PT95735B

PT95735B - Processo para a preparacao de morfolinois e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT95735B
Application number: PT95735A
Authority: PT
Inventors: Barrett Randolph Cooper; James Leroy Kelley; David Lee Musso; Grady Evan Boswell
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1989-10-31
Filing date: 1990-10-30
Publication date: 1998-01-30
Also published as: FI94753B; LV11030B; HU207304B; FI94753C; IE66115B1; CA2028893C; FI905356A0; DE69006682T2; AU645763B2; LV11030A; ZA908696B; SG28347G; NZ235882A; HUT57748A; HU906935D0; MX9203219A; AU6563990A; JPH03206084A; DK0426416T3; DE69006682D1

Description

PARA A PREPARAÇÃO DE MORFOLINOIS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM

DESCRIÇÃO

A presente invenção refere-se a novos morfolinois adequados em medicina, a processos para a sua preparaçao, a formulações farmacêuticas que os contêm e a sua preparaçao, à utilização dos compostos em medicina e aos seus novos intermediários quimicos e as suas preparações.

430 descreve os

A publicação de compostos representados patentes P.E-A-0 pela fórmula

170

em que y representa hidrogénio ou fluor e R génio ou alquilo(C₁_C₄) , e seus sais, e

TF representa hidroa sua actividade crsscsasaswí^

antidepressiva como demonstrado pelas técnicas amplamente aceites, utilizadas na especialidade de farmacologia para a determinação da actividade antidepressiva, por exemplo, o ensaio de sedaçao induzida por tetrabenazina em roedores.

Proporcionam-se os morfolinois (2J3,

3_S,5R) de fórmula (I)

(I) em conjunto com os seus racematos (+-)-(2R_ , 3_R , 5_S ), e seus sais, que se verificou, surpreendentemente, apresentarem actividade antidepressiva e serem nitidamente mais potentes, no referido ensaio de tetrabenazina, do que os compostos especificamente identificados na referida publicação P.E-A.

Nas gamas de doses terapêuticas estes novos morfolinois e seus sais nao produzem, com vantagem, qualquer grau significativo de estimulação locomotora e sao essencialmente livres de actividade pro-convulsantes.

Na formula (I), X representa hidrogénio, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciclo-alquilo de 3 a 6 átomos de carbono ou um grupo ciclo-alquilo de 3 a 6 átomos de

-CH₂-X em que X representa carbono .

Quando X representa alquilo de 3 a 6 átomos de carbono o referido grupo pode ser linear ou ramificado.

Excepto se o contexto claramente indique de outro modo, o termo compostos de fórmula (1) eomo aqui utilizado indica, genericamente, os compostos (2_S,3.S,5R) e racematos (2-)-(2R*, 3R*,5S^*) atrás indicados.

A presente invenção deve entender-se como incluindo o referido composto (2j>,3_S,5R), ou o seu sal,

essencialmente livre do enantiomorfο (2_R, 3R., 5_S) ; como aqui utilizado, o termo essencialmente livre significa que o último está presente numa quantidade nao superior a 5% (p/p) do primeiro.

Os compostos preferidos de formula (I) sao aqueles em que X representa hidrogénio ou alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, em particular de 1 a 4 átomos de carbono e, mais particuiarmente, de 1 a 2 átomos de carbono, e seus sais.

Especialmente preferidos sao os compostos (2_S,3S^,5R) de fórmula (Ia).

quimicamente denominado ( 2j3,3Sj 5JR)-2-(3,5-di-f luoro-f enil)-3,5-di-metil-2-morfolinol, e seus sais, e o racemato (+-)-(2R* , 3R_* , 5_S*) , quimicamente denominado (+-)-(2R.*, 3R * , 5S^*)-2-(3,5-di-f luoro-f enil)-3,5-di-metil-2-morfolinol, e seus sais.

Ê de notar, que as formulas estruturais (I) e (Ia) sao representações meramente a duas dimensões dos respectivos compostos e nao representam a estereoquímica indicada.

Os compostos de fórmula (I) e seus sais podem preparar-se pelos métodos conhecidos na especialidade da síntese de compostos de estrutura análoga e a este respeito é feita referência, a título de ilustração apenas, aos seguintes textos padrao:

i) Protectlve Groups in Organic Chemistry ed. J.F.W.McOmie, Plenum Press (1973),

ISBN 0-306-30717-0;

- 3 ii) Compendium of Organic Synthetic Methods ed. I.T.Harrison e S. Harrison, Wiley-InterScience, Vol.I (1971) ISBN 0-471-35550-X, Vol.II (1974) ISBN

0-471-35551-8. e Vol.HI (ed. L.S.Hegedus e L.Wade) (1977 ) ISBN 0-471-36752-4; e iii) Rodd's Chemistry of Carbon Compounds segunda edição, Elsevier Publishing Company.

Todas as referências identificadas atrás ou a seguir sao aqui incorporadas com referência.

1) Um método consiste na reacçao de um álcool (II) possuindo a quiralidade apropriada em que X é como defenido na fórmula (I), com uma cetona (III) em que L representa um átomo ou grupo removível tal como halo (por exemplo, cloro, bromo ou iodo). A reacçao pode efectuar-se, cónvenientemente, num solvente tal como acetonitrilo, di-cloro-metano, etanol ou metanol e a uma temperatura compreendida entre 20° e 40°C.

ch₃chch₂oh

NH.X,

(II) (III) forma, de um composto de notar que a racémico (composto o racemato (+-)-2R*,3R*,5S*) de fórmula um álcool (R^) proporciona, selectivamente, utilização, desta (II)) proporciona (I) enquanto que o composto (2.S,3.S,

5R).

2) Os compostos em que X e diferente de hidrogénio podem também preparar-se por reacçao do composto correspondente de fórmula (I) em que X representa hidrogénio com um reagente (IV)

X² - L¹ (IV) ·* e X representa um grupo X como definido na formula (I) , diferentes de hidrogénio, e representa um átomo ou grupo removível tal como halo (por exemplo, cloro, bromo ou iodo). A reacçao pode efectuar-se, convenientemente, num solvente, tal como acetonitrilo, di-cloro-metano, etanol ou metanol e a uma temperatura compreendida entre 20° e 100°C.

3) Os compostos (2£^, 3j3,511) podem também obter-se por resolução do racemato (+-)-( 211*, 3R*,5S*) correspondente, Isto pode efectuar-se, de uma forma convencional, formando os sais diastereo-isoméricos do último com um ácido opticamente activo, por exemplo ácido (+)- ou (-)-tartárico ou ácido (+)- ou (-)-di-benzoil-L- ou D-tartárico nomo-hidratado, num solvente apropriado, por exemplo, etanol aquoso, e, a seguir, por recristalização do sal (diastereo-isomerico) apropriado e isolamento da base livre morfolinol.

Os compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem utilizar-se no tratamento da depressão em indivíduos humanos identificados como depressivos, incluindo o tratamento a administraçao de uma quantidade eficaz antidepressiva, nao tóxica (dose), de preferência numa forma de dosagem unitária, de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Os estados de depressão no tratamento dos quais os compostos referidos e seus sais sao particularmente adequados sao os classificados como affective disorders η o Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 3- Edição - Revised, American Psychiatric Association, Washington D.C (1987) (DSM-III-R), incluindo as perturbações do humor (DSM-III-R, 296.2X to 296.6X), outras perturbações afectivas específicas (301.13 and 300.40) e perturbações dipolares e depressivas nao especificadas de outro modo (296.70 e 311.00).

Outras utilizações na terapia humana para estes compostos e sais incluem o tratamento das seguintes condiçoes, sendo a classificaçao (quando indicada), a adoptada em DSM-IID-R:

Perturbações da ansiedade, incluindo neuroses fóbicas (300.00, 300.21, 300.22, 300.23 e 300.29), neuroses ansiosas (300.01, 300.02 e 300.30) e perturbações stress pós-traumáticas (309.89).

Perturbações de falta de atençao (314.00 e 314.01)

Perturbações do apetite, anorexia nervosa (307.10) e bulímia (301.51).

incluindo

Perturbações da personalidade, incluindo perturbações de incertezas da personalidade (301.83).

Disfunções sexuais, incluindo perturbações do desejo sexual hipo-activo (302.71) perturbações da estimulação sexual feminina ou erectil masculina (302.72), orgasmo feminino inibido (302.73), orgasmo masculino inibido (302.74), ejaculaçao prematura (302.75), dispareunia (302.76), vaginismo (306.51) e disfunções sexuais nao especificadas (302.70).

contracçao combinação

Dores de cabeça, incluindo enxaqueca, muscular e dores de cabeça associadas (isto é de enxaqueca e contracçoes musculares).

Narcolepsia-síndroma de cataplexia, um estado caracterizado por sonolência excessiva (narcolepsia) tomando muitas vezes a forma de ataques de sono, episódios de uma necessidade aparentemente irresistível de dormir normalmente durante aproximadamente 15 minutos ou menos, em conjunto com breves (muitas vezes durante menos que um minuto), períodos de perda de tonus musculares (cataplexia) ocorrendo em associaçao com a expressão de emoção.

Os compostos e sais podem ainda utilizar-se em medicina humana:

- para aliviar os sintomas de desabituaçao consequentes â cessaçao de abuso de drogas ilícitas.

- para potênciar a analgesia induzida por morfina ou um analgésico opiáceo semelhante, por exemplo, no tratamento de doentes do cancro terminais.

- para evitar danos funcionais e sonolência a seguir â administração de um tranquilizante benzodiazepina que induz a sonolência; as indicações adequadas para a administraçao concomitante do composto ou sal referido e de uma tal benzodiazepina incluem a) o tratamento de depressão e ansiedade misturadas em situações em que os danos funcionais ou sonolência sao indesejáveis, b) tratamento da ansiedade em situações em que os danos funcionais ou sonolência são indesejáveis..

- para evitar as perdas de memória a seguir à administraçao de um tranquilizante benzodiazepina.

- para restituir o funcionamento mental depois de prejuízos agudos consequentes à ingestão de etanol.

- para suprimir a libertação ou secreção de prolactina, por exemplo, na supressão da lactaçao post partum ou no tratamento de galactorreia, hiperprolactinémia, amenorreia resultante de hiperprolactinémia e cancro da mama sensível a prolactina.

- para tratar a memória e outras falhas de memória associadas com senilidade benigna.

- para cada uma das indicações anteriores, a dosagem preferida para administraçao parenterica (incluindo subcutânea, intramuscular e intravenosa) de um composto de formula (I) ou seu sal (calculado como uma base) está compreendida entre 0,05 mg/Kg e 10 mg/Kg de peso do corpo, por dia, sendo a dosagem mais preferida a compreendida entre 0,1 mg/Kg e 5 mg/Kg de peso do corpo, por dia. Para administraçao oral, rectal, tópica (incluindo bucal e sub-lingual) ou transdermal, a dosagem preferida de um composto de fórmula (I) ou seu sal (estimada como uma base) está compreendida

entre 0,05 mg/Kg e 20 mg/Kg de peso do corpo, por dia enquanto que a dosagem mais preferida está compreendida entre 0,1 mg/Kg e 10 mg/Kg de peso de corpo, por dia.

Ê de considerar, que a dosagem exacta depende de vários factores clínicos, por exemplo, a idade do doente e o estado em que está e a sua gravidade.

A dosagem unitária preferida de um composto de fórmula (I) ou um seu sal (estimado como a base) para administraçao parenterica (incluindo subcutânea, intramuscular ou intravenosa), oral, rectal ou tópica (incluindo bucal e sub-lingual) esta compreendida entre 1 mg e 200 mg, sendo a dosagem unitária mais preferida a compreendida entre 5 mg e 150 mg, e estando a dosagem unitária ainda mais preferida compreendida entre 10 mg e 100 mg.

Todas as doses anteriores sao expressas em termos de peso da base, mas um composto de fórmula (I) e administrado de preferência na forma do seu sal farmacêuticamente aceitável.

Um composto de formula (I) ou o seu sal administra-se, de preferência, 4 vezes ao dia, embora isto possa variar de acordo como o paciente a ser tratado, e com a prescrição do médico.

Embora seja possível o composto activo, isto é, o composto de fórmula (I) ou o seu sal farmacêuticamente aceitável ser administrado sozinho como um produto químico, é preferível apresentá-lo como uma formulação farmacêutica incluindo o composto de fórmula (I) (ou um seu sal farmaceuticamente aceitável) em conjunto com um seu veiculo aceitável.

veículo deve ser aceitável no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e nao prejudicial para o seu recipiente.

Convenientemente o composto activo constitui de 5 a 95% em peso da formulação.

As formulações incluem as adequadas para a administração oral, rectal, tópica (incluindo bucal e sub-lingual) , parentérica (incluindo subcutânea, intramuscular e intravenosa) ou transdermal.

As formulações podem convenientemente apresentar-se em formas unitárias de dosagem e podem preparar-se por qualquer um dos métodos bem conhecidos da especialidade farmacêutica. Todos os métodos incluem a fase de colocar o composto activo em associaçao com um veículo que constitui um ou vários dos ingredientes acessórios. Em geral, as formulações preparam-se por associaçao do composto activo uniforme e intimamente, com um veiculo liquido solido finamente dividido ou os dois, e depois, se necessário, moldagem do produto.

As formulações da presente invenção adequadas para administraçao oral podem apresentar-se como unidades descretas tais como capsulas, comprimidos, pastilhas ou lozengos, contendo cada, uma quantidade pré-determinada do composto activo; como um po ou grânulos incluindo formas micro-encapsuladas ou de libertação controlada; ou como uma suspensão ou solução num líquido aquoso ou num líquido nao aquoso tal como um xarope, um elixir, uma emulsão ou uma inalação.

Uma pastilha pode ser feita por compressão ou moldagem, opcionalmente, com um ou vários ingredientes acessórios. As pastilhas comprimidas podem preparar-se por compressão numa máquina adequada, estando o composto activo numa forma de fluxo livre tal como um po ou grânulos opcionalmente misturados com um ligante, desintegrante, lubrificante, diluente inerte, agente tenso-activo ou agente dispersante. As pastilhas moldadas constituídas por uma mistura do composto activo em pó com qualquer veículo adequado podem ser feitas por moldagem numa máquina adequada.

As formulações adequadas para a administraçao rectal podem apresentar-se como um supositório com um veiculo convencional tal como manteiga de cacau, gorduras hidrogenadas ou ácidos carboxílicos gordos hidrogenados.

As formulações adequadas para a administração tópica na boca, por exemplo bucal ou sub-lingual, incluem lozengos constituídos pelo composto activo numa base aromatizada tal como sacarose e acácia ou alcantira, e pastilhas constituídas pelo compostos activo numa base tal como gelatinae glicerina ou sacarose e acácia.

As formulações adequadas para a administração parentérica incluem, convenientemente, uma preparaçao aquosa estéril do composto activo que é, de preferência, isotónica com o sangue do recipiente pretendido. As formulações podem apresentar-se em doses unitárias ou em recipientes de multi-dose, por exemplo, ampolas e frascos vedados, podem armazenar-se num estado seco, por congelação, exigindo apenas a adiçao de um veículo liquido estéril, por exemplo, agua, antes da utilização. Como uma possibilidade alternativa, o composto activo pode apresentar-se na forma de lipossomas.

As formulações adequadas para a administração transdermal podem apresentar-se como emplastros discretos adaptados para permanecerem em contacto intimo com a epiderme do paciente por um período prolongado de tempo. Tais emplastros contêm, adequadamente o composto activo como uma solução aquosa opcionalmente tamponada, por exemplo, numa concentração de 0,1 a 0,2M relativamente ao composto referido. Como uma possibilidade particular, o composto activo pode libertar-se do emplastro por iontoforese como, geralmente, descrito em Pharmaceutical Research, 3/6, (1986).

Em adiçao aos ingredientes atrás referidos, as formulações desta invenção podem ainda incluir um ou vários ingredientes acessórios seleccionados, quando apropriado, de diluentes, agentes tampao, agentes aromatizantes, ligantes, desintegrantes, agentes tenso-activos, espessantes, lubrificantes, conservantes (incluindo antioxidantes) e analogos.

Quando utilizados em medicina, os sais de um composto de formula (I) devem ser farmacêuticamente aceitáveis mas os sais farmaceuticamente inaceitáveis podem,

essasiiíi-' ”~*“*” ' — ........

convenientemente, utilizar-se para preparar a base livre correspondente ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e estão incluídos dentro do âmbito desta invenção.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas nao se limitam a, os preparados a partir dos ácidos seguintes: clorídrico, bromídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, salicílico, £-tolueno-sulfónico, tartárico, cítrico, metano-sulfónico, maleico, formico, malonico, succinico, isetiónico, lactobiónico, naftaleno-2-sulfónico, sulfâmico, etano-sulfonico e benzeno-sulfonico.

espectro de RMN e outros dados fisico-químicos sao consistentes com os compostos de fórmulas (I) e (Ia) possuindo a estrutura cíclica indicada (isto ó, morfolinol). Ê contudo possível que, sob determinadas, mas ainda nao definidas, condiçoes eles existam, pelo menos, em parte como os tautómeros acíclicos correspondentes representados, em duas-dimensoes, pela fórmula

OH

Sempre que’aqui utilizadas, as fórmulas (I) e (Ia) devem assim ser consideradas como incluindo as referidas formas tautoméricos,

Proporcionam-se os exemplos seguintes a título de ilustração da presente invenção e nao devem ser considerados como uma sua limitaçao.

EXEMPLO j.

Cloridrato de (+-)-(2R*, 3R*, 5S*)-2-(3,5-di-fluoro-fenil)-3,5-di-metil-2-morfolinol

A uma solução de 3,5-di-fluoro-benzonitrilo (Aldrich Chemical Co., MilwauKee, WI 53233) (50,0 g,

0,36 moles) em 500 ml de éter di-etílico a 0°C adicionou-se, gota a gota, uma solução de brometo de etil-magnesio (135 ml de uma solução 3,0M, 0,41 moles) em éter di-etílico. Fez-se o refluxo da mistura de reacçao durante 3 horas, e depois arrefeceu-se num banho de gelo e hidrolisou-se com 100 ml de acido cloridrico aquoso 6N. Aqueceu-se a mistura num banho de vapor, durante 0,5 horas. Ajustou-se o pH a ácido (litmus) e separaram-se as duas fases por extracçao da fase aquosa com éter de-etílico. Secaram-se os extractos combinados (sulfato de sódio) e concentraram-se in vácuo para proporcionar 61,3 g (91% do teórico) de 3,5 -di-fluoro-propiofenona bruto.

Adicionou-se, gota a gota, uma solução de di-brometo de dioxano, preparada por adiçao, gota a gota, de bromo (52,7 g, 0,33 moles) a 500 ml de dioxano, a uma solução de 3’ ,5' -di-fluoro-propiofenona (56,0 g, 0,33 moles) em 500 ml de dioxano.

Depois de agitaçao à temperatura ambiente durante a noite, verteu-se a mistura de reacçao em 2,5 1 de água. Extralu-se a solução aquosa com di-cloro-metano. Secaram-se os extractos (sulfato de sódio), e concentraram-se in vacuo para proporcionar 2-bromo-3,5 -di-fluoro-propiofenona bruto. Depois de destilação, num aparelho Kugelrohr, ao ponto de ebulição de 60-62°C e 0,3 mm de Hg, o produto 2-bromo-3,5 -di-fluoro-propiofenona possuía um indice de refracçao n^21,1°=1,5273.

Análise Elementar: calculado para CgH^BrF₂0 (p.m. 249,06): C, 43.40%; H, 2.83%. Encontrado: C,43.53%;

H, 2.88%.

5.14 (q, ÍH, CH), 7.02-7.55 (H's aromático).

A uma solução de 2-bromo-3,5 -di-fluoro-propiofenona (25,0 g, 0,10 moles) em ecetonitrilo (100 ml) adicionou-se uma solução de dl-2-amino-l-propanol (Aldrich Chemical Co., MilawauKee, WI 53233) (8,3 g, 0,11 moles) e

2,6-lutidina (15,0 g. 0,14 moles) em acetonitrilo (100 ml). Depois de agitaçao durante 6 dias à temperatura ambiente, filtrou-se o solido resultante, lavou-se com éter di-etílico e secou-se para proporcionar bromidrato de (+-) - (2R.*, 3R*,

5_S*)~ 2 -(3,5-di-fluoro-fenil)-3,5-di-metil- 2-morf olinol.

A recristalizaçao de uma amostra a partir de misturas de etanom/éter di-etílico proporcionou um sólido branco, p.f. 288-229°C dec.

Análise Elementar: Calculado para ^C12^H16^BrF2^N02 (^p,m· ³²⁴-¹⁶)^{: C}’ 44.46%; H, 4.98%; N, 4.32%. Encontrado: C, 44.35%; H, 5.00%; N, 4.30%.

Alcalinizou-se uma solução de (+-)-(2R*, 3R*, 5^*)-2-(3,5-di-fluoro-fenil)-3,5-di-metil-2-morfolinol (8,0 g, 0,002 moles) em agua, com hidróxido de sódio aquoso a 50% e extraíu-se com eter di-etilico. Secou-se a solução de eter di-etilico (carbonato de potássio) e concentrou-se sob pressão reduzida para proporcionar a base livre, p.f. 140-142°C, depois de recristalizaçao a partir de hexano. Dissolveu-se a base livre em éter di-etílico e tratou-se com ácido clorídrico etérico. Recristalizou-se o sal cloridrato a partir das misturas de etano/êter di-etílico para proporcionar cloridrato de (+-) ( 2R*, 311* , 5S* )-2-(3,5-di-f luoro-f enil )-3,5-di-metil-2-mor f olinol como um sólido branco. P.f. 228-229°C dec.

Analise Elementar: Calculado para ^C12^H16^G1F2^NO2 ^(p,m’ ²⁷⁹·⁷¹)^{: G}’ 51.52%; H, 5.77%; N, 5.01%.

Encontrado: C, 51.46%; H, 5.82%; N, 5.00%.

RMN-^H: (DMSO-d₆) £ 0.96 (d, 3H, CHg),

1.21 (d, 3H, CHg), 3.44 (multipleto largo, 2H, CH) , 3.85 (miltipleto, 2H, CHg), 7.17-7.32 H's aromático), 7.63 (d,

ÍH, 0H), 8.77 e 10.33 (largo, 2H, HC1 e NH).

EXEMPLO 2

Cloridrato de (2_S , 3_S , 5R^)-2-(3,5-Di-fluoro-fenil)-3,5-di-metil-2-morfolinol

A 3,5 -di-fluoro-propiofenona (56,0 g, 0,33 moles) adicionou-se uma solução de di-brometo de dioxano (81,8 g, 0,33 moles) em dioxano (500 ml). Processouse a mistura de reacçao, como no Exemplo 1, para proporcionar 2-bromo-3,5 -di-fluoro-propiofenona (83,9g) bruta.

A uma solução de 2-bromo-3,5 -di-fluoro-propiofenona (22,4g, 0,09 moles) em acetonitrilo (60 ml) zdicionou-se uma solução de R-(-)-2-amino-l-propanol (Aldrich Chemical Co., MilawauKee, WI 53233) (7,5 g, 0,10 moles) e

2,6-lutidina (11,8 g, 0,11 moles) em acetonitrilo (100 ml). Processou-se a mistura de reacçao, como no exemplo 1, para proporcionar bromidrato de (2_S , 3S/, 5RQ-2-(3,5-di-f luoro-f enil )-3,5-di-metil-2-morfolinol. A recristalizaçao de uma amostra a partir de misturas de etanol/eter di-etilico proporcionou um sólido branco. P.f. 240-241°C dec.

Analise Elementar: Calculado para C₁₂ ^H16BrF₂N0₂ (p.m. 324.16): C, 44.46%; H, 4.98%; N, 4.32%.

Encontrado: C,44.45%; H, 5.00%; N, 4.24%. = + 34,6° (95% de etanol, c = 0,687).

Alcalinizou-se uma solução de (2_S, 3_S , 5R )-2-( 3,5-di-flu oro-f enil)-3,5-di-metil-2-morf olinol (7,5 g 0,023 moles) em água, com hidróxido de sódio aquoso a 40% e extraíu-se com éter di-etílico. Combinaram-se as camadas de eter di-etilico, lavaram-se com solução salina, secaram-se (carbonato de potássio) e concentraram-se, sob pressão reduzida, para proporcionar a base livre, p.f. 113115°C, depois de recristalizaçao a partir de hexano.

[XJp20 = + 65.3° (c = 0.658, 95% de etanol).

RMN~^H: (DMSO-dg) £ 0.68 (d, 3H, CH^

0.93 (d, 3H, CH₃), 1.84 (largo, 1H, NH) , 2.82 (br q, ÍH*

CH), 2.97 (br m, ÍH, CH) , 3.49 (m, 2H, CH₂), 6.46 (s, 1H,

0H), 7.10-7.20 (H's aromático).

Dissolveu-se esta base livre em eter di-etílico e tratou-se com ácido clorídrico etérico. Recristalizou-se o sal cloridrato a partir de misturas de etanol/eter di-etílico para proporcionar cloridrato de (2S_,3_S,5Jl)-2-(3,5-di-fluoro-fenil)-3,5-di-metil-2-morfolinol como um sólido branco. P.f. 255-257°C.

Análise Elementar: Calculado para ^C12^H16^C1F2^N°2^^{MW 279}-⁷¹)^; C,51.52%; H, 5.77%; N, 5.01%. Encontrado: C, 51.62%; H, 5.76%; N, 4.98%.

_ ₊ 42.1° (95% de etanol, c = 0.687).

RMN^H: (DMSO-dg) 0.97 (d, 3H, CHg),

1.20 (d, 3H, CHg), 3.49 (multipleto largo 2H, CH), 3.83 (multipleto afiado, 2H, CH2), 7.17-7.34 (H's aromático), 7.62 (s, 1H, OH), 8.75 e 10.10 (largo, 2H, HC1 e NH).

EXEMPLO &

Cloridrato de (2_S , 3_S , 5R.)-2-(3,5-di-fluoro-fenil)-3,4,5-tri-metil-2-morfolinol, 1/4 hidratado

A uma suspensão fria de ( 2.S , 3.S , 5R) -2-(3,5-di-fluoro-fenil)-3,5-di-metil-2-morfolinol (Exemplo 2) (10,0 g, 0,036 moles) numa mistura de água (lOOml) e éter di-etilico (lOOml) adicionou-se hidroxido de sodio, como uma solução aquosa a 50%, até a mistura ficar alcalina, Separaram-se as camadas e extraíu-se a camada aquosa com eter di-tílico. Secaram-se os extractos combinados (carbonato de potássio), filtraram-se e concentraram-se, sob pressão reduzida, para proporcionar ( 2.S , 3^, 5J7)-2-( 3,5-di-f luor o-f enil ) -3,5-de-metil--2-morf olinol (8,7g). Colocou-se uma mistura desta base (8,7 g, 0.036 moles) e iodeto de metilo (7,7 g, 0,054 moles) em acetonitrilo (50 ml) numa garrafa de pressão Wheaton e aqueceu-se num banho de agua em banho de vapor, durante 48 horas. Adicionou-se depois mais iodeto de metilo (7,7 g, 0,054 moles) e aqueceu-se a mistura durante 5 dias. Concentrou-se depois a mistura de reacçao sob pressão reduzida e fraccionou-se o resíduo entre éter di-etílico e hidróxido de sódio (IN aq.). Secou-se a fase éter (sulfato de sódio),

filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de silica utilizando acetato de etilo: etanol (95:5) como eluente para proporcionar ( 2S , 3S., 5R)-2-(3,5-di-3,4,5-tri-metil-2-morf olinol.

Dissolveu-se este em éter di-etilico e adicionou-se uma solução de ácido clorídrico 1,OM em eter di-etilico. Filtrou-se o sal resultante, lavou-se com eter di-etílico e recristalizou-se a partir das misturas acetonitrilo: éter di-etílico para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido branco. P.f. 212-214°C ef.

Mp²⁰ = + 50.35° (c = 0.727, 95% ethanol).

Análise Elementar: Calculado para

C_1QH_1QC1F„NO„. 1/4 H„0 (p.m. 298.25): C, 52.35%; H, 6.25%;

U io Ζ Ζ Z

N,4.70%; H₂0. 1.51%. Encontrado: C, 52.48%; H, 6.24%; N,

4.71%; H₂0, 1.34%.

Μ^Η: (DMSO-d₆/D₂O) 6 1.01 (d, 3H,

CH ), 1.26 (d, 3H, CHg), 2.76 (s, 3H, CHg), 3.55 (multipleto largo, 2H, CH) , 3.90 (multipleto afiado, 2H, CH₂), 7.19-7.30 (H’s aromático).

EXEMPLO 4

Cloridrato de (+-)-(2R*,3R*,5S*)-2(3,5-Di-fluoro-fenil)-3,4,5-tri-metil-2-morfolinol

Preparou-se este a partir de cloridrato de (+-)-(2_R* , 3R.* , 5)-2-(3,5-DI-f luoro-f enil ) - 3,5-tri-metil-2-morfolinol (Exemplo 1) utilizando um procedimento análogo ao do Exemplo 3. Obteve-se o produto como um sólido branco. P.f. 191-193°C ef.

Analise Elementar: Calculado para C₁₃H₁₈C1F₂NO₂ (p.m. 293.74): C, 53.15%; H, 6.18%; N, 4.77%. Encontrado: C, 53.05%; H, 6.22%; N, 4.75%.

RMN-(DMS0-d₆/D₂0) Á 1.02 (d, 3H,

CH₃), 1.27 (d, 3H, CH₃), 2.77 (s, 3H, CH^, (multipleto largo está sob opico HOD), 3.93 (multipleto afiado, 2H, CH₂), 7.20-7.29 (H's aromatico.

Cloridrato de ( 2_S , 3£[, 5R)-2-(3,5-di-fluoro-fenil)-3,5-di-metil-2-morfolinol, mono-hidratado.

Preparou-se este composto a partir de cloridrato de (2_S, 3_S, 5R)-2-(3,5-di-f luoro-f enil)-3,5-di-metil~2-morfolinol (Exemplo 2) por um procedimento analogo ao do Exemplo 3, utilizando iodeto de etilo em vez de iodeto de metilo. Obteve-se o produto como um sólido branco. P.f. 169-172°C ef.

= + 46.36° (c = 0.701, 95% de etanol).

Análise Elementar; Calculado para ^C14^H20^C1F2^N02· ^H2° (p«^m·325.78): C, 51.61%;' H, 6.81%; N,

4.30%. Encontrado: C, 51.61%; H, 6.82%; N, 4.30%.

RMN-(DMSO-d₆) 0.98 (d, 3H, CH₃), 1.14 (t, 3H, CH₃), 1.24 (d, 3H, CH₃), 3.24 (m, 2H, CH) , 3.60 (tripleto largo, IH, CH) , 3.72 (multipleto largo, IH, CH) ,

3.96 (multipleto afiado, 2H, CH2), 7.26-7.33 (H’s aromático), 7.83 (d, IH, 0H), 9.83 (m, IH, HC1).

EXEMPLO 6; Ensaio de anti-tetrabenazina

Mediu-se a prevenção da sedaçao induzida por tetrabenazina, utilizando uma modificação do método de Vernier et al. , First Hahnemann Symposium on Psychosomatic Medicin, ed. Nodim and Moyer, pub. Lea e Fobiger, Philadelphia, 1962.

Injectaram-se ratos, grupos de 21 CD1 machos cada, intraperitonialmente ( i.p.) com 0 sal cloridrato de um composto de formula (I) em solução salina fisiológica ou com solução salina fisiológica apenas. Trinta minutos mais tarde injectou-se cada um dos ratos (i.p., 35 mg/Kg) com uma solução de cloridrato de tetrabenazina. Trinta minutos depois da injecçâo de tetrabenazina examinou-se cada rato relativamente ao seu nivel de comportamento exploratório que se registou numa modificação da escala arbitrária definida por Vernier et al. Os resultados apresentam-se no quadro

como valor Εϋ^θ que e a quantidade do composto de ensaio necessária para inverter os efeitos da tetrabenazina em 50% dos animais ensaiados.

Quadro 1

Actividade Anti-tetrabenazina no Rato

Composto

ED₅₀ (mg/Kg i.p.)

Exemplo	1	(HC1)	2
Exemplo	2	(HC1)	5
Exemplo	3	(HC1)	0,6
Exemplo	4	(HC1)	3
Exemplo	5	(HC1)	3

EXEMPLO

Formulagoes

A. Pastilha

Ingrediente

Quantidade por Pastilha

Composto de fórmula (I) 50 mg (calculado como a base)

Lactose 85 mg

Amido de milho 50 mg

Gel de Sílica Micronizada 10 mg

Polivinilpirrolidona 5 mg

Misturou-se a lactose, o amido de milho e o composto de fórmula (I) e granularam-se com um ligante (polivinilpirrolidona numa solução alcoolica) para formar grânulos..

Passaram-se os grânulos através de um crivo de malha 16-20, e depois secaram-se ao ar, lubrificaram-se com gel de silica micronizada e comprimiram-se em pastilhas. Se se desejar pode aplicar-se depois um revestimento de película.

B. Cápsula

Ingrediente __ Quantidade por Capsula

Composto de fórmula (I)		50 mg
(calculado como a base)
Lactose		125 mg
Amido de milho		125 mg
Misturaram-se os	ingredientes anteriores
e deitaram-se numa capsula de gelatina	dura	de 2 unidades.
C. Solução Parentérica
Composto de fórmula (I)	-25	mg (calculado com
(como um sal farma-		a base)
ceuticamente aceitável)
Água Êsteril para
Injecçoes, q.b . a	1	.0 ml
Dissolveu-se um	sal	farmacêuticamente
aceitavel de um composto de formula	(I)	em água estéril,
sob eondiçoes estéreis, para fazer	1,0	ml. Embalou-se uma
tal solução numa ampola estéril vedada	para proporcionar

uma dose unitária ou num frasco esteril para doses múltiplas.. Se a formulação é para ser embalada num recipiente multi-dose, e desejável a adiçao de um bacteriostato tal como 0,2 a 0,5% p/v de fenol.

D. Supositório

Misturou-se o sal cloridrato de um composto de formula (I) (50 mg, calculado como uma base) com 250 mg de manteiga de cacau amaciada ou fundida, e formou-se um supositório por arrefecimento e moldagem num molde.

EXEMPLO 8: Toxicidade

Nao ocorreram mortes nos ratos com doses orais únicos de cloridrato de ( 2J3,3J5,511) — 2 — ( 3,5 — d i — -fluoro-fenil)-3,5-di-metil-2-morfolinol (Exemplo 2) que eram 100 vezes a Εϋ^θ oral no ensaio de anti-tetrabenazina.

Claims

REIVINDICAÇÕES

- l^ã Processo para a preparaçao de um composto (

2S,3S,5R) com a fórmula (I) ou (I) do seu racemato (+-)-(2R*, 3R*, 5S*) ou de um seu sal, em que X átomos de carbono, ciclo1 cm

-alquilo de 3 a 6 átomos de carbono ou um grupo -CH„-X

1 ' ' que X e ciclo-alquilo de 3 a 6 átomos de carbono, caracterizado por a) se fazer reagir um álcool (II) possuindo a quiralidade adequada, em que X e como definido na formula (I) com uma cetona (III) e hidrogénio, alquilo de 1 í:

ch₃chch₂oh

NH.X

CH, (II) em que L é um átomo ou grupo removível; ou

b) quando X é diferente de hidrogénio, se fazer reagir o correspondente composto de formula (I) em que X e hidrogénio com um reagente (IV)

x² - L¹ (IV) 2 - em que X e um grupo X como definido anteriormente, dife- rente de hidrogénio, e L 1 - < _ne um atomo ou grupo removível; ou c) para os compostos (2J3, 3S, 5R), se fazer a resolução do racemato (+-)-(2R*,3R* ,5S*) correspondente; em seguida como adequado se fazer a conversão do produto na base livre ou num seu sal. 2^â -

Processo de acordo com a reivindicação 1 , caracterizado por X ser hidrogénio ou alquilo com 1 a 6 átomos de carbono.

- 3^ã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter o composto (2_S, 3S^, 5J1) com a fórmula (Ia) ou o seu racemato (+-)(2R*, 3R*, 5S*) ou um seu sal.

Processo de acordo com qualquer das

ς.

reivindicações 1 a), 2 e 3 caracterizado por se fazer reagir o (R)-alcool (II) com a cetona (III).

- 5^a Processo de acordo com qualquer das reivindicações la) e 2 a 4 caracterizado por L ser halogéneo.

- 6^a Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por L ser bromo.

- 7^a Processo de acordo com a reivindicação la) para a preparaçao de (2_S, 3_S, 5R)-2-(3,5-difluorofenil)~

3,5-dimetil-2-morfolinol, ou um seu sal, caracterizado por se fazer reagir R_-(-)-2-amino-l-pr opanol com 2-bromo-3 ’ ,5 ’ -difluoropropiofenona.

- 8^a reivindicações ib) e composto (2_S, 3^5, 5R)

Processo de acordo 2 caracterizado por com qualquer das se fazer reagir o de fórmula (I) com o reagente (IV).

- 9^a Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1b), 2 e 8, caracterizado por ser halogéneo.

- 10^a Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por L ser iodo.

- 11^a Processo de acordo com a reivindicação lb) para a preparaçao de (2_S, 3_S, 5R)-2-(3,5-difluorofenil)-3,4,5-trimetil-2-mor folinol, ou um seu sal, caracterizado / Ί

V por se fazer reagir (2_S, 3.S, 5R)-2-(3,5-di-fluorofenil)-3,5-dimetil-2-morfolinol com iodeto de metilo.

- 12^g Processo de acordo com a reivindicação lb) para a preparaçao de (2.S, 3jS, 5R)-2-(3,5-difluorofenil)-4-etil-3,5-dimetil-2-morfolinol, ou um seu sal, caracterizado por se fazer reagir ( 2 JS , 3.S, 5R)-2-(3,5-dif luorof enil )-3,5-dimetil-2-morfolinol com iodeto de metilo.

- 13^â Processo de acordo com a reivindicação lc) para a preparaçao de (2.S, 3S^ 5.R)-2-( 3,5-dif luor o-f enil)

3,5-dimetil-2-morfolinol, ou um seu sal, caracterizado por se fazer a resolução de ( + )-(2R*, 3Ry^:, 5S*)-2-(3,5-difluorofenil)-3,5-dimetil-2-morfolinol.

- 14^â Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 13 caracterizado por o produto isolado ser um sal.

- 15^g Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 13, caracterizado por o produto ser isolado sob a forma de sal farmaceuticamente aceitável.

A requerente reivindica a prioridade do pedido britânico apresentado em 31 de Outubro de 1989, sob o N^e. 8924528.6.

Lisboa, 30' de Outubro de 1990.