JPH03206084A - 複素環薬剤化合物及びその調製法と用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は医学分野で有用な新規のモルホリノール化合物
、その調製方法、及びそれらとその調製物を含む薬物製
剤、医学分野におけるその化合物の利用、そしてそれら
の新規の化学的中間体とその調製法Ｋ関する。

ヨーａツパ特許出願第０１７０４３０号は、式（式中、
Ｙは水素又はフッ素であり、Ｒは水素又はアルキル（Ｃ
ｌ−．）である）の化合物及びその塩、そして薬学分野
で広く受け入れられていろ抗欝剤活性を測定する方法（
例えば薔歯類でのテトラベナゾン誘導鎮静試験）Ｋより
証明されるそれらの抗欝剤活性を開示している。

本発明によれば、式（Ｉ） Ｐ 及びその塩と共に与えられ、驚くべきことにこれらも筐
た抗欝剤活性を示し、その活性は上記のテトヲペナゾン
試験で上記ヨーａツパ特許中Ｋ％定された化合物よりも
著しく強いことがわかった。

幸いなことにこれらのモルホリノールは、治療情の範囲
で有意の運動刺激を引き起こさず、実質的に前痙ｌｉＩ
性（ｐｒｏｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ　）活性を示さない。

式（Ｉ）　Ｋおいて、又は水素、１から６個の炭素原子
を有するアルキル、又は３から６個の炭素原子を有する
シクロアルキル又ｋｓ−Ｃ［｛２−Ｘｉ基（ここでＸｌ
は３から６個の炭素原子を有するシクロアルキルである
）である。

ｘが３から６個の炭素原子を有するアルキルである時、
この基は直鎖であるか又は分岐鎖である。

特に明記していない場合な工、ここで「式（Ｉ）の化合
物」は一般的に、上記の（２旦．３旦．５！！）化合物
及び（十−）−（２旦蒼，３旦臀．５旦リラセミ体聖い
みする。

本発明は（２Ｒ．３Ｒ．５Ｂ）一対掌体馨実質的に含ま
ない（２Ｂ．３８．５Ｒ）化合物又はその塩を意味する
。１たここで「実質的に含１ない」とは前者が後者の５
％（　ｗ／’ｗ　）以下であることを意味する。

式（Ｉ）の好適な化合物は、Ｘが水素又は１から６個（
％に１から４個、最も好１しくを工１又は２個）の炭素
原子を有するアルキルである化合物、及びその塩である
。

特に好適たものは式（ ５１’ｌ）化合物 Ｐ ■ ａ）の（ ２旦・　３旦・ 一ゾ７ルオａフエニル）−３．５−ジメテル−２−モル
ホリノールと呼ばれる）及びその塩、そして（十−）−
（２Ｒ畳，３Ｒ畳．５８蒼）ラセミ体（化学的に（十−
）−（２旦臀．３！蒼，５！脣）−２−（３．５−ジフ
ルオロフエニル）−３．５−ゾメチルー２−モルホリノ
ールと呼ばれる）及びその塩である。

当然理解されるように構造式（Ｉ）とＣＩｔＬ）はそれ
ぞれの化合物の２次元の構造を示すのみであり、３次元
の立体構造ではたい。

式（Ｉ）の化合物とその塩は、類似の構造の化合物の合
或法に関する公知の方法により調製される。

参考のためこれらに関する標準的た文献馨以下に記載す
る： １）「有機化学における保護基」（″ｐｒｏｔｅｃｔｉ
ｖｅＧｒＯｕｐｌｉ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉ（！　（！ｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ″）、ジエイ●エフ●ダデリュー、マコ
ーミ−（，ｒ．　Ｆ．　Ｗ．　ＭＣＯｍｌ）　Ｑ　，ゾ
レナム出版（Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ）　（　１　９
　７　３年）工８ＢＮ　［１　−　３０　６　−　３　
０　７　１　７　−　０　；２）「有機合或法の概論Ｊ
　（”Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ　ｏｆＯｒｇａｎｉｃ　Ｓ
ｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｍｅｔｈｏｄｓ＋”）、アイ●テイ
ー●ハリソンとエス●ハリソン（工．　Ｔ．　Ｈａｒｒ
ｉｇｏｎ　ａｎｄ　８．Ｈａｒｒｉｓｏｎ）編、ウイリ
ーインターサイエンス（Ｗｉ１ｅｙ　工ｎｔｓｒｓｃｉ
ｅｎｃｅ）　，第１巻（１９７１年）、工ＢＢＮ　Ｏ　
−　４　７　１　−　３　５　５　５　０　−　Ｘ　，
第２巻（　１　９７４年）工ｓｓＢＮＱ　−　４　７　
１　−　３　５　５　５　１　−８及び第３巻（エル●
エスＯへｒダスとエル●ウエード（Ｌ，　８．　Ｈｅｇ
ｅｄｕｓ　ａｎｄ　Ｌ＋Ｗａ（１６）編）（１９７７年
）、工８ＢＮ　Ｑ　−　４　７　１　−　３　６　７　
５　２　−　４　；そして ３）　　ｏツドの「炭素化合物の化学Ｊ　（　Ｒｏｄ’
ｇ″Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　ＣａｒｂＯｎ　Ｃｎｍ
ｐＯｕｎｄｓ”）第２版、エルセビア出版社（ＦＪｌｓ
ｅｖｉｅｒ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏｍｐａｎｙ）
。

上記の文献はすべて参考のため本明細書に引用してある
。

１．１つの方法は適当なキラリティを有するアルコール
（■）（ここでＸは式（１）で定義したものである）と
、ケトン｛■）（ここでＬは遊離する原子又は基（例え
ばクｏｏ，プロモ、ヨード）でアル）と反応させること
よりなる。この反応は溶媒（アセトニトニル、ジクロａ
メタン、エタノール筐たにメタノール）中で、２０℃か
ら４０℃の範囲の温度で実施することが便利である。

ｒ （ｎ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　（ｍ）ラ
セミ体（化合物（ＩＩ））Ｙ使用してこの反応を実施す
ると、式（Ｉ）の（十−フー（２Ｒ憂，３Ｒ畳．５Ｓ簀
）ラセミ体が得られ、（Ｂ】−アルコールは選択的に（
２Ｂ．３８．５１）化合物を与える。

２，　　ｘが水素以外の化合物は、式ＣＩ）（式中、Ｘ
は水素である）の対応する化合物と、試薬（ＩＶ）Ｘ　
−Ｌ　　　　　　　　　（■） （式中・ｘ２は式（Ｉ）で定義した水素以外の基Ｘであ
り、Ｌ１は例えばハロ（例えばクロロ、プロモ、１たは
ヨード）のようた遊離する原子又は基である）と反応さ
せることによっても得られる。この反応は溶媒（アセト
ニトニル、ジクロ口メタン、エタノール筐たはメタノー
ル）中で、２０℃から１００℃の範囲の温度で実施する
ことが便利である。

３．　　（２Ｅ１．３Ｅ＋．５Ｒ）化合物は１た、対応
する（＋−）−（２Ｒ養，３Ｒ畳，５ｓ簀）ラセミ体の
分別によっても得られる。これは適当な溶媒（例えば水
性エタノール）中で、光学活性乞有するａｌ２（例えば
（十）一又は（一）一酒石酸一塩酸塩又は（＋）一又は
（一）一ジベンジルーＬ一又はＤ一酒石酸一頃酸塩冫で
（十一２−（２ど簀，３旦蒼，５Ｂ蒼）ラセミ体のジア
ステレオマー塩を形成させ、適当’ｆｘ　（ゾアステレ
オマー）塩Ｙ’Ｙ再結晶させ、このモルホリノール遊離
塩基を単離する、従来法により得られる。

式ｍの化合物とその薬剤として許容される塩は、欝病と
同定されるヒトの欝病の治療に使用され、その治療法は
、式（Ｉ）の化合物又ハ薬剤として許容されるその塩の
抗欝剤として有効た、非毒性（投与）量（好ましくは単
回投与型で）で投与することよりなる。

該化合物とその塩による治療が特に有用た欝病状態とは
、「精神障害の診断と統計学的マニュア／ｌ／Ｊ　（Ｄ
ｉａｇｎｏｓｔｉｃ　ａｎｄ　８ｔａｔｌｔｉｃａｌ　
ＭａｎｕａｌｏｆＭｅｎｔａｌ　Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）
第６版一改足版、アメリカ精神科協会（Ａｍｅｒｉｃａ
ｎ　Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｅ▲８ａＯＣｉｌＬｔｉＯｎ
）、ワシントン●ディー●シー（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ
，　Ｄ．　ｃ．　）（　１　９８７年）　（ＤＡＭ　−
　ｍ　−　Ｒ　）中の情動障害（ａｆｆｅｃｔｉｖｅ　
ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）として分類されるものであり、気
分障害（ｍｏｏｄ　ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）　（ＤＳＭ　
−　ＩＩＩ　−　Ｒ　＊２　９　６．２　Ｘから２　９
　６．６　Ｋ　）を含み、他の特定の情動障害（３０１
．１３と３００．４０）、そして特Ｋ％足されない相極
型及び欝病性の障害（　２　９　６．７　０と６１１．
０［））が含璽れる。

これら′の化合物と塩のヒトの病気の治療における他の
用途には以下の症状の治療があり、その分類は（記載さ
れている場合は）　ＤＳＭ　−　ＩＩＩ　−　Ｒで採用
されているものである： −不安症、恐怖症（３００．００．３００．２１，３　
０　０．２　３そして３　０　０．２　９　）、不安神
経症（　３　０　０．０　１　．　３　０　０．０　２
そして３００。３０）及び外傷後のストレス症（　３　
０　９．８　９　）。

−注意欠乏症（ａｔｔｅｎｔｉｏｎ　ｄｅｆｉｃｉｔ　
ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）（３１４．００と３１４．０１）
。

一食事障害、　神経性食欲不振症（３０７．１０）と病
的大食（３０７．５１）。

−性格障害、　境界の性格異常（３０１．８３）Ｙ：含
む。

−性的機能＃害、　性欲低下症（３０２．７１）、女性
の性的刺激障害又は男性の勃起障害（３０２．７２）、
女性の抑圧されＫオーがズム（　３　０　２．７　３　
）　、男性の抑圧されたオーガズム（　３　０　２．７
　４　）　、早＠（３０２．７５）、性交疼痛ｃ　３　
０　２．７　６　）　、膣痙（３０６．５１）、及び他
に明記されていない性機能障害（　３　０　２．７　０
　）。

一頭痛、片頭痛、筋肉収縮そして混合頭痛（片頭痛と筋
肉収縮の組合せ｝。

的た症状であり、しばしば睡眠発作（一見耐え難い睡眠
の要求であり、普通約１５分間又はそれ以下の時間続き
、感情の表現に関連して短時間の筋肉の緊張の喪失（脱
力発作）を伴う）の形ｙ１′取る。

この化合物と塩はさらにヒトの桑として以下の用途に使
用される： 一不正な薬物乱用聖止めた後の禁断症状聖緩和する 一モルヒネ又は類似のアヘン性鎮痛剤に誘導される鎮痛
作用の増強（例えば末期症状の癌患者の保護と治療） 一眠気な誘導するペンゾジアゼビン精神安定剤の投４Ｋ
よる機能障害と眠気χ防ぐ；該化合物又は塩と上記のペ
ンデジアゼビンの同時投与の適当た適応症にはａ）機能
障害や眠気が好１しくたいときの不安と欝病が混合して
いる場合の治療、ｂ）機能障害や眠気が好１しくたいと
きの不安の治療、ーベンゾジアゼビン精神安定剤投与後
による記憶喪失を防ぐ −エタノール吸引による急性の精神機能障害の回復 −例えば分娩後又を工高ゾΩラクチン血症の乳汁漏出症
における乳汁分泌の抑制、高プロラクチン血症に起因す
る無月経症、そして乳癌の治療におけるプロラクチン放
出又は分泌の抑制 一良性の老衰に伴う記憶喪失及び他の記憶疾患の治療。

前記の適応症のそれぞれに対して、式（Ｉ）の化合物又
はその１ｌ３［（塩基として計算）の非経口（皮下、筋
肉内、静脈投与を含む）投与の好適な投与量は、１日当
り体重１ゆにつき０．０５ηから１０岬の範囲であり、
最も好１しい投与量ｔ！０．１１９から５岬の範囲であ
る。経口投与、肛門投与、局所投与（頬内と舌下を含む
）、又（工経皮投与の場合は、式（１）の化合物又はそ
の塩（塩基として計算した）の好適た投与量は、１日当
り体重１ゆにつき０．０　５　′ｍｇから２０ｑの範囲
であり、最も好１しい投与量は０．１町から１０岬の範
囲である。

当然理解できるように正確な投与量は多くの臨床因子（
例えば患者の年齢や問題の症状とその重症度）により異
なる。

非経口（皮下、筋肉内、静脈投与を含む）投与、経口投
与、肛門投与、局所投与（頬内と舌下馨含む）の、式（
Ｉ）の化合物又はその塩の好適な投与量に、１■から２
００■の範囲であり、さらに好１しい単回投与量ｋｓ　
５Ｍｉから１５０岬の範囲であり、最も好１しい率回投
与量は１０ηから１００■である。

上記の投与量はすべて塩基の重さで示してあるが、式（
Ｉ）の化合物は、その薬剤として許容される塩の形で投
与することが好１しい。

式（Ｉ）の化合物又はその塩は１日４回投与することが
好１しいが、これは治療される患者、及び医師の判断に
より変更される。

活性化合物（即ち式（Ｉ）の化合物又はその薬剤として
許容される塩）は原料化学物質として単独に投与するこ
ともできるが、許容される担体とともに式（Ｉ）の化合
物（又はその薬剤として許容される塩）よりなる薬物製
剤として投与することもできる。

担体は製剤の他の成分と融和性があり、投与される者に
有害でないという意味で、許容できるものでなければな
らない。

活性化合物は製剤の５から９５重量鳴よりなることが便
利である。

製剤は、経口、肛門、局所（頬内と舌下を含む）、非経
口（皮下、筋肉内そして静脈投与を含む）、又は経皮投
与に適するものでなければたらない。

製剤は単回投与の形で与えることが便利であり、薬学の
分野の公知の任意の技術により調製することができる。

すべての方法は、活性化合物を１つ又はそれ以上の副或
分と接触させる段階を含む。

一般的に製剤は活性化合物馨、液体担体又は細かく粉砕
した固形担体又はその両方と均一かつ密接に接触させる
ことにより、そして必要な場合は生戒物を形作ることに
より調整できる。

経口投与に適した本発明の製剤は、各々があらかじ約決
められた量の活性化合物を含有する独立した単位（例え
ばカプセル剤、カシエ剤、錠剤又はトローチ剤｝として
；散剤又は粒剤（マイクロカプセル型又は時間放出型を
含む）として；又は水性液体又は非水性液体中の懸濁液
又は溶液（例えばシロップ剤、エリキシル剤、乳剤又は
水薬）として与えられる。

錠剤は、随時１つ又はそれ以上の副成分とともに、圧縮
又は戒形により作られる。圧縮錠剤は、自由な流動形の
活性戒分（例えば、随時結合剤、分解物質、潤沢剤、不
活性希釈剤、界面活性剤又は分散剤とともに混合される
散剤又は粒剤）聖、適当な機械の中で圧縮して調製され
る。粉末化した活性化合物と適当な担体との混合物よっ
たる成形した錠剤は、適当な機械の中で成形することに
より作成される。

肛門投与に適した製剤は、従来の担体（例えばカカオ油
脂、水素添加脂肪又は水素添加脂肪カルポンｌ！！）と
ともに坐剤として与えられる。

口への局所投与（例えば頬内、又は舌下）Ｋ適した製剤
は、香りのついたベース（例えばシヨ糖とアラビアゴム
又はトラがカントゴム）中の活性化合物よりなるトロー
チ剤、及びゼラチンとグリセリン、又はシヨ糖とアラビ
アゴムをペースにした活性化合物よりたる芳香製剤があ
る。

非経口投与に適した製剤は、目的の患者の血液と等張の
活性化合物の無菌の水性調製物よりなることが便利であ
る。この製剤は率回投与型容器又は複数回投与型容器（
例えば密封したアンプルやバイアル）中で与えられ、使
用直前に無菌の液体担体（例えば水）乞加えればよいよ
うな凍結乾燥型で保存される。別の可能性として活性化
合物はリポソームの形で与えられる。

経皮投与に適した製剤は、投与される者の表皮に長期間
密着して保持されるように適合させπ別別のパッチ（　
ｐ！！Ｌｔ　Ｏｈ　）として与えることができる。

？のようたパンチは、随時緩衝化した（例えば該ｆと金
物に対して０．１から０．２ＭｌｌＩｉ［の）水溶液と
して活性化合物■含むことが適当である。特にその１つ
の可能性として、活性化合物はイオントフオＬ／−シス
（ｉｏｎｔｏｐｈｏｒ８１１１＆）　（　７アーマシュ
ーチカルリサーチ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｒ
ｅｓｅａｒｃｈ）第３／６巻、６１８頁（１９８６年）
Ｋ一般的に記載されている）によりパッチから供給する
ことができる。

本発明の製剤を工、前記の戒分以外にさらに、希釈剤、
緩衝剤、香味剤、結合剤、分解剤、界面活性剤、シ’／
クナー（ｔｈ１ｃｋｎｅｒ）、潤沢剤、保存剤（抗酸化
剤を含む）などより適宜選択される、１つ又はそれ以上
の副成分を含む。

医学の分野で使用するときは、式（Ｉ）の化合物の塩は
薬剤として許容されるものでなければならないが、薬剤
として許容されない塩でも、対応する遊離の頃やその薬
剤として許容される塩ＶＸ製するのに便利に使用するこ
とができるため、本発明の範囲に含１れろ。

このような薬剤として許容される塩としては以下のもの
があるが、これらに限定されるものではない二塩酸、臭
化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、サリチル゛酸、Ｐ一ト
ルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン
酸、マレイン酸、蟻酸、マロン酸、コハク酸、イセチオ
ン酸、ラクトビオン酸、ナ７タレン−２−スルホン酸、
スルフアミノ酸、エタｙスルホン酸及びベンゼンスルホ
ン酸。

ＮＭＲスペクトルと他の物理化学的データハ、記載の環
状（即ちモルホリノール）構造を有する式（Ｉ）及び（
Ｉａ）の化合物に一致する。しかし（１だ定義されてい
ないが）ある条件下では、それらは少なくとも一都は、
以下の２次元的に示した式の対応する非環状互変体とし
て存在する。

従って本明細書においては式（Ｉ）と式（ ■ ａ　）は 上記互変体を含むと考えるべきである。

以下の実施例で本発明を例示するが、これらは決して本
発明聖限定するものでじたい。

実施例１ （　十−　）−　（　２Ｂ斧，３Ｒ蒼，５ｓ脣）−２−
（３．５−ジフルオロフエニル）−５．５−ジメチル−
２−モルホリノール塩酸塩 ５　０　０　ｍｌのジエチルエーテル中の３．５−ジ７
ルオ口ベンデニトリル（アルドリツチケミカル社（Ａｌ
ｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　ｃｏ．）、ミＡウｔ−
＊−　　ウィスコンシン州５３２３３）（５０．０，９
、０．３６モル）の溶液に、０℃でジエテルエーテル中
の臭化エチルマグネシウムの溶液（　３．０　Ｍ溶液の
１．３５ｍｌ、０．４１モル）を滴下して加えた。反応
混合液聖５時間還流した後、水浴中で冷却し、１００１
０１の６Ｎ塩酸中で加水分解した。混合液馨蒸気浴上で
０．５時間加熱しｒ　ａ　ｐ”　Ｙ酸性（リトマス）に
し、水Ｎｉ馨ジエチルエーテルで抽出して２層を分離し
た。抽出物を合わせ、乾燥（硫酸ナトリウム）シ、真空
中で濃縮して、６１．３．ｕ（理論僅の９１％）の粗３
’．５’−シフルオ口プａピオ７エノンを得た。

５　０　０　ｍｌのジオキサンに臭素（５２．７，ｖ，
０．６３モル）を滴下して調製した二臭化ジオキサン溶
液を、５　０　０　ｍｌのゾオキサン中の３’．５’−
ジフルオロプロビオフエノン（５６．０ν、０．３３モ
ル）の溶液に滴下して加えた。室温で一晩攪拌後、反応
混合液ヲ２．５リットルの水に注いだ。水溶液をジクロ
ロメタンで抽出した。抽出物馨乾燥（硫酸ナトリウム）
し、真空中で濃縮して、粗２−デロモー３’．５’−ジ
フルオ口プロピオ７エノンを得た。クーｆ　Ａ／　ａア
（ＫｕｇｅｌｒＯｈｒ）装置で６０−３２℃の沸点でＱ
．３ａｘＨｇで蒸留した後の生成物、２−プロモー３’
．５’−ゾフルオロゾロピオフエノンは屈折率がｎｄ２
１・１＝１．５２７３’Ｙ有していた。

元素分析；Ｃ９日，ＢｒＦ２０　（分子量２４９．０６
）の計算値：　　ｃ，４３．４０％；Ｉ｛，２．８３％
。

実ｉ１１Ｊ値：　　０，４３．５３％：．Ｈ−２．８８
％。

ＮＭＲ−”Ｈ　：　　（ＤＭ８０−ｄ，）δ１−９　１
　（　ｄ−　５　Ｈ　ｅ　ＣＨｓ）、５．１　４（ｑ．
　Ｉ　Ｈ，　ＯＨ　）、７．０２−７．５５（芳香属性
水素）。

アセトニトリル（　１　０　０　ｍｌ　）中の２−デロ
モ−３’．５’−ゾフルオ口プ口ビオ７エノン（２５．
０，９，ＯｊＯモル）の溶液に、アセトニトリル（１０
０ｍｌ）中のｄ１−２−７ミノ−１−プロパノール）　
（　ＥＬ３　ｇ、０．１１モル）（アルドリツチケミカ
ル社（　Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ．）
、ｊ　ｋウオーキー　ウィスコンシン州５３２３６）と
２．６−ルチジン（１５．０ｇ、０．１４モル）の溶液
馨加えた。室温で６日間攪拌後、得られた固体を濾過し
、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して（＋一）−（２
旦養，３旦畳，５！！脣）−２−（３．５−ジフルオ口
フエニル）−３．５−ジメチルー２−モルホリノール臭
化水素酸塩を得た。

エタノールーゾエチルエーテル混合液から試料を再結晶
して白色の固体を得た。融点２２８−２２９’Ｑ　　ｄ
ｅｃ０ 元素分析ｙ　　Ｃ１２Ｊ６ＢｒＦ２ＮＯ２　（分子量３
２４．１６）の計算１ｉ：　　０．　　４４−４６％；
　　Ｈ，　　４．９８優；　　Ｎ，　　４．３２％。　
実測値：　　０，４４．３５係；　　　Ｅ｛．　　　ｓ
．ｏｏ％；　　　　，　　　４．３０％。

Ｎ 水の中の（十−）−（２其優，６旦養，５旦４ｋ）−２
−（３．５−ジフルオａフエニル）−３．５−ジメチル
−２−モルホリノール臭化水Ｘ１！！２ｍ＜８−ＯｆＪ
、０．０２モル）を、水酸化ナトリウムの５０４水溶液
で塩基性にし、ジエチルエーテルで抽出した。このジエ
チルエーテル溶液を乾燥（炭酸カリウム｝し、減圧下で
濃縮して遊離の塩基を得た。ヘキサンで再結晶後の融点
！＄１４０−１４２℃であった。遊離の塩基なジエチル
エーテルに溶解し、エーテルを含んだ塩化水素で処理し
た。この頃ｌ！！塩をエタノールーゾエチルエーテル混
合液から再結晶し、（＋−）−（２因畳，３旦蒼，５８
”）−２−（３，５−ジフルオロフエニル）−３．５−
ジメチルー２−モルホリノール塩１！！塩聖白色の結晶
として得た。融点２２８−２２９℃ａｅｃ　， 元素分析；　　０１２Ｈｚ６０１Ｆ２ＮＯ２（分子量２
　７　９．７　１　）の計算値：　　ｃ，５１．５２％
；Ｈ，５．７７％；Ｎ，５．３１％。実測値：　　ｃ．
ｓ１．ａ６ｓ；　　Ｈ，５．８２％　；Ｎ．５．００％
。

ＮＭＲ−”Ｈ　　：　　（ＤＭＳＯ−（１６）　　６　
０．９６（ｄ．３Ｈ，（！［｛３）、１　．７　１　（
　ｄ−　３　Ｈ　＋　ＣＥＩ３　）、３，４　４　（広
いマルチデレット、２Ｈ，Ｃ日）、３．８　５　＜マル
チゾレット、２Ｈ，ＯＨ２）、７．１７−７．３２（芳
香属性水素）、７−６３　（　ｄ．　Ｉ　Ｈ，　ＯＨ）
、８．７７と１０．３３（広い、２　Ｈ　，　ＨＣ！１
とＮＨ）。

実施例２ （　７８．３８．５Ｒ）−２−（３．５−ジフルオロフ
エニル）−３．５−ジメチル−２−モルホリノール塩酸
塩 ３’．５’−１フルオロプロピオフエノン（５６．０〃
、０．３３−Ｅル）に、ジオキサ７　（　５　０　Ｑ　
ｍｌ）中の二臭化ゾオキサン（　８　１．８　．？，　
０．３　３モル）溶液馨加えた。反応混合液馨実施例１
のように処理して粗２−ブロモー３’，５’−ジフルオ
口プ口ビオフエノン（　８　３．９　．？　）を得た。

アセトニトリル（　６　０　ｍ’ｌ）中の２−ブａモー
３′，５′−ジフルオ口グロビオ７エノン（　２　２．
４　＆　，０．０９モル）の溶液に、アセトニトリル（
１００ｍｌ）中のＲ　−　（−）　−　２−アミノー１
−ｆｏパノール（アルドリツチケミカル社（Ａｌｄｒｉ
ｃｈ　Ｃ！ｈｅｍ１ｃａｌＣＯ．）、ミルウオーキー　
ウィスコンシン州５３２３３）（７．５，？，０．１０
モル）と２．６−ルチジン（　１　１．８　ｙ，　０．
１　１モル）の溶液を加えた。反応混合液聖実施例１の
ように処理して、（２８．３８．５Ｒ）−２−（３．５
−ゾフルオ０”７エニル）−３．５−ジメチルー２−モ
ルホリノール臭化水素酸［馨得た。エタノールージエチ
ルエーテル混合液から試料を再結晶して白色の固体を得
た。融点２４０−２４１℃。

元素分析９　　Ｃ１２Ｈ１６ＢｒＦ２Ｎ０２（分子量３
２４．１６）の計算値：　　ｃ，４４−４６％；Ｈ，４
．９８％：Ｎ，４．３２％。　実副値：　　ｃ，４４．
４５％；Ｈ．５．００％；Ｎ，４．２４％。〔α’）Ｄ
　２　０　＝　＋　３　４６　０（９５％エタノール、
０＝０．６８７）水の中の（２Ｓ．３Ｓ．５Ｒ）−２−
（３．５−シフルオ口７エニル）−３．５−ジメチル−
２−モルホリノール臭化水素酸塩（　７．５　，Ｖ　，
　０．０２３モル）の溶液を、水酸化ナ｝　＋７ウムの
４０％水溶液で塩基性にし、ジエチルエーテルで抽出し
た。

このジエチルエーテル層を合わせて、食塩水で洗浄し、
乾燥（炭酸カリウム）し、減圧下で濃縮して遊離の塩基
を得た。ヘキサンからの再結晶後の融点１１３−１１５
℃。〔α］Ｄ”　＝　＋　６　５．３°（Ｃ＝０．６５
８、９５％エタノール、）。

ＩＪＭＲ−ｌＨ　：　　（ＤＭＳＯ−＋ｉ，）６０．６
　８　（　ｄ　．　３　Ｈ　．　ＣＨｓ）、０．９　３
　（　ｄ　．　３　Ｈ，　ｃＨ，，）、１．８　４　（
広い　ＩＨ，ＮＨ）、２−８　２　（　ｂｒ　ｑ　＊　
Ｉ　Ｈ　．ＣＨ）、２．９７（　１）ｒｍ，　Ｉ　Ｈ，
　ＯＨ）、３．４　９　（　！ｎ、２Ｈ％ＯＨ２）、６
．４　６　（θ，ｊＨ．ＯＥ｛）、７．１０−７．２０
（芳香属性水素）。

この遊離塩基馨ジエチルエーテルに溶解し、エーテルを
含んだ塩化水素で処理した。この頃酸塩をエタノールー
ジエチルエーテル混合液から再結晶して、（２８．３８
．５Ｆ）−２−（３．５−ゾフルオ口フエニル）−３．
５−ジメチル−２−モルホリノール塩酸塩を白色結晶と
して得た。融点２５５−２５７℃。

元素分析ｔ　　Ｏ１ｚＨ１６ＣＩＦ２ＮＯ２（分子量２
７９．７１）の計算値：０．５１．５２％；Ｈ，５．７
７％；Ｎ．５．０１％。　実測値：０．５１．６２％；
Ｈ，５．７６　％　；　　　Ｎ，４．９８％。

〔α）Ｄ２０　＝　＋４　２．１°（９５％エタノール
、Ｃ＝０．６　　８　７　　） ＮＭＲ−ｌＨ　：　　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　６　０．
９　７　　（　　（１．３Ｈ．ＣＨｓ）、１．２０　（
ｃＬ．　３Ｈ，　　ＯＨ３）、３．４　９　（広いマル
チプレット、２ａ，ｃａ）、３．８３（鋭いマルチプレ
ット、２Ｈ，ＯＨ２）、７．１　７　−　７．３　４　
（芳香属性水素）、７．６２（　ｓ．　Ｉ　Ｈ，　ＯＨ
）、８、７５と１　０．１　０　（広い、２Ｈ，ａｃ１
とＮＥ　）。

実施例３ （２Ｂ．５Ｂ．５Ｒ）−２−（３．５−ジ７ルオｏ７エ
ニル）−２−（３，５１リメチル−２−モルホリノール
塩酸塩、４分の１水和物水（　１　０　３　ｍｌ）とジ
エチルエーテル（　１　０　Ｑｍｌ）の混合液中の（２
８．３８．５Ｒ）−２−（３．５−ジ７ルオロフエニル
）　−　３　．　５−Ｖ　メ−１−ル−２−モルホリノ
ール塩酸塩（実施例２　）　（　１　０．０．ｕ，０．
０３６モル）の冷却した＠濁液に、水酸化ナトリウムを
５０％水浴液として液が塩基性Ｋたる１で卯えた。層を
分離し、水層をジエチルエーテルで抽出した。抽出ｇｙ
ｅ合むせ乾燥（炭酸カリウムンし、濾過し、減圧下で濃
縮して（２旦．３８．５Ｆ）−１−（３．５−ジフルオ
ロフエニル）−３．５−ゾメチルー２−モルホリノール
馨得７”．．：．（８．７！ｖ）。アセトニトリル（５
０ｍｌ−）中のこの頃基（　８−７　Ｍ、０．０３６モ
ル冫とヨウ化メチル（　７．７　，！５１，　０．０　
５　４モル〕の混合液を、ウイートン（Ｗｈｅａｔｏｎ
）　ＩＪＱ圧ビン中に入れ、蒸気浴中の水浴で４８時間
加温した。次にヨウ化メチル（７．７，ｙ，ｏ．ｏｓａ
モル）をさらに加え、混合液をさらに５日間２７０＠　
Ｌ　７，−。次に反応混合液馨減圧下に濃縮して、残渣
χジエチルエーテルと水酸化ナトリウム（ＩＮ水溶液）
間で分配させｋ０エーテル層聖乾燥（＠酸ナトリウム）
Ｌ，ａｌ適し、減圧下に濃縮した。溶出液として酢酸エ
チル：エタノールｃ９５：５）Ｙ用いて、残渣馨シリカ
ｒルＱカラムクロマトグラ７イーでｎＩ製し、（２ｓ，
３ｓ，５Ｂ）−２−ｃ３．ｓ−ジフルオ口フエニル）一
？，４．５−トリメチル−２−モルホリノールを得た。

これ聖ゾエチルエーテルに溶解し、ジエチルエーテル中
１．０Ｍの塩化水素の溶液ヲＤロえた。

得られた塩を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、アセ
トニトリル：ジエチルエーテル混合液から再結晶して、
標題の化合物を白色の結晶として得た＠融点２１２−２
１４℃ｏｆｆ　， 〔α）Ｄ２０＝＋５　０．３　５’（　０＝０．７　２
　７、９５％エタノール） 元素分析；　　Ｃｌ３Ｊ９ＣＩＦ２ＮＯ■・１／４Ｈ２
０　（分子量２９８．２５）の計算値：　　０．５２．
３５％；Ｈ．６．２５％；Ｎ，４．７Ｑ％；　　Ｈ２０
，　　１．５　１％。　実剣値：　　Ｃ！．５２．４８
％；Ｈ．６．２４％Ｎ，４．７１％ｙ　　”２０Ｉ　１
−３　４％。

ＮＭＲ−”Ｈ　：　　（ＤＭＳ○−（１６　／　Ｄ２０
）δ１，０１（ｄ，３１｛，ＯＨ３）、１．２６　（　
ｄ．　３　Ｈ，　ＣＨ３）、２．７　６　（　Ｅ３　．
３Ｈ，ＯＨ３）、３．５　５　（広いマルチプレット、
２Ｈ，ＯＨ）、３．９　０　（鋭いマルチプレット、２
Ｈ、ＣＨ２）、７ｉ９−７．３０（芳香属性水素）実施
例４ （十−）−（２旦脣，６旦骨．５ρ螢）−２−（３．５
−ジフルオロフエニル）−２−（３，５−トリメチル−
２−モルホリノール［ａｍ！［これ（工（十一冫−（２
旦蒼．３！ｉ畳．５！脣）一２−（１５−ジフルオａフ
エニル）−３．５−ジメチル−２−モルホリノール塩＃
！塩（実ｍ例１）から、実施例３と同様の方法を使用し
て調製した。生底物は白色の固体として得られた。融点
１９１−１９３℃ｅｆｆ　， 元素分析；Ｃ１３Ｆｌエ８０１Ｆ２１ＪＯ２　（分子量
２　９　３．７　４）の計算値：　　ｃ，５３．１５％
；　　Ｈ，６．１８％；Ｎ．４．７７％。　実則値：　
　Ｃ！．５３．０５％；Ｈ．６．２２％；Ｎ．４．７５
％。

ＮＭＦ−１Ｈ　：　　（ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２０）δ１
．０２（ｄ，３Ｈ，ＯＨ３）、１．２７　（　ｄ．　３
　Ｈ．　ＣＨｓ）、２．７　７　（　８　．３Ｆ｛，ｃ
ｌ｛ｚ）、（広いマルチノレットはＥＩＯＤのピークの
下）、３．９３（鋭いマルチプレット、２　Ｈ，ＣＡｌ
２　）、７．２０−７．２９（芳香属性水素冫央施例５ （２旦．６旦．５旦）−２’−（３．５−ゾ７ルオａフ
エニル）一４，５−ジメチル−２−モルホリノールｔＸ
ａ頃、１水和物 これは（２８．３８．５Ｒ）−２−（３．５−ジフルオ
ロフエニル）−３．５−ジｙｔｆル−２−モルホリノー
ル塩酸塩（実施例２）を、実施例３と同様の方法でヨウ
化メチルの代わりにヨウ化エチルを使用して調製した。

生成物を工白色の固体として得られた。融点１６９−１
７２℃。

［α］Ｄ”　＝　＋４　６．３　６°（Ｃ！＝０．７０
１、９５％エタノール） 元素分析；　　Ｃｌ，Ｅ２ｏ０１ＦｚＮＯ２−Ｈ２０　
（分子量３２５．７８）ｏ計算＠：　　０，５１．６１
％；Ｈ．６．８１％；Ｎ，４．３０％。　実測値二　０
．５　　１．６　１　％；Ｈ，６．８２％；Ｎ，４．３
０％。

ＮＭＲ−１Ｈ　：　（ＤＭ８０−４６）δ０．９８　（
　ｃｌ．　３　Ｈ，　ｃＦｉ３）、１．１　　４　（　
ｔ，３Ｈ，ＯＨ３）、１．２４　（　ｄ．３　Ｈ，ＯＨ
３）、３．２　４　（　ｍ，　”；！　Ｈ，　ＯＨ）、
３．６　０　（広いトリゾレット，ＩＨ，（３｝Ｉ）、
３．７２（広いマルチプレット．ＩＨ，ＯＨ）、３，９
６（鋭いマルチプレット、２１１１，０１｛２）、７．
　２　６　−７．３　３　（芳香族水素）、７・８３（
ｄ．１ｆ｛・ＯＨ）・９．８　３　　（　　ｍ．　　Ｉ
　　Ｈ，　　Ｈｃｇ。

一束』虹ガ』一：　　　テトーベナジン試験ベルニエー
ル（Ｖｅｒｎｉｅｒ）らの方法（ファーストハネマンシ
ンポジウムオンサイコソマテイツクメデイシン（Ｆｉｒ
ｓｔ　Ｅｌａｈｎｅｍａｎｎ　Ｓ７ｍｐ０８１ｕｍ　Ｏ
ｎＰＢｙｃｈｏｓｏｍａｔｉｃ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　）
　、ノデイムとモイエ（Ｎｏｄｉｍ　ａｎｄ　Ｍｏｙｅ
ｒ）編、リーアンドフエビガ−（Ｌｅａ　ａｍｄ　Ｆｅ
ｂ１ｇｌ３ｒ）発行、フィラデルフィア、１９６２年の
改良法聖使用して、テトラベナジン誘導性の鎮静の防止
聖測定した。

それぞれ１２匹のＣＤ工の雄よりなる群のマウスに、生
理食塩水中の式（Ｉ）の化合物の塩Ｉ１！塩又は生理食
塩水のみを、腹腔内に（ｉ．ｐ．）投与した。

３０分後各マウスにテトラベナジン塩ＭｋＨの溶液聖注
射しＴこ（ｉ．ｐ．、３５η／ユ）。テトラベナジン注
射の３０分後、各マウスの探査行動のレベルＹＵべ、ベ
ルニエール（Ｖｅｒｎｉｅｒ　）らの定義した任意のス
ケール聖改変したものを使用して点数Ｙつけた。表１に
おいてＥＤｓｏ値として報告した結果は、試験した動物
の５０％Ｋおいてテトラベナジンの効果を逆転させるの
に必要た試験化合物の量である。

表１ マウスにおける抗テトラベナジン活性 化合物ＥＤ５　０　＜　ｗｙ／ｋＩ７１　−ｐ　−　）
実施例１（ａａ１）　　　　　　　２ 実施例２（ＨＯＩ）　　　　　　　５ 実施例５（ａａ１）　　　　　　　０．６実施例４（Ｅ
ＩＣ１）　　　　　　　３実施例５（ＨＣ！１）　　　
　　　　３Ａ．錠剤 （＋３Ｕ基として計算） 乳糖 コーンスターチ 微粉化シリカｒル ボリビニルビロリドン ８５！ｌｖ ５０ｑ １　　０　　ｎｇ ５Ｍｑ 乳糖、コーンスターチそして式（Ｉ）の化合物Ｙ　一緒
に混合し、結合剤（アルコール性溶液中のポリビニルビ
ロリドン）とともに顆粒化して粒剤を作る。

顆粒’ｋ１６−２０メッシュのスクリーンに通し、空気
乾燥し、微粉化シリカｒルで潤沢化し、圧縮して錠剤に
する。次に必要た場合はフイルムコート馨適用する。

（塩基として計算） 乳糖 １　２５岬 コーンスターチ １２５ｑ 上記の成分な混合し、２ピースのハードゼラチンカプセ
ルに允填する。

Ｃ．非経口投与 式（Ｉ）の化合物　　　　　　　　　２５１１Ｆ（薬剤
として許容される壇として）（＠基として計算）注射用
無菌水で　　　　　　　１，Ｑｎ＋１とする無菌条件下
で式（Ｉ）の化合物の薬剤として許容される塩を無菌水
に溶解して１，Ｑｍｌとする。このような溶液な密封し
た無菌アンプルに入れて率回服用型とするか、又は複数
回投与用に無菌バイアルに入れる。製剤を複数回投与用
の容器に充填する場合（工、靜菌剤（例えば０．２から
０．５％ｗ／ｖのフェノール）ぞ添面することが好１し
い。

Ｄ．坐剤 式（Ｉ）の化合物の塩酸垣（５０ｍ９％塩基として計算
）聖２５　０ｉｖの軟らかくした父（工溶融したカカオ
油脂と混合し、鋳型の中で冷却し戒形して坐剤を作る。

オロフエニル）−３．５−ジメチルー２−モルホリノー
ル［１！！！塩（笑施例２）聖率回経口投与したネズミ
は、抗テトラベナジン試験で経口ＥＤ５ｏの１００倍量
’ｋ２７０えても、死んだものはたかった。

Claims (24)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｘは水素、１から６個の炭素原子を有するアル
   キル、又は３から６個の炭素原子を有するシクロアルキ
   ル又は−ＣＨ２−Ｘ＾１基（ここでＸ＾１は３から６個
   の炭素原子を有するシクロアルキルである）である）の
   （２￥Ｓ￥、３￥Ｓ￥、５￥Ｒ￥）化合物、及びその塩
   。
2. （２）（２￥Ｒ￥、３￥Ｒ￥、５￥Ｓ￥）−対掌体を実
   質的に含まない、特許請求の範囲第１項に記載の（２￥
   Ｓ￥、３￥Ｓ￥、５￥Ｒ￥）化合物及びその塩。
3. （３）特許請求の範囲第１項に記載の式（ I ）の（＋
   −）−（２￥Ｒ￥＊、３￥Ｒ￥＊、５￥Ｓ￥＊）ラセミ
   化合物、及びその塩。
4. （４）特許請求の範囲第１項から第３項までのいずれか
   １項に記載の化合物（ここでＸは水素又は１から６個の
   炭素原子を有するアルキルである）、及びその塩。
5. （５）（２￥Ｓ￥，３￥Ｓ￥，５￥Ｒ￥）−２−（３，
   ５−ジフルオロフエニル）−３，５−ジメチル−２−モ
   ルホリノール及びその塩。
6. （６）（＋−）−（２￥Ｒ￥＊、３￥Ｒ￥＊、５￥Ｓ￥
   ＊）−２−（３，５−ジフルオロフエニル）−３，５−
   ジメチル−２−モルホリノール及びその塩。
7. （７）（２￥Ｓ￥、３￥Ｓ￥、５￥Ｒ￥）−２−（３，
   ５−ジフルオロフェニル）−３，４，５−トリメチル−
   ２−モルホリノール及びその塩。
8. （８）（＋−）−（２Ｒ＊、３Ｒ＊、５Ｓ＊）−２−（
   ３，５−ジフルオロフエニル）−３，４，５−トリメチ
   ル−２−モルホリノール及びその塩。
9. （９）（２￥Ｓ￥、３￥Ｓ￥、５￥Ｒ￥）−２−（６，
   ５−ジフルオロフェニル）−４−エテル−３，５−ジメ
   チル−２−モルホリノール及びその塩。
10. （１０）特許請求の範囲第１項から第９項１でのいずれ
    か１項に記載の化合物の塩。
11. （１１）特許請求の範囲第１項から第９項までのいずれ
    か１項に記載の化合物の薬剤として許容される塩。
12. （１２）特許請求の範囲第１項から第９項までのいずれ
    か１項に記載の化合物の塩酸塩。
13. （１３）ヒトの医学的治療に使用される、特許請求の範
    囲第１項から第９項までのいずれか１項に記載の化合物
    、又は薬剤として許容されるその塩。
14. （１４）ヒトの精神障害の治療に使用される、特許請求
    の範囲第１項から第９項１でのいずれか１項に記載の化
    合物、又は薬剤として許容されるその塩。
15. （１５）ヒトの欝病の治療に使用される、特許請求の範
    囲第１項から第９項１でのいずれか１項に記載の化合物
    、又は薬剤として許容されるその塩。
16. （１６）ヒトの医学的治療に使用される薬剤の製造のた
    めの、特許請求の範囲第１項から第９項までのいずれか
    １項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩
    の使用。
17. （１７）ヒトの精神障害の治療に使用される薬剤の製造
    のための、特許請求の範囲第１項から第９項までのいず
    れか１項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるそ
    の塩の使用。
18. （１８）ヒトの欝病の治療に使用される薬剤の製造のた
    めの、特許請求の範囲第１項から第９項までのいずれか
    １項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩
    の使用。
19. （１９）許容される担体とともに、特許請求の範囲第４
    項から第９項までのいずれか１項に記載の化合物、又は
    薬剤として許容されるその塩よりなる薬物製剤。
20. （２０）経口投与に適合する特許請求の範囲第１９項に
    記載の製剤。
21. （２１）カプセル剤又は錠剤の形である、特許請求の範
    囲第２０項に記載の製剤。
22. （２２）特許請求の範囲第１９項から第２１項までのい
    ずれか１項に記載の成分の混合物からなる、製剤の調製
    方法。
23. （２３）特許請求の範囲第１項から第９項までのいずれ
    か１項に記載の化合物の調製方法において、ａ）適当な
    キラリテイ（ｃｈｉｒａｌｉｔｙ、掌性）を有するアル
    コール（II）（式中、Ｘは式（ I ）で定義したもので
    ある）と、ケトン（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｌは遊離する原子又は基である）との反応；又
    は ｂ）Ｘが水素以外であるとき、対応する式（ I ）（式
    中、Ｘは水素である）の化合物と試薬（IV）Ｘ＾２−Ｌ
    ＾１（IV） （式中、Ｘ＾２は式（ I ）で定義した水素以外の基Ｘ
    であり、Ｌ＾１は遊離する原子又は基である）との反応
    ；又は ｃ）（２￥Ｓ￥、３￥Ｓ￥、５￥Ｒ￥）化合物について
    は、対応する（＋−）−（２￥Ｒ￥＊、３￥Ｒ￥＊、５
    ￥Ｓ￥＊）ラセミ体を分別； した後、その生成物を適宜その遊離塩基または塩に変換
    することよりなる、上記方法。
24. （２４）特許請求の範囲第２３項に記載の方法で調製さ
    れるとき、特許請求の範囲第１項から第９項までのいず
    れか１項に記載の化合物、又はその塩。