DE2749950C2

DE2749950C2 -

Info

Publication number: DE2749950C2
Application number: DE2749950A
Authority: DE
Inventors: Jacob Kalamazoo Mich. Us Szmuszkovicz
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1976-11-12
Filing date: 1977-11-08
Publication date: 1988-02-25
Also published as: JPS5363351A; FR2370723A1; FR2370723B1; AU510133B2; AU2988177A; BE860726A; JPS61243054A; US4145435A; DE2749950A1; ZA776241B; JPS61233654A; JPS6259101B2; CA1072958A; JPS6259100B2; GB1569225A; JPH0114231B2; CH638777A5; ES463876A1; NL7711998A; JPS61243053A

Description

Die Erfindung betrifft N-(2- Amino-cycloaliphatische)-Arylacylamidverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Schmerzlinderung oder Bekämpfung (bei Warmblütern und Menschen.

Die US-PS 35 10 492 beschreibt einige 2-Anilino- und 2-Anilinomethylcycloalkylamine, welche als antidiabetische Arzneimittel brauchbar sind, indem sie in niedrigen Dosierungsformen zur Reduktion des Blutzuckers verabreicht werden können. Jedoch beschreibt diese Patentschrift nicht die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder ihre Verwendung. Diese Patentschrift 35 10 492 enthält ebenfalls die Verbindung der Formel

als Verbindungen der Formel XV in Kolonne 4 der genannten PS, worin n 1 bis 4 ist, R₁ und R₂ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeuten, oder R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine cyclische Aminogruppe der Formel

bedeuten, die 5 bis 9 Kernatome enthält, und R₄ und R₅ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Halogen oder Trifluormethyl sind. Zwischenverbindungen der Formel XVII in Kolonne 4 der genannten PS 35 10 492 weisen die folgende Formel auf

worin
R° Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist und
R₄ und R₅ wie weiter oben definiert sind,
aber diese Strukturen und Verwendungen sind von den Verbindungen, die hier offenbart und beansprucht werden, verschieden.

Die US-PS 36 47 804 beschreibt einige 2-Amino-cycloalkan-1-carboxamide und Diamine, von welchen gesagt wird, daß sie infolge ihrer hypoglykemischen, sedativen und entzündungshemmenden Aktivitäten brauchbare pharmazeutische Medikamente sind, aber diese Patentschrift empfiehlt nicht die Amidarten der vorliegenden Erfindung oder die pharmakologischen Aktivitäten, welche mit den Verbindungen dieser Erfindung verbunden sind. F. Winternitz, et al., im Bull. Soc. Chim., (Frankreich), 382 (1956) beschreiben die Verbindung N-(2-Dimethylaminocyclohexyl)- benzamid, um ein festes Derivat oder eine flüssige Diaminoverbindung zu erhalten, aber dieser Artikel enthält keine Hinweise auf biologische Daten.

N. J. Harper et al. in J. Chem. Soc. 4280 (1964) beschreiben die Verbindung der Formel

worin X für Wasserstoff, m-Fluor oder p-Chlor steht.

Die Stereochemie dieser Verbindung war nicht mit Bestimmtheit angegeben. In einem Heißplattentest betrug die analgetische Aktivität dieser Amidverbindungen, worin X p-Chlor bedeutet, 0,22 unter Verwendung von Pethidin (Meperidin) als Standard (Aktivität = 1). Im Elektroschocktest war sie mit 35% so wirksam wie Diphenylhydantoin, bei allen diesen Verbindungen fehlte jedoch die Aktivität im Antiamphetamin- und Antireserpin-Test.

R. T. Brittain et al. in Brit. J. Pharm., 49, 158 (1973) offenbarte einige analgetische 1-Amino-1-benzamido- methylcyclohexan-Verbindungen der Formeln

worin X Wasserstoff, 4-F, 3,4-di-Cl, 2-Cl, 3-Cl oder 4-Cl bedeutet,

worin X 4-Flour, 3,4-Dichlor oder 2-Chlor ist, und

worin X Wasserstoff oder 3,4-Dichlor ist, aber diese Verbindungen sind keine 1,2-Cyclohexyldiamin- Derivate, wie dies die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind.

Erfindungsgemäß werden nun in den Patentansprüchen näher gekennzeichnete N-(2-Amino-cycloaliphatische) Arylacylamidverbindungen bereitgestellt, die sich durch eine hervorragende analgetische Aktivität und - in Form bevorzugter Verbindungen - durch eine im Vergleich zu Morphin, Methadon, Dextropropoxyphen oder Codein allenfalls geringfügige Neigung zur Herbeiführung einer physischen Abhängigkeit auszeichnen. Weiterhin zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Narkotika- Antagonismuswirkung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich in pharmazeutischen Dosierungseinheitsformen zur Linderung oder Bekämpfung von Schmerzen unabhängig von ihrer Genese zum Beispiel traumatische Schmerzen, Knochenschmerzen, Krebsschmerzen, postoperative Schmerzen, homotopische Schmerzen, Menstruationsbeschwerden und Kopfschmerzen.

Die Verbindungen der Formel I oder ihre Säureadditionssalze in kristallinem Zustand können als Solvate isoliert werden, nämlich mit einer unbestimmten Menge eines Lösungsmittels, wie zum Beispiel Wasser, Äthylacetat, Methanol und ähnliche, physikalisch assoziiert, und auf diese Weise ohne eine wirksame Änderung des chemischen Wesens per se entfernbar.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als racemische Gemische der Isomeren oder optische trans-d[trans-(+)]-, trans-l[trans-(-)]-, cis-d[cis-(+)]- und -l[cis-(-)]-Stereoisomere vorkommen. Die Verfahren zur Herstellung der verschiedenen Formen sind nachfolgend beschrieben.

Bevorzugte Untergruppen von Verbindungen der Formel I sind diejenigen, in welchen die Aminosubstituenten in 1,2- stellung des Cycloalkylrings zueinander in trans-Konfiguration angeordnet sind.

In der Formel I bedeutet "Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen" bzw. C₁- bis C₃-Alkylrest Methyl, Ethyl, n-Propyl und Isopropyl. Die Bezeichnung "Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen" umfaßt die weiter oben genannten C₁-C₃-Alkylgruppen, sowie auch Butyl, in den verschiedenen Isomerenformen.

Bevorzugte Untergruppen dieser Verbindungen der Formel I sind solche, worin R Alkyl Methyl ist; R₁ und R₂ je Methyl oder Ethyl bedeuten; R₃ und R₄ je Wasserstoff sind und n 2, m 1 und Q eine Gruppe der Formel

bedeutet, worin mindestens einer der Substituenten X, Y und Z Cl oder Br oder Azido ist, und wenn X Azido bedeutet, Y und Z Wasserstoff sind; und die pharmakologisch annehmbaren Salze dieser Verbindungen. Beispiele für diese bevorzugten Gruppen umfassen N-[2-N,N-Dimethylamino) cyclohexyl]-N-methyl-2-(4-bromphenyl)acetamid, N-[2-N,N-Dimethylamino)cyclohexyl]-N-methyl-2-(3,4-dichlorphenyl) acetamid und N-[2-N,N-Dimethylamino)cyclohexyl]-N- methyl-2-(4-azidophenyl)acetamid und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.

Eine weitere bevorzugte Gruppe dieser Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R Methyl ist, R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der 3 bis 5 Ring-Kohlenstoffatome enthält, R₃ und R₄ je Wasserstoff bedeuten, n 2, m 1 und Q eine Gruppe der Formel

ist, worin mindestens einer der Substituenten X, Y und Z Cl oder Br oder Azido bedeutet, und wenn X Azido ist, Y und Z Wasserstoff sind, sowie die pharmakologisch annehmbaren Salze davon. Beispiele von Verbindungen dieser bevorzugten Untergruppe umfassen N-[2-(1-Pyrrolidinyl)cyclohexyl]-N-methyl-2-(4-bromphenyl)- acetamid; N-[2-(1-Pyrrolidinyl)cyclohexyl]-N-methyl-2-(3,4- dichlorphenyl)acetamid; und N-[2-(1-piperidinyl)cyclohexyl]- N-methyl-2-(4-azidophenyl)acetamid und die pharmakologisch annehmbaren Salze davon.

Andere bevorzugten Verbindungen sind diejenigen der Formel I, worin R Methyl ist, R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der 3 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, R₃ Wasserstoff ist und R₄ Methyl bedeutet, n 2 ist, m 1 bedeutet und Q eine Gruppe der Formel

ist, worin mindestens einer der Substituenten X, Y und Z Cl oder Br oder Azido ist, und wenn X Azido bedeutet, Y und Z Wasserstoff sind, und die pharmakologisch annehmbaren Salze davon. Ein Beispiel für Verbindungen dieser bevorzugten Gruppe ist N-Methyl-N- [2-(N-pyrrolidinyl)cyclohexyl]-2-(3,4-dichlorphenyl)propionamid und die pharmakologisch annehmbaren Salze davon.

Eine weitere bevorzugte Untergruppe von Verbindungen der Formel I wird bevorzugt, worin R Methyl, R₁ und R₂ je Methyl oder Ethyl bedeuten, R₃ und R₄ je Wasserstoff sind, n 2 ist, m 1 bedeutet und Q eine Gruppe der folgenden Formel ist,

worin mindestens einer der Substituenten X, Y und Z Methylgruppen bedeutet. Beispiele dafür sind die folgenden: N-[2-(N′,N′-Dimethylamino)cyclohexyl]-2- (2,4,6-trimethylphenyl)acetamid und N-[2-N′,N′-Diäthylamino)- cyclohexyl]-2-(3,5-dimethylphenyl)acetamid.

Bevorzugte Verbindungen der Formel I, die ein größeres Ringsystem aufweisen, umfassen:

(A) solche, die eine größere Arylgruppe in der Q-Stellung besitzen, zum Beispiel solche, worin R Methyl bedeutet, R₁ und R₂ je Methyl oder Ethyl sind, R₃ und R₄ je Wasserstoff bedeuten, n 2 ist, m 1 ist und Q 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl bedeutet. Beispiele von Verbindungen dieser bevorzugten Gruppe sind:
N-[2-(N′,N′-Dimethylamino)cyclohexyl]-N-methyl-2- (1-naphthyl)acetamid;
N-[2-(N′,N′-Dimethylamino)cyclohexyl]-N-methyl-2- (2-naphthyl)acetamid; und
(B) solche Verbindungen, die größere cycloaliphatische Ringteile aufweisen, in welchen R Methyl ist, R₁ und R₂ je Methyl oder Ethyl bedeuten, R₃ und R₄ je Wasserstoff sind, n 3 bis 8 ist und m 1 bedeutet und Q eine Gruppe der folgenden Formel ist, worin mindestens einer der Substituenten X, Y und Z ein Cl- oder Br-Atom bedeutet, Methyl oder Azido ist, und wenn X Azido bedeutet, Y und Z Wasserstoff sind, sowie die pharmakologisch annehmbaren Salze davon. Beispiele für diese bevorzugten Verbindungen sind die folgenden:
N-[2-(N′,N′-Dimethylamino)cycloheptyl]-N-methyl-2- (4-bromphenyl)acetamid;
N-[2-(N′,N′-Dimethylamino)cyclooctyl]-N-methyl-2- (4-bromphenyl)acetamid;
N-[2-(N′,N′-Diäthylamino)cyclooctyl]-N-methyl-2- (4-azidophenyl)acetamid;
N-[2-(N′,N′-Dimethylamino)cycloheptyl]-N-methyl-2- (4-trifluormethylphenyl)acetamid;
sowie die pharmakologisch annehmbaren Salze davon.

Im allgemeinen und mit der Ausnahme, die nachfolgend beschrieben ist, können diese neuen Aminverbindungen der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, indem man ein entsprechendes 1,2-cycloaliphatisches Diamin der Formel II

mit einem Aracylimidazol der Formel III

umsetzt, worin R, R₁, R₂, R₃, R₄, n, m und Q wie weiter oben definiert sind, oder mit einem Acylhalogenid der Formel IV

worin
M Chlorid oder Bromid ist, und
R₃, R₄ m und Q wie weiter oben definiert sind,
wobei man in einem organischen Lösungsmittel für die Reaktionsteilnehmer arbeitet, vorzugsweise in einem cyclischen Äther- Lösungsmittel, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan. Die Ausgangsverbindungen der Formeln II und III oder II und IV können in wesentlichen äquimolaren Mengen gemischt werden, aber falls eines der Ausgangsprodukte der Formeln II, III und IV teurer ist als das andere, wird es manchmal bevorzugt, einen stöchiometrischen Überschuß des weniger teuren Ausgangsproduktes einzusetzen. Für die meisten Kombinationen der Ausgangsprodukte wird die Umsetzung bei Umgebungstemperatur verlaufen, aber für einige Kombinationen der Ausgangsprodukte können Abänderungen von den ursprünglichen bis zu den Endreaktions-Bedingungen zwischen etwa -25°C und der Rückflußtemperatur der Mischung variieren, abhängig von der Reaktivität der Ausgangsprodukte, der gewünschten Reaktionszeit, des verwendeten Lösungsmittels, der molaren Verhältnisse und ähnlicher Faktoren.

Wenn die Umsetzung im wesentlichen vollständig ist, kann das Produkt der Formel I aus der Reaktionsmischung durch Anwendung bekannter Verfahren isoliert werden. Zum Beispiel kann man die Reaktionsmischung im Vakuum eindampfen, falls gewünscht, um das Lösungsmittel und andere flüchtige Substanzen zu entfernen, wobei das Produkt zurückbleibt, das oft in Form eines Öles vorliegt, gemischt mit einer geringen Menge des Lösungsmittels, und beliebigen nicht umgesetzten oder nicht verflüchtigten Ausgangsmaterialien. Die zurückbleibende Mischung kann in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Äthyläther, aufgenommen werden, man wäscht mit einer Salzlösung, wie zum Beispiel einer gesättigten Natriumcarbonatlösung und Wasser, trennt von den wäßrigen Phasen ab und trocknet über einem Mittel, das Wasser absorbiert, wie zum Beispiel Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat, und dann wird verdampft, wobei das reinere Produkt in Form eines Öles oder eines kristallinen Materiales zurückbleibt. Die Zugabe von Chlorwasserstoffsäure (Chlorwasserstoffgas) oder anderen wirtschaftlichen Säuren, wie zum Beispiel Schwefelsäure, Maleinsäure, Naphthalinsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Oxalsäure, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Diäthyläther oder Methanol, wandelt das ölige Produkt in das entsprechende Salz um, das leichter als das freie Amin des Produktes kristallisiert. Die Aminsalz-Produkte können aus Lösungsmittelmischungen umkristallisiert werden, wie zum Beispiel einem Alkanol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen/Alkyläther mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Methanol/Diäthyläther, wobei handlichere kristalline Formen des Produktes als die Aminsalze entstehen. Beispiele derartiger Verfahren sind in den ausführlichen Beispielen beschrieben.

Die trans-1,2-Diamine der Formel IIa, die man als Ausgangsmaterialien zur Herstellung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwenden kann, können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel Amine der Formel IIa

worin
R Methyl bedeutet und
R₁ und R₂ wie weiter oben definiert sind, mit Ausnahme von R₂ gleich Allyl
können hergestellt werden, indem man das entsprechende 1,2- Cycloalkanepoxid mit dem Amin der Formel HNR₁R₂ umsetzt, worin R₁ und R₂ wie weiter oben definiert sind, um das 2-Amino- cycloalkanol der folgenden Formel V zu bilden

worin n, R₁ und R₂ wie direkt weiter oben definiert sind, und man dann diese Aminocycloalkanol-Zwischenverbindung der Formel V zuerst mit einem C1-C6-Alkansulfonylhalogenid, wie zum Beispiel Methansulfonylchlorid, und dann mit einem b-Benzylamin der Formel C₆H₅CH₂NHR umsetzt, worin R im allgemeinen wie weiter oben definiert ist, wobei sich eine Verbindung der folgenden Formel VI bildet

worin n, R₁ und R₂ wie weiter oben definiert sind, und dann dieses Diamin der Formel VI mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladium-auf-Kohle Katalysators und einer Säure hydriert, um die Benzylgruppe zu entfernen, und um das trans- Diamin-Ausgangsprodukt der Formel IIa zu bilden. Auf ähnliche Weise kann man trans-1,2-cycloaliphatische Amine der Formel IIa herstellen, indem man ein HN-R₁R₂-Amin mit einem bicyclischen Aziridin der Formel VII

umsetzt, worin R Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und in dem Amin der Formel HNR₁R₂ R₁ und R₂ die angegebene Bedeutung mit Ausnahme von R₂ gleich Allyl besitzen, um das Diamin-Ausgangsmaterial der Formel IIa zu bilden. Diese Aminsynthese-Methode ist anwendbar, unabhängig davon, ob die Aminogruppe in der 2-Stellung des gesättigten cycloaliphatischen Ringes eine tertiäre, sekundäre oder primäre Aminogruppe ist, und diese Methode ist zwingend, wenn diese 2-Amino-(-NR₁R₂)-Gruppe eine Allylgruppe an sich gebunden haben soll.

Das trans-1,2-cycloaliphatische Diamin-Ausgangsmaterial der Formel IIa wird dann mit dem Aracyclimidazol der Formel III oder mit dem Acylhalogenid der Formel IV umgesetzt, um das trans-Produkt der Formel Ia dieser Erfindung zu bilden. So zum Beispiel, falls es erwünscht ist, eine trans-Verbindung der Formel I zu bilden, worin R₂ Allyl bedeutet, wäre ein Verfahrensweg den man verwenden kann (a) die Umsetzung eines Amines der Formel HNR₁R₂, worin R₁ wie weiter oben definiert ist, wenn R₂ Allyl bedeutet, mit einem bicyclischen Azirin der Formel VII die Bildung des trans-Diamins der Formel VIII

bewirken, und dann (b) wird dieses trans-1,2-cycloaliphatische Diamin der Formel VIII mit dem Aracylimidazol der Formel III oder dem Acylhalogenid der Formel IV in einem organischen Lösungsmittel so lange umgesetzt, damit sich die trans-Verbindung der Formel Ia bilden kann, worin R₂ die Allylgruppe ist.

Die cis-1,2-Diamin-Ausgangsmaterialien der Formel IIb können hergestellt werden, indem man ein ungesättigtes cycloaliphatisches Amin der Formel IX

worin n, R₁ und R₂ allgemein wie weiter oben definiert sind, mit einem Alkyl (vorzugsweise C₁-C₃-Alkyl)- oder Benzylchlorformiat und dann mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators umsetzt, wie zum Beispiel Platinoxid, um das Alkyl- oder Benzyl-2-amino-1-cycloaliphatische-carboxylat der Formel X

zu bilden, worin
R₅ die Alkyl- oder Benzylgruppe des Chlorformiatesters bedeutet, und
n, R₁ und R₂ wie weiter oben beschrieben sind.

Dieser Aminoester der Formel X kann dann mit Mineralsäure oder mit einer Alkalimetallbase, wenn R₅ Alkyl ist, hydrolysiert werden, oder, falls R₅ Benzyl bedeutet in Gegenwart eines Palladium-auf-Kohle Katalysators hydrogenolysiert werden, wobei sich die Aminosäure der folgenden Formel XI bildet,

worin n, R₁ und R₂ wie weiter oben definiert sind.

In diesen Strukturformeln bezeichnen die dicken doppelten Punkte (·) in den Stellungen 1 und 2 des Cycloalkan- Ringes die cis-Stereokonfiguration der Substituenten in den 1,2-Stellungen. Ein solcher Punkt bezeichnet eine trans-Konfiguration.

Die elektrophile Addition an Enamine um die 2- carboxy-substituierten Amine zu erhalten ist allgemein bekannt; zum Beispiel A. G. Cook, ed., (Enamines: Synthesis, Structure and Reactions:, M. Dekker, New York, 1969).

Diese Aminosäure der Formel XI kann dann in das cis-Diamin der Formel IIb nach der bekannten Curtius-Reaktion übergeführt werden, und man kann es als cis-Ausgangsmaterial der Formel IIb

verwenden, worin n, R₁ und R₂ wie weiter oben definiert sind.

Die weiter oben genannten ungesättigten, cycloaliphatischen Amin-Zwischenverbindungen der Formel IX werden hergestellt, indem man das entsprechende cycloaliphatische Keton der Formel XII

mit einem Amin der Formel NHR₁R₂ in Gegenwart einer Säure umsetzt, wie zum Beispiel Titantetrachlorid. Die Verwendung von Titantetrachlorid zur Herstellung von Aminen wurde in J. Organic Chemistry, 32, 213 (1967) beschrieben.

Falls es gewünscht ist ein cis-Produkt herzustellen, welches eine N-Methylgruppe in der 1-Stellung des 1,2-cycloaliphatischen Diamins (R=CH₃) enthält, so wird das cis-Diamin- Ausgangsmaterial der Formel IIb mit einem Alkylformiat behandelt, wobei sich eine Verbindung der folgenden Formel XIII bildet

die dann reduziert werden kann, zum Beispiel mit chemischen Reduktionsmitteln, wie Lithium-Aluminiumhydrid, um das N-methylierte cis-1,2-Diamin der Formel XIVa

zu bilden.

Das primäre cis-1,2-Diamin der Formel IIb und das sekundäre cis-1,2-Diamin der Formel XIVa können dann nach dem erfindungsgemäßen Verfahren mit dem Aracylimidazol der Formel III oder mit dem Acylhalogenid der Formel IV behandelt werden, wie weiter oben beschrieben ist, um die cis-Verbindungen der Formel Ib dieser Erfindung zu bilden.

Falls in dem cis-Produkt dieser Erfindung R₂ = Allyl, wird das primäre cis- 1,2-Diamin der Formel IIb mit R₂ = Benzyl (XV) aus dem Keton der Formel XII hergestellt,

indem man ein N-Benzyl-N-R₁-amin, wie weiter oben beschrieben ist, umsetzt. Dieses Diamin der Formel XV wird dann in Gegenwart eines Palladium-auf-Kohle Katalysators hydriert, um die Benzylgruppe zu entfernen und um das cis-1,2-Diamin der Formel XVI

zu bilden.

Dieses cis-1,2-Diamin der Formel XVI wird dann mit dem ausgewählten Aracylimidazol der Formel III oder dem Acylhalogenid der Formel IV umgesetzt, um das cis-Amid der folgenden Formel zu bilden.

Zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Produkts der Formel Ib mit R₂ = Allyl wird eine Verbindung der Formel

mit einem Allylhalogenid, vorzugsweise dem Bromid oder dem Jodid, umgesetzt.

Verfahren zur Herstellung der Aracylimidazole der Formel III und der Acylhalogenide der Formel IV, die verwendet werden, um Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung herzustellen, sind allgemein bekannt. Siehe zum Beispiel R. B. Wagner und H. D. Zook, Synthetic Organic Chemistry, 1953, John Wiley und Sons, Kapitel 17, Seiten 546 et seq. Das Aracylimidazol kann in situ hergestellt werden, indem man Carbonyldiimidazol mit der Säure der Formel IIIa

in einem organischen Lösungsmittel umsetzt. Andere Carbodiimide, wie zum Beispiel Dicyclohexylcarbodiimid, können anstelle von Carbonyldiimidazol eingesetzt werden.

Säureadditionssalze können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel I, die als freie Base vorliegt, mit einer stöchiometrischen Menge einer Säure umsetzt, wie zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Pamoesäure, Cyclohexansulfaminsäure, Methansulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure und ähnlichen. Die Reaktion kann in einem wäßrigen Medium oder in einem nicht-wäßrigen Medium eines organischen flüssigen Lösungsmittels, wie zum Beispiel Diäthyläther, Äthylacetat und ähnlichen, ausgeführt werden. Nicht- wäßrige Medien werden bevorzugt. Falls gewünscht wird, optisch aufgelöste Produkte in kristalliner Form zu erhalten, kann es bequemer sein Salze zu bilden, wie zum Beispiel Maleate, Citrate oder Pamoate, eher als die anorganischen Säureadditionssalze, wie zum Beispiel die Hydrochloride. Ebenfalls, obwohl man Oxalsäure verwenden kann um das Aminoamid-Produkt in einer leichter handlichen festen Form zu erhalten, würde es bevorzugt sein, diese pharmazeutisch annehmbare Salzform des Aminoamid- Produktes nicht zu verwenden.

Beispiele von Verbindungen, die in den Rahmen dieser Erfindung fallen, umfassen die cis- und trans-Isomere der folgenden Verbindungen:
N-[2-(N,N′-Dimethylamino)cyclohexyl]-N-methyl-2- (4-trifluormethylphenyl)acetamid;
N-[2-(N′-Methyl-N′-cyclopropylmethylamino)cyclohexyl]- 2-(3,4-dibromphenyl)acetamid-maleat;
N-[2-(N′-Allyl-N′-methylamino)cyclohexyl]-2- (2,4-dibromphenyl)acetamid;
N-[2-(N′,N′-Dimethylamino)cyclohexyl]-N-propyl- 2-(3-methoxyphenyl)acetamid;
N-[2-(N′,N′-Dimethylamino)cyclohexyl]-2-(2,4,6- trimethylphenyl)acetamid;
N-[2-(N-Pyrrolidinyl)cyclohexyl]-N-methyl-2- (4-bromphenyl)acetamid;
N-[2-(N′,N′-Dimethylamino)cyclohexyl]-N-methyl-2- (4-azidophenyl)acetamid;
N-[2-(N′,N′-Dimethylamino)cyclohexyl]-N-methyl-2- (3,4-dichlorphenyl)acetamid;
N-[2-(N′,N′-Dimethylamino)cyclohexyl]-N-methyl-2- (4-methoxyphenyl)acetamid;
N-[2-(N′,N′-Dimethylamino)cyclohexyl]-N-methyl-2- (4-chlorphenyl)propionamid;
N-[2-(N′,N′-Dimethylamino)cyclohexyl]-N-methyl-2- (2,4,6-trimethylphenyl)acetamid;
N-[2-(N′,N′-Dimethylamino)cyclohexyl]-N-methyl-2- (4-chlorphenyl)acetamid;
N-[2-(N′,N′-Dimethylamino)cyclohexyl]-N-methyl-2- (2-naphthyl)acetamid;
N-[2-(N′,N′-Dimethylamino)cyclohexyl]-2-(2-naphthyl)- acetamid;
N-[2-(N′,N′-Dimethylamino)cyclohexyl]-2-(1-naphthyl)- acetamid;
N-[2-(N′,N′-Dimethylamino)cyclooctyl]-N-methyl-2- (4-bromphenyl)acetamid;
N-[2-(N-Cyclopropylmethyl-N-methylamino)cyclohexyl]-2- (4-azidophenyl)acetamid;
N-[2-(3-Acetoxy-pyrrolidinyl)cyclohexyl]-N-methyl- 2-(3,4-dichlorphenyl)acetamid;
N-[2-(N-Pyrrolidinyl)cyclohexyl-N-methyl-2-(3,4- dichlorphenyl)acetamid;
N-[2-(3-Hydroxypyrrolidinyl)cyclohexyl]-N-methyl- 2-(3,4-dichlorphenyl)acetamid;
N-[2-(3-Acetoxy-1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]-N-methyl- 2-(3,4-dichlorphenyl)acetamid;
N-[2-[N′-(2-Hydroxyethyl)-N′-methylamino]cyclohexyl]- N-methyl-2-(4-bromphenyl)acetamid;
N-[2-(N′-Butyl-N′-methylamino)cyclopentyl]-N-methyl 2-(3,4-dichlorphenyl)acetamid;
N-[2-(N′,N′-Diäthylamino)cyclohexyl]-N-methyl-2- (3,4-dichlorphenyl)acetamid;
N-[2-(N′-Pyrrolidinyl)cyclohexyl]-N-methyl-2- (3,4-dichlorphenyl)propionamid;
N-[2-(4-Methyl-N-piperazinyl)cyclohexyl]-N-methyl- 2-(4-bromphenyl)acetamid;
N-[2-(4-Methyl-1-piperazinyl)cyclopentyl]-2-(3,4- dichlorphenyl)acetamid;
N-[2-(N,N-Dimethylamino)cyclohexyl]-2-(3,4-dichlorphenyl)- acetamid;
N-[2-N′N-Dimethylamino)cyclohexyl]-2-(3,4-dibromphenyl)- acetamid;
N-[2-N-Methyl-N-(2-hydroxyethyl)cyclohexyl]-3- (2,4,5-trichlorphenyl)propionamid;
N-[2-(N-Piperidinyl)cyclopentyl]-N-methyl-2-(4- biphenyl-1-yl)acetamid,
sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze der genannten Verbindungen.

Die Verwendung der Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung erfolgt in Form pharmazeutischer Zusammensetzungen, die Verbindungen der Formel I als einen aktiven Bestandteil in einem pharmazeutischen Trägermaterial enthalten. Die Zusammensetzungen sind in pharmazeutischen Dosierungseinheitsformen von Verbindungen der Formel I für lokale (topische) und systemische Verabreichung (orale, rektale und parenterale Verabreichungsform) zur Behandlung und Linderung von Schmerzen bei Menschen und für wertvolle Tiere, einschließlich Hunden, Katzen, Pferden und anderen kommerziell wertvollen Tieren, sowie Haustieren brauchbar.

Der Ausdruck "Dosierungseinheitsform" wie er in dieser Beschreibung und in den Ansprüchen verwendet wird, bezieht sich auf physikalisch getrennte Einheiten, welche als einzelne Dosierungen für Säugetier-Subjekte geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des wichtigen aktiven Bestandteiles der erfindungsgemäßen Verbindung als aktive Komponente enthält. Diese ist so berechnet, daß die gewünschte Wirkung zusammen mit dem notwendigen, pharmazeutischen Mittel, welches den genannten Bestandteil für die topische oder systemische Verabreichung zurechtmacht, erzeugt wird. Die Spezifizierungen für die neuen Dosierungseinheitsformen sind direkt abhängig von den physikalischen Eigenschaften des wichtigen aktiven Bestandteiles und der besonderen Wirkung, die erzielt werden soll. Beispiele von geeigneten Dosierungseinheitsformen sind Tabletten, Kapseln, oral verabreichbare flüssige Präparate in geeigneten flüssigen Trägern, sterile Präparate in geeigneten flüssigen Trägern für intramuskuläre und intravenöse Verabreichung, Suppositorien und sterile trockene Präparate für die unvorbereitete Herstellung von sterilen, injizierbaren Präparaten in einem geeigneten flüssigen Trägermaterial. Geeignete feste Verdünnungsmittel oder Träger für die festen, oralen, pharmazeutischen Dosierungseinheitsformen werden aus der Gruppe der Lipide, Kohlenhydrate, Proteine und mineralischen Fettstoffe ausgewählt, wie Stärke, Sucrose, Lactose, Kaolin, Dicalciumphosphat, Gelatine, Akazie, Maissirup, Maisstärke und Talk. Sowohl harte als auch weiche Kapseln werden mit den Kompositionen dieser Aminoamid-Komponenten in Verbindung mit geeigneten Verdünnungsmitteln und Arzneimittelträgern gefüllt, zum Beispiel eßbare Öle, Talk, Calciumcarbonat und auch Calciumstearat. Flüssige Präparate für orale Verabreichungen werden in Wasser oder wäßrigen Trägern hergestellt, welche vorteilhafterweise Suspensionsmittel enthalten, zum Beispiel Methylcellulose, Akazie, Polyvinylpyrrolidon und Polyvinylalkohol. Für den Fall von injizierbaren Formen muß diese injizierbare Formulierung steril sein; sie muß bis zu einem solchen Ausmaß flüssig sein, daß eine einfache Spritzbarkeit vorliegt. Solche Präparate müssen unter den Herstellungs- und Lagerbedingungen stabil sein; sie enthalten gewöhnlich neben dem Grundlösungsmittel oder der suspendierenden Flüssigkeit Konservierungsmittel in der Art wie bakteriostatische und fungistatische Mittel, wie zum Beispiel Parabene, Chlorbutanol, Benzylalkohol, Phenol, Thimerosal. In vielen Fällen ist es bevorzugt, daß osmotische aktive Mittel enthalten sind, zum Beispiel Zucker oder Natriumchlorid in isotonischen Konzentrationen. Träger und Hilfsmittel umfassen Pflanzenöle, Äthanol, Polyole, zum Beispiel Glycerin, Propylenglycol, flüssiges Polyäthylenglycol. Beliebige feste Präparate für eine anschließende unvorbereitete Herstellung von sterilen, einspritzbaren Präparaten werden sterilisiert, indem man sie bevorzugt einem sterilisierenden Gas aussetzt, zum Beispiel Äthylenoxid. Die oben genannten Träger, Trägermaterialien, Verdünnungsmittel, Arzneimittelträger, Konservierungsmittel, isotonischen Mittel machen das pharmazeutische Mittel aus, welches die Präparate für die systemische Verabreichung bereitet.

Die pharmazeutischen Dosierungseinheitsformen werden in Übereinstimmung mit der vorangegangenen, allgemeinen Beschreibung hergestellt, um etwa 0,5 bis etwa 350 mg der erforderlichen, aktiven Komponente pro Dosierungseinheitsform bereit zu stellen; diese kann wie weiter oben erwähnt, in Form eines halbfesten oder festen, topischen, oralen oder rektalen Präparates, eines flüssigen, oralen Präparates, in Form von injizierbaren Präparaten, einschließlich flüssiger Präparate und fester, trockener Präparate für den unvorbereiteten Wiederaufbau zu einem flüssigen, injizierbaren Präparat vorliegen. Die Menge der erforderlichen aktiven Komponente in den pharmazeutischen Dosierungseinheitsformen, ist diejenige Menge, welche zur Erzielung von analgetischen und narkotischen antagonistischen Wirkungen innerhalb des oben genannten, wirksamen, nicht- toxischen Bereiches ausreichend ist.

Wenn das Präparat systemisch verwendet wird, liegt die Menge innerhalb eines Bereiches von etwa 0,01 mg pro kg bis etwa 5 mg pro kg Körpergewicht des Empfängers. Bevorzugte Dosierungen für die meisten Anwendungen betragen 0,05 bis 2,0 mg pro kg Körpergewicht. In einer topischen, halbfesten Salbe kann die Formulierung der Konzentration der aktiven Komponente 0,1 bis 10%, bevorzugt 0,5 bis 5%, in einem Träger, wie einem pharmazeutischen Crèmegrundstoff, betragen.

Die pharmazeutischen Dosierungseinheitsformen dieser Verbindungen werden bevorzugt für systemische Verabreichungen zurechtgemacht.

Typische Beispiele von Verbindungen der Formel I haben ED₅₀-Werte (± 95% Vertrauensgrenze) von weniger als etwa 75 mg/kg s. c. (subkutane Verabreichung) in Standard- Analgesiertests bei Laboratoriumstieren, wie Schwanzzuck-, Zwick- und Krümmungs-Tests, und die wirksameren von diesen Verbindungen haben ED₅₀-Werte von weniger als 10 mg/kg (s. c.) in diesen Tests, während sie gleichzeitig ziemlich hohe Werte (größer als 100 mg/kg s. c.) in den Naxolon-Springtests ergeben und so lediglich einen niedrigen bis mäßigen, sichtbaren Hang zur physischen Abhängigkeit im Vergleich zu kommerziellen Analgetika, welche als Standardsubstanzen verwendet werden, besitzen. Die verwendeten Verfahren zur Bestimmung dieser Eigenschaften von diesen neuen Verbindungen sind im wesentlichen diejenigen von Way et al., (Way, E. L. et al., "Simultane quantitative Einschätzung von Morphin und physische Abhängigkeit", J. Pharmacol. Exp. Ther., 167, Seiten 1-8 (1969) und Saalens et al., (Saalens, J. K. et al., "Der Maussprungtest; Einfaches Abschirmungsverfahren zur Beurteilung des physischen Abhängigkeitsvermögens von Analgetika", Arch. Int. Pharmacodyn., 190, Seiten 213-218 (1971). Statistische, wirksame Dosen (ED₅₀-Werte) und 95% Vertrauensgrenzen wurden nach der Methode von Spearman und Karber (Finney, D. J., "Statistische Methoden im Biologieversuch", Hafner Publ., (1951), berechnet.

Typische, bevorzugte Verbindungen der Formel I ergeben zum Beispiel niedrige analgetische ED₅₀-Werte (weniger als etwa 10 mg der Testverbindung pro kg Körpergewicht des Tieres, subkutaner Verabreichungsweg) im Standardtest bei Laboratoriumstieren, während sie gleichzeitig ziemlich hohe ED₅₀-Werte (höher als 250 mg/kg in s. c.) im Naxolon-Springtest besitzen, wobei eine wesentliche Unabhängigkeit in Bezug der sichtbaren Neigung zur physischen Abhängigkeit bewiesen wird. Im Gegensatz dazu zeigen bekannte analgetische Medikamente, wie Morphium und Methadon, analgetische ED₅₀- Werte von weniger als 2 mg/kg., s. c., in diesen Standard- Analgesietests des Schwanzzuckens, Zwickens und Krümmens; dennoch sind sie dafür bekannt, daß sie hohe, sichtbare Wirkungen im Hinblick darauf haben, daß man der physischen Abhängigkeit ausgesetzt wird, und dies wird dadurch bestätigt, daß sie (Morphium und Methadon) verhältnismäßig niedrige Naxolon-Spring-ED₅₀-Werte haben, welche in einem Bereich von 12 bis 30 mg/kg s. c. liegen. Obwohl andere typische, erfindungsgemäße Verbindungen eine analgetische Wirksamkeit aufweisen, welche etwas niedriger als die der bevorzugten Verbindungen ist, wobei diese analgetischen aktiven ED₅₀-Werte bis zu etwa 70 mg/kg s. c., in diesen Standardtests betragen, sind die bevorzugten Verbindungen immer noch dadurch gekennzeichnet, daß sie nur eine geringe bis mäßige, sichtbare Neigung zur physischen Abhängigkeit haben.

Diese Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Alle Temperaturen sind in °C angegeben, falls nicht anders angeführt. Bei den Abkürzungen bedeutet NaH Natriumhydrid, DMF ist N,N-Dimethylformamid, THF ist Tetrahydrofuran, LAH ist Lithiumaluminiumhydrid, Mel stellt Methyljodid dar, MeOH ist Methylalkohol (Methanol), CHCl₃ ist Chloroform, die Angabe Äther bezieht sich auf den Diäthyläther, CH₂Cl₂ bedeutet Methylenchlorid, CDCl₃ ist Deuteriochloroform, mit HPLC wird die Hochdruck-Flüssigchromatographie bezeichnet, NMR ist die nukleare magnetische Resonanz, IR ist Infrarot und tlc bedeutet Dünnschichtchromatographie, pTSA ist p-Toluolsulfonsäure, D₂O bedeutet deuterisiertes Wasser (oder Deuteriumoxid), DMSO ist Dimethylsulfoxid und VPC bedeutet Dampfphasenchromatographie.

Allgemeines Verfahren A für die Herstellung erfindungsgemäßer Verbindungen unter Anwendung der Carbonyldiimidazol-Methode Beispiel 1(a) N-Methyl-N-[2-(N′,N′-dimethylamino)cyclohexyl]- 2-(4-bromphenyl)acetamid-hydrochlorid

Carbonyldiimidazol (0,811 g, 5 mMol) wird zu einer Lösung von p-Bromphenylessigsäure (0,106 g, 5 mMol) in 20 ml trockenem THF gegeben und man rührt die Lösung 1 Stunde lang. Eine Lösung von N,N,N′-Trimethylcyclohexan-1,2-diamin (0,781 g, 5 mMol) wird während 10 Minuten lang hinzugegeben, und man rührt 18 Stunden lang auf magnetische Weise. Es wird zur Trockene eingedampft, in 25 ml Äther und 20 ml gesättigtem wäßrigen Natriumbicarbonat aufgenommen und man extrahiert die wäßrige Schicht einmal mit Äthyläther. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 1,8 g der Titel-Verbindung in Form eines Öls erhält.

Das rohe Öl wird in das Hydrochlorid mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure umgewandelt. Durch Kristallisation aus Methanol-Äther erhält man die Titel-Verbindung in Form von farblosen, kristallinen Nadeln mit einer Ausbeute von 78%. Der Schmelzpunkt beträgt 274 bis 275°C. IR : NH 2640; C=O 1640; C=C 1595, 2490; anders/aromatisch 1425, 1400, 1165, 1015, 960, 810, 790 cm^-1. Massenspektrum: M⁺ 352.

Analyse berechnet für:
C₁₇H₂₅BrN₂O HCl:
C. 52,38; H. 6,72; Cl. 9,10; Br. 20,50; N. 7,19
gefunden:
C. 52,25; H. 6,79; Cl. 8,94; Br. 20,69; N. 7,29.

Allgemeines Verfahren B für die Herstellung erfindungsgemäßer Verbindungen nach der Säurechloridmethode Beispiel 1(b) N-Methyl-N[2-(N′, N′-dimethylamino)cyclohexyl]- 2-(4-bromphenyl)acetamid-hydrochlorid

Eine Lösung von p-Bromphenylacetylchlorid (1,17 g, 5 mMol) in 10 ml Diäthyläther wird tropfenweise während 10 Minuten zu einer Lösung von N,N,N′-Trimethylcyclohexan-1,2-diamin (0,78 g, 5 mMol) in 50 ml Diäthyläther gegeben, welche Triäthylamin (0,505 g, 5 mMol) enthält, und dabei wird die Temperatur in einem Bereich von 20 bis 25°C gehalten. Die erhaltene Suspension wird 18 Stunden lang gerührt. Man gibt gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung (25 ml) hinzu, die Ätherschicht wird abgetrennt und man extrahiert die wäßrige Schicht einmal mit Äther. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft, wobei man 1,8 g der Titel-Verbindung in Form eines Öls erhält. Das rohe Öl wird in das Hydrochlorid durch Umsetzung mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure umgewandelt. Dieses Titel-Aminsalz kristallisiert aus Methanol-Äther und hat einen Schmelzpunkt von 274 bis 275°C (60%ige Ausbeute). Es ist identisch mit der Probe, die in Beispiel 1(a) hergestellt wurde, wie durch den Mischschmelzpunkt und durch den NMR-Vergleich gezeigt werden kann. In der folgenden Tabelle II werden andere erfindungsgemäße trans-Verbindungen zusammengestellt, die man durch die folgende allgemeine Formel

zeigen kann, worin
R, -NR₁R₂, X und Y die in Tabelle II angegebene Bedeutung haben.
Z bedeutet Wasserstoff.

Die folgenden Verbindungen der Erfindung (Tabelle IV) stellen Verbindungen dieser Erfindung dar, welche die folgenden Definitionen der Substituenten aufweisen:

(a) R₃ und R₄ geben zusammen mit den Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropylring (Beispiel 22).
(b) Die Verbindungen der Erfindung, worin Q 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl bedeutet (Beispiele 23 und 24).
(c) Die Verbindungen der Erfindung, worin n mehr als 1 oder 2 bedeutet (Beispiele 25 bis 27).

Beispiel 12 und 12A Herstellung von trans-2-(3,4-Dichlorphenyl)- N-methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)- cyclohexyl]-acetamid-hydrochlorid

5,62 g (0,0274 Mol) 3,4-Dichlorphenylessigsäure werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 4,4 g (0,0274 Mol) 1,1′-Carbonyldiimidazol (CDI) und die Reaktionsmischung wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 5,0 g (0,027 Mol) trans-2-(N-Pyrrolidinyl)- cyclohexyl-N-methylamin in 25 ml Tetrahydrofuran hinzugefügt und die entstandene Mischung wird 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft die Mischung zur Trockene ein, der Rest wird in Äthyläther aufgenommen und mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung vermischt. Man trennt die Ätherschicht von der wäßrigen Schicht ab, wäscht gut mit Wasser und trocknet über Magnesiumsulfat, wobei ein Rest entsteht, den man in Methanol löst. Zu der entstandenen Methanollösung gibt man eine 1-normale Chlorwasserstofflösung (Chlorwasserstoff in Diäthyläther), um den pH-Wert der Mischung auf weniger als 7 einzustellen; dann wird Diäthyläther hinzugefügt, bis die Mischung trüb wird. Das Produkt, nämlich das kristalline Hydrochloridsalz (Solvat-hemihydrat) wird mit einer 84,5%igen Ausbeute gesammelt (9,4 g) und hat einen Schmelzpunkt von 205 bis 206°C. Siehe Tabelle II für die Elementaranalyse. (Beispiel 12); das Solvat wird 18 Stunden lang bei 65°C und 0,1 mm Hg getrocknet und ergibt das nichtsolvatierte Hydrochloridsalz. Siehe Tabelle II für die Elementaranalyse (Beispiel 12A).

Beispiel 12B

5 g trans-2-(3,4-Dichlorphenyl)-N-methyl-N-[2-(1- pyrrolidinyl)cyclohexyl]acetamid-hydrochlorid (Beispiel 12) wurden in die freie Base umgewandelt, indem man mit 20%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung umsetzte und dann extrahierte man die Mischung mit Chloroform. Die Chloroformextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man 4,3 g des farblosen Amino-Amids in Form eines Öls erhält, welches dann wie folgt in das Salz der Maleinsäure umgewandelt wird:

Zu 4,3 g des Amino-Amid-Öls, das in Methanol aufgelöst war, gab man 1,35 g (0,0116 Mol) Maleinsäure in Äther zu. Zusätzlich wurde so lange Äther in die Lösung gegeben, bis diese trüb wurde; beim Stehen fand eine Kristallisation statt, und man erhielt 4,6 g des trans-2-(3,4-Dichlorphenyl)-N-methyl- N-[2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]acetamid-maleatsalzes (farblose Ruten) mit einem Schmelzpunkt von 191 bis 192°C. Die Kristalle wurden bei 65°C (0,1 mm) 18 Stunden lang getrocknet. Das IR-Spektrum stimmte mit der angegebenen Struktur überein.

Analyse: C₁₉H₂₆N₂OC₁₂ · C₄H₄O₄

berechnet:C. 56,91; H. 6,23; N. 5,77; Cl. 14,61 gefunden:C. 56,92; H. 6,35; N. 5,72; Cl. 14,80.

Die Maleatsalzform einiger dieser Amino-Amid-Verbindungen wurde insbesondere nützlich gefunden, um die d- und l-Isomeren dieser Verbindungen zu zerlegen für ein weiteres spezifisches Studium der Pharmakologie dieser Arzneimittel- Verbindungen.

Vorläufige pharmakologische Untersuchungen von den getrennten trans-d- und trans-l-Isomeren dieser Verbindungen von trans-2-(3,4-Dichlorphenyl)-N-methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)- cyclohexyl]acetamidmaleat zeigten, daß die analgetische Aktivität dieser Verbindungen im wesentlichen dem l-Isomer zuzuschreiben ist, aber eine analgetische Aktivität besitzt auch die trans- dl-Isomer-Mischung.

Beispiel 28 Trans-2-(3,4-Dichlorphenyl)-N-methyl-N- [2-(3-acetoxy-l-pyrrolidinyl)cyclohexyl]- acetamid-hydrochlorid-hemihydrat

Nach dem Verfahren von Beispiel 12, aber durch Ersatz von trans-N-[2-(3-Hydroxy-1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]- N-methylamin für das trans-2-(N-Pyrrolidinyl)cyclohexyl-N- methylamin erhält man trans-2-(3,4-Dichlorphenyl)-N-methyl- N-[2-(3-hydroxy-1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]acetamid in Form des Hydrochlorids.

Dann, in einer Stickstoffatmosphäre, erhitzt man eine Mischung von 0,9 g (0,002 Mol) von trans-2-(3,4-Dichlorphenyl)- N-methyl-N-[2-(3-hydroxy-1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]- acetamid und 5 ml Essigsäureanhydrid auf einem Dampfbad 4 Stunden lang. Anschließend werden 10 ml Wasser hinzugefügt und die Mischung wird weiter auf dem Dampfbad 30 Minuten lang erhitzt. Man kühlt die erhaltene Lösung auf Eis und macht sie auf einen pH-Wert von 7 bis 8 alkalisch, indem man festes Natriumbicarbonat hinzufügt. Diese erhaltene Reaktionsmischung wird gut mit Diäthyläther extrahiert, die Ätherextrakte werden vereinigt und gut mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhält 0,562 g eines braunen Öls. Dieses Öl wird in das Hydrochloridsalz in Äther mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure umgewandelt. Durch Kristallisation der Titel-Verbindung aus einer Methanol- Diäthyläther-Mischung erhält man 0,325 g weißer Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 161 bis 162°C. Die Massenspektrum-Analyse zeigte ein M⁺426-Ion.

Analyse für C₂₁H₂₈CL₂N₂O₃ HCl · ½ H₂O:

berechnet:C. 53,24; H. 6,40; Cl. 22,50; N. 5,93 gefunden:C. 53,23; H. 6,25; Cl. 22,54; N. 5,92.

Beispiel 29 Cis-2-(3,4-Dichlorphenyl)-N-methyl-[2-(1- pyrrolidinyl)cyclohexyl]acetamid

Nach dem Verfahren von Beispiel 12, aber unter Ersatz von cis-1-N-Methylamino-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexan hergestellt aus Cyclohexanon und Pyrrolidin nach den Verfahren IV und V, für trans-2-(1-Pyrrolidinyl)cyclohexyl-N-methylamin erhält man die Titelverbindung, die in das entsprechende Hydrochlorid nach Beispiel 12 umgewandelt werden kann.

Falls gewünscht, kann man die Verbindung der Formel I gemäß der Erfindung in ihre entsprechenden d- und l- optischen Isomeren nach bekannter Methode trennen. In diesem Fall kann man die optische Trennung nach mindestens zwei verschiedenen Methoden mit den dafür bekannten Mitteln durchführen, wie zum Beispiel optisch aktive Camphersulfonsäure, Bis-p-toluyl-Weinsäure, Weinsäure und Diacetylweinsäure, die im Handel zugänglich sind und die allgemein für die Trennung von Aminen (Basen), wie zum Beispiel in Organic Syntheses, Coll. Band V., Seite 932 (1973) beschrieben ist, und zwar für die Trennung von d-(+) und l-(-)-α-Phenyläthylamin mit (+)-Weinsäure, gebraucht werden.

Nach der ersten Methode zur Trennung von Verbindungen der Erfindung kann man zum Beispiel eine der Amino- Amid-Verbindungen in ihre optisch aktiven diastereomeren Salze überführen, indem man mit einer optisch aktiven Säure umsetzt, Beispiele dafür sind weiter oben genannt, wobei man nach Standardmethoden der Isomer-Auflösung arbeitet. Die diastereomeren Salze können dann durch bekannte Mittel, wie zum Beispiel durch Differenzial-Kristallisation getrennt werden. Diastereomere Salze haben verschiedene Kristallisationseigenschaften, von denen man Nutzen für diese Trennung zieht. Bei der Neutralisation jedes diastereomeren Salzes mit einer wäßrigen Base kann man die entsprechenden optisch aktiven Enantiomeren des freien Amino-Amids erhalten, wobei jedes anschließend getrennt und in das gewünschte Säureadditionssalz überführt werden kann, wobei man vorgeht wie in den Beispielen beschrieben worden ist.

Nach der zweiten Methode, welche im Fall einiger dieser Verbindungen bevorzugt ist, kann man Verbindungen der Formel I in ihre entsprechenden d- und l-Isomeren überführen, indem man zuerst jedes cis- oder trans-1,2-cycloaliphatische assymmetrische substituierte Diamin in sein entsprechendes d- und l-Isomer auflöst, wobei man mit dem Auflösungsmittel behandelt, kristallisiert, abtrennt und das entsprechende trans- d-Diamin, trans-l-Diamin oder das cis-d-Diamin und cis-l-Diamin regeneriert und dann die entsprechenden aufgelösten Diamin- Ausgangsmaterialien mit dem gewünschten Aracylimidazol der Formel III oder dem Acylhalogenid der Formel IV umsetzt, um die entsprechende cis- oder trans-d- oder l-Verbindung der Formel I zu bilden, die man dann in beliebige gewünschte pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze nach den weiter oben beschriebenen Verfahren umwandeln kann.

Beispiel 30 1. Herstellung von trans-d- und l-N-Methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)- cyclohexyl]amin-hydrochlorid

a) Di-p-toluyl-d-Weinsäure wird in 100 ml Methanol aufgelöst; man gibt diese Lösung zu einer Lösung von trans- N-Methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]amin (4 g, 0,022 Mol) in 100 ml Methanol und die vereinigte Mischung läßt man 50 Stunden lang stehen, damit Kristallisation eintritt. Die Suspension wird filtriert. Man wäscht den Rückstand mit Methanol und trocknet bei 50°C, wobei man 6,01 g des Feststoffes A mit einem Schmelzpunkt von 194 bis 196°C. Das Filtrat wird aufbewahrt. ½ g des Feststoffes A (Säureadditionssalz) wird mit 20%igem Natriumhydroxid in Wasser in die freie Base überführt und dann in Chloroform extrahiert. Man trocknet die organische Schicht über Magnesiumsulfat, dampft zur Trockene ein und wandelt mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure in das Hydrochloridsalz um. Durch Umkristallisation aus Methylalkohol erhält man 95 mg farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 236 bis 239°C des d-Diamin-hydrochlorids

Weitere Raffinierung bei der Isolierung des optischen reinen d-Amin-hydrochlorids:
Die zurückgebliebenen 5,5 g des Feststoffes A werden in 600 ml Methanol gelöst und auf 200 ml konzentriert. Man läßt das Konzentrat zur Kristallisation über Nacht stehen. Es werden 3,7 g eines Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 197 bis 198°C erhalten. ½ g dieses Feststoffes wird mit 20%igem Natriumhydroxid/Chloroform in die freie Base umgewandelt, die organische Schicht wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Trockene eingedampft. Die Umwandlung in das Hydrochloridsalz in ätherischer Chlorwasserstoffsäure und Kristallisation aus Methylalkohol ergeben farblose Nadeln des trans- α-Diamin-hydrochlorids, die im Vakuum bei 50°C getrocknet werden und einen Schmelzpunkt von 247,5 bis 248,5°C aufweisen.

b) Das Filtrat (aus dem ursprünglichen Filtrat des Feststoffes A, oben) wird zur Trockene eingedampft; man erhält dabei einen hellbraunen Feststoff B (5,77 g). ½ g des Feststoffes B wird in die freie Base in 20%igem Natriumhydroxid in Wasser umgewandelt und in Chloroform extrahiert. Die organische Chloroformphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft, wobei man 150 mg eines Öls erhält. Dieses Öl wird in das Hydrochloridsalz in ätherischer Chlorwasserstoffsäure umgewandelt; durch Kristallisation in Methanol/Äther erhält man 100 mg trans-l-Diamin mit einem Schmelzpunkt von 240 bis 242°C.

2. a) Herstellung von trans-d-2-(3,4-Dichlorphenyl)- N-methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]- acetamid-maleat

Nach dem Verfahren von Beispiel 12, aber unter Ersatz von trans-l-2-(N-Pyrrolidinyl)cyclohexyl-N-methylamin gemäß 1a) für das trans-Diamin von Beispiel 12 erhält man ein gelbes Öl, 50 mg, von welchem 0,14 mMol in Äthyläther aufgelöst werden. Dazu werden 15,7 mg (0,14 mMol) Maleinsäure, die in Äthyläther aufgelöst ist, gegeben. Das gummiartige Öl, das man erhält, wird mit destilliertem Äther gewaschen und in Methylalkohol kristallisiert, wobei man 31 mg von farblosen, gut ausgeprägten Ruten (das Titelprodukt) erhält. Es wird bei 65°C 3 Stunden lang im Vakuum getrocknet. Schmelzpunkt: 199 bis 200°C (Zersetzung).

b) Herstellung von trans-l-2-(3,4-Dichlorphenyl)- N-methyl-N-[2-l-pyrrolidinyl)cyclohexyl]- acetamid-4-maleat.

Nach dem Verfahren von Beispiel 12, aber unter Ersatz von trans-d-2-(N-Pyrrolidinyl)cyclohexyl-N-methylamin für das trans-Diamin von Beispiel 12 erhält man ein gelbes Öl, das weiter bei Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie an einer Merck-mikrogepackten-Silicagel-Kolonne gereinigt wird, und man eluiert mit 5% MeOH-CHCl₃ · v/v. Die zentralen Fraktionen werden gesammelt, da sie das gewünschte Produkt enthalten (Bestimmung durch Dünnschichtchromatographie), und dann eingedampft, wobei man 50 mg eines gelben Öls erhält von welchem 0,14 mMol in Äthyläther aufgelöst werden. Das Maleat-Säureadditionssalz wird durch Zugabe von 15,7 mg (0,14 mMol) von Maleinsäure in Äther hergestellt. Kristallisation aus Methylalkohol ergibt die Titelverbindung in Form eines Feststoffes. Dieser Feststoff wird im Vakuum 3 Stunden lang bei 65°C getrocknet. Man erhält 38 mg mit einem Schmelzpunkt von 199 bis 200°C.

Die Trennung der d- und l-Isomeren der cis-Diamin- Ausgangsmaterialien kann auf ähnliche Weise durchgeführt werden.

In den folgenden Beispielen wird die Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen gezeigt, die die Amino- Amid-Verbindungen gemäß der Erfindung enthalten und der erfindungsgemäßen Verwendung dienen.

Beispiel 30

1000 Tabletten für den oralen Gebrauch, wobei jede 40 mg trans-N-Methyl-N-[2-(3-hydroxypyrrolidinyl)-cyclohexyl]- 2-(3,4-dichlorphenyl)acetamid-hydrochlorid als nötigen aktiven Bestandteil enthält, werden aus den folgenden Komponenten hergestellt:

Wesentlicher aktiver Bestandteil 40 g Dicalciumphosphat150 g Methylcellulose, U.S.P. (15 cps) 6,5 g Talk 20 g Calciumstearat 2,0 g

Der notwendige aktive Bestandteil und das Dicalciumphosphat werden gut gemischt, mit einer 7,5%igen wäßrigen Lösung von Methylcellulose granuliert, durch ein Nr. 8-Sieb gegeben und sorgfältig getrocknet. Das getrocknete Granulat wird durch ein Nr. 12-Sieb gegeben, mit dem Talk und dem Stearat gemischt und zu Tabletten gepreßt. Diese Tabletten sind bei der Behandlung von Schmerzen bei erwachsenen Menschen in einer Dosis von 1 bis 4mal 1 Tablette pro Tag, wie es benötigt wird, brauchbar.

Beispiel 31

1000 zweiteilige, harte Gelatinkapseln für den oralen Gebrauch, wobei jede Kapsel 20 mg trans-N-Methyl-N- [2-(N-pyrrolidinyl)cyclohexyl]-2-(3,4-dichlorphenyl)acetamid- hydrochlorid als nötigen aktiven Bestandteil enthält, werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Wesentlicher aktiver Bestandteil 20 g Lactose, U.S.P.100 g Stärke, U.S.P. 10 g Talk, U.S.P. 5 g Calciumstearat 1 g

Die fein pulverisierten Materialien werden gut gemischt und dann in harte Gelatinkapseln von entsprechender Größe eingefüllt.

4mal eine Kapsel pro Tag ist für die Behandlung von Schmerzen bei erwachsenen Menschen nützlich.

Beispiel 32

Einteilige, weiche, elastische Kapseln für oralen Gebrauch, wobei jede Kapsel 100 mg trans-N-Methyl-N-[2-N- pyrrolidinyl)cyclohexyl]-2-(4-chlorphenyl)-propionamid als wichtigen, aktiven Bestandteil enthält, werden in üblicher Weise hergestellt, indem man zuerst das pulverisierte, aktive Material in genügend Maisöl dispergiert, um das Material einkapseln zu können.

2mal eine Kapsel pro Tag ist bei der Behandlung von Schmerzen bei erwachsenen Menschen nützlich.

Beispiel 33

Ein wäßriges, orales Präparat, welches in jedem Teelöffel (5 ml) 80 mg trans-N-Methyl-N-[2-(3-acetoxy-1- pyrrolidinyl)cyclohexyl]-2-(3,4-dichlorphenyl)acetamid-hydrochlorid als wichtigen, aktiven Bestandteil enthält, wird aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Wesentlicher aktiver Bestandteil160 g Methylparaben, U.S.P.7,5 g Propylparaben, U.S.P.2,5 g Saccharin-natrium12,5 g Glycerin3,000 ml Tragacanthpulver10 g Orangenölaroma10 g Orange II (Farbstoff)7,5 g Entionisiertes Wasser, bis zu10,000 ml

Das hier beschriebene, wäßrige Präparat ist bei der Behandlung von Schmerzen bei erwachsenen Menschen in einer Dosis von 1 Teelöffel 4mal pro Tag nützlich.

Beispiel 34

1000 Tabletten für die orale Verabreichung, wobei jede 10 mg trans-N-Methyl-N-[2-(N-pyrrolidinyl)cyclohexyl]- 2-(3,4-dichlorphenyl)acetamid-hydrochlorid als wichtigen, aktiven Bestandteil und 16,2 mg Phenobarbital enthält, werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Wesentlicher aktiver Bestandteil
feinst gemahlen 10 g Phenobarbital16,2 g Lactose150 g Stärke 15 g Magnesiumstearat 1,5 g

Die Komponenten werden durch und durch gemischt und vermengt, die Massen werden in Stücke zerbrochen, indem man diese durch ein Sieb gibt und die erhaltenen Granulate werden dann zu Tabletten komprimiert.

Diese Tabletten sind bei ihrer Verwendung zur Verminderung von nach-chirurgischen Schmerzen bei Hunden in einer Dosis von 1 bis 3 Tabletten brauchbar, abhängig von dem Gewicht des Tieres und seinem Zustand.

Beispiel 35

Eine sterile, wäßrige Suspension, welche sich für intramuskuläre Injektionen eignet und pro Millimeter 50 mg des wichtigen aktiven Bestandteiles von Beispiel 30 enthält, wird aus den folgenden Komponenten hergestellt:

Wesentlicher aktiver Bestandteil5 g Polyäthylenglycol 4000, U.S.P.3 g Natriumchlorid0,9 g Polysorbat 80, U.S.P.0,4 g Natriummetabisulfit0,1 g Methylparaben, U.S.P.0,18 g Propylparaben, U.S.P.0,02 g Wasser für die Injektion, bis zu100 ml

Das hier beschriebene, sterile einspritzbare Präparat ist zur Verwendung bei der Behandlung von Schmerzen in einer Dosis von 0,5 bis 2 ml brauchbar.

Beispiel 36

1000 Suppositorien, wobei jedes 2,5 g wiegt und 50 mg N-Methyl-N-[2-(N,N-dimethylamino)cyclohexyl]-2-(4′-bromphenyl)- acetamid als wesentlichen aktiven Bestandteil enthält, werden aus den folgenden Komponenten hergestellt:

Wesentlicher aktiver Bestandteil150 g Propylenglycol165 g Polyäthylenglycol 2,500 g

Der wesentliche, aktive Bestandteil wird zu Propylen gegeben und die Mischung wird gemahlen, bis sie gleichförmig dispergiert ist. Das PEG 4000 wird geschmolzen und man gibt die Propylenglycol-Dispersion hinzu. Die Suspension wird in Formen gegossen und man läßt sie abkühlen und fest werden.

Diese Suppositorien sind bei der Behandlung von nach-chirurgischen Schmerzen mit einer Dosis von einem Suppositorium, welches 2mal rektal verabreicht wird, brauchbar.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen pharmazeutische Kompositionen, welche die Verbindungen gemäß dieser Erfindung - wie auf diesem technischen Gebiet üblich - zusammen mit anderen aktiven Verbindungen enthalten.

Beispiel 37

1000 harte Gelatinekapseln für den oralen Gebrauch, wobei jede 20 mg des wesentlichen aktiven Bestandteiles von Beispiel 30 und 40 mg Ketazolam enthält, werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Wesentlicher aktiver Bestandteil
feinst gemahlen 20 g Ketazolam 40 g Stärke125 g Talk 25 g Magnesiumstearat 1,5 g

Eine Kapsel 4mal pro Tag ist für die Linderung von Schmerzen bei erwachsenen Menschen nützlich.

Beispiel 38

10 000 eingekerbte Tabletten für den oralen Gebrauch, wobei jede 80 mg N-Methyl-N-[2-(N,N-dimethylamino)cyclohexyl]- 2-(3,4-dichlorphenyl)acetamid-tosylat als wesentliche aktive Komponente und 32 mg Coffein enthält, werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Wesentlicher aktiver Bestandteil
feinst gemahlen800 g Coffein320 g Lactose 1,500 g Maisstärke500 g Talk500 g Calciumstearat 25 g

Die Bestandteile werden gründlich miteinander vermischt und vermengt. Man zerkleinert die Massen in Stücke, indem man sie durch ein Sieb Nr. 16 gibt. Das erhaltene Granulat wird dann zu Tabletten komprimiert, wobei jede Tablette 80 mg der wesentlichen aktiven Komponente, nämlich des Acetamid- Derivates, und 32 mg Coffein enthält.

Diese Kombination von aktiven Materialien ist bei der Verminderung von Schmerzen bei erwachsenen Menschen wirksam. Die Dosis beträgt eine Hälfte von zwei Tabletten, 3mal pro Tag verabreicht, abhängig von der Schwere des Zustandes.

Beispiel 39

10 000 Tabletten für den oralen Gebrauch, wobei jede 60 mg trans-N-Methyl-N-[2-(3-acetoxy-N-pyrrolidinyl)- cyclohexyl]acetamid-hydrochlorid als wesentliche aktive Komponente und 0,5 mg Methylprednisolon enthält, werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt, wobei man das in Beispiel 40 beschriebene Verfahren verwendet.

Wesentlicher aktiver Bestandteil
feinst gemahlen600 g Methylprednisolon 5 g Lactose 1,000 g Maisstärke500 g Talk500 g Calciumstearat 25 g

Diese Tabletten sind bei der Behandlung von erwachsenen Menschen, welche an arthritischen Schmerzen leiden, nützlich, indem man ihnen eine Tablette 3mal täglich verabreicht.

Beispiel 40

10 000 Tabletten für den oralen Gebrauch, wobei jede Tablette 5 mg trans-N-Methyl-N-[2-(N-pyrrolidinyl)cyclohexyl] -2-(3,4-dichlorphenyl)acetamid-hydrochlorid als wesentliche, aktive Komponente und 320 mg Acetaminophen enthält, werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt, wobei man das Verfahren von Beispiel 34 verwendet.

Wesentlicher aktiver Bestandteil,
fein gemahlen 50 g Acetaminophen, fein gemahlen 3,200 g Maisstärke500 g Talk500 g Calciumstearat 50 g

Diese Tabletten sind bei der Behandlung von homotopischen Schmerzen oder Kopfweh bei erwachsenen Patienten brauchbar, indem man diesen 1 oder 2 Tabletten 3mal täglich verabreicht, wobei dies von der Härte des Zustandes abhängig ist.

In ähnlichen Formulierungen kann das Acetaminophen durch Aspirin (320 mg/Tablette) oder Phenacetin-Aspirin- Coffein (P-A-C) Verbindung (390 mg/Tablette) ersetzt werden.

Beispiel 41

1000 Tabletten für den oralen Gebrauch, wobei jede Tablette 110 mg N-Methyl-N-[2-(N′,N′-dimethylamino)cyclohexyl]- 2-(3,4-dichlorphenyl)acetamid-maleat als wesentliche, aktive Komponente und 400 mg Chlorphenesin-carbamat (Maolat) enthält, werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Wesentlicher aktiver Bestandteil,
feinst gemahlen (das Maleatsalz)110 g Maolat400 g Lactose 50 g Stärke 15 g Magnesiumstearat 1,5 g

Die Bestandteile werden miteinander gut durchgemischt und vermengt. Man zerbricht die Massen in Stücke, indem man sie durch ein Sieb treibt. Die resultierenden Granulate werden dann zu Tabletten komprimiert.

Diese Tabletten sind bei der Verminderung von Schmerzen und Muskelspasmen bei einer Dosis von einer Tablette 1- bis 3mal täglich brauchbar, wobei dies von der Härte des Zustandes abhängig ist.

Beispiel 42

1000 g einer Salbe für topische Verwendung, wobei jedes Gramm 20 mg N-Methyl-N-[2-(N-pyrrolidinyl)cyclohexyl]- 2-(3,4-dichlorphenyl)acetamid-hydrochlorid als wesentlichen aktiven Bestandteil enthält, werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Wesentlicher aktiver Bestandteil 20 g Spermaceti115 g Weißes Wachs110 g Mineralöl560 g Natriumborat 5 g Gereinigtes Wasser, bis zu 1,000 g (190 ml)

Die Anwendung findet 5- bis 6mal täglich an der Stelle, wo die Schmerzen auftreten statt.

Beispiele 43 bis 60

Wenn man nach den Verfahren der vorhergehenden Beispiele 30 bis 42 arbeitet, können ähnliche Dosierungsformen mit anderen Verbindungen der Formel I hergestellt werden, indem man eine äquivalente Menge der folgenden Verbindungen als wesentliche, aktive Komponente einsetzt; es ist zu verstehen, daß diese Verbindungen optisch aktive oder racemische cis- oder trans-Stereoisomere sind.

43) N-Methyl-N-[2-(N′,N′-dimethylamino)cyclohexyl]- 2-(4-bromphenyl)acetamid-hydrochlorid;
44) N-Methyl-N-[2-(N′,N′-dimethylamino)cyclohexyl]- 2-(4-trifluormethylphenyl)acetamid-hydrochlorid;
45) N-Methyl-N-[2-(N′-methyl-N′-cyclopropylmethyl)cyclohexyl]- 2-(4-bromphenyl)acetamid-maleat;
46) N-Methyl-N-[2-(N′,N′-dimethylamino)cyclohexyl]- 2-(3-methoxyphenyl)acetamid;
47) N-Methyl-N-[2-(N′,N′-dimethylamino)cyclohexyl]- 2-(4-methylphenyl)acetamid-hydrochlorid;
48) N-Methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]-2-(4-bromphenyl)- acetamid-hydrochlorid;
49) N-Methyl-N-[2-(N′,N′-dimethylamino)cyclohexyl]- 2-(4-azidophenyl)acetamid-oxalat;
50) N-Methyl-N-[2-(N′,N′-dimethylamino)cyclohexyl]- 2-(3,4-dichlorphenyl)acetamid-tosylat;
51) N-Methyl-N-[2-(N′,N′-dimethylamino)cyclohexyl]- 2-(4-methoxyphenyl)acetamid-hydrochlorid;
52) N-Methyl-N-[2-(N′-(2-hydroxyethyl)-N′-methylamino]- cyclohexyl]-2-(3,4-dichlorphenyl)acetamid-hydrochlorid;
53) N-Methyl-N-[2-(N′-butyl-N′-methylamino)cyclohexyl]- 2-(3,4-dichlorphenyl)acetamid-maleat;
54) N-Methyl-N-[2-(N′,N′-diethylamino)cyclohexyl]-2- (3,4-dichlorphenyl)acetamid-maleat;
55) N-Methyl-N-[2-(N′,N′-dimethylamino)cyclohexyl]-2- (2,4,6-trimethylphenyl)acetamid-hydrochlorid;
56) 1-(p-Chlorphenyl)-N-[(2-dimethylamino)cyclohexyl]- N-methylcyclopropancarboxamid;
57) N-Methyl-N-[2-(dimethylamino)cyclohexyl]-2-(2- naphthyl)acetamid-hydrochlorid;
58) N-Methyl-N-[2-(dimethylamino)cyclohexyl]-2- (1-naphthyl)acetamid-hydrochlorid;
59) N-Methyl-N-[2-(N′,N′-dimethylamino)cycloheptyl]- 2-(4-bromphenyl)acetamid-maleat;
60) N-Methyl-N-[2-(N′,N′-dimethylamino)cyclooctyl]- 2-(4-bromphenyl)acetamid-napsylat.

Obwohl dies bei den Ausführungsformen des Erfindungskonzeptes nicht notwendig ist, können üblicherweise weitere, aktive Komponenten in die vorliegenden, pharmazeutischen Dosierungseinheitsformen, wie gewünscht, einverleibt werden.

Claims

1. N-(2-Amino-cycloaliphatische) Arylacylamidverbindungen der allgemeinen Formel: worin die Substituenten in 1,2-Stellung des Cycloalkylringes in cis- oder trans-Konfiguration angeordnet sein können und worin bedeuten:
R ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest;
R₁ einen Methyl- oder Ethylrest;
R₂ einen C₁- bis C₄-Alkylrest oder einen Hydroxyethyl-, Allyl- oder Cyclopropylmethylrest, oder
R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, einen gesättigten heterocyclischen Ring mit 3 bis 5 Atomen, der gegebenenfalls ein weiteres N-Atom enthält, wobei der Pyrrolidinrest in 3-Stellung durch einen Hydroxy- oder Acetatrest substituiert sein kann;
m = 1 oder, wenn R₃ und R₄ für Wasserstoff stehen, auch 2;
n = 1 bis 4;
R₃ und R₄ einzeln jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest oder zusammen mit dem C-Atom, an dem sie hängen, den Cyclopropylrest und
Q einen 1- oder 2-Naphthylrest oder einen mit 1 bis 3 Methylresten, Cl- oder Br-Atom(en) oder mit einem Methoxy-, Trifluormethyl-, Phenyl- oder Azidorest substituierten Phenylrest,
sowie deren pharmazeutisch akzeptable Salze.

2. trans-N-[2-(1-Pyrrolidinyl)cyclohexyl]-N-methyl-2- (3,4-dichlorphenyl)acetamid sowie dessen pharmazeutisch akzeptable Salze.

3. trans-N-[2-(1-Pyrrolidinyl)cyclohexyl]-N-methyl-2- (3,4-dichlorphenyl)acetamidhydrochlorid.

4. trans-(-)-N-[2-(1-Pyrrolidinyl)cyclohexyl]-N-methyl-2- (3,4-dichlorphenyl)acetamidmaleat.

5. trans-N-[2-(3-Hydroxy-1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]-N-methyl- 2-(3,4-dichlorphenyl)acetamid sowie dessen pharmazeutisch akzeptable Salze.

6. trans-N-[2-(N,N-Dimethylamino)cyclohexyl]-N-methyl-2- (2,4,6-trimethylphenyl)acetamid sowie dessen pharmazeutisch akzeptable Salze.

7. trans-N-[2-(N,N-Dimethylamino)cyclohexyl]-N-methyl-2-(1- naphthyl)acetamid sowie dessen pharmazeutisch akzeptable Salze.

8. trans-N-[2-(3-Acetoxy-1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]-N-methyl- 2-(3,4-dichlorphenyl)acetamid sowie dessen pharmazeutisch akzeptable Salze.

9. cis-2-(3,4-Dichlorphenyl)-N-methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)- cyclohexyl]acetamid sowie dessen pharmazeutisch akzeptable Salze.

10. Verfahren zur Herstellung von N-(2-Amino-cycloaliphatischen) Arylacylamidverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1,2-cycloaliphatisches Diamin der Formel: worin die Substituentenanordnung in 1,2-Stellung cis oder trans sein kann und R, R₁ und R₂ und n die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, in einem organischen Lösungsmittel eine (zur Bildung der jeweils gewünschten Verbindung) ausreichende Zeit lang mit einem Aracylimidazol der Formel: worin R₃, R₄, m und Q die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, oder

b) mit einem Acylhalogenid der Formel: worin M für Chlorid oder Bromid steht und R₃, R₄, m und Q die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung bedeuten, umsetzt, oder daß man
c) im Falle, daß in der in Anspruch 1 angegebenen Formel R₂ für einen Allylrest steht, ein Amin der Formel NHR₁-Allylworin R₁ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, mit einem bicyclischen Aziridin der Formel: worin n und R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, zu einem Diamin der Formel: reagieren läßt, und das erhaltene trans- 1,2-cycloaliphatische Diamin zur Bildung der jeweils gewünschten Verbindung mit einem Aracylimidazol der Formel (III) oder dem Acylhalogenid der Formel (IV) umsetzt.

11. Verwendung von N-(2-Amino-cycloaliphatischen) Arylacylamidverbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9 oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen zur Schmerzlinderung oder -bekämpfung (bei Warmblütern und Menschen).