BR112020015043A2 - Métodos para tratar doença com inibidores de magl - Google Patents

Métodos para tratar doença com inibidores de magl Download PDF

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BR112020015043A2
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condition
compound
formula
treating
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BR112020015043-6A
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Channing Rodney BEALS
Dallas Jones
Jason Robert CLAPPER
Gary Paul O'NEILL
Iain Peter FRASER
Jacqueline Lorayne BLANKMAN
John J.M. Wiener
Cheryl A. Grice
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H. Lundbeck A/S
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Abstract

métodos para tratar doença com inibidores de magl. na presente invenção são fornecidos métodos para o tratamento de doença com inibidores de monoacilglicerol lipase (magl).

Description

MÉTODOS PARA TRATAR DOENÇA COM INIBIDORES DE MAGL REFERÊNCIA CRUZADA
[0001] Este pedido de patente reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisório nº U.S. 62/772.554, depositado em 28 de novembro de 2018, que está incorporado a título de referência ao presente documento em sua totalidade.
ANTECEDENTES
[0002] A monoacilglicerol lipase (MAGL) é uma enzima responsável por hidrolisar endocanabinoides, tal como 2-AG (2-araquidonoilglicerol), um lipídio à base de araquidonato, no sistema nervoso.
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0003] Esta revelação fornece, por exemplo, métodos para tratar doença com compostos e composições farmacêuticas que são moduladores de MAGL. A revelação também fornece o uso de compostos divulgados como medicamentos e/ou na fabricação de medicamentos para a inibição de atividade de MAGL em animais de sangue quente, tais como seres humanos.
[0004] Em algumas modalidades, é fornecido um método para tratar uma doença ou afecção em um paciente, em que a doença ou afecção é selecionada dentre dermatite atópica, disfunção da bexiga associada à esclerose múltipla, doença cardiovascular, dermatite de contato, fibrose cística, dermatomiosite, eczema, endometriose, enterite, fibromialgia, síndrome de Tourette, doença inflamatória intestinal, cistite intersticial, síndrome do intestino irritável, isquemia, dores do parto, dor abdominal, associada à síndrome do intestino irritável, dor aguda, dor nas costas, dor por câncer, dor no peito, dor no peito funcional, dor nas articulações, dor menstrual, distúrbios metabólicos, doenças músculo-esqueléticas, neuropatia, osteoartrite, pancreatite, faringite, síndrome da dor pós-mastectomia, neuralgia pós-trigeminal, dor pós-operatória, isquemia renal, artrite reumatoide, contusão de músculo esquelético, doenças de pele,
queimadura de sol, lúpus eritematoso sistêmico, dor de dente, crises vaso- oclusivas dolorosas em doença de célula falciforme e dor visceral, que compreende administrar ao paciente que precisa do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) que tem a estrutura:
Fórmula (I); em que: R1 é -C(O)OR15 ou -C(O)NR10R11; R2 é H, halogênio, C1-6alquila ou C1-6haloalquila;
R3 é , , ,
, , ,
, ou ; A é N ou C(H); X é -O-, -N(R16)- ou -CH2N(R16)CH2-; Y é -CH2- ou -C(O)-; Z é -S-, -O- ou -N(R18)-; R4 é H, halogênio, -OR7, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C1- 6haloalquila, -C(O)NR8R9, C3-8cicloalquila, C2-9heterocicloalquila, -C1-6alquil-C2-
9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1-9heteroarila, em que C3-8cicloalquila, C2- 9heterocicloalquila, -C1-6alquil-C2-9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14; R5 é H, halogênio, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C1-6haloalcóxi ou fenila; R6 é H, halogênio ou C1-6alquila; R7 é H, C1-6alquila, C1-6haloalquila, -C1-6alquil-OH, C2-9heterocicloalquila, C6- 10arila ou C1-9heteroarila, em que C2-9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1- 9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14; cada R8 e cada R9 são independentemente selecionados dentre H e C1- 6alquila; ou R8 e R9, juntamente com o nitrogênio ao qual são ligados, são combinados para formar um anel heterocicloalquila; R10 e R11 são, cada um, independentemente H ou C1-6alquila; R12 é H, halogênio ou C1-6alquila; R13 é H ou C1-6alquila; cada R14 é independentemente selecionado dentre halogênio, -OH, C1- 6alquila, C1-6haloalquila, C1-6alcóxi, -C1-6alquil-OH, C3-8cicloalquila, -C(O)OH, - C(O)NR8R9, -SO2-C1-6alquila e -N(R17)C(O)-C1-6alquila; R15 é H ou C1-6alquila; R16 é H, C1-6alquila, -C(O)-C1-6alquila, -C1-6alquil-OH ou -CH2CO2H; R17 é H ou C1-6alquila; R18 é H ou C1-6alquila; v é 0 ou 1; n é 0 ou 1; m é 0 ou 1; p é 0, 1 ou 2; e q é 0, 1 ou 2; ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0005] Em algumas modalidades, é fornecido um método para tratar uma doença ou afecção em um paciente, em que a doença ou afecção é selecionada dentre dermatite atópica, disfunção da bexiga associada à esclerose múltipla, doença cardiovascular, dermatite de contato, fibrose cística, dermatomiosite, eczema, endometriose, enterite, fibromialgia, síndrome de Tourette, doença inflamatória intestinal, cistite intersticial, síndrome do intestino irritável, isquemia, dores do parto, dor abdominal, associada à síndrome do intestino irritável, dor aguda, dor nas costas, dor por câncer, dor no peito, dor no peito funcional, dor nas articulações, dor menstrual, distúrbios metabólicos, doenças músculo-esqueléticas, neuropatia, osteoartrite, pancreatite, faringite, síndrome da dor pós-mastectomia, neuralgia pós-trigeminal, dor pós-operatória, isquemia renal, artrite reumatoide, contusão de músculo esquelético, doenças de pele, queimadura de sol, lúpus eritematoso sistêmico, dor de dente, crises vaso- oclusivas dolorosas em doença de célula falciforme e dor visceral, que compreende administrar ao paciente que precisa do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I’) que tem a estrutura: Fórmula (I'); em que: R1 é -C(O)OR15 ou -C(O)NR10R11; R2 é H, halogênio, C1-6alquila ou C1-6haloalquila; R3 é , , ,
, , ,
, ou ; A é N ou C(H); X é -O-, -N(R16)- ou -CH2N(R16)CH2-; Y é -CH2- ou -C(O)-; Z é -S-, -O- ou -N(R18)-; R4 é H, halogênio, -OR7, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C1- 6haloalquila, -C(O)NR8R9, C2-9heterocicloalquila, -C1-6alquil-C2-9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1-9heteroarila, em que C2-9heterocicloalquila, -C1-6alquil-C2- 9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14; R5 é H, halogênio, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C1-6haloalcóxi ou fenila; R6 é H, halogênio ou C1-6alquila; R7 é H, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C2-9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1- 9heteroarila, em que C2-9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14; cada R8 e cada R9 são independentemente selecionados dentre H e C1- 6alquila; ou R8 e R9, juntamente com o nitrogênio ao qual são ligados, são combinados para formar um anel heterocicloalquila; R10 e R11 são, cada um, independentemente H ou C1-6alquila; R12 é H, halogênio ou C1-6alquila; R13 é H ou C1-6alquila;
cada R14 é independentemente selecionado a partir de halogênio, -OH, C1- 6alquila, C1-6haloalquila, C1-6alcoxi, -C1-6alquil-OH, C3-8cicloalquila, -C(O)NR8R9, - SO2-C1-6alquila e -N(R17)C(O)-C1-6alquila; R15 é H ou C1-6alquila; R16 é H, C1-6alquila, -C(O)-C1-6alquila ou -CH2CO2H; R17 é H ou C1-6alquila; R18 é H ou C1-6alquila; v é 0 ou 1; n é 0 ou 1; m é 0 ou 1; p é 0, 1 ou 2; e q é 0, 1 ou 2; ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0006] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou uma afecção com um composto de Fórmula (I) ou (I'), ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R3 é . Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou uma afecção com um composto de Fórmula (I) ou (I'), ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, A é C(H). Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou uma afecção com um composto de Fórmula (I) ou (I'), ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, A é N. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou uma afecção com um composto de Fórmula
(I) ou (I'), ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R6 é H.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou uma afecção com um composto de Fórmula (I) ou (I'), ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R3 é . Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou uma afecção com um composto de Fórmula (I) ou (I'), ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R3 é
. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou uma afecção com um composto de Fórmula (I) ou (I'), ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, Z é -S-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou uma afecção com um composto de Fórmula (I) ou (I'), ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, Z é -N(H)-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou uma afecção com um composto de Fórmula (I) ou (I'), ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R3 é . Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou uma afecção com um composto de Fórmula (I) ou (I'), ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, Z é -S-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou uma afecção com um composto de Fórmula (I) ou (I'), ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R3 é . Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou uma afecção com um composto de Fórmula (I) ou (I'), ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, m é 1, n é 1, q é 1, e p é 1. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou uma afecção com um composto de Fórmula (I) ou (I'), ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, m é 0, n é 1, q é 2, e p é 1. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou uma afecção com um composto de Fórmula (I) ou (I'), ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, m é 1, n é 1, q é 0, e p é 2. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou uma afecção com um composto de Fórmula (I) ou (I'), ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, m é 1, n é 1, q é 1, e p é 0. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou uma afecção com um composto de Fórmula (I) ou (I'), ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, Y é -CH2-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou uma afecção com um composto de Fórmula (I) ou (I'), ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, Y é -C(O)-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou uma afecção com um composto de Fórmula (I) ou (I'), ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R13 é H.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou uma afecção com um composto de Fórmula (I) ou (I'), ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R12 é H.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou uma afecção com um composto de Fórmula (I) ou (I'), ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R3 é . Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou uma afecção com um composto de Fórmula (I) ou (I'), ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R13 é H.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou uma afecção com um composto de Fórmula (I) ou (I'), ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R13 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou uma afecção com um composto de Fórmula (I) ou (I'), ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R12 é H.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou uma afecção com um composto de Fórmula (I) ou (I'), ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R3 é . Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou uma afecção com um composto de Fórmula (I) ou (I'), ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, v é 0. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou uma afecção com um composto de Fórmula (I) ou (I'), ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido,
estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, v é 1. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou uma afecção com um composto de Fórmula (I) ou (I'), ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, X é -O-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou uma afecção com um composto de Fórmula (I) ou (I'), ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, X é -N(CH3)-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou uma afecção com um composto de Fórmula (I) ou (I'), ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, X é - CH2N(CH3)CH2-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou uma afecção com um composto de Fórmula (I) ou (I'), ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R3 é . Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou uma afecção com um composto de Fórmula (I) ou (I'), ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, A é C(H). Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou uma afecção com um composto de Fórmula (I) ou (I'), ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, A é N.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou uma afecção com um composto de Fórmula (I) ou (I'), ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R6 é H.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou uma afecção com um composto de Fórmula
(I) ou (I'), ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R4 é halogênio, -OR7, C1-6alquila, C2- 6alquinila, C1-6haloalquila, -C(O)NR8R9, C2-9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1- 9heteroarila, em que C2-9heterocicloalquila, -C1-6alquil-C2-9heterocicloalquila, C6- 10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou uma afecção com um composto de Fórmula (I) ou (I'), ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R4 é halogênio, - OR7, C1-6haloalquila, C2-9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1-9heteroarila, em que C2-9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou uma afecção com um composto de Fórmula (I) ou (I'), ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R4 é halogênio.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou uma afecção com um composto de Fórmula (I) ou (I'), ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R4 é -Cl.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou uma afecção com um composto de Fórmula (I) ou (I'), ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R4 é C1-6haloalquila.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou uma afecção com um composto de Fórmula (I) ou (I'), ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R4 é -CF3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou uma afecção com um composto de Fórmula (I) ou (I'), ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R4 é -OR7. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou uma afecção com um composto de Fórmula (I) ou (I'), ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R7 é C1- 6haloalquila, C6-10arila ou C1-9heteroarila, em que C6-10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou uma afecção com um composto de Fórmula (I) ou (I'), ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R7 é fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila ou pirazinila, em que fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila ou pirazinila são opcionalmente substituídas por halogênio ou C1-6haloalquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou uma afecção com um composto de Fórmula (I) ou (I'), ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R4 é C2- 9heterocicloalquila opcionalmente substituída por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou uma afecção com um composto de Fórmula (I) ou (I'), ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R4 é uma C2- 9heterocicloalquila não substituída. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou uma afecção com um composto de Fórmula (I) ou (I'), ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R4 é C2-9heterocicloalquila substituída por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou uma afecção com um composto de Fórmula (I) ou (I'), ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do
F
N N N N F N N N O mesmo, R4 é , , F, , , ,
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, ou . Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou uma afecção com um composto de Fórmula (I) ou (I'), ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R4 é C1-9heteroarila opcionalmente substituída por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou uma afecção com um composto de Fórmula (I) ou (I'), ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R4 é uma C1-9heteroarila não substituída.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou uma afecção com um composto de Fórmula (I) ou (I'), ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R4 é C2- 9heteroarila substituída por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou uma afecção com um composto de Fórmula (I) ou (I'), ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R4 é , , ,
, ou . Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou uma afecção com um composto de Fórmula (I) ou (I'), ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R5 é H, halogênio, C1-6alquila, C1-6haloalquila ou C1-6haloalcóxi.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou uma afecção com um composto de Fórmula (I) ou (I'), ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido,
estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R5 é H.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou uma afecção com um composto de Fórmula (I) ou (I'), ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R5 é halogênio.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou uma afecção com um composto de Fórmula (I) ou (I'), ou um solvato, hidrato, tautômero, N- óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R5 é -Cl.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou uma afecção com um composto de Fórmula (I) ou (I'), ou um solvato, hidrato, tautômero, N- óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R5 é C1- 6haloalquila.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou uma afecção com um composto de Fórmula (I) ou (I'), ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R5 é -CF3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou uma afecção com um composto de Fórmula (I) ou (I'), ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R2 é H.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou uma afecção com um composto de Fórmula (I) ou (I'), ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R2 é halogênio.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou uma afecção com um composto de Fórmula (I) ou (I'), ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R2 é C1-6alquila.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou uma afecção com um composto de Fórmula (I) ou (I'), ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R1 é -C(O)OR15. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou uma afecção com um composto de Fórmula (I) ou (I'), ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R15 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou uma afecção com um composto de Fórmula (I) ou (I'), ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R1 é -C(O)NR10R11. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou uma afecção com um composto de Fórmula (I) ou (I'), ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R10 e R11 são, cada um, H.
[0007] Em algumas modalidades, é fornecido um método para tratar uma doença em um paciente, em que a doença ou afecção é selecionada dentre dermatite atópica, disfunção da bexiga associada à esclerose múltipla, doença cardiovascular, dermatite de contato, fibrose cística, dermatomiosite, eczema, endometriose, enterite, fibromialgia, síndrome de Tourette, doença inflamatória intestinal, cistite intersticial, síndrome do intestino irritável, isquemia, dores do parto, dor abdominal, associada à síndrome do intestino irritável, dor aguda, dor nas costas, dor por câncer, dor no peito, dor no peito funcional, dor nas articulações, dor menstrual, distúrbios metabólicos, doenças músculo- esqueléticas, neuropatia, osteoartrite, pancreatite, faringite, síndrome da dor pós-mastectomia, neuralgia pós-trigeminal, dor pós-operatória, isquemia renal, artrite reumatoide, contusão de músculo esquelético, doenças de pele, queimadura de sol, lúpus eritematoso sistêmico, dor de dente, crises vaso- oclusivas dolorosas em doença de célula falciforme e dor visceral, que compreende administrar ao paciente que precisa do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto que tem a estrutura:
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[0008] Em algumas modalidades, é fornecido um método para tratar uma doença em um paciente, em que a doença ou afecção é selecionada dentre dermatite atópica, disfunção da bexiga associada à esclerose múltipla, doença cardiovascular, dermatite de contato, fibrose cística, dermatomiosite, eczema, endometriose, enterite, fibromialgia, síndrome de Tourette, doença inflamatória intestinal, cistite intersticial, síndrome do intestino irritável, isquemia, dores do parto, dor abdominal, associada à síndrome do intestino irritável, dor aguda, dor nas costas, dor por câncer, dor no peito, dor no peito funcional, dor nas articulações, dor menstrual, distúrbios metabólicos, doenças músculo- esqueléticas, neuropatia, osteoartrite, pancreatite, faringite, síndrome da dor pós-mastectomia, neuralgia pós-trigeminal, dor pós-operatória, isquemia renal, artrite reumatoide, contusão de músculo esquelético, doenças de pele, queimadura de sol, lúpus eritematoso sistêmico, dor de dente, crises vaso- oclusivas dolorosas em doença de célula falciforme e dor visceral, que compreende administrar ao paciente que precisa do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto que tem a estrutura:
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; ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0009] Em algumas modalidades, a doença ou afecção é dermatite atópica. Em algumas modalidades, a doença ou afecção é disfunção da bexiga associado à esclerose múltipla. Em algumas modalidades, a doença ou afecção é doença cardiovascular. Em algumas modalidades, a doença ou afecção é dermatite de contato. Em algumas modalidades, a doença ou afecção é fibrose cística. Em algumas modalidades, a doença ou afecção é dermatomiosite. Em algumas modalidades, a doença ou afecção é eczema. Em algumas modalidades, a doença ou afecção é endometriose. Em algumas modalidades, a doença ou afecção é enterite. Em algumas modalidades, a doença ou afecção é fibromialgia. Em algumas modalidades, a doença ou afecção é síndrome de Tourette. Em algumas modalidades, a doença ou afecção é doença inflamatória intestinal. Em algumas modalidades, a doença ou afecção é cistite intersticial. Em algumas modalidades, a doença ou afecção é síndrome do intestino irritável. Em algumas modalidades, a doença ou afecção é isquemia. Em algumas modalidades, a doença ou afecção é dores do parto. Em algumas modalidades, a doença ou afecção são distúrbios metabólicos. Em algumas modalidades, a doença ou afecção são doenças músculo-esqueléticas. Em algumas modalidades, a doença ou afecção é neuropatia. Em algumas modalidades, a doença ou afecção é osteoartrite. Em algumas modalidades, a doença ou afecção é pancreatite. Em algumas modalidades, a doença ou afecção é faringite. Em algumas modalidades, a doença ou afecção é neuralgia pós-trigeminal. Em algumas modalidades, a doença ou afecção é renal isquemia. Em algumas modalidades, a doença ou afecção é artrite reumatoide. Em algumas modalidades, a doença ou afecção é contusão de músculo esquelético. Em algumas modalidades, a doença ou afecção são doenças de pele. Em algumas modalidades, a doença ou afecção é queimadura de sol. Em algumas modalidades, a doença ou afecção é lúpus eritematoso sistêmico. Em algumas modalidades, a doença ou afecção é dor selecionada dentre dor aguda, dor nas costas, dor por câncer, dor no peito, dor no peito funcional, dor nas articulações, dor menstrual, dor abdominal, dor abdominal associada à síndrome do intestino irritável, síndrome da dor pós- mastectomia, dor pós-operatória, dor de dente, crises dolorosas vaso-oclusivas em doença de célula falciforme e dor visceral.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0010] Esta divulgação é direcionada, pelo menos em parte, a moduladores ou inibidores de MAGL. Por exemplo, são fornecidos no presente documento métodos para tratar doença com moduladores ou inibidores de MAGL.
[0011] Conforme usado no presente documento e nas reivindicações anexas, as formas singulares “um(a)”, “e” e “o(a)” incluem referências no plural exceto quando o contexto dita claramente de outro modo. Dessa forma, por exemplo, a referência a “um agente” inclui uma pluralidade de tais agentes e a referência à “célula” inclui a referência a uma ou mais células (ou a uma pluralidade de células) e equivalentes das mesmas. Quando são usadas faixas no presente documento para propriedades físicas, como peso molecular ou propriedades químicas, como fórmulas químicas, todas as combinações e subcombinações de faixas e modalidades específicas nas mesmas destinam-se a serem incluídas. O termo “cerca de” quando se refere a um número ou uma faixa numérica significa que o número ou a faixa numérica mencionada é uma aproximação dentro da variabilidade experimental (ou dentro do erro experimental estatístico) e, dessa forma, o número ou a faixa numérica varia entre 1% e 15% do número ou faixa numérica citada. O termo “que compreende”
(e termos relacionados como “compreender” ou “compreende” ou “ter” ou “incluir”) não se destina a excluir o fato de que, em certas modalidades, por exemplo, uma modalidade de qualquer composição de substância, a composição, método ou processo, ou similares, descrito no presente documento, pode “consistir” ou “consiste essencialmente” nas características descritas. Definições
[0012] Conforme usado no relatório descritivo e nas reivindicações anexas, exceto quando especificado de outro modo, os termos a seguir têm o significado indicado abaixo.
[0013] “Amino” se refere ao radical –NH2.
[0014] “Ciano” se refere ao radical -CN.
[0015] “Nitro” se refere ao radical -NO2.
[0016] “Oxa" se refere ao radical -O-.
[0017] “Oxo" se refere ao radical =O.
[0018] “Tioxo” se refere ao radical =S.
[0019] “Imino” se refere ao radical =N-H.
[0020] “Oximo” se refere ao radical =N-OH.
[0021] “Alquila" se refere a um radical de cadeia de hidrocarbonetos retos ou ramificados que consiste apenas de átomos de carbono e hidrogênio, não contendo nenhuma insaturação, que tem de um a quinze átomos de carbono (por exemplo, C1-C15 alquila). Em certas modalidades, uma alquila compreende um a treze átomos de carbono (por exemplo, C1-C13 alquila). Em certas modalidades, uma alquila compreende um a oito átomos de carbono (por exemplo, C1-C8 alquila). Em certas modalidades, uma alquila compreende um a oito átomos de carbono (por exemplo, C1-C6 alquila). Em outras modalidades, uma alquila compreende um a cinco átomos de carbono (por exemplo, C1-C5 alquila). Em outras modalidades, uma alquila compreende um a quatro átomos de carbono (por exemplo, C1-C4 alquila). Em outras modalidades, uma alquila compreende um a três átomos de carbono (por exemplo, C1-C3 alquila). Em outras modalidades, uma alquila compreende um a dois átomos de carbono (por exemplo, C1-C2 alquila). Em outras modalidades, uma alquila compreende um átomo de carbono (por exemplo, C1 alquila). Em outras modalidades, uma alquila compreende cinco a quinze átomos de carbono (por exemplo, C5-C15 alquila). Em outras modalidades, uma alquila compreende cinco a oito átomos de carbono (por exemplo, C5-C8 alquila). Em outras modalidades, uma alquila compreende dois a cinco átomos de carbono (por exemplo, C2-C5 alquila). Em outras modalidades, uma alquila compreende três a cinco átomos de carbono (por exemplo, C3-C5 alquila). Em outras modalidades, o grupo alquila é selecionado a partir de metila, etila, 1-propil (n-propila), 1-metiletil (iso-propila), 1-butil (n- butila), 1-metilpropil (sec-butila), 2-metilpropil (iso-butila), 1,1-dimetiletil (terc- butila), 1-pentil (n-pentila). A alquila é fixada ao restante da molécula por uma ligação simples. A não ser que especificamente determinado de outro modo no relatório descritivo, um grupo alquila é opcionalmente substituído por um ou mais dos seguintes substituintes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanila, -ORa, -SRa, -OC(O)-Rf, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, - N(Ra)C(O)ORf, -OC(O)-NRaRf, -N(Ra)C(O)Rf, -N(Ra)S(O)tRf (em que t é 1 ou 2), - S(O)tORa (em que t é 1 ou 2), -S(O)tRf (em que t é 1 ou 2) e -S(O)tN(Ra)2 (em que t é 1 ou 2), em que cada Ra é hidrogênio, alquila, fluoroalquila, cicloalquila, arila, aralquila, heterocicloalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, e cada Rf é, independentemente, alquila, fluoroalquila, cicloalquila, arila, aralquila, heterocicloalquila, heteroarila ou heteroarilalquila.
[0022] “Alcóxi” se refere a um radical ligado através de um átomo de oxigênio da Fórmula –O-alquila, em que alquila é uma cadeia de alquila conforme definido acima.
[0023] “Alquenila” se refere a um grupo radical de cadeia de hidrocarboneto ramificado ou linear que consiste apenas em átomos de carbono e hidrogênio, que contém pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono e que tem de dois a doze átomos de carbono. Em certas modalidades, uma alquenila compreende dois a oito átomos de carbono. Em certas modalidades, uma alquenila compreende dois a seis átomos de carbono. Em outras modalidades, uma alquenila compreende dois a quatro átomos de carbono. A alquenila é ligada ao restante da molécula por uma ligação simples, por exemplo, etenila (isto é, vinila), prop-1-enila (isto é, alila), but-1-enila, pent-1-enila, penta- 1,4-dienila e similares. A não ser que especificamente determinado de outro modo no relatório descritivo, um grupo alquenila é opcionalmente substituído por um ou mais dos seguintes substituintes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanila, -ORa, -SRa, -OC(O)-Rf, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, - C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORf, -OC(O)-NRaRf, -N(Ra)C(O)Rf, -N(Ra)S(O)tRf (em que t é 1 ou 2), -S(O)tORa (em que t é 1 ou 2), -S(O)tRf (em que t é 1 ou 2) e -S(O)tN(Ra)2 (em que t é 1 ou 2), em que cada Ra é hidrogênio, alquila, fluoroalquila, cicloalquila, arila, aralquila, heterocicloalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, e cada Rf é, independentemente, alquila, fluoroalquila, cicloalquila, arila, aralquila, heterocicloalquila, heteroarila ou heteroarilalquila.
[0024] “Alquinila" refere-se a um grupo radical de cadeia de hidrocarboneto reta ou ramificada que consiste apenas em átomos de carbono e hidrogênio, contendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono e que tem de dois a doze átomos de carbono. Em certas modalidades, uma alquenila compreende dois a oito átomos de carbono. Em certas modalidades, uma alquinila compreende dois a seis átomos de carbono. Em outras modalidades, uma alquinila compreende dois a quatro átomos de carbono. A alquinila está ligada ao restante da molécula por uma ligação simples, por exemplo, etinila, propinila,
butinila, pentinila, hexinila e similares. A não ser que especificamente determinado de outro modo no relatório descritivo, um grupo alquinila é opcionalmente substituído por um ou mais dos seguintes substituintes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanila, -ORa, -SRa, -OC(O)-Rf, - N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORf, -OC(O)-NRaRf, -N(Ra)C(O)Rf, -N(Ra)S(O)tRf (em que t é 1 ou 2), -S(O)tORa (em que t é 1 ou 2), -S(O)tRf (em que t é 1 ou 2) e -S(O)tN(Ra)2 (em que t é 1 ou 2), em que cada Ra é hidrogênio, alquila, fluoroalquila, cicloalquila, arila, aralquila, heterocicloalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, e cada Rf é, independentemente, alquila, fluoroalquila, cicloalquila, arila, aralquila, heterocicloalquila, heteroarila ou heteroarilalquila.
[0025] “Alquileno" ou "cadeia de alquileno" se refere a uma cadeia de hidrocarboneto bivalente reta ou ramificada que liga o restante da molécula a um grupo radical, que consiste apenas em carbono e hidrogênio, que não contém insaturação e que tem de um a doze átomos de carbono, por exemplo, metileno, etileno, propileno, n-butileno e similares. A cadeia de alquileno está ligada ao restante da molécula através de uma ligação simples e ao grupo radical através de uma ligação simples. Os pontos de ligação da cadeia de alquileno ao restante da molécula e ao grupo radical são através de um carbono na cadeia de alquileno ou através de quaisquer dois carbonos dentro da cadeia. Em certas modalidades, um alquileno compreende um a oito átomos de carbono (por exemplo, C1-C8 alquileno). Em outras modalidades, um alquileno compreende um a cinco átomos de carbono (por exemplo, C1-C5 alquileno). Em outras modalidades, um alquileno compreende um a quatro átomos de carbono (por exemplo, C1-C4 alquileno). Em outras modalidades, um alquileno compreende um a três átomos de carbono (por exemplo, C1-C3 alquileno). Em outras modalidades, um alquileno compreende um a dois átomos de carbono (por exemplo, C1-C2 alquileno). Em outras modalidades, um alquileno compreende um átomo de carbono (por exemplo, C1 alquileno). Em outras modalidades, um alquileno compreende cinco a oito átomos de carbono (por exemplo, C5-C8 alquileno). Em outras modalidades, um alquileno compreende dois a cinco átomos de carbono (por exemplo, C2-C5 alquileno). Em outras modalidades, um alquileno compreende três a cinco átomos de carbono (por exemplo, C3-C5 alquileno). A não ser que especificamente determinado de outro modo no relatório descritivo, uma cadeia de alquileno é opcionalmente substituído por um ou mais dos seguintes substituintes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanila, -ORa, - SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORf, -OC(O)- NRaRf, -N(Ra)C(O)Rf, -N(Ra)S(O)tRf (em que t é 1 ou 2), -S(O)tORa (em que t é 1 ou 2), -S(O)tRf (em que t é 1 ou 2) e -S(O)tN(Ra)2 (em que t é 1 ou 2), em que cada Ra é independentemente hidrogênio, alquila, fluoroalquila, carbociclila, carbociclilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, e cada Rf é independentemente alquila, fluoroalquila, carbociclila, carbociclilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila.
[0026] “Arila” se refere a um radical derivado de um sistema de anel hidrocarboneto multicíclico ou monocíclico aromático mediante a remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de carbono do anel. O sistema de anel hidrocarboneto multicíclico ou monocíclico aromático contém apenas hidrogênio e carbono de cinco a dezoito átomos de carbono, em que pelo menos um dos anéis no sistema de anel é completamente insaturado, isto é, contém um sistema de π–elétron deslocalizado (4n+2) cíclico de acordo com a teoria de Hückel. O sistema de anel a partir do qual os grupos arila são derivados incluem, mas não se limitam a, grupos como benzeno, fluoreno, indano, indeno, tetralina e naftaleno. A não ser que indicado especificamente de outro modo no relatório descritivo, o termo "arila" ou o prefixo "ar-" (tal como em "aralquila") destina-se a incluir radicais arila opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre alquila, alquenila, alquinila, halo, fluoroalquila, ciano, nitro, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, aralquenila opcionalmente substituída, aralquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, carbociclilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heteroarilalquila, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)- ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O- Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (em que t é 1 ou 2), -Rb-S(O)tORa (em que t é 1 ou 2), -Rb-S(O)tRa (em que t é 1 ou 2) e -Rb- S(O)tN(Ra)2 (em que t é 1 ou 2), em que cada Ra é independentemente hidrogênio, alquila, fluoroalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila (opcionalmente substituída por um ou mais grupos halo), aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, cada Rb é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno ou alquenileno reta ou ramificada, e Rc é uma cadeia de alquileno ou alquenileno reta ou ramificada, e em que cada um dos substituintes acima é não substituído, a não ser que indicado de outro modo.
[0027] “Arilóxi” se refere a um radical ligado através de um átomo de oxigênio da Fórmula –O-arila, em que arila é conforme definido acima.
[0028] “Aralquila" se refere a um radical da fórmula -Rc-arila, em que Rc é uma cadeia de alquileno, conforme definido acima, por exemplo, metileno, etileno e similares. A parte de cadeia de alquileno do radical aralquila é opcionalmente substituída conforme descrito acima para uma cadeia de alquileno. A parte de arila do radical aralquila é opcionalmente substituída conforme descrito acima para um grupo arila.
[0029] “Aralquenila" se refere a um radical da fórmula -Rd-arila, em que Rd é uma cadeia de alquenileno, conforme definido acima. A parte de arila do radical aralquenila é opcionalmente substituída conforme descrito acima para um grupo arila. A parte de cadeia de alquenileno do radical aralquenila é opcionalmente substituída conforme definido acima para um grupo alquenileno.
[0030] “Aralquinila" se refere a um radical da fórmula -Re-arila, em que Re é uma cadeia de alquinileno conforme definido acima. A parte de arila do radical aralquinila é opcionalmente usada, conforme descrito acima, no lugar de um grupo arila. A parte de alquinileno do radical aralquinila é opcionalmente substituída conforme definido acima para uma cadeia de alquinileno.
[0031] “Carbociclila” se refere a um radical hidrocarboneto monocíclico ou policíclico não aromático estável que consiste apenas em átomos de carbono e hidrogênio, que inclui sistema de anéis fundidos ou em ponte, que têm de três a quinze átomos de carbono. Em certas modalidades, uma carbociclila compreende três a dez átomos de carbono. Em outras modalidades, uma carbociclila compreende cinco a sete átomos de carbono. A carbociclila está ligada ao restante da molécula por uma ligação simples. A carbociclila é saturada (isto é, contendo ligações C-C simples apenas) ou insaturada (isto é, contendo uma ou mais ligações duplas ou ligações triplas). Um radical carbociclila completamente saturado é também denominado "cicloalquila". Os exemplos de cicloalquilas monocíclicas incluem, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e ciclo-octila. Em certas modalidades, uma cicloalquila compreende três a oito átomos de carbono (por exemplo, C3-C8 cicloalquila). Em outras modalidades, uma cicloalquila compreende três a sete átomos de carbono (por exemplo, C3-C7 cicloalquila). Em outras modalidades, uma cicloalquila compreende três a seis átomos de carbono (por exemplo, C3-C6 cicloalquila). Em outras modalidades, uma cicloalquila compreende três a cinco átomos de carbono (por exemplo, C3-C5 cicloalquila). Em outras modalidades, uma cicloalquila compreende três a quatro átomos de carbono (por exemplo, C3- C4 cicloalquila). Uma carbociclila insaturada é também denominada "cicloalquenila". Os exemplos de cicloalquenilas monocíclicas incluem, por exemplo, ciclopentenila, ciclo-hexenila, ciclo-heptenila e ciclo-octenila.
Os radicais carbociclila policíclica incluem, por exemplo, adamantila, norbornila (isto é, biciclo[2.2.1]heptanila), norbornenila, decalinila, 7,7-dimetil- biciclo[2.2.1]heptanila e similares.
A não ser que indicado especificamente de outro modo no relatório descritivo, o termo "carbociclila" destina-se a incluir radicais carbociclila que são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre alquila, alquenila, alquinila, halo, fluoroalquila, oxo, tioxo, ciano, nitro, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, aralquenila opcionalmente substituída, aralquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, carbociclilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heteroarilalquila, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, - Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb- C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb- N(Ra)S(O)tRa (em que t é 1 ou 2), -Rb-S(O)tORa (em que t é 1 ou 2), -Rb-S(O)tRa (em que t é 1 ou 2) e -Rb-S(O)tN(Ra)2 (em que t é 1 ou 2), em que cada Ra é independentemente hidrogênio, alquila, fluoroalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, cada Rb é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno ou alquenileno reta ou ramificada, e Rc é uma cadeia de alquileno ou alquenileno reta ou ramificada, e em que cada um dos substituintes acima é não substituído a não ser que indicado de outro modo.
[0032] "Carbociclilalquila" refere-se a um radical da fórmula –Rc- carbociclila, em que Rc é uma cadeia de alquileno, conforme definido acima. A cadeia de alquileno e o radical carbociclila são opcionalmente substituídos, conforme definido acima.
[0033] “Halo” ou ”halogênio” se refere a substituintes de bromo, cloro, flúor ou iodo.
[0034] “Fluoroalquila” se refere a um radical alquila, conforme definido acima, que é substituído por um ou mais radicais flúor, conforme definido acima, por exemplo, trifluorometila, difluorometila, fluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 1- fluorometil-2-fluoroetila e similares. Em algumas modalidades, a parte de alquila do radical fluoroalquila é opcionalmente substituída conforme definido acima para um grupo alquila.
[0035] “Heterociclila” se refere a um radical de anel não aromático estável com 3 a 18 membros que compreende dois a doze átomos de carbono e de um a seis heteroátomos selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre. A não ser que especificamente determinado de outro modo no relatório descritivo, o radical heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, que inclui sistemas de anéis fundidos ou com ponte. Os heteroátomos no radical heterociclila são opcionalmente oxidados. Um ou mais átomos de nitrogênio, se estiverem presentes, são opcionalmente quaternizados. O radical heterociclila é parcial ou completamente saturado. Em algumas modalidades, a heterociclila está ligada ao restante da molécula através de qualquer átomo do anel (ou anéis). Os exemplos de tais radicais heterociclila incluem, porém sem limitação, dioxolanila, tienil[1,3]ditianila, decaidroisoquinolila, imidazolinila, imidazolidinila, isotiazolidinila, isoxazolidinila, morfolinila, octaidroindolila, octaidroisoindolila, 2- oxopiperazinila, 2-oxopiperidinila, 2-oxopirrolidinila, oxazolidinila, piperidinila,
piperazinila, 4-piperidonila, pirrolidinila, pirazolidinila, quinuclidinila, tiazolidinila, tetraidrofurila, tritianila, tetraidropiranila, tiomorfolinila, tiamorfolinila, 1-oxo-tiomorfolinila e 1,1-dioxo-tiomorfolinila. A não ser que indicado especificamente de outro modo no relatório descritivo, o termo "heterociclila" destina-se a incluir radicais heterociclila, conforme definido acima, que são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre alquila, alquenila, alquinila, halo, fluoroalquila, oxo, tioxo, ciano, nitro, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, aralquenila opcionalmente substituída, aralquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, carbociclilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heteroarilalquila opcionalmente substituída, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, - Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb- C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb- N(Ra)S(O)tRa (em que t é 1 ou 2), -Rb-S(O)tORa (em que t é 1 ou 2), -Rb-S(O)tRa (em que t é 1 ou 2) e -Rb-S(O)tN(Ra)2 (em que t é 1 ou 2), em que cada Ra é independentemente hidrogênio, alquila, fluoroalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, cada Rb é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno ou alquenileno reta ou ramificada, e Rc é uma cadeia de alquileno ou alquenileno reta ou ramificada, e em que cada um dos substituintes acima é não substituído a não ser que indicado de outro modo. Os termos "heterociclila", "heterociclo" e "heterocicloalquila" são usados de forma intercambiável.
[0036] "Heterociclilalquila" refere-se a um radical da fórmula –Rc- heterociclila, em que Rc é uma cadeia de alquileno, conforme definido acima. Se a heterociclila for uma heterociclila contendo nitrogênio, a heterociclila é opcionalmente ligada ao radical alquila no átomo de nitrogênio. A cadeia de alquileno do radical heterociclilalquila é opcionalmente substituída conforme definido acima para uma cadeia de alquileno. A parte de heterociclila do radical heterociclilalquila é opcionalmente substituída conforme definido acima para um grupo heterociclila.
[0037] ”Heterociclilalcóxi” se refere a um radical ligado através de um átomo de oxigênio da Fórmula –O-Rc-heterociclila, em que Rc é uma cadeia de alquileno conforme definido acima. Se a heterociclila for uma heterociclila contendo nitrogênio, a heterociclila é opcionalmente ligada ao radical alquila no átomo de nitrogênio. A cadeia de alquileno do radical heterociclilalcóxi é opcionalmente substituída conforme definido acima para uma cadeia de alquileno. A parte de heterociclila do radical heterociclilalcóxi é opcionalmente substituída conforme definido acima para um grupo heterociclila.
[0038] “Heteroarila” se refere a um radical derivado de um radical de anel aromático com 3 a 18 membros que compreende dois a dezessete átomos de carbono e de um a seis heteroátomos selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre. Conforme usado no presente documento, o radical heteroarila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, em que pelo menos um dos anéis no sistema de anel é completamente insaturado, isto é, contém um sistema de π–elétron deslocalizado (4n+2) cíclico de acordo com a teoria de Hückel. Heteroarila inclui sistemas de anéis fundidos ou em ponte. O heteroátomo (ou heteroátomos) no radical heteroarila é opcionalmente oxidado. Um ou mais átomos de nitrogênio, se estiverem presentes, são opcionalmente quaternizados. A heteroarila está ligada ao restante da molécula através de qualquer átomo do anel (ou anéis). Os exemplos de heteroarilas incluem, porém sem limitação, azepinila, acridinila, benzimidazolila, benzindolila, 1,3-
benzodioxolila, benzofuranila, benzo-oxazolila, benzo[d]tiazolila, benzotiadiazolila, benzo[b][1,4]dioxepinila, benzo[b][1,4]oxazinila, 1,4- benzodioxanila, benzonaftofuranila, benzoxazolila, benzodioxolila, benzodioxinila, benzopiranila, benzopiranonila, benzofuranila, benzofuranonila, benzotienila (benzotiofenila), benzotieno[3,2-d]pirimidinila, benzotriazolila, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinila, carbazolila, cinolinila, ciclopenta[d]pirimidinila, 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3- d]pirimidinila, 5,6-di-hidrobenzo[h]quinazolinila, 5,6-di-hidrobenzo[h]cinolinila, 6,7-di-hidro-5H-benzo[6,7]ciclo-hepta[1,2-c]piridazinila, dibenzofuranila, dibenzotiofenila, furanila, furanonila, furo[3,2-c]piridinila, 5,6,7,8,9,10-hexa- hidrociclo-octa[d]pirimidinila, 5,6,7,8,9,10-hexa-hidrociclo-octa[d]piridazinila, 5,6,7,8,9,10-hexa-hidrociclo-octa[d]piridinila, isotiazolila, imidazolila, indazolila, indolila, indazolila, isoindolila, indolinila, isoindolinila, isoquinolila, indolizinila, isoxazolila, 5,8-metano-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolinila, naftiridinila, 1,6- naftiridinonila, oxadiazolila, 2-oxoazepinila, oxazolila, oxiranila, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-octa-hidrobenzo[h]quinazolinila, 1-fenil-1H-pirrolila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, ftalazinila, pteridinila, purinila, pirrolila, pirazolila, pirazolo[3,4-d]pirimidinila, piridinila, pirido[3,2-d]pirimidinila, pirido[3,4-d]pirimidinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, pirrolila, quinazolinila, quinoxalinila, quinolinila, isoquinolinila, tetra-hidroquinolinila, 5,6,7,8-tetra-hidroquinazolinila, 5,6,7,8-tetra-hidrobenzo[4,5]tieno[2,3- d]pirimidinila, 6,7,8,9-tetra-hidro-5H-ciclo-hepta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinila, 5,6,7,8-tetra-hidropirido[4,5-c]piridazinila, tiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, triazinila, tieno[2,3-d]pirimidinila, tieno[3,2-d]pirimidinila, tieno[2,3- c]piridinila e tiofenila (isto é, tienila). A não ser que indicado especificamente de outro modo no relatório descritivo, o termo "heteroarila" destina-se a incluir radicais heteroarila, conforme definido acima, que são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre alquila, alquenila, alquinila, halo, fluoroalquila, haloalquenila, haloalquinila, oxo, tioxo, ciano, nitro, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, aralquenila opcionalmente substituída, aralquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, carbociclilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heteroarilalquila opcionalmente substituída, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)- ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O- Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (em que t é 1 ou 2), -Rb-S(O)tORa (em que t é 1 ou 2), -Rb-S(O)tRa (em que t é 1 ou 2) e -Rb- S(O)tN(Ra)2 (em que t é 1 ou 2), em que cada Ra é independentemente hidrogênio, alquila, fluoroalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, cada Rb é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno ou alquenileno reta ou ramificada, e Rc é uma cadeia de alquileno ou alquenileno reta ou ramificada, e em que cada um dos substituintes acima é não substituído a não ser que indicado de outro modo.
[0039] “N-heteroarila” se refere a um radical heteroarila, conforme definido acima, que contém pelo menos um nitrogênio e em que o ponto de ligação do radical heteroarila ao restante da molécula é através de um átomo de nitrogênio no radical heteroarila. Um radical N-heteroarila é opcionalmente substituído conforme descrito acima por radicais heteroarila.
[0040] “C-heteroarila” se refere a um radical heteroarila conforme definido acima e em que o ponto de fixação do radical heteroarila ao restante da molécula é através de um átomo de carbono no radical heteroarila. Um radical C- heteroarila é opcionalmente substituído conforme descrito acima por radicais heteroarila.
[0041] ”Heteroarilóxi” se refere a radical ligado através de um átomo de oxigênio da Fórmula –O-heteroarila, em que heteroarila é conforme definido acima.
[0042] "Heteroarilalquila" se refere a um radical da fórmula –Rc-heteroarila, em que Rc é uma cadeia de alquileno como definido acima. Se a heteroarila for uma heteroarila que contém nitrogênio, a heteroarila é opcionalmente ligada ao radical alquila no átomo de nitrogênio. A cadeia de alquileno do radical heteroarilalquila é opcionalmente substituída conforme definido acima para uma cadeia de alquileno. A parte de heteroarila do radical heteroarilalquila é opcionalmente substituída conforme definido acima para um grupo heteroarila.
[0043] ”Heteroarilalcóxi” se refere a um radical ligado através de um átomo de oxigênio da Fórmula –O-Rc-heteroarila, em que Rc é uma cadeia de alquileno conforme definido acima. Se a heteroarila for uma heteroarila que contém nitrogênio, a heteroarila é opcionalmente ligada ao radical alquila no átomo de nitrogênio. A cadeia de alquileno do radical heteroarilalcóxi é opcionalmente substituído conforme definido acima para uma cadeia de alquileno. A parte de heteroarila do radical heteroarilalcóxi é opcionalmente substituída conforme definido acima para um grupo heteroarila.
[0044] Em algumas modalidades, os compostos divulgados no presente documento contêm um ou mais centro assimétricos e, portanto, geram enantiômeros, diastereômeros e outras formas estereoisoméricas que são definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R)- ou (S)-. A não ser que indicado de outro modo, é concebido que todas as formas estereoisoméricas dos compostos divulgados no presente documento são contempladas por esta divulgação. Quando os compostos descritos no presente documento contêm ligações duplas de alceno, e exceto se indicado de outro modo, é concebido que essa divulgação inclui tanto isômeros geométricos E quanto Z (por exemplo, cis ou trans.). De modo semelhante, todos os isômeros possíveis, bem como suas formas racêmicas e opticamente puras e todas as formas tautoméricas também são destinados a serem incluídos. O termo "isômero geométrico" se refere a isômeros geométricos E ou Z (por exemplo, cis ou trans) de uma ligação dupla de alceno. O termo "isômero posicional" se refere a isômeros estruturais ao redor de um anel central, como orto-, meta- e para- isômeros ao redor de um anel de benzeno.
[0045] Um “tautômero” se refere a uma molécula em que um deslocamento de próton de um átomo de uma molécula para um outro átomo da mesma molécula é possível. Em certas modalidades, os compostos apresentados no presente documento existem como tautômeros. Em circunstâncias em que a tautomerização é possível, existirá um equilíbrio químico dos tautômeros. A razão exata dos tautômeros depende de vários fatores, incluindo estado físico, temperatura, solvente e pH. Alguns exemplos de equilíbrio tautomérico incluem:
OH O O OH N N
H H H H O OH NH2 NH NH 2 NH N N
H N H N N N N N NH N N N N N HN N N N H N H N N NH N H N OH O
[0046] “Opcional” ou ”opcionalmente” significa que uma circunstância ou evento descrito subsequentemente pode ou não ocorrer e que a descrição inclui casos quando o evento ou circunstância ocorre e casos em que não ocorre. Por exemplo, “arila opcionalmente substituída” significa que o radical arila pode ou não ser substituído e que a descrição inclui tanto radicais arila substituída como radicais arila que não têm substituição.
[0047] “Sal farmaceuticamente aceitável” inclui sais de adição tanto ácidos como básicos. Um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos descritos no presente documento é destinado a abranger toda e qualquer forma de sal farmaceuticamente adequado. Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos descritos no presente documento são sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis e sais de adição básicos farmaceuticamente aceitáveis.
[0048] “Sal de adição ácido farmaceuticamente aceitável” se refere àqueles sais que retêm as propriedades e eficácia biológica das bases livres, que não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis e que são formados com ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido iodídrico, ácido fluorídrico, ácido fosfórico e similares. Também estão incluídos sais que são formados com ácidos orgânicos como ácidos mono- e dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos fenil-substituído, ácidos hidróxi alcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfônicos alifáticos e aromáticos, etc. e incluem, por exemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido sucínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico e similares. Os sais exemplificadores incluem, dessa forma, sulfatos, pirossulfatos, bissulfatos, sulfitos, bissulfitos, nitratos, fosfatos, mono-hidrogênio fosfatos, di-hidrogênio fosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloretos, brometos,
iodetos, acetatos, trifluoroacetatos, propionatos, caprilatos, isobutiratos, oxalatos, malonatos, sucinato suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, mandelatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, ftalatos, benzenossulfonatos, toluenossulfonatos, fenilacetatos, citratos, lactatos, malatos, tartratos, metanossulfonatos e similares. Também são contemplados sais de aminoácidos, como arginatos, gluconatos e galacturonatos (consultar, por exemplo, Berge S.M. et al., ”Pharmaceutical Salts,” Journal of Pharmaceutical Science, 66:1 a 19 (1997)). Os sais de adição ácidos de compostos básicos são preparados colocando-se as formas de base livre em contato com uma quantidade suficiente do ácido desejado para produzir o sal.
[0049] “Sal de adição básico farmaceuticamente aceitável” se refere àqueles sais que retêm as propriedades e eficácia biológica dos ácidos livres, que não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis. Esses sais são preparados a partir da adição de uma base inorgânica ou uma base orgânica ao ácido livre. Em algumas modalidades, os sais de adição básicos farmaceuticamente aceitáveis são formados com metais ou aminas, como metais alcalinos e alcalino-terrosos ou aminas orgânicas. Os sais derivados de bases inorgânicas incluem, porém sem limitação, sais de sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio e similares. Os sais derivados de bases orgânicas incluem, porém sem limitação, sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas de troca iônica básicas, por exemplo, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, dietanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2- dietilaminoetanol, diciclo-hexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaina, N,N-dibenziletilenodiamina, cloroprocaina, hidrabamina, colina, betaína, etilenodiamina, etilenodianilina, N-metilglucamina, glucosamina,
metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina e similares. Consultar Berge et al., supra.
[0050] Como usado no presente documento, “tratamento” ou “tratar” ou “paliar” ou ”melhorar” são usados de maneira intercambiável no presente documento. Esses termos se referem a uma abordagem para obter resultados benéficos ou desejados incluindo, mas sem limitações, benefício terapêutico e/ou um benefício profilático. O termo “benefício terapêutico” se refere à erradicação ou melhora do distúrbio subjacente que é tratado. Além disso, um benefício terapêutico é alcançado com a erradicação ou melhora de um ou mais sintomas fisiológicos associados ao distúrbio subjacente de modo que uma melhora seja observada no paciente, não obstante o fato de que o paciente ainda é afligido com o distúrbio subjacente. Para o benefício profilático, as composições são administradas a um paciente em risco de desenvolver uma doença particular ou a um paciente que relata um ou mais sintomas fisiológicos de uma doença, apesar de um diagnóstico dessa doença não ter sido feito. Modalidades da Invenção
[0051] No que se segue são divulgadas modalidades da invenção. A primeira modalidade é denotada E1, a segunda modalidade, E2 e assim por diante.
[0052] Em uma primeira modalidade E1, a presente invenção refere-se a um método para tratar uma doença com um composto de Fórmula (I).
[0053] E1: Um método para tratar uma doença ou afecção em um paciente, em que a doença ou afecção é selecionada dentre dermatite atópica, disfunção da bexiga associada à esclerose múltipla, doença cardiovascular, dermatite de contato, fibrose cística, dermatomiosite, eczema, endometriose, enterite, fibromialgia, síndrome de Tourette, doença inflamatória intestinal, cistite intersticial, síndrome do intestino irritável, isquemia, dores do parto, dor abdominal, associada à síndrome do intestino irritável, dor aguda, dor nas costas, dor por câncer, dor no peito, dor no peito funcional, dor nas articulações, dor menstrual, distúrbios metabólicos, doenças músculo-esqueléticas, neuropatia, osteoartrite, pancreatite, faringite, síndrome da dor pós-mastectomia, neuralgia pós-trigeminal, dor pós-operatória, isquemia renal, artrite reumatoide, contusão de músculo esquelético, doenças de pele, queimadura de sol, lúpus eritematoso sistêmico, dor de dente, crises vaso-oclusivas dolorosas em doença de célula falciforme e dor visceral, que compreende administrar ao paciente que precisa do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) que tem a estrutura:
Fórmula (I); em que: R1 é -C(O)OR15 ou -C(O)NR10R11; R2 é H, halogênio, C1-6alquila ou C1-6haloalquila;
R3 é , , ,
, , ,
, ou ;
A é N ou C(H); X é -O-, -N(R16)- ou -CH2N(R16)CH2-; Y é -CH2- ou -C(O)-; Z é -S-, -O- ou -N(R18)-; R4 é H, halogênio, -OR7, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C1- 6haloalquila, -C(O)NR8R9, C3-8cicloalquila, C2-9heterocicloalquila, -C1-6alquil-C2- 9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1-9heteroarila, em que C3-8cicloalquila, C2- 9heterocicloalquila, -C1-6alquil-C2-9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14; R5 é H, halogênio, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C1-6haloalcóxi ou fenila; R6 é H, halogênio ou C1-6alquila; R7 é H, C1-6alquila, C1-6haloalquila, -C1-6alquil-OH, C2-9heterocicloalquila, C6- 10arila ou C1-9heteroarila, em que C2-9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1- 9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14; cada R8 e cada R9 são independentemente selecionados dentre H e C1- 6alquila; ou R8 e R9, juntamente com o nitrogênio ao qual são ligados, são combinados para formar um anel heterocicloalquila; R10 e R11 são, cada um, independentemente H ou C1-6alquila; R12 é H, halogênio ou C1-6alquila; R13 é H ou C1-6alquila; cada R14 é independentemente selecionado dentre halogênio, -OH, C1- 6alquila, C1-6haloalquila, C1-6alcóxi, -C1-6alquil-OH, C3-8cicloalquila, -C(O)OH, - C(O)NR8R9, -SO2-C1-6alquila e -N(R17)C(O)-C1-6alquila; R15 é H ou C1-6alquila; R16 é H, C1-6alquila, -C(O)-C1-6alquila, -C1-6alquil-OH ou -CH2CO2H; R17 é H ou C1-6alquila; R18 é H ou C1-6alquila;
v é 0 ou 1; n é 0 ou 1; m é 0 ou 1; p é 0, 1 ou 2; e q é 0, 1 ou 2; ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0054] E2: Um método para tratar uma doença ou afecção em um paciente, em que a doença ou afecção é selecionada dentre dermatite atópica, disfunção da bexiga associada à esclerose múltipla, doença cardiovascular, dermatite de contato, fibrose cística, dermatomiosite, eczema, endometriose, enterite, fibromialgia, síndrome de Tourette, doença inflamatória intestinal, cistite intersticial, síndrome do intestino irritável, isquemia, dores do parto, dor abdominal, associada à síndrome do intestino irritável, dor aguda, dor nas costas, dor por câncer, dor no peito, dor no peito funcional, dor nas articulações, dor menstrual, distúrbios metabólicos, doenças músculo-esqueléticas, neuropatia, osteoartrite, pancreatite, faringite, síndrome da dor pós-mastectomia, neuralgia pós-trigeminal, dor pós-operatória, isquemia renal, artrite reumatoide, contusão de músculo esquelético, doenças de pele, queimadura de sol, lúpus eritematoso sistêmico, dor de dente, crises vaso-oclusivas dolorosas em doença de célula falciforme e dor visceral, que compreende administrar ao paciente que precisa do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I’) que tem a estrutura: Fórmula (I');
em que: R1 é -C(O)OR15 ou -C(O)NR10R11; R2 é H, halogênio, C1-6alquila ou C1-6haloalquila;
R3 é , , ,
, , ,
, ou ; A é N ou C(H); X é -O-, -N(R16)- ou -CH2N(R16)CH2-; Y é -CH2- ou -C(O)-; Z é -S-, -O- ou -N(R18)-; R4 é H, halogênio, -OR7, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C1- 6haloalquila, -C(O)NR8R9, C2-9heterocicloalquila, -C1-6alquil-C2-9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1-9heteroarila, em que C2-9heterocicloalquila, -C1-6alquil-C2- 9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14; R5 é H, halogênio, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C1-6haloalcóxi ou fenila; R6 é H, halogênio ou C1-6alquila; R7 é H, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C2-9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1- 9heteroarila, em que C2-9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14;
cada R8 e cada R9 são independentemente selecionados dentre H e C1- 6alquila; ou R8 e R9, juntamente com o nitrogênio ao qual são ligados, são combinados para formar um anel heterocicloalquila; R10 e R11 são, cada um, independentemente H ou C1-6alquila; R12 é H, halogênio ou C1-6alquila; R13 é H ou C1-6alquila; cada R14 é independentemente selecionado a partir de halogênio, -OH, C1- 6alquila, C1-6haloalquila, C1-6alcoxi, -C1-6alquil-OH, C3-8cicloalquila, -C(O)NR8R9, - SO2-C1-6alquila e -N(R17)C(O)-C1-6alquila; R15 é H ou C1-6alquila; R16 é H, C1-6alquila, -C(O)-C1-6alquila ou -CH2CO2H; R17 é H ou C1-6alquila; R18 é H ou C1-6alquila; v é 0 ou 1; n é 0 ou 1; m é 0 ou 1; p é 0, 1 ou 2; e q é 0, 1 ou 2; ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0055] E3: O método da modalidade 1 ou 2, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é .
[0056] E4: O método da modalidade 3, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
A é C(H).
[0057] E5: O método da modalidade 3, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é N.
[0058] E6: O método de qualquer uma das modalidades 3 a 5, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R6 é H.
[0059] E7: O método da modalidade 1 ou 2, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é .
[0060] E8: O método da modalidade 1 ou 2, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é .
[0061] E9: O método da modalidade 7 ou modalidade 8, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Z é -S-.
[0062] E10: O método da modalidade 7 ou modalidade 8, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Z é -N(H)-.
[0063] E11: O método da modalidade 1 ou 2, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é .
[0064] E12: O método da modalidade 11, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Z é -S-.
[0065] E13: O método da modalidade 1 ou 2, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é .
[0066] E14: O método de qualquer uma das modalidades 11 a 13, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que m é 1, n é 1, q é 1, e p é 1.
[0067] E15: O método de qualquer uma das modalidades 11 a 13, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que m é 0, n é 1, q é 2, e p é 1.
[0068] E16: O método de qualquer uma das modalidades 11 a 13, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que m é 1, n é 1, q é 0, e p é 2.
[0069] E17: O método de qualquer uma das modalidades 11 a 13, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que m é 1, n é 1, q é 1, e p é 0.
[0070] E18: O método de qualquer uma das modalidades 11 a 17, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Y é -CH2-.
[0071] E19: O método de qualquer uma das modalidades 11 a 17, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Y é -C(O)-.
[0072] E20: O método de qualquer uma das modalidades 1 a 19, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R13 é H.
[0073] E21: O método de qualquer uma das modalidades 1 a 20, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R12 é H.
[0074] E22: O método da modalidade 1 ou 2, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é .
[0075] E23: O método da modalidade 22, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R13 é H.
[0076] E24: O método da modalidade 22, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R13 é -CH3.
[0077] E25: O método de qualquer uma das modalidades 22 a 24, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R12 é H.
[0078] E26: O método da modalidade 1 ou 2, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é .
[0079] E27: O método de qualquer uma das modalidades 22 a 26, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que v é 0.
[0080] E28: O método de qualquer uma das modalidades 22 a 26, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que v é 1.
[0081] E29: O método de qualquer uma das modalidades 22 a 28, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é -O-.
[0082] E30: O método de qualquer uma das modalidades 22 a 28, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é -N(CH3)-.
[0083] E31: O método de qualquer uma das modalidades 22 a 28, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é -CH2N(CH3)CH2-.
[0084] E32: O método da modalidade 1 ou 2, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é .
[0085] E33: O método de qualquer uma das modalidades 13 a 32, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é C(H).
[0086] E34: O método de qualquer uma das modalidades 13 a 32, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é N.
[0087] E35: O método de qualquer uma das modalidades 11 a 34, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R6 é H.
[0088] E36: O método de qualquer uma das modalidades 1 a 35, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R4 é halogênio, -OR7, C1-6alquila, C2-6alquinila, C1- 6haloalquila, -C(O)NR8R9, C2-9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1-9heteroarila, em que C2-9heterocicloalquila, -C1-6alquil-C2-9heterocicloalquila, C6-10arila, C1- 9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14.
[0089] E37: O método de qualquer uma das modalidades 1 a 35, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R4 é halogênio, -OR7, C1-6haloalquila, C2- 9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1-9heteroarila, em que C2-9heterocicloalquila, C6- 10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14.
[0090] E38: O método de qualquer uma das modalidades 1 a 37, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R4 é halogênio.
[0091] E39: O método da modalidade 38, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R4 é -Cl.
[0092] E40: O método de qualquer uma das modalidades 1 a 37, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R4 é C1-6haloalquila.
[0093] E41: O método da modalidade 40, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R4 é -CF3.
[0094] E42: O método de qualquer uma das modalidades 1 a 37, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R4 é -OR7.
[0095] E43: O método da modalidade 42, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R7 é C1-6haloalquila, C6-10arila ou C1-9heteroarila, em que C6-10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14.
[0096] E44: O método da modalidade 42, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R7 é fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila ou pirazinila, em que fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila ou pirazinila são opcionalmente substituídas por halogênio ou C1-6haloalquila.
[0097] E45: O método de qualquer uma das modalidades 1 a 37, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R4 é C2-9heterocicloalquila opcionalmente substituída por 1 ou 2 R14.
[0098] E46: O método da modalidade 45, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R4 é uma C2-9heterocicloalquila não substituída.
[0099] E47: O método da modalidade 45, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R4 é C2-9heterocicloalquila substituída por 1 ou 2 R14.
[0100] E48: O método da modalidade 44, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do
F
N N N N F N N mesmo, em que R4 é , , F, , ,
N O N O N O , , , , , , , ,
, , , , , , ou .
[0101] E49: O método de qualquer uma das modalidades 1 a 37, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R4 é C1-9heteroarila opcionalmente substituída por 1 ou 2 R14.
[0102] E50: O método da modalidade 49, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R4 é uma C1-9heteroarila não substituída.
[0103] E51: O método da modalidade 49, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R4 é C2-9heteroarila substituída por 1 ou 2 R14.
[0104] E52: O método da modalidade 49, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R4 é , , , , ou .
[0105] E53: O método de qualquer uma das modalidades 1 a 52, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R5 é H, halogênio, C1-6alquila, C1-6haloalquila ou C1- 6haloalcóxi.
[0106] E54: O método da modalidade 53, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R5 é H.
[0107] E55: O método da modalidade 53, ou um solvato, hidrato,
tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R5 é halogênio.
[0108] E56: O método da modalidade 55, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R5 é -Cl.
[0109] E57: O método da modalidade 53, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R5 é C1-6haloalquila.
[0110] E58: O método da modalidade 57, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R5 é -CF3.
[0111] E59: O método de qualquer uma das modalidades 1 a 58, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 é H.
[0112] E60: O método de qualquer uma das modalidades 1 a 58, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 é halogênio.
[0113] E61: O método de qualquer uma das modalidades 1 a 58, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 é C1-6alquila.
[0114] E62: O método de qualquer uma das modalidades 1 a 61, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -C(O)OR15.
[0115] E63: O método da modalidade 62, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R15 é H.
[0116] E64: O método de qualquer uma das modalidades 1 a 61, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -C(O)NR10R11.
[0117] E65: O método da modalidade 64, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R10 e R11 são, cada um, H.
[0118] E66: O método da modalidade 1 ou 2, em que o composto de Fórmula (I) ou Fórmula (I') é selecionado dentre: , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
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e ; ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0119] E67: O método da modalidade 1 ou 2, em que o composto de Fórmula (I) ou Fórmula (I') é selecionado dentre: , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
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, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , e ; ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0120] E68: O método de qualquer uma das modalidades 1 a 67, em que a doença ou afecção é dermatite atópica.
[0121] E69: O método de qualquer uma das modalidades 1 a 67, em que a doença ou afecção é disfunção da bexiga associada à esclerose múltipla.
[0122] E70: O método de qualquer uma das modalidades 1 a 67, em que a doença ou afecção é doença cardiovascular.
[0123] E71: O método de qualquer uma das modalidades 1 a 67, em que a doença ou afecção é dermatite de contato.
[0124] E72: O método de qualquer uma das modalidades 1 a 67, em que a doença ou afecção é fibrose cística.
[0125] E73: O método de qualquer uma das modalidades 1 a 67, em que a doença ou afecção é dermatomiosite.
[0126] E74: O método de qualquer uma das modalidades 1 a 67, em que a doença ou afecção é eczema.
[0127] E75: O método de qualquer uma das modalidades 1 a 67, em que a doença ou afecção é endometriose.
[0128] E76: O método de qualquer uma das modalidades 1 a 67, em que a doença ou afecção é enterite.
[0129] E77: O método de qualquer uma das modalidades 1 a 67, em que a doença ou afecção é fibromialgia.
[0130] E78: O método de qualquer uma das modalidades 1 a 67, em que a doença ou afecção é síndrome de Tourette.
[0131] E79: O método de qualquer uma das modalidades 1 a 67, em que a doença ou afecção é doença inflamatória intestinal.
[0132] E80: O método de qualquer uma das modalidades 1 a 67, em que a doença ou afecção cistite intersticial.
[0133] E81: O método de qualquer uma das modalidades 1 a 67, em que a doença ou afecção é síndrome do intestino irritável.
[0134] E82: O método de qualquer uma das modalidades 1 a 67, em que a doença ou afecção é isquemia.
[0135] E83: O método de qualquer uma das modalidades 1 a 67, em que a doença ou afecção são dores do parto.
[0136] E84: O método de qualquer uma das modalidades 1 a 67, em que a doença ou afecção são distúrbios metabólicos.
[0137] E85: O método de qualquer uma das modalidades 1 a 67, em que a doença ou afecção são doenças músculo-esqueléticas.
[0138] E86: O método de qualquer uma das modalidades 1 a 67, em que a doença ou afecção é neuropatia.
[0139] E87: O método de qualquer uma das modalidades 1 a 67, em que a doença ou afecção é osteoartrite.
[0140] E88: O método de qualquer uma das modalidades 1 a 67, em que a doença ou afecção é pancreatite.
[0141] E89: O método de qualquer uma das modalidades 1 a 67, em que a doença ou afecção é faringite.
[0142] E90: O método de qualquer uma das modalidades 1 a 67, em que a doença ou afecção é neuralgia pós-trigeminal.
[0143] E91: O método de qualquer uma das modalidades 1 a 67, em que a doença ou afecção é renal isquemia.
[0144] E92: O método de qualquer uma das modalidades 1 a 67, em que a doença ou afecção é artrite reumatoide.
[0145] E93: O método de qualquer uma das modalidades 1 a 67, em que a doença ou afecção é contusão de músculo esquelético.
[0146] E94: O método de qualquer uma das modalidades 1 a 67, em que a doença ou afecção são doenças de pele.
[0147] E95: O método de qualquer uma das modalidades 1 a 67, em que a doença ou afecção é queimadura de sol.
[0148] E96: O método de qualquer uma das modalidades 1 a 67, em que a doença ou afecção é lúpus eritematoso sistêmico.
[0149] E97: O método de qualquer uma das modalidades 1 a 67, em que a doença ou afecção é dor selecionada dentre dor aguda, dor nas costas, dor por câncer, dor no peito, dor no peito funcional, dor nas articulações, dor menstrual, dor abdominal, dor abdominal associada à síndrome do intestino irritável, síndrome da dor pós-mastectomia, dor pós-operatória, dor de dente, crises dolorosas vaso-oclusivas em doença de célula falciforme e dor visceral. Métodos
[0150] Em algumas modalidades, são divulgados no presente documento métodos para modular a atividade de MAGL. Os métodos contemplados, por exemplo, compreendem expor a dita enzima a um composto descrito no presente documento. A capacidade de os compostos descritos no presente documento modularem ou inibirem MAGL é avaliada pelos procedimentos conhecidos na técnica e/ou descritos no presente documento. Outro aspecto desta divulgação fornece métodos para tratar uma doença associada à expressão ou atividade de MAGL em um paciente.
[0151] Os compostos descritos no presente documento são moduladores de MAGL. Em algumas modalidades, esses compostos e composições farmacêuticas que compreendem esses compostos são úteis para o tratamento de dermatite atópica, disfunção da bexiga associada à esclerose múltipla, doença cardiovascular, dermatite de contato, fibrose cística, dermatomiosite, eczema, endometriose, enterite, fibromialgia, síndrome de Tourette, doença inflamatória intestinal, cistite intersticial, síndrome do intestino irritável, isquemia, dores do parto, dor abdominal, associada à síndrome do intestino irritável, dor aguda, dor nas costas, dor por câncer, dor no peito, dor no peito funcional, dor nas articulações, dor menstrual, distúrbios metabólicos, doenças músculo- esqueléticas, neuropatia, osteoartrite, pancreatite, faringite, síndrome da dor pós-mastectomia, neuralgia pós-trigeminal, dor pós-operatória, isquemia renal,
artrite reumatoide, contusão de músculo esquelético, doenças de pele, queimadura de sol, lúpus eritematoso sistêmico, dor de dente, crises vaso- oclusivas dolorosas em doença de célula falciforme e dor visceral.
[0152] Em algumas modalidades, é fornecido um método para tratar uma doença ou afecção em um paciente, em que a doença ou afecção é selecionada dentre dermatite atópica, disfunção da bexiga associada à esclerose múltipla, doença cardiovascular, dermatite de contato, fibrose cística, dermatomiosite, eczema, endometriose, enterite, fibromialgia, síndrome de Tourette, doença inflamatória intestinal, cistite intersticial, síndrome do intestino irritável, isquemia, dores do parto, dor abdominal, associada à síndrome do intestino irritável, dor aguda, dor nas costas, dor por câncer, dor no peito, dor no peito funcional, dor nas articulações, dor menstrual, distúrbios metabólicos, doenças músculo-esqueléticas, neuropatia, osteoartrite, pancreatite, faringite, síndrome da dor pós-mastectomia, neuralgia pós-trigeminal, dor pós-operatória, isquemia renal, artrite reumatoide, contusão de músculo esquelético, doenças de pele, queimadura de sol, lúpus eritematoso sistêmico, dor de dente, crises vaso- oclusivas dolorosas em doença de célula falciforme e dor visceral, que compreende administrar ao paciente que precisa do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) que tem a estrutura: Fórmula (I); em que: R1 é -C(O)OR15 ou -C(O)NR10R11; R2 é H, halogênio, C1-6alquila ou C1-6haloalquila;
R3 é , , ,
, , ,
, ou ; A é N ou C(H); X é -O-, -N(R16)- ou -CH2N(R16)CH2-; Y é -CH2- ou -C(O)-; Z é -S-, -O- ou -N(R18)-; R4 é H, halogênio, -OR7, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C1- 6haloalquila, -C(O)NR8R9, C3-8cicloalquila, C2-9heterocicloalquila, -C1-6alquil-C2- 9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1-9heteroarila, em que C3-8cicloalquila, C2- 9heterocicloalquila, -C1-6alquil-C2-9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14; R5 é H, halogênio, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C1-6haloalcóxi ou fenila; R6 é H, halogênio ou C1-6alquila; R7 é H, C1-6alquila, C1-6haloalquila, -C1-6alquil-OH, C2-9heterocicloalquila, C6- 10arila ou C1-9heteroarila, em que C2-9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1- 9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14; cada R8 e cada R9 são independentemente selecionados dentre H e C1- 6alquila; ou R8 e R9, juntamente com o nitrogênio ao qual são ligados, são combinados para formar um anel heterocicloalquila;
R10 e R11 são, cada um, independentemente H ou C1-6alquila; R12 é H, halogênio ou C1-6alquila; R13 é H ou C1-6alquila; cada R14 é independentemente selecionado dentre halogênio, -OH, C1- 6alquila, C1-6haloalquila, C1-6alcóxi, -C1-6alquil-OH, C3-8cicloalquila, -C(O)OH, - C(O)NR8R9, -SO2-C1-6alquila e -N(R17)C(O)-C1-6alquila; R15 é H ou C1-6alquila; R16 é H, C1-6alquila, -C(O)-C1-6alquila, -C1-6alquil-OH ou -CH2CO2H; R17 é H ou C1-6alquila; R18 é H ou C1-6alquila; v é 0 ou 1; n é 0 ou 1; m é 0 ou 1; p é 0, 1 ou 2; e q é 0, 1 ou 2; ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0153] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R1 é -C(O)OR15. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R1 é -C(O)OR15 e R15 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R1 é - C(O)OR15 e R15 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R1 é -C(O)OR15 e R15 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R1 é -C(O)NR10R11. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula
(I), R1 é -C(O)NR10R11, R10 é H, e R11 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R1 é - C(O)NR10R11, R10 é H, e R11 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R1 é - C(O)NR10R11, R10 é H, e R11 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R1 é - C(O)NR10R11, R10 é C1-6alquila e R11 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R1 é -C(O)NR10R11, R10 é -CH3, e R11 é -CH3.
[0154] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R2 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R2 é halogênio. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R2 é -Cl. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R2 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R2 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R2 é C1-6haloalquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R2 é -CF3.
[0155] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R3 é . Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R3 é . Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R3 é
. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), A é N.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), A é C(H). Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R3 é . Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R3 é . Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R3 é
. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R3 é . Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R3 é . Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R3 é . Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), Z é -S-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), Z é -O-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), Z é -N(R18)-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), Z é -N(H)-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), Z é -N(CH3)-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R12 é H e R13 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R12 é C1- 13 6alquila e R é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R12 é -CH3 e R13 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R12 é H e R13 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R12 é H e R13 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R12 é C1-6alquila e R13 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R12 é -CH3 e R13 é -CH3.
[0156] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R3 é . Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), A é N.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), A é C(H). Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R3 é . Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula
(I), R3 é . Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), Z é -S-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), Z é -O-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), Z é -N(R18)-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), Z é -N(H)-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), Z é -N(CH3)-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), Y é -CH2-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), Y é -C(O)-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), m é 1, n é 1, q é 1, e p é 1. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula
(I), m é 0, n é 1, q é 2, e p é 1. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), m é 1, n é 1, q é 0, e p é 2. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), m é 1, n é 1, q é 1, e p é 0. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), m é 0, n é 0, q é 2, e p é 1. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R12 é H e R13 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R12 é C1-6alquila e R13 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R12 é -CH3 e R13 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R12 é H e R13 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R12 é H e R13 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R12 é C1-6alquila e R13 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R12 é -CH3 e R13 é -CH3.
[0157] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R3 é . Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R12 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R12 é halogênio. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R12 é F. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R12 é C1-6alquila.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R12 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R12 é H e R13 é H.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R12 é C1-6alquila e R13 é H.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R12 é -CH3 e R13 é H.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R12 é H e R13 é C1-6alquila.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R12 é H e R13 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R12 é C1-6alquila e R13 é C1-6alquila.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R12 é -CH3 e R13 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R3 é . Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), X é -O-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), X é -N(R16)-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), X é -N(H)-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), X é -N(CH3)-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), X é -N(R16)- e R16 é -C1-6alquil-OH.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), X é -CH2N(R16)CH2-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), X é - CH2N(H)CH2-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), X é -CH2N(CH3)CH2-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), A é N. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), A é C(H). Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), v é 0. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), v é 1. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R3 é .
[0158] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R4 é halogênio, -OR7, C1-6alquila, C2- 6alquinila, C1-6haloalquila, -C(O)NR8R9, C3-8cicloalquila, C2-9heterocicloalquila, C6- 10arila ou C1-9heteroarila, em que C2-9heterocicloalquila, -C1-6alquil-C2- 9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R4 é halogênio, -OR7, C1- 6haloalquila, C2-9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1-9heteroarila, em que C2- 9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R4 é halogênio. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R4 é -Cl. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R4 é C1-6haloalquila.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R4 é -CF3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R4 é -OR7. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R4 é -OR7 e R7 é C1-6haloalquila, -C1-6alquil-OH, C6-10arila ou C1-9heteroarila, em que C6-10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R4 é -OR7 e R7 é C1- 6haloalquila, C6-10arila ou C1-9heteroarila, em que C6-10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R4 é -OR7 e R7 é C1-6haloalquila.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R4 é -OR7 e R7 é -CF3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R4 é -OR7 e R7 é -C1-6alquil-OH.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R4 é -OR7 e R7 é C6-10arila ou C1-9heteroarila, em que C6-10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R4 é -OR7 e R7 é fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila ou pirazinila, em que fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila ou pirazinila são opcionalmente substituídas por halogênio ou C1-6haloalquila.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R4 é -OR7 e R7 é fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila, ou pirazinila, em que fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila ou pirazinila são não substituídas.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R4 é -OR7 e R7 é fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila, ou pirazinila, em que fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila, ou pirazinila são substituídas por halogênio ou C1-6haloalquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R4 é -OR7 e R7 é fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila ou pirazinila, em que fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila, ou pirazinila são substituídas por -Cl ou -CF3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R4 é C3-8cicloalquila opcionalmente substituída por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R4 é uma C3-8cicloalquila não substituída. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R4 é C2- 9heterocicloalquila opcionalmente substituída por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R4 é uma C2-9heterocicloalquila não substituída. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R4 é C2-9heterocicloalquila substituída por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto
F
N N N N F N N de Fórmula (I), R4 é , , F, , ,
N O N O N O , , , , , , , , , , , , , , ou . Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I),
R4 é C1-9heteroarila opcionalmente substituída por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R4 é uma C1-9heteroarila não substituída. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R4 é C2-9heteroarila substituída por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R4 é , , , , ou .
[0159] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R5 é H, halogênio, C1-6alquila, C1- 6haloalquila, C1-6haloalcóxi. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R5 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R5 é halogênio. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R5 é -Cl. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R5 é F. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R5 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R5 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R5 é C1-6haloalquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R5 é -CF3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R5 é C1- 6haloalcóxi. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R5 é -OCF3.
[0160] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R6 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R6 é halogênio. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R6 é -Cl. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R6 é F. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R6 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R6 é -CH3.
[0161] Em algumas modalidades, é fornecido um método para tratar uma doença ou afecção em um paciente, em que a doença ou afecção é selecionada dentre dermatite atópica, disfunção da bexiga associada à esclerose múltipla, doença cardiovascular, dermatite de contato, fibrose cística, dermatomiosite, eczema, endometriose, enterite, fibromialgia, síndrome de Tourette, doença inflamatória intestinal, cistite intersticial, síndrome do intestino irritável, isquemia, dores do parto, dor abdominal, associada à síndrome do intestino irritável, dor aguda, dor nas costas, dor por câncer, dor no peito, dor no peito funcional, dor nas articulações, dor menstrual, distúrbios metabólicos, doenças músculo-esqueléticas, neuropatia, osteoartrite, pancreatite, faringite, síndrome da dor pós-mastectomia, neuralgia pós-trigeminal, dor pós-operatória, isquemia renal, artrite reumatoide, contusão de músculo esquelético, doenças de pele, queimadura de sol, lúpus eritematoso sistêmico, dor de dente, crises vaso- oclusivas dolorosas em doença de célula falciforme e dor visceral, que compreende administrar ao paciente que precisa do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I’) que tem a estrutura:
Fórmula (I'); em que: R1 é -C(O)OR15 ou -C(O)NR10R11; R2 é H, halogênio, C1-6alquila ou C1-6haloalquila;
R3 é , , ,
, , ,
, ou ; A é N ou C(H); X é -O-, -N(R16)- ou -CH2N(R16)CH2-; Y é -CH2- ou -C(O)-; Z é -S-, -O- ou -N(R18)-; R4 é H, halogênio, -OR7, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C1- 6haloalquila, -C(O)NR8R9, C2-9heterocicloalquila, -C1-6alquil-C2-9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1-9heteroarila, em que C2-9heterocicloalquila, -C1-6alquil-C2- 9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14; R5 é H, halogênio, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C1-6haloalcóxi ou fenila;
R6 é H, halogênio ou C1-6alquila; R7 é H, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C2-9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1- 9heteroarila, em que C2-9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14; cada R8 e cada R9 são independentemente selecionados dentre H e C1- 6alquila; ou R8 e R9, juntamente com o nitrogênio ao qual são ligados, são combinados para formar um anel heterocicloalquila; R10 e R11 são, cada um, independentemente H ou C1-6alquila; R12 é H, halogênio ou C1-6alquila; R13 é H ou C1-6alquila; cada R14 é independentemente selecionado a partir de halogênio, -OH, C1- 6alquila, C1-6haloalquila, C1-6alcoxi, -C1-6alquil-OH, C3-8cicloalquila, -C(O)NR8R9, - SO2-C1-6alquila e -N(R17)C(O)-C1-6alquila; R15 é H ou C1-6alquila; R16 é H, C1-6alquila, -C(O)-C1-6alquila ou -CH2CO2H; R17 é H ou C1-6alquila; R18 é H ou C1-6alquila; v é 0 ou 1; n é 0 ou 1; m é 0 ou 1; p é 0, 1 ou 2; e q é 0, 1 ou 2; ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0162] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), R1 é -C(O)OR15. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I’), R1 é -C(O)OR15 e R15 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I), R1 é - C(O)OR15 e R15 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), R1 é -C(O)OR15 e R15 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), R1 é -C(O)NR10R11. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), R1 é -C(O)NR10R11, R10 é H, e R11 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), R1 é - C(O)NR10R11, R10 é H, e R11 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), R1 é - C(O)NR10R11, R10 é H, e R11 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), R1 é - C(O)NR10R11, R10 é C1-6alquila e R11 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), R1 é -C(O)NR10R11, R10 é -CH3, e R11 é -CH3.
[0163] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), R2 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), R2 é halogênio. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), R2 é -Cl. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), R2 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), R2 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), R2 é C1-6haloalquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), R2 é -CF3.
[0164] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), R3 é . Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), R3 é . Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), R 3 é
. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), A é N.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), A é C(H). Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), R3 é . Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), R3 é . Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), R 3 é
. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), R3 é . Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), R3 é . Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), R3 é . Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), Z é -S-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), Z é -O-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), Z é -N(R18)-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), Z é -N(H)-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), Z é -N(CH3)-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I’), R12 é H e R13 é H.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I’), R12 é C1-6alquila e R13 é H.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I’), R12 é -CH3 e R13 é H.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I’), R12 é H e R13 é C1-6alquila.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), R12 é H e R13 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), R12 é C1-6alquila e R13 é C1- 6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), R12 é -CH3 e R13 é -CH3.
[0165] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), R3 é . Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), A é N. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), A é C(H). Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), R3 é . Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), R3 é . Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), Z é -S-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), Z é -O-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), Z é -N(R18)-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), Z é -N(H)-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), Z é -N(CH3)-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), Y é -CH2-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), Y é -C(O)-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), m é 1, n é 1, q é 1, e p é 1. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), m é 0, n é 1, q é 2, e p é 1. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), m é 1, n é 1, q é 0, e p é 2. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), m é 1, n é 1, q é 1, e p é 0. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), m é 0, n é 0, q é 2, e p é 1. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I’), R12 é H e R13 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I’), R12 é C1-6alquila e R13 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I’), R12 é -CH3 e R13 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I’), R12 é H e R13 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), R12 é H e R13 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), R12 é C1-6alquila e R13 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), R12 é -CH3 e R13 é -CH3.
[0166] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), R3 é . Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), R12 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), R12 é halogênio.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), R12 é F.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), R12 é C1-6alquila.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), R12 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I’), R12 é H e R13 é H.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I’), R12 é C1-6alquila e R13 é H.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I’), R12 é -CH3 e R13 é H.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I’), R12 é H e R13 é C1-6alquila.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), R12 é H e R13 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), R12 é C1-6alquila e R13 é C1-6alquila.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), R12 é -CH3 e R13 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), R3 é
. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), X é -O-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), X é -N(R16)-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), X é -N(H)-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), X é -N(CH3)-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), X é - CH2N(R16)CH2-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), X é -CH2N(H)CH2-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), X é -CH2N(CH3)CH2-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), A é N. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), A é C(H). Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), v é 0. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), v é 1. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), R3 é .
[0167] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I’), R4 é halogênio, -OR7, C1-6alquila, C2- 6alquinila, C1-6haloalquila, -C(O)NR8R9, C2-9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1- 9heteroarila, em que C2-9heterocicloalquila, -C1-6alquil-C2-9heterocicloalquila, C6- 10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I’), R4 é halogênio, -OR7, C1-6haloalquila, C2- 9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1-9heteroarila, em que C2-9heterocicloalquila, C6- 10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), R4 é halogênio.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), R4 é -Cl.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), R4 é C1-6haloalquila.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), R4 é -CF3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), R4 é -OR7. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I’), R4 é -OR7 e R7 é C1-6haloalquila, C6-10arila ou C1-9heteroarila, em que C6-10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), R4 é -OR7 e R7 é C1-6haloalquila.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), R4 é -OR7 e R7 é -CF3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I’), R4 é -OR7 e R7 é C6-10arila ou C1-9heteroarila, em que C6-10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I’), R4 é -OR7 e R7 é fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila ou pirazinila, em que fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila ou pirazinila são opcionalmente substituídas por halogênio ou C1- 6haloalquila.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I’), R4 é -OR7 e R7 é fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila, ou pirazinila, em que fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila ou pirazinila são não substituídas.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I’), R4 é -OR7 e R7 é fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila, ou pirazinila, em que fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila, ou pirazinila são substituídas por halogênio ou C1-6haloalquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I’), R4 é -OR7 e R7 é fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila ou pirazinila, em que fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila, ou pirazinila são substituídas por -Cl ou -CF3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), R4 é C2-9heterocicloalquila opcionalmente substituída por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I’), R4 é uma C2-9heterocicloalquila não substituída. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I’), R4 é C2-9heterocicloalquila substituída por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença
F
N N N ou afecção com um composto de Fórmula (I’), R4 é , , F,
N F N N N O N O N O , , , , , , , , , , , , , , , , ou . Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), R4 é C1-9heteroarila opcionalmente substituída por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I’), R4 é uma C1-9heteroarila não substituída. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), R4 é C2-9heteroarila substituída por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), R4 é , , , , ou .
[0168] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I’), R5 é H, halogênio, C1-6alquila, C1- 6haloalquila, C1-6haloalcóxi. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), R5 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), R5 é halogênio. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), R5 é -Cl. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I’), R5 é F. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I’), R5 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), R5 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), R5 é C1- 6haloalquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), R5 é -CF3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I’), R5 é C1-6haloalcóxi. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), R5 é -OCF3.
[0169] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), R6 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), R6 é halogênio. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), R6 é -Cl. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I’), R6 é F. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I’), R6 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (I'), R6 é -CH3.
[0170] Em algumas modalidades, é fornecido um método para tratar uma doença ou afecção em um paciente, em que a doença ou afecção é selecionada dentre dermatite atópica, disfunção da bexiga associada à esclerose múltipla, doença cardiovascular, dermatite de contato, fibrose cística, dermatomiosite, eczema, endometriose, enterite, fibromialgia, síndrome de Tourette, doença inflamatória intestinal, cistite intersticial, síndrome do intestino irritável, isquemia, dores do parto, dor abdominal, associada à síndrome do intestino irritável, dor aguda, dor nas costas, dor por câncer, dor no peito, dor no peito funcional, dor nas articulações, dor menstrual, distúrbios metabólicos, doenças músculo-esqueléticas, neuropatia, osteoartrite, pancreatite, faringite, síndrome da dor pós-mastectomia, neuralgia pós-trigeminal, dor pós-operatória, isquemia renal, artrite reumatoide, contusão de músculo esquelético, doenças de pele, queimadura de sol, lúpus eritematoso sistêmico, dor de dente, crises vaso- oclusivas dolorosas em doença de célula falciforme e dor visceral, que compreende administrar ao paciente que precisa do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (Ia) que tem a estrutura: Fórmula (Ia); em que: R1 é -C(O)OR15 ou -C(O)NR10R11;
R2 é H, halogênio, C1-6alquila ou C1-6haloalquila; A é N ou C(H); R4 é H, halogênio, -OR7, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C1- 6haloalquila, -C(O)NR8R9, C2-9heterocicloalquila, -C1-6alquil-C2-9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1-9heteroarila, em que C2-9heterocicloalquila, -C1-6alquil-C2- 9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14; R5 é H, halogênio, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C1-6haloalcóxi ou fenila; R6 é H, halogênio ou C1-6alquila; R7 é H, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C2-9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1- 9heteroarila, em que C2-9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14; cada R8 e cada R9 são independentemente selecionados dentre H e C1- 6alquila; ou R8 e R9, juntamente com o nitrogênio ao qual são ligados, são combinados para formar um anel heterocicloalquila; R10 e R11 são, cada um, independentemente H ou C1-6alquila; R12 é H, halogênio ou C1-6alquila; R13 é H ou C1-6alquila; cada R14 é independentemente selecionado a partir de halogênio, -OH, C1- 6alquila, C1-6haloalquila, C1-6alcoxi, -C1-6alquil-OH, C3-8cicloalquila, -C(O)NR8R9, - SO2-C1-6alquila e -N(R17)C(O)-C1-6alquila; R15 é H ou C1-6alquila; e R17 é H ou C1-6alquila; ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0171] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R3 é . Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R3 é . Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R3 é .
[0172] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R1 é -C(O)OR15. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R1 é -C(O)OR15 e R15 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R1 é - C(O)OR15 e R15 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R1 é -C(O)OR15 e R15 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R1 é -C(O)NR10R11. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R1 é -C(O)NR10R11, R10 é H, and R11 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R1 é -C(O)NR10R11, R10 é H, e R11 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R1 é -C(O)NR10R11, R10 é H, e R11 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R1 é - C(O)NR10R11, R10 é C1-6alquila e R11 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R1 é -C(O)NR10R11, R10 é -CH3, e R11 é -CH3.
[0173] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R2 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R2 é halogênio. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R2 é -Cl. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R2 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R2 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R2 é C1-6haloalquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R2 é -CF3.
[0174] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R12 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R12 é halogênio. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R12 é F. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R12 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R12 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R13 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R13 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R13 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R12 é H e R13 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R12 é H e R13 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R12 é H e R13 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R12 é C1-6alquila e R13 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R12 é -CH3 e R13 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R12 é C1-6alquila e R13 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R12 é -CH3 e R13 é -CH3.
[0175] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), A é C(H). Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), A é N.
[0176] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R4 é halogênio, -OR7, C1-6alquila, C2- 6alquinila, C1-6haloalquila, -C(O)NR8R9, C2-9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1- 9heteroarila, em que C2-9heterocicloalquila, -C1-6alquil-C2-9heterocicloalquila, C6- 10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R4 é halogênio, -OR7, C1-6haloalquila, C2- 9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1-9heteroarila, em que C2-9heterocicloalquila, C6- 10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R4 é halogênio.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R4 é -Cl.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R4 é C1-6haloalquila.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R4 é -CF3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R4 é -OR7. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R4 é -OR7 e R7 é C1-6haloalquila, C6-10arila ou C1-9heteroarila, em que C6-10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R4 é -OR7 e R7 é C1-6haloalquila.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R4 é -OR7 e R7 é -CF3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R4 é -OR7 e R7 é C6-10arila ou C1-9heteroarila, em que C6-10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R4 é -OR7 e R7 é fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila ou pirazinila, em que fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila ou pirazinila são opcionalmente substituídas por halogênio ou C1- 6haloalquila.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R4 é -OR7 e R7 é fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila, ou pirazinila, em que fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila ou pirazinila são não substituídas.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R4 é -OR7 e R7 é fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila, ou pirazinila, em que fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila, ou pirazinila são substituídas por halogênio ou C1-6haloalquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R4 é -OR7 e R7 é fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila ou pirazinila, em que fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila, ou pirazinila são substituídas por -Cl ou -CF3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R4 é C2-9heterocicloalquila opcionalmente substituída por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R4 é uma C2-9heterocicloalquila não substituída. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R4 é C2-9heterocicloalquila substituída por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença
F
N N N ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R4 é , , F
N F N N N O N O N O , , , , , , , , , , , , , , , , , ou . Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R4 é C1-9heteroarila opcionalmente substituída por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R4 é uma C1-9heteroarila não substituída. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R4 é C2-9heteroarila substituída por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R4 é , , , , ou .
[0177] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R5 é H, halogênio, C1-6alquila, C1- 6haloalquila, C1-6haloalcóxi. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R5 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R5 é halogênio. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R5 é -Cl. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R5 é -F. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R5 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R5 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R5 é C1- 6haloalquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R5 é -CF3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R5 é C1-6haloalcóxi. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R5 é -OCF3.
[0178] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R6 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R6 é halogênio. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R6 é -Cl. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R6 é -F. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R6 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ia), R6 é -CH3.
[0179] Em algumas modalidades, é fornecido um método para tratar uma doença ou afecção em um paciente, em que a doença ou afecção é selecionada dentre dermatite atópica, disfunção da bexiga associada à esclerose múltipla, doença cardiovascular, dermatite de contato, fibrose cística, dermatomiosite, eczema, endometriose, enterite, fibromialgia, síndrome de Tourette, doença inflamatória intestinal, cistite intersticial, síndrome do intestino irritável, isquemia, dores do parto, dor abdominal, associada à síndrome do intestino irritável, dor aguda, dor nas costas, dor por câncer, dor no peito, dor no peito funcional, dor nas articulações, dor menstrual, distúrbios metabólicos, doenças músculo-esqueléticas, neuropatia, osteoartrite, pancreatite, faringite, síndrome da dor pós-mastectomia, neuralgia pós-trigeminal, dor pós-operatória, isquemia renal, artrite reumatoide, contusão de músculo esquelético, doenças de pele, queimadura de sol, lúpus eritematoso sistêmico, dor de dente, crises vaso- oclusivas dolorosas em doença de célula falciforme e dor visceral, que compreende administrar ao paciente que precisa do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (Ib) que tem a estrutura: Fórmula (Ib); em que: R1 é -C(O)OR15 ou -C(O)NR10R11;
R2 é H, halogênio, C1-6alquila ou C1-6haloalquila; Z é -S-, -O- ou -N(R18)-; R4 é H, halogênio, -OR7, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C1- 6haloalquila, -C(O)NR8R9, C2-9heterocicloalquila, -C1-6alquil-C2-9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1-9heteroarila, em que C2-9heterocicloalquila, -C1-6alquil-C2- 9heterocicloalquila, C6-10arila, C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14; R5 é H, halogênio, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C1-6haloalcóxi ou fenila; R6 é H, halogênio ou C1-6alquila; R7 é H, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C2-9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1- 9heteroarila, em que C2-9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14; cada R8 e cada R9 são independentemente selecionados dentre H e C1- 6alquila; ou R8 e R9, juntamente com o nitrogênio ao qual são ligados, são combinados para formar um anel heterocicloalquila; R10 e R11 são, cada um, independentemente H ou C1-6alquila; R12 é H, halogênio ou C1-6alquila; R13 é H ou C1-6alquila; cada R14 é independentemente selecionado a partir de halogênio, -OH, C1- 6alquila, C1-6haloalquila, C1-6alcoxi, -C1-6alquil-OH, C3-8cicloalquila, -C(O)NR8R9, - SO2-C1-6alquila e -N(R17)C(O)-C1-6alquila; R15 é H ou C1-6alquila; R17 é H ou C1-6alquila; e R18 é H ou C1-6alquila; ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0180] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), R3 é . Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), R3 é . Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), R3 é .
[0181] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), R1 é -C(O)OR15. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), R1 é -C(O)OR15 e R15 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), R1 é - C(O)OR15 e R15 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), R1 é -C(O)OR15 e R15 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), R1 é -C(O)NR10R11. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), R1 é -C(O)NR10R11, R10 é H, e R11 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), R1 é -C(O)NR10R11, R10 é H, e R11 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), R1 é -C(O)NR10R11, R10 é H, e R11 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), R1 é -
C(O)NR10R11, R10 é C1-6alquila e R11 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), R1 é -C(O)NR10R11, R10 é -CH3, e R11 é -CH3.
[0182] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), R2 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), R2 é halogênio. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), R2 é -Cl. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), R2 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), R2 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), R2 é C1-6haloalquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), R2 é -CF3.
[0183] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), R12 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), R12 é halogênio. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), R12 é F. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), R12 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), R12 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), R13 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), R13 é C1- 6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), R13 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), R12 é H e R13 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), R12 é H e R13 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), R12 é H e R13 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), R12 é C1-6alquila e R13 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), R12 é -CH3 e R13 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), R12 é C1-6alquila e R13 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), R12 é -CH3 e R13 é -CH3.
[0184] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), Z é -S-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), Z é -O-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), Z é -N(R18)-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), Z é -N(H)-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), Z é -N(CH3)-.
[0185] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), R4 é halogênio, -OR7, C1-6alquila, C2- 6alquinila, C1-6haloalquila, -C(O)NR8R9, C2-9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1- 9heteroarila, em que C2-9heterocicloalquila, -C1-6alquil-C2-9heterocicloalquila, C6- 14 10arila, C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R . Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), R4 é halogênio, -OR7, C1-6haloalquila, C2-9heterocicloalquila, C6-
10arila ou C1-9heteroarila, em que C2-9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1- 9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), R4 é halogênio.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), R4 é -Cl.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), R4 é C1-6haloalquila.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), R4 é -CF3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), R4 é -OR7. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), R4 é -OR7 e R7 é C1-6haloalquila, C6-10arila ou C1-9heteroarila, em que C6-10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), R4 é -OR7 e R7 é C1-6haloalquila.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), R4 é -OR7 e R7 é -CF3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), R4 é -OR7 e R7 é C6-10arila ou C1-9heteroarila, em que C6-10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), R4 é -OR7 e R7 é fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila ou pirazinila, em que fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila ou pirazinila são opcionalmente substituídas por halogênio ou C1- 6haloalquila.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), R4 é -OR7 e R7 é fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila, ou pirazinila, em que fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila ou pirazinila são não substituídas.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), R4 é -OR7 e R7 é fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila, ou pirazinila, em que fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila, ou pirazinila são substituídas por halogênio ou C1-6haloalquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), R4 é -OR7 e R7 é fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila ou pirazinila, em que fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila, ou pirazinila são substituídas por -Cl ou -CF3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), R4 é C2-9heterocicloalquila opcionalmente substituída por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), R4 é uma C2-9heterocicloalquila não substituída. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), R4 é C2-9heterocicloalquila substituída por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença
F
N N N ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), R4 é , , F
N F N N N O N O N O , , , , , , , , , , , , , , , , , ou . Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), R4 é C1-9heteroarila opcionalmente substituída por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), R4 é uma C1-9heteroarila não substituída. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), R4 é C2-9heteroarila substituída por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), R4 é , , , , ou .
[0186] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), R5 é H, halogênio, C1-6alquila, C1- 6haloalquila, C1-6haloalcóxi. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), R5 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), R5 é halogênio. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), R5 é -Cl. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), R5 é -F. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), R5 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), R5 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), R5 é C1- 6haloalquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), R5 é -CF3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), R5 é C1-6haloalcóxi. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), R5 é -OCF3.
[0187] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), R6 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib),
R6 é halogênio. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), R6 é -Cl. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), R6 é -F. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), R6 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ib), R6 é -CH3.
[0188] Em algumas modalidades, é fornecido um método para tratar uma doença ou afecção em um paciente, em que a doença ou afecção é selecionada dentre dermatite atópica, disfunção da bexiga associada à esclerose múltipla, doença cardiovascular, dermatite de contato, fibrose cística, dermatomiosite, eczema, endometriose, enterite, fibromialgia, síndrome de Tourette, doença inflamatória intestinal, cistite intersticial, síndrome do intestino irritável, isquemia, dores do parto, dor abdominal, associada à síndrome do intestino irritável, dor aguda, dor nas costas, dor por câncer, dor no peito, dor no peito funcional, dor nas articulações, dor menstrual, distúrbios metabólicos, doenças músculo-esqueléticas, neuropatia, osteoartrite, pancreatite, faringite, síndrome da dor pós-mastectomia, neuralgia pós-trigeminal, dor pós-operatória, isquemia renal, artrite reumatoide, contusão de músculo esquelético, doenças de pele, queimadura de sol, lúpus eritematoso sistêmico, dor de dente, crises vaso- oclusivas dolorosas em doença de célula falciforme e dor visceral, que compreende administrar ao paciente que precisa do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (Ic) que tem a estrutura: Fórmula (Ic);
em que: R1 é -C(O)OR15 ou -C(O)NR10R11; R2 é H, halogênio, C1-6alquila ou C1-6haloalquila; Z é -S-, -O- ou -N(R18)-; R4 é H, halogênio, -OR7, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C1- 6haloalquila, -C(O)NR8R9, C2-9heterocicloalquila, -C1-6alquil-C2-9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1-9heteroarila, em que C2-9heterocicloalquila, -C1-6alquil-C2- 9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14; R5 é H, halogênio, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C1-6haloalcóxi ou fenila; R7 é H, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C2-9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1- 9heteroarila, em que C2-9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14; cada R8 e cada R9 são independentemente selecionados dentre H e C1- 6alquila; ou R8 e R9, juntamente com o nitrogênio ao qual são ligados, são combinados para formar um anel heterocicloalquila; R10 e R11 são, cada um, independentemente H ou C1-6alquila; R12 é H, halogênio ou C1-6alquila; R13 é H ou C1-6alquila; cada R14 é independentemente selecionado a partir de halogênio, -OH, C1- 6alquila, C1-6haloalquila, C1-6alcoxi, -C1-6alquil-OH, C3-8cicloalquila, -C(O)NR8R9, - SO2-C1-6alquila e -N(R17)C(O)-C1-6alquila; R15 é H ou C1-6alquila; R17 é H ou C1-6alquila; e R18 é H ou C1-6alquila; ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0189] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ic), R3 é . Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ic), R3 é . Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ic), R3 é .
[0190] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ic), R1 é -C(O)OR15. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ic), R1 é -C(O)OR15 e R15 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ic), R1 é - C(O)OR15 e R15 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ic), R1 é -C(O)OR15 e R15 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ic), R1 é -C(O)NR10R11. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ic), R1 é -C(O)NR10R11, R10 é H, e R11 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ic), R1 é -C(O)NR10R11, R10 é H, e R11 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ic), R1 é -C(O)NR10R11, R10 é H, e R11 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ic), R1 é - C(O)NR10R11, R10 é C1-6alquila e R11 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ic), R1 é -C(O)NR10R11, R10 é -CH3, e R11 é -CH3.
[0191] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ic), R2 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ic), R2 é halogênio. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ic), R2 é -Cl. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ic), R2 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ic), R2 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ic), R2 é C1-6haloalquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ic), R2 é -CF3.
[0192] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ic), R12 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ic), R12 é halogênio. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ic), R12 é F. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ic), R12 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ic), R12 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ic), R13 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ic), R13 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ic), R13 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ic), R12 é H e R13 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ic), R12 é H e R13 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ic), R12 é H e R13 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ic), R12 é C1-6alquila e R13 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ic), R12 é -CH3 e R13 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ic), R12 é C1-6alquila e R13 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ic), R12 é -CH3 e R13 é -CH3.
[0193] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ic), Z é -S-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ic), Z é -O-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ic), Z é -N(R18)-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ic), Z é -N(H)-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ic), Z é -N(CH3)-.
[0194] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ic), R4 é halogênio, -OR7, C1-6alquila, C2- 6alquinila, C1-6haloalquila, -C(O)NR8R9, C2-9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1- 9heteroarila, em que C2-9heterocicloalquila, -C1-6alquil-C2-9heterocicloalquila, C6- 10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ic), R4 é halogênio, -OR7, C1-6haloalquila, C2- 9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1-9heteroarila, em que C2-9heterocicloalquila, C6-
10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ic), R4 é halogênio.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ic), R 4 é -Cl.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ic), R4 é C1-6haloalquila.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ic), R4 é -CF3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ic), R4 é -OR7. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ic), R4 é -OR7 e R7 é C1-6haloalquila, C6-10arila ou C1-9heteroarila, em que C6-10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ic), R4 é -OR7 e R7 é C1-6haloalquila.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ic), R4 é -OR7 e R7 é -CF3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ic), R4 é -OR7 e R7 é C6-10arila ou C1-9heteroarila, em que C6-10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ic), R4 é -OR7 e R7 é fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila ou pirazinila, em que fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila ou pirazinila são opcionalmente substituídas por halogênio ou C1- 6haloalquila.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ic), R4 é -OR7 e R7 é fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila, ou pirazinila, em que fenila, piridila, pirimidinila,
piridizinila ou pirazinila são não substituídas. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ic), R4 é -OR7 e R7 é fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila, ou pirazinila, em que fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila, ou pirazinila são substituídas por halogênio ou C1-6haloalquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ic), R4 é -OR7 e R7 é fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila ou pirazinila, em que fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila, ou pirazinila são substituídas por -Cl ou -CF3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ic), R4 é C2-9heterocicloalquila opcionalmente substituída por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ic), R4 é uma C2-9heterocicloalquila não substituída. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ic), R4 é C2-9heterocicloalquila substituída por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença
F
N N N ou afecção com um composto de Fórmula (Ic), R4 é , , F,
N F N N N O N O N O , , , , , , , , , , , , , , , , ou . Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ic), R4 é C1-9heteroarila opcionalmente substituída por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ic), R4 é uma C1-9heteroarila não substituída. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ic), R4 é C2-9heteroarila substituída por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ic), R4 é , , , , ou .
[0195] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ic), R5 é H, halogênio, C1-6alquila, C1- 6haloalquila, C1-6haloalcóxi. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ic), R5 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ic), R5 é halogênio. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ic), R5 é -Cl. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ic), R5 é -F. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ic), R5 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ic), R5 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ic), R5 é C1- 6haloalquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ic), R5 é -CF3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ic), R5 é C1-6haloalcóxi. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ic), R5 é -OCF3.
[0196] Em algumas modalidades, é fornecido um método para tratar uma doença ou afecção em um paciente, em que a doença ou afecção é selecionada dentre dermatite atópica, disfunção da bexiga associada à esclerose múltipla, doença cardiovascular, dermatite de contato, fibrose cística, dermatomiosite, eczema, endometriose, enterite, fibromialgia, síndrome de Tourette, doença inflamatória intestinal, cistite intersticial, síndrome do intestino irritável, isquemia, dores do parto, dor abdominal, associada à síndrome do intestino irritável, dor aguda, dor nas costas, dor por câncer, dor no peito, dor no peito funcional, dor nas articulações, dor menstrual, distúrbios metabólicos, doenças músculo-esqueléticas, neuropatia, osteoartrite, pancreatite, faringite, síndrome da dor pós-mastectomia, neuralgia pós-trigeminal, dor pós-operatória, isquemia renal, artrite reumatoide, contusão de músculo esquelético, doenças de pele, queimadura de sol, lúpus eritematoso sistêmico, dor de dente, crises vaso- oclusivas dolorosas em doença de célula falciforme e dor visceral, que compreende administrar ao paciente que precisa do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (Id) que tem a estrutura:
Fórmula (Id); em que: R1 é -C(O)OR15 ou -C(O)NR10R11; R2 é H, halogênio, C1-6alquila ou C1-6haloalquila; A é N ou C(H); Y é -CH2- ou -C(O)-; R4 é H, halogênio, -OR7, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C1- 6haloalquila, -C(O)NR8R9, C2-9heterocicloalquila, -C1-6alquil-C2-9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1-9heteroarila, em que C2-9heterocicloalquila, -C1-6alquil-C2-
9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14; R5 é H, halogênio, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C1-6haloalcóxi ou fenila; R6 é H, halogênio ou C1-6alquila; R7 é H, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C2-9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1- 9heteroarila, em que C2-9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14; cada R8 e cada R9 são independentemente selecionados dentre H e C1- 6alquila; ou R8 e R9, juntamente com o nitrogênio ao qual são ligados, são combinados para formar um anel heterocicloalquila; R10 e R11 são, cada um, independentemente H ou C1-6alquila; R12 é H, halogênio ou C1-6alquila; R13 é H ou C1-6alquila; cada R14 é independentemente selecionado a partir de halogênio, -OH, C1- 6alquila, C1-6haloalquila, C1-6alcoxi, -C1-6alquil-OH, C3-8cicloalquila, -C(O)NR8R9, - SO2-C1-6alquila e -N(R17)C(O)-C1-6alquila; R15 é H ou C1-6alquila; R17 é H ou C1-6alquila; n é 0 ou 1; m é 0 ou 1; p é 0, 1 ou 2; e q é 0, 1 ou 2; ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0197] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), R1 é -C(O)OR15. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), R1 é -C(O)OR15 e R15 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), R1 é - C(O)OR15 e R15 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), R1 é -C(O)OR15 e R15 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), R1 é -C(O)NR10R11. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), R1 é -C(O)NR10R11, R10 é H, e R11 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), R1 é -C(O)NR10R11, R10 é H, e R11 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), R1 é -C(O)NR10R11, R10 é H, e R11 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), R1 é - C(O)NR10R11, R10 é C1-6alquila e R11 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), R1 é -C(O)NR10R11, R10 é -CH3, e R11 é -CH3.
[0198] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), R2 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), R2 é halogênio. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), R2 é -Cl. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), R2 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), R2 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), R2 é C1-6haloalquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), R2 é -CF3.
[0199] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), R12 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), R12 é halogênio. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), R12 é F. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), R12 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), R12 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), R13 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), R13 é C1- 6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), R13 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), R12 é H e R13 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), R12 é H e R13 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), R12 é H e R13 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), R12 é C1-6alquila e R13 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), R12 é -CH3 e R13 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), R12 é C1-6alquila e R13 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), R12 é -CH3 e R13 é -CH3.
[0200] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), A é C(H). Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), A é N.
[0201] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), Y é -CH2-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), Y é -C(O)-.
[0202] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), m é 1, n é 1, q é 1, e p é 1. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), m é 0, n é 1, q é 2, e p é 1. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), m é 1, n é 1, q é 0, e p é 2. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), m é 1, n é 1, q é 1, e p é 0. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), m é 0, n é 0, q é 2, e p é 1.
[0203] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), R4 é halogênio, -OR7, C1-6alquila, C2- 6alquinila, C1-6haloalquila, -C(O)NR8R9, C2-9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1- 9heteroarila, em que C2-9heterocicloalquila, -C1-6alquil-C2-9heterocicloalquila, C6- 10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), R4 é halogênio, -OR7, C1-6haloalquila, C2- 9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1-9heteroarila, em que C2-9heterocicloalquila, C6- 10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), R4 é halogênio. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id),
R4 é -Cl.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), R4 é C1-6haloalquila.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), R4 é -CF3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), R4 é -OR7. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), R4 é -OR7 e R7 é C1-6haloalquila, C6-10arila ou C1-9heteroarila, em que C6-10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), R4 é -OR7 e R7 é C1-6haloalquila.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), R4 é -OR7 e R7 é -CF3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), R4 é -OR7 e R7 é C6-10arila ou C1-9heteroarila, em que C6-10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), R4 é -OR7 e R7 é fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila ou pirazinila, em que fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila ou pirazinila são opcionalmente substituídas por halogênio ou C1-6haloalquila.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), R4 é -OR7 e R7 é fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila, ou pirazinila, em que fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila ou pirazinila são não substituídas.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), R4 é -OR7 e R7 é fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila, ou pirazinila, em que fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila, ou pirazinila são substituídas por halogênio ou C1-6haloalquila.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), R4 é -OR7 e R7 é fenila,
piridila, pirimidinila, piridizinila ou pirazinila, em que fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila, ou pirazinila são substituídas por -Cl ou -CF3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), R4 é C2-9heterocicloalquila opcionalmente substituída por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), R4 é uma C2-9heterocicloalquila não substituída. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), R4 é C2-9heterocicloalquila substituída por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença
F
N N N ou afecção com um composto de Fórmula (Id), R4 é , , F
N F N N N O N O N O , , , , , , , , , , , , , , , , , ou . Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), R4 é C1-9heteroarila opcionalmente substituída por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), R4 é uma C1-9heteroarila não substituída. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), R4 é C2-9heteroarila substituída por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), R4 é , , ,
, ou .
[0204] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), R5 é H, halogênio, C1-6alquila, C1- 6haloalquila, C1-6haloalcóxi. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), R5 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), R5 é halogênio. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), R5 é -Cl. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), R5 é -F. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), R5 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), R5 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), R5 é C1- 6haloalquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), R5 é -CF3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), R5 é C1-6haloalcóxi. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), R5 é -OCF3.
[0205] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), R6 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), R6 é halogênio. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), R6 é -Cl. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), R6 é -F. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), R6 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Id), R6 é -CH3.
[0206] Em algumas modalidades, é fornecido um método para tratar uma doença ou afecção em um paciente, em que a doença ou afecção é selecionada dentre dermatite atópica, disfunção da bexiga associada à esclerose múltipla, doença cardiovascular, dermatite de contato, fibrose cística, dermatomiosite, eczema, endometriose, enterite, fibromialgia, síndrome de Tourette, doença inflamatória intestinal, cistite intersticial, síndrome do intestino irritável, isquemia, dores do parto, dor abdominal, associada à síndrome do intestino irritável, dor aguda, dor nas costas, dor por câncer, dor no peito, dor no peito funcional, dor nas articulações, dor menstrual, distúrbios metabólicos, doenças músculo-esqueléticas, neuropatia, osteoartrite, pancreatite, faringite, síndrome da dor pós-mastectomia, neuralgia pós-trigeminal, dor pós-operatória, isquemia renal, artrite reumatoide, contusão de músculo esquelético, doenças de pele, queimadura de sol, lúpus eritematoso sistêmico, dor de dente, crises vaso- oclusivas dolorosas em doença de célula falciforme e dor visceral, que compreende administrar ao paciente que precisa do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (Ie) que tem a estrutura: Fórmula (Ie); em que: R1 é -C(O)OR15 ou -C(O)NR10R11; R2 é H, halogênio, C1-6alquila ou C1-6haloalquila;
Y é -CH2- ou -C(O)-; Z é -S-, -O- ou -N(R18)-; R4 é H, halogênio, -OR7, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C1- 6haloalquila, -C(O)NR8R9, C2-9heterocicloalquila, -C1-6alquil-C2-9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1-9heteroarila, em que C2-9heterocicloalquila, -C1-6alquil-C2- 9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14; R5 é H, halogênio, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C1-6haloalcóxi ou fenila; R6 é H, halogênio ou C1-6alquila; R7 é H, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C2-9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1- 9heteroarila, em que C2-9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14; cada R8 e cada R9 são independentemente selecionados dentre H e C1- 6alquila; ou R8 e R9, juntamente com o nitrogênio ao qual são ligados, são combinados para formar um anel heterocicloalquila; R10 e R11 são, cada um, independentemente H ou C1-6alquila; R12 é H, halogênio ou C1-6alquila; R13 é H ou C1-6alquila; cada R14 é independentemente selecionado a partir de halogênio, -OH, C1- 6alquila, C1-6haloalquila, C1-6alcoxi, -C1-6alquil-OH, C3-8cicloalquila, -C(O)NR8R9, - SO2-C1-6alquila e -N(R17)C(O)-C1-6alquila; R15 é H ou C1-6alquila; R17 é H ou C1-6alquila; R18 é H ou C1-6alquila; n é 0 ou 1; m é 0 ou 1; p é 0, 1 ou 2; e q é 0, 1 ou 2; ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0207] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), R1 é -C(O)OR15. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), R1 é -C(O)OR15 e R15 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), R1 é - C(O)OR15 e R15 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), R1 é -C(O)OR15 e R15 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), R1 é -C(O)NR10R11. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), R1 é -C(O)NR10R11, R10 é H, e R11 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), R1 é -C(O)NR10R11, R10 é H, e R11 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), R1 é -C(O)NR10R11, R10 é H, e R11 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), R1 é - C(O)NR10R11, R10 é C1-6alquila e R11 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), R1 é -C(O)NR10R11, R10 é -CH3, e R11 é -CH3.
[0208] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), R2 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), R2 é halogênio. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), R2 é -Cl. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), R2 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), R2 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), R2 é C1-6haloalquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), R2 é -CF3.
[0209] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), R12 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), R12 é halogênio. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), R12 é F. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), R12 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), R12 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), R13 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), R13 é C1- 6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), R13 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), R12 é H e R13 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), R12 é H e R13 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), R12 é H e R13 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), R12 é C1-6alquila e R13 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), R12 é -CH3 e R13 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), R12 é C1-6alquila e R13 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), R12 é -CH3 e R13 é -CH3.
[0210] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), Y é -CH2-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), Y é -C(O)-.
[0211] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), Z é -S-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), Z é -O-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), Z é -N(R18)-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), Z é -N(H)-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), Z é -N(CH3)-.
[0212] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), m é 1, n é 1, q é 1, e p é 1. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), m é 0, n é 1, q é 2, e p é 1. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), m é 1, n é 1, q é 0, e p é 2. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), m é 1, n é 1, q é 1, e p é 0. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), m é 0, n é 0, q é 2, e p é 1.
[0213] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), R4 é halogênio, -OR7, C1-6alquila, C2-
6alquinila, C1-6haloalquila, -C(O)NR8R9, C2-9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1- 9heteroarila, em que C2-9heterocicloalquila, -C1-6alquil-C2-9heterocicloalquila, C6- 10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), R4 é halogênio, -OR7, C1-6haloalquila, C2- 9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1-9heteroarila, em que C2-9heterocicloalquila, C6-
10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), R4 é halogênio.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), R4 é -Cl.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), R4 é C1-6haloalquila.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), R4 é -CF3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), R4 é -OR7. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), R4 é -OR7 e R7 é C1-6haloalquila, C6-10arila ou C1-9heteroarila, em que C6-10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), R4 é -OR7 e R7 é C1-6haloalquila.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), R4 é -OR7 e R7 é -CF3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), R4 é -OR7 e R7 é C6-10arila ou C1-9heteroarila, em que C6-10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), R4 é -OR7 e R7 é fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila ou pirazinila, em que fenila, piridila, pirimidinila,
piridizinila ou pirazinila são opcionalmente substituídas por halogênio ou C1- 6haloalquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), R4 é -OR7 e R7 é fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila, ou pirazinila, em que fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila ou pirazinila são não substituídas. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), R4 é -OR7 e R7 é fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila, ou pirazinila, em que fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila, ou pirazinila são substituídas por halogênio ou C1-6haloalquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), R4 é -OR7 e R7 é fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila ou pirazinila, em que fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila, ou pirazinila são substituídas por -Cl ou -CF3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), R4 é C2-9heterocicloalquila opcionalmente substituída por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), R4 é uma C2-9heterocicloalquila não substituída. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), R4 é C2-9heterocicloalquila substituída por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença
F
N N N ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), R4 é , , F
N F N N N O N O N O , , , , , , , , , , , , , , , , , ou . Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), R4 é C1-9heteroarila opcionalmente substituída por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), R4 é uma C1-9heteroarila não substituída. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), R4 é C2-9heteroarila substituída por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), R4 é , , , , ou .
[0214] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), R5 é H, halogênio, C1-6alquila, C1- 6haloalquila, C1-6haloalcóxi. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), R5 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), R5 é halogênio. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), R5 é -Cl. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), R5 é -F. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), R5 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), R5 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), R5 é C1- 6haloalquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), R5 é -CF3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula
(Ie), R5 é C1-6haloalcóxi. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), R5 é -OCF3.
[0215] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), R6 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), R6 é halogênio. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), R6 é -Cl. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), R6 é -F. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), R6 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ie), R6 é -CH3.
[0216] Em algumas modalidades, é fornecido um método para tratar uma doença ou afecção em um paciente, em que a doença ou afecção é selecionada dentre dermatite atópica, disfunção da bexiga associada à esclerose múltipla, doença cardiovascular, dermatite de contato, fibrose cística, dermatomiosite, eczema, endometriose, enterite, fibromialgia, síndrome de Tourette, doença inflamatória intestinal, cistite intersticial, síndrome do intestino irritável, isquemia, dores do parto, dor abdominal, associada à síndrome do intestino irritável, dor aguda, dor nas costas, dor por câncer, dor no peito, dor no peito funcional, dor nas articulações, dor menstrual, distúrbios metabólicos, doenças músculo-esqueléticas, neuropatia, osteoartrite, pancreatite, faringite, síndrome da dor pós-mastectomia, neuralgia pós-trigeminal, dor pós-operatória, isquemia renal, artrite reumatoide, contusão de músculo esquelético, doenças de pele, queimadura de sol, lúpus eritematoso sistêmico, dor de dente, crises vaso- oclusivas dolorosas em doença de célula falciforme e dor visceral, que compreende administrar ao paciente que precisa do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (If) que tem a estrutura:
Fórmula (If); em que: R1 é -C(O)OR15 ou -C(O)NR10R11; R2 é H, halogênio, C1-6alquila ou C1-6haloalquila; Y é -CH2- ou -C(O)-; Z é -S-, -O- ou -N(R18)-; R4 é H, halogênio, -OR7, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C1- 6haloalquila, -C(O)NR8R9, C2-9heterocicloalquila, -C1-6alquil-C2-9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1-9heteroarila, em que C2-9heterocicloalquila, -C1-6alquil-C2- 9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14; R5 é H, halogênio, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C1-6haloalcóxi ou fenila; R7 é H, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C2-9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1- 9heteroarila, em que C2-9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14; cada R8 e cada R9 são independentemente selecionados dentre H e C1- 6alquila; ou R8 e R9, juntamente com o nitrogênio ao qual são ligados, são combinados para formar um anel heterocicloalquila; R10 e R11 são, cada um, independentemente H ou C1-6alquila; R12 é H, halogênio ou C1-6alquila; R13 é H ou C1-6alquila; cada R14 é independentemente selecionado a partir de halogênio, -OH, C1- 6alquila, C1-6haloalquila, C1-6alcoxi, -C1-6alquil-OH, C3-8cicloalquila, -C(O)NR8R9, -
SO2-C1-6alquila e -N(R17)C(O)-C1-6alquila; R15 é H ou C1-6alquila; R17 é H ou C1-6alquila; R18 é H ou C1-6alquila; n é 0 ou 1; m é 0 ou 1; p é 0, 1 ou 2; e q é 0, 1 ou 2; ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0217] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), R1 é -C(O)OR15. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), R1 é -C(O)OR15 e R15 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), R1 é - C(O)OR15 e R15 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), R1 é -C(O)OR15 e R15 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), R1 é -C(O)NR10R11. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), R1 é -C(O)NR10R11, R10 é H, e R11 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), R1 é -C(O)NR10R11, R10 é H, e R11 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), R1 é -C(O)NR10R11, R10 é H, e R11 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), R1 é - C(O)NR10R11, R10 é C1-6alquila e R11 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), R1 é -C(O)NR10R11, R10 é -CH3, e R11 é -CH3.
[0218] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), R2 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), R2 é halogênio. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), R2 é -Cl. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), R2 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), R2 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), R2 é C1-6haloalquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), R2 é -CF3.
[0219] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), R12 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), R12 é halogênio. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), R12 é F. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), R12 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), R12 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), R13 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), R13 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), R13 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), R 12 é H e R13 é
H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), R12 é H e R13 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), R12 é H e R13 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), R12 é C1-6alquila e R13 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), R12 é -CH3 e R13 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), R12 é C1-6alquila e R13 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), R12 é -CH3 e R13 é -CH3.
[0220] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), Y é -CH2-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), Y é -C(O)-.
[0221] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), Z é -S-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), Z é -O-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), Z é -N(R18)-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), Z é -N(H)-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), Z é -N(CH3)-.
[0222] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), m é 1, n é 1, q é 1, e p é 1. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), m é 0, n é 1, q é 2, e p é 1. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), m é 1, n é 1, q é 0, e p é 2. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), m é 1, n é 1, q é 1, e p é 0. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), m é 0, n é 0, q é 2, e p é 1.
[0223] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), R4 é halogênio, -OR7, C1-6alquila, C2- 6alquinila, C1-6haloalquila, -C(O)NR8R9, C2-9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1- 9heteroarila, em que C2-9heterocicloalquila, -C1-6alquil-C2-9heterocicloalquila, C6- 10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), R4 é halogênio, -OR7, C1-6haloalquila, C2- 9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1-9heteroarila, em que C2-9heterocicloalquila, C6- 10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), R4 é halogênio. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), R4 é -Cl. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), R4 é C1-6haloalquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), R4 é -CF3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), R4 é -OR7. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), R4 é -OR7 e R7 é C1-6haloalquila, C6-10arila ou C1-9heteroarila, em que C6-10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), R4 é -OR7 e R7 é C1-6haloalquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), R4 é -OR7 e R7 é -CF3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), R4 é -OR7 e R7 é C6-10arila ou C1-9heteroarila, em que C6-10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), R4 é -OR7 e R7 é fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila ou pirazinila, em que fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila ou pirazinila são opcionalmente substituídas por halogênio ou C1- 6haloalquila.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), R4 é -OR7 e R7 é fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila, ou pirazinila, em que fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila ou pirazinila são não substituídas.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), R4 é -OR7 e R7 é fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila, ou pirazinila, em que fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila, ou pirazinila são substituídas por halogênio ou C1-6haloalquila.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), R4 é -OR7 e R7 é fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila ou pirazinila, em que fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila, ou pirazinila são substituídas por -Cl ou -CF3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), R4 é C2-9heterocicloalquila opcionalmente substituída por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), R4 é uma C2-9heterocicloalquila não substituída.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), R4 é C2-9heterocicloalquila substituída por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença
F
N N N ou afecção com um composto de Fórmula (If), R4 é , , F,
N F N N N O N O N O , , , , , , , , , , , , , , , , ou . Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), R4 é C1-9heteroarila opcionalmente substituída por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), R4 é uma C1-9heteroarila não substituída. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), R4 é C2-9heteroarila substituída por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), R4 é , , , , ou .
[0224] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), R5 é H, halogênio, C1-6alquila, C1- 6haloalquila, C1-6haloalcóxi. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), R5 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), R5 é halogênio. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), R5 é -Cl. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), R5 é -F. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), R5 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), R5 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), R 5 é C1- 6haloalquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), R5 é -CF3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), R5 é C1-6haloalcóxi. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (If), R5 é -OCF3.
[0225] Em algumas modalidades, é fornecido um método para tratar uma doença ou afecção em um paciente, em que a doença ou afecção é selecionada dentre dermatite atópica, disfunção da bexiga associada à esclerose múltipla, doença cardiovascular, dermatite de contato, fibrose cística, dermatomiosite, eczema, endometriose, enterite, fibromialgia, síndrome de Tourette, doença inflamatória intestinal, cistite intersticial, síndrome do intestino irritável, isquemia, dores do parto, dor abdominal, associada à síndrome do intestino irritável, dor aguda, dor nas costas, dor por câncer, dor no peito, dor no peito funcional, dor nas articulações, dor menstrual, distúrbios metabólicos, doenças músculo-esqueléticas, neuropatia, osteoartrite, pancreatite, faringite, síndrome da dor pós-mastectomia, neuralgia pós-trigeminal, dor pós-operatória, isquemia renal, artrite reumatoide, contusão de músculo esquelético, doenças de pele, queimadura de sol, lúpus eritematoso sistêmico, dor de dente, crises vaso- oclusivas dolorosas em doença de célula falciforme e dor visceral, que compreende administrar ao paciente que precisa do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (Ig) que tem a estrutura:
Fórmula (Ig); em que: R1 é -C(O)OR15 ou -C(O)NR10R11; R2 é H, halogênio, C1-6alquila ou C1-6haloalquila; A é N ou C(H); X é -O-, -N(R16)- ou -CH2N(R16)CH2-; R4 é H, halogênio, -OR7, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C1- 6haloalquila, -C(O)NR8R9, C2-9heterocicloalquila, -C1-6alquil-C2-9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1-9heteroarila, em que C2-9heterocicloalquila, -C1-6alquil-C2- 9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14; R5 é H, halogênio, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C1-6haloalcóxi ou fenila; R6 é H, halogênio ou C1-6alquila; R7 é H, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C2-9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1- 9heteroarila, em que C2-9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14; cada R8 e cada R9 são independentemente selecionados dentre H e C1- 6alquila; ou R8 e R9, juntamente com o nitrogênio ao qual são ligados, são combinados para formar um anel heterocicloalquila; R10 e R11 são, cada um, independentemente H ou C1-6alquila; R12 é H, halogênio ou C1-6alquila; R13 é H ou C1-6alquila; cada R14 é independentemente selecionado a partir de halogênio, -OH, C1- 6alquila, C1-6haloalquila, C1-6alcoxi, -C1-6alquil-OH, C3-8cicloalquila, -C(O)NR8R9, -
SO2-C1-6alquila e -N(R17)C(O)-C1-6alquila; R15 é H ou C1-6alquila; R16 é H, C1-6alquila, -C(O)-C1-6alquila ou -CH2CO2H; R17 é H ou C1-6alquila; e v é 0 ou 1; ou um solvato, hidrato, tautômero, óxido N, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0226] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), R1 é -C(O)OR15. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), R1 é -C(O)OR15 e R15 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), R1 é - C(O)OR15 e R15 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), R1 é -C(O)OR15 e R15 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), R1 é -C(O)NR10R11. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), R1 é -C(O)NR10R11, R10 é H, e R11 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), R1 é -C(O)NR10R11, R10 é H, e R11 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), R1 é -C(O)NR10R11, R10 é H, e R11 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), R1 é - C(O)NR10R11, R10 é C1-6alquila e R11 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), R1 é -C(O)NR10R11, R10 é -CH3, e R11 é -CH3.
[0227] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), R2 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), R2 é halogênio. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), R2 é -Cl. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), R2 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), R2 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), R2 é C1-6haloalquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), R2 é -CF3.
[0228] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), R12 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), R12 é halogênio. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), R12 é F. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), R12 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), R12 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), R13 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), R13 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), R13 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), R12 é H e R13 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), R12 é H e R13 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), R12 é H e R13 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), R12 é C1-6alquila e R13 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), R12 é -CH3 e R13 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), R12 é C1-6alquila e R13 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), R12 é -CH3 e R13 é -CH3.
[0229] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), A é N. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), A é C(H).
[0230] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), X é -O-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), X é -N(R16)-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), X é -N(H)-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), X é -N(CH3)-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), X é -CH2N(R16)CH2-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), X é -CH2N(H)CH2-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), X é - CH2N(CH3)CH2-.
[0231] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), v é 0. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig),
v é 1.
[0232] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), R4 é halogênio, -OR7, C1-6alquila, C2- 6alquinila, C1-6haloalquila, -C(O)NR8R9, C2-9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1- 9heteroarila, em que C2-9heterocicloalquila, -C1-6alquil-C2-9heterocicloalquila, C6- 10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), R4 é halogênio, -OR7, C1-6haloalquila, C2- 9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1-9heteroarila, em que C2-9heterocicloalquila, C6- 10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), R4 é halogênio. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), R4 é -Cl. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), R4 é C1-6haloalquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), R4 é -CF3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), R4 é -OR7. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), R4 é -OR7 e R7 é C1-6haloalquila, C6-10arila ou C1-9heteroarila, em que C6-10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), R4 é -OR7 e R7 é C1-6haloalquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), R4 é -OR7 e R7 é -CF3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), R4 é -OR7 e R7 é C6-10arila ou C1-9heteroarila, em que C6-10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), R4 é -OR7 e R7 é fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila ou pirazinila, em que fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila ou pirazinila são opcionalmente substituídas por halogênio ou C1- 6haloalquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), R4 é -OR7 e R7 é fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila, ou pirazinila, em que fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila ou pirazinila são não substituídas. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), R4 é -OR7 e R7 é fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila, ou pirazinila, em que fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila, ou pirazinila são substituídas por halogênio ou C1-6haloalquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), R4 é -OR7 e R7 é fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila ou pirazinila, em que fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila, ou pirazinila são substituídas por -Cl ou -CF3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), R4 é C2-9heterocicloalquila opcionalmente substituída por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), R4 é uma C2-9heterocicloalquila não substituída. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), R4 é C2-9heterocicloalquila substituída por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença
F
N N N ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), R4 é , , F
N F N N N O N O N O , , , , , , , ,
, , , , , , , , , ou . Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), R4 é C1-9heteroarila opcionalmente substituída por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), R4 é uma C1-9heteroarila não substituída. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), R4 é C2-9heteroarila substituída por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), R4 é , , , , ou .
[0233] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), R5 é H, halogênio, C1-6alquila, C1- 6haloalquila, C1-6haloalcóxi. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), R5 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), R5 é halogênio. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), R5 é -Cl. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), R5 é -F. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), R5 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), R5 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), R5 é C1- 6haloalquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), R5 é -CF3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), R5 é C1-6haloalcóxi. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), R5 é -OCF3.
[0234] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), R6 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), R6 é halogênio. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), R6 é -Cl. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), R6 é -F. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), R6 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ig), R6 é -CH3.
[0235] Em algumas modalidades, é fornecido um método para tratar uma doença ou afecção em um paciente, em que a doença ou afecção é selecionada dentre dermatite atópica, disfunção da bexiga associada à esclerose múltipla, doença cardiovascular, dermatite de contato, fibrose cística, dermatomiosite, eczema, endometriose, enterite, fibromialgia, síndrome de Tourette, doença inflamatória intestinal, cistite intersticial, síndrome do intestino irritável, isquemia, dores do parto, dor abdominal, associada à síndrome do intestino irritável, dor aguda, dor nas costas, dor por câncer, dor no peito, dor no peito funcional, dor nas articulações, dor menstrual, distúrbios metabólicos, doenças músculo-esqueléticas, neuropatia, osteoartrite, pancreatite, faringite, síndrome da dor pós-mastectomia, neuralgia pós-trigeminal, dor pós-operatória, isquemia renal, artrite reumatoide, contusão de músculo esquelético, doenças de pele, queimadura de sol, lúpus eritematoso sistêmico, dor de dente, crises vaso- oclusivas dolorosas em doença de célula falciforme e dor visceral, que compreende administrar ao paciente que precisa do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (Ih) que tem a estrutura:
Fórmula (Ih); em que: R1 é -C(O)OR15 ou -C(O)NR10R11; R2 é H, halogênio, C1-6alquila ou C1-6haloalquila; A é N ou C(H); X é -O-, -N(R16)- ou -CH2N(R16)CH2-; R4 é H, halogênio, -OR7, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C1- 6haloalquila, -C(O)NR8R9, C2-9heterocicloalquila, -C1-6alquil-C2-9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1-9heteroarila, em que C2-9heterocicloalquila, -C1-6alquil-C2- 9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14; R5 é H, halogênio, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C1-6haloalcóxi ou fenila; R6 é H, halogênio ou C1-6alquila; R7 é H, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C2-9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1- 9heteroarila, em que C2-9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14; cada R8 e cada R9 são independentemente selecionados dentre H e C1- 6alquila; ou R8 e R9, juntamente com o nitrogênio ao qual são ligados, são combinados para formar um anel heterocicloalquila; R10 e R11 são, cada um, independentemente H ou C1-6alquila; cada R14 é independentemente selecionado a partir de halogênio, -OH, C1- 6alquila, C1-6haloalquila, C1-6alcoxi, -C1-6alquil-OH, C3-8cicloalquila, -C(O)NR8R9, - SO2-C1-6alquila e -N(R17)C(O)-C1-6alquila; R15 é H ou C1-6alquila; R16 é H, C1-6alquila, -C(O)-C1-6alquila ou -CH2CO2H; R17 é H ou C1-6alquila; e v é 0 ou 1; ou um solvato, hidrato, tautômero, óxido N, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0236] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ih), R1 é -C(O)OR15. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ih), R1 é -C(O)OR15 e R15 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ih), R1 é - C(O)OR15 e R15 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ih), R1 é -C(O)OR15 e R15 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ih), R1 é -C(O)NR10R11. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ih), R1 é -C(O)NR10R11, R10 é H, e R11 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ih), R1 é -C(O)NR10R11, R10 é H, e R11 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ih), R1 é -C(O)NR10R11, R10 é H, e R11 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ih), R1 é -
C(O)NR10R11, R10 é C1-6alquila e R11 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ih), R1 é -C(O)NR10R11, R10 é -CH3, e R11 é -CH3.
[0237] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ih), R2 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ih), R2 é halogênio. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ih), R2 é -Cl. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ih), R2 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ih), R2 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ih), R2 é C1-6haloalquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ih), R2 é -CF3.
[0238] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ih), A é N. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ih), A é C(H).
[0239] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ih), X é -O-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ih), X é -N(R16)-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ih), X é -N(H)-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ih), X é -N(CH3)-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ih), X é -CH2N(R16)CH2-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ih), X é -CH2N(H)CH2-. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ih), X é -CH2N(CH3)CH2-.
[0240] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ih), v é 0. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ih), v é 1.
[0241] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ih), R4 é halogênio, -OR7, C1-6alquila, C2- 6alquinila, C1-6haloalquila, -C(O)NR8R9, C2-9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1- 9heteroarila, em que C2-9heterocicloalquila, -C1-6alquil-C2-9heterocicloalquila, C6- 10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ih), R4 é halogênio, -OR7, C1-6haloalquila, C2- 9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1-9heteroarila, em que C2-9heterocicloalquila, C6- 10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ih), R4 é halogênio. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ih), R4 é -Cl. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ih), R4 é C1-6haloalquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ih), R4 é -CF3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ih), R4 é -OR7. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ih), R4 é -OR7 e R7 é C1-6haloalquila, C6-10arila ou C1-9heteroarila, em que C6-10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ih), R4 é -OR7 e R7 é C1-6haloalquila.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ih), R4 é -OR7 e R7 é -CF3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ih), R4 é -OR7 e R7 é C6-10arila ou C1-9heteroarila, em que C6-10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ih), R4 é -OR7 e R7 é fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila ou pirazinila, em que fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila ou pirazinila são opcionalmente substituídas por halogênio ou C1-6haloalquila.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ih), R4 é -OR7 e R7 é fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila, ou pirazinila, em que fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila ou pirazinila são não substituídas.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ih), R4 é -OR7 e R7 é fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila, ou pirazinila, em que fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila, ou pirazinila são substituídas por halogênio ou C1-6haloalquila.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ih), R4 é -OR7 e R7 é fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila ou pirazinila, em que fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila, ou pirazinila são substituídas por -Cl ou -CF3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ih), R4 é C2-9heterocicloalquila opcionalmente substituída por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ih), R4 é uma C2-9heterocicloalquila não substituída.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ih), R4 é C2-9heterocicloalquila substituída por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença
F
N N N ou afecção com um composto de Fórmula (Ih), R4 é , , F,
N F N N N O N O N O , , , , , , , , , , , , , , , , ou . Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ih), R4 é C1-9heteroarila opcionalmente substituída por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ih), R4 é uma C1-9heteroarila não substituída. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ih), R4 é C2-9heteroarila substituída por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ih), R4 é , , , , ou .
[0242] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ih), R5 é H, halogênio, C1-6alquila, C1- 6haloalquila, C1-6haloalcóxi. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ih), R5 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ih), R5 é halogênio. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ih), R5 é -Cl. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ih), R5 é -F. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ih), R5 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ih), R5 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ih), R5 é C1- 6haloalquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ih), R5 é -CF3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ih), R5 é C1-6haloalcóxi. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ih), R5 é -OCF3.
[0243] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ih), R6 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ih), R6 é halogênio. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ih), R6 é -Cl. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ih), R6 é -F. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ih), R6 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ih), R6 é -CH3.
[0244] Em algumas modalidades, é fornecido um método para tratar uma doença ou afecção em um paciente, em que a doença ou afecção é selecionada dentre dermatite atópica, disfunção da bexiga associada à esclerose múltipla, doença cardiovascular, dermatite de contato, fibrose cística, dermatomiosite, eczema, endometriose, enterite, fibromialgia, síndrome de Tourette, doença inflamatória intestinal, cistite intersticial, síndrome do intestino irritável, isquemia, dores do parto, dor abdominal, associada à síndrome do intestino irritável, dor aguda, dor nas costas, dor por câncer, dor no peito, dor no peito funcional, dor nas articulações, dor menstrual, distúrbios metabólicos, doenças músculo-esqueléticas, neuropatia, osteoartrite, pancreatite, faringite, síndrome da dor pós-mastectomia, neuralgia pós-trigeminal, dor pós-operatória, isquemia renal, artrite reumatoide, contusão de músculo esquelético, doenças de pele, queimadura de sol, lúpus eritematoso sistêmico, dor de dente, crises vaso- oclusivas dolorosas em doença de célula falciforme e dor visceral, que compreende administrar ao paciente que precisa do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (Ii) que tem a estrutura:
Fórmula (Ii); em que: R1 é -C(O)OR15 ou -C(O)NR10R11; R2 é H, halogênio, C1-6alquila ou C1-6haloalquila; A é N ou C(H); R4 é H, halogênio, -OR7, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C1- 6haloalquila, -C(O)NR8R9, C2-9heterocicloalquila, -C1-6alquil-C2-9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1-9heteroarila, em que C2-9heterocicloalquila, -C1-6alquil-C2- 9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14; R5 é H, halogênio, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C1-6haloalcóxi ou fenila; R6 é H, halogênio ou C1-6alquila;
R7 é H, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C2-9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1- 9heteroarila, em que C2-9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14; cada R8 e cada R9 são independentemente selecionados dentre H e C1- 6alquila; ou R8 e R9, juntamente com o nitrogênio ao qual são ligados, são combinados para formar um anel heterocicloalquila; R10 e R11 são, cada um, independentemente H ou C1-6alquila; cada R14 é independentemente selecionado a partir de halogênio, -OH, C1- 6alquila, C1-6haloalquila, C1-6alcoxi, -C1-6alquil-OH, C3-8cicloalquila, -C(O)NR8R9, - SO2-C1-6alquila e -N(R17)C(O)-C1-6alquila; R15 é H ou C1-6alquila; e R17 é H ou C1-6alquila; ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0245] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ii), R1 é -C(O)OR15. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ii), R1 é -C(O)OR15 e R15 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ii), R 1 é - C(O)OR15 e R15 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ii), R1 é -C(O)OR15 e R15 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ii), R1 é -C(O)NR10R11. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ii), R1 é -C(O)NR10R11, R10 é H, e R11 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ii), R1 é - C(O)NR10R11, R10 é H, e R11 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ii), R 1 é - C(O)NR10R11, R10 é H, e R11 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ii), R1 é - C(O)NR10R11, R10 é C1-6alquila e R11 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ii), R1 é -C(O)NR10R11, R10 é -CH3, e R11 é -CH3.
[0246] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ii), R2 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ii), R2 é halogênio. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ii), R2 é -Cl. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ii), R2 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ii), R2 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ii), R2 é C1-6haloalquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ii), R2 é -CF3.
[0247] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ii), A é N. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ii), A é C(H).
[0248] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ii), R4 é halogênio, -OR7, C1-6alquila, C2- 6alquinila, C1-6haloalquila, -C(O)NR8R9, C2-9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1- 9heteroarila, em que C2-9heterocicloalquila, -C1-6alquil-C2-9heterocicloalquila, C6- 10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ii), R4 é halogênio, -OR7, C1-6haloalquila, C2- 9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1-9heteroarila, em que C2-9heterocicloalquila, C6-
10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ii), R4 é halogênio.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ii), R4 é -Cl.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ii), R4 é C1-6haloalquila.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ii), R4 é -CF3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ii), R4 é -OR7. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ii), R4 é -OR7 e R7 é C1-6haloalquila, C6-10arila ou C1-9heteroarila, em que C6-10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ii), R4 é -OR7 e R7 é C1-6haloalquila.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ii), R4 é -OR7 e R7 é -CF3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ii), R4 é -OR7 e R7 é C6-10arila ou C1-9heteroarila, em que C6-10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ii), R4 é -OR7 e R7 é fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila ou pirazinila, em que fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila ou pirazinila são opcionalmente substituídas por halogênio ou C1- 6haloalquila.
Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ii), R4 é -OR7 e R7 é fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila, ou pirazinila, em que fenila, piridila, pirimidinila,
piridizinila ou pirazinila são não substituídas. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ii), R4 é -OR7 e R7 é fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila, ou pirazinila, em que fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila, ou pirazinila são substituídas por halogênio ou C1-6haloalquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ii), R4 é -OR7 e R7 é fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila ou pirazinila, em que fenila, piridila, pirimidinila, piridizinila, ou pirazinila são substituídas por -Cl ou -CF3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ii), R4 é C2-9heterocicloalquila opcionalmente substituída por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ii), R4 é uma C2-9heterocicloalquila não substituída. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ii), R4 é C2-9heterocicloalquila substituída por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença
F
N N N ou afecção com um composto de Fórmula (Ii), R4 é , , F,
N F N N N O N O N O , , , , , , , , , , , , , , , , ou . Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ii), R4 é C1-9heteroarila opcionalmente substituída por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ii), R4 é uma C1-9heteroarila não substituída. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ii), R4 é C2-9heteroarila substituída por 1 ou 2 R14. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ii), R4 é , , , , ou .
[0249] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ii), R5 é H, halogênio, C1-6alquila, C1- 6haloalquila, C1-6haloalcóxi. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ii), R5 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ii), R5 é halogênio. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ii), R5 é -Cl. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ii), R5 é -F. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ii), R5 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ii), R5 é -CH3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ii), R5 é C1- 6haloalquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ii), R5 é -CF3. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ii), R5 é C1-6haloalcóxi. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ii), R5 é -OCF3.
[0250] Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ii), R6 é H. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ii), R6 é halogênio. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ii), R6 é -Cl. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ii), R6 é -F. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ii), R6 é C1-6alquila. Em algumas modalidades dos métodos para tratar uma doença ou afecção com um composto de Fórmula (Ii), R6 é -CH3.
[0251] Outras modalidades fornecidas no presente documento incluem combinações de uma ou mais modalidades particulares apresentadas acima.
[0252] Em ainda outras modalidades, os inibidores de MAGL descritos no presente documento potencializam sinergicamente a atividade de um analgésico opioide. Em algumas modalidades, os inibidores de MAGL descritos no presente documento reduzem os efeitos colaterais agudos associados a um analgésico opioide. Em algumas modalidades, é divulgado no presente documento um método para potencializar sinergicamente a atividade de um analgésico opioide em um paciente sendo tratado com um analgésico opioide que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) ou (Ii) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, é divulgado no presente documento um método para reduzir os efeitos colaterais agudos associados a um analgésico opioide em um paciente sendo tratado com um analgésico opioide que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) ou (Ii) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0253] Os inibidores de MAGL são eficazes como monoterapia em múltiplos modelos de dor. A inibição de MAGL também mostrou produzir modelos de dor pré-clínicos de efeitos poupadores de opioide. No modelo de dor neuropática por lesão por constrição crônica (CCI) em camundongos, tratamento combinado com um inibidor de MAGL e o opioide morfina resultou em melhoras sinérgicas em eficácia em comparação com o tratamento de qualquer composto sozinho. A combinação de inibição de MAGL e morfina não produziu reduções semelhantes a opioide em motilidade gástrica, produziu efeitos canabimiméticos no ensaio de discriminação de fármaco ou sofreu tolerância após dosagem de repetição. Em algumas modalidades, é divulgado no presente documento um método para produzir efeitos poupadores de opioide em um paciente sendo tratado com um analgésico opioide que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) ou (Ii) descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0254] Em certas modalidades, um composto divulgado utilizado por um ou mais dos métodos anteriores é um dos compostos genéricos, subgenéricos ou específicos descritos no presente documento, tais como um composto da Fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) ou (Ii) descrito no presente documento.
[0255] Os compostos divulgados são administrados a pacientes (animais e seres humanos) que precisam de tal tratamento em dosagens que fornecerão eficácia farmacêutica ideal. Será entendido que a dose exigida para o uso em qualquer aplicação particular variará de paciente para paciente, não apenas com o composto ou composição particular selecionada, mas também com a via de administração, a natureza da afecção que é tratada, a idade e a condição do paciente, medicação concomitante ou dietas especiais sendo, então, seguidas pelo paciente e outros fatores, com a dosagem apropriada estando, ultimamente, à discrição do médico responsável. Para tratar as afecções e doenças clínicas notadas acima, um composto contemplado divulgado no presente documento é administrado por via oral, subcutânea, tópica, parenteral, por aspersão de inalação ou por via retal em formulações de unidade de dosagem contendo carreadores, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos convencionais. A administração parenteral inclui injeções subcutâneas, injeções intravenosas ou intramusculares ou técnicas de infusão. Terapias de Combinação
[0256] São também contempladas no presente documento terapias de combinação, por exemplo, coadministrar um composto divulgado e um agente ativo adicional, como parte de um regime de tratamento específico destinado a fornecer o efeito benéfico da coatuação desses agentes terapêuticos. O efeito benéfico da combinação inclui, porém sem limitação, a coatuação farmacocinética ou farmacodinâmica resultante da combinação de agentes terapêuticos. A administração desses agentes terapêuticos em combinação é tipicamente executada ao longo de um período de tempo definido (usualmente semanas, meses ou anos dependendo da combinação selecionada). A terapia de combinação destina-se a abranger a administração de múltiplos agentes terapêuticos de uma maneira sequencial, isto é, em que cada agente terapêutico é administrado em um tempo diferente, assim como a administração desses agentes terapêuticos, ou pelo menos dois dos agentes terapêuticos, de uma maneira substancialmente simultânea.
[0257] A administração substancialmente simultânea é realizada, por exemplo, administrando-se ao sujeito uma única formulação ou composição (por exemplo, um tablete ou cápsula que tem uma razão fixa de cada agente terapêutico ou em múltiplas formulações únicas (por exemplo, cápsulas) para cada um dos agentes terapêuticos. A administração sequencial ou substancialmente simultânea de cada agente terapêutico é efetuada por qualquer via apropriada incluindo, porém sem limitação, vias orais, vias intravenosas, vias intramusculares e absorção direta através de tecidos da membrana mucosa. Os agentes terapêuticos são administrados pela mesma via ou por vias diferentes. Por exemplo, um primeiro agente terapêutico da combinação selecionada é administrado por injeção intravenosa ao mesmo tempo que os outros agentes terapêuticos da combinação são administrados por via oral. Alternativamente, por exemplo, todos os agentes terapêuticos são administrados por via oral ou todos os agentes terapêuticos são administrados por injeção intravenosa.
[0258] A terapia de combinação também abrange a administração dos agentes terapêuticos conforme descrito acima em combinação adicional com outros ingredientes biologicamente ativos e terapias sem fármaco. Quando a terapia de combinação compreende, ainda, um tratamento sem fármaco, o tratamento sem fármaco é conduzido em qualquer tempo adequado contanto que um efeito benéfico da coatuação da combinação dos agentes terapêuticos e tratamento sem fármaco seja alcançada. Por exemplo, em casos apropriados, o efeito benéfico é ainda alcançado quando o tratamento sem fármaco é temporariamente removido da administração dos agentes terapêuticos, talvez por dias ou até mesmo semanas.
[0259] Os componentes da combinação são administrados a um paciente simultânea ou sequencialmente. Será entendido que os componentes estão presentes no mesmo carreador farmaceuticamente aceitável e, portanto, são administrados simultaneamente. Alternativamente, os ingredientes ativos estão presentes em carreadores farmacêuticos separados, tais como formas de dosagem oral convencionais, que são administrados simultânea ou sequencialmente.
[0260] Por exemplo, para o tratamento contemplado de dor, um composto divulgado é coadministrado com outro produto terapêutico para dor, tal como um opioide, um modulador de receptor canabinoide (CB1 ou CB2), um inibidor de COX-2, acetaminofeno e/ou um agente anti-inflamatório não esteroidal. Os produtos terapêuticos adicionais, por exemplo, para o tratamento de dor que são coadministrados incluem morfina, codeína, hidromorfona, hidrocodona, oximorfona, fentanila, tramadol e levorfanolanol.
[0261] Outros produtos terapêuticos contemplados para coadministração incluem aspirina, naproxeno, ibuprofeno, salsalato, diflunisal, dexibuprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno, oxaprozina, loxoprofeno, indometacina, tolmetina, sulindac, etodolaco, cetorolaco, piroxicam, meloxicam, tenoxicam, droxicam, lornoxicam, celecoxibe, parecoxibe, rimonabante e/ou etoricoxibe.
[0262] Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) ou (Ii) descrito no presente documento, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é coadministrado com um antidepressivo tricíclico, tal como imipramina, amitriptilina ou desipramina. Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) ou (Ii) descrito no presente documento, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é coadministrado com um inibidor de reabsorção de serotonina-norepinefrina, tal como duloxetina, milnaciprano, venlafaxina ou clomipramina. Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) ou (Ii) descrito no presente documento, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é coadministrado com um inibidor de alfa-2-delta, tal como gabapentina ou pregabalina. Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) ou (Ii) descrito no presente documento, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é coadministrado com um fármaco antiepiléptico, tal como topiramato, lamotrigina, levetiracetam, valproato, clonazepam, oxcarbazina ou carbamazepina.
[0263] Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) ou (Ii) descrito no presente documento, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é coadministrado com um opioide, tal como morfina, codeína, oxicodona, oximorfona, tramadol, tapentadol, metadona ou fentanila.
[0264] Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) ou (Ii) descrito no presente documento, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é coadministrado com acetaminofeno. Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) ou (Ii) descrito no presente documento, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é coadministrado com um fármaco anti-inflamatório não-esteroidal, tal como ibuprofeno, naproxeno, celecoxibe ou diclofenaco. Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) ou (Ii) descrito no presente documento, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é coadministrado com um fármaco antirreumático modificador de doença, tal como tofacitinibe, leflunomida ou metotrexato.
[0265] Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) ou (Ii) descrito no presente documento, ou um solvato,
hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é coadministrado com exo-canabinoides, tal como delta-9- THC oral e nabiximóis (Sativex).
[0266] Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) ou (Ii) descrito no presente documento, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é coadministrado com um relaxante muscular, tal como baclofeno e tizanidina. Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) ou (Ii) descrito no presente documento, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é coadministrado com diazepam.
[0267] Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) ou (Ii) descrito no presente documento, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é coadministrado com um agente pró-cinético, tal como metoclopramida, domperidona ou itoprida. Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) ou (Ii) descrito no presente documento, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é coadministrado com um agonista de 5-HT4, tal como tegaserode ou mosaprida. Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) ou (Ii) descrito no presente documento, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é coadministrado com buspirona.
[0268] Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) ou (Ii) descrito no presente documento, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é coadministrado com um neuroléptico, tal como pimozida, olanzapina, risperidona ou quetiapina.
[0269] Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) ou (Ii) descrito no presente documento, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é coadministrado com um inibidor de colinesterase, tal como donepezil, rivastigmina ou galantamina. Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) ou (Ii) descrito no presente documento, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é coadministrado com um antagonista de NMDA, tal como memantina.
[0270] Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) ou (Ii) descrito no presente documento, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é coadministrado com terapia de reposição de dopamina, tal como levodopa ou carbidopa-levodopa. Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) ou (Ii) descrito no presente documento, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é coadministrado com um inibidor de catecol-O-metil transferase (COMT), tal como tolcapona ou entacapona. Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) ou (Ii) descrito no presente documento, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é coadministrado com um agonista de dopamina, tal como bromocriptina, pramipexol ou ropinirol. Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) ou (Ii) descrito no presente documento, ou um solvato, hidrato, tautômero,
N-óxido, estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é coadministrado com um inibidor de monamina oxidase (MAO) B, tal como selegilina ou rasagilina. Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) ou (Ii) descrito no presente documento, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é coadministrado com um agente anticolinérgico, tal como benztropina, tri-hexifenidila ou prociclidina.
[0271] Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) ou (Ii) descrito no presente documento, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é coadministrado com um antagonista de dopamina, tal como haloperidol, pimozida ou fluphenazina. Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) ou (Ii) descrito no presente documento, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é coadministrado com um inibidor de VMAT2 que depleta dopamina, tal como tetrabenazina. Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) ou (Ii) descrito no presente documento, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é coadministrado com um agonista alfa adrenérgico, tal como clonidina ou guanfacina.
[0272] Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) ou (Ii) descrito no presente documento, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é coadministrado com inibidores de reabsorção de serotonina seletivos (SSRI), tal como fluoxetina, sertralina, paroxetina, citalopram ou escitalopram.
[0273] Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) ou (Ii) descrito no presente documento, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é coadministrado com um estimulante, tal como metilfenidato, dextroanfetamina ou lisdexamfetamina. Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) ou (Ii) descrito no presente documento, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é coadministrado com um antidepressivo, tal como bupropiona ou atomoxetina.
[0274] Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) ou (Ii) descrito no presente documento, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é coadministrado com um agonista de serotonina 1b/1d. Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) ou (Ii) descrito no presente documento, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é coadministrado com um triptano, tal como sumatriptano ou zolmitriptano.
[0275] Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) ou (Ii) descrito no presente documento, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é coadministrado com um inibidor de glutamato, tal como riluzol.
[0276] Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) ou (Ii) descrito no presente documento, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é coadministrado com uma anti-histamina H1, tal como difenidramina, hidroxizina, cetirizina, loratadina ou desloratadina.
[0277] Em certas modalidades, um composto divulgado utilizado por um ou mais dos métodos anteriores é um dos compostos genéricos, subgenéricos ou específicos descritos no presente documento, tais como um composto da Fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) ou (Ii). Preparação dos Compostos
[0278] Os compostos usados nos métodos descritos no presente documento são produzidos de acordo com os exemplos e a síntese química revelada no documento nº US 15/986.747, que está incorporado ao presente documento a título de referência em sua totalidade, ou por técnicas de síntese orgânica conhecidos, a partir de produtos químicos comercialmente disponíveis e/ou a partir de compostos descritos na literatura química. “Produtos comercialmente disponíveis” são obtidos a partir de fontes comerciais padrão incluindo Acros Organics (Geel, Bélgica), Aldrich Chemical (Milwaukee, WI, incluindo Sigma Chemical e Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, UK), Ark Pharm, Inc. (Libertyville, IL), Avocado Research (Lancashire, U.K.), BDH Inc. (Toronto, Canadá), Bionet (Cornwall, U.K.), Chemservice Inc. (West Chester, PA), Combi-blocks (San Diego, CA), Crescent Chemical Co. (Hauppauge, NY), eMolecules (San Diego, CA), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh, PA), Fisons Chemicals (Leicestershire, UK), Frontier Scientific (Logan, UT), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa, CA), Key Organics (Cornwall, U.K.), Lancaster Synthesis (Windham, NH), Matrix Scientific, (Columbia, SC), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall, U.K.), Parish Chemical Co. (Orem, UT), Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury, CN), Polyorganix (Houston, TX), Pierce Chemical Co. (Rockford, IL), Riedel de Haen AG (Hanover, Alemanha), Ryan Scientific, Inc. (Mount Pleasant, SC), Spectrum Chemicals (Gardena, CA), Sundia Meditech, (Shanghai, China), TCI America (Portland, OR), Trans World Chemicals, Inc. (Rockville, MD) e WuXi (Shanghai,
China).
[0279] Os tratados e livros de referência adequados que detalham a síntese de reagentes úteis na preparação de compostos descritos no presente documento ou fornecem referências a artigos que descrevem a preparação, incluem, por exemplo, “Synthetic Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque; S. R. Sandler et al., “Organic Functional Group Preparations”, 2a edição, Academic Press, Nova Iorque, 1983; H. O. House, “Modern Synthetic Reactions”, 2a edição, W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, “Heterocíclico Chemistry”, 2a edição, John Wiley & Sons, Nova Iorque, 1992; J. March, “Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms e Structure”, 4a Edição, Wiley-Interscience, Nova Iorque, 1992. Os tratados e livros de referência adequados adicionais que detalham a síntese de reagentes úteis na preparação de compostos descritos no presente documento ou fornecem referências a artigos que descrevem a preparação, incluem, por exemplo, Fuhrhop, J. e Penzlin G. “Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials”, segunda edição revisada e ampliada (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. “Organic Chemistry, An Intermediate Text” (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. “Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations” 2a Edição (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0- 471-19031-4; March, J. ”Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4ª Edição (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871- 1; Patai, S. “Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups” (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. “Organic Chemistry” 7a Edição (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., “Intermediate Organic Chemistry” 2a Edição (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0- 471-57456-2; “Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and
Intermediates: An Ullmann's Enciclopedia” (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3- 527-29645-X, em 8 volumes; “Organic Reactions” (1942-2000) John Wiley & Sons, em mais de 55 volumes; e “Chemistry of Functional Groups” John Wiley & Sons, em 73 volumes.
[0280] Os reagentes específicos e análogos também são identificados através dos índices de agentes químicos conhecidos preparados pelo Chemical Abstract Service of the American Chemical Society, que são disponíveis na maioria das bibliotecas públicas e universitárias, assim como através de bancos de dados online (a American Chemical Society, Washington, D.C., pode ser contatada para mais detalhes). Os produtos químicos que são conhecidos, mas que não estão comercialmente disponíveis em catálogos, são opcionalmente preparados por locais de síntese de produto químico personalizada, em que muitos locais de suprimento de produto químico padrão (por exemplo, aqueles listados acima) fornecem serviços de síntese personalizados. Uma referência para a preparação e seleção de sais farmacêuticos dos compostos descritos no presente documento é P. H. Stahl & C. G. Wermuth “Handbook of Pharmaceutical Salts”, Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002. Dados de MAGL para Compostos divulgados no presente documento
[0281] Os compostos divulgados no presente documento são inibidores de MAGL, conforme divulgado na seção de avaliação biológica no documento nº US 15/986.747, que está incorporado ao presente documento a título de referência em sua totalidade. Formas Adicionais dos Compostos Divulgados no Presente Documento Isômeros
[0282] Ademais, em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento existem como isômeros geométricos. Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento possuem uma ou mais ligações duplas.
Os compostos apresentados no presente documento incluem todos os isômeros cis, trans, syn, anti, entgegen (E) e zusammen (Z), assim como as misturas correspondentes dos mesmos.
Em algumas situações, os compostos existem como tautômeros.
Os compostos descritos no presente documento incluem todos os tautômeros possíveis dentro das fórmulas descritas no presente documento.
Em algumas situações, os compostos descritos no presente documento têm um ou mais centros quirais, e cada centro existe na configuração de R ou configuração de S.
Os compostos descritos no presente documento incluem todas as formas diastereoméricas, enantioméricas e epiméricas assim como misturas correspondentes das mesmas.
Em modalidades adicionais dos compostos e métodos fornecidos no presente documento, as misturas de enantiômeros e/ou diasteroisômeros, resultando de uma única etapa preparatória, combinação ou interconversão são úteis para as aplicações descritas no presente documento.
Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento são preparados como seus estereoisômeros individuais reagindo-se uma mistura racêmica do composto com um agente de resolução opticamente ativo para formar um par de compostos diastereoisoméricos, separando os diastereoisômeros e recuperando os enantiômeros opticamente puros.
Em algumas modalidades, os complexos dissociáveis são preferenciais (por exemplo, sais diastereomérico cristalinos). Em algumas modalidades, os diastereômeros têm propriedades físicas distintas (por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, solubilidades, reatividade, etc.) e são preparados aproveitando essas dissimilaridades.
Em algumas modalidades, os diastereômeros são separados por cromatografia quiral ou, de preferência, por técnicas de separação/resolução com base nas diferenças na solubilidade.
Em algumas modalidades, o enantiômero opticamente puro é, então, recuperado, juntamente com o agente de resolução, por quaisquer meios práticos que não resultariam em racemização. Compostos Identificados
[0283] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento existem em suas formas isotopicamente identificadas. Em algumas modalidades, os métodos divulgados no presente documento incluem métodos para tratar doenças administrando-se tais compostos isotopicamente identificados. Em algumas modalidades, os métodos divulgados no presente documento incluem métodos para tratar doenças administrando-se tais compostos isotopicamente identificados como composições farmacêuticas. Assim, em algumas modalidades, os compostos divulgados no presente documento incluem compostos isotopicamente identificados, que são idênticos àqueles mencionados no presente documento, exceto pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo que tem uma massa atômica ou número de massa diferentes da massa atômica ou número de massa comumente encontrado na natureza. Os exemplos de isótopos que são incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor e cloreto, como 2H, 3H, 13C, 14C, l5N, 18O, 17O, 31P, 32 35 18 36 P, S, F e Cl, respectivamente. Os compostos descritos no presente documento e os sais, ésteres, solvato, hidratos ou derivados dos mesmos, farmaceuticamente aceitáveis, que contêm os isótopos supracitados e/ou outros isótopos de outros átomos são abrangidos pelo escopo desta invenção. Certos compostos isotopicamente identificados, por exemplo, aqueles em que os isótopos radioativos como 3H e 14C são incorporados, são úteis em ensaios de distribuição de tecido de substrato e/ou fármaco. Os isótopos titulados, isto é, 3 H e carbono-14, isto é, 14C, são particularmente preferenciais por sua facilidade de preparação e detectabilidade. Adicionalmente, a substituição por isótopos pesados, tais como deutério, isto é, 2H, produz certas vantagens terapêuticas resultantes da maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou exigências de dosagem reduzidas. Em algumas modalidades, os compostos isotopicamente identificados, sal, éster, solvato, hidrato ou derivado dos mesmos, farmaceuticamente aceitáveis, são preparados por qualquer método adequado.
[0284] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento são marcados por outros meios, incluindo, porém sem limitação, o uso de cromóforos ou porções químicas fluorescentes, marcadores bioluminescentes ou marcadores quimioluminescentes. Sais farmaceuticamente aceitáveis
[0285] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento existem como seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, os métodos divulgados no presente documento incluem métodos para tratar doenças administrando-se tais sais farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, os métodos divulgados no presente documento incluem métodos para tratar doenças administrando-se tais sais farmaceuticamente aceitáveis como composições farmacêuticas.
[0286] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento possuem grupos ácidos ou básicos e, portanto, reagem com qualquer uma dentre várias bases inorgânicas e orgânicas e ácidos inorgânicos ou orgânicos, para formar um sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, esses sais são preparados in situ durante o isolamento e purificação finais dos compostos da invenção ou reagindo-se separadamente um composto purificado em sua forma livre com um ácido ou base adequado e isolando o sal assim formado. Solvatos
[0287] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento existem como solvatos. A invenção fornece métodos para tratar doenças administrando-se tais solvatos. A invenção fornece adicionalmente métodos para tratar doenças administrando-se tais solvatos como composições farmacêuticas.
[0288] Os solventes contêm quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de um solvente e, em algumas modalidades, são formados durante o processo de cristalização com solventes farmaceuticamente aceitáveis, tais como água, etanol e similares. Os hidratos são formados quando o solvente é água, ou alcoolatos são formados quando o solvente é álcool. Os solvatos dos compostos descritos no presente documento são convenientemente preparados ou formados durante os processos descritos no presente documento. Apenas a título de exemplo, os hidratos dos compostos descritos no presente documento são convenientemente preparados por recristalização a partir de uma mistura de solvente aquoso/orgânico, com o uso de solventes orgânicos incluindo, mas sem limitações, dioxano, tetra-hidrofurano ou metanol. Adicionalmente, os compostos fornecidos no presente documento existem em formas não solvatadas assim como solvatadas. Em geral, as formas solvatadas são consideradas equivalentes às formas não solvatadas para os propósitos dos compostos e dos métodos fornecidos no presente documento. Composições Farmacêuticas
[0289] Em certas modalidades, os compostos descritos no presente documento são administrados como um produto químico puro. Em outras modalidades, os compostos descritos no presente documento são combinados com um carreador farmaceuticamente adequado ou aceitável (também denominado como um excipiente farmaceuticamente adequado (ou aceitável), excipiente fisiologicamente adequado (ou aceitável) ou carreador fisiologicamente adequado (ou aceitável)) selecionado com base em uma via de administração escolhida e prática farmacêutica padrão, conforme descrito, por exemplo, em Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21ª Edição. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)).
[0290] Consequentemente, é fornecida no presente documento uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto descrito no presente documento ou um estereoisômero, sal, hidrato, solvato ou óxido N farmaceuticamente aceitável do mesmo, juntamente com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis. O carreador (ou carreadores) (ou excipiente (ou excipientes)) é aceitável ou adequado se o carreador for compatível com os outros ingredientes da composição e não prejudicial ao receptor (isto é, o sujeito) da composição.
[0291] Uma modalidade fornece uma composição farmacêutica que compreende um carreador farmaceuticamente aceitável e um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0292] Uma modalidade fornece uma composição farmacêutica que compreende um carreador farmaceuticamente aceitável e um composto de Fórmula (I') ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0293] Uma modalidade fornece uma composição farmacêutica que compreende um carreador farmaceuticamente aceitável e um composto de Fórmula (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0294] Uma modalidade fornece uma composição farmacêutica que compreende um carreador farmaceuticamente aceitável e um composto de Fórmula (Ib) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0295] Uma modalidade fornece uma composição farmacêutica que compreende um carreador farmaceuticamente aceitável e um composto de Fórmula (Ic) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0296] Uma modalidade fornece uma composição farmacêutica que compreende um carreador farmaceuticamente aceitável e um composto de Fórmula (Id) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0297] Uma modalidade fornece uma composição farmacêutica que compreende um carreador farmaceuticamente aceitável e um composto de Fórmula (Ie) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0298] Uma modalidade fornece uma composição farmacêutica que compreende um carreador farmaceuticamente aceitável e um composto de Fórmula (If) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0299] Uma modalidade fornece uma composição farmacêutica que compreende um carreador farmaceuticamente aceitável e um composto de Fórmula (Ig) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0300] Uma modalidade fornece uma composição farmacêutica que compreende um carreador farmaceuticamente aceitável e um composto de Fórmula (Ih) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0301] Uma modalidade fornece uma composição farmacêutica que compreende um carreador farmaceuticamente aceitável e um composto de Fórmula (Ii) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0302] Outra modalidade fornece uma composição farmacêutica que consiste essencialmente em um carreador farmaceuticamente aceitável e um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Outra modalidade fornece uma composição farmacêutica que consiste essencialmente em um carreador farmaceuticamente aceitável e um composto de Fórmula (I') ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Outra modalidade fornece uma composição farmacêutica que consiste essencialmente em um carreador farmaceuticamente aceitável e um composto de Fórmula (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Outra modalidade fornece uma composição farmacêutica que consiste essencialmente em um carreador farmaceuticamente aceitável e um composto de Fórmula (Ib) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Outra modalidade fornece uma composição farmacêutica que consiste essencialmente em um carreador farmaceuticamente aceitável e um composto de Fórmula (Ic) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Outra modalidade fornece uma composição farmacêutica que consiste essencialmente em um carreador farmaceuticamente aceitável e um composto de Fórmula (Id) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Outra modalidade fornece uma composição farmacêutica que consiste essencialmente em um carreador farmaceuticamente aceitável e um composto de Fórmula (Ie) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Outra modalidade fornece uma composição farmacêutica que consiste essencialmente em um carreador farmaceuticamente aceitável e um composto de Fórmula (If) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Outra modalidade fornece uma composição farmacêutica que consiste essencialmente em um carreador farmaceuticamente aceitável e um composto de Fórmula (Ig) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Outra modalidade fornece uma composição farmacêutica que consiste essencialmente em um carreador farmaceuticamente aceitável e um composto de Fórmula (Ih) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Outra modalidade fornece uma composição farmacêutica que consiste essencialmente em um carreador farmaceuticamente aceitável e um composto de Fórmula (Ii) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0303] Em certas modalidades, o composto conforme descrito no presente documento é substancialmente puro, no sentido de que contém menos que cerca de 5% ou menos que cerca de 1% ou menos que cerca de 0,1%, de outras moléculas pequenas orgânicas, como intermediários contaminantes ou subprodutos que são criados, por exemplo, em uma ou mais das etapas de um método de síntese.
[0304] Essas formulações incluem aquelas adequadas para administração oral, retal, tópica, bucal, parenteral (por exemplo, subcutânea, intramuscular, intradérmica ou intravenosa), vaginal ou aerossol.
[0305] As composições farmacêuticas exemplificativas são usadas na forma de uma preparação farmacêutica, por exemplo, em forma sólida, semissólida ou líquida, que inclui um ou mais de um composto divulgado, como um ingrediente ativo, em uma mistura com um carreador ou excipiente orgânico ou inorgânico adequado para aplicações externas, enterais ou parenterais. Em algumas modalidades, o ingrediente ativo é composto, por exemplo, com os carreadores farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos usuais para tabletes, péletes, cápsulas, supositórios, soluções, emulsões, suspensões e qualquer outra forma adequada para uso. O composto objeto ativo é incluído na composição farmacêutica em uma quantidade suficiente para produzir o efeito desejado mediante o processo ou condição da doença.
[0306] Em algumas modalidades para preparar composições sólidas como tabletes, o ingrediente ativo principal é misturado com um carreador farmacêutico, por exemplo, ingredientes de formação de tablete convencionais como amido de milho, lactose, sacarose, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, fosfato de dicálcio ou gomas e outros diluentes farmacêuticos, por exemplo, água, para formar uma composição de pré- formulação sólida contendo uma mistura homogênea de um composto divulgado ou um sal farmaceuticamente aceitável não tóxico do mesmo. Ao se referir a essas composições de pré-formulação como homogêneas, entende-se que o ingrediente ativo é disperso de maneira uniforme por toda a composição de modo que a composição seja prontamente subdividida em formas de dosagem unitária igualmente eficazes, tais como tabletes, pílulas e cápsulas.
[0307] Em formas de dosagem sólidas para administração oral (cápsulas, tabletes, pílulas, drágeas, pós, grânulos e similares), a composição em questão é misturada com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis, tais como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio e/ou qualquer um dos seguintes: (1) cargas ou extensores, tais como amidos, celulose, celulose microcristalina, celulose microcristalina silicificada, lactose, sacarose, glicose, manitol e/ou ácido silícico; (2) ligantes, tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, hipromelose, alginatos, gelatina, polivinil pirrolidona, sacarose e/ou acácia; (3) umectantes, tais como glicerol; (4) agentes de desintegração, tais como crospovidona, croscarmelose sódica, glicolato de amido de sódio, ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, determinados silicatos e carbonato de sódio; (5) agentes retardadores de solução, tais como parafina; (6) aceleradores de absorção, tais como compostos de amônio quaternário; (7) agentes umectantes, tais como, por exemplo, docusato sódico, álcool acetílico e monoestearato de glicerol; (8) absorventes, tais como caulim e argila bentonita; (9) lubrificantes, tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio e misturas dos mesmos; e (10) agentes corantes. No caso de cápsulas, tabletes e pílulas, em algumas modalidades, as composições compreendem agentes de tamponamento. Em algumas modalidades, as composições sólidas de um tipo similar são também empregadas como cargas em cápsulas de gelatina com carga mole e dura com o uso de tais excipientes como lactose ou açúcares do leite, assim como polietilenoglicóis de peso molecular alto e similares.
[0308] Em algumas modalidades, um tablete é produzido por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Em algumas modalidades, os tabletes comprimidos são preparados com o uso de um ligante (por exemplo, gelatina ou hidroxipropilmetil celulose), lubrificante, diluente inerte, conservante, desintegrador (por exemplo, glicolato de amido de sódio ou carboximetil celulose sódica reticulada), ativo de superfície ou agente dispersante. Em algumas modalidades, os tabletes moldados são produzidos por moldagem em uma máquina adequada, uma mistura da composição em questão umedecida com um diluente líquido inerte. Em algumas modalidades, tabletes e outras formas de dosagem sólidas, como drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos, são pontuados ou preparados com revestimentos e invólucros, como revestimentos entéricos e outros revestimentos.
[0309] As composições para inalação ou insuflação incluem soluções e suspensões em solventes farmaceuticamente aceitáveis, aquosos ou orgânicos ou misturas dos mesmos e pós. As formas de dosagem líquidas para administração oral incluem emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Adicionalmente à composição em questão, em algumas modalidades, as formas de dosagem líquidas contêm diluentes inertes, tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes, tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, óleos (em particular, óleos de semente de algodão, amendoim, milho, gérmen, azeite, rícino e gergelim), glicerol, álcool tetra-hidrofurílico, polietileno glicóis e ésteres de ácidos graxos de sorbitano, ciclodextrinas e misturas dos mesmos.
[0310] Em algumas modalidades, as suspensões, adicionalmente à composição em questão, podem conter agentes de suspensão como, por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxilados, polioxietileno sorbitol e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina, metaidróxido de alumínio, bentonita, ágar- ágar e tragacanto e misturas dos mesmos.
[0311] Em algumas modalidades, as formulações para administração retal ou vaginal são apresentadas como supositórios, que são preparados misturando- se uma composição em questão com um ou mais excipientes ou carreadores não irritantes adequados que compreendem, por exemplo, manteiga de cacau, polietilenoglicol, uma cera de supositório ou um salicilato e que são sólidos à temperatura ambiente, mas líquidos na temperatura corporal e, portanto, fundirão na cavidade corporal e liberarão o agente ativo.
[0312] As formas de dosagem para administração transdérmica de uma composição em questão incluem pós, aspersões, pomadas, pastas, cremes, loções, géis, soluções, emplastros e inalantes. Em algumas modalidades, o componente ativo é misturado sob condições estéreis com um carreador farmaceuticamente aceitável e com quaisquer conservantes, tampões ou propelentes conforme exigido.
[0313] Em algumas modalidades, as pomadas, pastas, cremes e géis contêm, adicionalmente a uma composição em questão, excipientes, tais como gorduras animais e vegetais, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulose, polietilenoglicóis, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco e óxido de zinco ou misturas dos mesmos.
[0314] Em algumas modalidades, pós e aspersões contêm, adicionalmente a uma composição em questão, excipientes, tais como lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e pó de poliamida ou misturas dessas substâncias. Em algumas modalidades, as aspersões contêm adicionalmente propelentes costumeiros, tais como clorofluoro-hidrocarbonetos e hidrocarbonetos não substituídos voláteis, tais como butano e propano.
[0315] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento são formulados como colírios para administração oftálmica.
[0316] As composições e os compostos divulgados no presente documento são alternativamente administrados por aerossol. Isto é realizado preparando-se um aerossol aquoso, preparação lipossômica ou partículas sólidas contendo o composto. Em algumas modalidades, uma suspensão não aquosa (por exemplo, propelente de fluorocarboneto) é usada. Em algumas modalidades, nebulizadores sônicos são usados devido ao fato de que os mesmos minimizam a exposição do agente a cisalhamento, o que resulta na degradação dos compostos contidos nas composições em questão. Ordinariamente, um aerossol aquoso é produzido formulando-se uma solução ou suspensão aquosa de uma composição em questão juntamente com carreadores e estabilizantes farmaceuticamente aceitáveis convencionais. Os carreadores e estabilizantes variam com as exigências da composição em questão particular, mas incluem tipicamente tensoativos não iônicos (Tweens, Pluronics ou polietilenoglicol), proteínas inócuas como albumina sérica, ésteres de sorbitano, ácido oleico, lecitina, aminoácidos, tais como glicina, tampões, sais, açúcares ou álcoois de açúcar. Aerossóis são geralmente preparados a partir de soluções isotônicas.
[0317] As composições farmacêuticas adequadas para a administração parenteral compreendem uma composição em questão com uma ou mais soluções, dispersões, suspensões ou emulsões aquosas ou não aquosas isotônicas estéreis farmaceuticamente aceitáveis ou pós estéreis que são reconstituídos em soluções ou dispersões injetáveis estéreis logo antes do uso, que, em algumas modalidades, contêm antioxidantes, tampões, bacteriostatos, solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do receptor pretendido ou agentes espessantes ou de suspensão.
[0318] Os exemplos de carreadores aquosos e não aquosos adequados que são empregados nas composições farmacêuticas incluem água, etanol, polióis (tais como glicerol, propilenoglicol, polietilenoglicol e similares) e misturas adequadas dos mesmos, óleos vegetais, tais como azeite de oliva e ésteres orgânicos injetáveis, tais como oleato de etila e ciclodextrinas. A fluidez adequada é mantida, por exemplo, com o uso de materiais de revestimento, tais como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula exigido, no caso de dispersões e pelo uso de tensoativos.
[0319] São também contempladas formulações farmacêuticas enterais incluindo um composto divulgado e um material entérico e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável do mesmo. Materiais entéricos referem- se a polímeros que são substancialmente insolúveis no ambiente ácido do estômago e que são predominantemente solúveis nos fluidos intestinais em pHs específicos. O intestino delgado é a parte do trato gastrointestinal (intestino) entre o estômago e o intestino grosso e inclui o duodeno, jejuno e íleo. O pH do duodeno é cerca de 5,5, o pH do jejuno é cerca de 6,5 e o pH do íleo distal é cerca de 7,5. Consequentemente, os materiais entéricos não são solúveis, por exemplo, até um pH de cerca de 5,0, de cerca de 5,2, de cerca de 5,4, de cerca de 5,6, de cerca de 5,8, de cerca de 6,0, de cerca de 6,2, de cerca de 6,4, de cerca de 6,6, de cerca de 6,8, de cerca de 7,0, de cerca de 7,2, de cerca de 7,4, de cerca de 7,6, de cerca de 7,8, de cerca de 8,0, de cerca de 8,2, de cerca de 8,4, de cerca de 8,6, de cerca de 8,8, de cerca de 9,0, de cerca de 9,2, de cerca de 9,4, de cerca de 9,6, de cerca de 9,8 ou de cerca de 10,0. Os materiais entéricos exemplificativos incluem ftalato acetato de celulose (CAP), ftalato de hidroxipropil metilcelulose (HPMCP), acetato ftalato de polivinila (PVAP), acetato succinato de hidroxipropil metilcelulose (HPMCAS), acetato trimelitato de celulose, succinato de hidroxipropil metilcelulose, acetato succinato de celulose, acetato hexa-hidroftalato de celulose, propionato ftalato de celulose, acetato maleato de celulose, acetato butirato de celulose, acetato propionato de celulose, copolímero de ácido metilmetacrílico e metacrilato de metila, copolímero de acrilato de metila, metilmetacrilato e ácido metacrílico,
copolímero de éter metilvinílico e anidrido maleico (série Gantrez ES), copolímero de metiacrilato de etila-metilmetacrilato-etil acrilato de clorotrimetilamônio, resinas naturais, tais como zeína, goma-laca e copal colofônio e diversos sistemas de dispersão entéricos comercialmente disponíveis (por exemplo, Eudragit L30D55, Eudragit FS30D, Eudragit L100, Eudragit S100, Kollicoat EMM30D, Estacryl 30D, Coateric e Aquatoric). A solubilidade de cada um dos materiais acima é conhecida ou é prontamente determinável in vitro.
[0320] A dose da composição que compreende pelo menos um composto descrito no presente documento difere, dependendo da condição do paciente (por exemplo, humano), isto é, estágio da doença, situação de saúde geral, idade e outros fatores.
[0321] As composições farmacêuticas são administradas de uma maneira apropriada à doença a ser tratada (ou prevenida). Uma dose apropriada e uma duração e frequência adequadas de administração serão determinadas por tais fatores conforme a condição do paciente, o tipo e a gravidade da doença do paciente, a forma particular do ingrediente ativo e o método de administração. Em geral, um regime de dose e tratamento apropriado fornece a composição (ou composições) em uma quantidade suficiente para fornecer benefício terapêutico e/ou profilático (por exemplo, um resultado clínico melhorado, tal como remissões completas ou parciais mais frequentes ou sobrevida global e/ou livre de doença mais longa ou uma diminuição na gravidade dos sintomas. As doses ideais são geralmente determinadas usando modelos experimentais e/ou testes clínicos. Em algumas modalidades, a dose ideal depende da massa corporal, peso ou volume de sangue do paciente.
[0322] As doses orais estão tipicamente na faixa de cerca de 1,0 mg a cerca de 1000 mg, uma a quatro vezes ou mais por dia.

Claims (15)

REIVINDICAÇÕES
1. Método, caracterizado pelo fato de ser para tratar uma doença ou uma afecção em um paciente, em que a doença ou afecção é selecionada dentre dermatite atópica, disfunção da bexiga associada à esclerose múltipla, doença cardiovascular, dermatite de contato, fibrose cística, dermatomiosite, eczema, endometriose, enterite, fibromialgia, síndrome de Tourette, doença inflamatória intestinal, cistite intersticial, síndrome do intestino irritável, isquemia, dores do parto, dor abdominal, dor abdominal associada à síndrome do intestino irritável, dor aguda, dor nas costas, dor por câncer, dor no peito, dor no peito funcional, dor nas articulações, dor menstrual, distúrbios metabólicos, doenças músculo- esqueléticas, neuropatia, osteoartrite, pancreatite, faringite, síndrome da dor pós-mastectomia, neuralgia pós-trigeminal, dor pós-operatória, isquemia renal, artrite reumatoide, contusão de músculo esquelético, doenças de pele, queimadura de sol, lúpus eritematoso sistêmico, dor de dente, crises vaso- oclusivas dolorosas em doença de célula falciforme e dor visceral, que compreende administrar ao paciente que precisa do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) que tem a estrutura: Fórmula (I); em que: R1 é -C(O)OR15 ou -C(O)NR10R11; R2 é H, halogênio, C1-6alquila ou C1-6haloalquila; R3 é , , ,
, , ,
, ou ; A é N ou C(H); X é -O-, -N(R16)- ou -CH2N(R16)CH2-; Y é -CH2- ou -C(O)-; Z é -S-, -O- ou -N(R18)-; R4 é H, halogênio, -OR7, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C1- 6haloalquila, -C(O)NR8R9, C3-8cicloalquila, C2-9heterocicloalquila, -C1-6alquil-C2- 9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1-9heteroarila, em que C3-8cicloalquila, C2- 9heterocicloalquila, -C1-6alquil-C2-9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14; R5 é H, halogênio, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C1-6haloalcóxi ou fenila; R6 é H, halogênio ou C1-6alquila; R7 é H, C1-6alquila, C1-6haloalquila, -C1-6alquil-OH, C2-9heterocicloalquila, C6- 10arila ou C1-9heteroarila, em que C2-9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1- 9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14; cada R8 e cada R9 são independentemente selecionados dentre H e C1- 6alquila; ou R8 e R9, juntamente com o nitrogênio ao qual são ligados, são combinados para formar um anel heterocicloalquila; R10 e R11 são, cada um, independentemente H ou C1-6alquila; R12 é H, halogênio ou C1-6alquila; R13 é H ou C1-6alquila;
cada R14 é independentemente selecionado dentre halogênio, -OH, C1- 6alquila, C1-6haloalquila, C1-6alcóxi, -C1-6alquil-OH, C3-8cicloalquila, -C(O)OH, - C(O)NR8R9, -SO2-C1-6alquila e -N(R17)C(O)-C1-6alquila; R15 é H ou C1-6alquila; R16 é H, C1-6alquila, -C(O)-C1-6alquila, -C1-6alquil-OH ou -CH2CO2H; R17 é H ou C1-6alquila; R18 é H ou C1-6alquila; v é 0 ou 1; n é 0 ou 1; m é 0 ou 1; p é 0, 1 ou 2; e q é 0, 1 ou 2; ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 é .
3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que m é 1, n é 1, q é 0 e p é 2.
4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Y é -CH2- e A é C(H).
5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R12 é H e R13 é H.
6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R4 é halogênio, -OR7, C1- 6haloalquila, C2-9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1-9heteroarila, em que C2- 9heterocicloalquila, C6-10arila ou C1-9heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 R14.
7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R4 é halogênio ou R4 é C2- 9heterocicloalquila opcionalmente substituída por 1 ou 2 R14.
8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é H, R6 é H, e R5 é H, halogênio, C1-6alquila, C1-6haloalquila ou C1-6haloalcóxi.
9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é -C(O)OR15 e R15 é H.
10. Método, de acordo com a reivindicação 1, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto é ; ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Método, de acordo com a reivindicação 1, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto é ; ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Método, de acordo com a reivindicação 1, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto é ; ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Método, de acordo com a reivindicação 1, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto é ; ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
14. Método, de acordo com a reivindicação 1, ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto é ; ou um solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
15. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado dentre:
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