CN116473965A - 吡唑magl抑制剂 - Google Patents

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谢丽尔·A·格莱斯
J·J·M·维纳
O·D·韦伯
K·K·邓肯
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Abstract

本文提供了吡唑化合物和包含所述化合物的药物组合物。这些主题化合物和组合物可用作单酰基甘油脂酶(MAGL)的调节剂。此外，这些主题化合物和组合物可用于治疗疼痛。

Description

吡唑MAGL抑制剂
本申请是申请日为2018年5月22日、申请号为201880033044.0、发明名称为“吡唑MAGL抑制剂”的中国发明专利申请的分案申请。
交叉引用
本申请要求于2017年5月23日提交的美国临时申请号62/510,213的权益，将该临时申请通过引用以其全文并入本文。
技术领域
本申请涉及一种MAGL抑制剂。
背景技术
单酰基甘油脂酶(MAGL)是负责水解神经系统中内源性大麻素(如2-AG(2-花生四烯酰基甘油)，基于花生四烯酸酯的脂质)的酶。脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)是负责水解内源性大麻素(如大麻素)的另一种酶。
发明内容
本披露提供了，例如，为MAGL调节剂的化合物和组合物、和它们作为药剂的用途、它们的制备方法、以及包括所披露的化合物作为至少一种活性成分的药物组合物。本披露还提供了所披露的化合物作为用于抑制温血动物(如人类)中的MAGL活性的药物的用途和/或在制备用于抑制温血动物(如人类)中的MAGL活性的药物中的用途。
在一个方面是具有式(I)的化合物：
其中：
R1是-C(O)OR15或-C(O)NR10R11；
R2是H、卤素、C1-6烷基、或C1-6卤代烷基；
R3是
A是N或C(H)；
X是-O-、-N(R16)-、或-CH2N(R16)CH2-；
Y是-CH2-或-C(O)-；
Z是-S-、-O-、或-N(R18)-；
R4是H、卤素、-OR7、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-C(O)NR8R9、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基，其中C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代；
R5是H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、或苯基；
R6是H、卤素或C1-6烷基；
R7是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基，其中C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代；
每个R8和每个R9独立地选自H和C1-6烷基；或者R8和R9与它们所附接的氮一起组合形成杂环烷基环；
R10和R11各自独立地是H或C1-6烷基；
R12是H、卤素、或C1-6烷基；
R13是H或C1-6烷基；
每个R14独立地选自卤素、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-C1-6烷基-OH、C3-8环烷基、-C(O)OH、-C(O)NR8R9、-SO2-C1-6烷基、以及-N(R17)C(O)-C1-6烷基；
R15是H或C1-6烷基；
R16是H、C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、或-CH2CO2H；
R17是H或C1-6烷基；
R18是H或C1-6烷基；
v是0或1；
n是0或1；
m是0或1；
p是0、1、或2；并且
q是0、1或2；
或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。
在另一个方面是具有式(I’)的化合物：
其中：
R1是-C(O)OR15或-C(O)NR10R11；
R2是H、卤素、C1-6烷基、或C1-6卤代烷基；
R3是
A是N或C(H)；
X是-O-、-N(R16)-、或-CH2N(R16)CH2-；
Y是-CH2-或-C(O)-；
Z是-S-、-O-、或-N(R18)-；
R4是H、卤素、-OR7、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-C(O)NR8R9、C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基，其中C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代；
R5是H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、或苯基；
R6是H、卤素或C1-6烷基；
R7是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基，其中C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代；
每个R8和每个R9独立地选自H和C1-6烷基；或者R8和R9与它们所附接的氮一起组合形成杂环烷基环；
R10和R11各自独立地是H或C1-6烷基；
R12是H、卤素、或C1-6烷基；
R13是H或C1-6烷基；
每个R14独立地选自卤素、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-C1-6烷基-OH、C3-8环烷基、-C(O)NR8R9、-SO2-C1-6烷基、以及-N(R17)C(O)-C1-6烷基；
R15是H或C1-6烷基；
R16是H、C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、或-CH2CO2H；
R17是H或C1-6烷基；
R18是H或C1-6烷基；
v是0或1；
n是0或1；
m是0或1；
p是0、1、或2；并且
q是0、1或2；
或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。
在一些实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R3是在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中A是C(H)。在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中A是N。在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R6是H。在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R3是/>在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R3是/>在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中Z是-S-。在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中Z是-N(H)-。在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R3是/>在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中Z是-S-。在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R3是/>在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中m是1，n是1，q是1，并且p是1。在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中m是0，n是1，q是2，并且p是1。在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中m是1，n是1，q是0，并且p是2。在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中m是1，n是1，q是1，并且p是0。在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中Y是-CH2-。在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中Y是-C(O)-。在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R13是H。在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R12是H。在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R3是/>
在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R13是H。在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R13是-CH3。在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R12是H。在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R3是在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中v是0。在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中v是1。在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中X是-O-。在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中X是-N(CH3)-。在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中X是-CH2N(CH3)CH2-。在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R3是/>在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中A是C(H)。在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中A是N。在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R6是H。在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是卤素、-OR7、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-C(O)NR8R9、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基，其中C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代。在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是卤素、-OR7、C1-6卤代烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基，其中C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代。在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是卤素。在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-Cl。在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-CF3。在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7。在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R7是C1-6卤代烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基，其中C6-10芳基或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代。在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R7是苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基(pyridizinyl)、或吡嗪基，其中苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基任选地被卤素或C1-6卤代烷基取代。在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是任选地被1或2个R14取代的C2-9杂环烷基。在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是未取代的C2-9杂环烷基。在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是被1或2个R14取代的C2-9杂环烷基。在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是/>
在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是任选地被1或2个R14取代的C1-9杂芳基。在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是未取代的C1-9杂芳基。在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是被1或2个R14取代的C2-9杂芳基。在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是/> 在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R5是H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、或C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物、或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R5是H。在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R5是卤素。在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R5是-Cl。在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R5是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R5是-CF3。在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物、或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R2是H。在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R2是卤素。在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R2是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R1是-C(O)OR15。在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物、或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R15是H。在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R1是-C(O)NR10R11。在另一个实施例中是具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R10和R11各自是H。
在另一个实施例中是药物组合物，该药物组合物包含本文描述的具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、或药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
在另一个实施例中是治疗有需要的患者的疼痛的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的本文描述的具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、或药学上可接受的盐。在另一个实施例中是治疗有需要的患者的慢性疼痛的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的本文描述的具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、或药学上可接受的盐。在另一个实施例中是治疗有需要的患者的炎性疼痛的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的本文描述的具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、或药学上可接受的盐。
在另一个实施例中是治疗有需要的患者的偏头痛的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的本文描述的具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、或药学上可接受的盐。
在另一个实施例中是治疗有需要的患者的硬皮病的方法，该方法包括给予治疗有效量的本文的具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、或药学上可接受的盐。
在另一个实施例中是治疗有需要的患者的非酒精性脂肪肝病(NASH)的方法，该方法包括给予治疗有效量的本文描述的具有式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、或药学上可接受的盐。
具体实施方式
本披露至少部分涉及MAGL的调节剂或抑制剂。例如，本文提供了能够抑制MAGL的化合物。
除非上下文另有明确指示，否则如本文和所附权利要求书中所用的，单数形式“一个/种(a/an)”以及“该(the)”包括复数指代物。因此，例如，提及“一种试剂”包括多种此类试剂，并且提及“该细胞”包括提及一个或多个细胞(或多个细胞)及其等同物。当范围在本文中用于物理特性(如分子量)或化学特性(如化学式)时，旨在包括范围以及其中的具体实施例的所有组合和子组合。当提及数字或数值范围时，术语“约”意指所提及的数字或数值范围是实验可变性内(或统计实验误差内)的近似值，并且因此该数字或数值范围在所述数字或数值范围的1％与15％之间变化。术语“包含(comprising)”(和相关术语，如“包含(comprise)”或“包含(comprises)”或“具有(having)”或“包括(including)”)不旨在排除在其他某些实施例(例如本文描述的物质的任何组合物、组合物、方法、或过程等的实施例)中，可以“由所述特征组成”或“基本上由所述特征组成”的那种。
定义
除非有相反的规定，否则如说明书和所附权利要求书中所用的，以下术语具有以下所示的含义。
如本文所用的，C1-Cx包括C1-C2、C1-C3...C1-Cx。C1-Cx是指构成其指定部分的碳原子数(不包括任选的取代基)。
“氨基”是指-NH2基团。
“氰基”是指-CN基团。
“硝基”是指-NO2基团。
“氧杂”是指-O-基团。
“氧代”是指＝O基团。
“硫代”是指＝S基团。
“亚氨基”是指＝N-H基团。
“肟基”是指＝N-OH基团。
“烷基”或“亚烷基”是指仅由碳和氢原子组成、不含有不饱和度、具有从1至15个碳原子的直链或支链烃链基团(例如，C1-C15烷基)。在某些实施例中，烷基包含1至13个碳原子(例如，C1-C13烷基)。在某些实施例中，烷基包含1至8个碳原子(例如，C1-C8烷基)。在其他实施例中，烷基包含1至6个碳原子(例如，C1-C6烷基)。在其他实施例中，烷基包含1至5个碳原子(例如，C1-C5烷基)。在其他实施例中，烷基包含1至4个碳原子(例如，C1-C4烷基)。在其他实施例中，烷基包含1至3个碳原子(例如，C1-C3烷基)。在其他实施例中，烷基包含1至2个碳原子(例如，C1-C2烷基)。在其他实施例中，烷基包含1个碳原子(例如，C1烷基)。在其他实施例中，烷基包含5至15个碳原子(例如，C5-C15烷基)。在其他实施例中，烷基包含5至8个碳原子(例如，C5-C8烷基)。在其他实施例中，烷基包含2至5个碳原子(例如，C2-C5烷基)。在其他实施例中，烷基包含3至5个碳原子(例如，C3-C5烷基)。在其他实施例中，烷基选自甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(异-丙基)、1-丁基(正-丁基)、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基(叔-丁基)、以及1-戊基(正戊基)。烷基通过单键附接至分子的剩余部分。除非说明书中另有具体说明，否则烷基任选地被一个或多个以下取代基取代：卤基、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Rf、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-NRaRf、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(其中t是1或2)、-S(O)tORa(其中t是1或2)、-S(O)tRf(其中t是1或2)以及-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且每个Rf独立地是烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“烷氧基”是指通过氧原子键合的具有式-O-烷基的基团，其中烷基是如以上所定义的烷基链。
“烯基”是指仅由碳和氢原子组成、含有至少一个碳-碳双键、并且具有从2至12个碳原子的直链或支链烃链基团。在某些实施例中，烯基包含2至8个碳原子。在其他实施例中，烯基包含2至4个碳原子。烯基通过单键附接至分子的剩余部分，例如乙烯基(ethenyl)(即乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(即烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。除非说明书中另有具体说明，否则烯基任选地被一个或多个以下取代基取代：卤基、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Rf、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-NRaRf、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(其中t是1或2)、-S(O)tORa(其中t是1或2)、-S(O)tRf(其中t是1或2)以及-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且每个Rf独立地是烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“炔基”是指仅由碳和氢原子组成、含有至少一个碳-碳三键、具有从2至12个碳原子的直链或支链烃链基团。在某些实施例中，炔基包含2至8个碳原子。在其他实施例中，炔基具有2至4个碳原子。炔基通过单键附接至分子的剩余部分，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非说明书中另有具体说明，否则炔基任选地被一个或多个以下取代基取代：卤基、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Rf、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-NRaRf、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(其中t是1或2)、-S(O)tORa(其中t是1或2)、-S(O)tRf(其中t是1或2)以及-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且每个Rf独立地是烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“芳基”是指通过从环碳原子上除去氢原子而衍生自芳香族单环或多环烃环体系的基团。芳香族单环或多环烃环体系仅包含氢和从6至18个碳原子的碳，其中环体系中的至少一个环是完全不饱和的，即根据休克(Hückel)理论，它包含环状、离域的(4n+2)π-电子体系。衍生出芳基的环体系包括但不限于诸如苯、芴、茚满、茚、四氢化萘和萘的基团。除非说明书中另有具体说明，否则术语“芳基”或前缀“芳(ar-)”(例如在“芳烷基”中)旨在包括任选地被一个或多个取代基取代的芳基基团，这些取代基选自烷基、烯基、炔基、卤基、卤代烷基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t是1或2)以及-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rb独立地是直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且Rc是直链或支链亚烷基或亚烯基链。
“芳氧基”是指通过氧原子键合的具有式-O-芳基的基团，其中芳基是如以上所定义的。
“芳烷基”是指具有式-Rc-芳基的基团，其中Rc是如以上所定义的亚烷基链，例如亚甲基、亚乙基等。芳烷基基团的亚烷基链部分如以上对于亚烷基链所述任选地被取代。芳烷基基团的芳基部分如以上对于芳基所述任选地被取代。
“芳烷基氧基”是指通过氧原子键合的具有式-O-芳烷基的基团，其中芳烷基是如以上所定义的。
“芳烯基”是指具有式-Rd-芳基的基团，其中Rd是如以上所定义的亚烯基链。芳烯基基团的芳基部分如以上对于芳基所述任选地被取代。芳烯基基团的亚烯基链部分如以上对于亚烯基所定义的任选地被取代。
“芳炔基”是指具有式-Re-芳基的基团，其中Re是如以上所定义的亚炔基链。芳炔基基团的芳基部分如以上对于芳基所述任选地被取代。芳炔基基团的亚炔基链部分如以上对于亚炔基链所定义的任选地被取代。
“环烷基”是指仅由碳和氢原子组成的稳定的非-芳香族单环或多环烃基，其包括稠环或桥环体系、具有从3至15个碳原子。在某些实施例中，环烷基包含3至10个碳原子。在其他实施例中，环烷基包含5至7个碳原子。环烷基通过单键附接至分子的剩余部分。环烷基是饱和的(即仅含有C-C单键)或部分不饱和的(即含有一个或多个双键或三键)。单环环烷基的实例包括，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在某些实施例中，环烷基包含3至8个碳原子(例如，C3-C8环烷基)。在其他实施例中，环烷基包含3至7个碳原子(例如，C3-C7环烷基)。在其他实施例中，环烷基包含3至6个碳原子(例如，C3-C6环烷基)。在其他实施例中，环烷基包含3至5个碳原子(例如，C3-C5环烷基)。在其他实施例中，环烷基包含3至4个碳原子(例如，C3-C4环烷基)。部分不饱和的环烷基也称为“环烯基”。单环环烯基的实例包括，例如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。多环环烷基包括，例如金刚烷基、降冰片基(即二环[2.2.1]庚烷基)、降冰片烯基、十氢化萘基、7,7-二甲基-二环[2.2.1]庚烷基等。除非说明书中另有具体说明，否则术语“环烷基”旨在包括任选地被一个或多个取代基取代的环烷基基团，这些取代基选自烷基、烯基、炔基、卤基、卤代烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t是1或2)以及-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rb独立地是直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且Rc是直链或支链亚烷基或亚烯基链。
“卤基”或“卤素”是指溴、氯、氟或碘取代基。
“卤代烷基”是指被一个或多个如以上所定义的卤基取代的如以上所定义的烷基基团。
“卤代烷氧基”是指被一个或多个如以上所定义的卤基取代的如以上所定义的烷氧基基团。
“氟烷基”是指被一个或多个如以上所定义的氟基团取代的如以上所定义的烷基基团，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。氟烷基基团的烷基部分如以上对于烷基基团所定义的任选地被取代。
“杂环烷基”是指稳定的3-至18-元非芳香族环基团，其包含2至12个碳原子和从1至6个选自氮、氧和硫的杂原子。除非说明书中另有具体说明，否则杂环烷基基团是单环、二环、三环或四环体系，包括稠环、螺环或桥环体系。杂环烷基基团中的杂原子任选地被氧化。一个或多个氮原子(如果存在)任选地被季铵化。杂环烷基基团是部分或完全饱和的。在一些实施例中，杂环烷基通过该一个或多个环上的任何原子附接至分子的剩余部分。此类杂环烷基基团的实例包括但不限于，二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基，2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、噻吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、以及1,1-二氧代-硫代吗啉基。除非说明书中另有具体说明，否则术语“杂环烷基”旨在包括任选地被一个或多个取代基取代的如以上所定义的杂环烷基基团，这些取代基选自烷基、烯基、炔基、卤基、卤代烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t是1或2)以及-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rb独立地是直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且Rc是直链或支链亚烷基或亚烯基链。
“杂芳基”是指衍生自3-至18-元芳香族环基团的基团，该芳香族环基团包含1至17个碳原子和从1至6个选自氮、氧和硫的杂原子。如本文所用的，杂芳基基团是单环、二环、三环或四环体系，其中环体系中的至少一个环是完全不饱和的，即根据休克理论，它包含环状、离域的(4n+2)π-电子体系。杂芳基包括稠环或桥环体系。杂芳基基团中的一个或多个杂原子任选地被氧化。一个或多个氮原子(如果存在)任选地被季铵化。杂芳基通过该一个或多个环上的任何原子附接至分子的剩余部分。除非说明书中另有具体说明，否则术语“杂芳基”旨在包括任选地被一个或多个取代基取代的如以上所定义的杂芳基基团，这些取代基选自烷基、烯基、炔基、卤基、卤代烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t是1或2)以及-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rb独立地是直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且Rc是直链或支链亚烷基或亚烯基链。
“N-杂芳基”是指含有至少一个氮的如以上所定义的杂芳基基团，并且其中杂芳基基团至分子的剩余部分的附接点是通过该杂芳基基团中的氮原子。N-杂芳基基团如以上对于杂芳基基团所述任选地被取代。
“C-杂芳基”是指如以上所定义的杂芳基基团，并且其中杂芳基基团至分子的剩余部分的附接点是通过该杂芳基基团中的碳原子。C-杂芳基基团如以上对于杂芳基基团所述任选地被取代。
“杂芳基氧基”是指通过氧原子键合的具有式-O-杂芳基的基团，其中杂芳基是如以上所定义的。
“杂芳基烷基”是指具有式-Rc-杂芳基的基团，其中Rc是如以上所定义的亚烷基链。如果杂芳基是含氮杂芳基，则该杂芳基任选在氮原子处附接至烷基基团。杂芳基烷基基团的亚烷基链如以上对于亚烷基链所定义的任选地被取代。杂芳基烷基基团的杂芳基部分如以上对于杂芳基基团所定义的任选地被取代。
“杂芳基烷氧基”是指通过氧原子键合的具有式-O-Rc-杂芳基的基团，其中Rc是如以上所定义的亚烷基链。如果杂芳基是含氮杂芳基，则该杂芳基任选在氮原子处附接至烷基基团。杂芳基烷氧基基团的亚烷基链如以上对于亚烷基链所定义的任选地被取代。杂芳基烷氧基基团的杂芳基部分如以上对于杂芳基基团所定义的任选地被取代。
在一些实施例中，本文所披露的化合物含有一个或多个不对称中心，并且因此产生对映异构体、非对映异构体、以及其他按照绝对立体化学定义为(R)-或(S)-的立体异构形式。除非另有说明，否则旨在本文所披露的化合物的所有立体异构形式都被本披露考虑。当本文描述的化合物含有烯烃双键时，并且除非另有说明，否则旨在本披露包括E和Z几何异构体(例如顺式或反式)两者。同样，也旨在包括所有可能的异构体以及它们的外消旋和光学纯的形式，以及所有互变异构形式。术语“几何异构体”是指烯烃双键的E或Z几何异构体(例如顺式或反式)。术语“位置异构体”是指围绕中心环的结构异构体，例如围绕苯环的邻、间和对位异构体。
“互变异构体”是指以下分子，其中从分子的一个原子到同一分子的另一个原子的质子转移是可能的。在某些实施例中，本文呈现的化合物作为互变异构体存在。在其中互变异构化是可能的情况下，将存在互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比率取决于若干因素，包括物理状态、温度、溶剂和pH。互变异构平衡的一些实例包括：
“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括当事件或情况发生时的例子和其中事件或情况不发生的例子。例如，“任选地取代的芳基”意指芳基基团被取代或不被取代，并且该描述包括取代的芳基基团和没有取代的芳基基团两者。
“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐二者。本文描述的任何一种吡唑化合物的药学上可接受的盐旨在涵盖任何和所有药学上合适的盐形式。本文描述的化合物的优选药学上可接受的盐是药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指保持游离碱的生物有效性和特性的那些盐，它们不是生物学上或以其他方式不希望的，并且是用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等形成的。还包括用有机酸形成的盐，所述有机酸例如脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代的烷酸、羟基烷酸、烷二酸、芳香酸、脂肪族和芳香族磺酸等，并且包括例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对-甲苯磺酸、水杨酸等。因此，示例性盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。还考虑了氨基酸盐，如精氨酸盐、葡糖酸盐和半乳糖醛酸盐(参见例如，Berge S.M.等人,“Pharmaceutical Salts[药用盐],”Journal of Pharmaceutical Science[药物科学杂志],66:1-19(1997))。碱性化合物的酸加成盐通过以下方式制备：使游离碱形式与足够量的所希望的酸接触以产生盐。
“药学上可接受的碱加成盐”是指保持游离酸的生物有效性和特性的那些盐，它们不是生物学上或以其他方式不希望的。这些盐从向游离酸中添加无机碱或有机碱制备。在一些实施例中，药学上可接受的碱加成盐用金属或胺(如碱金属和碱土金属或有机胺)形成。衍生自无机碱的盐包括但不限于，钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下项的盐：伯胺、仲胺和叔胺，取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、N,N-二苄基亚乙基二胺、氯普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、亚乙基二苯胺、N-甲基葡糖胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。参见Berge等人，见上。
如本文所用的，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”或“减轻”或“改善”在本文中可互换使用。这些术语是指获得有益或所希望结果(包括但不限于疗法益处和/或预防益处)的方法。“疗法益处”意指根除或改善正在治疗的潜在病症。此外，通过根除或改善与潜在病症相关的一种或多种生理症状获得疗法益处，使得尽管患者仍然患有该潜在病症，但是在患者中观察到了改善。对于预防益处，将组合物给予有发展特定疾病风险的患者、或报告疾病的一种或多种生理症状的患者，即使尚未作出该疾病的诊断。
化合物
本文描述的具有式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、或(Ii)的化合物，其是MAGL的调节剂。在一些实施例中，这些化合物是MAGL的抑制剂。在一些实施例中，本文描述的具有式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、或(Ii)的化合物和包含这些化合物的组合物可用于治疗疼痛、偏头痛、硬皮病、或非酒精性脂肪肝病(NASH)。
在一些实施例中是具有式(I)的化合物：
其中：
R1是-C(O)OR15或-C(O)NR10R11；
R2是H、卤素、C1-6烷基、或C1-6卤代烷基；
R3是
A是N或C(H)；
X是-O-、-N(R16)-、或-CH2N(R16)CH2-；
Y是-CH2-或-C(O)-；
Z是-S-、-O-、或-N(R18)-；
R4是H、卤素、-OR7、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-C(O)NR8R9、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基，其中C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代；
R5是H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、或苯基；
R6是H、卤素或C1-6烷基；
R7是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基，其中C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代；
每个R8和每个R9独立地选自H和C1-6烷基；或者R8和R9与它们所附接的氮一起组合形成杂环烷基环；
R10和R11各自独立地是H或C1-6烷基；
R12是H、卤素、或C1-6烷基；
R13是H或C1-6烷基；
每个R14独立地选自卤素、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-C1-6烷基-OH、C3-8环烷基、-C(O)OH、-C(O)NR8R9、-SO2-C1-6烷基、以及-N(R17)C(O)-C1-6烷基；
R15是H或C1-6烷基；
R16是H、C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、或-CH2CO2H；
R17是H或C1-6烷基；
R18是H或C1-6烷基；
v是0或1；
n是0或1；
m是0或1；
p是0、1、或2；并且
q是0、1或2；
或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。
在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R1是-C(O)OR15。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R1是-C(O)OR15并且R15是H。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R1是-C(O)OR15并且R15是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R1是-C(O)OR15并且R15是-CH3。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R1是-C(O)NR10R11。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R1是-C(O)NR10R11，R10是H，并且R11是H。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R1是-C(O)NR10R11，R10是H，并且R11是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R1是-C(O)NR10R11，R10是H，并且R11是-CH3。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R1是-C(O)NR10R11，R10是C1-6烷基，并且R11是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R1是-C(O)NR10R11，R10是-CH3，并且R11是-CH3。
在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R2是H。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R2是卤素。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R2是-Cl。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R2是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R2是-CH3。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R2是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R2是-CF3。
在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R3是在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R3是/>在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R3是/>在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中A是N。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中A是C(H)。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R3是/>在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R3是在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R3是/>在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R3是/>在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R3是/>在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R3是/>在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中Z是-S-。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中Z是-O-。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中Z是-N(R18)-。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中Z是-N(H)-。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中Z是-N(CH3)-。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R12是H并且R13是H。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R12是C1-6烷基并且R13是H。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R12是-CH3并且R13是H。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R12是H并且R13是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R12是H并且R13是-CH3。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R12是C1-6烷基并且R13是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R12是-CH3并且R13是-CH3。
在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R3是在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中A是N。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中A是C(H)。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R3是/>在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R3是/>在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中Z是-S-。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中Z是-O-。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中Z是-N(R18)-。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中Z是-N(H)-。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中Z是-N(CH3)-。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中Y是-CH2-。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中Y是-C(O)-。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中m是1，n是1，q是1，并且p是1。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中m是0，n是1，q是2，并且p是1。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中m是1，n是1，q是0，并且p是2。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中m是1，n是1，q是1，并且p是0。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中m是0，n是0，q是2，并且p是1。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R12是H并且R13是H。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R12是C1-6烷基并且R13是H。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R12是-CH3并且R13是H。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R12是H并且R13是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R12是H并且R13是-CH3。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R12是C1-6烷基并且R13是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R12是-CH3并且R13是-CH3。
在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R3是在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R12是H。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R12是卤素。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R12是F。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R12是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R12是-CH3。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R12是H并且R13是H。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R12是C1-6烷基并且R13是H。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R12是-CH3并且R13是H。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R12是H并且R13是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R12是H并且R13是-CH3。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R12是C1-6烷基并且R13是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R12是-CH3并且R13是-CH3。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R3是/>在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中X是-O-。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中X是-N(R16)-。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中X是-N(H)-。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中X是-N(CH3)-。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中X是-N(R16)-并且R16是-C1-6烷基-OH。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中X是-CH2N(R16)CH2-。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中X是-CH2N(H)CH2-。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中X是-CH2N(CH3)CH2-。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中A是N。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中A是C(H)。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中v是0。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中v是1。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R3是/>
在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是卤素、-OR7、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-C(O)NR8R9、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基，其中C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是卤素、-OR7、C1-6卤代烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基，其中C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是卤素。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-Cl。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-CF3。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、C6-10芳基、或C1-9杂芳基，其中C6-10芳基或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是C1-6卤代烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基，其中C6-10芳基或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是-CF3。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是-C1-6烷基-OH。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是C6-10芳基或C1-9杂芳基，其中C6-10芳基或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基，其中苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基任选地被卤素或C1-6卤代烷基取代。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基，其中苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基是未取代的。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基，其中苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基被卤素或C1-6卤代烷基取代。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基，其中苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基被-Cl或-CF3取代。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是任选地被1或2个R14取代的C3-8环烷基。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是未取代的C3-8环烷基。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是任选地被1或2个R14取代的C2-9杂环烷基。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是未取代的C2-9杂环烷基。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是被1或2个R14取代的C2-9杂环烷基。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
/>
在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是任选地被1或2个R14取代的C1-9杂芳基。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是未取代的C1-9杂芳基。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是被1或2个R14取代的C2-9杂芳基。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是/>
在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R5是H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R5是H。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R5是卤素。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R5是-Cl。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R5是-F。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R5是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R5是-CH3。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R5是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R5是-CF3。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R5是C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R5是-OCF3。
在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R6是H。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R6是卤素。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R6是-Cl。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R6是-F。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R6是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R6是-CH3。
在一些实施例中是具有式(I’)的化合物：
其中：
R1是-C(O)OR15或-C(O)NR10R11；
R2是H、卤素、C1-6烷基、或C1-6卤代烷基；
R3是/>
A是N或C(H)；
X是-O-、-N(R16)-、或-CH2N(R16)CH2-；
Y是-CH2-或-C(O)-；
Z是-S-、-O-、或-N(R18)-；
R4是H、卤素、-OR7、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-C(O)NR8R9、C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基，其中C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代；
R5是H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、或苯基；
R6是H、卤素或C1-6烷基；
R7是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基，其中C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代；
每个R8和每个R9独立地选自H和C1-6烷基；或者R8和R9与它们所附接的氮一起组合形成杂环烷基环；
R10和R11各自独立地是H或C1-6烷基；
R12是H、卤素、或C1-6烷基；
R13是H或C1-6烷基；
每个R14独立地选自卤素、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-C1-6烷基-OH、C3-8环烷基、-C(O)NR8R9、-SO2-C1-6烷基、以及-N(R17)C(O)-C1-6烷基；
R15是H或C1-6烷基；
R16是H、C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、或-CH2CO2H；
R17是H或C1-6烷基；
R18是H或C1-6烷基；
v是0或1；
n是0或1；
m是0或1；
p是0、1、或2；并且
q是0、1或2；
或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。
在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R1是-C(O)OR15。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R1是-C(O)OR15并且R15是H。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R1是-C(O)OR15并且R15是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R1是-C(O)OR15并且R15是-CH3。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R1是-C(O)NR10R11。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R1是-C(O)NR10R11，R10是H，并且R11是H。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R1是-C(O)NR10R11，R10是H，并且R11是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R1是-C(O)NR10R11，R10是H，并且R11是-CH3。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R1是-C(O)NR10R11，R10是C1-6烷基，并且R11是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R1是-C(O)NR10R11，R10是-CH3，并且R11是-CH3。
在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R2是H。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R2是卤素。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R2是-Cl。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R2是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R2是-CH3。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R2是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R2是-CF3。
在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R3是在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R3是/>在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R3是/>在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中A是N。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中A是C(H)。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R3是/>在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R3是/>在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R3是/>在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R3是在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R3是在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R3是在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中Z是-S-。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中Z是-O-。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中Z是-N(R18)-。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中Z是-N(H)-。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中Z是-N(CH3)-。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R12是H并且R13是H。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R12是C1-6烷基并且R13是H。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R12是-CH3并且R13是H。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R12是H并且R13是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R12是H并且R13是-CH3。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R12是C1-6烷基并且R13是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R12是-CH3并且R13是-CH3。
在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R3是在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中A是N。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中A是C(H)。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R3是/>在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R3是/>在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中Z是-S-。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中Z是-O-。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中Z是-N(R18)-。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中Z是-N(H)-。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中Z是-N(CH3)-。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中Y是-CH2-。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中Y是-C(O)-。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中m是1，n是1，q是1，并且p是1。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中m是0，n是1，q是2，并且p是1。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中m是1，n是1，q是0，并且p是2。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中m是1，n是1，q是1，并且p是0。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中m是0，n是0，q是2，并且p是1。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R12是H并且R13是H。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R12是C1-6烷基并且R13是H。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R12是-CH3并且R13是H。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R12是H并且R13是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R12是H并且R13是-CH3。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R12是C1-6烷基并且R13是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R12是-CH3并且R13是-CH3。
在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R3是在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R12是H。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R12是卤素。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R12是F。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R12是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R12是-CH3。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R12是H并且R13是H。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R12是C1-6烷基并且R13是H。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R12是-CH3并且R13是H。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R12是H并且R13是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R12是H并且R13是-CH3。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R12是C1-6烷基并且R13是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R12是-CH3并且R13是-CH3。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R3是/>在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中X是-O-。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中X是-N(R16)-。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中X是-N(H)-。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中X是-N(CH3)-。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中X是-CH2N(R16)CH2-。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中X是-CH2N(H)CH2-。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中X是-CH2N(CH3)CH2-。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中A是N。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中A是C(H)。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中v是0。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中v是1。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R3是/>
在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是卤素、-OR7、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-C(O)NR8R9、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基，其中C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是卤素、-OR7、C1-6卤代烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基，其中C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是卤素。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-Cl。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-CF3。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是C1-6卤代烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基，其中C6-10芳基或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是-CF3。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是C6-10芳基或C1-9杂芳基，其中C6-10芳基或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基，其中苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基任选地被卤素或C1-6卤代烷基取代。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基，其中苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基是未取代的。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基，其中苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基被卤素或C1-6卤代烷基取代。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基，其中苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基被-Cl或-CF3取代。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是任选地被1或2个R14取代的C2-9杂环烷基。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是未取代的C2-9杂环烷基。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是被1或2个R14取代的C2-9杂环烷基。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是任选地被1或2个R14取代的C1-9杂芳基。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是未取代的C1-9杂芳基。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是被1或2个R14取代的C2-9杂芳基。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是/>
在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R5是H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R5是H。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R5是卤素。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R5是-Cl。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R5是-F。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R5是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R5是-CH3。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R5是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R5是-CF3。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R5是C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R5是-OCF3。
在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R6是H。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R6是卤素。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R6是-Cl。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R6是-F。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R6是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(I’)的化合物，其中R6是-CH3。
在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，该化合物具有式(Ia)的结构：
其中：
R1是-C(O)OR15或-C(O)NR10R11；
R2是H、卤素、C1-6烷基、或C1-6卤代烷基；
A是N或C(H)；
R4是H、卤素、-OR7、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-C(O)NR8R9、C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基，其中C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代；
R5是H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、或苯基；
R6是H、卤素或C1-6烷基；
R7是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基，其中C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代；
每个R8和每个R9独立地选自H和C1-6烷基；或者R8和R9与它们所附接的氮一起组合形成杂环烷基环；
R10和R11各自独立地是H或C1-6烷基；
R12是H、卤素、或C1-6烷基；
R13是H或C1-6烷基；
每个R14独立地选自卤素、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-C1-6烷基-OH、C3-8环烷基、-C(O)NR8R9、-SO2-C1-6烷基、以及-N(R17)C(O)-C1-6烷基；
R15是H或C1-6烷基；并且
R17是H或C1-6烷基；
或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。
在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R3是在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R3是/>在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，其中R3是/>
在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，其中R1是-C(O)OR15。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，其中R1是-C(O)OR15并且R15是H。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，其中R1是-C(O)OR15并且R15是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，其中R1是-C(O)OR15并且R15是-CH3。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，其中R1是-C(O)NR10R11。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，其中R1是-C(O)NR10R11，R10是H，并且R11是H。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，其中R1是-C(O)NR10R11，R10是H，并且R11是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，其中R1是-C(O)NR10R11，R10是H，并且R11是-CH3。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，其中R1是-C(O)NR10R11，R10是C1-6烷基，并且R11是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，其中R1是-C(O)NR10R11，R10是-CH3，并且R11是-CH3。
在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，其中R2是H。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，其中R2是卤素。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，其中R2是-Cl。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，其中R2是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，其中R2是-CH3。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，其中R2是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，其中R2是-CF3。
在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，其中R12是H。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，其中R12是卤素。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，其中R12是F。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，其中R12是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，其中R12是-CH3。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，其中R13是H。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，其中R13是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，其中R13是-CH3。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，其中R12是H并且R13是H。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，其中R12是H并且R13是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，其中R12是H并且R13是-CH3。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，其中R12是C1-6烷基并且R13是H。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，其中R12是-CH3并且R13是H。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，其中R12是C1-6烷基并且R13是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，其中R12是-CH3并且R13是-CH3。
在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，其中A是C(H)。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，其中A是N。
在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是卤素、-OR7、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-C(O)NR8R9、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基，其中C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是卤素、-OR7、C1-6卤代烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基，其中C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是卤素。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-Cl。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-CF3。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是C1-6卤代烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基，其中C6-10芳基或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是-CF3。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是C6-10芳基或C1-9杂芳基，其中C6-10芳基或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基，其中苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基任选地被卤素或C1-6卤代烷基取代。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基，其中苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基是未取代的。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基，其中苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基被卤素或C1-6卤代烷基取代。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基，其中苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基被-Cl或-CF3取代。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是任选地被1或2个R14取代的C2-9杂环烷基。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是未取代的C2-9杂环烷基。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是被1或2个R14取代的C2-9杂环烷基。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是任选地被1或2个R14取代的C1-9杂芳基。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是未取代的C1-9杂芳基。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是被1或2个R14取代的C2-9杂芳基。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是/>
在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，其中R5是H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，其中R5是H。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，其中R5是卤素。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，其中R5是-Cl。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，其中R5是-F。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，其中R5是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，其中R5是-CH3。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，其中R5是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，其中R5是-CF3。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，其中R5是C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，其中R5是-OCF3。
在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，其中R6是H。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，其中R6是卤素。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，其中R6是-Cl。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，其中R6是-F。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，其中R6是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ia)的化合物，其中R6是-CH3。
在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，该化合物具有式(Ib)的结构：
其中：
R1是-C(O)OR15或-C(O)NR10R11；
R2是H、卤素、C1-6烷基、或C1-6卤代烷基；
Z是-S-、-O-、或-N(R18)-；
R4是H、卤素、-OR7、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-C(O)NR8R9、C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基，其中C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代；
R5是H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、或苯基；
R6是H、卤素或C1-6烷基；
R7是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基，其中C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代；
每个R8和每个R9独立地选自H和C1-6烷基；或者R8和R9与它们所附接的氮一起组合形成杂环烷基环；
R10和R11各自独立地是H或C1-6烷基；
R12是H、卤素、或C1-6烷基；
R13是H或C1-6烷基；
每个R14独立地选自卤素、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-C1-6烷基-OH、C3-8环烷基、-C(O)NR8R9、-SO2-C1-6烷基、以及-N(R17)C(O)-C1-6烷基；
R15是H或C1-6烷基；
R17是H或C1-6烷基；并且
R18是H或C1-6烷基；
或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。
在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，其中R3是在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，其中R3是/>在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，其中R3是/>
在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，其中R1是-C(O)OR15。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，其中R1是-C(O)OR15并且R15是H。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，其中R1是-C(O)OR15并且R15是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，其中R1是-C(O)OR15并且R15是-CH3。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，其中R1是-C(O)NR10R11。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，其中R1是-C(O)NR10R11，R10是H，并且R11是H。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，其中R1是-C(O)NR10R11，R10是H，并且R11是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，其中R1是-C(O)NR10R11，R10是H，并且R11是-CH3。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，其中R1是-C(O)NR10R11，R10是C1-6烷基，并且R11是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，其中R1是-C(O)NR10R11，R10是-CH3，并且R11是-CH3。
在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，其中R2是H。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，其中R2是卤素。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，其中R2是-Cl。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，其中R2是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，其中R2是-CH3。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，其中R2是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，其中R2是-CF3。
在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，其中R12是H。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，其中R12是卤素。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，其中R12是F。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，其中R12是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，其中R12是-CH3。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，其中R13是H。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，其中R13是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，其中R13是-CH3。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，其中R12是H并且R13是H。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，其中R12是H并且R13是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，其中R12是H并且R13是-CH3。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，其中R12是C1-6烷基并且R13是H。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，其中R12是-CH3并且R13是H。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，其中R12是C1-6烷基并且R13是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，其中R12是-CH3并且R13是-CH3。
在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，其中Z是-S-。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，其中Z是-O-。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，其中Z是-N(R18)-。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，其中Z是-N(H)-。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，其中Z是-N(CH3)-。
在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是卤素、-OR7、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-C(O)NR8R9、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基，其中C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是卤素、-OR7、C1-6卤代烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基，其中C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是卤素。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-Cl。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-CF3。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是C1-6卤代烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基，其中C6-10芳基或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是-CF3。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是C6-10芳基或C1-9杂芳基，其中C6-10芳基或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基，其中苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基任选地被卤素或C1-6卤代烷基取代。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基，其中苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基是未取代的。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基，其中苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基被卤素或C1-6卤代烷基取代。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基，其中苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基被-Cl或-CF3取代。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是任选地被1或2个R14取代的C2-9杂环烷基。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是未取代的C2-9杂环烷基。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是被1或2个R14取代的C2-9杂环烷基。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是/>
在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是任选地被1或2个R14取代的C1-9杂芳基。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是未取代的C1-9杂芳基。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是被1或2个R14取代的C2-9杂芳基。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是/>
在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，其中R5是H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，其中R5是H。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，其中R5是卤素。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，其中R5是-Cl。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，其中R5是-F。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，其中R5是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，其中R5是-CH3。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，其中R5是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，其中R5是-CF3。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，其中R5是C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，其中R5是-OCF3。
在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，其中R6是H。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，其中R6是卤素。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，其中R6是-Cl。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，其中R6是-F。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，其中R6是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ib)的化合物，其中R6是-CH3。
在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，该化合物具有式(Ic)的结构：
其中：
R1是-C(O)OR15或-C(O)NR10R11；
R2是H、卤素、C1-6烷基、或C1-6卤代烷基；
Z是-S-、-O-、或-N(R18)-；
R4是H、卤素、-OR7、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-C(O)NR8R9、C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基，其中C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代；
R5是H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、或苯基；
R7是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基，其中C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代；
每个R8和每个R9独立地选自H和C1-6烷基；或者R8和R9与它们所附接的氮一起组合形成杂环烷基环；
R10和R11各自独立地是H或C1-6烷基；
R12是H、卤素、或C1-6烷基；
R13是H或C1-6烷基；
每个R14独立地选自卤素、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-C1-6烷基-OH、C3-8环烷基、-C(O)NR8R9、-SO2-C1-6烷基、以及-N(R17)C(O)-C1-6烷基；
R15是H或C1-6烷基；
R17是H或C1-6烷基；并且
R18是H或C1-6烷基；
或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。
在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，其中R3是在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，其中R3是/>在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，其中R3是/>
在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，其中R1是-C(O)OR15。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，其中R1是-C(O)OR15并且R15是H。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，其中R1是-C(O)OR15并且R15是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，其中R1是-C(O)OR15并且R15是-CH3。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，其中R1是-C(O)NR10R11。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，其中R1是-C(O)NR10R11，R10是H，并且R11是H。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，其中R1是-C(O)NR10R11，R10是H，并且R11是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，其中R1是-C(O)NR10R11，R10是H，并且R11是-CH3。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，其中R1是-C(O)NR10R11，R10是C1-6烷基，并且R11是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，其中R1是-C(O)NR10R11，R10是-CH3，并且R11是-CH3。
在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，其中R2是H。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，其中R2是卤素。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，其中R2是-Cl。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，其中R2是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，其中R2是-CH3。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，其中R2是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，其中R2是-CF3。
在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，其中R12是H。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，其中R12是卤素。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，其中R12是F。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，其中R12是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，其中R12是-CH3。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，其中R13是H。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，其中R13是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，其中R13是-CH3。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，其中R12是H并且R13是H。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，其中R12是H并且R13是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，其中R12是H并且R13是-CH3。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，其中R12是C1-6烷基并且R13是H。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，其中R12是-CH3并且R13是H。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，其中R12是C1-6烷基并且R13是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，其中R12是-CH3并且R13是-CH3。
在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，其中Z是-S-。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，其中Z是-O-。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，其中Z是-N(R18)-。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，其中Z是-N(H)-。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，其中Z是-N(CH3)-。
在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是卤素、-OR7、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-C(O)NR8R9、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基，其中C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是卤素、-OR7、C1-6卤代烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基，其中C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是卤素。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-Cl。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-CF3。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是C1-6卤代烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基，其中C6-10芳基或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是-CF3。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是C6-10芳基或C1-9杂芳基，其中C6-10芳基或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基，其中苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基任选地被卤素或C1-6卤代烷基取代。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基，其中苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基是未取代的。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基，其中苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基被卤素或C1-6卤代烷基取代。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基，其中苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基被-Cl或-CF3取代。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是任选地被1或2个R14取代的C2-9杂环烷基。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是未取代的C2-9杂环烷基。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是被1或2个R14取代的C2-9杂环烷基。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是/>
在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是任选地被1或2个R14取代的C1-9杂芳基。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是未取代的C1-9杂芳基。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是被1或2个R14取代的C2-9杂芳基。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是/>
在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，其中R5是H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，其中R5是H。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，其中R5是卤素。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，其中R5是-Cl。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，其中R5是-F。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，其中R5是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，其中R5是-CH3。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，其中R5是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，其中R5是-CF3。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，其中R5是C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是具有式(Ic)的化合物，其中R5是-OCF3。
在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，该化合物具有式(Id)的结构：
其中：
R1是-C(O)OR15或-C(O)NR10R11；
R2是H、卤素、C1-6烷基、或C1-6卤代烷基；
A是N或C(H)；
Y是-CH2-或-C(O)-；
R4是H、卤素、-OR7、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-C(O)NR8R9、C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基，其中C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代；
R5是H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、或苯基；
R6是H、卤素或C1-6烷基；
R7是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基，其中C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代；
每个R8和每个R9独立地选自H和C1-6烷基；或者R8和R9与它们所附接的氮一起组合形成杂环烷基环；
R10和R11各自独立地是H或C1-6烷基；
R12是H、卤素、或C1-6烷基；
R13是H或C1-6烷基；
每个R14独立地选自卤素、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-C1-6烷基-OH、C3-8环烷基、-C(O)NR8R9、-SO2-C1-6烷基、以及-N(R17)C(O)-C1-6烷基；
R15是H或C1-6烷基；
R17是H或C1-6烷基；
n是0或1；
m是0或1；
p是0、1、或2；并且
q是0、1或2；
或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。
在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，其中R1是-C(O)OR15。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，其中R1是-C(O)OR15并且R15是H。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，其中R1是-C(O)OR15并且R15是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，其中R1是-C(O)OR15并且R15是-CH3。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，其中R1是-C(O)NR10R11。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，其中R1是-C(O)NR10R11，R10是H，并且R11是H。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，其中R1是-C(O)NR10R11，R10是H，并且R11是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，其中R1是-C(O)NR10R11、R10是H，并且R11是-CH3。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，其中R1是-C(O)NR10R11，R10是C1-6烷基，并且R11是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，其中R1是-C(O)NR10R11，R10是-CH3，并且R11是-CH3。
在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，其中R2是H。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，其中R2是卤素。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，其中R2是-Cl。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，其中R2是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，其中R2是-CH3。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，其中R2是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，其中R2是-CF3。
在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，其中R12是H。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，其中R12是卤素。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，其中R12是F。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，其中R12是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，其中R12是-CH3。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，其中R13是H。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，其中R13是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，其中R13是-CH3。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，其中R12是H并且R13是H。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，其中R12是H并且R13是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，其中R12是H并且R13是-CH3。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，其中R12是C1-6烷基并且R13是H。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，其中R12是-CH3并且R13是H。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，其中R12是C1-6烷基并且R13是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，其中R12是-CH3并且R13是-CH3。
在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，其中A是C(H)。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，其中A是N。
在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，其中Y是-CH2-。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，其中Y是-C(O)-。
在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中m是1，n是1，q是1，并且p是1。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中m是0，n是1，q是2，并且p是1。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中m是1，n是1，q是0，并且p是2。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中m是1，n是1，q是1，并且p是0。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中m是0，n是0，q是2，并且p是1。
在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是卤素、-OR7、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-C(O)NR8R9、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基，其中C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是卤素、-OR7、C1-6卤代烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基，其中C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是卤素。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-Cl。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-CF3。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是C1-6卤代烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基，其中C6-10芳基或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是-CF3。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是C6-10芳基或C1-9杂芳基，其中C6-10芳基或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基，其中苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基任选地被卤素或C1-6卤代烷基取代。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基，其中苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基是未取代的。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基，其中苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基被卤素或C1-6卤代烷基取代。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基，其中苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基被-Cl或-CF3取代。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是任选地被1或2个R14取代的C2-9杂环烷基。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是未取代的C2-9杂环烷基。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是被1或2个R14取代的C2-9杂环烷基。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
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在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是任选地被1或2个R14取代的C1-9杂芳基。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是未取代的C1-9杂芳基。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是被1或2个R14取代的C2-9杂芳基。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是/>
在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，其中R5是H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，其中R5是H。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，其中R5是卤素。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，其中R5是-Cl。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，其中R5是-F。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，其中R5是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，其中R5是-CH3。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，其中R5是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，其中R5是-CF3。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，其中R5是C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，其中R5是-OCF3。
在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，其中R6是H。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，其中R6是卤素。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，其中R6是-Cl。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，其中R6是-F。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，其中R6是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Id)的化合物，其中R6是-CH3。
在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，该化合物具有式(Ie)的结构：
其中：
R1是-C(O)OR15或-C(O)NR10R11；
R2是H、卤素、C1-6烷基、或C1-6卤代烷基；
Y是-CH2-或-C(O)-；
Z是-S-、-O-、或-N(R18)-；
R4是H、卤素、-OR7、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-C(O)NR8R9、C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基，其中C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代；
R5是H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、或苯基；
R6是H、卤素或C1-6烷基；
R7是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基，其中C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代；
每个R8和每个R9独立地选自H和C1-6烷基；或者R8和R9与它们所附接的氮一起组合形成杂环烷基环；
R10和R11各自独立地是H或C1-6烷基；
R12是H、卤素、或C1-6烷基；
R13是H或C1-6烷基；
每个R14独立地选自卤素、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-C1-6烷基-OH、C3-8环烷基、-C(O)NR8R9、-SO2-C1-6烷基、以及-N(R17)C(O)-C1-6烷基；
R15是H或C1-6烷基；
R17是H或C1-6烷基；
R18是H或C1-6烷基；
n是0或1；
m是0或1；
p是0、1、或2；并且
q是0、1或2；
或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。
在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，其中R1是-C(O)OR15。在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，其中R1是-C(O)OR15并且R15是H。在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，其中R1是-C(O)OR15并且R15是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，其中R1是-C(O)OR15并且R15是-CH3。在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，其中R1是-C(O)NR10R11。在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，其中R1是-C(O)NR10R11，R10是H，并且R11是H。在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，其中R1是-C(O)NR10R11，R10是H，并且R11是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，其中R1是-C(O)NR10R11，R10是H，并且R11是-CH3。在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，其中R1是-C(O)NR10R11，R10是C1-6烷基，并且R11是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，其中R1是-C(O)NR10R11，R10是-CH3，并且R11是-CH3。
在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，其中R2是H。在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，其中R2是卤素。在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，其中R2是-Cl。在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，其中R2是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，其中R2是-CH3。在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，其中R2是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，其中R2是-CF3。
在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，其中R12是H。在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，其中R12是卤素。在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，其中R12是F。在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，其中R12是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，其中R12是-CH3。在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，其中R13是H。在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，其中R13是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，其中R13是-CH3。在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，其中R12是H并且R13是H。在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，其中R12是H并且R13是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，其中R12是H并且R13是-CH3。在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，其中R12是C1-6烷基并且R13是H。在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，其中R12是-CH3并且R13是H。在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，其中R12是C1-6烷基并且R13是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，其中R12是-CH3并且R13是-CH3。
在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，其中Y是-CH2-。在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，其中Y是-C(O)-。
在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，其中Z是-S-。在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，其中Z是-O-。在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，其中Z是-N(R18)-。在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，其中Z是-N(H)-。在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，其中Z是-N(CH3)-。
在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中m是1，n是1，q是1，并且p是1。在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中m是0，n是1，q是2，并且p是1。在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中m是1，n是1，q是0，并且p是2。在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中m是1，n是1，q是1，并且p是0。在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中m是0，n是0，q是2，并且p是1。
在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是卤素、-OR7、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-C(O)NR8R9、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基，其中C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代。在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是卤素、-OR7、C1-6卤代烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基，其中C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代。在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是卤素。在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-Cl。在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-CF3。在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7。在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是C1-6卤代烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基，其中C6-10芳基或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代。在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是-CF3。在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是C6-10芳基或C1-9杂芳基，其中C6-10芳基或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代。在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基，其中苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基任选地被卤素或C1-6卤代烷基取代。在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基，其中苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基是未取代的。在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基，其中苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基被卤素或C1-6卤代烷基取代。在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基，其中苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基被-Cl或-CF3取代。在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是任选地被1或2个R14取代的C2-9杂环烷基。在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是未取代的C2-9杂环烷基。在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是被1或2个R14取代的C2-9杂环烷基。在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是任选地被1或2个R14取代的C1-9杂芳基。在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是未取代的C1-9杂芳基。在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是被1或2个R14取代的C2-9杂芳基。在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是/>
在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，其中R5是H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，其中R5是H。在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，其中R5是卤素。在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，其中R5是-Cl。在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，其中R5是-F。在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，其中R5是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，其中R5是-CH3。在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，其中R5是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，其中R5是-CF3。在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，其中R5是C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，其中R5是-OCF3。
在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，其中R6是H。在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，其中R6是卤素。在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，其中R6是-Cl。在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，其中R6是-F。在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，其中R6是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ie)的化合物，其中R6是-CH3。
在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，该化合物具有式(If)的结构：
其中：
R1是-C(O)OR15或-C(O)NR10R11；
R2是H、卤素、C1-6烷基、或C1-6卤代烷基；
Y是-CH2-或-C(O)-；
Z是-S-、-O-、或-N(R18)-；
R4是H、卤素、-OR7、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-C(O)NR8R9、C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基，其中C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代；
R5是H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、或苯基；
R7是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基，其中C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代；
每个R8和每个R9独立地选自H和C1-6烷基；或者R8和R9与它们所附接的氮一起组合形成杂环烷基环；
R10和R11各自独立地是H或C1-6烷基；
R12是H、卤素、或C1-6烷基；
R13是H或C1-6烷基；
每个R14独立地选自卤素、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-C1-6烷基-OH、C3-8环烷基、-C(O)NR8R9、-SO2-C1-6烷基、以及-N(R17)C(O)-C1-6烷基；
R15是H或C1-6烷基；
R17是H或C1-6烷基；
R18是H或C1-6烷基；
n是0或1；
m是0或1；
p是0、1、或2；并且
q是0、1或2；
或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。
在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，其中R1是-C(O)OR15。在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，其中R1是-C(O)OR15并且R15是H。在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，其中R1是-C(O)OR15并且R15是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，其中R1是-C(O)OR15并且R15是-CH3。在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，其中R1是-C(O)NR10R11。在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，其中R1是-C(O)NR10R11，R10是H，并且R11是H。在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，其中R1是-C(O)NR10R11，R10是H，并且R11是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，其中R1是-C(O)NR10R11，R10是H，并且R11是-CH3。在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，其中R1是-C(O)NR10R11，R10是C1-6烷基，并且R11是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，其中R1是-C(O)NR10R11，R10是-CH3，并且R11是-CH3。
在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，其中R2是H。在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，其中R2是卤素。在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，其中R2是-Cl。在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，其中R2是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，其中R2是-CH3。在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，其中R2是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，其中R2是-CF3。
在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，其中R12是H。在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，其中R12是卤素。在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，其中R12是F。在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，其中R12是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，其中R12是-CH3。在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，其中R13是H。在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，其中R13是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，其中R13是-CH3。在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，其中R12是H并且R13是H。在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，其中R12是H并且R13是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，其中R12是H并且R13是-CH3。在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，其中R12是C1-6烷基并且R13是H。在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，其中R12是-CH3并且R13是H。在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，其中R12是C1-6烷基并且R13是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，其中R12是-CH3并且R13是-CH3。
在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，其中Y是-CH2-。在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，其中Y是-C(O)-。
在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，其中Z是-S-。在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，其中Z是-O-。在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，其中Z是-N(R18)-。在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，其中Z是-N(H)-。在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，其中Z是-N(CH3)-。
在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中m是1，n是1，q是1，并且p是1。在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中m是0，n是1，q是2，并且p是1。在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中m是1，n是1，q是0，并且p是2。在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中m是1，n是1，q是1，并且p是0。在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中m是0，n是0，q是2，并且p是1。
在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是卤素、-OR7、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-C(O)NR8R9、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基，其中C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代。在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是卤素、-OR7、C1-6卤代烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基，其中C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代。在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是卤素。在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-Cl。在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-CF3。在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7。在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是C1-6卤代烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基，其中C6-10芳基或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代。在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是-CF3。在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是C6-10芳基或C1-9杂芳基，其中C6-10芳基或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代。在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基，其中苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基任选地被卤素或C1-6卤代烷基取代。在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基，其中苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基是未取代的。在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基，其中苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基被卤素或C1-6卤代烷基取代。在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基，其中苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基被-Cl或-CF3取代。在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是任选地被1或2个R14取代的C2-9杂环烷基。在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是未取代的C2-9杂环烷基。在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是被1或2个R14取代的C2-9杂环烷基。在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是任选地被1或2个R14取代的C1-9杂芳基。在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是未取代的C1-9杂芳基。在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是被1或2个R14取代的C2-9杂芳基。在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是/>
在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，其中R5是H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，其中R5是H。在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，其中R5是卤素。在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，其中R5是-Cl。在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，其中R5是-F。在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，其中R5是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，其中R5是-CH3。在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，其中R5是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，其中R5是-CF3。在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，其中R5是C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是具有式(If)的化合物，其中R5是-OCF3。
在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，该化合物具有式(Ig)的结构：
其中：
R1是-C(O)OR15或-C(O)NR10R11；
R2是H、卤素、C1-6烷基、或C1-6卤代烷基；
A是N或C(H)；
X是-O-、-N(R16)-、或-CH2N(R16)CH2-；
R4是H、卤素、-OR7、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-C(O)NR8R9、C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基，其中C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代；
R5是H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、或苯基；
R6是H、卤素或C1-6烷基；
R7是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基，其中C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代；
每个R8和每个R9独立地选自H和C1-6烷基；或者R8和R9与它们所附接的氮一起组合形成杂环烷基环；
R10和R11各自独立地是H或C1-6烷基；
R12是H、卤素、或C1-6烷基；
R13是H或C1-6烷基；
每个R14独立地选自卤素、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-C1-6烷基-OH、C3-8环烷基、-C(O)NR8R9、-SO2-C1-6烷基、以及-N(R17)C(O)-C1-6烷基；
R15是H或C1-6烷基；
R16是H、C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、或-CH2CO2H；
R17是H或C1-6烷基；并且
v是0或1；
或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。
在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，其中R1是-C(O)OR15。在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，其中R1是-C(O)OR15并且R15是H。在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，其中R1是-C(O)OR15并且R15是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，其中R1是-C(O)OR15并且R15是-CH3。在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，其中R1是-C(O)NR10R11。在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，其中R1是-C(O)NR10R11，R10是H，并且R11是H。在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，其中R1是-C(O)NR10R11，R10是H，并且R11是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，其中R1是-C(O)NR10R11，R10是H，并且R11是-CH3。在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，其中R1是-C(O)NR10R11，R10是C1-6烷基，并且R11是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，其中R1是-C(O)NR10R11，R10是-CH3，并且R11是-CH3。
在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，其中R2是H。在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，其中R2是卤素。在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，其中R2是-Cl。在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，其中R2是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，其中R2是-CH3。在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，其中R2是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，其中R2是-CF3。
在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，其中R12是H。在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，其中R12是卤素。在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，其中R12是F。在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，其中R12是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，其中R12是-CH3。在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，其中R13是H。在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，其中R13是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，其中R13是-CH3。在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，其中R12是H并且R13是H。在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，其中R12是H并且R13是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，其中R12是H并且R13是-CH3。在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，其中R12是C1-6烷基并且R13是H。在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，其中R12是-CH3并且R13是H。在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，其中R12是C1-6烷基并且R13是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，其中R12是-CH3并且R13是-CH3。
在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，其中A是N。在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，其中A是C(H)。
在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，其中X是-O-。在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，其中X是-N(R16)-。在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，其中X是-N(H)-。在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，其中X是-N(CH3)-。在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，其中X是-CH2N(R16)CH2-。在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，其中X是-CH2N(H)CH2-。在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，其中X是-CH2N(CH3)CH2-。
在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，其中v是0。在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，其中v是1。
在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是卤素、-OR7、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-C(O)NR8R9、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基，其中C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代。在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是卤素、-OR7、C1-6卤代烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基，其中C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代。在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是卤素。在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-Cl。在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-CF3。在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7。在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是C1-6卤代烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基，其中C6-10芳基或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代。在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是-CF3。在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是C6-10芳基或C1-9杂芳基，其中C6-10芳基或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代。在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基，其中苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基任选地被卤素或C1-6卤代烷基取代。在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基，其中苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基是未取代的。在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基，其中苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基被卤素或C1-6卤代烷基取代。在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基，其中苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基被-Cl或-CF3取代。在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是任选地被1或2个R14取代的C2-9杂环烷基。在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是未取代的C2-9杂环烷基。在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是被1或2个R14取代的C2-9杂环烷基。在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是任选地被1或2个R14取代的C1-9杂芳基。在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是未取代的C1-9杂芳基。在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是被1或2个R14取代的C2-9杂芳基。在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是/>
在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，其中R5是H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，其中R5是H。在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，其中R5是卤素。在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，其中R5是-Cl。在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，其中R5是-F。在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，其中R5是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，其中R5是-CH3。在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，其中R5是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，其中R5是-CF3。在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，其中R5是C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，其中R5是-OCF3。
在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，其中R6是H。在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，其中R6是卤素。在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，其中R6是-Cl。在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，其中R6是-F。在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，其中R6是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ig)的化合物，其中R6是-CH3。
在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，该化合物具有式(Ih)的结构：
其中：
R1是-C(O)OR15或-C(O)NR10R11；
R2是H、卤素、C1-6烷基、或C1-6卤代烷基；
A是N或C(H)；
X是-O-、-N(R16)-、或-CH2N(R16)CH2-；
R4是H、卤素、-OR7、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-C(O)NR8R9、C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基，其中C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代；
R5是H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、或苯基；
R6是H、卤素或C1-6烷基；
R7是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基，其中C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代；
每个R8和每个R9独立地选自H和C1-6烷基；或者R8和R9与它们所附接的氮一起组合形成杂环烷基环；
R10和R11各自独立地是H或C1-6烷基；
每个R14独立地选自卤素、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-C1-6烷基-OH、C3-8环烷基、-C(O)NR8R9、-SO2-C1-6烷基、以及-N(R17)C(O)-C1-6烷基；
R15是H或C1-6烷基；
R16是H、C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、或-CH2CO2H；
R17是H或C1-6烷基；并且
v是0或1；
或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。
在另一个实施例中是具有式(Ih)的化合物，其中R1是-C(O)OR15。在另一个实施例中是具有式(Ih)的化合物，其中R1是-C(O)OR15并且R15是H。在另一个实施例中是具有式(Ih)的化合物，其中R1是-C(O)OR15并且R15是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ih)的化合物，其中R1是-C(O)OR15并且R15是-CH3。在另一个实施例中是具有式(Ih)的化合物，其中R1是-C(O)NR10R11。在另一个实施例中是具有式(Ih)的化合物，其中R1是-C(O)NR10R11，R10是H，并且R11是H。在另一个实施例中是具有式(Ih)的化合物，其中R1是-C(O)NR10R11，R10是H，并且R11是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ih)的化合物，其中R1是-C(O)NR10R11，R10是H，并且R11是-CH3。在另一个实施例中是具有式(Ih)的化合物，其中R1是-C(O)NR10R11，R10是C1-6烷基，并且R11是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ih)的化合物，其中R1是-C(O)NR10R11，R10是-CH3，并且R11是-CH3。
在另一个实施例中是具有式(Ih)的化合物，其中R2是H。在另一个实施例中是具有式(Ih)的化合物，其中R2是卤素。在另一个实施例中是具有式(Ih)的化合物，其中R2是-Cl。在另一个实施例中是具有式(Ih)的化合物，其中R2是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ih)的化合物，其中R2是-CH3。在另一个实施例中是具有式(Ih)的化合物，其中R2是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(Ih)的化合物，其中R2是-CF3。
在另一个实施例中是具有式(Ih)的化合物，其中A是N。在另一个实施例中是具有式(Ih)的化合物，其中A是C(H)。
在另一个实施例中是具有式(Ih)的化合物，其中X是-O-。在另一个实施例中是具有式(Ih)的化合物，其中X是-N(R16)-。在另一个实施例中是具有式(Ih)的化合物，其中X是-N(H)-。在另一个实施例中是具有式(Ih)的化合物，其中X是-N(CH3)-。在另一个实施例中是具有式(Ih)的化合物，其中X是-CH2N(R16)CH2-。在另一个实施例中是具有式(Ih)的化合物，其中X是-CH2N(H)CH2-。在另一个实施例中是具有式(Ih)的化合物，其中X是-CH2N(CH3)CH2-。
在另一个实施例中是具有式(Ih)的化合物，其中v是0。在另一个实施例中是具有式(Ih)的化合物，其中v是1。
在另一个实施例中是具有式(Ih)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是卤素、-OR7、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-C(O)NR8R9、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基，其中C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代。在另一个实施例中是具有式(Ih)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是卤素、-OR7、C1-6卤代烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基，其中C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代。在另一个实施例中是具有式(Ih)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是卤素。在另一个实施例中是具有式(Ih)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-Cl。在另一个实施例中是具有式(Ih)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(Ih)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-CF3。在另一个实施例中是具有式(Ih)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7。在另一个实施例中是具有式(Ih)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是C1-6卤代烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基，其中C6-10芳基或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代。在另一个实施例中是具有式(Ih)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(Ih)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是-CF3。在另一个实施例中是具有式(Ih)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是C6-10芳基或C1-9杂芳基，其中C6-10芳基或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代。在另一个实施例中是具有式(Ih)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基，其中苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基任选地被卤素或C1-6卤代烷基取代。在另一个实施例中是具有式(Ih)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基，其中苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基是未取代的。在另一个实施例中是具有式(Ih)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基，其中苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基被卤素或C1-6卤代烷基取代。在另一个实施例中是具有式(Ih)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基，其中苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基被-Cl或-CF3取代。在另一个实施例中是具有式(Ih)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是任选地被1或2个R14取代的C2-9杂环烷基。在另一个实施例中是具有式(Ih)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是未取代的C2-9杂环烷基。在另一个实施例中是具有式(Ih)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是被1或2个R14取代的C2-9杂环烷基。在另一个实施例中是具有式(Ih)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
在另一个实施例中是具有式(Ih)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是任选地被1或2个R14取代的C1-9杂芳基。在另一个实施例中是具有式(Ih)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是未取代的C1-9杂芳基。在另一个实施例中是具有式(Ih)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是被1或2个R14取代的C2-9杂芳基。在另一个实施例中是具有式(Ih)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是/>
在另一个实施例中是具有式(Ih)的化合物，其中R5是H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是具有式(Ih)的化合物，其中R5是H。在另一个实施例中是具有式(Ih)的化合物，其中R5是卤素。在另一个实施例中是具有式(Ih)的化合物，其中R5是-Cl。在另一个实施例中是具有式(Ih)的化合物，其中R5是-F。在另一个实施例中是具有式(Ih)的化合物，其中R5是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ih)的化合物，其中R5是-CH3。在另一个实施例中是具有式(Ih)的化合物，其中R5是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(Ih)的化合物，其中R5是-CF3。在另一个实施例中是具有式(Ih)的化合物，其中R5是C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是具有式(Ih)的化合物，其中R5是-OCF3。
在另一个实施例中是具有式(Ih)的化合物，其中R6是H。在另一个实施例中是具有式(Ih)的化合物，其中R6是卤素。在另一个实施例中是具有式(Ih)的化合物，其中R6是-Cl。在另一个实施例中是具有式(Ih)的化合物，其中R6是-F。在另一个实施例中是具有式(Ih)的化合物，其中R6是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ih)的化合物，其中R6是-CH3。
在另一个实施例中是具有式(I)的化合物，该化合物具有式(Ii)的结构：
其中：
R1是-C(O)OR15或-C(O)NR10R11；
R2是H、卤素、C1-6烷基、或C1-6卤代烷基；
A是N或C(H)；
R4是H、卤素、-OR7、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-C(O)NR8R9、C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基，其中C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代；
R5是H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、或苯基；
R6是H、卤素或C1-6烷基；
R7是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基，其中C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代；
每个R8和每个R9独立地选自H和C1-6烷基；或者R8和R9与它们所附接的氮一起组合形成杂环烷基环；
R10和R11各自独立地是H或C1-6烷基；
每个R14独立地选自卤素、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-C1-6烷基-OH、C3-8环烷基、-C(O)NR8R9、-SO2-C1-6烷基、以及-N(R17)C(O)-C1-6烷基；
R15是H或C1-6烷基；并且
R17是H或C1-6烷基；
或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。
在另一个实施例中是具有式(Ii)的化合物，其中R1是-C(O)OR15。在另一个实施例中是具有式(Ii)的化合物，其中R1是-C(O)OR15并且R15是H。在另一个实施例中是具有式(Ii)的化合物，其中R1是-C(O)OR15并且R15是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ii)的化合物，其中R1是-C(O)OR15并且R15是-CH3。在另一个实施例中是具有式(Ii)的化合物，其中R1是-C(O)NR10R11。在另一个实施例中是具有式(Ii)的化合物，其中R1是-C(O)NR10R11，R10是H，并且R11是H。在另一个实施例中是具有式(Ii)的化合物，其中R1是-C(O)NR10R11，R10是H，并且R11是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ii)的化合物，其中R1是-C(O)NR10R11，R10是H，并且R11是-CH3。在另一个实施例中是具有式(Ii)的化合物，其中R1是-C(O)NR10R11，R10是C1-6烷基，并且R11是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ii)的化合物，其中R1是-C(O)NR10R11，R10是-CH3，并且R11是-CH3。
在另一个实施例中是具有式(Ii)的化合物，其中R2是H。在另一个实施例中是具有式(Ii)的化合物，其中R2是卤素。在另一个实施例中是具有式(Ii)的化合物，其中R2是-Cl。在另一个实施例中是具有式(Ii)的化合物，其中R2是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ii)的化合物，其中R2是-CH3。在另一个实施例中是具有式(Ii)的化合物，其中R2是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(Ii)的化合物，其中R2是-CF3。
在另一个实施例中是具有式(Ii)的化合物，其中A是N。在另一个实施例中是具有式(Ii)的化合物，其中A是C(H)。
在另一个实施例中是具有式(Ii)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是卤素、-OR7、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-C(O)NR8R9、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基，其中C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代。在另一个实施例中是具有式(Ii)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是卤素、-OR7、C1-6卤代烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基，其中C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代。在另一个实施例中是具有式(Ii)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是卤素。在另一个实施例中是具有式(Ii)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-Cl。在另一个实施例中是具有式(Ii)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(Ii)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-CF3。在另一个实施例中是具有式(Ii)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7。在另一个实施例中是具有式(Ii)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是C1-6卤代烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基，其中C6-10芳基或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代。在另一个实施例中是具有式(Ii)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(Ii)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是-CF3。在另一个实施例中是具有式(Ii)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是C6-10芳基或C1-9杂芳基，其中C6-10芳基或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代。在另一个实施例中是具有式(Ii)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基，其中苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基任选地被卤素或C1-6卤代烷基取代。在另一个实施例中是具有式(Ii)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基，其中苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基是未取代的。在另一个实施例中是具有式(Ii)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基，其中苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基被卤素或C1-6卤代烷基取代。在另一个实施例中是具有式(Ii)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是-OR7并且R7是苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基，其中苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基被-Cl或-CF3取代。在另一个实施例中是具有式(Ii)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是任选地被1或2个R14取代的C2-9杂环烷基。在另一个实施例中是具有式(Ii)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是未取代的C2-9杂环烷基。在另一个实施例中是具有式(Ii)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是被1或2个R14取代的C2-9杂环烷基。在另一个实施例中是具有式(Ii)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是
在另一个实施例中是具有式(Ii)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是任选地被1或2个R14取代的C1-9杂芳基。在另一个实施例中是具有式(Ii)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是未取代的C1-9杂芳基。在另一个实施例中是具有式(Ii)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是被1或2个R14取代的C2-9杂芳基。在另一个实施例中是具有式(Ii)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R4是/>
在另一个实施例中是具有式(Ii)的化合物，其中R5是H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是具有式(Ii)的化合物，其中R5是H。在另一个实施例中是具有式(Ii)的化合物，其中R5是卤素。在另一个实施例中是具有式(Ii)的化合物，其中R5是-Cl。在另一个实施例中是具有式(Ii)的化合物，其中R5是-F。在另一个实施例中是具有式(Ii)的化合物，其中R5是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ii)的化合物，其中R5是-CH3。在另一个实施例中是具有式(Ii)的化合物，其中R5是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中是具有式(Ii)的化合物，其中R5是-CF3。在另一个实施例中是具有式(Ii)的化合物，其中R5是C1-6卤代烷氧基。在另一个实施例中是具有式(Ii)的化合物，其中R5是-OCF3。
在另一个实施例中是具有式(Ii)的化合物，其中R6是H。在另一个实施例中是具有式(Ii)的化合物，其中R6是卤素。在另一个实施例中是具有式(Ii)的化合物，其中R6是-Cl。在另一个实施例中是具有式(Ii)的化合物，其中R6是-F。在另一个实施例中是具有式(Ii)的化合物，其中R6是C1-6烷基。在另一个实施例中是具有式(Ii)的化合物，其中R6是-CH3。
本文提供的另外的实施例包括上述一个或多个具体实施例的组合。
在一些实施例中，本文所披露的化合物选自实例1-456。
在另一个实施例中是具有以下结构的化合物：
其中R4、R5、R6、R12、以及R13如在本文描述的式(Ia)中所定义，并且x和y是至少一种氨基酸(aa)。在另一个实施例中是具有以下结构的化合物：
其中R4、R5、R6、R12、以及R13如在本文描述的式(Ia)中所定义，并且x和y是至少一种氨基酸(aa)。
在另一个实施例中是具有以下结构的化合物：
其中R4、R5、R6、R12、R13、以及Z如在本文描述的式(Ib)中所定义，并且x和y是至少一种氨基酸(aa)。在另一个实施例中是具有以下结构的化合物：
其中R4、R5、R6、R12、R13、以及Z如在本文描述的式(Ib)中所定义，并且x和y是至少一种氨基酸(aa)。
在另一个实施例中是具有以下结构的化合物：
其中R4、R5、R12、R13、以及Z如在本文描述的式(Ic)中所定义，并且x和y是至少一种氨基酸(aa)。在另一个实施例中是具有以下结构的化合物：
其中R4、R5、R12、R13、以及Z如在本文描述的式(Ic)中所定义，并且x和y是至少一种氨基酸(aa)。
在另一个实施例中是具有以下结构的化合物：
其中R4、R5、R6、R12、R13、A、Y、m、n、p、以及q如在本文描述的式(Id)中所定义，并且x和y是至少一种氨基酸(aa)。在另一个实施例中是具有以下结构的化合物：/>
其中R4、R5、R6、R12、R13、A、Y、m、n、p、以及q如在本文描述的式(Id)中所定义，并且x和y是至少一种氨基酸(aa)。
在另一个实施例中是具有以下结构的化合物：
其中R4、R5、R6、R12、R13、Y、Z、m、n、p、以及q如在本文描述的式(Ie)中所定义，并且x和y是至少一种氨基酸(aa)。在另一个实施例中是具有以下结构的化合物：
其中R4、R5、R6、R12、R13、Y、Z、m、n、p、以及q如在本文描述的式(Ie)中所定义，并且x和y是至少一种氨基酸(aa)。
在另一个实施例中是具有以下结构的化合物：
其中R4、R5、R12、R13、Y、Z、m、n、p、以及q如在本文描述的式(If)中所定义，并且x和y是至少一种氨基酸(aa)。在另一个实施例中是具有以下结构的化合物：/>
其中R4、R5、R12、R13、Y、Z、m、n、p、以及q如在本文描述的式(If)中所定义，并且x和y是至少一种氨基酸(aa)。
在另一个实施例中是具有以下结构的化合物：
其中R4、R5、R6、R12、A、X、以及v如在本文描述的式(Ig)中所定义，并且x和y是至少一种氨基酸(aa)。在另一个实施例中是具有以下结构的化合物：
其中R4、R5、R6、R12、A、X、以及v如在本文描述的式(Ig)中所定义，并且x和y是至少一种氨基酸(aa)。
在另一个实施例中是具有以下结构的化合物：
其中R4、R5、R6、A、X、以及v如在本文描述的式(Ih)中所定义，并且x和y是至少一种氨基酸(aa)。在另一个实施例中是具有以下结构的化合物：
其中R4、R5、R6、A、X、以及v如在本文描述的式(Ih)中所定义，并且x和y是至少一种氨基酸(aa)。/>
在另一个实施例中是具有以下结构的化合物：
其中R4、R5、以及R6如在本文描述的式(Ii)中所定义，并且x和y是至少一种氨基酸(aa)。在另一个实施例中是具有以下结构的化合物：
其中R4、R5、以及R6如在本文描述的式(Ii)中所定义，并且x和y是至少一种氨基酸(aa)。
本文描述的是具有式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、或(Ii)的结构的单酰基甘油脂酶(MAGL)的抑制剂。在一个实施例中，MAGL的抑制剂是MAGL的共价抑制剂，即，具有式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、或(Ii)的化合物与MAGL的丝氨酸残基反应形成修饰的丝氨酸残基，其包括式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、或(Ii)的保留基团；在此种实施例中，将式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、或(Ii)的离去基团从具有式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、或(Ii)的化合物中除去。在另外的实施例中，MAGL的共价抑制剂与MAGL的丝氨酸残基不可逆地反应，形成修饰的丝氨酸残基。
具有式(Ia)的化合物的保留基团部分是具有式(Ib)的化合物的保留基团部分是/>具有式(Ic)的化合物的保留基团部分是具有式(Id)的化合物的保留基团部分是/>具有式(Ie)的化合物的保留基团部分是/>具有式(If)的化合物的保留基团部分是/>具有式(Ig)的化合物的保留基团部分是具有式(Ih)的化合物的保留基团部分是/>。具有式(Ii)的化合物的保留基团部分是/>
具有式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、或(Ii)的化合物的离去基团部分是：
化合物的制备
本文描述的反应中使用的化合物是根据有机合成技术、从可商购的化学品和/或从化学文献中描述的化合物开始制备的。“可商购的化学品”是从标准商业来源获得的，所述来源包括Acros有机物公司(Acros Organics)(赫尔，比利时(Geel,Belgium))、奥德里奇化学公司(Aldrich Chemical)(密尔沃基，威斯康辛州，包括西格玛化学公司(SigmaChemical)和Fluka公司)，Apin化学品有限公司(Apin Chemicals Ltd.)(米尔顿公园(Milton Park)，英国)、方舟制药公司(Ark Pharm,Inc.)(利伯蒂维尔，伊利诺伊州)、Avocado研究公司(Avocado Research)(兰开夏郡，英国)、BDH公司(多伦多，加拿大)、百奥奈特公司(Bionet)(康沃尔，英国)、Chemservice公司(威彻斯特，宾夕法尼亚州)、Combi-blocks公司(圣地亚哥，加利福尼州)、新月化学公司(Crescent Chemical Co.)(哈帕克，纽约州)、eMolecules公司(圣地亚哥，加利福尼州)、飞世尔科技公司(Fisher ScientificCo.)(匹兹堡，宾夕法尼亚州)、费森斯化学品公司(Fisons Chemicals)(莱斯特郡，英国)、前沿科学公司(Frontier Scientific)(洛根，犹他州)、ICN生物医学公司(ICNBiomedicals,Inc.)(科斯塔梅萨，加利福尼州)、关键有机物公司(Key Organics)(康沃尔，英国)、Lancaster合成公司(Lancaster Synthesis)(温德姆，新罕布什尔州)、Matrix科学公司(Matrix Scientific)(哥伦比亚，南卡罗来纳州)、梅布里奇化工有限公司(MaybridgeChemical Co.Ltd.)(康沃尔，英国)、帕里什化学公司(Parish Chemical Co.)(奥瑞姆，犹他州)、Pfaltz&Bauer公司(沃特伯里(Waterbury)，CN)、Polyorganix公司(休斯顿，得克萨斯州)、皮尔斯化学公司(Pierce Chemical Co.)(罗克福德，伊利诺伊州)、莱茵集团(Riedel de Haen AG)(汉诺威，德国)、瑞安科技公司(Ryan Scientific,Inc.)(芒特普莱森特，南卡罗来纳州)、光谱化学品公司(Spectrum Chemicals)(加迪纳，加利福尼州)、Sundia Meditech公司(上海，中国)、TCI美国公司(波特兰，奥勒冈州)、环球化学公司(Trans World Chemicals,Inc.)(罗克维尔，马里兰州)、以及无锡(WuXi)(上海，中国)。
详述了可用于制备本文描述的化合物的反应物的合成，或提供了描述该制备的文章的参考文献的合适的参考书和论文包括例如，“Synthetic Organic Chemistry[合成有机化学]”,John Wiley&Sons,Inc.,New York[约翰威利父子公司，纽约]；S.R.Sandler等人,“Organic Functional Group Preparations[有机官能团制备],”第二版,AcademicPress,New York[学术出版社，纽约],1983；H.O.House,“Modern Synthetic Reactions[现代合成反应]”,第二版,W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.[W.A.Benjamin公司，门洛帕克，加利福尼亚州]1972；T.L.Gilchrist,“Heterocyclic Chemistry[杂环化学]”,第二版,John Wiley&Sons,New York[约翰威利父子公司，纽约],1992；J.March,“AdvancedOrganic Chemistry:Reactions,Mechanisms and Structure[高等有机化学：反应、机制和结构]”,第4版,Wiley-Interscience,New York[威利-Interscience出版社，纽约],1992。详述了可用于制备本文描述的化合物的反应物的合成，或提供了描述该制备的文章的参考文献的另外合适的参考书和论文包括例如，Fuhrhop,J.和Penzlin G.“OrganicSynthesis:Concepts,Methods,Starting Materials[有机合成：概念、方法、起始材料]”,Second,Revised and Enlarged Edition[第二修订和增补版](1994)John Wiley&Sons[约翰威利父子公司]ISBN:3-527-29074-5；Hoffman,R.V.“Organic Chemistry,AnIntermediate Text[有机化学，中间文本]”(1996)Oxford University Press[牛津大学出版社]，ISBN 0-19-509618-5；Larock,R.C.“Comprehensive Organic Transformations:AGuide to Functional Group Preparations[综合有机转化：官能团制备指南]”第二版(1999)Wiley-VCH[威利-VCH出版社],ISBN:0-471-19031-4；March,J.“Advanced OrganicChemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure[高等有机化学：反应、机制和结构]”第四版(1992)John Wiley&Sons[约翰威利父子公司],ISBN:0-471-60180-2；Otera,J.(编辑)“Modern Carbonyl Chemistry[现代羰基化学]”(2000)Wiley-VCH[威利-VCH出版社],ISBN:3-527-29871-1；Patai,S.“Patai's 1992Guide to the Chemistry of FunctionalGroups[帕泰的1992年官能团化学指南]”(1992)Interscience ISBN:0-471-93022-9；Solomons,T.W.G.“Organic Chemistry[有机化学]”第七版(2000)John Wiley&Sons[约翰威利父子公司],ISBN:0-471-19095-0；Stowell,J.C.,“Intermediate Organic Chemistry[中间体有机化学]”第二版(1993)Wiley-Interscience[威利-Interscience出版社],ISBN:0-471-57456-2；“Industrial Organic Chemicals:Starting Materials andIntermediates:An Ullmann's Encyclopedia[工业有机化学品：起始材料和中间体：乌尔曼百科全书]”(1999)John Wiley&Sons[约翰威利父子公司],ISBN:3-527-29645-X，8卷；“Organic Reactions[有机反应]”(1942-2000)John Wiley&Sons[约翰威利父子公司]，超过55卷；以及“Chemistry of Functional Groups[官能团化学]”John Wiley&Sons[约翰威利父子公司]，73卷。
特定的和类似的反应物也通过美国化学学会化学文摘服务编制的已知化学品索引来识别，这些索引在大多数公共图书馆和大学图书馆，以及通过在线-数据库(美国化学学会，华盛顿特区)可得。在目录中已知但不可商购的化学品任选地由定制化学品合成公司制备，其中许多标准化学品供应公司(例如上面列出的那些)提供定制合成服务。本文描述的化合物的药用盐的制备和选择的参考文献是P.H.Stahl&C.G.Wermuth“Handbook ofPharmaceutical Salts”[“药用盐手册”],Verlag Helvetica Chimica Acta,苏黎世,2002。
本文所披露的化合物的另外的形式
异构体
此外，在一些实施例中，本文描述的化合物作为几何异构体存在。在一些实施例中，本文描述的化合物具有一个或多个双键。本文呈现的化合物包括所有顺式(cis)、反式(trans)、顺(syn)、反(anti)、异侧(entgegen)(E)和同侧(zusammen)(Z)异构体及其相应的混合物。在一些情况下，化合物作为互变异构体存在。本文描述的化合物包括在本文描述的式内的所有可能的互变异构体。在一些情况下，本文描述的化合物具有一个或多个手性中心，并且每个中心以R构型或S构型存在。本文描述的化合物包括所有非对映异构体、对映异构体和差向异构体形式及其相应的混合物。在本文提供的化合物和方法的额外的实施例中，由单一制备步骤、组合或相互转化产生的对映异构体和/或非对映异构体的混合物可用于本文描述的应用中。在一些实施例中，本文描述的化合物通过外消旋混合物的手性色谱拆分制备为光学纯的对映异构体。在一些实施例中，通过使化合物的外消旋混合物与光学活性拆分剂反应形成一对非对映异构体化合物，分离非对映异构体并回收光学纯的对映异构体，将本文描述的化合物制备为它们独立的立体异构体。在一些实施例中，可离解的络合物是优选的(例如，结晶的非对映异构体盐)。在一些实施例中，非对映异构体具有不同的物理特性(例如熔点、沸点、溶解度、反应性等)并通过利用这些不同而被分离。在一些实施例中，非对映异构体通过手性色谱法，或者优选地，通过基于溶解度差异的分离/拆分技术分离。在一些实施例中，然后通过任何不导致外消旋的实际手段，将光学纯的对映异构体与拆分剂一起回收。
标记化合物
在一些实施例中，本文描述的化合物以它们的同位素-标记形式存在。在一些实施例中，本文所披露的方法包括通过给予此类同位素-标记的化合物来治疗疾病的方法。在一些实施例中，本文所披露的方法包括通过给予此类同位素-标记的化合物(作为药物组合物)来治疗疾病的方法。因此，在一些实施例中，本文所披露的化合物包括同位素-标记的化合物，其与本文列举的那些相同，但除了以下事实：一个或多个原子被具有不同于自然界中通常发现的原子量或质量数的原子量或质量数的原子所替代。结合到本文描述的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、l5N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、和36Cl。本文描述的化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物(含有前述同位素和/或其他原子的其他同位素)都在本发明的范围内。某些同位素-标记的化合物，例如结合了放射性同位素(如3H和14C)的那些，可用于药物和/或底物组织分布测定。含氚的(即3H)和碳-14(即14C)同位素因其易于制备和可检测而特别优选。此外，用重同位素如氘(即2H)取代产生了由更高的代谢稳定性产生的某些疗法优势，例如体内半-衰期增加或剂量要求降低。在一些实施例中，同位素标记的化合物、其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物通过任何合适的方法制备。
在一些实施例中，本文描述的化合物通过其他手段进行标记，包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记、或化学发光标记。
药学上可接受的盐
在一些实施例中，本文描述的化合物作为它们的药学上可接受的盐存在。在一些实施例中，本文所披露的方法包括通过给予此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。在一些实施例中，本文所披露的方法包括通过给予此类药学上可接受的盐(作为药物组合物)来治疗疾病的方法。
在一些实施例中，本文描述的化合物具有酸性或碱性基团，并且因此与许多无机碱或有机碱以及无机酸和有机酸中的任何一种反应，形成药学上可接受的盐。在一些实施例中，这些盐在本文描述的化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过使呈其游离形式的经纯化的化合物与合适的酸或碱单独反应，并分离如此形成的盐制备。
溶剂化物
在一些实施例中，本文描述的化合物作为溶剂化物存在。在一些实施例中是通过给予此类溶剂化物来治疗疾病的方法。本文进一步描述了通过给予此类溶剂化物(作为药物组合物)来治疗疾病的方法。
溶剂化物含有化学计量或非-化学计量量的溶剂，并且在一些实施例中，在用药学上可接受的溶剂(如水、乙醇等)的结晶过程期间形成。当溶剂是水时形成水合物，或者当溶剂是醇时形成醇化物。本文描述的化合物的溶剂化物在本文描述的过程期间方便地制备或形成。仅举例而言，本文描述的化合物的水合物通过使用有机溶剂(包括但不限于二噁烷、四氢呋喃或MeOH)从水性/有机溶剂混合物中重结晶来方便地制备。此外，本文提供的化合物以未溶剂化和溶剂化的形式存在。通常，为了本文提供的化合物和方法的目的，溶剂化的形式被认为等同于未溶剂化的形式。
前药
在一些实施例中，本文描述的化合物以前药形式存在。本文还描述了通过给予此类前药来治疗疾病的方法。本文进一步描述了通过给予此类前药(作为药物组合物)来治疗疾病的方法。
在一些实施例中，前药包括化合物，其中一个氨基酸残基，或两个或更多个(例如，两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺或酯键共价连接到本文描述的化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团。氨基酸残基包括但不限于20个天然存在的氨基酸，并且还包括4-羟脯氨酸、羟赖氨酸、锁链赖氨酸、异锁链赖氨酸、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和蛋氨酸砜。在其他实施例中，前药包括化合物，其中一个核酸残基或两个或更多个(例如，两个、三个或四个)核酸残基的寡核苷酸共价连接到本文描述的化合物上。
本文描述的化合物的药学上可接受的前药还包括，但不限于酯、碳酸盐、硫代碳酸盐、N-酰基衍生物、N-酰氧基烷基衍生物、叔胺的季衍生物、N-曼尼希碱、席夫碱、氨基酸共轭物、磷酸酯、金属盐和磺酸酯。在一些实施例中，具有游离氨基、酰氨基、羟基或羧基的化合物被转化成前药。例如，游离羧基被衍生为酰胺或烷基酯。在某些情况下，所有这些前药部分都结合基团(包括但不限于醚、胺和羧酸官能团)。
羟基前药包括酯，例如但不限于酰氧基烷基(例如酰氧基甲基、酰氧基乙基)酯、烷氧基羰基氧基烷基酯、烷基酯、芳基酯、磷酸酯、磺酸酯、硫酸酯和含二硫化物的酯；醚、酰胺、氨基甲酸酯、半琥珀酸酯、二甲基氨基乙酸酯和磷酰氧基甲氧基羰基化物，如在Advanced Drug Delivery Reviews[先进药物递送评论]1996,19,115中概述的。
胺衍生的前药包括，但不限于以下基团和基团的组合：
以及磺酰胺和膦酰胺。
在某些情况下，任何芳香族环部分上的位点易受各种代谢反应的影响，因此在芳香族环结构上结合适当的取代基减少、最小化或消除此代谢途径。
药物组合物
在某些实施例中，如本文描述的具有式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、或(Ii)的化合物作为纯化学品给予。在一些实施例中，将本文描述的具有式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、或(Ii)的化合物与在所选给予路径和标准药学实践(如例如在Remington:The Science and Practice of Pharmacy[药学科学与实践](Gennaro,第21版Mack Pub公司,伊斯顿,宾夕法尼亚州(2005))中所述)的基础上选择的药学上合适的或可接受的载体(在本文中也称为药学上合适的(或可接受的)赋形剂、生理学上合适的(或可接受的)赋形剂、或生理学上合适的(或可接受的)载体)组合。
因此，本文提供了一种药物组合物，其包含至少一种本文描述的具有式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、或(Ii)的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、或N-氧化物，连同一种或多种药学上可接受的载体。如果载体与组合物的其他成分相容并且对组合物的接受者(即受试者)无害，则一种或多种载体(或一种或多种赋形剂)是可接受的或合适的。
一个实施例提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和具有式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐。另一个实施例提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和具有式(Ia)的化合物、或其药学上可接受的盐。另一个实施例提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和具有式(Ib)的化合物、或其药学上可接受的盐。另一个实施例提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和具有式(Ic)的化合物、或其药学上可接受的盐。另一个实施例提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和具有式(Id)的化合物、或其药学上可接受的盐。另一个实施例提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和具有式(Ie)的化合物、或其药学上可接受的盐。另一个实施例提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和具有式(If)的化合物、或其药学上可接受的盐。另一个实施例提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和具有式(Ig)的化合物、或其药学上可接受的盐。另一个实施例提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和具有式(Ih)的化合物、或其药学上可接受的盐。另一个实施例提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和具有式(Ii)的化合物、或其药学上可接受的盐。
另一个实施例提供了一种药物组合物，其基本上由药学上可接受的赋形剂和具有式(Ia)的化合物、或其药学上可接受的盐组成。另一个实施例提供了一种药物组合物，其基本上由药学上可接受的赋形剂和具有式(Ib)的化合物、或其药学上可接受的盐组成。另一个实施例提供了一种药物组合物，其基本上由药学上可接受的赋形剂和具有式(Ic)的化合物、或其药学上可接受的盐组成。另一个实施例提供了一种药物组合物，其基本上由药学上可接受的赋形剂和具有式(Id)的化合物、或其药学上可接受的盐组成。另一个实施例提供了一种药物组合物，其基本上由药学上可接受的赋形剂和具有式(Ie)的化合物、或其药学上可接受的盐组成。另一个实施例提供了一种药物组合物，其基本上由药学上可接受的赋形剂和具有式(If)的化合物、或其药学上可接受的盐组成。另一个实施例提供了一种药物组合物，其基本上由药学上可接受的赋形剂和具有式(Ig)的化合物、或其药学上可接受的盐组成。另一个实施例提供了一种药物组合物，其基本上由药学上可接受的赋形剂和具有式(Ih)的化合物、或其药学上可接受的盐组成。另一个实施例提供了一种药物组合物，其基本上由药学上可接受的赋形剂和具有式(Ii)的化合物、或其药学上可接受的盐组成。
在某些实施例中，如本文描述的具有式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、或(Ii)的化合物是基本上纯的，因为它含有小于约5％、或小于约1％、或小于约0.1％的其他有机小分子，如例如在合成方法的一或多个步骤中产生的污染中间体或副产物。
这些剂型包括适用于经口、直肠、局部、颊、肠外(例如皮下、肌内、皮内或静脉内)、阴道、眼或气雾剂给予的那些，尽管在任何给定情况下最合适的给予形式将取决于所治疗状况的程度和严重性以及所使用的具体化合物的性质。例如，所披露的组合物被配制成单位剂量，和/或被配制用于经口或皮下给予。
示例性药物组合物以药物制剂的形式使用，例如以固体、半固体或液体形式使用，其包括一种或多种所披露的化合物(作为活性成分，呈与适用于外部、肠内或肠外应用的有机或无机载体或赋形剂的混合物)。在一些实施例中，将活性成分例如与用于片剂、丸剂、胶囊、栓剂、溶液、乳剂、悬浮液、以及任何其他适合使用的形式的通常无毒的、药学上可接受的载体配混。活性目标化合物以足以对疾病的进展或状况产生所需效果的量包含于药物组合物中。
在用于制备固体组合物(如片剂)的一些实施例中，将主要活性成分与药物载体，例如常规压片成分(如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)，以及其他药物稀释剂(例如水)混合，以形成含有所披露的化合物或其无毒药学上可接受的盐的均匀混合物的固体预制剂组合物。当将这些预制剂组合物称为均匀的时，意指活性成分均匀地分散在整个组合物中，使得组合物易于细分为同等有效的单位剂型，如片剂、丸剂和胶囊。
在用于口服给予的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖衣丸、粉剂、颗粒剂等)中，将主题组合物与一种或多种药学上可接受的载体(如柠檬酸钠或磷酸二钙)，和/或以下的任何一种混合：(1)填充剂或增量剂，例如淀粉、纤维素、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、和/或硅酸；(2)粘合剂，例如像羧甲基纤维素、羟丙甲纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，如甘油；(4)崩解剂，如交联维酮、交联羧甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠、琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐、以及碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，如石蜡；(6)吸收促进剂，如季铵化合物；(7)润湿剂，例如像多库酯钠、鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、及其混合物；以及(10)着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，在一些实施例中，组合物包含缓冲剂。在一些实施例中，相似类型的固体组合物也用作软填充和硬填充的明胶胶囊中的填充剂，所述胶囊使用如乳糖(lactose或milk sugars)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂。
在一些实施例中，片剂通过压缩或模制、任选地用一种或多种辅助成分制成。在一些实施例中，使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，淀粉乙醇酸钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂制备压缩片剂。在一些实施例中，模制片剂通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂弄湿的主题组合物的混合物来制备。在一些实施例中，片剂和其他固体剂型(如糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂)被刻痕或制备有包衣和壳(如肠溶包衣和其他包衣)。
用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液，以及粉剂。用于口服给予的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了主题组合物之外，在一些实施例中，液体剂型含有惰性稀释剂(如像水或其他溶剂)，增溶剂和乳化剂(如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇)，油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)，甘油，四氢呋喃醇，聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，环糊精及其混合物。
在一些实施例中，除了主题组合物之外，悬浮液还含有悬浮剂，例如像乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminummetahydroxide)、膨润土、琼脂、黄蓍胶、及其混合物。
在一些实施例中，用于直肠或阴道给予的剂型以栓剂的形式呈现，该栓剂通过将主题组合物与一种或多种合适的非刺激性赋形剂或载体(包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸盐)混合来制备，并且在室温下是固体，但在体温下是液体，并且因此将在体腔中融化并释放活性剂。
用于主题组合物经皮给予的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、溶液、贴片和吸入剂。在一些实施例中，将活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体混合，并根据需要与任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
在一些实施例中，除了主题组合物之外，软膏、糊剂、乳膏和凝胶还含有赋形剂，如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或它们的混合物。
在一些实施例中，除了主题组合物之外，粉剂和喷雾剂还含有赋形剂，如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉剂，或这些物质的混合物。在一些实施例中，喷雾剂额外含有常规推进剂，如氯氟烃和挥发性未取代烃，如丁烷和丙烷。
在一些实施例中，本文描述的化合物被配制成用于经眼给予的滴眼剂。
本文所披露的组合物和化合物可替代地通过气雾剂给予。这是通过制备含有该化合物的水性气雾剂、脂质体制剂或固体颗粒来实现的。在一些实施例中，使用非水性(例如碳氟化合物推进剂)悬浮液。在一些实施例中，使用声波雾化器，因为它们使试剂暴露于剪切下最小化，该剪切导致包含在主题组合物中的化合物降解。通常，水性气雾剂是通过配制主题组合物连同常规药学上可接受的载体和稳定剂的水溶液或悬浮液制备的。载体和稳定剂随具体主题组合物的要求而变化，但典型地包括非离子表面活性剂(吐温(Tweens)、普朗尼克(Pluronics)、或聚乙二醇)、无害蛋白质(像血清白蛋白)、脱水山梨糖醇酯、油酸、卵磷脂、氨基酸(如甘氨酸)、缓冲液、盐、糖或糖醇。气雾剂通常由等渗溶液制备。
适用于肠外给予的药物组合物包含与一种或多种药学上可接受的无菌等渗水溶液或非水溶液、分散体、悬浮液或乳剂、或无菌粉剂组合的主题组合物，所述无菌粉剂就在使用前现被重构为无菌可注射溶液或分散体，在一些实施例中，所述无菌可注射溶液或分散体含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、溶质(使剂型与预期接受者的血液等渗)或悬浮剂或增稠剂。
药物组合物中使用的合适的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适的混合物、植物油(如橄榄油)、和可注射的有机酯(如油酸乙酯)以及环糊精。例如通过使用包衣材料(如卵磷脂)，通过维持所需的粒度(在分散体的情况下)和通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。
还考虑了肠内药物剂型，其包括所披露的化合物、肠溶性材料、及其药学上可接受的载体或赋形剂。肠溶性材料是指基本上不溶于胃的酸性环境，并且在特定pH下主要溶于肠液的聚合物。小肠是在胃与大肠之间的胃肠道(消化道)部分，并且包括十二指肠、空肠和回肠。十二指肠的pH约为5.5，空肠的pH约为6.5并且回肠末端的pH约为7.5。因此，例如直至约5.0、约5.2、约5.4、约5.6、约5.8、约6.0、约6.2、约6.4、约6.6、约6.8、约7.0、约7.2、约7.4、约7.6、约7.8、约8.0、约8.2、约8.4、约8.6、约8.8、约9.0、约9.2、约9.4、约9.6、约9.8、或约10.0的pH，肠溶性材料是不溶的。示例性肠溶性材料包括乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)，邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(HPMCP)，聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)，乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素(HPMCAS)，乙酸偏苯三酸纤维素、琥珀酸羟丙甲纤维素，乙酸琥珀酸纤维素，乙酸六氢邻苯二甲酸纤维素，丙酸邻苯二甲酸纤维素，乙酸马来酸纤维素，乙酸丁酸纤维素，乙酸丙酸纤维素，甲基甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物，甲基乙烯基醚和马来酸酐的共聚物(Gantrez ES系列)，甲基丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯三甲铵丙烯酸乙酯共聚物，天然树脂(如玉米蛋白、虫胶和柯巴松脂(copal collophorium))，以及若干可商购的肠溶性分散体系(例如，EudragitL30D55、Eudragit FS30D、Eudragit L100、Eudragit S100、Kollicoat EMM30D、Estacryl30D、Coateric、以及Aquateric)。以上材料的每一种的溶解度是已知的，或是易于在体外可测定的。
包含至少一种如本文描述的具有式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、或(Ii)的化合物的组合物的剂量根据患者(例如人)的状况(即疾病的阶段)、总体健康状态、年龄和其他因素而不同。
药物组合物以适合待治疗(或预防)的疾病的方式给予。给予的适当的剂量和合适的持续时间和频率将由如患者的状况、患者疾病的类型和严重性、活性成分的具体形式以及给予方法的此类因素决定。通常，适当的剂量和治疗方案提供足以提供疗法和/或预防益处(例如，改善的临床结果，如更频繁的完全或部分缓解，或更长的无疾病和/或整体存活，或症状严重性的减轻)的量的一种或多种组合物。最佳剂量通常使用实验模型和/或临床试验来确定。在一些实施例中，最佳剂量取决于患者的体质量、重量或血容量。
口服剂量典型地范围从约1.0mg至约1000mg，每天1至4次或更多次。
方法
本文披露了调节MAGL活性的方法。考虑的方法例如包括将所述酶暴露于本文描述的化合物。在一些实施例中，通过一种或多种前述方法使用的化合物是本文描述的属、亚属或特定化合物中的一种，如具有式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、或(Ii)的化合物。在一些实施例中，本文提供了具有式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、或(Ii)的化合物，其中该化合物是MAGL抑制剂。在一些实施例中，本文提供了具有式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、或(Ii)的化合物，其中该化合物是选择性MAGL抑制剂。本文描述的化合物调节或抑制MAGL的能力通过本领域已知的和/或本文描述的程序来评估。本披露的另一方面提供了治疗患者的与MAGL表达或活性相关的疾病的方法。在一些实施例中，本文提供了具有式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、或(Ii)的化合物，其中与抑制其他丝氨酸水解酶相比，该化合物在抑制MAGL方面具有选择性。在一些实施例中，本文提供了具有式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、或(Ii)的化合物，其中与抑制其他丝氨酸水解酶相比，该化合物在抑制MAGL方面具有10、100或1000倍的选择性。
在另一个实施例中是一种治疗患者疼痛的方法，该方法包括给予有需要的患者治疗有效量的本文描述的具有式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、或(Ii)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、或药学上可接受的盐，以治疗所述疼痛。在另一个实施例中是一种治疗患者神经性疼痛的方法，该方法包括给予有需要的患者治疗有效量的本文描述的具有式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、或(Ii)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、或药学上可接受的盐，以治疗所述神经性疼痛。在另一个实施例中是一种治疗患者炎性疼痛的方法，该方法包括给予有需要的患者治疗有效量的本文描述的具有式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、或(Ii)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、或药学上可接受的盐，以治疗所述炎性疼痛。在另一个实施例中是一种治疗患者慢性疼痛的方法，该方法包括给予有需要的患者治疗有效量的本文描述的具有式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、或(Ii)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、或药学上可接受的盐，以治疗所述慢性疼痛。
在另一个实施例中是一种治疗有需要的患者的偏头痛的方法，该方法包括给予治疗有效量的本文描述的具有式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、或(Ii)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、或药学上可接受的盐。
在另一个实施例中是一种治疗有需要的患者的硬皮病的方法，该方法包括给予治疗有效量的本文描述的具有式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、或(Ii)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、或药学上可接受的盐。
在另一个实施例中是一种治疗有需要的患者的非酒精性脂肪肝病(NASH)的方法，该方法包括给予治疗有效量的本文描述的具有式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、或(Ii)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、或药学上可接受的盐。
在某些实施例中，通过一种或多种前述方法使用的所披露的化合物是本文描述的属、亚属或特定化合物中的一种，如具有式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、或(Ii)的化合物。
将所披露的化合物以将提供最佳药物功效的剂量给予需要这种治疗的患者(动物和人)。应当理解，在任何具体应用中使用所需的剂量将因患者而变，不仅随所选择的具体化合物或组合物而变，还随给予路径、被治疗状况的性质、患者的年龄和状况、患者随后遵循的并行用药或特殊饮食、以及其他因素而变，适当的剂量最终由主治医生决定。为了治疗上述临床状况和疾病，本文所披露的所考虑的化合物以含有常规无毒药学上可接受的载体、佐剂和媒介物的剂量单位剂型口服、皮下、局部、肠外、通过吸入喷雾或直肠给予。肠外给予包括皮下注射、静脉注射或肌肉注射或输注技术。
本文还考虑了组合疗法，例如，共给予所披露的化合物和另外的活性剂，作为旨在由这些治疗剂的共同作用提供有益效果的特定治疗方案的一部分。该组合的有益效果包括但不限于由治疗剂组合产生的药代动力学或药效动力学共同作用。这些治疗剂以组合给予典型地在限定的时间段(通常是几周、几个月或几年，取决于所选择的组合)内进行。组合疗法旨在涵盖以顺序方式给予多种治疗剂，即其中每种治疗剂在不同的时间给予，以及以基本上同时的方式给予这些治疗剂或这些治疗剂中的至少两种。
基本上同时给予是例如通过给予受试者单一剂型或组合物(例如，具有固定比例的每种治疗剂的片剂或胶囊)，或多个每种治疗剂的单一剂型(例如胶囊)来实现的。每种治疗剂的顺序或基本上同时给予通过任何适当的路径实现，所述路径包括但不限于口服路径、静脉路径、肌内路径和通过黏膜组织的直接吸收。治疗剂通过相同的路径或不同的路径给予。例如，所选组合的第一种治疗剂通过静脉注射给予，而该组合的其他治疗剂口服给予。可替代地，例如，所有治疗剂口服给予或所有治疗剂通过静脉注射给予。
组合疗法还涵盖将如上述治疗剂与其他生物活性成分和非药物疗法进一步组合给予。当组合疗法进一步包括非药物治疗时，该非药物治疗在任何合适的时间进行，只要获得来自治疗剂和非药物治疗的组合的共同作用的有益效果。例如，在适当的情况下，当将非药物治疗暂时从治疗剂的给予中除去时，可能几天或甚至几周，仍然获得有益效果。
将组合的组分同时或依次给予患者。将理解，这些组分存在于相同的药学上可接受的载体中，并且因此，被同时给予。可替代地，活性成分存在于单独的药物载体中，如被同时或依次给予的常规口服剂型。
在一些实施例中，对于疼痛的预期治疗，将所披露的化合物与另一种疼痛治疗剂如阿片类药物、大麻素受体(CB-1或CB-2)调节剂、COX-2抑制剂、对乙酰氨基酚和/或非甾体抗炎药共给予。例如，共给予的用于治疗疼痛的额外治疗剂包括吗啡、可待因、氢吗啡酮、氢可酮、羟吗啡酮、芬太尼、曲马多和左啡诺。
在一些实施例中，对于疼痛的预期治疗，所披露的化合物是共给予，包括阿司匹林、萘普生、布洛芬、双水杨酸酯、二氟尼柳、右旋布洛芬、非诺洛芬、酮洛芬、奥沙普秦、洛索洛芬、吲哚美辛、托美汀、苏灵大、依托度酸、酮咯酸、吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、屈昔康、氯诺昔康、塞来昔布、帕瑞昔布、利莫那班和/或依托考昔。
以下实例仅作为各种实施例的说明而提供，并且不应被解释为以任何方式限制本发明。
实例
缩写列表
如上所用的，并且在本发明的整个描述中，除非另有说明，否则以下缩写应理解为具有以下含义：
ACN或MeCN乙腈
Bn苄基
BOC或Boc氨基甲酸叔丁酯
CDI 1,1'-羰基二咪唑
Cy环己基
DCE二氯乙烷(ClCH2CH2Cl)
DCM二氯甲烷(CH2Cl2)
DIPEA或DIEA二异丙基乙胺
DMAP 4-(N,N-二甲基氨基)吡啶
DMF二甲基甲酰胺
DMA N,N-二甲基乙酰胺
DMSO二甲亚砜
equiv当量
Et乙基
EtOH乙醇
EtOAc乙酸乙酯
HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
HPLC高效液相色谱法
LAH氢化铝锂
Me甲基
MeOH甲醇
MS质谱法
NMM N-甲基吗啉
NMR核磁共振
PMB对甲氧基苄基
TEA三乙胺
TFA三氟乙酸
THF四氢呋喃
TLC薄层色谱法
I.化学合成
除非另有说明，否则试剂和溶剂是按从商业供应商接收的原样使用。无水溶剂和烘干玻璃器皿用于对水分和/或氧敏感的合成转化。产率没有最佳化。反应时间是近似的并且没有最佳化。除非另有说明，否则在硅胶上进行柱色谱法和薄层色谱法(TLC)。光谱以ppm(δ)给出并且耦合常数(J)以赫兹报告。对于质子光谱，溶剂峰用作参考峰。
实例1：1-(4-(4-氯苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸
步骤1：1H-吡唑-1,3-二甲酸二叔丁酯的制备
在烧瓶中装入1H-吡唑-3-甲酸(5.00g，44.6mmol，1.00当量)、叔丁醇(50mL)、二碳酸二叔丁酯(39.0g，179mmol，4.01当量)、三乙胺(27.0g，268mmol，6.00当量)以及DMAP(1.10g，9.00mmol，0.20当量)。将所得溶液在65℃下搅拌过夜并用水(20mL)淬灭。将混合物用EtOAc(3x 50mL)萃取并将有机层合并、用水(3x 20mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩，以提供11.2g(粗品)呈黄色油状物的1H-吡唑-1,3-二甲酸二叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：169[M+H-Boc]+。
步骤2：1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入1H-吡唑-1,3-二甲酸1,3-二叔丁酯(5.00g，18.6mmol，1.00当量)、MeOH(30mL)、NaOH(2.50g，62.5mmol，3.35当量)以及水(5mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并用水(10mL)淬灭。将混合物用EtOAc(3x 30mL)萃取并将有机层合并、用水(3x 10mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩，以提供3.05g(粗品)呈黄色固体的1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：169[M+H]+。
步骤3：4-(4-氯苄基)哌嗪-1-碳酰氯的制备
在烧瓶中装入三光气(210mg，1.00mmol，1.00当量)、DCM(10mL)以及1-[(4-氯苯基)甲基]哌嗪(206mg，0.698mmol，0.70当量)。在0℃下逐滴添加DIPEA(516mg，3.99mmol，4.00当量)。将所得溶液在0℃下搅拌2h并用水(20mL)淬灭。将混合物用DCM(3x 30mL)萃取并将有机层合并、用水洗涤(3x 10mL)、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩，以提供250mg(粗品)呈黄色油状物的4-(4-氯苄基)哌嗪-1-碳酰氯。
步骤4：1-(4-(4-氯苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入4-(4-氯苄基)哌嗪-1-碳酰氯(250mg，0.920mmol，1.00当量)、THF(10mL)、1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯(155mg，0.920mmol，1.01当量)、DIPEA(237mg，1.83mmol，2.00当量)以及DMAP(22.0mg，0.180mmol，0.20当量)。将所得溶液在60℃下搅拌过夜并用水(5mL)淬灭。将混合物用EtOAc(3x 30mL)萃取并将有机层合并、用水(3x 10mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供260mg(70％产率)呈黄色油状物的1-(4-(4-氯苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：405[M+H]+。
步骤5：1-(4-(4-氯苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸的制备
在烧瓶中装入1-(4-(4-氯苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯(260mg，0.861mmol，1.00当量)、DCM(10mL)以及TFA(1mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以提供66.6mg(30％产率)呈黄色固体的1-(4-(4-氯苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.08(s,1H),7.34-7.39(m,4H),6.75(s,1H),3.68-4.14(m,4H),3.52-3.77(m,2H),2.47-2.70(m,4H)。LCMS(ESI，m/z)：349[M+H]+。
实例2：1-(4-(3-苯氧基苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸
步骤1：1H-吡唑-1,3-二甲酸二叔丁酯的制备
在烧瓶中装入1H-吡唑-3-甲酸(5.00g，44.6mmol，1.00当量)、叔丁醇(50mL)、二碳酸二叔丁酯(39.0g，179mmol，4.01当量)、三乙胺(27.0g，268mmol，6.00当量)以及DMAP(1.10g，9.00mmol，0.20当量)。如实例1步骤1中所述，将所得溶液在65℃下搅拌过夜并用水(20mL)淬灭，以提供11.2g(粗品)呈黄色油状物的1H-吡唑-1,3-二甲酸二叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：169[M+H-Boc]+。
步骤2：1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入1H-吡唑-1,3-二甲酸1,3-二叔丁酯(5.00g，18.6mmol，1.00当量)、MeOH(30mL)、NaOH(2.50g，62.5mmol，3.35当量)以及水(5mL)。如实例1步骤2中所述，将所得溶液在室温下搅拌过夜并用水(10mL)淬灭，以提供3.05g(粗品)呈黄色固体的1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：169[M+H]+。
步骤3：4-(3-苯氧基苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入3-苯氧基苯甲醛(5.00g，25.2mmol，1.00当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.25g，22.8mmol，0.90当量)以及DCE(100mL)。将混合物在室温下搅拌1h，并且然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(10.6g，50.0mmol，1.98当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并用水(50mL)淬灭。将混合物用DCM(3x 50mL)萃取并将有机层合并、用水(3x 30mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供8.80g(95％产率)呈黄色油状物的4-(3-苯氧基苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：369[M+H]+。
步骤4：1-(3-苯氧基苄基)哌嗪的制备
在烧瓶中装入4-(3-苯氧基苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(8.80g，23.9mmol，1.00当量)、1,4-二噁烷(50mL)以及浓盐酸(5mL)。将所得溶液在室温下搅拌2h并在减压下浓缩，以提供6.03g(粗品)呈白色固体的1-(3-苯氧基苄基)哌嗪。LCMS(ESI，m/z)：269[M+H]+。
步骤5：4-(3-苯氧基苄基)哌嗪-1-碳酰氯的制备
在烧瓶中装入1-(3-苯氧基苄基)哌嗪(200mg，0.751mmol，1.00当量)、DCM(10.0mL)以及三光气(135mg，0.451mmol，0.70当量)。在0℃下逐滴添加DIPEA(388mg，3.00mmol，4.00当量)。将所得溶液在0℃下搅拌5h并用水(20mL)淬灭。如实例1步骤3中所述，将混合物用DCM(3x 30mL)萃取并将有机层合并、用水(3x 10mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩，以提供217mg(粗品)呈黄色油状物的4-[(3-苯氧基苯基)甲基]哌嗪-1-碳酰氯。
步骤6：1-(4-(3-苯氧基苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入4-[(3-苯氧基苯基)甲基]哌嗪-1-碳酰氯(217mg，0.661mmol，1.00当量)、THF(10mL)、1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯(110mg，0.652mmol，1.00当量)、DMAP(16.2mg，0.131mmol，0.20当量)以及DIPEA(169mg，1.31mmol，2.00当量)。将所得溶液在60℃下搅拌过夜并用水(20mL)淬灭。如实例1步骤4中所述，将混合物用EtOAc(3x 30mL)萃取并将有机层合并、用水(3x 10mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供120mg(40％产率)呈黄色油状物的1-(4-(3-苯氧基苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：463[M+H]+
步骤7：1-(4-(3-苯氧基苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸的制备
在烧瓶中装入1-(4-(3-苯氧基苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯(120mg，0.261mmol，1.00当量)、DCM(5mL)以及TFA(1mL)。如实例1步骤5中所述，将所得混合物在室温下搅拌过夜并在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以提供81.6mg(77％产率)呈白色粉末的1-(4-(3-苯氧基苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸。1H NMR:(400MHz,CD3OD)δ8.15(s,1H),7.33-7.48(m,3H),7.11-7.27(m,2H),7.06-7.11(s,1H),6.99-7.06(m,2H),6.90-6.99(m,1H),6.75-6.90(m,1H),3.82-4.13(s,4H),3.70-3.82(d,J＝8.2Hz,2H),2.60-2.93(s,4H)。LCMS(ESI，m/z)：407[M+H]+。
实例3：1-(4-(2-吗啉代-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸
步骤1：1H-吡唑-1,3-二甲酸二叔丁酯的制备
如实例1步骤1中所述，在烧瓶中装入1H-吡唑-3-甲酸(10.0g，89.2mmol，1.00当量)、DMAP(2.15g，17.6mmol，0.20当量)、三乙胺(27.0g，267mmol，3.00当量)、二碳酸二叔丁酯(80.0g，366mmol，4.00当量)、以及叔丁醇(100mL)。将所得溶液在80℃下搅拌4h并在减压下浓缩，以提供25.0g(粗品)呈红色油状物的1H-吡唑-1,3-二甲酸1,3-二叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：269[M+H]+。
步骤2：1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入1H-吡唑-1,3-二甲酸1,3-二叔丁酯(25.0g，93.2mmol，1.00当量)、NaOH(5.60g，140mmol，1.50当量)、水(80mL)以及MeOH(240mL)。如实例1步骤2中所述，将所得溶液在室温下搅拌2h并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供10.0g(64％产率)呈白色固体的1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：169[M+H]+。
步骤3：2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲醛的制备
在氮气下在烧瓶中装入2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(3.00g，15.6mmol，1.00当量)、碳酸钾(8.62g，62.4mmol，4.00当量)、吗啉(2.72g，31.2mmol，2.00当量)、以及DMSO(40mL)。将所得溶液在100℃下搅拌过夜，并且然后用水(50mL)淬灭。将所得混合物用EtOAc(3x50mL)萃取并将有机层合并、用盐水(100mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物以提供1.86g(46％产率)呈黄色固体的2-(吗啉-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛。LCMS(ESI，m/z)：260[M+H]+。
步骤4：4-(2-吗啉代-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁基的制备
在烧瓶中装入2-(吗啉-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛(0.600g，2.31mmol，1.00当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.646g，3.47mmol，1.50当量)、以及DCM(20mL)。将混合物在室温下搅拌2h。如实例2步骤3中所述，添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.96g，9.23mmol，4.00当量)。将残余物进行色谱分离，以提供0.920g(93％产率)呈黄色油状物的4-(2-吗啉代-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：430[M+H]+。
步骤5：4-(2-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)吗啉的制备
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如实例1步骤5中所述，在250-mL圆底烧瓶中装入4-(2-吗啉代-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(920mg，2.14mmol，1.00当量)、三氟乙酸(10mL)、以及DCM(30mL)，以提供700mg(99％产率)呈棕色油状物的4-(2-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)吗啉。LCMS(ESI，m/z)：330[M+H]+。
步骤6：4-(2-吗啉代-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-碳酰氯的制备
在烧瓶中装入三光气(226mg，0.760mmol，0.50当量)、DCM(10mL)。如实例1步骤3中所述，在0℃下添加4-(2-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)吗啉(500mg，1.52mmol，1.00当量)和DIPEA(588mg，4.56mmol，3.00当量)，以提供500mg(84％产率)呈黄色油状物的4-(2-吗啉代-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-碳酰氯。LCMS(ESI，m/z)：392[M+H]+。
步骤7：1-(4-(2-吗啉代-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯的制备
如实例1步骤4中所述，在烧瓶中装入4-(2-吗啉代-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-碳酰氯(400mg，1.02mmol，1.00当量)、1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯(190mg，1.13mmol，1.10当量)、DMAP(62.0mg，0.510mmol，0.50当量)、DIPEA(396mg，3.07mmol，3.00当量)、THF(10mL)。将残余物进行色谱分离，以提供300mg(56％产率)呈白色固体的1-(4-(2-吗啉代-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：524[M+H]+。
步骤8：1-(4-(2-吗啉代-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸的制备
如实例1步骤5中所述，在烧瓶中装入1-(4-(2-吗啉代-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯(140mg，0.270mmol，1.00当量)、TFA(1mL)、以及DCM(10mL)，以提供粗产物(250mg)。将残余物通过制备型HPLC纯化，以提供78.2mg(63％产率)呈白色固体的1-(4-(2-吗啉代-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)□□8.14(d,J＝2.6Hz,1H),7.73(d,J＝8.2Hz,1H),7.41-7.42(m,2H),6.83(d,J＝2.6Hz,1H),3.81-3.88(m,10H),3.01-3.02(m,4H),2.71(br,4H)。LCMS(ESI，m/z)：468[M+H]+。
实例4：1-(4-甲基-4-(甲基(2-吗啉代-4-(三氟甲基)苄基)氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸
步骤1：1H-吡唑-1,3-二甲酸二叔丁酯的制备
如实例1步骤1中所述，在烧瓶中装入在叔丁醇(100mL)中的1H-吡唑-3-甲酸(10.0g，89.2mmol，1.00当量)、DMAP(2.15g，17.6mmol，0.20当量)、三乙胺(27.0g，267mmol，3.00当量)、二碳酸二叔丁酯(80.0g，366mmol，4.00当量)，以提供25.0g(粗品)呈红色油状物的1H-吡唑-1,3-二甲酸1,3-二叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：269[M+H]+。
步骤2：1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯的制备
如实例1步骤2中所述，在烧瓶中装入在水(80mL)以及MeOH(240mL)中的1H-吡唑-1,3-二甲酸1,3-二叔丁酯(25.0g，93.2mmol，1.00当量)、NaOH(5.60g，140mmol，1.50当量)，以提供10.0g(64％产率)呈白色固体的1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：169[M+H]+。
步骤3：1H-吡唑-1,3-二甲酸3-(叔丁基)1-(4-硝基苯基)酯的制备
在烧瓶中装入1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯(2.42g，14.4mmol，1.00当量)、DCM(20mL)、氯甲酸4-硝基苯基酯(2.90g，14.4mmol，1.00当量)、以及三乙胺(4.36g，43.1mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌3h并在减压下浓缩，以提供4.80g(粗品)呈黄色油状物的1H-吡唑-1,3-二甲酸3-(叔丁基)1-(4-硝基苯基)酯。LCMS(ESI，m/z)：334[M+H]+。
步骤4：2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲醛的制备
在氮气下在烧瓶中装入2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(5.00g，26.0mmol，1.00当量)、碳酸钾(10.8g，78.1mmol，3.00当量)、吗啉(6.79g，78.0mmol，3.00当量)、以及DMSO(50mL)。如实例3步骤3中所述，将所得溶液在80℃下搅拌过夜并用水(50mL)淬灭，以提供4.00g(59％产率)呈黄色固体的2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲醛。LCMS(ESI，m/z)：260[M+H]+。
步骤5：4-甲基-4-((2-吗啉代-4-(三氟甲基)苄基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
在100-mL圆底烧瓶中装入2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲醛(2.50g，9.64mmol，1.00当量)、MeOH(25mL)、AcOH(1.70g，28.3mmol，3.00当量)、以及4-氨基-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.46g，11.5mmol，1.20当量)。将所得溶液在室温下搅拌30min。添加氰基硼氢化钠(1.78g，28.3mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并用水(30mL)淬灭。将所得溶液用DCM(3x 30mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 30mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以产生3.51g(80％产率)呈黄色油状物的4-甲基-4-((2-吗啉代-4-(三氟甲基)苄基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：458[M+H]+。
步骤6：4-甲基-4-(甲基(2-吗啉代-4-(三氟甲基)苄基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
在100-mL圆底烧瓶中装入4-甲基-4-((2-吗啉代-4-(三氟甲基)苄基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.51g，7.67mmol，1.00当量)、多聚甲醛(2.30g，76.7mmol，10.0当量)、三乙胺(2.30g，22.7mmol，3.00当量)、以及DCE(30mL)。将所得溶液在室温下搅拌30min。添加三乙酰氧基硼氢化钠(4.80g，22.6mmol，3.00当量)。如实例2步骤3中所述，将所得溶液在室温下搅拌过夜并用水(30mL)淬灭，以产生3.39g(94％产率)呈黄色油状物的4-甲基-4-(甲基(2-吗啉代-4-(三氟甲基)苄基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：472[M+H]+。步骤7：4-甲基-4-(甲基(2-吗啉代-4-(三氟甲基)苄基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
如实例1步骤5中所述，在烧瓶中装入4-甲基-4-(甲基(2-吗啉代-4-(三氟甲基)苄基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.39g，7.19mmol，1.00当量)、DCM(20mL)、以及TFA(5mL)，以产生3.50g(粗品)呈白色固体的4-甲基-4-(甲基(2-吗啉代-4-(三氟甲基)苄基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：372[M+H]+。
步骤8：1-(4-甲基-4-(甲基(2-吗啉代-4-(三氟甲基)苄基)氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯的制备
如实例4步骤3中所述，在烧瓶中装入1H-吡唑-1,3-二甲酸3-叔丁基1-(4-硝基苯基)酯(3.50g，9.43mmol，1.00当量)、DCM(20mL)、4-甲基-4-(甲基(2-吗啉代-4-(三氟甲基)苄基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.28g，18.7mmol，2.00当量)、以及三乙胺(2.86g，28.3mmol，3.00当量)，以提供4.58g(80％产率)呈黄色油状物的1-(4-甲基-4-(甲基(2-吗啉代-4-(三氟甲基)苄基)氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：566[M+H]+。
步骤9：1-(4-甲基-4-(甲基(2-吗啉代-4-(三氟甲基)苄基)氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸的制备
如实例1步骤5中所述，在烧瓶中装入1-(4-甲基-4-(甲基(2-吗啉代-4-(三氟甲基)苄基)氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯(4.58g，8.10mmol，1.00当量)、DCM(50mL)、以及TFA(10mL)。将粗产物(3.50g)通过制备型HPLC纯化，以提供694.3mg(17％产率)呈白色固体的1-(4-甲基-4-(甲基(2-吗啉代-4-(三氟甲基)苄基)氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.08(d,J＝2.6Hz,1H),7.84d,J＝8.4Hz,1H),7.49-7.52(m,2H),6.78(d,J＝2.6Hz,1H),4.12-4.25(m,4H),3.84-3.87(m,4H),3.54-3.65(m,2H),2.93-3.07(m,4H),2.41(br,3H),2.11-2.16(m,2H),2.03-2.10(m,2H),1.41(br,3H)。LCMS(ESI，m/z)：510[M+H]+。
实例5：1-(4-(2-(1H-四唑-5-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸
步骤1：1H-吡唑-1,3-二甲酸二叔丁酯的制备
如实例1步骤1中所述，在烧瓶中装入在叔丁醇(100mL)中的1H-吡唑-3-甲酸(10.0g，89.2mmol，1.00当量)、4-二甲基氨基吡啶(2.15g，17.6mmol，0.20当量)、三乙胺(27.0g，267mmol，3.00当量)、二碳酸二叔丁酯(80.0g，366mmol，4.00当量)，以提供25.0g(粗品)呈红色油状物的1H-吡唑-1,3-二甲酸1,3-二叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：269[M+H]+。
步骤2：1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯的制备
如实例1步骤2中所述，在烧瓶中装入在水(80mL)以及MeOH(240mL)中的1H-吡唑-1,3-二甲酸1,3-二叔丁酯(25.0g，93.2mmol，1.00当量)、NaOH(5.60g，140mmol，1.50当量)，以提供10.0g(64％产率)呈白色固体的1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：169[M+H]+。
步骤3：4-(2-溴-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入在DCE(10mL)中的2-溴-4-(三氟甲基)苯甲醛(500mg，1.98mmol，1.00当量)、三乙胺(600mg，5.93mmol，3.00当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(443mg，2.38mmol，1.20当量)。将所得溶液在室温下搅拌0.5h。添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.26g，5.94mmol，3.00当量)。如实例2步骤3中所述，将所得溶液在室温下搅拌过夜并用水(10mL)淬灭。将残余物进行色谱分离，以提供680mg(81％产率)呈白色固体的4-(2-溴-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：423[M+H]+。
步骤4：4-(2-氰基-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
在氮气下在烧瓶中装入在DMF(10mL)中的4-(2-溴-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(680mg，1.61mmol，1.00当量)、氰化锌(374mg，3.22mmol，2.00当量)、四(三苯基膦)钯(170mg，0.150mmol，0.10当量)。将所得溶液在120℃下搅拌过夜并用水(10mL)淬灭。将所得溶液用EtOAc(3x 30mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 30mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物进行色谱分离，以提供230mg(39％产率)呈白色固体的4-(2-氰基-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：370[M+H]+。
步骤5：4-(2-(1H-四唑-5-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入在DMF(10mL)中的4-(2-氰基-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(230mg，0.620mmol，1.00当量)、叠氮化钠(203mg，3.12mmol，5.00当量)、氯化铵(198mg，3.70mmol，6.00当量)。将所得溶液在120℃下搅拌过夜并用水(10mL)淬灭。将所得溶液用EtOAc(3x 30mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 20mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物进行色谱分离，以提供140mg(55％产率)呈白色固体的4-(2-(1H-四唑-5-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：413[M+H]+。
步骤6：1-(2-(1H-四唑-5-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪的制备
如实例2步骤4中所述，在烧瓶中装入4-(2-(1H-四唑-5-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(140mg，0.340mmol，1.00当量)、1,4-二噁烷(10mL)、浓盐酸(3mL)，以提供130mg(粗品)呈白色固体的1-(2-(1H-四唑-5-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪。LCMS(ESI，m/z)：313[M+H]+。
步骤7：1-(4-(2-(1H-四唑-5-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯的制备
在氮气下在烧瓶中装入在DCM(10mL)中的三光气(38.0mg，0.130mmol，0.40当量)、1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯(70.0mg，0.420mmol，1.30当量)。在0℃下逐滴添加DIPEA(122mg，0.960mmol，3.00当量)。将所得溶液在0℃下搅拌2h。如实例1步骤3中所述，添加1-(2-(1H-四唑-5-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪(100mg，0.320mmol，1.00当量)，以提供90.0mg(55％产率)呈白色固体的1-(4-(2-(1H-四唑-5-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：507[M+H]+。
步骤8：1-(4-(2-(1H-四唑-5-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸的制备
如实例1步骤5中所述，在烧瓶中装入在DCM(10mL)中的1-(4-(2-(1H-四唑-5-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯(90.0mg，0.180mmol，1.00当量)和TFA(3mL)，以提供粗产物(100mg)，将其通过制备型HPLC纯化。纯化得到22.3mg(28％产率)呈白色固体的1-(4-(2-(1H-四唑-5-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.30(s,1H),8.14(d,J＝2.7Hz,1H),7.76-7.87(m,2H),6.78(d,J＝2.7Hz,1H),4.44(s,2H),4.18(br,4H),3.24(br,4H)。LCMS(ESI，m/z)：451[M+H]+。
实例6：1-(4-(2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸
步骤1：2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛的制备
如实例3步骤3中所述，在氮气下在烧瓶中装入2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(400mg，2.08mmol，1.00当量)、DMSO(10mL)、碳酸钾(861mg，6.24mmol，3.00当量)、以及1-环丙基哌嗪(524mg，4.16mmol，2.00当量)，以提供粗产物。将残余物进行色谱分离，以提供460mg(74％产率)呈黄色油状物的2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛。LCMS(ESI，m/z)：299[M+H]+。
步骤2：1H-吡唑-1,3-二甲酸二叔丁酯的制备
如实例1步骤1中所述，在烧瓶中装入1H-吡唑-3-甲酸(10.0g，89.3mmol，1.00当量)、DMAP(2.18g，17.9mmol，0.20当量)、三乙胺(27.1g，268mmol，3.00当量)、二碳酸二叔丁酯(77.8g，357mmol，4.00当量)、以及叔丁醇(100mL)，以提供25.0g(粗品)呈红色油状物的1H-吡唑-1,3-二甲酸1,3-二叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：269[M+H]+。
步骤3：1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯的制备
如实例1步骤2中所述，在烧瓶中装入1H-吡唑-1,3-二甲酸1,3-二叔丁酯(25.0g，93.3mmol，1.00当量)、NaOH(5.60g，140mmol，1.50当量)、水(80mL)、以及MeOH(240mL)，以提供粗产物。将残余物进行色谱分离，以提供10.0g(64％产率)呈白色固体的1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：169[M+H]+
步骤4：1-(4-苄基哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入三光气(1.24g，4.18mmol，0.70当量)以及DCM(20mL)。在0℃下添加1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯(1.00g，5.95mmol，1.00当量)。在0℃下添加DIPEA(3.07g，23.8mmol，4.00当量)。将混合物在0℃下在室温下搅拌2h。如实例1步骤3中所述，在0℃下添加1-苄基哌嗪(1.26g，7.15mmol，1.20当量)，以提供粗产物。将残余物进行色谱分离，以提供1.35g(61％产率)呈黄色油状物的1-(4-苄基哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：371[M+H]+。
步骤5：1-(哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入1-(4-苄基哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯(1.00g，2.70mmol，1.00当量)、MeOH(10mL)、EtOAc(10mL)、以及碳载钯(0.400g)。引入氢气。将所得溶液在室温下搅拌3h并滤出催化剂。将滤液在减压下浓缩，以提供0.690g(粗品)呈无色油状物的1-(哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：281[M+H]+。
步骤6：1-(4-(2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛(92.2mg，0.309mmol，1.00当量)、1-[(哌嗪-1-基)羰基]-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯(130mg，0.464mmol，1.50当量)、DCE(10mL)。将所得溶液在室温下搅拌1h。如实例2步骤3中所述，添加三乙酰氧基硼氢化钠(262mg，1.24mmol，4.00当量)，以提供粗产物。将残余物进行色谱分离，以提供140mg(81％产率)呈黄色油状物的1-(4-(2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：563[M+H]+。
步骤7：1-(4-(2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸的制备
如实例1步骤5中所述，在烧瓶中装入1-(4-(2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯(140mg，0.250mmol，1.00当量)、DCM(12mL)、以及TFA(2mL)。将粗产物(127mg)通过制备型HPLC纯化，以提供53.2mg(42％产率)呈白色固体的1-(4-(2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.14(s,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.42-7.44(m,2H),6.83(s,1H),3.99(br,4H),3.87(s,2H),3.15(br,8H),2.69-2.70(m,4H),2.28-2.34(m,1H),0.65-0.84(m,4H)。LCMS(ESI，m/z)：507[M+H]+。
实例7：1-(4-(3-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸
步骤1：3-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛的制备
在N2气氛下在烧瓶中装入3-溴-4-(三氟甲基)苯甲醛(380mg，1.50mmol，1.00当量)、吡咯烷(160mg，2.25mmol，1.50当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(77.6mg，0.0750mmol，0.05当量)、二环己基膦基-2',6'-二-异丙氧基-1,1'-联苯(52.5mg，0.110mmol，0.07当量)、碳酸铯(978mg，3.00mmol，3.00当量)以及甲苯(10mL)。将所得溶液在80℃下搅拌过夜并用水(20mL)淬灭。将混合物用DCM(3x 30mL)萃取并将有机层合并、用水(3x 10mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物进行色谱分离，以提供84.0mg(23％产率)呈黄色油状物的3-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛。LCMS(ESI，m/z)：244[M+H]+。
步骤2：1H-吡唑-1,3-二甲酸二叔丁酯的制备
如实例1步骤1中所述，在烧瓶中装入1H-吡唑-3-甲酸(20.0g，179mmol，1.00当量)、二碳酸二叔丁酯(158g，714mmol，4.00当量)、DMAP(4.35g，35.7mmol，0.20当量)、三乙胺(54.1g，536mmol，3.00当量)以及叔丁醇(200mL)，以提供20.0g(粗品)呈黄色油状物的1H-吡唑-1,3-二甲酸1,3-二叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：169[M+H-Boc]+。
步骤3：1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯的制备
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如实例1步骤2中所述，在烧瓶中装入1H-吡唑-1,3-二甲酸1,3-二叔丁酯(20.0g，74.6mmol，1.00当量)、MeOH(80mL)、NaOH(10.0g，250mmol，3.35当量)以及水(40mL)，以提供6.70g(粗品)呈黄色固体的1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：169[M+H]+。
步骤4：1-(4-苄基哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯(1.68g，10.0mmol，1.00当量)、三光气(1.49g，5.00mmol，0.50当量)以及DCM(20mL)。然后在0℃下逐滴添加DIPEA(3.87g，30.0mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌2h。如实例1步骤3中所述，然后添加1-苄基哌嗪(1.76g，10.0mmol，1.00当量)，以提供粗产物。将残余物进行色谱分离，以提供2.20g(59％产率)呈黄色油状物的1-[(4-苄基哌嗪-1-基)羰基]-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：371[M+H]+。
步骤5：1-(哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯的制备
如实例6步骤2中所述，在氢气下在烧瓶中装入1-[(4-苄基哌嗪-1-基)羰基]-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯(2.20g，5.94mmol，1.00当量)、碳载钯(200mg)以及THF(20mL)，以提供1.37g(粗品)呈白色固体的1-[(哌嗪-1-基)羰基]-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：281[M+H]+。
步骤6：1-(4-(3-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入3-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛(84.0mg，0.350mmol，1.00当量)、1-[(哌嗪-1-基)羰基]-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯(106mg，0.380mmol，1.10当量)以及DCE(10mL)。如实例2步骤3中所述，将所得溶液在室温下搅拌1小时并添加三乙酰氧基硼氢化钠(148mg，0.700mmol，2.00当量)，以提供粗产物。将残余物进行色谱分离，以提供83.0mg(47％产率)呈白色油状物的1-(4-(3-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：508[M+H]+。
步骤7：1-(4-(3-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸的制备
如实例1步骤5中所述，在烧瓶中装入1-(4-(3-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯(83.0mg，0.160mmol，1.00当量)、TFA(1mL)以及DCM(4mL)。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以提供32.0mg(43％产率)呈白色固体的1-(4-(3-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.08-8.15(m,1H),7.45-7.56(m,1H),7.13(s,1H),6.73-6.94(m,2H),3.71-3.94(m,6H),3.26-3.34(m,4H),2.71-2.87(m,4H),1.74-2.01(m,4H)。LCMS(ESI，m/z)：452[M+H]+。
实例8：1-(4-(3-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸
步骤1：1H-吡唑-1,3-二甲酸二叔丁酯的制备
如实例1步骤1中所述，在烧瓶中装入1H-吡唑-3-甲酸(20.0g，179mmol，1.00当量)、二碳酸二叔丁酯(158g，714mmol，4.00当量)、DMAP(4.35g，35.7mmol，0.20当量)、三乙胺(54.1g，536mmol，3.00当量)以及叔丁醇(200mL)，以提供20.0g(粗品)呈黄色油状物的1H-吡唑-1,3-二甲酸1,3-二叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：169[M+H-Boc]+。
步骤2：1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯的制备
如实例1步骤2中所述，在烧瓶中装入1H-吡唑-1,3-二甲酸1,3-二叔丁酯(20.0g，74.6mmol，1.00当量)、MeOH(80mL)、NaOH(10.0g，250mmol，3.35当量)以及水(40mL)，以提供6.70g(粗品)呈黄色固体的1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：169[M+H]+。
步骤3：4-(3-溴-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入3-溴-4-(三氟甲基)苯甲醛(1.80g，7.11mmol，1.10当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.20g，6.44mmol，1.00当量)以及DCE(50mL)。将所得溶液在室温下搅拌2h。如实例2步骤3中所述，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(2.74g，12.9mmol，2.00当量)，以提供粗产物。将残余物进行色谱分离，以提供1.52g(56％产率)呈白色固体的4-(3-溴-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：423[M+H]+。
步骤4：4-(3-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
在氮气下在烧瓶中装入4-(3-溴-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(423mg，1.00mmol，1.00当量)、2-(三丁基甲锡烷基)-1,3-噻唑(374mg，1.00mmol，1.20当量)、四(三苯基膦)钯(115mg，0.100mmol，0.10当量)以及甲苯(10mL)。将所得溶液在80℃下搅拌过夜并用水(10mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取并将有机层合并、用盐水(3x10mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物进行色谱分离，以提供188mg(44％产率)呈黄色固体的4-(3-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：428[M+H]+。
步骤5：2-(5-(哌嗪-1-基甲基)-2-(三氟甲基)苯基)噻唑的制备
如实例2步骤4中所述，在烧瓶中装入4-(3-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(188mg，0.440mmol，1.00当量)、HCl(1mL)以及1,4-二噁烷(4mL)，以提供144mg(粗品)呈白色固体的2-(5-(哌嗪-1-基甲基)-2-(三氟甲基)苯基)噻唑。LCMS(ESI，m/z)：328[M+H]+。
步骤6：1-(4-(3-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯(74.0mg，0.440mmol，1.00当量)、三光气(65.0mg，0.220mmol，0.50当量)以及DCM(10mL)。然后在0℃下添加DIPEA(170mg，1.32mmol，3.00当量)并将所得溶液在室温下搅拌2h。如实例1步骤3中所述，然后添加2-(5-(哌嗪-1-基甲基)-2-(三氟甲基)苯基)噻唑(144mg，0.440mmol，1.00当量)，以提供粗产物。将残余物进行色谱分离，以提供119mg(52％产率)呈无色油状物的1-(4-(3-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：522[M+H]+。步骤7：1-(4-(3-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸的制备
如实例1步骤5中所述，在烧瓶中装入1-(4-(3-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯(119mg，0.231mmol，1.00当量)、TFA(1mL)以及DCM(4mL)，以提供粗产物。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以提供31.2mg(29％产率)呈白色固体的1-(4-(3-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.13(s,1H),7.70-7.90(m,5H),6.80-6.85(m,1H),3.70-3.90(m,6H),2.60-2.70(m,4H)。LCMS(ESI，m/z)：466[M+H]+。
实例9：1-(4-(3-(1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸
步骤1：4-(3-溴-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.800g，4.30mmol，1.00当量)、3-溴-4-(三氟甲基)苯甲醛(1.20g，4.74mmol，1.10当量)以及DCE(20mL)。如实例2步骤3中所述，将所得溶液在室温下搅拌2h并添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.83g，8.63mmol，2.00当量)。将残余物进行色谱分离，以提供1.56g(86％产率)呈白色固体的4-(3-(甲氧基羰基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：423[M+H]+。
步骤2：4-(3-(甲氧基羰基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
在压力罐反应器中装入4-(3-(甲氧基羰基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(600mg，1.42mmol，1.00当量)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(203mg，0.280mmol，0.20当量)、三乙胺(421mg，4.16mmol，3.00当量)以及MeOH(10mL)。在一氧化碳气氛(10atm)下在100℃下将所得溶液搅拌3天并用水(20mL)淬灭。将混合物用DCM(3x30mL)萃取并将有机层合并、用水(3x 10mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物进行色谱分离，以提供560mg(98％产率)呈黄色油状物的4-(3-(甲氧基羰基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：403[M+H]+。步骤3：4-(3-(肼羰基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
在50-mL圆底烧瓶中装入4-(3-(甲氧基羰基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(560mg，1.39mmol，1.00当量)、肼水合物(209mg，4.17mmol，3.00当量)以及EtOH(10mL)。将所得溶液在100℃下搅拌3h并在减压下浓缩，以提供560mg(粗品)呈黄色油状物的4-(3-(肼羰基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：403[M+H]+。
步骤4：4-(3-(1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入4-(3-(肼羰基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(560mg，1.34mmol，1.00当量)以及三乙氧基甲烷(10mL)。将所得溶液在140℃下搅拌5h并在减压下浓缩。将残余物进行色谱分离，以提供540mg(94％产率)呈黄色油状物的4-(3-(1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：413[M+H]+。
步骤5：2-(5-(哌嗪-1-基甲基)-2-(三氟甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑的制备
如实例2步骤4中所述，在烧瓶中装入4-(3-(1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(540mg，1.26mmol，1.00当量)、HCl(3mL)以及1,4-二噁烷(10mL)，以提供409mg(粗品)呈白色固体的2-(5-(哌嗪-1-基甲基)-2-(三氟甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑。LCMS(ESI，m/z)：313[M+H]+。
步骤6：1-(4-(3-(1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯的制备
/>
在烧瓶中装入2-(5-(哌嗪-1-基甲基)-2-(三氟甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(264mg，1.57mmol，1.20当量)、三光气(235mg，0.790mmol，0.60当量)以及DCM(10mL)。然后在0℃下逐滴添加DIPEA(676mg，5.23mmol，4.00当量)并将所得溶液在室温下搅拌2h。如实例1步骤3中所述，然后添加1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯(409mg，1.31mmol，1.00当量)。将残余物进行色谱分离，以提供302mg(46％产率)呈黄色固体的1-(4-(3-(1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：507[M+H]+。
步骤7：1-(4-(3-(1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸的制备
如实例1步骤5中所述，在烧瓶中装入1-(4-(3-(1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯(302mg，0.600mmol，1.00当量)、TFA(1mL)以及DCM(4mL)。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以提供60.3mg(22％产率)呈白色固体的1-(4-(3-(1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ9.14(s,1H),8.08-8.15(m,1H),8.06(s,1H),7.88-7.99(m,1H),7.76-7.88(m,1H),6.74-6.87(m,1H),3.89(s,3H),3.69-3.78(m,2H),2.54-2.67(m,4H)。LCMS(ESI，m/z)：451[M+H]+。
实例10：1-(4-甲基-4-(甲基(2-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苄基)氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸
步骤1：1H-吡唑-1,3-二甲酸二叔丁酯的制备
如实例1步骤1中所述，在烧瓶中装入在叔丁醇(100mL)中的1H-吡唑-3-甲酸(10.0g，89.2mmol，1.00当量)、DMAP(2.15g，17.6mmol，0.20当量)、三乙胺(27.0g，267mmol，3.00当量)、二碳酸二叔丁酯(80.0g，366mmol，4.00当量)，以提供25.0g(粗品)呈红色油状物的1H-吡唑-1,3-二甲酸1,3-二叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：269[M+H]+。
步骤2：1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯的制备
如实例1步骤2中所述，在烧瓶中装入在水(80mL)以及MeOH(240mL)中的1H-吡唑-1,3-二甲酸1,3-二叔丁酯(25.0g，93.2mmol，1.00当量)、NaOH(5.60g，140mmol，1.50当量)，以提供10.0g(64％产率)呈白色固体的1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：169[M+H]+。
步骤3：1H-吡唑-1,3-二甲酸3-(叔丁基)1-(4-硝基苯基)酯的制备
如实例4步骤3中所述，在烧瓶中装入氯甲酸4-硝基苯基酯(448mg，2.22mmol，1.05当量)、1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯(356mg，2.12mmol，1.00当量)、DCM(5mL)、以及三乙胺(642mg，6.34mmol，3.00当量)，以提供500mg(粗品)呈黄色油状物的1H-吡唑-1,3-二甲酸3-叔丁基1-(4-硝基苯基)酯。LCMS(ESI，m/z)：334[M+H]+。
步骤4：4-((2-溴-4-(三氟甲基)苄基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入2-溴-4-(三氟甲基)苯甲醛(970mg，3.83mmol，1.00当量)、4-氨基-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.07g，4.99mmol，1.30当量)、MeOH(10mL)、以及AcOH(696mg，11.6mmol，3.00当量)。将所得溶液在60℃下搅拌1h。添加硼氢化钠(441mg，11.6mmol，3.00当量)。将残余物进行色谱分离，以提供1.41g(81％产率)呈黄色油状物的4-((2-溴-4-(三氟甲基)苄基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：451[M+H]+。
步骤5：4-((2-溴-4-(三氟甲基)苄基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入4-((2-溴-4-(三氟甲基)苄基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.41g，3.12mmol，1.00当量)、多聚甲醛(939mg，31.2mmol，10.0当量)、三乙胺(948mg，9.36mmol，3.00当量)、以及DCE(20mL)。将所得溶液在室温下搅拌1h。如实例2步骤3中所述，添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.99g，9.36mmol，3.00当量)。将残余物进行色谱分离，以提供1.10g(76％产率)呈黄色油状物的4-((2-溴-4-(三氟甲基)苄基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：465[M+H]+。
步骤6：4-甲基-4-(甲基(2-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苄基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入4-((2-溴-4-(三氟甲基)苄基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(417mg，0.899mmol，1.00当量)、2-(三丁基甲锡烷基)-1,3-噻唑(506mg，1.35mmol，1.50当量)、四(三苯基膦)钯(104mg，0.0899mmol，0.10当量)、以及甲苯(10mL)。如实例8步骤4中所述，将所得溶液在110℃下搅拌过夜并用水(10mL)淬灭。将残余物进行色谱分离，以提供400mg(95％产率)呈黄色油状物的4-甲基-4-(甲基(2-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苄基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：470[M+H]+。
步骤7：N,4-二甲基-N-(2-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-胺的制备
如实例2步骤4中所述，在烧瓶中装入4-甲基-4-(甲基(2-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苄基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(495mg，1.05mmol，1.00当量)、1,4-二噁烷(5mL)、浓HCl(1mL)，以提供500mg(粗品)呈黄色油状物的N,4-二甲基-N-(2-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-胺。LCMS(ESI，m/z)：370[M+H]+。
步骤8：1-(4-甲基-4-(甲基(2-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苄基)氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入1H-吡唑-1,3-二甲酸3-叔丁基1-(4-硝基苯基)酯(708mg，2.12mmol，2.00当量)、N,4-二甲基-N-(2-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-胺(391mg，1.06mmol，1.00当量)、DCM(10mL)、以及三乙胺(321mg，3.17mmol，3.00当量)。如实例4步骤3中所述，将所得溶液在室温下搅拌3h并用水(10mL)淬灭。将残余物进行色谱分离，以提供560mg(94％产率)呈黄色油状物的1-(4-甲基-4-(甲基(2-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苄基)氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：564[M+H]+。
步骤9：1-(4-甲基-4-(甲基(2-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苄基)氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸的制备
如实例1步骤5中所述，在烧瓶中装入1-(4-甲基-4-(甲基(2-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苄基)氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯(560mg，0.990mmol，1.00当量)、DCM(10mL)、以及TFA(2mL)。将粗产物(400mg)通过制备型HPLC纯化，以提供132.0mg(26％产率)呈白色固体的1-(4-甲基-4-(甲基(2-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苄基)氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.00-8.10(m,4H),7.84-7.88(m,2H),6.80(d,J＝2.7Hz,1H),4.20-4.30(m,4H),3.62(br,2H),2.38(br,3H),2.14(br,2H),1.91(br,2H),1.36(br,3H)。LCMS(ESI，m/z)：508[M+H]+。
实例11：1-(4-(4-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯氧基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸
步骤1：1H-吡唑-1,3-二甲酸二叔丁酯的制备
如实例1步骤1中所述，在烧瓶中装入1H-吡唑-3-甲酸(20.0g，179mmol，1.00当量)、二碳酸二叔丁酯(158g，714mmol，4.00当量)、DMAP(4.35g，35.7mmol，0.20当量)、三乙胺(54.1g，536mmol，3.00当量)以及叔丁醇(200mL)，以提供20.0g(粗品)呈黄色油状物的1H-吡唑-1,3-二甲酸1,3-二叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：169[M+H-Boc]+。
步骤2：1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入1H-吡唑-1,3-二甲酸1,3-二叔丁酯(20.0g，74.6mmol，1.00当量)、MeOH(80mL)、NaOH(10.0g，250mmol，3.35当量)以及水(40mL)。如实例1步骤2中所述，将所得溶液在室温下搅拌过夜并通过水(40mL)淬灭，以提供6.70g(粗品)呈黄色固体的1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：169[M+H]+。
步骤3：4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g，4.97mmol，1.00当量)、DCM(20mL)、甲磺酰氯(629mg，5.47mmol，1.10当量)。在0℃下逐滴添加三乙胺(1.51g，14.9mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并在减压下浓缩，以提供1.29g(粗品)呈白色固体的4-(甲烷磺酰基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：280[M+H]+。
步骤4：4-(2-溴-4-氯苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入2-溴-4-氯苯酚(367mg，1.77mmol，1.10当量)、DMSO(15mL)、4-(甲烷磺酰基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(450mg，1.61mmol，1.00当量)以及碳酸钾(667mg，4.83mmol，3.00当量)。将所得溶液在80℃下搅拌过夜并用水(30mL)淬灭。将混合物用EtOAc(3x 50mL)萃取并将有机层合并、用水(3x 20mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物进行色谱分离，以提供400mg(64％产率)呈黄色油状物的4-(2-溴-4-氯苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：390[M+H]+。
步骤5：4-(4-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
如实例7步骤1中所述，在烧瓶中装入4-(2-溴-4-氯苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(400mg，1.02mmol，1.00当量)、甲苯(15mL)、吡咯烷(109mg，1.53mmol，1.50当量)、碳酸铯(665mg，2.04mmol，2.00当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿(52.8mg，0.0510mmol，0.05当量)以及二环己基膦基-2',6'-二-异丙氧基-1,1'-联苯(35.7mg，0.0714mmol，0.07当量)。将残余物进行色谱分离，以提供220mg(56％产率)呈黄色油状物的4-(4-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：381[M+H]+。
步骤6：4-(4-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯氧基)哌啶的制备
如实例2步骤4中所述，在烧瓶中装入4-(4-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(220mg，0.582mmol，1.00当量)、1,4-二噁烷(10mL)以及HCl(2mL)，以提供150mg(粗品)呈黄色油状物的4-(4-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯氧基)哌啶。LCMS(ESI，m/z)：281[M+H]+。
步骤7：4-(4-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯氧基)哌啶-1-碳酰氯的制备
在烧瓶中装入4-(4-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯氧基)哌啶(150mg，0.532mmol，1.00当量)、DCM(10mL)以及三光气(79.3mg，0.266mmol，0.50当量)。如实例1步骤3中所述，在0℃下逐滴添加DMAP(207mg，1.60mmol，3.00当量)，以提供183mg(粗品)呈黄色油状物的4-(4-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯氧基)哌啶-1-碳酰氯。
步骤8：1-(4-(4-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯氧基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入4-(4-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯氧基)哌啶-1-碳酰氯(183mg，0.530mmol，1.00当量)、THF(10mL)、1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯(89.7mg，0.530mmol，1.00当量)、DIPEA(138mg，1.07mmol，2.00当量)以及DMAP(13.1mg，0.107mmol，0.20当量)。如实例1步骤4中所述，将所得溶液在60℃下搅拌过夜并通过水(20mL)淬灭。将残余物进行色谱分离，以提供135mg(53％产率)呈黄色油状物的1-(4-(4-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯氧基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：475[M+H]+。
步骤9：1-(4-(4-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯氧基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸的制备
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如实例1步骤5中所述，在烧瓶中装入1-(4-(4-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯氧基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯(135mg，0.282mmol，1.00当量)、DCM(5mL)以及TFA(1mL)。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以提供12.6mg(11％产率)呈黄色固体的1-(4-(4-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯氧基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸。1H NMR:(300MHz,甲醇-d4)δ8.12(s,1H),6.87-6.95(m,1H),6.82(m,1H),6.66-6.75(m,2H),4.60(m,1H),3.92-4.11(m,2H),3.60-3.80(m,2H),3.32(m,2H),3.29(m,2H),2.00-2.20(m,2H),1.80-2.00(m,6H)。LCMS(ESI，m/z)：419[M+H]+。
实例12：1-(4-(2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸
步骤1：1H-吡唑-1,3-二甲酸二叔丁酯的制备
如实例1步骤1中所述，在烧瓶中装入1H-吡唑-3-甲酸(10.0g，89.3mmol，1.00当量)、DMAP(2.18g，17.9mmol，0.20当量)、三乙胺(27.1g，268mmol，3.00当量)、二碳酸二叔丁酯(77.8g，357mmol，4.00当量)、叔丁醇(100mL)，以提供25.0g(粗品)呈红色油状物的1H-吡唑-1,3-二甲酸1,3-二叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：269[M+H]+。
步骤2：1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯的制备
如实例1步骤2中所述，在烧瓶中装入1H-吡唑-1,3-二甲酸1,3-二叔丁酯(25.0g，93.3mmol，1.00当量)、NaOH(5.60g，140mmol，1.50当量)、水(80mL)、以及MeOH(240mL)。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供10.0g(64％产率)呈白色固体的1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：169[M+H]+。
步骤3：4-(2-溴-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入2-溴-4-(三氟甲基)苯甲醛(2.00g，7.90mmol，1.00当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.94g，15.8mmol，2.00当量)以及DCM(30mL)。将混合物在室温下搅拌1h。如实例2步骤3中所述，添加三乙酰氧基硼氢化钠(6.70g，31.6mmol，4.00当量)。将残余物进行色谱分离，以提供3.25g(97％产率)呈无色油状物的4-(2-溴-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：423[M+H]+。
步骤4：4-(2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
在氮气下在烧瓶中装入4-(2-溴-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.500g，1.18mmol，1.00当量)、4-甲氧基哌啶(0.271g，2.36mmol，2.00当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.162g，0.177mmol，0.15当量)、2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(0.331g，0.531mmol，0.45当量)、碳酸铯(1.73g，5.31mmol，4.50当量)、以及甲苯(15mL)。将所得溶液在100℃下搅拌过夜并且然后用水(30mL)淬灭。将所得溶液用DCM(3x 50mL)萃取并将有机层合并、用盐水(1x 50mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供0.200g(37％产率)呈黄色油状物的4-(2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：458[M+H]+。
步骤5：1-(2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪的制备
如实例2步骤4中所述，在烧瓶中装入4-(2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.438mmol，1.00当量)、1,4-二噁烷(5mL)、以及浓HCl(1mL)，以提供210mg(粗品)呈黄色油状物的1-(2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪。LCMS(ESI，m/z)：358[M+H]+。步骤6：1-(4-(2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入三光气(90.9mg，0.306mmol，0.70当量)、以及DCM(10mL)。在0℃下添加1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯(147mg，0.874mmol，2.00当量)。在0℃下添加DIPEA(283mg，2.19mmol，5.00当量)。将混合物在室温下搅拌2h。添加1-(2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪(156mg，0.437mmol，1.00当量)。如实例1步骤3中所述，将所得溶液在室温下搅拌过夜并且然后用水(15mL)淬灭，以提供220mg(92％产率)呈黄色油状物的1-(4-(2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：552[M+H]+。
步骤7：1-(4-(2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸的制备
如实例1步骤5中所述，在烧瓶中装入1-(4-(2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯(220mg，0.400mmol，1.00当量)、DCM(5mL)、以及TFA(2mL)。将粗产物(195mg)通过制备型HPLC纯化，以提供68.4mg(35％产率)呈白色固体的1-(4-(2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.14(s,1H),7.69(d,J＝7.6Hz,1H),7.36-7.38(m,2H),6.83(s,1H),3.70-3.99(m,6H),3.39-3.48(m,4H),3.12-3.15(m,2H),2.66-2.82(m,6H),2.05-2.08(m,2H),1.69-1.77(m,2H)。LCMS(ESI，m/z)：496[M+H]+。实例13：1-(4-(3-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯氧基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸
步骤1：1H-吡唑-1,3-二甲酸二叔丁酯的制备
如实例1步骤1中所述，在烧瓶中装入1H-吡唑-3-甲酸(20.0g，179mmol，1.00当量)、二碳酸二叔丁酯(158g，714mmol，4.00当量)、DMAP(4.35g，35.7mmol，0.20当量)、三乙胺(54.1g，536mmol，3.00当量)以及叔丁醇(200mL)，以提供20.0g(粗品)呈黄色油状物的1H-吡唑-1,3-二甲酸1,3-二叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：169[M+H-Boc]+。
步骤2：1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入1H-吡唑-1,3-二甲酸1,3-二叔丁酯(20.0g，74.6mmol，1.00当量)、MeOH(80mL)、NaOH(10.0g，250mmol，3.35当量)以及水(40mL)。如实例1步骤2中所述，将所得溶液在室温下搅拌过夜并通过水(40mL)淬灭，以提供6.70g(粗品)呈黄色固体的1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：169[M+H]+。
步骤3：4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.00g，9.94mmol，1.00当量)、三乙胺(3.01g，29.8mmol，3.00当量)以及DCM(30mL)。然后在0℃下逐滴添加甲磺酰氯(1.71g，14.9mmol，1.50当量)。如实例11步骤3中所述，将所得溶液在室温下搅拌2h并通过水(30mL)淬灭，以提供2.50g(粗品)呈白色固体的4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
步骤4：4-(3-氯-2-硝基苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
在小瓶中装入3-氯-2-硝基苯酚(0.500g，2.88mmol，1.00当量)、4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.804g，2.88mmol，1.00当量)、碳酸铯(1.88g，5.77mmol，2.00当量)以及DMF(15mL)。将所得溶液在80℃下搅拌过夜并用水(10mL)淬灭。将混合物用DCM(3x20mL)萃取并将有机层合并、用水(3x 10mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供0.714g(69％产率)呈白色固体的4-(3-氯-2-硝基苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：357[M+H]+。步骤5：4-(2-氨基-3-氯苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
在小瓶中装入4-(3-氯-2-硝基苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.400g，1.12mmol，1.00当量)、铁(0.628g，11.2mmol，10.00当量)、氯化铵(1.21g，22.6mmol，20.00当量)以及EtOH(15mL)。将所得溶液在80℃下搅拌2h并用水(10mL)淬灭。将混合物用DCM(3x 20mL)萃取并将有机层合并、用水(3x 10mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供0.327g(89％产率)呈白色固体的4-(2-氨基-3-氯苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：327[M+H]+。
步骤6：4-(3-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
在小瓶中装入4-(2-氨基-3-氯苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(327mg，1.00mmol，1.00当量)、1,4-二碘丁烷(324mg，1.05mmol，1.50当量)以及THF(15mL)。在0℃下逐滴添加氢化钠(486mg，20.3mmol，3.00当量)。将所得溶液在60℃下搅拌过夜并用水(10mL)淬灭。将混合物用DCM(3x 20mL)萃取并将有机层合并、用水(3x 10mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供270mg(71％产率)呈白色固体的4-(3-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：381[M+H]+。
步骤7：4-(3-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯氧基)哌啶的制备
如实例1步骤5中所述，在小瓶中装入4-(3-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(270mg，0.710mmol，1.00当量)、TFA(1mL)以及DCM(5mL)，以提供200mg(粗品)呈白色固体的4-(3-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯氧基)哌啶。LCMS(ESI，m/z)：281[M+H]+。
步骤8：1-(4-(3-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯氧基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯的制备
在小瓶中装入1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯(120mg，0.710mmol，1.00当量)、三乙胺(287mg，2.84mmol，4.00当量)以及DCM(15mL)。在0℃下逐滴添加氯甲酸4-硝基苯基酯(174mg，0.860mmol，1.20当量)。将所得溶液在室温下搅拌2h。然后添加4-(3-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯氧基)哌啶(200mg，0.710mmol，1.00当量)。如实例4步骤3中所述，将所得溶液在室温下搅拌过夜并用水(10mL)淬灭。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供180mg(53％产率)呈白色固体的1-(4-(3-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯氧基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：475[M+H]+。
步骤9：1-(4-(3-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯氧基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸的制备
在小瓶中装入1-(4-(3-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯氧基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯(180mg，0.380mmol，1.00当量)、TFA(1mL)以及DCM(5mL)。将所得溶液在室温下搅拌2h并在减压下浓缩。将粗产物溶解在饱和NaHCO3溶液(10mL)中并用DCM(3x 20mL)萃取。将有机层合并、用盐水(10mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以提供65.1mg(41％产率)呈白色固体的1-(4-(3-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯氧基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.92-8.22(m,1H),6.88-7.12(m,3H),6.58-6.85(m,1H),4.66-4.75(m,1H),3.61-4.20(m,4H),3.18-3.29(m,4H),2.04-2.25(m,2H),1.77-2.02(m,6H)。LCMS(ESI，m/z)：419[M+H]+。
实例14：1-(4-(4-氨基甲酰基-3-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸
步骤1：1H-吡唑-1,3-二甲酸二叔丁酯的制备
/>
在烧瓶中装入1H-吡唑-3-甲酸(10.0g，89.3mmol，1.00当量)、DMAP(2.18g，17.9mmol，0.20当量)、三乙胺(27.1g，268mmol，3.00当量)、二碳酸二叔丁酯(77.8g，357mmol，4.00当量)、叔丁醇(100mL)。如实例1步骤1中所述，将所得溶液在80℃下搅拌4h并用水(50mL)淬灭，以提供25.0g(粗品)呈红色油状物的1H-吡唑-1,3-二甲酸1,3-二叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：269[M+H]+。
步骤2：1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入1H-吡唑-1,3-二甲酸1,3-二叔丁酯(25.0g，93.3mmol，1.00当量)、氢氧化钠(5.60g，140mmol，1.50当量)、水(80mL)、以及MeOH(240mL)。如实例1步骤2中所述，将所得溶液在室温下搅拌2h并用水(30mL)淬灭。将残余物进行色谱分离，以提供10.0g(64％产率)呈白色固体的1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：169[M+H]+。
步骤3：1H-吡唑-1,3-二甲酸3-(叔丁基)1-(4-硝基苯基)酯的制备
如实例4步骤3中所述，在烧瓶中装入1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯(2.00g，11.9mmol，1.00当量)、氯甲酸4-硝基苯基酯(2.87g，14.2mmol，1.20当量)、三乙胺(3.61g，35.7mmol，3.00当量)、以及DCM(20mL)，以提供3.90g(粗品)呈黄色固体的1H-吡唑-1,3-二甲酸3-叔丁基1-(4-硝基苯基)酯。LCMS(ESI，m/z)：334[M+H]+。
步骤4：4-甲酰基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯的制备
在烧瓶中装入4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醛(1.61g，6.36mmol，1.00当量)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(0.466g，0.636mmol，0.10当量)、三乙胺(1.93g，19.1mmol，3.00当量)、以及MeOH(15mL)。引入一氧化碳(10atm)。如实例9步骤2中所述，将所得溶液在80℃下搅拌过夜并且然后用水(30mL)淬灭。将残余物进行色谱分离，以提供1.00g(68％产率)呈黄色油状物的4-甲酰基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯。
步骤5：4-(4-(甲氧基羰基)-3-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入4-甲酰基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(0.800g，3.45mmol，1.00当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.962g，5.17mmol，1.50当量)、以及DCM(15mL)。将混合物在室温下搅拌2h。添加三乙酰氧基硼氢化钠(2.93g，13.8mmol，4.00当量)。如实例2步骤3中所述，将所得溶液在室温下搅拌过夜并且然后用水(30mL)淬灭。将残余物进行色谱分离，以提供1.26g(91％产率)呈黄色油状物的4-(4-(甲氧基羰基)-3-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：403[M+H]+。
步骤6：4-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯甲酸的制备
在烧瓶中装入4-(4-(甲氧基羰基)-3-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.21g，3.01mmol，1.00当量)、THF(10mL)、水(2mL)、以及NaOH(2.41g，60.2mmol，20.00当量)。将所得溶液在60℃下搅拌过夜。用HCl(1M)将溶液的pH调节至6。将所得溶液用DCM(3x80mL)萃取。将有机层合并、用盐水(100mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩，以提供1.40g(粗品)呈白色固体的4-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯甲酸。LCMS(ESI，m/z)：389[M+H]+。
步骤7：4-(4-氨基甲酰基-3-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入4-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯甲酸(1.24g，3.19mmol，1.00当量)、N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(2.43g，6.39mmol，2.00当量)、DIPEA(1.24g，12.8mmol，4.00当量)、DMF(10mL)、以及氨(在1,4-二噁烷溶液中0.5M，63.8ml，31.9mmol，10.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并且然后在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供1.00g(81％产率)呈白色固体的4-(4-氨基甲酰基-3-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：388[M+H]+。
步骤8：4-(哌嗪-1-基甲基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺的制备
如实例1步骤5中所述，在烧瓶中装入4-(4-氨基甲酰基-3-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(520mg，1.34mmol，1.00当量)、DCM(10mL)、以及TFA(3mL)，以提供550mg(粗品)呈黄色油状物的4-(哌嗪-1-基甲基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺。LCMS(ESI，m/z)：288[M+H]+。
步骤9：1-(4-(4-氨基甲酰基-3-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯的制备
如实例4步骤3中所述，在烧瓶中装入4-(哌嗪-1-基甲基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(185mg，0.645mmol，1.00当量)、1H-吡唑-1,3-二甲酸3-叔丁基1-(4-硝基苯基)酯(322mg，0.968mmol，1.50当量)、DCM(10mL)、以及三乙胺(261mg，2.58mmol，4.00当量)。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供200mg(67％产率)呈黄色油状物的1-(4-(4-氨基甲酰基-3-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：466[M+H]+。
步骤10：1-(4-(4-氨基甲酰基-3-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸的制备
如实例1步骤5中所述，在烧瓶中装入1-(4-(4-氨基甲酰基-3-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯(200mg，0.430mmol，1.00当量)、DCM(15mL)、TFA(4mL)。将粗产物(280mg)通过制备型HPLC纯化，以提供25.6mg(14％产率)呈白色固体的1-(4-(4-氨基甲酰基-3-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.14(d,J＝2.7Hz,1H),7.80(s,1H),7.70(d,J＝8.1Hz,1H),7.57(d,J＝7.8Hz,1H),6.83(d,J＝2.7Hz,1H),3.87(br,4H),3.72(s,2H),2.63-2.64(m,4H)。LCMS(ESI，m/z)：424[M-H]-。
实例15：1-(反式-5-((2-氯苄基)氧基)八氢环戊[c]吡咯-2-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸
步骤1：1H-吡唑-1,3-二甲酸二叔丁酯的制备
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在烧瓶中装入1H-吡唑-3-甲酸(10.0g，89.3mmol，1.00当量)、DMAP(2.18g，17.9mmol，0.20当量)、三乙胺(27.1g，268mmol，3.00当量)、二碳酸二叔丁酯(77.8g，357mmol，4.00当量)、叔丁醇(100mL)。如实例1步骤1中所述，将所得溶液在80℃下搅拌4h并用水(50mL)淬灭，以提供25.0g(粗品)呈红色油状物的1H-吡唑-1,3-二甲酸1,3-二叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：269[M+H]+。
步骤2：1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入1H-吡唑-1,3-二甲酸1,3-二叔丁酯(25.0g，93.3mmol，1.00当量)、氢氧化钠(5.60g，140mmol，1.50当量)、水(80mL)、以及MeOH(240mL)。如实例1步骤2中所述，将所得溶液在室温下搅拌2h并用水(30mL)淬灭。将残余物进行色谱分离，以提供10.0g(64％产率)呈白色固体的1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：169[M+H]+。
步骤3：1H-吡唑-1,3-二甲酸3-(叔丁基)1-(4-硝基苯基)酯的制备
在烧瓶中装入1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯(225mg，1.34mmol，1.00当量)、DCM(10mL)、以及三乙胺(406mg，4.01mmol，3.00当量)。如实例4步骤3中所述，在0℃下添加氯甲酸4-硝基苯基酯(296mg，1.47mmol，1.10当量)，以提供500mg(粗品)呈黄色固体的1H-吡唑-1,3-二甲酸3-(叔丁基)1-(4-硝基苯基)酯。LCMS(ESI，m/z)：334[M+H]+。
步骤4：反式-5-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入(3aR,6aS)-5-氧代六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(1.00g，4.44mmol，1.00当量)以及MeOH(15mL)。在0℃下添加硼氢化钠(0.507g，13.4mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌2h并用水(20mL)淬灭。将所得溶液用DCM(3x 30mL)萃取并将有机层合并、用盐水(1x 50mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩，以提供0.950g(94％产率)呈黄色油状物的反式-5-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：228[M+H]+。
步骤5：反式-5-((4-硝基苯甲酰基)氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯的制备
在氮气下在烧瓶中装入反式-5-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(0.500g，2.20mmol，1.00当量)、4-硝基苯甲酸(0.735g，4.40mmol，2.00当量)、三苯基膦(1.15g，4.40mmol，2.00当量)、以及THF(10mL)。在0℃下添加偶氮二甲酸二乙酯(0.766g，4.40mmol，2.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并用水(20mL)淬灭。将所得溶液用DCM(3x 30mL)萃取并将有机层合并、用盐水(1x 50mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物进行色谱分离，以提供0.540g(65％产率)呈白色固体的反式-5-((4-硝基苯甲酰基)氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：377[M+H]+。
步骤6：反式-5-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入反式-5-((4-硝基苯甲酰基)氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(540mg，1.43mmol，1.00当量)、碳酸钾(396mg，2.87mmol，2.00当量)、MeOH(15mL)、以及水(5mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并用水(15mL)淬灭。将所得溶液用DCM(3x 30mL)萃取并将有机层合并、用盐水(1x 50mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物进行色谱分离，以提供270mg(83％产率)呈白色固体的反式-5-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：228[M+H]+。
步骤7：反式-5-((2-氯苄基)氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入反式-5-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(270mg，1.19mmol，1.00当量)、以及DMF(10mL)。在0℃下添加氢化钠(95.2mg，在矿物油中60％，2.38mmol，2.00当量)。将混合物在室温下搅拌20min。添加1-(溴甲基)-2-氯苯(291mg，1.42mmol，1.20当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并用水(15mL)淬灭。将所得溶液用EtOAc(3x 20mL)萃取并将有机层合并、用盐水(1x 30mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供380mg(91％产率)呈黄色油状物的反式-5-((2-氯苄基)氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：352[M+H]+。
步骤8：反式-5-((2-氯苄基)氧基)八氢环戊[c]吡咯的制备
如实例1步骤5中所述，在烧瓶中装入反式-5-((2-氯苄基)氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(380mg，1.08mmol，1.00当量)、DCM(10mL)、以及TFA(2mL)，以提供450mg(粗品)呈黄色油状物的反式-5-((2-氯苄基)氧基)八氢环戊[c]吡咯。LCMS(ESI，m/z)：252[M+H]+。
步骤9：1-(反式-5-((2-氯苄基)氧基)八氢环戊[c]吡咯-2-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯的制备
如实例4步骤3中所述，在烧瓶中装入反式-5-((2-氯苄基)氧基)八氢环戊[c]吡咯(260mg，1.03mmol，1.00当量)、1H-吡唑-1,3-二甲酸3-(叔丁基)1-(4-硝基苯基)酯(448mg，1.34mmol，1.30当量)、三乙胺(314mg，3.10mmol，3.00当量)、以及DCM(10mL)。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供340mg(74％产率)呈无色油状物的1-(反式-5-((2-氯苄基)氧基)八氢环戊[c]吡咯-2-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：446[M+H]+。
步骤10：1-(反式-5-((2-氯苄基)氧基)八氢环戊[c]吡咯-2-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸的制备
在烧瓶中装入1-(反式-5-((2-氯苄基)氧基)八氢环戊[c]吡咯-2-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯(210mg，0.470mmol，1.00当量)、DCM(10mL)、以及TFA(2mL)。如实例1步骤5中所述，将所得溶液在室温下搅拌过夜并在减压下浓缩，以提供66.2mg(36％产率)呈白色固体的1-(反式-5-((2-氯苄基)氧基)八氢环戊[c]吡咯-2-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.14(d,J＝2.7Hz,1H),7.47-7.50(m,1H),7.32-7.38(m,1H),7.23-7.30(m,2H),6.74(d,J＝2.7Hz,1H),4.56(s,2H),4.23-4.29(m,1H),3.40-4.20(m,4H),2.92(br,2H),2.10-2.16(m,2H),1.76-1.84(m,2H)。LCMS(ESI，m/z)：412[M+Na]+。
实例16：1-(4-((3-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸
步骤1：3-甲基-[1,1'-联苯基]-4-甲醛的制备
在氮气下在烧瓶中装入4-溴-2-甲基苯甲醛(5.00g，25.1mmol，1.00当量)、苯基硼酸(3.98g，32.6mmol，1.30当量)、四(三苯基膦)钯(2.90g，2.51mmol，0.10当量)、碳酸钾(10.4g，75.3mmol，3.00当量)、1,4-二噁烷(200mL)、以及水(40mL)。将所得溶液在80℃下搅拌过夜并且然后用水(250mL)淬灭。将所得溶液用DCM(3x 250mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 150mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供4.79g(97％产率)呈无色油状物的3-甲基-[1,1'-联苯基]-4-甲醛。LCMS(ESI，m/z)：197[M+H]+。
步骤2：4-((3-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入3-甲基-[1,1'-联苯基]-4-甲醛(0.700g，3.57mmol，1.00当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.797g，4.28mmol，1.20当量)、以及DCM(20mL)。将混合物在室温下搅拌1h。添加三乙酰氧基硼氢化钠(2.27g，10.7mmol，3.00当量)。如实例2步骤3中所述，将所得溶液在室温下搅拌过夜并用水(30mL)淬灭。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供1.00g(76％产率)呈黄色油状物的4-((3-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：367[M+H]+。
步骤3：1-((3-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)哌嗪的制备
如实例1步骤5中所述，在烧瓶中装入4-((3-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.820mmol，1.00当量)、DCM(8mL)、以及TFA(3mL)，以提供218mg(粗品)呈黄色油状物的1-((3-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)哌嗪。LCMS(ESI，m/z)：267[M+H]+。
步骤4：1H-吡唑-1,3-二甲酸二叔丁酯的制备
在烧瓶中装入1H-吡唑-3-甲酸(10.0g，89.3mmol，1.00当量)、DMAP(2.18g，17.9mmol，0.20当量)、三乙胺(27.1g，268mmol，3.00当量)、二碳酸二叔丁酯(77.8g，357mmol，4.00当量)、叔丁醇(100mL)。如实例1步骤1中所述，将所得溶液在80℃下搅拌4h并用水(50mL)淬灭，以提供25.0g(粗品)呈红色油状物的1H-吡唑-1,3-二甲酸1,3-二叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：269[M+H]+。
步骤5：1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入1H-吡唑-1,3-二甲酸1,3-二叔丁酯(25.0g，93.3mmol，1.00当量)、氢氧化钠(5.60g，140mmol，1.50当量)、水(80mL)、以及MeOH(240mL)。如实例1步骤2中所述，将所得溶液在室温下搅拌2h并用水(30mL)淬灭。将残余物进行色谱分离，以提供10.0g(64％产率)呈白色固体的1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：169[M+H]+。
步骤6：1H-吡唑-1,3-二甲酸3-(叔丁基)1-(4-硝基苯基)酯的制备
如实例4步骤3中所述，在烧瓶中装入1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯(2.00g，11.9mmol，1.00当量)、氯甲酸4-硝基苯基酯(2.87g，14.2mmol，1.20当量)、三乙胺(3.61g，35.7mmol，3.00当量)、以及DCM(20mL)，以提供4.50g(粗品)呈黄色固体的1H-吡唑-1,3-二甲酸3-(叔丁基)1-(4-硝基苯基)酯。LCMS(ESI，m/z)：334[M+H]+。
步骤7：1-(4-((3-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯的制备
如实例4步骤3中所述，在烧瓶中装入1H-吡唑-1,3-二甲酸3-(叔丁基)1-(4-硝基苯基)酯(218mg，0.820mmol，1.00当量)、1-((3-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)哌嗪(410mg，1.23mmol，1.50当量)、DCM(5mL)、以及三乙胺(331mg，3.27mmol，4.00当量)。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供200mg(53％产率)呈黄色油状物的1-(4-((3-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：461[M+H]+。
步骤8：1-(4-((3-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸的制备
在烧瓶中装入1-(4-((3-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯(200mg，0.430mmol，1.00当量)、DCM(5mL)、以及TFA(2mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并在减压下浓缩。如实例1步骤5中所述，将粗产物溶解在饱和NaHCO3溶液(10mL)中并用DCM(3x 20mL)萃取，以提供87.1mg(50％产率)呈白色固体的1-(4-((3-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.12(d,J＝2.4Hz,1H),7.59(d,J＝7.2Hz,2H),7.29-7.46(m,6H),6.81(d,J＝2.4Hz,1H),3.97(br,4H),3.74(s,2H),2.76(br,4H),2.48(s,3H)。LCMS(ESI，m/z)：405[M+H]+。
实例17：1-(5-(4-吗啉代-2-(三氟甲基)苄基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
步骤1：4-吗啉代-2-(三氟甲基)苯甲醛的制备
在氮气下在烧瓶中装入ACN(100mL)、吗啉(4.50g，51.7mmol，1.00当量)、4-氟-2-(三氟甲基)苯甲醛(10.0g，51.7mmol，1.00当量)以及碳酸钾(14.0g，101mmol，2.00当量)。将所得溶液在80℃下搅拌过夜并用水(150mL)淬灭。将混合物用DCM(3x 50mL)萃取并将有机层合并、用水(3x 50mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供10.0g(75％产率)呈黄色固体的4-吗啉代-2-(三氟甲基)苯甲醛。LCMS(ESI，m/z)：260[M+H]+。
步骤2：5-(4-吗啉代-2-(三氟甲基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入4-吗啉代-2-(三氟甲基)苯甲醛(5.00g，19.3mmol，1.00当量)、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯(4.10g，19.3mmol，1.00当量)以及DCE(100mL)。如实例2步骤3中所述，将混合物在室温下搅拌2h，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(8.20g，38.7mmol，2.00当量)。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供6.00g(68％产率)呈淡黄色油状物的5-(4-吗啉代-2-(三氟甲基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：456[M+H]+。
步骤3：4-(4-((六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)吗啉的制备
如实例2步骤4中所述，在烧瓶中装入5-(4-吗啉代-2-(三氟甲基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(6.00g，13.2mmol，1.00当量)、1,4-二噁烷(100mL)以及浓HCl(20mL)，以提供4.00g(粗品)呈粉色固体的4-(4-((六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)吗啉。LCMS(ESI，m/z)：356[M+H]+。
步骤4：5-(4-吗啉代-2-(三氟甲基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-碳酰氯的制备
在烧瓶中装入4-(4-((六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)吗啉(1.00g，2.81mmol，1.00当量)、DCM(10mL)以及三光气(0.335g，1.14mmol，0.40当量)。在0℃下逐滴添加DIPEA(1.09g，8.45mmol，3.00当量)。如实例1步骤3中所述，将所得溶液在0℃下搅拌2h并用水(5mL)淬灭，以提供1.12g(粗品)呈黄色油状物的5-(4-吗啉代-2-(三氟甲基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-碳酰氯。
步骤5：1-(5-(4-吗啉代-2-(三氟甲基)苄基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的制备
在中装入5-(4-吗啉代-2-(三氟甲基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-碳酰氯(235mg，0.560mmol，1.00当量)、1H-吡唑-3-甲酰胺(62.0mg，0.560mmol，1.00当量)、DIPEA(147mg，1.14mmol，2.00当量)、DMAP(14.0mg，0.110mmol，0.20当量)以及THF(10mL)。如实例1步骤4中所述，将所得溶液在60℃下搅拌过夜并用水(10mL)淬灭。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以提供35.8mg(13％产率)呈黄色油状物的1-(5-(4-吗啉代-2-(三氟甲基)苄基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.30(d,J＝2.6Hz,1H),7.50 -7.60(m,1H),6.80-7.20(m,3H),6.60 -6.80(brm 1H),5.56-5.70(br,1H),4.00-4.30(m,2H),3.60 -3.90(m,8H),3.18-2.26(m,4H),2.80-3.00(m,2H),2.50-2.76(m,4H)。LCMS(ESI，m/z)：493[M+H]+。
实例18：1-(4-(3-(吡啶-3-基氧基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸
步骤1：1H-吡唑-1,3-二甲酸二叔丁酯的制备
在烧瓶中装入1H-吡唑-3-甲酸(10.0g，89.3mmol，1.00当量)、DMAP(2.18g，17.9mmol，0.20当量)、三乙胺(27.1g，268mmol，3.00当量)、二碳酸二叔丁酯(77.8g，357mmol，4.00当量)、叔丁醇(100mL)。如实例1步骤1中所述，将所得溶液在80℃下搅拌4h并用水(50mL)淬灭，以提供25.0g(粗品)呈红色油状物的1H-吡唑-1,3-二甲酸1,3-二叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：269[M+H]+。
步骤2：1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入1H-吡唑-1,3-二甲酸1,3-二叔丁酯(25.0g，93.3mmol，1.00当量)、氢氧化钠(5.60g，140mmol，1.50当量)、水(80mL)、以及MeOH(240mL)。如实例1步骤2中所述，将所得溶液在室温下搅拌2h并用水(30mL)淬灭。将残余物进行色谱分离，以提供10.0g(64％产率)呈白色固体的1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：169[M+H]+。
步骤3：1H-吡唑-1,3-二甲酸3-(叔丁基)1-(4-硝基苯基)酯的制备
如实例4步骤3中所述，在烧瓶中装入1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯(2.00g，11.9mmol，1.00当量)、氯甲酸4-硝基苯基酯(2.87g，14.2mmol，1.20当量)、三乙胺(3.61g，35.7mmol，3.00当量)、以及DCM(20mL)，以提供3.90g(粗品)呈黄色固体的1H-吡唑-1,3-二甲酸3-叔丁基1-(4-硝基苯基)酯。LCMS(ESI，m/z)：334[M+H]+。
步骤4：3-(吡啶-3-基氧基)苯甲醛的制备
在氮气下在烧瓶中装入3-碘苯甲醛(0.928g，4.00mmol，1.00当量)、碘化铜(I)(0.152g，0.800mmol，0.20当量)、L-脯氨酸(0.184g，1.60mmol，0.40当量)、碳酸铯(3.91g，12.0mmol，3.00当量)、吡啶-3-醇(0.570g，6.00mmol，1.50当量)、以及DMF(15mL)。将所得溶液在120℃下搅拌过夜并且然后用水(15mL)淬灭。将所得溶液用EtOAc(3x 20mL)萃取并将有机层合并、用盐水(20mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供0.160g(20％产率)呈黄色油状物的3-(吡啶-3-基氧基)苯甲醛。LCMS(ESI，m/z)：200[M+H]+。
步骤5：4-(3-(吡啶-3-基氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入3-(吡啶-3-基氧基)苯甲醛(160mg，0.800mmol，1.00当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(179mg，0.960mmol，1.20当量)、以及DCM(15mL)。将混合物在室温下搅拌2h。添加三乙酰氧基硼氢化钠(678mg，3.20mmol，4.00当量)。如实例2步骤3中所述，将所得溶液在室温下搅拌过夜并且然后用水(20mL)淬灭。将残余物进行色谱分离，以提供270mg(91％产率)呈棕色油状物的4-(3-(吡啶-3-基氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
步骤6：1-(3-(吡啶-3-基氧基)苄基)哌嗪的制备
如实例1步骤5中所述，在烧瓶中装入4-(3-(吡啶-3-基氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(270mg，0.730mmol，1.00当量)、DCM(15mL)、以及TFA(3mL)，以提供197mg(定量)呈黄色油状物的1-(3-(吡啶-3-基氧基)苄基)哌嗪。LCMS(ESI，m/z)：270[M+H]+。
步骤7：1-(4-(3-(吡啶-3-基氧基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入1-(3-(吡啶-3-基氧基)苄基)哌嗪(197mg，0.730mmol，1.00当量)、1H-吡唑-1,3-二甲酸3-叔丁基1-(4-硝基苯基)酯(340mg，1.02mmol，1.40当量)、DCM(15mL)、以及三乙胺(222mg，2.19mmol，3.00当量)。如实例4步骤3中所述，将所得溶液在室温下搅拌过夜并且然后用水(20mL)淬灭。将残余物进行色谱分离，以提供200mg(59％产率)呈黄色油状物的1-(4-(3-(吡啶-3-基氧基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：464[M+H]+。
步骤8：1-(4-(3-(吡啶-3-基氧基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸的制备
如实例1步骤5中所述，在烧瓶中装入1-(4-(3-(吡啶-3-基氧基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯(200mg，0.430mmol，1.00当量)、DCM(15mL)、以及TFA(3mL)。将粗产物(200mg)通过制备型HPLC纯化，以提供17.9mg(10％产率)呈白色固体的1-(4-(3-(吡啶-3-基氧基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.28-8.30(m,2H),8.06(d,J＝2.7Hz,1H),7.36-7.44(m,3H),7.20-7.22(m,1H),7.11-7.12(m,1H),6.96-7.00(m,1H),6.74(d,J＝2.7Hz,1H),3.86(br,4H),3.60(s,2H),2.57-2.60(m,4H)。LCMS(ESI，m/z)：408[M+H]+。
实例19：1-(4-(3-氯-5-(4-氯苯氧基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸
步骤1：双(4-氯苯基)碘鎓四氟硼酸盐的制备
在烧瓶中装入间氯过氧苯甲酸(1.60g，9.27mmol，1.10当量)、DCM(10mL)、三氟化硼乙醚络合物(3.58g，25.2mmol，3.00当量)以及1-氯-4-碘苯(2.00g，8.39mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌0.5h。然后在0℃下添加(4-氯苯基)硼酸(1.44g，9.22mmol，1.10当量)。将所得溶液在室温下搅拌20min并在减压下浓缩。将粗品磨碎，以提供3.00g(78％产率)呈白色固体的双(4-氯苯基)碘鎓四氟硼酸盐。LCMS(ESI，m/z)：349[M-BF4]+。
步骤2：1H-吡唑-1,3-二甲酸二叔丁酯的制备
在烧瓶中装入1H-吡唑-3-甲酸(10.0g，89.3mmol，1.00当量)、DMAP(2.18g，17.9mmol，0.20当量)、三乙胺(27.1g，268mmol，3.00当量)、二碳酸二叔丁酯(77.8g，357mmol，4.00当量)、叔丁醇(100mL)。如实例1步骤1中所述，将所得溶液在80℃下搅拌4h并用水(50mL)淬灭，以提供25.0g(粗品)呈红色油状物的1H-吡唑-1,3-二甲酸1,3-二叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：269[M+H]+。
步骤3：1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入1H-吡唑-1,3-二甲酸1,3-二叔丁酯(25.0g，93.3mmol，1.00当量)、氢氧化钠(5.60g，140mmol，1.50当量)、水(80mL)、以及MeOH(240mL)。如实例1步骤2中所述，将所得溶液在室温下搅拌2h并用水(30mL)淬灭。将残余物进行色谱分离，以提供10.0g(64％产率)呈白色固体的1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：169[M+H]+。
步骤4：1H-吡唑-1,3-二甲酸3-(叔丁基)1-(4-硝基苯基)酯的制备
如实例4步骤3中所述，在烧瓶中装入1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯(208mg，1.24mmol，1.00当量)、DCM(10mL)、氯甲酸4-硝基苯基酯(264mg，1.30mmol，1.05当量)、以及三乙胺(378mg，3.72mmol，3.00当量)，以提供450mg(粗品)呈黄色油状物的1H-吡唑-1,3-二甲酸3-叔丁基1-(4-硝基苯基)酯。LCMS(ESI，m/z)：334[M+H]+。
步骤5：4-(3-氯-5-羟基苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入3-氯-5-羟基苯甲醛(300mg，1.92mmol，1.00当量)、DCE(10mL)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(536mg，2.88mmol，1.50当量)、以及三乙胺(582mg，5.76mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌1h。添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.21g，5.76mmol，3.00当量)。如实例2步骤3中所述，将所得溶液在室温下搅拌过夜并用水(20mL)淬灭。将残余物进行色谱分离，以提供460mg(73％产率)呈白色固体的4-(3-氯-5-羟基苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：327[M+H]+。
步骤6：4-(3-氯-5-(4-氯苯氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
在50-mL圆底烧瓶中装入4-(3-氯-5-羟基苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.920mmol，1.00当量)、THF(10mL)、以及NaOH(40.4mg，1.01mmol，1.10当量)。将所得溶液在0℃下搅拌15min。然后添加双(4-氯苯基)碘鎓四氟硼酸盐(440mg，1.01mmol，1.10当量)。将所得溶液在40℃下搅拌过夜并用水(10mL)淬灭。将混合物用EtOAc(3x 10mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 15mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供100mg(25％产率)呈无色油状物的4-(3-氯-5-(4-氯苯氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：437[M+H]+。步骤7：1-(3-氯-5-(4-氯苯氧基)苄基)哌嗪的制备
如实例1步骤5中所述，在烧瓶中装入4-(3-氯-5-(4-氯苯氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.229mmol，1.00当量)、DCM(5mL)、以及TFA(1mL)，以提供80.0mg(粗品)呈黄色油状物的1-(3-氯-5-(4-氯苯氧基)苄基)哌嗪。LCMS(ESI，m/z)：337[M+H]+。
步骤8：1-(4-(3-氯-5-(4-氯苯氧基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入1-[[3-氯-5-(4-氯苯氧基)苯基]甲基]哌嗪(80.0mg，0.238mmol，1.00当量)、DCM(10mL)、1H-吡唑-1,3-二甲酸3-叔丁基1-(4-硝基苯基)酯(159mg，0.476mmol，2.00当量)、以及三乙胺(72.1mg，0.714mmol，3.00当量)。如实例4步骤3中所述，将所得溶液在室温下搅拌过夜并用水(10mL)淬灭。将残余物进行色谱分离，以提供100mg(79％产率)呈黄色油状物的1-(4-(3-氯-5-(4-氯苯氧基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：531[M+H]+。
步骤9：1-(4-(3-氯-5-(4-氯苯氧基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸的制备
在烧瓶中装入1-(4-(3-氯-5-(4-氯苯氧基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯(70.0mg，0.132mmol，1.00当量)、DCM(5mL)、以及TFA(1mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并在减压下浓缩。将粗产物溶解在DCM(10mL)中。如实例1步骤5中所述，用饱和NaHCO3溶液将溶液的pH值调节至8。将粗产物(200mg)通过制备型HPLC纯化，以提供15.4mg(25％产率)呈白色固体的1-(4-(3-氯-5-(4-氯苯氧基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.14(d,J＝2.7Hz,1H),7.35-7.43(m,2H),7.19(br,1H),7.02-7.06(m,2H),6.93-6.97(m,1H),6.92(s,1H),6.82(d,J＝2.7Hz,1H),3.86(br,4H),3.60(s,2H),2.57-2.67(m,4H)。LCMS(ESI，m/z)：475[M+H]+。
实例20：4-氯-1-(5-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)苄基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸
步骤1：4-氯-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入4-氯-1H-吡唑-3-甲酸(2.00g，13.6mmol，1.00当量)、二碳酸二叔丁酯(11.9g，54.5mmol，4.00当量)、DMAP(332mg，2.72mmol，0.20当量)、三乙胺(4.12g，40.8mmol，3.00当量)、t-BuOH(20mL)。如实例1步骤1中所述，将所得溶液在80℃下搅拌过夜并用水(50mL)淬灭。将残余物进行色谱分离，以提供260mg(9％产率)呈黄色固体的4-氯-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：203[M+H]+。
步骤2：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲醛的制备
在氮气下在烧瓶中装入4-溴-2-(三氟甲基)苯甲醛(2.00g，7.90mmol，1.00当量)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(578mg，0.790mmol，0.10当量)、乙酸钾(2.32g，23.7mmol，3.00当量)、DMSO(30mL)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2.40g，9.45mmol，1.20当量)。将所得溶液在80℃下搅拌过夜并用水(20mL)淬灭。将混合物用EtOAc(3x 30mL)萃取并将有机层合并、用盐水(3x 30mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物进行色谱分离，以提供2.00g(84％产率)呈白色固体的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲醛。LCMS(ESI，m/z)：301[M+H]+。
步骤3：4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)苯甲醛的制备
在氮气下在烧瓶中装入4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲醛(900mg，3.00mmol，1.00当量)、3-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(886mg，4.50mmol，1.50当量)、四(三苯基膦)钯(173mg，0.151mmol，0.05当量)、碳酸钾(1.24g，8.97mmol，3.00当量)、1,4-二噁烷(10mL)、以及水(10mL)。将所得溶液在80℃下搅拌过夜并用水(20mL)淬灭。将混合物用DCM(3x 30mL)萃取并将有机层合并、用盐水(3x 30mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物进行色谱分离，以提供740mg(85％产率)呈黄色固体的4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)苯甲醛。LCMS(ESI，m/z)：291[M+H]+。
步骤4：5-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)苯甲醛(290mg，1.00mmol，1.00当量)、DCE(5mL)、以及八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯(233mg，1.10mmol，1.10当量)。将所得溶液在室温下搅拌2h。如实例2步骤3中所述，添加三乙酰氧基硼氢化钠(636mg，3.00mmol，3.00当量)。将残余物进行色谱分离，以提供430mg(88％产率)呈淡黄色油状物的5-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：487[M+H]+。
步骤5：3-(4-((六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶的制备
如实例2步骤4中所述，在烧瓶中装入5-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(430mg，0.881mmol，1.00当量)、二噁烷(6mL)、以及浓HCl(1mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并在减压下浓缩，以提供341mg(粗品)呈黄色油状物的3-(4-((六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶。LCMS(ESI，m/z)：387[M+H]+。
步骤6：4-氯-1-(5-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)苄基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入氯甲酸4-硝基苯基酯(212mg，1.05mmol，1.20当量)、4-氯-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯(212mg，1.05mmol，1.20当量)、以及DCM(5mL)。在0℃下添加DIPEA(340mg，2.64mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌2h。添加3-(4-((六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(340mg，0.881mmol，1.00当量)。如实例1步骤4中所述，将所得溶液在室温下搅拌过夜并用水(20mL)淬灭。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供274mg(51％产率)呈黄色油状物的4-氯-1-(5-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)苄基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：615[M+H]+。
步骤7：4-氯-1-(5-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)苄基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸的制备
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如实例1步骤5中所述，在烧瓶中装入4-氯-1-(5-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)苄基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯(274mg，0.45mmol，1.00当量)、DCM(5mL)、以及TFA(1mL)。将粗产物(301mg)通过制备型HPLC纯化，以提供101.1mg(41％产率)呈白色固体的4-氯-1-(5-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)苄基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.23-8.29(m,2H),7.92-8.02(m,2H),7.75-7.79(m,3H),7.27-7.32(m,1H),6.93-7.00(m,1H),3.86-4.37(m,4H),3.72(br,2H),2.62-3.04(m,5H),2.40(br,1H)。LCMS(ESI，m/z)：559[M+H]+。
实例21：1-(2-(4-氯-3-乙氧基苄基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸
步骤1：1H-吡唑-1,3-二甲酸二叔丁酯的制备
在烧瓶中装入1H-吡唑-3-甲酸(22.4g，200mmol，1.00当量)、叔丁醇(100mL)、三乙胺(60.6g，599mmol，3.00当量)、DMAP(4.88g，39.9mmol，0.20当量)、以及二碳酸二叔丁酯(174g，797mmol，4.00当量)。如实例1步骤1中所述，将所得溶液在80℃下搅拌2h并用水(100mL)淬灭，以提供62.5g(粗品)呈棕色油状物的1H-吡唑-1,3-二甲酸1,3-二叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：269[M+H]+。
步骤2：1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入1H-吡唑-1,3-二甲酸1,3-二叔丁酯(62.5g，233mmol，1.00当量)、MeOH(240mL)、水(80mL)、以及氢氧化钠(14.0g，350mmol，1.50当量)。如实例1步骤2中所述，将所得溶液在室温下搅拌2h并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供16.2g(41％产率)呈白色固体的1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：169[M+H]+。
步骤3：8-(3-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-羰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯(2.52g，15.0mmol，1.50当量)、氯甲酸4-硝基苯基酯(3.02g，15.0mmol，1.50当量)、DCM(50mL)、以及三乙胺(3.03g，29.9mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌2h。添加2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯(2.40g，9.99mmol，1.00当量)。如实例4步骤3中所述，将所得溶液在室温下搅拌过夜并用水(30mL)淬灭。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供4.16g(96％产率)呈白色固体的8-(3-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-羰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：435[M+H]+。
步骤4：1-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸的制备
在烧瓶中装入8-(3-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-羰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯(1740mg，4.00mmol，1.00当量)、DCM(15mL)、以及TFA(5mL)。将所得溶液在室温下搅拌3h并在减压下浓缩，以提供1116mg(定量)呈黄色油状物的1-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸。LCMS(ESI，m/z)：279[M+H]+。
步骤5：4-氯-3-乙氧基苯甲醛的制备
在烧瓶中装入4-氯-3-羟基苯甲醛(785mg，5.01mmol，1.00当量)、DMF(10mL)、碘乙烷(1560mg，10.0mmol，2.00当量)、以及碳酸铯(4890mg，15.0mmol，3.00当量)。将所得溶液在40℃下搅拌过夜并用水(10mL)淬灭。将所得溶液用EtOAc(3x 20mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 20mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供710mg(77％产率)呈黄色油状物的4-氯-3-乙氧基苯甲醛。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ9.94(s,1H),7.55(d,J＝7.8Hz,1H),7.42(s,1H),7.39(d,J＝7.8Hz,1H),4.20(m,2H),1.51(t,J＝6.9Hz,3H)。
步骤6：1-(2-(4-氯-3-乙氧基苄基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸的制备
在烧瓶中装入在DCE(10mL)中的4-氯-3-乙氧基苯甲醛(92.5mg，0.501mmol，1.00当量)、1-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸(278mg，1.00mmol，2.00当量)、以及三乙胺(152mg，1.50mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌2h。添加三乙酰氧基硼氢化钠(318mg，1.50mmol，3.00当量)。如实例2步骤3中所述，将所得溶液在室温下搅拌过夜并用饱和NaHCO3溶液(10mL)淬灭。将粗产物(500mg)通过制备型HPLC纯化，以提供92.9mg(41％产率)呈白色固体的1-(2-(4-氯-3-乙氧基苄基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸。1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.06(d,J＝2.7Hz,1H),7.43(d,J＝8.1Hz,1H),7.29(d,J＝2.1Hz,1H),7.08-7.05(m,1H),6.76(d,J＝2.7Hz,1H),4.34(s,2H),4.14-4.07(m,2H),3.86-3.69(m,4H),3.44(t,J＝6.9Hz,2H),3.28(s,2H),2.07(t,J＝4.2Hz,2H),1.89-1.77(m,4H),1.41(t,J＝6.9Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：447[M+H]+。
实例22：1-(1-((6-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
步骤1：3-氨基甲酰基-1H-吡唑-1-甲酸4-硝基苯基酯的制备
如实例4步骤3中所述，在烧瓶中装入1H-吡唑-3-甲酰胺(73.4mg，0.660mmol，1.00当量)、氯甲酸4-硝基苯基酯(159mg，0.790mmol，1.20当量)、DCM(10mL)、以及三乙胺(200mg，1.98mmol，3.00当量)，以提供182mg(粗品)呈黄色油状物的3-氨基甲酰基-1H-吡唑-1-甲酸4-硝基苯基酯。LCMS(ESI，m/z)：277[M+H]+。
步骤2：1-(6-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-甲酸(0.492g，2.00mmol，1.00当量)、1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(0.720g，3.00mmol，1.50当量)、DMF(10mL)、N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓(1.52g，4.00mmol，2.00当量)、以及DIPEA(0.774g，6.00mmol，3.00当量)。如实例14步骤7中所述，将所得溶液在室温下搅拌过夜并用水(10mL)淬灭。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供800mg(85％产率)呈黄色固体的1-(6-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：469[M+H]+。
步骤3：1-((6-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入1-(6-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(300mg，0.640mmol，1.00当量)、THF(3mL)、以及硼烷(在THF溶液中1M，2.56ml，2.56mmol，4.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。添加MeOH(20mL)并将所得混合物在60℃下搅拌1h并用水(20mL)淬灭。将所得溶液用DCM(3x 30mL)萃取并将有机层合并、用盐水(1x 30mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供200mg(69％产率)呈无色油状物的1-((6-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：455[M+H]+。
步骤4：1-((6-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷的制备
在烧瓶中装入1-((6-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(200mg，0.440mmol，1.00当量)、DCM(10mL)、以及TFA(2mL)。将所得溶液在室温下搅拌2h并在减压下浓缩，以提供156mg(定量)呈黄色油状物的1-((6-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷。LCMS(ESI，m/z)：355[M+H]+。
步骤5：1-(1-((6-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的制备
在烧瓶中装入1-((6-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷(156mg，0.440mmol，1.00当量)、3-氨基甲酰基-1H-吡唑-1-甲酸4-硝基苯基酯(182mg，0.660mmol，1.50当量)、DCM(10mL)、以及三乙胺(133mg，1.32mmol，3.00当量)。如实例4步骤3中所述，将所得溶液在室温下搅拌过夜并且然后用水(20mL)淬灭。将粗产物(200mg)通过制备型HPLC纯化，以提供80.6mg(37％产率)呈白色固体的1-[(1-[[6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]甲基]-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)羰基]-1H-吡唑-3-甲酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.09(d,J＝2.7Hz,1H),8.04(s,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(d,J＝8.7Hz,1H),7.20(s,1H),6.91(d,J＝2.7Hz,1H),6.64(br,1H),5.47(br,1H),4.60-4.47(m,2H),3.96(s,2H),3.15(t,J＝12.9Hz,2H),2.85(t,J＝6.3Hz,2H),2.01-1.78(m,6H),1.62-1.57(m,2H)。LCMS(ESI，m/z)：492[M+H]+。实例23：1-(反式-5-(3-(嘧啶-5-基)苯氧基)八氢环戊[c]吡咯-2-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸
步骤1：1H-吡唑-1,3-二甲酸二叔丁酯的制备
在烧瓶中装入1H-吡唑-3-甲酸(20.0g，179mmol，1.00当量)、二碳酸二叔丁酯(158g，714mmol，4.00当量)、DMAP(4.35g，35.7mmol，0.20当量)、三乙胺(54.1g，536mmol，3.00当量)以及叔丁醇(200mL)。如实例1步骤1中所述，将所得溶液在65℃下搅拌过夜并通过水(200mL)淬灭，以提供20.0g(粗品)呈黄色油状物的1H-吡唑-1,3-二甲酸1,3-二叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：169[M+H-Boc]+。
步骤2：1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入1H-吡唑-1,3-二甲酸1,3-二叔丁酯(20.0g，74.6mmol，1.00当量)、MeOH(80mL)、氢氧化钠(10.0g，250mmol，3.35当量)以及水(40mL)。如实例1步骤2中所述，将所得溶液在室温下搅拌过夜并用水(40mL)淬灭，以提供6.70g(粗品)呈黄色固体的1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：169[M+H]+。
步骤3：1H-吡唑-1,3-二甲酸3-(叔丁基)1-(4-硝基苯基)酯的制备
在烧瓶中装入1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯(1.68g，9.99mmol，1.00当量)、DCM(20mL)以及三乙胺(3.03g，29.9mmol，3.00当量)。如实例4步骤3中所述，在0℃下添加氯甲酸4-硝基苯基酯(2.42g，12.0mmol，1.20当量)，以提供3.33g(粗品)呈黄色固体的1H-吡唑-1,3-二甲酸3-叔丁基1-(4-硝基苯基)酯。
步骤4：(3aR,5r,6aS)-5-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入(3aR,6aS)-5-氧代六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(3.00g，13.3mmol，1.00当量)、MeOH(20mL)以及硼氢化钠(0.760g，20.1mmol，1.50当量)。将所得溶液在室温下搅拌5h并在减压下浓缩。如实例15步骤4中所述，将所得混合物用水(40mL)稀释、用EtOAc(3x 50mL)萃取并将有机层合并、用水(3x 20mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩，以提供3.01g(粗品)呈白色固体的(3aR,5r,6aS)-5-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：228[M+H]+。
步骤5：(3aR,5r,6aS)-5-((甲基磺酰基)氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入(3aR,5r,6aS)-5-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(1.00g，4.40mmol，1.00当量)、DCM(20mL)以及三乙胺(1.34g，13.2mmol，3.00当量)。如实例11步骤3中所述，在0℃下逐滴添加甲磺酰氯(0.608g，5.28mmol，1.20当量)，以提供1.34g(粗品)呈黄色油状物的(3aR,5r,6aS)-5-((甲基磺酰基)氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：306[M+H]+。
步骤6：3-(嘧啶-5-基)苯酚的制备
在小瓶中装入5-溴嘧啶(1.58g，10.0mmol，1.00当量)、(3-羟基苯基)硼酸(2.07g，15.0mmol，1.50当量)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(0.731g，1.00mmol，0.10当量)、碳酸钾(4.14g，30.0mmol，3.00当量)、乙二醇二甲醚(16mL)以及水(4mL)。将所得溶液在80℃下搅拌过夜并用水(20mL)淬灭。将混合物用EtOAc(3x 20mL)萃取并将有机层合并、用水(3x 20mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱(1/1)上进行色谱分离，以提供1.27g(74％产率)呈黄色固体的3-(嘧啶-5-基)苯酚。LCMS(ESI，m/z)：173[M+H]+。
步骤7：(3aR,5s,6aS)-5-(3-(嘧啶-5-基)苯氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯的制备
在小瓶中装入3-(嘧啶-5-基)苯酚(206mg，1.20mmol，1.00当量)、(3aR,5r,6aS)-5-(甲烷磺酰基氧基)-八氢环戊[c]吡咯-2-甲酸叔丁酯(366mg，1.20mmol，1.00当量)、碳酸铯(782mg，2.40mmol，2.00当量)以及DMF(15mL)。如实例13步骤4中所述，将所得溶液在100℃下搅拌过夜并通过水(10mL)淬灭。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供320mg(70％产率)呈黄色油状物的(3aR,5s,6aS)-5-(3-(嘧啶-5-基)苯氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：382[M+H]+。
步骤8：(3aR,5s,6aS)-5-(3-(嘧啶-5-基)苯氧基)八氢环戊[c]吡咯的制备
在小瓶中装入(3aR,5s,6aS)-5-(3-(嘧啶-5-基)苯氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(200mg，0.520mmol，1.00当量)、TFA(2mL)以及DCM(5mL)。如实例1步骤5中所述，将所得溶液在室温下搅拌2h并在减压下浓缩，以提供147mg(定量)呈黄色油状物的(3aR,5s,6aS)-5-(3-(嘧啶-5-基)苯氧基)八氢环戊[c]吡咯。LCMS(ESI，m/z)：282[M+H]+。
步骤9：1-(反式-5-(3-(嘧啶-5-基)苯氧基)八氢环戊[c]吡咯-2-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯的制备
在小瓶中装入(3aR,5s,6aS)-5-(3-(嘧啶-5-基)苯氧基)八氢环戊[c]吡咯(147mg，0.520mmol，1.00当量)、三乙胺(263mg，2.60mmol，5.00当量)、1H-吡唑-1,3-二甲酸3-叔丁基1-(4-硝基苯基)酯(260mg，0.780mmol，1.50当量)以及DCM(15mL)。如实例4步骤3中所述，将所得溶液在室温下搅拌2h。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供166mg(67％产率)呈白色固体的1-(反式-5-(3-(嘧啶-5-基)苯氧基)八氢环戊[c]吡咯-2-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：476[M+H]+。
步骤10：1-(反式-5-(3-(嘧啶-5-基)苯氧基)八氢环戊[c]吡咯-2-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸的制备
在小瓶中装入1-((3aR,5s,6aS)-5-(3-(嘧啶-5-基)苯氧基)八氢环戊[c]吡咯-2-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯(166mg，0.350mmol，1.00当量)、TFA(2mL)以及DCM(5mL)。如实例1步骤5中所述，将所得溶液在室温下搅拌过夜并在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以提供82.1mg(56％产率)呈白色固体的1-(反式-5-(3-(嘧啶-5-基)苯氧基)八氢环戊[c]吡咯-2-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸。1H NMR:(300MHz,MeOH-d4)δ9.14(s,1H),9.05(s,2H),8.17(d,J＝9.3Hz,1H),7.43(t,J＝8.0Hz,1H),7.27-7.18(m,2H),7.08-6.98(m,1H),6.80(d,J＝2.7Hz,1H),5.17-5.08(m,1H),4.35-3.51(m,4H),3.08-2.88(m,2H),2.28-2.15(m,2H),2.08-1.92(m,2H)。LCMS(ESI，m/z)：420[M+H]+。实例24：1-((2S,4S)-2-甲基-4-(甲基(3-(三氟甲基)苄基)氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
步骤1：(2S,4S)-4-羟基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯和(2S,4R)-4-羟基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入(2S)-2-甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(10.0g，46.9mmol，1.00当量)、以及THF(36mL)。在0℃下逐滴添加硼氢化钠(1.07g，28.2mmol，0.60当量)和MeOH(12mL)。如实例15步骤4中所述，将所得溶液在0℃下搅拌1h并用水(50mL)淬灭。将粗产物(11.0g)通过制备型HPLC纯化，以提供4.90g(49％产率)呈黄色油状物的(2S,4S)-4-羟基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(LCMS(ESI，m/z)：216[M+H]+)以及4.10g(41％产率)呈白色固体的(2S,4R)-4-羟基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯，LCMS(ESI，m/z)：216[M+H]+。
步骤2：(2S,4R)-2-甲基-4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入(2S,4R)-4-羟基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(600mg，2.79mmol，1.00当量)、DCM(15mL)、以及三乙胺(845mg，8.35mmol，3.00当量)。如实例11步骤3中所述，在0℃下逐滴添加甲磺酰氯(417mg，3.63mmol，1.30当量)，以提供817mg(粗品)呈黄色油状物的(2S,4R)-2-甲基-4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：294[M+H]+。
步骤3：(2S,4S)-2-甲基-4-(甲基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入(2S,4R)-4-(甲烷磺酰基氧基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(817mg，2.78mmol，1.00当量)、ACN(10mL)、以及甲胺(2.2mL，27.8mmol，10.0当量，在水中40％)。将所得溶液在60℃下搅拌3天并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供420mg(66％产率)呈黄色油状物的(2S,4S)-2-甲基-4-(甲基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：229[M+H]+。
步骤4：(2S,4S)-2-甲基-4-(甲基(3-(三氟甲基)苄基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入3-(三氟甲基)苯甲醛(264mg，1.52mmol，1.00当量)、(2S,4S)-2-甲基-4-(甲基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(380mg，1.66mmol，1.10当量)、DCE(10mL)、以及三乙胺(460mg，4.55mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌1h。如实例2步骤3中所述，添加三乙酰氧基硼氢化钠(967mg，4.56mmol，3.00当量)，以提供粗产物。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供400mg(68％产率)呈黄色油状物的(2S,4S)-2-甲基-4-(甲基(3-(三氟甲基)苄基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：387[M+H]+。
步骤5：(2S,4S)-N,2-二甲基-N-(3-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-胺的制备
在烧瓶中装入(2S,4S)-2-甲基-4-(甲基(3-(三氟甲基)苄基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(400mg，1.04mmol，1.00当量)、1,4-二噁烷(10mL)、以及浓盐酸(2.5mL)。将所得溶液在室温下搅拌1h并在减压下浓缩，以产生296mg(定量)呈黄色油状物的(2S,4S)-N,2-二甲基-N-(3-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-胺。LCMS(ESI，m/z)：287[M+H]+。
步骤6：(2S,4S)-2-甲基-4-(甲基(3-(三氟甲基)苄基)氨基)哌啶-1-碳酰氯的制备
在氮气下在烧瓶中装入(2S,4S)-N,2-二甲基-N-(3-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-胺(296mg，1.03mmol，1.00当量)、DCM(10mL)、以及三光气(154mg，0.520mmol，0.50当量)。在0℃下逐滴添加DIPEA(402mg，3.12mmol，3.00当量)。如实例1步骤3中所述，将所得溶液在室温下搅拌3h并用水(10mL)淬灭，以提供362mg(粗品)呈黄色油状物的(2S,4S)-2-甲基-4-(甲基(3-(三氟甲基)苄基)氨基)哌啶-1-碳酰氯。LCMS(ESI，m/z)：349[M+H]+。
步骤7：1-((2S,4S)-2-甲基-4-(甲基(3-(三氟甲基)苄基)氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的制备
在烧瓶中装入(2S,4S)-2-甲基-4-(甲基(3-(三氟甲基)苄基)氨基)哌啶-1-碳酰氯(181mg，0.520mmol，1.00当量)、1H-吡唑-3-甲酰胺(86.6mg，0.780mmol，1.50当量)、THF(10mL)、DMAP(12.7mg，0.104mmol，0.20当量)、以及DIPEA(201mg，1.56mmol，3.00当量)。如实例1步骤4中所述，将所得溶液在60℃下搅拌过夜并用水(10mL)淬灭。将粗产物(300mg)通过制备型HPLC纯化，以提供54.6mg(25％产率)呈白色半固体的1-((2S,4S)-2-甲基-4-(甲基(3-(三氟甲基)苄基)氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.09(d,J＝2.7Hz,1H),7.60(s,1H),7.53-7.51(m,2H),7.46-7.41(m,1H),6.90(d,J＝2.7Hz,1H),6.68(br,1H),5.61(br,1H),4.32-4.21(m,1H),4.14-4.07(m,1H),3.64(br,2H),3.52-3.42(m,1H),2.82(br,1H),2.20(s,3H),2.07-2.03(m,2H),1.83-1.73(m,2H),1.48(d,J＝6.3Hz,3H)。LCMS(ESI，m/z)：424[M+H]+。
实例25：1-(反式-5-(3-(噁唑-2-基)苯氧基)八氢环戊[c]吡咯-2-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸
步骤1：1H-吡唑-1,3-二甲酸二叔丁酯的制备
在烧瓶中装入1H-吡唑-3-甲酸(20.0g，179mmol，1.00当量)、二碳酸二叔丁酯(158g，714mmol，4.00当量)、DMAP(4.35g，35.7mmol，0.20当量)、三乙胺(54.1g，536mmol，3.00当量)以及叔丁醇(200mL)。如实例1步骤1中所述，将所得溶液在65℃下搅拌过夜并通过水(200mL)淬灭，以提供20.0g(粗品)呈黄色油状物的1H-吡唑-1,3-二甲酸二叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：169[M+H-Boc]+。
步骤2：1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入1H-吡唑-1,3-二甲酸二叔丁酯(20.0g，74.6mmol，1.00当量)、MeOH(80mL)、氢氧化钠(10.0g，250mmol，3.35当量)以及水(40mL)。如实例1步骤2中所述，将所得溶液在室温下搅拌过夜并通过水(40mL)淬灭，以提供6.70g(粗品)呈黄色固体的1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：169[M+H]+。
步骤3：1H-吡唑-1,3-二甲酸3-(叔丁基)1-(4-硝基苯基)酯的制备
在烧瓶中装入1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯(1.68g，9.99mmol，1.00当量)、DCM(20mL)以及三乙胺(3.03g，29.9mmol，3.00当量)。在0℃下添加氯甲酸4-硝基苯基酯(2.42g，12.0mmol，1.20当量)。如实例4步骤3中所述，将所得溶液在室温下搅拌3h并在减压下浓缩，以提供3.33g(粗品)呈黄色固体的1H-吡唑-1,3-二甲酸3-(叔丁基)1-(4-硝基苯基)酯。
步骤4：(3aR,5r,6aS)-5-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入(3aR,6aS)-5-氧代-六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(3.00g，13.3mmol，1.00当量)、MeOH(20mL)以及硼氢化钠(0.760g，20.1mmol，1.50当量)。如实例15步骤4中所述，将所得溶液在室温下搅拌5h并在减压下浓缩，以提供3.01g(粗品)呈白色固体的(3aR,5r,6aS)-5-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：228[M+H]+。
步骤5：(3aR,5r,6aS)-5-((甲基磺酰基)氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯的制备
在小瓶中装入(3aR,5r,6aS)-5-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(200mg，0.881mmol，1.00当量)、三乙胺(267mg，2.64mmol，3.00当量)以及DCM(15mL)。在0℃下逐滴添加甲磺酰氯(152mg，1.32mmol，1.50当量)。将所得溶液在室温下搅拌2h。如实例11步骤3中所述，将混合物通过水(10mL)淬灭、用DCM(3x 20mL)萃取并将有机层合并、用盐水(10mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩，以提供268mg(粗品)呈黄色油状物的(3aR,5r,6aS)-5-((甲基磺酰基)氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯。
步骤6：3-(噁唑-2-基)苯酚的制备
在烧瓶中装入1,3-噁唑(1.00g，14.5mmol，1.00当量)、3-溴苯酚(1.25g，7.25mmol，0.50当量)、碳酸钾(6.00g，43.5mmol，3.00当量)、特戊酸(0.592g，5.80mmol，0.40当量)以及甲苯(100mL)。在氮气气氛下添加乙酸钯(II)(0.326g，1.45mmol，0.10当量)以及2-二环己基膦基-2',6’-二-异丙氧基-1,1’-联苯(1.35g，2.90mmol，0.20当量)。将所得溶液在110℃下搅拌过夜。将混合物通过水(20mL)淬灭、用EtOAc(3x 50mL)萃取并将有机层合并、用盐水(3x 30mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供0.220g(9％产率)呈黄色油状物的3-(噁唑-2-基)苯酚。LCMS(ESI，m/z)：162[M+H]+。
步骤7：(3aR,5s,6aS)-5-(3-(噁唑-2-基)苯氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯的制备
在小瓶中装入3-(噁唑-2-基)苯酚(142mg，0.88mmol，1.00当量)、碳酸铯(860mg，2.63mmol，3.00当量)、(3aR,5r,6aS)-5-((甲基磺酰基)氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(268mg，0.881mmol，1.00当量)以及DMF(15mL)。将所得溶液在80℃下搅拌2h。如实例13步骤4中所述，将混合物通过水(10mL)淬灭、用EtOAc(3x 20mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 20mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供105mg(32％产率)呈黄色油状物的(3aR,5s,6aS)-5-(3-(噁唑-2-基)苯氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：371[M+H]+。
步骤8：2-(3-(((3aR,5s,6aS)-八氢环戊[c]吡咯-5-基)氧基)苯基)噁唑的制备
如实例1步骤5中所述，在小瓶中装入(3aR,5s,6aS)-5-(3-(噁唑-2-基)苯氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(105mg，0.284mmol，1.00当量)、TFA(2mL)以及DCM(10mL)，以提供76.6mg(定量)呈黄色油状物的2-(3-(((3aR,5s,6aS)-八氢环戊[c]吡咯-5-基)氧基)苯基)噁唑。LCMS(ESI，m/z)：271[M+H]+。
步骤9：1-((3aR,5s,6aS)-5-(3-(噁唑-2-基)苯氧基)八氢环戊[c]吡咯-2-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯的制备
在小瓶中装入2-(3-(((3aR,5s,6aS)-八氢环戊[c]吡咯-5-基)氧基)苯基)噁唑(76.6mg，0.284mmol，1.00当量)、三乙胺(115mg，1.14mmol，4.00当量)、1H-吡唑-1,3-二甲酸3-(叔丁基)1-(4-硝基苯基)酯(142mg，0.426mmol，1.50当量)以及DCM(15mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。如实例4步骤3中所述，将混合物通过水(10mL)淬灭、用DCM(3x 20mL)萃取并将有机层合并、用盐水(10mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供108mg(82％产率)呈黄色油状物的1-((3aR,5s,6aS)-5-(3-(噁唑-2-基)苯氧基)八氢环戊[c]吡咯-2-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：465[M+H]+。
步骤10：1-(反式-5-(3-(噁唑-2-基)苯氧基)八氢环戊[c]吡咯-2-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸的制备
在小瓶中装入1-((3aR,5s,6aS)-5-(3-(噁唑-2-基)苯氧基)八氢环戊[c]吡咯-2-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯(108mg，0.232mmol，1.00当量)、TFA(2mL)以及DCM(10mL)。如实例1步骤5中所述，将所得溶液在室温下搅拌2h并在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以提供71.0mg(75％产率)呈白色固体的1-(反式-5-(3-(噁唑-2-基)苯氧基)八氢环戊[c]吡咯-2-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸。1H NMR:(300MHz,MeOH-d4)δ8.17(d,J＝2.7Hz,1H),8.02-7.95(m,1H),7.67-7.56(m,1H),7.56-7.49(m,1H),7.45-7.37(m,1H),7.31-7.27(m,1H),7.10-6.99(m,1H),6.76(d,J＝2.7Hz,1H),5.14-5.05(m,1H),4.30-3.82(br,3H),3.82-3.57(br,1H),3.11-2.84(br,2H),2.30-2.11(m,2H),2.11-1.89(m,2H)。LCMS(ESI，m/z)：409[M+H]+。
实例26：4-氯-1-(2-(3-氯-2-(三氟甲基)苄基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸
步骤1：3-氯-2-(三氟甲基)苯甲醛的制备
在氮气下在烧瓶中装入1-溴-3-氯-2-(三氟甲基)苯(500mg，1.94mmol，1.00当量)以及THF(20mL)。在-78℃下逐滴添加正丁基锂(0.93mL，2.32mmol，1.20当量，在己烷中2.5M)。将所得溶液在-78℃下搅拌2h。添加DMF(10mL)。将所得溶液在-78℃下搅拌2h并用水(20mL)淬灭。将混合物用EtOAc(3x 20mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 25mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供130mg(32％产率)呈黄色油状物的3-氯-2-(三氟甲基)苯甲醛。LCMS(ESI，m/z)：209[M+H]+。
步骤2：4-氯-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入4-氯-1H-吡唑-3-甲酸(4.00g，27.4mmol，1.00当量)、叔丁醇(50mL)、二碳酸二叔丁酯(21.5g，98.6mmol，3.60当量)、DMAP(468mg，3.83mmol，0.14当量)、以及三乙胺(8.30g，82.2mmol，3.00当量)。如实例1、步骤1中所述，将所得溶液在65℃下搅拌过夜并用水(50mL)淬灭。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供520mg(9％产率)呈黄色固体的4-氯-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：203[M+H]+。
步骤3：8-(3-(叔丁氧基羰基)-4-氯-1H-吡唑-1-羰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入4-氯-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯(355mg，1.75mmol，1.20当量)、DCM(20mL)、氯甲酸4-硝基苯基酯(442mg，2.19mmol，1.50当量)、以及DIPEA(565mg，4.38mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌3h。添加2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯(350mg，1.46mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并用水(20mL)淬灭。将混合物用DCM(3x 20mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 25mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶上进行色谱分离，以提供650mg(95％产率)呈黄色油状物的8-(3-(叔丁氧基羰基)-4-氯-1H-吡唑-1-羰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：469[M+H]+。
步骤4：4-氯-1-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸的制备
如实例1步骤5中所述，在烧瓶中装入8-(3-(叔丁氧基羰基)-4-氯-1H-吡唑-1-羰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯(650mg，1.39mmol，1.00当量)、DCM(10mL)、以及TFA(3mL)，以提供433mg(定量)呈黄色油状物的4-氯-1-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸。LCMS(ESI，m/z)：313[M+H]+。
步骤5：4-氯-1-(2-(3-氯-2-(三氟甲基)苄基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸的制备
在烧瓶中装入3-氯-2-(三氟甲基)苯甲醛(77.8mg，0.374mmol，1.00当量)、DCE(20mL)、4-氯-1-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸(140mg，0.449mmol，1.20当量)、以及三乙胺(113mg，1.12mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌1h。添加三乙酰氧基硼氢化钠(238mg，1.12mmol，3.00当量)。如实例2步骤3中所述，将所得溶液在室温下搅拌过夜并用饱和NaHCO3溶液(20mL)淬灭。将粗产物(200mg)通过制备型HPLC纯化，以提供10.8mg(6％产率)呈白色固体的4-氯-1-(2-(3-氯-2-(三氟甲基)苄基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸。1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.13(s,1H),7.90-7.88(m,1H),7.82-7.80(m,1H),7.57-7.52(m,1H),4.26(br,2H),3.93-3.79(m,2H),3.69-3.57(m,2H),3.14-3.07(m,2H),2.99-2.84(m,2H),1.94(t,J＝7.2Hz,2H),1.84-1.72(m,4H)。LCMS(ESI，m/z)：505[M+H]+。实例27：1-(4-((3-氯-5-(4-氯苯氧基)苄基)氧基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸
步骤1：1H-吡唑-1,3-二甲酸二叔丁酯的制备
在烧瓶中装入1H-吡唑-3-甲酸(10.0g，89.3mmol，1.00当量)、DMAP(2.18g，17.9mmol，0.20当量)、三乙胺(27.1g，268mmol，3.00当量)、二碳酸二叔丁酯(77.8g，357mmol，4.00当量)、以及叔丁醇(100mL)。如实例1步骤1中所述，将所得溶液在80℃下搅拌4h并用水(50mL)淬灭，以提供25.0g(粗品)呈红色油状物的1H-吡唑-1,3-二甲酸1,3-二叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：269[M+H]+。
步骤2：1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入1H-吡唑-1,3-二甲酸1,3-二叔丁酯(25.0g，93.3mmol，1.00当量)、氢氧化钠(5.60g，140mmol，1.50当量)、水(80mL)、以及MeOH(240mL)。如实例1步骤2中所述，将所得溶液在室温下搅拌2h并用水(30mL)淬灭。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供10.0g(64％产率)呈白色固体的1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：169[M+H]+。
步骤3：1H-吡唑-1,3-二甲酸3-(叔丁基)1-(4-硝基苯基)酯的制备
在烧瓶中装入1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯(2.00g，11.9mmol，1.00当量)、氯甲酸4-硝基苯基酯(2.87g，14.2mmol，1.20当量)、三乙胺(3.61g，35.7mmol，3.00当量)、以及DCM(20mL)。将所得溶液在室温下搅拌1h并在减压下浓缩，以提供3.90g(粗品)呈黄色固体的1H-吡唑-1,3-二甲酸3-叔丁基1-(4-硝基苯基)酯。LCMS(ESI，m/z)：334[M+H]+。
步骤4：双(4-氯苯基)碘鎓四氟硼酸盐的制备
在烧瓶中装入m-CPBA(3.18g，18.4mmol，1.10当量)和DCM(25mL)。在0℃下添加三氟化硼乙醚络合物(7.16g，50.4mmol，3.00当量)以及1-氯-4-碘苯(4.00g，16.8mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌0.5h。如实例19步骤1中所述，在0℃下添加(4-氯苯基)硼酸(2.89g，18.5mmol，1.10当量)。将所得溶液在室温下搅拌0.5h并在减压下浓缩。将粗产物用乙醚磨碎，以提供5.50g(75％产率)呈白色固体的双(4-氯苯基)碘鎓四氟硼酸盐。LCMS(ESI，m/z)：349[M-BF4]+。
步骤5：3-氯-5-(4-氯苯氧基)苯甲醛的制备
在烧瓶中装入叔丁醇钾(0.840g，7.50mmol，1.50当量)和THF(20mL)。在0℃下添加3-氯-5-羟基苯甲醛(780mg，5.00mmol，1.00当量)并将反应搅拌20min。在0℃下添加双(4-氯苯基)碘鎓四氟硼酸盐(2.62g，6.00mmol，1.20当量)。将所得溶液在40℃下搅拌过夜并用水(20mL)淬灭。将混合物用DCM(3x 40mL)萃取并将有机层合并、用盐水(30mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供300mg(19％产率)呈无色油状物的3-氯-5-(4-氯苯氧基)苯甲醛。LCMS(ESI，m/z)：267[M+H]+。
步骤6：(3-氯-5-(4-氯苯氧基)苯基)MeOH的制备
在烧瓶中装入3-氯-5-(4-氯苯氧基)苯甲醛(310mg，1.16mmol，1.00当量)、MeOH(15mL)、以及硼氢化钠(129mg，3.41mmol，3.00当量)。如实例15步骤4中所述，将所得溶液在室温下搅拌2h然后用水(20mL)淬灭，以提供303mg(97％产率)呈无色油状物的(3-氯-5-(4-氯苯氧基)苯基)MeOH。LCMS(ESI，m/z)：269[M+H]+。
步骤7：1-(溴甲基)-3-氯-5-(4-氯苯氧基)苯的制备
在烧瓶中装入(3-氯-5-(4-氯苯氧基)苯基)MeOH(303mg，1.13mmol，1.00当量)和DCM(15mL)。在0℃下添加三溴化磷(610mg，2.25mmol，2.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜然后用水(20mL)淬灭。将所得溶液用DCM(3x 40mL)萃取并将有机层合并、用盐水(30mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩，以提供200mg(54％产率)呈黄色油状物的1-(溴甲基)-3-氯-5-(4-氯苯氧基)苯。LCMS(ESI，m/z)：331[M+H]+。
步骤8：4-((3-氯-5-(4-氯苯氧基)苄基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(183mg，0.910mmol，1.50当量)和DMF(5mL)。在0℃下添加氢化钠(72.8mg，在矿物油中60％，1.82mmol，3.00当量)。将混合物在0℃下搅拌5min。在0℃下添加1-(溴甲基)-3-氯-5-(4-氯苯氧基)苯(200mg，0.606mmol，1.00当量)。如实例15步骤7中所述，将所得溶液在室温下搅拌过夜并且然后用水(10mL)淬灭。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供150mg(55％产率)呈黄色油状物的4-((3-氯-5-(4-氯苯氧基)苄基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：452[M+H]+。
步骤9：4-((3-氯-5-(4-氯苯氧基)苄基)氧基)哌啶的制备
在烧瓶中装入4-((3-氯-5-(4-氯苯氧基)苄基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.330mmol，1.00当量)、DCM(10mL)、以及TFA(3mL)。将所得溶液在室温下搅拌2h并在减压下浓缩，以提供117mg(定量)呈黄色油状物的4-((3-氯-5-(4-氯苯氧基)苄基)氧基)哌啶。LCMS(ESI，m/z)：352[M+H]+。步骤10：1-(4-((3-氯-5-(4-氯苯氧基)苄基)氧基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入4-((3-氯-5-(4-氯苯氧基)苄基)氧基)哌啶(117mg，0.330mmol，1.00当量)、1H-吡唑-1,3-二甲酸3-叔丁基1-(4-硝基苯基)酯(166mg，0.500mmol，1.50当量)、DCM(10mL)、以及三乙胺(100mg，0.990mmol，3.00当量)。如实例4步骤3中所述，将所得溶液在室温下搅拌过夜并用水(10mL)淬灭。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供160mg(88％产率)呈黄色油状物的1-(4-((3-氯-5-(4-氯苯氧基)苄基)氧基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：546[M+H]+。
步骤11：1-(4-((3-氯-5-(4-氯苯氧基)苄基)氧基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸的制备
如实例1步骤5中所述，在烧瓶中装入1-(4-((3-氯-5-(4-氯苯氧基)苄基)氧基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯(160mg，0.290mmol，1.00当量)、DCM(10mL)、以及TFA(3mL)。将粗产物(200mg)通过制备型HPLC纯化，以提供60.7mg(42％产率)呈黄色油状物的1-(4-((3-氯-5-(4-氯苯氧基)苄基)氧基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸。1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.05(d,J＝2.7Hz,1H),7.41-7.35(m,2H),7.15(s,1H),7.04-6.99(m,2H),6.92-6.89(m,2H),6.76(d,J＝2.7Hz,1H),4.55(s,2H),4.00(br,2H),3.76-3.71(m,1H),3.70-3.54(m,2H),2.03-1.96(m,2H),1.79-1.68(m,2H)。LCMS(ESI，m/z)：490[M+H]+。
实例28：1-(反式-5-((3-氯-2-(三氟甲基)苄基)氧基)八氢环戊[c]吡咯-2-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸
步骤1：1H-吡唑-1,3-二甲酸二叔丁酯的制备
在烧瓶中装入1H-吡唑-3-甲酸(20.0g，179mmol，1.00当量)、二碳酸二叔丁酯(158g，714mmol，4.00当量)、DMAP(4.35g，35.7mmol，0.20当量)、三乙胺(54.1g，536mmol，3.00当量)以及叔丁醇(200mL)。如实例1步骤1中所述，将所得溶液在65℃下搅拌过夜并通过水(200mL)淬灭，以提供20.0g(粗品)呈黄色油状物的1H-吡唑-1,3-二甲酸1,3-二叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：169[M+H-Boc]+。
步骤2：1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入1H-吡唑-1,3-二甲酸1,3-二叔丁酯(20.0g，74.6mmol，1.00当量)、MeOH(80mL)、氢氧化钠(10.0g，250mmol，3.35当量)以及水(40mL)。如实例1步骤2中所述，将所得溶液在室温下搅拌过夜并通过水(40mL)淬灭，以提供6.70g(粗品)呈黄色固体的1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：169[M+H]+。
步骤3：1H-吡唑-1,3-二甲酸3-(叔丁基)1-(4-硝基苯基)酯的制备
在烧瓶中装入1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯(1.68g，9.99mmol，1.00当量)、DCM(20mL)以及三乙胺(3.03g，29.9mmol，3.00当量)。如实例4步骤3中所述，在0℃下添加氯甲酸4-硝基苯基酯(2.42g，12.0mmol，1.20当量)，以提供3.33g(粗品)呈黄色固体的1H-吡唑-1,3-二甲酸3-叔丁基1-(4-硝基苯基)酯。
步骤4：(3aR,5r,6aS)-5-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入(3aR,6aS)-5-氧代-六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(3.00g，13.3mmol，1.00当量)、MeOH(20mL)以及硼氢化钠(0.760g，20.1mmol，1.50当量)。如实例15步骤4中所述，将所得溶液在室温下搅拌5h并在减压下浓缩，以提供3.01g(粗品)呈白色固体的(3aR,5r,6aS)-5-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：228[M+H]+。
步骤5：(3aR,5s,6aS)-5-((4-硝基苯甲酰基)氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入(3aR,5r,6aS)-5-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(2.27g，9.99mmol，1.00当量)、4-硝基苯甲酸(6.68g，40.0mmol，4.00当量)、三苯基膦(10.5g，40.0mmol，4.00当量)、以及THF(30mL)。在0℃下逐滴添加偶氮二甲酸二乙酯(6.96g，40.0mmol，4.00当量)。如实例15步骤5中所述，在氮气气氛下将所得溶液在室温下搅拌过夜并通过水(50mL)淬灭。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供2.36g(62％产率)呈白色固体的(3aR,5s,6aS)-5-((4-硝基苯甲酰基)氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：377[M+H]+。
步骤6：(3aR,5s,6aS)-5-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入(3aR,5s,6aS)-5-((4-硝基苯甲酰基)氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(2.36g，6.27mmol，1.00当量)、MeOH(30mL)、碳酸钾(2.60g，18.8mmol，3.00当量)以及水(5mL)。如实例15步骤6中所述，将所得溶液在室温下搅拌3h并在减压下浓缩，以提供1.31g(粗品)呈白色固体的(3aR,5s,6aS)-5-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸酯。LCMS(ESI，m/z)：228[M+H]+。
步骤7：1-(溴甲基)-3-甲基-2-(三氟甲基)苯的制备
在小瓶中装入1-氯-3-甲基-2-(三氟甲基)苯(800mg，4.11mmol，1.00当量)、过氧化二苯甲酰(264mg，1.03mmol，0.250当量)、1-溴-2,5-吡咯烷二酮(956mg，5.37mmol，1.30当量)以及四氯化碳(15mL)。将所得溶液在60℃下搅拌过夜并通过水(20mL)淬灭。将混合物用EtOAc(3x 20mL)萃取并将有机层合并、用水(3x 20mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供400mg(36％产率)呈黄色油状物的1-(溴甲基)-3-甲基-2-(三氟甲基)苯。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.60-7.38(m,3H),4.67(br,2H)。
步骤8：(3aR,5s,6aS)-5-((3-氯-2-(三氟甲基)苄基)氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入(3aR,5s,6aS)-5-羟基-八氢环戊[c]吡咯-2-甲酸叔丁酯(227mg，1.00mmol，1.00当量)以及DMF(15mL)。然后在0℃下添加氢化钠(在油中60％，80.0mg，2.00mmol，2.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌0.5h。然后添加1-(溴甲基)-3-甲基-2-(三氟甲基)苯(228mg，0.830mmol，0.800当量)。如实例15步骤7中所述，将所得溶液在室温下搅拌过夜并通过水(20mL)淬灭。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供85.0mg(24％产率)呈黄色油状物的(3aR,5s,6aS)-5-((3-氯-2-(三氟甲基)苄基)氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：420[M+H]+。
步骤9：(3aR,5s,6aS)-5-((3-氯-2-(三氟甲基)苄基)氧基)八氢环戊[c]吡咯的制备
在烧瓶中装入(3aR,5s,6aS)-5-((3-氯-2-(三氟甲基)苄基)氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(85.0mg，0.200mmol，1.00当量)、TFA(2mL)以及DCM(5mL)。将所得溶液在室温下搅拌2h并在减压下浓缩。这产生了65.0mg(定量)呈黄色固体的(3aR,5s,6aS)-5-((3-氯-2-(三氟甲基)苄基)氧基)八氢环戊[c]吡咯。LCMS(ESI，m/z)：320[M+H]+。
步骤10：1-((3aR,5s,6aS)-5-((3-氯-2-(三氟甲基)苄基)氧基)八氢环戊[c]吡咯-2-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯的制备
在小瓶中装入(3aR,5s,6aS)-5-((3-氯-2-(三氟甲基)苄基)氧基)八氢环戊[c]吡咯(65.0mg，0.200mmol，1.00当量)、三乙胺(124mg，1.23mmol，6.00当量)、1H-吡唑-1,3-二甲酸3-叔丁基1-(4-硝基苯基)酯(99.9mg，0.300mmol，1.50当量)以及DCM(15mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。如实例4步骤3中所述，将混合物通过水(10mL)淬灭。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供50.0mg(48％产率)呈黄色油状物的1-((3aR,5s,6aS)-5-((3-氯-2-(三氟甲基)苄基)氧基)八氢环戊[c]吡咯-2-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：514[M+H]+。
步骤11：1-(反式-5-((3-氯-2-(三氟甲基)苄基)氧基)八氢环戊[c]吡咯-2-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸的制备
在小瓶中装入1-((3aR,5s,6aS)-5-(3-氯-2-(三氟甲基)苄基氧基)-八氢环戊[c]吡咯-2-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯(50.0mg，0.100mmol，1.00当量)、TFA(2mL)以及DCM(5mL)。如实例1步骤5中所述，将所得溶液在室温下搅拌2h并在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以提供30.3mg(68％产率)呈白色固体的1-(反式-5-((3-氯-2-(三氟甲基)苄基)氧基)八氢环戊[c]吡咯-2-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.15(d,J＝4.0Hz,1H),7.67-7.61(m,1H),7.55-7.48(m,2H),6.74(d,J＝2.8Hz,1H),4.64(d,J＝2.0Hz,2H),4.25-4.19(m,1H),4.15-3.48(m,4H),2.90(br,2H),2.15-2.05(m,2H),1.85-1.75(m,2H)。LCMS(ESI，m/z)：458[M+H]+。
实例29：1-(反式-5-(2-(1H-吡唑-1-基)苯氧基)八氢环戊[c]吡咯-2-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸
步骤1：1H-吡唑-1,3-二甲酸二叔丁酯的制备
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在烧瓶中装入1H-吡唑-3-甲酸(20.0g，179mmol，1.00当量)、二碳酸二叔丁酯(158g，714mmol，4.00当量)、DMAP(4.35g，35.7mmol，0.20当量)、三乙胺(54.1g，536mmol，3.00当量)以及叔丁醇(200mL)。如实例1步骤1中所述，将所得溶液在65℃下搅拌过夜并通过水(200mL)淬灭，以提供20.0g(粗品)呈黄色油状物的1H-吡唑-1,3-二甲酸1,3-二叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：169[M+H-Boc]+。
步骤2：1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入1H-吡唑-1,3-二甲酸1,3-二叔丁酯(20.0g，74.6mmol，1.00当量)、MeOH(80mL)、氢氧化钠(10.0g，250mmol，3.35当量)以及水(40mL)。如实例1步骤2中所述，将所得溶液在室温下搅拌过夜并通过水(40mL)淬灭，以提供6.70g(粗品)呈黄色固体的1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：169[M+H]+。
步骤3：1H-吡唑-1,3-二甲酸3-(叔丁基)1-(4-硝基苯基)酯的制备
在烧瓶中装入N-(1H-吡唑-3-基)甲烷磺酰胺(1.68g，9.99mmol，1.00当量)、DCM(20mL)以及三乙胺(3.03g，29.9mmol，3.00当量)。在0℃下添加氯甲酸4-硝基苯基酯(2.42g，12.0mmol，1.20当量)。将所得溶液在室温下搅拌3h并在减压下浓缩，以提供3.33g(粗品)呈黄色固体的1H-吡唑-1,3-二甲酸3-(叔丁基)1-(4-硝基苯基)酯。
步骤4：2-(1H-吡唑-1-基)苯酚的制备
在N2气氛下在小瓶中装入2-碘苯酚(2.00g，9.09mmol，1.00当量)、1H-吡唑(0.741g，10.9mmol，1.20当量)、碳酸钾(3.15g，22.8mmol，2.50当量)、碘化铜(I)(433mg，2.27mmol，0.25当量)、二噁烷(8mL)以及水(8mL)。将所得溶液在100℃下搅拌5h并通过水(20mL)淬灭。将混合物用EtOAc(3x 20mL)萃取并将有机层合并、用水(3x 20mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供700mg(48％产率)呈淡黄色油状物的2-(1H-吡唑-1-基)苯酚。LCMS(ESI，m/z)：161[M+H]+。
步骤5：(3aR,5r,6aS)-5-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入(3aR,6aS)-5-氧代-六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(3.00g，13.3mmol，1.00当量)、MeOH(20mL)以及硼氢化钠(0.760g，20.1mmol，1.50当量)。如实例15步骤4中所述，将所得溶液在室温下搅拌5h并在减压下浓缩，以提供3.01g(粗品)呈白色固体的(3aR,5r,6aS)-5-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：228[M+H]+。
步骤6：(3aR,5r,6aS)-5-((甲基磺酰基)氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入(3aR,5r,6aS)-5-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(1.00g，4.40mmol，1.00当量)、DCM(20mL)以及三乙胺(1.34g，13.2mmol，3.00当量)。在0℃下逐滴添加甲磺酰氯(0.608g，5.28mmol，1.20当量)。将所得溶液在室温下搅拌3h并在减压下浓缩，以提供1.34g(粗品)呈黄色油状物的(3aR,5r,6aS)-5-((甲基磺酰基)氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：306[M+H]+。
步骤7：(3aR,5s,6aS)-5-(2-(1H-吡唑-1-基)苯氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯的制备
在小瓶中装入2-(1H-吡唑-1-基)苯酚(160mg，1.00mmol，1.00当量)、(3aR,5r,6aS)-5-(甲基磺酰基氧基)-六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(305mg，1.00mmol，1.00当量)、碳酸钾(652mg，2.00mmol，2.00当量)以及DMF(15mL)。如实例13步骤4中所述，将所得溶液在100℃下搅拌过夜并通过水(20mL)淬灭。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供313mg(85％产率)呈淡黄色油状物的(3aR,5s,6aS)-5-(2-(1H-吡唑-1-基)苯氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：370[M+H]+。
步骤8：(3aR,5s,6aS)-5-(2-(1H-吡唑-1-基)苯氧基)八氢环戊[c]吡咯的制备
/>
在烧瓶中装入(3aR,5s,6aS)-5-(2-(1H-吡唑-1-基)苯氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(313mg，0.850mmol，1.00当量)、TFA(2mL)以及DCM(5mL)。如实例1步骤5中所述，将所得溶液在室温下搅拌2h并在减压下浓缩，提供228mg(定量)呈淡黄色油状物的(3aR,5s,6aS)-5-(2-(1H-吡唑-1-基)苯氧基)八氢环戊[c]吡咯。LCMS(ESI，m/z)：270[M+H]+。
步骤9：1-((3aR,5s,6aS)-5-(2-(1H-吡唑-1-基)苯氧基)八氢环戊[c]吡咯-2-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯的制备
在小瓶中装入(3aR,5s,6aS)-5-(2-(1H-吡唑-1-基)苯氧基)-八氢环戊[c]吡咯(228mg，0.850mmol，1.00当量)、三乙胺(429mg，4.25mmol，5.00当量)、1H-吡唑-1,3-二甲酸3-(叔丁基)1-(4-硝基苯基)酯(426mg，1.28mmol，1.50当量)以及DCM(15mL)。将所得溶液在室温下搅拌2h。如实例4步骤3中所述，将混合物通过水(10mL)淬灭、用DCM(3x 20mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 20mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供295mg(75％产率)呈无色油状物的1-((3aR,5s,6aS)-5-(2-(1H-吡唑-1-基)苯氧基)八氢环戊[c]吡咯-2-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：464[M+H]+。
步骤10：1-(反式-5-(2-(1H-吡唑-1-基)苯氧基)八氢环戊[c]吡咯-2-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸的制备
在小瓶中装入1-((3aR,5s,6aS)-5-(2-(1H-吡唑-1-基)苯氧基)八氢环戊[c]吡咯-2-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯(166mg，0.360mmol，1.00当量)、TFA(2mL)以及DCM(5mL)。将所得溶液在室温下搅拌2h并在减压下浓缩。将粗产物溶解在饱和NaHCO3溶液(10mL)中并用DCM(3x 20mL)萃取。如实例1步骤5中所述，将有机层合并、用盐水(10mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以提供61.2mg(42％产率)呈白色固体的1-(反式-5-(2-(1H-吡唑-1-基)苯氧基)八氢环戊[c]吡咯-2-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸。1H NMR:(300MHz,MeOH-d4)δ8.25(d,J＝2.7Hz,1H),8.14(d,J＝2.1Hz,1H),7.71(d,J＝1.8Hz,1H),7.57-7.54(m,1H),7.41-7.33(m,1H),7.24-7.19(m,1H),7.12-7.05(m,1H),6.79(d,J＝2.7Hz,1H),6.50(t,J＝2.1Hz,1H),5.13-5.08(m,1H),4.35-3.41(m,4H),2.82(br,2H),2.21-2.11(m,2H),2.01-1.89(m,2H)。LCMS(ESI，m/z)：430[M+Na]+。
实例30：1-(反式-5-(3-(嘧啶-4-基)苯氧基)八氢环戊[c]吡咯-2-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸
步骤1：1H-吡唑-1,3-二甲酸二叔丁酯的制备
在烧瓶中装入1H-吡唑-3-甲酸(20.0g，179mmol，1.00当量)、二碳酸二叔丁酯(158g，714mmol，4.00当量)、DMAP(4.35g，35.7mmol，0.20当量)、三乙胺(54.1g，536mmol，3.00当量)以及叔丁醇(200mL)。如实例1步骤1中所述，将所得溶液在65℃下搅拌过夜并通过水(200mL)淬灭，以提供20.0g(粗品)呈黄色油状物的1H-吡唑-1,3-二甲酸二叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：169[M+H-Boc]+。
步骤2：1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入1H-吡唑-1,3-二甲酸二叔丁酯(20.0g，74.6mmol，1.00当量)、MeOH(80mL)、氢氧化钠(10.0g，250mmol，3.35当量)以及水(40mL)。如实例1步骤2中所述，将所得溶液在室温下搅拌过夜并通过水(40mL)淬灭，以提供6.70g(粗品)呈黄色固体的1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：169[M+H]+。
步骤3：1H-吡唑-1,3-二甲酸3-(叔丁基)1-(4-硝基苯基)酯的制备
在烧瓶中装入1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯(1.68g，9.99mmol，1.00当量)、DCM(20mL)以及三乙胺(3.03g，29.9mmol，3.00当量)。在0℃下添加氯甲酸4-硝基苯基酯(2.42g，12.0mmol，1.20当量)。如实例4步骤3中所述，将所得溶液在室温下搅拌3h并在减压下浓缩，以提供3.33g(粗品)呈黄色固体的1H-吡唑-1,3-二甲酸3-(叔丁基)1-(4-硝基苯基)酯。
步骤4：(3aR,5r,6aS)-5-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯的制备
/>
在烧瓶中装入(3aR,6aS)-5-氧代六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(3.00g，13.3mmol，1.00当量)、MeOH(20mL)以及硼氢化钠(0.760g，20.1mmol，1.50当量)。将所得溶液在室温下搅拌5h并在减压下浓缩。如实例15步骤4中所述，将所得混合物用水(40mL)稀释、用EtOAc(3x 50mL)萃取并将有机层合并、用水(3x 20mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩，以提供3.01g(粗品)呈白色固体的(3aR,5r,6aS)-5-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：228[M+H]+。
步骤5：(3aR,5r,6aS)-5-((甲基磺酰基)氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入(3aR,5r,6aS)-5-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(1.00g，4.40mmol，1.00当量)、DCM(20mL)以及三乙胺(1.34g，13.2mmol，3.00当量)。在0℃下逐滴添加甲磺酰氯(0.608g，5.28mmol，1.20当量)。如实例4步骤3中所述，将所得溶液在室温下搅拌3h并在减压下浓缩，以提供1.34g(粗品)呈黄色油状物的(3aR,5r,6aS)-5-((甲基磺酰基)氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：306[M+H]+。
步骤6：4-(3-溴苯基)嘧啶的制备
在小瓶中装入N-(二甲酰胺基甲基)甲酰胺(1.45g，9.99mmol，1.00当量)、1-(3-溴苯基)乙-1-酮(4.00g，20.10mmol，2.00当量)、4-甲基苯磺酸(172mg，1.00mmol，0.05当量)以及DMF(10mL)。将所得溶液在160℃下搅拌2h并通过水(10mL)淬灭。将混合物用EtOAc(3x30mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 10mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供1.05g(45％产率)呈白色固体的4-(3-溴苯基)嘧啶。LCMS(ESI，m/z)：235[M+H]+。
步骤7：3-(嘧啶-4-基)苯酚的制备
在N2气氛下在小瓶中装入4-(3-溴苯基)嘧啶(940mg，4.00mmol，1.00当量)、2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯(339mg，0.800mmol，0.20当量)、氢氧化钾(896mg，16.0mmol，4.00当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(414mg，0.450mmol，0.10当量)、二噁烷(10mL)以及水(10mL)。将所得溶液在80℃下搅拌过夜并通过水(10mL)淬灭。将混合物用EtOAc(3x30mL)萃取并将有机层合并、用水(3x 10mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供460mg(67％产率)呈黄色固体的3-(嘧啶-4-基)苯酚。LCMS(ESI，m/z)：173[M+H]+。
步骤8：(3aR,5s,6aS)-5-(3-(嘧啶-4-基)苯氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入3-(嘧啶-4-基)苯酚(172mg，1.00mmol，1.00当量)、(3aR,5r,6aS)-5-((甲基磺酰基)氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(305mg，1.00mmol，1.00当量)、碳酸铯(978mg，3.00mmol，3.00当量)以及DMF(15mL)。如实例13步骤4中所述，将所得溶液在100℃下搅拌过夜并通过水(40mL)淬灭。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供263mg(69％产率)呈无色油状物的(3aR,5s,6aS)-5-(3-(嘧啶-4-基)苯氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：382[M+H]+。
步骤9：(3aR,5s,6aS)-5-(3-(嘧啶-4-基)苯氧基)八氢环戊[c]吡咯的制备
在烧瓶中装入(3aR,5s,6aS)-5-(3-(嘧啶-4-基)苯氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(263mg，0.690mmol，1.00当量)、TFA(2mL)以及DCM(10mL)。如实例1步骤5中所述，将所得溶液在室温下搅拌2h并在减压下浓缩，以提供267mg(定量)呈淡黄色油状物的(3aR,5s,6aS)-5-(3-(嘧啶-4-基)苯氧基)八氢环戊[c]吡咯。LCMS(ESI，m/z)：282[M+H]+。
步骤10：1-((3aR,5s,6aS)-5-(3-(嘧啶-4-基)苯氧基)八氢环戊[c]吡咯-2-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯的制备
在小瓶中装入(3aR,5s,6aS)-5-(3-(嘧啶-4-基)苯氧基)八氢环戊[c]吡咯(267mg，0.950mmol，1.00当量)、三乙胺(576mg，5.70mmol，6.00当量)、1H-吡唑-1,3-二甲酸3-(叔丁基)1-(4-硝基苯基)酯(476mg，1.43mmol，1.50当量)以及DCM(15mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。如实例4步骤3中所述，将混合物通过水(10mL)淬灭、用DCM(3x 20mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 20mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供302mg(67％产率)呈无色油状物的1-((3aR,5s,6aS)-5-(3-(嘧啶-4-基)苯氧基)八氢环戊[c]吡咯-2-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：476[M+H]+。
步骤11：1-(反式-5-(3-(嘧啶-4-基)苯氧基)八氢环戊[c]吡咯-2-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸的制备
在小瓶中装入1-((3aR,5s,6aS)-5-(3-(嘧啶-4-基)苯氧基)-八氢环戊[c]吡咯-2-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯(238mg，0.500mmol，1.00当量)、TFA(2mL)以及DCM(5mL)。如实例1步骤5中所述，将所得溶液在室温下搅拌2h并在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以提供131.3mg(63％产率)呈白色固体的1-(反式-5-(3-(嘧啶-4-基)苯氧基)八氢环戊[c]吡咯-2-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸。1H NMR:(400MHz,MeOH-d4)δ9.16(s,1H),8.78-8.72(m,1H),8.18-8.12(d,J＝2.8Hz,1H),8.01-7.91(m,1H),7.72-7.65(m,2H),7.44-7.37(m,1H),7.12-7.08(m,1H),6.78-6.72(d,J＝2.4Hz,1H),5.12-5.08(m,1H),4.28-3.61(m,4H),2.98(br,2H),2.25-2.11(m,2H),2.09-1.95(m,2H)。LCMS(ESI，m/z)：420[M+H]+。
实例31：1-(2-(3-(嘧啶-5-基氧基)苄基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸
步骤1：3-(嘧啶-5-基氧基)苯甲醛的制备
在小瓶中装入5-溴嘧啶(500mg，3.14mmol，1.00当量)、碘化铜(I)(30.0mg，0.160mmol，0.05当量)、吡啶甲酸(38.9mg，0.320mmol，0.10当量)、3-羟基苯甲醛(463mg，3.79mmol，1.20当量)、磷酸三钾(1.30g，6.13mmol，2.00当量)、以及DMSO(15mL)。将所得溶液在80℃下搅拌过夜并用水(20mL)淬灭。将所得溶液用EtOAc(3x 20mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 20mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供130mg(21％产率)呈黄色油状物的3-(嘧啶-5-基氧基)苯甲醛。LCMS(ESI，m/z)：201[M+H]+。
步骤2：8-(3-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-羰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯(3.15g，18.8mmol，1.50当量)、DCM(20mL)、氯甲酸4-硝基苯基酯(3.80g，18.8mmol，1.50当量)、以及DIPEA(4.83g，37.5mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌3h。添加2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯(3.00g，12.5mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并用水(20mL)淬灭。将混合物用DCM(3x 20mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 25mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供4.00g(74％产率)呈淡黄色固体的8-(3-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-羰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：435[M+H]+。
步骤3：1-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸的制备
如实例1步骤5中所述，在烧瓶中装入8-(3-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-羰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯(380mg，0.870mmol，1.00当量)、DCM(10mL)、以及TFA(3mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并在减压下浓缩，以提供242mg(定量)呈黄色油状物的1-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸。LCMS(ESI，m/z)：279[M+H]+。
步骤4：1-(2-(3-(嘧啶-5-基氧基)苄基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸的制备
在烧瓶中装入3-(嘧啶-5-基氧基)苯甲醛(130mg，0.650mmol，1.00当量)、1-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸(217mg，0.780mmol，1.20当量)、三乙胺(196mg，1.94mmol，3.00当量)、以及DCE(10mL)。将混合物在室温下搅拌0.5h。添加三乙酰氧基硼氢化钠(413mg，1.95mmol，3.00当量)。如实例2步骤3中所述，将所得溶液在室温下搅拌过夜并用饱和NaHCO3溶液(20mL)淬灭，以提供粗产物。将粗产物(400mg)通过制备型HPLC纯化，以提供30.7mg(10％产率)呈白色固体的1-(2-(3-(嘧啶-5-基氧基)苄基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸。1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.90(s,1H),8.54(d,J＝6.0Hz,2H),8.03(d,J＝2.7Hz,1H),7.50(m,1H),7.39(d,J＝7.5Hz,1H),7.34(s,1H),7.21-7.18(m,1H),6.72(d,J＝2.7Hz,1H),4.26(s,2H),3.83-3.65(m,4H),3.33-3.28(m,2H),3.15(s,2H),2.01(t,J＝7.2Hz,2H),1.82-1.72(m,4H)。LCMS(ESI，m/z)：463[M+H]+。
实例32：1-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸
步骤1：1H-吡唑-1,3-二甲酸3-(叔丁基)1-(4-硝基苯基)酯的制备
在烧瓶中装入1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯(70.0mg，0.420mmol，1.00当量)、DCM(10mL)、三乙胺(126mg，1.25mmol，3.00当量)。在0℃下添加氯甲酸4-硝基苯基酯(92.1mg，0.460mmol，1.10当量)。如实例4步骤3中所述，将所得溶液在室温下搅拌2h并在减压下浓缩，以提供137mg(粗品)呈黄色油状物的1H-吡唑-1,3-二甲酸3-(叔丁基)1-(4-硝基苯基)酯。LCMS(ESI，m/z)：334[M+H]+。
步骤2：1-(3-溴-5-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入3-溴-5-(三氟甲基)苯甲醛(0.504g，1.99mmol，1.00当量)、1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(0.576g，2.40mmol，1.20当量)以及DCE(20mL)。将混合物在室温下搅拌1h。添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.27g，5.99mmol，3.00当量)。如实例2步骤3中所述，将所得溶液在室温下搅拌过夜并用水(20mL)淬灭。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供0.790g(83％产率)呈黄色油状物的1-(3-溴-5-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：477[M+H]+。
步骤3：1-(3-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的制备
在氮气下在微波管中装入1-(3-溴-5-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(0.600g，1.26mmol，1.00当量)、1H-吡唑(0.128g，1.88mmol，1.50当量)、碘化铜(I)(0.0479g，0.250mmol，0.20当量)、碳酸铯(1.23g，3.78mmol，3.00当量)、1,4,7,10,13,16-六氧杂环十八烷(0.0333g，0.130mmol，0.10当量)、以及二甲亚砜(10mL)。在微波下在120℃下将所得溶液搅拌6h并用水(20mL)淬灭。将所得溶液用EtOAc(3x 30mL)萃取并将有机层合并、用盐水(1x 50mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供0.100g(17％产率)呈黄色油状物的1-(3-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：465[M+H]+。
步骤4：1-(3-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷的制备
在烧瓶中装入1-[[3-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(100mg，0.220mmol，1.00当量)、DCM(15mL)、以及TFA(1mL)。将所得溶液在室温下搅拌1h并在减压下浓缩，以提供78.4mg(定量)呈黄色油状物的1-(3-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷。LCMS(ESI，m/z)：365[M+H]+。
步骤5：1-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入1-(3-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷(78.4mg，0.220mmol，1.00当量)、1H-吡唑-1,3-二甲酸3-(叔丁基)1-(4-硝基苯基)酯(108mg，0.320mmol，1.50当量)、三乙胺(65.3mg，0.650mmol，3.00当量)、以及DCM(10mL)。如实例4步骤3中所述，将所得溶液在室温下搅拌2h并用水(15mL)淬灭。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供96.0mg(80％产率)呈黄色油状物的1-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：559[M+H]+。
步骤6：1-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸的制备
在烧瓶中装入1-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯(96.0mg，0.170mmol，1.00当量)、DCM(7mL)、以及TFA(1mL)。将所得溶液在室温下搅拌2h并在减压下浓缩。将粗产物溶解在DCM(15mL)中。用饱和NaHCO3溶液将溶液的pH值调节至8。如实例1步骤5中所述，将混合物用DCM(3x 20mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 15mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物(230mg)通过制备型HPLC纯化，以提供46.1mg(53％产率)呈白色固体的1-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.41(d,J＝2.4Hz,1H),8.18(s,1H),8.13-8.11(m,2H),7.79-7.74(m,2H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),6.60(s,1H),4.63(br,2H),4.19(s,2H),3.33-3.20(m,2H),3.10-3.08(m,2H),2.24-2.15(m,4H),2.04-1.99(m,2H),1.79-1.76(m,2H)。LCMS(ESI，m/z)：503[M+H]+。
实例33：4-氯-1-((2S)-2-甲基-4-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸
步骤1：4-氯-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入4-氯-1H-吡唑-3-甲酸(1.60g，10.9mmol，1.00当量)、叔丁醇(100mL)、二碳酸二叔丁酯(9.50g，43.6mmol，4.00当量)、三乙胺(3.30g，32.7mmol，3.00当量)。如实例1步骤1中所述，将所得溶液在90℃下搅拌过夜并用水(100mL)淬灭。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供800mg(36％产率)呈黄色固体的4-氯-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：405[2M+H]+。
步骤2：(2S)-2-甲基-4-(甲基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
/>
在烧瓶中装入(2S)-2-甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，1.41mmol，1.00当量)、甲胺(5.00mL，2.82mmol，2.00当量，在THF中2M)、DIPEA(545mg，4.23mmol，3.00当量)、以及四异丙醇钛(4mL)。将混合物在室温下搅拌1h。添加四氢硼酸钠(54.0mg，1.41mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并用水(30mL)淬灭。将混合物用DCM(3x 50mL)萃取并将有机层合并、用盐水(3x 30mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供250mg(78％产率)呈黄色油状物的(2S)-2-甲基-4-(甲基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：229[M+H]+。
步骤3：2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛的制备
在烧瓶中装入2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(4.00g，20.8mmol，1.00当量)、ACN(15mL)、吡咯烷(2.21g，31.0mmol，1.50当量)、以及碳酸氢钠(4.37g，52.0mmol，2.50当量)。将所得溶液在80℃下搅拌过夜并用水(30mL)淬灭。将所得溶液用EtOAc(3x 50mL)萃取并将有机层合并、用盐水(3x 30mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供2.20g(43％产率)呈黄色油状物的2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛。LCMS(ESI，m/z)：244[M+H]+。
步骤4：(2S)-2-甲基-4-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛(200mg，0.820mmol，1.00当量)、DCE(10mL)、(2S)-2-甲基-4-(甲基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(225mg，0.990mmol，1.20当量)、三乙胺(249mg，2.46mmol，3.00当量)。将混合物在室温下搅拌1h。添加三乙酰氧基硼氢化钠(523mg，2.46mmol，3.00当量)。如实例2步骤3中所述，将所得溶液在室温下搅拌过夜并用水(30mL)淬灭。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供300mg(80％产率)呈黄色油状物的(2S)-2-甲基-4-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：456[M+H]+。
步骤5：(2S)-N,2-二甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-胺的制备
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在烧瓶中装入(2S)-2-甲基-4-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.660mmol，1.00当量)、1,4-二噁烷(8mL)、以及浓盐酸(2mL)。将所得溶液在室温下搅拌2h并在减压下浓缩。将粗产物溶解在1M NaOH溶液(30mL)中并用DCM(3x 50mL)萃取。如实例2步骤4中所述，将有机层合并、用盐水(10mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩，以提供200mg(85％产率)呈黄色油状物的(2S)-N,2-二甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-胺。LCMS(ESI，m/z)：356[M+H]+。
步骤6：(2S)-2-甲基-4-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)氨基)哌啶-1-碳酰氯的制备
在烧瓶中装入(2S)-N,2-二甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-胺(200mg，0.560mmol，1.00当量)、DCM(5mL)、以及三光气(84.0mg，0.280mmol，0.50当量)。在0℃下添加DIPEA(218mg，1.68mmol，3.00当量)。如实例1步骤3中所述，将所得溶液在室温下搅拌2h并在减压下浓缩，以提供234mg(粗品)呈黄色油状物的(2S)-2-甲基-4-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)氨基)哌啶-1-碳酰氯。LCMS(ESI，m/z)：418[M+H]+。步骤7：4-氯-1-((2S)-2-甲基-4-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入(2S)-2-甲基-4-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)氨基)哌啶-1-碳酰氯(150mg，0.360mmol，1.00当量)、THF(5mL)、4-氯-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯(87.0mg，0.430mmol，1.20当量)、DMAP(9.00mg，0.0700mmol，0.20当量)、DIPEA(201mg，1.08mmol，3.00当量)。如实例1步骤4中所述，将所得溶液在60℃下搅拌过夜并用水(10mL)淬灭、用DCM(3x 20mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 20mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供100mg(48％产率)呈黄色油状物的4-氯-1-((2S)-2-甲基-4-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：584[M+H]+。
步骤8：4-氯-1-((2S)-2-甲基-4-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸的制备
在烧瓶中装入4-氯-1-((2S)-2-甲基-4-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸酯(100mg，0.170mmol，1.00当量)、DCM(3mL)、以及TFA(1mL)。将所得溶液在室温下搅拌2h并在减压下浓缩。将粗产物溶解在DCM(20mL)中。用饱和NaHCO3溶液将溶液的pH值调节至8。如实例1步骤5中所述，将混合物用DCM(3x 50mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 20mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物(150mg)通过制备型HPLC纯化，以提供8.70mg(10％产率)呈白色固体的4-氯-1-((2S)-2-甲基-4-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.21(s,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.40(d,J＝7.6Hz,1H),5.11(br,1H),4.58-4.43(m,3H),4.27-3.41(m,2H),3.36-3.19(m,4H),2.73-2.71(m,3H),2.20-1.89(m,8H),1.45-1.35(m,3H)。LCMS(ESI，m/z)：528[M+H]+。
实例34：1-(反式-5-((3-环戊基苄基)氧基)八氢环戊[c]吡咯-2-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸
步骤1：(3-(环戊-1-烯-1-基)苯基)甲醇的制备
在小瓶中装入2-(环戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(747mg，3.85mmol，1.50当量)、(3-碘苯基)MeOH(600mg，2.56mmol，1.00当量)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(365mg，0.500mmol，0.20当量)、碳酸钾(704mg，5.09mmol，2.00当量)、乙二醇二甲醚(16mL)以及水(4mL)。将所得溶液在80℃下搅拌过夜并通过水(20mL)淬灭。如实例23步骤6中所述，将混合物用EtOAc(3x 20mL)萃取并将有机层合并、用水(3x20mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供350mg(78％产率)呈黄色油状物的(3-(环戊-1-烯-1-基)苯基)MeOH。LCMS(ESI，m/z)：175[M+H]+。
步骤2：(3-环戊基苯基)甲醇的制备
在N2气氛下在小瓶中装入(3-(环戊-1-烯-1-基)苯基)甲醇(0.525g，3.01mmol，1.00当量)、4-甲基苯磺酰肼(1.12g，6.02mmol，2.00当量)、无水乙酸钠(0.738g，9.00mmol，3.00当量)、二噁烷(8mL)以及水(2mL)。将所得溶液在90℃下搅拌过夜并通过水(20mL)淬灭。将混合物用EtOAc(3x 20mL)萃取并将有机层合并、用水(3x 20mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供0.130g(24％产率)呈黄色油状物的(3-环戊基苯基)甲醇。
步骤3：1-(溴甲基)-3-环戊基苯的制备
在小瓶中装入(3-环戊基苯基)甲醇(0.130g，0.740mmol，1.00当量)和DCM(15mL)。然后在0℃下逐滴添加三溴膦(1.00g，3.69mmol，5.00当量)。如实例27步骤7中所述，将所得溶液在室温下搅拌2h并通过水(20mL)淬灭。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供0.095g(54％产率)呈黄色油状物的1-(溴甲基)-3-环戊基苯。
步骤4：(3aR,5r,6aS)-5-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入(3aR,6aS)-5-氧代-六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(3.00g，13.3mmol，1.00当量)、MeOH(20mL)以及硼氢化钠(0.760g，20.1mmol，1.50当量)。将所得溶液在室温下搅拌5h并在减压下浓缩。如实例15步骤4中所述，将所得混合物用水(40mL)稀释、用EtOAc(3x 50mL)萃取并将有机层合并、用水(3x 20mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩，以提供3.01g(粗品)呈白色固体的(3aR,5r,6aS)-5-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：228[M+H]+。
步骤5：(3aR,5s,6aS)-5-((4-硝基苯甲酰基)氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入(3aR,5r,6aS)-5-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(2.27g，9.99mmol，1.00当量)、4-硝基苯甲酸(6.68g，40.0mmol，4.00当量)、三苯基膦(10.5g，40.0mmol，4.00当量)以及THF(30mL)。在0℃下逐滴添加偶氮二甲酸二乙酯(6.96g，40.0mmol，4.00当量)。如实例15步骤5中所述，在氮气气氛下将所得溶液在室温下搅拌过夜并通过水(50mL)淬灭。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供2.36g(62％产率)呈白色固体的(3aR,5s,6aS)-5-((4-硝基苯甲酰基)氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：377[M+H]+。
步骤6：(3aR,5s,6aS)-5-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯的制备
/>
在烧瓶中装入(3aR,5s,6aS)-5-((4-硝基苯甲酰基)氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(2.36g，6.27mmol，1.00当量)、MeOH(30mL)、碳酸钾(2.60g，18.8mmol，3.00当量)以及水(5mL)。将所得溶液在室温下搅拌3h并在减压下浓缩。如实例3步骤3中所述，然后将反应用水(30mL)稀释、用EtOAc(3x 50mL)萃取并将有机层合并、用水(3x 20mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩，以提供1.31g(粗品)呈白色固体的(3aR,5s,6aS)-5-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：228[M+H]+。
步骤7：(3aR,5s,6aS)-5-((3-环戊基苄基)氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入(3aR,5s,6aS)-5-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(135mg，0.590mmol，1.50当量)以及DMF(15mL)。然后在0℃下添加氢化钠(在油中60％，32.0mg，0.800mmol，2.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌0.5h，然后添加1-(溴甲基)-3-环戊基苯(95mg，0.400mmol，1.00当量)。如实例15步骤7中所述，将所得溶液在室温下搅拌过夜并通过水(20mL)淬灭。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供135mg(88％产率)呈黄色油状物的(3aR,5s,6aS)-5-((3-环戊基苄基)氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：386[M+H]+。
步骤8：(3aR,5s,6aS)-5-((3-环戊基苄基)氧基)八氢环戊[c]吡咯的制备
在烧瓶中装入(3aR,5s,6aS)-5-((3-环戊基苄基)氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(135mg，0.350mmol，1.00当量)、TFA(2mL)以及DCM(5mL)。如实例1步骤5中所述，将所得溶液在室温下搅拌2h并在减压下浓缩，以提供100mg(定量)呈黄色油状物的(3aR,5s,6aS)-5-((3-环戊基苄基)氧基)八氢环戊[c]吡咯。LCMS(ESI，m/z)：286[M+H]+。
步骤9：1-((3aR,5s,6aS)-5-((3-环戊基苄基)氧基)八氢环戊[c]吡咯-2-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯的制备
在小瓶中装入(3aR,5s,6aS)-5-((3-环戊基苄基)氧基)八氢环戊[c]吡咯(100mg，0.350mmol，1.00当量)、三乙胺(212mg，2.10mmol，6.00当量)、1H-吡唑-1,3-二甲酸3-叔丁基1-(4-硝基苯基)酯(175mg，0.525mmol，1.50当量)以及DCM(15mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。如实例4步骤3中所述，将混合物通过水(10mL)淬灭、用DCM(3x 20mL)萃取并将有机层合并、用盐水(2x 20mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供144mg(86％产率)呈黄色固体的1-((3aR,5s,6aS)-5-((3-环戊基苄基)氧基)八氢环戊[c]吡咯-2-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：480[M+H]
步骤10：1-(反式-5-((3-环戊基苄基)氧基)八氢环戊[c]吡咯-2-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸的制备
在小瓶中装入1-((3aR,5s,6aS)-5-((3-环戊基苄基)氧基)八氢环戊[c]吡咯-2-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯(144mg，0.300mmol，1.00当量)、TFA(2mL)以及DCM(5mL)。将所得溶液在室温下搅拌2h并在减压下浓缩。将粗产物溶解在饱和NaHCO3溶液(10mL)中并用DCM(3x 20mL)萃取。如实例1步骤5中所述，将有机层合并、用盐水(10mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以提供47.6mg(37％产率)呈白色固体的1-(反式-5-((3-环戊基苄基)氧基)八氢环戊[c]吡咯-2-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸。1H NMR:(400MHz,MeOH-d4)δ8.16(s,1H),7.23-7.18(m,2H),7.16-7.07(m,2H),6.75(d,J＝2.8Hz,1H),4.41(s,2H),4.25-4.15(m,1H),4.11-3.48(m,4H),3.01-2.91(m,1H),2.88(br,2H),2.15-1.98(m,4H),1.85-1.51(m,8H)。LCMS(ESI，m/z)：424[M+H]+。
实例35：4-(4-((5-(3-氨基甲酰基-1H-吡唑-1-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸
步骤1：3-氨基甲酰基-1H-吡唑-1-甲酸4-硝基苯基酯的制备
在烧瓶中装入1H-吡唑-3-甲酰胺(64.0mg，0.580mmol，1.00当量)、氯甲酸4-硝基苯基酯(129mg，0.640mmol，1.10当量)、三乙胺(176mg，1.74mmol，3.00当量)、以及DCM(10mL)。将所得溶液在室温下搅拌1h并在减压下浓缩，以提供160mg(粗品)呈黄色油状物的3-氨基甲酰基-1H-吡唑-1-甲酸4-硝基苯基酯。LCMS(ESI，m/z)：277[M+H]+。
步骤2：((5-(叔丁氧基羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)三氟硼酸钾的制备
/>
在氮气下在烧瓶中装入八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯(1.20g，5.65mmol，1.00当量)、(溴甲基)三氟硼酸钾(1.13g，5.63mmol，1.00当量)、以及THF(15mL)。将混合物在80℃下搅拌过夜并在减压下浓缩。添加碳酸钾(0.781g，5.65mmol，1.00当量)和丙酮(10mL)。将所得溶液在室温下搅拌2h、溶解在丙酮(2x 200mL)中并过滤。将滤液在减压下浓缩，以提供1.40g(75％产率)呈黄色固体的((5-(叔丁氧基羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)三氟硼酸钾。LCMS(ESI，m/z)：293[M-K]-。
步骤3：2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)乙酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)乙酸(1.00g，4.19mmol，1.00当量)、叔丁醇(25mL)、三乙胺(1.27g，12.6mmol，3.00当量)、以及二碳酸二叔丁酯(4.58g，20.9mmol，5.00当量)。如实例1步骤1中所述，将所得溶液在90℃下搅拌过夜并且然后用水(25mL)淬灭。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供0.810g(66％产率)呈黄色油状物的2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)乙酸叔丁酯。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.60(s,1H),7.48-7.40(m,2H),3.56(s,2H),1.45(s,9H)。
步骤4：4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)乙酸叔丁酯(500mg，1.70mmol，1.00当量)和DMF(10mL)。在0℃下添加氢化钠(340mg，8.50mmol，5.00当量，在矿物油中60％)。添加1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(782mg，3.37mmol，2.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并且然后用水(10mL)淬灭。将所得混合物用EtOAc(3x 15mL)萃取并将有机层合并、用盐水(1x20mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供190mg(31％产率)呈黄色油状物的4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸叔丁酯。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.69(s,1H),7.48(br,2H),3.97-3.93(m,2H),3.61-3.55(m,2H),2.48-2.44(m,2H),1.92-1.85(m,2H),1.39(s,9H)。
步骤5：5-(4-(4-(叔丁氧基羰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯的制备
在氮气下在烧瓶中装入4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸叔丁酯(364mg，1.00mmol，1.00当量)、((5-(叔丁氧基羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)三氟硼酸钾(398mg，1.20mmol，1.20当量)、乙酸钯(22.4mg，0.100mmol，0.10当量)、2-(二环己基膦基)-2’,4’,6’-三异丙基联苯(95.0mg，0.200mmol，0.20当量)、碳酸铯(978mg，3.00mmol，3.00当量)、1.4-二噁烷(10mL)、以及水(2mL)。将所得溶液在90℃下搅拌过夜并且然后用水(10mL)淬灭。将所得混合物用DCM(3x 15mL)萃取并将有机层合并、用盐水(1x20mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供250mg(45％产率)呈黄色油状物的5-(4-(4-(叔丁氧基羰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：555[M+H]+。
步骤6：4-(4-((六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸的制备
在烧瓶中装入5-(4-(4-(叔丁氧基羰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(250mg，0.450mmol，1.00当量)、浓盐酸(4mL)、以及1,4-二噁烷(10mL)。如实例2步骤4中所述，将所得溶液在室温下搅拌过夜并在减压下浓缩，以提供180mg(定量)呈黄色油状物的4-(4-((六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸。LCMS(ESI，m/z)：399[M+H]+。
步骤7：4-(4-((5-(3-氨基甲酰基-1H-吡唑-1-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸的制备
在烧瓶中装入4-(4-((六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸(180mg，0.450mmol，1.00当量)、3-氨基甲酰基-1H-吡唑-1-甲酸4-硝基苯基酯(138mg，0.500mmol，1.10当量)、三乙胺(137mg，1.35mmol，3.00当量)、以及DCM(10mL)。如实例4步骤3中所述，将所得溶液在室温下搅拌2h并且然后用水(10mL)淬灭。将粗产物(300mg)通过制备型HPLC纯化，以提供126.1mg(52％产率)呈白色固体的4-(4-((5-(3-氨基甲酰基-1H-吡唑-1-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.30(d,J＝2.7Hz,1H),7.77-7.72(m,2H),7.67-7.65(m,1H),6.88(d,J＝2.7Hz,1H),4.23-3.83(m,8H),3.65-3.56(m,2H),2.98(br,2H),2.74-2.67(m,4H),2.55-2.51(m,2H),1.94-1.87(m,2H)。LCMS(ESI，m/z)：536[M+H]+。
实例36：1-(4-((2-羟基-2-甲基丙基)(3-(三氟甲基)苄基)氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
步骤1：4-((3-(三氟甲基)苄基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入3-(三氟甲基)苯甲醛(522mg，3.00mmol，1.00当量)、4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.20g，6.00mmol，2.00当量)、以及MeOH(15mL)。将混合物在60℃下搅拌4h。添加硼氢化钠(456mg，12.0mmol，4.00当量)。如实例15步骤4中所述，将所得溶液在60℃下搅拌过夜并用水(20mL)淬灭。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供0.800g(74％产率)呈黄色油状物的4-((3-(三氟甲基)苄基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：359[M+H]+。
步骤2：4-((2-羟基-2-甲基丙基)(3-(三氟甲基)苄基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入4-((3-(三氟甲基)苄基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(358mg，1.00mmol，1.00当量)、2,2-二甲基环氧乙烷(360mg，5.00mmol，5.00当量)、MeOH(10mL)、以及溴化锂(258mg，3.00mmol，3.00当量)。将所得溶液在60℃下搅拌过夜并用水(20mL)淬灭。将所得混合物用DCM(3x 30mL)萃取并将有机层合并、用盐水(30mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供230mg(53％产率)呈黄色油状物的4-((2-羟基-2-甲基丙基)(3-(三氟甲基)苄基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：431[M+H]+。
步骤3：2-甲基-1-(哌啶-4-基(3-(三氟甲基)苄基)氨基)丙-2-醇的制备
在烧瓶中装入4-((2-羟基-2-甲基丙基)(3-(三氟甲基)苄基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(215mg，0.500mmol，1.00当量)、DCM(10mL)、以及TFA(2mL)。如实例1步骤5中所述，将所得溶液在室温下搅拌2h并在减压下浓缩，以提供165mg(定量)呈黄色油状物的2-甲基-1-(哌啶-4-基(3-(三氟甲基)苄基)氨基)丙-2-醇。LCMS(ESI，m/z)：331[M+H]+。
步骤4：4-((2-羟基-2-甲基丙基)(3-(三氟甲基)苄基)氨基)哌啶-1-碳酰氯的制备
在烧瓶中装入三光气(104mg，0.350mmol，0.70当量)以及DCM(10mL)。在0℃下添加2-甲基-1-(哌啶-4-基(3-(三氟甲基)苄基)氨基)丙-2-醇(165mg，0.500mmol，1.00当量)和DIPEA(258mg，2.00mmol，4.00当量)。如实例1步骤3中所述，将所得溶液在室温下搅拌1h并用水(20mL)淬灭，以提供196mg(粗品)呈棕色油状物的4-((2-羟基-2-甲基丙基)(3-(三氟甲基)苄基)氨基)哌啶-1-碳酰氯。LCMS(ESI，m/z)：393[M+H]+。
步骤5：1-(4-((2-羟基-2-甲基丙基)(3-(三氟甲基)苄基)氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的制备
在氮气下在烧瓶中装入4-((2-羟基-2-甲基丙基)(3-(三氟甲基)苄基)氨基)哌啶-1-碳酰氯(196mg，0.500mmol，1.00当量)、1H-吡唑-3-甲酰胺(66.6mg，0.600mmol，1.20当量)、THF(10mL)、DIPEA(258mg，2.00mmol，4.00当量)、以及DMAP(6.1mg，0.0500mmol，0.10当量)。如实例1步骤4中所述，将所得溶液在60℃下搅拌过夜并且然后用水(20mL)淬灭。将粗产物(280mg)通过制备型HPLC纯化，以提供106.9mg(46％产率)呈灰白色固体的1-(4-((2-羟基-2-甲基丙基)(3-(三氟甲基)苄基)氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.16(d,J＝2.4Hz,1H),7.77(s,1H),7.71(d,J＝7.2Hz,1H),7.55-7.49(m,2H),6.87(d,J＝2.4Hz,1H),4.49-4.46(m,2H),3.95(s,2H),3.00-2.86(m,3H),2.56(s,2H),1.97-1.94(m,2H),1.75-1.64(m,2H),1.17(s,6H)。LCMS(ESI，m/z)：468[M+H]+。
实例37：1-(4-(2-氯-3-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
步骤1：2-氯-3-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯甲醛的制备
在烧瓶中装入2-氯-3-羟基苯甲醛(0.624g，4.00mmol，1.00当量)、2,2-二甲基环氧乙烷(0.576g，8.00mol，2.00当量)、DMSO(10mL)、以及碳酸钾(1.66g，12.0mmol，3.00当量)。将所得溶液在80℃下搅拌过夜并用水(30mL)淬灭。将所得混合物用EtOAc(3x 40mL)萃取并将有机层合并、用盐水(30mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物进行色谱分离，以提供550mg(60％产率)呈无色油状物的2-氯-3-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯甲醛。LCMS(ESI，m/z)：229[M+H]+。
步骤2：3-氨基甲酰基-1H-吡唑-1-甲酸4-硝基苯基酯的制备
在烧瓶中装入1H-吡唑-3-甲酰胺(0.555g，5.00mmol，1.00当量)、氯甲酸4-硝基苯基酯(1.21g，6.00mmol，1.20当量)、DCM(20mL)、以及三乙胺(1.51g，15.0mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌1h并在减压下浓缩，以提供1.38g(粗品)呈黄色油状物的3-氨基甲酰基-1H-吡唑-1-甲酸4-硝基苯基酯。LCMS(ESI，m/z)：277[M+H]+。
步骤3：4-(3-氨基甲酰基-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入3-氨基甲酰基-1H-吡唑-1-甲酸4-硝基苯基酯(1.38g，5.00mmol，1.00当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.930g，5.00mol，1.00当量)、DCM(15mL)、以及三乙胺(1.51g，15.0mmol，3.00当量)。如实例4步骤3中所述，将所得溶液在室温下搅拌过夜并用水(30mL)淬灭。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供0.500g(31％产率)呈白色固体的4-(3-氨基甲酰基-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：324[M+H]+。
步骤4：1-(哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的制备
在烧瓶中装入4-(3-氨基甲酰基-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.460mmol，1.00当量)、DCM(10mL)、以及TFA(2mL)。如实例1步骤5中所述，将所得溶液在室温下搅拌2h并在减压下浓缩，以提供110mg(定量)呈黄色油状物的1-(哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。LCMS(ESI，m/z)：224[M+H]+。
步骤5：1-(4-(2-氯-3-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的制备
在烧瓶中装入1-(哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(75.8mg，0.340mmol，1.20当量)、2-氯-3-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯甲醛(64.7mg，0.280mmol，1.00当量)、以及DCM(15mL)。将混合物在室温下搅拌2h。添加三乙酰氧基硼氢化钠(241mg，1.14mmol，4.00当量)。如实例2步骤3中所述，将所得溶液在室温下搅拌过夜并且然后用水(20mL)淬灭。将粗产物(200mg)通过制备型HPLC纯化，以提供52.7mg(36％产率)呈白色固体的1-(4-(2-氯-3-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.09(d,J＝2.7Hz,1H),7.25(d,J＝7.8Hz,1H),7.12(br,1H),6.90(d,J＝2.7Hz,1H),6.86(d,J＝7.8Hz,1H),6.65(br,1H),5.47(br,1H),3.85(s,6H),3.71(s,2H),2.65(br,4H),2.40(s,1H),1.39(s,6H)。LCMS(ESI，m/z)：436[M+H]+。
实例38：1-(反式-5-((2-氯-3-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苄基)氧基)八氢环戊[c]吡咯-2-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸
步骤1：1H-吡唑-1,3-二甲酸3-(叔丁基)1-(4-硝基苯基)酯的制备
如实例4步骤3中所述，在烧瓶中装入1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯(138mg，0.822mmol，1.00当量)、氯甲酸4-硝基苯基酯(198mg，0.986mmol，1.20当量)、三乙胺(249mg，2.46mmol，3.00当量)、以及DCM(10mL)。将所得溶液在室温下搅拌1h并在减压下浓缩，以提供274mg(粗品)呈黄色油状物的1H-吡唑-1,3-二甲酸3-叔丁基1-(4-硝基苯基)酯。LCMS(ESI，m/z)：334[M+H]+。
步骤2：(3aR,5r,6aS)-5-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入(3aR，6aS)-5-氧代-八氢环戊[c]吡咯-2-甲酸叔丁酯(1.00g，4.44mmol，1.00当量)、以及MeOH(15mL)。在0℃下添加硼氢化钠(0.507g，13.4mmol，3.00当量)。如实例15步骤4中所述，将所得溶液在室温下搅拌2h并用水(20mL)淬灭，以提供0.950g(94％产率)呈黄色油状物的(3aR,5r,6aS)-5-羟基-六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁基酯。LCMS(ESI，m/z)：228[M+H]+。
步骤3：(3aR,5s,6aS)-5-((4-硝基苯甲酰基)氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯的制备
在氮气下在烧瓶中装入(3aR,5r,6aS)-5-羟基-六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(2.00g，8.81mmol，1.00当量)、4-硝基苯甲酸(1.470g，8.80mmol，2.00当量)、三苯基膦(2.30g，8.80mmol，2.00当量)、以及THF(20mL)。在0℃下添加偶氮二甲酸二乙酯(1.53g，8.80mmol，2.00当量)。如实例15步骤5中所述，将所得溶液在室温下搅拌过夜并用水(40mL)淬灭。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供1.8g(54％产率)呈白色固体的(3aR,5s,6aS)-5-((4-硝基苯甲酰基)氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：377[M+H]+。
步骤4：(3aR,5s,6aS)-5-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入(3aR,5s,6aS)-5-((4-硝基苯甲酰基)氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(1.8g，4.79mmol，1.00当量)、碳酸钾(1.32g，9.58mmol，2.00当量)、MeOH(30mL)、以及水(10mL)。如实例15步骤6中所述，将所得溶液在室温下搅拌过夜并用水(30mL)淬灭。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供900mg(82％产率)呈白色固体的(3aR,5s,6aS)-5-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：228[M+H]+。
步骤5：(3aR,5s,6aS)-5-((3-溴-2-氯苄基)氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入(3aR,5s,6aS)-5-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(600mg，2.64mmol，1.00当量)、1-溴-3-(溴甲基)-2-氯苯(820mg，2.91mmol，1.10当量)、NaH(211mg，5.28mmol，2.00当量)、以及DMF(10mL)。如实例15步骤7中所述，将所得溶液在室温下搅拌过夜并用水(20mL)淬灭。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供660mg(60％产率)呈黄色固体的(3aR,5s,6aS)-5-((3-溴-2-氯苄基)氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：430[M+H]+。
步骤6：(3aR,5s,6aS)-5-((2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入(3aR,5s,6aS)-5-((3-溴-2-氯苄基)氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(500mg，1.16mmol，1.00当量)、4,4,4',4',5,5,5',5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(444mg，1.75mmol，1.50当量)、双(三苯基膦)二氯化钯(246mg，0.35mmol，0.30当量)、乙酸钾(341mg，3.48mmol，3.00当量)、1,4-二噁烷(10mL)以及氮气。将所得溶液在80℃下搅拌过夜并用水(20mL)淬灭。将所得溶液用EtOAc(3x 30mL)萃取并将有机层合并、用盐水(1x 20mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供480mg(86％产率)呈白色固体的(3aR,5s,6aS)-5-((2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：478[M+H]+。
步骤7：(3aR,5s,6aS)-5-((2-氯-3-羟基苄基)氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入(3aR,5s,6aS)-5-((2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(430mg，0.90mmol，1.00当量)、氢氧化钠(72mg，1.80mmol，2.00当量)、过氧化氢(1.80ml，1.80mmol，2.00当量)、以及THF(10mL)。将所得溶液在室温下搅拌4h并用水(5mL)淬灭。将混合物用EtOAc(3x 40mL)萃取并将有机层合并、用水(1x 50mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供260mg(定量)呈白色固体的(3aR,5s,6aS)-5-((2-氯-3-羟基苄基)氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：368[M+H]+。
步骤8：(3aR,5s,6aS)-5-((2-氯-3-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苄基)氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入(3aR,5s,6aS)-5-((2-氯-3-羟基苄基)氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(260mg，0.708mmol，1.00当量)、2,2-二甲基环氧乙烷(61mg，0.850mmol，1.20当量)、碳酸钾(294mg，2.12mmol，3.00当量)、以及DMSO(5mL)。如实例41步骤1中所述，将所得溶液在100℃下搅拌过夜并用水(5mL)淬灭。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供200mg(64％产率)呈白色固体的(3aR,5s,6aS)-5-((2-氯-3-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苄基)氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：440[M+H]+。步骤9：1-(2-氯-3-((((3aR,5s,6aS)-八氢环戊[c]吡咯-5-基)氧基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙-2-醇的制备
在烧瓶中装入(3aR,5s,6aS)-5-((2-氯-3-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苄基)氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(200mg，0.456mmol，1.00当量)、DCM(8mL)、以及TFA(2mL)。将所得溶液在室温下搅拌1h并在减压下浓缩。如实例1步骤5中所述将粗产物进行处理，以提供136mg(定量)呈白色固体的1-(2-氯-3-((((3aR,5s,6aS)-八氢环戊[c]吡咯-5-基)氧基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙-2-醇。LCMS(ESI，m/z)：340[M+H]+。
步骤10：1-(反式-5-((2-氯-3-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苄基)氧基)八氢环戊[c]吡咯-2-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯的制备
在烧瓶中装入1-(2-氯-3-((((3aR，5s，6aS)-八氢环戊[c]吡咯-5-基)氧基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙-2-醇(136mg，0.401mmol，1.00当量)、1H-吡唑-1,3-二甲酸3-叔丁基1-(4-硝基苯基)酯(160mg，0.481mmol，1.20当量)、三乙胺(121mg，1.20mmol，3.00当量)、以及DCM(5mL)。如实例4步骤3中所述，将所得溶液在室温下搅拌过夜并用水(20mL)淬灭。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离，以提供180mg(82％产率)呈白色固体的1-((3aR,5s,6aS)-5-((2-氯-3-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苄基)氧基)八氢环戊[c]吡咯-2-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：534[M+H]+。
步骤11：1-(反式-5-((2-氯-3-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苄基)氧基)八氢环戊[c]吡咯-2-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸的制备
在烧瓶中装入1-((3aR,5s,6aS)-5-((2-氯-3-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苄基)氧基)八氢环戊[c]吡咯-2-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯(180mg，0.338mmol，1.00当量)、DCM(8mL)、以及TFA(1mL)。如实例1步骤5中所述，将所得溶液在室温下搅拌1h并在减压下浓缩。将粗产物(200mg)通过制备型HPLC纯化，以提供32.8mg(21％产率)呈白色固体的1-(反式-5-((2-氯-3-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苄基)氧基)八氢环戊[c]吡咯-2-羰基)-1H-吡唑-3-甲酸。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.16(d,J＝2.6Hz,1H),7.26(t,J＝7.9Hz,1H),7.12(d,J＝7.7Hz,1H),7.01(d,J＝8.2Hz,1H),6.76(d,J＝2.6Hz,1H),4.59(s,2H),4.28(t,J＝4.1Hz,1H),3.85(s,6H),2.94(s,2H),2.14(s,2H),1.84(dd,J＝13.1,6.4Hz,2H),1.38(s,6H)。LCMS(ESI，m/z)：495[M+NH4]+。
实例39-456：通过如实例1-38中所述的类似程序制备实例39-456。
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II.生物学评价
基于体外竞争活性的蛋白质谱。
在37℃下将蛋白质组(用于小鼠试验的小鼠脑膜部分；用于人类试验的人类前额叶皮质膜部分)(50mL，总蛋白质浓度为1.0mg/mL)用不同浓度的抑制剂预孵育。30min后，添加FP-Rh(1.0mL，在DMSO中50mM)，并在37℃下将混合物孵育另外30min。将反应用加载SDS的缓冲液(15μL-4X)淬灭，并在SDS-PAGE上运行。凝胶成像后，通过使用ImageJ 1.43u软件测量对应于MAGL和FAAH的凝胶带的荧光强度来测定丝氨酸水解酶活性。来自此试验的IC50数据在表1中示出。表1中的所有化合物都是比FAAH更有效的MAGL抑制剂。
从经抑制剂处理的小鼠制备小鼠脑蛋白质组。
通过口管饲将抑制剂在聚乙二醇媒介物中给予野生型C57Bl/6J。给予后4小时处死每只动物，并根据先前建立的方法制备和分析脑蛋白质组(参见Niphakis,M.J.等人(2011)ACS Chem.Neurosci.[美国化学学会，化学神经科学]和Long,J.Z.等人Nat.Chem.Biol.[自然化学生物学]5:37-44)。
如表1所示，化合物在本文描述的试验中展示活性。
表1
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***IC50小于或等于100nM；**IC50大于100nM并且小于1μM；*IC50大于或等于1μM并且小于或等于10μM。
A＝％抑制大于或等于75％；B＝％抑制大于或等于50％并且小于75％；C＝％抑制大于或等于25％并且小于50％；D＝％抑制大于或等于0％并且小于25％。

Claims (21)

1.具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗偏头痛或疼痛的药物中的用途：
其中：
R1是-C(O)OR15或-C(O)NR10R11；
R2是H、卤素、C1-6烷基、或C1-6卤代烷基；
R3是
A是C(H)；
Y是-CH2-；
R4是H、卤素、-OR7、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-C(O)NR8R9、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基，其中C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代；
R5是H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、或苯基；
R6是H；
R7是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基，其中C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代；
每个R8和每个R9独立地选自H和C1-6烷基；或者R8和R9与它们所附接的氮一起组合形成杂环烷基环；
R10和R11各自独立地是H或C1-6烷基；
R12是H、卤素、或C1-6烷基；
R13是H或C1-6烷基；
每个R14独立地选自卤素、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-C1-6烷基-OH、C3-8环烷基、-C(O)OH、-C(O)NR8R9、-SO2-C1-6烷基、以及-N(R17)C(O)-C1-6烷基；
R15是H或C1-6烷基；
R17是H或C1-6烷基；
n是0或1；
m是0或1；
p是0、1、或2；并且
q是0、1或2。
2.如权利要求1所述的用途，其中m是1，n是1，q是1，并且p是1。
3.如权利要求1所述的用途，其中R13是H。
4.如权利要求1所述的用途，其中R12是H。
5.如权利要求1所述的用途，其中R6是H。
6.如权利要求1所述的用途，其中R4是
7.如权利要求1所述的用途，其中R5是-CF3。
8.如权利要求1所述的用途，其中R2是H。
9.如权利要求1所述的用途，其中R1是-C(O)OH。
10.如权利要求1所述的用途，其中所述化合物选自：
11.如权利要求1所述的用途，其中所述化合物是：
12.如权利要求1所述的用途，其中所述化合物是：
13.如权利要求1所述的用途，其中所述化合物是：
14.如权利要求1所述的用途，其中所述化合物是：
15.如权利要求1所述的用途，其中所述药物用于治疗偏头痛。
16.如权利要求1所述的用途，其中所述药物用于治疗疼痛。
17.具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患者的与MAGL表达或活性相关的疾病或病症的药物中的用途：
其中：
R1是-C(O)OR15或-C(O)NR10R11；
R2是H、卤素、C1-6烷基、或C1-6卤代烷基；
R3是
A是C(H)；
Y是-CH2-；
R4是H、卤素、-OR7、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-C(O)NR8R9、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基，其中C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代；
R5是H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、或苯基；
R6是H；
R7是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基，其中C2-9杂环烷基、C6-10芳基、或C1-9杂芳基任选地被1或2个R14取代；
每个R8和每个R9独立地选自H和C1-6烷基；或者R8和R9与它们所附接的氮一起组合形成杂环烷基环；
R10和R11各自独立地是H或C1-6烷基；
R12是H、卤素、或C1-6烷基；
R13是H或C1-6烷基；
每个R14独立地选自卤素、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-C1-6烷基-OH、C3-8环烷基、-C(O)OH、-C(O)NR8R9、-SO2-C1-6烷基、以及-N(R17)C(O)-C1-6烷基；
R15是H或C1-6烷基；
R17是H或C1-6烷基；
n是0或1；
m是0或1；
p是0、1、或2；并且
q是0、1或2。
18.如权利要求17所述的用途，其中所述化合物是：
19.如权利要求17所述的用途，其中所述化合物是：
20.如权利要求17所述的用途，其中所述化合物是：
21.如权利要求17所述的用途，其中所述化合物是：
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