법
바이알을 t-부틸 1-((3aR,5s,6aS)-5-(3-(피리미딘-4-일)페녹시)-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트(238 ㎎, 0.500 mmol, 1.00 당량), TFA(2 ㎖) 및 DCM(5 ㎖)으로 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 1의 단계 5에 기재된 바대로 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 131.3 ㎎(63% 수율)의 1-(트랜스-5-(3-(피리미딘-4-일)페녹시)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, MeOH-d 4 ) δ 9.16 (s, 1H), 8.78 - 8.72 (m, 1H), 8.18 - 8.12 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.01 - 7.91 (m, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 6.78 - 6.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.12 - 5.08 (m, 1H), 4.28 - 3.61 (m, 4H), 2.98 (br, 2H), 2.25 - 2.11 (m, 2H), 2.09 - 1.95 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 420 [M+H]+.
실시예 31: 1-(2-(3-(피리미딘-5-일옥시)벤질)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산
단계 1: 3-(피리미딘-5-일옥시)벤즈알데하이드의 제법
바이알을 5-브로모피리미딘(500 ㎎, 3.14 mmol, 1.00 당량), 요오드화구리(I)(30.0 ㎎, 0.160 mmol, 0.05 당량), 피콜린산(38.9 ㎎, 0.320 mmol, 0.10 당량), 3-하이드록시벤즈알데하이드(463 ㎎, 3.79 mmol, 1.20 당량), 삼염기성 인산칼륨(1.30 g, 6.13 mmol, 2.00 당량) 및 DMSO(15 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 80℃에서 밤새 교반하고, 물(20 ㎖)로 급랭시켰다. 생성된 용액을 EtOAc(3 x 20 ㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 20 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 130 ㎎(21% 수율)의 3-(피리미딘-5-일옥시)벤즈알데하이드를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 201 [M+H]+.
단계 2: t -부틸 8-(3-( t -부톡시카보닐)-1H-피라졸-1-카보닐)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카복실레이트의 제법
플라스크를 t-부틸 1H-피라졸-3-카복실레이트(3.15 g, 18.8 mmol, 1.50 당량), DCM(20 ㎖), 4-니트로페닐 클로로포르메이트(3.80 g, 18.8 mmol, 1.50 당량) 및 DIPEA(4.83 g, 37.5 mmol, 3.00 당량)로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. t-부틸 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카복실레이트(3.00 g, 12.5 mmol, 1.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 물(20 ㎖)로 급랭시켰다. 혼합물을 DCM(3 x 20 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 25 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 4.00 g(74% 수율)의 t-부틸 8-(3-(t-부톡시카보닐)-1H-피라졸-1-카보닐)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카복실레이트를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 435 [M+H]+.
단계 3: 1-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산의 제법
플라스크를 실시예 1의 단계 5에 기재된 바대로 t-부틸 8-(3-(t-부톡시카보닐)-1H-피라졸-1-카보닐)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카복실레이트(380 mg, 0.870 mmol, 1.00 당량), DCM(10 ㎖) 및 TFA(3 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 감압 하에 농축시켜 242 ㎎(정량적)의 1-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 279 [M+H]+.
단계 4: 1-(2-(3-(피리미딘-5-일옥시)벤질)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산의 제법
플라스크를 3-(피리미딘-5-일옥시)벤즈알데하이드(130 ㎎, 0.650 mmol, 1.00 당량), 1-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산(217 ㎎, 0.780 mmol, 1.20 당량), 트리에틸아민(196 ㎎, 1.94 mmol, 3.00 당량) 및 DCE(10 ㎖)로 충전하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(413 ㎎, 1.95 mmol, 3.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실시예 2의 단계 3에 기재된 바대로 실온에서 밤새 교반하고, 포화 NaHCO3 용액(20 ㎖)으로 급랭시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물(400 ㎎)을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 30.7 ㎎(10% 수율)의 1-(2-(3-(피리미딘-5-일옥시)벤질)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d 4) δ 8.90 (s, 1H), 8.54 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.21 - 7.18 (m, 1H), 6.72 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.83 - 3.65 (m, 4H), 3.33 - 3.28 (m, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.01 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.82 - 1.72 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 463 [M+H]+.
실시예 32: 1-(1-(3-(1H-피라졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산
단계 1: 3-( t -부틸) 1-(4-니트로페닐) 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트의 제법
플라스크를 t-부틸 1H-피라졸-3-카복실레이트(70.0 ㎎, 0.420 mmol, 1.00 당량), DCM(10 ㎖), 트리에틸아민(126 ㎎, 1.25 mmol, 3.00 당량)으로 충전하였다. 4-니트로페닐 카보노클로리데이트(92.1 ㎎, 0.460 mmol, 1.10 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실시예 4의 단계 3에 기재된 바대로 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜 137 ㎎(미정제)의 3-(t-부틸) 1-(4-니트로페닐) 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 334 [M+H]+.
단계 2: t -부틸 1-(3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트의 제법
플라스크를 3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(0.504 g, 1.99 mmol, 1.00 당량), t-부틸 1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(0.576 g, 2.40 mmol, 1.20 당량) 및 DCE(20 ㎖)로 충전하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.27 g, 5.99 mmol, 3.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실시예 2의 단계 3에 기재된 바대로 실온에서 밤새 교반하고, 물(20 ㎖)로 급랭시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 0.790 g(83% 수율)의 t-부틸 1-(3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 477 [M+H]+.
단계 3: t -부틸 1-(3-(1H-피라졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트의 제법
마이크로파 관을 질소 하에 t-부틸 1-(3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(0.600 g, 1.26 mmol, 1.00 당량), 1H-피라졸(0.128 g, 1.88 mmol, 1.50 당량), 요오드화구리(I)(0.0479 g, 0.250 mmol, 0.20 당량), 탄산세슘(1.23 g, 3.78 mmol, 3.00 당량), 1,4,7,10,13,16-헥사옥사사이클로옥타데칸(0.0333 g, 0.130 mmol, 0.10 당량) 및 디메틸 설폭사이드(10 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 마이크로파 하에 120℃에서 6시간 동안 교반하고, 물(20 ㎖)로 급랭시켰다. 생성된 용액을 EtOAc(3 x 30 ㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(1 x 50 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 0.100 g(17% 수율)의 t-부틸 1-(3-(1H-피라졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 465 [M+H]+.
단계 4: 1-(3-(1H-피라졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸의 제법
플라스크를 t-부틸 1-[[3-(1H-피라졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(100 ㎎, 0.220 mmol, 1.00 당량), DCM(15 ㎖) 및 TFA(1 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜 78.4 ㎎(정량적)의 1-(3-(1H-피라졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 365 [M+H]+.
단계 5: t -부틸 1-(1-(3-(1H-피라졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트의 제법
플라스크를 1-(3-(1H-피라졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸(78.4 ㎎, 0.220 mmol, 1.00 당량), 3-(t-부틸) 1-(4-니트로페닐) 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트(108 ㎎, 0.320 mmol, 1.50 당량), 트리에틸아민(65.3 ㎎, 0.650 mmol, 3.00 당량) 및 DCM(10 ㎖)으로 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 4의 단계 3에 기재된 바대로 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물(15 ㎖)로 급랭시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 96.0 ㎎(80% 수율)의 t-부틸 1-(1-(3-(1H-피라졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 559 [M+H]+.
단계 6: 1-(1-(3-(1H-피라졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산의 제법
플라스크를 t-부틸 1-(1-(3-(1H-피라졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트(96.0 ㎎, 0.170 mmol, 1.00 당량), DCM(7 ㎖) 및 TFA(1 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 DCM(15 ㎖) 중에 용해시켰다. 용액의 pH 값을 포화 NaHCO3 용액으로 8로 조정하였다. 혼합물을 실시예 1의 단계 5에 기재된 바대로 DCM(3 x 20 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 15 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물(230 ㎎)을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 46.1 ㎎(53% 수율)의 1-(1-(3-(1H-피라졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, MeOH-d 4 ) δ 8.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.13 - 8.11 (m, 2H), 7.79 - 7.74 (m, 2H), 6.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.63 (br, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.33 - 3.20 (m, 2H), 3.10 - 3.08 (m, 2H), 2.24 - 2.15 (m, 4H), 2.04 - 1.99 (m, 2H), 1.79 - 1.76 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 503 [M+H]+.
실시예 33: 4-클로로-1-((2 S )-2-메틸-4-(메틸(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피페리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산
단계 1: t -부틸 4-클로로-1H-피라졸-3-카복실레이트의 제법
플라스크를 4-클로로-1H-피라졸-3-카복실산(1.60 g, 10.9 mmol, 1.00 당량), t-부탄올(100 ㎖), 디-t-부틸 디카보네이트(9.50 g, 43.6 mmol, 4.00 당량), 트리에틸아민(3.30 g, 32.7 mmol, 3.00 당량)으로 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 1의 단계 1에 기재된 바대로 90℃에서 밤새 교반하고, 물(100 ㎖)로 급랭시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 800 ㎎(36% 수율)의 t-부틸 4-클로로-1H-피라졸-3-카복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 405 [2M+H]+.
단계 2: t -부틸 (2 S )-2-메틸-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 제법
플라스크를 t-부틸 (2S)-2-메틸-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(300 ㎎, 1.41 mmol, 1.00 당량), 메틸아민(5.00 ㎖, 2.82 mmol, 2.00 당량, THF 중의 2 M), DIPEA(545 ㎎, 4.23 mmol, 3.00 당량) 및 티탄 테트라이소프로폭사이드(4 ㎖)로 충전하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 나트륨테트라하이드로보레이트(54.0 ㎎, 1.41 mmol, 1.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 물(30 ㎖)로 급랭시켰다. 혼합물을 DCM(3 x 50 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(3 x 30 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 250 ㎎(78% 수율)의 t-부틸 (2S)-2-메틸-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 229 [M+H]+.
단계 3: 2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드의 제법
플라스크를 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(4.00 g, 20.8 mmol, 1.00 당량), ACN(15 ㎖), 피롤리딘(2.21 g, 31.0 mmol, 1.50 당량) 및 중탄산나트륨(4.37 g, 52.0 mmol, 2.50 당량)으로 충전하였다. 생성된 용액을 80℃에서 밤새 교반하고, 물(30 ㎖)로 급랭시켰다. 생성된 용액을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(3 x 30 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 2.20 g(43% 수율)의 2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 244 [M+H]+.
단계 4: t -부틸 (2 S )-2-메틸-4-(메틸(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 제법
플라스크를 2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(200 ㎎, 0.820 mmol, 1.00 당량), DCE(10 ㎖), t-부틸 (2S)-2-메틸-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카복실레이트(225 ㎎, 0.990 mmol, 1.20 당량), 트리에틸아민(249 ㎎, 2.46 mmol, 3.00 당량)으로 충전하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(523 ㎎, 2.46 mmol, 3.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실시예 2의 단계 3에 기재된 바대로 실온에서 밤새 교반하고, 물(30 ㎖)로 급랭시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 300 ㎎(80% 수율)의 t-부틸 (2S)-2-메틸-4-(메틸(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피페리딘-1-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 456 [M+H]+.
단계 5: (2 S )-N,2-디메틸-N-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-아민의 제법
플라스크를 t-부틸 (2S)-2-메틸-4-(메틸(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(300 ㎎, 0.660 mmol, 1.00 당량), 1,4-디옥산(8 ㎖) 및 농축 염산(2 ㎖)으로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 1M NaOH 용액(30 ㎖) 중에 용해시키고, DCM(3x 50 ㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 실시예 2의 단계 4에 기재된 바대로 합하고, 염수(10 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 200 ㎎(85% 수율)의 (2S)-N,2-디메틸-N-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-아민을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 356 [M+H]+.
단계 6: (2 S )-2-메틸-4-(메틸(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피페리딘-1-카보닐 클로라이드의 제법
플라스크를 (2S)-N,2-디메틸-N-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-아민(200 ㎎, 0.560 mmol, 1.00 당량), DCM(5 ㎖) 및 트리포스겐(84.0 ㎎, 0.280 mmol, 0.50 당량)으로 충전하였다. DIPEA(218 ㎎, 1.68 mmol, 3.00 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실시예 1의 단계 3에 기재된 바대로 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜 234 ㎎(미정제)의 (2S)-2-메틸-4-(메틸(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피페리딘-1-카보닐 클로라이드를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 418 [M+H]+.
단계 7: t -부틸 4-클로로-1-((2 S )-2-메틸-4-(메틸(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피페리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트의 제법
플라스크를 (2S)-2-메틸-4-(메틸(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피페리딘-1-카보닐 클로라이드(150 ㎎, 0.360 mmol, 1.00 당량), THF(5 ㎖), t-부틸 4-클로로-1H-피라졸-3-카복실레이트(87.0 ㎎, 0.430 mmol, 1.20 당량), DMAP(9.00 ㎎, 0.0700 mmol, 0.20 당량), DIPEA(201 ㎎, 1.08 mmol, 3.00 당량)로 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 1의 단계 4에 기재된 바대로 60℃에서 밤새 교반하고, 물(10 ㎖)로 급랭시키고, DCM(3 x 20 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 20 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 100 ㎎(48% 수율)의 t-부틸 4-클로로-1-((2S)-2-메틸-4-(메틸(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피페리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 584 [M+H]+.
단계 8: 4-클로로-1-((2 S )-2-메틸-4-(메틸(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피페리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산의 제법
플라스크를 4-클로로-1-((2S)-2-메틸-4-(메틸(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피페리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트(100 ㎎, 0.170 mmol, 1.00 당량), DCM(3 ㎖) 및 TFA(1 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 DCM(20 ㎖) 중에 용해시켰다. 용액의 pH 값을 포화 NaHCO3 용액으로 8로 조정하였다. 혼합물을 실시예 1의 단계 5에 기재된 바대로 DCM(3 x 50 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 20 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물(150 ㎎)을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 8.70 ㎎(10% 수율)의 4-클로로-1-((2S)-2-메틸-4-(메틸(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피페리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 8.21 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.11 (br, 1H), 4.58 - 4.43 (m, 3H), 4.27 - 3.41 (m, 2H), 3.36 - 3.19 (m, 4H), 2.73 - 2.71 (m, 3H), 2.20 - 1.89 (m, 8H), 1.45 - 1.35 (m, 3H). LCMS (ESI, m/z): 528 [M+H]+.
실시예 34: 1-( 트랜스- 5-((3-사이클로펜틸벤질)옥시)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산
단계 1: (3-(사이클로펜트-1-엔-1-일)페닐) 메탄올의 제법
바이알을 2-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(747 ㎎, 3.85 mmol, 1.50 당량), (3-요오도페닐)MeOH(600 ㎎, 2.56 mmol, 1.00 당량), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐디클로라이드(365 ㎎, 0.500 mmol, 0.20 당량), 탄산칼륨(704 ㎎, 5.09 mmol, 2.00 당량), 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(16 ㎖) 및 물(4 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 80℃에서 밤새 교반하고, 물(20 ㎖)에 의해 급랭시켰다. 혼합물을 실시예 23의 단계 6에 기재된 바대로 EtOAc(3 x 20 ㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 물(3 x 20 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 350 ㎎(78% 수율)의 (3-(사이클로펜트-1-엔-1-일)페닐)MeOH를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 175 [M+H]+.
단계 2: (3-사이클로펜틸페닐) 메탄올의 제법
바이알을 N2 분위기 하에 (3-(사이클로펜트-1-엔-1-일)페닐) 메탄올(0.525 g, 3.01 mmol, 1.00 당량), 4-메틸벤젠설포노하이드라지드(1.12 g, 6.02 mmol, 2.00 당량), 무수 아세트산나트륨(0.738 g, 9.00 mmol, 3.00 당량), 디옥산(8 ㎖) 및 물(2 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 90℃에서 밤새 교반하고, 물(20 ㎖)에 의해 급랭시켰다. 혼합물을 EtOAc(3 x 20 ㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 물(3 x 20 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 0.130 g(24% 수율)의 (3-사이클로펜틸페닐) 메탄올을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 1-(브로모메틸)-3-사이클로펜틸벤젠의 제법
바이알을 (3-사이클로펜틸페닐) 메탄올(0.130 g, 0.740 mmol, 1.00 당량) 및 DCM(15 ㎖)으로 충전하였다. 이어서, 트리브로모포스핀(1.00 g, 3.69 mmol, 5.00 당량)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 실시예 27의 단계 7에 기재된 바대로 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물(20 ㎖)에 의해 급랭시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 0.095 g(54% 수율)의 1-(브로모메틸)-3-사이클로펜틸벤젠을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 4: t -부틸 (3a R ,5r,6a S )-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트의 제법
플라스크를 (3aR,6aS)-t-부틸 5-옥소-헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트(3.00 g, 13.3 mmol, 1.00 당량), MeOH(20 ㎖) 및 나트륨 보로하이드라이드(0.760 g, 20.1 mmol, 1.50 당량)로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 혼합물을 실시예 15의 단계 4에 기재된 바대로 물(40 ㎖)로 희석하고, EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 물(3 x 20 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 3.01 g(미정제)의 t-부틸 (3aR,5r,6aS)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 228 [M+H]+.
단계 5: t -부틸 (3a R ,5s,6a S )-5-((4-니트로벤조일)옥시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트의 제법
플라스크를 t-부틸 (3aR,5r,6aS)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트(2.27 g, 9.99 mmol, 1.00 당량), 4-니트로벤조산(6.68 g, 40.0 mmol, 4.00 당량), 트리페닐포스핀(10.5 g, 40.0 mmol, 4.00 당량) 및 THF(30 ㎖)로 충전하였다. 디에틸 아조디카복실레이트(6.96 g, 40.0 mmol, 4.00 당량)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 실시예 15의 단계 5에 기재된 바대로 질소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하고, 물(50 ㎖)에 의해 급랭시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 2.36 g(62% 수율)의 t-부틸 (3aR,5s,6aS)-5-((4-니트로벤조일)옥시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 377 [M+H]+.
단계 6: t -부틸 (3a R ,5s,6a S )-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트의 제법
플라스크를 t-부틸 (3aR,5s,6aS)-5-((4-니트로벤조일)옥시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트(2.36 g, 6.27 mmol, 1.00 당량), MeOH(30 ㎖), 탄산칼륨(2.60 g, 18.8 mmol, 3.00 당량) 및 물(5 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 반응물을 실시예 3의 단계 3에 기재된 바대로 물(30 ㎖)로 희석하고, EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 물(3 x 20 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 1.31 g(미정제)의 t-부틸 (3aR,5s,6aS)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 228 [M+H]+.
단계 7: t -부틸 (3a R ,5s,6a S )-5-((3-사이클로펜틸벤질)옥시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트의 제법
플라스크를 t-부틸 (3aR,5s,6aS)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트(135 ㎎, 0.590 mmol, 1.50 당량) 및 DMF(15 ㎖)로 충전하였다. 이어서, 수소화나트륨(오일 중의 60%, 32.0 ㎎, 0.800 mmol, 2.00 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후, 1-(브로모메틸)-3-사이클로펜틸벤젠(95 ㎎, 0.400 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실시예 15의 단계 7에 기재된 바대로 실온에서 밤새 교반하고, 물(20 ㎖)에 의해 급랭시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 135 ㎎(88% 수율)의 t-부틸 (3aR,5s,6aS)-5-((3-사이클로펜틸벤질)옥시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 386 [M+H]+.
단계 8: (3a R ,5s,6a S )-5-((3-사이클로펜틸벤질)옥시)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤의 제법
플라스크를 t-부틸 (3aR,5s,6aS)-5-((3-사이클로펜틸벤질)옥시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트(135 ㎎, 0.350 mmol, 1.00 당량), TFA(2 ㎖) 및 DCM(5 ㎖)으로 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 1의 단계 5에 기재된 바대로 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜 100 ㎎(정량적)의 (3aR,5s,6aS)-5-((3-사이클로펜틸벤질)옥시)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 286 [M+H]+.
단계 9: t -부틸 1-((3a R ,5s,6a S )-5-((3-사이클로펜틸벤질)옥시)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트의 제법
바이알을 (3aR,5s,6aS)-5-((3-사이클로펜틸벤질)옥시)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤(100 ㎎, 0.350 mmol, 1.00 당량), 트리에틸아민(212 ㎎, 2.10 mmol, 6.00 당량), 3-t-부틸 1-(4-니트로페닐) 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트(175 ㎎, 0.525 mmol, 1.50 당량) 및 DCM(15 ㎖)으로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실시예 4의 단계 3에 기재된 바대로 물(10 ㎖)에 의해 급랭시키고, DCM(3 x 20 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(2 x 20 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 144 ㎎(86% 수율)의 t-부틸 1-((3aR,5s,6aS)-5-((3-사이클로펜틸벤질)옥시)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 480 [M+H]
단계 10: 1-( 트랜스- 5-((3-사이클로펜틸벤질)옥시)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산의 제법
바이알을 t-부틸 1-((3aR,5s,6aS)-5-((3-사이클로펜틸벤질)옥시)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트(144 ㎎, 0.300 mmol, 1.00 당량), TFA(2 ㎖) 및 DCM(5 ㎖)으로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 포화 NaHCO3 용액(10 ㎖) 중에 용해시키고, DCM(3 x 20 ㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 실시예 1의 단계 5에 기재된 바대로 합하고, 염수(10 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 47.6 ㎎(37% 수율)의 1-(트랜스-5-((3-사이클로펜틸벤질)옥시)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.16 (s, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 2H), 7.16 - 7.07 (m, 2H), 6.75 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 4.11 - 3.48 (m, 4H), 3.01 - 2.91 (m, 1H), 2.88 (br, 2H), 2.15 - 1.98 (m, 4H), 1.85 - 1.51 (m, 8H). LCMS (ESI, m/z): 424 [M+H]+.
실시예 35: 4-(4-((5-(3-카바모일-1H-피라졸-1-카보닐)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산
단계 1: 4-니트로페닐 3-카바모일-1H-피라졸-1-카복실레이트의 제법
플라스크를 1H-피라졸-3-카복스아미드(64.0 ㎎, 0.580 mmol, 1.00 당량), 4-니트로페닐 클로로포르메이트(129 ㎎, 0.640 mmol, 1.10 당량), 트리에틸아민(176 ㎎, 1.74 mmol, 3.00 당량) 및 DCM(10 ㎖)으로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜 160 ㎎(미정제)의 4-니트로페닐 3-카바모일-1H-피라졸-1-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 277 [M+H]+.
단계 2: 칼륨 ((5-(tert-부톡시카보닐)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메틸)트리플루오로보레이트의 제법
플라스크를 질소 하에 tert-부틸 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실레이트(1.20 g, 5.65 mmol, 1.00 당량), 칼륨 (브로모메틸)트리플루오로보라누이드(1.13 g, 5.63 mmol, 1.00 당량) 및 THF(15 ㎖)로 충전하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 탄산칼륨(0.781 g, 5.65 mmol, 1.00 당량) 및 아세톤(10 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 아세톤(2 x 200 ㎖) 중에 용해시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 1.40 g(75% 수율)의 칼륨 ((5-(tert-부톡시카보닐)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메틸)트리플루오로보레이트를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 293 [M-K]-.
단계 3: t -부틸 2-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세테이트의 제법
플라스크를 2-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트산(1.00 g, 4.19 mmol, 1.00 당량), t-부탄올(25 ㎖), 트리에틸아민(1.27 g, 12.6 mmol, 3.00 당량) 및 디-t-부틸 디카보네이트(4.58 g, 20.9 mmol, 5.00 당량)로 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 1의 단계 1에 기재된 바대로 90℃에서 밤새 교반하고, 이어서 물(25 ㎖)로 급랭시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 0.810 g(66% 수율)의 t-부틸 2-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세테이트를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.60 (s, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 4: t -부틸 4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트의 제법
플라스크를 t-부틸 2-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세테이트(500 ㎎, 1.70 mmol, 1.00 당량) 및 DMF(10 ㎖)로 충전하였다. 수소화나트륨(340 ㎎, 8.50 mmol, 5.00 당량, 미네랄 오일 중의 60%)을 0℃에서 첨가하였다. 1-브로모-2-(2-브로모에톡시)에탄(782 ㎎, 3.37 mmol, 2.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 물(10 ㎖)로 급랭시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 15 ㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(1 x 20 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 190 ㎎(31% 수율)의 t-부틸 4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.69 (s, 1H), 7.48 (br, 2H), 3.97 - 3.93 (m, 2H), 3.61 - 3.55 (m, 2H), 2.48 - 2.44 (m, 2H), 1.92 - 1.85 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
단계 5: t -부틸 5-(4-(4-( t -부톡시카보닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트의 제법
플라스크를 질소 하에 t-부틸 4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트(364 ㎎, 1.00 mmol, 1.00 당량), 칼륨 ((5-(t-부톡시카보닐)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메틸)트리플루오로보레이트(398 ㎎, 1.20 mmol, 1.20 당량), 팔라듐 아세테이트(22.4 ㎎, 0.100 mmol, 0.10 당량), 2-(디사이클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐(95.0 ㎎, 0.200 mmol, 0.20 당량), 탄산세슘(978 ㎎, 3.00 mmol, 3.00 당량), 1.4-디옥산(10 ㎖) 및 물(2 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 90℃에서 밤새 교반하고, 이어서 물(10 ㎖)로 급랭시켰다. 생성된 혼합물을 DCM(3 x 15 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(1 x 20 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 250 ㎎(45% 수율)의 t-부틸 5-(4-(4-(t-부톡시카보닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 555 [M+H]+.
단계 6: 4-(4-((헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산의 제법
플라스크를 t-부틸 5-(4-(4-(t-부톡시카보닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트(250 ㎎, 0.450 mmol, 1.00 당량), 농축 염산(4 ㎖) 및 1,4-디옥산(10 ㎖)으로 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 2의 단계 4에 기재된 바대로 실온에서 밤새 교반하고, 감압 하에 농축시켜 180 ㎎(정량적)의 4-(4-((헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 399 [M+H]+.
단계 7: 4-(4-((5-(3-카바모일-1H-피라졸-1-카보닐)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산의 제법
플라스크를 4-(4-((헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산(180 ㎎, 0.450 mmol, 1.00 당량), 4-니트로페닐 3-카바모일-1H-피라졸-1-카복실레이트(138 ㎎, 0.500 mmol, 1.10 당량), 트리에틸아민(137 ㎎, 1.35 mmol, 3.00 당량) 및 DCM(10 ㎖)으로 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 4의 단계 3에 기재된 바대로 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 물(10 ㎖)로 급랭시켰다. 미정제 생성물(300 ㎎)을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 126.1 ㎎(52% 수율)의 4-(4-((5-(3-카바모일-1H-피라졸-1-카보닐)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.30 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.77 - 7.72 (m, 2H), 7.67 - 7.65 (m, 1H), 6.88 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.23 - 3.83 (m, 8H), 3.65 - 3.56 (m, 2H), 2.98 (br, 2H), 2.74 - 2.67 (m, 4H), 2.55 - 2.51 (m, 2H), 1.94 - 1.87 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 536 [M+H]+.
실시예 36: 1-(4-((2-하이드록시-2-메틸프로필)(3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피페리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복스아미드
단계 1: t -부틸 4-((3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 제법
플라스크를 3-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(522 ㎎, 3.00 mmol, 1.00 당량), t-부틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트(1.20 g, 6.00 mmol, 2.00 당량) 및 MeOH(15 ㎖)로 충전하였다. 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 나트륨 보로하이드라이드(456 ㎎, 12.0 mmol, 4.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실시예 15의 단계 4에 기재된 바대로 60℃에서 밤새 교반하고, 물(20 ㎖)로 급랭시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 0.800 g(74% 수율)의 t-부틸 4-((3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피페리딘-1-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 359 [M+H]+.
단계 2: t -부틸 4-((2-하이드록시-2-메틸프로필)(3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 제법
플라스크를 t-부틸 4-((3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(358 ㎎, 1.00 mmol, 1.00 당량), 2,2-디메틸옥시란(360 ㎎, 5.00 mmol, 5.00 당량), MeOH(10 ㎖) 및 브롬화리튬(258 ㎎, 3.00 mmol, 3.00 당량)으로 충전하였다. 생성된 용액을 60℃에서 밤새 교반하고, 물(20 ㎖)로 급랭시켰다. 생성된 혼합물을 DCM(3 x 30 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(30 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 230 ㎎(53% 수율)의 t-부틸 4-((2-하이드록시-2-메틸프로필)(3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피페리딘-1-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 431 [M+H]+.
단계 3: 2-메틸-1-(피페리딘-4-일(3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)프로판-2-올의 제법
플라스크를 t-부틸 4-((2-하이드록시-2-메틸프로필)(3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(215 ㎎, 0.500 mmol, 1.00 당량), DCM(10 ㎖) 및 TFA(2 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 1의 단계 5에 기재된 바대로 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜 165 ㎎(정량적)의 2-메틸-1-(피페리딘-4-일(3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)프로판-2-올을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 331 [M+H]+.
단계 4: 4-((2-하이드록시-2-메틸프로필)(3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피페리딘-1-카보닐 클로라이드의 제법
플라스크를 트리포스겐(104 ㎎, 0.350 mmol, 0.70 당량) 및 DCM(10 ㎖)으로 충전하였다. 2-메틸-1-(피페리딘-4-일(3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)프로판-2-올(165 ㎎, 0.500 mmol, 1.00 당량) 및 DIPEA(258 ㎎, 2.00 mmol, 4.00 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실시예 1의 단계 3에 기재된 바대로 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물(20 ㎖)로 급랭시켜 196 ㎎(미정제)의 4-((2-하이드록시-2-메틸프로필)(3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피페리딘-1-카보닐 클로라이드를 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 393 [M+H]+.
단계 5: 1-(4-((2-하이드록시-2-메틸프로필)(3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피페리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복스아미드의 제법
플라스크를 질소 하에 4-((2-하이드록시-2-메틸프로필)(3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피페리딘-1-카보닐 클로라이드(196 ㎎, 0.500 mmol, 1.00 당량), 1H-피라졸-3-카복스아미드(66.6 ㎎, 0.600 mmol, 1.20 당량), THF(10 ㎖), DIPEA(258 ㎎, 2.00 mmol, 4.00 당량) 및 DMAP(6.1 ㎎, 0.0500 mmol, 0.10 당량)로 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 1의 단계 4에 기재된 바대로 60℃에서 밤새 교반하고, 이어서 물(20 ㎖)로 급랭시켰다. 미정제 생성물(280 ㎎)을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 106.9 ㎎(46% 수율)의 1-(4-((2-하이드록시-2-메틸프로필)(3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피페리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복스아미드를 미백색 고체로서 수득하였다. 1HNMR (400MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 6.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.49 - 4.46 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.00 - 2.86 (m, 3H), 2.56 (s, 2H), 1.97 - 1.94 (m, 2H), 1.75 - 1.64 (m, 2H), 1.17 (s, 6H). LCMS (ESI, m/z): 468 [M+H]+.
실시예 37: 1-(4-(2-클로로-3-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복스아미드
단계 1: 2-클로로-3-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)벤즈알데하이드의 제법
플라스크를 2-클로로-3-하이드록시벤즈알데하이드(0.624 g, 4.00 mmol, 1.00 당량), 2,2-디메틸옥시란(0.576 g, 8.00 mol, 2.00 당량), DMSO(10 ㎖) 및 탄산칼륨(1.66 g, 12.0 mmol, 3.00 당량)으로 충전하였다. 생성된 용액을 80℃에서 밤새 교반하고, 물(30 ㎖)로 급랭시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 40 ㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(30 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여 550 ㎎(60% 수율)의 2-클로로-3-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)벤즈알데하이드를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 229 [M+H]+.
단계 2: 4-니트로페닐 3-카바모일-1H-피라졸-1-카복실레이트의 제법
플라스크를 1H-피라졸-3-카복스아미드(0.555 g, 5.00 mmol, 1.00 당량), 4-니트로페닐 클로로포르메이트(1.21 g, 6.00 mmol, 1.20 당량), DCM(20 ㎖) 및 트리에틸아민(1.51 g, 15.0 mmol, 3.00 당량)으로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜 1.38 g(미정제)의 4-니트로페닐 3-카바모일-1H-피라졸-1-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 277 [M+H]+.
단계 3: t -부틸 4-(3-카바모일-1H-피라졸-1-카보닐)피페라진-1-카복실레이트의 제법
플라스크를 4-니트로페닐 3-카바모일-1H-피라졸-1-카복실레이트(1.38 g, 5.00 mmol, 1.00 당량), t-부틸 피페라진-1-카복실레이트(0.930 g, 5.00 mol, 1.00 당량), DCM(15 ㎖) 및 트리에틸아민(1.51 g, 15.0 mmol, 3.00 당량)으로 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 4의 단계 3에 기재된 바대로 실온에서 밤새 교반하고, 물(30 ㎖)로 급랭시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 0.500 g(31% 수율)의 t-부틸 4-(3-카바모일-1H-피라졸-1-카보닐)피페라진-1-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 324 [M+H]+.
단계 4: 1-(피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복스아미드의 제법
플라스크를 t-부틸 4-(3-카바모일-1H-피라졸-1-카보닐)피페라진-1-카복실레이트(150 ㎎, 0.460 mmol, 1.00 당량), DCM(10 ㎖) 및 TFA(2 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 1의 단계 5에 기재된 바대로 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜 110 ㎎(정량적)의 1-(피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복스아미드를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 224 [M+H]+.
단계 5: 1-(4-(2-클로로-3-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복스아미드의 제법
플라스크를 1-(피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복스아미드(75.8 ㎎, 0.340 mmol, 1.20 당량), 2-클로로-3-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)벤즈알데하이드(64.7 ㎎, 0.280 mmol, 1.00 당량) 및 DCM(15 ㎖)로 충전하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(241 ㎎, 1.14 mmol, 4.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실시예 2의 단계 3에 기재된 바대로 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 물(20 ㎖)로 급랭시켰다. 미정제 생성물(200 ㎎)을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 52.7 ㎎(36% 수율)의 1-(4-(2-클로로-3-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)벤질)피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-3-카복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300MHz, 클로로포름-d) δ 8.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (br, 1H), 6.90 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.65 (br, 1H), 5.47 (br, 1H), 3.85 (s, 6H), 3.71 (s, 2H), 2.65 (br, 4H), 2.40 (s, 1H), 1.39 (s, 6H). LCMS (ESI, m/z): 436 [M+H]+.
실시예 38: 1-( 트랜스- 5-((2-클로로-3-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)벤질)옥시)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산
단계 1: 3-( t -부틸) 1-(4-니트로페닐) 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트의 제법
플라스크를 실시예 4의 단계 3에 기재된 바대로 t-부틸 1H-피라졸-3-카복실레이트(138 ㎎, 0.822 mmol, 1.00 당량), 4-니트로페닐 카보노클로리데이트(198 ㎎, 0.986 mmol, 1.20 당량), 트리에틸아민(249 ㎎, 2.46 mmol, 3.00 당량) 및 DCM(10 ㎖)으로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜 274 ㎎(미정제)의 3-tert-부틸 1-(4-니트로페닐) 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 334 [M+H]+.
단계 2: t -부틸 (3a R ,5r,6a S )-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트의 제법
플라스크를 t-부틸 (3aR, 6aS)-5-옥소-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-카복실레이트(1.00 g, 4.44 mmol, 1.00 당량) 및 MeOH(15 ㎖)로 충전하였다. 나트륨 보로하이드라이드(0.507 g, 13.4 mmol, 3.00 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실시예 15의 단계 4에 기재된 바대로 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물(20 ㎖)로 급랭시켜 0.950 g(94% 수율)의 (3aR,5r,6aS)-tert-부틸 5-하이드록시-헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 228 [M+H]+.
단계 3: t -부틸 (3a R ,5s,6a S )-5-((4-니트로벤조일)옥시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트의 제법
플라스크를 질소 하에 (3aR,5r,6aS)-t-부틸 5-하이드록시-헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트(2.00 g, 8.81 mmol, 1.00 당량), 4-니트로벤조산(1.470 g, 8.80 mmol, 2.00 당량), 트리페닐포스핀(2.30 g, 8.80 mmol, 2.00 당량) 및 THF(20 ㎖)로 충전하였다. 디에틸 아조디카복실레이트(1.53 g, 8.80 mmol, 2.00 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실시예 15의 단계 5에 기재된 바대로 실온에서 밤새 교반하고, 물(40 ㎖)로 급랭시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 1.8 g(54% 수율)의 t-부틸 (3aR,5s,6aS)-5-((4-니트로벤조일)옥시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 377 [M+H]+.
단계 4: t -부틸 (3a R ,5s,6a S )-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트의 제법
플라스크를 t-부틸 (3aR,5s,6aS)-5-((4-니트로벤조일)옥시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트(1.8 g, 4.79 mmol, 1.00 당량), 탄산칼륨(1.32 g, 9.58 mmol, 2.00 당량), MeOH(30 ㎖) 및 물(10 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 15의 단계 6에 기재된 바대로 실온에서 밤새 교반하고, 물(30 ㎖)로 급랭시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 900 ㎎(82% 수율)의 t-부틸 (3aR,5s,6aS)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 228 [M+H]+.
단계 5: t -부틸 (3a R ,5s,6a S )-5-((3-브로모-2-클로로벤질)옥시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트의 제법
플라스크를 t-부틸 (3aR,5s,6aS)-5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트(600 ㎎, 2.64 mmol, 1.00 당량), 1-브로모-3-(브로모메틸)-2-클로로벤젠(820 ㎎, 2.91 mmol, 1.10 당량), NaH(211 ㎎, 5.28 mmol, 2.00 당량) 및 DMF(10 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 15의 단계 7에 기재된 바대로 실온에서 밤새 교반하고, 물(20 ㎖)로 급랭시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 660 ㎎(60% 수율)의 t-부틸 (3aR,5s,6aS)-5-((3-브로모-2-클로로벤질)옥시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 430 [M+H]+.
단계 6: t -부틸 (3a R ,5s,6a S )-5-((2-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)옥시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트의 제법
플라스크를 t-부틸 (3aR,5s,6aS)-5-((3-브로모-2-클로로벤질)옥시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트(500 ㎎, 1.16 mmol, 1.00 당량), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)(444 ㎎, 1.75 mmol, 1.50 당량), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드(246 ㎎, 0.35 mmol, 0.30 당량), 아세트산칼륨(341 ㎎, 3.48 mmol, 3.00 당량), 1,4-디옥산(10 ㎖) 및 질소로 충전하였다. 생성된 용액을 80℃에서 밤새 교반하고, 물(20 ㎖)로 급랭시켰다. 생성된 용액을 EtOAc(3 x 30 ㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(1 x 20 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 480 ㎎(86% 수율)의 t-부틸 (3aR,5s,6aS)-5-((2-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)옥시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 478 [M+H]+.
단계 7: t -부틸 (3a R ,5s,6a S )-5-((2-클로로-3-하이드록시벤질)옥시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트의 제법
플라스크를 t-부틸 (3aR,5s,6aS)-5-((2-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)옥시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트(430 ㎎, 0.90 mmol, 1.00 당량), 수산화나트륨(72 ㎎, 1.80 mmol, 2.00 당량), 과산화수소(1.80 ㎖, 1.80 mmol, 2.00 당량) 및 THF(10 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 물(5 ㎖)로 급랭시켰다. 혼합물을 EtOAc(3 x 40 ㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 물(1 x 50 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 260 ㎎(정량적)의 t-부틸 (3aR,5s,6aS)-5-((2-클로로-3-하이드록시벤질)옥시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 368 [M+H]+.
단계 8: t -부틸 (3a R ,5s,6a S )-5-((2-클로로-3-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)벤질)옥시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트의 제법
플라스크를 t-부틸 (3aR,5s,6aS)-5-((2-클로로-3-하이드록시벤질)옥시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트(260 ㎎, 0.708 mmol, 1.00 당량), 2,2-디메틸옥시란(61 ㎎, 0.850 mmol, 1.20 당량), 탄산칼륨(294 ㎎, 2.12 mmol, 3.00 당량) 및 DMSO(5 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 41의 단계 1에 기재된 바대로 100℃에서 밤새 교반하고, 물(5 ㎖)로 급랭시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 200 ㎎(64% 수율)의 t-부틸 (3aR,5s,6aS)-5-((2-클로로-3-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)벤질)옥시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 440 [M+H]+.
단계 9: 1-(2-클로로-3-((((3a R ,5s,6a S )-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)옥시)메틸)페녹시)-2-메틸프로판-2-올의 제법
플라스크를 t-부틸 (3aR,5s,6aS)-5-((2-클로로-3-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)벤질)옥시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트(200 ㎎, 0.456 mmol, 1.00 당량), DCM(8 ㎖) 및 TFA(2 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 실시예 1의 단계 5에 기재된 바대로 후처리하여 136 ㎎(정량적)의 1-(2-클로로-3-((((3aR,5s,6aS)-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)옥시)메틸)페녹시)-2-메틸프로판-2-올을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 340 [M+H]+.
단계 10: t -부틸 1-( 트랜스- 5-((2-클로로-3-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)벤질)옥시)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트의 제법
플라스크를 1-(2-클로로-3-((((3aR, 5s, 6aS)-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)옥시)메틸)페녹시)-2-메틸프로판-2-올(136 ㎎, 0.401 mmol, 1.00 당량), 3-t-부틸 1-(4-니트로페닐) 1H-피라졸-1,3-디카복실레이트(160 ㎎, 0.481 mmol, 1.20 당량), 트리에틸아민(121 ㎎, 1.20 mmol, 3.00 당량) 및 DCM(5 ㎖)으로 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 4의 단계 3에 기재된 바대로 실온에서 밤새 교반하고, 물(20 ㎖)로 급랭시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 180 ㎎(82% 수율)의 t-부틸 1-((3aR,5s,6aS)-5-((2-클로로-3-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)벤질)옥시)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 534 [M+H]+.
단계 11: 1-( 트랜스- 5-((2-클로로-3-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)벤질)옥시)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산의 제법
플라스크를 t-부틸 1-((3aR,5s,6aS)-5-((2-클로로-3-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)벤질)옥시)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트(180 ㎎, 0.338 mmol, 1.00 당량), DCM(8 ㎖) 및 TFA(1 ㎖)로 충전하였다. 생성된 용액을 실시예 1의 단계 의 단계 된 바대로 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물(200 ㎎)을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 32.8 ㎎(21% 수율)의 1-(트랜스-5-((2-클로로-3-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)벤질)옥시)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-카보닐)-1H-피라졸-3-카복실산을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.16 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.28 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 3.85 (s, 6H), 2.94 (s, 2H), 2.14 (s, 2H), 1.84 (dd, J = 13.1, 6.4 Hz, 2H), 1.38 (s, 6H). LCMS (ESI, m/z): 495 [M+NH4]+.
실시예 39 내지 456: 실시예 39 내지 456을 실시예 1 내지 38에 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
II. 생물학적 평가
시험관내 경쟁적 활성 기반 단백질 프로파일링.
단백질체(마우스 검정을 위한 마우스 뇌 막 분획; 인간 검정을 위한 인간 전전두엽 피질 막 분획)(50 ㎖, 1.0 ㎎/㎖의 전체 단백질 농도)를 37℃에서 다양한 농도의 저해제와 예비항온처리하였다. 30분 후, FP-Rh(1.0 ㎖, DMSO 중의 50 mM)를 첨가하고, 혼합물을 37℃에서 추가 30분 동안 항온처리하였다. 반응물을 SDS 로딩 완충제(15 ㎕ - 4X)에 의해 급랭시키고, SDS-PAGE에서 수행하였다. 겔 영상화 이후에, ImageJ 1.43u 소프트웨어를 사용하여 MAGL 및 FAAH에 상응하는 겔 밴드의 형광 강도를 측정함으로써 세린 가수분해효소 활성을 결정하였다. 이 검정으로부터의 IC50 데이터는 표 1에 기재되어 있다. 표 1에서의 모든 화합물은 FAAH보다 MAGL의 더 강력한 저해제였다.
저해제 처치된 마우스로부터의 마우스 뇌 단백질체의 제조.
저해제를 폴리에틸렌 글리콜의 비히클 중에서 경구 위관영양에 의해 야생형 C57Bl/6J에 투여하였다. 각각의 동물을 투여로부터 4시간 후에 희생시키고, 뇌 단백질체를 제조하고, 이전에 확립된 방법(문헌[Niphakis, M. J., et al. (2011) ACS Chem. Neurosci. and Long, J. Z., et al. Nat. Chem. Biol. 5:37-44] 참조)에 따라 분석하였다.
화합물은 표 1에 표시된 바와 같이 본 명세서에 기재된 검정에서 활성을 나타냈다.
Figure pat00889
Figure pat00890
Figure pat00891
Figure pat00892
Figure pat00893
Figure pat00894
Figure pat00895
Figure pat00896
Figure pat00897
Figure pat00898
Figure pat00899
Figure pat00900
Figure pat00901
*** IC50은 100 nM 이하이다; ** IC50은 100 nM 초과 및 1 ㎛ 미만이다; * IC50은 1 ㎛ 이상 및 10 ㎛ 이하이다.
A = 저해 %는 75% 이상이다; B = 저해 %는 50% 이상 및 75% 미만이다; C = 저해 %는 25% 이상 및 50% 미만이다; D = 저해 %는 0% 이상 및 25% 미만이다.

Claims (21)

  1. 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 통증을 치료하기 위한 약제학적 조성물:
    [화학식 I]

    (식 중,
    R1은 -C(O)OR15 또는 -C(O)NR10R11이고;
    R2는 H, 할로겐, C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬이고;
    R3은 이고;
    A는 N 또는 C(H)이고;
    Y는 -CH2- 또는 -C(O)-이고;
    R4는 H, 할로겐, -OR7, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, -C(O)NR8R9, C3-8사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬-C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C3-8사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬-C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴은 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환되고;
    R5는 H, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6할로알콕시 또는 페닐이고;
    R6은 H, 할로겐 또는 C1-6알킬이고;
    R7은 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -C1-6알킬-OH, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴은 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R8 및 각각의 R9는 H 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되거나; R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께 조합되어 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
    R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고;
    R12는 H, 할로겐 또는 C1-6알킬이고;
    R13은 H 또는 C1-6알킬이고;
    각각의 R14는 할로겐, -OH, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, -C1-6알킬-OH, C3-8사이클로알킬, -C(O)OH, -C(O)NR8R9, -SO2-C1-6알킬 및 -N(R17)C(O)-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R15는 H 또는 C1-6알킬이고;
    R17은 H 또는 C1-6알킬이고;
    n은 0 또는 1이고;
    m은 0 또는 1이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    q는 0, 1 또는 2임).
  2. 제1항에 있어서, m은 1이고, n은 1이고, q는 0이고, p는 2인, 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, Y는 -CH2-인, 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, R13은 H이고, R12는 H인, 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, A는 C(H)인, 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, R6은 H인, 약제학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, R4는 할로겐, -OR7, C1-6알킬, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, -C(O)NR8R9, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 또는 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C2-9헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬-C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴은 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환된, 약제학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, R4는 할로겐이거나 R4는 1개 또는 2개의 R14로 선택적으로 치환되는 C2-9헤테로사이클로알킬인, 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, R4는 비치환된 C2-9헤테로사이클로알킬인, 약제학적 조성물.
  10. 제1항에 있어서, R5는 H, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬 또는 C1-6할로알콕시인, 약제학적 조성물.
  11. 제1항에 있어서, R2는 H인, 약제학적 조성물.
  12. 제1항에 있어서, R1은 -C(O)OR15이고, R15는 H인, 약제학적 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 화합물이 하기로부터 선택되거나, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 약제학적 조성물:














    및 .
  14. 제1항에 있어서, 화합물이 하기로부터 선택되거나, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 약제학적 조성물:
























    및 .
  15. 제1항에 있어서, 화합물이 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 약제학적 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 화합물이 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 약제학적 조성물.
  17. 제1항에 있어서, 화합물이 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 약제학적 조성물.
  18. 제1항에 있어서, 화합물이 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 약제학적 조성물.
  19. 제1항에 있어서, 화합물이 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 약제학적 조성물.
  20. 제1항에 있어서, 통증은 만성 통증인, 약제학적 조성물.
  21. 제1항에 있어서, 통증은 염증성 통증인, 약제학적 조성물.

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