JP2022137246A - ピラゾールｍａｇｌ阻害剤 - Google Patents

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Abstract

【課題】モノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）の調節剤として有用であり、さらに、疼痛の治療に有用である化合物及び組成物を提供する。【解決手段】下記一般式（Ｉ）で表されるピラゾール化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩と、少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤とを含む、医薬組成物である。TIFF2022137246000598.tif32170【選択図】なし

Description

相互参照
本出願は、全体が参照により本明細書に援用される、２０１７年５月２３日に出願され
た米国仮特許出願第６２／５１０，２１３号明細書の利益を主張するものである。
モノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）は、神経系における、アラキドネートベ
ースの脂質である２－ＡＧ（２－アラキドノイルグリセロール）などの内因性カンナビノ
イドの加水分解に関与する酵素である。脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）は、アナ
ンダミドなどの内因性カンナビノイドの加水分解に関与する別の酵素である。
本開示は、例えば、ＭＡＧＬの調節剤である化合物及び組成物並びに薬剤としてのそれ
らの使用と、それらの調製方法と、少なくとも１つの有効成分として開示される化合物を
含む医薬組成物とを提供する。本開示は、薬剤としての、及び／又はヒトなどの温血動物
のＭＡＧＬ活性の阻害のための薬剤の製造における、開示される化合物の使用も提供する
。
一態様において、式（Ｉ）：
Figure 2022137246000001
（式中、
Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６ハロアルキルであり；
Ｒ３は、
Figure 2022137246000002
であり；
Ａは、Ｎ又はＣ（Ｈ）であり；
Ｘは、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ１６）－又は－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１６）ＣＨ２－であり；
Ｙは、－ＣＨ２－又は－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｚは、－Ｓ－、－Ｏ－又は－Ｎ（Ｒ１８）－であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６
アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ３～８シクロアルキル、
Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、
Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ３～８シクロアルキ
ル、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキ
ル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選
択的に置換され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアル
コキシ又はフェニルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－ＯＨ、
Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり
、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリ
ールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
各Ｒ８及び各Ｒ９は、独立して、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択されるか；又はＲ８
及びＲ９は、それらが結合される窒素と一緒に組み合わされて、ヘテロシクロアルキル環
を形成し；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１３は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
各Ｒ１４は、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル
、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｃ１～６アルキル－ＯＨ、Ｃ３～８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ
）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＳＯ２－Ｃ１～６アルキル及び－Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ
）－Ｃ１～６アルキルから選択され；
Ｒ１５は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキ
ル－ＯＨ又は－ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ１７は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１８は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
ｖは、０又は１であり；
ｎは、０又は１であり；
ｍは、０又は１であり；
ｐは、０、１又は２であり；及び
ｑは、０、１又は２である）
の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬
学的に許容できる塩である。
別の態様において、式（Ｉ’）：
Figure 2022137246000003
（式中、
Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６ハロアルキルであり；
Ｒ３は、
Figure 2022137246000004
であり；
Ａは、Ｎ又はＣ（Ｈ）であり；
Ｘは、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ１６）－又は－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１６）ＣＨ２－であり；
Ｙは、－ＣＨ２－又は－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｚは、－Ｓ－、－Ｏ－又は－Ｎ（Ｒ１８）－であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６
アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ２～９ヘテロシクロアル
キル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ
１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アル
キル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリール
は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアル
コキシ又はフェニルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキ
ル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシ
クロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１
４で任意選択的に置換され；
各Ｒ８及び各Ｒ９は、独立して、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択されるか；又はＲ８
及びＲ９は、それらが結合される窒素と一緒に組み合わされて、ヘテロシクロアルキル環
を形成し；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１３は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
各Ｒ１４は、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル
、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｃ１～６アルキル－ＯＨ、Ｃ３～８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ
）ＮＲ８Ｒ９、－ＳＯ２－Ｃ１～６アルキル及び－Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アル
キルから選択され；
Ｒ１５は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル又は－ＣＨ２ＣＯ２
Ｈであり；
Ｒ１７は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１８は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
ｖは、０又は１であり；
ｎは、０又は１であり；
ｍは、０又は１であり；
ｐは、０、１又は２であり；及び
ｑは、０、１又は２である）
の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬
学的に許容できる塩である。
ある実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物
、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は
、
Figure 2022137246000005
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶
媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩
（式中、Ａは、Ｃ（Ｈ）である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ
’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しく
は薬学的に許容できる塩（式中、Ａは、Ｎである）である。別の実施形態において、式（
Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、
立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ６は、Ｈである）である。別の実施
形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性
体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、
Figure 2022137246000006
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶
媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩
（式中、Ｒ３は、
Figure 2022137246000007
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶
媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩
（式中、Ｚは、－Ｓ－である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’
）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは
薬学的に許容できる塩（式中、Ｚは、－Ｎ（Ｈ）－である）である。別の実施形態におい
て、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オ
キシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、
Figure 2022137246000008
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶
媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩
（式中、Ｚは、－Ｓ－である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’
）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは
薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、
Figure 2022137246000009
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶
媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩
（式中、ｍは、１であり、ｎは、１であり、ｑは、１であり、及びｐは、１である）であ
る。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和
物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｍは
、０であり、ｎは、１であり、ｑは、２であり、及びｐは、１である）である。別の実施
形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性
体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｍは、１であり、
ｎは、１であり、ｑは、０であり、及びｐは、２である）である。別の実施形態において
、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキ
シド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｍは、１であり、ｎは、１であ
り、ｑは、１であり、及びｐは、０である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若
しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異
性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｙは、－ＣＨ２－である）である。別の実施
形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性
体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｙは、－Ｃ（Ｏ）
－である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその
溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる
塩（式中、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ
’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しく
は薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１２は、Ｈである）である。別の実施形態において、
式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシ
ド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、
Figure 2022137246000010
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶
媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩
（式中、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’
）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは
薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１３は、－ＣＨ３である）である。別の実施形態におい
て、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オ
キシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１２は、Ｈである）である
。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物
、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は
、
Figure 2022137246000011
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶
媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩
（式中、ｖは、０である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の
化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学
的に許容できる塩（式中、ｖは、１である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若
しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異
性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｘは、－Ｏ－である）である。別の実施形態
において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、
Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｘは、－Ｎ（ＣＨ３）
－である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその
溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる
塩（式中、Ｘは、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２－である）である。別の実施形態において
、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキ
シド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、
Figure 2022137246000012
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶
媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩
（式中、Ａは、Ｃ（Ｈ）である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ
’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しく
は薬学的に許容できる塩（式中、Ａは、Ｎである）である。別の実施形態において、式（
Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、
立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ６は、Ｈである）である。別の実施
形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性
体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、ハロゲン
、－ＯＲ７、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ
）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロ
アリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～
９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は
２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若し
くは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性
体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１～６ハロア
ルキル、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリー
ルであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘ
テロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形
態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体
、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、ハロゲンで
ある）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒
和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（
式中、Ｒ４は、－Ｃｌである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’
）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは
薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、Ｃ１～６ハロアルキルである）である。別の実施
形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性
体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－ＣＦ３
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶
媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩
（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（
Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若し
くは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ７は、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ６～１０アリール
又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロア
リールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態にお
いて、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－
オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ７は、フェニル、ピリジ
ル、ピリミジニル、ピリジジニル（ｐｙｒｉｄｉｚｉｎｙｌ）又はピラジニルであり、こ
こで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、ハロゲン又
はＣ１～６ハロアルキルで任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式
（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド
、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で任
意選択的に置換されるＣ２～９ヘテロシクロアルキルである）である。別の実施形態にお
いて、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－
オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、非置換Ｃ２～９ヘ
テロシクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）
の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬
学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で置換されるＣ２～９ヘテロ
シクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化
合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的
に許容できる塩（式中、Ｒ４は、
Figure 2022137246000013
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶
媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩
（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換されるＣ１～９ヘテロアリー
ルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその
溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる
塩（式中、Ｒ４は、非置換Ｃ１～９ヘテロアリールである）である。別の実施形態におい
て、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オ
キシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１
４で置換されるＣ２～９ヘテロアリールである）である。別の実施形態において、式（Ｉ
）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立
体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、
Figure 2022137246000014
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶
媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩
（式中、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル又はＣ１～６
ハロアルコキシである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化
合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的
に許容できる塩（式中、Ｒ５は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若
しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異
性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ５は、ハロゲンである）である。別の実施
形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性
体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ５は、－Ｃｌで
ある）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒
和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（
式中、Ｒ５は、Ｃ１～６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）
若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体
異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ５は、－ＣＦ３である）である。別の実
施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異
性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ２は、Ｈであ
る）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和
物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式
中、Ｒ２は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’
）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは
薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ２は、Ｃ１～６アルキルである）である。別の実施形態
において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、
Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒ１５である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又は
その溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容で
きる塩（式中、Ｒ１５は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは
（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若
しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である）である
。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物
、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１０
及びＲ１１は、それぞれＨである）である。
別の実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又は
その溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド若しくは薬学的に許容できる塩と、少
なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物である。
別の実施形態において、疼痛の治療を、それを必要としている患者において行う方法で
あって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はそ
の溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド若しくは薬学的に許容できる塩を患者に
投与する工程を含む方法である。別の実施形態において、慢性疼痛の治療を、それを必要
としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ
）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド若し
くは薬学的に許容できる塩を患者に投与する工程を含む方法である。別の実施形態におい
て、炎症性疼痛の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有
効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水
和物、互変異性体、Ｎ－オキシド若しくは薬学的に許容できる塩を患者に投与する工程を
含む方法である。
別の実施形態において、片頭痛の治療を、それを必要としている患者において行う方法
であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又は
その溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド若しくは薬学的に許容できる塩を患者
に投与する工程を含む方法である。
別の実施形態において、強皮症の治療を、それを必要としている患者において行う方法
であって、治療有効量の、本明細書の式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和
物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド若しくは薬学的に許容できる塩を投与する工程を
含む方法である。
別の実施形態において、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＳＨ）の治療を、それを必
要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（
Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド若
しくは薬学的に許容できる塩を投与する工程を含む方法である。
本開示は、少なくとも部分的にＭＡＧＬの調節剤又は阻害剤に関する。例えば、ＭＡＧ
Ｌを阻害することが可能な化合物が本明細書において提供される。
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される際、単数形（「１つの（ａ）」
、「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」）は、文脈上特に明記されない限り、複数
形の指示対象を含む。したがって、例えば、「薬剤」への言及は、複数のこのような薬剤
を含み、「その細胞」への言及は、１つ以上の細胞（又は複数の細胞）及びその均等物へ
の言及を含む。分子量などの物理的特性又は化学式などの化学的特性についての範囲が本
明細書において使用される場合、その中の範囲及び特定の実施形態の全ての組合せ及び部
分的組合せが含まれることが意図される。数値又は数値範囲に言及する場合の「約」とい
う用語は、言及される数値又は数値範囲が実験のばらつき内（又は統計的な実験誤差内）
の近似値であり、したがって、数値又は数値範囲が、記載される数値又は数値範囲の１％
～１５％変動することを意味する。「含んでいる」という用語（及び「含む（ｃｏｍｐｒ
ｉｓｅ）」若しくは「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、又は「有する」、又は「包含する
」などの関連する用語）は、他の特定の実施形態において、例えば本明細書に記載される
任意の組成物、組成、方法又はプロセスなどの実施形態が、記載される特徴「からなる」
又は「から本質的になる」場合があることを除外することを意図されていない。
定義
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される際、矛盾する記載がない限り、
以下の用語は、以下に示される意味を有する。
本明細書において使用される際、Ｃ１～Ｃｘは、Ｃ１～Ｃ２、Ｃ１～Ｃ３．．．Ｃ１～
Ｃｘを含む。Ｃ１～Ｃｘは、それが指定する部分（任意選択的な置換基を除く）を構成す
る炭素原子の数を指す。
「アミノ」は、－ＮＨ２ラジカルを指す。
「シアノ」は、－ＣＮラジカルを指す。
「ニトロ」は、－ＮＯ２ラジカルを指す。
「オキサ」は、－Ｏ－ラジカルを指す。
「オキソ」は、＝Ｏラジカルを指す。
「チオキソ」は、＝Ｓラジカルを指す。
「イミノ」は、＝Ｎ－Ｈラジカルを指す。
「オキシモ」は、＝Ｎ－ＯＨラジカルを指す。
「アルキル」又は「アルキレン」は、炭素及び水素原子のみからなり、不飽和を含有せ
ず、１～１５個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状炭化水素鎖ラジカル（例えば、Ｃ
１～Ｃ１５アルキル）を指す。特定の実施形態において、アルキルは、１～１３個の炭素
原子を含む（例えば、Ｃ１～Ｃ１３アルキル）。特定の実施形態において、アルキルは、
１～８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１～Ｃ８アルキル）。他の実施形態において、ア
ルキルは、１～６個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル）。他の実施形態に
おいて、アルキルは、１～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１～Ｃ５アルキル）。他の
実施形態において、アルキルは、１～４個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１～Ｃ４アルキ
ル）。他の実施形態において、アルキルは、１～３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１～
Ｃ３アルキル）。他の実施形態において、アルキルは、１～２個の炭素原子を含む（例え
ば、Ｃ１～Ｃ２アルキル）。他の実施形態において、アルキルは、１個の炭素原子を含む
（例えば、Ｃ１アルキル）。他の実施形態において、アルキルは、５～１５個の炭素原子
を含む（例えば、Ｃ５～Ｃ１５アルキル）。他の実施形態において、アルキルは、５～８
個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５～Ｃ８アルキル）。他の実施形態において、アルキル
は、２～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２～Ｃ５アルキル）。他の実施形態において
、アルキルは、３～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３～Ｃ５アルキル）。他の実施形
態において、アルキル基は、メチル、エチル、１－プロピル（ｎ－プロピル）、１－メチ
ルエチル（イソ－プロピル）、１－ブチル（ｎ－ブチル）、１－メチルプロピル（ｓｅｃ
－ブチル）、２－メチルプロピル（イソ－ブチル）、１，１－ジメチルエチル（ｔｅｒｔ
－ブチル）及び１－ペンチル（ｎ－ペンチル）から選択される。アルキルは、単結合によ
って分子の残りの部分に結合される。本明細書において特に記載されない限り、アルキル
基は、以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、ト
リメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒｆ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（
Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、
－ＯＣ（Ｏ）－ＮＲａＲｆ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（
ここで、ｔは、１又は２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは、１又は２である
）、－Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ここで、ｔは、１又は２である）及び－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２
（ここで、ｔは、１又は２である）の１つ以上で任意選択的に置換され、ここで、各Ｒａ
は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル
、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｆは
、独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロ
シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。
「アルコキシ」は、式－Ｏ－アルキルの酸素原子を介して結合されたラジカルを指し、
ここで、アルキルは、上に定義されるアルキル鎖である。
「アルケニル」は、炭素及び水素原子のみからなり、少なくとも１つの炭素－炭素二重
結合を含有し、２～１２個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状炭化水素鎖ラジカル基
を指す。特定の実施形態において、アルケニルは、２～８個の炭素原子を含む。他の実施
形態において、アルケニルは、２～４個の炭素原子を含む。アルケニルは、単結合によっ
て分子の残りの部分に結合され、例えばエテニル（すなわちビニル）、プロパ－１－エニ
ル（すなわちアリル）、ブタ－１－エニル、ペンタ－１－エニル、ペンタ－１，４－ジエ
ニルなどである。本明細書において特に記載されない限り、アルケニル基は、以下の置換
基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル
、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒｆ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（
Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ
ＲａＲｆ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ここで、ｔは、１
又は２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔ
Ｒｆ（ここで、ｔは、１又は２である）及び－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは、
１又は２である）の１つ以上で任意選択的に置換され、ここで、各Ｒａは、独立して、水
素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロア
ルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｆは、独立して、アル
キル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、
ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。
「アルキニル」は、炭素及び水素原子のみからなり、少なくとも１つの炭素－炭素三重
結合を含有し、２～１２個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状炭化水素鎖ラジカル基
を指す。特定の実施形態において、アルキニルは、２～８個の炭素原子を含む。他の実施
形態において、アルキニルは、２～４個の炭素原子を有する。アルキニルは、単結合によ
って分子の残りの部分に結合され、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル
、ヘキシニルなどである。本明細書において特に記載されない限り、アルキニル基は、以
下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチル
シラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒｆ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ
、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－ＯＣ（
Ｏ）－ＮＲａＲｆ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ここで、
ｔは、１又は２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）、－Ｓ
（Ｏ）ｔＲｆ（ここで、ｔは、１又は２である）及び－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで
、ｔは、１又は２である）の１つ以上で任意選択的に置換され、ここで、各Ｒａは、独立
して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロ
シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｆは、独立し
て、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロア
ルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。
「アリール」は、環炭素原子から水素原子を除去することにより、芳香族単環式又は多
環式炭化水素環系から誘導されるラジカルを指す。芳香族単環式又は多環式炭化水素環系
は、水素及び６～１８個の炭素原子からの炭素のみを含有し、ここで、環系中の環の少な
くとも１つが完全に不飽和であり、すなわち、それは、ヒュッケルの理論に従って環状の
非局在化（４ｎ＋２）π－電子系を含む。アリール基が誘導される環系としては、限定は
されないが、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリン及びナフタレンな
どの基が挙げられる。本明細書において特に記載されない限り、「アリール」という用語
又は（例えば、「アラルキル」における）接頭語「ａｒ－」は、アルキル、アルケニル、
アルキニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニ
ル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロア
リールアルキル、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｏ
Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒ
ａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（
Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ
ａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）、－Ｒｂ－Ｓ
（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、
ｔは、１又は２である）及び－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは、１又は２
である）から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるアリールラジカルを
含むことを意味し、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シク
ロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、
ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立して、直接結合又は
直鎖状若しくは分枝鎖状アルキレン又はアルケニレン鎖であり、Ｒｃは、直鎖状又は分枝
鎖状アルキレン又はアルケニレン鎖である。
「アリールオキシ」は、式－Ｏ－アリールの酸素原子を介して結合されたラジカルを指
し、ここで、アリールは、上に定義されるとおりである。
「アラルキル」は、式－Ｒｃ－アリールのラジカルを指し、ここで、Ｒｃは、上に定義
されるアルキレン鎖、例えばメチレン、エチレンなどである。アラルキルラジカルのアル
キレン鎖部分は、アルキレン鎖について上述されるように任意選択的に置換される。アラ
ルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上述されるように任意選択的に置
換される。
「アラルキルオキシ」は、式－Ｏ－アラルキルの酸素原子を介して結合されたラジカル
を指し、ここで、アラルキルは、上に定義されるとおりである。
「アラルケニル」は、式－Ｒｄ－アリールのラジカルを指し、ここで、Ｒｄは、上に定
義されるアルケニレン鎖である。アラルケニルラジカルのアリール部分は、アリール基に
ついて上述されるように任意選択的に置換される。アラルケニルラジカルのアルケニレン
鎖部分は、アルケニレン基について上に定義されるように任意選択的に置換される。
「アラルキニル」は、式－Ｒｅ－アリールのラジカルを指し、ここで、Ｒｅは、上に定
義されるアルキニレン鎖である。アラルキニルラジカルのアリール部分は、アリール基に
ついて上述されるように任意選択的に置換される。アラルキニルラジカルのアルキニレン
鎖部分は、アルキニレン鎖について上に定義されるように任意選択的に置換される。
「シクロアルキル」は、炭素及び水素原子のみからなり、３～１５個の炭素原子を有す
る縮合又は架橋環系を含む、安定した非芳香族単環式又は多環式炭化水素ラジカルを指す
。特定の実施形態において、シクロアルキルは、３～１０個の炭素原子を含む。他の実施
形態において、シクロアルキルは、５～７個の炭素原子を含む。シクロアルキルは、単結
合によって分子の残りの部分に結合される。シクロアルキルは、飽和（すなわち単一のＣ
－Ｃ結合のみを含む）又は部分的に不飽和（すなわち１つ以上の二重結合又は三重結合を
含む）である。単環式シクロアルキルの例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられ
る。特定の実施形態において、シクロアルキルは、３～８個の炭素原子を含む（例えば、
Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）。他の実施形態において、シクロアルキルは、３～７個の炭
素原子を含む（例えば、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）。他の実施形態において、シクロア
ルキルは、３～６個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）。他の実施
形態において、シクロアルキルは、３～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３～Ｃ５シク
ロアルキル）。他の実施形態において、シクロアルキルは、３～４個の炭素原子を含む（
例えば、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル）。部分的に不飽和のシクロアルキルは、「シクロア
ルケニル」とも呼ばれる。単環式シクロアルケニルの例としては、例えば、シクロペンテ
ニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルが挙げられる。多環式
シクロアルキルラジカルとしては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（すなわちビシ
クロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）
、７，７－ジメチル－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。本明細書に
おいて特に記載されない限り、「シクロアルキル」という用語は、アルキル、アルケニル
、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、アリール、ア
ラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテ
ロアリール、ヘテロアリールアルキル、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－
Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２
、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－
Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－
Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは、１又は２
である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）、－Ｒｂ－Ｓ（
Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）及び－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（こ
こで、ｔは、１又は２である）から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され
るシクロアルキルラジカルを含むことを意味し、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、ア
ルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキ
ル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂ
は、独立して、直接結合又は直鎖状若しくは分枝鎖状アルキレン又はアルケニレン鎖であ
り、Ｒｃは、直鎖状又は分枝鎖状アルキレン又はアルケニレン鎖である。
「ハロ」又は「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ又はヨード置換基を指す。
「ハロアルキル」は、上に定義される１つ以上のハロラジカルで置換される、上に定義
されるアルキルラジカルを指す。
「ハロアルコキシ」は、上に定義される１つ以上のハロラジカルで置換される、上に定
義されるアルコキシラジカルを指す。
「フルオロアルキル」は、上に定義される１つ以上のフルオロラジカルで置換される、
上に定義されるアルキルラジカルを指し、例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル
、フルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１－フルオロメチル－２－フルオ
ロエチルなどである。フルオロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について
上に定義されるように任意選択的に置換される。
「ヘテロシクロアルキル」は、２～１２個の炭素原子並びに窒素、酸素及び硫黄から選
択される１～６個のヘテロ原子を含む、安定した３～１８員の非芳香環ラジカルを指す。
本明細書において特に記載されない限り、ヘテロシクロアルキルラジカルは、縮合、スピ
ロ又は架橋環系を含む、単環式、二環式、三環式又は四環式環系である。ヘテロシクロア
ルキルラジカルにおけるヘテロ原子は、任意選択的に酸化される。１つ以上の窒素原子は
、存在する場合、任意選択的に四級化される。ヘテロシクロアルキルラジカルは、部分的
又は完全に飽和される。ある実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、環の任意の原
子を介して分子の残りの部分に結合される。このようなヘテロシクロアルキルラジカルの
例としては、限定はされないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカ
ヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキ
サゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、
２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、オキサゾ
リジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジ
ニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒ
ドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１－オキソ－チオモルホリニル及
び１，１－ジオキソ－チオモルホリニルが挙げられる。本明細書において特に記載されな
い限り、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、
ハロ、ハロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラ
ルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘ
テロアリールアルキル、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ
）－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｃ（
Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ
－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（
Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）、－Ｒ
ｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（こ
こで、ｔは、１又は２である）及び－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは、１
又は２である）から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される、上に定義さ
れるヘテロシクロアルキルラジカルを含むことを意味し、ここで、各Ｒａは、独立して、
水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、
アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり
、各Ｒｂは、独立して、直接結合又は直鎖状若しくは分枝鎖状アルキレン又はアルケニレ
ン鎖であり、Ｒｃは、直鎖状又は分枝鎖状アルキレン又はアルケニレン鎖である。
「ヘテロアリール」は、１～１７個の炭素原子並びに窒素、酸素及び硫黄から選択され
る１～６個のヘテロ原子を含む、３～１８員の芳香環ラジカルに由来するラジカルを指す
。本明細書において使用される際、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式
又は四環式環系であり、ここで、環系中の環の少なくとも１つが完全に不飽和であり、す
なわち、それは、ヒュッケルの理論に従って環状の非局在化（４ｎ＋２）π－電子系を含
む。ヘテロアリールは、縮合又は架橋環系を含む。ヘテロアリールラジカルにおけるヘテ
ロ原子は、任意選択的に酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、任意選択的
に四級化される。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して分子の残りの部分に結合さ
れる。本明細書において特に記載されない限り、「ヘテロアリール」という用語は、アル
キル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニト
ロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシク
ロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ
（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒ
ｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）
Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）
ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで
、ｔは、１又は２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは、１又は２である
）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）及び－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔ
Ｎ（Ｒａ）２（ここで、ｔは、１又は２である）から選択される１つ以上の置換基で任意
選択的に置換される、上に定義されるヘテロアリールラジカルを含むことを意味し、ここ
で、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアル
キルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテ
ロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立して、直接結合又は直鎖状若しくは分枝鎖状
アルキレン又はアルケニレン鎖であり、Ｒｃは、直鎖状又は分枝鎖状アルキレン又はアル
ケニレン鎖である。
「Ｎ－ヘテロアリール」は、少なくとも１つの窒素を含む上に定義されるヘテロアリー
ルラジカルを指し、ここで、分子の残りの部分へのヘテロアリールラジカルの結合点は、
ヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介する。Ｎ－ヘテロアリールラジカルは、ヘテロ
アリールラジカルについて上述されるように任意選択的に置換される。
「Ｃ－ヘテロアリール」は、上に定義されるヘテロアリールラジカルを指し、ここで、
分子の残りの部分へのヘテロアリールラジカルの結合点は、ヘテロアリールラジカル中の
炭素原子を介する。Ｃ－ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上
述されるように任意選択的に置換される。
「ヘテロアリールオキシ」は、式－Ｏ－ヘテロアリールの酸素原子を介して結合された
ラジカルを指し、ここで、ヘテロアリールは、上に定義されるとおりである。
「ヘテロアリールアルキル」は、式－Ｒｃ－ヘテロアリールのラジカルを指し、ここで
、Ｒｃは、上に定義されるアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリー
ルである場合、ヘテロアリールは、窒素原子においてアルキルラジカルに任意選択的に結
合される。ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上
に定義されるように任意選択的に置換される。ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロ
アリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように任意選択的に置換され
る。
「ヘテロアリールアルコキシ」は、式－Ｏ－Ｒｃ－ヘテロアリールの酸素原子を介して
結合されたラジカルを指し、ここで、Ｒｃは、上に定義されるアルキレン鎖である。ヘテ
ロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子において
アルキルラジカルに任意選択的に結合される。ヘテロアリールアルコキシラジカルのアル
キレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように任意選択的に置換される。ヘテ
ロアリールアルコキシラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に
定義されるように任意選択的に置換される。
ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、１つ以上の不斉中心を含むた
め、絶対的な立体化学の観点から、（Ｒ）－又は（Ｓ）－として定義される鏡像異性体、
ジアステレオマー及び他の立体異性体を生じさせる。特に記載されない限り、本明細書に
開示される化合物の全ての立体異性体は、本開示によって想定されることが意図される。
本明細書に記載される化合物がアルケン二重結合を含む場合、特に規定されない限り、本
開示は、Ｅ及びＺ幾何異性体（例えば、シス又はトランス）の両方を含むことが意図され
る。同様に、全ての可能な異性体並びにそれらのラセミ体及び光学的に純粋な形態及び全
ての互変異性体も含まれることが意図される。「幾何異性体」という用語は、アルケン二
重結合のＥ又はＺ幾何異性体（例えば、シス又はトランス）を指す。「位置異性体」とい
う用語は、ベンゼン環の周りのオルト－、メタ－及びパラ－異性体など、中心環の周りの
構造異性体を指す。
「互変異性体」は、ある分子の１つの原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動が
可能な分子を指す。特定の実施形態において、本明細書に示される化合物は、互変異性体
として存在する。互変異性化が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在し得る。互
変異性体の正確な比率は、物理的状態、温度、溶媒及びｐＨを含むいくつかの要因に応じ
て決まる。互変異性平衡のいくつかの例としては、以下のものが挙げられる。
Figure 2022137246000015
「任意選択的な」又は「任意選択的に」は、その後に記載される事象又は状況が生じる
ことも又は生じないこともあること、及びこの記載が、事象又は状況が生じた場合及びそ
れが生じない場合を含むことを意味する。例えば、「任意選択的に置換されるアリール」
は、アリールラジカルが置換されるか又は置換されないこと、及びこの記載が、置換アリ
ールラジカル及び置換を有さないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。
「薬学的に許容できる塩」は、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。本明細書に記載
されるピラゾール化合物のいずれか１つの薬学的に許容できる塩は、あらゆる薬学的に好
適な塩形態を包含することが意図される。本明細書に記載される化合物の好ましい薬学的
に許容できる塩は、薬学的に許容できる酸付加塩及び薬学的に許容できる塩基付加塩であ
る。
「薬学的に許容できる酸付加塩」は、生物学的に又は他の点で望ましくないものではな
い、遊離塩基の生物学的効果及び特性を保持する塩を指し、これは、塩酸、臭化水素酸、
硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸とともに形成
される。脂肪族モノカルボン酸及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシ
アルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸などの有機酸ととも
に形成される塩も含まれ、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸
、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン
酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエ
ンスルホン酸、サリチル酸などを含む。したがって、例示的な塩としては、硫酸塩、ピロ
硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩（ｍｏｎ
ｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、リン酸二水素塩（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈ
ｏｓｐｈａｔｅ）、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、
トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン
酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル
酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩（ｄｉｎ
ｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅ）、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸
塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩
などが挙げられる。アルギン酸塩、グルコン酸塩及びガラクツロン酸塩などのアミノ酸の
塩も考えられる（例えば、Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃ
ｉｅｎｃｅ，６６：１－１９（１９９７）を参照されたい）。塩基性化合物の酸付加塩は
、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて、塩を生成することによって調製され
る。
「薬学的に許容できる塩基付加塩」は、生物学的に又は他の点で望ましくないものでは
ない、遊離酸の生物学的効果及び特性を保持する塩を指す。これらの塩は、遊離酸への無
機塩基又は有機塩基の添加により調製される。ある実施形態において、薬学的に許容でき
る塩基付加塩は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属又は有機アミンなどの金属又はアミ
ンとともに形成される。無機塩基に由来する塩としては、限定はされないが、ナトリウム
、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マン
ガン、アルミニウムの塩などが挙げられる。有機塩基に由来する塩としては、限定はされ
ないが、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状ア
ミン及び塩基イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチル
アミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミ
ン、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシル
アミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ－ジベンジ
ルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジ
アミン、エチレンジアニリン、Ｎ－メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン
、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン
樹脂などの塩が挙げられる。上述のＢｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．を参照されたい。
本明細書において使用される際、「治療」若しくは「治療する」、又は「緩和する」、
又は「改善する」は、本明細書において同義的に使用される。これらの用語は、治療効果
及び／又は予防効果を含むが、これらに限定されない有益な又は所望の結果を得るための
手法を指す。「治療効果」とは、治療される基礎疾患の根絶又は改善を意味する。また、
治療効果は、患者が依然として基礎疾患に罹患しているにもかかわらず、患者に改善が観
察されるように、基礎疾患に関連する生理的症状の１つ以上の根絶又は改善によって達成
される。予防効果については、組成物は、疾病の診断が行われていなくても、特定の疾病
を発生するリスクのある患者又は疾病の生理的症状の１つ以上を報告する患者に投与され
る。
化合物
ＭＡＧＬの調節剤である、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉ
ｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）又は（Ｉｉ）の化
合物である。ある実施形態において、化合物は、ＭＡＧＬの阻害剤である。ある実施形態
において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、
（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）又は（Ｉｉ）の化合物及びこれらの
化合物を含む組成物は、疼痛、片頭痛、強皮症又は非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＳ
Ｈ）の治療に有用である。
ある実施形態において、式（Ｉ）：
Figure 2022137246000016
（式中、
Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６ハロアルキルであり；
Ｒ３は、
Figure 2022137246000017
であり；
Ａは、Ｎ又はＣ（Ｈ）であり；
Ｘは、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ１６）－又は－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１６）ＣＨ２－であり；
Ｙは、－ＣＨ２－又は－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｚは、－Ｓ－、－Ｏ－又は－Ｎ（Ｒ１８）－であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６
アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ３～８シクロアルキル、
Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、
Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ３～８シクロアルキ
ル、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキ
ル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選
択的に置換され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアル
コキシ又はフェニルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－ＯＨ、
Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり
、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリ
ールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
各Ｒ８及び各Ｒ９は、独立して、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択されるか；又はＲ８
及びＲ９は、それらが結合される窒素と一緒に組み合わされて、ヘテロシクロアルキル環
を形成し；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１３は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
各Ｒ１４は、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル
、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｃ１～６アルキル－ＯＨ、Ｃ３～８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ
）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＳＯ２－Ｃ１～６アルキル及び－Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ
）－Ｃ１～６アルキルから選択され；
Ｒ１５は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキ
ル－ＯＨ又は－ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ１７は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１８は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
ｖは、０又は１であり；
ｎは、０又は１であり；
ｍは、０又は１であり；
ｐは、０、１又は２であり；及び
ｑは、０、１又は２である）
の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬
学的に許容できる塩である。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５である
）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１
５であり、Ｒ１５は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式
中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、Ｒ１５は、Ｃ１～６アルキルである）である。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、
Ｒ１５は、－ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、
Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の
化合物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１
は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、－Ｃ
（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、Ｃ１～６アルキルである
）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１
０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、－ＣＨ３である）である。別の実施形
態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１
０は、Ｃ１～６アルキルであり、Ｒ１１は、Ｃ１～６アルキルである）である。別の実施
形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ
１０は、－ＣＨ３であり、Ｒ１１は、－ＣＨ３である）である。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ２は、Ｈである）である。別の実
施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ２は、ハロゲンである）である。別の実施
形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ２は、－Ｃｌである）である。別の実施形態
において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ２は、Ｃ１～６アルキルである）である。別の実
施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ２は、－ＣＨ３である）である。別の実施
形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ２は、Ｃ１～６ハロアルキルである）である
。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ２は、－ＣＦ３である）である。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は、
Figure 2022137246000018
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は、
Figure 2022137246000019
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は、
Figure 2022137246000020
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ａは、Ｎである）で
ある。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ａは、Ｃ（Ｈ）である）である
。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は、
Figure 2022137246000021
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は、
Figure 2022137246000022
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は、
Figure 2022137246000023
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は、
Figure 2022137246000024
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は、
Figure 2022137246000025
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は、
Figure 2022137246000026
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｚは、－Ｓ－である
）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｚは、－Ｏ－である）であ
る。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｚは、－Ｎ（Ｒ１８）－である）
である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｚは、－Ｎ（Ｈ）－である）
である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｚは、－Ｎ（ＣＨ３）－であ
る）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ
１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１２は
、Ｃ１～６アルキルであり、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（
Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１２は、－ＣＨ３であり、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実
施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１３は、Ｃ１～６ア
ルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈ
であり、Ｒ１３は、－ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物
（式中、Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキルであり、Ｒ１３は、Ｃ１～６アルキルである）であ
る。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１２は、－ＣＨ３であり、Ｒ１
３は、－ＣＨ３である）である。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は、
Figure 2022137246000027
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ａは、Ｎである）で
ある。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ａは、Ｃ（Ｈ）である）である
。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は、
Figure 2022137246000028
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は、
Figure 2022137246000029
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｚは、－Ｓ－である
）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｚは、－Ｏ－である）であ
る。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｚは、－Ｎ（Ｒ１８）－である）
である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｚは、－Ｎ（Ｈ）－である）
である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｚは、－Ｎ（ＣＨ３）－であ
る）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｙは、－ＣＨ２－である
）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｙは、－Ｃ（Ｏ）－である
）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異
性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｍは、１であり
、ｎは、１であり、ｑは、１であり、及びｐは、１である）である。別の実施形態におい
て、式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性
体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｍは、０であり、ｎは、１であり、ｑは、２で
あり、及びｐは、１である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその
溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる
塩（式中、ｍは、１であり、ｎは、１であり、ｑは、０であり、及びｐは、２である）で
ある。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体
、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｍは、１であり、ｎ
は、１であり、ｑは、１であり、及びｐは、０である）である。別の実施形態において、
式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若
しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｍは、０であり、ｎは、０であり、ｑは、２であり
、及びｐは、１である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１
２は、Ｈであり、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合
物（式中、Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキルであり、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施
形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１２は、－ＣＨ３であり、Ｒ１３は、Ｈであ
る）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ
１３は、Ｃ１～６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（
式中、Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１３は、－ＣＨ３である）である。別の実施形態において
、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキルであり、Ｒ１３は、Ｃ１～６ア
ルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１２は、－
ＣＨ３であり、Ｒ１３は、－ＣＨ３である）である。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は、
Figure 2022137246000030
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈである
）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１２は、ハロゲンである
）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｆである）であ
る。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキルであ
る）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１２は、－ＣＨ３であ
る）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ
１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１２は
、Ｃ１～６アルキルであり、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（
Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１２は、－ＣＨ３であり、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実
施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１３は、Ｃ１～６ア
ルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈ
であり、Ｒ１３は、－ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物
（式中、Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキルであり、Ｒ１３は、Ｃ１～６アルキルである）であ
る。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１２は、－ＣＨ３であり、Ｒ１
３は、－ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３
は、
Figure 2022137246000031
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘは、－Ｏ－である
）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘは、－Ｎ（Ｒ１６）－で
ある）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘは、－Ｎ（Ｈ）－で
ある）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘは、－Ｎ（ＣＨ３）
－である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘは、－Ｎ（Ｒ１
６）－であり、Ｒ１６は、－Ｃ１～６アルキル－ＯＨである）である。別の実施形態にお
いて、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘは、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１６）ＣＨ２－である）である。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘは、－ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２－であ
る）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘは、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ
３）ＣＨ２－である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ａは、
Ｎである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ａは、Ｃ（Ｈ）で
ある）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、ｖは、０である）であ
る。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、ｖは、１である）である。別の実
施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は、
Figure 2022137246000032
である）である。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ
－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、ハロゲン、－Ｏ
Ｒ７、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ
８Ｒ９、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール
又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～
６アルキル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロア
リールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態にお
いて、式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異
性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１～６ハロ
アルキル、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリ
ールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９
ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施
形態において、式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド
、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、ハロゲンである）である。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－
オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－Ｃｌである）で
ある。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体
、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、Ｃ１～６ハ
ロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物
、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中
、Ｒ４は、－ＣＦ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその
溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる
塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物
又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許
容できる塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ１～
６アルキル－ＯＨ、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ
６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に
置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和
物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４
は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９
ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１
つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉ
）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは
薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ１～６ハロアルキル
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、
互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、
－ＯＲ７であり、Ｒ７は、－ＣＦ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の
化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学
的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、－Ｃ１～６アルキル－ＯＨ
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、
互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、
－ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここ
で、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選
択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物
、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中
、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル
又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又は
ピラジニルは、ハロゲン又はＣ１～６ハロアルキルで任意選択的に置換される）である。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－
オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、
Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここ
で、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、非置換である
）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異
性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ
７であり、Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルで
あり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、ハ
ロゲン又はＣ１～６ハロアルキルで置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉ
）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは
薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェニル、ピリジル、
ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリ
ミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、－Ｃｌ又は－ＣＦ３で置換される）である。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－
オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ
１４で任意選択的に置換されるＣ３～８シクロアルキルである）である。別の実施形態に
おいて、式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体
異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、非置換Ｃ３～８シクロアルキルで
ある）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互
変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、１
つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換されるＣ２～９ヘテロシクロアルキルである）で
ある。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体
、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、非置換Ｃ２
～９ヘテロシクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又
はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容
できる塩（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で置換されるＣ２～９ヘテロシクロアル
キルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和
物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４
は、
Figure 2022137246000033
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、
互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、
１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換されるＣ１～９ヘテロアリールである）である
。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ
－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、非置換Ｃ１～９
ヘテロアリールである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその溶媒
和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（
式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で置換されるＣ２～９ヘテロアリールである）であ
る。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、
Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、
Figure 2022137246000034
である）である。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６ア
ルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシである）である。別の実施形態
において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｈである）である。別の実施形態において
、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ５は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ５は、－Ｃｌである）である。別の実施形態において、式（
Ｉ）の化合物（式中、Ｒ５は、－Ｆである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の
化合物（式中、Ｒ５は、Ｃ１～６アルキルである）である。別の実施形態において、式（
Ｉ）の化合物（式中、Ｒ５は、－ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉ
）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｃ１～６ハロアルキルである）である。別の実施形態におい
て、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ５は、－ＣＦ３である）である。別の実施形態において
、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｃ１～６ハロアルコキシである）である。別の実施
形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ５は、－ＯＣＦ３である）である。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ６は、Ｈである）である。別の実
施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ６は、ハロゲンである）である。別の実施
形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ６は、－Ｃｌである）である。別の実施形態
において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ６は、－Ｆである）である。別の実施形態におい
て、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ６は、Ｃ１～６アルキルである）である。別の実施形態
において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ６は、－ＣＨ３である）である。
ある実施形態において、式（Ｉ’）：
Figure 2022137246000035
（式中、
Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６ハロアルキルであり；
Ｒ３は、
Figure 2022137246000036
であり；
Ａは、Ｎ又はＣ（Ｈ）であり；
Ｘは、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ１６）－又は－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１６）ＣＨ２－であり；
Ｙは、－ＣＨ２－又は－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｚは、－Ｓ－、－Ｏ－又は－Ｎ（Ｒ１８）－であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６
アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ２～９ヘテロシクロアル
キル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ
１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アル
キル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリール
は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアル
コキシ又はフェニルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキ
ル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシ
クロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１
４で任意選択的に置換され；
各Ｒ８及び各Ｒ９は、独立して、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択されるか；又はＲ８
及びＲ９は、それらが結合される窒素と一緒に組み合わされて、ヘテロシクロアルキル環
を形成し；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１３は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
各Ｒ１４は、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル
、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｃ１～６アルキル－ＯＨ、Ｃ３～８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ
）ＮＲ８Ｒ９、－ＳＯ２－Ｃ１～６アルキル及び－Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アル
キルから選択され；
Ｒ１５は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル又は－ＣＨ２ＣＯ２
Ｈであり；
Ｒ１７は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１８は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
ｖは、０又は１であり；
ｎは、０又は１であり；
ｍは、０又は１であり；
ｐは、０、１又は２であり；及び
ｑは、０、１又は２である）
の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬
学的に許容できる塩である。
別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であ
る）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒ１５であり、Ｒ１５は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合
物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、Ｒ１５は、Ｃ１～６アルキルである）で
ある。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５
であり、Ｒ１５は、－ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合
物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である）である。別の実施形態において、
式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈで
あり、Ｒ１１は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中
、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、Ｃ１～６
アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１は、
－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、－ＣＨ３である）で
ある。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０
Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｃ１～６アルキルであり、Ｒ１１は、Ｃ１～６アルキルである
）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ
１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、－ＣＨ３であり、Ｒ１１は、－ＣＨ３である）である。
別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ２は、Ｈである）である。別の
実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ２は、ハロゲンである）である。別の
実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ２は、－Ｃｌである）である。別の実
施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ２は、Ｃ１～６アルキルである）である
。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ２は、－ＣＨ３である）である
。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ２は、Ｃ１～６ハロアルキルで
ある）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ２は、－ＣＦ３で
ある）である。
別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ３は、
Figure 2022137246000037
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ３は、
Figure 2022137246000038
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ３は、
Figure 2022137246000039
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ａは、Ｎである）
である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ａは、Ｃ（Ｈ）である）で
ある。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ３は、
Figure 2022137246000040
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ３は、
Figure 2022137246000041
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ３は、
Figure 2022137246000042
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ３は、
Figure 2022137246000043
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ３は、
Figure 2022137246000044
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ３は、
Figure 2022137246000045
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｚは、－Ｓ－であ
る）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｚは、－Ｏ－である）
である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｚは、－Ｎ（Ｒ１８）－で
ある）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｚは、－Ｎ（Ｈ）－
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｚは、－Ｎ（ＣＨ
３）－である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１２は、
Ｈであり、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（
式中、Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキルであり、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態
において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１２は、－ＣＨ３であり、Ｒ１３は、Ｈである
）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ
１３は、Ｃ１～６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物
（式中、Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１３は、－ＣＨ３である）である。別の実施形態におい
て、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキルであり、Ｒ１３は、Ｃ１～
６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１２
は、－ＣＨ３であり、Ｒ１３は、－ＣＨ３である）である。
別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ３は、
Figure 2022137246000046
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ａは、Ｎである）
である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ａは、Ｃ（Ｈ）である）で
ある。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ３は、
Figure 2022137246000047
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ３は、
Figure 2022137246000048
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｚは、－Ｓ－であ
る）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｚは、－Ｏ－である）
である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｚは、－Ｎ（Ｒ１８）－で
ある）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｚは、－Ｎ（Ｈ）－
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｚは、－Ｎ（ＣＨ
３）－である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｙは、－Ｃ
Ｈ２－である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｙは、－Ｃ
（Ｏ）－である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物
、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中
、ｍは、１であり、ｎは、１であり、ｑは、１であり、及びｐは、１である）である。別
の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－
オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｍは、０であり、ｎは、１
であり、ｑは、２であり、及びｐは、１である）である。別の実施形態において、式（Ｉ
’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しく
は薬学的に許容できる塩（式中、ｍは、１であり、ｎは、１であり、ｑは、０であり、及
びｐは、２である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和
物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式
中、ｍは、１であり、ｎは、１であり、ｑは、１であり、及びｐは、０である）である。
別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ
－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｍは、０であり、ｎは、
０であり、ｑは、２であり、及びｐは、１である）である。別の実施形態において、式（
Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形
態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキルであり、Ｒ１３は
、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１２は、－
ＣＨ３であり、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合
物（式中、Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１３は、Ｃ１～６アルキルである）である。別の実施
形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１３は、－ＣＨ３で
ある）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｃ１～６
アルキルであり、Ｒ１３は、Ｃ１～６アルキルである）である。別の実施形態において、
式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１２は、－ＣＨ３であり、Ｒ１３は、－ＣＨ３である）で
ある。
別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ３は、
Figure 2022137246000049
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈであ
る）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１２は、ハロゲンで
ある）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｆである
）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｃ１～６アル
キルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１２は、－
ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１２は、
Ｈであり、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（
式中、Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキルであり、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態
において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１２は、－ＣＨ３であり、Ｒ１３は、Ｈである
）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ
１３は、Ｃ１～６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物
（式中、Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１３は、－ＣＨ３である）である。別の実施形態におい
て、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキルであり、Ｒ１３は、Ｃ１～
６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ１２
は、－ＣＨ３であり、Ｒ１３は、－ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（
Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ３は、
Figure 2022137246000050
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｘは、－Ｏ－であ
る）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｘは、－Ｎ（Ｒ１６）
－である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｘは、－Ｎ（Ｈ
）－である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｘは、－Ｎ（
ＣＨ３）－である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｘは、
－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１６）ＣＨ２－である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化
合物（式中、Ｘは、－ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２－である）である。別の実施形態において、
式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｘは、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２－である）である。別の
実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ａは、Ｎである）である。別の実施形態
において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ａは、Ｃ（Ｈ）である）である。別の実施形態に
おいて、式（Ｉ’）の化合物（式中、ｖは、０である）である。別の実施形態において、
式（Ｉ’）の化合物（式中、ｖは、１である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’
）の化合物（式中、Ｒ３は、
Figure 2022137246000051
である）である。
別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、
Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、ハロゲン、－
ＯＲ７、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ８Ｒ９、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリ
ールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～９ヘ
テロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つ
のＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合
物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に
許容できる塩（式中、Ｒ４は、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～９ヘ
テロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、
Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１
つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉ
’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しく
は薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、ハロゲンである）である。別の実施形態におい
て、式（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異
性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－Ｃｌである）である。別の実施形
態において、式（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド
、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、Ｃ１～６ハロアルキルであ
る）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互
変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－
ＣＦ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、
水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、
Ｒ４は、－ＯＲ７である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物又はその
溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる
塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ６～１０アリー
ル又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロ
アリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態に
おいて、式（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立
体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ１
～６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物又はその
溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる
塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、－ＣＦ３である）である。別の実施形態に
おいて、式（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立
体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ６
～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６～１０アリール又はＣ
１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別
の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－
オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、
Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここ
で、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、ハロゲン又は
Ｃ１～６ハロアルキルで任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（
Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若し
くは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェニル、ピリジ
ル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、
ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、非置換である）である。別の実施形態に
おいて、式（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立
体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェ
ニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル
、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、ハロゲン又はＣ１～６ハロ
アルキルで置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物又はその溶
媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩
（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジ
ジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニ
ル又はピラジニルは、－Ｃｌ又は－ＣＦ３で置換される）である。別の実施形態において
、式（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性
体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に
置換されるＣ２～９ヘテロシクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（
Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若し
くは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、非置換Ｃ２～９ヘテロシクロアルキルである
）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変
異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、１つ
又は２つのＲ１４で置換されるＣ２～９ヘテロシクロアルキルである）である。別の実施
形態において、式（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシ
ド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、
Figure 2022137246000052
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物
、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は
、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換されるＣ１～９ヘテロアリールである）であ
る。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体
、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、非置換Ｃ１
～９ヘテロアリールである）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物又はそ
の溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容でき
る塩（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で置換されるＣ２～９ヘテロアリールである
）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変
異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、
Figure 2022137246000053
である）である。
別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６
アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシである）である。別の実施形
態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｈである）である。別の実施形態にお
いて、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ５は、ハロゲンである）である。別の実施形態にお
いて、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ５は、－Ｃｌである）である。別の実施形態におい
て、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ５は、－Ｆである）である。別の実施形態において、
式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｃ１～６アルキルである）である。別の実施形態に
おいて、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ５は、－ＣＨ３である）である。別の実施形態に
おいて、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｃ１～６ハロアルキルである）である。別
の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ５は、－ＣＦ３である）である。別
の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｃ１～６ハロアルコキシであ
る）である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ５は、－ＯＣＦ３で
ある）である。
別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ６は、Ｈである）である。別の
実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ６は、ハロゲンである）である。別の
実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ６は、－Ｃｌである）である。別の実
施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ６は、－Ｆである）である。別の実施形
態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ６は、Ｃ１～６アルキルである）である。別
の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ｒ６は、－ＣＨ３である）である。
別の実施形態において、式（Ｉａ）：
Figure 2022137246000054
（式中、
Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６ハロアルキルであり；
Ａは、Ｎ又はＣ（Ｈ）であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６
アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ２～９ヘテロシクロアル
キル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ
１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アル
キル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリール
は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアル
コキシ又はフェニルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキ
ル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシ
クロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１
４で任意選択的に置換され；
各Ｒ８及び各Ｒ９は、独立して、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択されるか；又はＲ８
及びＲ９は、それらが結合される窒素と一緒に組み合わされて、ヘテロシクロアルキル環
を形成し；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１３は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
各Ｒ１４は、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル
、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｃ１～６アルキル－ＯＨ、Ｃ３～８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ
）ＮＲ８Ｒ９、－ＳＯ２－Ｃ１～６アルキル及び－Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アル
キルから選択され；
Ｒ１５は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；及び
Ｒ１７は、Ｈ又はＣ１～６アルキルである）
の構造を有する式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド
、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩である。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は、
Figure 2022137246000055
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は、
Figure 2022137246000056
である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は、
Figure 2022137246000057
である）である。
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であ
る）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒ１５であり、Ｒ１５は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合
物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、Ｒ１５は、Ｃ１～６アルキルである）で
ある。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５
であり、Ｒ１５は、－ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合
物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である）である。別の実施形態において、
式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈで
あり、Ｒ１１は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中
、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、Ｃ１～６
アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ１は、
－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、－ＣＨ３である）で
ある。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０
Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｃ１～６アルキルであり、Ｒ１１は、Ｃ１～６アルキルである
）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ
１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、－ＣＨ３であり、Ｒ１１は、－ＣＨ３である）である。
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ２は、Ｈである）である。別の
実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ２は、ハロゲンである）である。別の
実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ２は、－Ｃｌである）である。別の実
施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ２は、Ｃ１～６アルキルである）である
。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ２は、－ＣＨ３である）である
。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ２は、Ｃ１～６ハロアルキルで
ある）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ２は、－ＣＦ３で
ある）である。
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈである）である。別
の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ１２は、ハロゲンである）である。
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｆである）である。別の
実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキルである）で
ある。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ１２は、－ＣＨ３である）
である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ１３は、Ｈである）であ
る。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ１３は、Ｃ１～６アルキルで
ある）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ１３は、－ＣＨ３
である）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈであ
り、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、
Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１３は、Ｃ１～６アルキルである）である。別の実施形態におい
て、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１３は、－ＣＨ３である）であ
る。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキルで
あり、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中
、Ｒ１２は、－ＣＨ３であり、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式
（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキルであり、Ｒ１３は、Ｃ１～６アル
キルである）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ１２は、－
ＣＨ３であり、Ｒ１３は、－ＣＨ３である）である。
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ａは、Ｃ（Ｈ）である）である。
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ａは、Ｎである）である。
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、
Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、ハロゲン、－
ＯＲ７、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ８Ｒ９、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリ
ールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～９ヘ
テロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つ
のＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合
物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に
許容できる塩（式中、Ｒ４は、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～９ヘ
テロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、
Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１
つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉ
ａ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しく
は薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、ハロゲンである）である。別の実施形態におい
て、式（Ｉａ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異
性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－Ｃｌである）である。別の実施形
態において、式（Ｉａ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド
、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、Ｃ１～６ハロアルキルであ
る）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互
変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－
ＣＦ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物又はその溶媒和物、
水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、
Ｒ４は、－ＯＲ７である）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物又はその
溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる
塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ６～１０アリー
ル又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロ
アリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態に
おいて、式（Ｉａ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立
体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ１
～６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物又はその
溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる
塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、－ＣＦ３である）である。別の実施形態に
おいて、式（Ｉａ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立
体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ６
～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６～１０アリール又はＣ
１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別
の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－
オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、
Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここ
で、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、ハロゲン又は
Ｃ１～６ハロアルキルで任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（
Ｉａ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若し
くは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェニル、ピリジ
ル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、
ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、非置換である）である。別の実施形態に
おいて、式（Ｉａ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立
体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェ
ニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル
、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、ハロゲン又はＣ１～６ハロ
アルキルで置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物又はその溶
媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩
（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジ
ジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニ
ル又はピラジニルは、－Ｃｌ又は－ＣＦ３で置換される）である。別の実施形態において
、式（Ｉａ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性
体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に
置換されるＣ２～９ヘテロシクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（
Ｉａ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若し
くは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、非置換Ｃ２～９ヘテロシクロアルキルである
）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変
異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、１つ
又は２つのＲ１４で置換されるＣ２～９ヘテロシクロアルキルである）である。別の実施
形態において、式（Ｉａ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシ
ド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、
Figure 2022137246000058
である）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物又はその溶媒和物、水和物
、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は
、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換されるＣ１～９ヘテロアリールである）であ
る。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体
、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、非置換Ｃ１
～９ヘテロアリールである）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物又はそ
の溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容でき
る塩（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で置換されるＣ２～９ヘテロアリールである
）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変
異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、
Figure 2022137246000059
である）である。
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６
アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシである）である。別の実施形
態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｈである）である。別の実施形態にお
いて、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ５は、ハロゲンである）である。別の実施形態にお
いて、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ５は、－Ｃｌである）である。別の実施形態におい
て、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ５は、－Ｆである）である。別の実施形態において、
式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｃ１～６アルキルである）である。別の実施形態に
おいて、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ５は、－ＣＨ３である）である。別の実施形態に
おいて、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｃ１～６ハロアルキルである）である。別
の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ５は、－ＣＦ３である）である。別
の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｃ１～６ハロアルコキシであ
る）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ５は、－ＯＣＦ３で
ある）である。
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ６は、Ｈである）である。別の
実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ６は、ハロゲンである）である。別の
実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ６は、－Ｃｌである）である。別の実
施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ６は、－Ｆである）である。別の実施形
態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ６は、Ｃ１～６アルキルである）である。別
の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ６は、－ＣＨ３である）である。
別の実施形態において、式（Ｉｂ）：
Figure 2022137246000060
（式中、
Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６ハロアルキルであり；
Ｚは、－Ｓ－、－Ｏ－又は－Ｎ（Ｒ１８）－であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６
アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ２～９ヘテロシクロアル
キル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ
１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アル
キル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ１～９ヘテロアリールは
、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアル
コキシ又はフェニルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキ
ル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシ
クロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１
４で任意選択的に置換され；
各Ｒ８及び各Ｒ９は、独立して、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択されるか；又はＲ８
及びＲ９は、それらが結合される窒素と一緒に組み合わされて、ヘテロシクロアルキル環
を形成し；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１３は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
各Ｒ１４は、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル
、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｃ１～６アルキル－ＯＨ、Ｃ３～８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ
）ＮＲ８Ｒ９、－ＳＯ２－Ｃ１～６アルキル及び－Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アル
キルから選択され；
Ｒ１５は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１７は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；及び
Ｒ１８は、Ｈ又はＣ１～６アルキルである）
の構造を有する式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド
、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩である。
別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ３は、
Figure 2022137246000061
である）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ３は、
Figure 2022137246000062
である）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ３は、
Figure 2022137246000063
である）である。
別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であ
る）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒ１５であり、Ｒ１５は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合
物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、Ｒ１５は、Ｃ１～６アルキルである）で
ある。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５
であり、Ｒ１５は、－ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合
物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である）である。別の実施形態において、
式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈで
あり、Ｒ１１は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中
、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、Ｃ１～６
アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ１は、
－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、－ＣＨ３である）で
ある。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０
Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｃ１～６アルキルであり、Ｒ１１は、Ｃ１～６アルキルである
）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ
１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、－ＣＨ３であり、Ｒ１１は、－ＣＨ３である）である。
別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ２は、Ｈである）である。別の
実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ２は、ハロゲンである）である。別の
実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ２は、－Ｃｌである）である。別の実
施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ２は、Ｃ１～６アルキルである）である
。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ２は、－ＣＨ３である）である
。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ２は、Ｃ１～６ハロアルキルで
ある）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ２は、－ＣＦ３で
ある）である。
別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈである）である。別
の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ１２は、ハロゲンである）である。
別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｆである）である。別の
実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキルである）で
ある。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ１２は、－ＣＨ３である）
である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ１３は、Ｈである）であ
る。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ１３は、Ｃ１～６アルキルで
ある）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ１３は、－ＣＨ３
である）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈであ
り、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、
Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１３は、Ｃ１～６アルキルである）である。別の実施形態におい
て、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１３は、－ＣＨ３である）であ
る。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキルで
あり、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中
、Ｒ１２は、－ＣＨ３であり、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式
（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキルであり、Ｒ１３は、Ｃ１～６アル
キルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ１２は、－
ＣＨ３であり、Ｒ１３は、－ＣＨ３である）である。
別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｚは、－Ｓ－である）である。別
の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｚは、－Ｏ－である）である。別の実
施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｚは、－Ｎ（Ｒ１８）－である）である。
別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｚは、－Ｎ（Ｈ）－である）である
。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｚは、－Ｎ（ＣＨ３）－である）
である。
別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、
Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、ハロゲン、－
ＯＲ７、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ８Ｒ９、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリ
ールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～９ヘ
テロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つの
Ｒ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物
又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許
容できる塩（式中、Ｒ４は、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～９ヘテ
ロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ
２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ
又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ
）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは
薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、ハロゲンである）である。別の実施形態において
、式（Ｉｂ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性
体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－Ｃｌである）である。別の実施形態
において、式（Ｉｂ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、
立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、Ｃ１～６ハロアルキルである
）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変
異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－Ｃ
Ｆ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物又はその溶媒和物、水
和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ
４は、－ＯＲ７である）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物又はその溶
媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩
（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ６～１０アリール
又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロア
リールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態にお
いて、式（Ｉｂ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体
異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ１～
６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物又はその溶
媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩
（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、－ＣＦ３である）である。別の実施形態にお
いて、式（Ｉｂ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体
異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ６～
１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６～１０アリール又はＣ１
～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の
実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オ
キシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ
７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで
、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、ハロゲン又はＣ
１～６ハロアルキルで任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉ
ｂ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しく
は薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェニル、ピリジル
、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピ
リミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、非置換である）である。別の実施形態にお
いて、式（Ｉｂ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体
異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェニ
ル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、
ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、ハロゲン又はＣ１～６ハロア
ルキルで置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物又はその溶媒
和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（
式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジ
ニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル
又はピラジニルは、－Ｃｌ又は－ＣＦ３で置換される）である。別の実施形態において、
式（Ｉｂ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体
若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置
換されるＣ２～９ヘテロシクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ
ｂ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しく
は薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、非置換Ｃ２～９ヘテロシクロアルキルである）
である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異
性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、１つ又
は２つのＲ１４で置換されるＣ２～９ヘテロシクロアルキルである）である。別の実施形
態において、式（Ｉｂ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド
、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、
Figure 2022137246000064
である）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物又はその溶媒和物、水和物
、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は
、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換されるＣ１～９ヘテロアリールである）であ
る。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体
、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、非置換Ｃ１
～９ヘテロアリールである）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物又はそ
の溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容でき
る塩（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で置換されるＣ２～９ヘテロアリールである
）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変
異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、
Figure 2022137246000065
である）である。
別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６
アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシである）である。別の実施形
態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｈである）である。別の実施形態にお
いて、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ５は、ハロゲンである）である。別の実施形態にお
いて、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ５は、－Ｃｌである）である。別の実施形態におい
て、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ５は、－Ｆである）である。別の実施形態において、
式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｃ１～６アルキルである）である。別の実施形態に
おいて、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ５は、－ＣＨ３である）である。別の実施形態に
おいて、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｃ１～６ハロアルキルである）である。別
の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ５は、－ＣＦ３である）である。別
の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｃ１～６ハロアルコキシであ
る）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ５は、－ＯＣＦ３で
ある）である。
別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ６は、Ｈである）である。別の
実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ６は、ハロゲンである）である。別の
実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ６は、－Ｃｌである）である。別の実
施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ６は、－Ｆである）である。別の実施形
態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ６は、Ｃ１～６アルキルである）である。別
の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ６は、－ＣＨ３である）である。
別の実施形態において、式（Ｉｃ）：
Figure 2022137246000066
（式中、
Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６ハロアルキルであり；
Ｚは、－Ｓ－、－Ｏ－又は－Ｎ（Ｒ１８）－であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６
アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ２～９ヘテロシクロアル
キル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ
１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アル
キル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリール
は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアル
コキシ又はフェニルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキ
ル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシ
クロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１
４で任意選択的に置換され；
各Ｒ８及び各Ｒ９は、独立して、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択されるか；又はＲ８
及びＲ９は、それらが結合される窒素と一緒に組み合わされて、ヘテロシクロアルキル環
を形成し；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１３は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
各Ｒ１４は、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル
、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｃ１～６アルキル－ＯＨ、Ｃ３～８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ
）ＮＲ８Ｒ９、－ＳＯ２－Ｃ１～６アルキル及び－Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アル
キルから選択され；
Ｒ１５は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１７は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；及び
Ｒ１８は、Ｈ又はＣ１～６アルキルである）
の構造を有する式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド
、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩である。
別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ３は、
Figure 2022137246000067
である）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ３は、
Figure 2022137246000068
である）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ３は、
Figure 2022137246000069
である）である。
別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であ
る）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒ１５であり、Ｒ１５は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合
物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、Ｒ１５は、Ｃ１～６アルキルである）で
ある。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５
であり、Ｒ１５は、－ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合
物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である）である。別の実施形態において、
式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈで
あり、Ｒ１１は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中
、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、Ｃ１～６
アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ１は、
－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、－ＣＨ３である）で
ある。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０
Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｃ１～６アルキルであり、Ｒ１１は、Ｃ１～６アルキルである
）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ
１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、－ＣＨ３であり、Ｒ１１は、－ＣＨ３である）である。
別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ２は、Ｈである）である。別の
実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ２は、ハロゲンである）である。別の
実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ２は、－Ｃｌである）である。別の実
施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ２は、Ｃ１～６アルキルである）である
。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ２は、－ＣＨ３である）である
。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ２は、Ｃ１～６ハロアルキルで
ある）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ２は、－ＣＦ３で
ある）である。
別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈである）である。別
の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ１２は、ハロゲンである）である。
別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｆである）である。別の
実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキルである）で
ある。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ１２は、－ＣＨ３である）
である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ１３は、Ｈである）であ
る。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ１３は、Ｃ１～６アルキルで
ある）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ１３は、－ＣＨ３
である）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈであ
り、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、
Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１３は、Ｃ１～６アルキルである）である。別の実施形態におい
て、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１３は、－ＣＨ３である）であ
る。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキルで
あり、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中
、Ｒ１２は、－ＣＨ３であり、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式
（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキルであり、Ｒ１３は、Ｃ１～６アル
キルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ１２は、－
ＣＨ３であり、Ｒ１３は、－ＣＨ３である）である。
別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｚは、－Ｓ－である）である。別
の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｚは、－Ｏ－である）である。別の実
施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｚは、－Ｎ（Ｒ１８）－である）である。
別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｚは、－Ｎ（Ｈ）－である）である
。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｚは、－Ｎ（ＣＨ３）－である）
である。
別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、
Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、ハロゲン、－
ＯＲ７、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ８Ｒ９、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリ
ールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～９ヘ
テロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つ
のＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合
物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に
許容できる塩（式中、Ｒ４は、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～９ヘ
テロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、
Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１
つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉ
ｃ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しく
は薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、ハロゲンである）である。別の実施形態におい
て、式（Ｉｃ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異
性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－Ｃｌである）である。別の実施形
態において、式（Ｉｃ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド
、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、Ｃ１～６ハロアルキルであ
る）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互
変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－
ＣＦ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物又はその溶媒和物、
水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、
Ｒ４は、－ＯＲ７である）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物又はその
溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる
塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ６～１０アリー
ル又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロ
アリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態に
おいて、式（Ｉｃ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立
体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ１
～６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物又はその
溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる
塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、－ＣＦ３である）である。別の実施形態に
おいて、式（Ｉｃ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立
体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ６
～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６～１０アリール又はＣ
１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別
の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－
オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、
Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここ
で、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、ハロゲン又は
Ｃ１～６ハロアルキルで任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（
Ｉｃ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若し
くは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェニル、ピリジ
ル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、
ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、非置換である）である。別の実施形態に
おいて、式（Ｉｃ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立
体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェ
ニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル
、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、ハロゲン又はＣ１～６ハロ
アルキルで置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物又はその溶
媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩
（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジ
ジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニ
ル又はピラジニルは、－Ｃｌ又は－ＣＦ３で置換される）である。別の実施形態において
、式（Ｉｃ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性
体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に
置換されるＣ２～９ヘテロシクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（
Ｉｃ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若し
くは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、非置換Ｃ２～９ヘテロシクロアルキルである
）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変
異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、１つ
又は２つのＲ１４で置換されるＣ２～９ヘテロシクロアルキルである）である。別の実施
形態において、式（Ｉｃ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシ
ド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、
Figure 2022137246000070
である）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物又はその溶媒和物、水和物
、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は
、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換されるＣ１～９ヘテロアリールである）であ
る。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体
、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、非置換Ｃ１
～９ヘテロアリールである）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物又はそ
の溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容でき
る塩（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で置換されるＣ２～９ヘテロアリールである
）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変
異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、
Figure 2022137246000071
である）である。
別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６
アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシである）である。別の実施形
態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｈである）である。別の実施形態にお
いて、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ５は、ハロゲンである）である。別の実施形態にお
いて、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ５は、－Ｃｌである）である。別の実施形態におい
て、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ５は、－Ｆである）である。別の実施形態において、
式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｃ１～６アルキルである）である。別の実施形態に
おいて、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ５は、－ＣＨ３である）である。別の実施形態に
おいて、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｃ１～６ハロアルキルである）である。別
の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ５は、－ＣＦ３である）である。別
の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｃ１～６ハロアルコキシであ
る）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ５は、－ＯＣＦ３で
ある）である。
別の実施形態において、式（Ｉｄ）：
Figure 2022137246000072
（式中、
Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６ハロアルキルであり；
Ａは、Ｎ又はＣ（Ｈ）であり；
Ｙは、－ＣＨ２－又は－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６
アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ２～９ヘテロシクロアル
キル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ
１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アル
キル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリール
は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアル
コキシ又はフェニルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキ
ル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシ
クロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１
４で任意選択的に置換され；
各Ｒ８及び各Ｒ９は、独立して、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択されるか；又はＲ８
及びＲ９は、それらが結合される窒素と一緒に組み合わされて、ヘテロシクロアルキル環
を形成し；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１３は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
各Ｒ１４は、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル
、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｃ１～６アルキル－ＯＨ、Ｃ３～８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ
）ＮＲ８Ｒ９、－ＳＯ２－Ｃ１～６アルキル及び－Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アル
キルから選択され；
Ｒ１５は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１７は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
ｎは、０又は１であり；
ｍは、０又は１であり；
ｐは、０、１又は２であり；及び
ｑは、０、１又は２である）
の構造を有する式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド
、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩である。
別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であ
る）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒ１５であり、Ｒ１５は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合
物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、Ｒ１５は、Ｃ１～６アルキルである）で
ある。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５
であり、Ｒ１５は、－ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合
物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である）である。別の実施形態において、
式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈで
あり、Ｒ１１は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中
、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、Ｃ１～６
アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ１は、
－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、－ＣＨ３である）で
ある。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０
Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｃ１～６アルキルであり、Ｒ１１は、Ｃ１～６アルキルである
）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ
１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、－ＣＨ３であり、Ｒ１１は、－ＣＨ３である）である。
別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ２は、Ｈである）である。別の
実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ２は、ハロゲンである）である。別の
実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ２は、－Ｃｌである）である。別の実
施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ２は、Ｃ１～６アルキルである）である
。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ２は、－ＣＨ３である）である
。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ２は、Ｃ１～６ハロアルキルで
ある）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ２は、－ＣＦ３で
ある）である。
別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈである）である。別
の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ１２は、ハロゲンである）である。
別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｆである）である。別の
実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキルである）で
ある。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ１２は、－ＣＨ３である）
である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ１３は、Ｈである）であ
る。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ１３は、Ｃ１～６アルキルで
ある）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ１３は、－ＣＨ３
である）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈであ
り、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、
Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１３は、Ｃ１～６アルキルである）である。別の実施形態におい
て、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１３は、－ＣＨ３である）であ
る。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキルで
あり、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中
、Ｒ１２は、－ＣＨ３であり、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式
（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキルであり、Ｒ１３は、Ｃ１～６アル
キルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ１２は、－
ＣＨ３であり、Ｒ１３は、－ＣＨ３である）である。
別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ａは、Ｃ（Ｈ）である）である。
別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ａは、Ｎである）である。
別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｙは、－ＣＨ２－である）である
。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｙは、－Ｃ（Ｏ）－である）であ
る。
別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、
Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｍは、１であり、ｎは
、１であり、ｑは、１であり、及びｐは、１である）である。別の実施形態において、式
（Ｉｄ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若
しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｍは、０であり、ｎは、１であり、ｑは、２であり
、及びｐは、１である）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物又はその溶
媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩
（式中、ｍは、１であり、ｎは、１であり、ｑは、０であり、及びｐは、２である）であ
る。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体
、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｍは、１であり、ｎ
は、１であり、ｑは、１であり、及びｐは、０である）である。別の実施形態において、
式（Ｉｄ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体
若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｍは、０であり、ｎは、０であり、ｑは、２であ
り、及びｐは、１である）である。
別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、
Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、ハロゲン、－
ＯＲ７、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ８Ｒ９、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリ
ールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～９ヘ
テロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つ
のＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合
物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に
許容できる塩（式中、Ｒ４は、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～９ヘ
テロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、
Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１
つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉ
ｄ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しく
は薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、ハロゲンである）である。別の実施形態におい
て、式（Ｉｄ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異
性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－Ｃｌである）である。別の実施形
態において、式（Ｉｄ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド
、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、Ｃ１～６ハロアルキルであ
る）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互
変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－
ＣＦ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物又はその溶媒和物、
水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、
Ｒ４は、－ＯＲ７である）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物又はその
溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる
塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ６～１０アリー
ル又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロ
アリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態に
おいて、式（Ｉｄ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立
体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ１
～６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物又はその
溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる
塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、－ＣＦ３である）である。別の実施形態に
おいて、式（Ｉｄ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立
体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ６
～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６～１０アリール又はＣ
１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別
の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－
オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、
Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここ
で、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、ハロゲン又は
Ｃ１～６ハロアルキルで任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（
Ｉｄ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若し
くは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェニル、ピリジ
ル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、
ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、非置換である）である。別の実施形態に
おいて、式（Ｉｄ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立
体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェ
ニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル
、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、ハロゲン又はＣ１～６ハロ
アルキルで置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物又はその溶
媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩
（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジ
ジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニ
ル又はピラジニルは、－Ｃｌ又は－ＣＦ３で置換される）である。別の実施形態において
、式（Ｉｄ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性
体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に
置換されるＣ２～９ヘテロシクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（
Ｉｄ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若し
くは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、非置換Ｃ２～９ヘテロシクロアルキルである
）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変
異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、１つ
又は２つのＲ１４で置換されるＣ２～９ヘテロシクロアルキルである）である。別の実施
形態において、式（Ｉｄ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシ
ド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、
Figure 2022137246000073
である）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物又はその溶媒和物、水和物
、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は
、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換されるＣ１～９ヘテロアリールである）であ
る。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体
、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、非置換Ｃ１
～９ヘテロアリールである）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物又はそ
の溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容でき
る塩（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で置換されるＣ２～９ヘテロアリールである
）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変
異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、
Figure 2022137246000074
である）である。
別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６
アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシである）である。別の実施形
態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｈである）である。別の実施形態にお
いて、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ５は、ハロゲンである）である。別の実施形態にお
いて、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ５は、－Ｃｌである）である。別の実施形態におい
て、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ５は、－Ｆである）である。別の実施形態において、
式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｃ１～６アルキルである）である。別の実施形態に
おいて、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ５は、－ＣＨ３である）である。別の実施形態に
おいて、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｃ１～６ハロアルキルである）である。別
の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ５は、－ＣＦ３である）である。別
の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｃ１～６ハロアルコキシであ
る）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ５は、－ＯＣＦ３で
ある）である。
別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ６は、Ｈである）である。別の
実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ６は、ハロゲンである）である。別の
実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ６は、－Ｃｌである）である。別の実
施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ６は、－Ｆである）である。別の実施形
態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ６は、Ｃ１～６アルキルである）である。別
の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物（式中、Ｒ６は、－ＣＨ３である）である。
別の実施形態において、式（Ｉｅ）：
Figure 2022137246000075
（式中、
Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６ハロアルキルであり；
Ｙは、－ＣＨ２－又は－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｚは、－Ｓ－、－Ｏ－又は－Ｎ（Ｒ１８）－であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６
アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ２～９ヘテロシクロアル
キル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ
１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アル
キル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリール
は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアル
コキシ又はフェニルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキ
ル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシ
クロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１
４で任意選択的に置換され；
各Ｒ８及び各Ｒ９は、独立して、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択されるか；又はＲ８
及びＲ９は、それらが結合される窒素と一緒に組み合わされて、ヘテロシクロアルキル環
を形成し；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１３は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
各Ｒ１４は、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル
、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｃ１～６アルキル－ＯＨ、Ｃ３～８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ
）ＮＲ８Ｒ９、－ＳＯ２－Ｃ１～６アルキル及び－Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アル
キルから選択され；
Ｒ１５は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１７は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１８は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
ｎは、０又は１であり；
ｍは、０又は１であり；
ｐは、０、１又は２であり；及び
ｑは、０、１又は２である）
の構造を有する式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド
、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩である。
別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であ
る）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒ１５であり、Ｒ１５は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合
物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、Ｒ１５は、Ｃ１～６アルキルである）で
ある。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５
であり、Ｒ１５は、－ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合
物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である）である。別の実施形態において、
式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈで
あり、Ｒ１１は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中
、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、Ｃ１～６
アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ１は、
－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、－ＣＨ３である）で
ある。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０
Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｃ１～６アルキルであり、Ｒ１１は、Ｃ１～６アルキルである
）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ
１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、－ＣＨ３であり、Ｒ１１は、－ＣＨ３である）である。
別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ２は、Ｈである）である。別の
実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ２は、ハロゲンである）である。別の
実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ２は、－Ｃｌである）である。別の実
施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ２は、Ｃ１～６アルキルである）である
。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ２は、－ＣＨ３である）である
。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ２は、Ｃ１～６ハロアルキルで
ある）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ２は、－ＣＦ３で
ある）である。
別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈである）である。別
の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ１２は、ハロゲンである）である。
別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｆである）である。別の
実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキルである）で
ある。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ１２は、－ＣＨ３である）
である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ１３は、Ｈである）であ
る。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ１３は、Ｃ１～６アルキルで
ある）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ１３は、－ＣＨ３
である）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈであ
り、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、
Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１３は、Ｃ１～６アルキルである）である。別の実施形態におい
て、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１３は、－ＣＨ３である）であ
る。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキルで
あり、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中
、Ｒ１２は、－ＣＨ３であり、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式
（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキルであり、Ｒ１３は、Ｃ１～６アル
キルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ１２は、－
ＣＨ３であり、Ｒ１３は、－ＣＨ３である）である。
別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｙは、－ＣＨ２－である）である
。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｙは、－Ｃ（Ｏ）－である）であ
る。
別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｚは、－Ｓ－である）である。別
の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｚは、－Ｏ－である）である。別の実
施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｚは、－Ｎ（Ｒ１８）－である）である。
別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｚは、－Ｎ（Ｈ）－である）である
。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｚは、－Ｎ（ＣＨ３）－である）
である。
別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、
Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｍは、１であり、ｎは
、１であり、ｑは、１であり、及びｐは、１である）である。別の実施形態において、式
（Ｉｅ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若
しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｍは、０であり、ｎは、１であり、ｑは、２であり
、及びｐは、１である）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物又はその溶
媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩
（式中、ｍは、１であり、ｎは、１であり、ｑは、０であり、及びｐは、２である）であ
る。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体
、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｍは、１であり、ｎ
は、１であり、ｑは、１であり、及びｐは、０である）である。別の実施形態において、
式（Ｉｅ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体
若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｍは、０であり、ｎは、０であり、ｑは、２であ
り、及びｐは、１である）である。
別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、
Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、ハロゲン、－
ＯＲ７、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ８Ｒ９、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリ
ールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～９ヘ
テロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つ
のＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合
物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に
許容できる塩（式中、Ｒ４は、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～９ヘ
テロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、
Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１
つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉ
ｅ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しく
は薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、ハロゲンである）である。別の実施形態におい
て、式（Ｉｅ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異
性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－Ｃｌである）である。別の実施形
態において、式（Ｉｅ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド
、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、Ｃ１～６ハロアルキルであ
る）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互
変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－
ＣＦ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物又はその溶媒和物、
水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、
Ｒ４は、－ＯＲ７である）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物又はその
溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる
塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ６～１０アリー
ル又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロ
アリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態に
おいて、式（Ｉｅ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立
体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ１
～６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物又はその
溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる
塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、－ＣＦ３である）である。別の実施形態に
おいて、式（Ｉｅ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立
体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ６
～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６～１０アリール又はＣ
１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別
の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－
オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、
Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここ
で、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、ハロゲン又は
Ｃ１～６ハロアルキルで任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（
Ｉｅ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若し
くは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェニル、ピリジ
ル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、
ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、非置換である）である。別の実施形態に
おいて、式（Ｉｅ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立
体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェ
ニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル
、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、ハロゲン又はＣ１～６ハロ
アルキルで置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物又はその溶
媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩
（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジ
ジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニ
ル又はピラジニルは、－Ｃｌ又は－ＣＦ３で置換される）である。別の実施形態において
、式（Ｉｅ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性
体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に
置換されるＣ２～９ヘテロシクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（
Ｉｅ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若し
くは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、非置換Ｃ２～９ヘテロシクロアルキルである
）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変
異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、１つ
又は２つのＲ１４で置換されるＣ２～９ヘテロシクロアルキルである）である。別の実施
形態において、式（Ｉｅ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシ
ド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、
Figure 2022137246000076
である）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物又はその溶媒和物、水和物
、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は
、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換されるＣ１～９ヘテロアリールである）であ
る。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体
、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、非置換Ｃ１
～９ヘテロアリールである）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物又はそ
の溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容でき
る塩（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で置換されるＣ２～９ヘテロアリールである
）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変
異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、
Figure 2022137246000077
である）である。
別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６
アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシである）である。別の実施形
態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｈである）である。別の実施形態にお
いて、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ５は、ハロゲンである）である。別の実施形態にお
いて、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ５は、－Ｃｌである）である。別の実施形態におい
て、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ５は、－Ｆである）である。別の実施形態において、
式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｃ１～６アルキルである）である。別の実施形態に
おいて、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ５は、－ＣＨ３である）である。別の実施形態に
おいて、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｃ１～６ハロアルキルである）である。別
の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ５は、－ＣＦ３である）である。別
の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｃ１～６ハロアルコキシであ
る）である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ５は、－ＯＣＦ３で
ある）である。
別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ６は、Ｈである）である。別の
実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ６は、ハロゲンである）である。別の
実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ６は、－Ｃｌである）である。別の実
施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ６は、－Ｆである）である。別の実施形
態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ６は、Ｃ１～６アルキルである）である。別
の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物（式中、Ｒ６は、－ＣＨ３である）である。
別の実施形態において、式（Ｉｆ）：
Figure 2022137246000078
（式中、
Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６ハロアルキルであり；
Ｙは、－ＣＨ２－又は－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｚは、－Ｓ－、－Ｏ－又は－Ｎ（Ｒ１８）－であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６
アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ２～９ヘテロシクロアル
キル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ
１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アル
キル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリール
は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアル
コキシ又はフェニルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキ
ル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシ
クロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１
４で任意選択的に置換され；
各Ｒ８及び各Ｒ９は、独立して、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択されるか；又はＲ８
及びＲ９は、それらが結合される窒素と一緒に組み合わされて、ヘテロシクロアルキル環
を形成し；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１３は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
各Ｒ１４は、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル
、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｃ１～６アルキル－ＯＨ、Ｃ３～８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ
）ＮＲ８Ｒ９、－ＳＯ２－Ｃ１～６アルキル及び－Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アル
キルから選択され；
Ｒ１５は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１７は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１８は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
ｎは、０又は１であり；
ｍは、０又は１であり；
ｐは、０、１又は２であり；及び
ｑは、０、１又は２である）
の構造を有する式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド
、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩である。
別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であ
る）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒ１５であり、Ｒ１５は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合
物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、Ｒ１５は、Ｃ１～６アルキルである）で
ある。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５
であり、Ｒ１５は、－ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合
物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である）である。別の実施形態において、
式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈで
あり、Ｒ１１は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中
、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、Ｃ１～６
アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ１は、
－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、－ＣＨ３である）で
ある。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０
Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｃ１～６アルキルであり、Ｒ１１は、Ｃ１～６アルキルである
）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ
１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、－ＣＨ３であり、Ｒ１１は、－ＣＨ３である）である。
別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ２は、Ｈである）である。別の
実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ２は、ハロゲンである）である。別の
実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ２は、－Ｃｌである）である。別の実
施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ２は、Ｃ１～６アルキルである）である
。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ２は、－ＣＨ３である）である
。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ２は、Ｃ１～６ハロアルキルで
ある）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ２は、－ＣＦ３で
ある）である。
別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈである）である。別
の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ１２は、ハロゲンである）である。
別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｆである）である。別の
実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキルである）で
ある。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ１２は、－ＣＨ３である）
である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ１３は、Ｈである）であ
る。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ１３は、Ｃ１～６アルキルで
ある）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ１３は、－ＣＨ３
である）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈであ
り、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、
Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１３は、Ｃ１～６アルキルである）である。別の実施形態におい
て、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１３は、－ＣＨ３である）であ
る。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキルで
あり、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中
、Ｒ１２は、－ＣＨ３であり、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式
（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキルであり、Ｒ１３は、Ｃ１～６アル
キルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ１２は、－
ＣＨ３であり、Ｒ１３は、－ＣＨ３である）である。
別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｙは、－ＣＨ２－である）である
。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｙは、－Ｃ（Ｏ）－である）であ
る。
別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｚは、－Ｓ－である）である。別
の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｚは、－Ｏ－である）である。別の実
施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｚは、－Ｎ（Ｒ１８）－である）である。
別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｚは、－Ｎ（Ｈ）－である）である
。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｚは、－Ｎ（ＣＨ３）－である）
である。
別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、
Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｍは、１であり、ｎは
、１であり、ｑは、１であり、及びｐは、１である）である。別の実施形態において、式
（Ｉｆ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若
しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｍは、０であり、ｎは、１であり、ｑは、２であり
、及びｐは、１である）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物又はその溶
媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩
（式中、ｍは、１であり、ｎは、１であり、ｑは、０であり、及びｐは、２である）であ
る。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体
、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｍは、１であり、ｎ
は、１であり、ｑは、１であり、及びｐは、０である）である。別の実施形態において、
式（Ｉｆ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体
若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｍは、０であり、ｎは、０であり、ｑは、２であ
り、及びｐは、１である）である。
別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、
Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、ハロゲン、－
ＯＲ７、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ８Ｒ９、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリ
ールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～９ヘ
テロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つ
のＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合
物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に
許容できる塩（式中、Ｒ４は、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～９ヘ
テロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、
Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１
つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉ
ｆ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しく
は薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、ハロゲンである）である。別の実施形態におい
て、式（Ｉｆ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異
性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－Ｃｌである）である。別の実施形
態において、式（Ｉｆ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド
、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、Ｃ１～６ハロアルキルであ
る）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互
変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－
ＣＦ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物又はその溶媒和物、
水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、
Ｒ４は、－ＯＲ７である）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物又はその
溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる
塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ６～１０アリー
ル又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロ
アリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態に
おいて、式（Ｉｆ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立
体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ１
～６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物又はその
溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる
塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、－ＣＦ３である）である。別の実施形態に
おいて、式（Ｉｆ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立
体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ６
～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６～１０アリール又はＣ
１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別
の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－
オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、
Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここ
で、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、ハロゲン又は
Ｃ１～６ハロアルキルで任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（
Ｉｆ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若し
くは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェニル、ピリジ
ル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、
ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、非置換である）である。別の実施形態に
おいて、式（Ｉｆ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立
体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェ
ニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル
、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、ハロゲン又はＣ１～６ハロ
アルキルで置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物又はその溶
媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩
（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジ
ジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニ
ル又はピラジニルは、－Ｃｌ又は－ＣＦ３で置換される）である。別の実施形態において
、式（Ｉｆ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性
体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に
置換されるＣ２～９ヘテロシクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（
Ｉｆ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若し
くは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、非置換Ｃ２～９ヘテロシクロアルキルである
）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変
異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、１つ
又は２つのＲ１４で置換されるＣ２～９ヘテロシクロアルキルである）である。別の実施
形態において、式（Ｉｆ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシ
ド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、
Figure 2022137246000079
である）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物又はその溶媒和物、水和物
、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は
、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換されるＣ１～９ヘテロアリールである）であ
る。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体
、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、非置換Ｃ１
～９ヘテロアリールである）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物又はそ
の溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容でき
る塩（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で置換されるＣ２～９ヘテロアリールである
）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変
異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、
Figure 2022137246000080
である）である。
別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６
アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシである）である。別の実施形
態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｈである）である。別の実施形態にお
いて、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ５は、ハロゲンである）である。別の実施形態にお
いて、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ５は、－Ｃｌである）である。別の実施形態におい
て、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ５は、－Ｆである）である。別の実施形態において、
式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｃ１～６アルキルである）である。別の実施形態に
おいて、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ５は、－ＣＨ３である）である。別の実施形態に
おいて、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｃ１～６ハロアルキルである）である。別
の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ５は、－ＣＦ３である）である。別
の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｃ１～６ハロアルコキシであ
る）である。別の実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ５は、－ＯＣＦ３で
ある）である。
別の実施形態において、式（Ｉｇ）：
Figure 2022137246000081
（式中、
Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６ハロアルキルであり；
Ａは、Ｎ又はＣ（Ｈ）であり；
Ｘは、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ１６）－又は－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１６）ＣＨ２－であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６
アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ２～９ヘテロシクロアル
キル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ
１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アル
キル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリール
は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアル
コキシ又はフェニルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキ
ル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシ
クロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１
４で任意選択的に置換され；
各Ｒ８及び各Ｒ９は、独立して、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択されるか；又はＲ８
及びＲ９は、それらが結合される窒素と一緒に組み合わされて、ヘテロシクロアルキル環
を形成し；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１３は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
各Ｒ１４は、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル
、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｃ１～６アルキル－ＯＨ、Ｃ３～８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ
）ＮＲ８Ｒ９、－ＳＯ２－Ｃ１～６アルキル及び－Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アル
キルから選択され；
Ｒ１５は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル又は－ＣＨ２ＣＯ２
Ｈであり；
Ｒ１７は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；及び
ｖは、０又は１である）
の構造を有する式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド
、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩である。
別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であ
る）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒ１５であり、Ｒ１５は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合
物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、Ｒ１５は、Ｃ１～６アルキルである）で
ある。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５
であり、Ｒ１５は、－ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合
物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である）である。別の実施形態において、
式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈで
あり、Ｒ１１は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中
、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、Ｃ１～６
アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ１は、
－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、－ＣＨ３である）で
ある。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０
Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｃ１～６アルキルであり、Ｒ１１は、Ｃ１～６アルキルである
）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ
１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、－ＣＨ３であり、Ｒ１１は、－ＣＨ３である）である。
別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ２は、Ｈである）である。別の
実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ２は、ハロゲンである）である。別の
実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ２は、－Ｃｌである）である。別の実
施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ２は、Ｃ１～６アルキルである）である
。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ２は、－ＣＨ３である）である
。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ２は、Ｃ１～６ハロアルキルで
ある）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ２は、－ＣＦ３で
ある）である。
別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈである）である。別
の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ１２は、ハロゲンである）である。
別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｆである）である。別の
実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキルである）で
ある。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ１２は、－ＣＨ３である）
である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ１３は、Ｈである）であ
る。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ１３は、Ｃ１～６アルキルで
ある）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ１３は、－ＣＨ３
である）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈであ
り、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、
Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１３は、Ｃ１～６アルキルである）である。別の実施形態におい
て、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１３は、－ＣＨ３である）であ
る。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキルで
あり、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中
、Ｒ１２は、－ＣＨ３であり、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式
（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキルであり、Ｒ１３は、Ｃ１～６アル
キルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ１２は、－
ＣＨ３であり、Ｒ１３は、－ＣＨ３である）である。
別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ａは、Ｎである）である。別の実
施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ａは、Ｃ（Ｈ）である）である。
別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｘは、－Ｏ－である）である。別
の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｘは、－Ｎ（Ｒ１６）－である）であ
る。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｘは、－Ｎ（Ｈ）－である）で
ある。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｘは、－Ｎ（ＣＨ３）－であ
る）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｘは、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ
１６）ＣＨ２－である）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｘ
は、－ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２－である）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化
合物（式中、Ｘは、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２－である）である。
別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、ｖは、０である）である。別の実
施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、ｖは、１である）である。
別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、
Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、ハロゲン、－
ＯＲ７、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ８Ｒ９、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリ
ールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～９ヘ
テロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つ
のＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合
物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に
許容できる塩（式中、Ｒ４は、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～９ヘ
テロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、
Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１
つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉ
ｇ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しく
は薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、ハロゲンである）である。別の実施形態におい
て、式（Ｉｇ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異
性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－Ｃｌである）である。別の実施形
態において、式（Ｉｇ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド
、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、Ｃ１～６ハロアルキルであ
る）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互
変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－
ＣＦ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物又はその溶媒和物、
水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、
Ｒ４は、－ＯＲ７である）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物又はその
溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる
塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ６～１０アリー
ル又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロ
アリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態に
おいて、式（Ｉｇ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立
体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ１
～６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物又はその
溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる
塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、－ＣＦ３である）である。別の実施形態に
おいて、式（Ｉｇ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立
体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ６
～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６～１０アリール又はＣ
１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別
の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－
オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、
Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここ
で、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、ハロゲン又は
Ｃ１～６ハロアルキルで任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（
Ｉｇ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若し
くは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェニル、ピリジ
ル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、
ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、非置換である）である。別の実施形態に
おいて、式（Ｉｇ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立
体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェ
ニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル
、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、ハロゲン又はＣ１～６ハロ
アルキルで置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物又はその溶
媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩
（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジ
ジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニ
ル又はピラジニルは、－Ｃｌ又は－ＣＦ３で置換される）である。別の実施形態において
、式（Ｉｇ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性
体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に
置換されるＣ２～９ヘテロシクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（
Ｉｇ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若し
くは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、非置換Ｃ２～９ヘテロシクロアルキルである
）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変
異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、１つ
又は２つのＲ１４で置換されるＣ２～９ヘテロシクロアルキルである）である。別の実施
形態において、式（Ｉｇ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシ
ド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、
Figure 2022137246000082
である）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物又はその溶媒和物、水和物
、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は
、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換されるＣ１～９ヘテロアリールである）であ
る。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体
、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、非置換Ｃ１
～９ヘテロアリールである）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物又はそ
の溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容でき
る塩（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で置換されるＣ２～９ヘテロアリールである
）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変
異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、
Figure 2022137246000083
である）である。
別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６
アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシである）である。別の実施形
態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｈである）である。別の実施形態にお
いて、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ５は、ハロゲンである）である。別の実施形態にお
いて、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ５は、－Ｃｌである）である。別の実施形態におい
て、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ５は、－Ｆである）である。別の実施形態において、
式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｃ１～６アルキルである）である。別の実施形態に
おいて、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ５は、－ＣＨ３である）である。別の実施形態に
おいて、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｃ１～６ハロアルキルである）である。別
の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ５は、－ＣＦ３である）である。別
の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｃ１～６ハロアルコキシであ
る）である。別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ５は、－ＯＣＦ３で
ある）である。
別の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ６は、Ｈである）である。別の
実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ６は、ハロゲンである）である。別の
実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ６は、－Ｃｌである）である。別の実
施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ６は、－Ｆである）である。別の実施形
態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ６は、Ｃ１～６アルキルである）である。別
の実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ６は、－ＣＨ３である）である。
別の実施形態において、式（Ｉｈ）：
Figure 2022137246000084
（式中、
Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６ハロアルキルであり；
Ａは、Ｎ又はＣ（Ｈ）であり；
Ｘは、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ１６）－又は－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１６）ＣＨ２－であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６
アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ２～９ヘテロシクロアル
キル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ
１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アル
キル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリール
は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアル
コキシ又はフェニルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキ
ル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシ
クロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１
４で任意選択的に置換され；
各Ｒ８及び各Ｒ９は、独立して、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択されるか；又はＲ８
及びＲ９は、それらが結合される窒素と一緒に組み合わされて、ヘテロシクロアルキル環
を形成し；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
各Ｒ１４は、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル
、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｃ１～６アルキル－ＯＨ、Ｃ３～８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ
）ＮＲ８Ｒ９、－ＳＯ２－Ｃ１～６アルキル及び－Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アル
キルから選択され；
Ｒ１５は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル又は－ＣＨ２ＣＯ２
Ｈであり；
Ｒ１７は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；及び
ｖは、０又は１である）
の構造を有する式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド
、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩である。
別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であ
る）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒ１５であり、Ｒ１５は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合
物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、Ｒ１５は、Ｃ１～６アルキルである）で
ある。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５
であり、Ｒ１５は、－ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合
物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である）である。別の実施形態において、
式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈで
あり、Ｒ１１は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中
、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、Ｃ１～６
アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｒ１は、
－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、－ＣＨ３である）で
ある。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０
Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｃ１～６アルキルであり、Ｒ１１は、Ｃ１～６アルキルである
）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ
１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、－ＣＨ３であり、Ｒ１１は、－ＣＨ３である）である。
別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｒ２は、Ｈである）である。別の
実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｒ２は、ハロゲンである）である。別の
実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｒ２は、－Ｃｌである）である。別の実
施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｒ２は、Ｃ１～６アルキルである）である
。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｒ２は、－ＣＨ３である）である
。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｒ２は、Ｃ１～６ハロアルキルで
ある）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｒ２は、－ＣＦ３で
ある）である。
別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ａは、Ｎである）である。別の実
施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ａは、Ｃ（Ｈ）である）である。
別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｘは、－Ｏ－である）である。別
の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｘは、－Ｎ（Ｒ１６）－である）であ
る。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｘは、－Ｎ（Ｈ）－である）で
ある。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｘは、－Ｎ（ＣＨ３）－であ
る）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｘは、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ
１６）ＣＨ２－である）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｘ
は、－ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２－である）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化
合物（式中、Ｘは、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２－である）である。
別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、ｖは、０である）である。別の実
施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、ｖは、１である）である。
別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、
Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、ハロゲン、－
ＯＲ７、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ８Ｒ９、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリ
ールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～９ヘ
テロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つ
のＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合
物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に
許容できる塩（式中、Ｒ４は、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～９ヘ
テロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、
Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１
つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉ
ｈ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しく
は薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、ハロゲンである）である。別の実施形態におい
て、式（Ｉｈ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異
性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－Ｃｌである）である。別の実施形
態において、式（Ｉｈ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド
、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、Ｃ１～６ハロアルキルであ
る）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互
変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－
ＣＦ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物又はその溶媒和物、
水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、
Ｒ４は、－ＯＲ７である）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物又はその
溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる
塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ６～１０アリー
ル又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロ
アリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態に
おいて、式（Ｉｈ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立
体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ１
～６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物又はその
溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる
塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、－ＣＦ３である）である。別の実施形態に
おいて、式（Ｉｈ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立
体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ６
～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６～１０アリール又はＣ
１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別
の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－
オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、
Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここ
で、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、ハロゲン又は
Ｃ１～６ハロアルキルで任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（
Ｉｈ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若し
くは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェニル、ピリジ
ル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、
ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、非置換である）である。別の実施形態に
おいて、式（Ｉｈ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立
体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェ
ニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル
、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、ハロゲン又はＣ１～６ハロ
アルキルで置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物又はその溶
媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩
（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジ
ジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニ
ル又はピラジニルは、－Ｃｌ又は－ＣＦ３で置換される）である。別の実施形態において
、式（Ｉｈ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性
体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に
置換されるＣ２～９ヘテロシクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（
Ｉｈ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若し
くは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、非置換Ｃ２～９ヘテロシクロアルキルである
）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変
異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、１つ
又は２つのＲ１４で置換されるＣ２～９ヘテロシクロアルキルである）である。別の実施
形態において、式（Ｉｈ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシ
ド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、
Figure 2022137246000085
である）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物又はその溶媒和物、水和物
、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は
、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換されるＣ１～９ヘテロアリールである）であ
る。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体
、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、非置換Ｃ１
～９ヘテロアリールである）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物又はそ
の溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容でき
る塩（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で置換されるＣ２～９ヘテロアリールである
）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変
異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、
Figure 2022137246000086
である）である。
別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６
アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシである）である。別の実施形
態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｈである）である。別の実施形態にお
いて、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｒ５は、ハロゲンである）である。別の実施形態にお
いて、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｒ５は、－Ｃｌである）である。別の実施形態におい
て、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｒ５は、－Ｆである）である。別の実施形態において、
式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｃ１～６アルキルである）である。別の実施形態に
おいて、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｒ５は、－ＣＨ３である）である。別の実施形態に
おいて、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｃ１～６ハロアルキルである）である。別
の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｒ５は、－ＣＦ３である）である。別
の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｃ１～６ハロアルコキシであ
る）である。別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｒ５は、－ＯＣＦ３で
ある）である。
別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｒ６は、Ｈである）である。別の
実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｒ６は、ハロゲンである）である。別の
実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｒ６は、－Ｃｌである）である。別の実
施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｒ６は、－Ｆである）である。別の実施形
態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｒ６は、Ｃ１～６アルキルである）である。別
の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物（式中、Ｒ６は、－ＣＨ３である）である。
別の実施形態において、式（Ｉｉ）：
Figure 2022137246000087
（式中、
Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６ハロアルキルであり；
Ａは、Ｎ又はＣ（Ｈ）であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６
アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ２～９ヘテロシクロアル
キル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ
１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アル
キル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリール
は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアル
コキシ又はフェニルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキ
ル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシ
クロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１
４で任意選択的に置換され；
各Ｒ８及び各Ｒ９は、独立して、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択されるか；又はＲ８
及びＲ９は、それらが結合される窒素と一緒に組み合わされて、ヘテロシクロアルキル環
を形成し；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
各Ｒ１４は、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル
、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｃ１～６アルキル－ＯＨ、Ｃ３～８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ
）ＮＲ８Ｒ９、－ＳＯ２－Ｃ１～６アルキル及び－Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アル
キルから選択され；
Ｒ１５は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；及び
Ｒ１７は、Ｈ又はＣ１～６アルキルである）
の構造を有する式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド
、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩である。
別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であ
る）である。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒ１５であり、Ｒ１５は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合
物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり、Ｒ１５は、Ｃ１～６アルキルである）で
ある。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５
であり、Ｒ１５は、－ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合
物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である）である。別の実施形態において、
式（Ｉｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈで
あり、Ｒ１１は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物（式中
、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、Ｃ１～６
アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、
－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、－ＣＨ３である）で
ある。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０
Ｒ１１であり、Ｒ１０は、Ｃ１～６アルキルであり、Ｒ１１は、Ｃ１～６アルキルである
）である。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ
１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、－ＣＨ３であり、Ｒ１１は、－ＣＨ３である）である。
別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物（式中、Ｒ２は、Ｈである）である。別の
実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物（式中、Ｒ２は、ハロゲンである）である。別の
実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物（式中、Ｒ２は、－Ｃｌである）である。別の実
施形態において、式（Ｉｉ）の化合物（式中、Ｒ２は、Ｃ１～６アルキルである）である
。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物（式中、Ｒ２は、－ＣＨ３である）である
。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物（式中、Ｒ２は、Ｃ１～６ハロアルキルで
ある）である。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物（式中、Ｒ２は、－ＣＦ３で
ある）である。
別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物（式中、Ａは、Ｎである）である。別の実
施形態において、式（Ｉｉ）の化合物（式中、Ａは、Ｃ（Ｈ）である）である。
別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、
Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、ハロゲン、－
ＯＲ７、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ８Ｒ９、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリ
ールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～９ヘ
テロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つ
のＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合
物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に
許容できる塩（式中、Ｒ４は、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～９ヘ
テロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、
Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１
つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉ
ｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しく
は薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、ハロゲンである）である。別の実施形態におい
て、式（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異
性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－Ｃｌである）である。別の実施形
態において、式（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド
、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、Ｃ１～６ハロアルキルであ
る）である。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互
変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－
ＣＦ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、
水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、
Ｒ４は、－ＯＲ７である）である。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物又はその
溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる
塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ６～１０アリー
ル又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロ
アリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別の実施形態に
おいて、式（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立
体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ１
～６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物又はその
溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる
塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、－ＣＦ３である）である。別の実施形態に
おいて、式（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立
体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ６
～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６～１０アリール又はＣ
１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される）である。別
の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－
オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、
Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここ
で、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、ハロゲン又は
Ｃ１～６ハロアルキルで任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（
Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若し
くは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェニル、ピリジ
ル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、
ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、非置換である）である。別の実施形態に
おいて、式（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立
体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェ
ニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル
、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、ハロゲン又はＣ１～６ハロ
アルキルで置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物又はその溶
媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩
（式中、Ｒ４は、－ＯＲ７であり、Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジ
ジニル又はピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニ
ル又はピラジニルは、－Ｃｌ又は－ＣＦ３で置換される）である。別の実施形態において
、式（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性
体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に
置換されるＣ２～９ヘテロシクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（
Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若し
くは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、非置換Ｃ２～９ヘテロシクロアルキルである
）である。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変
異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、１つ
又は２つのＲ１４で置換されるＣ２～９ヘテロシクロアルキルである）である。別の実施
形態において、式（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシ
ド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、
Figure 2022137246000088
である）である。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物
、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は
、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換されるＣ１～９ヘテロアリールである）であ
る。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体
、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、非置換Ｃ１
～９ヘテロアリールである）である。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物又はそ
の溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容でき
る塩（式中、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で置換されるＣ２～９ヘテロアリールである
）である。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変
異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は、
Figure 2022137246000089
である）である。
別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６
アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシである）である。別の実施形
態において、式（Ｉｉ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｈである）である。別の実施形態にお
いて、式（Ｉｉ）の化合物（式中、Ｒ５は、ハロゲンである）である。別の実施形態にお
いて、式（Ｉｉ）の化合物（式中、Ｒ５は、－Ｃｌである）である。別の実施形態におい
て式（Ｉｉ）の化合物（式中、Ｒ５は、－Ｆである）である。別の実施形態において、式
（Ｉｉ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｃ１～６アルキルである）である。別の実施形態にお
いて、式（Ｉｉ）の化合物（式中、Ｒ５は、－ＣＨ３である）である。別の実施形態にお
いて、式（Ｉｉ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｃ１～６ハロアルキルである）である。別の
実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物（式中、Ｒ５は、－ＣＦ３である）である。別の
実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｃ１～６ハロアルコキシである
）である。別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物（式中、Ｒ５は、－ＯＣＦ３であ
る）である。
別の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物（式中、Ｒ６は、Ｈである）である。別の
実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物（式中、Ｒ６は、ハロゲンである）である。別の
実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物（式中、Ｒ６は、－Ｃｌである）である。別の実
施形態において、式（Ｉｉ）の化合物（式中、Ｒ６は、－Ｆである）である。別の実施形
態において、式（Ｉｉ）の化合物（式中、Ｒ６は、Ｃ１～６アルキルである）である。別
の実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物（式中、Ｒ６は、－ＣＨ３である）である。
本明細書において提供されるさらなる実施形態は、上に記載される特定の実施形態の１
つ以上の組合せを含む。
ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、実施例１～４５６から選択さ
れる。
別の実施形態において、構造：
Figure 2022137246000090
を有する化合物であり、式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１２及びＲ１３は、本明細書に記載
される式（Ｉａ）と同様に定義され、ｘ及びｙは、少なくとも１つのアミノ酸（ａａ）で
ある。別の実施形態において、構造：
Figure 2022137246000091
を有する化合物であり、式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１２及びＲ１３は、本明細書に記載
される式（Ｉａ）と同様に定義され、ｘ及びｙは、少なくとも１つのアミノ酸（ａａ）で
ある。
別の実施形態において、構造：
Figure 2022137246000092
を有する化合物であり、式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１２、Ｒ１３及びＺは、本明細書に
記載される式（Ｉｂ）と同様に定義され、ｘ及びｙは、少なくとも１つのアミノ酸（ａａ
）である。別の実施形態において、構造：
Figure 2022137246000093
を有する化合物であり、式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１２、Ｒ１３及びＺは、本明細書に
記載される式（Ｉｂ）と同様に定義され、ｘ及びｙは、少なくとも１つのアミノ酸（ａａ
）である。
別の実施形態において、構造：
Figure 2022137246000094
を有する化合物であり、式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１２、Ｒ１３及びＺは、本明細書に記載さ
れる式（Ｉｃ）と同様に定義され、ｘ及びｙは、少なくとも１つのアミノ酸（ａａ）であ
る。別の実施形態において、構造：
Figure 2022137246000095
を有する化合物であり、式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１２、Ｒ１３及びＺは、本明細書に記載さ
れる式（Ｉｃ）と同様に定義され、ｘ及びｙは、少なくとも１つのアミノ酸（ａａ）であ
る。
別の実施形態において、構造：
Figure 2022137246000096
を有する化合物であり、式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１２、Ｒ１３、Ａ、Ｙ、ｍ、ｎ、ｐ
及びｑは、本明細書に記載される式（Ｉｄ）と同様に定義され、ｘ及びｙは、少なくとも
１つのアミノ酸（ａａ）である。別の実施形態において、構造：
Figure 2022137246000097
を有する化合物であり、式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１２、Ｒ１３、Ａ、Ｙ、ｍ、ｎ、ｐ
及びｑは、本明細書に記載される式（Ｉｄ）と同様に定義され、ｘ及びｙは、少なくとも
１つのアミノ酸（ａａ）である。
別の実施形態において、構造：
Figure 2022137246000098
を有する化合物であり、式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｐ
及びｑは、本明細書に記載される式（Ｉｅ）と同様に定義され、ｘ及びｙは、少なくとも
１つのアミノ酸（ａａ）である。別の実施形態において、構造：
Figure 2022137246000099
を有する化合物であり、式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｐ
及びｑは、本明細書に記載される式（Ｉｅ）と同様に定義され、ｘ及びｙは、少なくとも
１つのアミノ酸（ａａ）である。
別の実施形態において、構造：
Figure 2022137246000100
を有する化合物であり、式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｐ及びｑ
は、本明細書に記載される式（Ｉｆ）と同様に定義され、ｘ及びｙは、少なくとも１つの
アミノ酸（ａａ）である。別の実施形態において、構造：
Figure 2022137246000101
を有する化合物であり、式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｐ及びｑ
は、本明細書に記載される式（Ｉｆ）と同様に定義され、ｘ及びｙは、少なくとも１つの
アミノ酸（ａａ）である。
別の実施形態において、構造：
Figure 2022137246000102
を有する化合物であり、式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１２、Ａ、Ｘ及びｖは、本明細書に
記載される式（Ｉｇ）と同様に定義され、ｘ及びｙは、少なくとも１つのアミノ酸（ａａ
）である。別の実施形態において、構造：
Figure 2022137246000103
を有する化合物であり、式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１２、Ａ、Ｘ及びｖは、本明細書に
記載される式（Ｉｇ）と同様に定義され、ｘ及びｙは、少なくとも１つのアミノ酸（ａａ
）である。
別の実施形態において、構造：
Figure 2022137246000104
を有する化合物であり、式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｘ及びｖは、本明細書に記載され
る式（Ｉｈ）と同様に定義され、ｘ及びｙは、少なくとも１つのアミノ酸（ａａ）である
。別の実施形態において、構造：
Figure 2022137246000105
を有する化合物であり、式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｘ及びｖは、本明細書に記載され
る式（Ｉｈ）と同様に定義され、ｘ及びｙは、少なくとも１つのアミノ酸（ａａ）である
。
別の実施形態において、構造：
Figure 2022137246000106
を有する化合物であり、式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、本明細書に記載される式（Ｉｉ）
と同様に定義され、ｘ及びｙは、少なくとも１つのアミノ酸（ａａ）である。別の実施形
態において、構造：
Figure 2022137246000107
を有する化合物であり、式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、本明細書に記載される式（Ｉｉ）
と同様に定義され、ｘ及びｙは、少なくとも１つのアミノ酸（ａａ）である。
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）
、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）又は（Ｉｉ）の構造を有するモノアシルグリセロールリパーゼ（Ｍ
ＡＧＬ）の阻害剤が本明細書に記載される。一実施形態において、ＭＡＧＬの阻害剤は、
ＭＡＧＬの共有結合阻害剤であり、すなわち、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）
、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）又は（Ｉｉ）の化合物
は、ＭＡＧＬのセリン残基と反応して、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉ
ｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）又は（Ｉｉ）の残留基を含む
修飾セリン残基を形成し；このような実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）
、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）又は（Ｉｉ
）の脱離基が式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）
、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）又は（Ｉｉ）の化合物から除去される。さらなる実施形
態において、ＭＡＧＬの共有結合阻害剤は、ＭＡＧＬのセリン残基と不可逆的に反応して
、修飾セリン残基を形成する。
式（Ｉａ）の化合物の残留基部分は、
Figure 2022137246000108
である。式（Ｉｂ）の化合物の残留基部分は、
Figure 2022137246000109
である。式（Ｉｃ）の化合物の残留基部分は、
Figure 2022137246000110
である。式（Ｉｄ）の化合物の残留基部分は、
Figure 2022137246000111
である。式（Ｉｅ）の化合物の残留基部分は、
Figure 2022137246000112
である。式（Ｉｆ）の化合物の残留基部分は、
Figure 2022137246000113
である。式（Ｉｇ）の化合物の残留基部分は、
Figure 2022137246000114
である。式（Ｉｈ）の化合物の残留基部分は、
Figure 2022137246000115
である。式（Ｉｉ）の化合物の残留基部分は、
Figure 2022137246000116
である。
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）
、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）又は（Ｉｉ）の化合物の脱離基部分は、
Figure 2022137246000117
である。
化合物の調製
本明細書に記載される反応に使用される化合物は、市販の化学物質及び／又は化学文献
に記載される化合物から出発して、有機合成技術に従って作製される。「市販の化学物質
」は、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｇｅｅｌ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）、Ａｌｄｒｉｃｈ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ及びＦｌ
ｕｋａを含む））、Ａｐｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．（Ｍｉｌｔｏｎ Ｐａｒｋ
，ＵＫ）、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ，Ｉｎｃ．（Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ，ＩＬ）、Ａｖｏ
ｃａｄｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ，Ｕ．Ｋ．）、ＢＤＨ Ｉｎｃ．（
Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｃａｎａｄａ）、Ｂｉｏｎｅｔ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）、Ｃｈ
ｅｍｓｅｒｖｉｃｅ Ｉｎｃ．（Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ）、Ｃｏｍｂｉ－ｂｌ
ｏｃｋｓ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、Ｃｒｅｓｃｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．
（Ｈａｕｐｐａｕｇｅ，ＮＹ）、ｅＭｏｌｅｃｕｌｅｓ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、
Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ．（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）、Ｆｉｓ
ｏｎｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ）、Ｆｒｏｎｔｉｅ
ｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）、ＩＣＮ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｉ
ｎｃ．（Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ，ＣＡ）、Ｋｅｙ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ
，Ｕ．Ｋ．）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ，ＮＨ）、Ｍ
ａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＳＣ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）、Ｐａｒｉｓｈ Ｃ
ｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｏｒｅｍ，ＵＴ）、Ｐｆａｌｔｚ＆Ｂａｕｅｒ，Ｉｎｃ．（Ｗ
ａｔｅｒｂｕｒｙ，ＣＮ）、Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ（Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ）、Ｐｉｅ
ｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）、Ｒｉｅｄｅｌ ｄｅ
Ｈａｅｎ ＡＧ（Ｈａｎｏｖｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｒｙａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ
，Ｉｎｃ．（Ｍｏｕｎｔ Ｐｌｅａｓａｎｔ，ＳＣ）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｃｈｅｍｉｃ
ａｌｓ（Ｇａｒｄｅｎａ，ＣＡ）、Ｓｕｎｄｉａ Ｍｅｄｉｔｅｃｈ（Ｓｈａｎｇｈａｉ
，Ｃｈｉｎａ）、ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ，ＯＲ）、Ｔｒａｎｓ Ｗ
ｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）及びＷｕＸｉ（
Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）を含む標準的な商業的供給源から入手される。
本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応剤の合成を詳述するか、又は調製につ
いて記載する論文を参照する好適な参考文献及び論文は、例えば、“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．
，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕ
ｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”，２ｎｄ Ｅｄ．，Ａｃａ
ｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８３；Ｈ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅ，“Ｍｏｄ
ｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｗ．Ａ．Ｂｅｎ
ｊａｍｉｎ，Ｉｎｃ．Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ，Ｃａｌｉｆ．１９７２；Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃ
ｈｒｉｓｔ，“Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｊ
ｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２；Ｊ．Ｍａｒｃｈ，“Ａｄ
ｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａ
ｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”，４ｔｈ Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒ
ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２を含む。本明細書に記載される化合物の調
製に有用な反応剤の合成を詳述するか、又は調製について記載する論文を参照するさらな
る好適な参考文献及び論文は、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ，Ｊ．ａｎｄ Ｐｅｎｚｌｉｎ
Ｇ．“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｓｔ
ａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”，Ｓｅｃｏｎｄ，Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｎｌ
ａｒｇｅｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９４）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ ＩＳＢＮ：
３－５２７－２９０７４－５；Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｒ．Ｖ．“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ，Ａｎ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｔｅｘｔ”（１９９６）Ｏｘｆｏｒｄ Ｕ
ｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，ＩＳＢＮ ０－１９－５０９６１８－５；Ｌａｒｏｃ
ｋ，Ｒ．Ｃ．“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔ
ｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａ
ｔｉｏｎｓ”２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９９）Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，ＩＳＢＮ：０－
４７１－１９０３１－４；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕ
ｒｅ”４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９２）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ
：０－４７１－６０１８０－２；Ｏｔｅｒａ，Ｊ．（ｅｄｉｔｏｒ）“Ｍｏｄｅｒｎ Ｃ
ａｒｂｏｎｙｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（２０００）Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，ＩＳＢＮ：３
－５２７－２９８７１－１；Ｐａｔａｉ，Ｓ．“Ｐａｔａｉ’ｓ １９９２ Ｇｕｉｄｅ
ｔｏ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ”（
１９９２）Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ＩＳＢＮ：０－４７１－９３０２２－９；Ｓｏｌ
ｏｍｏｎｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇ．“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”７ｔｈ Ｅｄｉｔｉ
ｏｎ（２０００）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：０－４７１－１９０９５
－０；Ｓｔｏｗｅｌｌ，Ｊ．Ｃ．，“Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ”２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９３）Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅ
ｎｃｅ，ＩＳＢＮ：０－４７１－５７４５６－２；“Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｏｒｇａｎ
ｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ：Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｉｎｔｅ
ｒｍｅｄｉａｔｅｓ：Ａｎ Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ”（１９９
９）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：３－５２７－２９６４５－Ｘ，ｉｎ
８ ｖｏｌｕｍｅｓ；“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”（１９４２－２０００）
Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ｉｎ ｏｖｅｒ ５５ ｖｏｌｕｍｅｓ；及び“Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ”Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆
Ｓｏｎｓ，ｉｎ ７３ ｖｏｌｕｍｅｓを含む。
特定の及び類似の反応剤は、ほとんどの公立図書館及び大学図書館並びにオンラインデ
ータベース（米国化学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）、Ｗ
ａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）で入手可能である、米国化学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃ
ｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）のＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓｅｒｖｉ
ｃｅによって調製される公知の化学物質の索引によっても特定される。公知であるがカタ
ログで市販されていない化学物質は、カスタム化学物質合成業者によって任意選択的に調
製され、ここで、標準的な化学物質供給業者（例えば、上に挙げられるもの）の多くがカ
スタム合成サービスを提供する。本明細書に記載される化合物の薬学的な塩の調製及び選
択のための参考文献は、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ＆Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ “Ｈａｎｄｂｏ
ｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅ
ｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２である。
本明細書に開示される化合物のさらなる形態
異性体
さらに、ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、幾何異性体として存
在する。ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、１つ以上の二重結合を
有する。本明細書に示される化合物は、全てのシス、トランス、シン、アンチ、反対側（
Ｅ）及び同じ側（Ｚ）の異性体並びにそれらの対応する混合物を含む。ある場合には、化
合物は、互変異性体として存在する。本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載さ
れる式中の全ての可能な互変異性体を含む。ある場合には、本明細書に記載される化合物
は、１つ以上のキラル中心を有し、各中心は、Ｒ配置又はＳ配置で存在する。本明細書に
記載される化合物は、全てのジアステレオマー、鏡像異性体及びエピマー形態並びにそれ
らの対応する混合物を含む。本明細書において提供される化合物及び方法のさらなる実施
形態において、単一の調製工程、組合せ又は相互変換から得られる鏡像異性体及び／又は
ジアステレオ異性体の混合物は、本明細書に記載される用途に有用である。ある実施形態
において、本明細書に記載される化合物は、ラセミ混合物のキラルクロマトグラフ分離に
より、光学的に純粋な鏡像異性体として調製される。ある実施形態において、本明細書に
記載される化合物は、化合物のラセミ混合物を光学活性分割剤と反応させて、ジアステレ
オマー化合物の対を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋な鏡像異性体を回
収することにより、それらの個々の立体異性体として調製される。ある実施形態において
、分離可能な錯体が好ましい（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）。ある実施形態にお
いて、ジアステレオマーは、異なる物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性な
ど）を有し、これらの相違を利用することによって分離される。ある実施形態において、
ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィー又は好ましくは溶解度の差に基づく分離
／分割技術によって分離される。ある実施形態において、次に、光学的に純粋な鏡像異性
体は、分割剤とともに、ラセミ化をもたらさない任意の実用的手段によって回収される。
標識化合物
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、それらの同位体標識形態で存
在する。ある実施形態において、本明細書に開示される方法は、このような同位体標識化
合物を投与することにより、疾病を治療する方法を含む。ある実施形態において、本明細
書に開示される方法は、医薬組成物のような同位体標識化合物を投与することにより、疾
病を治療する方法を含む。したがって、ある実施形態において、本明細書に開示される化
合物は、１つ以上の原子が、自然界で通常見られる原子質量又は質量数と異なる原子質量
又は質量数を有する原子で置換されていることを除いて、本明細書に記載されるものと同
一である同位体標識化合物を含む。本明細書に記載される化合物に組み込まれる同位体の
例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩化物の同位体、例えば
それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、ｌ５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５
Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌが挙げられる。上記の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を
含む、本明細書に記載される化合物及びその薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラ
ッグ、溶媒和物、水和物又は誘導体は、本発明の範囲内である。いくつかの同位体標識化
合物、例えば３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたものは、薬物及び／又は
基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム、すなわち３Ｈ及び炭素－１４、
すなわち１４Ｃ、同位体は、調製及び検出の容易さのために特に好ましい。さらに、重水
素、すなわち２Ｈなどの重い同位体での置換により、より高い代謝的安定性、例えば増加
した生体内半減期又は減少した必要投与量に起因するいくつかの治療上の利点が得られる
。ある実施形態において、同位体標識化合物、その薬学的に許容できる塩、エステル、プ
ロドラッグ、溶媒和物、水和物又は誘導体が任意の好適な方法によって調製される。
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、発色団又は蛍光部分、生物発
光標識又は化学発光標識の使用を含むが、これらに限定されない他の手段によって標識さ
れる。
薬学的に許容できる塩
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、それらの薬学的に許容できる
塩として存在する。ある実施形態において、本明細書に開示される方法は、このような薬
学的に許容できる塩を投与することにより、疾病を治療する方法を含む。ある実施形態に
おいて、本明細書に開示される方法は、医薬組成物のような薬学的に許容できる塩を投与
することにより、疾病を治療する方法を含む。
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、酸性又は塩基性基を有し、し
たがっていくつかの無機又は有機塩基及び無機及び有機酸のいずれかと反応して、薬学的
に許容できる塩を形成する。ある実施形態において、これらの塩は、本明細書に記載され
る化合物の最終的な単離及び精製中、又は遊離形態の精製された化合物を好適な酸若しく
は塩基と別々に反応させ、このように形成される塩を単離することにより、その場で調製
される。
溶媒和物
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、溶媒和物として存在する。あ
る実施形態において、このような溶媒和物を投与することにより、疾病を治療する方法で
ある。医薬組成物のような溶媒和物を投与することにより、疾病を治療する方法が本明細
書にさらに記載される。
溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含有し、ある実施形態に
おいて、水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒による結晶化のプロセス中に形成
される。溶媒が水である場合、水和物が形成されるか、又は溶媒がアルコールである場合
、アルコラートが形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記
載されるプロセス中に好都合に調製又は形成される。単なる例として、本明細書に記載さ
れる化合物の水和物は、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はＭｅＯＨを含むが、これら
に限定されない有機溶媒を用いて、水性／有機溶媒混合物から再結晶化によって好都合に
調製される。さらに、本明細書において提供される化合物は、非溶媒和並びに溶媒和形態
で存在する。一般に、溶媒和形態は、本明細書において提供される化合物及び方法の趣旨
では非溶媒和形態と均等と見なされる。
プロドラッグ
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、プロドラッグ形態で存在する
。このようなプロドラッグを投与することにより、疾病を治療する方法も本明細書に記載
される。医薬組成物のようなプロドラッグを投与することにより、疾病を治療する方法が
本明細書にさらに記載される。
ある実施形態において、プロドラッグは、アミノ酸残基又は２つ以上（例えば、２つ、
３つ又は４つ）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミド又はエステル結合を介して、
本明細書に記載される化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基に共有結合され
た化合物を含む。アミノ酸残基は、限定はされないが、２０の天然アミノ酸を含み、４－
ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デスモシン、イソデスモシン、３－メチルヒス
チジン、ノルバリン、β－アラニン、γ－アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホ
モセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンも含む。他の実施形態において、プロドラ
ッグは、核酸残基又は２つ以上（例えば、２つ、３つ又は４つ）の核酸残基のオリゴヌク
レオチドは、本明細書に記載される化合物に共有結合された化合物を含む。
本明細書に記載される化合物の薬学的に許容できるプロドラッグとしては、限定はされ
ないが、エステル、カーボネート、チオカーボネート、Ｎ－アシル誘導体、Ｎ－アシルオ
キシアルキル誘導体、第三級アミンの第四級誘導体、Ｎ－マンニッヒ塩基、シッフ塩基、
アミノ酸コンジュゲート、リン酸エステル、金属塩及びスルホン酸エステルも挙げられる
。ある実施形態において、遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ又はカルボン酸基を有する化
合物は、プロドラッグに転化される。例えば、遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキ
ルエステルとして誘導体化される。ある場合には、これらのプロドラッグ部分の全ては、
エーテル、アミン及びカルボン酸官能基を含むが、これらに限定されない基を組み込む。
ヒドロキシプロドラッグとしては、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ
Ｒｅｖｉｅｗｓ １９９６，１９，１１５に概説されるように、限定はされないが、アシ
ルオキシアルキル（例えば、アシルオキシメチル、アシルオキシエチル）エステル、アル
コキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン
酸エステル、スルホン酸エステル、硫酸エステル及びジスルフィド含有エステル；エーテ
ル、アミド、カルバメート、ヘミスクシネート、ジメチルアミノアセテート及びホスホリ
ルオキシメチルオキシカルボニルなどのエステルが挙げられる。
アミン誘導プロドラッグとしては、限定はされないが、以下の基及びこれらの基の組合
せ：
Figure 2022137246000118
並びにスルホンアミド及びホスホンアミドが挙げられる。
ある場合には、任意の芳香環部分における部位が様々な代謝反応の影響を受けやすいた
め、芳香環構造における適切な置換基の組み込みは、この代謝経路を低減するか、最小限
に抑えるか又は排除する。
医薬組成物
特定の実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉ
ｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）又は（Ｉｉ）の化
合物は、純粋な化学物質として投与される。ある実施形態において、本明細書に記載され
る式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）
、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）又は（Ｉｉ）の化合物は、選択された投与経路及び例えばＲｅｍｉ
ｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａ
ｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ，２１ｓｔ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐ
Ａ（２００５））に記載されるような標準的な薬務に基づいて選択される、薬学的に好適
な若しくは許容できる担体（本明細書において、薬学的に好適な（若しくは許容できる）
賦形剤、生理学的に好適な（若しくは許容できる）賦形剤又は生理学的に好適な（若しく
は許容できる）担体とも呼ばれる）と組み合わされる。
したがって、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ
）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）又は（Ｉｉ）の少なくとも１つ
の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物若しくはＮ－オ
キシドを１つ以上の薬学的に許容できる担体と一緒に含む医薬組成物が本明細書において
提供される。担体（又は賦形剤）は、担体が、組成物の他の成分と適合性があり、組成物
のレシピエント（すなわち対象）に有害でない場合、許容できるか又は好適である。
一実施形態は、薬学的に許容できる賦形剤及び式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容
できる塩を含む医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容できる賦形剤及び
式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を提供する。別の実
施形態は、薬学的に許容できる賦形剤及び式（Ｉｂ）の化合物又はその薬学的に許容でき
る塩を含む医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容できる賦形剤及び式（
Ｉｃ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を提供する。別の実施形
態は、薬学的に許容できる賦形剤及び式（Ｉｄ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩
を含む医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容できる賦形剤及び式（Ｉｅ
）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を提供する。別の実施形態は
、薬学的に許容できる賦形剤及び式（Ｉｆ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含
む医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容できる賦形剤及び式（Ｉｇ）の
化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬
学的に許容できる賦形剤及び式（Ｉｈ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む医
薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容できる賦形剤及び式（Ｉｉ）の化合
物又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態は、薬学的に許容できる賦形剤及び式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に
許容できる塩から本質的になる医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容で
きる賦形剤及び式（Ｉｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩から本質的になる医薬
組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容できる賦形剤及び式（Ｉｃ）の化合物
又はその薬学的に許容できる塩から本質的になる医薬組成物を提供する。別の実施形態は
、薬学的に許容できる賦形剤及び式（Ｉｄ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩から
本質的になる医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容できる賦形剤及び式
（Ｉｅ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩から本質的になる医薬組成物を提供する
。別の実施形態は、薬学的に許容できる賦形剤及び式（Ｉｆ）の化合物又はその薬学的に
許容できる塩から本質的になる医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容で
きる賦形剤及び式（Ｉｇ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩から本質的になる医薬
組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容できる賦形剤及び式（Ｉｈ）の化合物
又はその薬学的に許容できる塩から本質的になる医薬組成物を提供する。別の実施形態は
、薬学的に許容できる賦形剤及び式（Ｉｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩から
本質的になる医薬組成物を提供する。
特定の実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉ
ｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）又は（Ｉｉ）の化
合物は、例えば、合成方法の工程の１つ以上で生成される汚染性の中間体又は副産物など
の他の有機小分子を約５％未満、又は約１％未満、又は約０．１％未満含有する点で実質
的に純粋である。
これらの製剤としては、経口、直腸、局所、口腔、非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮
内若しくは静脈内）、膣内、眼内又はエアロゾル投与に好適なものが挙げられるが、任意
の所与の場合の最も好適な投与形態は、治療される病態の程度及び重症度並びに使用され
る特定の化合物の性質に応じて決まる。例えば、開示される組成物は、単位用量として製
剤化され、且つ／又は経口若しくは皮下投与用に製剤化される。
例示的な医薬組成物は、外部、腸内又は非経口適用に好適な有機若しくは無機担体又は
賦形剤との混合物中において、有効成分として開示される化合物の１つ以上を含む、例え
ば固体、半固体又は液体形態の医薬品製剤の形態で使用される。ある実施形態において、
有効成分は、例えば、錠剤、ペレット、カプセル、坐剤、溶液、エマルション、懸濁液及
び使用に好適な任意の他の形態のための通常の非毒性の薬学的に許容できる担体と配合さ
れる。有効な目的化合物は、疾病の過程又は病態に所望の効果をもたらすのに十分な量で
医薬組成物に含まれる。
錠剤などの固体組成物を調製するためのある実施形態において、主な有効成分は、医薬
担体、例えばトウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、
ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はガムなどの従来の錠
剤化成分及び他の医薬品希釈剤、例えば水と混合されて、開示される化合物又はその非毒
性の薬学的に許容できる塩の均一な混合物を含有する固体製剤化前組成物が形成される。
これらの製剤化前組成物が均一であると言及する場合、組成物が錠剤、丸剤及びカプセル
などの等しく有効な単位剤形に容易にさらに分割されるように、有効成分が組成物全体に
わたって均一に分散されることを意味する。
経口投与用の固体剤形（カプセル、錠剤、丸剤、糖衣錠、粉末、顆粒など）において、
本発明の組成物は、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムなどの１つ以上の薬学的
に許容できる担体及び／又は以下のいずれか：（１）充填剤又は増量剤、例えばデンプン
、セルロース、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、ラクトース、スクロー
ス、グルコース、マンニトール及び／又はケイ酸；（２）結合剤、例えばカルボキシメチ
ルセルロース、ヒプロメロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スク
ロース及び／又はアカシア；（３）保湿剤、例えばグリセロール；（４）崩壊剤、例えば
クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、寒
天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、いくつかのケイ酸
塩及び炭酸ナトリウム；（５）溶解遅延剤、例えばパラフィン；（６）吸収促進剤、例え
ば第四級アンモニウム化合物；（７）湿潤剤、例えばドキュセートナトリウム、セチルア
ルコール及びモノステアリン酸グリセロール；（８）吸収剤、例えばカオリン及びベント
ナイト粘土；（９）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグ
ネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びそれらの混合物；
並びに（１０）着色剤と混合される。カプセル、錠剤及び丸剤の場合、ある実施形態にお
いて、組成物は、緩衝剤を含む。ある実施形態において、同様のタイプの固体組成物も、
ラクトース又は乳糖のような賦形剤並びに高分子量ポリエチレングリコールなどを用いて
、軟質及び硬質ゼラチンカプセルにおいて充填剤として用いられる。
ある実施形態において、錠剤は、任意選択的に、１つ以上の補助成分とともに圧縮又は
成形によって作製される。ある実施形態において、圧縮錠は、結合剤（例えば、ゼラチン
又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（
例えば、デンプングリコール酸ナトリウム又は架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロー
ス）、表面活性又は分散剤を用いて調製される。ある実施形態において、成形された錠剤
は、好適な機械において、不活性な液体希釈剤で湿らせた本発明の組成物の混合物を成形
することによって作製される。ある実施形態において、錠剤並びに糖衣錠、カプセル、丸
剤及び顆粒などの他の固体剤形は、コーティング及びシェル、例えば腸溶コーティング及
び他のコーティングを用いて分割又は調製される。
吸入又は吹送用の組成物としては、薬学的に許容できる水性若しくは有機溶媒又はそれ
らの混合物中の溶液及び懸濁液並びに粉末が挙げられる。経口投与用の液体剤形としては
、薬学的に許容できるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ及
びエリキシル剤が挙げられる。本発明の組成物に加えて、ある実施形態において、液体剤
形は、不活性希釈剤、例えば水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコ
ール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香
酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（特に、綿実油、
落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール
、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エス
テル、シクロデキストリン及びそれらの混合物を含有する。
ある実施形態において、懸濁液は、本発明の組成物に加えて、例えばエトキシ化イソス
テアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶
性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、トラガカント及び
それらの混合物のような懸濁化剤を含有する。
ある実施形態において、直腸又は膣内投与用の製剤は、坐剤として示され、これは、本
発明の組成物を、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、坐剤ワックス又はサリチレ
ートを含む１つ以上の好適な非刺激性の賦形剤又は担体と混合することによって調製され
、室温で固体であるが、体温で液体であるため、体腔内で溶解し、活性薬剤を放出する。
本発明の組成物の経皮投与用の剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリ
ーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ及び吸入剤が挙げられる。ある実施形態において
、有効成分は、滅菌状態で、薬学的に許容できる担体及び必要に応じて任意の保存剤、緩
衝液又は噴射剤と混合される。
ある実施形態において、軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、本発明の組成物に加え
て、動物性及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セル
ロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及
び酸化亜鉛又はそれらの混合物などの賦形剤を含有する。
ある実施形態において、粉末及びスプレーは、本発明の組成物に加えて、ラクトース、
タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末又はこれら
の物質の混合物などの賦形剤を含有する。ある実施形態において、スプレーは、クロロフ
ルオロ炭化水素などの慣例的な噴射剤並びにブタン及びプロパンなどの揮発性非置換炭化
水素をさらに含有する。
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、眼内投与用の点眼剤として製
剤化される。
本明細書に開示される組成物及び化合物は、代わりに、エアロゾルによって投与される
。これは、本化合物を含有する水性エアロゾル、リポソーム製剤又は固体粒子を調製する
ことによって達成される。ある実施形態において、非水性（例えば、フッ化炭素噴射剤）
懸濁液が使用される。ある実施形態において、本発明の組成物に含まれる化合物の分解を
生じさせるせん断に薬剤を曝すのを最小限に抑えるため、超音波ネブライザーが使用され
る。通常、水性エアロゾルは、本発明の組成物の水溶液又は懸濁液を従来の薬学的に許容
できる担体及び安定剤と一緒に製剤化することによって作製される。担体及び安定剤は、
特定の本発明の組成物の必要条件により変化するが、典型的に、非イオン性界面活性剤（
Ｔｗｅｅｎｓ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ又はポリエチレングリコール）、血清アルブミンのよ
うな無害のタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンなどのア
ミノ酸、緩衝液、塩、糖又は糖アルコールを含む。エアロゾルは、一般に、等張液から調
製される。
非経口投与に好適な医薬組成物は、ある実施形態において、酸化防止剤、緩衝液、静菌
剤、製剤を目的のレシピエントの血液と等張にする溶質又は懸濁化剤若しくは増粘剤を含
有する、１つ以上の薬学的に許容できる滅菌等張水性又は非水性溶液、分散体、懸濁液又
はエマルション又は使用の直前に滅菌注射用溶液若しくは分散体に再構成される滅菌粉末
と組み合わせて本発明の組成物を含む。
医薬組成物に用いられる好適な水性及び非水性担体の例としては、水、エタノール、ポ
リオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）及びそ
れらの好適な混合物、オリーブ油などの植物油及びオレイン酸エチルなどの注射用有機酸
エステル及びシクロデキストリンが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなど
のコーティング材料の使用により、分散体の場合、必要とされる粒径の維持及び界面活性
剤の使用によって維持される。
開示される化合物、腸溶材料及びその薬学的に許容できる担体又は賦形剤を含む経腸医
薬製剤も考えられる。腸溶材料は、胃の酸性環境中で実質的に不溶性であり、特定のｐＨ
で腸液に大部分が溶解するポリマーを指す。小腸は、胃と大腸との間の消化管（腸）の部
分であり、十二指腸、空腸及び回腸を含む。十二指腸のｐＨは、約５．５であり、空腸の
ｐＨは、約６．５であり、回腸末端部のｐＨは、約７．５である。したがって、腸溶材料
は、例えば、約５．０、約５．２、約５．４、約５．６、約５．８、約６．０、約６．２
、約６．４、約６．６、約６．８、約７．０、約７．２、約７．４、約７．６、約７．８
、約８．０、約８．２、約８．４、約８．６、約８．８、約９．０、約９．２、約９．４
、約９．６、約９．８又は約１０．０のｐＨになるまで溶解しない。例示的な腸溶材料と
しては、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レート（ＨＰＭＣＰ）、ポリ酢酸ビニルフタレート（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、酢酸トリメリト酸セルロース
、ヒドロキシプロピルメチルセルロースサクシネート、酢酸コハク酸セルロース、酢酸ヘ
キサヒドロフタル酸セルロース、プロピオン酸フタル酸セルロース、酢酸マレイン酸セル
ロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、メチルメタクリル酸及びメ
チルメタクリレートのコポリマー、メチルアクリレート、メチルメタクリレート及びメタ
クリル酸のコポリマー、メチルビニルエーテル及び無水マレイン酸のコポリマー（Ｇａｎ
ｔｒｅｚ ＥＳシリーズ）、エチルメタクリレート－メチルメタクリレート－クロロトリ
メチルアンモニウムエチルアクリレートコポリマー、ゼイン、シェラック及びコパールコ
ロホリウム（ｃｏｐａｌ ｃｏｌｌｏｐｈｏｒｉｕｍ）などの天然樹脂及びいくつかの市
販の腸溶性分散系（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄ５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＦＳ
３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００、Ｋｏｌｌｉｃｏａ
ｔ ＥＭＭ３０Ｄ、Ｅｓｔａｃｒｙｌ ３０Ｄ、Ｃｏａｔｅｒｉｃ及びＡｑｕａｔｅｒｉ
ｃ）が挙げられる。上記の材料のそれぞれの溶解度は、公知であるか、又はインビトロで
容易に決定可能である。
本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）
、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）又は（Ｉｉ）の少なくとも１つの化合物を含
む組成物の用量は、患者（例えば、ヒト）の状態、すなわち疾病の段階、全体的な健康状
態、年齢及び他の要因に応じて異なる。
医薬組成物は、治療される（又は予防される）疾病に適した方法で投与される。適切な
用量及び投与の好適な期間及び頻度は、患者の状態、患者の疾病のタイプ及び重症度、有
効成分の特定の形態及び投与方法のような要因によって決定される。一般に、適切な用量
及び治療計画は、治療及び／又は予防効果（例えば、改善した臨床転帰、例えばより高頻
度の完全寛解若しくは部分寛解、又はより長い無病及び／又は全生存、又は症状の重症度
の軽減をもたらすのに十分な量の組成物を提供する。至適用量は、一般に、実験モデル及
び／又は臨床試験を用いて決定される。ある実施形態において、至適用量は、患者の体格
、体重又は血液量に応じて決まる。
経口用量は、典型的に、１日に１～４回又はそれを超えて約１．０ｍｇ～約１０００ｍ
ｇの範囲である。
方法
ＭＡＧＬの活性を調節する方法が本明細書に開示される。考えられる方法は、例えば、
前記酵素を、本明細書に記載される化合物に曝すことを含む。ある実施形態において、上
記の方法の１つ以上によって用いられる化合物は、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉ
ｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）又は（Ｉｉ）の化
合物など、本明細書に記載される一般的な、亜種の又は特定の化合物の１つである。ある
実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（
Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）又は（Ｉｉ）の化合物が本明細書において提供さ
れ、ここで、化合物は、ＭＡＧＬ阻害剤である。ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ
’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉ
ｈ）又は（Ｉｉ）の化合物が本明細書において提供され、ここで、化合物は、選択的ＭＡ
ＧＬ阻害剤である。本明細書に記載される化合物がＭＡＧＬを調節又は阻害する能力は、
当該技術分野において公知の及び／又は本明細書に記載される手順によって評価される。
本開示の別の態様は、患者におけるＭＡＧＬの発現又は活性に関連する疾病を治療する方
法を提供する。ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉ
ｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）又は（Ｉｉ）の化合物が本明
細書において提供され、ここで、化合物は、他のセリンヒドロラーゼの阻害と比較した際
、ＭＡＧＬを阻害するのに選択的である。ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、
（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）又
は（Ｉｉ）の化合物が本明細書において提供され、ここで、化合物は、他のセリンヒドロ
ラーゼの阻害と比較した際、ＭＡＧＬを阻害するのに１０、１００又は１０００倍選択的
である。
別の実施形態において、患者の疼痛を治療する方法であって、治療有効量の、本明細書
に記載される式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）
、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）又は（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変
異性体、Ｎ－オキシド若しくは薬学的に許容できる塩を、それを必要としている患者に投
与して、前記疼痛を治療する工程を含む方法である。別の実施形態において、患者の神経
因性疼痛を治療する方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉ
’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉ
ｈ）又は（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド若しく
は薬学的に許容できる塩を、それを必要としている患者に投与して、前記神経因性疼痛を
治療する工程を含む方法である。別の実施形態において、患者の炎症性疼痛を治療する方
法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉ
ｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）又は（Ｉｉ）の化
合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド若しくは薬学的に許容できる
塩を、それを必要としている患者に投与して、前記炎症性疼痛を治療する工程を含む方法
である。別の実施形態において、患者の慢性疼痛を治療する方法であって、治療有効量の
、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）
、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）又は（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水
和物、互変異性体、Ｎ－オキシド若しくは薬学的に許容できる塩を、それを必要としてい
る患者に投与して、前記慢性疼痛を治療する工程を含む方法である。
別の実施形態において、片頭痛の治療を、それを必要としている患者において行う方法
であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ
）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）又は（Ｉｉ）の化合
物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド若しくは薬学的に許容できる塩
を投与する工程を含む方法である。
別の実施形態において、強皮症の治療を、それを必要としている患者において行う方法
であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ
）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）又は（Ｉｉ）の化合
物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド若しくは薬学的に許容できる塩
を投与する工程を含む方法である。
別の実施形態において、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＳＨ）の治療を、それを必
要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（
Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉ
ｇ）、（Ｉｈ）又は（Ｉｉ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキ
シド若しくは薬学的に許容できる塩を投与する工程を含む方法である。
特定の実施形態において、上記の方法の１つ以上によって用いられる開示される化合物
は、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ
）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）又は（Ｉｉ）の化合物など、本明細書に記載される一般的な、亜
種の又は特定の化合物の１つである。
開示される化合物は、このような治療を必要としている患者（動物及びヒト）に対し、
最適な薬学的有効性を提供する投与量で投与される。任意の特定の用途に使用するのに必
要とされる用量は、選択される特定の化合物又は組成物だけでなく、投与経路、治療され
る病態の性質、患者の年齢及び状態、併用投薬又は後に患者が従う特別食及び他の要因に
もより、患者ごとに異なることが理解され、適切な投与量は、最終的に担当医の裁量によ
る。上記の病態及び疾病を治療するために、本明細書に開示される考えられる化合物は、
従来の非毒性の薬学的に許容できる担体、助剤及びビヒクルを含有する投与単位製剤中で
、経口で、皮下に、局所に、非経口で、吸入スプレーによって又は直腸に投与される。非
経口投与は、皮下注射、静脈内若しくは筋肉内注射又は注入技術を含む。
併用療法、例えば開示される化合物及びさらなる活性薬剤を、これらの治療剤の相互作
用による有益な効果を得ることを意図した特定の治療計画の一環として同時投与すること
も本明細書において考えられる。組合せの有益な効果としては、限定はされないが、治療
剤の組合せから得られる薬物動態学的又は薬力学的相互作用が挙げられる。これらの治療
剤の組合せの投与は、典型的に、所定の期間（通常、選択される組合せに応じて、数週間
、数か月間又は数年間）にわたって行われる。併用療法は、複数の治療剤の連続した投与
（すなわち各治療剤が異なる時点で投与される）並びにこれらの治療剤又は治療剤の少な
くとも２つのほぼ同時の投与を包含することが意図される。
ほぼ同時の投与は、例えば、単一の製剤又は組成物（例えば、各治療剤の一定の比率を
有する錠剤若しくはカプセル又は治療剤のそれぞれについての単一の製剤（例えば、カプ
セル）を複数回対象に投与することによって行われる。各治療剤の連続又はほぼ同時の投
与は、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路及び粘膜組織を通した直接吸収を含むが、これ
らに限定されない任意の適切な経路によって行われる。治療剤は、同じ経路又は異なる経
路によって投与される。例えば、選択された組合せの第１の治療剤が静脈注射によって投
与される一方、組合せの他の治療剤が経口投与される。代わりに、例えば、全ての治療剤
が経口投与されるか、又は全ての治療剤が静脈注射によって投与される。
併用療法は、他の生物学的に活性な成分及び非薬物療法とさらに組み合わせた上述され
る治療剤の投与も包含する。併用療法が非薬物治療をさらに含む場合、非薬物治療は、治
療剤及び非薬物治療の組合せの相互作用による有益な効果が得られる限り、任意の好適な
時点で行われる。例えば、適切な場合、有益な効果は、非薬物治療がおそらく数日間又は
さらに数週間だけ治療剤の投与から一時的に取り除かれる場合、依然として得られる。
組合せの成分は、患者に同時に又は連続して投与される。成分が同じ薬学的に許容でき
る担体中に存在し、したがって同時に投与されることが理解されるであろう。代わりに、
有効成分は、同時に又は連続して投与される、従来の経口剤形などの別個の医薬担体中に
存在する。
ある実施形態において、疼痛の想定される治療のために、開示される化合物は、オピオ
イド、カンナビノイド受容体（ＣＢ－１又はＣＢ－２）調節剤、ＣＯＸ－２阻害剤、アセ
トアミノフェン及び／又は非ステロイド性抗炎症剤など、疼痛の別の治療薬とともに同時
投与される。例えば、同時投与される、疼痛の治療のためのさらなる治療薬としては、モ
ルヒネ、コデイン、ヒドロモルフォン、ヒドロコドン、オキシモルホン、フェンタニル、
トラマドール及びレボルファノールが挙げられる。
ある実施形態において、疼痛の想定される治療のために、開示される化合物は、同時投
与であり、アスピリン、ナプロキセン、イブプロフェン、サルサラート、ジフルニサル、
デクスイブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、オキサプロジン、ロキソプ
ロフェン、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ピロキ
シカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、セレコキシブ、
パレコキシブ、リモナバン及び／又はエトリコキシブを含む。
以下の実施例は、様々な実施形態の例示として示されるに過ぎず、決して本発明を限定
するものと解釈されるべきではない。
略語のリスト
上記で使用される際及び本発明の説明全体を通して、以下の略語は、特に示されない限
り、以下の意味を有することが理解されるべきである。
ＡＣＮ又はＭｅＣＮ：アセトニトリル
Ｂｎ：ベンジル
ＢＯＣ又はＢｏｃ：カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＣＤＩ：１，１’－カルボニルジイミダゾール
Ｃｙ：シクロヘキシル
ＤＣＥ：ジクロロエタン（ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）
ＤＣＭ：ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）
ＤＩＰＥＡ又はＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ｅｑｕｉｖ：当量
Ｅｔ：エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＨＡＴＵ：１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［
４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＡＨ：水素化アルミニウムリチウム
Ｍｅ：メチル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭＳ：質量分析
ＮＭＭ：Ｎ－メチルモルホリン
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＰＭＢ：パラ－メトキシベンジル
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
Ｉ．化学合成
特に断りのない限り、試薬及び溶媒は、商業的供給業者から入手したままの状態で使用
した。無水溶媒及びオーブンで乾燥させたガラス製品を、水分及び／又は酸素の影響を受
けやすい合成変換に使用した。収率は、最適化されなかった。反応時間は、近似値であり
、最適化されなかった。特に断りのない限り、カラムクロマトグラフィー及び薄層クロマ
トグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲル上で行った。スペクトルがｐｐｍ（δ）で示され
、結合定数（Ｊ）がヘルツで報告される。プロトンスペクトルについては、溶媒ピークを
基準ピークとして使用した。
実施例１：１－（４－（４－クロロベンジル）ピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピ
ラゾール－３－カルボン酸
Figure 2022137246000119
工程１：ジ－ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジカルボキシレートの調製
Figure 2022137246000120
フラスコに１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（５．００ｇ、４４．６ｍｍｏｌ、１．
００当量）、ｔ－ブタノール（５０ｍＬ）、二炭酸ジ－ｔ－ブチル（３９．０ｇ、１７９
ｍｍｏｌ、４．０１当量）、トリエチルアミン（２７．０ｇ、２６８ｍｍｏｌ、６．００
当量）及びＤＭＡＰ（１．１０ｇ、９．００ｍｍｏｌ、０．２０当量）を充填した。得ら
れた溶液を６５℃で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（
３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、１１．２ｇ（粗製）のジ－ｔ－
ブチル１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジカルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ
（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６９［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋。
工程２：ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000121
フラスコに１，３－ジ－ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジカルボキシレート（
５．００ｇ、１８．６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）、ＮａＯＨ（２
．５０ｇ、６２．５ｍｍｏｌ、３．３５当量）及び水（５ｍＬ）を充填した。得られた溶
液を室温で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０
ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、３．０５ｇ（粗製）のｔ－ブチル１Ｈ－
ピラゾール－３－カルボキシレートを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ
）：１６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：４－（４－クロロベンジル）ピペラジン－１－カルボニルクロリドの調製
Figure 2022137246000122
フラスコにトリホスゲン（２１０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（
１０ｍＬ）及び１－［（４－クロロフェニル）メチル］ピペラジン（２０６ｍｇ、０．６
９８ｍｍｏｌ、０．７０当量）を充填した。ＤＩＰＥＡ（５１６ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ
、４．００当量）を０℃で滴下して加えた。得られた溶液を０℃で２時間撹拌し、水（２
０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わ
せて、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下
で濃縮して、２５０ｍｇ（粗製）の４－（４－クロロベンジル）ピペラジン－１－カルボ
ニルクロリドを黄色の油として得た。
工程４：ｔ－ブチル１－（４－（４－クロロベンジル）ピペラジン－１－カルボニル）－
１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000123
フラスコに４－（４－クロロベンジル）ピペラジン－１－カルボニルクロリド（２５０
ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、ｔ－ブチル１Ｈ－ピ
ラゾール－３－カルボキシレート（１５５ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌ、１．０１当量）、
ＤＩＰＥＡ（２３７ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＤＭＡＰ（２２．０ｍ
ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、０．２０当量）を充填した。得られた溶液を６０℃で一晩撹拌
し、水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機
層を組み合わせて、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ
過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、２
６０ｍｇ（７０％の収率）のｔ－ブチル１－（４－（４－クロロベンジル）ピペラジン－
１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートを黄色の油として得た。Ｌ
ＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：１－（４－（４－クロロベンジル）ピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラ
ゾール－３－カルボン酸の調製
Figure 2022137246000124
フラスコにｔ－ブチル１－（４－（４－クロロベンジル）ピペラジン－１－カルボニル
）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（２６０ｍｇ、０．８６１ｍｍｏｌ、１．
００当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温
で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、６６．６
ｍｇ（３０％の収率）の１－（４－（４－クロロベンジル）ピペラジン－１－カルボニル
）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．３９（ｍ，４Ｈ），６
．７５（ｓ，１Ｈ），３．６８－４．１４（ｍ，４Ｈ），３．５２－３．７７（ｍ，２Ｈ
），２．４７－２．７０（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４９［Ｍ＋Ｈ］
＋ 。
実施例２：１－（４－（３－フェノキシベンジル）ピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ
－ピラゾール－３－カルボン酸
Figure 2022137246000125
工程１：ジ－ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジカルボキシレートの調製
Figure 2022137246000126
フラスコに１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（５．００ｇ、４４．６ｍｍｏｌ、１．
００当量）、ｔ－ブタノール（５０ｍＬ）、二炭酸ジ－ｔ－ブチル（３９．０ｇ、１７９
ｍｍｏｌ、４．０１当量）、トリエチルアミン（２７．０ｇ、２６８ｍｍｏｌ、６．００
当量）及びＤＭＡＰ（１．１０ｇ、９．００ｍｍｏｌ、０．２０当量）を充填した。実施
例１、工程１に記載されるように、得られた溶液を６５℃で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）
でクエンチして、１１．２ｇ（粗製）のジ－ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジカ
ルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６９［Ｍ＋Ｈ－
Ｂｏｃ］＋。
工程２：ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000127
フラスコに１，３－ジ－ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジカルボキシレート（
５．００ｇ、１８．６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）、ＮａＯＨ（２
．５０ｇ、６２．５ｍｍｏｌ、３．３５当量）及び水（５ｍＬ）を充填した。実施例１、
工程２に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエン
チして、３．０５ｇ（粗製）のｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートを黄
色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ｔ－ブチル４－（３－フェノキシベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート
の調製
Figure 2022137246000128
フラスコに３－フェノキシベンズアルデヒド（５．００ｇ、２５．２ｍｍｏｌ、１．０
０当量）、ｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（４．２５ｇ、２２．８ｍｍｏ
ｌ、０．９０当量）及びＤＣＥ（１００ｍＬ）を充填した。混合物を室温で１時間撹拌し
、次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１０．６ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、１．９
８当量）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（５０ｍＬ）でクエンチした。
混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、水（３×３０ｍＬ）
で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、８．８０ｇ（９５％の収率）のｔ－ブチル
４－（３－フェノキシベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを黄色の油として得
た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：１－（３－フェノキシベンジル）ピペラジンの調製
Figure 2022137246000129
フラスコにｔ－ブチル４－（３－フェノキシベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレ
ート（８．８０ｇ、２３．９ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，４－ジオキサン（５０ｍＬ
）及び濃塩酸（５ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮
して、６．０３ｇ（粗製）の１－（３－フェノキシベンジル）ピペラジンを白色の固体と
して得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：４－（３－フェノキシベンジル）ピペラジン－１－カルボニルクロリドの調製
Figure 2022137246000130
フラスコに１－（３－フェノキシベンジル）ピペラジン（２００ｍｇ、０．７５１ｍｍ
ｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）及びトリホスゲン（１３５ｍｇ、０．４
５１ｍｍｏｌ、０．７０当量）を充填した。ＤＩＰＥＡ（３８８ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ
、４．００当量）を０℃で滴下して加えた。得られた溶液を０℃で約５時間撹拌し、水（
２０ｍＬ）でクエンチした。実施例１、工程３に記載されるように、混合物をＤＣＭ（３
×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、２１７ｍｇ（粗製）の４－［（３
－フェノキシフェニル）メチル］ピペラジン－１－カルボニルクロリドを黄色の油として
得た。
工程６：ｔ－ブチル１－（４－（３－フェノキシベンジル）ピペラジン－１－カルボニル
）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000131
フラスコに４－［（３－フェノキシフェニル）メチル］ピペラジン－１－カルボニルク
ロリド（２１７ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、ｔ－
ブチル１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ、１
．００当量）、ＤＭＡＰ（１６．２ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、０．２０当量）及びＤＩ
ＰＥＡ（１６９ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、２．００当量）を充填した。得られた溶液を６
０℃で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。実施例１、工程４に記載されるよう
に、混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、水（３×１
０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣
をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、１２０ｍｇ（４０％の収率）のｔ
－ブチル１－（４－（３－フェノキシベンジル）ピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－
ピラゾール－３－カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）
：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程７：１－（４－（３－フェノキシベンジル）ピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－
ピラゾール－３－カルボン酸の調製
Figure 2022137246000132
フラスコにｔ－ブチル１－（４－（３－フェノキシベンジル）ピペラジン－１－カルボ
ニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ、
１．００当量）、ＤＣＭ（５ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）を充填した。実施例１、工程５
に記載されるように、得られた混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物
を分取ＨＰＬＣによって精製して、８１．６ｍｇ（７７％の収率）の１－（４－（３－フ
ェノキシベンジル）ピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸
を白色の粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１５（
ｓ，１Ｈ），７．３３－７．４８（ｍ，３Ｈ），７．１１－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．
０６－７．１１（ｓ，１Ｈ），６．９９－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９０－６．９９（
ｍ，１Ｈ），６．７５－６．９０（ｍ，１Ｈ），３．８２－４．１３（ｓ，４Ｈ），３．
７０－３．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６０－２．９３（ｓ，４Ｈ）．ＬＣ
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３：１－（４－（２－モルホリノ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラ
ジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸
Figure 2022137246000133
工程１：ジ－ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジカルボキシレートの調製
Figure 2022137246000134
実施例１、工程１に記載されるように、フラスコに１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸
（１０．０ｇ、８９．２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＡＰ（２．１５ｇ、１７．６ｍ
ｍｏｌ、０．２０当量）、トリエチルアミン（２７．０ｇ、２６７ｍｍｏｌ、３．００当
量）、二炭酸ジ－ｔ－ブチル（８０．０ｇ、３６６ｍｍｏｌ、４．００当量）及びｔ－ブ
タノール（１００ｍＬ）を充填した。得られた溶液を８０℃で約４時間撹拌し、減圧下で
濃縮して、２５．０ｇ（粗製）の１，３－ジ－ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジ
カルボキシレートを赤色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６９［Ｍ＋Ｈ
］＋。
工程２：ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000135
フラスコに１，３－ジ－ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジカルボキシレート（
２５．０ｇ、９３．２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮａＯＨ（５．６０ｇ、１４０ｍｍｏ
ｌ、１．５０当量）、水（８０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２４０ｍＬ）を充填した。実施例１
、工程２に記載されるように、得られた溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。
残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、１０．０ｇ（６４％の収率）
のｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭ
Ｓ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：２－モルホリノ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの調製
Figure 2022137246000136
フラスコに窒素下で２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（３
．００ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（８．６２ｇ、６２．４ｍ
ｍｏｌ、４．００当量）、モルホリン（２．７２ｇ、３１．２ｍｍｏｌ、２．００当量）
及びＤＭＳＯ（４０ｍＬ）を充填した。得られた溶液を１００℃で一晩撹拌し、次に水（
５０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有
機層を組み合わせて、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣は、１．８６ｇ（４６％の収率）の２－（モルホリン－
４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを黄色の固体として得るため
のものであった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：ｔ－ブチル４－（２－モルホリノ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペ
ラジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000137
フラスコに２－（モルホリン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデ
ヒド（０．６００ｇ、２．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔ－ブチルピペラジン－１－
カルボキシレート（０．６４６ｇ、３．４７ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＤＣＭ（２０
ｍＬ）を充填した。混合物を室温で２時間撹拌した。実施例２、工程３に記載されるよう
に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．９６ｇ、９．２３ｍｍｏｌ、４．００
当量）を加えた。残渣をクロマトグラフィーにかけて、０．９２０ｇ（９３％の収率）の
ｔ－ブチル４－（２－モルホリノ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－
１－カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３０［Ｍ
＋Ｈ］＋。
工程５：４－（２－（ピペラジン－１－イルメチル）－５－（トリフルオロメチル）フェ
ニル）モルホリンの調製
Figure 2022137246000138
実施例１、工程５に記載されるように、２５０ｍＬの丸底フラスコにｔ－ブチル４－（
２－モルホリノ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレ
ート（９２０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）
及びＤＣＭ（３０ｍＬ）を充填して、７００ｍｇ（９９％の収率）の４－（２－（ピペラ
ジン－１－イルメチル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリンを褐色の油
として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：４－（２－モルホリノ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１
－カルボニルクロリドの調製
Figure 2022137246000139
フラスコにトリホスゲン（２２６ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ、０．５０当量）、ＤＣＭ
（１０ｍＬ）を充填した。実施例１、工程３に記載されるように、４－（２－（ピペラジ
ン－１－イルメチル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン（５００ｍｇ
、１．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＩＰＥＡ（５８８ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ、
３．００当量）を０℃で加えて、５００ｍｇ（８４％の収率）の４－（２－モルホリノ－
４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボニルクロリドを黄色の油
として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：ｔ－ブチル１－（４－（２－モルホリノ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル
）ピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000140
実施例１、工程４に記載されるように、フラスコに４－（２－モルホリノ－４－（トリ
フルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボニルクロリド（４００ｍｇ、１．０
２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（１
９０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＤＭＡＰ（６２．０ｍｇ、０．５１０ｍ
ｍｏｌ、０．５０当量）、ＤＩＰＥＡ（３９６ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ、３．００当量）
、ＴＨＦ（１０ｍＬ）を充填した。残渣をクロマトグラフィーにかけて、３００ｍｇ（５
６％の収率）のｔ－ブチル１－（４－（２－モルホリノ－４－（トリフルオロメチル）ベ
ンジル）ピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートを白
色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程８：１－（４－（２－モルホリノ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジ
ン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸の調製
Figure 2022137246000141
実施例１、工程５に記載されるように、フラスコにｔ－ブチル１－（４－（２－モルホ
リノ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピ
ラゾール－３－カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ、１．００当量）、
ＴＦＡ（１ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を充填して、粗生成物（２５０ｍｇ）を得た。
残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、７８．２ｍｇ（６３％の収率）の１－（４－（２
－モルホリノ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボニル）－
１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，メタノール－ｄ４）□□８．１４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ
＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．４２（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．８１－３．８８（ｍ，１０Ｈ），３．０１－３．０２（ｍ，４Ｈ），２
．７１（ｂｒ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４：１－（４－メチル－４－（メチル（２－モルホリノ－４－（トリフルオロメチ
ル）ベンジル）アミノ）ピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボ
ン酸
Figure 2022137246000142
工程１：ジ－ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジカルボキシレートの調製
Figure 2022137246000143
実施例１、工程１に記載されるように、フラスコにｔ－ブタノール（１００ｍＬ）中の
１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（１０．０ｇ、８９．２ｍｍｏｌ、１．００当量）、
ＤＭＡＰ（２．１５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、０．２０当量）、トリエチルアミン（２７．
０ｇ、２６７ｍｍｏｌ、３．００当量）、二炭酸ジ－ｔ－ブチル（８０．０ｇ、３６６ｍ
ｍｏｌ、４．００当量）を充填して、２５．０ｇ（粗製）の１，３－ジ－ｔ－ブチル１Ｈ
－ピラゾール－１，３－ジカルボキシレートを赤色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，
ｍ／ｚ）：２６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000144
実施例１、工程２に記載されるように、フラスコに水（８０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２４
０ｍＬ）中の１，３－ジ－ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジカルボキシレート（
２５．０ｇ、９３．２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮａＯＨ（５．６０ｇ、１４０ｍｍｏ
ｌ、１．５０当量）を充填して、１０．０ｇ（６４％の収率）のｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾ
ール－３－カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１
６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：３－（ｔ－ブチル）１－（４－ニトロフェニル）１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジ
カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000145
フラスコにｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（２．４２ｇ、１４．
４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）、クロロギ酸４－ニトロフェニル（２
．９０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びトリエチルアミン（４．３６ｇ、４３
．１ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、減圧下
で濃縮して、４．８０ｇ（粗製）の３－（ｔ－ブチル）１－（４－ニトロフェニル）１Ｈ
－ピラゾール－１，３－ジカルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，
ｍ／ｚ）：３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：２－モルホリノ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの調製
Figure 2022137246000146
フラスコに窒素下で２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（５
．００ｇ、２６．０ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（１０．８ｇ、７８．１ｍ
ｍｏｌ、３．００当量）、モルホリン（６．７９ｇ、７８．０ｍｍｏｌ、３．００当量）
及びＤＭＳＯ（５０ｍＬ）を充填した。実施例３、工程３に記載されるように、得られた
溶液を８０℃で一晩撹拌し、水（５０ｍＬ）でクエンチして、４．００ｇ（５９％の収率
）の２－モルホリノ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを黄色の固体として
得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：ｔ－ブチル４－メチル－４－（（２－モルホリノ－４－（トリフルオロメチル）
ベンジル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000147
１００ｍＬの丸底フラスコに２－モルホリノ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアル
デヒド（２．５０ｇ、９．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）、Ａｃ
ＯＨ（１．７０ｇ、２８．３ｍｍｏｌ、３．００当量）及びｔ－ブチル４－アミノ－４－
メチルピペリジン－１－カルボキシレート（２．４６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、１．２０当
量）を充填した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウ
ム（１．７８ｇ、２８．３ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。得られた溶液を室温で一
晩撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽
出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー
にかけて、３．５１ｇ（８０％の収率）のｔ－ブチル４－メチル－４－（（２－モルホリ
ノ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート
を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：ｔ－ブチル４－メチル－４－（メチル（２－モルホリノ－４－（トリフルオロメ
チル）ベンジル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000148
１００ｍＬの丸底フラスコにｔ－ブチル４－メチル－４－（（２－モルホリノ－４－（
トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．５１
ｇ、７．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）、パラホルムアルデヒド（２．３０ｇ、７６．７
ｍｍｏｌ、１０．０当量）、トリエチルアミン（２．３０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ、３．０
０当量）及びＤＣＥ（３０ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４．８０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ、３．００当量
）を加えた。実施例２、工程３に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、
水（３０ｍＬ）でクエンチして、３．３９ｇ（９４％の収率）のｔ－ブチル４－メチル－
４－（メチル（２－モルホリノ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリ
ジン－１－カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７
２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：ｔ－ブチル４－メチル－４－（メチル（２－モルホリノ－４－（トリフルオロメ
チル）ベンジル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000149
実施例１、工程５に記載されるように、フラスコにｔ－ブチル４－メチル－４－（メチ
ル（２－モルホリノ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン－１－
カルボキシレート（３．３９ｇ、７．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（２０ｍＬ
）及びＴＦＡ（５ｍＬ）を充填して、３．５０ｇ（粗製）のｔ－ブチル４－メチル－４－
（メチル（２－モルホリノ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン
－１－カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７２
［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程８：ｔ－ブチル１－（４－メチル－４－（メチル（２－モルホリノ－４－（トリフル
オロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３
－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000150
実施例４、工程３に記載されるように、フラスコに３－ｔ－ブチル１－（４－ニトロフ
ェニル）１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジカルボキシレート（３．５０ｇ、９．４３ｍｍｏ
ｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）、ｔ－ブチル４－メチル－４－（メチル（２－
モルホリノ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキ
シレート（６．２８ｇ、１８．７ｍｍｏｌ、２．００当量）及びトリエチルアミン（２．
８６ｇ、２８．３ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填して、４．５８ｇ（８０％の収率）の
ｔ－ブチル１－（４－メチル－４－（メチル（２－モルホリノ－４－（トリフルオロメチ
ル）ベンジル）アミノ）ピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボ
キシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程９：１－（４－メチル－４－（メチル（２－モルホリノ－４－（トリフルオロメチル
）ベンジル）アミノ）ピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン
酸の調製
Figure 2022137246000151
実施例１、工程５に記載されるように、フラスコにｔ－ブチル１－（４－メチル－４－
（メチル（２－モルホリノ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン
－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（４．５８ｇ、８．１０
ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（５０ｍＬ）及びＴＦＡ（１０ｍＬ）を充填した。粗
生成物（３．５０ｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、６９４．３ｍｇ（１７％の収率
）の１－（４－メチル－４－（メチル（２－モルホリノ－４－（トリフルオロメチル）ベ
ンジル）アミノ）ピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸を
白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．０８
（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７
．５２（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－４．２５（ｍ
，４Ｈ），３．８４－３．８７（ｍ，４Ｈ），３．５４－３．６５（ｍ，２Ｈ），２．９
３－３．０７（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｂｒ，３Ｈ），２．１１－２．１６（ｍ，２Ｈ）
，２．０３－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｂｒ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／
ｚ）：５１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５：１－（４－（２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－４－（トリフルオロメ
チル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸
Figure 2022137246000152
工程１：ジ－ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジカルボキシレートの調製
Figure 2022137246000153
実施例１、工程１に記載されるように、フラスコにｔ－ブタノール（１００ｍＬ）中の
１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（１０．０ｇ、８９．２ｍｍｏｌ、１．００当量）、
４－ジメチルアミノピリジン（２．１５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、０．２０当量）、トリエ
チルアミン（２７．０ｇ、２６７ｍｍｏｌ、３．００当量）、二炭酸ジ－ｔ－ブチル（８
０．０ｇ、３６６ｍｍｏｌ、４．００当量）を充填して、２５．０ｇ（粗製）の１，３－
ジ－ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジカルボキシレートを赤色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000154
実施例１、工程２に記載されるように、フラスコに水（８０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２４
０ｍＬ）中の１，３－ジ－ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジカルボキシレート（
２５．０ｇ、９３．２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮａＯＨ（５．６０ｇ、１４０ｍｍｏ
ｌ、１．５０当量）を充填して、１０．０ｇ（６４％の収率）のｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾ
ール－３－カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１
６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ｔ－ブチル４－（２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジ
ン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000155
フラスコにＤＣＥ（１０ｍＬ）中の２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ベンズア
ルデヒド（５００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリエチルアミン（６００
ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ、３．００当量）、ｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレー
ト（４４３ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を充填した。得られた溶液を室温で
０．５時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．２６ｇ、５．９４ｍ
ｍｏｌ、３．００当量）を加えた。実施例２、工程３に記載されるように、得られた溶液
を室温で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。残渣をクロマトグラフィーにかけ
て、６８０ｍｇ（８１％の収率）のｔ－ブチル４－（２－ブロモ－４－（トリフルオロメ
チル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ
（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：ｔ－ブチル４－（２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジ
ン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000156
フラスコに窒素下でＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔ－ブチル４－（２－ブロモ－４－（トリ
フルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６８０ｍｇ、１．６１
ｍｍｏｌ、１．００当量）、シアン化亜鉛（３７４ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ、２．００当
量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１７０ｍｇ、０．１５０ｍｍ
ｏｌ、０．１０当量）を充填した。得られた溶液を１２０℃で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ
）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み
合わせて、塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、
減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけて、２３０ｍｇ（３９％の収率）の
ｔ－ブチル４－（２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－
カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７０［Ｍ＋
Ｈ］＋。
工程５：ｔ－ブチル４－（２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－４－（トリフルオロ
メチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000157
フラスコにＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔ－ブチル４－（２－シアノ－４－（トリフルオロ
メチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．６２０ｍｍｏ
ｌ、１．００当量）、アジ化ナトリウム（２０３ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、５．００当量
）、塩化アンモニウム（１９８ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ、６．００当量）を充填した。得
られた溶液を１２０℃で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥ
ｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×２０ｍＬ）で洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグ
ラフィーにかけて、１４０ｍｇ（５５％の収率）のｔ－ブチル４－（２－（１Ｈ－テトラ
ゾール－５－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキ
シレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：１－（２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベ
ンジル）ピペラジンの調製
Figure 2022137246000158
実施例２、工程４に記載されるように、フラスコにｔ－ブチル４－（２－（１Ｈ－テト
ラゾール－５－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボ
キシレート（１４０ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，４－ジオキサン（
１０ｍＬ）、濃塩酸（３ｍＬ）を充填して、１３０ｍｇ（粗製）の１－（２－（１Ｈ－テ
トラゾール－５－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジンを白色の固
体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：ｔ－ブチル１－（４－（２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－４－（トリフ
ルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カル
ボキシレートの調製
Figure 2022137246000159
フラスコに窒素下でＤＣＭ（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（３８．０ｍｇ、０．１３０
ｍｍｏｌ、０．４０当量）、ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（７０
．０ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ、１．３０当量）を充填した。ＤＩＰＥＡ（１２２ｍｇ、
０．９６０ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で滴下して加えた。得られた溶液を０℃で約
２時間撹拌した。実施例１、工程３に記載されるように、１－（２－（１Ｈ－テトラゾー
ル－５－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン（１００ｍｇ、０．
３２０ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えて、９０．０ｍｇ（５５％の収率）のｔ－ブチル
１－（４－（２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベン
ジル）ピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートを白色
の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程８：１－（４－（２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－４－（トリフルオロメチ
ル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸の調
製
Figure 2022137246000160
実施例１、工程５に記載されるように、フラスコにＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔ－ブチル
１－（４－（２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベン
ジル）ピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（９０
．０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＦＡ（３ｍＬ）を充填して、粗生
成物（１００ｍｇ）を得て、それを分取ＨＰＬＣによって精製した。精製により、２２．
３ｍｇ（２８％の収率）の１－（４－（２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－４－（
トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３
－カルボン酸を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４
）δ ８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．
８７（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４
．１８（ｂｒ，４Ｈ），３．２４（ｂｒ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５１
［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６：１－（４－（２－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）－４－（トリ
フルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カ
ルボン酸
Figure 2022137246000161
工程１：２－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル
）ベンズアルデヒドの調製
Figure 2022137246000162
実施例３、工程３に記載されるように、フラスコに窒素下で２－フルオロ－４－（トリ
フルオロメチル）ベンズアルデヒド（４００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）、
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）、炭酸カリウム（８６１ｍｇ、６．２４ｍｍｏｌ、３．００当量）
及び１－シクロプロピルピペラジン（５２４ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ、２．００当量）を
充填して、粗生成物を得た。残渣をクロマトグラフィーにかけて、４６０ｍｇ（７４％の
収率）の２－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル
）ベンズアルデヒドを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９９［Ｍ＋
Ｈ］＋。
工程２：ジ－ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジカルボキシレートの調製
Figure 2022137246000163
実施例１、工程１に記載されるように、フラスコに１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸
（１０．０ｇ、８９．３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＡＰ（２．１８ｇ、１７．９ｍ
ｍｏｌ、０．２０当量）、トリエチルアミン（２７．１ｇ、２６８ｍｍｏｌ、３．００当
量）、二炭酸ジ－ｔ－ブチル（７７．８ｇ、３５７ｍｍｏｌ、４．００当量）及びｔ－ブ
タノール（１００ｍＬ）を充填して、２５．０ｇ（粗製）の１，３－ジ－ｔ－ブチル１Ｈ
－ピラゾール－１，３－ジカルボキシレートを赤色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，
ｍ／ｚ）：２６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000164
実施例１、工程２に記載されるように、フラスコに１，３－ジ－ｔ－ブチル１Ｈ－ピラ
ゾール－１，３－ジカルボキシレート（２５．０ｇ、９３．３ｍｍｏｌ、１．００当量）
、ＮａＯＨ（５．６０ｇ、１４０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、水（８０ｍＬ）及びＭｅＯ
Ｈ（２４０ｍＬ）を充填して、粗生成物を得た。残渣をクロマトグラフィーにかけて、１
０．０ｇ（６４％の収率）のｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートを白色
の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６９［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：ｔ－ブチル１－（４－ベンジルピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾー
ル－３－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000165
フラスコにトリホスゲン（１．２４ｇ、４．１８ｍｍｏｌ、０．７０当量）及びＤＣＭ
（２０ｍＬ）を充填した。ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（１．０
０ｇ、５．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で加えた。ＤＩＰＥＡ（３．０７ｇ、２
３．８ｍｍｏｌ、４．００当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で２時間にわたって室温
で撹拌した。実施例１、工程３に記載されるように、１－ベンジルピペラジン（１．２６
ｇ、７．１５ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で加えて、粗生成物を得た。残渣をクロマ
トグラフィーにかけて、１．３５ｇ（６１％の収率）のｔ－ブチル１－（４－ベンジルピ
ペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートを黄色の油とし
て得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：ｔ－ブチル１－（ピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カル
ボキシレートの調製
Figure 2022137246000166
フラスコにｔ－ブチル１－（４－ベンジルピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラ
ゾール－３－カルボキシレート（１．００ｇ、２．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｍｅ
ＯＨ（１０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及びパラジウム炭素（０．４００ｇ）を充填
した。水素を導入した。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、触媒をろ過して取り除いた
。ろ液を減圧下で濃縮して、０．６９０ｇ（粗製）のｔ－ブチル１－（ピペラジン－１－
カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートを無色の油として得た。ＬＣＭ
Ｓ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：ｔ－ブチル１－（４－（２－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）－４
－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール
－３－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000167
フラスコに２－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）－４－（トリフルオロメ
チル）ベンズアルデヒド（９２．２ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔ－ブ
チル１－［（ピペラジン－１－イル）カルボニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシ
レート（１３０ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＣＥ（１０ｍＬ）を充填
した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。実施例２、工程３に記載されるように、ナ
トリウムトリアセトキシボロヒドリド（２６２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、４．００当量）
を加えて、粗生成物を得た。残渣をクロマトグラフィーにかけて、１４０ｍｇ（８１％の
収率）のｔ－ブチル１－（４－（２－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）－４
－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール
－３－カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６３［
Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：１－（４－（２－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）－４－（トリフ
ルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カル
ボン酸の調製
Figure 2022137246000168
実施例１、工程５に記載されるように、フラスコにｔ－ブチル１－（４－（２－（４－
シクロプロピルピペラジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラ
ジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．
２５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１２ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）を充填した
。粗生成物（１２７ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、５３．２ｍｇ（４２％の収
率）の１－（４－（２－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）－４－（トリフル
オロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボ
ン酸を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８
．１４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．４４（ｍ
，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｂｒ，４Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３
．１５（ｂｒ，８Ｈ），２．６９－２．７０（ｍ，４Ｈ），２．２８－２．３４（ｍ，１
Ｈ），０．６５－０．８４（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０７［Ｍ＋Ｈ
］＋。
実施例７：１－（４－（３－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベ
ンジル）ピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸
Figure 2022137246000169
工程１：３－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
の調製
Figure 2022137246000170
フラスコにＮ２雰囲気下で３－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
（３８０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ピロリジン（１６０ｍｇ、２．２５
ｍｍｏｌ、１．５０当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（７７．６
ｍｇ、０．０７５０ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６
’－ジ－ｉ－プロポキシ－１，１’－ビフェニル（５２．５ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、
０．０７当量）、炭酸セシウム（９７８ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、３．００当量）及びト
ルエン（１０ｍＬ）を充填した。得られた溶液を８０℃で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）で
クエンチした。混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、水（
３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した
。残渣をクロマトグラフィーにかけて、８４．０ｍｇ（２３％の収率）の３－（ピロリジ
ン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ジ－ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジカルボキシレートの調製
Figure 2022137246000171
実施例１、工程１に記載されるように、フラスコに１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸
（２０．０ｇ、１７９ｍｍｏｌ、１．００当量）、二炭酸ジ－ｔ－ブチル（１５８ｇ、７
１４ｍｍｏｌ、４．００当量）、ＤＭＡＰ（４．３５ｇ、３５．７ｍｍｏｌ、０．２０当
量）、トリエチルアミン（５４．１ｇ、５３６ｍｍｏｌ、３．００当量）及びｔ－ブタノ
ール（２００ｍＬ）を充填して、２０．０ｇ（粗製）の１，３－ジ－ｔ－ブチル－１Ｈ－
ピラゾール－１，３－ジカルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ
／ｚ）：１６９［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋。
工程３：ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000172
実施例１、工程２に記載されるように、フラスコに１，３－ジ－ｔ－ブチル－１Ｈ－ピ
ラゾール－１，３－ジカルボキシレート（２０．０ｇ、７４．６ｍｍｏｌ、１．００当量
）、ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）、ＮａＯＨ（１０．０ｇ、２５０ｍｍｏｌ、３．３５当量）及
び水（４０ｍＬ）を充填して、６．７０ｇ（粗製）のｔ－ブチル－１Ｈ－ピラゾール－３
－カルボキシレートを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６９［Ｍ
＋Ｈ］＋。
工程４：ｔ－ブチル１－（４－ベンジルピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾー
ル－３－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000173
フラスコにｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（１．６８ｇ、１０．
０ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリホスゲン（１．４９ｇ、５．００ｍｍｏｌ、０．５０
当量）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）を充填した。次に、ＤＩＰＥＡ（３．８７ｇ、３０．０ｍ
ｍｏｌ、３．００当量）を０℃で滴下して加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した
。次に、実施例１、工程３に記載されるように、１－ベンジルピペラジン（１．７６ｇ、
１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えて、粗生成物を得た。残渣をクロマトグラフィ
ーにかけて、２．２０ｇ（５９％の収率）のｔ－ブチル１－［（４－ベンジルピペラジン
－１－イル）カルボニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートを黄色の油として
得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：ｔ－ブチル１－（ピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カル
ボキシレートの調製
Figure 2022137246000174
実施例６、工程２に記載されるように、フラスコに水素下でｔ－ブチル１－［（４－ベ
ンジルピペラジン－１－イル）カルボニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート
（２．２０ｇ、５．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）、パラジウム炭素（２００ｍｇ）及び
ＴＨＦ（２０ｍＬ）を充填して、１．３７ｇ（粗製）のｔ－ブチル１－［（ピペラジン－
１－イル）カルボニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートを白色の固体として
得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：ｔ－ブチル１－（４－（３－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメ
チル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレ
ートの調製
Figure 2022137246000175
フラスコに３－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデ
ヒド（８４．０ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔ－ブチル１－［（ピペラ
ジン－１－イル）カルボニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（１０６ｍｇ
、０．３８０ｍｍｏｌ、１．１０当量）及びＤＣＥ（１０ｍＬ）を充填した。実施例２、
工程３に記載されるように、得られた溶液を室温で１時間撹拌し、ナトリウムトリアセト
キシボロヒドリド（１４８ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えて、粗生成
物を得た。残渣をクロマトグラフィーにかけて、８３．０ｍｇ（４７％の収率）のｔ－ブ
チル１－（４－（３－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル
）ピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートを白色の油
として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：１－（４－（３－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベン
ジル）ピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸の調製
Figure 2022137246000176
実施例１、工程５に記載されるように、フラスコにｔ－ブチル１－（４－（３－（ピロ
リジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボニ
ル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（８３．０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、
１．００当量）、ＴＦＡ（１ｍＬ）及びＤＣＭ（４ｍＬ）を充填した。粗生成物を分取Ｈ
ＰＬＣによって精製して、３２．０ｍｇ（４３％の収率）の１－（４－（３－（ピロリジ
ン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボニル）
－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．０８－８．１５（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．５６（
ｍ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．７３－６．９４（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．
９４（ｍ，６Ｈ），３．２６－３．３４（ｍ，４Ｈ），２．７１－２．８７（ｍ，４Ｈ）
，１．７４－２．０１（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５２［Ｍ＋Ｈ］＋
。
実施例８：１－（４－（３－（チアゾール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベ
ンジル）ピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸
Figure 2022137246000177
工程１：ジ－ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジカルボキシレートの調製
Figure 2022137246000178
実施例１、工程１に記載されるように、フラスコに１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸
（２０．０ｇ、１７９ｍｍｏｌ、１．００当量）、二炭酸ジ－ｔ－ブチル（１５８ｇ、７
１４ｍｍｏｌ、４．００当量）、ＤＭＡＰ（４．３５ｇ、３５．７ｍｍｏｌ、０．２０当
量）、トリエチルアミン（５４．１ｇ、５３６ｍｍｏｌ、３．００当量）及びｔ－ブタノ
ール（２００ｍＬ）を充填して、２０．０ｇ（粗製）の１，３－ジ－ｔ－ブチル－１Ｈ－
ピラゾール－１，３－ジカルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ
／ｚ）：１６９［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋。
工程２：ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000179
実施例１、工程２に記載されるように、フラスコに１，３－ジ－ｔ－ブチル－１Ｈ－ピ
ラゾール－１，３－ジカルボキシレート（２０．０ｇ、７４．６ｍｍｏｌ、１．００当量
）、ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）、ＮａＯＨ（１０．０ｇ、２５０ｍｍｏｌ、３．３５当量）及
び水（４０ｍＬ）を充填して、６．７０ｇ（粗製）のｔ－ブチル－１Ｈ－ピラゾール－３
－カルボキシレートを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６９［Ｍ
＋Ｈ］＋。
工程３：ｔ－ブチル４－（３－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジ
ン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000180
フラスコに３－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．８０ｇ、
７．１１ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１
．２０ｇ、６．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＣＥ（５０ｍＬ）を充填した。得ら
れた溶液を室温で２時間撹拌した。次に、実施例２、工程３に記載されるように、ナトリ
ウムトリアセトキシボロヒドリド（２．７４ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、２．００当量）を加
えて、粗生成物を得た。残渣をクロマトグラフィーにかけて、１．５２ｇ（５６％の収率
）のｔ－ブチル４－（３－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－
１－カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２３［
Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：ｔ－ブチル４－（３－（チアゾール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）
ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000181
フラスコに窒素下でｔ－ブチル４－（３－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ベンジ
ル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４２３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量
）、２－（トリブチルスタンニル）－１，３－チアゾール（３７４ｍｇ、１．００ｍｍｏ
ｌ、１．２０当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１５ｍｇ、
０．１００ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びトルエン（１０ｍＬ）を充填した。得られた溶
液を８０℃で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（３×３０ｍ
Ｌ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけて、１
８８ｍｇ（４４％の収率）のｔ－ブチル４－（３－（チアゾール－２－イル）－４－（ト
リフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを黄色の固体として得
た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：２－（５－（ピペラジン－１－イルメチル）－２－（トリフルオロメチル）フェ
ニル）チアゾールの調製
Figure 2022137246000182
実施例２、工程４に記載されるように、フラスコにｔ－ブチル４－（３－（チアゾール
－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレー
ト（１８８ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＣｌ（１ｍＬ）及び１，４－
ジオキサン（４ｍＬ）を充填して、１４４ｍｇ（粗製）の２－（５－（ピペラジン－１－
イルメチル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾールを白色の固体として得
た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：ｔ－ブチル１－（４－（３－（チアゾール－２－イル）－４－（トリフルオロメ
チル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレ
ートの調製
Figure 2022137246000183
フラスコにｔ－ブチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（７４．０ｍｇ、０
．４４０ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリホスゲン（６５．０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ
、０．５０当量）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を充填した。次に、ＤＩＰＥＡ（１７０ｍｇ、
１．３２ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で加え、得られた溶液を室温で２時間撹拌した
。次に、実施例１、工程３に記載されるように、２－（５－（ピペラジン－１－イルメチ
ル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール（１４４ｍｇ、０．４４０ｍｍ
ｏｌ、１．００当量）を加えて、粗生成物を得た。残渣をクロマトグラフィーにかけて、
１１９ｍｇ（５２％の収率）のｔ－ブチル１－（４－（３－（チアゾール－２－イル）－
４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾー
ル－３－カルボキシレートを無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２２
［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：１－（４－（３－（チアゾール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベン
ジル）ピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸の調製
Figure 2022137246000184
実施例１ 工程５に記載されるように、フラスコにｔ－ブチル１－（４－（３－（チア
ゾール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボニ
ル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（１１９ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ、１
．００当量）、ＴＦＡ（１ｍＬ）及びＤＣＭ（４ｍＬ）を充填して、粗生成物を得た。粗
生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、３１．２ｍｇ（２９％の収率）の１－（４－（
３－（チアゾール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１
－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸を白色の固体として得た。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．７０－７．９
０（ｍ，５Ｈ），６．８０－６．８５（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．９０（ｍ，６Ｈ），
２．６０－２．７０（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９：１－（４－（３－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－４－（トリ
フルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カ
ルボン酸
Figure 2022137246000185
工程１：ｔ－ブチル４－（３－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジ
ン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000186
フラスコにｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．８００ｇ、４．３０ｍ
ｍｏｌ、１．００当量）、３－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（
１．２０ｇ、４．７４ｍｍｏｌ、１．１０当量）及びＤＣＥ（２０ｍＬ）を充填した。実
施例２、工程３に記載されるように、得られた溶液を室温で２時間撹拌し、ナトリウムト
リアセトキシボロヒドリド（１．８３ｇ、８．６３ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。
残渣をクロマトグラフィーにかけて、１．５６ｇ（８６％の収率）のｔ－ブチル４－（３
－（メトキシカルボニル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カ
ルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２３［Ｍ＋Ｈ
］＋。
工程２：ｔ－ブチル４－（３－（メトキシカルボニル）－４－（トリフルオロメチル）ベ
ンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000187
圧力タンク反応器にｔ－ブチル４－（３－（メトキシカルボニル）－４－（トリフルオ
ロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．４２ｍｍｏ
ｌ、１．００当量）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ
パラジウム（ＩＩ）（２０３ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、０．２０当量）、トリエチルア
ミン（４２１ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を充填
した。得られた溶液を一酸化炭素雰囲気（１０気圧）下で１００℃で３日間撹拌し、水（
２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合
わせて、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧
下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけて、５６０ｍｇ（９８％の収率）のｔ－
ブチル４－（３－（メトキシカルボニル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペ
ラジン－１－カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４
０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ｔ－ブチル４－（３－（ヒドラジンカルボニル）－４－（トリフルオロメチル）
ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000188
５０ｍＬの丸底フラスコにｔ－ブチル４－（３－（メトキシカルボニル）－４－（トリ
フルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５６０ｍｇ、１．３９
ｍｍｏｌ、１．００当量）、ヒドラジン水和物（２０９ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ、３．０
０当量）及びＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を充填した。得られた溶液を１００℃で約３時間撹拌
し、減圧下で濃縮して、５６０ｍｇ（粗製）のｔ－ブチル４－（３－（ヒドラジンカルボ
ニル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを黄
色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：ｔ－ブチル４－（３－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－４－（ト
リフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000189
フラスコにｔ－ブチル４－（３－（ヒドラジンカルボニル）－４－（トリフルオロメチ
ル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５６０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１
．００当量）及びトリエトキシメタン（１０ｍＬ）を充填した。得られた溶液を１４０℃
で約５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけて、５４０ｍｇ
（９４％の収率）のｔ－ブチル４－（３－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）
－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを黄色の油
として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：２－（５－（ピペラジン－１－イルメチル）－２－（トリフルオロメチル）フェ
ニル）－１，３，４－オキサジアゾールの調製
Figure 2022137246000190
実施例２、工程４に記載されるように、フラスコにｔ－ブチル４－（３－（１，３，４
－オキサジアゾール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－
１－カルボキシレート（５４０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＣｌ（３ｍ
Ｌ）及び１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）を充填して、４０９ｍｇ（粗製）の２－（５－
（ピペラジン－１－イルメチル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，３，４
－オキサジアゾールを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１３［Ｍ
＋Ｈ］＋。
工程６：ｔ－ブチル１－（４－（３－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－４
－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール
－３－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000191
フラスコに２－（５－（ピペラジン－１－イルメチル）－２－（トリフルオロメチル）
フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール（２６４ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．２０
当量）、トリホスゲン（２３５ｍｇ、０．７９０ｍｍｏｌ、０．６０当量）及びＤＣＭ（
１０ｍＬ）を充填した。次に、ＤＩＰＥＡ（６７６ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ、４．００当
量）を０℃で滴下して加え、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次に、実施例１、工
程３に記載されるように、ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（４０９
ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。残渣をクロマトグラフィーにかけて
、３０２ｍｇ（４６％の収率）のｔ－ブチル１－（４－（３－（１，３，４－オキサジア
ゾール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボニ
ル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｅ
ＳＩ，ｍ／ｚ）：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：１－（４－（３－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－４－（トリフ
ルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カル
ボン酸の調製
Figure 2022137246000192
実施例１、工程５に記載されるように、フラスコにｔ－ブチル１－（４－（３－（１，
３，４－オキサジアゾール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラ
ジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（３０２ｍｇ、０．
６００ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＦＡ（１ｍＬ）及びＤＣＭ（４ｍＬ）を充填した。
粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、６０．３ｍｇ（２２％の収率）の１－（４－
（３－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベン
ジル）ピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸を白色の固体
として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．１４（ｓ，１Ｈ
），８．０８－８．１５（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８８－７．９９（ｍ
，１Ｈ），７．７６－７．８８（ｍ，１Ｈ），６．７４－６．８７（ｍ，１Ｈ），３．８
９（ｓ，３Ｈ），３．６９－３．７８（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．６７（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０：１－（４－メチル－４－（メチル（２－（チアゾール－２－イル）－４－（
トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾ
ール－３－カルボン酸
Figure 2022137246000193
工程１：ジ－ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジカルボキシレートの調製
Figure 2022137246000194
実施例１、工程１に記載されるように、フラスコにｔ－ブタノール（１００ｍＬ）中の
１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（１０．０ｇ、８９．２ｍｍｏｌ、１．００当量）、
ＤＭＡＰ（２．１５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、０．２０当量）、トリエチルアミン（２７．
０ｇ、２６７ｍｍｏｌ、３．００当量）、二炭酸ジ－ｔ－ブチル（８０．０ｇ、３６６ｍ
ｍｏｌ、４．００当量）を充填して、２５．０ｇ（粗製）の１，３－ジ－ｔ－ブチル１Ｈ
－ピラゾール－１，３－ジカルボキシレートを赤色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，
ｍ／ｚ）：２６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000195
実施例１、工程２に記載されるように、フラスコに水（８０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２４
０ｍＬ）中の１，３－ジ－ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジカルボキシレート（
２５．０ｇ、９３．２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮａＯＨ（５．６０ｇ、１４０ｍｍｏ
ｌ、１．５０当量）を充填して、１０．０ｇ（６４％の収率）のｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾ
ール－３－カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１
６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：３－（ｔ－ブチル）１－（４－ニトロフェニル）１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジ
カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000196
実施例４、工程３に記載されるように、フラスコにクロロギ酸４－ニトロフェニル（４
４８ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１．０５当量）、ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－３－カル
ボキシレート（３５６ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（５ｍＬ）及び
トリエチルアミン（６４２ｍｇ、６．３４ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填して、５００
ｍｇ（粗製）の３－ｔ－ブチル１－（４－ニトロフェニル）１Ｈ－ピラゾール－１，３－
ジカルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３４［Ｍ＋
Ｈ］＋。
工程４：ｔ－ブチル４－（（２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ
）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000197
フラスコに２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（９７０ｍｇ、
３．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔ－ブチル４－アミノ－４－メチルピペリジン－１
－カルボキシレート（１．０７ｇ、４．９９ｍｍｏｌ、１．３０当量）、ＭｅＯＨ（１０
ｍＬ）及びＡｃＯＨ（６９６ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した。得ら
れた溶液を６０℃で約１時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（４４１ｍｇ、１１．６
ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。残渣をクロマトグラフィーにかけて、１．４１ｇ（
８１％の収率）のｔ－ブチル４－（（２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル
）アミノ）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣ
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：ｔ－ブチル４－（（２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）（メチ
ル）アミノ）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000198
フラスコにｔ－ブチル４－（（２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ア
ミノ）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（１．４１ｇ、３．１２ｍｍｏｌ
、１．００当量）、パラホルムアルデヒド（９３９ｍｇ、３１．２ｍｍｏｌ、１０．０当
量）、トリエチルアミン（９４８ｍｇ、９．３６ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＤＣＥ（
２０ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。実施例２、工程３に記載
されるように、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．９９ｇ、９．３６ｍｍｏｌ
、３．００当量）を加えた。残渣をクロマトグラフィーにかけて、１．１０ｇ（７６％の
収率）のｔ－ブチル４－（（２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）（メチ
ル）アミノ）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレートを黄色の油として得た。Ｌ
ＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：ｔ－ブチル４－メチル－４－（メチル（２－（チアゾール－２－イル）－４－（
トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000199
フラスコにｔ－ブチル４－（（２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）（
メチル）アミノ）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（４１７ｍｇ、０．８
９９ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－（トリブチルスタンニル）－１，３－チアゾール（
５０６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン
）パラジウム（１０４ｍｇ、０．０８９９ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びトルエン（１０
ｍＬ）を充填した。実施例８、工程４に記載されるように、得られた溶液を１１０℃で一
晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。残渣をクロマトグラフィーにかけて、４００
ｍｇ（９５％の収率）のｔ－ブチル４－メチル－４－（メチル（２－（チアゾール－２－
イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレ
ートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：Ｎ，４－ジメチル－Ｎ－（２－（チアゾール－２－イル）－４－（トリフルオロ
メチル）ベンジル）ピペリジン－４－アミンの調製
Figure 2022137246000200
実施例２、工程４に記載されるように、フラスコにｔ－ブチル４－メチル－４－（メチ
ル（２－（チアゾール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピ
ペリジン－１－カルボキシレート（４９５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）、１
，４－ジオキサン（５ｍＬ）、濃ＨＣｌ（１ｍＬ）を充填して、５００ｍｇ（粗製）のＮ
，４－ジメチル－Ｎ－（２－（チアゾール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベ
ンジル）ピペリジン－４－アミンを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：
３７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程８：ｔ－ブチル１－（４－メチル－４－（メチル（２－（チアゾール－２－イル）－
４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－
ピラゾール－３－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000201
フラスコに３－ｔ－ブチル１－（４－ニトロフェニル）１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジ
カルボキシレート（７０８ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｎ，４－ジメチル
－Ｎ－（２－（チアゾール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリ
ジン－４－アミン（３９１ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ
）及びトリエチルアミン（３２１ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した。
実施例４、工程３に記載されるように、得られた溶液を室温で３時間撹拌し、水（１０ｍ
Ｌ）でクエンチした。残渣をクロマトグラフィーにかけて、５６０ｍｇ（９４％の収率）
のｔ－ブチル１－（４－メチル－４－（メチル（２－（チアゾール－２－イル）－４－（
トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾ
ール－３－カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６
４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程９：１－（４－メチル－４－（メチル（２－（チアゾール－２－イル）－４－（トリ
フルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール
－３－カルボン酸の調製
Figure 2022137246000202
実施例１、工程５に記載されるように、フラスコにｔ－ブチル１－（４－メチル－４－
（メチル（２－（チアゾール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミ
ノ）ピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（５６０
ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）
を充填した。粗生成物（４００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、１３２．０ｍｇ
（２６％の収率）の１－（４－メチル－４－（メチル（２－（チアゾール－２－イル）－
４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－
ピラゾール－３－カルボン酸を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メ
タノール－ｄ４）δ ８．００－８．１０（ｍ，４Ｈ），７．８４－７．８８（ｍ，２Ｈ
），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．３０（ｍ，４Ｈ），３．６
２（ｂｒ，２Ｈ），２．３８（ｂｒ，３Ｈ），２．１４（ｂｒ，２Ｈ），１．９１（ｂｒ
，２Ｈ），１．３６（ｂｒ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０８［Ｍ＋Ｈ］＋
。
実施例１１：１－（４－（４－クロロ－２－（ピロリジン－１－イル）フェノキシ）ピペ
リジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸
Figure 2022137246000203
工程１：ジ－ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジカルボキシレートの調製
Figure 2022137246000204
実施例１、工程１に記載されるように、フラスコに１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸
（２０．０ｇ、１７９ｍｍｏｌ、１．００当量）、二炭酸ジ－ｔ－ブチル（１５８ｇ、７
１４ｍｍｏｌ、４．００当量）、ＤＭＡＰ（４．３５ｇ、３５．７ｍｍｏｌ、０．２０当
量）、トリエチルアミン（５４．１ｇ、５３６ｍｍｏｌ、３．００当量）及びｔ－ブタノ
ール（２００ｍＬ）を充填して、２０．０ｇ（粗製）の１，３－ジ－ｔ－ブチル－１Ｈ－
ピラゾール－１，３－ジカルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ
／ｚ）：１６９［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋。
工程２：ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000205
フラスコに１，３－ジ－ｔ－ブチル－１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジカルボキシレート
（２０．０ｇ、７４．６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）、ＮａＯＨ（
１０．０ｇ、２５０ｍｍｏｌ、３．３５当量）及び水（４０ｍＬ）を充填した。実施例１
、工程２に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（４０ｍＬ）によっ
てクエンチして、６．７０ｇ（粗製）のｔ－ブチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシ
レートを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ｔ－ブチル４－（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレ
ートの調製
Figure 2022137246000206
フラスコにｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ
、４．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）、メタンスルホニルクロリド
（６２９ｍｇ、５．４７ｍｍｏｌ、１．１０当量）を充填した。トリエチルアミン（１．
５１ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で滴下して加えた。得られた溶液を室
温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、１．２９ｇ（粗製）のｔ－ブチル４－（メタンスル
ホニルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（
ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：ｔ－ブチル４－（２－ブロモ－４－クロロフェノキシ）ピペリジン－１－カルボ
キシレートの調製
Figure 2022137246000207
フラスコに２－ブロモ－４－クロロフェノール（３６７ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１．
１０当量）、ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）、ｔ－ブチル４－（メタンスルホニルオキシ）ピペリ
ジン－１－カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）及び炭酸
カリウム（６６７ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した。得られた溶液を
８０℃で一晩撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍ
Ｌ）で抽出し、有機層を組み合わせて、水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけて、４０
０ｍｇ（６４％の収率）のｔ－ブチル４－（２－ブロモ－４－クロロフェノキシ）ピペリ
ジン－１－カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９
０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：ｔ－ブチル４－（４－クロロ－２－（ピロリジン－１－イル）フェノキシ）ピペ
リジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000208
実施例７、工程１に記載されるように、フラスコにｔ－ブチル４－（２－ブロモ－４－
クロロフェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ
、１．００当量）、トルエン（１５ｍＬ）、ピロリジン（１０９ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ
、１．５０当量）、炭酸セシウム（６６５ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、２．００当量）、ト
リス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム－クロロホルム（５２．８ｍｇ、０．０５
１０ｍｍｏｌ、０．０５当量）及びジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－ｉ－
プロポキシ－１，１’－ビフェニル（３５．７ｍｇ、０．０７１４ｍｍｏｌ、０．０７当
量）を充填した。残渣をクロマトグラフィーにかけて、２２０ｍｇ（５６％の収率）のｔ
－ブチル４－（４－クロロ－２－（ピロリジン－１－イル）フェノキシ）ピペリジン－１
－カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８１［Ｍ＋
Ｈ］＋。
工程６：４－（４－クロロ－２－（ピロリジン－１－イル）フェノキシ）ピペリジンの調
製
Figure 2022137246000209
実施例２、工程４に記載されるように、フラスコにｔ－ブチル４－（４－クロロ－２－
（ピロリジン－１－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２２０ｍｇ
、０．５８２ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨＣｌ（
２ｍＬ）を充填して、１５０ｍｇ（粗製）の４－（４－クロロ－２－（ピロリジン－１－
イル）フェノキシ）ピペリジンを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２
８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：４－（４－クロロ－２－（ピロリジン－１－イル）フェノキシ）ピペリジン－１
－カルボニルクロリドの調製
Figure 2022137246000210
フラスコに４－（４－クロロ－２－（ピロリジン－１－イル）フェノキシ）ピペリジン
（１５０ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びトリホス
ゲン（７９．３ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ、０．５０当量）を充填した。実施例１、工程
３に記載されるように、ＤＭＡＰ（２０７ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、３．００当量）を０
℃で滴下して加えて、１８３ｍｇ（粗製）の４－（４－クロロ－２－（ピロリジン－１－
イル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボニルクロリドを黄色の油として得た。
工程８：ｔ－ブチル１－（４－（４－クロロ－２－（ピロリジン－１－イル）フェノキシ
）ピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000211
フラスコに４－（４－クロロ－２－（ピロリジン－１－イル）フェノキシ）ピペリジン
－１－カルボニルクロリド（１８３ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ
（１０ｍＬ）、ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（８９．７ｍｇ、０
．５３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＰＥＡ（１３８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、２．
００当量）及びＤＭＡＰ（１３．１ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、０．２０当量）を充填し
た。実施例１、工程４に記載されるように、得られた溶液を６０℃で一晩撹拌し、水（２
０ｍＬ）によってクエンチした。残渣をクロマトグラフィーにかけて、１３５ｍｇ（５３
％の収率）のｔ－ブチル１－（４－（４－クロロ－２－（ピロリジン－１－イル）フェノ
キシ）ピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートを黄色
の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程９：１－（４－（４－クロロ－２－（ピロリジン－１－イル）フェノキシ）ピペリジ
ン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸の調製
Figure 2022137246000212
実施例１、工程５に記載されるように、フラスコにｔ－ブチル１－（４－（４－クロロ
－２－（ピロリジン－１－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピ
ラゾール－３－カルボキシレート（１３５ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ、１．００当量）、
ＤＣＭ（５ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）を充填した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精
製して、１２．６ｍｇ（１１％の収率）の１－（４－（４－クロロ－２－（ピロリジン－
１－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボ
ン酸を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ
８．１２（ｓ，１Ｈ），６．８７－６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），６．
６６－６．７５（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），３．９２－４．１１（ｍ，２Ｈ）
，３．６０－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），２
．００－２．２０（ｍ，２Ｈ），１．８０－２．００（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，
ｍ／ｚ）：４１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２：１－（４－（２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）－４－（トリフル
オロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボ
ン酸
Figure 2022137246000213
工程１：ジ－ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジカルボキシレートの調製
Figure 2022137246000214
実施例１、工程１に記載されるように、フラスコに１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸
（１０．０ｇ、８９．３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＡＰ（２．１８ｇ、１７．９ｍ
ｍｏｌ、０．２０当量）、トリエチルアミン（２７．１ｇ、２６８ｍｍｏｌ、３．００当
量）、二炭酸ジ－ｔ－ブチル（７７．８ｇ、３５７ｍｍｏｌ、４．００当量）、ｔ－ブタ
ノール（１００ｍＬ）を充填して、２５．０ｇ（粗製）の１，３－ジ－ｔ－ブチル１Ｈ－
ピラゾール－１，３－ジカルボキシレートを赤色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ
／ｚ）：２６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000215
実施例１、工程２に記載されるように、フラスコに１，３－ジ－ｔ－ブチル１Ｈ－ピラ
ゾール－１，３－ジカルボキシレート（２５．０ｇ、９３．３ｍｍｏｌ、１．００当量）
、ＮａＯＨ（５．６０ｇ、１４０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、水（８０ｍＬ）及びＭｅＯ
Ｈ（２４０ｍＬ）を充填した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて
、１０．０ｇ（６４％の収率）のｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートを
白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ｔ－ブチル４－（２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジ
ン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000216
フラスコに２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２．００ｇ、
７．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（２
．９４ｇ、１５．８ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＤＣＭ（３０ｍＬ）を充填した。混合
物を室温で１時間撹拌した。実施例２、工程３に記載されるように、ナトリウムトリアセ
トキシボロヒドリド（６．７０ｇ、３１．６ｍｍｏｌ、４．００当量）を加えた。残渣を
クロマトグラフィーにかけて、３．２５ｇ（９７％の収率）のｔ－ブチル４－（２－ブロ
モ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを無色の
油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：ｔ－ブチル４－（２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）－４－（トリフル
オロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000217
フラスコに窒素下でｔ－ブチル４－（２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ベンジ
ル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．５００ｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．００当
量）、４－メトキシピペリジン（０．２７１ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、２．００当量）、ト
リス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．１６２ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、０
．１５当量）、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（０．
３３１ｇ、０．５３１ｍｍｏｌ、０．４５当量）、炭酸セシウム（１．７３ｇ、５．３１
ｍｍｏｌ、４．５０当量）及びトルエン（１５ｍＬ）を充填した。得られた溶液を１００
℃で一晩撹拌し、次に水（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３×５０
ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマト
グラフィーにかけて、０．２００ｇ（３７％の収率）のｔ－ブチル４－（２－（４－メト
キシピペリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－
カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５８［Ｍ＋Ｈ
］＋。
工程５：１－（２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル
）ベンジル）ピペラジンの調製
Figure 2022137246000218
実施例２、工程４に記載されるように、フラスコにｔ－ブチル４－（２－（４－メトキ
シピペリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カ
ルボキシレート（２００ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，４－ジオキサ
ン（５ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（１ｍＬ）を充填して、２１０ｍｇ（粗製）の１－（２－（４
－メトキシピペリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン
を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：ｔ－ブチル１－（４－（２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）－４－（ト
リフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－
カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000219
フラスコにトリホスゲン（９０．９ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ、０．７０当量）及びＤ
ＣＭ（１０ｍＬ）を充填した。ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（１
４７ｍｇ、０．８７４ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃で加えた。ＤＩＰＥＡ（２８３ｍ
ｇ、２．１９ｍｍｏｌ、５．００当量）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した
。１－（２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベン
ジル）ピペラジン（１５６ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。実施例
１、工程３に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次に水（１５ｍＬ）
でクエンチして、２２０ｍｇ（９２％の収率）のｔ－ブチル１－（４－（２－（４－メト
キシピペリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－
カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭ
Ｓ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：１－（４－（２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）－４－（トリフルオロ
メチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸
の調製
Figure 2022137246000220
実施例１、工程５に記載されるように、フラスコにｔ－ブチル１－（４－（２－（４－
メトキシピペリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－
１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．４００
ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（５ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）を充填した。粗生成
物（１９５ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、６８．４ｍｇ（３５％の収率）の１
－（４－（２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベ
ンジル）ピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸を白色の固
体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．１４（ｓ，１
Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．３８（ｍ，２Ｈ），６．
８３（ｓ，１Ｈ），３．７０－３．９９（ｍ，６Ｈ），３．３９－３．４８（ｍ，４Ｈ）
，３．１２－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．６６－２．８２（ｍ，６Ｈ），２．０５－２．
０８（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．７７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４
９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３：１－（４－（３－クロロ－２－（ピロリジン－１－イル）フェノキシ）ピペ
リジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸
Figure 2022137246000221
工程１：ジ－ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジカルボキシレートの調製
Figure 2022137246000222
実施例１、工程１に記載されるように、フラスコに１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸
（２０．０ｇ、１７９ｍｍｏｌ、１．００当量）、二炭酸ジ－ｔ－ブチル（１５８ｇ、７
１４ｍｍｏｌ、４．００当量）、ＤＭＡＰ（４．３５ｇ、３５．７ｍｍｏｌ、０．２０当
量）、トリエチルアミン（５４．１ｇ、５３６ｍｍｏｌ、３．００当量）及びｔ－ブタノ
ール（２００ｍＬ）を充填して、２０．０ｇ（粗製）の１，３－ジ－ｔ－ブチル－１Ｈ－
ピラゾール－１，３－ジカルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ
／ｚ）：１６９［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋。
工程２：ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000223
フラスコに１，３－ジ－ｔ－ブチル－１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジカルボキシレート
（２０．０ｇ、７４．６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）、ＮａＯＨ（
１０．０ｇ、２５０ｍｍｏｌ、３．３５当量）及び水（４０ｍＬ）を充填した。実施例１
、工程２に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（４０ｍＬ）によっ
てクエンチして、６．７０ｇ（粗製）のｔ－ブチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシ
レートを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ｔ－ブチル４－（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレ
ートの調製
Figure 2022137246000224
フラスコにｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（２．００ｇ
、９．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリエチルアミン（３．０１ｇ、２９．８ｍｍｏ
ｌ、３．００当量）及びＤＣＭ（３０ｍＬ）を充填した。次に、メタンスルホニルクロリ
ド（１．７１ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃で滴下して加えた。実施例１
１、工程３に記載されるように、得られた溶液を室温で２時間撹拌し、水（３０ｍＬ）に
よってクエンチして、２．５０ｇ（粗製）のｔ－ブチル４－（（メチルスルホニル）オキ
シ）ピペリジン－１－カルボキシレートを白色の固体として得た。
工程４：ｔ－ブチル４－（３－クロロ－２－ニトロフェノキシ）ピペリジン－１－カルボ
キシレートの調製
Figure 2022137246000225
バイアルに３－クロロ－２－ニトロフェノール（０．５００ｇ、２．８８ｍｍｏｌ、１
．００当量）、ｔ－ブチル４－（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン－１－カルボ
キシレート（０．８０４ｇ、２．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸セシウム（１．８
８ｇ、５．７７ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＤＭＦ（１５ｍＬ）を充填した。得られた
溶液を８０℃で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×２０
ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグ
ラフィーにかけて、０．７１４ｇ（６９％の収率）のｔ－ブチル４－（３－クロロ－２－
ニトロフェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭ
Ｓ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：ｔ－ブチル４－（２－アミノ－３－クロロフェノキシ）ピペリジン－１－カルボ
キシレートの調製
Figure 2022137246000226
バイアルにｔ－ブチル４－（３－クロロ－２－ニトロフェノキシ）ピペリジン－１－カ
ルボキシレート（０．４００ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）、鉄（０．６２８ｇ
、１１．２ｍｍｏｌ、１０．００当量）、塩化アンモニウム（１．２１ｇ、２２．６ｍｍ
ｏｌ、２０．００当量）及びＥｔＯＨ（１５ｍＬ）を充填した。得られた溶液を８０℃で
約２時間撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽
出し、有機層を組み合わせて、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに
かけて、０．３２７ｇ（８９％の収率）のｔ－ブチル４－（２－アミノ－３－クロロフェ
ノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ
，ｍ／ｚ）：３２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：ｔ－ブチル４－（３－クロロ－２－（ピロリジン－１－イル）フェノキシ）ピペ
リジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000227
バイアルにｔ－ブチル４－（２－アミノ－３－クロロフェノキシ）ピペリジン－１－カ
ルボキシレート（３２７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，４－ジヨードブ
タン（３２４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）を充填し
た。水素化ナトリウム（４８６ｍｇ、２０．３ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で滴下し
て加えた。得られた溶液を６０℃で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物
をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、水（３×１０ｍＬ）で洗浄
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラム上でクロマトグラフィーにかけて、２７０ｍｇ（７１％の収率）のｔ－ブチル４－（
３－クロロ－２－（ピロリジン－１－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレ
ートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：４－（３－クロロ－２－（ピロリジン－１－イル）フェノキシ）ピペリジンの調
製
Figure 2022137246000228
実施例１、工程５に記載されるように、バイアルにｔ－ブチル４－（３－クロロ－２－
（ピロリジン－１－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２７０ｍｇ
、０．７１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＦＡ（１ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）を充填
して、２００ｍｇ（粗製）の４－（３－クロロ－２－（ピロリジン－１－イル）フェノキ
シ）ピペリジンを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８１［Ｍ＋Ｈ
］＋。
工程８：ｔ－ブチル１－（４－（３－クロロ－２－（ピロリジン－１－イル）フェノキシ
）ピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000229
バイアルにｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．７
１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリエチルアミン（２８７ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、４
．００当量）及びＤＣＭ（１５ｍＬ）を充填した。クロロギ酸４－ニトロフェニル（１７
４ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で滴下して加えた。得られた溶液を
室温で２時間撹拌した。次に、４－（３－クロロ－２－（ピロリジン－１－イル）フェノ
キシ）ピペリジン（２００ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。実施例
４、工程３に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でク
エンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、１８０ｍｇ（５
３％の収率）のｔ－ブチル１－（４－（３－クロロ－２－（ピロリジン－１－イル）フェ
ノキシ）ピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートを白
色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程９：１－（４－（３－クロロ－２－（ピロリジン－１－イル）フェノキシ）ピペリジ
ン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸の調製
Figure 2022137246000230
バイアルにｔ－ブチル１－（４－（３－クロロ－２－（ピロリジン－１－イル）フェノ
キシ）ピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（１８
０ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＦＡ（１ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）
を充填した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を飽和Ｎ
ａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）に溶解させ、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を
組み合わせて、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、
減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、６５．１ｍｇ（４１％の
収率）の１－（４－（３－クロロ－２－（ピロリジン－１－イル）フェノキシ）ピペリジ
ン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸を白色の固体として得た。１
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．９２－８．２２（ｍ，１Ｈ），
６．８８－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．５８－６．８５（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．７
５（ｍ，１Ｈ），３．６１－４．２０（ｍ，４Ｈ），３．１８－３．２９（ｍ，４Ｈ），
２．０４－２．２５（ｍ，２Ｈ），１．７７－２．０２（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ
，ｍ／ｚ）：４１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４：１－（４－（４－カルバモイル－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピ
ペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸
Figure 2022137246000231
工程１：ジ－ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジカルボキシレートの調製
Figure 2022137246000232
フラスコに１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（１０．０ｇ、８９．３ｍｍｏｌ、１．
００当量）、ＤＭＡＰ（２．１８ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、０．２０当量）、トリエチルア
ミン（２７．１ｇ、２６８ｍｍｏｌ、３．００当量）、二炭酸ジ－ｔ－ブチル（７７．８
ｇ、３５７ｍｍｏｌ、４．００当量）、ｔ－ブタノール（１００ｍＬ）を充填した。実施
例１、工程１に記載されるように、得られた溶液を８０℃で約４時間撹拌し、水（５０ｍ
Ｌ）でクエンチして、２５．０ｇ（粗製）の１，３－ジ－ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－
１，３－ジカルボキシレートを赤色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６
９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000233
フラスコに１，３－ジ－ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジカルボキシレート（
２５．０ｇ、９３．３ｍｍｏｌ、１．００当量）、水酸化ナトリウム（５．６０ｇ、１４
０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、水（８０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２４０ｍＬ）を充填した。
実施例１、工程２に記載されるように、得られた溶液を室温で２時間撹拌し、水（３０ｍ
Ｌ）でクエンチした。残渣をクロマトグラフィーにかけて、１０．０ｇ（６４％の収率）
のｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭ
Ｓ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：３－（ｔ－ブチル）１－（４－ニトロフェニル）１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジ
カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000234
実施例４、工程３に記載されるように、フラスコにｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－３－
カルボキシレート（２．００ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、１．００当量）、クロロギ酸４－ニ
トロフェニル（２．８７ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、１．２０当量）、トリエチルアミン（３
．６１ｇ、３５．７ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）を充填して、３．
９０ｇ（粗製）の３－ｔ－ブチル１－（４－ニトロフェニル）１Ｈ－ピラゾール－１，３
－ジカルボキシレートを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３４［
Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：メチル４－ホルミル－２－（トリフルオロメチル）ベンゾエートの調製
Figure 2022137246000235
フラスコに４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．６１ｇ、
６．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセ
ンパラジウムジクロリド（０．４６６ｇ、０．６３６ｍｍｏｌ、０．１０当量）、トリエ
チルアミン（１．９３ｇ、１９．１ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＭｅＯＨ（１５ｍＬ）
を充填した。一酸化炭素（１０気圧）を導入した。実施例９、工程２に記載されるように
、得られた溶液を８０℃で一晩撹拌し、次に水（３０ｍＬ）でクエンチした。残渣をクロ
マトグラフィーにかけて、１．００ｇ（６８％の収率）のメチル４－ホルミル－２－（ト
リフルオロメチル）ベンゾエートを黄色の油として得た。
工程５：ｔ－ブチル４－（４－（メトキシカルボニル）－３－（トリフルオロメチル）ベ
ンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000236
フラスコにメチル４－ホルミル－２－（トリフルオロメチル）ベンゾエート（０．８０
０ｇ、３．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレー
ト（０．９６２ｇ、５．１７ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＤＣＭ（１５ｍＬ）を充填し
た。混合物を室温で２時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．９３
ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、４．００当量）を加えた。実施例２、工程３に記載されるように
、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次に水（３０ｍＬ）でクエンチした。残渣をクロマ
トグラフィーにかけて、１．２６ｇ（９１％の収率）のｔ－ブチル４－（４－（メトキシ
カルボニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレー
トを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：４－（（４－（ｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２
－（トリフルオロメチル）安息香酸の調製
Figure 2022137246000237
フラスコにｔ－ブチル４－（４－（メトキシカルボニル）－３－（トリフルオロメチル
）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．２１ｇ、３．０１ｍｍｏｌ、１．
００当量）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、水（２ｍＬ）及びＮａＯＨ（２．４１ｇ、６０．２ｍ
ｍｏｌ、２０．００当量）を充填した。得られた溶液を６０℃で一晩撹拌した。ＨＣｌ（
１Ｍ）を用いて、溶液のｐＨを６に調整した。得られた溶液をＤＣＭ（３×８０ｍＬ）で
抽出した。有機層を組み合わせて、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、１．４０ｇ（粗製）の４－（（４－（ｔ－ブト
キシカルボニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２－（トリフルオロメチル）安息香
酸を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：ｔ－ブチル４－（４－カルバモイル－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピ
ペラジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000238
フラスコに４－（（４－（ｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）メチル）
－２－（トリフルオロメチル）安息香酸（１．２４ｇ、３．１９ｍｍｏｌ、１．００当量
）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル
）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２．４３ｇ、６．３９ｍｍｏｌ、２．００当
量）、ＤＩＰＥＡ（１．２４ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、４．００当量）、ＤＭＦ（１０ｍＬ
）及びアンモニア（１，４－ジオキサン溶液中０．５Ｍ、６３．８ｍｌ、３１．９ｍｍｏ
ｌ、１０．００当量）を充填した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮
した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、１．００ｇ（８１％の
収率）のｔ－ブチル４－（４－カルバモイル－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピ
ペラジン－１－カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）
：３８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程８：４－（ピペラジン－１－イルメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミ
ドの調製
Figure 2022137246000239
実施例１、工程５に記載されるように、フラスコにｔ－ブチル４－（４－カルバモイル
－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５２０ｍ
ｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（３ｍＬ）を充
填して、５５０ｍｇ（粗製）の４－（ピペラジン－１－イルメチル）－２－（トリフルオ
ロメチル）ベンズアミドを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８８［
Ｍ＋Ｈ］＋。
工程９：ｔ－ブチル１－（４－（４－カルバモイル－３－（トリフルオロメチル）ベンジ
ル）ピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000240
実施例４、工程３に記載されるように、フラスコに４－（ピペラジン－１－イルメチル
）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１８５ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ、１．
００当量）、３－ｔ－ブチル１－（４－ニトロフェニル）１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジ
カルボキシレート（３２２ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＣＭ（１０ｍ
Ｌ）及びトリエチルアミン（２６１ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、４．００当量）を充填した
。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、２００ｍｇ（６７％の収率
）のｔ－ブチル１－（４－（４－カルバモイル－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）
ピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートを黄色の油と
して得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程１０：１－（４－（４－カルバモイル－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペ
ラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸の調製
Figure 2022137246000241
実施例１、工程５に記載されるように、フラスコにｔ－ブチル１－（４－（４－カルバ
モイル－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－
ピラゾール－３－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ、１．００当量）
、ＤＣＭ（１５ｍＬ）、ＴＦＡ（４ｍＬ）を充填した。粗生成物（２８０ｍｇ）を分取Ｈ
ＰＬＣによって精製して、２５．６ｍｇ（１４％の収率）の１－（４－（４－カルバモイ
ル－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラ
ゾール－３－カルボン酸を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノ
ール－ｄ４）δ ８．１４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．
７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３
（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｂｒ，４Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），２．
６３－２．６４（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２４［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１５：１－（トランス－５－（（２－クロロベンジル）オキシ）オクタヒドロシク
ロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸
Figure 2022137246000242
工程１：ジ－ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジカルボキシレートの調製
Figure 2022137246000243
フラスコに１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（１０．０ｇ、８９．３ｍｍｏｌ、１．
００当量）、ＤＭＡＰ（２．１８ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、０．２０当量）、トリエチルア
ミン（２７．１ｇ、２６８ｍｍｏｌ、３．００当量）、二炭酸ジ－ｔ－ブチル（７７．８
ｇ、３５７ｍｍｏｌ、４．００当量）、ｔ－ブタノール（１００ｍＬ）を充填した。実施
例１、工程１に記載されるように、得られた溶液を８０℃で約４時間撹拌し、水（５０ｍ
Ｌ）でクエンチして、２５．０ｇ（粗製）の１，３－ジ－ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－
１，３－ジカルボキシレートを赤色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６
９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000244
フラスコに１，３－ジ－ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジカルボキシレート（
２５．０ｇ、９３．３ｍｍｏｌ、１．００当量）、水酸化ナトリウム（５．６０ｇ、１４
０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、水（８０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２４０ｍＬ）を充填した。
実施例１、工程２に記載されるように、得られた溶液を室温で２時間撹拌し、水（３０ｍ
Ｌ）でクエンチした。残渣をクロマトグラフィーにかけて、１０．０ｇ（６４％の収率）
のｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭ
Ｓ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：３－（ｔ－ブチル）１－（４－ニトロフェニル）１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジ
カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000245
フラスコにｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（２２５ｍｇ、１．３
４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びトリエチルアミン（４０６ｍｇ、
４．０１ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した。実施例４、工程３に記載されるように、
クロロギ酸４－ニトロフェニル（２９６ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１．１０当量）を０℃
で加えて、５００ｍｇ（粗製）の３－（ｔ－ブチル）１－（４－ニトロフェニル）１Ｈ－
ピラゾール－１，３－ジカルボキシレートを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，
ｍ／ｚ）：３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：ｔ－ブチルトランス－５－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール
－２（１Ｈ）－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000246
フラスコにｔ－ブチル（３ａＲ，６ａＳ）－５－オキソヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ
］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１．００ｇ、４．４４ｍｍｏｌ、１．００
当量）及びＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を充填した。水素化ホウ素ナトリウム（０．５０７ｇ、
１３．４ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌し
、水（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有
機層を組み合わせて、塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、ろ過し、減圧下で濃縮して、０．９５０ｇ（９４％の収率）のｔ－ブチルトランス－５
－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：ｔ－ブチルトランス－５－（（４－ニトロベンゾイル）オキシ）ヘキサヒドロシ
クロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000247
フラスコに窒素下でｔ－ブチルトランス－５－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［
ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（０．５００ｇ、２．２０ｍｍｏｌ、１．
００当量）、４－ニトロ安息香酸（０．７３５ｇ、４．４０ｍｍｏｌ、２．００当量）、
トリフェニルホスフィン（１．１５ｇ、４．４０ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＴＨＦ（
１０ｍＬ）を充填した。アゾジカルボン酸ジエチル（０．７６６ｇ、４．４０ｍｍｏｌ、
２．００当量）を０℃で加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）でク
エンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、
塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃
縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけて、０．５４０ｇ（６５％の収率）のｔ－ブチ
ルトランス－５－（（４－ニトロベンゾイル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］
ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，
ｍ／ｚ）：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：ｔ－ブチルトランス－５－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール
－２（１Ｈ）－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000248
フラスコにｔ－ブチルトランス－５－（（４－ニトロベンゾイル）オキシ）ヘキサヒド
ロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（５４０ｍｇ、１．４３
ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（３９６ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、２．００当
量）、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で一晩撹
拌し、水（１５ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し
、有機層を組み合わせて、塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけて、２７０ｍｇ（８
３％の収率）のｔ－ブチルトランス－５－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピ
ロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ
／ｚ）：２２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：ｔ－ブチルトランス－５－（（２－クロロベンジル）オキシ）ヘキサヒドロシク
ロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000249
フラスコにｔ－ブチルトランス－５－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロ
ール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２７０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）
及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を充填した。水素化ナトリウム（９５．２ｍｇ、鉱油中６０％、
２．３８ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃で加えた。混合物を室温で２０分間撹拌した。
１－（ブロモメチル）－２－クロロベンゼン（２９１ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．２０
当量）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（１５ｍＬ）でクエンチした。得
られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（１×
３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残
渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、３８０ｍｇ（９１％の収率）の
ｔ－ブチルトランス－５－（（２－クロロベンジル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ
［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ
Ｉ，ｍ／ｚ）：３５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程８：トランス－５－（（２－クロロベンジル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタ［
ｃ］ピロールの調製
Figure 2022137246000250
実施例１、工程５に記載されるように、フラスコにｔ－ブチルトランス－５－（（２－
クロロベンジル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カル
ボキシレート（３８０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及
びＴＦＡ（２ｍＬ）を充填して、４５０ｍｇ（粗製）のトランス－５－（（２－クロロベ
ンジル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールを黄色の油として得た。ＬＣ
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程９：ｔ－ブチル１－（トランス－５－（（２－クロロベンジル）オキシ）オクタヒド
ロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシ
レートの調製
Figure 2022137246000251
実施例４、工程３に記載されるように、フラスコにトランス－５－（（２－クロロベン
ジル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（２６０ｍｇ、１．０３ｍｍｏ
ｌ、１．００当量）、３－（ｔ－ブチル）１－（４－ニトロフェニル）１Ｈ－ピラゾール
－１，３－ジカルボキシレート（４４８ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．３０当量）、トリ
エチルアミン（３１４ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）
を充填した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、３４０ｍｇ（７
４％の収率）のｔ－ブチル１－（トランス－５－（（２－クロロベンジル）オキシ）オク
タヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カル
ボキシレートを無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋
。
工程１０：１－（トランス－５－（（２－クロロベンジル）オキシ）オクタヒドロシクロ
ペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸の調製
Figure 2022137246000252
フラスコにｔ－ブチル１－（トランス－５－（（２－クロロベンジル）オキシ）オクタ
ヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボ
キシレート（２１０ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及
びＴＦＡ（２ｍＬ）を充填した。実施例１、工程５に記載されるように、得られた溶液を
室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、６６．２ｍｇ（３６％の収率）の１－（トランス
－５－（（２－クロロベンジル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２
－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸を白色の固体として得た。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．１４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），
７．４７－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．３
０（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．
２３－４．２９（ｍ，１Ｈ），３．４０－４．２０（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｂｒ，２Ｈ
），２．１０－２．１６（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．８４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｅ
ＳＩ，ｍ／ｚ）：４１２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
実施例１６：１－（４－（（３－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル
）ピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸
Figure 2022137246000253
工程１：３－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－カルバルデヒドの調製
Figure 2022137246000254
フラスコに窒素下で４－ブロモ－２－メチルベンズアルデヒド（５．００ｇ、２５．１
ｍｍｏｌ、１．００当量）、フェニルボロン酸（３．９８ｇ、３２．６ｍｍｏｌ、１．３
０当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．９０ｇ、２．５１ｍ
ｍｏｌ、０．１０当量）、炭酸カリウム（１０．４ｇ、７５．３ｍｍｏｌ、３．００当量
）、１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）を充填した。得られた溶液を
８０℃で一晩撹拌し、次に水（２５０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３
×２５０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上
でクロマトグラフィーにかけて、４．７９ｇ（９７％の収率）の３－メチル－［１，１’
－ビフェニル］－４－カルバルデヒドを無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ
）：１９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ｔ－ブチル４－（（３－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル
）ピペラジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000255
フラスコに３－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－カルバルデヒド（０．７００
ｇ、３．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート
（０．７９７ｇ、４．２８ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）を充填した
。混合物を室温で１時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．２７ｇ
、１０．７ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。実施例２、工程３に記載されるように、
得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。残渣をシリカゲルカ
ラム上でクロマトグラフィーにかけて、１．００ｇ（７６％の収率）のｔ－ブチル４－（
（３－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボ
キシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：１－（（３－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ピペラジ
ンの調製
Figure 2022137246000256
実施例１、工程５に記載されるように、フラスコにｔ－ブチル４－（（３－メチル－［
１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３０
０ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（８ｍＬ）及びＴＦＡ（３ｍＬ）
を充填して、２１８ｍｇ（粗製）の１－（（３－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４
－イル）メチル）ピペラジンを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６
７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：ジ－ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジカルボキシレートの調製
Figure 2022137246000257
フラスコに１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（１０．０ｇ、８９．３ｍｍｏｌ、１．
００当量）、ＤＭＡＰ（２．１８ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、０．２０当量）、トリエチルア
ミン（２７．１ｇ、２６８ｍｍｏｌ、３．００当量）、二炭酸ジ－ｔ－ブチル（７７．８
ｇ、３５７ｍｍｏｌ、４．００当量）、ｔ－ブタノール（１００ｍＬ）を充填した。実施
例１、工程１に記載されるように、得られた溶液を８０℃で約４時間撹拌し、水（５０ｍ
Ｌ）でクエンチして、２５．０ｇ（粗製）の１，３－ジ－ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－
１，３－ジカルボキシレートを赤色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６
９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000258
フラスコに１，３－ジ－ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジカルボキシレート（
２５．０ｇ、９３．３ｍｍｏｌ、１．００当量）、水酸化ナトリウム（５．６０ｇ、１４
０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、水（８０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２４０ｍＬ）を充填した。
実施例１、工程２に記載されるように、得られた溶液を室温で２時間撹拌し、水（３０ｍ
Ｌ）でクエンチした。残渣をクロマトグラフィーにかけて、１０．０ｇ（６４％の収率）
のｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭ
Ｓ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：３－（ｔ－ブチル）１－（４－ニトロフェニル）１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジ
カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000259
実施例４、工程３に記載されるように、フラスコにｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－３－
カルボキシレート（２．００ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、１．００当量）、クロロギ酸４－ニ
トロフェニル（２．８７ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、１．２０当量）、トリエチルアミン（３
．６１ｇ、３５．７ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）を充填して、４．
５０ｇ（粗製）の３－（ｔ－ブチル）１－（４－ニトロフェニル）１Ｈ－ピラゾール－１
，３－ジカルボキシレートを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３
４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：ｔ－ブチル１－（４－（（３－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）
メチル）ピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートの調
製
Figure 2022137246000260
実施例４、工程３に記載されるように、フラスコに３－（ｔ－ブチル）１－（４－ニト
ロフェニル）１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジカルボキシレート（２１８ｍｇ、０．８２０
ｍｍｏｌ、１．００当量）、１－（（３－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル
）メチル）ピペラジン（４１０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＣＭ（５ｍ
Ｌ）及びトリエチルアミン（３３１ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、４．００当量）を充填した
。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、２００ｍｇ（５３％の収率
）のｔ－ブチル１－（４－（（３－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチ
ル）ピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートを黄色の
油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程８：１－（４－（（３－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ピ
ペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸の調製
Figure 2022137246000261
フラスコにｔ－ブチル１－（４－（（３－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イ
ル）メチル）ピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート
（２００ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（５ｍＬ）及びＴＦＡ（２
ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。実施例１、工
程５に記載されるように、粗生成物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｄ
ＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出して、８７．１ｍｇ（５０％の収率）の１－（４－（（３－
メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボニル）
－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２９－７．４６（ｍ，６Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．４
Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｂｒ，４Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｂｒ，４Ｈ
），２．４８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７：１－（５－（４－モルホリノ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）オク
タヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カ
ルボキサミド
Figure 2022137246000262
工程１：４－モルホリノ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの調製
Figure 2022137246000263
フラスコに窒素下でＡＣＮ（１００ｍＬ）、モルホリン（４．５０ｇ、５１．７ｍｍｏ
ｌ、１．００当量）、４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１
０．０ｇ、５１．７ｍｍｏｌ、１．００当量）及び炭酸カリウム（１４．０ｇ、１０１ｍ
ｍｏｌ、２．００当量）を充填した。得られた溶液を８０℃で一晩撹拌し、水（１５０ｍ
Ｌ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて
、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃
縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、１０．０ｇ（７５％
の収率）の４－モルホリノ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを黄色の固体
として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ｔ－ブチル５－（４－モルホリノ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）ヘキ
サヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000264
フラスコに４－モルホリノ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（５．００
ｇ、１９．３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔ－ブチルオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］
ピロール－２－カルボキシレート（４．１０ｇ、１９．３ｍｍｏｌ、１．００当量）及び
ＤＣＥ（１００ｍＬ）を充填した。実施例２、工程３に記載されるように、混合物を室温
で２時間撹拌し、次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８．２０ｇ、３８．７ｍ
ｍｏｌ、２．００当量）を加えた。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにか
けて、６．００ｇ（６８％の収率）のｔ－ブチル５－（４－モルホリノ－２－（トリフル
オロメチル）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カル
ボキシレートを淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５６［Ｍ＋Ｈ］
＋。
工程３：４－（４－（（ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル
）メチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリンの調製
Figure 2022137246000265
実施例２、工程４に記載されるように、フラスコにｔ－ブチル５－（４－モルホリノ－
２－（トリフルオロメチル）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２
（１Ｈ）－カルボキシレート（６．００ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，４
－ジオキサン（１００ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）を充填して、４．００ｇ（粗製）
の４－（４－（（ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）メチ
ル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリンをピンク色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：５－（４－モルホリノ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）ヘキサヒドロピ
ロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボニルクロリドの調製
Figure 2022137246000266
フラスコに４－（４－（（ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－
イル）メチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン（１．００ｇ、２．
８１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びトリホスゲン（０．３３５ｇ、
１．１４ｍｍｏｌ、０．４０当量）を充填した。ＤＩＰＥＡ（１．０９ｇ、８．４５ｍｍ
ｏｌ、３．００当量）を０℃で滴下して加えた。実施例１、工程３に記載されるように、
得られた溶液を０℃で約２時間撹拌し、水（５ｍＬ）でクエンチして、１．１２ｇ（粗製
）の５－（４－モルホリノ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ
［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボニルクロリドを黄色の油として得た。
工程５：１－（５－（４－モルホリノ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）オクタヒ
ドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボ
キサミドの調製
Figure 2022137246000267
５－（４－モルホリノ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［
３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボニルクロリド（２３５ｍｇ、０．５６０ｍｍ
ｏｌ、１．００当量）、１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（６２．０ｍｇ、０．５
６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＰＥＡ（１４７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、２．００
当量）、ＤＭＡＰ（１４．０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、０．２０当量）及びＴＨＦ（１
０ｍＬ）を充填した。実施例１、工程４に記載されるように、得られた溶液を６０℃で一
晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、
３５．８ｍｇ（１３％の収率）の１－（５－（４－モルホリノ－２－（トリフルオロメチ
ル）ベンジル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２－カルボニル）－１Ｈ－
ピラゾール－３－カルボキサミドを黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，
クロロホルム－ｄ）δ ８．３０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．６０（
ｍ，１Ｈ），６．８０－７．２０（ｍ，３Ｈ），６．６０－６．８０（ｂｒｍ １Ｈ），
５．５６－５．７０（ｂｒ，１Ｈ），４．００－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．
９０（ｍ，８Ｈ），３．１８－２．２６（ｍ，４Ｈ），２．８０－３．００（ｍ，２Ｈ）
，２．５０－２．７６（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９３［Ｍ＋Ｈ］＋
。
実施例１８：１－（４－（３－（ピリジン－３－イルオキシ）ベンジル）ピペラジン－１
－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸
Figure 2022137246000268
工程１：ジ－ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジカルボキシレートの調製
Figure 2022137246000269
フラスコに１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（１０．０ｇ、８９．３ｍｍｏｌ、１．
００当量）、ＤＭＡＰ（２．１８ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、０．２０当量）、トリエチルア
ミン（２７．１ｇ、２６８ｍｍｏｌ、３．００当量）、二炭酸ジ－ｔ－ブチル（７７．８
ｇ、３５７ｍｍｏｌ、４．００当量）、ｔ－ブタノール（１００ｍＬ）を充填した。実施
例１、工程１に記載されるように、得られた溶液を８０℃で約４時間撹拌し、水（５０ｍ
Ｌ）でクエンチして、２５．０ｇ（粗製）の１，３－ジ－ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－
１，３－ジカルボキシレートを赤色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６
９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000270
フラスコに１，３－ジ－ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジカルボキシレート（
２５．０ｇ、９３．３ｍｍｏｌ、１．００当量）、水酸化ナトリウム（５．６０ｇ、１４
０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、水（８０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２４０ｍＬ）を充填した。
実施例１、工程２に記載されるように、得られた溶液を室温で２時間撹拌し、水（３０ｍ
Ｌ）でクエンチした。残渣をクロマトグラフィーにかけて、１０．０ｇ（６４％の収率）
のｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭ
Ｓ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：３－（ｔ－ブチル）１－（４－ニトロフェニル）１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジ
カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000271
実施例４、工程３に記載されるように、フラスコにｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－３－
カルボキシレート（２．００ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、１．００当量）、クロロギ酸４－ニ
トロフェニル（２．８７ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、１．２０当量）、トリエチルアミン（３
．６１ｇ、３５．７ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）を充填して、３．
９０ｇ（粗製）の３－ｔ－ブチル１－（４－ニトロフェニル）１Ｈ－ピラゾール－１，３
－ジカルボキシレートを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３４［
Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：３－（ピリジン－３－イルオキシ）ベンズアルデヒドの調製
Figure 2022137246000272
フラスコに窒素下で３－ヨードベンズアルデヒド（０．９２８ｇ、４．００ｍｍｏｌ、
１．００当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１５２ｇ、０．８００ｍｍｏｌ、０．２０当量）
、Ｌ－プロリン（０．１８４ｇ、１．６０ｍｍｏｌ、０．４０当量）、炭酸セシウム（３
．９１ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、３．００当量）、ピリジン－３－オール（０．５７０ｇ、
６．００ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＤＭＦ（１５ｍＬ）を充填した。得られた溶液を
１２０℃で一晩撹拌し、次に水（１５ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ
（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でク
ロマトグラフィーにかけて、０．１６０ｇ（２０％の収率）の３－（ピリジン－３－イル
オキシ）ベンズアルデヒドを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２００
［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：ｔ－ブチル４－（３－（ピリジン－３－イルオキシ）ベンジル）ピペラジン－１
－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000273
フラスコに３－（ピリジン－３－イルオキシ）ベンズアルデヒド（１６０ｍｇ、０．８
００ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１７９
ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＤＣＭ（１５ｍＬ）を充填した。混合物
を室温で２時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６７８ｍｇ、３．２
０ｍｍｏｌ、４．００当量）を加えた。実施例２、工程３に記載されるように、得られた
溶液を室温で一晩撹拌し、次に水（２０ｍＬ）でクエンチした。残渣をクロマトグラフィ
ーにかけて、２７０ｍｇ（９１％の収率）のｔ－ブチル４－（３－（ピリジン－３－イル
オキシ）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを褐色の油として得た。
工程６：１－（３－（ピリジン－３－イルオキシ）ベンジル）ピペラジンの調製
Figure 2022137246000274
実施例１、工程５に記載されるように、フラスコにｔ－ブチル４－（３－（ピリジン－
３－イルオキシ）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２７０ｍｇ、０．７３
０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１５ｍＬ）及びＴＦＡ（３ｍＬ）を充填して、１
９７ｍｇ（定量的）の１－（３－（ピリジン－３－イルオキシ）ベンジル）ピペラジンを
黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：ｔ－ブチル１－（４－（３－（ピリジン－３－イルオキシ）ベンジル）ピペラジ
ン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000275
フラスコに１－（３－（ピリジン－３－イルオキシ）ベンジル）ピペラジン（１９７ｍ
ｇ、０．７３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、３－ｔ－ブチル１－（４－ニトロフェニル）
１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジカルボキシレート（３４０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．
４０当量）、ＤＣＭ（１５ｍＬ）及びトリエチルアミン（２２２ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ
、３．００当量）を充填した。実施例４、工程３に記載されるように、得られた溶液を室
温で一晩撹拌し、次に水（２０ｍＬ）でクエンチした。残渣をクロマトグラフィーにかけ
て、２００ｍｇ（５９％の収率）のｔ－ブチル１－（４－（３－（ピリジン－３－イルオ
キシ）ベンジル）ピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレ
ートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程８：１－（４－（３－（ピリジン－３－イルオキシ）ベンジル）ピペラジン－１－カ
ルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸の調製
Figure 2022137246000276
実施例１、工程５に記載されるように、フラスコにｔ－ブチル１－（４－（３－（ピリ
ジン－３－イルオキシ）ベンジル）ピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－
３－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１
５ｍＬ）及びＴＦＡ（３ｍＬ）を充填した。粗生成物（２００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによ
って精製して、１７．９ｍｇ（１０％の収率）の１－（４－（３－（ピリジン－３－イル
オキシ）ベンジル）ピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸
を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．２
８－８．３０（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．４
４（ｍ，３Ｈ），７．２０－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．１２（ｍ，１Ｈ），
６．９６－７．００（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（
ｂｒ，４Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），２．５７－２．６０（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｅ
ＳＩ，ｍ／ｚ）：４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９：１－（４－（３－クロロ－５－（４－クロロフェノキシ）ベンジル）ピペラ
ジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸
Figure 2022137246000277
工程１：ビス（４－クロロフェニル）ヨードニウムテトラフルオロボレートの調製
Figure 2022137246000278
フラスコにｍ－クロロ過安息香酸（１．６０ｇ、９．２７ｍｍｏｌ、１．１０当量）、
ＤＣＭ（１０ｍＬ）、三フッ化ホウ素エーテル錯体（３．５８ｇ、２５．２ｍｍｏｌ、３
．００当量）及び１－クロロ－４－ヨードベンゼン（２．００ｇ、８．３９ｍｍｏｌ、１
．００当量）を充填した。得られた溶液を室温で０．５時間撹拌した。次に、（４－クロ
ロフェニル）ボロン酸（１．４４ｇ、９．２２ｍｍｏｌ、１．１０当量）を０℃で加えた
。得られた溶液を室温で２０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を研和して、３．
００ｇ（７８％の収率）のビス（４－クロロフェニル）ヨードニウムテトラフルオロボレ
ートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４９［Ｍ－ＢＦ４］＋。
工程２：ジ－ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジカルボキシレートの調製
Figure 2022137246000279
フラスコに１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（１０．０ｇ、８９．３ｍｍｏｌ、１．
００当量）、ＤＭＡＰ（２．１８ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、０．２０当量）、トリエチルア
ミン（２７．１ｇ、２６８ｍｍｏｌ、３．００当量）、二炭酸ジ－ｔ－ブチル（７７．８
ｇ、３５７ｍｍｏｌ、４．００当量）、ｔ－ブタノール（１００ｍＬ）を充填した。実施
例１、工程１に記載されるように、得られた溶液を８０℃で約４時間撹拌し、水（５０ｍ
Ｌ）でクエンチして、２５．０ｇ（粗製）の１，３－ジ－ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－
１，３－ジカルボキシレートを赤色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６
９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000280
フラスコに１，３－ジ－ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジカルボキシレート（
２５．０ｇ、９３．３ｍｍｏｌ、１．００当量）、水酸化ナトリウム（５．６０ｇ、１４
０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、水（８０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２４０ｍＬ）を充填した。
実施例１、工程２に記載されるように、得られた溶液を室温で２時間撹拌し、水（３０ｍ
Ｌ）でクエンチした。残渣をクロマトグラフィーにかけて、１０．０ｇ（６４％の収率）
のｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭ
Ｓ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：３－（ｔ－ブチル）１－（４－ニトロフェニル）１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジ
カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000281
実施例４、工程３に記載されるように、フラスコにｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－３－
カルボキシレート（２０８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ
）、クロロギ酸４－ニトロフェニル（２６４ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１．０５当量）及
びトリエチルアミン（３７８ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填して、４５
０ｍｇ（粗製）の３－ｔ－ブチル１－（４－ニトロフェニル）１Ｈ－ピラゾール－１，３
－ジカルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３４［Ｍ
＋Ｈ］＋。
工程５：ｔ－ブチル４－（３－クロロ－５－ヒドロキシベンジル）ピペラジン－１－カル
ボキシレートの調製
Figure 2022137246000282
フラスコに３－クロロ－５－ヒドロキシベンズアルデヒド（３００ｍｇ、１．９２ｍｍ
ｏｌ、１．００当量）、ＤＣＥ（１０ｍＬ）、ｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレ
ート（５３６ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びトリエチルアミン（５８２ｍ
ｇ、５．７６ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し
た。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．２１ｇ、５．７６ｍｍｏｌ、３．００
当量）を加えた。実施例２、工程３に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌
し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。残渣をクロマトグラフィーにかけて、４６０ｍｇ（
７３％の収率）のｔ－ブチル４－（３－クロロ－５－ヒドロキシベンジル）ピペラジン－
１－カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２７［
Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：ｔ－ブチル４－（３－クロロ－５－（４－クロロフェノキシ）ベンジル）ピペラ
ジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000283
５０ｍＬの丸底フラスコにｔ－ブチル４－（３－クロロ－５－ヒドロキシベンジル）ピ
ペラジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＮａＯＨ（４０．４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．１０当量）を
充填した。得られた溶液を０℃で１５分間撹拌した。次に、ビス（４－クロロフェニル）
ヨードニウムテトラフルオロボレート（４４０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．１０当量）
を加えた。得られた溶液を４０℃で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物
をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×１５ｍＬ）
で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、１００ｍｇ（２５％の収率）のｔ－ブチル
４－（３－クロロ－５－（４－クロロフェノキシ）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキ
シレートを無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：１－（３－クロロ－５－（４－クロロフェノキシ）ベンジル）ピペラジンの調製
Figure 2022137246000284
実施例１、工程５に記載されるように、フラスコにｔ－ブチル４－（３－クロロ－５－
（４－クロロフェノキシ）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、
０．２２９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（５ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）を充填し
て、８０．０ｍｇ（粗製）の１－（３－クロロ－５－（４－クロロフェノキシ）ベンジル
）ピペラジンを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３７［Ｍ＋Ｈ］＋
。
工程８：ｔ－ブチル１－（４－（３－クロロ－５－（４－クロロフェノキシ）ベンジル）
ピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000285
フラスコに１－［［３－クロロ－５－（４－クロロフェノキシ）フェニル］メチル］ピ
ペラジン（８０．０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、
３－ｔ－ブチル１－（４－ニトロフェニル）１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジカルボキシレ
ート（１５９ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ、２．００当量）及びトリエチルアミン（７２．
１ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した。実施例４、工程３に記載され
るように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。残渣をク
ロマトグラフィーにかけて、１００ｍｇ（７９％の収率）のｔ－ブチル１－（４－（３－
クロロ－５－（４－クロロフェノキシ）ベンジル）ピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ
－ピラゾール－３－カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ
）：５３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程９：１－（４－（３－クロロ－５－（４－クロロフェノキシ）ベンジル）ピペラジン
－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸の調製
Figure 2022137246000286
フラスコにｔ－ブチル１－（４－（３－クロロ－５－（４－クロロフェノキシ）ベンジ
ル）ピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（７０．
０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（５ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）
を充填した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ（
１０ｍＬ）に溶解させた。実施例１、工程５に記載されるように、飽和ＮａＨＣＯ３溶液
を用いて、溶液のｐＨ値を８に調整した。粗生成物（２００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによっ
て精製して、１５．４ｍｇ（２５％の収率）の１－（４－（３－クロロ－５－（４－クロ
ロフェノキシ）ベンジル）ピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カル
ボン酸を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ
８．１４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１９（
ｂｒ，１Ｈ），７．０２－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９３－６．９７（ｍ，１Ｈ），６
．９２（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｂｒ，４Ｈ）
，３．６０（ｓ，２Ｈ），２．５７－２．６７（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ
）：４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０：４－クロロ－１－（５－（４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イ
ル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロー
ル－２－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸
Figure 2022137246000287
工程１：ｔ－ブチル４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000288
フラスコに４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（２．００ｇ、１３．６ｍ
ｍｏｌ、１．００当量）、二炭酸ジ－ｔ－ブチル（１１．９ｇ、５４．５ｍｍｏｌ、４．
００当量）、ＤＭＡＰ（３３２ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、０．２０当量）、トリエチルア
ミン（４．１２ｇ、４０．８ｍｍｏｌ、３．００当量）、ｔ－ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）を充
填した。実施例１、工程１に記載されるように、得られた溶液を８０℃で一晩撹拌し、水
（５０ｍＬ）でクエンチした。残渣をクロマトグラフィーにかけて、２６０ｍｇ（９％の
収率）のｔ－ブチル４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートを黄色の固体
として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イ
ル）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの調製
Figure 2022137246000289
フラスコに窒素下で４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２．
００ｇ、７．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）
フェロセンパラジウムジクロリド（５７８ｍｇ、０．７９０ｍｍｏｌ、０．１０当量）、
酢酸カリウム（２．３２ｇ、２３．７ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）
、４，４，５，５－テトラメチル－２－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２．４０ｇ、９．４５ｍｍｏｌ、１．２
０当量）を充填した。得られた溶液を８０℃で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチし
た。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（３×
３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残
渣をクロマトグラフィーにかけて、２．００ｇ（８４％の収率）の４－（４，４，５，５
－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（トリフルオロメチ
ル）ベンズアルデヒドを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０１［
Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－２－（トリフルオロメチ
ル）ベンズアルデヒドの調製
Figure 2022137246000290
フラスコに窒素下で４－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）
－２－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（９００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、１．
００当量）、３－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（８８６ｍｇ、４．５０ｍｍｏ
ｌ、１．５０当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１７３ｍｇ、
０．１５１ｍｍｏｌ、０．０５当量）、炭酸カリウム（１．２４ｇ、８．９７ｍｍｏｌ、
３．００当量）、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を充填した。得ら
れた溶液を８０℃で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×
３０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけ
て、７４０ｍｇ（８５％の収率）の４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）
－２－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｅ
ＳＩ，ｍ／ｚ）：２９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：ｔ－ブチル５－（４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－２－（
トリフルオロメチル）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ
）－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000291
フラスコに４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－２－（トリフルオロ
メチル）ベンズアルデヒド（２９０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＥ（
５ｍＬ）及びｔ－ブチルオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２－カルボキシレ
ート（２３３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．１０当量）を充填した。得られた溶液を室温
で２時間撹拌した。実施例２、工程３に記載されるように、ナトリウムトリアセトキシボ
ロヒドリド（６３６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。残渣をクロマト
グラフィーにかけて、４３０ｍｇ（８８％の収率）のｔ－ブチル５－（４－（イミダゾ［
１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）ヘキサヒド
ロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートを淡黄色の油として得
た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：３－（４－（（ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル
）メチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの
調製
Figure 2022137246000292
実施例２、工程４に記載されるように、フラスコにｔ－ブチル５－（４－（イミダゾ［
１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）ヘキサヒド
ロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（４３０ｍｇ、０．８
８１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジオキサン（６ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（１ｍＬ）を充填し
た。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、３４１ｍｇ（粗製）の３－（
４－（（ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）メチル）－３
－（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンを黄色の油として
得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：ｔ－ブチル４－クロロ－１－（５－（４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－
３－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］
ピロール－２－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000293
フラスコにクロロ炭酸４－ニトロフェニル（２１２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．２０
当量）、ｔｅｒｔ－ブチル４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（２１
２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＤＣＭ（５ｍＬ）を充填した。ＤＩＰＥ
Ａ（３４０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で加えた。得られた溶液を室
温で２時間撹拌した。３－（４－（（ヒキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（
１Ｈ）－イル）メチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ
］ピリジン（３４０ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。実施例１、工
程４に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチ
した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、２７４ｍｇ（５１％の
収率）のｔ－ブチル４－クロロ－１－（５－（４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－
３－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］
ピロール－２－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートを黄色の油とし
て得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：４－クロロ－１－（５－（４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）
－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－
２－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸の調製
Figure 2022137246000294
実施例１、工程５に記載されるように、フラスコにｔ－ブチル４－クロロ－１－（５－
（４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベ
ンジル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾ
ール－３－カルボキシレート（２７４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ
（５ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）を充填した。粗生成物（３０１ｍｇ）を分取ＨＰＬＣに
よって精製して、１０１．１ｍｇ（４１％の収率）の４－クロロ－１－（５－（４－（イ
ミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）オ
クタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－
カルボン酸を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）
δ ８．２３－８．２９（ｍ，２Ｈ），７．９２－８．０２（ｍ，２Ｈ），７．７５－７
．７９（ｍ，３Ｈ），７．２７－７．３２（ｍ，１Ｈ），６．９３－７．００（ｍ，１Ｈ
），３．８６－４．３７（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｂｒ，２Ｈ），２．６２－３．０４（
ｍ，５Ｈ），２．４０（ｂｒ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５９［Ｍ＋Ｈ］
＋。
実施例２１：１－（２－（４－クロロ－３－エトキシベンジル）－２，８－ジアザスピロ
［４．５］デカン－８－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸
Figure 2022137246000295
工程１：ジ－ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジカルボキシレートの調製
Figure 2022137246000296
フラスコに１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（２２．４ｇ、２００ｍｍｏｌ、１．０
０当量）、ｔ－ブタノール（１００ｍＬ）、トリエチルアミン（６０．６ｇ、５９９ｍｍ
ｏｌ、３．００当量）、ＤＭＡＰ（４．８８ｇ、３９．９ｍｍｏｌ、０．２０当量）及び
二炭酸ジ－ｔ－ブチル（１７４ｇ、７９７ｍｍｏｌ、４．００当量）を充填した。実施例
１、工程１に記載されるように、得られた溶液を８０℃で約２時間撹拌し、水（１００ｍ
Ｌ）でクエンチして、６２．５ｇ（粗製）の１，３－ジ－ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－
１，３－ジカルボキシレートを褐色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６
９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000297
フラスコに１，３－ジ－ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジカルボキシレート（
６２．５ｇ、２３３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（２４０ｍＬ）、水（８０ｍＬ
）及び水酸化ナトリウム（１４．０ｇ、３５０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を充填した。実
施例１、工程２に記載されるように、得られた溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮
した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、１６．２ｇ（４１％の
収率）のｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートを白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ｔ－ブチル８－（３－（ｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カ
ルボニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000298
フラスコにｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（２．５２ｇ、１５．
０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、クロロギ酸４－ニトロフェニル（３．０２ｇ、１５．０ｍ
ｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＣＭ（５０ｍＬ）及びトリエチルアミン（３．０３ｇ、２９
．９ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。ｔ－
ブチル２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（２．４０ｇ、９
．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。実施例４、工程３に記載されるように、得ら
れた溶液を室温で一晩撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。残渣をシリカゲルカラム
上でクロマトグラフィーにかけて、４．１６ｇ（９６％の収率）のｔ－ブチル８－（３－
（ｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－２，８－ジアザス
ピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ
Ｉ，ｍ／ｚ）：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：１－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボニル）－１Ｈ－ピラ
ゾール－３－カルボン酸の調製
Figure 2022137246000299
フラスコにｔ－ブチル８－（３－（ｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－１
－カルボニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（１７
４０ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１５ｍＬ）及びＴＦＡ（５ｍＬ
）を充填した。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮して、１１１６ｍｇ（
定量的）の１－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボニル）－１Ｈ－ピ
ラゾール－３－カルボン酸を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７９
［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：４－クロロ－３－エトキシベンズアルデヒドの調製
Figure 2022137246000300
フラスコに４－クロロ－３－ヒドロキシベンズアルデヒド（７８５ｍｇ、５．０１ｍｍ
ｏｌ、１．００当量）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、ヨードエタン（１５６０ｍｇ、１０．０ｍ
ｍｏｌ、２．００当量）及び炭酸セシウム（４８９０ｍｇ、１５．０ｍｍｏｌ、３．００
当量）を充填した。得られた溶液を４０℃で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした
。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（
２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した
。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、７１０ｍｇ（７７％の収率
）の４－クロロ－３－エトキシベンズアルデヒドを黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（
３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．９４（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．
２０（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
工程６：１－（２－（４－クロロ－３－エトキシベンジル）－２，８－ジアザスピロ［４
．５］デカン－８－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸の調製
Figure 2022137246000301
フラスコにＤＣＥ（１０ｍＬ）中の４－クロロ－３－エトキシベンズアルデヒド（９２
．５ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ、１．００当量）、１－（２，８－ジアザスピロ［４．５
］デカン－８－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（２７８ｍｇ、１．０
０ｍｍｏｌ、２．００当量）及びトリエチルアミン（１５２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、３
．００当量）を充填した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。ナトリウムトリアセト
キシボロヒドリド（３１８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。実施例２
、工程３に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液
（１０ｍＬ）でクエンチした。粗生成物（５００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して
、９２．９ｍｇ（４１％の収率）の１－（２－（４－クロロ－３－エトキシベンジル）－
２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カ
ルボン酸を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ
８．０６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．
２９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，
Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．１４－４．０７（ｍ，２Ｈ），３
．８６－３．６９（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｓ
，２Ｈ），２．０７（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８９－１．７７（ｍ，４Ｈ），
１．４１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４７［Ｍ＋Ｈ
］＋。
実施例２２：１－（１－（（６－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－
イル）メチル）－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボニル）－１Ｈ－ピ
ラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2022137246000302
工程１：４－ニトロフェニル３－カルバモイル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレー
トの調製
Figure 2022137246000303
実施例４、工程３に記載されるように、フラスコに１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサ
ミド（７３．４ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、クロロギ酸４－ニトロフェ
ニル（１５９ｍｇ、０．７９０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びトリ
エチルアミン（２００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填して、１８２ｍｇ
（粗製）の４－ニトロフェニル３－カルバモイル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレ
ートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ｔ－ブチル１－（６－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カ
ルボニル）－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000304
フラスコに６－（トリフルオロメチル）－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸（０
．４９２ｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔ－ブチル１，８－ジアザスピロ［４
．５］デカン－８－カルボキシレート（０．７２０ｇ、３．００ｍｍｏｌ、１．５０当量
）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（７－アザベンゾト
リアゾール－１－イル）ウロニウム（１．５２ｇ、４．００ｍｍｏｌ、２．００当量）及
びＤＩＰＥＡ（０．７７４ｇ、６．００ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した。実施例１
４、工程７に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でク
エンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、８００ｍｇ（８
５％の収率）のｔ－ブチル１－（６－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－
２－カルボニル）－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートを黄
色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ｔ－ブチル１－（（６－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－
イル）メチル）－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000305
フラスコにｔ－ブチル１－（６－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２
－カルボニル）－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（３０
０ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（３ｍＬ）及びボラン（ＴＨＦ溶
液中１Ｍ、２．５６ｍｌ、２．５６ｍｍｏｌ、４．００当量）を充填した。得られた溶液
を室温で一晩撹拌した。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を加え、得られた混合物を６０℃で１時間
撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出
し、有機層を組み合わせて、塩水（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに
かけて、２００ｍｇ（６９％の収率）のｔ－ブチル１－（（６－（トリフルオロメチル）
ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）メチル）－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン
－８－カルボキシレートを無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５５［
Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：１－（（６－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）メチ
ル）－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカンの調製
Figure 2022137246000306
フラスコにｔ－ブチル１－（（６－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－
２－イル）メチル）－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（
２００ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（２
ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、１５６ｍｇ
（定量的）の１－（（６－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）
メチル）－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカンを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（Ｅ
ＳＩ，ｍ／ｚ）：３５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：１－（１－（（６－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル
）メチル）－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾ
ール－３－カルボキサミドの調製
Figure 2022137246000307
フラスコに１－（（６－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）
メチル）－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン（１５６ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ、
１．００当量）、４－ニトロフェニル３－カルバモイル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボ
キシレート（１８２ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及
びトリエチルアミン（１３３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した。実施
例４、工程３に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次に水（２０ｍＬ
）でクエンチした。粗生成物（２００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、８０．６
ｍｇ（３７％の収率）の１－［（１－［［６－（トリフルオロメチル）－１－ベンゾチオ
フェン－２－イル］メチル］－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）カル
ボニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドを白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭ
Ｒ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．０９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８
．０４（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．
７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．
６４（ｂｒ，１Ｈ），５．４７（ｂｒ，１Ｈ），４．６０－４．４７（ｍ，２Ｈ），３．
９６（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝６．
３Ｈｚ，２Ｈ），２．０１－１．７８（ｍ，６Ｈ），１．６２－１．５７（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３：１－（トランス－５－（３－（ピリミジン－５－イル）フェノキシ）オクタ
ヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボ
ン酸
Figure 2022137246000308
工程１：ジ－ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジカルボキシレートの調製
Figure 2022137246000309
フラスコに１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（２０．０ｇ、１７９ｍｍｏｌ、１．０
０当量）、二炭酸ジ－ｔ－ブチル（１５８ｇ、７１４ｍｍｏｌ、４．００当量）、ＤＭＡ
Ｐ（４．３５ｇ、３５．７ｍｍｏｌ、０．２０当量）、トリエチルアミン（５４．１ｇ、
５３６ｍｍｏｌ、３．００当量）及びｔ－ブタノール（２００ｍＬ）を充填した。実施例
１、工程１に記載されるように、得られた溶液を６５℃で一晩撹拌し、水（２００ｍＬ）
によってクエンチして、２０．０ｇ（粗製）の１，３－ジ－ｔ－ブチル－１Ｈ－ピラゾー
ル－１，３－ジカルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：
１６９［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋。
工程２：ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000310
フラスコに１，３－ジ－ｔ－ブチル－１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジカルボキシレート
（２０．０ｇ、７４．６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）、水酸化ナト
リウム（１０．０ｇ、２５０ｍｍｏｌ、３．３５当量）及び水（４０ｍＬ）を充填した。
実施例１、工程２に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（４０ｍＬ
）でクエンチして、６．７０ｇ（粗製）のｔ－ブチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキ
シレートを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：３－（ｔ－ブチル）１－（４－ニトロフェニル）１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジ
カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000311
フラスコにｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（１．６８ｇ、９．９
９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びトリエチルアミン（３．０３ｇ、
２９．９ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した。実施例４、工程３に記載されるように、
クロロギ酸４－ニトロフェニル（２．４２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃
で加えて、３．３３ｇ（粗製）の３－ｔ－ブチル１－（４－ニトロフェニル）１Ｈ－ピラ
ゾール－１，３－ジカルボキシレートを黄色の固体として得た。
工程４：ｔ－ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペン
タ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000312
フラスコにｔ－ブチル（３ａＲ，６ａＳ）－５－オキソヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ
］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（３．００ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、１．００
当量）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及び水素化ホウ素ナトリウム（０．７６０ｇ、２０．１ｍ
ｍｏｌ、１．５０当量）を充填した。得られた溶液を室温で５時間撹拌し、減圧下で濃縮
した。実施例１５、工程４に記載されるように、得られた混合物を水（４０ｍＬ）で希釈
し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、水（３×２０ｍＬ）
で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、３．０１ｇ（
粗製）のｔ－ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペン
タ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（
ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：ｔ－ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－（（メチルスルホニル）オキシ）ヘ
キサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000313
フラスコにｔ－ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－ヒドロキシヘキサヒドロシクロ
ペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１．００ｇ、４．４０ｍｍｏｌ
、１．００当量）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びトリエチルアミン（１．３４ｇ、１３．２ｍ
ｍｏｌ、３．００当量）を充填した。実施例１１、工程３に記載されるように、メタンス
ルホニルクロリド（０．６０８ｇ、５．２８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で滴下して
加えて、１．３４ｇ（粗製）のｔ－ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－（（メチルス
ルホニル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシ
レートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：３－（ピリミジン－５－イル）フェノールの調製
Figure 2022137246000314
バイアルに５－ブロモピリミジン（１．５８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）、
（３－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（２．０７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、１．５０当量）
、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（０．７３
１ｇ、１．００ｍｍｏｌ、０．１０当量）、炭酸カリウム（４．１４ｇ、３０．０ｍｍｏ
ｌ、３．００当量）、エチレングリコールジメチルエーテル（１６ｍＬ）及び水（４ｍＬ
）を充填した。得られた溶液を８０℃で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。混
合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、水（３×２０ｍＬ
）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラム（１／１）上でクロマトグラフィーにかけて、１．２７ｇ（７４％の収率）
の３－（ピリミジン－５－イル）フェノールを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ
，ｍ／ｚ）：１７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：ｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（３－（ピリミジン－５－イル）フ
ェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートの
調製
Figure 2022137246000315
バイアルに３－（ピリミジン－５－イル）フェノール（２０６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ
、１．００当量）、ｔ－ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－（メタンスルホニルオキ
シ）－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボキシレート（３６６ｍｇ、
１．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸セシウム（７８２ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、２
．００当量）及びＤＭＦ（１５ｍＬ）を充填した。実施例１３、工程４に記載されるよう
に、得られた溶液を１００℃で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）によってクエンチした。残渣
をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、３２０ｍｇ（７０％の収率）のｔ
－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（３－（ピリミジン－５－イル）フェノキシ）
ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートを黄色の油と
して得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程８：（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（３－（ピリミジン－５－イル）フェノキシ）
オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールの調製
Figure 2022137246000316
バイアルにｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（３－（ピリミジン－５－イル
）フェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレー
ト（２００ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＦＡ（２ｍＬ）及びＤＣＭ（
５ｍＬ）を充填した。実施例１、工程５に記載されるように、得られた溶液を室温で２時
間撹拌し、減圧下で濃縮して、１４７ｍｇ（定量的）の（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－
（３－（ピリミジン－５－イル）フェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール
を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程９：ｔ－ブチル１－（トランス－５－（３－（ピリミジン－５－イル）フェノキシ）
オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－
カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000317
バイアルに（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（３－（ピリミジン－５－イル）フェノキ
シ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（１４７ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ、１．
００当量）、トリエチルアミン（２６３ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、５．００当量）、３－
ｔ－ブチル１－（４－ニトロフェニル）１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジカルボキシレート
（２６０ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＤＣＭ（１５ｍＬ）を充填した
。実施例４、工程３に記載されるように、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。残渣を
シリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、１６６ｍｇ（６７％の収率）のｔ－
ブチル１－（トランス－５－（３－（ピリミジン－５－イル）フェノキシ）オクタヒドロ
シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレ
ートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程１０：１－（トランス－５－（３－（ピリミジン－５－イル）フェノキシ）オクタヒ
ドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン
酸の調製
Figure 2022137246000318
バイアルにｔ－ブチル１－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（３－（ピリミジン－５
－イル）フェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボニル）－１
Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（１６６ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、１．００当
量）、ＴＦＡ（２ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）を充填した。実施例１、工程５に記載され
るように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬ
Ｃによって精製して、８２．１ｍｇ（５６％の収率）の１－（トランス－５－（３－（ピ
リミジン－５－イル）フェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カル
ボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：
（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ９．１４（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，２Ｈ），
８．１７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．
２７－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０８－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２
．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１７－５．０８（ｍ，１Ｈ），４．３５－３．５１（ｍ，４Ｈ）
，３．０８－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０８－１．
９２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４：１－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－メチル－４－（メチル（３－（トリフルオロメ
チル）ベンジル）アミノ）ピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カル
ボキサミド
Figure 2022137246000319
工程１：ｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピペリジン－１－カル
ボキシレート及びｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピペリジン－
１－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000320
フラスコにｔ－ブチル（２Ｓ）－２－メチル－４－オキソピペリジン－１－カルボキシ
レート（１０．０ｇ、４６．９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＨＦ（３６ｍＬ）を充填
した。水素化ホウ素ナトリウム（１．０７ｇ、２８．２ｍｍｏｌ、０．６０当量）及びＭ
ｅＯＨ（１２ｍＬ）を０℃で滴下して加えた。実施例１５、工程４に記載されるように、
得られた溶液を０℃で約１時間撹拌し、水（５０ｍＬ）でクエンチした。粗生成物（１１
．０ｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、４．９０ｇ（４９％の収率）のｔ－ブチル（
２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレートを黄色の
油として（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２１６［Ｍ＋Ｈ］＋）及び４．１０ｇ（４１％
の収率）のｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピペリジン－１－カ
ルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２１６［Ｍ＋Ｈ
］＋。
工程２：ｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（メチルスルホニル）オキシ）
ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000321
フラスコにｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピペリジン－１－
カルボキシレート（６００ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１５ｍＬ
）及びトリエチルアミン（８４５ｍｇ、８．３５ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した。
実施例１１、工程３に記載されるように、メタンスルホニルクロリド（４１７ｍｇ、３．
６３ｍｍｏｌ、１．３０当量）を０℃で滴下して加えて、８１７ｍｇ（粗製）のｔ－ブチ
ル（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン－１－
カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９４［Ｍ＋Ｈ
］＋。
工程３：ｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－メチル－４－（メチルアミノ）ピペリジン－１
－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000322
フラスコにｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（メタンスルホニルオキシ）－２－メチル
ピペリジン－１－カルボキシレート（８１７ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）、
ＡＣＮ（１０ｍＬ）及びメチルアミン（２．２ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ、１０．０当量、
水中４０％）を充填した。得られた溶液を６０℃で３日間撹拌し、減圧下で濃縮した。残
渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、４２０ｍｇ（６６％の収率）の
ｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－メチル－４－（メチルアミノ）ピペリジン－１－カルボ
キシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：ｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－メチル－４－（メチル（３－（トリフルオロメ
チル）ベンジル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000323
フラスコに３－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２６４ｍｇ、１．５２ｍｍ
ｏｌ、１．００当量）、ｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－メチル－４－（メチルアミノ）
ピペリジン－１－カルボキシレート（３８０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１．１０当量）、
ＤＣＥ（１０ｍＬ）及びトリエチルアミン（４６０ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ、３．００当
量）を充填した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。実施例２、工程３に記載される
ように、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９６７ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ、３．
００当量）を加えて、粗生成物を得た。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー
にかけて、４００ｍｇ（６８％の収率）のｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－メチル－４－
（メチル（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシ
レートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：（２Ｓ，４Ｓ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）ベンジ
ル）ピペリジン－４－アミンの調製
Figure 2022137246000324
フラスコにｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－メチル－４－（メチル（３－（トリフルオ
ロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．０
４ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び濃塩酸（２．５ｍＬ
）を充填した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮して、２９６ｍｇ（定
量的）の（２Ｓ，４Ｓ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）ベンジ
ル）ピペリジン－４－アミンを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８
７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：（２Ｓ，４Ｓ）－２－メチル－４－（メチル（３－（トリフルオロメチル）ベン
ジル）アミノ）ピペリジン－１－カルボニルクロリドの調製
Figure 2022137246000325
フラスコに窒素下で（２Ｓ，４Ｓ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ－（３－（トリフルオロメ
チル）ベンジル）ピペリジン－４－アミン（２９６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．００当
量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びトリホスゲン（１５４ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ、０．５
０当量）を充填した。ＤＩＰＥＡ（４０２ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、３．００当量）を０
℃で滴下して加えた。実施例１、工程３に記載されるように、得られた溶液を室温で３時
間撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチして、３６２ｍｇ（粗製）の（２Ｓ，４Ｓ）－２－
メチル－４－（メチル（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン－１
－カルボニルクロリドを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４９［Ｍ
＋Ｈ］＋。
工程７：１－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－メチル－４－（メチル（３－（トリフルオロメチル
）ベンジル）アミノ）ピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキ
サミドの調製
Figure 2022137246000326
フラスコに（２Ｓ，４Ｓ）－２－メチル－４－（メチル（３－（トリフルオロメチル）
ベンジル）アミノ）ピペリジン－１－カルボニルクロリド（１８１ｍｇ、０．５２０ｍｍ
ｏｌ、１．００当量）、１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（８６．６ｍｇ、０．７
８０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、ＤＭＡＰ（１２．７ｍｇ、０．１
０４ｍｍｏｌ、０．２０当量）及びＤＩＰＥＡ（２０１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、３．０
０当量）を充填した。実施例１、工程４に記載されるように、得られた溶液を６０℃で一
晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。粗生成物（３００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによ
って精製して、５４．６ｍｇ（２５％の収率）の１－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－メチル－４
－（メチル（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン－１－カルボニ
ル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドを白色の半固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ
（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．０９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．
６０（ｓ，１Ｈ），７．５３－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．４１（ｍ，１Ｈ）
，６．９０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｂｒ，１Ｈ），５．６１（ｂｒ，
１Ｈ），４．３２－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．６４
（ｂｒ，２Ｈ），３．５２－３．４２（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｂｒ，１Ｈ），２．２０
（ｓ，３Ｈ），２．０７－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７３（ｍ，２Ｈ），１
．４８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２４［Ｍ＋Ｈ］
＋。
実施例２５：１－（トランス－５－（３－（オキサゾール－２－イル）フェノキシ）オク
タヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カル
ボン酸
Figure 2022137246000327
工程１：ジ－ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジカルボキシレートの調製
Figure 2022137246000328
フラスコに１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（２０．０ｇ、１７９ｍｍｏｌ、１．０
０当量）、二炭酸ジ－ｔ－ブチル（１５８ｇ、７１４ｍｍｏｌ、４．００当量）、ＤＭＡ
Ｐ（４．３５ｇ、３５．７ｍｍｏｌ、０．２０当量）、トリエチルアミン（５４．１ｇ、
５３６ｍｍｏｌ、３．００当量）及びｔ－ブタノール（２００ｍＬ）を充填した。実施例
１、工程１に記載されるように、得られた溶液を６５℃で一晩撹拌し、水（２００ｍＬ）
によってクエンチして、２０．０ｇ（粗製）のジ－ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－１，３
－ジカルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６９［Ｍ
＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋。
工程２：ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000329
フラスコにジ－ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジカルボキシレート（２０．０
ｇ、７４．６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）、水酸化ナトリウム（１
０．０ｇ、２５０ｍｍｏｌ、３．３５当量）及び水（４０ｍＬ）を充填した。実施例１、
工程２に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（４０ｍＬ）によって
クエンチして、６．７０ｇ（粗製）のｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレー
トを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：３－（ｔ－ブチル）１－（４－ニトロフェニル）１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジ
カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000330
フラスコにｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（１．６８ｇ、９．９
９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びトリエチルアミン（３．０３ｇ、
２９．９ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した。クロロギ酸４－ニトロフェニル（２．４
２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で加えた。実施例４、工程３に記載され
るように、得られた溶液を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮して、３．３３ｇ（粗製）
の３－（ｔ－ブチル）１－（４－ニトロフェニル）１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジカルボ
キシレートを黄色の固体として得た。
工程４：ｔ－ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペン
タ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000331
フラスコに（３ａＲ，６ａＳ）－ｔ－ブチル５－オキソ－ヘキサヒドロシクロペンタ［
ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（３．００ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、１．０
０当量）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及び水素化ホウ素ナトリウム（０．７６０ｇ、２０．１
ｍｍｏｌ、１．５０当量）を充填した。実施例１５、工程４に記載されるように、得られ
た溶液を室温で５時間撹拌し、減圧下で濃縮して、３．０１ｇ（粗製）のｔ－ブチル（３
ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（
１Ｈ）－カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２
８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：ｔ－ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－（（メチルスルホニル）オキシ）ヘ
キサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000332
バイアルにｔ－ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－ヒドロキシヘキサヒドロシクロ
ペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．８８１ｍｍｏ
ｌ、１．００当量）、トリエチルアミン（２６７ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、３．００当量
）及びＤＣＭ（１５ｍＬ）を充填した。メタンスルホニルクロリド（１５２ｍｇ、１．３
２ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃で滴下して加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌
した。実施例１１、工程３に記載されるように、混合物を水（１０ｍＬ）によってクエン
チし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（１０ｍＬ）で洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、２６８ｍｇ（粗製
）のｔ－ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－（（メチルスルホニル）オキシ）ヘキサ
ヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートを黄色の油として得
た。
工程６：３－（オキサゾール－２－イル）フェノールの調製
Figure 2022137246000333
フラスコに１，３－オキサゾール（１．００ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、１．００当量）、
３－ブロモフェノール（１．２５ｇ、７．２５ｍｍｏｌ、０．５０当量）、炭酸カリウム
（６．００ｇ、４３．５ｍｍｏｌ、３．００当量）、ピバル酸（０．５９２ｇ、５．８０
ｍｍｏｌ、０．４０当量）及びトルエン（１００ｍＬ）を充填した。酢酸パラジウム（Ｉ
Ｉ）（０．３２６ｇ、１．４５ｍｍｏｌ、０．１０当量）及び２－ジシクロヘキシルホス
フィノ－２’，６’－ジ－ｉ－プロポキシ－１，１’－ビフェニル（１．３５ｇ、２．９
０ｍｍｏｌ、０．２０当量）を窒素雰囲気下で加えた。得られた溶液を１１０℃で一晩撹
拌した。混合物を水（２０ｍＬ）によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽
出し、有機層を組み合わせて、塩水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー
にかけて、０．２２０ｇ（９％の収率）の３－（オキサゾール－２－イル）フェノールを
黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：ｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（３－（オキサゾール－２－イル）
フェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
の調製
Figure 2022137246000334
バイアルに３－（オキサゾール－２－イル）フェノール（１４２ｍｇ、０．８８ｍｍｏ
ｌ、１．００当量）、炭酸セシウム（８６０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、３．００当量）、
ｔ－ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－（（メチルスルホニル）オキシ）ヘキサヒド
ロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２６８ｍｇ、０．８８
１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＭＦ（１５ｍＬ）を充填した。得られた溶液を８０℃
で約２時間撹拌した。実施例１３、工程４に記載されるように、混合物を水（１０ｍＬ）
によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩
水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮
した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、１０５ｍｇ（３２％の
収率）のｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（３－（オキサゾール－２－イル）
フェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程８：２－（３－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピ
ロール－５－イル）オキシ）フェニル）オキサゾールの調製
Figure 2022137246000335
実施例１、工程５に記載されるように、バイアルにｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ
）－５－（３－（オキサゾール－２－イル）フェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ
］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１０５ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、１．０
０当量）、ＴＦＡ（２ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を充填して、７６．６ｍｇ（定量的
）の２－（３－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロー
ル－５－イル）オキシ）フェニル）オキサゾールを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ
Ｉ，ｍ／ｚ）：２７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程９：ｔ－ブチル１－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（３－（オキサゾール－２－
イル）フェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボニル）－１Ｈ
－ピラゾール－３－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000336
バイアルに２－（３－（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ
］ピロール－５－イル）オキシ）フェニル）オキサゾール（７６．６ｍｇ、０．２８４ｍ
ｍｏｌ、１．００当量）、トリエチルアミン（１１５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、４．００
当量）、３－（ｔ－ブチル）１－（４－ニトロフェニル）１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジ
カルボキシレート（１４２ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＤＣＭ（１５
ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。実施例４、工程３に記載される
ように、混合物を水（１０ｍＬ）によってクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し
、有機層を組み合わせて、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて
、１０８ｍｇ（８２％の収率）のｔ－ブチル１－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（３
－（オキサゾール－２－イル）フェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－
２－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートを黄色の油として得た。Ｌ
ＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程１０：１－（トランス－５－（３－（オキサゾール－２－イル）フェノキシ）オクタ
ヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボ
ン酸の調製
Figure 2022137246000337
バイアルにｔ－ブチル１－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（３－（オキサゾール－
２－イル）フェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボニル）－
１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（１０８ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ、１．００
当量）、ＴＦＡ（２ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を充填した。実施例１、工程５に記載
されるように、得られた溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取
ＨＰＬＣによって精製して、７１．０ｍｇ（７５％の収率）の１－（トランス－５－（３
－（オキサゾール－２－イル）フェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－
２－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸を白色の固体として得た。１Ｈ
ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ８．１７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）
，８．０２－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．６７－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．
４９（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．２７（ｍ，１Ｈ）
，７．１０－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１４
－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．３０－３．８２（ｂｒ，３Ｈ），３．８２－３．５７（ｂ
ｒ，１Ｈ），３．１１－２．８４（ｂｒ，２Ｈ），２．３０－２．１１（ｍ，２Ｈ），２
．１１－１．８９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６：４－クロロ－１－（２－（３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジ
ル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－
３－カルボン酸
Figure 2022137246000338
工程１：３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの調製
Figure 2022137246000339
フラスコに窒素下で１－ブロモ－３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン（
５００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）を充填した。ｎ
－ブチルリチウム（０．９３ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ、１．２０当量、ヘキサン中２．５
Ｍ）を－７８℃で滴下して加えた。得られた溶液を－７８℃で２時間撹拌した。ＤＭＦ（
１０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を－７８℃で２時間撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエン
チした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（
２×２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した
。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、１３０ｍｇ（３２％の収率
）の３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ｔ－ブチル４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000340
フラスコに４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（４．００ｇ、２７．４ｍ
ｍｏｌ、１．００当量）、ｔ－ブタノール（５０ｍＬ）、二炭酸ジ－ｔ－ブチル（２１．
５ｇ、９８．６ｍｍｏｌ、３．６０当量）、ＤＭＡＰ（４６８ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ、
０．１４当量）及びトリエチルアミン（８．３０ｇ、８２．２ｍｍｏｌ、３．００当量）
を充填した。実施例１、工程１に記載されるように、得られた溶液を６５℃で一晩撹拌し
、水（５０ｍＬ）でクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにか
けて、５２０ｍｇ（９％の収率）のｔ－ブチル４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カル
ボキシレートを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２０３［Ｍ＋Ｈ］
＋。
工程３：ｔ－ブチル８－（３－（ｔ－ブトキシカルボニル）－４－クロロ－１Ｈ－ピラゾ
ール－１－カルボニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレー
トの調製
Figure 2022137246000341
フラスコにｔ－ブチル４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（３５５
ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）、クロロギ酸４－ニトロ
フェニル（４４２ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＤＩＰＥＡ（５６５ｍｇ
、４．３８ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した
。ｔ－ブチル２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（３５０ｍ
ｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水
（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み
合わせて、塩水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、
減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、６５０ｍｇ（９
５％の収率）のｔ－ブチル８－（３－（ｔ－ブトキシカルボニル）－４－クロロ－１Ｈ－
ピラゾール－１－カルボニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキ
シレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：４－クロロ－１－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボニル）
－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸の調製
Figure 2022137246000342
実施例１、工程５に記載されるように、フラスコにｔ－ブチル８－（３－（ｔ－ブトキ
シカルボニル）－４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－２，８－ジアザス
ピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（６５０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．０
０当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（３ｍＬ）を充填して、４３３ｍｇ（定量的）
の４－クロロ－１－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボニル）－１Ｈ
－ピラゾール－３－カルボン酸を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３
１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：４－クロロ－１－（２－（３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）
－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－
カルボン酸の調製
Figure 2022137246000343
フラスコに３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（７７．８ｍｇ
、０．３７４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＥ（２０ｍＬ）、４－クロロ－１－（２，
８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボ
ン酸（１４０ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びトリエチルアミン（１１３
ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した。得られた溶液を室温で１時間撹拌
した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２３８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、３．０
０当量）を加えた。実施例２、工程３に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹
拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。粗生成物（２００ｍｇ）を分
取ＨＰＬＣによって精製して、１０．８ｍｇ（６％の収率）の４－クロロ－１－（２－（
３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］
デカン－８－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸を白色の固体として得た
。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９０
－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．５２（ｍ，
１Ｈ），４．２６（ｂｒ，２Ｈ），３．９３－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．５
７（ｍ，２Ｈ），３．１４－３．０７（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．８４（ｍ，２Ｈ），
１．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８４－１．７２（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（
ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７：１－（４－（（３－クロロ－５－（４－クロロフェノキシ）ベンジル）オキ
シ）ピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸
Figure 2022137246000344
工程１：ジ－ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジカルボキシレートの調製
Figure 2022137246000345
フラスコに１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（１０．０ｇ、８９．３ｍｍｏｌ、１．
００当量）、ＤＭＡＰ（２．１８ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、０．２０当量）、トリエチルア
ミン（２７．１ｇ、２６８ｍｍｏｌ、３．００当量）、二炭酸ジ－ｔ－ブチル（７７．８
ｇ、３５７ｍｍｏｌ、４．００当量）及びｔ－ブタノール（１００ｍＬ）を充填した。実
施例１、工程１に記載されるように、得られた溶液を８０℃で約４時間撹拌し、水（５０
ｍＬ）でクエンチして、２５．０ｇ（粗製）の１，３－ジ－ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール
－１，３－ジカルボキシレートを赤色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２
６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000346
フラスコに１，３－ジ－ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジカルボキシレート（
２５．０ｇ、９３．３ｍｍｏｌ、１．００当量）、水酸化ナトリウム（５．６０ｇ、１４
０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、水（８０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２４０ｍＬ）を充填した。
実施例１、工程２に記載されるように、得られた溶液を室温で２時間撹拌し、水（３０ｍ
Ｌ）でクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、１０．
０ｇ（６４％の収率）のｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートを白色の固
体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：３－（ｔ－ブチル）１－（４－ニトロフェニル）１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジ
カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000347
フラスコにｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（２．００ｇ、１１．
９ｍｍｏｌ、１．００当量）、クロロギ酸４－ニトロフェニル（２．８７ｇ、１４．２ｍ
ｍｏｌ、１．２０当量）、トリエチルアミン（３．６１ｇ、３５．７ｍｍｏｌ、３．００
当量）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、減圧下
で濃縮して、３．９０ｇ（粗製）の３－ｔ－ブチル１－（４－ニトロフェニル）１Ｈ－ピ
ラゾール－１，３－ジカルボキシレートを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ
／ｚ）：３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：ビス（４－クロロフェニル）ヨードニウムテトラフルオロボレートの調製
Figure 2022137246000348
フラスコにｍ－ＣＰＢＡ（３．１８ｇ、１８．４ｍｍｏｌ、１．１０当量）及びＤＣＭ
（２５ｍＬ）を充填した。三フッ化ホウ素エーテル錯体（７．１６ｇ、５０．４ｍｍｏｌ
、３．００当量）及び１－クロロ－４－ヨードベンゼン（４．００ｇ、１６．８ｍｍｏｌ
、１．００当量）を０℃で加えた。得られた溶液を室温で０．５時間撹拌した。実施例１
９、工程１に記載されるように、（４－クロロフェニル）ボロン酸（２．８９ｇ、１８．
５ｍｍｏｌ、１．１０当量）を０℃で加えた。得られた溶液を室温で０．５時間撹拌し、
減圧下で濃縮した。粗生成物をエチルエーテルで研和して、５．５０ｇ（７５％の収率）
のビス（４－クロロフェニル）ヨードニウムテトラフルオロボレートを白色の固体として
得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４９［Ｍ－ＢＦ４］＋。
工程５：３－クロロ－５－（４－クロロフェノキシ）ベンズアルデヒドの調製
Figure 2022137246000349
フラスコにカリウムｔ－ブトキシド（０．８４０ｇ、７．５０ｍｍｏｌ、１．５０当量
）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）を充填した。３－クロロ－５－ヒドロキシベンズアルデヒド（
７８０ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で加え、反応物を２０分間撹拌し
た。ビス（４－クロロフェニル）ヨードニウムテトラフルオロボレート（２．６２ｇ、６
．００ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で加えた。得られた溶液を４０℃で一晩撹拌し、
水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出し、有機層を組
み合わせて、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減
圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、３００ｍｇ
（１９％の収率）の３－クロロ－５－（４－クロロフェノキシ）ベンズアルデヒドを無色
の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：（３－クロロ－５－（４－クロロフェノキシ）フェニル）ＭｅＯＨの調製
Figure 2022137246000350
フラスコに３－クロロ－５－（４－クロロフェノキシ）ベンズアルデヒド（３１０ｍｇ
、１．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及び水素化ホウ素ナトリウ
ム（１２９ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した。実施例１５、工程４に
記載されるように、得られた溶液を室温で２時間撹拌し、次に水（２０ｍＬ）でクエンチ
して、３０３ｍｇ（９７％の収率）の（３－クロロ－５－（４－クロロフェノキシ）フェ
ニル）ＭｅＯＨを無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６９［Ｍ＋Ｈ］
＋。
工程７：１－（ブロモメチル）－３－クロロ－５－（４－クロロフェノキシ）ベンゼンの
調製
Figure 2022137246000351
フラスコに（３－クロロ－５－（４－クロロフェノキシ）フェニル）ＭｅＯＨ（３０３
ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＣＭ（１５ｍＬ）を充填した。三臭化リ
ン（６１０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃で加えた。得られた溶液を室
温で一晩撹拌し、次に水（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３×４０
ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、２００ｍｇ（５４％の収率）の１－（ブロ
モメチル）－３－クロロ－５－（４－クロロフェノキシ）ベンゼンを黄色の油として得た
。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程８：ｔ－ブチル４－（（３－クロロ－５－（４－クロロフェノキシ）ベンジル）オキ
シ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000352
フラスコにｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１８３ｍｇ
、０．９１０ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＤＭＦ（５ｍＬ）を充填した。水素化ナトリ
ウム（７２．８ｍｇ、鉱油中６０％、１．８２ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で加えた
。混合物を０℃で５分間撹拌した。１－（ブロモメチル）－３－クロロ－５－（４－クロ
ロフェノキシ）ベンゼン（２００ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で加
えた。実施例１５、工程７に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次に
水（１０ｍＬ）でクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけ
て、１５０ｍｇ（５５％の収率）のｔ－ブチル４－（（３－クロロ－５－（４－クロロフ
ェノキシ）ベンジル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートを黄色の油として得た
。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程９：４－（（３－クロロ－５－（４－クロロフェノキシ）ベンジル）オキシ）ピペリ
ジンの調製
Figure 2022137246000353
フラスコにｔ－ブチル４－（（３－クロロ－５－（４－クロロフェノキシ）ベンジル）
オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ、１．０
０当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（３ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で
２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、１１７ｍｇ（定量的）の４－（（３－クロロ－５－（
４－クロロフェノキシ）ベンジル）オキシ）ピペリジンを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ
（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程１０：ｔ－ブチル１－（４－（（３－クロロ－５－（４－クロロフェノキシ）ベンジ
ル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート
の調製
Figure 2022137246000354
フラスコに４－（（３－クロロ－５－（４－クロロフェノキシ）ベンジル）オキシ）ピ
ペリジン（１１７ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、３－ｔ－ブチル１－（４
－ニトロフェニル）１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジカルボキシレート（１６６ｍｇ、０．
５００ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びトリエチルアミン（１００ｍ
ｇ、０．９９０ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した。実施例４、工程３に記載されるよ
うに、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。残渣をシリカ
ゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、１６０ｍｇ（８８％の収率）のｔ－ブチル
１－（４－（（３－クロロ－５－（４－クロロフェノキシ）ベンジル）オキシ）ピペリジ
ン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートを黄色の油として得た
。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程１１：１－（４－（（３－クロロ－５－（４－クロロフェノキシ）ベンジル）オキシ
）ピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸の調製
Figure 2022137246000355
実施例１、工程５に記載されるように、フラスコにｔ－ブチル１－（４－（（３－クロ
ロ－５－（４－クロロフェノキシ）ベンジル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）－
１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ、１．００
当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（３ｍＬ）を充填した。粗生成物（２００ｍｇ）
を分取ＨＰＬＣによって精製して、６０．７ｍｇ（４２％の収率）の１－（４－（（３－
クロロ－５－（４－クロロフェノキシ）ベンジル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル
）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ８．０５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３
５（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０４－６．９９（ｍ，２Ｈ），６．９２－
６．８９（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ）
，４．００（ｂｒ，２Ｈ），３．７６－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．５４（ｍ
，２Ｈ），２．０３－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．６８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭ
Ｓ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８：１－（トランス－５－（（３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジ
ル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボニル）－１Ｈ－ピラ
ゾール－３－カルボン酸
Figure 2022137246000356
工程１：ジ－ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジカルボキシレートの調製
Figure 2022137246000357
フラスコに１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（２０．０ｇ、１７９ｍｍｏｌ、１．０
０当量）、二炭酸ジ－ｔ－ブチル（１５８ｇ、７１４ｍｍｏｌ、４．００当量）、ＤＭＡ
Ｐ（４．３５ｇ、３５．７ｍｍｏｌ、０．２０当量）、トリエチルアミン（５４．１ｇ、
５３６ｍｍｏｌ、３．００当量）及びｔ－ブタノール（２００ｍＬ）を充填した。実施例
１、工程１に記載されるように、得られた溶液を６５℃で一晩撹拌し、水（２００ｍＬ）
によってクエンチして、２０．０ｇ（粗製）の１，３－ジ－ｔ－ブチル－１Ｈ－ピラゾー
ル－１，３－ジカルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：
１６９［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋。
工程２：ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000358
フラスコに１，３－ジ－ｔ－ブチル－１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジカルボキシレート
（２０．０ｇ、７４．６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）、水酸化ナト
リウム（１０．０ｇ、２５０ｍｍｏｌ、３．３５当量）及び水（４０ｍＬ）を充填した。
実施例１、工程２に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（４０ｍＬ
）によってクエンチして、６．７０ｇ（粗製）のｔ－ブチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カ
ルボキシレートを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６９［Ｍ＋Ｈ
］＋。
工程３：３－（ｔ－ブチル）１－（４－ニトロフェニル）１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジ
カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000359
フラスコにｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（１．６８ｇ、９．９
９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びトリエチルアミン（３．０３ｇ、
２９．９ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した。実施例４、工程３に記載されるように、
クロロギ酸４－ニトロフェニル（２．４２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃
）で加えて、３．３３ｇ（粗製）の３－ｔ－ブチル１－（４－ニトロフェニル）１Ｈ－ピ
ラゾール－１，３－ジカルボキシレートを黄色の固体として得た。
工程４：ｔ－ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペン
タ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000360
フラスコに（３ａＲ，６ａＳ）－ｔ－ブチル５－オキソ－ヘキサヒドロシクロペンタ［
ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（３．００ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、１．０
０当量）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及び水素化ホウ素ナトリウム（０．７６０ｇ、２０．１
ｍｍｏｌ、１．５０当量）を充填した。実施例１５、工程４に記載されるように、得られ
た溶液を室温で５時間撹拌し、減圧下で濃縮して、３．０１ｇ（粗製）のｔ－ブチル（３
ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（
１Ｈ）－カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２
８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：ｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（４－ニトロベンゾイル）オキシ
）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000361
フラスコにｔ－ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－ヒドロキシヘキサヒドロシクロ
ペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２．２７ｇ、９．９９ｍｍｏｌ
、１．００当量）、４－ニトロ安息香酸（６．６８ｇ、４０．０ｍｍｏｌ、４．００当量
）、トリフェニルホスフィン（１０．５ｇ、４０．０ｍｍｏｌ、４．００当量）及びＴＨ
Ｆ（３０ｍＬ）を充填した。アゾジカルボン酸ジエチル（６．９６ｇ、４０．０ｍｍｏｌ
、４．００当量）を０℃で滴下して加えた。実施例１５、工程５に記載されるように、得
られた溶液を窒素雰囲気下において室温で一晩撹拌し、水（５０ｍＬ）によってクエンチ
した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、２．３６ｇ（６２％の
収率）のｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（４－ニトロベンゾイル）オキシ
）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートを白色の固
体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：ｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペン
タ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000362
フラスコにｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（４－ニトロベンゾイル）オ
キシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２．
３６ｇ、６．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）、炭酸カリウム（２
．６０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、３．００当量）及び水（５ｍＬ）を充填した。実施例１５
、工程６に記載されるように、得られた溶液を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮して、
１．３１ｇ（粗製）の（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペ
ンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ
（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：１－（ブロモメチル）－３－メチル－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンの調
製
Figure 2022137246000363
バイアルに１－クロロ－３－メチル－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン（８００ｍ
ｇ、４．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）、過酸化ジベンゾイル（２６４ｍｇ、１．０３ｍ
ｍｏｌ、０．２５０当量）、１－ブロモ－２，５－ピロリジンジオン（９５６ｍｇ、５．
３７ｍｍｏｌ、１．３０当量）及び四塩化炭素（１５ｍＬ）を充填した。得られた溶液を
６０℃で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）によってクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×
２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマ
トグラフィーにかけて、４００ｍｇ（３６％の収率）の１－（ブロモメチル）－３－メチ
ル－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンを黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００
ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．６０－７．３８（ｍ，３Ｈ），４．６７（ｂｒ，２
Ｈ）。
工程８：ｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（３－クロロ－２－（トリフルオ
ロメチル）ベンジル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－
カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000364
フラスコにｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－ヒドロキシ－オクタヒドロシク
ロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボキシレート（２２７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．
００当量）及びＤＭＦ（１５ｍＬ）を充填した。次に、水素化ナトリウム（油中６０％、
８０．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃で加えた。得られた溶液を室温
で０．５時間撹拌した。次に、１－（ブロモメチル）－３－メチル－２－（トリフルオロ
メチル）ベンゼン（２２８ｍｇ、０．８３０ｍｍｏｌ、０．８００当量）を加えた。実施
例１５、工程７に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）
によってクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、８５
．０ｍｇ（２４％の収率）のｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（３－クロロ
－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロ
ール－２（１Ｈ）－カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ
）：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程９：（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）
ベンジル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールの調製
Figure 2022137246000365
フラスコにｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（３－クロロ－２－（トリフ
ルオロメチル）ベンジル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ
）－カルボキシレート（８５．０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＦＡ（
２ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下
で濃縮した。これにより、６５．０ｍｇ（定量的）の（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（
（３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）オクタヒドロシクロペン
タ［ｃ］ピロールを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２０［Ｍ＋
Ｈ］＋。
工程１０：ｔ－ブチル１－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（３－クロロ－２－（ト
リフルオロメチル）ベンジル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２－
カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000366
バイアルに（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（３－クロロ－２－（トリフルオロメチ
ル）ベンジル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（６５．０ｍｇ、０．
２００ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリエチルアミン（１２４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、
６．００当量）、３－ｔ－ブチル１－（４－ニトロフェニル）１Ｈ－ピラゾール－１，３
－ジカルボキシレート（９９．９ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＤＣＭ
（１５ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。実施例４、工程３に記載
されるように、混合物を水（１０ｍＬ）によってクエンチした。残渣をシリカゲルカラム
上でクロマトグラフィーにかけて、５０．０ｍｇ（４８％の収率）のｔ－ブチル１－（（
３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）
オキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾー
ル－３－カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１４
［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程１１：１－（トランス－５－（（３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル
）オキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾ
ール－３－カルボン酸の調製
Figure 2022137246000367
バイアルにｔ－ブチル１－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（３－クロロ－２－（ト
リフルオロメチル）ベンジルオキシ）－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２－
カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（５０．０ｍｇ、０．１００ｍ
ｍｏｌ、１．００当量）、ＴＦＡ（２ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）を充填した。実施例１
、工程５に記載されるように、得られた溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。
粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、３０．３ｍｇ（６８％の収率）の１－（トラ
ンス－５－（（３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）オクタヒド
ロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸
を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ８．１５
（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．４８
（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ
，２Ｈ），４．２５－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１５－３．４８（ｍ，４Ｈ），２．９
０（ｂｒ，２Ｈ），２．１５－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．７５（ｍ，２Ｈ）
．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９：１－（トランス－５－（２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェノキシ）
オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－
カルボン酸
Figure 2022137246000368
工程１：ジ－ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジカルボキシレートの調製
Figure 2022137246000369
フラスコに１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（２０．０ｇ、１７９ｍｍｏｌ、１．０
０当量）、二炭酸ジ－ｔ－ブチル（１５８ｇ、７１４ｍｍｏｌ、４．００当量）、ＤＭＡ
Ｐ（４．３５ｇ、３５．７ｍｍｏｌ、０．２０当量）、トリエチルアミン（５４．１ｇ、
５３６ｍｍｏｌ、３．００当量）及びｔ－ブタノール（２００ｍＬ）を充填した。実施例
１、工程１に記載されるように、得られた溶液を６５℃で一晩撹拌し、水（２００ｍＬ）
によってクエンチして、２０．０ｇ（粗製）の１，３－ジ－ｔ－ブチル－１Ｈ－ピラゾー
ル－１，３－ジカルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：
１６９［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋。
工程２：ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000370
フラスコに１，３－ジ－ｔ－ブチル－１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジカルボキシレート
（２０．０ｇ、７４．６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）、水酸化ナト
リウム（１０．０ｇ、２５０ｍｍｏｌ、３．３５当量）及び水（４０ｍＬ）を充填した。
実施例１、工程２に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（４０ｍＬ
）によってクエンチして、６．７０ｇ（粗製）のｔ－ブチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カ
ルボキシレートを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６９［Ｍ＋Ｈ
］＋。
工程３：３－（ｔ－ブチル）１－（４－ニトロフェニル）１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジ
カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000371
フラスコにＮ－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタンスルホンアミド（１．６８ｇ、
９．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びトリエチルアミン（３．０
３ｇ、２９．９ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した。クロロギ酸４－ニトロフェニル（
２．４２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で加えた。得られた溶液を室温で
３時間撹拌し、減圧下で濃縮して、３．３３ｇ（粗製）の３－（ｔ－ブチル）１－（４－
ニトロフェニル）１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジカルボキシレートを黄色の固体として得
た。
工程４：２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェノールの調製
Figure 2022137246000372
バイアルにＮ２雰囲気下で２－ヨードフェノール（２．００ｇ、９．０９ｍｍｏｌ、１
．００当量）、１Ｈ－ピラゾール（０．７４１ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、１．２０当量）、
炭酸カリウム（３．１５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ、２．５０当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（４３
３ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、０．２５当量）、ジオキサン（８ｍＬ）及び水（８ｍＬ）を
充填した。得られた溶液を１００℃で約５時間撹拌し、水（２０ｍＬ）によってクエンチ
した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、水（３×
２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残
渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、７００ｍｇ（４８％の収率）の
２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェノールを淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（Ｅ
ＳＩ，ｍ／ｚ）：１６１［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
工程５：ｔ－ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペン
タ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000373
フラスコに（３ａＲ，６ａＳ）－ｔ－ブチル５－オキソ－ヘキサヒドロシクロペンタ［
ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（３．００ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、１．０
０当量）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及び水素化ホウ素ナトリウム（０．７６０ｇ、２０．１
ｍｍｏｌ、１．５０当量）を充填した。実施例１５、工程４に記載されるように、得られ
た溶液を室温で５時間撹拌し、減圧下で濃縮して、３．０１ｇ（粗製）のｔ－ブチル（３
ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（
１Ｈ）－カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２
８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：ｔ－ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－（（メチルスルホニル）オキシ）ヘ
キサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000374
フラスコにｔ－ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－ヒドロキシヘキサヒドロシクロ
ペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１．００ｇ、４．４０ｍｍｏｌ
、１．００当量）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びトリエチルアミン（１．３４ｇ、１３．２ｍ
ｍｏｌ、３．００当量）を充填した。メタンスルホニルクロリド（０．６０８ｇ、５．２
８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で滴下して加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌
し、減圧下で濃縮して、１．３４ｇ（粗製）のｔ－ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５
－（（メチルスルホニル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ
）－カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０６［Ｍ
＋Ｈ］＋。
工程７：ｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イ
ル）フェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレ
ートの調製
Figure 2022137246000375
バイアルに２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェノール（１６０ｍｇ、１．００ｍ
ｍｏｌ、１．００当量）、（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－ｔ－ブチル５－（メチルスルホニ
ルオキシ）－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
（３０５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（６５２ｍｇ、２．０
０ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＤＭＦ（１５ｍＬ）を充填した。実施例１３、工程４に
記載されるように、得られた溶液を１００℃で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）によってクエ
ンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、３１３ｍｇ（８５
％の収率）のｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（２－（１Ｈ－ピラゾール－１
－イル）フェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキ
シレートを淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程８：（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェノ
キシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールの調製
Figure 2022137246000376
フラスコにｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（２－（１Ｈ－ピラゾール－１
－イル）フェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキ
シレート（３１３ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＦＡ（２ｍＬ）及びＤ
ＣＭ（５ｍＬ）を充填した。実施例１、工程５に記載されるように、得られた溶液を室温
で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、２２８ｍｇ（定量的）の（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）
－５－（２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［
ｃ］ピロールを淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７０［Ｍ＋Ｈ］
＋。
工程９：ｔ－ブチル１－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（２－（１Ｈ－ピラゾール－
１－イル）フェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボニル）－
１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000377
バイアルに（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フ
ェノキシ）－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（２２８ｍｇ、０．８５０ｍｍｏ
ｌ、１．００当量）、トリエチルアミン（４２９ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ、５．００当量
）、３－（ｔ－ブチル）１－（４－ニトロフェニル）１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジカル
ボキシレート（４２６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＤＣＭ（１５ｍＬ）
を充填した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。実施例４、工程３に記載されるよう
に、混合物を水（１０ｍＬ）によってクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有
機層を組み合わせて、塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて
、２９５ｍｇ（７５％の収率）のｔ－ブチル１－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（２
－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロー
ル－２－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートを無色の油として得た
。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程１０：１－（トランス－５－（２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェノキシ）オ
クタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カ
ルボン酸の調製
Figure 2022137246000378
バイアルにｔ－ブチル１－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（２－（１Ｈ－ピラゾー
ル－１－イル）フェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボニル
）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（１６６ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ、１．
００当量）、ＴＦＡ（２ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で
２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）に溶解
させ、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。実施例１、工程５に記載されるように、有機
層を組み合わせて、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過
し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、６１．２ｍｇ（４２
％の収率）の１－（トランス－５－（２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェノキシ）
オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－
カルボン酸を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）
δ ８．２５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），
７．７１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４１－
７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．０５（ｍ，１
Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）
，５．１３－５．０８（ｍ，１Ｈ），４．３５－３．４１（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｂｒ
，２Ｈ），２．２１－２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．８９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭ
Ｓ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
実施例３０：１－（トランス－５－（３－（ピリミジン－４－イル）フェノキシ）オクタ
ヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボ
ン酸
Figure 2022137246000379
工程１：ジ－ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジカルボキシレートの調製
Figure 2022137246000380
フラスコに１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（２０．０ｇ、１７９ｍｍｏｌ、１．０
０当量）、二炭酸ジ－ｔ－ブチル（１５８ｇ、７１４ｍｍｏｌ、４．００当量）、ＤＭＡ
Ｐ（４．３５ｇ、３５．７ｍｍｏｌ、０．２０当量）、トリエチルアミン（５４．１ｇ、
５３６ｍｍｏｌ、３．００当量）及びｔ－ブタノール（２００ｍＬ）を充填した。実施例
１、工程１に記載されるように、得られた溶液を６５℃で一晩撹拌し、水（２００ｍＬ）
によってクエンチして、２０．０ｇ（粗製）のジ－ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－１，３
－ジカルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６９［Ｍ
＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋。
工程２：ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000381
フラスコにジ－ｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジカルボキシレート（２０．０
ｇ、７４．６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）、水酸化ナトリウム（１
０．０ｇ、２５０ｍｍｏｌ、３．３５当量）及び水（４０ｍＬ）を充填した。実施例１、
工程２に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（４０ｍＬ）によって
クエンチして、６．７０ｇ（粗製）のｔ－ブチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレ
ートを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：３－（ｔ－ブチル）１－（４－ニトロフェニル）１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジ
カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000382
フラスコにｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（１．６８ｇ、９．９
９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びトリエチルアミン（３．０３ｇ、
２９．９ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した。クロロギ酸４－ニトロフェニル（２．４
２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で加えた。実施例４、工程３に記載され
るように、得られた溶液を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮して、３．３３ｇ（粗製）
の３－（ｔ－ブチル）１－（４－ニトロフェニル）１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジカルボ
キシレートを黄色の固体として得た。
工程４：ｔ－ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペン
タ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000383
フラスコにｔ－ブチル（３ａＲ，６ａＳ）－５－オキソヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ
］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（３．００ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、１．００
当量）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及び水素化ホウ素ナトリウム（０．７６０ｇ、２０．１ｍ
ｍｏｌ、１．５０当量）を充填した。得られた溶液を室温で５時間撹拌し、減圧下で濃縮
した。実施例１５、工程４に記載されるように、得られた混合物を水（４０ｍＬ）で希釈
し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、水（３×２０ｍＬ）
で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、３．０１ｇ（
粗製）のｔ－ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペン
タ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（
ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：ｔ－ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－（（メチルスルホニル）オキシ）ヘ
キサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000384
フラスコにｔ－ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－ヒドロキシヘキサヒドロシクロ
ペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１．００ｇ、４．４０ｍｍｏｌ
、１．００当量）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びトリエチルアミン（１．３４ｇ、１３．２ｍ
ｍｏｌ、３．００当量）を充填した。メタンスルホニルクロリド（０．６０８ｇ、５．２
８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で滴下して加えた。実施例４、工程３に記載されるよ
うに、得られた溶液を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮して、１．３４ｇ（粗製）のｔ
－ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－（（メチルスルホニル）オキシ）ヘキサヒドロ
シクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートを黄色の油として得た。Ｌ
ＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：４－（３－ブロモフェニル）ピリミジンの調製
Figure 2022137246000385
バイアルにＮ－（ジホルムアミドメチル）ホルムアミド（１．４５ｇ、９．９９ｍｍｏ
ｌ、１．００当量）、１－（３－ブロモフェニル）エタン－１－オン（４．００ｇ、２０
．１０ｍｍｏｌ、２．００当量）、４－メチルベンゼンスルホン酸（１７２ｍｇ、１．０
０ｍｍｏｌ、０．０５当量）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を充填した。得られた溶液を１６０
℃で約２時間撹拌し、水（１０ｍＬ）によってクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×
３０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロ
マトグラフィーにかけて、１．０５ｇ（４５％の収率）の４－（３－ブロモフェニル）ピ
リミジンを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：３－（ピリミジン－４－イル）フェノールの調製
Figure 2022137246000386
バイアルにＮ２雰囲気下で４－（３－ブロモフェニル）ピリミジン（９４０ｍｇ、４．
００ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－ジ－ｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－ト
リ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル（３３９ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ、０．２０
当量）、水酸化カリウム（８９６ｍｇ、１６．０ｍｍｏｌ、４．００当量）、トリス（ジ
ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４１４ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ、０．１０当量
）、ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を充填した。得られた溶液を８０℃で一
晩撹拌し、水（１０ｍＬ）によってクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）
で抽出し、有機層を組み合わせて、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ
ーにかけて、４６０ｍｇ（６７％の収率）の３－（ピリミジン－４－イル）フェノールを
黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程８：ｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（３－（ピリミジン－４－イル）フ
ェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートの
調製
Figure 2022137246000387
フラスコに３－（ピリミジン－４－イル）フェノール（１７２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ
、１．００当量）、ｔ－ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－（（メチルスルホニル）
オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（３
０５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸セシウム（９７８ｍｇ、３．００ｍ
ｍｏｌ、３．００当量）及びＤＭＦ（１５ｍＬ）を充填した。実施例１３、工程４に記載
されるように、得られた溶液を１００℃で一晩撹拌し、水（４０ｍＬ）によってクエンチ
した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、２６３ｍｇ（６９％の
収率）のｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（３－（ピリミジン－４－イル）フ
ェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートを
無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程９：（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（３－（ピリミジン－４－イル）フェノキシ）
オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールの調製
Figure 2022137246000388
フラスコにｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（３－（ピリミジン－４－イル
）フェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレー
ト（２６３ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＦＡ（２ｍＬ）及びＤＣＭ（
１０ｍＬ）を充填した。実施例１、工程５に記載されるように、得られた溶液を室温で２
時間撹拌し、減圧下で濃縮して、２６７ｍｇ（定量的）の（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５
－（３－（ピリミジン－４－イル）フェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロー
ルを淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程１０：ｔ－ブチル１－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（３－（ピリミジン－４－
イル）フェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボニル）－１Ｈ
－ピラゾール－３－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000389
バイアルに（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（３－（ピリミジン－４－イル）フェノキ
シ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（２６７ｍｇ、０．９５０ｍｍｏｌ、１．
００当量）、トリエチルアミン（５７６ｍｇ、５．７０ｍｍｏｌ、６．００当量）、３－
（ｔ－ブチル）１－（４－ニトロフェニル）１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジカルボキシレ
ート（４７６ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＤＣＭ（１５ｍＬ）を充填し
た。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。実施例４、工程３に記載されるように、混合物
を水（１０ｍＬ）によってクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み
合わせて、塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、
減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、３０２ｍ
ｇ（６７％の収率）のｔ－ブチル１－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（３－（ピリミ
ジン－４－イル）フェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボニ
ル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートを無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ
Ｉ，ｍ／ｚ）：４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程１１：１－（トランス－５－（３－（ピリミジン－４－イル）フェノキシ）オクタヒ
ドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン
酸の調製
Figure 2022137246000390
バイアルにｔ－ブチル１－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（３－（ピリミジン－４
－イル）フェノキシ）－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボニル）－
１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（２３８ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ、１．００
当量）、ＴＦＡ（２ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）を充填した。実施例１、工程５に記載さ
れるように、得られた溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取Ｈ
ＰＬＣによって精製して、１３１．３ｍｇ（６３％の収率）の１－（トランス－５－（３
－（ピリミジン－４－イル）フェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２
－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸を白色の固体として得た。１Ｈ Ｎ
ＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．７８－８．７
２（ｍ，１Ｈ），８．１８－８．１２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１－７．９
１（ｍ，１Ｈ），７．７２－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．３７（ｍ，１Ｈ），
７．１２－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．７８－６．７２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），
５．１２－５．０８（ｍ，１Ｈ），４．２８－３．６１（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｂｒ，
２Ｈ），２．２５－２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０９－１．９５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ
（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１：１－（２－（３－（ピリミジン－５－イルオキシ）ベンジル）－２，８－ジ
アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸
Figure 2022137246000391
工程１：３－（ピリミジン－５－イルオキシ）ベンズアルデヒドの調製
Figure 2022137246000392
バイアルに５－ブロモピリミジン（５００ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）、
ヨウ化銅（Ｉ）（３０．０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ピコリン酸（３
８．９ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ、０．１０当量）、３－ヒドロキシベンズアルデヒド（
４６３ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ、１．２０当量）、リン酸三カリウム（１．３０ｇ、６．
１３ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＤＭＳＯ（１５ｍＬ）を充填した。得られた溶液を８
０℃で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×２
０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマ
トグラフィーにかけて、１３０ｍｇ（２１％の収率）の３－（ピリミジン－５－イルオキ
シ）ベンズアルデヒドを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２０１［Ｍ
＋Ｈ］＋。
工程２：ｔ－ブチル８－（３－（ｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カ
ルボニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000393
フラスコにｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（３．１５ｇ、１８．
８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）、クロロギ酸４－ニトロフェニル（３
．８０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＤＩＰＥＡ（４．８３ｇ、３７．５ｍ
ｍｏｌ、３．００当量）を充填した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。ｔ－ブチル
２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（３．００ｇ、１２．５
ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）
でクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩
水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮
した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、４．００ｇ（７４％の
収率）のｔ－ブチル８－（３－（ｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カ
ルボニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレートを淡黄色の
固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：１－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボニル）－１Ｈ－ピラ
ゾール－３－カルボン酸の調製
Figure 2022137246000394
実施例１、工程５に記載されるように、フラスコにｔ－ブチル８－（３－（ｔ－ブトキ
シカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５
］デカン－２－カルボキシレート（３８０ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ、１．００当量）、
ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（３ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し
、減圧下で濃縮して、２４２ｍｇ（定量的）の１－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デ
カン－８－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸を黄色の油として得た。Ｌ
ＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：１－（２－（３－（ピリミジン－５－イルオキシ）ベンジル）－２，８－ジアザ
スピロ［４．５］デカン－８－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸の調製
Figure 2022137246000395
フラスコに３－（ピリミジン－５－イルオキシ）ベンズアルデヒド（１３０ｍｇ、０．
６５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、１－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－
カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（２１７ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ、
１．２０当量）、トリエチルアミン（１９６ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、３．００当量）及
びＤＣＥ（１０ｍＬ）を充填した。混合物を室温で０．５時間撹拌した。ナトリウムトリ
アセトキシボロヒドリド（４１３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。実
施例２、工程３に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ
３溶液（２０ｍＬ）でクエンチして、粗生成物を得た。粗生成物（４００ｍｇ）を分取Ｈ
ＰＬＣによって精製して、３０．７ｍｇ（１０％の収率）の１－（２－（３－（ピリミジ
ン－５－イルオキシ）ベンジル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボ
ニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３
００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈ
ｚ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３９
（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２１－７．１８（ｍ，１Ｈ
），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．８３－３．６
５（ｍ，４Ｈ），３．３３－３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），２．０１（
ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８２－１．７２（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ
／ｚ）：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２：１－（１－（３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメ
チル）ベンジル）－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボニル）－１Ｈ－
ピラゾール－３－カルボン酸
Figure 2022137246000396
工程１：３－（ｔ－ブチル）１－（４－ニトロフェニル）１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジ
カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000397
フラスコにｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（７０．０ｍｇ、０．
４２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、トリエチルアミン（１２６ｍｇ
、１．２５ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した。クロロ炭酸４－ニトロフェニル（９２
．１ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ、１．１０当量）を０℃で加えた。実施例４、工程３に記
載されるように、得られた溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、１３７ｍｇ（
粗製）の３－（ｔ－ブチル）１－（４－ニトロフェニル）１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジ
カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３４［Ｍ＋Ｈ
］＋。
工程２：ｔ－ブチル１－（３－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，８
－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000398
フラスコに３－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．５０４ｇ
、１．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔ－ブチル１，８－ジアザスピロ［４．５］デカ
ン－８－カルボキシレート（０．５７６ｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＤＣ
Ｅ（２０ｍＬ）を充填した。混合物を室温で１時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシ
ボロヒドリド（１．２７ｇ、５．９９ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。実施例２、工
程３に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチ
した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、０．７９０ｇ（８３％
の収率）のｔ－ブチル１－（３－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，
８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣ
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ｔ－ブチル１－（３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメ
チル）ベンジル）－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートの調
製
Figure 2022137246000399
マイクロ波管に窒素下でｔ－ブチル１－（３－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ベ
ンジル）－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．６００
ｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）、１Ｈ－ピラゾール（０．１２８ｇ、１．８８ｍ
ｍｏｌ、１．５０当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０４７９ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、０．
２０当量）、炭酸セシウム（１．２３ｇ、３．７８ｍｍｏｌ、３．００当量）、１，４，
７，１０，１３，１６－ヘキサオキサシクロオクタデカン（０．０３３３ｇ、０．１３０
ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）を充填した。得られた
溶液をマイクロ波下において１２０℃で約６時間撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした
。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（
１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した
。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、０．１００ｇ（１７％の収
率）のｔ－ブチル１－（３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチ
ル）ベンジル）－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートを黄色
の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：１－（３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベン
ジル）－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカンの調製
Figure 2022137246000400
フラスコにｔ－ブチル１－［［３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－（トリフル
オロメチル）フェニル］メチル］－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボ
キシレート（１００ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１５ｍＬ）及
びＴＦＡ（１ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮して
、７８．４ｍｇ（定量的）の１－（３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－（トリフ
ルオロメチル）ベンジル）－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカンを黄色の油として得
た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：ｔ－ブチル１－（１－（３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－（トリフル
オロメチル）ベンジル）－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボニル）－
１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000401
フラスコに１－（３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）
ベンジル）－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン（７８．４ｍｇ、０．２２０ｍｍｏ
ｌ、１．００当量）、３－（ｔ－ブチル）１－（４－ニトロフェニル）１Ｈ－ピラゾール
－１，３－ジカルボキシレート（１０８ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ト
リエチルアミン（６５．３ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＤＣＭ（１０
ｍＬ）を充填した。実施例４、工程３に記載されるように、得られた溶液を室温で２時間
撹拌し、水（１５ｍＬ）でクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ
ーにかけて、９６．０ｍｇ（８０％の収率）のｔ－ブチル１－（１－（３－（１Ｈ－ピラ
ゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，８－ジアザスピロ［
４．５］デカン－８－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートを黄色の
油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：１－（１－（３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル
）ベンジル）－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボニル）－１Ｈ－ピラ
ゾール－３－カルボン酸の調製
Figure 2022137246000402
フラスコにｔ－ブチル１－（１－（３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－（トリ
フルオロメチル）ベンジル）－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボニル
）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（９６．０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、１
．００当量）、ＤＣＭ（７ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温
で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解させた。飽和
ＮａＨＣＯ３溶液を用いて、溶液のｐＨ値を８に調整した。実施例１、工程５に記載され
るように、混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２
×１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。
粗生成物（２３０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、４６．１ｍｇ（５３％の収率
）の１－（１－（３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベ
ンジル）－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾー
ル－３－カルボン酸を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－
ｄ４）δ ８．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１３－
８．１１（ｍ，２Ｈ），７．７９－７．７４（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｂｒ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），
３．３３－３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１０－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．１
５（ｍ，４Ｈ），２．０４－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．７６（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３：４－クロロ－１－（（２Ｓ）－２－メチル－４－（メチル（２－（ピロリジ
ン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン－１－カル
ボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸
Figure 2022137246000403
工程１：調製ｔ－ブチル４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート
Figure 2022137246000404
フラスコに４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（１．６０ｇ、１０．９ｍ
ｍｏｌ、１．００当量）、ｔ－ブタノール（１００ｍＬ）、二炭酸ジ－ｔ－ブチル（９．
５０ｇ、４３．６ｍｍｏｌ、４．００当量）、トリエチルアミン（３．３０ｇ、３２．７
ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した。実施例１、工程１に記載されるように、得られた
溶液を９０℃で一晩撹拌し、水（１００ｍＬ）でクエンチした。残渣をシリカゲルカラム
上でクロマトグラフィーにかけて、８００ｍｇ（３６％の収率）のｔ－ブチル４－クロロ
－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ
，ｍ／ｚ）：４０５［２Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ｔ－ブチル（２Ｓ）－２－メチル－４－（メチルアミノ）ピペリジン－１－カル
ボキシレートの調製
Figure 2022137246000405
フラスコにｔ－ブチル（２Ｓ）－２－メチル－４－オキソピペリジン－１－カルボキシ
レート（３００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）、メチルアミン（５．００ｍＬ
、２．８２ｍｍｏｌ、２．００当量、ＴＨＦ中２Ｍ）、ＤＩＰＥＡ（５４５ｍｇ、４．２
３ｍｍｏｌ、３．００当量）及びチタンテトライソプロポキシド（４ｍＬ）を充填した。
混合物を室温で１時間撹拌した。テトラヒドロホウ酸ナトリウム（５４．０ｍｇ、１．４
１ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（３０ｍＬ
）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、
塩水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃
縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、２５０ｍｇ（７８％
の収率）のｔ－ブチル（２Ｓ）－２－メチル－４－（メチルアミノ）ピペリジン－１－カ
ルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２９［Ｍ＋Ｈ］
＋。
工程３：２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
の調製
Figure 2022137246000406
フラスコに２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（４．００ｇ
、２０．８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＡＣＮ（１５ｍＬ）、ピロリジン（２．２１ｇ、
３１．０ｍｍｏｌ、１．５０当量）及び炭酸水素ナトリウム（４．３７ｇ、５２．０ｍｍ
ｏｌ、２．５０当量）を充填した。得られた溶液を８０℃で一晩撹拌し、水（３０ｍＬ）
でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合
わせて、塩水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減
圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、２．２０ｇ
（４３％の収率）の２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズ
アルデヒドを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：ｔ－ブチル（２Ｓ）－２－メチル－４－（メチル（２－（ピロリジン－１－イル
）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート
の調製
Figure 2022137246000407
フラスコに２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデ
ヒド（２００ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＥ（１０ｍＬ）、ｔ－ブ
チル（２Ｓ）－２－メチル－４－（メチルアミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（
２２５ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、トリエチルアミン（２４９ｍｇ、２
．４６ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した。混合物を室温で１時間撹拌した。ナトリウ
ムトリアセトキシボロヒドリド（５２３ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、３．００当量）を加え
た。実施例２、工程３に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（３０
ｍＬ）でクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、３０
０ｍｇ（８０％の収率）のｔ－ブチル（２Ｓ）－２－メチル－４－（メチル（２－（ピロ
リジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン－１－
カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５６［Ｍ＋Ｈ
］＋。
工程５：（２Ｓ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（ト
リフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン－４－アミンの調製
Figure 2022137246000408
フラスコにｔ－ブチル（２Ｓ）－２－メチル－４－（メチル（２－（ピロリジン－１－
イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレ
ート（３００ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，４－ジオキサン（８ｍＬ
）及び濃塩酸（２ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮
した。粗生成物を１ＭのＮａＯＨ溶液（３０ｍＬ）に溶解させ、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）
で抽出した。実施例２、工程４に記載されるように、有機層を組み合わせて、塩水（１０
ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、２００
ｍｇ（８５％の収率）の（２Ｓ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イ
ル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン－４－アミンを黄色の油として
得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：（２Ｓ）－２－メチル－４－（メチル（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（
トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン－１－カルボニルクロリドの調製
Figure 2022137246000409
フラスコに（２Ｓ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）－４－
（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン－４－アミン（２００ｍｇ、０．５６０ｍ
ｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（５ｍＬ）及びトリホスゲン（８４．０ｍｇ、０．２８
０ｍｍｏｌ、０．５０当量）を充填した。ＤＩＰＥＡ（２１８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、
３．００当量）を０℃で加えた。実施例１、工程３に記載されるように、得られた溶液を
室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、２３４ｍｇ（粗製）の（２Ｓ）－２－メチル－
４－（メチル（２－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）
アミノ）ピペリジン－１－カルボニルクロリドを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ
，ｍ／ｚ）：４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：ｔ－ブチル４－クロロ－１－（（２Ｓ）－２－メチル－４－（メチル（２－（ピ
ロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン－１
－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000410
フラスコに（２Ｓ）－２－メチル－４－（メチル（２－（ピロリジン－１－イル）－４
－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン－１－カルボニルクロリド（１
５０ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、ｔ－ブチル４－ク
ロロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（８７．０ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ、
１．２０当量）、ＤＭＡＰ（９．００ｍｇ、０．０７００ｍｍｏｌ、０．２０当量）、Ｄ
ＩＰＥＡ（２０１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した。実施例１、工程
４に記載されるように、得られた溶液を６０℃で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチ
し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×２０ｍＬ）で
洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、１００ｍｇ（４８％の収率）のｔ－ブチル４
－クロロ－１－（（２Ｓ）－２－メチル－４－（メチル（２－（ピロリジン－１－イル）
－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ
－ピラゾール－３－カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ
）：５８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程８：４－クロロ－１－（（２Ｓ）－２－メチル－４－（メチル（２－（ピロリジン－
１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン－１－カルボニ
ル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸の調製
Figure 2022137246000411
フラスコに４－クロロ－１－（（２Ｓ）－２－メチル－４－（メチル（２－（ピロリジ
ン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン－１－カル
ボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ
、１．００当量）、ＤＣＭ（３ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）を充填した。得られた溶液を
室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させた。
飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いて、溶液のｐＨ値を８に調整した。実施例１、工程５に記載
されるように、混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水
（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し
た。粗生成物（１５０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、８．７０ｍｇ（１０％の
収率）の４－クロロ－１－（（２Ｓ）－２－メチル－４－（メチル（２－（ピロリジン－
１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン－１－カルボニ
ル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ
，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（
ｂｒ，１Ｈ），４．５８－４．４３（ｍ，３Ｈ），４．２７－３．４１（ｍ，２Ｈ），３
．３６－３．１９（ｍ，４Ｈ），２．７３－２．７１（ｍ，３Ｈ），２．２０－１．８９
（ｍ，８Ｈ），１．４５－１．３５（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２８
［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４：１－（トランス－５－（（３－シクロペンチルベンジル）オキシ）オクタヒ
ドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン
酸
Figure 2022137246000412
工程１：（３－（シクロペンタ－１－エン－１－イル）フェニル）メタノールの調製
Figure 2022137246000413
バイアルに２－（シクロペンタ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチ
ル－１，３，２－ジオキサボロラン（７４７ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、
（３－ヨードフェニル）ＭｅＯＨ（６００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）、１
，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（３６５ｍｇ、
０．５００ｍｍｏｌ、０．２０当量）、炭酸カリウム（７０４ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ、
２．００当量）、エチレングリコールジメチルエーテル（１６ｍＬ）及び水（４ｍＬ）を
充填した。得られた溶液を８０℃で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）によってクエンチした。
実施例２３、工程６に記載されるように、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し
、有機層を組み合わせて、水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけ
て、３５０ｍｇ（７８％の収率）の（３－（シクロペンタ－１－エン－１－イル）フェニ
ル）ＭｅＯＨを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１７５［Ｍ＋Ｈ］＋
。
工程２：（３－シクロペンチルフェニル）メタノールの調製
Figure 2022137246000414
バイアルにＮ２雰囲気下で（３－（シクロペンタ－１－エン－１－イル）フェニル）メ
タノール（０．５２５ｇ、３．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－メチルベンゼンスル
ホノヒドラジド（１．１２ｇ、６．０２ｍｍｏｌ、２．００当量）、無水酢酸ナトリウム
（０．７３８ｇ、９．００ｍｍｏｌ、３．００当量）、ジオキサン（８ｍＬ）及び水（２
ｍＬ）を充填した。得られた溶液を９０℃で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）によってクエン
チした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、水（３
×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。
残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、０．１３０ｇ（２４％の収率
）の（３－シクロペンチルフェニル）メタノールを黄色の油として得た。
工程３：１－（ブロモメチル）－３－シクロペンチルベンゼンの調製
Figure 2022137246000415
バイアルに（３－シクロペンチルフェニル）メタノール（０．１３０ｇ、０．７４０ｍ
ｍｏｌ、１．００当量）及びＤＣＭ（１５ｍＬ）を充填した。次に、トリブロモホスフィ
ン（１．００ｇ、３．６９ｍｍｏｌ、５．００当量）を０℃で滴下して加えた。実施例２
７、工程７に記載されるように、得られた溶液を室温で２時間撹拌し、水（２０ｍＬ）に
よってクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、０．０
９５ｇ（５４％の収率）の１－（ブロモメチル）－３－シクロペンチルベンゼンを黄色の
油として得た。
工程４：ｔ－ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペン
タ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000416
フラスコに（３ａＲ，６ａＳ）－ｔ－ブチル５－オキソ－ヘキサヒドロシクロペンタ［
ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（３．００ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、１．０
０当量）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及び水素化ホウ素ナトリウム（０．７６０ｇ、２０．１
ｍｍｏｌ、１．５０当量）を充填した。得られた溶液を室温で５時間撹拌し、減圧下で濃
縮した。実施例１５、工程４に記載されるように、得られた混合物を水（４０ｍＬ）で希
釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、水（３×２０ｍＬ
）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、３．０１ｇ
（粗製）のｔ－ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペ
ンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ
（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：ｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（４－ニトロベンゾイル）オキシ
）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000417
フラスコにｔ－ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－ヒドロキシヘキサヒドロシクロ
ペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２．２７ｇ、９．９９ｍｍｏｌ
、１．００当量）、４－ニトロ安息香酸（６．６８ｇ、４０．０ｍｍｏｌ、４．００当量
）、トリフェニルホスフィン（１０．５ｇ、４０．０ｍｍｏｌ、４．００当量）及びＴＨ
Ｆ（３０ｍＬ）を充填した。アゾジカルボン酸ジエチル（６．９６ｇ、４０．０ｍｍｏｌ
、４．００当量）を０℃で滴下して加えた。実施例１５、工程５に記載されるように、得
られた溶液を窒素雰囲気下において室温で一晩撹拌し、水（５０ｍＬ）によってクエンチ
した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、２．３６ｇ（６２％の
収率）のｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（４－ニトロベンゾイル）オキシ
）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートを白色の固
体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：ｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペン
タ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000418
フラスコにｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（４－ニトロベンゾイル）オ
キシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２．
３６ｇ、６．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）、炭酸カリウム（２
．６０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、３．００当量）及び水（５ｍＬ）を充填した。得られた溶
液を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。次に、実施例３、工程３に記載されるよう
に、反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を
組み合わせて、水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し
、減圧下で濃縮して、１．３１ｇ（粗製）のｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－
ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートを
白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：ｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（３－シクロペンチルベンジル）
オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートの調
製
Figure 2022137246000419
フラスコにｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－ヒドロキシヘキサヒドロシクロ
ペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１３５ｍｇ、０．５９０ｍｍｏ
ｌ、１．５０当量）及びＤＭＦ（１５ｍＬ）を充填した。次に、水素化ナトリウム（油中
６０％、３２．０ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃で加えた。得られた
溶液を室温で０．５時間撹拌した後、１－（ブロモメチル）－３－シクロペンチルベンゼ
ン（９５ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。実施例１５、工程７に記
載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）によってクエンチし
た。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、１３５ｍｇ（８８％の収
率）のｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（３－シクロペンチルベンジル）オ
キシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートを黄色
の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程８：（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（３－シクロペンチルベンジル）オキシ）オ
クタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールの調製
Figure 2022137246000420
フラスコにｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（３－シクロペンチルベンジ
ル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
（１３５ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＦＡ（２ｍＬ）及びＤＣＭ（５
ｍＬ）を充填した。実施例１、工程５に記載されるように、得られた溶液を室温で２時間
撹拌し、減圧下で濃縮して、１００ｍｇ（定量的）の（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（
（３－シクロペンチルベンジル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールを黄
色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程９：ｔ－ブチル１－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（３－シクロペンチルベン
ジル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボニル）－１Ｈ－ピ
ラゾール－３－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000421
バイアルに（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（３－シクロペンチルベンジル）オキシ
）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（１００ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、１．０
０当量）、トリエチルアミン（２１２ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、６．００当量）、３－ｔ
－ブチル１－（４－ニトロフェニル）１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジカルボキシレート（
１７５ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＤＣＭ（１５ｍＬ）を充填した。
得られた溶液を室温で一晩撹拌した。実施例４、工程３に記載されるように、混合物を水
（１０ｍＬ）によってクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わ
せて、塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧
下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、１４４ｍｇ（
８６％の収率）のｔ－ブチル１－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（３－シクロペン
チルベンジル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボニル）－
１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，
ｍ／ｚ）：４８０［Ｍ＋Ｈ］
工程１０：１－（トランス－５－（（３－シクロペンチルベンジル）オキシ）オクタヒド
ロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸
の調製
Figure 2022137246000422
バイアルにｔ－ブチル１－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（３－シクロペンチル
ベンジル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボニル）－１Ｈ
－ピラゾール－３－カルボキシレート（１４４ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ、１．００当量
）、ＴＦＡ（２ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で２時間撹
拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｄ
ＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。実施例１、工程５に記載されるように、有機層を組み
合わせて、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧
下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、４７．６ｍｇ（３７％の収率
）の１－（トランス－５－（（３－シクロペンチルベンジル）オキシ）オクタヒドロシク
ロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸を白色
の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ８．１６（ｓ
，１Ｈ），７．２３－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．７
５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．２５－４．１５（ｍ，１
Ｈ），４．１１－３．４８（ｍ，４Ｈ），３．０１－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８８（
ｂｒ，２Ｈ），２．１５－１．９８（ｍ，４Ｈ），１．８５－１．５１（ｍ，８Ｈ）．Ｌ
ＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５：４－（４－（（５－（３－カルバモイル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニ
ル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）メチル）－３－（
トリフルオロメチル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸
Figure 2022137246000423
工程１：４－ニトロフェニル３－カルバモイル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレー
トの調製
Figure 2022137246000424
フラスコに１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（６４．０ｍｇ、０．５８０ｍｍｏ
ｌ、１．００当量）、クロロギ酸４－ニトロフェニル（１２９ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ
、１．１０当量）、トリエチルアミン（１７６ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、３．００当量）
及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮
して、１６０ｍｇ（粗製）の４－ニトロフェニル３－カルバモイル－１Ｈ－ピラゾール－
１－カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７７［Ｍ
＋Ｈ］＋。
工程２：カリウム（（５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，
４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）メチル）トリフルオロボレートの調製
Figure 2022137246000425
フラスコに窒素下でｔｅｒｔ－ブチルオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２
－カルボキシレート（１．２０ｇ、５．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）、カリウム（ブロ
モメチル）トリフルオロボラヌイド（１．１３ｇ、５．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）及
びＴＨＦ（１５ｍＬ）を充填した。混合物を８０℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。炭
酸カリウム（０．７８１ｇ、５．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びアセトン（１０ｍＬ
）を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、アセトン（２×２００ｍＬ）に溶解さ
せ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、１．４０ｇ（７５％の収率）のカリウム（（５
－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（
１Ｈ）－イル）メチル）トリフルオロボレートを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ
Ｉ，ｍ／ｚ）：２９３［Ｍ－Ｋ］－。
工程３：ｔ－ブチル２－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）アセテー
トの調製
Figure 2022137246000426
フラスコに２－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（１．００
ｇ、４．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔ－ブタノール（２５ｍＬ）、トリエチルアミ
ン（１．２７ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、３．００当量）及び二炭酸ジ－ｔ－ブチル（４．５
８ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、５．００当量）を充填した。実施例１、工程１に記載されるよ
うに、得られた溶液を９０℃で一晩撹拌し、次に水（２５ｍＬ）でクエンチした。残渣を
シリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、０．８１０ｇ（６６％の収率）のｔ
－ブチル２－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）アセテートを黄色の
油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．６０（ｓ，１
Ｈ），７．４８－７．４０（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）
。
工程４：ｔ－ブチル４－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）テトラヒ
ドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000427
フラスコにｔ－ブチル２－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）アセ
テート（５００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を充填
した。水素化ナトリウム（３４０ｍｇ、８．５０ｍｍｏｌ、５．００当量、鉱油中６０％
）を０℃で加えた。１－ブロモ－２－（２－ブロモエトキシ）エタン（７８２ｍｇ、３．
３７ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次に水（１
０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機
層を組み合わせて、塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、
１９０ｍｇ（３１％の収率）のｔ－ブチル４－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル
）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシレートを黄色の油として得た
。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４
８（ｂｒ，２Ｈ），３．９７－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．５５（ｍ，２Ｈ）
，２．４８－２．４４（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，
９Ｈ）。
工程５：ｔ－ブチル５－（４－（４－（ｔ－ブトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－
ピラン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，
４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000428
フラスコに窒素下でｔ－ブチル４－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニ
ル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシレート（３６４ｍｇ、１．００ｍｍｏ
ｌ、１．００当量）、カリウム（（５－（ｔ－ブトキシカルボニル）ヘキサヒドロピロロ
［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）メチル）トリフルオロボレート（３９８ｍ
ｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、酢酸パラジウム（２２．４ｍｇ、０．１００ｍ
ｍｏｌ、０．１０当量）、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－ト
リイソプロピルビフェニル（９５．０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ、０．２０当量）、炭酸
セシウム（９７８ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、３．００当量）、１．４－ジオキサン（１０
ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を充填した。得られた溶液を９０℃で一晩撹拌し、次に水（１０
ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を組
み合わせて、塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し
、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、２５０
ｍｇ（４５％の収率）のｔ－ブチル５－（４－（４－（ｔ－ブトキシカルボニル）テトラ
ヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）ヘキサヒド
ロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートを黄色の油として得た
。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：４－（４－（（ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル
）メチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－
カルボン酸の調製
Figure 2022137246000429
フラスコにｔ－ブチル５－（４－（４－（ｔ－ブトキシカルボニル）テトラヒドロ－２
Ｈ－ピラン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）ヘキサヒドロピロロ［
３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏ
ｌ、１．００当量）、濃塩酸（４ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）を充填した
。実施例２、工程４に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃
縮して、１８０ｍｇ（定量的）の４－（４－（（ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロ
ール－２（１Ｈ）－イル）メチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）テトラヒド
ロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）
：３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：４－（４－（（５－（３－カルバモイル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）
ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）メチル）－３－（トリ
フルオロメチル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸の調製
Figure 2022137246000430
フラスコに４－（４－（（ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－
イル）メチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－
４－カルボン酸（１８０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－ニトロフェニ
ル３－カルバモイル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（１３８ｍｇ、０．５０
０ｍｍｏｌ、１．１０当量）、トリエチルアミン（１３７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、３．
００当量）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を充填した。実施例４、工程３に記載されるように、
得られた溶液を室温で２時間撹拌し、次に水（１０ｍＬ）でクエンチした。粗生成物（３
００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、１２６．１ｍｇ（５２％の収率）の４－（
４－（（５－（３－カルバモイル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロピ
ロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）メチル）－３－（トリフルオロメチル
）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸を白色の固体として得た。１
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．３０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１
Ｈ），７．７７－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６７－７．６５（ｍ，１Ｈ），６．８８（
ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－３．８３（ｍ，８Ｈ），３．６５－３．５６（
ｍ，２Ｈ），２．９８（ｂｒ，２Ｈ），２．７４－２．６７（ｍ，４Ｈ），２．５５－２
．５１（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：
５３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６：１－（４－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）（３－（トリフルオ
ロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－
カルボキサミド
Figure 2022137246000431
工程１：ｔ－ブチル４－（（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン
－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000432
フラスコに３－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（５２２ｍｇ、３．００ｍｍ
ｏｌ、１．００当量）、ｔ－ブチル４－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（１．
２０ｇ、６．００ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を充填した。混合
物を６０℃で約４時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（４５６ｍｇ、１２．０ｍｍｏ
ｌ、４．００当量）を加えた。実施例１５、工程４に記載されるように、得られた溶液を
６０℃で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロ
マトグラフィーにかけて、０．８００ｇ（７４％の収率）のｔ－ブチル４－（（３－（ト
リフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートを黄色の油と
して得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ｔ－ブチル４－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）（３－（トリフルオ
ロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000433
フラスコにｔ－ブチル４－（（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリ
ジン－１－カルボキシレート（３５８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、２，２
－ジメチルオキシラン（３６０ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ、５．００当量）、ＭｅＯＨ（１
０ｍＬ）及び臭化リチウム（２５８ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した
。得られた溶液を６０℃で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物
をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し
、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ム上でクロマトグラフィーにかけて、２３０ｍｇ（５３％の収率）のｔ－ブチル４－（（
２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ
）ピペリジン－１－カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ
）：４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：２－メチル－１－（ピペリジン－４－イル（３－（トリフルオロメチル）ベンジ
ル）アミノ）プロパン－２－オールの調製
Figure 2022137246000434
フラスコにｔ－ブチル４－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）（３－（トリフ
ルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２１５ｍｇ、０
．５００ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）を充填し
た。実施例１、工程５に記載されるように、得られた溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下
で濃縮して、１６５ｍｇ（定量的）の２－メチル－１－（ピペリジン－４－イル（３－（
トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）プロパン－２－オールを黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：４－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）（３－（トリフルオロメチル）
ベンジル）アミノ）ピペリジン－１－カルボニルクロリドの調製
Figure 2022137246000435
フラスコにトリホスゲン（１０４ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、０．７０当量）及びＤＣ
Ｍ（１０ｍＬ）を充填した。２－メチル－１－（ピペリジン－４－イル（３－（トリフル
オロメチル）ベンジル）アミノ）プロパン－２－オール（１６５ｍｇ、０．５００ｍｍｏ
ｌ、１．００当量）及びＤＩＰＥＡ（２５８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、４．００当量）を
０℃で加えた。実施例１、工程３に記載されるように、得られた溶液を室温で１時間撹拌
し、水（２０ｍＬ）でクエンチして、１９６ｍｇ（粗製）の４－（（２－ヒドロキシ－２
－メチルプロピル）（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン－１－
カルボニルクロリドを褐色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９３［Ｍ＋
Ｈ］＋。
工程５：１－（４－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）（３－（トリフルオロメ
チル）ベンジル）アミノ）ピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カル
ボキサミドの調製
Figure 2022137246000436
フラスコに窒素下で４－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）（３－（トリフル
オロメチル）ベンジル）アミノ）ピペリジン－１－カルボニルクロリド（１９６ｍｇ、０
．５００ｍｍｏｌ、１．００当量）、１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（６６．６
ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（２５８
ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、４．００当量）及びＤＭＡＰ（６．１ｍｇ、０．０５００ｍｍ
ｏｌ、０．１０当量）を充填した。実施例１、工程４に記載されるように、得られた溶液
を６０℃で一晩撹拌し、次に水（２０ｍＬ）でクエンチした。粗生成物（２８０ｍｇ）を
分取ＨＰＬＣによって精製して、１０６．９ｍｇ（４６％の収率）の１－（４－（（２－
ヒドロキシ－２－メチルプロピル）（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピ
ペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドをオフホワイトの
固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．１６（ｄ，Ｊ
＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）
，７．５５－７．４９（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４９
－４．４６（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．００－２．８６（ｍ，３Ｈ），２
．５６（ｓ，２Ｈ），１．９７－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．６４（ｍ，２Ｈ
），１．１７（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７：１－（４－（２－クロロ－３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）
ベンジル）ピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2022137246000437
工程１：２－クロロ－３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ベンズアルデヒド
の調製
Figure 2022137246000438
フラスコに２－クロロ－３－ヒドロキシベンズアルデヒド（０．６２４ｇ、４．００ｍ
ｍｏｌ、１．００当量）、２，２－ジメチルオキシラン（０．５７６ｇ、８．００ｍｏｌ
、２．００当量）、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）及び炭酸カリウム（１．６６ｇ、１２．０ｍｍ
ｏｌ、３．００当量）を充填した。得られた溶液を８０℃で一晩撹拌し、水（３０ｍＬ）
でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み
合わせて、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧
下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけて、５５０ｍｇ（６０％の収率）の２－
クロロ－３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ベンズアルデヒドを無色の油と
して得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：４－ニトロフェニル３－カルバモイル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレー
トの調製
Figure 2022137246000439
フラスコに１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（０．５５５ｇ、５．００ｍｍｏｌ
、１．００当量）、クロロギ酸４－ニトロフェニル（１．２１ｇ、６．００ｍｍｏｌ、１
．２０当量）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びトリエチルアミン（１．５１ｇ、１５．０ｍｍｏ
ｌ、３．００当量）を充填した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮して
、１．３８ｇ（粗製）の４－ニトロフェニル３－カルバモイル－１Ｈ－ピラゾール－１－
カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７７［Ｍ＋Ｈ
］＋。
工程３：ｔ－ブチル４－（３－カルバモイル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペ
ラジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000440
フラスコに４－ニトロフェニル３－カルバモイル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシ
レート（１．３８ｇ、５．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔ－ブチルピペラジン－１－
カルボキシレート（０．９３０ｇ、５．００ｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１５ｍＬ
）及びトリエチルアミン（１．５１ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した。
実施例４、工程３に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（３０ｍＬ
）でクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、０．５０
０ｇ（３１％の収率）のｔ－ブチル４－（３－カルバモイル－１Ｈ－ピラゾール－１－カ
ルボニル）ピペラジン－１－カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ
Ｉ，ｍ／ｚ）：３２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：１－（ピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド
の調製
Figure 2022137246000441
フラスコにｔ－ブチル４－（３－カルバモイル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）
ピペラジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ、１．００当量）
、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）を充填した。実施例１、工程５に記載される
ように、得られた溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、１１０ｍｇ（定量的）
の１－（ピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドを黄色
の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：１－（４－（２－クロロ－３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ベン
ジル）ピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドの調製
Figure 2022137246000442
フラスコに１－（ピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサ
ミド（７５．８ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、２－クロロ－３－（２－ヒ
ドロキシ－２－メチルプロポキシ）ベンズアルデヒド（６４．７ｍｇ、０．２８０ｍｍｏ
ｌ、１．００当量）及びＤＣＭ（１５ｍＬ）を充填した。混合物を室温で２時間撹拌した
。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２４１ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、４．００当
量）を加えた。実施例２、工程３に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し
、次に水（２０ｍＬ）でクエンチした。粗生成物（２００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって
精製して、５２．７ｍｇ（３６％の収率）の１－（４－（２－クロロ－３－（２－ヒドロ
キシ－２－メチルプロポキシ）ベンジル）ピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾ
ール－３－カルボキサミドを白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロ
ロホルム－ｄ）δ ８．０９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．８
Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｂｒ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．
８６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｂｒ，１Ｈ），５．４７（ｂｒ，１Ｈ）
，３．８５（ｓ，６Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｂｒ，４Ｈ），２．４０（
ｓ，１Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋
。
実施例３８：１－（トランス－５－（（２－クロロ－３－（２－ヒドロキシ－２－メチル
プロポキシ）ベンジル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボ
ニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸
Figure 2022137246000443
工程１：３－（ｔ－ブチル）１－（４－ニトロフェニル）１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジ
カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000444
実施例４、工程３に記載されるように、フラスコにｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－３－
カルボキシレート（１３８ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ、１．００当量）、クロロ炭酸４－
ニトロフェニル（１９８ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ、１．２０当量）、トリエチルアミン
（２４９ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を充填した。
得られた溶液を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮して、２７４ｍｇ（粗製）の３－ｔｅ
ｒｔ－ブチル１－（４－ニトロフェニル）１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジカルボキシレー
トを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ｔ－ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペン
タ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000445
フラスコにｔ－ブチル（３ａＲ、６ａＳ）－５－オキソ－オクタヒドロシクロペンタ［
ｃ］ピロール－２－カルボキシレート（１．００ｇ、４．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）
及びＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を充填した。水素化ホウ素ナトリウム（０．５０７ｇ、１３．
４ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で加えた。実施例１５、工程４に記載されるように、
得られた溶液を室温で２時間撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチして、０．９５０ｇ（９
４％の収率）の（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－ヒドロキシ－ヘキサヒ
ドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートを黄色の油として得た
。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（４－ニトロベンゾイル）オキシ
）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000446
フラスコに窒素下で（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－ｔ－ブチル５－ヒドロキシ－ヘキサヒ
ドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２．００ｇ、８．８
１ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－ニトロ安息香酸（１．４７０ｇ、８．８０ｍｍｏｌ、
２．００当量）、トリフェニルホスフィン（２．３０ｇ、８．８０ｍｍｏｌ、２．００当
量）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）を充填した。アゾジカルボン酸ジエチル（１．５３ｇ、８．
８０ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃で加えた。実施例１５、工程５に記載されるように
、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（４０ｍＬ）でクエンチした。残渣をシリカゲル
カラム上でクロマトグラフィーにかけて、１．８ｇ（５４％の収率）のｔ－ブチル（３ａ
Ｒ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（４－ニトロベンゾイル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペン
タ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（
ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：ｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペン
タ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000447
フラスコにｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（４－ニトロベンゾイル）オ
キシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１．
８ｇ、４．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（１．３２ｇ、９．５８ｍｍｏ
ｌ、２．００当量）、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を充填した。実施例１５
、工程６に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエ
ンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、９００ｍｇ（８２
％の収率）のｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－ヒドロキシヘキサヒドロシクロ
ペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭ
Ｓ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：ｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（３－ブロモ－２－クロロベンジ
ル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
の調製
Figure 2022137246000448
フラスコにｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－ヒドロキシヘキサヒドロシクロ
ペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（６００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ
、１．００当量）、１－ブロモ－３－（ブロモメチル）－２－クロロベンゼン（８２０ｍ
ｇ、２．９１ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＮａＨ（２１１ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ、２．
００当量）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を充填した。実施例１５、工程７に記載されるように
、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。残渣をシリカゲル
カラム上でクロマトグラフィーにかけて、６６０ｍｇ（６０％の収率）のｔ－ブチル（３
ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（３－ブロモ－２－クロロベンジル）オキシ）ヘキサヒド
ロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートを黄色の固体として得た
。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：ｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（２－クロロ－３－（４，４，５
，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）オキシ）ヘ
キサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000449
フラスコにｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（３－ブロモ－２－クロロベ
ンジル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレ
ート（５００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）、４，４，４’，４’，５，５，
５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（４４４ｍ
ｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジ
クロリド（２４６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、０．３０当量）、酢酸カリウム（３４１ｍｇ
、３．４８ｍｍｏｌ、３．００当量）、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び窒素を充填
した。得られた溶液を８０℃で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶
液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（１×２０ｍＬ
）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、４８０ｍｇ（８６％の収率）のｔ－ブチ
ル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（２－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチ
ル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）オキシ）ヘキサヒドロシクロ
ペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭ
Ｓ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：ｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（２－クロロ－３－ヒドロキシベ
ンジル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレ
ートの調製
Figure 2022137246000450
フラスコにｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（２－クロロ－３－（４，４
，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）オキシ
）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（４３０ｍ
ｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）、水酸化ナトリウム（７２ｍｇ、１．８０ｍｍｏ
ｌ、２．００当量）、過酸化水素（１．８０ｍｌ、１．８０ｍｍｏｌ、２．００当量）及
びＴＨＦ（１０ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で４時間撹拌し、水（５ｍＬ）で
クエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、
水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮
した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、２６０ｍｇ（定量的）
のｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（２－クロロ－３－ヒドロキシベンジル
）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートを
白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程８：ｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（２－クロロ－３－（２－ヒドロ
キシ－２－メチルプロポキシ）ベンジル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロ
ール－２（１Ｈ）－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000451
フラスコにｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（２－クロロ－３－ヒドロキ
シベンジル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキ
シレート（２６０ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ、１．００当量）、２，２－ジメチルオキシ
ラン（６１ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、炭酸カリウム（２９４ｍｇ、２
．１２ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＤＭＳＯ（５ｍＬ）を充填した。実施例４１、工程
１に記載されるように、得られた溶液を１００℃で一晩撹拌し、水（５ｍＬ）でクエンチ
した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、２００ｍｇ（６４％の
収率）のｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（２－クロロ－３－（２－ヒドロ
キシ－２－メチルプロポキシ）ベンジル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロ
ール－２（１Ｈ）－カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／
ｚ）：４４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程９：１－（２－クロロ－３－（（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－オクタヒドロシクロ
ペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）オキシ）メチル）フェノキシ）－２－メチルプロパン
－２－オールの調製
Figure 2022137246000452
フラスコにｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（２－クロロ－３－（２－ヒ
ドロキシ－２－メチルプロポキシ）ベンジル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］
ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ、１．００
当量）、ＤＣＭ（８ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で１時
間撹拌し、減圧下で濃縮した。実施例１、工程５に記載されるように、粗生成物を後処理
して、１３６ｍｇ（定量的）の１－（２－クロロ－３－（（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）
－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）オキシ）メチル）フェノキシ）
－２－メチルプロパン－２－オールを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ
）：３４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程１０：ｔ－ブチル１－（トランス－５－（（２－クロロ－３－（２－ヒドロキシ－２
－メチルプロポキシ）ベンジル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２
－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートの調製
Figure 2022137246000453
フラスコに１－（２－クロロ－３－（（（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－オクタヒドロシ
クロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）オキシ）メチル）フェノキシ）－２－メチルプロ
パン－２－オール（１３６ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ、１．００当量）、３－ｔ－ブチル
１－（４－ニトロフェニル）１Ｈ－ピラゾール－１，３－ジカルボキシレート（１６０ｍ
ｇ、０．４８１ｍｍｏｌ、１．２０当量）、トリエチルアミン（１２１ｍｇ、１．２０ｍ
ｍｏｌ、３．００当量）及びＤＣＭ（５ｍＬ）を充填した。実施例４、工程３に記載され
るように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。残渣をシ
リカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、１８０ｍｇ（８２％の収率）のｔ－ブ
チル１－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（２－クロロ－３－（２－ヒドロキシ－２
－メチルプロポキシ）ベンジル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２
－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートを白色の固体として得た。Ｌ
ＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程１１：１－（トランス－５－（（２－クロロ－３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプ
ロポキシ）ベンジル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボニ
ル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸の調製
Figure 2022137246000454
フラスコにｔ－ブチル１－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（２－クロロ－３－（
２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ベンジル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタ
［ｃ］ピロール－２－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（１８０
ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（８ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）を
充填した。実施例１、工程５に記載されるように、得られた溶液を室温で１時間撹拌し、
減圧下で濃縮した。粗生成物（２００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、３２．８
ｍｇ（２１％の収率）の１－（トランス－５－（（２－クロロ－３－（２－ヒドロキシ－
２－メチルプロポキシ）ベンジル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－
２－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸を白色の固体として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．１６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）
，７．２６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７
．０１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５
９（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），２．
９４（ｓ，２Ｈ），２．１４（ｓ，２Ｈ），１．８４（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．４Ｈｚ
，２Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９５［Ｍ＋ＮＨ４］
＋。
実施例３９～４５６：実施例３９～４５６を、実施例１～３８に記載されるのと同様の
手順によって調製した。
Figure 2022137246000455
Figure 2022137246000456
Figure 2022137246000457
Figure 2022137246000458
Figure 2022137246000459
Figure 2022137246000460
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Figure 2022137246000463
Figure 2022137246000464
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Figure 2022137246000490
Figure 2022137246000491
Figure 2022137246000492
Figure 2022137246000493
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Figure 2022137246000495
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Figure 2022137246000498
Figure 2022137246000499
Figure 2022137246000500
Figure 2022137246000501
Figure 2022137246000502
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Figure 2022137246000520
Figure 2022137246000521
Figure 2022137246000522
Figure 2022137246000523
Figure 2022137246000524
Figure 2022137246000525
Figure 2022137246000526
Figure 2022137246000527
Figure 2022137246000528
Figure 2022137246000529
Figure 2022137246000530
Figure 2022137246000531
Figure 2022137246000532
Figure 2022137246000533
Figure 2022137246000534
Figure 2022137246000535
Figure 2022137246000536
Figure 2022137246000537
Figure 2022137246000538
Figure 2022137246000539
Figure 2022137246000540
Figure 2022137246000541
Figure 2022137246000542
Figure 2022137246000543
Figure 2022137246000544
Figure 2022137246000545
Figure 2022137246000546
Figure 2022137246000547
Figure 2022137246000548
Figure 2022137246000549
Figure 2022137246000550
ＩＩ．生物学的評価
インビトロでの競合的な活性に基づくタンパク質プロファイリング。
プロテオーム（マウスアッセイのためのマウス脳膜画分；ヒトアッセイのためのヒト前
頭前野膜画分）（５０ｍＬ、１．０ｍｇ／ｍＬの総タンパク質濃度）を３７℃で様々な濃
度の阻害剤とともにプレインキュベートした。３０分後、ＦＰ－Ｒｈ（１．０ｍＬ、ＤＭ
ＳＯ中５０ｍＭ）を加え、混合物を３７℃でさらに３０分間インキュベートした。反応物
をＳＤＳローディングバッファー（１５μＬ－４回）でクエンチし、ＳＤＳ－ＰＡＧＥで
電気泳動した。ゲルのイメージングの後、ＩｍａｇｅＪ １．４３ｕソフトウェアを用い
て、ＭＡＧＬ及びＦＡＡＨに対応するゲルバンドの蛍光強度を測定することにより、セリ
ンヒドロラーゼ活性を測定した。このアッセイからのＩＣ５０データが表１に示される。
表１中の全ての化合物は、ＦＡＡＨよりＭＡＧＬのより強力な阻害剤であった。
阻害剤で処理されたマウスからのマウス脳プロテオームの調製。
阻害剤をポリエチレングリコールのビヒクル中での強制経口投与により野生型Ｃ５７Ｂ
ｌ／６Ｊに投与した。各動物を投与の４時間後に殺処分し、脳プロテオームを調製し、既
に確立された方法（Ｎｉｐｈａｋｉｓ，Ｍ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．（２０１１）ＡＣＳ Ｃ
ｈｅｍ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．及びＬｏｎｇ，Ｊ．Ｚ．，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．
Ｂｉｏｌ．５：３７－４４を参照されたい）に従って分析した。化合物は、表１に示され
るように、本明細書に記載されるアッセイにおいて活性を実証した。
Figure 2022137246000551
Figure 2022137246000552
Figure 2022137246000553
Figure 2022137246000554
Figure 2022137246000555
Figure 2022137246000556
Figure 2022137246000557
Figure 2022137246000558
Figure 2022137246000559
Figure 2022137246000560
Figure 2022137246000561
Figure 2022137246000562
Figure 2022137246000563

Claims (74)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2022137246000564
    （式中、
    Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり；
    Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６ハロアルキルであり；
    Ｒ３は、
    Figure 2022137246000565
    であり；
    Ａは、Ｎ又はＣ（Ｈ）であり；
    Ｘは、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ１６）－又は－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１６）ＣＨ２－であり；
    Ｙは、－ＣＨ２－又は－Ｃ（Ｏ）－であり；
    Ｚは、－Ｓ－、－Ｏ－又は－Ｎ（Ｒ１８）－であり；
    Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６
    アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ３～８シクロアルキル、
    Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、
    Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ３～８シクロアルキ
    ル、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキ
    ル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選
    択的に置換され；
    Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアル
    コキシ又はフェニルであり；
    Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１～６アルキルであり；
    Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－ＯＨ、
    Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり
    、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリ
    ールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
    各Ｒ８及び各Ｒ９は、独立して、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択されるか；又はＲ８
    及びＲ９は、それらが結合される窒素と一緒に組み合わされて、ヘテロシクロアルキル環
    を形成し；
    Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
    Ｒ１２は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１～６アルキルであり；
    Ｒ１３は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
    各Ｒ１４は、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル
    、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｃ１～６アルキル－ＯＨ、Ｃ３～８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ
    ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＳＯ２－Ｃ１～６アルキル及び－Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ
    ）－Ｃ１～６アルキルから選択され；
    Ｒ１５は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
    Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキ
    ル－ＯＨ又は－ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり；
    Ｒ１７は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
    Ｒ１８は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
    ｖは、０又は１であり；
    ｎは、０又は１であり；
    ｍは、０又は１であり；
    ｐは、０、１又は２であり；及び
    ｑは、０、１又は２である）
    の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬
    学的に許容できる塩。
  2. 式（Ｉ’）：
    Figure 2022137246000566
    （式中、
    Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり；
    Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６ハロアルキルであり；
    Ｒ３は、
    Figure 2022137246000567
    であり；
    Ａは、Ｎ又はＣ（Ｈ）であり；
    Ｘは、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ１６）－又は－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１６）ＣＨ２－であり；
    Ｙは、－ＣＨ２－又は－Ｃ（Ｏ）－であり；
    Ｚは、－Ｓ－、－Ｏ－又は－Ｎ（Ｒ１８）－であり；
    Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６
    アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ２～９ヘテロシクロアル
    キル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ
    １～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～６アル
    キル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリール
    は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換され；
    Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアル
    コキシ又はフェニルであり；
    Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１～６アルキルであり；
    Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキ
    ル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシ
    クロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１
    ４で任意選択的に置換され；
    各Ｒ８及び各Ｒ９は、独立して、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択されるか；又はＲ８
    及びＲ９は、それらが結合される窒素と一緒に組み合わされて、ヘテロシクロアルキル環
    を形成し；
    Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
    Ｒ１２は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１～６アルキルであり；
    Ｒ１３は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
    各Ｒ１４は、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル
    、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｃ１～６アルキル－ＯＨ、Ｃ３～８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ
    ）ＮＲ８Ｒ９、－ＳＯ２－Ｃ１～６アルキル及び－Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アル
    キルから選択され；
    Ｒ１５は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
    Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル又は－ＣＨ２ＣＯ２
    Ｈであり；
    Ｒ１７は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
    Ｒ１８は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
    ｖは、０又は１であり；
    ｎは、０又は１であり；
    ｍは、０又は１であり；
    ｐは、０、１又は２であり；及び
    ｑは、０、１又は２である）
    の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬
    学的に許容できる塩。
  3. Ｒ３は、
    Figure 2022137246000568
    である、請求項１又は２に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オ
    キシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
  4. Ａは、Ｃ（Ｈ）である、請求項３に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性
    体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
  5. Ａは、Ｎである、請求項３に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ
    －オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
  6. Ｒ６は、Ｈである、請求項３～５のいずれか一項に記載の化合物又はその溶媒和物、水
    和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
  7. Ｒ３は、
    Figure 2022137246000569
    である、請求項１又は２に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オ
    キシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
  8. Ｒ３は、
    Figure 2022137246000570
    である、請求項１又は２に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オ
    キシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
  9. Ｚは、－Ｓ－である、請求項７又は８に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変
    異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
  10. Ｚは、－Ｎ（Ｈ）－である、請求項７又は８に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物
    、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
  11. Ｒ３は、
    Figure 2022137246000571
    である、請求項１又は２に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オ
    キシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
  12. Ｚは、－Ｓ－である、請求項１１に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性
    体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
  13. Ｒ３は、
    Figure 2022137246000572
    である、請求項１又は２に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オ
    キシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
  14. ｍは、１であり、ｎは、１であり、ｑは、１であり、及びｐは、１である、請求項１１
    ～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキ
    シド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
  15. ｍは、０であり、ｎは、１であり、ｑは、２であり、及びｐは、１である、請求項１１
    ～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキ
    シド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
  16. ｍは、１であり、ｎは、１であり、ｑは、０であり、及びｐは、２である、請求項１１
    ～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキ
    シド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
  17. ｍは、１であり、ｎは、１であり、ｑは、１であり、及びｐは、０である、請求項１１
    ～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキ
    シド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
  18. Ｙは、－ＣＨ２－である、請求項１１～１７のいずれか一項に記載の化合物又はその溶
    媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩
    。
  19. Ｙは、－Ｃ（Ｏ）－である、請求項１１～１７のいずれか一項に記載の化合物又はその
    溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる
    塩。
  20. Ｒ１３は、Ｈである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物又はその溶媒和物
    、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
  21. Ｒ１２は、Ｈである、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物又はその溶媒和物
    、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
  22. Ｒ３は、
    Figure 2022137246000573
    である、請求項１又は２に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オ
    キシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
  23. Ｒ１３は、Ｈである、請求項２２に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性
    体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
  24. Ｒ１３は、－ＣＨ３である、請求項２２に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互
    変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
  25. Ｒ１２は、Ｈである、請求項２２～２４のいずれか一項に記載の化合物又はその溶媒和
    物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
  26. Ｒ３は、
    Figure 2022137246000574
    である、請求項１又は２に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オ
    キシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
  27. ｖは、０である、請求項２２～２６のいずれか一項に記載の化合物又はその溶媒和物、
    水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
  28. ｖは、１である、請求項２２～２６のいずれか一項に記載の化合物又はその溶媒和物、
    水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
  29. Ｘは、－Ｏ－である、請求項２２～２８のいずれか一項に記載の化合物又はその溶媒和
    物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
  30. Ｘは、－Ｎ（ＣＨ３）－である、請求項２２～２８のいずれか一項に記載の化合物又は
    その溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容で
    きる塩。
  31. Ｘは、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２－である、請求項２２～２８のいずれか一項に記載
    の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬
    学的に許容できる塩。
  32. Ｒ３は、
    Figure 2022137246000575
    である、請求項１又は２に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オ
    キシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
  33. Ａは、Ｃ（Ｈ）である、請求項１３～３２のいずれか一項に記載の化合物又はその溶媒
    和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
  34. Ａは、Ｎである、請求項１３～３２のいずれか一項に記載の化合物又はその溶媒和物、
    水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
  35. Ｒ６は、Ｈである、請求項１１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその溶媒和物
    、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
  36. Ｒ４は、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロ
    アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール
    又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～
    ６アルキル－Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ１～９ヘテロアリ
    ールは、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換される、請求項１～３５のいずれか一
    項に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若
    しくは薬学的に許容できる塩。
  37. Ｒ４は、ハロゲン、－ＯＲ７、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～９ヘテロシクロアルキル
    、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ２～９ヘテロシク
    ロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４
    で任意選択的に置換される、請求項１～３５のいずれか一項に記載の化合物又はその溶媒
    和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
  38. Ｒ４は、ハロゲンである、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物又はその溶媒
    和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
  39. Ｒ４は、－Ｃｌである、請求項３８に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異
    性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
  40. Ｒ４は、Ｃ１～６ハロアルキルである、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物
    又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許
    容できる塩。
  41. Ｒ４は、－ＣＦ３である、請求項４０に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変
    異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
  42. Ｒ４は、－ＯＲ７である、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物又はその溶媒
    和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
  43. Ｒ７は、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールであ
    り、ここで、Ｃ６～１０アリール又はＣ１～９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ１４
    で任意選択的に置換される、請求項４２に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変
    異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
  44. Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルであり、こ
    こで、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル又はピラジニルは、ハロゲン又
    はＣ１～６ハロアルキルで任意選択的に置換される、請求項４２に記載の化合物又はその
    溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる
    塩。
  45. Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換されるＣ２～９ヘテロシクロアルキ
    ルである、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互
    変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
  46. Ｒ４は、非置換Ｃ２～９ヘテロシクロアルキルである、請求項４５に記載の化合物又は
    その溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容で
    きる塩。
  47. Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で置換されるＣ２～９ヘテロシクロアルキルである、請
    求項４５に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異
    性体若しくは薬学的に許容できる塩。
  48. Ｒ４は、
    Figure 2022137246000576
    である、請求項４４に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシ
    ド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
  49. Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で任意選択的に置換されるＣ１～９ヘテロアリールであ
    る、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性
    体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
  50. Ｒ４は、非置換Ｃ１～９ヘテロアリールである、請求項４９に記載の化合物又はその溶
    媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩
    。
  51. Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１４で置換されるＣ２～９ヘテロアリールである、請求項４
    ９に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若
    しくは薬学的に許容できる塩。
  52. Ｒ４は、
    Figure 2022137246000577
    である、請求項４９に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシ
    ド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
  53. Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル又はＣ１～６ハロア
    ルコキシである、請求項１～５２のいずれか一項に記載の化合物又はその溶媒和物、水和
    物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
  54. Ｒ５は、Ｈである、請求項５３に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体
    、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
  55. Ｒ５は、ハロゲンである、請求項５３に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変
    異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
  56. Ｒ５は、－Ｃｌである、請求項５５に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異
    性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
  57. Ｒ５は、Ｃ１～６ハロアルキルである、請求項５３に記載の化合物又はその溶媒和物、
    水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
  58. Ｒ５は、－ＣＦ３である、請求項５７に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変
    異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
  59. Ｒ２は、Ｈである、請求項１～５８のいずれか一項に記載の化合物又はその溶媒和物、
    水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
  60. Ｒ２は、ハロゲンである、請求項１～５８のいずれか一項に記載の化合物又はその溶媒
    和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
  61. Ｒ２は、Ｃ１～６アルキルである、請求項１～５８のいずれか一項に記載の化合物又は
    その溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容で
    きる塩。
  62. Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５である、請求項１～６１のいずれか一項に記載の化合物又
    はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容
    できる塩。
  63. Ｒ１５は、Ｈである、請求項６２に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性
    体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
  64. Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である、請求項１～６１のいずれか一項に記載の化
    合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的
    に許容できる塩。
  65. Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれＨである、請求項６４に記載の化合物又はその溶媒和物
    、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体若しくは薬学的に許容できる塩。
  66. Figure 2022137246000578
    Figure 2022137246000579
    Figure 2022137246000580
    Figure 2022137246000581
    Figure 2022137246000582
    Figure 2022137246000583
    Figure 2022137246000584
    Figure 2022137246000585
    Figure 2022137246000586
    から選択される化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性
    体若しくは薬学的に許容できる塩。
  67. Figure 2022137246000587
    Figure 2022137246000588
    Figure 2022137246000589
    Figure 2022137246000590
    Figure 2022137246000591
    Figure 2022137246000592
    Figure 2022137246000593
    Figure 2022137246000594
    Figure 2022137246000595
    Figure 2022137246000596
    Figure 2022137246000597
    から選択される化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性
    体若しくは薬学的に許容できる塩。
  68. 請求項１～６７のいずれか一項に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体
    、Ｎ－オキシド若しくは薬学的に許容できる塩と、少なくとも１つの薬学的に許容できる
    賦形剤とを含む医薬組成物。
  69. 疼痛の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、
    請求項１～６７のいずれか一項に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、
    Ｎ－オキシド若しくは薬学的に許容できる塩を前記患者に投与する工程を含む方法。
  70. 前記疼痛は、慢性疼痛である、請求項６９に記載の方法。
  71. 前記疼痛は、炎症性疼痛である、請求項６９に記載の方法。
  72. 片頭痛の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の
    、請求項１～６７のいずれか一項に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体
    、Ｎ－オキシド若しくは薬学的に許容できる塩を前記患者に投与する工程を含む方法。
  73. 強皮症の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の
    、請求項１～６７のいずれか一項に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体
    、Ｎ－オキシド若しくは薬学的に許容できる塩を前記患者に投与する工程を含む方法。
  74. 非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＳＨ）の治療を、それを必要としている患者におい
    て行う方法であって、治療有効量の、請求項１～６７のいずれか一項に記載の化合物又は
    その溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド若しくは薬学的に許容できる塩を前記
    患者に投与する工程を含む方法。
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