DE69006682T2

DE69006682T2 - Neue Morpholinol-Verbindungen, deren Herstellung und Anwendung.

Info

Publication number: DE69006682T2
Application number: DE69006682T
Authority: DE
Inventors: Grady Evan Boswell; Barrett Randolph Cooper; James Leroy Kelley; David Lee Musso
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1989-10-31
Filing date: 1990-10-30
Publication date: 1994-08-04
Anticipated expiration: 2010-10-31
Also published as: SG28347G; AU6563990A; EP0426416A1; IE903888A1; CA2028893C; EP0426416B1; HU211304A9; CA2028893A1; NZ235882A; DK0426416T3; FI94753B; US5104870A; HUT57748A; AU645763B2; PT95735A; ZA908696B; HU207304B; ATE101604T1; FI94753C; GB8924528D0

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue, medizinisch brauchbare Morpholinole, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und deren Herstellung, die Verwendung der Verbindungen in der Medizin und neue chemische Zwischenverbindungen hierfür sowie deren Herstellung.
Die Patentveröffentlichung EP-A-0 170 430 beschreibt Verbindungen der Formel
worin Y Wasserstoff oder Fluor und R Wasserstoff oder Alkyl (C1-4) sind, Salze davon und deren antidepressive Wirksamkeit, wie durch in breitem Umfang akzeptierte Techniken, welche auf dem pharmakologischen Gebiet zur Bestimmung der antidepressiven Wirksamkeit verwendet werden, beispielsweise den durch Tetrabenazin induzierten Sedierungstest bei Nagetieren, demonstriert.
Es werden nun die (2S,3S,5R)-Morpholinole der Formel (I)
zusammen mit den (+-)-(2R*, 3R*, 5S*)-Racematen davon und Salzen hiervon vorgesehen, bei denen überraschenderweise gefunden wurde, daß sie ebenso eine antidepressive Wirksamkeit zeigen, und daß sie bei dem Tetrabenazintest deutlich potenter sind als die speziell in der EP-A-Veröffentlichung identifizierten Verbindungen.
Vorteilhafterweise produzieren diese neuen Morpholinole und deren Salze innerhalb des therapeutischen Dosisbereichs keinen signifikanten Grad an lokomotorischer Stimulation und sind im wesentlichen frei an prokrampferregender Wirksamkeit.
In der Formel (I) bedeutet
X Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe -CH&sub2;-X¹, worin X¹ Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
Wenn X Alkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, kann diese Gruppe linear oder verzweigt sein.
Sofern der Kontext nicht deutlich etwas anderes besagt, bedeutet der Ausdruck "Verbindung(en) der Formel (I)" allgemein die oben aufgeführten (2S,3S,5R)-Verbindungen und (+-)-(2R*, 3R*, 5S*)-Racemate.
Die vorliegende Erfindung ist so aufzufassen, daß sie eine besagte (2S,3S,5R)- Verbindung oder Salz hiervon umfaßt, welche im wesentlichen frei vom (2R,3R,5S)-Enantiomorphen ist; der hierin verwendete Ausdruck "im wesentlichen frei" bedeutet, daß das letztere in einer Menge von nicht mehr als 5 % (w/w) des ersteren vorliegt.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen, worin X Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 und speziell 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist, sowie Salze davon.
insbesondere bevorzugt ist die (2S,3S,5R)-Verbindung der Formel (Ia)
mit der chemischen Bezeichnung (2S,3S,5R)-2-(3,5-Difluorphenyl)-3,5-dimethyl-2-morpholinol und Salze davon, und das (+-)-(2R*,3R*,5S*)-Racemat mit der chemischen Bezeichnung (+-)-(2R*, 3R*, 5S* )-2-(3,5-Difluorphenyl)-3,5-dimethyl-2-morpholinol und Salze davon.
Wie zu erkennen, sind die Strukturformeln (I) und (Ia) lediglich zweidimensionale Darstellungen der entsprechenden Verbindungen und lassen nicht die angegebene Stereochemie erkennen.
Die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze können durch solche Verfahren hergestellt werden, welche in der Technik zur Herstellung von Verbindungen analoger Struktur bekannt sind, wobei diesbezüglich lediglich zu Erläuterungszwecken auf die folgenden Standardbeschreibungen Bezug genommen werden kann:
i) "Protective Groups in Organic Chemistry" ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press (1973), ISBN 0-306-30717-0;
ii) "Compendium of Organic Synthetic Methods" ed. I.T. Harrison und S. Harrison, Wiley-Interscience, Vol.I (1971) ISBN 0-471-35550-X, Vol. II (1974) ISBN 0-471-35551-8 und Vol. III (ed. L.S. Hegedus und L. Wade) (1977) ISBN 0-471-36752-4; und
iii) Rodd's "Chemistry of Carbon Compounds" second edition, Elsevier Publishing Company.
1. Ein Verfahren umfaßt die Umsetzung eines Alkohols (II) mit der geeigneten Chiralität, worin X wie in Formel (I) definiert ist, mit einem Keton (III), worin L ein Abspaltatom oder eine Abspaltgruppe ist, wie etwa Halogen (beispielsweise Chlor, Brom oder Jod). Die Umsetzung kann in bequemer Weise in einem Lösungsmittel, wie etwa Acetonitril, Dichlormethan, Ethanol oder Methanol, und bei einer Temperatur im Bereich von 20º bis 40ºC durchgeführt werden.
Es ist zu erkennen, daß in dieser Weise die Verwendung einer racemischen (Verbindung (II)) das (+-)-(2R*,3R*,5S*)-Racemat der Formel (I) ergibt, während ein (R)-Alkohol selektiv die (2S,3S,5R)-Verbindung ergibt.
2. Die Verbindungen, worin X von Wasserstoff verschieden ist, können ebenso durch Umsetzung der entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin X Wasserstoff ist, mit einem Reagenz (IV)
X² - L¹ (IV)
worin X² eine wie bei der Formel (I) definierte, von Wasserstoffverschiedene Gruppe X ist und L¹ ein Abspaltatom oder eine Abspaltgruppe ist, wie etwa Halogen (beispielsweise Chlor, Brom oder Jod) hergestellt werden. Die Umsetzung kann in bequemer Weise in einem Lösungsmittel, wie etwa Acetonitril, Dichlormethan, Ethanol oder Methanol, und bei einer Temperatur im Bereich von 200 bis 100ºC durchgeführt werden.
3. Die (2S,3S,5R)-Verbindungen können ebenso durch Auflösung bzw. Aufspaltung des entsprechenden (+-)-(2R*,3R*,5S*)-Racemats erhalten werden. Dies kann in herkömmlicher Weise bewerkstelligt werden, indem die diastereomeren Salze des letzteren mit einer optisch aktiven Säure, beispielsweise (+)- oder (-)-Weinsäure oder (+)- oder (-)-Dibenzoyl-L- oder D-weinsäuremonohydrat, in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise wäßriges Ethanol, gebildet werden und danach das geeignete (diastereomere) Salz umkristallislert und die freie Morpholinolbase isoliert wird.
Die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze können bei der Behandlung von Depression bei Menschen, welche als depressiv bzw. schwermütig identifiziert worden sind, verwendet werden, wobei die Behandlung die Verabreichung einer antidepressiv wirksamen, nicht toxischen Menge (Dosis), vorzugsweise in einer Einheitsdosisform, einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon umfaßt.
Depressionszustände, bei deren Behandlung die besagten Verbindungen und Salze besonders geeignet sind, sind diejenigen, welche im Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Third Edition - Revised, American Psychiatric Association, Washington D.C. (1987) (DSM-III-R), als Affective Disorders (manisch-depressive Psychosen) klassifiziert sind, einschließlich den Gemütsstörungen (DSM-III-R, 296.2X bis 296.6X), anderen spezifischen manisch-depressiven Psychosen (301.13 und 300.40) und bipolaren sowie manisch-depressiven Psychosen, welche nicht anderweitig spezifiziert sind (296.70 und 311.00).
Andere Anwendungen bei der Humantherapie dieser Verbindungen und Salze umfasen die Behandlung der folgenden Zustände, wobei die Klassifikationen (wo angegeben) diejenigen sind, welche beim DSM-III-R gewählt werden:
- Angstleiden, einschließlich phobische Neurosen (300.00, 300.21, 300.22, 300.23 und 300.29), Angstneurosen (300.01, 300.02 und 300.30) und post-traumatische Streßstörung (309.89)
- Aufmerksamkeitsmangel-Störungen (314.00 und 314.01)
- Eßstörungen, einschließlich nervöse Anorexie (307.10) und Bulimie (307.51)
- Persönlichkeitsstörungen bzw. -defekte, einschließlich Randpersönlichkeits- Störung (301.83)
- Sexuelle Funktionsstörungen, einschließlich verringerte Geschlechtslust-Störung (302.71), weibliche Sexualarousal-Störung oder männliche Erektionsstörung (302.72), verzögerter bzw. gehemmter Orgasmus bei der Frau (302.73), verzögerter bzw. gehemmter Orgasmus beim Mann (302.74), vorzeitige Ejakulation (302.75), Dyspareunie (302.76), Vaginismus (306.51) und nicht anderweitig spezifizierte sexuelle Funktionsstörungen (302.70)
- Kopfschmerzen, einschließlich Migräne, Muskelkontraktion und gemischte (das heißt Kombination aus Migräne und Muskelkontraktion) Kopfschmerzen
- Narkolepsie-Kataplexie-Syndrom, ein Zustand, welcher charakterisiert ist durch übermäßige Schläfrigkeit (Narkolepsie), welcher oft die Form von Schlafanfällen annimmt, Episoden eines anscheinend unwiderstehlichen Verlangens nach Schlaf, welches gewöhnlich etwa 15 Minuten oder weniger andauert, zusammen mit kurzen (oftmals weniger als 1 Minute) Zeiträumen des Verlusts des Muskeltonus (Kataplexie), welcher in Verbindung mit Emotionsausdrückung auftritt.
Die Verbindungen und Salze können weiterhin in der Humanmedizin verwendet werden:
- um Symptome des Entzugs zu lindern, welche beim Entzug eines unerlaubten Drogenmißbrauchs resultieren
- um die durch Morphin oder einem ähnlichen Opiat-Analgetikum verursachte Gefühllosigkeit zu potentieren, beispielsweise bei der Pflege und Behandlung von unheilbar kranken Krebspatienten
- um eine funktionelle Beeinträchtigung und Schläfrigkeit bzw. Dösigkeit, welche auf die Verabreichung eines Schläfrigkeit induzierenden Benzodiazepin-Beruhigungsmittels folgt, zu verhindern; brauchbare Indikationen für die begleitende Verabreichung einer solchen besagten Verbindung oder Salzes und eines solchen Benzodiazepins umfassen a) die Behandlung einer Mischung aus Angstzustand und Depression in Situationen, bei denen eine funktionelle Beeinträchtigung oder Schläfrigkeit unerwünscht ist, und b) Behandlung von Angst in Situationen, bei denen funktionelle Beeinträchtigung und Schläfrigkeit unerwünscht ist
- um Gedächtnisverlust im Anschluß an die Verabreichung eines Benzodiazepin- Beruhigungsmittels zu vermeiden
- um akut beeinträchtigte Mentalfunktion wiederherzustellen, welche aus der Ethanolaufnahme resultiert
- um Prolactinfreisetzung oder -sektretion zu unterdrücken, beispielsweise bei der Unterdrückung der Laktation post partum oder bei der Behandlung von Galaktorrhoe, Hyperprolactinemie, Amenorrhoe, resultierend aus Hyperprolactinemie und prolactinempfindlichem Brustkrebs
- zur Behandlung von Gedächtnisverlust und anderen Gedächtnisdefiziten, welche mit benigner Senilität in Verbindung stehen.
Für jede der vorangehenden Indikationen liegt die bevorzugte Dosis für die parenterale (einschließlich subkutane, intramuskuläre und intravenöse) Verabreichung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes davon (bezogen auf die Base) im Bereich von 0,05 mg/kg bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag, wobei die am meisten bevorzugte Dosierung im Bereich von 0,1 mg/kg bis 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag liegt. Für den oralen, rektalen, topischen (einschließlich bukalen und sublingualen) oder transdermalen Verabreichungsweg liegt die bevorzugte Dosis einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes davon (bezogen auf die Base) im Bereich von 0,05 mg/kg bis 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag, während die am meisten bevorzugte Dosis im Bereich von 0,1 mg/kg bis 10 mg/kg des Körpergewichts pro Tag liegt.
Es ist verständlich, daß die präzise Dosis von einer Anzahl von klinischen Faktoren abhängt, beispielsweise dem Alter des Empfängers und dem in Frage stehenden Zustand und dessen Ernstigkeit.
Die bevorzugte Einheitsdosis einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes hiervon (bezogen auf die Base) für die parenterale (einschließlich subkutane, intramuskuläre und intravenöse), orale, rektale oder topische (einschließlich bukale und sublinguale) Verabreichung liegt im Bereich von 1 mg bis 200 mg, wobei die bevorzugtere Einheitsdosis im Bereich von 5 mg bis 150 mg und die am meisten bevorzugte Einheitsdosis im Bereich von 10 mg bis 100 mg liegt.
Sämtliche obigen Dosen beziehen sich auf das Gewicht der Base, obwohl eine Verbindung der Formel (I) bevorzugt in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon verabreicht wird.
Eine Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes davon wird vorzugsweise viermal täglich verabreicht, obwohl dies in Abhängigkeit des zu behandelnden Patienten und dem Gutdünken des Arztes variieren kann.
Zwar ist es möglich, den Wirkstoff, das heißt die Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, alleine als Rohchemikalie zu verabreichen,jedoch ist es bevorzugt, ihn als pharmazeutische Zubereitung vorzusehen, welche eine Verbindung der Formel (I) (oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon) zusammen mit einem annehmbaren Träger hierfür umfaßt.
Der Träger sollte annehmbar in dem Sinne sein, daß er mit den anderen Bestandteilen der Zubereitung verträglich ist und für den Empfänger nicht schädlich ist.
Herkömmlicherweise macht der Wirkstoff 5 bis 95 Gew.-% der Zubereitung aus. Die Zubereitungen umfassen solche, welche für die orale, rektale, topische (einschließlich bukale und sublinguale), parenterale (einschließlich subkutane, intramuskuläre und intravenöse) oder transdermale Verabreichung geeignet sind.
Die Zubereitungen können in einfacher Weise in Einheitsdosisform vorgesehen und nach irgendeinem der in der Pharmazie bekannten Verfahren hergestellt werden. Sämtliche Verfahren umfassen die Stufe des Zusammenbringens des Wirkstoffs mit einem Träger, welcher einen oder mehrere Nebenbestandteile darstellt. im allgemeinen werden die Zubereitungen hergestellt durch gleichmäßiges und inniges inverbindungbringen des Wirkstoffs mit einem flüssigen Träger oder einem fein verteilten festen Träger oder beiden und danach, falls notwendig, Formen des Produkts.
Für die orale Verabreichung geeignete erfindungsgemäße Zubereitungen können als getrennte Einheiten, wie etwa Kapseln, Kachets, Tabletten oder Pastillen, welche jeweils eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthalten; als Pulver oder Granulate einschließlich mikroeingekapselte Formen oder Formen zeitlich ge regelter Freisetzung; oder als eine Suspension oder Lösung in einer wäßrigen Flüssigkeit oder nichtwäßrigen Flüssigkeit, wie etwa als Sirup, Elixier, Emulsion oder Trunk, vorgesehen werden.
Eine Tablette kann durch Kompression oder Formgebung, wahlweise mit einem oder mehreren Nebenbestandteilen, hergestellt werden. Komprimierte Tabletten können hergestellt werden durch Komprimieren in einer geeigneten Maschine des Wirkstoffs, welcher in einer frei fließenden Form vorliegt, wie etwa als Pulver oder Granulate, wahlweise vermischt mit einem Bindemittel, Desintegrationsmittel, Gleitmittel, inerten Verdünnungsmittel, oberflächenaktiven Mittel oder Dispergiermittel. Geformte Tabletten, welche eine Mischung des pulverisierten Wirkstoffs mit irgendeinem geeigneten Träger umfassen, können durch Formung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.
Für die rektale Verabreichung geeignete Zubereitungen können als ein Suppositorium mit einem herkömmlichen Träger, wie etwa Kakaobutter, hydrierten Fetten oder hydrierten Fettcarbonsäuren vorgesehen werden.
Für die topische Verabreichung in den Mund, beispielsweise bukal oder sublingual geeignete Zubereitungen umfassen Pastillen, welche den Wirkstoff in einer Geschmacksgrundlage, wie etwa Saccharose und Gummiarabikum oder Tragant, beinhalten und Pastillen, welche den Wirkstoff in einer Grundlage, wie etwa Gelatine und Glyzerin oder Saccharose und Gummiarabikum umfassen.
Für die parenterale Verabreichung geeignete Zubereitungen umfassen zweckmäßigerweise eine sterile wäßrige Zubereitung des Wirkstoffs, welche vorzugsweise mit dem Blut des vorgesehenen Empfängers isotonisch ist. Die Zubereitungen können in Einheitsdosis- oder Mehrfachdosis-Behältern, beispielsweise verschlossenen Ampullen und Phiolen, vorgesehen und in einem gefriergetrockneten Zustand gelagert werden, welcher lediglich die Zugabe eines sterilen flüssigen Trägers, beispielsweise Wasser, unmittelbar vor der Anwendung erfordert. Als alternative Möglichkeit kann der Wirkstoff in Form von Liposomen vorgesehen werden.
Für die transdermale Verabreichung geeignete Zubereitungen können als getrennte Pflaster vorgesehen werden, welche so angepaßt sind, daß sie in innigem Kontakt mit der Epidermis des Empfängers über einen längeren Zeitraum bleiben. Solche Pflaster enthalten in geeigneter Weise den Wirkstoff als eine wahlweise gepufferte wäßrige Lösung einer Konzentration von beispielsweise 0,1 bis 0,2 M, mit Bezug auf die besagte Verbindung. Als eine besondere Möglichkeit kann der Wirkstoff aus dem Pflaster durch Iontophorese abgegeben werden, wie allgemein in Pharmaceutical Research, 3/6. 318 (1986) beschrieben.
Zusätzlich zu den vorgenannten Bestandteilen können die erfindungsgemäßen Zubereitungen weiterhin einen oder mehrere Nebenbestandteile beinhalten, die in geeigneter Weise aus Verdünnungsmitteln, Puffern, Geschmacksmitteln, Bindemitteln, Desintegrationsmitteln, oberflächenaktiven Mitteln, Verdickungsmitteln, Gleitmitteln, Konservierungsmitteln (einschließlich Antioxidantien) und dergleichen gewählt werden.
Bei der Verwendung in der Medizin sollten die Salze einer Verbindung der Formel (I) pharmazeutisch annehmbar sein, jedoch können pharmazeutisch unannehmbare Salze zweckmäßigerweise verwendet werden, um die korrespondierende freie Base oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon herzustellen, und sind von der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
Solche pharmazeutisch annehmbaren Salze umfassen, ohne auf diese beschränkt zu sein, diejenigen, welche aus den folgenden Säuren hergestellt werden: Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-, Salicyl-, p-Toluolsulfon-, Wein-, Zitronen-, Methansulfon-, Malein-, Ameisen-, Malon-, Bernstein-, Isethion-, Lactoblon-, Naphthalin-2-sulfon-, Sulfamin-, Ethansulfon- und Benzolsulfonsäure.
Das NMR-Spektrum und andere physikochemischen Daten stimmen mit den Verbindungen der Formeln (I) und (Ia) mit der angegeben cyclischen (das heißt Morpholinol-) Struktur überein. Es ist jedoch möglich, daß unter bestimmten, bis jetzt nicht definierten Bedingungen, diese zumindest teilweise als die korrespondierenden acyclischen Tautomeren vorliegen, welche zweidimensional durch die Formel
angegeben werden. Bei jeder Erwähnung hierin sollten die Formeln (I) und (Ia) daher so verstanden werden, daß sie diese tautomeren Formen umfassen.
Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung und sind nicht als eine Beschränkung dieser aufzufassen.

Beispiel 1

(+-)-(2R*,3R*,5S* )-2-(3,5-Difluorphenyl)-3,5-dimethyl-2-morpholinolhydrochlorid

Zu einer Lösung von 3,5-Difluorbenzonitril (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI 53233) (50,0 g, 0,36 Mol) in 500 ml Diethylether wurde bei 0ºC tropfenweise eine Lösung von Ethylmagnesiumbromid (135 ml einer 3,0M-Lösung, 0,41 Mol) in Die thylether zugegegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden unter Rückfluß gehalten, dann in einem Eisbad abgekühlt und mit 100 ml wäßrigem 6N Wasserstoffchlorid hydrolisiert. Die Mischung wurde über 0,5 Stunden auf einem Dampfbad erwärmt. Der pH wurde auf sauer (Lackmus) eingestellt und es wurden durch Extraktion der wäßrigen Phase mit Diethylether zwei Phasen abgetrennt. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Natriumsulfat) und unter Vakuum konzentriert, wobei 61,3g (91% der Theorie) rohes 3',5'-Difluorpropiophenon erhalten wurden.
Eine durch tropfenweise Zugabe von Brom (52,7 g, 0,33 Mol) zu 500 ml Dioxan hergestellte Dioxandibromidlösung wurde tropfenweise zu einer Lösung von 3',5'- Difluorpropiophenon (56,0 g 0,33 Mol) in 500 ml Dioxangegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde die Reaktionsmischung in 2,5 l Wasser gegossen. Die wäßrige Lösung wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (Natriumsulfat) und unter Vakuum konzentriert, um rohes 2-Brom-3',5'-difluorpropiophenon zu erhalten. Nach Destillation auf einer Kugelrohr-Apparatur bei einem Siedepunkt von 60-62ºC und 0,3 mm Hg besaß das Produkt 2-Brom-3',5'-difluorpropiophenon einen Brechungsindex nD21,1º = 1,5273.
Elementaranalyse: Berechnet für C&sub9;H&sub7;BrF&sub2;O (Molekulargewicht 249,06): C, 43,40 %; H, 2,83 %. Gefunden: C, 43,53 %; H 2,88 %.
NMR-¹H: (DMSO-d&sub6;) δ 1,91 (d,3H, CH&sub3;), 5,14 (q, 1H, CH), 7,02-7,55 (aromatische H's).
Zu einer Lösung von 2-Brom-3',5'-difluorpropiophenon (25,0 g, 0,10 Mol) in Acetonitril (100 ml) wurde eine Lösung von dl-2-Amino-1-propanol (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI 53233) (8,3 g, 0,11 Mol) und 2,6-Lutidin (15,0g, 0,14 Mol) in Acetonitril (100 ml) gegeben. Nach dem Rühren während 6 Tagen bei Raumtemperatur wurde der resultierende Feststoff abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und getrocknet, wobei (+-)-(2R*, 3R*, 5S*)-2-(3,5-Difluorphenyl)-3,5-dimethyl-2- morpholinolhydrobromid erhalten wurde. Die Umkristallisation einer probe aus Ethanol-Diethylether-Mischungen ergab einen weißen Feststoff. Fp 228-229ºC zers.
Elementaranalvse: Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub6;BrF&sub2;NO&sub2; (Molekulargewicht 324, 16): C, 44,46 %; H, 4,98 %; N, 4,32 %. Gefunden: C, 44,35 %; H, 5,00 %; N, 4,30 %.
Eine Lösung von (+-)-(2R*,3R*,5S* )-2-(3,5-Difluorphenyl)-3,5-dimethyl-2-morpholinolhydrobromid (8,0 g, 0,02 Mol) in Wasser wurde mit 50 %-igem wäßrigem Natriumhydroxid basisch gestellt und mit Diethylether extrahiert. Die Diethyletherlösung wurde getrocknet (Kaliumcarbonat) und unter verringertem Druck konzentriert, um die freie Base zu erzielen, Fp 140-142ºC nach Umkristallisation aus Hexan. Die freie Base wurde in Diethylether gelöst und mit etherischem Wasserstoffchlorid behandelt. Das Hydrochloridsalz wurde aus Ethanol-Diethylether-Mischungen umkristallisiert, um (+-)-(2R*,3R*,5S*)-2-(3,5-Difluorphenyl)- 3,5-dimethyl-2-morpholinolhydrochlorid als einen weißen Feststoff zu erhalten. Fp 228-229ºC zers.
Elementaranalyse: Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub6;ClF&sub2;NO&sub2; (Molekulargewicht 279,71): C, 51,52 %; H, 5,77 %; N, 5,01 %. Gefunden: C, 51,46 %; H, 5,82 %; N, 5,00 %.
NMR-¹H: (DMSO-d6) δ 0,96 (d, 3H, CH&sub3;), 1,21 (d, 3H, CH&sub3;), 3,44 (breites Multiplet, 2H, CH), 3,85 (Multiplet, 2H, CH&sub2;), 7,17-7,32 (aromatische H's), 7,63 (d, 1H, OH), 8,77 und 10,33 (breit, 2H, HCl und NH).

Beispiel 2

(2S,3S,SR)-2-(3,5-Difluorphenyl)-3,5-dimethyl-2-morpholinolhydrochlorid

Zu 3',5'-Difluorpropiophenon (56,0 g, 0,33 Mol) wurde eine Lösung von Dioxandibromid (81,8 g, 0,33 Mol) in Dioxan (500 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde wie in Beispiel 1 aufgearbeitet, um rohes 2-Brom-3',5'-difluorpropiophenon (83,9 g) zu erhalten.
Zu einer Lösung von 2-Brom-3,5'-difluorpropiophenon (22,4 g, 0,09 Mol) in Acetonitril (60 ml) wurde eine Lösung aus R-(-)-2-Amlno-1-propanol (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI 53233) (7,5 g, 0,10 Mol) und 2,6-Lutidin (11,8 g, 0,11 Mol) in Acetonitril (100 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde wie in Beispiel aufgearbeitet, wobei (2S,3S,5R)-2-(3,5-Difluorphenyl)-3,5-dimethyl-2-morpholinolhydrobromid erhalten wurde. Die Umkristallisation einer Probe aus Ethanol-Diethylether-Mischungen ergab einen weißen Feststoff. Fp 240-241ºC zers.
Elementaranalyse: Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub6;BrF&sub2;NO&sub2; (Molekulargewicht 324, 16): C,, 44,46 %; H, 4,98 %; N, 4,32 %. Gefunden: C, 44,45 %; H, 5,00 %; N, 4,24 %. [α]D20 = + 34,6º (95 % Ethanol, c = 0,687).
Eine Lösung von (2S,3S,5R)-2-(3,5-Difluorphenyl)-3,5-dimethyl-2-morpholinolhydrobromid (7,5 g, 0,023 Mol) in Wasser wurde mit 40 %-igem wäßrigem Natriumhydroxid basisch gestellt und mit Diethylether extrahiert. Die Diethyletherschichten wurden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Kaliumcarbonat) und unterverringertem Druck konzentriert, um die freie Base zu erzielen, Fp 113-115ºC nach Umkristallisation aus Hexan.
[α]D20 = + 65,3º (c = 0,658, 95 % Ethanol).
NMR-¹H: (DMSO-d6) δ 0,68,(d, 3H, CH&sub3;), 0,93 (d, 3H, CH&sub3;), 1,84 (breit, 1H, NH), 2,82 (br q, 1H, CH), 2,97 (brm, 1H, CH), 3,49 (m, 2H, CH&sub2;), 6,46 (s, 1H OH), 7,10- 7,20 (aromatische H's).
Die freie Base wurde in Diethylether gelöst und mit etherischem Wasserstoffchlorid behandelt. Das Hydrochloridsalz wurde aus Ethanol-Diethylether-Mischungen umkristallisiert, wobei (2S,3S,5R)-2-(3,5-Difluorphenyl)- 3,5-dimethyl-2-morpholinolhydrochlorid als weißer Feststoff erhalten wurde. Fp 255-257ºC.
Elementaranalyse: Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub6;ClF&sub2;NO&sub2; (Molekulargewicht 279,71): C, 51,52 %; H, 5,77 %; N, 5,01 %. Gefunden: C, 51,62 %; H, 5,76 %; N, 4,98 %. [α]D20 = + 42,1º (95 % Ethanol), c = 0,687).
NMR-¹H: (DMSO-d&sub6;) δ 0,97 (d, 3H, CH&sub3;), 1,20 (d, 3H, CH&sub3;), 3,49 (breites Multiplet, 2H, CH), 3,83 (scharfes Multiplet, 2H, CH&sub2;), 7,17-7,34 (aromatische H's), 7,62 (s, 1H, OH), 8,75 und 10,10 (breit, 2H, HCl und NH).

Beispiel 3

(2S,3S,5R)-2-(3,5-Difluorphenyl)-3,4,5-trimethyl-2-morpholinolhydrochloridein-viertel-Hydrat

Zu einer abgekühlten Suspension von (2S,3S,SR)-2-(3,5-Difluorphenyl)-3,5-dimethyl-2-morpholinolhydrochlorid (Beispiel 2) (10,0 g, 0,036 Mol) in einer Mischung aus Wasser (100 ml) und Diethylether (100 ml) wurde Natriumhydroxid als 50 %-ige wäßrige Lösung zugegeben, bis die Mischung basisch war. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Kaliumcarbonat), filtriert und unter verringertem Druck konzentriert, wobei (2S,3S,SR)-2-(3,5-Difluorphenyl)-3,5-dimethyl-2-morpholinol (8,7 g) erhalten wurde. Eine Mischung aus dieser Base (8,7g, 0,036 Mol) und Methyljodid (7,7g, 0,054 Mol) in Acetonitril (50 ml) wurde in eine Wheaton-Druckflasche gegeben und in einem Wasserbad auf einem Dampfbad während 48 Stunden erwärmt. Weiteres Methyljodid (7,7 g, 0,054 Mol) wurde dann zugegeben und die Mischung weitere 5 Tage erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde dann unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand zwischen Diethylether und Natriumhydroxid (1N wäßrig) aufgeteilt. Die Etherphase wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat:Ethanol (95:5) als Eluent gereinigt, wobei (2S,35,SR)-2-(3,5-Difluorphenyl)-3,4,5-trimethyl-2-morpholinol erhalten wurde. Dieses wurde in Diethylether gelöst und eine Lösung von 1,0M Wasserstoffchlorid in Diethylether zugegeben. Das resultierende Salz wurde abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und aus Acetonitril: Diethylether-Mischungen umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde. Fp 212-214ºC eff.
[α]D20 = + 50,35º (c = 0,727, 95 % Ethanol)
Elementaranalyse: Berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub8;ClF&sub2;NO&sub2; 1/4H&sub2;O (Molekulargewicht 298,25): C, 52,35 5; H, 6,25%; N, 4,70%; H&sub2;O, 1,51 %. Gefunden: C, 52,48%; H, 6,24 5; N, 4,71 %; H&sub2;O, 1,34 %.
NMR-¹H: (DMSO-d&sub6;/D&sub2;O) δ 1,01 (d, 3H, CH&sub3;), 1,26 (d, 3H, CH&sub3;), 2,76 (s, 3H, CH&sub3;), 3,55 (breites Multiplet, 2H, CH), 3 ,90 (scharfes Multiplet, 2H, CH&sub2;), 7,19- 7,30 (aromatische H's).

Beispiel 4

(+-)-(2R*,3-R*,5S* )-2-(3,5-Difluorphenyl)-3,4,5-trimethyl-2-morpholinolhydrochlorid

Dieses wurde aus (+-)-(2R*,3R*,5S* )-2-(3,5-Difluorphenyl)-3,5-dimethyl-2-morpholinolhydrochlorid (Beispiel 1) unter Anwendung einer zum Beispiel 3 analogen Arbeitsweise hergestellt. Das Produkt wurde als weißer Feststoff erhalten. Fp 191-193ºC eff.
Elementaranalyse: Berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub8;ClF&sub2;NO&sub2; (Molekulargewicht 293,74): C, 53,15 %; H, 6,18 %; N, 4,77 %. Gefunden: C, 53,05%; H, 6,22 %; N, 4,75 %.
NMR-¹H: (DMSO-d&sub6;/D&sub2;O) δ 1,02 (d, 3H, CH&sub3;), 1,27 (d, 3H, CH&sub3;), 2,77 (s, 3H, CH&sub3;), (breites Multiplet befindet sich unter HOD-Peak), 3,93 (scharfes Multiplet, 2H, CH&sub2;), 7,20-7,29 (aromatische H's).

Beispiel 5

(2S,3S,5R)-2-(3,5-Difluorphenyl)-4-ethyl-3,5-dimethyl-2-morpholinolhydrochloridmonohydrat

Dieses wurde aus (2S,3S,SR)-2-(3,5-Difluorphenyl)-3,5-dimethyl-2-morpholinolhydrochlorid (Beispiel 2) mittels einer zum Beispiel 3 analogen Arbeitsweise unter Verwendung von Ethyljodid anstelle von Methyljodid hergestellt. Das Produkt wurde als weißer Feststoff erhalten. Fp 169-172ºC eff.
[α]D20 = + 46,36º (c = 0,701, 95 % Ethanol).
Elementaranalyse: Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub0;ClF&sub2;NO&sub2; H&sub2;O (Molekulargewlcht 325,78): C, 51,615; H, 6,81%; N, 4,30%. Gefunden: C, 51,61%, H, 6,82 %, N, 4,30 %.
NMR-¹H: (DMSO-d&sub6;) δ 0,98 (d,3H, CH&sub3;), 1,14 (t, 3H, CH&sub3;), 1,24 (d,3H, CH&sub3;), 3,24 (m, 2H, CH), 3,60 (breites Triplet, 1H, CH), 3,72 (breites Multiplet, 1H, CH), 3,96 (scharfes Multiplet, 2H, CH&sub2;), 7,26-7,33 (aromatische H's), 7,83 (d, 1H, OH), 9,83 (m, 1H, HCl).

Beispiel 6: Antitetrabenazin-Test

Die Verhinderung der durch Tetrabenazin induzierten Sedierung wurde unter Anwendung einer Modifikation des Verfahrens von Vernier et al., First Hahnemann Svmvosium on Psychosomatic Medicine, ed. Nodim and Moyer, veröffentlicht von Lea und Febiger, Philadelphia, 1962, gemessen.
Mäuse, Gruppen von jeweils 12 CD1-Männchen, wurden intraperitoneal (i.p.) mit dem Hydrochloridsalz einer Verbindung der Formel (I) in physiologischer Salzlösung oder mit physiologischer Salzlösung alleine injiziert. 30 Minuten später wurde jede der Mäuse mit einer Lösung von Tetrabenazinhydrochlorid injiziert (i.p., 35 mg/kg). 30 Minuten nach der Injektion von Tetrabenazin wurde jede Maus hinsichtlich ihrem Grad an explorativem Verhalten überprüft, welcher auf einer Modifizierung der von Vernier et al. willkürlich definierten Skala notiert wurde. Das in Tabelle I als ED&sub5;&sub0;-Wert angegebene Ergebnisist die Menge der Testverbindung, welche erforderlich ist, um die Tetrabenazinwirkungen in 50% der getesteten Tiere umzukehren. Tabelle 1 Antitetrabenazinwirksamkeit bei der Maus Verbindung Beispiel Beispiel 7: Zubereitungen A. Tablette Bestandteil Menge pro Tablette Verbindung der Formel (I) (berechnet als Base) Lactose Getreldestärke Mikronisiertes Silicagel Polyvinylpyrrolidon
Die Lactose, Getreidestärke und Verbindung der Formel (I) werden miteinander vermischt und mit eine Bindemittel (Polyvinylpyrrolidon in einer alkoholischen Lösung) granuliert, um Granulate zu bilden.
Die Granulate werden durch ein 16-20 Mesh-Sieb hindurchgeführt, dann luftgetrocknet, mit mikronisiertem Silicagel als Gleitmittel versetzt und zu Tabletten verdichtet. Falls erwünscht, kann dann ein Filmüberzug aufgebracht werden. B. Kapsel Bestandteil Menge pro Kapsel Verbindung der Formel (I) (berechnet als Base) Lactose Getreidestärke
Die obigen Bestandteile werden vermischt und in eine zweiteilige harte Gelatinekapsel eingefüllt.

C. Parenterale Lösung

Verbindung der Formel (I) (als pharmazeutisch annehmbares Salz) 25 mg (berechnet als Base)
Steriles Wasser für Injektionen, q.s. auf 1,0 ml
Ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung der Formel (I) wird in sterilem Wasser unter sterilen Bedingungen gelöst, um 1,0 ml zu ergeben. Eine solche Lösung kann in einer dichten sterilen Ampulle verpackt werden, um eine Einheitsdosis vorzusehen oder in einer sterilen Phiole für Mehrfachdosen. Wenn die Zubereitung in einem Mehrfachdosen-Behälter zu verpacken ist, ist der Zusatz eines Bakteriostatikums, wie etwa 0,2 bis 0,5 % w/v Phenol, wünschenswert.

D. Suppositorium

Das Hydrochloridsalz einer Verbindung der Formel (I) (50 mg, berechnet als Base) wird mit 250 mg erweichter oder geschmolzener Kakaobutter vermischt, wobei durch Abkühlen und Formen in einer Form ein Suppositorium gebildet wird.

Beispiel 8: Toxizität

Es traten keine Todesfälle bei Ratten auf, denen einzelne orale Dosen von (2S,3S,5R)-2-(3,5-Difluorphenyl)-3,5-dimethyl-2-morpholinolhydrochlorid (Beispiel 2), welche das hundertfache des oralen ED&sub5;&sub0; beim Antitetrabenazln-Test betrugen, gegeben wurden.

Claims

1. (2S,3S,5R)-Verbindung der Formel (I)

worin

X Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe -CH&sub2;-X¹ ist, worin X¹ Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen ist,

und deren Salze.

2. (2S,3S,5R) -Verbindung nach Anspruch 1 und deren Salze, welche im wesentlichen frei vom (2R,3R,5S)-Enantiomorphen sind.

3. (+-)-(2R*,3R*,5S*)-Racemat der Formel (I) nach Anspruch 1 und dessen Salze.

4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei X Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, und deren Salze.

5. (25,35,5R)-2-(3,5-Difluorphenyl)-3,5-dimethyl-2-morpholinol und dessen Salze.

6. (+-)-(2R*,3R*,5S*)-2-(3,5-Difluorphenyl)-3,5-dimethyl-2-morpholinol und dessen Salze.

7. (2S,35,5R)-2-(3,5-Difluorphenyl)-3,4,5-trimethyl-2-morpholinol und dessen Salze.

8. (+-)-(2R*,3R*,5S*)-2-(3,5-Difluorphenyl)-3,4,5-trimethyl-2-morpholinol und dessen Salze.

9. (2S,35,5R)-2-(3,5-Difluorphenyl)-4-ethyl-3,5-dimethyl-2-morpholinol und dessen Salze.

10. Salz einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9.

11. Pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9.

12. Hydrochloridsalz einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9.

13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon zur Verwendung bei der medizinischen Behandlung des Menschen.

14. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon zur Verwendung bei der Behandlung einer Geisteskrankheit beim Menschen.

15. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon zur Verwendung bei der Behandlung einer Depression beim Menschen.

16. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur medizinischen Behandlung des Menschen.

17. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Geisteskrankheit beim Menschen.

18. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Depression beim Menschen.

19. Pharmazeutische Zubereitung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon, zusammen mit einem annehmbaren Träger hierfür.

20. Zubereitung nach Anspruch 19, welche zur oralen Verabreichung angepaßt ist.

21. Zubereitung nach Anspruch 20 in Form einer Kapsel oder Tablette.

22. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung nach einem der Ansprüche 19 bis 21, umfassend die Vermischung deren Bestandteile.

23. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis oder eines Salzes hiervon, umfassend

a) Umsetzung eines Alkohols (II) mit der geeigneten Chiralität, worin x wie in Formel (I) definiert ist, mit einem Keton (III)

worin L ein Abspaltatom oder eine Abspaltgruppe ist; oder

b) wenn X von Wasserstoff verschieden ist, die Umsetzung der entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin x Wasserstoff ist, mit einem Reagens (IV)

X² - L¹ (IV)

worin X² eine von Wasserstoff verschiedene, wie in Formel (I) definierte Gruppe X ist und L¹ ein Abspaltatom oder eine Abspaltgruppe ist; oder

c) für die (25,35,SR)-Verbindungen, die Auflösung des entsprechenden (+ -)(2R*,3R*,55*)-Racemats;

und, falls zweckdienlich, die nachfolgende Umwandlung des Produkts in die freie Base oder einem Salz hiervon.

24. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder eines Salzes hiervon, hergestellt nach einem Verfahren gemäß Anspruch 23.