ES2264776T3 - Compuestos de aminociclohexil eter y sus usos. - Google Patents
Compuestos de aminociclohexil eter y sus usos.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula (IE), o un solvato, sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida, complejo, quelato, estereoisómero, mezcla estereoisomérica, isómero geométrico, forma cristalina o amorfa del mismo: (Ver fórmula) incluyendo isómeros enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados de los mismos, y mezclas de los mismos, donde R4 y R5 se seleccionan independientemente entre alcoxi C1-C6.
Description
Compuestos de aminociclohexil éter y sus
usos.
La presente invención se refiere a compuestos de
aminociclohexil éter, a composiciones farmacéuticas y a procesos
para la síntesis de los compuestos de aminociclohexil éter y a usos
terapéuticos de los mismos.
Los canales iónicos son proteínas de membrana
ubicuas en las células de animales de sangre caliente tales como
mamíferos. Sus papeles fisiológicos críticos incluyen el control del
potencial eléctrico a través de la membrana, la mediación del
equilibrio iónico y de líquidos, el favorecimiento de la transmisión
neuromuscular y neuronal, la rápida transducción de señales a
través de la membrana y la regulación de la secreción y
contractilidad.
Por ejemplo, los canales iónicos cardíacos son
proteínas que residen en la membrana celular y controlan la
actividad eléctrica del tejido cardíaco. En respuesta a estímulos
externos, tales como cambios en el potencial a través de la
membrana celular, estos canales iónicos pueden formar un poro a
través de la membrana celular y permitir el movimiento de iones
específicos hacia el interior o el exterior de la célula. El
funcionamiento integrado de miles de canales iónicos en una sola
célula produce una corriente iónica y el funcionamiento integrado
de muchas de estas corrientes iónicas crea el potencial de acción
cardíaca característico.
La arritmia es una variación del ritmo normal
del latido cardíaco y generalmente representa el producto final de
una estructura, número o función anormal de canales iónicos. Se
conocen tanto arritmias auriculares como arritmias ventriculares.
La causa principal de las muertes debidas a arritmias cardíacas es
el subtipo de arritmias ventriculares conocidas como fibrilaciones
ventriculares (VF). Las estimaciones conservativas indican que,
sólo en los Estados Unidos, cada año más de un millón de americanos
tendrán un nuevo ataque coronario o un ataque coronario recurrente
(definido como infarto de miocardio o enfermedad cardíaca coronaria
fatal). Aproximadamente 650.000 de estos individuos tendrán su
primer ataque cardíaco y 450.000 tendrán ataques recurrentes.
Morirá aproximadamente un tercio de las personas que experimenten
estos ataques. Al menos 250.000 personas al año mueren por
enfermedad cardíaca coronaria en la hora siguiente al inicio de los
síntomas y antes de que lleguen al hospital. Estas son muertes
súbitas producidas por paro cardíaco, normalmente debido a una
fibrilación ventricular.
La fibrilación auricular (AF) es la arritmia más
común vista en la práctica clínica y es una causa de morbilidad en
muchos individuos (Pritchett E.L., N. Engl. J. Med.
327(14):1031 Oct. 1, 1992, discusión 1031-2;
Kannel and Wolf, Am. Heart J. 123(1):264-7
Jan. 1992). Probablemente su prevalencia aumenta con la edad de la
población y se estima que 3-5% de los pacientes
mayores de 60 años tienen AF (Kannel W.B., Abbot R.D., Savage D.D.,
McNamara P.M., N. Engl. J. Med.
306(17):1018-22, 1982; Wolf P.A., Abbot R.D.,
Kannel W.B. Stroke. 22(8):983-8, 1991).
Aunque la AF rara vez es fatal, puede afectar negativamente a la
función cardíaca y es una causa importante de ictus (Hinton R.C.,
Kistler J.P., Fallon J.T., Friedlich A.L., Fisher C.M., American
Journal of Cardiology 40(4):509-13, 1977;
Wolf P.A., Abbot R.D., Kannel W.B., Archives of Internal Medicine
147(9):1561-4, 1987; Wolf P.A., Abbot R.D.,
Kannel W.B. Stroke. 22(8):983-8, 1991; Cabin
H.S., Clubb K.S., Hall C., Perlmutter R.A., Feinstein A.R.,
American Journal of Cardiology 65(16):1112-6,
1990).
El documento WO95/08544 describe una clase de
compuestos de aminociclohexil éster como compuestos útiles en el
tratamiento de arritmias.
El documento WO93/19056 describe una clase de
aminociclohexilamidas como compuestos útiles en el tratamiento de
arritmias y en la inducción de anestesia local.
El documento WO99/50225 describe una clase de
compuestos de aminociclohexil éter como compuestos útiles en el
tratamiento de arritmias.
Se han desarrollado agentes antiarrítmicos para
prevenir o aliviar la arritmia cardíaca. Por ejemplo, se han usado
compuestos antiarrítmicos de Clase I para tratar arritmias
supraventriculares y arritmias ventriculares. El tratamiento de la
arritmia ventricular es muy importe, ya que esta arritmia puede ser
fatal. Las arritmias ventriculares graves (taquicardia ventricular
y fibrilación ventricular) la mayoría de las veces se producen en
presencia de isquemia y/o infarto de miocardio. Se produce a menudo
fibrilación ventricular en la situación de una isquemia de
miocardio aguda antes de que se desarrolle completamente un infarto.
En el momento actual, no hay una farmacoterapia satisfactoria para
el tratamiento y/o prevención de la fibrilación ventricular durante
la isquemia aguda. De hecho, muchos compuestos antiarrítmicos de
Clase I realmente aumentan la mortalidad en pacientes que han
tenido un infarto de miocardio.
Se han usado fármacos antiarrítmicos de Clase
Ia, Ic y III para convertir una AF de inicio reciente en ritmo
sinusal y para prevenir la recurrencia de la arritmia (Fuch and
Podrid, 1992; Nattel S., Hadjis T., Talajic M., Drugs
48(3):345-71, 1994). Sin embargo, la
terapia con fármacos a menudo está limitada por efectos adversos,
incluyendo la posibilidad de una mayor mortalidad, y una eficacia
inadecuada (Feld G.K., Circulation.
83(6):2248-50, 1990; Coplen S.E., Antman
E.M., Berlin J.A., Hewitt P., Chalmers T.C., Circulation
1991; 83(2):714 and Circulation
82(4):1106-16, 1990; Flaker G.C.,
Blackshear J.L., McBride R., Kronmal R.A., Halperin J.L., Hart R.G.,
Journal of the American College of Cardiology
20(3):527-32, 1992; CAST, N. Engl. J.
Med. 321:406, 1989; Nattel S., Cardiovascular Research.
37(3):567-77, 1998). Los índices de
conversión para los antiarrítmicos de Clase I varían entre
50-90% (Nattel S., Hadjis T., Talajic M., Drugs
48(3):345-71, 1994; Steinbeck G., Remp
T., Hoffmann E., Journal of Cardiovascular
Electrophysiology. 9(8 Suppl):S104-8,
1998). Los arrítmicos de Clase III parecen ser más eficaces para el
aleteo auricular que para la AF y generalmente se consideran menos
eficaces que los fármacos de Clase I para combatir una AF (Nattel
S., Hadjis T., Talajic M., Drugs.
48(3):345-71, 1994; Capucci A., Aschieri D.,
Villani G.Q., Drugs & Aging
13(1):51-70, 1998). Los ejemplos de estos
fármacos incluyen ibutilida, dofetilida y sotalol. Las índices de
conversión para estos fármacos varían entre 30-50%
para la AF de inicio reciente (Capucci A., Aschieri D., Villani
G.Q., Drugs & Aging 13(1):51-70,
1998), y también están asociados con un riesgo de inducción de
taquiarritmias ventriculares de tipo Torsales de Pointes. En el caso
de la ibutilida, se estima un riesgo de proarritmia ventricular de
\sim4,4%, requiriendo \sim1,7% de los pacientes cardioversión
por arritmias ventriculares refractarias (Kowey P.R., VanderLugt
J.T., Luderer J.R., American Journal of Cardiology
78(8A):46-52, 1996). Estos
acontecimientos son particularmente trágicos en el caso de AF, ya
que esta arritmia en rara vez es fatal por sí misma. El documento
WO 03/105756 describe cicloalquilos
1,2-disustituidos. El documento WO 99/50225
describe compuestos de aminociclohexiléter.
En la técnica sigue existiendo la necesidad de
identificar nuevos tratamientos antiarrítmicos, tanto para
arritmias ventriculares como para arritmias auriculares. La presente
invención satisface esta necesidad y proporciona además otras
ventajas relacionadas.
Este objeto se ha solucionado proporcionando
compuestos como los definidos en la reivindicación 1. En las
reivindicaciones 2 a 18 se proporcionan realizaciones
preferidas.
La presente invención proporciona un compuesto
de fórmula (IE), o un solvato, sal farmacéuticamente aceptable,
éster, amida, complejo, quelato, estereoisómero, mezcla
estereoisomérica, isómero geométrico, forma cristalina o
amorfa,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{4} y R_{5} son como se
definen en la reivindicación
1.
La presente invención proporciona un compuesto o
cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo, o una
mezcla que comprende uno o más de dichos compuestos o cualquier sal
de los mismos, o cualquier solvato de los mismos, seleccionados
entre el grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
En otra realización, la presente invención
proporciona una composición que incluye uno o más de los compuestos
indicados en la tabla anterior, o incluye un solvato o una sal
farmacéuticamente aceptable de uno o más de los compuestos
indicados en la tabla anterior. La composición puede incluir o no
incluir componentes adicionales como se describe con detalle en
otra parte de esta patente.
En una realización, la presente invención
proporciona un compuesto, o mezcla que comprende compuestos, o
cualquier solvato del mismo, seleccionado entre el grupo que
consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
En otra realización, la presente invención
proporciona una composición que incluye uno o más de los compuestos
indicados en la tabla anterior, o incluye un solvato de uno o más de
los compuestos indicados en la tabla anterior. La composición
puede incluir o no incluir componentes adicionales como se describe
con detalle en otra parte de esta patente.
En una realización, la presente invención
proporciona un compuesto que es la base libre de
(1R,2R)-2-
[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del
mismo.
[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del
mismo.
En una realización, la presente invención
proporciona un compuesto que es la base libre de
(1R,2R)-2-
[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del
mismo.
[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del
mismo.
En una realización, la presente invención
proporciona un compuesto que es
(1S,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
base libre o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del
mismo.
En una realización, la presente invención
proporciona un compuesto que es la base libre de
(1S,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo.
En una realización, la presente invención
proporciona un compuesto que es monohidrocloruro de
(1R,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano,
o cualquier solvato del mismo.
En una realización, la presente invención
proporciona un compuesto que es monohidrocloruro de
(1R,2R)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano,
o cualquier solvato del mismo.
En una realización, la presente invención
proporciona un compuesto que es monohidrocloruro de
(1S,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano,
o cualquier solvato del mismo.
En una realización, la presente invención
proporciona un compuesto que es monohidrocloruro de
(1S,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano,
o cualquier solvato del mismo.
La presente invención también proporciona
versiones protonadas de todos los compuestos descritos en esta
patente. Es decir, para cada compuesto descrito en esta patente, la
invención también incluye la forma de amina protonada cuaternaria
del compuesto. Estas formas de aminas protonadas cuaternarias de los
compuestos pueden estar presentes en fase sólida, por ejemplo, en
forma cristalina o amorfa, y pueden estar presentes en solución.
Esta forma de amina protonada cuaternaria de los compuestos puede
estar asociada con contraiones aniónicos farmacéuticamente
aceptables, incluyendo pero sin limitación los descritos, por
ejemplo, en: "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties,
Selection, and Use", P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth
(Eds.), Publicado por VHCA (Suiza) y Wiley-VCH
(FRG), 2002.
En otras realizaciones, la presente invención
proporciona una composición o medicamento que incluye uno o más
compuestos seleccionados entre cualquiera de los compuestos
descritos en esta patente o un solvato, sal farmacéuticamente
aceptable, éster, amida, complejo, quelato, estereoisómero, mezcla
estereoisomérica, isómero geométrico, forma cristalina o amorfa de
los mismos, incluyendo isómeros enantioméricos, diastereoméricos y
geométricos aislados de los mismos, y mezclas de éstos, en
combinación con un vehículo, diluyente o excipiente
farmacéuticamente aceptable, y además proporciona un método para la
fabricación de dicha composición o medicamento.
En otras realizaciones, la presente invención
proporciona una composición o medicamento que incluye uno o más
compuestos de acuerdo con la fórmula (IE), o un solvato, sal
farmacéuticamente aceptable, éster, amida, complejo, quelato,
estereoisómero, mezcla estereoisomérica, isómero geométrico, forma
cristalina o amorfa de los mismos, incluyendo isómeros
enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados de los
mismos, y mezclas de éstos, en combinación con un vehículo,
diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, y además
proporciona un método para la fabricación de dicha composición o
medicamento.
En otras realizaciones, la presente invención
proporciona una composición o medicamento que incluye uno o más
compuestos de acuerdo con la fórmula (IE), o un solvato, sal
farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, mezcla
estereoisomérica, isómero geométrico, forma cristalina o amorfa de
los mismos, incluyendo isómeros enantioméricos, diastereoméricos y
geométricos aislados de los mismos, y mezclas de éstos, en
combinación con un vehículo, diluyente o excipiente
farmacéuticamente aceptable, y además proporciona un método para la
fabricación de dicha composición o medicamento.
En otras realizaciones, la presente invención
proporciona una composición o medicamento que incluye un compuesto
que es monohidrocloruro de
(1R,2R)-2-[(3R)-Hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano,
o
cualquier solvato del mismo; en combinación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, y además proporciona un método para la fabricación de dicha composición o medicamento.
cualquier solvato del mismo; en combinación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, y además proporciona un método para la fabricación de dicha composición o medicamento.
En otras realizaciones, la presente invención
proporciona uno o más compuestos de la presente invención de
acuerdo con la fórmula (IE), o un solvato, sal farmacéuticamente
aceptable, éster, amida, complejo, quelato, estereoisómero, mezcla
estereoisomérica, isómero geométrico, forma cristalina o amorfa de
los mismos, incluyendo isómeros enantioméricos, diastereoméricos y
geométricos aislados de los mismos, y mezclas de éstos; o una
composición o medicamento que incluye dicho compuesto o mezcla que
comprende compuestos como se ha descrito anteriormente, para uso en
métodos para modular la actividad de los canales iónicos en un
animal de sangre caliente o para modular la actividad de los
canales iónicos in vitro. En una versión de esta realización,
el animal de sangre caliente en el que se modula la actividad de
los canales iónicos es un mamífero; en otra versión, el animal de
sangre de caliente es un ser humano; y en otra versión el animal de
sangre caliente es un animal de granja.
Como se describe dentro de la presente
invención, varios estados patológicos cardíacos pueden tratarse y/o
prevenirse por medio del uso de uno o más compuestos de la presente
invención de acuerdo con la fórmula (IE), o un solvato, sal
farmacéuticamente aceptable, éster, amida, complejo, quelato,
estereoisómero, mezcla estereoisomérica, isómero geométrico, forma
cristalina o amorfa de los mismos, incluyendo isómeros
enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados de los
mismos, y mezclas de éstos; o una composición o medicamento que
incluye dicho compuesto o mezcla que comprende compuestos como se
ha descrito anteriormente. Sin limitarse por ninguna teoría, los
inventores creen que los compuestos de la presente invención son
compuestos moduladores de los canales iónicos que, individualmente
o junto con uno o más compuestos adicionales, pueden modular
selectivamente ciertas corrientes iónicas. Las corrientes iónicas
mencionadas en este documento generalmente son corrientes cardíacas
y, más específicamente, son las corrientes de sodio y las corrientes
de repolarización temprana.
A lo largo de esta patente, los inventores
describen diversas formas en las que creen que pueden actuar los
compuestos descritos en esta patente. Estas descripciones no
pretenden ser limitantes, sino que representan la opinión de los
inventores en cuanto a la manera en la que pueden actuar los
compuestos.
Los estados patológicos que pueden tratarse y/o
prevenirse por la presente invención pueden incluir, pero sin
limitación, diversas enfermedades cardiovasculares.
Los estados patológicos cardíacos que pueden
tratarse y/o prevenirse por la presente invención pueden incluir,
pero sin limitación, arritmias tales como los diversos tipos de
arritmias auriculares y ventriculares, por ejemplo, fibrilación
auricular, aleteo auricular, fibrilación ventricular y aleteo
ventricular.
En otra realización, la presente invención
proporciona compuestos moduladores de los canales iónicos que pueden
usarse para preparar medicamentos para inhibir selectivamente las
corrientes cardíacas de repolarización temprana y las corrientes
cardíacas de sodio en condiciones en las que está presente un
"sustrato arritmogénico" en el corazón. Un "sustrato
arritmogénico" se caracteriza por una reducción en la duración
del potencial de acción cardíaco y/o cambios en la morfología del
potencial de acción, potenciales de acción prematuros y ritmos
cardíacos elevados, y también puede incluir una mayor variabilidad
en el tiempo entre los potenciales de acción y un aumento en la
acidez del medio cardíaco debido a isquemia o inflamación. Se
observan cambios como estos durante situaciones de isquemia
cardíaca o inflamación y en las situaciones que preceden al inicio
de arritmias tales como fibrilación
auricular.
auricular.
En otras realizaciones, la presente invención
proporciona un proceso para la preparación de un medicamento para
modular la actividad de canales iónicos en un animal de sangre de
caliente, que comprende administrar a un animal de sangre caliente
que lo necesita, una cantidad eficaz de uno o más compuestos de la
presente invención de acuerdo con la fórmula (IE), o un solvato,
sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida, complejo, quelato,
estereoisómero, mezcla estereoisomérica, isómero geométrico, forma
cristalina o amorfa de los mismos, incluyendo isómeros
enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados de los
mismos, y mezclas de éstos; o una composición o medicamento que
incluye dicho compuesto o mezcla que comprende compuestos como se ha
descrito anteriormente.
En otras realizaciones, la presente invención
proporciona un método para modular la actividad de los canales
iónicos en una situación in vitro que comprende administrar
in vitro una cantidad eficaz de uno o más compuestos de la
presente invención de acuerdo con la fórmula (IE), o un solvato, sal
farmacéuticamente aceptable, éster, amida, complejo, quelato,
estereoisómero, mezcla estereoisomérica, isómero geométrico, forma
cristalina o amorfa de los mismos, incluyendo isómeros
enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados de los
mismos, y mezclas de éstos; o una composición o medicamento que
incluye dicho compuesto o mezcla que comprende compuestos como se
ha descrito anteriormente.
En otras realizaciones, la presente invención
proporciona un proceso para la preparación de un medicamento para
bloquear/inhibir la actividad/conductancia de canales iónicos en un
animal de sangre caliente, que comprende administrar a un animal de
sangre caliente que lo necesite, una cantidad eficaz de uno o más
compuestos de la presente invención de acuerdo con la fórmula (IE),
o un solvato, sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida,
complejo, quelato, estereoisómero, mezcla estereoisomérica, isómero
geométrico, forma cristalina o amorfa de los mismos, incluyendo
isómeros enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados de
los mismos, y mezclas de éstos; o una composición o medicamento que
incluye dicho compuesto o mezcla que comprende compuestos como se
ha descrito anteriormente.
En otras realizaciones, la presente invención
proporciona un proceso para la preparación de un medicamento para
modular la actividad de los canales iónicos de potasio en un animal
de sangre caliente, que comprende administrar a un animal de sangre
caliente que lo necesite, una cantidad eficaz de uno o más
compuestos de la presente invención de acuerdo con la fórmula (IE),
o un solvato, sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida,
complejo, quelato, estereoisómero, mezcla estereoisomérica, isómero
geométrico, forma cristalina o amorfa de los mismos, incluyendo
isómeros enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados de
los mismos, y mezclas de éstos; o una composición o medicamento que
incluye dicho compuesto o mezcla que comprende compuestos como los
descritos anterior-
mente.
mente.
En otras realizaciones, la presente invención
proporciona un proceso para la preparación de un medicamento para
modular la actividad de las corrientes cardíacas de sodio en un
animal de sangre caliente, que comprende administrar a un animal de
sangre caliente que lo necesite, una cantidad eficaz de uno o más
compuestos de la presente invención de acuerdo con la fórmula (IE),
o un solvato, sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida,
complejo, quelato, estereoisómero, mezcla estereoisomérica, isómero
geométrico, forma cristalina o amorfa de los mismos, incluyendo
isómeros enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados de
los mismos, y mezclas de éstos; o una composición o medicamento que
incluye dicho compuesto o mezcla que comprende compuestos como se
ha descrito anterior-
mente.
mente.
En otras realizaciones, la presente invención
proporciona un proceso para la preparación de un medicamento para
modular la actividad de canales iónicos de corrientes cardíacas de
repolarización temprana y corrientes cardíacas de sodio en un
animal de sangre caliente, que comprende administrar a un animal de
sangre caliente que lo necesite, una cantidad eficaz de uno o más
compuestos de la presente invención de acuerdo con la fórmula (IE),
o un solvato, sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida,
complejo, quelato, estereoisómero, mezcla estereoisomérica, isómero
geométrico, forma cristalina o amorfa de los mismos, incluyendo
isómeros enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados de
los mismos, y mezclas de éstos; o una composición o medicamento que
incluye dicho compuesto o mezcla que comprende compuestos como se ha
descrito anteriormente.
En otras realizaciones, la presente invención
proporciona un proceso para la preparación de un medicamento para
tratar y/o prevenir arritmias en un animal de sangre caliente, que
comprende administrar a un animal de sangre caliente que lo
necesite una cantidad eficaz de uno o más compuestos de la presente
invención de acuerdo con la fórmula (IE), o un solvato, sal
farmacéuticamente aceptable, éster, amida, complejo, quelato,
estereoisómero, mezcla estereoisomérica, isómero geométrico, forma
cristalina o amorfa de los mismos, incluyendo isómeros
enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados de los
mismos, y mezclas de éstos; o una composición o medicamento que
incluye dicho compuesto o mezcla que comprende compuestos como se ha
descrito anteriormente.
En otras realizaciones, la presente invención
proporciona un proceso para la preparación de un medicamento para
tratar y/o prevenir arritmias en un animal de sangre caliente, que
comprende administrar a un animal de sangre caliente que lo
necesite una cantidad eficaz de uno o más compuestos de la presente
invención, tales como los seleccionados entre el grupo consistente
en:
Base libre de
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
Base libre de
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
Base libre de
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
Base libre de
(1R,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
Base libre de
(1R,2R)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
Base libre de
(1S,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
Base libre de
(1S,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
Base libre de
(1R,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
Base libre de
(1R,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
Base libre de
(1S,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
\newpage
Base libre de
(1S,2R)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
Base libre de
(1R,2S)/(1S,2R)-2-[(3R)/(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo; o una
composición o medicamento que incluye dicho compuesto o mezcla que
comprende compuestos como se han descrito anteriormente.
En otras realizaciones, la presente invención
proporciona una composición o medicamento que contiene uno o más
compuestos de la presente invención de acuerdo con la fórmula (IE),
o un solvato, sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida,
complejo, quelato, estereoisómero, mezcla estereoisomérica, isómero
geométrico, forma amorfa o cristalina de los mismos, incluyendo
isómeros enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados de
los mismos, y mezclas de éstos como se ha descrito anteriormente, en
una cantidad eficaz para tratar una enfermedad o afección en un
animal de sangre caliente que padece o que tiene la enfermedad o
afección, y/o prevenir una enfermedad o afección que podría
producirse en un animal de sangre caliente, y además contiene un
vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona además procesos para la
preparación de un medicamento para tratar una enfermedad o afección
en un animal de sangre caliente que padece o que tiene la enfermedad
o afección, y/o prevenir la aparición de la enfermedad o afección
en un animal de sangre caliente, donde una cantidad terapéuticamente
eficaz de uno o más compuestos de la presente invención de acuerdo
con la fórmula (IE), o un solvato, sal farmacéuticamente aceptable,
éster, amida, complejo, quelato, estereoisómero, mezcla
estereoisomérica, isómero geométrico, forma amorfa o cristalina de
los mismos, incluyendo isómeros enantioméricos, diastereoméricos y
geométricos aislados de los mismos, y mezclas de éstos; o una
composición o medicamento que incluye dicho compuesto o mezcla que
comprende compuestos como se ha descrito anteriormente, se
administra a un animal de sangre caliente que lo necesite. A modo
de ilustración, son ejemplos de algunas de las enfermedades,
trastornos y afecciones en las que se pueden aplicar los
compuestos, composiciones, medicamentos y métodos de la presente
invención, los siguientes: arritmia, arritmia auricular, arritmia
ventricular, fibrilación auricular, fibrilación ventricular, aleteo
auricular, aleteo ventricular, enfermedades del sistema nervioso
central, convulsión, espasmos epilépticos, depresión, ansiedad,
esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, trastornos respiratorios,
fibrosis quística, asma, tos, inflamación, artritis, alergias,
trastornos gastrointestinales, incontinencia urinaria, síndrome del
intestino irritable, enfermedad cardiovascular, isquemia cerebral o
de miocardio, hipertensión, síndrome de QT largo, ictus, migraña,
enfermedades oftálmicas, diabetes mellitus, miopatías, miotonía de
Becker, miastenia grave, paramiotonía congénita, hipertermia
maligna, parálisis periódica hipercalémica, miotonía de Thomsen,
trastornos autoinmunes, rechazo de injertos en trasplante de órganos
o trasplante de médula ósea, insuficiencia cardíaca, hipotensión,
enfermedad de Alzheimer u otros trastornos mentales y
alopecia.
alopecia.
En una versión, los compuestos de la presente
invención pueden usarse para preparar un medicamento para el
tratamiento y/o prevención de arritmia, arritmia auricular, arritmia
ventricular, fibrilacion auricular, fibrilación ventricular, aleteo
auricular o aleteo ventricular; en otra versión, los compuestos
pueden usarse para tratar arritmia, arritmia auricular, arritmia
ventricular, fibrilacion auricular, fibrilación ventricular, aleteo
auricular o aleteo ventricular; en otra versión, los compuestos
pueden usarse para prevenir arritmia, arritmia auricular, arritmia
ventricular, fibrilación auricular, fibrilación ventricular, aleteo
auricular o aleteo ventricular.
En otras realizaciones, la presente invención
proporciona una composición o medicamento que contiene una cantidad
de uno o más compuestos de la presente invención de acuerdo con la
fórmula (IE), o un solvato, sal farmacéuticamente aceptable, éster,
amida, complejo, quelato, estereoisómero, mezcla estereoisomérica,
isómero geométrico, forma amorfa o cristalina de los mismos,
incluyendo isómeros enantioméricos, diastereoméricos y geométricos
aislados de los mismos, y mezclas de éstos como se ha descrito
anteriormente, eficaz para producir analgesia o anestesia local en
un animal de sangre caliente que lo necesite, y un vehículo,
diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona además un proceso para
la preparación de un medicamento para producir analgesia o
anestesia local en un animal de sangre caliente, que incluye
administrar a un animal de sangre caliente que lo necesite una
cantidad eficaz de uno o más compuestos de la presente invención de
acuerdo con la fórmula (IE), o un solvato, sal farmacéuticamente
aceptable, éster, amida, complejo, quelato, estereoisómero, mezcla
estereoisomérica, isómero geométrico, forma amorfa o cristalina de
los mismos, incluyendo isómeros enantioméricos, diastereoméricos y
geométricos aislados de los mismos, y mezclas de éstos, o una
composición o medicamento que incluye dicho compuesto o mezcla que
comprende compuestos como se ha descrito anteriormente. Estas
composiciones, medicamentos y procesos pueden usarse para aliviar o
prevenir la sensación de dolor en un animal de sangre caliente.
En otras realizaciones, la presente invención
proporciona una composición o medicamento que contiene una cantidad
de uno o más compuestos de la presente invención de acuerdo con la
fórmula (IE), o un solvato, sal farmacéuticamente aceptable, éster,
amida, complejo, quelato, estereoisómero, mezcla estereoisomérica,
isómero geométrico, forma amorfa o cristalina de los mismos,
incluyendo isómeros enantioméricos, diastereoméricos y geométricos
aislados de los mismos, y mezclas de éstos como se ha descrito
anteriormente, eficaz para aumentar la libido en un animal de
sangre caliente que lo necesite, y un vehículo, diluyente o
excipiente farmacéuticamente aceptable.
\newpage
La invención proporciona además un proceso para
la preparación de un medicamento para aumentar la libido en un
animal de sangre caliente, que incluye administrar a un animal de
sangre caliente que lo necesita una cantidad eficaz de uno o más
compuestos de la presente invención de acuerdo con la fórmula (IE),
o un solvato, sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida,
complejo, quelato, estereoisómero, mezcla estereoisomérica, isómero
geométrico, forma amorfa o cristalina de los mismos, incluyendo
isómeros enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados de
los mismos, y mezclas de éstos, o una composición o medicamento que
incluye dicho compuesto o mezcla que contiene compuestos como se ha
descrito anteriormente. Estas composiciones y métodos pueden
usarse, por ejemplo, para tratar una disfunción sexual, por ejemplo,
impotencia en el sexo masculino, y/o para aumentar el deseo sexual
de un paciente sin disfunción sexual. Como otro ejemplo, la cantidad
terapéuticamente eficaz puede administrarse a un toro (u otro
animal de cría), para aumentar la eyaculación de semen, donde el
semen eyaculado se recoge y se almacena para uso cuando sea
necesario fertilizar vacas para mejorar un programa de cría.
Los compuestos de la presente invención son
agentes antiarrítmicos eficaces. Se ha descubierto que los
compuestos de acuerdo con la presente invención presentan
ventajosamente baja toxicidad para el sistema nervioso central
(SNC) conservando al mismo tiempo una alta actividad
antiarrítmica.
En otra realización, la presente invención
proporciona métodos para la síntesis de compuestos de la presente
invención de acuerdo con la fórmula (IE), y en particular métodos
para la síntesis de los compuestos;
Base libre de
(1R,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
y el monohidrocloruro correspondiente;
Base libre de
(1S,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
y el monohidrocloruro correspondiente;
Base libre de
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
y el monohidrocloruro correspondiente;
Base libre de
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
y el monohidrocloruro correspondiente;
Base libre de
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
y el monohidrocloruro correspondiente;
Base libre de
(1R,2R)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
y el monohidrocloruro correspondiente;
Base libre de
(1S,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
y el monohidrocloruro co-
rrespondiente;
rrespondiente;
Algunos procesos sintéticos generales para
aminociclohexil éteres se han descrito en el documento WO 99/50225
y en las referencias citadas en ese documento.
Éstas y otras realizaciones de la presente
invención serán evidentes después de la referencia a la siguiente
descripción, dibujos y ejemplos.
La Figura 1 ilustra una secuencia de reacciones
mediante la cual pueden sintetizarse los siguientes compuestos de
aminociclohexil éter de la presente invención:
Base libre de
(1R,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano;
Monohidrocloruro de
(1R,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
(Compuesto 1);
Base libre de
(1S,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano;
Monohidrocloruro de
(1S,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
(Compuesto 2);
Base libre de
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano;
Monohidrocloruro de
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
(Compuesto 3);
(Compuesto 3);
Base libre de
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano;
\newpage
Monohidrocloruro de
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
(Compuesto 4);
Base libre de
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano;
Monohidrocloruro de
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
(Com-
puesto 5);
puesto 5);
Base libre de
(1R,2R)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano;
Monohidrocloruro de
(1R,2R)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
(Compuesto 6);
Base libre de
(1S,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano;
Monohidrocloruro de
(1S,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
(Compuesto 7);
La Figura 2 ilustra una metodología sintética
que puede emplearse para preparar un compuesto de
trans-aminociclohexil éter de la presente
invención.
La Figura 3 ilustra una metodología sintética
para preparar la amina 1e requerida para la formación del amino
alcohol 2e (como se muestra en la Figura 2).
La Figura 4 ilustra una secuencia sintética que
puede usarse para preparar un compuesto de
cis-aminociclohexil éter tal como el compuesto
25.
La Figura 5 ilustra un esquema de reacción
general que puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
de trans-(1R,2R)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (57).
La Figura 6 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1R,2R)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (66).
La Figura 7 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1R,2R)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (66).
La Figura 8 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1R,2R)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (69).
La Figura 9 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1R,2R)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (69).
La Figura 10 ilustra un esquema de reacción
general que puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
de trans-(1R,2R)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (57).
La Figura 11 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1R,2R)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (66).
La Figura 12 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1R,2R)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (66).
La Figura 13 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1R,2R)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (69).
La Figura 14 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1R,2R)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (69).
La Figura 15 ilustra un esquema de reacción
general que puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
de trans-(1R,2R)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (57).
La Figura 16 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1R,2R)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (66).
La Figura 17 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1R,2R)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (66).
La Figura 18 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1R,2R)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (69).
\newpage
La Figura 19 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1R,2R)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (69).
La Figura 20 ilustra un esquema de reacción
general que puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
de trans-(1R,2R)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (57).
La Figura 21 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1R,2R)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (66).
La Figura 22 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1R,2R)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (66).
La Figura 23 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1R,2R)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (69).
La Figura 24 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1R,2R)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (69).
La Figura 25 ilustra un esquema de reacción
general que puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
de trans-(1R,2R)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (57).
La Figura 26 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1R,2R)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (66).
La Figura 27 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1R,2R)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (66).
La Figura 28 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1R,2R)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (69).
La Figura 29 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1R,2R)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (69).
La Figura 30 ilustra un esquema de reacción
general que puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
de trans-(1R,2R)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (57).
La Figura 31 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1R,2R)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (66).
La Figura 32 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1R,2R)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (66).
La Figura 33 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1R,2R)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (69).
La Figura 34 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1R,2R)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (69).
La Figura 35 ilustra un esquema de reacción
general que puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
de trans-(1R,2R)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (66).
La Figura 36 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1R,2R)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (69).
La Figura 37 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (55).
La Figura 38 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (64).
La Figura 39 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (67).
La Figura 40 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (71).
La Figura 41 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (53).
La Figura 42 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (62).
La Figura 43 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (52).
La Figura 44 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (61).
La Figura 45 ilustra un esquema de reacción
general que puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
de trans-(1S,2S)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (75).
La Figura 46 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1S,2S)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (79).
La Figura 47 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1S,2S)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (79).
La Figura 48 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1S,2S)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (81).
La Figura 49 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1S,2S)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (81).
La Figura 50 ilustra un esquema de reacción
general que puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
de trans-(1S,2S)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (75).
La Figura 51 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1S,2S)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (79).
La Figura 52 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1S,2S)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (79).
La Figura 53 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1S,2S)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (81).
La Figura 54 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1S,2S)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (81).
La Figura 55 ilustra un esquema de reacción
general que puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
de trans-(1S,2S)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (75).
La Figura 56 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1S,2S)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (79).
La Figura 57 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1S,2S)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (79).
La Figura 58 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1S,2S)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (81).
La Figura 59 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1S,2S)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (81).
La Figura 60 ilustra un esquema de reacción
general que puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
de trans-(1S,2S)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (75).
La Figura 61 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1S,2S)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (79).
La Figura 62 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1S,2S)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (79).
La Figura 63 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1S,2S)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (81).
La Figura 64 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1S,2S)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (81).
La Figura 65 ilustra un esquema de reacción
general que puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
de trans-(1S,2S)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (75).
La Figura 66 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1S,2S)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (79).
La Figura 67 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1S,2S)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (79).
La Figura 68 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1S,2S)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (81).
La Figura 69 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1S,2S)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (81).
La Figura 70 ilustra un esquema de reacción
general que puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
de trans-(1S,2S)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (75).
La Figura 71 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1S,2S)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (79).
La Figura 72 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1S,2S)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (79).
La Figura 73 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1S,2S)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (81).
La Figura 74 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1S,2S)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (81).
La Figura 75 ilustra un esquema de reacción
general que puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
de trans-(1S,2S)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (79).
La Figura 76 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1S,2S)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (81).
La Figura 77 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (74).
La Figura 78 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (78).
La Figura 79 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (80).
La Figura 80 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (82).
La Figura 81 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (73).
La Figura 82 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (77).
La Figura 83 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (72).
La Figura 84 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (76).
La Figura 85 ilustra un esquema de reacción
general que puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
de trans-(1R,2R)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (57).
La Figura 86 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1R,2R)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (66).
La Figura 87 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1R,2R)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (66).
La Figura 88 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1R,2R)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (66).
La Figura 89 ilustra un esquema de reacción
general que puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
de trans-(1R,2R)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (57).
La Figura 90 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1R,2R)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (66).
La Figura 91 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1R,2R)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (66).
La Figura 92 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1R,2R)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (66).
La Figura 93 ilustra un esquema de reacción
general que puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
de trans-(1R,2R)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (57).
La Figura 94 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1R,2R)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (66).
La Figura 95 ilustra un esquema de reacción
general que puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (55).
La Figura 96 ilustra un esquema de reacción
general que puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (55).
La Figura 97 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (64).
La Figura 98 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (64).
La Figura 99 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (64).
La Figura 100 ilustra un esquema de reacción
general que puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (85) y un
compuesto estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula
(86).
La Figura 101 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (62) y un
compuesto estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula
(89).
La Figura 102 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (87) y un
compuesto estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula
(90).
La Figura 103 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (62) y un
compuesto estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula
(87).
La Figura 104 ilustra un esquema de reacción
general que puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
de trans-(1S,2S)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (75).
La Figura 105 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1S,2S)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (79).
La Figura 106 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1S,2S)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (79).
La Figura 107 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1S,2S)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (79).
La Figura 108 ilustra un esquema de reacción
general que puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
de trans-(1S,2S)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (75).
\newpage
La Figura 109 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1S,2S)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (79).
La Figura 110 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1S,2S)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (79).
La Figura 111 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1S,2S)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (79).
La Figura 112 ilustra un esquema de reacción
general que puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
de trans-(1S,2S)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (75).
La Figura 113 ilustra un esquema de reacción
general que puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
de trans-(1S,2S)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (75).
La Figura 114 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1S,2S)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (79).
La Figura 115 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1S,2S)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (79).
La Figura 116 ilustra un esquema de reacción
general que puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (74).
La Figura 117 ilustra un esquema de reacción
general que puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (74).
La Figura 118 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (78).
La Figura 119 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (78).
La Figura 120 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (78).
La Figura 121 ilustra un esquema de reacción
general que puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
de trans-(1R,2R)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (57).
La Figura 122 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1R,2R)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (66).
La Figura 123 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1R,2R)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (69).
La Figura 124 ilustra un esquema de reacción
general que puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
de trans-(1R,2R)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (57).
La Figura 125 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1R,2R)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (66).
La Figura 126 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1R,2R)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (69).
La Figura 127 ilustra un esquema de reacción
general que puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
de trans-(1R,2R)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (57).
La Figura 128 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1R,2R)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (66).
La Figura 129 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1R,2R)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (69).
La Figura 130 ilustra un esquema de reacción
general que puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
de trans-(1R,2R)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (57).
La Figura 131 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1R,2R)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (66).
La Figura 132 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1R,2R)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (69).
La Figura 133 ilustra un esquema de reacción
general que puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
de trans-(1R,2R)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (57).
La Figura 134 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1R,2R)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (66).
La Figura 135 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1R,2R)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (69).
La Figura 136 ilustra un esquema de reacción
general que puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
de trans-(1R,2R)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (57).
La Figura 137 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1R,2R)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (66).
La Figura 138 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1R,2R)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (69).
La Figura 139 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (55).
La Figura 140 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (64).
La Figura 141 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (94).
La Figura 142 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (98).
La Figura 143 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (93).
La Figura 144 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (97).
La Figura 145 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (92).
La Figura 146 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (96).
La Figura 147 ilustra un esquema de reacción
general que puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
de trans-(1S,2S)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (75).
La Figura 148 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1S,2S)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (79).
La Figura 149 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1S,2S)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (81).
La Figura 150 ilustra un esquema de reacción
general que puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
de trans-(1S,2S)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (75).
La Figura 151 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1S,2S)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (79).
La Figura 152 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1S,2S)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (81).
La Figura 153 ilustra un esquema de reacción
general que puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
de trans-(1S,2S)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (75).
La Figura 154 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1S,2S)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (79).
La Figura 155 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1S,2S)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (81).
La Figura 156 ilustra un esquema de reacción
general que puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
de trans-(1S,2S)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (75).
La Figura 157 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1S,2S)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (79).
La Figura 158 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1S,2S)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (81).
La Figura 159 ilustra un esquema de reacción
general que puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
de trans-(1S,2S)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (75).
La Figura 160 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1S,2S)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (79).
La Figura 161 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto de
trans-(1S,2S)-aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (81).
La Figura 162 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (74).
La Figura 163 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (78).
La Figura 164 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (84).
La Figura 165 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (62).
La Figura 166 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (99).
La Figura 167 ilustra un esquema de reacción que
puede usarse como un proceso para preparar un compuesto
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (100).
Como se ha indicado anteriormente, la presente
invención se refiere a compuestos de aminociclohexil éter de
fórmula (IE), a métodos de preparación de los mismos, a
composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de
aminociclohexil éter, y a diversos usos para los compuestos y
composiciones. Tales usos incluyen la preparación de un medicamento
para el tratamiento de arritmias, modulación de canales iónicos y
otros usos como se describe en este documento.
Puede ayudarse a la comprensión de la presente
invención haciendo referencia a las siguientes definiciones y a la
explicación de convenciones usadas en este documento:
Los compuestos de aminociclohexil éter de la
invención tienen un átomo de oxígeno del éter en la posición 1 de
un anillo de ciclohexano, y un átomo de nitrógeno de amina en la
posición 2 del anillo de ciclohexano, con otras posiciones
numeradas en el orden correspondiente como se muestra a continuación
en la estructura (A):
\vskip1.000000\baselineskip
Los enlaces del anillo de ciclohexano a los
átomos 1-oxígeno y 2-nitrógeno de la
formula anterior pueden disponerse relativamente en una relación
cis o trans. En una realización preferida de la
presente invención, la estereoquímica de los sustituyentes amina y
éter del anillo de ciclohexano es (R,R)-trans o
(S,S)-trans. En otra realización preferida la estereoquímica
es (R,S)-cis o (S,R)-cis.
Un enlace ondulado de un sustituyente a un
anillo de ciclohexano central indica que ese grupo puede encontrarse
en cualquier lado del plano del anillo central. Cuando se muestra
un enlace ondulado que atraviesa un anillo, éste indica que el
grupo sustituyente indicado puede unirse a cualquier posición del
anillo capaz de unirse al grupo sustituyente y que el grupo
sustituyente puede encontrarse por encima o por debajo del plano del
sistema de anillos al que se une.
Siguiendo la práctica de la descripción
bibliográfica química convencional y tal como se usa en esta
patente, un enlace en forma de cuña negra significa por encima del
plano del anillo, y un enlace en forma de cuña discontinua
significa por debajo del plano del anillo; un enlace continuo y un
enlace discontinuo (es decir, - - - - -)
significan una configuración trans, mientras que dos enlaces
continuos o dos enlaces discontinuos significan una
configuración
cis.
cis.
Los compuestos de la presente invención
contienen al menos dos átomos de carbono asimétricos y por lo tanto
existen en forma de enantiómeros y diastereómeros. A menos que se
indique otra cosa, la presente invención incluye todas las formas
enantioméricas y diastereoméricas de los compuestos de
aminociclohexil éter de la invención. Los estereoisómeros puros,
mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros, y mezclas de diferentes
compuestos de la invención se incluyen dentro de la presente
invención. De esta manera, los compuestos de la presente invención
pueden aparecer en forma de racematos, mezclas racémicas y en forma
de diastereómeros individuales, o enantiómeros, a menos que se
identifique un estereoisómero, enantiómero o diastereómero
específico, incluyéndose todas las formas isoméricas en la presente
invención. Un racematos o mezcla racémica no implica una mezcla
50:50 de estereoisómeros. A menos que se indique otra cosa, la
expresión "estereoisomérica y sustancialmente puro" se refiere
en general a aquellos átomos de carbono asimétricos que se describen
o ilustran en las fórmulas estructurales para ese
compuesto.
compuesto.
Como ejemplo, y sin pretender limitar la
generalidad de lo anterior, un compuesto designado con la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
incluye tres centros quirales (el
carbono del ciclohexilo unido al oxígeno, el carbono del ciclohexilo
unido al nitrógeno, y el carbono del pirrolidinilo unido al
oxígeno) y por lo tanto tiene ocho estereoisómeros separados, que
son
(1R,2R)-2-[(3R)-Hidroxipirrolidinil]-1-(fenetoxi
R_{3}, R_{4} sustituido)-ciclohexano;
(1R,2R)-2-[(3S)-Hidroxipirrolidinil]-1-(fenetoxi
R_{3}, R_{4} sustituido)-ciclohexano;
(1S,2S)-2-[(3R)-Hidroxipirrolidinil]-1-(fenetoxi
R_{3}, R_{4} sustituido)-ciclohexano;
(1S,2S)-2-[(3S)-Hidroxipirrolidinil]-1-(fenetoxi
R_{3}, R_{4} sustituido)-ciclohexano;
(1R,2S)-2-[(3R)-Hidroxipirrolidinil]-1-(fenetoxi
R_{3}, R_{4} sustituido)-ciclohexano;
(1R,2S)-2-[(3S)-Hidroxipirrolidinil]-1-(fenetoxi
R_{3}, R_{4} sustituido)-ciclohexano;
(1S,2R)-2-[(3R)-Hidroxipirrolidinil]-1-(fenetoxi
R_{3}, R_{4} sustituido)-ciclohexano; y
(1S,2R)-2-[(3S)-Hidroxipirrolidinil]-1-(fenetoxi
R_{3}, R_{4} sustituido)-ciclohexano; y, a
menos que el contexto indique otra cosa, como se usa en esta
patente, un compuesto de fórmula como se ha mostrado anteriormente
significa una composición que incluye un componente que es uno de
las ocho formas enantioméricamente puras del compuesto indicado o
es una mezcla de dos o más cualesquiera de las formas enantioméricas
puras, donde la mezcla puede incluir cualquier número de formas
enantioméricas en cualquier
relación.
Como ejemplo, a menos que el contexto indique
otra cosa, como se usa en esta patente, un compuesto designado con
la fórmula química
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-Hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
significa una composición que incluye un componente que es una de
las dos formas enantioméricas puras del compuesto indicado (es
decir,
(1R,2R)-2-[(3R)-Hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o
(1S,2S)-2-[(3R)-Hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano)
o es una mezcla racémica de las dos formas enantioméricamente
puras, donde la mezcla racémica puede incluir cualquier cantidad
relativa de los dos enantiómeros.
La expresión "independientemente en cada
caso" pretende indicar (i) cuando cualquier variable aparece más
de una vez en un compuesto de la invención, la definición de esa
variable en cada caso es independiente de su definición en el resto
de los casos; y (ii) la identidad de una o dos variables diferentes
cualesquiera (por ejemplo, R_{1} dentro del lote R_{1} y
R_{2}) se elige sin tener en cuenta la identidad del otro miembro
del lote. Sin embargo, se permiten combinaciones de sustituyentes
y/o variables sólo si tales combinaciones dan como resultado
compuestos que no violan las reglas convencionales de valencia
química.
De acuerdo con la presente invención y como se
usa en este documento, los siguientes términos se definen de manera
que tengan los siguientes significados, a menos que se indique
explícitamente otra cosa:
La expresión "sales de adición de ácidos"
se refiere a aquellas sales que mantienen la eficacia y las
propiedades biológicas de las bases libres y que no son
biológicamente o de otra forma indeseables, formadas con ácidos
inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, o ácidos
orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido
glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido
malónico, ácidos succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido
cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido
metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares, e incluyen
pero sin limitación los descritos por ejemplo en: "Handbook of
Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use", P.
Heinrich Stahl y Camille G. Wermuth (Eds.), Publicado por VHCA
(Switzerland) y Wiley-VCH (FRG), 2002.
El término "alcoxi" se refiere a un átomo
de oxígeno (O) sustituido con un grupo alquilo, por ejemplo, alcoxi
puede incluir pero sin limitación metoxi, que también puede
indicarse como -OCH_{3}, -OMe o un alcoxi C_{1}.
El término "modular" con respecto a la
actividad de un canal iónico significa que la actividad del canal
iónico puede aumentarse o disminuirse en respuesta a la
administración de un compuesto o composición o método de la
presente invención. De esta manera, el canal iónico puede activarse,
de manera que transporte más iones, o puede bloquearse (inhibirse),
de forma que se transporten menos o ningún ion por el canal.
Los "vehículos farmacéuticamente
aceptables" para uso terapéutico son bien conocidos en la técnica
farmacéutica, y se describen, por ejemplo, en Remington’s
Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A.R. Gennaro edit.
1985). Por ejemplo, pueden usarse solución salina estéril y
solución salina tamponada con fosfato a pH fisiológico. Pueden
proporcionarse conservantes, estabilizantes, colorantes e incluso
agentes aromatizantes en la composición farmacéutica. Por ejemplo,
pueden añadirse benzoato sódico, ácido sórbico y ésteres de ácido
p-hidroxi-
benzoico como conservantes. Id. a 1449. Además, pueden usarse agentes antioxidantes y agentes de suspensión.
Id.
benzoico como conservantes. Id. a 1449. Además, pueden usarse agentes antioxidantes y agentes de suspensión.
Id.
La expresión "sal farmacéuticamente
aceptable" se refiere a sales de los compuestos de la presente
invención derivadas de la combinación de tales compuestos y un
ácido orgánico o inorgánico (sales de adición de ácidos) o una base
orgánica o inorgánica (sales de adición de bases). Los ejemplos de
sales farmacéuticamente aceptables incluyen pero sin limitación las
descritas por ejemplo en: "Handbook of Pharmaceutical Salts,
Properties, Selection, and Use", P. Heinrich Stahl y Camille G.
Wermuth (Eds.), Publicado por VHCA (Suiza) y
Wiley-VCH (FRG), 2002. Los compuestos de la
presente invención pueden usarse en forma de la base libre o en
forma de sal, y las dos formas se consideran dentro del alcance de
la presente invención.
La expresión "cantidad terapéuticamente
eficaz" de un compuesto de la presente invención dependerá de la
vía de administración, del tipo de animal de sangre caliente que se
trate y de las características físicas del animal de sangre
caliente específico en consideración. Estos factores y su relación
para determinar esta cantidad son bien conocidas por los
especialistas en la técnica médica. Esta cantidad y el método de
administración pueden adaptarse para alcanzar la eficacia óptima,
pero dependerán de factores tales como el peso, la dieta,
medicación concurrente y otros factores que reconocerán los
especialistas en la técnica médica.
\newpage
La presente invención proporciona un compuesto
de fórmula (IE), o un solvato, sal farmacéuticamente aceptable,
éster, amida, complejo, quelato, estereoisómero, mezcla
estereoisomérica, isómero geométrico, forma cristalina o amorfa del
mismo:
donde R_{4} y R_{5} son como se
definen en la reivindicación 1, incluyendo isómeros enantioméricos,
diastereoméricos y geométricos aislados de los mismos, y mezclas de
los
mismos.
En una realización, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (IE), o un solvato, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo isómeros
enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados de los
mismos, y mezclas de los mismos.
La presente invención proporciona un compuesto
de fórmula (IE), o un solvato, sal farmacéuticamente aceptable,
éster, amida, complejo, quelato, estereoisómero, mezcla
estereoisomérica, isómero geométrico, forma cristalina o amorfa del
mismo, incluyendo isómeros enantioméricos, diastereoméricos y
geométricos aislados de los mismos, y mezclas de los mismos, donde
R_{4} y R_{5} se seleccionan independientemente entre alcoxi
C_{1}-C_{6}.
En una realización, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (IE), o un solvato, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo isómeros
enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados de los
mismos, y mezclas de los mismos, donde R_{4} y R_{5} se
seleccionan independientemente entre alcoxi
C_{1}-C_{3}.
En una realización, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (IE), o un solvato, sal
farmacéuticamente aceptable, éster, amida, complejo, quelato,
estereoisómero, mezcla estereoisomérica, isómero geométrico, forma
cristalina o amorfa del mismo, incluyendo isómeros enantioméricos,
diastereoméricos y geométricos aislados de los mismos, y mezclas de
los mismos, donde R_{4} y R_{5} son alcoxi C_{1}.
En una realización, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (IE), o un solvato, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo isómeros
enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados de los
mismos, y mezclas de los mismos, donde R_{4} y R_{5} son alcoxi
C_{1}.
En otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto o cualquier sal del mismo, o cualquier
solvato del mismo, o una mezcla que comprende uno o más de dichos
compuestos o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del
mismo, seleccionado entre el grupo que consiste en:
En otra realización, la presente invención
proporciona una composición que incluye uno o más de los compuestos
indicados en la tabla anterior, o incluye un solvato o una sal
farmacéuticamente aceptable de uno o más de los compuestos
indicados en la tabla anterior. La composición puede incluir o no
incluir componentes adicionales como se describe con detalle en
otra parte de esta patente.
En otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto, o mezcla que comprende compuestos, o
cualquier solvato del mismo, seleccionado entre el grupo que
consiste en:
En otra realización, la presente invención
proporciona una composición que incluye uno o más de los compuestos
indicados en la tabla anterior, o incluye un solvato de uno o más de
los compuestos indicados en la tabla anterior. La composición puede
incluir o no incluir componentes adicionales como se describe con
detalle en otra parte de esta patente.
En una realización, la presente invención
proporciona un compuesto que es la base libre de
(1R,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal de la misma, o cualquier solvato de la misma.
En una realización, la presente invención
proporciona un compuesto que es la base libre de
(1R,2R)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal de la misma, o cualquier solvato de la misma.
En una realización, la presente invención
proporciona un compuesto que es la base libre de
(1S,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal de la misma, o cualquier solvato de la misma.
En una realización, la presente invención
proporciona un compuesto que es la base libre de
(1S,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal de la misma, o cualquier solvato de la misma.
En una realización, la presente invención
proporciona un compuesto que es monohidrocloruro de
(1R,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano,
o cualquier solvato del mismo.
En una realización, la presente invención
proporciona un compuesto que es monohidrocloruro de
(1R,2R)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano,
o cualquier solvato del mismo.
En una realización, la presente invención
proporciona un compuesto que es monohidrocloruro de
(1S,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano,
o cualquier solvato del mismo.
En una realización, la presente invención
proporciona un compuesto que es monohidrocloruro de
(1S,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano,
o cualquier solvato del mismo.
La presente invención también proporciona
versiones protonadas de todos los compuestos descritos en esta
patente. Es decir, para cada compuesto descrito en esta patente, la
invención también incluye la forma de amina cuaternaria protonada
del compuesto. Esta forma de amina cuaternaria protonada de los
compuestos puede estar presente en fase sólida, por ejemplo en
forma cristalina o amorfa, y puede estar presente en solución. Esta
forma de amina cuaternaria protonada de los compuestos puede
asociarse con contraiones aniónicos farmacéuticamente aceptables,
incluyendo pero sin limitación los descritos por ejemplo en:
"Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and
Use", P. Heinrich Stahl y Camille G. Wermuth (Eds.), Publicado
por VHCA (Suiza) y Wiley-VCH (FRG), 2002.
Los compuestos de aminociclohexil éter de la
presente invención contienen grupos funcionales amino y éter
dispuestos en una organización 1,2 sobre un anillo de ciclohexano.
Por consiguiente, los grupos funcionales amino y éter pueden
disponerse en una relación cis o trans, con respecto
al otro y al plano del anillo de ciclohexano como se muestra sobre
la página en una representación bidimensional.
La presente invención proporciona una
metodología sintética para la preparación de los compuestos de
aminociclohexil éter de acuerdo con la presente invención como se
describe en este documento. Los compuestos de aminociclohexil éter
descritos en este documento pueden prepararse a partir de
aminoalcoholes y alcoholes siguiendo los métodos generales que se
describen a continuación, y que se ilustran en los ejemplos. Algunos
procesos sintéticos generales para aminociclohexil éteres se han
descrito en el documento WO 99/50225 y en las referencias citadas
en ese documento. Otros procesos que pueden usarse para preparar
compuestos de la presente invención se describen en las siguientes
solicitudes de patente provisionales de Estados Unidos: US
60/476,083, US 60/476,447, US 60/475,884, US 60/475,912 y US
60/489,659, y en las referencias citadas en estos documentos.
Los compuestos trans de la presente invención
pueden prepararse por analogía con la metodología sintética
conocida. En un método, ilustrado en la Figura 1, los compuestos se
preparan mediante una síntesis de éter de Williamson (Feuer, H.;
Hooz, J. Methods of Formation of the Ether Linkage. En Patai,
Wiley: New York, 1967; págs. 445-492)entre
una forma activada del aminoalcohol 4R con el alcóxido de
3,4-dimetoxifenetil alcohol en un disolvente polar
tal como dimetoxietano (etilenglicol dimetil éter) (DME) (Figura 1)
que proporciona el aminoéter correspondiente 5R con un alto
rendimiento. La posterior resolución de los diastereómeros tal como
por separación cromatográfica (por ejemplo, HPLC) para producir 5RRR
y 5SSR seguido de hidrogenólisis proporciona el compuesto 1 y el
compuesto 2, respectivamente.
La base libre de
(1R,2R)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)ciclohexano
y el monohidrocloruro correspondiente (compuesto 6) y la base libre
de
(1S,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)ciclohexano
y el monohidrocloruro correspondiente (compuesto de 7) se obtienen
usando una secuencia sintética similar pero partiendo de
3-(S)-hidroxipirrolidina.
La hidrogenólisis de
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-benciloxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)ciclohexano
(5R)
proporcionó la base libre de (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)ciclohexano y el monohidrocloruro correspondiente (compuesto 4). De igual forma, partiendo de 3-(S)-hidroxipirrolidina en lugar de 3-(R)-hidroxipirrolidina y siguiendo la misma secuencia sintética se proporcionará (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-benciloxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)ciclohexano. El último proporcionará después de la hidrogenólisis la base libre de (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)ciclohexano y el monohidrocloruro correspondiente (compuesto 5). La base libre de (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano y el monohidrocloruro correspondiente (compuesto 3) también pueden sintetizarse mediante un proceso similar partiendo de 3-hidroxipirrolidina racémica.
proporcionó la base libre de (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)ciclohexano y el monohidrocloruro correspondiente (compuesto 4). De igual forma, partiendo de 3-(S)-hidroxipirrolidina en lugar de 3-(R)-hidroxipirrolidina y siguiendo la misma secuencia sintética se proporcionará (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-benciloxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)ciclohexano. El último proporcionará después de la hidrogenólisis la base libre de (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)ciclohexano y el monohidrocloruro correspondiente (compuesto 5). La base libre de (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano y el monohidrocloruro correspondiente (compuesto 3) también pueden sintetizarse mediante un proceso similar partiendo de 3-hidroxipirrolidina racémica.
La Figura 2 muestra una segunda metodología
general mediante la que pueden prepararse los compuestos de la
presente invención. Los compuestos de la fórmula (IA), (IB), (IC),
(ID) o (IE) pueden prepararse por reducción del compuesto de
cetopirrolidinilciclohexil éter correspondiente con NaBH_{4} en
2-propanol. La preparación del aminoalcohol de
partida 2e requiere la preparación de la amina 1e, cuyo método de
preparación adecuado se ilustra en la Figura 3. La
3-hidroxipirrolidina 1a se
N-protegió por carbamoilación con cloroformiato de
bencilo para dar 1b, y la oxidación de Swern (Mancuso, A. J.; Swern,
D. Activated Dimetil Sulfoxide: Useful Reagents for Synthesis.
Synthesis 1981, 165-185) en 1c seguido
de cetalización con etilenglicol proporcionó 1d que después se
hidrogenolizó para dar 1e.
La presente invención proporciona procesos
sintéticos mediante los que pueden prepararse compuestos de fórmula
(57) con configuración trans-(1R,2R) para los grupos
funcionales éter y amino en forma estereoisomérica y
sustancialmente pura. Los compuestos de las fórmulas (66), (67),
(69) y (71) son algunos de los ejemplos representados por la
fórmula (57). La presente invención también proporciona procesos
sintéticos mediante los que pueden sintetizarse compuestos de las
fórmulas (52), (53) y (55) en formas estereoisomérica y
sustancialmente puras. Los compuestos (61), (62) y (64) son
ejemplos de las fórmulas (52), (53) y (55) respectivamente.
Como se indica en la Figura 5, la preparación de
un compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica
y sustancialmente puro de fórmula (57) puede realizarse siguiendo un
proceso que parte de un monohalobenceno (49), donde X puede ser F,
Cl, Br o I.
En una primera etapa, el compuesto (49) se
transforma mediante oxidación microbiana bien establecida en el
cis-ciclohexandienodiol (50) en forma
estereoisomérica y sustancialmente pura (T. Hudlicky et al.,
Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35; y referencias citadas en
ese documento). En una etapa separada, el compuesto (50) puede
reducirse selectivamente en condiciones adecuadas en el compuesto
(51) (por ejemplo, H_{2}-Rh/Al_{2}O_{3}; Boyd
et al. JCS Chem. Commun. 1996, 45-46; Ham y
Coker, J. Org. Chem. 1964, 29, 194-198; y
referencias citadas en ese documento). En otra etapa separada, el
grupo hidroxi menos impedido de fórmula (51) se convierte
selectivamente en condiciones adecuadas en una forma activada como
se representa por la fórmula (52). Una "forma activada" como
se usa en este documento significa que el grupo hidroxi se convierte
en un grupo saliente adecuado (-O-J) que después de
la reacción con un nucleófilo apropiado dará como resultado un
producto de sustitución con inversión de la configuración
estereoquímica. El grupo saliente puede ser un grupo mesilato
(MsO-), un grupo tosilato (TsO-) o un grupo nosilato (NsO-), u
otros grupos salientes adecuados equivalentes. El grupo hidroxi
también puede convertirse en otros grupos salientes adecuados de
acuerdo con procedimientos bien conocidos en la técnica. En una
reacción típica para la formación de un tosilato, el compuesto (52)
se trata con un reactivo de activación de hidroxi tal como cloruro
de tosilo (TsCl) en presencia de una base, tal como piridina o
trietilamina. En general, la reacción se realiza satisfactoriamente
a aproximadamente 0ºC, pero puede ajustarse según se requiera para
maximizar los rendimientos del producto deseado. Puede usarse un
exceso de reactivo de activación de hidroxi (por ejemplo, cloruro
de tosilo), con respecto al compuesto (52) para convertir de forma
máxima el grupo hidroxi en la forma activada. En una etapa separada,
la transformación del compuesto (52) en el compuesto (53) puede
realizarse por hidrogenación e hidrogenólisis en presencia de un
catalizador en condiciones apropiadas. Un ejemplo de los
catalizadores es paladio sobre carbono activado. La hidrogenólisis
de haluro de alquilo o alquenilo tal como (52) puede realizarse en
condiciones básicas. Algún ejemplo posible es la presencia de una
base tal como etóxido sódico, bicarbonato sódico, acetato sódico o
carbonato de calcio. La base puede añadirse en una porción o de
manera creciente durante el transcurso de la reacción. En una etapa
separada, la alquilación del grupo hidroxi libre del compuesto (53)
para formar el compuesto (55) se realiza en condiciones apropiadas
con el compuesto de fórmula (54), donde -O-Q
representa un grupo saliente adecuado después de la reacción con
una función hidroxi con retención de la configuración estereoquímica
de la función hidroxi en la formación de un compuesto de éter. El
tricloroacetimidato es un ejemplo para la función
-O-Q. Para algún compuesto de fórmula (54), puede
ser necesario introducir grupos protectores apropiados antes de que
se realice esta etapa. Los grupos protectores adecuados se indican,
por ejemplo, en Greene, "Protective Groups in Organic
Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991).
En una etapa separada, el compuesto resultante
(55) se trata en condiciones adecuadas con un compuesto amino de
fórmula (56) para formar el compuesto (57) como producto. La
reacción puede realizarse con o sin disolvente y a un intervalo de
temperaturas apropiado que permita la formación del producto (57) a
una velocidad adecuada. Puede usarse un exceso del compuesto amino
(56) para convertir la mayor cantidad posible del compuesto (55) en
el producto (57). La reacción puede realizarse en presencia de una
base que puede facilitar la formación del producto. En general, la
base es de reactividad química no nucleofila. Cuando la reacción se
ha completado sustancialmente, el producto se recupera de la mezcla
de reacción por técnicas de química orgánica convencionales y se
purifica de acuerdo con ellas. Los grupos protectores pueden
retirarse en la etapa apropiada de la secuencia de reacción. Los
métodos adecuados se indican, por ejemplo, en Greene, "Protective
Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY
(1991).
La secuencia de reacciones descrita
anteriormente (Figura 5) genera el compuesto de fórmula (57) en
forma de la base libre. La base libre puede convertirse, si se
desea, en la sal monohidrocloruro mediante metodologías conocidas,
o como alternativa, si se desea, en otras sales de adición de ácidos
por reacción con un ácido inorgánico u orgánico en condiciones
apropiadas. Las sales de adición de ácidos también pueden prepararse
metatéticamente por reacción de una sal de adición de ácidos con un
ácido que es más fuerte que el que da lugar a la sal inicial.
En una realización, la presente invención
proporciona un proceso para la preparación de un compuesto
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (57):
donde R_{1} y R_{2} se toman
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos directamente en
la fórmula (57) para formar
3-hidroxipirrolidin-1-ilo
y R_{3}, R_{4} se seleccionan
independientemente entre alcoxi C_{1}-C_{6} en
las posiciones 3 y 4 y R_{5} es hidrógeno
comprendiendo las etapas de partir con un
monohalobenceno (49), donde X puede ser F, Cl, Br o I; y seguir una
secuencia de reacciones como se indica en la Figura 5 en condiciones
adecuadas, donde
-O-Q representa un grupo
saliente adecuado después de la reacción con una función hidroxi con
retención de la configuración estereoquímica de la función hidroxi
en la formación de un compuesto de éter; y
-O-J representa un grupo
saliente adecuado después de la reacción con un reactivo nucleófilo
con inversión de la configuración estereoquímica como se muestra en
la Figura 5 y todas las fórmulas y símbolos son como se han
descrito anteriormente.
En otra realización, la presente invención
proporciona un proceso para la preparación de un compuesto
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (66), que
comprende las etapas en condiciones adecuadas como se muestra en la
Figura 6, donde todas las fórmulas y símbolos son como se han
descrito anteriormente. Como se muestra en la Figura 6, la
preparación de un compuesto de trans aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (66) puede
realizarse partiendo de una biotransformación del clorobenceno (58)
en el compuesto (59) mediante un microorganismo tal como
Pseudomonas putida 39/D. Las condiciones experimentales para
la biotransformación están bien establecidas (Organic Synthesis,
Vol. 76, 77 y T. Hudlicky et al., Aldrichimica Acta, 1999,
32, 35; y referencias citadas en ese documento). En una
etapa separada, el compuesto (59) se reduce selectivamente en
condiciones adecuadas para dar el compuesto (60) (por ejemplo,
H_{2}-Rh/Al_{2}O_{3}; Boyd et al. JCS
Chem. Commun. 1996, 45-46; Ham y Coker, J. Org.
Chem. 1964, 29, 194-198; y referencias citadas en
ese documento). En otra etapa separada, el grupo hidroxi menos
impedido de fórmula (60) se convierte selectivamente en condiciones
adecuadas en una forma activada tal como el tosilato (TsO-) de
fórmula (61) (por ejemplo, TsCl en presencia de piridina). En una
etapa separada, el compuesto (61) se convierte en el compuesto (62)
por reducción tal como hidrogenación e hidrogenólisis en presencia
de un catalizador en condiciones apropiadas. Un ejemplo del
catalizador es paladio sobre carbono activado. La reducción del
compuesto (61) puede realizarse en condiciones básicas, por ejemplo
en presencia de una base tal como etóxido sódico, bicarbonato
sódico, acetato sódico o cabonato de calcio. La base puede añadirse
en una porción o de manera creciente durante el transcurso de la
reacción. En otra etapa separada, el grupo hidroxi libre del
compuesto (62) se alquila en condiciones apropiadas para formar el
compuesto de fórmula (64). El tricloroacetimidato (63) se prepara
fácilmente a partir del alcohol correspondiente,
3,4-dimetoxifenetil alcohol, que está disponible en
el mercado (por ejemplo, en Aldrich), por tratamiento con
tricloroacetonitrilo. La alquilación del compuesto (62) con
tricloroacetimidato (63) puede realizarse en presencia de un ácido
de Bronsted o ácido de Lewis tal como HBF_{4}. En una etapa
separada, el grupo tosilato de fórmula (64) se desplaza con un
compuesto amino tal como 3R-pirrolidinol (65) con inversión
de la configuración. El 3R-pirrolidinol (65) está disponible
en el mercado (por ejemplo, en Aldrich) o puede prepararse de
acuerdo con el procedimiento publicado (por ejemplo, Chem.
Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). La reacción puede
realizarse con o sin un disolvente y a un intervalo de temperaturas
apropiado que permita la formación del producto (66) a una
velocidad adecuada. Puede usarse un exceso del compuesto amino (65)
para convertir la mayor cantidad posible del compuesto (64) en el
producto (66). La reacción puede realizarse en presencia de una
base que puede facilitar la formación del producto. En general, la
base adicional es no nucleófila en reactividad química. Cuando la
reacción se ha completado sustancialmente, el producto deseado se
recupera de la mezcla de reacción mediante técnicas de química
orgánica convencionales y se purifica de acuerdo con ellas.
La secuencia de reacciones descrita
anteriormente (Figura 6) en general produce el compuesto de fórmula
(66) en forma de la base libre. La base libre puede convertirse, si
se desea, en la sal monohidrocloruro mediante metodologías
conocidas, o como alternativa, en otras sales de adición de ácidos
por reacción con un ácido inorgánico u orgánico en condiciones
apropiadas. Las sales de adición de ácidos también pueden prepararse
metatéticamente por reacción de una sal de adición de ácidos con un
ácido que es más fuerte que el que da lugar a la sal inicial.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (66) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
7, que comprende las etapas de empezar a partir del clorobenceno
(58) y seguir una secuencia de reacciones análoga a la parte
aplicable (es decir del compuesto (58) al compuesto de fórmula (64))
que se describe en la Figura 6 anterior y que conduce al compuesto
de fórmula (64). El último se hace reaccionar en condiciones
adecuadas con un compuesto amino de fórmula (65A) donde Bn
representa un grupo protector de bencilo de la función hidroxi de
3R-pirrolidinol para formar el compuesto (67). El compuesto
de fórmula (65A) está disponible en el mercado (por ejemplo, en
Aldrich) o puede prepararse de acuerdo con el procedimiento
publicado (por ejemplo, Chem.Ber./Recueil 1997, 130,
385-397). La reacción puede realizarse con o sin un
disolvente y a un intervalo de temperaturas apropiado que permita
la formación del producto (67) a una velocidad adecuada. Puede
usarse un exceso del compuesto amino (65A) para convertir la mayor
cantidad posible del compuesto (64) en el producto (67). La
reacción puede realizarse en presencia de una base que puede
facilitar la formación del producto. En general, la base adicional
es no nucleófila en reactividad química. El grupo protector de
bencilo (Bn) del compuesto (67) puede retirarse mediante un
procedimiento convencional (por ejemplo, hidrogenación en presencia
de un catalizador en condiciones apropiadas). Un ejemplo del
catalizador es paladio sobre carbono activado. Otras condiciones
adecuadas son como se describe en Greene, "Protective Groups in
Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991)).
El producto es un compuesto de trans aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (66) y en
general se produce en forma de la base libre. La base libre puede
convertirse, si se desea, en la sal monohidrocloruro mediante
metodologías conocidas, o como alternativa, si se desea, en otras
sales de adición de ácidos por reacción con ácidos inorgánicos u
orgánicos en condiciones apropiadas. Las sales de adición de ácidos
también pueden prepararse metatéticamente por reacción de una sal
de adición de ácidos con un ácido que es más fuerte que el que da
lugar a la sal inicial.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (69) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
8, que comprende las etapas de empezar a partir del clorobenceno
(58) y seguir una secuencia de reacciones análoga a la parte
aplicable que se ha descrito en la Figura 6 anterior para dar un
compuesto de fórmula (64). El último se hace reaccionar con un
compuesto amino de fórmula (68). El compuesto de fórmula (68),
3S-pirrolidinol, está disponible en el mercado (por ejemplo,
en Aldrich) o puede prepararse de acuerdo con el procedimiento
publicado (por ejemplo, Chem.Ber./Recueil 1997, 130,
385-397). La reacción puede realizarse con o sin un
disolvente y a un intervalo de temperaturas apropiado que permita
la formación del producto (69) a una velocidad adecuada. Puede
usarse un exceso del compuesto amino (68) para convertir la mayor
cantidad posible del compuesto (64) en el producto (69). La
reacción puede realizarse en presencia de una base que puede
facilitar la formación del producto. En general, la base adicional
es no nucleófila en reactividad química. El producto es un compuesto
de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (69) y se produce en forma de la
base libre. La base libre puede convertirse, si se desea, en la sal
monohidrocloruro mediante metodologías conocidas, o como
alternativa, si se desea, en otras sales de adición de ácidos por
reacción con un ácido inorgánico u orgánico en condiciones
apropiadas. Las sales de adición de ácidos también pueden prepararse
metatéticamente por reacción de una sal de adición de ácidos con un
ácido que es más fuerte que el que da lugar a la sal inicial.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (69) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
9, que comprende las etapas de empezar a partir del clorobenceno
(58) y seguir una secuencia de reacciones análoga a la parte
aplicable que se ha descrito en la Figura 7 anterior para producir
un compuesto de fórmula (64). El último se hace reaccionar con un
compuesto amino de fórmula (70) donde Bn representa un grupo
protector de bencilo de la función hidroxi de
3S-pirrolidinol para formar el compuesto (71). El compuesto
(70) está disponible en el mercado (por ejemplo, en Aldrich) o
puede prepararse de acuerdo con el procedimiento publicado (por
ejemplo, Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). La
reacción puede realizarse con o sin un disolvente y a un intervalo
de temperaturas apropiado que permita la formación del producto (71)
a una velocidad adecuada. Puede usarse un exceso del compuesto
amino (70) para convertir la mayor cantidad posible del compuesto
(64) en el producto (71). La reacción puede realizarse en presencia
de una base que puede facilitar la formación del producto. En
general, la base adicional es no nucleófila en reactividad química.
El grupo protector de bencilo (Bn) del compuesto (71) puede
retirarse mediante un procedimiento convencional (por ejemplo,
hidrogenación) en presencia de un catalizador en condiciones
apropiadas. Un ejemplo del catalizador es paladio sobre carbono
activado. Otras condiciones adecuadas son como se describe en
Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley
& Sons, New York NY (1991)). El producto es un compuesto de
trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (69) y en general se produce en
forma de la base libre. La base libre puede convertirse, si se
desea, en la sal monohidrocloruro mediante metodologías conocidas, o
como alternativa, si se desea, en otras sales de adición de ácidos
por reacción con ácidos inorgánicos u orgánicos en condiciones
apropiadas. Las sales de adición de ácidos también pueden prepararse
metatéticamente por reacción de una sal de adición de ácidos con un
ácido que es más fuerte que el que da lugar a la sal inicial.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (57) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
10, que comprende las etapas de empezar con un compuesto de fórmula
(50) y seguir una secuencia de reacciones análoga a la parte
aplicable que se describe en la Figura 5, donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (66) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
11, que comprende las etapas de empezar con un compuesto de fórmula
(59) y seguir una secuencia de reacciones análoga a la parte
aplicable que se describe en la Figura 6, donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
3-Cloro-(1S,2S)-3,5-ciclohexadieno-1,2-diol
de fórmula (59) es un producto disponible en el mercado (por
ejemplo, en Aldrich) o se sintetiza de acuerdo con el procedimiento
publicado (por ejemplo, Organic Synthesis, Vol. 76, 77 y T.
Hudlicky et al., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35; y
referencias citadas en ese documento).
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (66) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
12, que comprende las etapas de empezar con un compuesto de fórmula
(59) y seguir una secuencia de reacciones análoga a la parte
aplicable que se describe en la Figura 7, donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (69) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
13, que comprende las etapas de empezar con un compuesto de fórmula
(59) y seguir una secuencia de reacciones análoga a la parte
aplicable que se describe en la Figura 8, donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (69) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
14, que comprende las etapas de empezar con un compuesto de fórmula
(59) y seguir una secuencia de reacciones análoga a la parte
aplicable que se describe en la Figura 9, donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (57) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
15, que comprende las etapas de empezar con un compuesto de fórmula
(51) y seguir una secuencia de reacciones análoga a la parte
aplicable que se describe en la Figura 5, donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
\newpage
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (66) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
16, que comprende las etapas de empezar con un compuesto de fórmula
(60) y seguir una secuencia de reacciones análoga a la parte
aplicable que se describe en la Figura 6, donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (66) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
17, que comprende las etapas de empezar con un compuesto de fórmula
(60) y seguir una secuencia de reacciones análoga a la parte
aplicable que se describe en la Figura 7, donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (69) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
18, que comprende las etapas de empezar con un compuesto de fórmula
(60) y seguir una secuencia de reacciones análoga a la parte
aplicable que se describe en la Figura 8, donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (69) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
19, que comprende las etapas de empezar con un compuesto de fórmula
(60) y seguir una secuencia de reacciones análoga a la parte
aplicable que se describe en la Figura 9, donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (57) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
20, que comprende las etapas de empezar con un compuesto de fórmula
(52) y seguir una secuencia de reacciones análoga a la parte
aplicable que se describe en la Figura 5, donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (66) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
21, que comprende las etapas de empezar con un compuesto de fórmula
(61) y seguir una secuencia de reacciones análoga a la parte
aplicable que se describe en la Figura 6, donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (66) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
22, que comprende las etapas de empezar con un compuesto de fórmula
(61) y seguir una secuencia de reacciones análoga a la parte
aplicable que se describe en la Figura 7, donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (69) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
23, que comprende las etapas de empezar con un compuesto de fórmula
(61) y seguir una secuencia de reacciones análoga a la parte
aplicable que se describe en la Figura 8, donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (69) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
24, que comprende las etapas de empezar con un compuesto de fórmula
(61) y seguir una secuencia de reacciones análoga a la parte
aplicable que se describe en la Figura 9, donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (57) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
25, que comprende las etapas de empezar con un compuesto de fórmula
(53) y seguir una secuencia de reacciones análoga a la parte
aplicable que se describe en la Figura 5, donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (66) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
26, que comprende las etapas de empezar con un compuesto de fórmula
(62) y seguir una secuencia de reacciones análoga a la parte
aplicable que se describe en la Figura 6, donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (66) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
27, que comprende las etapas de empezar con un compuesto de fórmula
(62) y seguir una secuencia de reacciones análoga a la parte
aplicable que se describe en la Figura 7, donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (69) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
28, que comprende las etapas de empezar con un compuesto de fórmula
(62) y seguir una secuencia de reacciones análoga a la parte
aplicable que se describe en la Figura 8, donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (69) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
29, que comprende las etapas de empezar con un compuesto de fórmula
(62) y seguir una secuencia de reacciones análoga a la parte
aplicable que se describe en la Figura 9, donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (57) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
30, que comprende las etapas de empezar con un compuesto de fórmula
(55) y seguir una secuencia de reacciones análoga a la parte
aplicable que se describe en la Figura 5, donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (66) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
31, que comprende las etapas de empezar con un compuesto de fórmula
(64) y seguir una secuencia de reacciones análoga a la parte
aplicable que se describe en la Figura 6, donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (66) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
32, que comprende las etapas de empezar con un compuesto de fórmula
(64) y seguir una secuencia de reacciones análoga a la parte
aplicable que se describe en la Figura 7, donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (69) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
33, que comprende las etapas de empezar con un compuesto de fórmula
(64) y seguir una secuencia de reacciones análoga a la parte
aplicable que se describe en la Figura 8, donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (69) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
34, que comprende las etapas de empezar con un compuesto de fórmula
(64) y seguir una secuencia de reacciones análoga a la parte
aplicable que se describe en la Figura 9, donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (66) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
35, que comprende las etapas de empezar con un compuesto de fórmula
(67) y seguir una secuencia de reacciones análoga a la parte
aplicable que se describe en la Figura 7, donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (69) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
36, que comprende las etapas de empezar con un compuesto de fórmula
(71) y seguir una secuencia de reacciones análoga a la parte
aplicable que se describe en la Figura 9, donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (55)
puede realizarse en condiciones adecuadas mediante un proceso que se
indica en la Figura 37, que comprende las etapas de empezar con un
compuesto de fórmula (49) y seguir una secuencia de reacciones
análoga a la parte aplicable que se describe en la Figura 5, donde
todas las fórmulas y símbolos son como se han descrito
anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (64)
puede realizarse en condiciones adecuadas mediante un proceso que se
indica en la Figura 38, que comprende las etapas de empezar con un
compuesto de fórmula (58) y seguir una secuencia de reacciones
análoga a la parte aplicable que se describe en la Figura 6, donde
todas las fórmulas y símbolos son como se han descrito
anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (67) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
39, que comprende las etapas de empezar con un compuesto de fórmula
(58) y seguir una secuencia de reacciones análoga a la parte
aplicable que se describe en la Figura 7, donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (71) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
40, que comprende las etapas de empezar con un compuesto de fórmula
(58) y seguir una secuencia de reacciones análoga a la parte
aplicable que se describe en la Figura 9, donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (53)
puede realizarse en condiciones adecuadas mediante un proceso que se
indica en la Figura 41, que comprende las etapas de empezar con un
compuesto de fórmula (49) y seguir una secuencia de reacciones
análoga a la parte aplicable que se describe en la Figura 5, donde
todas las fórmulas y símbolos son como se han descrito
anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (62)
puede realizarse en condiciones adecuadas mediante un proceso que se
indica en la Figura 42, que comprende las etapas de empezar con un
compuesto de fórmula (58) y seguir una secuencia de reacciones
análoga a la parte aplicable que se describe en la Figura 6, donde
todas las fórmulas y símbolos son como se han descrito
anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (52)
puede realizarse en condiciones adecuadas mediante un proceso que se
indica en la Figura 43, que comprende las etapas de empezar con un
compuesto de fórmula (49) y seguir una secuencia de reacciones
análoga a la parte aplicable que se describe en la Figura 5, donde
todas las fórmulas y símbolos son como se han descrito
anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (61)
puede realizarse en condiciones adecuadas mediante un proceso que se
indica en la Figura 44, que comprende las etapas de empezar con un
compuesto de fórmula (58) y seguir una secuencia de reacciones
análoga a la parte aplicable que se describe en la Figura 6, donde
todas las fórmulas y símbolos son como se han descrito
anteriormente.
En otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (52), o un solvato o sal
farmacéuticamente aceptable del mismo; donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (53), o un solvato o sal
farmacéuticamente aceptable del mismo; donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (54), o un solvato o sal
farmacéuticamente aceptable del mismo; donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente con la condición de
que R_{3}, R_{4} y R_{5} no pueden ser todos hidrógeno.
En otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (55), o un solvato o sal
farmacéuticamente aceptable del mismo; donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente con la condición de
que cuando R_{3}, R_{4} y R_{5} son todos hidrógeno entonces J
no es un grupo metanosulfonilo.
En otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (61), o un solvato o sal
farmacéuticamente aceptable del mismo; donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (62), o un solvato o sal
farmacéuticamente aceptable del mismo; donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (64), o un solvato o sal
farmacéuticamente aceptable del mismo; donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (67), o un solvato o sal
farmacéuticamente aceptable del mismo; donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la presente invención
proporciona procesos sintéticos mediante los cuales pueden
prepararse compuestos de fórmula (75) con configuración
trans-(1S,2S) para los grupos funcionales éter y amino
en forma estereoisomérica y sustancialmente pura. Los compuestos de
las fórmulas (79), (80), (81) y (82) son algunos de los ejemplos
representados por la fórmula (75). La presente invención también
proporciona procesos sintéticos mediante los cuales pueden
sintetizarse compuestos de las fórmulas (72), (73) y (74) en formas
estereoisomérica y sustancialmente puras. Los compuestos (76), (77)
y (78) son ejemplos de las fórmulas (72), (73) y (74)
respectivamente.
Como se muestra en la Figura 45, la preparación
de un compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (75) puede realizarse siguiendo un
proceso que parte de un monohalobenceno (49), donde X puede ser F,
Cl, Br o I.
En una primera etapa, el compuesto (49) se
transforma mediante oxidación microbiana bien establecida en el
cis-ciclohexandienodiol (50) en forma
estereoisomérica y sustancialmente pura (T. Hudlicky et al.,
Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35; y referencias citadas en
ese documento). En una etapa separada, el compuesto (50) puede
reducirse selectivamente en condiciones adecuadas para dar el
compuesto (51) (por ejemplo,
H_{2}-Rh/Al_{2}O_{3}; Boyd et al. JCS
Chem. Commun. 1996, 45-46; Ham y Coker, J. Org.
Chem. 1964, 29, 194-198; y referencias citadas en
ese documento). En otra etapa separada, el compuesto (51) se
convierte en el compuesto (72) por reacción con el compuesto (54)
en condiciones apropiadas, donde -O-Q representa un
grupo saliente adecuado después de la reacción con una función
hidroxi con retención de la configuración estereoquímica de la
función hidroxi en la formación de un compuesto de éter. El
tricloroacetimidato es un ejemplo para la función
-O-Q. Para algún compuesto de fórmula (72), puede
ser necesario introducir grupos protectores apropiados antes de que
se realice esta etapa. Los grupos protectores adecuados se indican,
por ejemplo, en Greene, "Protective Groups in Organic
Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991).
En una etapa separada, la transformación del
compuesto (72) en el compuesto (73) puede realizarse por
hidrogenación e hidrogenólisis en presencia de un catalizador en
condiciones apropiadas. Un ejemplo del catalizador es paladio sobre
carbono activado. La hidrogenólisis del haluro de alquilo o
alquenilo tal como (72) puede realizarse en condiciones básicas.
Algunos ejemplos posibles son la presencia de una base tal como
etóxido sódico, bicarbonato sódico, acetato sódico o cabonato de
calcio. La base puede añadirse en una porción o de manera creciente
durante el transcurso de la reacción. En otra etapa separada, el
grupo hidroxi del compuesto (73) se convierte selectivamente en
condiciones adecuadas en una forma activada como se representa por
el compuesto de fórmula (74). Una "forma activada" como se usa
en este documento significa que el grupo hidroxi se convierte en un
grupo saliente adecuado (-O-J) que después de la
reacción con un nucleófilo apropiado dará como resultado un producto
de sustitución con inversión de la configuración estereoquímica. El
grupo saliente puede ser un grupo mesilato (MsO-), un grupo
tosilato (TsO-) o un nosilato (NsO-). El grupo hidroxi también puede
convertirse en otros grupos salientes adecuados de acuerdo con
procedimientos bien conocidos en la técnica. En una reacción típica
para la formación de un tosilato, el compuesto (73) se trata con un
reactivo de activación de hidroxi tal como cloruro de tosilo (TsCl)
en presencia de una base (por ejemplo, piridina o trietilamina). En
general, la reacción se realiza satisfactoriamente a
aproximadamente 0ºC, pero puede ajustarse según se requiera para
maximizar los rendimientos del producto deseado. Puede usarse un
exceso del reactivo de activación de hidroxi (por ejemplo, cloruro
de tosilo), con respecto al compuesto (73) para convertir en la
mayor medida posible el grupo hidroxi en la forma activada.
En una etapa separada, el compuesto resultante
(74) se trata en condiciones adecuadas con un compuesto amino de
fórmula (56) para formar el compuesto (75) en forma del producto. La
reacción puede realizarse con o sin un disolvente y a un intervalo
de temperaturas apropiado que permita la formación del producto (75)
a una velocidad adecuada. Puede usarse un exceso del compuesto
amino (56) para convertir la mayor cantidad posible del compuesto
(74) en el producto (75). La reacción puede realizarse en presencia
de una base que puede facilitar la formación del producto. En
general, la base es de reactividad química no nucleófila. Cuando la
reacción se ha completado sustancialmente, el producto se recupera
de la mezcla de reacción mediante técnicas de química orgánica
convencionales y se purifica de acuerdo con ellas. Los grupos
protectores pueden retirarse en la etapa apropiada de la secuencia
de reacción. Los métodos adecuados se indican, por ejemplo, en
Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley
& Sons, New York NY (1991).
La secuencia de reacciones descrita
anteriormente (Figura 45) genera el compuesto de fórmula (75) en
forma de la base libre. La base libre puede convertirse, si se
desea, en la sal monohidrocloruro mediante metodologías conocidas,
o como alternativa, si se desea, en otras sales de adición de ácidos
por reacción con un ácido inorgánico u orgánico en condiciones
apropiadas. Las sales de adición de ácidos también pueden prepararse
metatéticamente por reacción de una sal de adición de ácidos con un
ácido que es más fuerte que el que da lugar a la sal inicial.
En una realización, la presente invención
proporciona un proceso para la preparación de un compuesto
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (75):
donde R_{1} y R_{2}, se toman
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos directamente en
la fórmula (75) para formar
3-hidroxi-piridin-1-ilo
y R_{3}, R_{4} se seleccionan
independientemente entre alcoxi C_{1}-C_{6} en
las posiciones 3 y 4 y R_{5} es hidrógeno;
comprendiendo las etapas de empezar con un
monohalobenceno (49), donde X puede ser F, Cl, Br o I; y seguir una
secuencia de reacciones como se indica en la Figura 45 en
condiciones adecuadas, donde
-O-Q representa un grupo
saliente adecuado después de la reacción con una función hidroxi con
retención de la configuración estereoquímica de la función hidroxi
en la formación de un compuesto de éter; y
-O-J representa un grupo
saliente adecuado después de la reacción con un reactivo nucleófilo
con inversión de la configuración estereoquímica como se muestra en
la Figura 45 y todas las fórmulas y símbolos son como se han
descrito anteriormente.
En otra realización, la presente invención
proporciona un proceso para la preparación de un compuesto
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (79), que
comprende las etapas en condiciones adecuadas como se muestra en la
Figura 46, donde todas las fórmulas y símbolos son como se han
descrito anteriormente. Como se muestra en la Figura 46, la
preparación de un compuesto de trans aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (79) puede
realizarse partiendo de una biotransformación de clorobenceno (58)
en el compuesto (59) con un microorganismo tal como Pseudomonas
putida 39/D. Las condiciones experimentales para la
biotransformación están bien establecidas (Organic Synthesis, Vol.
76, 77 y T. Hudlicky et al., Aldrichimica Acta, 1999,
32, 35; y referencias citadas en ese documento). En una
etapa separada, el compuesto (59) se reduce selectivamente en
condiciones adecuadas para dar el compuesto (60) (por ejemplo,
H_{2}-Rh/Al_{2}O_{3}; Boyd et al. JCS
Chem. Commun. 1996, 45-46; Ham y Coker, J. Org.
Chem. 1964, 29, 194-198; y referencias citadas en
ese documento). En otra etapa separada, el compuesto (60) se
convierte en el compuesto (76) por reacción con el compuesto (63)
en condiciones apropiadas. El tricloroacetimidato (63) se prepara
fácilmente a partir del alcohol correspondiente,
3,4-dimetoxifenetil alcohol que está disponible en
el mercado (por ejemplo, en Aldrich), por tratamiento con
tricloroacetonitrilo. La alquilación del compuesto (60) con
tricloroacetimidato (63) puede realizarse en presencia de un ácido
de Bronsted o ácido de Lewis tal como HBF_{4}. La temperatura de
reacción puede ajustarse según se requiera para maximizar los
rendimientos del producto deseado. En una etapa separada, el
compuesto (76) se convierte en el compuesto (77) por reducción tal
como hidrogenación e hidrogenólisis en presencia de un catalizador
en condiciones apropiadas. Un ejemplo del catalizador es paladio
sobre carbono activado. La reducción del compuesto (76) puede
realizarse en condiciones básicas, por ejemplo en presencia de una
base tal como etóxido sódico, bicarbonato sódico, acetato sódico o
cabonato de calcio. La base puede añadirse en una porción o de
manera creciente durante el transcurso de la reacción. En otra etapa
separada, el grupo hidroxi del compuesto (77) se convierte en
condiciones adecuadas en una forma activada tal como el tosilato
(TsO-) de fórmula (78) (por ejemplo, TsCl en presencia de piridina).
En una etapa separada, el grupo tosilato de fórmula (78) se
desplaza con un compuesto amino tal como 3R-pirrolidinol (65)
con inversión de la configuración. El 3R-pirrolidinol (65)
está disponible en el mercado (por ejemplo, en Aldrich) o puede
prepararse de acuerdo con el procedimiento publicado (por ejemplo,
Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). La reacción
puede realizarse con o sin un disolvente y a un intervalo de
temperaturas apropiado que permita la formación del producto (79) a
una velocidad adecuada. Puede usarse un exceso del compuesto amino
(65) para convertir la mayor cantidad posible del compuesto (78) en
el producto (79). La reacción puede realizarse en presencia de una
base que puede facilitar la formación del producto. En general, la
base adicional es no nucleófila en reactividad química. Cuando la
reacción se ha completado sustancialmente, el producto deseado
se
recupera de la mezcla de reacción mediante técnicas de química orgánica convencionales y se purifica de acuerdo con ellas.
recupera de la mezcla de reacción mediante técnicas de química orgánica convencionales y se purifica de acuerdo con ellas.
La secuencia de reacciones descrita
anteriormente (Figura 46) en general produce el compuesto de fórmula
(79) en forma de la base libre. La base libre puede convertirse, si
se desea, en la sal monohidrocloruro mediante metodologías
conocidas, o como alternativa, en otras sales de adición de ácidos
por reacción con un ácido inorgánico u orgánico en condiciones
apropiadas. Las sales de adición de ácidos también pueden prepararse
metatéticamente por reacción de una sal de adición de ácidos con un
ácido que es más fuerte que el que da lugar a la sal inicial.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (79) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
47, que comprende las etapas de empezar a partir del clorobenceno
(58) y seguir una secuencia de reacciones análoga a la parte
aplicable (es decir del compuesto (58) al compuesto de fórmula (78))
que se describe en la Figura 46 anterior para producir el compuesto
de fórmula (78). El último se hace reaccionar en condiciones
adecuadas con un compuesto amino de fórmula (65A) donde Bn
representa un grupo protector de bencilo de la función hidroxi de
3S-pirrolidinol para formar el compuesto (80). El compuesto
(65A) está disponible en el mercado (por ejemplo, en Aldrich) o
puede prepararse de acuerdo con el procedimiento publicado (por
ejemplo, Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). La
reacción puede realizarse con o sin un disolvente y a un intervalo
de temperaturas apropiado que permita la formación del producto (80)
a una velocidad adecuada. Puede usarse un exceso del compuesto
amino (65A) para convertir la mayor cantidad posible del compuesto
(78) en el producto (80). La reacción puede realizarse en presencia
de una base que puede facilitar la formación del producto. En
general, la base adicional es no nucleófila en reactividad química.
El grupo protector de bencilo (Bn) del compuesto (80) puede
retirarse mediante un procedimiento convencional (por ejemplo,
hidrogenación en presencia de un catalizador en condiciones
apropiadas. Un ejemplo del catalizador es paladio sobre carbono
activado. Otras condiciones adecuadas son como se describe en
Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley
& Sons, New York NY (1991)). El producto es un compuesto de
trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (79) y en general se produce en
forma de la base libre. La base libre puede convertirse, si se
desea, en la sal monohidrocloruro mediante metodologías conocidas, o
como alternativa, si se desea, en otras sales de adición de ácidos
por reacción con ácidos inorgánicos u orgánicos en condiciones
apropiadas. Las sales de adición de ácidos también pueden prepararse
metatéticamente por reacción de una sal de adición de ácidos con un
ácido que es más fuerte que el que da lugar a la sal inicial.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (81) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
48, que comprende las etapas de empezar a partir del clorobenceno
(58) y seguir una secuencia de reacciones análoga a la parte
aplicable que se describe en la Figura 46 anterior para producir el
compuesto de fórmula (78). El último se hace reaccionar con un
compuesto amino de fórmula (68). El compuesto de fórmula (68),
3S-pirrolidinol, está disponible en el mercado (por ejemplo,
en Aldrich) o puede prepararse de acuerdo con el procedimiento
publicado (por ejemplo, Chem.Ber./Recueil 1997, 130,
385-397). La reacción puede realizarse con o sin un
disolvente y a un intervalo de temperaturas apropiado que permita
la formación del producto (81) a una velocidad adecuada. Puede
usarse un exceso del compuesto amino (68) para convertir la mayor
cantidad posible del compuesto (78) en el producto (81). La
reacción puede realizarse en presencia de una base que puede
facilitar la formación del producto. En general, la base adicional
es no nucleófila en reactividad química. El producto es un compuesto
de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (81) y se produce en forma de la
base libre. La base libre puede convertirse, si se desea, en la sal
monohidrocloruro mediante metodologías conocidas, o como
alternativa, si se desea, en otras sales de adición de ácidos por
reacción con un ácido inorgánico u orgánico en condiciones
apropiadas. Las sales de adición de ácidos también pueden prepararse
metatéticamente por reacción de una sal de adición de ácidos con un
ácido que es más fuerte que el que da lugar a la sal inicial.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (81) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
49, que comprende las etapas de empezar a partir del clorobenceno
(58) y seguir una secuencia de reacciones análoga a la parte
aplicable que se describe en la Figura 47 anterior para producir el
compuesto de fórmula (78). El último se hace reaccionar con un
compuesto amino de fórmula (70) donde Bn representa un grupo
protector de bencilo de la función hidroxi de
3S-pirrolidinol para formar el compuesto de fórmula (82). El
compuesto (70) está disponible en el mercado (por ejemplo, en
Aldrich) o puede prepararse de acuerdo con el procedimiento
publicado (por ejemplo, Chem.Ber./Recueil 1997, 130,
385-397). La reacción puede realizarse con o sin un
disolvente y a un intervalo de temperaturas apropiado que permita
la formación del producto (82) a una velocidad adecuada. Puede
usarse un exceso del compuesto amino (70) para convertir la mayor
cantidad posible del compuesto (78) en el producto (82). La
reacción puede realizarse en presencia de una base que puede
facilitar la formación del producto. En general, la base adicional
es no nucleófila en reactividad química. El grupo protector de
Bencilo (Bn) del compuesto (82) puede retirarse mediante un
procedimiento convencional (por ejemplo, hidrogenación) en
presencia de un catalizador en condiciones apropiadas. Un ejemplo
del catalizador es paladio sobre carbono activado. Otras
condiciones adecuadas son como se describe en Greene, "Protective
Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY
(1991)). El producto es un compuesto de trans aminociclohexil
éter estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (81) y en
general se produce en forma de la base libre. La base libre puede
convertirse, si se desea, en la sal monohidrocloruro mediante
metodologías conocidas, o como alternativa, si se desea, en otras
sales de adición de ácidos por reacción con ácidos inorgánicos u
orgánicos en condiciones apropiadas. Las sales de adición de ácidos
también pueden prepararse metatéticamente por reacción de una sal
de adición de ácidos con un ácido que es más fuerte que el que da
lugar a la sal inicial.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (75) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
50, que comprende las etapas de empezar con un compuesto de fórmula
(50) y seguir una secuencia de reacciones análoga a la parte
aplicable que se describe en la Figura 45, donde todas las fórmulas
y símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (79) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
51, que comprende las etapas de empezar con un compuesto de fórmula
(59) y seguir una secuencia de reacciones análoga a la parte
aplicable que se describe en la Figura 46, donde todas las fórmulas
y símbolos son como se han descrito anteriormente. El
3-Cloro-(1S,2S)-3,5-ciclohexadieno-1,2-diol
de fórmula (59) es un producto disponible en el mercado (por
ejemplo, en Aldrich) o se sintetiza de acuerdo con el procedimiento
publicado (por ejemplo, Organic Synthesis, Vol. 76, 77 y T.
Hudlicky et al., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35; y
referencias citadas en ese documento).
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (79) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
52, que comprende las etapas de empezar con un compuesto de fórmula
(59) y seguir una secuencia de reacciones análoga a la parte
aplicable que se describe en la Figura 47, donde todas las fórmulas
y símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (81) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
53, que comprende las etapas de empezar con un compuesto de fórmula
(59) y seguir una secuencia de reacciones análoga a la parte
aplicable que se describe en la Figura 48, donde todas las fórmulas
y símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (81) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
54, que comprende las etapas de empezar con un compuesto de fórmula
(59) y seguir una secuencia de reacciones análoga a la parte
aplicable que se describe en la Figura 49, donde todas las fórmulas
y símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (75) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
55, que comprende las etapas de empezar con un compuesto de fórmula
(51) y seguir una secuencia de reacciones análoga a la parte
aplicable que se describe en la Figura 45, donde todas las fórmulas
y símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (79) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
56, que comprende las etapas de empezar con un compuesto de fórmula
(60) y seguir una secuencia de reacciones análoga a la parte
aplicable que se describe en la Figura 46, donde todas las fórmulas
y símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (79) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
57, que comprende las etapas de empezar con un compuesto de fórmula
(60) y seguir una secuencia de reacciones análoga a la parte
aplicable que se describe en la Figura 47, donde todas las fórmulas
y símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (81) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
58, que comprende las etapas de empezar con un compuesto de fórmula
(60) y seguir una secuencia de reacciones análoga a la parte
aplicable que se describe en la Figura 48, donde todas las fórmulas
y símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (81) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
59, que comprende las etapas de empezar con un compuesto de fórmula
(60) y seguir una secuencia de reacciones análoga a la parte
aplicable que se describe en la Figura 49, donde todas las fórmulas
y símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (75) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
60, que comprende las etapas de empezar con un compuesto de fórmula
(72) y seguir una secuencia de reacciones análoga a la parte
aplicable que se describe en la Figura 45, donde todas las fórmulas
y símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (79) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
61, que comprende las etapas de empezar con un compuesto de fórmula
(76) y seguir una secuencia de reacciones análoga a la parte
aplicable que se describe en la Figura 46, donde todas las fórmulas
y símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (79) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
62, que comprende las etapas de empezar con un compuesto de fórmula
(76) y seguir una secuencia de reacciones análoga a la parte
aplicable que se describe en la Figura 47, donde todas las fórmulas
y símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (81) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
63, que comprende las etapas de empezar con un compuesto de fórmula
(76) y seguir una secuencia de reacciones análoga a la parte
aplicable que se describe en la Figura 48, donde todas las fórmulas
y símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (81) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
64, que comprende las etapas de empezar con un compuesto de fórmula
(76) y seguir una secuencia de reacciones análoga a la parte
aplicable que se describe en la Figura 49, donde todas las fórmulas
y símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (75) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
65, que comprende las etapas de empezar con un compuesto de fórmula
(73) y seguir una secuencia de reacciones análoga a la parte
aplicable que se describe en la Figura 45, donde todas las fórmulas
y símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (79) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
66, que comprende las etapas de empezar con un compuesto de fórmula
(77) y seguir una secuencia de reacciones análoga a la parte
aplicable que se describe en la Figura 46, donde todas las fórmulas
y símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (79) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
67, que comprende las etapas de empezar con un compuesto de fórmula
(77) y seguir una secuencia de reacciones análoga a la parte
aplicable que se describe en la Figura 47, donde todas las fórmulas
y símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (81) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
68, que comprende las etapas de empezar con un compuesto de fórmula
(77) y seguir una secuencia de reacciones análoga a la parte
aplicable que se describe en la Figura 48, donde todas las fórmulas
y símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (81) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
69, que comprende las etapas de empezar con un compuesto de fórmula
(77) y seguir una secuencia de reacciones análoga a la parte
aplicable que se describe en la Figura 49, donde todas las fórmulas
y símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (75) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
70, que comprende las etapas de empezar con un compuesto de fórmula
(74) y seguir una secuencia de reacciones análoga a la parte
aplicable que se describe en la Figura 45, donde todas las fórmulas
y símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (79) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
71, que comprende las etapas de empezar con un compuesto de fórmula
(78) y seguir una secuencia de reacciones análoga a la parte
aplicable que se describe en la Figura 46, donde todas las fórmulas
y símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (79) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
72, que comprende las etapas de empezar con un compuesto de fórmula
(78) y seguir una secuencia de reacciones análoga a la parte
aplicable que se describe en la Figura 47, donde todas las fórmulas
y símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (81) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
73, que comprende las etapas de empezar con un compuesto de fórmula
(78) y seguir una secuencia de reacciones análoga a la parte
aplicable que se describe en la Figura 48, donde todas las fórmulas
y símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (81) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
74, que comprende las etapas de empezar con un compuesto de fórmula
(78) y seguir una secuencia de reacciones análoga a la parte
aplicable que se describe en la Figura 49, donde todas las fórmulas
y símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (79) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
75, que comprende las etapas de empezar con un compuesto de fórmula
(80) y seguir una secuencia de reacciones análoga a la parte
aplicable que se describe en la Figura 47, donde todas las fórmulas
y símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (81) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
76, que comprende las etapas de empezar con un compuesto de fórmula
(82) y seguir una secuencia de reacciones análoga a la parte
aplicable que se describe en la Figura 49, donde todas las fórmulas
y símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (74)
puede realizarse en condiciones adecuadas mediante un proceso que se
indica en la Figura 77, que comprende las etapas de empezar con un
compuesto de fórmula (49) y seguir una secuencia de reacciones
análoga a la parte aplicable que se describe en la Figura 45, donde
todas las fórmulas y símbolos son como se han descrito
anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (78)
puede realizarse en condiciones adecuadas mediante un proceso que se
indica en la Figura 78, que comprende las etapas de empezar con un
compuesto de fórmula (58) y seguir una secuencia de reacciones
análoga a la parte aplicable que se describe en la Figura 46, donde
todas las fórmulas y símbolos son como se han descrito
anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (80) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
79, que comprende las etapas de empezar con un compuesto de fórmula
(58) y seguir una secuencia de reacciones análoga a la parte
aplicable que se describe en la Figura 47, donde todas las fórmulas
y símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (82) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
80, que comprende las etapas de empezar con un compuesto de fórmula
(58) y seguir una secuencia de reacciones análoga a la parte
aplicable que se describe en la Figura 49, donde todas las fórmulas
y símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (73)
puede realizarse en condiciones adecuadas mediante un proceso que se
indica en la Figura 81, que comprende las etapas de empezar con un
compuesto de fórmula (49) y seguir una secuencia de reacciones
análoga a la parte aplicable que se describe en la Figura 45, donde
todas las fórmulas y símbolos son como se han descrito
anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (77)
puede realizarse en condiciones adecuadas mediante un proceso que se
indica en la Figura 82, que comprende las etapas de empezar con un
compuesto de fórmula (58) y seguir una secuencia de reacciones
análoga a la parte aplicable que se describe en la Figura 46, donde
todas las fórmulas y símbolos son como se han descrito
anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (72)
puede realizarse en condiciones adecuadas mediante un proceso que se
indica en la Figura 83, que comprende las etapas de empezar con un
compuesto de fórmula (49) y seguir una secuencia de reacciones
análoga a la parte aplicable que se describe en la Figura 45, donde
todas las fórmulas y símbolos son como se han descrito
anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (76)
puede realizarse en condiciones adecuadas mediante un proceso que se
indica en la Figura 84, que comprende las etapas de empezar con un
compuesto de fórmula (58) y seguir una secuencia de reacciones
análoga a la parte aplicable que se describe en la Figura 46, donde
todas las fórmulas y símbolos son como se han descrito
anteriormente.
En otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (72), o un solvato o sal
farmacéuticamente aceptable del mismo; donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (73), o un solvato o sal
farmacéuticamente aceptable del mismo; donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (73), o un solvato o sal
farmacéuticamente aceptable del mismo; donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (74), o un solvato o sal
farmacéuticamente aceptable del mismo; donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (76), o un solvato o sal
farmacéuticamente aceptable del mismo; donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (77), o un solvato o sal
farmacéuticamente aceptable del mismo; donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (78), o un solvato o sal
farmacéuticamente aceptable del mismo; donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (80), o un solvato o sal
farmacéuticamente aceptable del mismo; donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
La presente invención proporciona procesos
sintéticos mediante los cuales pueden prepararse compuestos de
fórmula (57) con configuración trans-(1R,2R) para los
grupos funcionales éter y amino en forma estereoisomérica y
sustancialmente pura. El compuesto de fórmula (66) es un ejemplo
representado por la fórmula (57). La presente invención también
proporciona procesos sintéticos mediante los cuales pueden
prepararse compuestos de fórmula (75) con configuración
trans-(1S,2S) para los grupos funcionales éter y amino
en forma estereoisomérica y sustancialmente pura. El compuesto de
fórmula (79) es un ejemplo representado por la fórmula (75). La
presente invención también proporciona procesos sintéticos mediante
los cuales pueden sintetizarse compuestos de las fórmulas (85),
(86), (55) y (74) en formas estereoisomérica y sustancialmente
puras. Los compuestos (62) y (90) son ejemplos de la fórmula (85).
Los compuestos (87) y (89) son ejemplos de la fórmula (86). el
compuesto (64) es un ejemplo de la fórmula (55). El compuesto (78)
es un ejemplo de la fórmula (74). Los compuestos aminociclohexil
éter de la presente invención pueden usarse para aplicaciones
médicas, incluyendo, por ejemplo, arritmia cardíaca, tal como
arritmia auricular y arritmia ventricular.
Como se muestra en la Figura 85, la preparación
de un compuesto de trans aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (57) puede
realizarse siguiendo un proceso que parte de una mezcla racémica de
meso-cis-1,2-ciclohexanodiol
(83). El compuesto (83) está disponible en el mercado (por ejemplo,
en Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri) o puede
sintetizarse fácilmente mediante métodos publicados (por ejemplo,
J.E. Taylor et al., Org. Process Res. & Dev., 1998,
2, 147; Organic Syntheses, CV6, 342).
En una primera etapa, uno de los grupos hidroxi
del compuesto (83) se convierte en condiciones adecuadas en una
forma activada como se representa por la mezcla racémica compuesta
por las fórmulas (53) y (84). Una "forma activada" como se usa
en este documento significa que el grupo hidroxi se convierte en un
grupo saliente adecuado (-O-J) que después de la
reacción con un nucleófilo apropiado dará como resultado un producto
de sustitución con inversión de la configuración estereoquímica. El
grupo saliente puede ser cualquier grupo saliente adecuado después
de la reacción con un reactivo nucleófilo con inversión de la
configuración estereoquímica conocida en la técnica, incluyendo
pero sin limitación compuestos descritos en M. B. Smith y J. March
en "March’s Advanced Organic Chemistry", Quinta edición,
Capítulo 10, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY. (2001). Los
ejemplos específicos de tales grupos salientes incluyen un grupo
mesilato (MsO-), un grupo tosilato (TsO-), un grupo
2-bromofenilsulfonato, un grupo
4-bromofenilsulfonato o un grupo nosilato (NsO-). El
grupo hidroxi también puede convertirse en otros grupos salientes
adecuados de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la
técnica, usando cualquier agente de activación adecuado, incluyendo
pero sin limitación los descritos en M. B. Smith y J. March en
"March’s Advanced Organic Chemistry", Quinta edición, Capítulo
10, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY. (2001). En una
reacción típica para la formación de un tosilato, el compuesto (83)
se trata con una cantidad controlada de reactivo de activación de
hidroxi tal como cloruro de tosilo (TsCl) en presencia de una base,
tal como piridina o trietilamina. La reacción puede controlarse y en
general se realiza satisfactoriamente a aproximadamente 0ºC, pero
las condiciones pueden ajustarse según se requiera para maximizar
los rendimientos del producto deseado. Puede emplearse
ventajosamente la adición de otros reactivos para facilitar la
formación de los monotosilatos (por ejemplo, M. J. Martinelli,
et al. "Selective monosulfonilation of internal
1,2-diols catalyzed by di-n-butyltin
oxide" Tetrahedron Letters, 2000, 41, 3773). Después, la
mezcla racémica que se compone de las fórmulas (53) y (84) se
somete a un proceso de resolución mediante el cual se separan los
dos isómeros ópticamente activos en productos que están en forma
estereoisomérica y sustancialmente pura tales como (85) y (86),
donde G y G_{1} se seleccionan independientemente entre hidrógeno,
acilo C_{1}-C_{8}, o cualquier otro grupo
funcional adecuado que se introduce como parte del proceso de
resolución necesario para la separación de los dos isómeros. En
algunas situaciones, puede ser adecuado que el proceso de resolución
produzca compuestos de fórmulas (85) y (86) de suficiente
enriquecimiento en su pureza óptica para la aplicación en las
etapas posteriores del proceso sintético. Los métodos para la
resolución de mezclas racémicas son bien conocidos en la técnica
(por ejemplo, E. L. Eliel y S. H. Wilen, en Stereochemistry of
Organic Compounds; John Wiley & Sons: New York, 1994;
Capítulo 7, y referencias citadas en ese documento). Los procesos
adecuados tales como resolución enzimática (por ejemplo, mediada
por lipasa) y separación cromatográfica (por ejemplo, HPLC con fase
estacionaria quiral y/o con tecnología de lecho móvil simulado) son
algunos de los ejemplos que pueden aplicarse.
Para el compuesto de fórmula (85) cuando G es
hidrógeno, (85) es el mismo que el compuesto (53) y en una etapa de
reacción separada, la alquilación del grupo hidroxi libre del
compuesto (85) para formar el compuesto (55) se realiza en
condiciones apropiadas con el compuesto de fórmula (54), donde
-O-Q representa un grupo saliente adecuado después
de la reacción con una función hidroxi con retención de la
configuración estereoquímica de la función hidroxi en la formación
de un compuesto de éter. El grupo saliente puede ser cualquier grupo
saliente adecuado conocido en la técnica, incluyendo pero sin
limitación los compuestos descritos en Greene, "Protective Groups
in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991).
Los ejemplos específicos de grupos -O-Q incluyen
tricloroacetimidato. Para algunos compuestos (54), puede ser
necesario introducir grupos protectores apropiados antes de que se
realice esta etapa. Los grupos protectores adecuados se indican, por
ejemplo, en Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry",
John Wiley & Sons, New York NY (1991). Para el compuesto de
fórmula (85) cuando G no es hidrógeno, se usan métodos adecuados
para convertir (85) en el compuesto de fórmula (53). Por ejemplo,
cuando G es una función acilo C_{2}, puede usarse metanólisis
catalizada con una base suave (G. Zemplen et al., Ber.,
1936, 69, 1827) para transformar (85) en (53). Después, el
último puede experimentar la misma reacción con (54) para producir
(55) como se ha descrito anteriormente.
En una etapa separada, el compuesto resultante
(55) se trata en condiciones adecuadas con un compuesto amino de
fórmula (56) para formar el compuesto (57) en forma del producto. La
reacción puede realizarse con o sin un disolvente y a un intervalo
de temperaturas apropiado que permita la formación del producto (57)
a una velocidad adecuada. Puede usarse un exceso del compuesto
amino (56) para convertir la mayor cantidad posible del compuesto
(55) en el producto (57). La reacción puede realizarse en presencia
de una base que puede facilitar la formación del producto. En
general, la base es de reactividad química no nucleófila. Cuando la
reacción se ha completado sustancialmente, el producto se recupera
de la mezcla de reacción mediante técnicas de química orgánica
convencionales y se purifica de acuerdo con ellas. Los grupos
protectores pueden retirarse en la etapa apropiada de la secuencia
de reacción. Los métodos adecuados se indican, por ejemplo, en
Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley
& Sons, New York NY (1991).
La secuencia de reacciones descrita
anteriormente (Figura 85) genera el compuesto de fórmula (57) en
forma de la base libre. La base libre puede convertirse, si se
desea, en la sal monohidrocloruro mediante metodologías conocidas,
o como alternativa, si se desea, en otras sales de adición de ácidos
por reacción con un ácido inorgánico u orgánico en condiciones
apropiadas. Las sales de adición de ácidos también pueden prepararse
metatéticamente por reacción de una sal de adición de ácidos con un
ácido que es más fuerte que el que da lugar a la sal inicial.
En una realización, la presente invención
proporciona un proceso para la preparación de un compuesto
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (57):
donde R_{1} y R_{2}, se toman
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos directamente en
la fórmula (57) para formar
3-hidroxi-pirrolidin-1-ilo;
y R_{3}, R_{4} se seleccionan
independientemente entre alcoxi C_{1}-C_{6} en
las posiciones 3 y 4 y R_{5} es hidrógeno;
comprendiendo las etapas de empezar con un
monohalobenceno (49), donde X puede ser F, Cl, Br o I; y seguir una
secuencia de reacciones como se indica en la Figura 45 en
condiciones adecuadas, donde
-O-Q representa un grupo
saliente adecuado después de la reacción con una función hidroxi con
retención de la configuración estereoquímica de la función hidroxi
en la formación de un compuesto de éter; y
-O-J representa un grupo
saliente adecuado después de la reacción con un reactivo nucleófilo
con inversión de la configuración estereoquímica como se muestra en
la Figura 45 y todas las fórmulas y símbolos son como se han
descrito anteriormente, que comprende las etapas de empezar con un
compuesto de fórmula (83), y seguir una secuencia de reacciones
como se indica en la Figura 85 en condiciones adecuadas, donde
G y G_{1} se seleccionan independientemente
entre hidrógeno, acilo C_{1}-C_{8}, o cualquier
otro grupo funcional adecuado que se introduce como parte del
proceso de resolución necesario para la separación de los dos
isómeros;
-O-Q representa un grupo
saliente adecuado después de la reacción con una función hidroxi con
retención de la configuración estereoquímica de la función hidroxi
en la formación de un compuesto de éter, incluyendo, pero sin
limitación, los descritos en "Protective Groups in Organic
Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991); y
-O-J representa un grupo
saliente adecuado después de la reacción con un reactivo nucleófilo
con inversión de la configuración estereoquímica, incluyendo, pero
sin limitación, los descritos en "Protective Groups in Organic
Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991), como se
muestra en la Figura 85 y todas las fórmulas y símbolos son como se
han descrito anteriormente.
En otra realización, la presente invención
proporciona un proceso para la preparación de un compuesto
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (66), que
comprende las etapas en condiciones adecuadas como se muestra en la
Figura 86, donde todas las fórmulas y símbolos son como se han
descrito anteriormente. Como se muestra en la Figura 86, la
preparación de un compuesto de trans aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (66) puede
realizarse partiendo de la monotosilación de
cis-1,2-ciclohexanodiol (83) con
TsCl en presencia de Bu_{2}SnO y trietilamina en condiciones
adecuadas (M. J. Martinelli, et al. "Selective
monosulfonilation of internal 1,2-diols catalyzed
by di-n-butyltin oxide" Tetrahedron Letters, 2000,
41, 3773). Se han alcanzado rendimientos no optimizados
iniciales de 80-90%, y se persigue una optimización
adicional. La mezcla racémica resultante de hidroxitosilatos
compuesta por los compuestos (62) y (87) se somete a un proceso de
resolución mediado con lipasa en condiciones adecuadas tales como
tratamiento de los racematos (62) y (87) con acetato de vinilo (88)
en presencia de un derivado de lipasa de Pseudomonas sp. (N.
Boaz et al., Tetra. Asymmetry, 1994, 5, 153) para
proporcionar los compuestos (62) y (89). En una etapa separada, el
compuesto estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (62)
obtenido a partir del proceso de resolución se alquila en
condiciones apropiadas por tratamiento con el tricloroacetimidato
(63) para formar el compuesto de fórmula (64). Se han alcanzado
rendimientos no optimizados iniciales de 60-70% y se
desea alcanzar una optimización adicional. El tricloroacetimidato
(63) se prepara fácilmente a partir del alcohol correspondiente,
3,4-dimetoxifenetil alcohol, que está disponible en
el mercado (por ejemplo, en Sigma-Aldrich, St.
Louis, Missouri), por tratamiento con tricloroacetonitrilo. La
alquilación del compuesto (62) con tricloroacetimidato (63) puede
realizarse en presencia de un ácido de Lewis tal como
HBF_{4}.
En otra etapa separada, el grupo tosilato de
fórmula (64) se desplaza con un compuesto amino tal como
3R-pirrolidinol (65) con inversión de la configuración. El
3R-pirrolidinol (65) está disponible en el mercado (por
ejemplo, en Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri) o
puede prepararse de acuerdo con el procedimiento publicado (por
ejemplo, Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). La
reacción puede realizarse con o sin un disolvente y a un intervalo
de temperaturas apropiado que permita la formación del producto (66)
a una velocidad adecuada. Puede usarse un exceso del compuesto
amino (65) para convertir la mayor cantidad posible del compuesto
(64) en el producto (66). La reacción puede realizarse en presencia
de una base que puede facilitar la formación del producto. En
general, la base adicional es no nucleófila en reactividad química.
Cuando la reacción se ha completado sustancialmente, el producto
deseado se recupera de la mezcla de reacción mediante técnicas de
química orgánica convencionales y se purifica de acuerdo con ellas.
Se han alcanzado rendimientos no optimizados iniciales de
aproximadamente 40%, y se desea conseguir una optimización
adicional.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (66) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
87, que comprende las etapas en condiciones adecuadas como se
muestra en la Figura 87, donde todas las fórmulas y símbolos son
como se han descrito anteriormente. Como se muestra en la Figura 87,
la preparación de un compuesto de trans aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (66) puede
realizarse partiendo de la monotosilación del
cis-1,2-ciclohexanodiol (83) con
TsCl en presencia de Bu_{2}SnO y trietilamina en condiciones
adecuadas (M. J. Martinelli, et al. "Selective
monosulfonilation of internal 1,2-diols catalyzed
by di-n-butyltin oxide" Tetrahedron Letters, 2000,
41, 3773). La mezcla racémica resultante de hidroxitosilatos
compuesta por los compuestos (62) y (87) se somete a un proceso
mediado con lipasa de resolución en condiciones adecuadas tales
como tratamiento de los racematos (62) y (87) con acetato de vinilo
(88) en presencia de un derivado de lipasa de Pseudomonas
sp. (N. Boaz et al., Tetra. Asymmetry, 1994, 5,
153) para proporcionar los compuestos (90) y (87).
En una etapa separada, el compuesto
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (90) obtenido a
partir del proceso de resolución se somete a una metanólisis
catalizada con una base suave (G. Zemplen et al., Ber.,
1936, 69, 1827) para formar el compuesto de fórmula (62). El
último se alquila en condiciones apropiadas por tratamiento con el
tricloroacetimidato (63) para formar el compuesto de fórmula (64).
El tricloroacetimidato (63) se prepara fácilmente a partir del
alcohol correspondiente, 3,4-dimetoxifenetil
alcohol, que está disponible en el mercado (por ejemplo, en
Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri), por tratamiento
con tricloroacetonitrilo. La alquilación del compuesto (88) con
tricloroacetimidato (63) puede realizarse en presencia de un ácido
de Lewis tal como HBF_{4}.
En otra etapa separada, el grupo tosilato de
fórmula (64) se desplaza con un compuesto amino tal como
3R-pirrolidinol (65) con inversión de la configuración. El
3R-pirrolidinol (65) está disponible en el mercado (por
ejemplo, en Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri) o
puede prepararse de acuerdo con el procedimiento publicado (por
ejemplo, Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). La
reacción puede realizarse con o sin un disolvente y a un intervalo
de temperaturas apropiado que permita la formación del producto (66)
a una velocidad adecuada. Puede usarse un exceso del compuesto
amino (65) para convertir la mayor cantidad posible del compuesto
(64) en el producto (66). La reacción puede realizarse en presencia
de una base que puede facilitar la formación del producto. En
general, la base adicional es no nucleófila en reactividad química.
Cuando la reacción se ha completado sustancialmente, el producto
deseado se recupera de la mezcla de reacción mediante técnicas de
química orgánica convencionales y se purifica de acuerdo con
ellas.
En otra realización, la presente invención
proporciona un proceso para la preparación de un compuesto
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (66), que
comprende las etapas en condiciones adecuadas como se muestra en la
Figura 88, donde todas las fórmulas y símbolos son como se han
descrito anteriormente. Como se muestra en la Figura 88, la
preparación de un compuesto de trans aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (66) puede
realizarse partiendo de la monotosilación del
cis-1,2-ciclohexanodiol (83) con
TsCl en presencia de Bu_{2}SnO y trietilamina en condiciones
adecuadas (M. J. Martinelli, et al. "Selective
monosulfonilation of internal 1,2-diols catalyzed by
di-n-butyltin oxide" Tetrahedron Letters, 2000, 41,
3773). La mezcla racémica resultante de hidroxitosilatos compuesta
por los compuestos (62) y (87) se somete a un proceso de resolución
cromatográfica en condiciones adecuadas tales como HPLC con una fase
estacionaria quiral apropiada y tecnología de lecho móvil simulado
para proporcionar los compuestos (62) y (87) en forma
estereoisomérica y sustancialmente pura.
En una etapa separada, el compuesto
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (62) obtenido a
partir del proceso de resolución se alquila en condiciones
apropiadas por tratamiento con el tricloroacetimidato (63) para
formar el compuesto de fórmula (64). El tricloroacetimidato (63) se
prepara fácilmente a partir del alcohol correspondiente,
3,4-dimetoxifenetil alcohol, que está disponible en
el mercado (por ejemplo, en Sigma-Aldrich, St.
Louis, Missouri), por tratamiento con tricloroacetonitrilo. La
alquilación del compuesto (62) con tricloroacetimidato (63) puede
realizarse en presencia de un ácido de Lewis tal como HBF_{4,}
En otra etapa separada, el grupo tosilato de
fórmula (64) se desplaza con un compuesto amino tal como
3R-pirrolidinol (65) con inversión de la configuración.
3R-pirrolidinol (65) está disponible en el mercado (por
ejemplo, EN Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri) o
puede prepararse de acuerdo con el procedimiento publicado (por
ejemplo, Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). La
reacción puede realizarse con o sin un disolvente y a un intervalo
de temperaturas apropiado que permita la formación del producto (66)
a una velocidad adecuada. Puede usarse un exceso del compuesto
amino (65) para convertir la mayor cantidad posible del compuesto
(64) en el producto (66). La reacción puede realizarse en presencia
de una base que puede facilitar la formación del producto. En
general, la base adicional es no nucleófila en reactividad química.
Cuando la reacción se ha completado sustancialmente, el producto
deseado se recupera de la mezcla de reacción mediante técnicas de
química orgánica convencionales y se purifica de acuerdo con
ellas.
Las secuencias de reacción descritas
anteriormente (Figura 86, Figura 87 y Figura 88) en general producen
el compuesto de fórmula (66) en forma de la base libre. La base
libre puede convertirse, si se desea, en la sal monohidrocloruro
mediante metodologías conocidas, o como alternativa, en otras sales
de adición de ácidos por reacción con un ácido inorgánico u
orgánico en condiciones apropiadas. Las sales de adición de ácidos
también pueden prepararse metatéticamente por reacción de una sal de
adición de ácidos con un ácido que es más fuerte que el que da
lugar a la sal inicial.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (57) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
89, que comprende las etapas de empezar con una mezcla racémica
compuesta por las fórmulas (53) y (84) y seguir una secuencia de
reacciones análoga a la parte aplicable que se describe en la Figura
85, donde todas las fórmulas y símbolos son como se han descrito
anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (66) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
90, que comprende las etapas de empezar con una mezcla racémica
compuesta por las fórmulas (62) y (87) y seguir una secuencia de
reacciones análoga a la parte aplicable que se describe en la Figura
86, donde todas las fórmulas y símbolos son como se han descrito
anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (66) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
91, que comprende las etapas de empezar con una mezcla racémica
compuesta por las fórmulas (62) y (87) y seguir una secuencia de
reacciones análoga a la parte aplicable que se describe en la Figura
87, donde todas las fórmulas y símbolos son como se han descrito
anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (66) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
92, que comprende las etapas de empezar con una mezcla racémica
compuesta por las fórmulas (62) y (87) y seguir una secuencia de
reacciones análoga a la parte aplicable que se describe en la Figura
88, donde todas las fórmulas y símbolos son como se han descrito
anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (57) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
93, que comprende las etapas de empezar con un compuesto de fórmula
(85) donde G no es hidrógeno y seguir una secuencia de reacciones
análoga a la parte aplicable que se describe en la Figura 85, donde
todas las fórmulas y símbolos son como se han descrito
anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (66) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
94, que comprende las etapas de empezar con un compuesto de fórmula
(90) y seguir una secuencia de reacciones análoga a la parte
aplicable que se describe en la Figura 87, donde todas las fórmulas
y símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (55)
puede realizarse en condiciones adecuadas mediante un proceso que se
indica en la Figura 95, que comprende las etapas de empezar con un
compuesto de fórmula (83) y seguir una secuencia de reacciones
análoga a la parte aplicable que se describe en la Figura 85, donde
todas las fórmulas y símbolos son como se han descrito
anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (55)
puede realizarse en condiciones adecuadas mediante un proceso que se
indica en la Figura 96, que comprende las etapas de empezar con un
compuesto de fórmula (83) y seguir una secuencia de reacciones
análoga a la parte aplicable que se describe en la Figura 85, donde
todas las fórmulas y símbolos son como se han descrito
anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (64)
puede realizarse en condiciones adecuadas mediante un proceso que se
indica en la Figura 97, que comprende las etapas de empezar con un
compuesto de fórmula (83) y seguir una secuencia de reacciones
análoga a la parte aplicable que se describe en la Figura 86, donde
todas las fórmulas y símbolos son como se han descrito
anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (64)
puede realizarse en condiciones adecuadas mediante un proceso que se
indica en la Figura 98, que comprende las etapas de empezar con un
compuesto de fórmula (83) y seguir una secuencia de reacciones
análoga a la parte aplicable que se describe en la Figura 87, donde
todas las fórmulas y símbolos son como se han descrito
anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (64)
puede realizarse en condiciones adecuadas mediante un proceso que se
indica en la Figura 99, que comprende las etapas de empezar con un
compuesto de fórmula (83) y seguir una secuencia de reacciones
análoga a la parte aplicable que se describe en la Figura 88, donde
todas las fórmulas y símbolos son como se han descrito
anteriormente.
En otra realización, la preparación de
estereoisomérica y sustancialmente puro compuestos de las fórmulas
(85) y (86) puede realizarse en condiciones adecuadas mediante un
proceso que se indica en la Figura 100, que comprende las etapas de
empezar con un compuesto de fórmula (83) y seguir una secuencia de
reacciones análoga a la parte aplicable que se describe en la
Figura 85, donde todas las fórmulas y símbolos son como se han
descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de
estereoisomérica y sustancialmente puro compuestos de las fórmulas
(62) y (89) puede realizarse en condiciones adecuadas mediante un
proceso que se indica en la Figura 101, que comprende las etapas de
empezar con un compuesto de fórmula (83) y seguir una secuencia de
reacciones análoga a la parte aplicable que se describe en la
Figura 86, donde todas las fórmulas y símbolos son como se han
descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de
estereoisomérica y sustancialmente puro compuestos de las fórmulas
(90) y (87) puede realizarse en condiciones adecuadas mediante un
proceso que se indica en la Figura 102, que comprende las etapas de
empezar con un compuesto de fórmula (83) y seguir una secuencia de
reacciones análoga a la parte aplicable que se describe en la
Figura 87, donde todas las fórmulas y símbolos son como se han
descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de
estereoisomérica y sustancialmente puro compuestos de las fórmulas
(62) y (87) puede realizarse en condiciones adecuadas mediante un
proceso que se indica en la Figura 103, que comprende las etapas de
empezar con un compuesto de fórmula (83) y seguir una secuencia de
reacciones análoga a la parte aplicable que se describe en la
Figura 88, donde todas las fórmulas y símbolos son como se han
descrito anteriormente.
En otra realización, la presente invención
proporciona adicionalmente procesos sintéticos mediante los cuales
pueden prepararse compuestos de fórmula (75) con configuración
trans-(1S,2S) para los grupos funcionales éter y
amino en forma estereoisomérica y sustancialmente pura. Como se
muestra en la Figura 104, la preparación de un compuesto de
trans aminociclohexil éter estereoisomérica y sustancialmente
puro de fórmula (75) puede realizarse siguiendo un proceso que
parte de una mezcla racémica de
meso-cis-1,2-ciclohexanodiol
(83). El compuesto (83) está disponible en el mercado (por ejemplo,
en Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri) o puede
sintetizarse fácilmente mediante métodos publicados (por ejemplo,
J.E. Taylor et al., Org. Process Res. & Dev., 1998,
2, 147; Organic Syntheses, CV6, 342).
En una primera etapa, uno de los grupos hidroxi
del compuesto (83) se convierte en condiciones adecuadas en una
forma activada como se representa por la mezcla racémica compuesta
por las fórmulas (53) y (84). Una "forma activada" como se usa
en este documento significa que el grupo hidroxi se convierte en un
grupo saliente adecuado (-O-J) que después de la
reacción con un nucleófilo apropiado dará como resultado un producto
de sustitución con inversión de la configuración estereoquímica. El
grupo saliente puede ser cualquier grupo saliente adecuado después
de la reacción con un reactivo nucleófilo con inversión de la
configuración estereoquímica conocida en la técnica, incluyendo
pero sin limitación los compuestos descritos en M. B. Smith y J.
March en "March’s Advanced Organic Chemistry", Quinta edición,
Capítulo 10, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY. (2001). Los
ejemplos específicos de tales grupos salientes incluyen un grupo
mesilato (MsO-), un grupo tosilato (TsO-), un grupo
2-bromofenilsulfonato, un grupo
4-bromofenilsulfonato o un grupo nosilato (NsO-). El
grupo hidroxi también puede convertirse en otros grupos salientes
adecuados de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la
técnica, usando cualquier agente de activación adecuado, incluyendo
pero sin limitación los descritos en M. B. Smith y J. March en
"March’s Advanced Organic Chemistry", Quinta edición, Capítulo
10, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY. (2001). En una
reacción típica para la formación de un tosilato, el compuesto (83)
se trata con una cantidad controlada de reactivo de activación de
hidroxi tal como cloruro de tosilo (TsCl) en presencia de una base,
tal como piridina o trietilamina. La reacción puede controlarse y en
general se realiza satisfactoriamente a aproximadamente 0ºC, pero
las condiciones pueden ajustarse según se requiera para maximizar
los rendimientos del producto deseado. Puede emplearse
ventajosamente la adición de otros reactivos para facilitar la
formación de los monotosilatos (por ejemplo, M. J. Martinelli, et
al. "Selective monosulfonilation of internal
1,2-diols catalyzed by di-n-butyltin
oxide" Tetrahedron Letters, 2000, 41, 3773). Después, la
mezcla racémica compuesta por las fórmulas (53) y (84) se somete a
un proceso de resolución mediante el cual se separan los dos
isómeros ópticamente activos en productos que están en forma
estereoisomérica y sustancialmente pura tales como (85) y (86),
donde G y G_{1} se seleccionan independientemente entre hidrógeno,
acilo C1-C8, o cualquier otro grupo funcional
adecuado que se introduce como parte del proceso de resolución
necesario para la separación de los dos isómeros. En algunas
situaciones, puede ser adecuado que el proceso de resolución
produzca compuestos de fórmula (85) y (86) de suficiente
enriquecimiento en su pureza óptica para la aplicación en las
etapas posteriores del proceso sintético. Los métodos para la
resolución de mezclas racémicas son bien conocidos en la técnica
(por ejemplo, E.L. Eliel y S. H. Wilen, en Stereochemistry of
Organic Compounds; John Wiley & Sons: New York, 1994;
Capítulo 7, y referencias citadas en ese documento). Los procesos
adecuados tales como resolución enzimática (por ejemplo, mediada
con lipasa) y separación cromatográfica (por ejemplo, HPLC con fase
estacionaria quiral y/o con tecnología de lecho móvil simulado) son
algunos de los métodos que pueden aplicarse.
Para el compuesto de fórmula (86) cuando G_{1}
es hidrógeno, (86) es el mismo que el compuesto (84) y en una etapa
de reacción separada, la alquilación del grupo hidroxi libre del
compuesto (86) para formar el compuesto (74) se realiza en
condiciones apropiadas con el compuesto de fórmula (54), donde
-O-Q representa un grupo saliente adecuado después
de la reacción con una función hidroxi con retención de la
configuración estereoquímica de la función hidroxi en la formación
de un compuesto de éter. El grupo saliente puede ser cualquier grupo
saliente adecuado conocido en la técnica, incluyendo pero sin
limitación los compuestos descritos en Greene, "Protective Groups
in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991).
El tricloroacetimidato es un ejemplo para la función
-O-Q. Para algún compuesto de fórmula (54), puede
ser necesario introducir grupos protectores apropiados antes de que
se realice esta etapa. Los grupos protectores adecuados se indican,
por ejemplo, en Greene, "Protective Groups in Organic
Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991). Para el
compuesto de fórmula (86) cuando G_{1} no es hidrógeno, se usan
métodos adecuados para convertir (86) en el compuesto de fórmula
(84). Por ejemplo, cuando G_{1} es una función acilo C_{2},
puede usarse una metanólisis catalizada con una base suave (G.
Zemplen et al., Ber., 1936, 69, 1827) para transformar
(86) en (84). Después, el último puede experimentar la misma
reacción con (54) para producir (74) como se ha descrito
anteriormente.
En una etapa separada, el compuesto resultante
(74) se trata en condiciones adecuadas con un compuesto amino de
fórmula (56) para formar el compuesto (75) en forma del producto. La
reacción puede realizarse con o sin un disolvente y a un intervalo
de temperaturas apropiado que permita la formación del producto (75)
a una velocidad adecuada. Puede usarse un exceso del compuesto
amino (56) para convertir la mayor cantidad posible del compuesto
(74) en el producto (75). La reacción puede realizarse en presencia
de una base que puede facilitar la formación del producto. En
general, la base es de reactividad química no nucleófila. Cuando la
reacción se ha completado sustancialmente, el producto se recupera
de la mezcla de reacción mediante técnicas de química orgánica
convencionales y se purifica de acuerdo con ellas. Los grupos
protectores pueden retirarse en la etapa apropiada de la secuencia
de reacción. Los métodos adecuados se indican, por ejemplo, en
Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley
& Sons, New York NY (1991).
La secuencia de reacciones descrita
anteriormente (Figura 104) genera el compuesto de fórmula (75) en
forma de la base libre. La base libre puede convertirse, si se
desea, en la sal monohidrocloruro mediante metodologías conocidas,
o como alternativa, si se desea, en otras sales de adición de ácidos
por reacción con un ácido inorgánico u orgánico en condiciones
apropiadas. Las sales de adición de ácidos también pueden prepararse
metatéticamente por reacción de una sal de adición de ácidos con un
ácido que es más fuerte que el que da lugar a la sal inicial.
En una realización, la presente invención
proporciona un proceso para la preparación de un compuesto
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (75):
donde R_{1} y R_{2}, se toman
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos directamente en
la fórmula (75), para formar
3-hidroxi-pirrolidin-1-ilo;
y R_{3}, R_{4} se seleccionan
independientemente entre alcoxi C_{1}-C_{6} en
las posiciones 3 y 4 y R_{5} es hidrógeno;
comprendiendo las etapas de empezar con un
compuesto de fórmula (83), y seguir una secuencia de reacciones
como se indica en la Figura 104 en condiciones adecuadas, donde
G y G_{1} se seleccionan independientemente
entre hidrógeno, acilo C_{1}-C_{8}, o cualquier
otro grupo funcional adecuado que se introduce como parte del
proceso de resolución necesario para la separación de los dos
isómeros;
-O-Q representa un grupo
saliente adecuado después de la reacción con una función hidroxi con
retención de la configuración estereoquímica de la función hidroxi
en la formación de un compuesto de éter, incluyendo, pero sin
limitación, los descritos en "Protective Groups in Organic
Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991); y
-O-J representa un grupo
saliente adecuado después de la reacción con un reactivo nucleófilo
con inversión de la configuración estereoquímica, incluyendo, pero
sin limitación, los descritos en "Protective Groups in Organic
Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991), como se
muestra en la Figura 104 y todas las fórmulas y símbolos son como
se han descrito anteriormente.
En otra realización, la presente invención
proporciona un proceso para la preparación de un compuesto
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (79), que
comprende las etapas en condiciones adecuadas como se muestra en la
Figura 105, donde todas las fórmulas y símbolos son como se han
descrito anteriormente. Como se muestra en la Figura 105, la
preparación de un compuesto de trans aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (79) puede
realizarse partiendo de la monotosilación de
cis-1,2-ciclohexanodiol (83) con
TsCl en presencia de Bu_{2}SnO y trietilamina en condiciones
adecuadas (M. J. Martinelli, et al. "Selective
monosulfonilation of internal 1,2-diols catalyzed
by di-n-butyltin oxide" Tetrahedron Letters, 2000,
41, 3773). La mezcla racémica resultante de hidroxitosilatos
compuesta por los compuestos (62) y (87) se somete a un proceso
mediado con lipasa de resolución en condiciones adecuadas tales
como tratamiento de los racematos (62) y (87) con acetato de vinilo
(88) en presencia de un derivado de lipasa de Pseudomonas sp.
(N. Boaz et al., Tetra. Asymmetry, 1994, 5, 153) para
proporcionar los compuestos (87) y (90). En una etapa separada, el
compuesto estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (87)
obtenido a partir del proceso de resolución se alquila en
condiciones apropiadas por tratamiento con el tricloroacetimidato
(63) para formar el compuesto de fórmula (78). El
tricloroacetimidato (63) se prepara fácilmente a partir del alcohol
correspondiente, 3,4-dimetoxifenetil alcohol, que
está disponible en el mercado (por ejemplo, en
Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri), por tratamiento
con tricloroacetonitrilo. La alquilación del compuesto (87) con
tricloroacetimidato (63) puede realizarse en presencia de un ácido
de Lewis tal como HBF_{4}.
En otra etapa separada, el grupo tosilato de
fórmula (78) se desplaza con un compuesto amino tal como
3R-pirrolidinol (65) con inversión de la configuración. El
3R-pirrolidinol (65) está disponible en el mercado (por
ejemplo, en Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri) o
puede prepararse de acuerdo con el procedimiento publicado (por
ejemplo, Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). La
reacción puede realizarse con o sin un disolvente y a un intervalo
de temperaturas apropiado que permita la formación del producto (79)
a una velocidad adecuada. Puede usarse un exceso del compuesto
amino (65) para convertir la mayor cantidad posible del compuesto
(78) en el producto (79). La reacción puede realizarse en presencia
de una base que puede facilitar la formación del producto. En
general, la base adicional es no nucleófila en reactividad química.
Cuando la reacción se ha completado sustancialmente, el producto
deseado se recupera de la mezcla de reacción mediante técnicas de
química orgánica convencionales y se purifica de acuerdo con
ellas.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (79) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
106, que comprende las etapas en condiciones adecuadas como se
muestra en la Figura 106, donde todas las fórmulas y símbolos son
como se han descrito anteriormente. Como se muestra en la Figura
106, la preparación de un compuesto de trans aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (79) puede
realizarse partiendo de la monotosilación del
cis-1,2-ciclohexanodiol (83) con
TsCl en presencia de Bu_{2}SnO y trietilamina en condiciones
adecuadas (M. J. Martinelli, et al. "Selective
monosulfonilation of internal 1,2-diols catalyzed
by di-n-butyltin oxide" Tetrahedron Letters, 2000,
41, 3773). La mezcla racémica resultante de hidroxitosilatos
compuesta por los compuestos (62) y (87) se somete a un proceso
mediado con lipasa de resolución en condiciones adecuadas tales
como tratamiento de los racematos (62) y (87) con acetato de vinilo
(88) en presencia de un derivado de lipasa de Pseudomonas
sp. (N. Boaz et al., Tetra. Asymmetry, 1994, 5,
153) para proporcionar los compuestos (89) y (62).
En una etapa separada, el compuesto
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (89) obtenido a
partir del proceso de resolución se somete a una metanólisis
catalizada con una base suave (G. Zemplen et al., Ber.,
1936, 69, 1827) para formar el compuesto de fórmula (87). El
último se alquila en condiciones apropiadas por tratamiento con el
tricloroacetimidato (63) para formar el compuesto de fórmula (78).
El tricloroacetimidato (63) se prepara fácilmente a partir del
alcohol correspondiente, 3,4-dimetoxifenetil alcohol
que está disponible en el mercado (por ejemplo, en
Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri), por tratamiento
con tricloroacetonitrilo. La alquilación del compuesto (87) con
tricloroacetimidato (63) puede realizarse en presencia de un ácido
de Lewis tal como HBF_{4}.
En otra etapa separada, el grupo tosilato de
fórmula (78) se desplaza con un compuesto amino tal como
3R-pirrolidinol (65) con inversión de la configuración. El
3R-pirrolidinol (65) está disponible en el mercado (por
ejemplo, en Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri) o
puede prepararse de acuerdo con el procedimiento publicado (por
ejemplo, Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). La
reacción puede realizarse con o sin un disolvente y a un intervalo
de temperaturas apropiado que permita la formación del producto (79)
a una velocidad adecuada. Puede usarse un exceso del compuesto
amino (65) para convertir la mayor cantidad posible del compuesto
(78) en el producto (79). La reacción puede realizarse en presencia
de una base que puede facilitar la formación del producto. En
general, la base adicional es no nucleófila en reactividad química.
Cuando la reacción se ha completado sustancialmente, el producto
deseado se recupera de la mezcla de reacción mediante técnicas de
química orgánica convencionales y se purifica de acuerdo con
ellas.
En otra realización, la presente invención
proporciona un proceso para la preparación de un compuesto
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (79), que
comprende las etapas en condiciones adecuadas como se muestra en la
Figura 107, donde todas las fórmulas y símbolos son como se han
descrito anteriormente. Como se muestra en la Figura 107, la
preparación de un compuesto de trans aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (79) puede
realizarse partiendo de la monotosilación del
cis-1,2-ciclohexanodiol (83) con
TsCl en presencia de Bu_{2}SnO y trietilamina en condiciones
adecuadas (M. J. Martinelli, et al. "Selective
monosulfonilation of internal 1,2-diols catalyzed by
di-n-butyltin oxide" Tetrahedron Letters, 2000, 41,
3773). La mezcla racémica resultante de hidroxitosilatos compuesta
por los compuestos (62) y (87) se somete a un proceso de resolución
cromatográfica en condiciones adecuadas tales como HPLC con una fase
estacionaria quiral apropiada y tecnología de lecho móvil simulado
para proporcionar los compuestos (62) y (87) en forma
estereoisomérica y sustancialmente pura.
En una etapa separada, el compuesto
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (87) obtenido a
partir del proceso de resolución se alquila en condiciones
apropiadas por tratamiento con el tricloroacetimidato (63) para
formar el compuesto de fórmula (64). El tricloroacetimidato (63) se
prepara fácilmente a partir del alcohol correspondiente,
3,4-dimetoxifenetil alcohol, que está disponible en
el mercado (por ejemplo, en Sigma-Aldrich, St.
Louis, Missouri), por tratamiento con tricloroacetonitrilo. La
alquilación del compuesto (87) con tricloroacetimidato (63) puede
realizarse en presencia de un ácido de Lewis tal como HBF_{4}.
En otra etapa separada, el grupo tosilato de
fórmula (78) se desplaza con un compuesto amino tal como
3R-pirrolidinol (65) con inversión de la configuración. El
3R-pirrolidinol (65) está disponible en el mercado (por
ejemplo, en Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri) o
puede prepararse de acuerdo con el procedimiento publicado (por
ejemplo, Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). La
reacción puede realizarse con o sin un disolvente y a un intervalo
de temperaturas apropiado que permita la formación del producto (79)
a una velocidad adecuada. Puede usarse un exceso del compuesto
amino (65) para convertir la mayor cantidad posible del compuesto
(78) en el producto (79). La reacción puede realizarse en presencia
de una base que puede facilitar la formación del producto. En
general, la base adicional es no nucleófila en reactividad química.
Cuando la reacción se ha completado sustancialmente, el producto
deseado se recupera de la mezcla de reacción mediante técnicas de
química orgánica convencionales y se purifica de acuerdo con
ellas.
Las secuencias de reacción descritas
anteriormente (Figura 105, Figura 106 y Figura 107) en general
producen el compuesto de fórmula (79) en forma de la base libre. La
base libre puede convertirse, si se desea, en la sal
monohidrocloruro mediante metodologías conocidas, o como
alternativa, en otras sales de adición de ácidos por reacción con
un ácido inorgánico u orgánico en condiciones apropiadas. Las sales
de adición de ácidos también pueden prepararse metatéticamente por
reacción de una sal de adición de ácidos con un ácido que es más
fuerte que el que da lugar a la sal inicial.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (75) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
108, que comprende las etapas de empezar con una mezcla racémica
compuesta por las fórmulas (53) y (84) y seguir una secuencia de
reacciones análoga a la parte aplicable que se describe en la Figura
104, donde todas las fórmulas y símbolos son como se han descrito
anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (79) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
109, que comprende las etapas de empezar con una mezcla racémica
compuesta por las fórmulas (62) y (87) y seguir una secuencia de
reacciones análoga a la parte aplicable que se describe en la Figura
105, donde todas las fórmulas y símbolos son como se han descrito
anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (79) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
110, que comprende las etapas de empezar con una mezcla racémica
compuesta por las fórmulas (62) y (87) y seguir una secuencia de
reacciones análoga a la parte aplicable que se describe en la Figura
106, donde todas las fórmulas y símbolos son como se han descrito
anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (79) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
111, que comprende las etapas de empezar con una mezcla racémica
compuesta por las fórmulas (62) y (87) y seguir una secuencia de
reacciones análoga a la parte aplicable que se describe en la Figura
107, donde todas las fórmulas y símbolos son como se han descrito
anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (75) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
112, que comprende las etapas de empezar con un compuesto de
fórmula (86) donde G_{1} es hidrógeno y seguir una secuencia de
reacciones análoga a la parte aplicable que se describe en la Figura
104, donde todas las fórmulas y símbolos son como se han descrito
anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (75) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
113, que comprende las etapas de empezar con un compuesto de
fórmula (86) donde G_{1} no es hidrógeno y seguir una secuencia
de reacciones análoga a la parte aplicable que se describe en la
Figura 104, donde todas las fórmulas y símbolos son como se han
descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (79) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
114, que comprende las etapas de empezar con un compuesto de
fórmula (87) y seguir una secuencia de reacciones análoga a la
parte aplicable que se describe en la Figura 105, donde todas las
fórmulas y símbolos son como se han descrito anteriormente.
\newpage
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (79) puede realizarse en
condiciones adecuadas mediante un proceso que se indica en la Figura
115, que comprende las etapas de empezar con un compuesto de
fórmula (89) y seguir una secuencia de reacciones análoga a la
parte aplicable que se describe en la Figura 106, donde todas las
fórmulas y símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (74)
puede realizarse en condiciones adecuadas mediante un proceso que se
indica en la Figura 116, que comprende las etapas de empezar con un
compuesto de fórmula (83) y seguir una secuencia de reacciones
análoga a la parte aplicable que se describe en la Figura 104,
donde todas las fórmulas y símbolos son como se han descrito
anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (74)
puede realizarse en condiciones adecuadas mediante un proceso que se
indica en la Figura 117, que comprende las etapas de empezar con un
compuesto de fórmula (83) y seguir una secuencia de reacciones
análoga a la parte aplicable que se describe en la Figura 104,
donde todas las fórmulas y símbolos son como se han descrito
anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (78)
puede realizarse en condiciones adecuadas mediante un proceso que se
indica en la Figura 118, que comprende las etapas de empezar con un
compuesto de fórmula (83) y seguir una secuencia de reacciones
análoga a la parte aplicable que se describe en la Figura 105,
donde todas las fórmulas y símbolos son como se han descrito
anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (78)
puede realizarse en condiciones adecuadas mediante un proceso que se
indica en la Figura 119, que comprende las etapas de empezar con un
compuesto de fórmula (83) y seguir una secuencia de reacciones
análoga a la parte aplicable que se describe en la Figura 106,
donde todas las fórmulas y símbolos son como se han descrito
anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (78)
puede realizarse en condiciones adecuadas mediante un proceso que se
indica en la Figura 120, que comprende las etapas de empezar con un
compuesto de fórmula (83) y seguir una secuencia de reacciones
análoga a la parte aplicable que se describe en la Figura 107,
donde todas las fórmulas y símbolos son como se han descrito
anteriormente.
En otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (85), o un solvato o sal
farmacéuticamente aceptable del mismo; donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (86), o un solvato o sal
farmacéuticamente aceptable del mismo; donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (54), o un solvato o sal
farmacéuticamente aceptable del mismo; donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (55), o un solvato o sal
farmacéuticamente aceptable del mismo; donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (87), o un solvato o sal
farmacéuticamente aceptable del mismo; donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (62), o un solvato o sal
farmacéuticamente aceptable del mismo; donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (89), o un solvato o sal
farmacéuticamente aceptable del mismo; donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (90), o un solvato o sal
farmacéuticamente aceptable del mismo; donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (64), o un solvato o sal
farmacéuticamente aceptable del mismo; donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (74), o un solvato o sal
farmacéuticamente aceptable del mismo; donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (78), o un solvato o sal
farmacéuticamente aceptable del mismo; donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En una realización, la presente invención
proporciona un proceso para la preparación de un compuesto
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (57):
donde R_{1} y R_{2} se toman
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos directamente en
la fórmula (57) para formar
3-hidroxi-pirrolidin-1-ilo;
y R_{3}, R_{4} se seleccionan
independientemente entre alcoxi C_{1}-C_{6} en
las posiciones 3 y 4 y R_{5} es hidrógeno;
comprendiendo las etapas de empezar con un
monohalobenceno (49), donde X puede ser F, Cl, Br o I; y seguir una
secuencia de reacciones como se indica en la Figura 121 en
condiciones adecuadas, donde
Pro representa el grupo protector apropiado de
la función hidroxi con retención de la estereoquímica;
-O-Q representa un grupo
saliente adecuado después de la reacción con una función hidroxi con
retención de la configuración estereoquímica de la función hidroxi
en la formación de un compuesto de éter; y
-O-J representa un grupo
saliente adecuado después de la reacción con un reactivo nucleófilo
con inversión de la configuración estereoquímica como se ilustra en
la Figura 121 y todas las fórmulas y símbolos son como se han
descrito anteriormente.
En otra realización, la presente invención
proporciona un proceso para la preparación de un compuesto
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (66), que
comprende las etapas en condiciones adecuadas como se muestra en la
Figura 122, donde todas las fórmulas y símbolos son como se han
descrito anteriormente. Como se muestra en la Figura 122, la
preparación de un compuesto de trans aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (66) puede
realizarse partiendo de una biotransformación de clorobenceno (58)
en el compuesto (59) con un microorganismo tal como Pseudomonas
putida 39/D. Las condiciones experimentales para la
biotransformación están bien establecidas (Organic Synthesis, Vol.
76, 77 y T. Hudlicky et al., Aldrichimica Acta, 1999,
32, 35; y referencias citadas en ese documento). En una
etapa separada, la función hidroxi menos impedida del compuesto
(59) se monosilila selectivamente en forma del compuesto (95) por
reacción con un reactivo sibilante tal como cloruro de
t-butildifenilsililo (TBDPSCl) en condiciones
adecuadas (por ejemplo, imidazol en CH_{2}Cl_{2}) (T. Hudlicky
et al., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35; S. M. Brown y
T. Hudlicky, In Organic Synthesis: Theory and Applications; T.
Hudlicky, Ed.; JAI Press: Greenwich, CT, 1993; Vol. 2, pág. 113; y
referencias citadas en ese documento). En otra etapa separada, el
compuesto (95) se convierte en el compuesto (96) por reducción tal
como hidrogenación e hidrogenólisis en presencia de un catalizador
en condiciones apropiadas. Un ejemplo del catalizador es paladio
sobre carbono activado. La reducción del compuesto (95) puede
realizarse en condiciones básicas, por ejemplo en presencia de una
base tal como etóxido sódico, bicarbonato sódico, acetato sódico o
cabonato de calcio. La base puede añadirse en una porción o de
manera creciente durante el transcurso de la reacción. En una etapa
separada, el grupo hidroxi libre del compuesto (96) se alquila en
condiciones apropiadas para formar el compuesto de fórmula (97). El
tricloroacetimidato (63) se prepara fácilmente a partir del alcohol
correspondiente, 3,4-dimetoxifenetil alcohol, que
está disponible en el mercado (por ejemplo, en Aldrich), por
tratamiento con tricloroacetonitrilo. La alquilación del compuesto
(96) con tricloroacetimidato (63) puede realizarse en presencia de
un ácido de Lewis tal como HBF_{4}.
En otra etapa separada, el grupo protector de
t-butildifenilsililo (TBDPS) del compuesto (97)
puede retirarse mediante procedimientos convencionales (por
ejemplo, fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (THF) o
como se describe en Greene, "Protective Groups in Organic
Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991)) para
producir el compuesto hidroxiéter (98). En una etapa separada, el
grupo hidroxi del compuesto (98) se convierte en condiciones
adecuadas en una forma activada tal como el tosilato de fórmula
(64). En otra etapa separada, el grupo tosilato de fórmula (64) se
desplaza con un compuesto amino tal como 3R-pirrolidinol (65)
con inversión de la configuración. El 3R-pirrolidinol (65)
está disponible en el mercado (por ejemplo, en Aldrich) o puede
prepararse de acuerdo con el procedimiento publicado (por ejemplo,
Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). La reacción
puede realizarse con o sin un disolvente y a un intervalo de
temperaturas apropiado que permita la formación del producto (66) a
una velocidad adecuada. Puede usarse un exceso del compuesto amino
(65) para convertir la mayor cantidad posible del compuesto (64) en
el producto (66). La reacción puede realizarse en presencia de una
base que puede facilitar la formación del producto. En general, la
base adicional es no nucleófila en reactividad química. Cuando la
reacción se ha completado sustancialmente, el producto deseado se
recupera de la mezcla de reacción mediante técnicas de química
orgánica convencionales y se purifica de acuerdo con ellas.
La secuencia de reacciones descrita
anteriormente (Figura 122) en general produce el compuesto de
fórmula (66) en forma de la base libre. La base libre puede
convertirse, si se desea, en la sal monohidrocloruro mediante
metodologías conocidas, o como alternativa, en otras sales de
adición de ácidos por reacción con un ácido inorgánico u orgánico
en condiciones apropiadas. Las sales de adición de ácidos también
pueden prepararse metatéticamente por reacción de una sal de
adición de ácidos con un ácido que es más fuerte que el que da
lugar a la sal inicial.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (69) puede realizarse mediante un
proceso que se indica en la Figura 123, que comprende las etapas de
empezar con clorobenceno (58) y seguir una secuencia de reacciones,
en condiciones adecuadas, análoga a la parte aplicable que se
describe en la Figura 122 anterior para producir el compuesto de
fórmula (64). El último se hace reaccionar con un compuesto amino
de fórmula (68). El compuesto de fórmula (68),
3S-pirrolidinol, está disponible en el mercado (por ejemplo,
en Aldrich) o puede prepararse de acuerdo con el procedimiento
publicado (por ejemplo, Chem.Ber./Recueil 1997, 130,
385-397). La reacción puede realizarse con o sin un
disolvente y a un intervalo de temperaturas apropiado que permita
la formación del producto (69) a una velocidad adecuada. Puede
usarse un exceso del compuesto amino (68) para convertir la mayor
cantidad posible del compuesto (64) en el producto (69). La
reacción puede realizarse en presencia de una base que puede
facilitar la formación del producto. En general, la base adicional
es no nucleófila en reactividad química. El producto es un compuesto
de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (69) y se produce en forma de la
base libre. La base libre puede convertirse, si se desea, en la sal
monohidrocloruro mediante metodologías conocidas, o como
alternativa, si se desea, en otras sales de adición de ácidos por
reacción con ácidos inorgánicos u orgánicos en condiciones
apropiadas. Las sales de adición de ácidos también pueden prepararse
metatéticamente por reacción de una sal de adición de ácidos con un
ácido que es más fuerte que el que da lugar a la sal inicial.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (57) puede realizarse mediante un
proceso que se indica en la Figura 124, que comprende las etapas de
empezar con un compuesto de fórmula (50) y seguir una secuencia de
reacciones, en condiciones adecuadas, análoga a la parte aplicable
que se describe en la Figura 121, donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (66) puede realizarse mediante un
proceso que se indica en la Figura 125, que comprende las etapas de
empezar con un compuesto de fórmula (59) y seguir una secuencia de
reacciones, en condiciones adecuadas, análoga a la parte aplicable
que se describe en la Figura 122, donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente. El
3-Cloro-(1S,2S)-3,5-ciclohexadieno-1,2-diol
de fórmula (59) es un producto disponible en el mercado (por
ejemplo, en Aldrich) o se sintetiza de acuerdo con el procedimiento
publicado (por ejemplo, Organic Synthesis, Vol. 76, 77 y T.
Hudlicky et al., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35; y
referencias citadas en ese
documento).
documento).
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (69) puede realizarse mediante un
proceso que se indica en la Figura 126, que comprende las etapas de
empezar con un compuesto de fórmula (59) y seguir una secuencia de
reacciones, en condiciones adecuadas, análoga a la parte aplicable
que se describe en la Figura 123, donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (57) puede realizarse mediante un
proceso que se indica en la Figura 127, que comprende las etapas de
empezar con un compuesto de fórmula (91) y seguir una secuencia de
reacciones, en condiciones adecuadas, análoga a la parte aplicable
que se describe en la Figura 121, donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (66) puede realizarse mediante un
proceso que se indica en la Figura 128, que comprende las etapas de
empezar con un compuesto de fórmula (95) y seguir una secuencia de
reacciones, en condiciones adecuadas, análoga a la parte aplicable
que se describe en la Figura 122, donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (69) puede realizarse mediante un
proceso que se indica en la Figura 129, que comprende las etapas de
empezar con un compuesto de fórmula (95) y seguir una secuencia de
reacciones, en condiciones adecuadas, análoga a la parte aplicable
que se describe en la Figura 123, donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (57) puede realizarse mediante un
proceso que se indica en la Figura 130, que comprende las etapas de
empezar con un compuesto de fórmula (92) y seguir una secuencia de
reacciones, en condiciones adecuadas, análoga a la parte aplicable
que se describe en la Figura 121, donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (66) puede realizarse mediante un
proceso que se indica en la Figura 131, que comprende las etapas de
empezar con un compuesto de fórmula (96) y seguir una secuencia de
reacciones, en condiciones adecuadas, análoga a la parte aplicable
que se describe en la Figura 122, donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (69) puede realizarse mediante un
proceso que se indica en la Figura 132, que comprende las etapas de
empezar con un compuesto de fórmula (96) y seguir una secuencia de
reacciones, en condiciones adecuadas, análoga a la parte aplicable
que se describe en la Figura 123, donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (57) puede realizarse mediante un
proceso que se indica en la Figura 133, que comprende las etapas de
empezar con un compuesto de fórmula (93) y seguir una secuencia de
reacciones, en condiciones adecuadas, análoga a la parte aplicable
que se describe en la Figura 121, donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (66) puede realizarse mediante un
proceso que se indica en la Figura 134, que comprende las etapas de
empezar con un compuesto de fórmula (97) y seguir una secuencia de
reacciones, en condiciones adecuadas, análoga a la parte aplicable
que se describe en la Figura 122, donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (69) puede realizarse mediante un
proceso que se indica en la Figura 135, que comprende las etapas de
empezar con un compuesto de fórmula (97) y seguir una secuencia de
reacciones, en condiciones adecuadas, análoga a la parte aplicable
que se describe en la Figura 123, donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (57) puede realizarse mediante un
proceso que se indica en la Figura 136, que comprende las etapas de
empezar con un compuesto de fórmula (94) y seguir una secuencia de
reacciones, en condiciones adecuadas, análoga a la parte aplicable
que se describe en la Figura 121, donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (66) puede realizarse mediante un
proceso que se indica en la Figura 137, que comprende las etapas de
empezar con un compuesto de fórmula (98) y seguir una secuencia de
reacciones, en condiciones adecuadas, análoga a la parte aplicable
que se describe en la Figura 122, donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (69) puede realizarse mediante un
proceso que se indica en la Figura 138, que comprende las etapas de
empezar con un compuesto de fórmula (98) y seguir una secuencia de
reacciones, en condiciones adecuadas, análoga a la parte aplicable
que se describe en la Figura 123, donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (55)
puede realizarse mediante un proceso que se indica en la Figura 139,
que comprende las etapas de empezar con un compuesto de fórmula
(49) y seguir una secuencia de reacciones, en condiciones adecuadas,
análoga a la parte aplicable que se describe en la Figura 121,
donde todas las fórmulas y símbolos son como se han descrito
anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (64)
puede realizarse mediante un proceso que se indica en la Figura 140,
que comprende las etapas de empezar con un compuesto de fórmula
(58) y seguir una secuencia de reacciones, en condiciones adecuadas,
análoga a la parte aplicable que se describe en la Figura 122,
donde todas las fórmulas y símbolos son como se han descrito
anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (94)
puede realizarse mediante un proceso que se indica en la Figura 141,
que comprende las etapas de empezar con un compuesto de fórmula
(49) y seguir una secuencia de reacciones, en condiciones adecuadas,
análoga a la parte aplicable que se describe en la Figura 121,
donde todas las fórmulas y símbolos son como se han descrito
anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (98)
puede realizarse mediante un proceso que se indica en la Figura 142,
que comprende las etapas de empezar con un compuesto de fórmula
(58) y seguir una secuencia de reacciones, en condiciones adecuadas,
análoga a la parte aplicable que se describe en la Figura 122,
donde todas las fórmulas y símbolos son como se han descrito
anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (93)
puede realizarse mediante un proceso que se indica en la Figura 143,
que comprende las etapas de empezar con un compuesto de fórmula
(49) y seguir una secuencia de reacciones, en condiciones adecuadas,
análoga a la parte aplicable que se describe en la Figura 121,
donde todas las fórmulas y símbolos son como se han descrito
anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (97)
puede realizarse mediante un proceso que se indica en la Figura 144,
que comprende las etapas de empezar con un compuesto de fórmula
(58) y seguir una secuencia de reacciones, en condiciones adecuadas,
análoga a la parte aplicable que se describe en la Figura 122,
donde todas las fórmulas y símbolos son como se han descrito
anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (92)
puede realizarse mediante un proceso que se indica en la Figura 145,
que comprende las etapas de empezar con un compuesto de fórmula
(49) y seguir una secuencia de reacciones, en condiciones adecuadas,
análoga a la parte aplicable que se describe en la Figura 121,
donde todas las fórmulas y símbolos son como se han descrito
anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (96)
puede realizarse mediante un proceso que se indica en la Figura 146,
que comprende las etapas de empezar con un compuesto de fórmula
(58) y seguir una secuencia de reacciones, en condiciones adecuadas,
análoga a la parte aplicable que se describe en la Figura 122,
donde todas las fórmulas y símbolos son como se han descrito
anteriormente.
La presente invención proporciona procesos
sintéticos mediante los cuales pueden prepararse compuestos de
fórmula (75) con trans-(1S,2S) configuración para los
grupos funcionales éter y amino en forma estereoisomérica y
sustancialmente pura. Los compuestos de fórmulas (79) y (81) son
algunos de los ejemplos representados por la fórmula (75). La
presente invención también proporciona procesos sintéticos mediante
los cuales pueden sintetizarse compuestos de las fórmulas (92),
(99), (84) y (74) en formas estereoisomérica y sustancialmente
puras. Los compuestos (96), (100), (62) y (78) son ejemplos de las
fórmulas (92), (99), (84) y (74), respectivamente.
Como se muestra en la Figura 147, la preparación
de un compuesto de trans aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (75) puede
realizarse siguiendo un proceso que parte con un monohalobenceno
(49), donde X puede ser F, Cl, Br o I.
En una primera etapa, el compuesto (49) se
transforma mediante oxidación microbiana bien establecida en el
cis-ciclohexandienodiol (50) en forma
estereoisomérica y sustancialmente pura (T. Hudlicky et al.,
Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35; y referencias citadas en
ese documento). En una etapa separada, la función hidroxi menos
impedida del compuesto (50) puede monoprotegerse selectivamente en
forma del compuesto (91) donde Pro representa el grupo protector
apropiado de la función hidroxi con retención de la estereoquímica
(T. Hudlicky et al., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35;
S. M. Brown y T. Hudlicky, In Organic Synthesis: Theory and
Applications; T. Hudlicky, Ed.; JAI Press: Greenwich, CT, 1993;
Vol. 2, pág. 113; y referencias citadas en ese documento). Los
grupos tri-alquil-sililo tales como
tri-isopropil-sililo (TIPS) y
t-butildimetilsililo (TBDMS) y los grupos
alquil-diaril-sililo tales como
t-butildifenilsililo (TBDPS) son algunos de los
ejemplos posibles para Pro. Las condiciones de reacción adecuadas
se indican, por ejemplo, en Greene, "Protective Groups in Organic
Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991). En una
etapa separada, la conversión del compuesto (91) en el compuesto
(92) puede realizarse por hidrogenación e hidrogenólisis en
presencia de un catalizador en condiciones apropiadas. Un ejemplo
del catalizador es paladio sobre carbono activado. La hidrogenólisis
del haluro de alquilo o alquenilo tal como (91) puede realizarse en
condiciones básicas. Uno de los ejemplos posibles es la presencia de
una base tal como etóxido sódico, bicarbonato sódico, acetato
sódico o cabonato de calcio. La base puede añadirse en una porción
o de manera creciente durante el transcurso de la reacción. En una
etapa separada, el grupo hidroxi libre del compuesto (92) se
convierte en una forma activada como se representa por la fórmula
(99) en condiciones adecuadas. Una "forma activada" como se
usa en este documento significa que el grupo hidroxi se convierte
en un grupo saliente adecuado (-O-J). El grupo
saliente puede ser un grupo mesilato (MsO-), un grupo tosilato
(TsO-) o un nosilato (NsO-). El grupo hidroxi también puede
convertirse en otros grupos salientes adecuados de acuerdo con
procedimientos bien conocidos en la técnica. En una reacción típica
para la formación de un tosilato, el compuesto (92) se trata con un
reactivo de activación de hidroxi tal como cloruro de tosilo (TsCl)
en presencia de una base, tal como piridina o trietilamina. En
general, la reacción se realiza satisfactoriamente a
aproximadamente 0ºC, pero puede ajustarse según se requiera para
maximizar los rendimientos del producto deseado. Puede usarse un
exceso del reactivo de activación de hidroxi (por ejemplo, cloruro
de tosilo), con respecto al compuesto (92) para convertir en la
mayor medida posible el grupo hidroxi en la forma activada. En una
etapa separada, la retirada del grupo protector (Pro) del compuesto
(99) mediante procedimientos convencionales (por ejemplo, fluoruro
de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano o como se describe en
Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley
& Sons, New York NY (1991)) produce el compuesto de fórmula
(84). En una etapa separada, la alquilación del grupo hidroxi libre
del compuesto (84) para formar el compuesto (74) se realiza en
condiciones apropiadas con el compuesto de fórmula (54), donde
-O-Q representa un grupo saliente adecuado después
de la reacción con una función hidroxi con retención de la
configuración estereoquímica de la función hidroxi en la formación
de un compuesto de éter. El tricloroacetimidato es un ejemplo para
la función -O-Q. Para algún compuesto de fórmula
(54), puede ser necesario introducir grupos protectores apropiados
antes de que se realice esta etapa. Los grupos protectores
adecuados se indican, por ejemplo, en Greene, "Protective Groups
in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY
(1991).
En una etapa separada, el compuesto resultante
(74) se trata en condiciones adecuadas con un compuesto amino de
fórmula (56) para formar el compuesto (75) en forma del producto. La
reacción puede realizarse con o sin un disolvente y a un intervalo
de temperaturas apropiado que permita la formación del producto (75)
a una velocidad adecuada. Puede usarse un exceso del compuesto
amino (56) para convertir la mayor cantidad posible del compuesto
(74) en el producto (75). La reacción puede realizarse en presencia
de una base que puede facilitar la formación del producto. En
general, la base es de reactividad química no nucleófila. Cuando la
reacción se ha completado sustancialmente, el producto se recupera
de la mezcla de reacción mediante técnicas de química orgánica
convencionales y se purifica de acuerdo con ellas. Los grupos
protectores pueden retirarse en la etapa apropiada de la secuencia
de reacción. Los métodos adecuados se indican, por ejemplo, en
Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley
& Sons, New York NY (1991).
La secuencia de reacciones descrita
anteriormente (Figura 147) genera el compuesto de fórmula (75) en
forma de la base libre. La base libre puede convertirse, si se
desea, en la sal monohidrocloruro mediante metodologías conocidas,
o como alternativa, en otras sales de adición de ácidos por reacción
con un ácido inorgánico u orgánico en condiciones apropiadas. Las
sales de adición de ácidos también pueden prepararse metatéticamente
por reacción de una sal de adición de ácidos con un ácido que es
más fuerte que el que da lugar a la sal inicial.
En una realización, la presente invención
proporciona un proceso para la preparación de un compuesto
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (75):
donde R_{1} y R_{2} tomados
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos directamente en
la fórmula (75) forman
3-hidroxi-pirrolidin-1-ilo;
y R_{3}, R_{4} se seleccionan
independientemente entre alcoxi C_{1}-C_{6} en
las posiciones 3 y 4 y R_{5} es hidrógeno;
que comprende las etapas de empezar con un
monohalobenceno (49), donde X puede ser F, Cl, Br o I; y seguir una
secuencia de reacciones como se indica en la Figura 147 en
condiciones adecuadas, donde
Pro representa el grupo protector apropiado de
la función hidroxi con retención de la estereoquímica;
-O-Q representa un grupo
saliente adecuado después de la reacción con una función hidroxi en
condiciones adecuadas con retención de la configuración
estereoquímica de la función hidroxi en la formación de un compuesto
de éter; y
-O-J representa un grupo
saliente adecuado después de la reacción con un reactivo nucleófilo
en condiciones adecuadas con inversión de la configuración
estereoquímica como se ilustra en la Figura 147 y todas las fórmulas
y símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la presente invención
proporciona un proceso para la preparación de un compuesto
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (79), que
comprende las etapas en condiciones adecuadas como se muestra en la
Figura 148, donde todas las fórmulas y símbolos son como se han
descrito anteriormente. Como se muestra en la Figura 148, la
preparación de un compuesto de trans aminociclohexil éter
estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (79) puede
realizarse partiendo de una biotransformación de clorobenceno (49)
en el compuesto (59) con un microorganismo tal como Pseudomonas
putida 39/D. Las condiciones experimentales para la
biotransformación están bien establecidas (Organic Synthesis, Vol.
76, 77 y T. Hudlicky et al., Aldrichimica Acta, 1999,
32, 35; y referencias citadas en ese documento). En una
etapa separada, la función hidroxi menos impedida del compuesto
(59) se monosilila selectivamente en forma del compuesto (95) por
reacción con un reactivo sililante tal como cloruro de
t-butildifenilsililo (TBDPSCl) en condiciones
adecuadas (por ejemplo, imidazol en CH_{2}Cl_{2}) (T. Hudlicky
et al., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35; S. M. Brown y
T. Hudlicky, In Organic Synthesis: Theory and Applications; T.
Hudlicky, Ed.; JAI Press: Greenwich, CT, 1993; Vol. 2, pág. 113; y
referencias citadas en ese documento). En otra etapa separada, el
compuesto (95) se convierte en el compuesto (96) por reducción tal
como hidrogenación e hidrogenólisis en presencia de un catalizador
en condiciones apropiadas. Un ejemplo del catalizador es paladio
sobre carbono activado. La reducción del compuesto (95) puede
realizarse en condiciones básicas, por ejemplo en presencia de una
base tal como etóxido sódico, bicarbonato sódico, acetato sódico o
cabonato de calcio. La base puede añadirse en una porción o de
manera creciente durante el transcurso de la reacción. En una etapa
separada, el grupo hidroxi del compuesto (96) se convierte en
condiciones adecuadas en una forma activada tal como el tosilato de
fórmula (100) por tratamiento con cloruro de tosilo (TsCl) en
presencia de piridina. En otra etapa separada, el grupo protector de
t-butildifenilsililo (TBDPS) del compuesto de
fórmula (100) puede retirarse mediante procedimientos convencionales
(por ejemplo, fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano o
como se describe en Greene, "Protective Groups in Organic
Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991)) para
producir el compuesto hidroxitosilato (62). En una etapa separada,
el grupo hidroxi libre del compuesto (62) se alquila en condiciones
apropiadas para formar el compuesto de fórmula (78). El
tricloroacetimidato (63) se prepara fácilmente a partir del alcohol
correspondiente, 3,4-dimetoxifenetil alcohol, que
está disponible en el mercado (por ejemplo, en Aldrich), por
tratamiento con tricloroacetonitrilo. La alquilación del compuesto
(62) con tricloroacetimidato (63) puede realizarse en presencia de
un ácido de Lewis tal como HBF_{4}. En otra etapa separada, el
grupo tosilato de fórmula (78) se desplaza con un compuesto amino
tal como 3R-pirrolidinol (65) con inversión de la
configuración. 3R-pirrolidinol (65) está disponible en el
mercado (por ejemplo, en Aldrich) o puede prepararse de acuerdo con
el procedimiento publicado (por ejemplo, Chem.Ber./Recueil 1997,
130, 385-397). La reacción puede realizarse con o
sin un disolvente y a un intervalo de temperaturas apropiado que
permita la formación del producto (79) a una velocidad adecuada.
Puede usarse un exceso del compuesto amino (65) para convertir la
mayor cantidad posible del compuesto (78) en el producto (79). La
reacción puede realizarse en presencia de una base que puede
facilitar la formación y el aislamiento del producto. En general,
la base adicional es no nucleófila en reactividad química. Cuando la
reacción se ha completado sustancialmente, el producto deseado se
recupera de la mezcla de reacción mediante técnicas de química
orgánica convencionales y se purifica de acuerdo con ellas.
La secuencia de reacciones descrita
anteriormente (Figura 148) en general produce el compuesto de
fórmula (79) en forma de la base libre. La base libre puede
convertirse, si se desea, en la sal monohidrocloruro mediante
metodologías conocidas, o como alternativa, en otras sales de
adición de ácidos por reacción con un ácido inorgánico u orgánico
en condiciones apropiadas. Las sales de adición de ácidos también
pueden prepararse metatéticamente por reacción de una sal de
adición de ácidos con un ácido que es más fuerte que el que da
lugar a la sal inicial.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (81) puede realizarse mediante un
proceso que se indica en la Figura 149, que comprende las etapas de
empezar con clorobenceno (58) y seguir una secuencia de reacciones,
en condiciones adecuadas, análoga a la parte aplicable que se
describe en la Figura 148 anterior para producir el compuesto de
fórmula (78). El último se hace reaccionar con un compuesto amino
de fórmula (68). El compuesto de fórmula (68),
3S-pirrolidinol, está disponible en el mercado (por ejemplo,
en Aldrich) o puede prepararse de acuerdo con el procedimiento
publicado (por ejemplo, Chem.Ber./Recueil 1997, 130,
385-397). La reacción puede realizarse con o sin un
disolvente y a un intervalo de temperaturas apropiado que permita
la formación del producto (81) a una velocidad adecuada. Puede
usarse un exceso del compuesto amino (68) para convertir la mayor
cantidad posible del compuesto (78) en el producto (81). La
reacción puede realizarse en presencia de una base que puede
facilitar la formación del producto. En general, la base adicional
es no nucleófila en reactividad química. El producto es un compuesto
de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (81) y se produce en forma de la
base libre. La base libre puede convertirse, si se desea, en la sal
monohidrocloruro mediante metodologías conocidas, o como
alternativa, en otras sales de adición de ácidos por reacción con
ácidos inorgánicos u orgánicos en condiciones apropiadas. Las sales
de adición de ácidos también pueden prepararse metatéticamente por
reacción de una sal de adición de ácidos con un ácido que es más
fuerte que el que da lugar a la sal inicial.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (75) puede realizarse mediante un
proceso que se indica en la Figura 150, que comprende las etapas de
empezar con un compuesto de fórmula (50) y seguir una secuencia de
reacciones, en condiciones adecuadas, análoga a la parte aplicable
que se describe en la Figura 147, donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (79) puede realizarse mediante un
proceso que se indica en la Figura 151, que comprende las etapas de
empezar con un compuesto de fórmula (59) y seguir una secuencia de
reacciones, en condiciones adecuadas, análoga a la parte aplicable
que se describe en la Figura 148, donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente. El
3-cloro-(1S,2S)-3,5-ciclohexadieno-1,2-diol
de fórmula (59) es un producto disponible en el mercado (por
ejemplo, en Aldrich) o se sintetiza de acuerdo con el procedimiento
publicado (por ejemplo, Organic Synthesis, Vol. 76, 77 y T.
Hudlicky et al., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35; y
referencias citadas en ese
documento).
documento).
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (81) puede realizarse mediante un
proceso que se indica en la Figura 152, que comprende las etapas de
empezar con un compuesto de fórmula (59) y seguir una secuencia de
reacciones, en condiciones adecuadas, análoga a la parte aplicable
que se describe en la Figura 149, donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (75) puede realizarse mediante un
proceso que se indica en la Figura 153, que comprende las etapas de
empezar con un compuesto de fórmula (91) y seguir una secuencia de
reacciones, en condiciones adecuadas, análoga a la parte aplicable
que se describe en la Figura 147, donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (79) puede realizarse mediante un
proceso que se indica en la Figura 154, que comprende las etapas de
empezar con un compuesto de fórmula (95) y seguir una secuencia de
reacciones, en condiciones adecuadas, análoga a la parte aplicable
que se describe en la Figura 148, donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (81) puede realizarse mediante un
proceso que se indica en la Figura 155, que comprende las etapas de
empezar con un compuesto de fórmula (95) y seguir una secuencia de
reacciones, en condiciones adecuadas, análoga a la parte aplicable
que se describe en la Figura 149, donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (75) puede realizarse mediante un
proceso que se indica en la Figura 156, que comprende las etapas de
empezar con un compuesto de fórmula (92) y seguir una secuencia de
reacciones, en condiciones adecuadas, análoga a la parte aplicable
que se describe en la Figura 147, donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (79) puede realizarse mediante un
proceso que se indica en la Figura 157, que comprende las etapas de
empezar con un compuesto de fórmula (96) y seguir una secuencia de
reacciones, en condiciones adecuadas, análoga a la parte aplicable
que se describe en la Figura 148, donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (81) puede realizarse mediante un
proceso que se indica en la Figura 158, que comprende las etapas de
empezar con un compuesto de fórmula (96) y seguir una secuencia de
reacciones, en condiciones adecuadas, análoga a la parte aplicable
que se describe en la Figura 149, donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (75) puede realizarse mediante un
proceso que se indica en la Figura 159, que comprende las etapas de
empezar con un compuesto de fórmula (99) y seguir una secuencia de
reacciones, en condiciones adecuadas, análoga a la parte aplicable
que se describe en la Figura 147, donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (79) puede realizarse mediante un
proceso que se indica en la Figura 160, que comprende las etapas de
empezar con un compuesto de fórmula (100) y seguir una secuencia de
reacciones, en condiciones adecuadas, análoga a la parte aplicable
que se describe en la Figura 148, donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto de trans aminociclohexil éter estereoisomérica y
sustancialmente puro de fórmula (81) puede realizarse mediante un
proceso que se indica en la Figura 161, que comprende las etapas de
empezar con un compuesto de fórmula (100) y seguir una secuencia de
reacciones, en condiciones adecuadas, análoga a la parte aplicable
que se describe en la Figura 149, donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (74)
puede realizarse mediante un proceso que se indica en la Figura 162,
que comprende las etapas de empezar con un compuesto de fórmula
(49) y seguir una secuencia de reacciones, en condiciones adecuadas,
análoga a la parte aplicable que se describe en la Figura 147,
donde todas las fórmulas y símbolos son como se han descrito
anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (78)
puede realizarse mediante un proceso que se indica en la Figura 163,
que comprende las etapas de empezar con un compuesto de fórmula
(58) y seguir una secuencia de reacciones, en condiciones adecuadas,
análoga a la parte aplicable que se describe en la Figura 148,
donde todas las fórmulas y símbolos son como se han descrito
anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (84)
puede realizarse mediante un proceso que se indica en la Figura 164,
que comprende las etapas de empezar con un compuesto de fórmula
(49) y seguir una secuencia de reacciones, en condiciones adecuadas,
análoga a la parte aplicable que se describe en la Figura 147,
donde todas las fórmulas y símbolos son como se han descrito
anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (62)
puede realizarse mediante un proceso que se indica en la Figura 165,
que comprende las etapas de empezar con un compuesto de fórmula
(58) y seguir una secuencia de reacciones, en condiciones adecuadas,
análoga a la parte aplicable que se describe en la Figura 148,
donde todas las fórmulas y símbolos son como se han descrito
anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (99)
puede realizarse mediante un proceso que se indica en la Figura 166,
que comprende las etapas de empezar con un compuesto de fórmula
(49) y seguir una secuencia de reacciones, en condiciones adecuadas,
análoga a la parte aplicable que se describe en la Figura 147,
donde todas las fórmulas y símbolos son como se han descrito
anteriormente.
En otra realización, la preparación de un
compuesto estereoisomérica y sustancialmente puro de fórmula (100)
puede realizarse mediante un proceso que se indica en la Figura 167,
que comprende las etapas de empezar con un compuesto de fórmula
(58) y seguir una secuencia de reacciones, en condiciones adecuadas,
análoga a la parte aplicable que se describe en la Figura 148,
donde todas las fórmulas y símbolos son como se han descrito
anteriormente.
En otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (92), o un solvato o sal
farmacéuticamente aceptable del mismo; donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (99), o un solvato o sal
farmacéuticamente aceptable del mismo; donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (84), o un solvato o sal
farmacéuticamente aceptable del mismo; donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (54), o un solvato o sal
farmacéuticamente aceptable del mismo; donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (74), o un solvato o sal
farmacéuticamente aceptable del mismo; donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (96), o un solvato o sal
farmacéuticamente aceptable del mismo; donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (100), o un solvato o sal
farmacéuticamente aceptable del mismo; donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (62), o un solvato o sal
farmacéuticamente aceptable del mismo; donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (63), o un solvato o sal
farmacéuticamente aceptable del mismo; donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
En otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (78), o un solvato o sal
farmacéuticamente aceptable del mismo; donde todas las fórmulas y
símbolos son como se han descrito anteriormente.
Las secuencias de reacción descritas
anteriormente (Figura 1 y Figura 2) generan los compuestos
aminociclohexil éter de la presente invención inicialmente en forma
de la base libre. La base libre puede convertirse, si se desea, en
la sal monohidrocloruro mediante metodologías conocidas, o como
alternativa, si se desea, en otras sales de adición de ácidos por
reacción con los ácidos inorgánicos u orgánicos apropiados. Las
sales de adición de ácidos también pueden prepararse
metatéticamente por reacción de una sal de adición de ácidos con un
ácido que es más fuerte que el que da lugar a la sal inicial.
Se aprecia que pueden existir uno o más centros
quirales en los compuestos usados dentro del alcance de la presente
invención y por lo tanto dichos compuestos existirán en diversas
formas estereoisoméricas. Los solicitantes pretenden incluir todos
los diversos estereoisómeros dentro del alcance de la invención.
Aunque los compuestos pueden prepararse en forma de racematos y
convenientemente pueden usarse como tales, también pueden aislarse
enantiómeros individuales o preferiblemente sintetizarse mediante
técnicas conocidas, si se desea. Tales racematos y enantiómeros
individuales y mezclas de los mismos pretenden incluirse dentro del
alcance de la presente invención. Si se producen formas
enantioméricas puras pueden aislarse por HPLC preparativa quiral. La
base libre puede convertirse, si se desea, en la sal
monohidrocloruro mediante metodologías conocidas, o como
alternativa, si se desea, en otras sales de adición de ácidos por
reacción con otros ácidos inorgánicos u orgánicos. Las sales de
adición de ácidos también pueden prepararse metatéticamente haciendo
reaccionar una sal de adición de ácidos con un ácido que es más
fuerte que el del anión de la sal inicial.
La presente invención también incluye las sales
farmacéuticamente aceptables, ésteres, amidas, complejos, quelatos,
solvatos, formas cristalinas o amorfas de los compuestos de la
presente invención. Los ésteres y amidas farmacéuticamente
aceptables pueden prepararse haciendo reaccionar, respectivamente,
un grupo funcional de hidroxi o amino con un ácido orgánico
farmacéuticamente aceptable, tal como se identifica a
continuación.
La presente invención también incluye los
complejos o quelatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos
de la presente invención. Puede obtenerse información sobre el
significado de estos términos y referencias acerca de su
preparación buscando en diversas bases de datos, por ejemplo
Chemical Abstracts y el sitio web de la Administración de Alimentos
y Fármacos de los Estados Unidos (FDA). Documentos tales como los
siguientes están disponibles en la FDA: Guidance for Industry,
"In Vivo Drug Metabolism/Drug Interaction Studies - Study
Design, Data Analysis, and Recommendations for Dosing and
Labeling", U.S. Department of Health and Human Services, Food
and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research
(CDER), Center for Biologics Evaluation and Research (CBER),
Noviembre de 1999, Guidance for Industry, "In Vivo Drug
Metabolism/Drug Interaction Studies in the DRUG DEVELOPMENT
PROCESS: STUDIES IN VITRO", U.S. Department of Health and
Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug
Evaluation and Research (CDER), Center for Biologics Evaluation and
Research (CBER), Abril de 1997.
Los procedimientos sintéticos descritos en este
documento, especialmente cuando se toman con el conocimiento
general en la técnica, proporcionan suficiente orientación a los
especialistas en la técnica para realizar la síntesis, aislamiento
y purificación de los compuestos de la presente invención.
En otras realizaciones, la presente invención
proporciona una composición o medicamento que incluye uno o más
compuestos, seleccionados entre cualquiera de los compuestos o un
solvato, sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida, complejo,
quelato, estereoisómero, mezcla estereoisomérica, isómero
geométrico, forma cristalina o amorfa de los mismos, incluyendo
isómeros enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados de
los mismos, y mezclas de los mismos, descritas anteriormente, junto
con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente
aceptable, y proporciona adicionalmente un método para la
fabricación de dicha composición o medicamento.
En otras realizaciones, la presente invención
proporciona una composición o medicamento que incluye uno o más
compuestos de acuerdo con la fórmula (IE), o un solvato, sal
farmacéuticamente aceptable, éster, amida, complejo, quelato,
estereoisómero, mezcla estereoisomérica, isómero geométrico, forma
cristalina o amorfa de los mismos, incluyendo isómeros
enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados de los
mismos, y mezclas de los mismos, junto con un vehículo, diluyente o
excipiente farmacéuticamente aceptable, y proporciona
adicionalmente un método para la fabricación de dicha composición o
medicamento.
En otras realizaciones, la presente invención
proporciona una composición o medicamento que incluye uno o más
compuestos de acuerdo con la fórmula (IE), o un solvato, sal
farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, mezcla
estereoisomérica, isómero geométrico, forma cristalina o amorfa, o
metabolito de los mismos, incluyendo isómeros enantioméricos,
diastereoméricos y geométricos aislados de los mismos, y mezclas de
los mismos, junto con un vehículo, diluyente o excipiente
farmacéuticamente aceptable, y proporciona adicionalmente un método
para la fabricación de dicha composición o medicamento.
En otras realizaciones, la presente invención
proporciona una composición o medicamento que incluye uno o más
compuestos, seleccionados entre el grupo que consiste en:
base libre de
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1R,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1R,2R)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1S,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1S,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1R,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1R,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1S,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1S,2R)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1R,2S)/(1S,2R)-2-[(3R)/(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
junto con un vehículo, diluyente o
excipiente farmacéuticamente aceptable, y proporciona adicionalmente
un método para la fabricación de dicha composición o
medicamento.
En otras realizaciones, la presente invención
proporciona una composición o medicamento que incluye uno o más
compuestos, seleccionados entre el grupo que consiste en:
base libre de
(1R,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1R,2R)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1S,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1S,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
junto con un vehículo, diluyente o
excipiente farmacéuticamente aceptable, y proporciona adicionalmente
un método para la fabricación de dicha composición o
medicamento.
En otras realizaciones, la presente invención
proporciona una composición o medicamento que incluye un compuesto
que es la base libre de
(1R,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo; junto con
un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, y
proporciona adicionalmente un método para la fabricación de dicha
composición o medicamento.
En otras realizaciones, la presente invención
proporciona una composición o medicamento que incluye un compuesto
que es monohidrocloruro de
(1R,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano,
o cualquier solvato del mismo; junto con un vehículo, diluyente o
excipiente farmacéuticamente aceptable, y proporciona
adicionalmente un método para la fabricación de dicha composición o
medicamento.
En otras realizaciones, la presente invención
proporciona una composición o medicamento que incluye uno o más
compuestos de la presente invención de acuerdo con la fórmula (IA),
(IB), (IC), (ID), o (IE), o un solvato, sal farmacéuticamente
aceptable, estereoisómero, mezcla estereoisomérica, isómero
geométrico, forma cristalina o amorfa, o metabolito de los mismos,
junto con cantidades apropiadas de cloruro sódico USP, ácido cítrico
USP, hidróxido sódico NF y agua para inyección USP; y proporciona
adicionalmente un método para la fabricación de dicha composición o
medicamento.
En otras realizaciones, la presente invención
proporciona una composición o medicamento que incluye uno o más
compuestos, seleccionados entre el grupo que consiste en:
base libre de
(1R,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1R,2R)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1S,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1S,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo; junto con
cantidades apropiadas de cloruro sódico USP, ácido cítrico USP,
hidróxido sódico NF y agua para inyección USP; y proporciona
adicionalmente un método para la fabricación de dicha composición o
medicamento.
En otras realizaciones, la presente invención
proporciona una composición o medicamento que incluye un compuesto
que es monohidrocloruro de
(1R,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano,
o cualquier solvato del mismo; junto con cantidades apropiadas de
cloruro sódico USP, ácido cítrico USP, hidróxido sódico NF y agua
para inyección USP; y proporciona adicionalmente un método para la
fabricación de dicha composición o medicamento.
En otras realizaciones, la presente invención
proporciona una composición o medicamento que incluye uno o más
compuestos de la presente invención de acuerdo con la fórmula (IE),
o un solvato, sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero,
mezcla estereoisomérica, isómero geométrico, forma cristalina o
amorfa junto con cantidades apropiadas de cloruro sódico USP, ácido
cítrico USP, hidróxido sódico NF y agua para inyección USP que da
como resultado una solución intravenosa isotónica de dicho compuesto
a una concentración de aproximadamente 0,1 mg/ml a 100 mg/ml en
citrato sódico de aproximadamente 1 a 400 mM a un pH de
aproximadamente 7,5 a 4,0; y proporciona adicionalmente un método
para la fabricación de dicha composición o medicamento.
En otras realizaciones, la presente invención
proporciona una composición o medicamento que incluye uno o más
compuestos, seleccionados entre el grupo que consiste en:
base libre de
(1R,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1R,2R)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1S,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1S,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo; junto con
cantidades apropiadas de cloruro sódico USP, ácido cítrico USP,
hidróxido sódico NF y agua para inyección USP que da como resultado
una solución intravenosa isotónica de dicho compuesto a una
concentración de aproximadamente 0,1 mg/ml a 100 mg/ml en citrato
sódico de aproximadamente 1 a 400 mM a un pH de aproximadamente 7,5
a 4,0; y proporciona adicionalmente un método para la fabricación
de dicha composición o medicamento.
En otras realizaciones, la presente invención
proporciona una composición o medicamento que incluye un compuesto
que es monohidrocloruro de
(1R,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano,
o cualquier solvato del mismo; junto con cantidades apropiadas de
cloruro sódico USP, ácido cítrico USP, hidróxido sódico NF y agua
para inyección USP que da como resultado una solución intravenosa
isotónica de dicho compuesto a una concentración de aproximadamente
0,1 mg/ml a 100 mg/ml en citrato sódico de aproximadamente 1 a 400
mM a un pH de aproximadamente 7,5 a 4,0; y proporciona
adicionalmente un método para la fabricación de dicha composición o
medicamento.
En otras realizaciones, la presente invención
proporciona una composición o medicamento que incluye uno o más
compuestos de la presente invención de acuerdo con la fórmula (IE),
o un solvato, sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero,
mezcla estereoisomérica, isómero geométrico, forma cristalina o
amorfa junto con cantidades apropiadas de cloruro sódico USP, ácido
cítrico USP, hidróxido sódico NF y agua para inyección USP que da
como resultado una solución intravenosa isotónica de dicho compuesto
a una concentración de aproximadamente 5 mg/ml a 80 mg/ml en
citrato sódico de aproximadamente 10 a 80 mM a un pH de
aproximadamente 6,5 a 4,5; y proporciona adicionalmente un método
para la fabricación de dicha composición o medicamento.
En otras realizaciones, la presente invención
proporciona una composición o medicamento que incluye uno o más
compuestos, seleccionados entre el grupo que consiste en:
base libre de
(1R,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1R,2R)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1S,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1S,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo; junto con
cantidades apropiadas de cloruro sódico USP, ácido cítrico USP,
hidróxido sódico NF y agua para inyección USP que da como resultado
una solución intravenosa isotónica de dicho compuesto a una
concentración de aproximadamente 5 mg/ml a 80 mg/ml en citrato
sódico de aproximadamente 10 a 80 mM a un pH de aproximadamente 6,5
a 4,5; y proporciona adicionalmente un método para la fabricación
de dicha composición o medicamento.
En otras realizaciones, la presente invención
proporciona una composición o medicamento que incluye un compuesto
que es monohidrocloruro de
(1R,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano,
o cualquier solvato del mismo; junto con cantidades apropiadas de
cloruro sódico USP, ácido cítrico USP, hidróxido sódico NF y agua
para inyección USP que da como resultado una solución intravenosa
isotónica de dicho compuesto a una concentración de aproximadamente
5 mg/ml a 80 mg/ml en citrato sódico de aproximadamente 10 a 80 mM a
un pH de aproximadamente 6,5 a 4,5; y proporciona adicionalmente un
método para la fabricación de dicha composición o medicamento.
En otras realizaciones, la presente invención
proporciona una composición o medicamento que incluye uno o más
compuestos de la presente invención de acuerdo con la fórmula (IE),
o un solvato, sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero,
mezcla estereoisomérica, isómero geométrico, forma cristalina o
amorfa junto con cantidades apropiadas de cloruro sódico USP, ácido
cítrico USP, hidróxido sódico NF y agua para inyección USP que da
como resultado una solución intravenosa isotónica de dicho compuesto
a una concentración de aproximadamente 10 mg/ml a 40 mg/ml en
citrato sódico de aproximadamente 20 a 60 mM a un pH de
aproximadamente 6 a 5; y proporciona adicionalmente un método para
la fabricación de dicha composición o medicamento.
En otras realizaciones, la presente invención
proporciona una composición o medicamento que incluye uno o más
compuestos, seleccionados entre el grupo que consiste en:
base libre de
(1R,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1R,2R)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1S,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1S,2S)-2-[(3S)-Hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo; junto con
cantidades apropiadas de cloruro sódico USP, ácido cítrico USP,
hidróxido sódico NF y agua para inyección USP que da como resultado
una solución intravenosa isotónica de dicho compuesto a una
concentración de aproximadamente 10 mg/ml a 40 mg/ml en citrato
sódico de aproximadamente 20 a 60 mM a un pH de aproximadamente 6 a
5; y proporciona adicionalmente un método para la fabricación de
dicha composición o medicamento.
En otras realizaciones, la presente invención
proporciona una composición o medicamento que incluye un compuesto
que es monohidrocloruro
(1R,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano,
o cualquier solvato del mismo; junto con cantidades apropiadas de
cloruro sódico USP, ácido cítrico USP, hidróxido sódico NF y agua
para inyección USP que da como resultado una solución intravenosa
isotónica de dicho compuesto a una concentración de aproximadamente
10 mg/ml a 40 mg/ml en citrato sódico de aproximadamente 20 a 60 mM
a un pH de aproximadamente 6 a 5; y proporciona adicionalmente un
método para la fabricación de dicha composición o medicamento.
En otras realizaciones, la presente invención
proporciona una composición o medicamento que incluye uno o más
compuestos de la presente invención de acuerdo con la fórmula (IE),
o un solvato, sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero,
mezcla estereoisomérica, isómero geométrico, forma cristalina o
amorfa junto con cantidades apropiadas de cloruro sódico USP, ácido
cítrico USP, hidróxido sódico NF y agua para inyección USP que da
como resultado una solución intravenosa isotónica de dicho compuesto
a una concentración de aproximadamente 20 mg/ml en citrato sódico
de aproximadamente 40 mM a un pH de aproximadamente 5,5; y
proporciona adicionalmente un método para la fabricación de dicha
composición o medicamento.
En otras realizaciones, la presente invención
proporciona una composición o medicamento que incluye uno o más
compuestos, seleccionados entre el grupo que consiste en:
base libre de
(1R,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1R,2R)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1S,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1S,2S)-2-[(3S)-Hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo; junto con
cantidades apropiadas de cloruro sódico USP, ácido cítrico USP,
hidróxido sódico NF y agua para inyección USP que da como resultado
una solución intravenosa isotónica de dicho compuesto a una
concentración de aproximadamente 20 mg/ml en citrato sódico de
aproximadamente 40 mM a un pH de aproximadamente 5,5; y proporciona
adicionalmente un método para la fabricación de dicha composición o
medicamento.
En otras realizaciones, la presente invención
proporciona una composición o medicamento que incluye un compuesto
que es monohidrocloruro de
(1R,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano,
o cualquier solvato del mismo; junto con cantidades apropiadas de
cloruro sódico USP, ácido cítrico USP, hidróxido sódico NF y agua
para inyección USP que da como resultado una solución intravenosa
isotónica de dicho compuesto a una concentración de aproximadamente
20 mg/ml en citrato sódico de aproximadamente 40 mM a un pH de
aproximadamente 5,5; y proporciona adicionalmente un método para la
fabricación de dicha composición o medicamento.
En otra realización, la presente invención
proporciona composiciones que incluyen un compuesto de la presente
invención en mezcla o asociado de otra manera con uno o más
vehículos, excipientes y diluyentes inertes, así como ingredientes
opcionales si se desea. Estas composiciones son útiles, por ejemplo,
como patrones de ensayo, medios convenientes de preparación de
mercancías a granel, o composiciones farmacéuticas. Una cantidad
ensayable de un compuesto de la invención es una cantidad que puede
medirse fácilmente mediante procedimientos y técnicas de ensayo
convencionales como es bien conocido y valorado por los
especialistas en la técnica. En general, las cantidades ensayables
de un compuesto de la invención variarán de aproximadamente 0,001%
en peso a aproximadamente 75% en peso del peso total de la
composición. Los vehículos inertes incluyen cualquier material que
no degrade o reaccione covalentemente de otra manera con un
compuesto de la invención. Son ejemplos de vehículos inertes
adecuados agua; tampones acuosos, tales como los que son útiles en
general en análisis por Cromatografía Líquida de Alta Resolución
(HPLC); disolventes orgánicos tales como acetonitrilo, acetato de
etilo, hexano y similares (que son adecuados para su uso en
diagnósticos o ensayos in vitro, pero típicamente no son
adecuados para la administración a un animal de sangre caliente); y
vehículos farmacéuticamente aceptables, tales como solución salina
fisiológica.
De esta manera, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica o veterinaria (en lo
sucesivo denominada simplemente composición farmacéutica.) que
contiene un compuesto de la presente invención, mezclado con un
vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. La
invención además proporciona una composición farmacéutica que
contiene una cantidad eficaz de compuesto de la presente invención,
en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención pueden estar en cualquier forma que permita administrar
la composición a un paciente. Por ejemplo, la composición puede
estar en forma de un sólido, líquido o gas (aerosol). Las vías de
administración típicas incluyen, sin limitación, la vía oral,
tópica, parenteral, sublingual, rectal, vaginal e intranasal. El
término parenteral, como se usa en este documento, incluye
inyecciones subcutáneas, inyección intravenosa, intramuscular,
epidural, intraesternal o técnicas de infusión. La composición
farmacéutica de la invención se formula para permitir que los
ingredientes activos contenidos en la misma estén biodisponibles
tras la administración de la composición a un paciente. Las
composiciones a administrar a un paciente toman la forma de una o
más unidades de dosificación, donde por ejemplo, un comprimido,
cápsula u oblea puede ser una sola unidad de dosificación, y un
recipiente del compuesto en forma de aerosol puede contener una
pluralidad de unidades de dosificación.
Los materiales usados en la preparación de las
composiciones farmacéuticas deben ser farmacéuticamente puros y no
tóxicos en las cantidades usadas. Las composiciones de la invención
pueden incluir uno o más compuestos (ingredientes activos)
conocidos por un efecto particularmente deseable. Será evidente para
los especialistas habituales en la técnica que la dosificación
óptima del ingrediente o ingredientes activos en la composición
farmacéutica dependerá de varios factores. Los factores relevantes
incluyen, sin limitación, el tipo de sujeto (por ejemplo, ser
humano), la forma particular del ingrediente activo, la manera de
administración y la composición empleada.
En general, la composición farmacéutica incluye
un compuesto de la presente invención como se describe en este
documento, mezclado con uno o más vehículos. El vehículo o vehículos
pueden estar formados por partículas, de forma que las
composiciones estén, por ejemplo, en forma de comprimido o en forma
de polvo. El vehículo o vehículos pueden ser líquidos, siendo las
composiciones, por ejemplo, un jarabe oral o un líquido inyectable.
Además, el vehículo o vehículos pueden ser gaseosos, para
proporcionar una composición de aerosol útil, por ejemplo, en
administración por inhalación.
Cuando está destinada para la administración
oral, la composición preferiblemente está en forma sólida o líquida,
incluyéndose formas semisólidas, semilíquidas, de suspensión y gel
dentro de las formas consideradas en este documento como sólidas o
líquidas.
Como composición sólida para administración
oral, la composición puede formularse en un polvo, granulado,
comprimido de comprensión, píldora, cápsula, sello, chicle, oblea,
grageas o una forma similar. Dicha composición sólida típicamente
contendrá uno o más diluyentes inertes o vehículos comestibles.
Además, puede estar presente uno o más de los siguientes
adyuvantes: aglutinantes tales como jarabes, goma arábiga, sorbitol,
polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa, etilcelulosa, celulosa
microcristalina, goma de tragacanto o gelatina, y mezclas de los
mismos; excipientes tales como almidón, lactosa o dextrinas, agentes
disgregantes tales como ácido algínico, alginato sódico, Primogel,
almidón de maíz y similares; lubricantes tales como estearato de
magnesio o Sterotex; cargas tales como lactosa, manitol, almidón,
fosfato cálcico, sorbitol, metilcelulosa y mezclas de los mismos;
lubricantes tales como estearato de magnesio, polímeros de alto peso
molecular tales como polietilenglicol, ácidos grasos de alto peso
molecular tales como ácido esteárico, sílice, agentes humectantes
tales como lauril sulfato sódico, deslizantes tales como dióxido de
silicio coloidal; agentes edulcorantes tales como sacarosa o
sacarina, un agente aromatizante tal como menta, salicilato de
metilo o aroma de naranja, y un agente colorante.
Cuando la composición está en forma de una
cápsula, por ejemplo, una cápsula de gelatina, puede contener,
además de materiales del tipo anterior, un vehículo líquido tal como
polietilenglicol o un aceite graso.
La composición puede estar en forma de un
líquido, por ejemplo, un elixir, jarabe, solución, emulsión o
suspensión acuosa o aceitosa, o incluso polvos secos que pueden
reconstituirse con agua y/u otro medio líquido antes del uso. El
líquido puede ser para administración oral o para administración por
inyección, como dos ejemplos. Cuando están destinadas a la
administración oral, las composiciones preferidas contienen, además
de los presentes compuestos, uno o más de un agente edulcorante,
agente espesante, conservante (por ejemplo.,
p-hidroxibenzoato de alquilo), tinte/colorante y potenciador
del aroma (aromatizante). En una composición destinada a
administrarse por inyección, pueden incluirse uno o más de un
tensioactivo, conservante (por ejemplo p-hidroxibenzoato de
alquilo), agente humectante, agente de dispersión, agente de
suspensión (por ejemplo, sorbitol, glucosa u otros jarabes con
azúcar), tampón, estabilizante y agente isotónico. El agente
emulsionante puede seleccionarse entre lecitina o monooleato de
sorbitol.
Las composiciones farmacéuticas líquidas de la
invención, ya sean soluciones, suspensiones u otra forma similar,
pueden incluir uno o más de los siguientes adyuvantes: diluyentes
estériles tales como agua para inyección, solución salina,
preferiblemente solución salina fisiológica, solución de Ringer,
cloruro sódico isotónico, aceites fijos tales como mono o
diglicéridos sintéticos que pueden servir como disolvente o medio de
suspensión, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros
disolventes; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o
metil parabeno; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito
sódico; agentes quelantes tales como ácido
etilendiaminatetraacético; tampones tales como acetatos, citratos o
fosfatos y agentes para el ajuste de la tonicidad tales como
cloruro sódico o dextrosa. La preparación parenteral puede
encerrarse en ampollas, jeringas desechables o viales de múltiples
dosis hechos de vidrio o plástico. Un adyuvante preferido es la
solución salina fisiológica. Una composición farmacéutica inyectable
es preferiblemente estéril.
Las composiciones líquidas destinadas para
administración parenteral u oral deben contener una cantidad de
compuesto de la invención tal que se obtenga una dosificación
adecuada. Típicamente está cantidad es al menos 0,01% de un
compuesto de la invención en la composición. Cuando está destinada
para administración oral, esta cantidad puede variar entre 0,1 y
aproximadamente 70% del peso de la composición. Las composiciones
orales preferidas contienen entre aproximadamente 4% y
aproximadamente 50% del compuesto aminociclohexiléter activo. Las
composiciones y preparaciones preferidas de acuerdo con la presente
invención se preparan de manera que una unidad de dosificación
parenteral contenga entre 0,01 y 10% en peso de compuesto
activo.
La composición farmacéutica puede destinarse a
administración tópica, en cuyo caso el vehículo puede comprender
convenientemente una solución, emulsión, pomada, crema o base de
gel. La base, por ejemplo, puede comprender uno o más de los
siguientes: vaselina, lanolina, polietilenglicoles, cera de abejas,
aceite mineral, diluyentes tales como agua y alcohol y
emulsionantes y estabilizantes. En una composición farmacéutica para
administración tópica pueden estar presentes agentes espesantes. Si
está destinada a la administración transdérmica, la composición
puede incluir un parche transdérmico o un dispositivo de
iontoforesis. Las formulaciones típicas pueden contener una
concentración del compuesto de la invención de aproximadamente 0,1 a
aproximadamente 25% p/v (peso por unidad de volumen).
La composición puede destinarse a administración
rectal, en forma, por ejemplo, de un supositorio que se fundirá en
el recto y liberará el fármaco. La composición para administración
rectal puede contener una base oleaginosa como excipiente no
irritante adecuado. Estas bases incluyen, sin limitación, lanolina,
manteca de cacao y polietilenglicol. Se prefieren las ceras de bajo
punto de fusión para la preparación de un supositorio, siendo ceras
adecuadas mezclas de glicéridos de ácidos grasos y/o manteca de
cacao. Las ceras pueden fundirse y el compuesto aminociclohexiléter
se dispersa homogéneamente por agitación. La mezcla homogénea
fundida después se vierte en moldes de tamaño conveniente, se deja
enfriar y, por lo tanto, se solidifica.
La composición puede incluir diversos materiales
que modifican la forma física de una unidad de dosificación sólida
o líquida. Por ejemplo, la composición puede incluir materiales que
forman una envuelta de recubrimiento alrededor de los ingredientes
activos. Los materiales que forman la envuelta de recubrimiento
típicamente son inertes y pueden seleccionarse entre, por ejemplo,
azúcar, goma laca y otros agentes de recubrimiento entérico. Como
alternativa, los ingredientes activos pueden encerrarse en una
cápsula de gelatina o sello.
La composición en forma sólida o líquida puede
incluir agente que se une al compuesto aminociclohexil éter y de
esta manera ayuda a la liberación de los componentes activos. Los
agentes adecuados que pueden tener esta función incluyen un
anticuerpo monoclonal o policlonal, una proteína o un liposoma.
La composición farmacéutica de la presente
invención puede constar de unidades de dosificación gaseosas, por
ejemplo, puede estar en forma de un aerosol. El término aerosol se
usa para indicar una diversidad de sistemas que varían desde los de
naturaleza coloidal a sistemas que contienen envases a presión. La
liberación puede realizarse por un gas licuado o comprimido o por
un sistema de bomba adecuado que administra los ingredientes
activos. Los aerosoles de los compuestos de la invención pueden
administrarse en sistemas de una sola fase, bifásicos o trifásicos
para liberar el ingrediente o ingredientes activos. La liberación
del aerosol incluye el recipiente necesario, activadores, válvulas,
sub-recipientes y similares, que conjuntamente
pueden formar un kit. Los aerosoles preferidos pueden determinarse
por un especialista en la técnica, sin experimentación
indebida.
Esté en forma sólida, líquida o gaseosa, la
composición farmacéutica de la presente invención puede contener
uno o más agentes farmacológicos conocidos usados en métodos para
modular la actividad de los canales iónicos en un animal de sangre
caliente o para modular la actividad de los canales iónicos in
vitro, o usarse en el tratamiento y/o prevención de arritmias
incluyendo arritmia auricular/supraventricular y arritmia
ventricular, fibrilación auricular, fibrilación ventricular, aleteo
auricular, aleteo ventricular, enfermedades del sistema nervioso
central, convulsión, enfermedades cardiovasculares (por ejemplo,
enfermedades producidas por una elevación de los niveles sanguíneos
de colesterol o triglicéridos), isquemias cerebrales o de miocardio,
hipertensión, síndrome de largo QT, ictus, migraña, enfermedades
oftálmicas, diabetes mellitus, miopatías, miotonía de Becker,
miastenia grave, paramiotonía congénita, hipertermia maligna,
parálisis periódica hipercalémica, miotonía de Thomsen, trastornos
autoinmunes, rechazo de injertos en trasplantes de órganos o
trasplante de médula ósea, insuficiencia cardíaca, hipotensión,
enfermedad de Alzheimer, demencia y otros trastornos mentales,
alopecia, disfunción sexual, impotencia, enfermedades
desmielinizantes, esclerosis múltiple, esclerosis lateral
amiotrófica, espasmos epilépticos, depresión, ansiedad,
esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, trastornos respiratorios,
fibrosis quística, asma, tos, inflamación, artritis, alergias,
incontinencia urinaria, síndrome del intestino irritable y
trastornos gastrointestinales tales como inflamación
gastrointestinal y úlcera u otras enfermedades. Los compuestos de
la presente invención pueden combinarse con otros agentes que se
sabe que producen un aumento de la libido, analgesia o anestesia
local.
Las composiciones pueden prepararse por una
metodología bien conocida en la técnica farmacéutica. Los compuestos
de aminociclohexil éter de la presente invención pueden estar en
forma de un solvato en un disolvente farmacéuticamente aceptable
tal como agua o solución fisiológica salina. Como alternativa, los
compuestos pueden estar en forma de la base libre o en forma de una
sal farmacéuticamente aceptable tal como la sal hidrocloruro,
sulfato, fosfato, citrato, fumarato, metanosulfonato, acetato,
tartrato, maleato, lactato, mandelato, salicilato, succinato y
otras sales conocidas en la técnica. La sal apropiada se elegirá
para mejorar la biodisponibilidad o estabilidad del compuesto para
el modo de empleo apropiado (por ejemplo, para vías de
administración oral o parenteral).
Una composición destinada a administrarse por
inyección puede prepararse combinando el compuesto aminociclohexil
éter de la presente invención con agua, y preferiblemente agentes
tamponantes, para formar una solución. El agua preferiblemente es
agua estéril sin pirógenos. Puede añadirse un tensioactivo para
facilitar la formación de una solución o suspensión homogénea. Los
tensioactivos son compuestos que interaccionan de manera no
covalente con el compuesto aminociclohexil éter para facilitar la
disolución o suspensión homogénea del compuesto aminociclohexil
éter en el sistema de liberación acuoso. En las composiciones
acuosas de la invención deseablemente están presentes tensioactivos
porque los compuestos de aminociclohexil éter de acuerdo con la
presente invención pueden ser hidrófobos. Otros vehículos para
inyección incluyen, sin limitación, oleato de etilo sin peróxidos
estéril, alcoholes deshidratados, propilenglicol, así como mezclas
de los mismos.
Los adyuvantes farmacéuticos adecuados para las
soluciones de inyección incluyen agentes estabilizantes, agentes
solubilizantes, tampones y reguladores de la viscosidad. Los
ejemplos de estos adyuvantes incluyen etanol, ácido
etilendiaminatetraacético (EDTA), tampones tartrato, tampones
citrato y reguladores de la viscosidad de óxido de polietileno de
alto peso molecular. Estas formulaciones farmacéuticas pueden
inyectarse por vía intramuscular, epidural, intraperitoneal o
intravenosa.
Como se usa en este documento, "tratamiento de
arritmia" se refiere a una terapia para una arritmia. Se usa una
cantidad eficaz de una composición de la presente invención para
tratar una arritmia en una animal de sangre caliente, tal como un
ser humano. Los métodos para administrar cantidades eficaces de
agentes antiarrítmicos son bien conocidos en la técnica e incluyen
la administración de una forma de dosificación oral o parenteral.
Estas formas de dosificación incluyen, pero sin limitación, formas
de dosificación parenterales. Estas formas de dosificación
incluyen, pero sin limitación, soluciones parenterales, comprimidos,
cápsulas, implantes de liberación sostenida y sistemas de
liberación transdérmica. Generalmente, para algunos tratamientos se
prefiere la administración oral o intravenosa. La cantidad y
frecuencia de dosificación se seleccionan para crear un nivel
eficaz del agente sin efectos perjudiciales. Generalmente variara
desde una dosificación de aproximadamente 0,01 a aproximadamente
100 mg/kg/día, y típicamente de aproximadamente 0,1 a 10 mg/kg,
cuando se administra por vía oral o por vía intravenosa para
conseguir efectos antiarrítmicos u otra aplicación terapéutica.
La administración de las composiciones de la
presente invención puede realizarse en combinación con la
administración de otros agentes. Por ejemplo, puede desearse
administrar un antagonista de opiáceos, tal como naloxona, si un
compuesto presenta actividad opiácea y no se desea tal actividad. La
naloxona puede antagonizar la actividad opiácea del compuesto
administrado sin interferencia adversa con la actividad
antiarrítmica. Como otro ejemplo, el compuesto aminociclohexil éter
de la invención puede coadministrarse con epinefrina para inducir
anestesia local.
La presente invención también proporciona kits
que contienen una composición farmacéutica que incluye uno o más
compuestos de las fórmulas anteriores. El kit también incluye
instrucciones para uso de la composición farmacéutica para modular
la actividad de canales iónicos, para el tratamiento de arritmias o
para la producción de analgesia y/o anestesia local, y para las
otras utilidades descritas en este documento. Preferiblemente, un
paquete comercial contendrá una o más dosis unitarias de la
composición farmacéutica. Por ejemplo, tal dosis unitaria puede ser
una cantidad suficiente para la preparación de una inyección
intravenosa. Será evidente para los especialistas habituales en la
técnica que los compuestos que son sensibles a la luz y/o al aire
pueden requerir un envasado y/o formulación especial. Por ejemplo,
puede usarse un envase que sea opaco a la luz y/o cerrado
herméticamente para evitar el contacto con el aire ambiental, y/o
estos compuestos sensibles pueden formularse con recubrimientos o
excipientes adecuados.
En otras realizaciones, la presente invención
proporciona uno o más compuestos de la presente invención de
acuerdo con la fórmula (IE), o un solvato, sal farmacéuticamente
aceptable, éster, amida, complejo, quelato, estereoisómero, mezcla
estereoisomérica, isómero geométrico, forma cristalina o amorfa de
los mismos, incluyendo isómeros enantioméricos, diastereoméricos y
geométricos aislados de los mismos, y mezclas de éstos; o una
composición o medicamento que incluye dicho compuesto o mezcla que
comprende compuestos como se ha descrito anteriormente, para uso en
métodos para modular la actividad de canales iónicos en un animal de
sangre caliente o para modular la actividad de los canales iónicos
in vitro. En una versión de esta realización, el animal de
sangre caliente en el que se modula la actividad de los canales
iónicos es un mamífero; en una versión, el animal de sangre
caliente es un ser humano; en una versión, el animal de sangre de
caliente es un animal de granja.
En otras realizaciones, la presente invención
proporciona uno o más compuestos, seleccionados entre el grupo
consistente en:
base libre de
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
base libre o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del
mismo;
base libre de
(1R,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1R,2R)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1S,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1S,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1R,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1R,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1S,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1S,2R)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1R,2S)/(1S,2R)-2-[(3R)/(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo; o una
composición o medicamento que incluye dicho compuesto o mezcla que
comprende compuestos como se ha descrito anteriormente, para uso en
métodos para modular la actividad de los canales iónicos en un
animal de sangre caliente o para modular la actividad de los canales
iónicos in vitro.
En una versión de esta realización, el animal de
sangre caliente en el que se modula la actividad de los canales
iónicos es un mamífero; en otra versión, el animal de sangre
caliente es un ser humano; en otra versión, el animal de sangre
caliente es un animal de granja.
Como se describe dentro de la presente
invención, varios estados patológicos cardíacos pueden tratarse y/o
prevenirse por medio del uso de uno o más compuestos de la presente
invención de acuerdo con la fórmula (IE), o un solvato, sal
farmacéuticamente aceptable, éster, amida, complejo, quelato,
estereoisómero, mezcla estereoisomérica, isómero geométrico, forma
cristalina o amorfa de los mismos, incluyendo isómeros
enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados de los
mismos, y mezclas de éstos; o una composición o medicamento que
incluye dicho compuesto o mezcla que comprende compuestos como se
ha descrito anteriormente. Estos compuestos de la presente
invención son compuestos moduladores de los canales iónicos que
individualmente o junto con uno o más compuestos adicionales pueden
modular selectivamente ciertas corrientes iónicas. Las corrientes
iónicas a las que se hace referencia en este documento,
generalmente son corrientes cardíacas y más específicamente son
corrientes de sodio y corrientes de repolarización temprana.
Las corrientes de repolarización temprana
corresponden a las corrientes iónicas cardíacas que se activan
rápidamente después de la despolarización del voltaje de membrana y
que producen la repolarización de la célula. Muchas de estas
corrientes son corrientes de potasio y pueden incluir, pero sin
limitación, la corriente transitoria de salida I_{to1} (tal como
Kv4.2 y Kv4.3), y la corriente rectificadora retardada ultrarrápida
(I_{Kur}) (tal como Kv1.5, Kv1.4 y Kv2.1). La corriente
rectificadora retardada ultrarrápida (I_{Kur}) también se ha
descrito como I_{sus}. También se ha descrito una segunda
corriente transitoria de salida dependiente de calcio
(I_{to2}).
Los estados patológicos que pueden tratarse y/o
prevenirse por la presente invención pueden incluir, pero sin
limitación, diversas enfermedades cardiovasculares.
Los estados patológicos cardíacos que pueden
tratarse y/o prevenirse por la presente invención pueden incluir,
pero sin limitación, arritmias tales como los diversos tipos de
arritmia ventricular y auricular, por ejemplo, fibrilación
auricular, aleteo auricular, fibrilación ventricular y aleteo
ventricular.
En una realización, la presente invención
proporciona compuestos moduladores de los canales iónicos que pueden
usarse para preparar un medicamento para inhibir selectivamente
corrientes cardíacas de repolarización temprana y corrientes
cardíacas de sodio.
En otra realización, la presente la invención
proporciona compuestos modulares de los canales iónicos que pueden
usarse para preparar un medicamento para inhibir selectivamente
corrientes cardíacas de repolarización temprana y corrientes
cardíacas de sodio en condiciones en las que en el corazón está
presente un "sustrato arritmogénico". Un "sustrato
arritmogénico" se caracteriza por una reducción en la duración
del potencial de acción cardíaco y/o cambios en la morfología del
potencial de acción, potenciales de acción prematuros, altos ritmos
cardíacos, y también puede incluir una mayor variabilidad en el
tiempo entre los potenciales de acción y un aumento en la acidez
del medio cardíaco debido a isquemia o inflamación. Se observan
cambios como estos durante situaciones de isquemia de miocardio o
inflamación y en situaciones que preceden al inicio de arritmias
tales como fibrilación auricular.
En otras realizaciones, la presente invención
proporciona un proceso para la preparación de un medicamento para
modular la actividad de canales iónicos en un animal de sangre
caliente, que comprende administrar a un animal de sangre caliente
que lo necesite, una cantidad eficaz de uno o más compuestos de la
presente invención de acuerdo con la fórmula (IE) o un solvato, sal
farmacéuticamente aceptable, éster, amida, complejo, quelato,
estereoisómero, mezcla estereoisomérica, isómero geométrico, forma
cristalina o amorfa de los mismos, incluyendo isómeros
enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados de los
mismos, y mezclas de éstos; o una composición o medicamento que
incluye dicho compuesto o mezcla que comprende compuestos como se ha
descrito anteriormente.
En otras realizaciones, la presente invención
proporciona un método para modular la actividad de canales iónicos
en una situación in vitro, que comprende administrar in
vitro una cantidad eficaz de uno o más compuestos de la
presente invención de acuerdo con la fórmula (IE), o un solvato, sal
farmacéuticamente aceptable, éster, amida, complejo, quelato,
estereoisómero, mezcla estereoisomérica, isómero geométrico, forma
cristalina o amorfa de los mismos, incluyendo isómeros
enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados de los
mismos, y mezclas de éstos; o una composición o medicamento que
incluye dicho compuesto o mezcla que comprende compuestos como se
ha descrito anteriormente.
En otras realizaciones, la presente invención
proporciona un proceso para la preparación de un medicamento para
bloquear/inhibir la actividad/conductancia de canales iónicos en un
animal de sangre caliente, que comprende administrar a un animal de
sangre caliente que lo necesite una cantidad eficaz de uno o más
compuestos de la presente invención de acuerdo con la fórmula (IE),
o un solvato, sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida,
complejo, quelato, estereoisómero, mezcla estereoisomérica, isómero
geométrico, forma cristalina o amorfa de los mismos, incluyendo
isómeros enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados de
los mismos, y mezclas de éstos; o una composición o medicamento que
incluye dicho compuesto o mezcla que comprende compuestos como se
ha descrito anteriormente.
En otras realizaciones, la presente invención
proporciona un método para bloquear/inhibir la
actividad/conductancia de canales iónicos en una situación in
vitro, que comprende administrar in vitro una cantidad
eficaz de uno o más compuestos de la presente invención de acuerdo
con la fórmula (IE), o un solvato, sal farmacéuticamente aceptable,
éster, amida, complejo, quelato, estereoisómero, mezcla
estereoisomérica, isómero geométrico, forma cristalina o amorfa de
los mismos, incluyendo isómeros enantioméricos, diastereoméricos y
geométricos aislados del mismo, y mezclas de éstos; o una
composición o medicamento que incluye dicho compuesto o mezcla que
comprende compuestos como se ha descrito anteriormente.
En otras realizaciones, la presente invención
proporciona un proceso para la preparación de un medicamento para
modular la actividad de los canales iónicos de potasio en un animal
de sangre caliente, que comprende administrar a un animal de sangre
caliente que lo necesite una cantidad eficaz de uno o más compuestos
de la presente invención de acuerdo con la fórmula (IE), o un
solvato, sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida, complejo,
quelato, estereoisómero, mezcla estereoisomérica, isómero
geométrico, forma cristalina o amorfa de los mismos, incluyendo
isómeros enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados de
los mismos, y mezclas de éstos; o una composición o medicamento que
incluye dicho compuesto o mezcla que comprende compuestos como se
ha descrito
anteriormente.
anteriormente.
En otras realizaciones, la presente invención
proporciona un proceso para la preparación de un medicamento para
modular la actividad de canales iónicos de potasio que se abren por
voltaje en un animal de sangre caliente, que comprende administrar
a un animal de sangre caliente que lo necesite, una cantidad eficaz
de uno o más compuestos de la presente invención de acuerdo con la
fórmula (IE), o un solvato, sal farmacéuticamente aceptable, éster,
amida, complejo, quelato, estereoisómero, mezcla estereoisomérica,
isómero geométrico, forma cristalina o amorfa de los mismos,
incluyendo isómeros enantioméricos, diastereoméricos y geométricos
aislados de los mismos, y mezclas de éstos; o una composición o
medicamento que incluye dicho compuesto o mezcla que comprende
compuestos como se ha descrito anteriormente.
En otras realizaciones, la presente invención
proporciona un proceso para la preparación de un medicamento para
modular la actividad de corrientes cardíacas de sodio en un animal
de sangre caliente, que comprende administrar a un animal de sangre
caliente que lo necesite, una cantidad eficaz de uno o más
compuestos de la presente invención de acuerdo con la fórmula (IE),
o un solvato, sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida,
complejo, quelato, estereoisómero, mezcla estereoisomérica, isómero
geométrico, forma cristalina o amorfa de los mismos, incluyendo
isómeros enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados de
los mismos, y mezclas de éstos; o una composición o medicamento que
incluye dicho compuesto o mezcla que comprende compuestos como se
ha descrito anteriormente.
En otras realizaciones, la presente invención
proporciona un proceso para la preparación de un medicamento para
modular la actividad de los canales iónicos en corrientes cardíacas
de repolarización temprana y en corrientes cardíacas de sodio en un
animal de sangre caliente, que comprende administrar a un animal de
sangre caliente que lo necesite una cantidad eficaz de uno o más
compuestos de la presente invención de acuerdo con la fórmula (IE),
o un solvato, sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida,
complejo, quelato, estereoisómero, mezcla estereoisomérica, isómero
geométrico, forma cristalina o amorfa de los mismos, incluyendo
isómeros enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados de
los mismos, y mezclas de éstos; o una composición o medicamento que
incluye dicho compuesto o mezcla que comprende compuestos como se ha
descrito anteriormente.
En otras realizaciones, la presente invención
proporciona un proceso para la preparación de un medicamento para
bloquear/inhibir la actividad de los canales iónicos en corrientes
cardíacas de repolarización temprana y en corrientes cardíacas de
sodio en un animal de sangre de caliente, que comprende administrar
a un animal de sangre caliente que lo necesite una cantidad eficaz
de uno o más compuestos de la presente invención de acuerdo con la
fórmula (IE), o un solvato, sal farmacéuticamente aceptable, éster,
amida, complejo, quelato, estereoisómero, mezcla estereoisomérica,
isómero geométrico, forma cristalina o amorfa de los mismos,
incluyendo isómeros enantioméricos, diastereoméricos y geométricos
aislados de los mismos, y mezclas de éstos; o una composición o
medicamento que incluye dicho compuesto o mezcla que comprende
compuestos como se ha descrito anteriormente.
En otras realizaciones, la presente invención
proporciona un proceso para la preparación de un medicamento para
bloquear/inhibir los canales iónicos cardíacos responsables de la
actividad de los canales iónicos en las corrientes cardíacas de
repolarización temprana y las corrientes cardíacas de sodio en un
animal de sangre caliente, que comprende administrar a un animal de
sangre caliente que lo necesite una cantidad eficaz de uno o más
compuestos de la presente invención de acuerdo con la fórmula (IE),
o un solvato, sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida,
complejo, quelato, estereoisómero, mezcla estereoisomérica, isómero
geométrico, forma cristalina o amorfa de los mismos, incluyendo
isómeros enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados de
los mismos, y mezclas de éstos; o una composición o medicamento que
incluye dicho compuesto o mezcla que comprende compuestos como se
ha descrito anteriormente.
En otras realizaciones, la presente invención
proporciona un proceso para la preparación de un medicamento para
bloquear/inhibir la actividad de los canales iónicos en corrientes
cardíacas de repolarización temprana y corrientes cardíacas de
sodio en un animal de sangre caliente en condiciones en las que está
presente un sustrato arritmogénico en el corazón de dicho animal de
sangre caliente, que comprende administrar a un animal de sangre
caliente que lo necesite una cantidad eficaz de uno o más compuestos
de la presente invención de acuerdo con la fórmula (IE), o un
solvato, sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida, complejo,
quelato, estereoisómero, mezcla estereoisomérica, isómero
geométrico, forma cristalina o amorfa de los mismos, incluyendo
isómeros enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados de
los mismos, y mezclas de éstos; o una composición o medicamento que
incluye dicho compuesto o mezcla que comprende compuestos como se ha
descrito anteriormente.
En otras realizaciones, la presente invención
proporciona un proceso para la preparación de un medicamento para
bloquear/inhibir los canales iónicos cardíacos responsables de la
actividad de los canales iónicos en corrientes cardíacas de
repolarización temprana y corrientes cardíacas de sodio en un animal
de sangre caliente en condiciones en las que en el corazón de dicho
animal de sangre caliente está presente un sustrato arritmogénico,
que comprende administrar a un animal de sangre caliente que lo
necesite una cantidad eficaz de uno o más compuestos de la presente
invención de acuerdo con la fórmula (IE), o un solvato, sal
farmacéuticamente aceptable, éster, amida, complejo, quelato,
estereoisómero, mezcla estereoisomérica, isómero geométrico, forma
cristalina o amorfa de los mismos, incluyendo isómeros
enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados de los
mismos, y mezclas de éstos; o una composición o medicamento que
incluye dicho compuesto o mezcla que comprende compuestos como se
ha descrito anteriormente.
En otras realizaciones, las corrientes cardíacas
de repolarización temprana mencionadas en la presente invención
comprenden corrientes iónicas que se activan rápidamente después de
la despolarización del voltaje de membrana y que producen la
repolarización de la célula.
En otras realizaciones, las corrientes cardíacas
de repolarización temprana mencionadas en la presente invención
comprenden la corriente cardíaca transitoria de salida de potasio
(I_{to}) y/o la corriente rectificadora retardada ultrarrápida
(I_{Kur}).
En otras realizaciones, la corriente cardíaca
transitoria de salida de potasio (I_{to}) y/o la corriente
rectificadora retardada ultrarrápida (I_{Kur}) mencionadas en la
presente invención comprenden al menos una de las corrientes Kv4.2,
Kv4.3, Kv2.1, Kv1.4 y Kv1.5.
En otras realizaciones, la presente invención
proporciona un proceso para la preparación de un medicamento para
tratar y/o prevenir arritmias en un animal de sangre caliente, que
comprende administrar a un animal de sangre caliente que lo
necesite una cantidad eficaz de uno o más compuestos de la presente
invención de acuerdo con la fórmula (IE), o un solvato, sal
farmacéuticamente aceptable, éster, amida, complejo, quelato,
estereoisómero, mezcla estereoisomérica, isómero geométrico, forma
cristalina o amorfa de los mismos, incluyendo isómeros
enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados de los
mismos, y mezclas de éstos; o una composición o medicamento que
incluye dicho compuesto o mezcla que comprende compuestos como se ha
descrito anteriormente.
En otras realizaciones, la presente invención
proporciona un proceso para la preparación de un medicamento para
tratar y/o prevenir la arritmia auricular en un animal de sangre
caliente, que comprende administrar a un animal de sangre caliente
que lo necesite una cantidad eficaz de uno o más compuestos de la
presente invención de acuerdo con la fórmula (IE), o un solvato,
sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida, complejo, quelato,
estereoisómero, mezcla estereoisomérica, isómero geométrico, forma
cristalina o amorfa de los mismos, incluyendo isómeros
enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados de los
mismos, y mezclas de éstos; o una composición o medicamento que
incluye dicho compuesto o mezcla que comprende compuestos como se ha
descrito anteriormente.
En otras realizaciones, la presente invención
proporciona un proceso para la preparación de un medicamento para
tratar y/o prevenir la arritmia ventricular en un animal de sangre
caliente, que comprende administrar a un animal de sangre caliente
que lo necesite una cantidad eficaz de uno o más compuestos de la
presente invención de acuerdo con la fórmula (IE), o un solvato,
sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida, complejo, quelato,
estereoisómero, mezcla estereoisomérica, isómero geométrico, forma
cristalina o amorfa de los mismos, incluyendo isómeros
enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados de los
mismos, y mezclas de éstos; o una composición o medicamento que
incluye dicho compuesto o mezcla que comprende compuestos como se ha
descrito anteriormente.
En otras realizaciones, la presente invención
proporciona un proceso para la preparación de un medicamento para
tratar y/o prevenir la fibrilación auricular en un animal de sangre
caliente, que comprende administrar a un animal de sangre caliente
que lo que necesite una cantidad eficaz de uno o más compuestos de
la presente invención de acuerdo con la fórmula (IE), o un solvato,
sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida, complejo, quelato,
estereoisómero, mezcla estereoisomérica, isómero geométrico, forma
cristalina o amorfa de los mismos, incluyendo isómeros
enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados de los
mismos, y mezclas de éstos; o una composición o medicamento que
incluye dicho compuesto o mezcla que comprende compuestos como se ha
descrito anteriormente.
En otras realizaciones, la presente invención
proporciona un proceso para la preparación de un medicamento para
tratar y/o prevenir la fibrilación ventricular en un animal de
sangre caliente, que comprende administrar a un animal de sangre
caliente que lo necesite una cantidad eficaz de uno o más compuestos
de la presente invención de acuerdo con la fórmula (IE), o un
solvato, sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida, complejo,
quelato, estereoisómero, mezcla estereoisomérica, isómero
geométrico, forma cristalina o amorfa de los mismos, incluyendo
isómeros enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados de
los mismos, y mezclas de éstos; o una composición o medicamento que
incluye dicho compuesto o mezcla que comprende compuestos como se ha
descrito anteriormente.
En otras realizaciones, la presente invención
proporciona un proceso para la preparación de un medicamento para
tratar y/o prevenir el aleteo auricular en un animal de sangre de
caliente, que comprende administrar a un animal de sangre caliente
que lo necesite una cantidad eficaz de uno o más compuestos de la
presente invención de acuerdo con la fórmula (IE), o un solvato,
sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida, complejo, quelato,
estereoisómero, mezcla estereoisomérica, isómero geométrico, forma
cristalina o amorfa de los mismos, incluyendo isómeros
enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados de los
mismos, y mezclas de éstos; o una composición o medicamento que
incluye dicho compuesto o mezcla que comprende compuestos como se ha
descrito anteriormente.
En otras realizaciones, la presente invención
proporciona un proceso para la preparación de un medicamento para
tratar y/o prevenir el aleteo ventricular en un animal de sangre
caliente, que comprende administrar a un animal de sangre caliente
que lo necesite una cantidad eficaz de uno o más compuestos de la
presente invención de acuerdo con la fórmula (IE), o un solvato,
sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida, complejo, quelato,
estereoisómero, mezcla estereoisomérica, isómero geométrico, forma
cristalina o amorfa de los mismos, incluyendo isómeros
enantioméricos, diastereoméricos y geométricos aislados de los
mismos, y mezclas de éstos; o una composición o medicamento que
incluye dicho compuesto o mezcla que comprende compuestos como se ha
descrito anteriormente.
En otras realizaciones, la presente invención
proporciona un proceso para la preparación de un medicamento para
tratar y/o prevenir arritmia en un animal de sangre caliente, que
comprende administrar a un animal de sangre caliente que lo
necesite una cantidad eficaz de uno o más compuestos de la presente
invención, tales como los seleccionados entre el grupo consistente
en:
base libre de
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1R,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1R,2R)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1S,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1S,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1R,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1R,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1S,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1S,2R)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1R,2S)/(1S,2R)-2-[(3R)/(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo; o una
composición o medicamento que incluye dicho compuesto o mezcla que
comprende compuestos como se ha descrito anteriormente.
En otras realizaciones, la presente invención
proporciona un proceso para la preparación de un medicamento para
tratar y/o prevenir la arritmia auricular en un animal de sangre
caliente, que comprende administrar a un animal de sangre caliente
que lo necesite una cantidad eficaz de uno o más compuestos de la
presente invención tales como los seleccionados entre el grupo
consistente en:
base libre de
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1R,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1R,2R)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1S,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1S,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1R,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1R,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1S,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1S,2R)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1R,2S)/(1S,2R)-2-[(3R)/(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo; o una
composición o medicamento que incluye dicho compuesto o mezcla que
comprende compuestos como se ha descrito anteriormente.
En otras realizaciones, la presente invención
proporciona un proceso para la preparación de un medicamento para
tratar y/o prevenir la arritmia ventricular en un animal de sangre
caliente, que comprende administrar a un animal de sangre caliente
que lo necesite una cantidad eficaz de uno o más compuestos de la
presente invención tales como los seleccionados entre el grupo
consistente en:
base libre de
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1R,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1R,2R)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1S,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1S,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1R,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1R,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1S,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1S,2R)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1R,2S)/(1S,2R)-2-[(3R)/(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo; o una
composición o medicamento que incluye dicho compuesto o mezcla que
comprende compuestos como se ha descrito anteriormente.
En otras realizaciones, la presente invención
proporciona un proceso para la preparación de un medicamento para
tratar y/o prevenir la fibrilación auricular en un animal de sangre
caliente, que comprende administrar a un animal de sangre caliente
que lo necesite una cantidad eficaz de uno o más compuestos de la
presente invención tales como los seleccionados entre el grupo
consistente en:
base libre de
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
base libre o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del
mismo;
base libre de
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1R,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1R,2R)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1S,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1S,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1R,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1R,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1S,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1S,2R)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1R,2S)/(1S,2R)-2-[(3R)/(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo; o una
composición o medicamento que incluye dicho compuesto o mezcla que
comprende compuestos como se ha descrito anteriormente.
En otras realizaciones, la presente invención
proporciona un proceso para la preparación de un medicamento para
tratar y/o prevenir la fibrilación ventricular en un animal de
sangre caliente, que comprende administrar a un animal de sangre
caliente que lo necesite una cantidad eficaz de uno o más compuestos
de la presente invención tales como los seleccionados entre el
grupo consistente en:
base libre de
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1R,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1R,2R)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1S,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1S,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1R,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1R,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1S,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1S,2R)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1R,2S)/(1S,2R)-2-[(3R)/(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo; o una
composición o medicamento que incluye dicho compuesto o mezcla que
comprende compuestos como se ha descrito anteriormente.
En otras realizaciones, la presente invención
proporciona un proceso para la preparación de un medicamento para
tratar y/o prevenir el aleteo auricular en un animal de sangre
caliente, que comprende administrar a un animal de sangre caliente
que lo necesite una cantidad eficaz de uno o más compuestos de la
presente invención tales como los seleccionados entre el grupo
consistente en:
base libre de
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1R,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1R,2R)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1S,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1S,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1R,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1R,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1S,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1S,2R)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1R,2S)/(1S,2R)-2-[(3R)/(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo; o una
composición o medicamento que incluye dicho compuesto o mezcla que
comprende compuestos como se ha descrito anteriormente.
En otras realizaciones, la presente invención
proporciona un proceso para la preparación de un medicamento para
tratar y/o prevenir aleteo ventricular en un animal de sangre
caliente que comprende administrar a un animal de sangre caliente
que lo necesite una cantidad eficaz de uno o más compuestos de la
presente invención tales como los seleccionados entre el grupo
consistente en:
base libre de
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1R,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1R,2R)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1S,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1S,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1R,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1R,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1S,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1S,2R)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo;
base libre de
(1R,2S)/(1S,2R)-2-[(3R)/(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
o cualquier sal del mismo, o cualquier solvato del mismo; o una
composición o medicamento que incluye dicho compuesto o mezcla que
comprende compuestos como se ha descrito anteriormente.
Como se ha indicado anteriormente, la presente
invención permite utilizar los compuestos descritos anteriormente
en métodos in vitro e in vivo. En una realización, los
canales iónicos, tales como los canales cardíacos de potasio, se
bloquean in vitro o in vivo.
Los canales iónicos son proteínas de membrana
ubicuas en las células de los animales de sangre caliente tales
como mamíferos. Sus papeles fisiológicos críticos incluyen el
control del potencial eléctrico a través de la membrana, la
mediación del equilibrio iónico y de fluidos, el favorecimiento de
la transmisión neuromuscular y neuronal, la transducción rápida de
señales a través de la membrana y la regulación de la secreción y
contractilidad.
Por consiguiente, los compuestos que sean
capaces de modular la actividad o función de los canales iónicos
apropiados serán útiles en el tratamiento y/o prevención de una
diversidad de enfermedades o trastornos producidos por una función
defectuosa o inadecuada de los canales iónicos. Se ha descubierto
que los compuestos de la invención tienen una actividad
significativa para modular la actividad de diversos canales iónicos
tanto in vivo como in vitro.
En una realización, la presente invención
proporciona un compuesto de la presente invención o una composición
que contiene dicho compuesto, para uso en métodos para modular la
actividad de canales iónicos en un animal de sangre caliente o para
modular la actividad de canales iónicos in vitro. Algunos de
los canales iónicos en los que los compuestos, composiciones y
métodos de la presente invención tienen efecto modulador son
diversos canales de potasio y sodio. Estos canales iónicos de
potasio y sodio pueden activarse por voltaje (también conocidos
como canales que se abren por voltaje) o activarse por ligando
(también conocidos como canales que se abren por ligando), y pueden
estar presentes en sistemas cardíacos y/o neuronales.
En una realización, la invención proporciona un
compuesto de la presente invención de acuerdo con la fórmula (IE),
o composición que contiene dicho compuesto, para uso en métodos para
modular la actividad de canales iónicos en un animal de sangre
caliente o para modular la actividad de canales iónicos in
vitro, donde dichos canales iónicos corresponden a algunos de
los canales iónicos cardíacos y/o neuronales responsables de una o
más corrientes de repolarización temprana que comprenden los que se
activan rápidamente después de la despolarización de la membrana y
que producen la repolarización de las células.
En otra realización de la presente invención,
las corrientes de repolarización temprana mencionadas anteriormente
comprenden la corriente de salida transitoria de potasio (I_{to}
en el caso cardíaco o I_{A} en el caso neuronal) y/o la corriente
rectificadora retardada ultrarrápida (I_{Kur}); e incluyen al
menos una de las corrientes Kv4.2, Kv4.3, Kv2.1, Kv1.3, Kv1.4 y
Kv1.5.
En otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto de la presente invención de acuerdo con la
fórmula (IE), o composición que contiene dicho compuesto, para uso
en métodos para modular la actividad de canales iónicos en un
animal de sangre caliente o para modular la actividad de canales
iónicos in vitro, donde dichos canales iónicos corresponden
a los canales iónicos cardíacos o neuronales que son responsables
de la corriente Kv1.5.
En otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto de la presente invención de acuerdo con la
fórmula (IE), o composición que contiene dicho compuesto, para uso
en métodos para modular la actividad de canales iónicos en un
animal de sangre caliente o para modular la actividad de canales
iónicos in vitro, donde dichos canales iónicos corresponden
al canal de potasio que es responsable de la corriente Kv4.2.
Además, los canales iónicos de sodio activados
por voltaje comprenden la serie Na_{v}1, Na_{v}2 o Na_{v}3 y
pueden estar presentes en los sistemas cardíaco, neuronal, músculo
esquelético, sistema nervioso central y/o sistema nervioso
periférico (por ejemplo, hH1Na).
En el caso de los canales cardíacos de sodio, en
estudios sobre los canales iónicos en miocitos aislados de aurícula
humana, se ha demostrado que los compuestos de la presente invención
producen un bloqueo dependiente de frecuencia de los canales
cardíacos de sodio. En estos estudios, se observó un aumento del
bloqueo de los canales cardíacos de sodio con índices de
estimulación más rápidos, con un aumento del bloqueo de sodio varias
veces durante los índices de estimulación rápidos. Estos protocolos
se han diseñado para imitar los intervalos de recuperación cortos
durante la fibrilación.
Como se ha indicado anteriormente, la modulación
de la actividad de un canal iónico como se ha usado anteriormente
puede implicar pero sin limitación el bloqueo o inhibición de la
conductancia de la corriente a través del canal iónico.
De esta manera, la presente invención
proporciona procesos para la preparación de medicamentos para tratar
una enfermedad o afección en un animal de sangre caliente que
padece o tiene la enfermedad o afección, y/o prevenir que se
produzca una enfermedad o afección en un animal de sangre caliente,
donde se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de la presente invención, o una composición que contiene
un compuesto de la presente invención a un animal de sangre caliente
que lo necesite. Algunas de las enfermedades y afecciones a las que
pueden aplicarse los compuestos, composiciones y métodos de la
presente invención son las siguientes: arritmia incluyendo arritmia
auricular/supraventricular y arritmia ventricular, fibrilación
auricular, fibrilación ventricular, aleteo auricular, aleteo
ventricular, enfermedades del sistema nervioso central, convulsión,
enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, enfermedades producidas
por una elevación de los niveles sanguíneos de colesterol o
triglicéridos), isquemia cerebral o de miocardio, hipertensión,
síndrome de QT largo, ictus, migraña, enfermedades oftálmicas,
diabetes mellitus, miopatías, miotonía de Becker, miastenia grave,
paramiotonía congénita, hipertermia maligna, parálisis periódica
hipercalémica, miotonía de Thomsen, trastornos autoinmunes, rechazo
de injertos en trasplante de órganos o en trasplante de médula
ósea, insuficiencia cardíaca, hipotensión, enfermedad de Alzheimer,
demencia y otros trastornos mentales, alopecia, disfunción sexual,
impotencia, enfermedades desmielinizantes, esclerosis múltiple,
esclerosis lateral amiotrófica, espasmos epilépticos, depresión,
ansiedad, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, trastornos
respiratorios, fibrosis quística, asma, tos, inflamación, artritis,
alergias, incontinencia urinaria, síndrome del intestino irritable
y trastornos gastrointestinales tales como inflamación
gastrointestinal y úlcera.
Además, la presente invención proporciona un
proceso para la preparación de un medicamento para producir
analgesia o anestesia local en un animal de sangre caliente, que
incluye administrar a un animal de sangre caliente que lo necesite
una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención o una
composición farmacéutica que contiene dicho compuesto. Estos
métodos pueden usarse para aliviar o prevenir la sensación de dolor
en un animal de sangre caliente.
La invención además proporciona un proceso para
la preparación de un medicamento para aumentar la libido en un
animal de sangre caliente, que incluye administrar a un animal de
sangre caliente que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto
de la presente invención o una composición farmacéutica que contiene
dicho compuesto. Estas composiciones y métodos pueden usarse, por
ejemplo, para tratar una disfunción sexual, por ejemplo, impotencia
en el sexo masculino, y/o para mejorar el deseo sexual de un
paciente sin disfunción sexual. Como otro ejemplo, la cantidad
terapéuticamente eficaz puede administrarse a un toro (u otro animal
de cría) para promover la eyaculación de una mayor cantidad de
semen, donde el semen eyaculado se recoge y se almacena para uso
cuando sea necesario fertilizar a una vaca para promover una
programa de cría.
Además, la presente invención proporciona un
método en una situación in vitro, donde una preparación que
contiene canales iónicos se pone en contacto con una cantidad
eficaz de un compuesto aminociclohexil éter de la invención. Las
preparaciones adecuadas que contienen canales cardíacos de sodio y/o
canales cardíacos de potasio incluyen células aisladas de tejido
cardíaco así como líneas celulares cultivadas. La etapa de la puesta
en contacto incluye, por ejemplo, la incubación de los canales
iónicos con un compuesto en condiciones y durante un periodo de
tiempo suficiente para permitir la modulación de la actividad de los
canales por el compuesto.
La administración de las composiciones de la
presente invención puede realizarse en combinación con la
administración de otros agentes. Por ejemplo, puede desearse
administrar un antagonista de opiáceos, tal como naloxona, si un
compuesto presenta actividad opiácea y no se desea dicha actividad.
La naloxona puede antagonizar la actividad opiácea del compuesto
administrado sin interferir de forma adversa con la actividad
antiarrítmica. Como otro ejemplo, un compuesto aminociclohexiléter
de la invención puede coadministrarse con epinefrina para inducir
anestesia local.
Para evaluar si un compuesto tiene una actividad
farmacológica deseada con la presente invención, puede someterse a
una serie de ensayos. El ensayo preciso a emplear dependerá de la
respuesta fisiológica de interés. La bibliografía publicada
contiene numerosos protocolos para ensayar la eficacia de un agente
terapéutico potencial, y estos protocolos pueden emplearse con los
presente compuestos y composiciones.
Por ejemplo, en relación con el tratamiento o
prevención de arritmias, puede realizarse una serie de cuatro
ensayos. En el primero de estos ensayos, se administra un compuesto
de la presente invención como una infusión intravenosa creciente
(que se duplica con cada dosis) cada 5 minutos a una rata
consciente. Los efectos del compuesto sobre la presión sanguínea,
el ritmo cardíaco y el ECG se miden continuamente. Se administran
dosis crecientes hasta que se produce un acontecimiento adverso
severo. El acontecimiento adverso relacionado con el fármaco se
identifica como de origen respiratorio, del sistema nervioso central
o del sistema cardiovascular. Este ensayo proporciona una
indicación de si el compuesto está modulando la actividad de los
canales de sodio y/o los canales de potasio, y además proporciona
información sobre la toxicidad aguda. Los índices del bloqueo de
los canales de sodio son el intervalo creciente P-R
y el ensanchamiento del complejo QRS del ECG. El bloqueo de los
canales de potasio tiene como resultado una prolongación del
intervalo Q-T del ECG.
Un segundo ensayo implica la administración de
un compuesto como una infusión a ratas anestesiadas con
pentabarbital en las que el ventrículo izquierdo se somete a una
estimulación eléctrica de ondas cuadradas realizada de acuerdo con
un protocolo preestablecido descrito con más detalle más adelante.
Este protocolo incluye la determinación de umbrales para la
inducción de extrasístoles y fibrilación ventricular. Además, los
efectos sobre la refractoriedad eléctrica se evalúan por una
técnica de un solo latido extra. Además, se registran los efectos
sobre la presión sanguínea, el ritmo cardíaco y el ECG. En este
texto, los bloqueantes de canales de sodio producen cambios de ECG
esperados por el primer ensayo. Además, los bloqueantes de canales
de sodio también elevan los umbrales para la inducción de
extrasístoles y fibrilación ventricular. El bloqueo de los canales
de potasio se revela por un aumento de la refractoriedad y
ensanchamiento de los intervalos Q-T del ECG.
Un tercer un ensayo implica la exposición de
corazones aislados de rata a concentraciones crecientes de un
compuesto. En el corazón aislado se registran las presiones
ventriculares, el ritmo cardíaco, la velocidad de conducción y el
ECG en presencia de concentraciones variables del compuesto. El
ensayo proporciona indicios de efectos tóxicos directos sobre el
miocardio. Además, pueden averiguarse la selectividad, potencia y
eficacia de acción de un compuesto en condiciones que simulan
isquemia. Es de esperar que las concentraciones consideradas
eficaces en este ensayo sean beneficiosas en los estudios
electrofisiológicos.
Un cuarto ensayo es la estimación de la
actividad antiarrítmica de un compuesto contra las arritmias
inducidas por oclusión de arterias coronarias en ratas
anestesiadas. Es de esperar que un buen compuesto antiarrítmico
tenga actividad antiarrítmica a dosis que tienen efectos mínimos
sobre el ECG, la presión sanguínea o el ritmo cardíaco en
condiciones normales.
Todos los ensayos anteriores se realizan usando
tejido de rata. Para asegurarse de que un compuesto no tiene
efectos que son sólo específicos para el tejido de rata, se realizan
experimentos adicionales en perros y primates. Para evaluar la
posible acción bloqueante de los canales de sodio y los canales de
potasio in vivo en perros, en un compuesto se ensayan los
efectos sobre el ECG, la velocidad de conducción epicárdica
ventricular y las respuestas a estímulos eléctricos. Un perro
anestesiado se somete a un procedimiento de tórax abierto para
exponer el epicardio del ventrículo izquierdo. Después de retirar el
pericardio del corazón, se cose un electrodo de
registro/estimulación sobre la superficie epicárdica del ventrículo
izquierdo. Usando esta serie, y protocolos de estimulación
adecuados, puede evaluarse la velocidad de conducción a través del
epicardio así como la respuesta al estímulo eléctrico. Esta
información junto con las mediciones del ECG permite evaluar si se
produce bloqueo de los canales de sodio y/o potasio. Como ocurre en
el primer ensayo en ratas, un compuesto se administra como una
serie de dosis en embolada crecientes. Al mismo tiempo, se evalúan
los posibles efectos tóxicos de un compuesto sobre el sistema
cardiovascular del perro.
Los efectos de un compuesto sobre el ECG y las
respuestas a los estímulos eléctricos también se evalúan en monos
(Macaca fascicularis) anestesiados intactos. En esta
preparación, se coloca de forma conveniente una cánula de presión
sanguínea y electrodos de ECG en un mono anestesiado. Además, se
pone un electrodo de estimulación en la aurícula y/o ventrículo
derecho, junto con un electrodo de potencial de acción monofásico.
Como en los ensayos descritos anteriormente, la respuesta de ECG y
de estimulación eléctrica a un compuesto revela la posible
presencia de un bloqueo de los canales de sodio y/o potasio. El
potencial de acción monofásica también revela si un compuesto
ensancha el potencial de acción, una acción esperada de un
bloqueante de los canales de potasio.
Como otro ejemplo, en relación con la mitigación
o prevención de la sensación del dolor, puede realizarse el
siguiente ensayo. Para determinar los efectos de un compuesto de la
presente invención sobre la respuesta de un animal a una sensación
de dolor agudo, se evalúan los efectos de un ligero pinchazo con una
jeringa que pesa 7,5 g equipada con una aguja 23G que se aplica en
el lomo afeitado de una cobaya (Cavia porcellus) después de
la administración subcutánea de suficiente solución (50 \mul, 10
mg/ml) en solución salina para inducir una vesícula visible en la
piel. Cada ensayo se realiza en el área central de la vesícula y
también en la periferia para comprobar la difusión de la solución
de ensayo desde el punto de administración. Si el animal de ensayo
se estremece en respuesta al estímulo, esto demuestra la ausencia de
bloqueo de sensación del dolor. El ensayo puede realizarse a
intervalos de hasta 8 horas o más después de la administración. Los
sitios de formación de vesículas se examinan después de 24 horas
para comprobar las anormalidades en la piel después de la
administración local de las sustancias de ensayo o del vehículo
usado para la preparación de las soluciones de ensayo.
Los siguientes ejemplos se ofrecen a modo
ilustrativo. En los ejemplos y a menos que se especifique otra cosa,
los materiales de partida se obtuvieron a partir de empresas de
suministro comercial bien conocidas, por ejemplo, en Aldrich
Chemical Company (Milwaukee, WI), y fueron de calidad y pureza
convencionales. "Éter" y "etil éter" se refieren a dietil
éter; "h." se refiere a horas; "min." se refiere a
minutos; "GC" se refiere a cromatografía de gases; "v/v"
se refiere a volumen por volumen; y las relaciones son relaciones en
peso a menos que se indique otra cosa.
El esquema de reacción para la preparación del
compuesto 1 descrito en este documento se ilustra en la Figura
1.
A una solución agitada y enfriada (0ºC) de
(R)-3-pirrolidinol (20,6 g,
236 mmol; Nº de cat. Omega HP-2113) en THF anhidro
(800 ml) se le añadió gota a gota una solución de dicarbonato de
di-terc-butilo (56,7 g, 260 mmol, Nº de cat. Aldrich
20,524-9) en THF (200 ml) y la solución resultante
se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La concentración al
vacío de la mezcla de reacción y la destilación de lecho corto al
vacío del residuo transparente dieron 1R (42 g, rendimiento de 95%)
en forma de un aceite transparente e incoloro, que cristalizó
después de un periodo de reposo.
Caracterización: R_{f} 0,58
(CHCl_{3}-MeOH, 4:1, v/v), ^{1}H RMN (200 MHz,
CDCl_{3}) \delta 4,4 (s a, 1H), 3,5-3,2 (m,
4H), 2,5 (s a, 1H), 2,0-1,9 (m, 2H), 1,4 (s, 9H);
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 154,7, 79,3, 70,6, 69,8,
54,1, 53,9, 43,9, 43,4, 33,8, 33,3, 28,4; IR (película) 3411, 1678
cm^{-1}; EIMS m/z (intensidad relativa) 187 (M^{+}, 8), 169
(M-H_{2}O, 0,5), 132 (25), 114 (39), 87 (13), 57
(100); HRMS m/z calc. para C_{9}H_{17}NO_{3} (M^{+})
187,12081, encontrado 187,12084.
Una suspensión de hidruro sódico (8,08 g, 269
mmol, 80%, Nº de cat. Aldrich 25,399-5) en THF
anhidro (100 ml) se agitó, se dejó reposar y el sobrenadante se
desechó. El residuo gris se lavó con THF (2 x 50 ml) y después se
re-suspendió en THF (700 ml). A la suspensión
agitada y enfriada (0ºC) de hidruro sódico se le añadió gota a gota
una solución de 1R (41,7 g, 223 mmol) en THF (200 ml) y la mezcla
resultante se calentó a reflujo durante 1 h. Después de enfriar la
mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añadieron
sucesivamente bromuro de bencilo (26,5 ml, 223 mmol) y yoduro de
tetrabutilamonio (8,20 g, 22,3 mmol, Nº de cat. Aldrich
14,077-5). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 18 h y después se concentró a presión reducida. Al residuo
se le añadieron salmuera (300 ml) y agua (50 ml) y el pH de la
mezcla resultante se ajustó a neutralidad con HCl ac. 1 M. Esta
mezcla se extrajo con hexano (100 ml) y el extracto de hexano se
secó (MgSO_{4} anhidro) y se concentró a presión reducida para
dar 64,3 g (rendimiento >98%) de un aceite amarillo, que según
mostró el análisis por GC consistía casi exclusivamente en el
producto deseado. Una pequeña cantidad del aceite se sometió a
cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice eluida con
hexano-acetato de etilo (3:1) para dar 2R en forma
de un aceite incoloro, que cristalizó después de un periodo de
reposo.
Caracterización de 2R: R_{f} 0,58
(CHCl_{3}-MeOH, 4:1, v/v), ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,35-7,25 (m, 5H),
4,58-4,47 (m, 2H), 4,12 (s a, 1H),
3,55-3,40 (m, 4H), 2,10-2,00 (m,
1H), 2,00-1,90 (m, 1H), 1,48 (s, 9H); ^{13}C RMN
(75 MHz, CDCl_{3}) \delta 154,5, 138,0, 128,3, 127,6, 79,1,
77,7, 76,8, 70,8, 51,4, 50,7, 44,0, 43,6, 31,4, 30,4, 28,4; IR
(película) 2975, 1691, 1410 cm^{-1}; HRMS m/z calc. para
C_{16}H_{23}NO_{3} (M^{+}) 277,16779, encontrado
277,16790.
Una mezcla de ácido trifluoroacético (50 ml, Nº
de cat. Aldrich T6,220-0) y 2R (20 g, 72 mmol) se
agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se concentró a
presión reducida. El residuo se recogió en agua (250 ml) y la
solución acuosa ácida resultante se extrajo con Et_{2}O (2 x 150
ml). A la capa acuosa ácida se le añadió cuidadosamente en
porciones NaHCO_{3} sólido hasta que se produjo la saturación.
Después, la solución acuosa básica se extrajo con CH_{2}Cl_{2}
(2 x 150 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron
(Na_{2}SO_{4} anhidro). La evaporación del disolvente al vacío
produjo 8,0 g de 3R (rendimiento de 62%).
Caracterización de 3R: R_{f} 0,24
(CHCl_{3}-MeOH, 9:1, v/v), ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,40-7,17 (m, 5H), 4,43 (s,
2H), 4,09-4,03 (m, 1H), 3,10-2,98
(m, 2H), 2,85-2,70 (m, 2H), 2,46 (s, 1H),
1,90-1,78 (m, 2H); IR (película) 3400, 1452, 1100,
1068 cm^{-1}.
Una mezcla de óxido de ciclohexeno (12,5 ml,
120,9 mmol, Nº de cat. Aldrich C10,250-4), 3R (14,3
g, 80,6 mmol) y agua (6 ml) se calentó a 80ºC durante 9,5 h,
después de lo cual el análisis por GC reveló el consumo completo de
3R. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y
se diluyó con agua (140 ml). Mediante la adición de HCl ac. 1 M (55
ml), el pH se ajustó a 4,6 y la mezcla se extrajo con Et_{2}O (2 x
200 ml). Después de ajustar la capa acuosa a pH 12,5 mediante la
adición de NaOH ac. al 40% (puede añadirse NaCl para realizar la
separación en 2 capas transparentes), se extrajo con Et_{2}O (1 x
400 ml, 1 x 200 ml). Los extractos Et_{2}O combinados (de la capa
acuosa básica) se secaron (Na_{2}SO_{4} anhidro) y se
concentraron a presión reducida y después al vacío a 55ºC con
agitación, para dar 4R en forma de un aceite naranja (15,9 g, 72%)
de pureza 96% (GC).
Caracterización de 4R: R_{f} 0,24
(EtOAc-iPrNH_{2}, 98:2, v/v); ^{1}H RMN (200 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,4-7,2 (m, 5H), 4,5 (s, 2H),
4,2-4,0 (m, 1H), 3,9 (s a, 1H),
3,4-3,2 (m, 1H), 3,0-2,5 (m, 4H),
2,4 (t, J 10 Hz, 1H), 2,2-1,9 (m, 2H),
1,9-1,6 (m, 4H), 1,3-1,1 (m, 4H);
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 138,30, 128,35, 127,61,
127,55, 77,98, 77,71, 71,07, 71,01, 70,52, 70,45, 64,96, 64,89,
54,16, 52,74, 46,83, 45,43, 33,24, 31,53, 31,34, 25,20, 24,13,
21,40, 21,33; IR (película) 3450 (ancho) cm^{-1}.
(a) A una solución agitada y enfriada (0ºC) de
4R (32,7 g, pureza de 88% por análisis por GC, 104 mmol) y
Et_{3}N (13,8 g, 135 mmol, Nº de cat. Aldrich
13,206-3) en CH_{2}Cl_{2} (210 ml) se le añadió
gota a gota cloruro de metanosulfonilo (15,8 g, 135 mmol, Nº de
cat. Aldrich M880-0). La mezcla de reacción se agitó
a 0ºC durante 30 min y después a temperatura ambiente durante 2
horas y 15 min. Después, la mezcla de reacción se lavó con una
mezcla 1:1 de H_{2}O-NaHCO_{3} ac. saturado (200
ml). La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (1 x 200 ml, 2
x 150 ml) y los extractos orgánicos se combinaron y se secaron sobre
sulfato sódico. La concentración de la capa orgánica al vacío
produjo el mesilato bruto en forma de un aceite viscoso, que se
agitó a alto vacío durante 3 h para retirar los restos residuales
del material volátil, y después se usó en la siguiente etapa sin
purificación adicional.
(b) A una suspensión de NaH (3,75 g, dispersión
al 80% en aceite mineral, 125 mmol, Nº de cat. Aldrich
25,399-5) en etilenglicol dimetil éter anhidro (350
ml) se le añadió una solución de 3,4-dimetoxifenetil
alcohol (23,2 g, 125 mmol, Nº de cat. Aldrich
19,765-3) en etilenglicol dimetil éter (100 ml).
Después, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 2 h para completar la formación del alcóxido sódico.
A la mezcla del alcóxido (véase la parte b
anterior) se le añadió rápidamente una solución del mesilato (véase
la parte a anterior) en etilenglicol dimetil éter anhidro (100 ml) y
la mezcla resultante se calentó a reflujo en una atmósfera de argón
durante 17 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura
ambiente y después se inactivó con agua (200 ml), seguido de
concentración a presión reducida. La solución acuosa resultante se
diluyó con agua (400 ml) y su pH se ajustó a pH 0,5 mediante la
adición de HCl ac. al 10%. Para retirar el
3,4-dimetoxifenetil alcohol que no reaccionó, la
capa acuosa ácida se extrajo con Et_{2}O (2 x 600 ml). Después,
el pH de la solución acuosa se ajustó a pH 6,3 mediante la adición
de NaOH ac. 5 M y la capa acuosa resultante se extrajo con
Et_{2}O (600 ml). A la capa acuosa se le añadió Et_{2}O (600
ml), el pH se ajustó a 6,4 y las capas se separaron. Esta operación
se repitió para realizar ajustes del pH a 6,5 y 6,7. Los extractos
de éter que siguieron los ajustes de pH 6,3-6,7 se
combinaron, se concentraron a presión reducida hasta un volumen de
\sim800 ml y se secaron (Na_{2}SO_{4} anhidro). La retirada
del disolvente al vacío produjo 34,4 g (pureza de 95% por análisis
por GC) del compuesto del título en forma de un aceite pardo. La
purificación de este material por cromatografía ultrarrápida en
columna sobre gel de sílice eluida con un sistema de gradiente
disolvente de hexano-EtOAc (6,6:1 \rightarrow 2:1)
que contenía i-PrNH_{2} al 0,5% v/v dio la mezcla
diastereomérica 5R en forma de un aceite amarillo (rendimiento de
70%) en dos fracciones: 7,9 g (pureza de 97% por análisis por GC) y
25,5 g (pureza de 95% por análisis por GC).
Caracterización: R_{f} 0,14
(hexanos-EtOAc, 2:1 que contenía i-PrNH_{2}
al 0,5%); ^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 148,94,
147,59, 138,77, 132,30, 128,30, 127,62, 127,42, 120,90, 112,77,
111,55, 79,18, 78,07, 70,93, 69,82, 63,93, 57,46, 56,02, 55,90,
49,22, 36,59, 31,37, 28,70, 26,97, 23,08, 22,82; EIMS m/z
(intensidad relativa) 440 (M+, 2) 333 (15) 274 (67) 165 (40) 91
(100).
La mezcla diastereomérica 5R se separó usando
una HPLC Prochrom 110 equipado con un cuerpo de columna de 110 mm
de diámetro interno, una longitud del lecho de 850 mm, y una
longitud máxima del lecho de 400 mm (columna cargada). La columna
se cargó con sílice Kromasil (10 micrómetros, 100 ángstrom, fase
normal). Se aisló 5RRR con una diastereoselectividad de 99,5% y una
pureza química de 97%.
A un matraz Erlenmeyer de 500 ml equipado con
una junta 24/40 a 22°C y cargado con una solución agitada de 5RRR
(12,7 mmol) en alcohol isopropílico (70 ml, calidad de HPLC de EM
science, Nº de cat. PX1838-1) se le añadió gota a
gota una solución de ácido clorhídrico (5 ml, al 37%, Aldrich Nº
25,814-8). Después de agitar la solución durante 10
minutos, se añadió catalizador de Pd-C (1,5 g, al
10%, Aldrich Nº 20,569-9) y el recipiente de
reacción se equipó con un adaptador de entrada de gas (junta 24/40,
Nº de cat. Kontes KT185030-2440) conectado a un
aspirador de agua. El matraz de reacción se evacuó por aspiración
del agua durante 1 min y después se cargó con H_{2} mediante un
globo unido a la entrada de gas. Después de agitar vigorosamente la
mezcla de reacción durante 1 h a 22ºC y a presión positiva de
H_{2}, los análisis por TLC y GC indicaron el consumo total del
sustrato y la conversión limpia en el producto deseado. La mezcla de
reacción se filtró a través de una columna cargada con Celite 545®
(Fisher) (45 mm de diámetro y 35 mm de altura,
pre-humedecida con metanol bajo succión para
eliminar las burbujas de aire y para garantizar la captación eficaz
por el carbón durante la filtración) y el catalizador de
Pd-C se aclaró bien con metanol (3 x 40 ml). La
solución metanólica ácida se concentró a presión reducida
azeotrópicamente con benceno o tolueno para dar un residuo que se
agitó vigorosamente en acetato de etilo durante 1-2
días para facilitar la formación de un sólido o de cristales.
Caracterización: p.f. 144-150ºC;
R_{f} 0,37 (AcOEt/isoPrNH2, 95:5); IR 1514, 1263, 1111 cm^{-1};
MS (ES) m/z 350,5; ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3})
\delta 148,84, 147,57, 131,10, 120,54, 112,14, 111,26, 69,41,
68,81, 67,51, 66,32, 59,48, 55,88, 52,35, 35,80, 32,32, 30,06,
28,05, 24,23, 22,95; Calc. para C_{20}H_{31}NO_{4}\cdotHCl:
C 62,24%; H 8,36%; N 3,63%, Encontrado: C 62,00%; H 8,42%; N 3,57%;
[\alpha]_{D} -46,7° (c 1,52, CH_{3}OH);
[\alpha]_{D} -39,6° (c 1,00, CHCl_{3})
El Compuesto 1 (200 mg) se disolvió en EtOH
caliente (3 ml) y después la solución se dejó evaporar lentamente a
temperatura ambiente durante 3 días. Los cristales que se habían
formado y la evaporación adicional del disolvente restante (\sim
1 ml) durante 2 días más proporcionaron cristales adecuados para
mediciones por difracción de rayos X. La muestra se almacenó en una
atmósfera de argón.
Se montó una laminilla de cristal transparente
de C_{20}H_{32}NO_{4}Cl que tenía unas dimensiones aproximadas
de 0,25 x 0,20 x 0,04 mm sobre una fibra de vidrio. Todas las
mediciones se realizaron en un detector de área ADSC CCD acoplado
con un difractómetro Rigaku AFC7 con radiación DE
Mo-K\alpha monocromada por grafito.
Las constantes celulares y la matriz de
orientación para la recolección de los datos correspondía a una
célula monoclínica con dimensiones:
a = 8,4333(7) Å
b = 9,4675(9) Å \hskip0.5cm \beta
= 93,125(7)º
c = 12,581(1) Å
V = 1003,0(1) Å^{3}
Para Z = 2 y F.W. = 385,93, la densidad
calculada es 1,28 g/cm^{3}. Basándose en las ausencias
sistemáticas de:
0k0: k \pm
2n
un análisis estadístico de
distribución de densidad, y la solución satisfactoria y refinamiento
de la estructura, se determinó que el grupo espacial
era:
P2_{1}
(#4)
Los datos se recogieron a una temperatura de
-100 + 1ºC hasta un valor máximo de 2\theta de 50,2º. Los datos
se recogieron en oscilaciones de 0,50º con exposiciones de 60,0
segundos. Se realizó un barrido de datos usando oscilaciones
\omega de -18,0 a 23,0º a \chi=-90,0º. Se realizó un segundo
barrido usando oscilaciones \theta de 0,0 a 190,0º a
\chi=-90,0º. La distancia entre el cristal y el detector era 39,68
mm. El ángulo de desplazamiento del detector era -5,50º.
De las 7703 reflexiones que se recogieron, 3390
fueron únicas (R_{int} = 0,053, Friedels no fusionado); se
fusionaron reflexiones equivalentes. Los datos se recogieron y se
procesaron usando d*TREK^{1}. Las intensidades y sigmas de red se
obtuvieron como se indica a continuación:
F^{2} =
[\Sigma (P_{i} - mB_{ave})] \cdot
Lp
- donde P_{i} es el valor en cuentas para el i-ésimo píxel
- m es el número de píxeles en el área de integración
- B_{ave} es la media de fondo
- Lp es el factor de Lorentz y el factor de polarización
B_{ave} =
\Sigma
(B_{j})/n
- donde n es el número de píxeles en el área de fondo
- B_{j} es el valor del i-ésimo píxel en cuentas
\sigma^{2}(F^{2}_{hkl})
= [(\SigmaP_{i}) + m((\Sigma (B_{ave} -
B_{j})^{2})/(n-1))] \cdot Lp \cdot
errmul + (erradd \cdot
F^{2})^{2}
donde
erradd = 0,05
errmul = 1,40
El coeficiente de absorción lineal, \mu, para
la radiación de Mo-K\alpha es 2,1 cm^{-1}. Se
aplicó una corrección de absorción empírica que dio como resultado
factores de transmisión que variaban de 0,73 a 1,00. Los datos se
corrigieron para los efectos de Lorentz y de polarización.
La estructura se resolvió por métodos
directos^{2} y se expandió usando técnicas de Fourier^{3}. Los
átomos que no eran de hidrógeno se refinaron anisotrópicamente.
Esta configuración se eligió basándose en los resultados del un
refinamiento paralelo de las dos configuraciones posibles, y se
confirmó adicionalmente por el parámetro de Flack refinado. Los
átomos de hidrógeno implicados en los enlaces de hidrógeno se
refinaron isotrópicamente y el resto se incluyeron en posiciones
fijas. El ciclo final de refinamiento de mínimos cuadrados de matriz
completa^{4} en F^{2} se basó en 3390 reflexiones observadas y
242 parámetros variables y convergió (el cambio mayor de parámetro
fue 0,00 veces su esd) con factores de conformidad no ponderados y
ponderados de:
R1 = \Sigma
||Fo| - |Fc|| / \Sigma |Fo| =
0,057
wR2 = [\Sigma
(w (Fo^{2} - Fc^{2})^{2})/ \Sigma
w(Fo^{2})^{2}]^{1/2} =
0,082
La derivación típica de una observación de
peso^{5} unitario fue 0,97. El esquema de temporización se basó
en parámetros estadísticos de recuento. Los gráficos de \Sigma w
(|Fo| - |Fc|)^{2} frente a |Fo|, el orden de
reflexión en la recolección de datos, sin \theta/\lambda y
diversas clases de índices mostraron tendencias inusuales. Los
picos máximo y mínimo de la diferencia final del mapa de Fourier
correspondieron a 0,30 y -0,32 e^{-}/Å^{3},
respectivamente.
Los factores de dispersión de átomos neutros se
cogieron de Cromer y Waber^{6}. Los efectos de dispersión
anómalos se incluyeron en Fcalc^{7}; los valores para \Deltaf’ y
\Deltaf'' fueron los de Creagh y McAuley^{8}. Los valores para
los coeficientes de atenuación de masa son los de Creagh y
Hubbell^{9}. Todos los cálculos se realizaron usando el paquete
de software cristalográfico teXsan^{10} de Molecular Structure
Corporation.
(1) d*TREK: Area Detector Software.
Version 4,13, Molecular Structure Corporation.
(1996-1998).
(2) SIR97: Altomare, A.,
Burla, M.C., Cammalli, G. Cascarano, M.,
Giacovazzo, C., Guagliardi, A, Moliterni,
A.G.G., Polidori, G., Spagna, A. SIR97: a new tool for
crystal structure determination and refinement. (1990).
J. Appl. Cryst., 32, 115-119.
(3) DIRDIF94: Beurskens, P.T.,
Admiraal, G., Beurskens, G., Bosman, W.P., de
Gelder, R., Israel, R. and Smits, J.M.M.
(1994). The DIRDIF-94 program system,
Technical Report of the Crystallography Laboratory, University of
Nijmegen, The Netherlands.
(4) Función de mínimos cuadrados minimizada:
\Sigmaw(F_{o}^{2}-F_{c}^{2})^{2}
(5) Desviación típica de una observación de peso
unitario:
[\Sigmaw(F_{o}^{2}-F_{c}^{2})^{2}/(N_{o}-N_{v})]^{1/2}
donde:
N_{o} = número de observaciones
N_{v} = número de variables
(6) Cromer, D. T. & Waber, J.
T.; "International Tables for X-ray
Crystallography", Vol. IV, The Kynoch Press, Birmingham,
England, Tabla 2.2 A (1974).
(7) Ibers, J. A. & Hamilton,
W. C.; Acta Crystallogr., 17, 781 (1964).
(8) Creagh, D. C. & McAuley,
W.J.; "International Tables for Crystallography", Vol C,
(A.J.C. Wilson, ed.), Kluwer Academic Publishers, Boston,
Tabla 4.2.6.8, páginas 219-222 (1992).
(9) Creagh, D. C. & Hubbell,
J.H..; "International Tables for Crystallography", Vol C,
(A.J.C. Wilson, ed.), Kluwer Academic Publishers, Boston,
Tabla 4.2.4.3, páginas 200-206 (1992).
(10) teXsan for Windows version 1,06:
Crystal Structure Analysis Package, Molecular Structure Corporation
(1997-9).
- Fórmula Empírica
- C_{20}H_{32}NO_{4}Cl
- Peso de la Fórmula
- 385,93
- Color del Cristal, Hábito
- transparente, laminilla
- Dimensiones del Cristal
- 0,25 x 0,20 X 0,04 mm
- Sistema del Cristal
- monoclínico
- Tipo de Red
- Primitivo
- Parámetros de Red
- a = 8,4333(7) Å
- \quad
- b = 9,4675(9) Å
- \quad
- c = 12,581(1) Å
- \quad
- \beta = 93,125(7)º
- \quad
- V = 1003,0(1) Å^{3}
- Grupo Espacial
- P2_{1} (#4)
- valor de Z
- 2
- D_{calc}
- 1,278 g/cm^{3}
- F_{000}
- 416,00
- \mu(MoK\alpha)
- 2,15 cm^{-1}
- Detector
- ADSC Quantum 1 CCD
- Goniómetro
- Rigaku AFC7
- Radiación
- MoK\alpha (\lambda = 0,71069 Å)
- \quad
- monocromado por grafito
- Apertura del Detector
- 94 mm x 94 mm
- Imágenes de Datos
- 462 exposiciones a 60,0 segundos
- Intervalo de oscilación \omega
- (\chi=-90,0) \hskip0.5cm -18,0 - 23,0º
- Intervalo de oscilación \phi
- (\chi=-90,0) \hskip0.5cm 0,0 - 190,0º
- Posición del Detector
- 39,68 mm
- Ángulo de desplazamiento del Detector
- -5,50º
- 2\theta_{máx}
- 50,2º
- Nº de Reflexiones Medidas
- Total: 7703
- \quad
- Única: 3390 (R_{int} = 0,053, Friedels no fusionado)
- Correcciones
- Lorentz-polarización
- \quad
- Absorción/desintegración/descamación
- \quad
- (factores de trans.: 0,7295 - 1,0000)
- Solución de la Estructura
- Métodos Directos (SIR97)
- Refinamiento
- Mínimos cuadrados de matriz completa en F^{2}
- Función Minimizada
- \Sigma w (Fo^{2} - Fc^{2})^{2}
- Pesos por Mínimos Cuadrados
- 1/\sigma^{2}(Fo^{2}) = 4Fo^{2}/\sigma^{2}(Fo^{2})
- Dispersión Anormal
- Todos los átomos que no son de hidrógeno
- Nº de Observaciones (I>0,00\sigma(I))
- 3390
- Nº de Variables
- 242
- Relación Reflexión/Parámetro
- 14,01
- Residuales (refinados en F^{2}, todos los datos): R1; wR2
- 0,057; 0,082
- Calidad del Indicador de Ajuste
- 0,97
- Desplaz. Máx/Error en el Ciclo Final
- 0,00
- Nº de Observaciones (I>3,00\sigma(I))
- 2624
- Residuales (refinados en F>3,00\sigma(I)): R1; wR2
- 0,033; 0,038
- Pico máximo en el Mapa de Dif. Final
- 0,30 e^{-}/Å^{3}
- Pico mínimo en el Mapa de Dif. Final
- -0,32 e^{-}/Å^{3}
Los resultados de la determinación de la
estructura por Rayos X para el compuesto 1 confirmaron la
configuración absoluta y la asignación estructural como
monohidrocloruro de
(1R,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano.
Por consiguiente, por análisis de inferencia y espectroscopía, se
confirmaron la configuración absoluta y la asignación estructural
para el compuesto 2, el compuesto 3, el compuesto 4, el compuesto 5,
el compuesto 6 y el compuesto 7.
Se preparó 5SSR,
(1S,2S)-2-[(3R)-benciloxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)ciclohexano,
y se resolvió de acuerdo con el Ejemplo 1. Después, se obtuvo el
compuesto 2 a partir de 5SSR usando el procedimiento descrito
anteriormente en el ejemplo 1 con respecto a la preparación del
Compuesto 1.
Caracterización: Calc. para
C_{20}H_{31}NO_{4,}HCl: C 62,24, H 8,36, N 3,63, Encontrado: C
62,20, H 8,46, N 3,55; [\alpha]_{D} + 26,69° (c 13,04
g/L, CHCl_{3})
N-Benciloxicarbonil-3-pirrolidinol
(1b). A una solución enfriada (-60ºC) de 1a (20,0 g, 225 mmol) y
Et_{3}N (79 ml, 560 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (200 ml) se le
añadió gota a gota una solución de cloroformiato de bencilo (34 ml,
225 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (80 ml). Después de que se completara
la adición en 45 min, la mezcla de reacción (una suspensión
amarilla) se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó
en una atmósfera de argón a temperatura ambiente durante una noche.
Después, la mezcla de reacción se inactivó con HCl ac. 1 M (350 ml)
y la capa orgánica se recogió. La capa acuosa ácida se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (2 x 150 ml) y las capas orgánicas combinadas se
secaron. La evaporación al vacío del disolvente proporcionó 59,6 g
de un aceite amarillo pálido, que se bombeó adicionalmente a alto
vacío durante 15 min para producir 58,2 g (17% por encima del
rendimiento teórico) de 1b adecuado para la siguiente etapa sin
purificación adicional. R_{f} 0,42 (EtOAc-iPrNH_{2},
98:2, v/v); ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,40-7,30 (m, 5H), 5,10 (s, 2H), 4,40 (s a, 1H),
3,60-3,40 (m, 4H), 2,80 (d, J 15 Hz, 1H),
2,00-1,90 (m, 2H); ^{13}C RMN (50 MHz, APT,
CDCl_{3}) \delta 137,0 (+), 128,5 (-), 127,5 (-), 71,0 (-), 70,0
(-), 66,5 (+), 55,0 (+), 54,5 (+), 44,0 (+), 43,5 (+), 34,0 (+),
33,5 (+); IR (película) 3415 (ancho), 1678 cm^{-1}.
N-Benciloxicarbonil-3-pirrolidinona
(1c). A una solución enfriada (-60ºC) de cloruro de oxalilo (23
ml, 258,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (400 ml) se le añadió gota a
gota una solución de DMSO (36,7 ml, 517,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2}
(20 ml) a una velocidad suficiente para mantener la temperatura por
debajo de -40ºC. Después, la mezcla de reacción se agitó a -60ºC
durante 15 min. Después, se añadió gota a gota una solución de 1b
(58,2 g, no más de 225 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (80 ml),
manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de
-50ºC. Después, la mezcla de reacción se agitó a -60ºC durante 30
min antes de añadir Et_{3}N (158,3 ml, 1,125 mol). La mezcla
resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y después se lavó
con agua (600 ml), HCl ac. 1 M (580 ml) y agua (400 ml). La capa
orgánica se secó y se concentró al vacío para producir 54,5 g de un
aceite ámbar, que se bombeó adicionalmente a alto vacío con
agitación a temperatura ambiente durante 25 min para dar 52 g (5,6%
por encima del rendimiento teórico) de 1c adecuado para la siguiente
etapa sin purificación adicional. R_{f} 0,81
(EtOAc-iPrNH_{2}, 98:2, v/v); ^{1}H RMN (200 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,40-7,30 (m, 5H), 5,20 (s,
2H), 3,90-3,80 (m, 4H), 2,60 (t, J 7 Hz, 2H);
^{13}C RMN (50 MHz, APT, CDCl_{3}) \delta 136,0 (+), 128,5
(-), 128,0 (-), 67,0 (+), 52,5 (+), 42,5 (+), 36,5 (+); IR
(película) 1759, 1708
cm^{-1}.
cm^{-1}.
7-Benciloxicarbonil-1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]nonano
(1d). Una mezcla de 1c (52 g, no más de 225 mmol) y etilenglicol
(18,8 ml, 337,4 mmol) en tolueno (180 ml) con una cantidad
catalítica de p-TsOH.H_{2}O (1,0 g, 5,4 mmol) se calentó a
reflujo en un aparato Dean & Stark durante 16 h. La mezcla de
reacción después se diluyó con más tolueno (250 ml) y se lavó con
NaHCO_{3} ac. saturado (150 ml) y salmuera (2 x 150 ml). Las capas
acuosas combinadas se extrajeron de nuevo con tolueno (100 ml). Las
capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron al vacío
para producir 79,6 g de un aceite oscuro. El producto bruto se
disolvió en EtOH (500 ml) y al pasarse a través de un lecho de
carbono activado (80 g), se decoloró la solución resultante. El
carbono se lavó con más EtOH (1000 ml) y tolueno (500 ml). El
filtrado se concentró al vacío y se bombeó adicionalmente a alto
vacío durante 1 h para producir 63,25 g (6,8% por encima del
rendimiento teórico) de 1d adecuado para la siguiente etapa sin
purificación adicional. R_{f} 0,78 (EtOAc-iPrNH_{2},
98:2, v/v); ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,40-7,20 (m, 5H), 5,20 (s, 2H), 4,00 (s, 4H),
3,60-3,50 (m, 2H), 3,50-3,40 (m,
2H), 2,10-2,00 (m, 2H); ^{13}C RMN (50 MHz, APT,
CDCl_{3}) \delta 137,0 (+), 128,5 (-), 128 (-), 67,0 (+), 65,0
(+), 5,5 (+), 45,0 (+), 34,5 (+); IR (película) 1703 cm^{-1}.
1,4-Dioxa-7-azaspiro[4.4]nonano
(1e). Una mezcla de 1d (34,8 g, no más de 124 mmol) y Pd al
10%-C (14 g) en EtOH (90 ml) se hidrogenó (413,685 kPa (60 psi)) en
un aparato agitador Parr a temperatura ambiente durante 1,5 h. El
catalizador se retiró por filtración, el disolvente se evaporó al
vacío y el residuo se bombeó a alto vacío durante 20 min para
producir 1e (15,9 g, rendimiento cuant.). R_{f} 0,14
(EtOAc-iPrNH_{2}, 95:5, v/v); ^{1}H RMN (200 MHz,
CDCl_{3}) \delta 4,00 (s, 4H), 3,10 (t, J 7 Hz, 2H), 2,90
(s, 2H), 2,00 (t, J 7 Hz, 2H); ^{13}C RMN (50 MHz, APT,
CDCl_{3}) \delta 64,5 (+), 55,0 (+), 45,5 (+), 37,0 (+); IR
(película) 3292 cm^{-1}.
Una mezcla de 1e (23,5 g, no más de 182 mmol),
óxido de ciclohexeno (23 ml, 220 mmol) y agua (8 ml) se calentó a
80ºC durante 2 h. Después, la mezcla de reacción se repartió entre
NaOH ac. al 40% (60 ml) y Et_{2}O (120 ml). La capa acuosa básica
se extrajo dos veces más con Et_{2}O (2 x 120 ml). Los extractos
orgánicos combinados se secaron y se concentraron al vacío.
Después, el residuo se calentó a alto vacío a 50ºC durante 1 h con
agitación (para retirar el exceso de óxido de ciclohexeno) para
producir 32,8 g de 2e (rendimiento de 79%). R_{f} 0,33
(EtOAc-iPrNH_{2}, 98:2,v/v); ^{13}C RMN (50 MHz, APT,
CDCl_{3}) \delta 115,5 (+), 70,0 (-), 65,0 (-), 64,5 (+), 57,0
(+), 46,5 (+), 36,0 (+), 33,5 (+), 25,0 (+), 24,0 (+), 21,5 (+); IR
(película) 3457 cm^{-1}.
Se trató
(1R,2R)/(1S,2S)-1-[1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]non-7-il]-2-(3,4-dimetoxifenoxi)ciclohexano
en Et_{2}O (80 ml) con HCl etéreo. El disolvente se evaporó al
vacío y el residuo se recogió con Et_{2}O y se trituró. Se
precipitó monohidrocloruro de
(1R,2R)/(1S,2S)-1-[1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]non-7-il]-2-(3,4-dimetoxifenoxi)ciclohexano
de una mezcla de CH_{2}Cl_{2}-Et_{2}O. Una
solución de
(1R,2R)/(1S,2S)-1-[1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]non-7-il]-2-(3,4-dimetoxifenoxi)-ciclohexano
con HCl ac. 6 M (50 ml) en 2-butanona (200 ml) se
calentó a reflujo durante 12 h. La butanona se evaporó al vacío y
la solución acuosa residual se diluyó hasta 250 ml con agua. La
solución acuosa se extrajo con Et_{2}O (2 x 200 ml) y después con
CH_{2}Cl_{2} (2 x 200 ml). Los extractos de CH_{2}Cl_{2}
combinados se secaron y el disolvente se evaporó al vacío. El
aceite residual se secó azeotrópicamente con tolueno. El producto
pegajoso resultante se trituró en Et_{2}O (500 ml), el sólido
resultante se recogió y se disolvió en una pequeña cantidad de
CH_{2}Cl_{2} (\sim10 ml) y después, la adición de una gran
cantidad de Et_{2}O (\sim400 ml) provocó la recristalización.
El sólido se recogió y se secó a alto vacío durante 3 h para
producir monohidrocloruro de
(1R,2R)/(1S,2S)-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-2-(3-cetopirrolidinil)ciclohexano
(Compuesto 18) (1,9 g, rendimiento de 56%).
^{1}H RMN (400 MHz, base libre, CDCl_{3})
\delta 6,70 (m, 3H, Ar), 3,85 (2 s, 6H, 2 x CH_{3}O),
3,80-1,10 (m, 20H, alif.); ^{13}C RMN (75 MHz,
APT, base libre, CDCl_{3}) \delta 215,21 (+), 148,57 (+), 147,27
(+), 131,64 (+), 120,61 (-), 112,11 (-), 111,03 (-), 79,40 (-),
69,43 (+), 63,64 (-), 58,90 (+), 55,76 (-), 55,70 (-), 48,00 (+),
37,63 (+), 36,31 (+), 29,00 (+), 27,07 (+), 23,54 (+), 23,01 (+);
HRMS (EI) masa calc. para C_{20}H_{29}O_{4}N: 347,20966,
encontrado: 347,21046 (21,1%); Anal. (C_{20}H_{30}O_{4}NCl)
H, N; C: calc. 62,57; encontrado, C 60,32.
A una suspensión enfriada (0ºC) de borohidruro
sódico (1,53 g, 40 mmol) en isopropanol (60 ml) se le añadió
lentamente una solución del Compuesto 18 (6,14 g, 16 mmol) en
isopropanol (40 ml). La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 30
min más y después se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1
h. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a 0ºC y se hidrolizó
lentamente con HCl ac. 1 M (80 ml). La mezcla de reacción se dejó
calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. El
disolvente orgánico se evaporó al vacío, la capa acuosa residual se
diluyó con agua hasta 150 ml y se extrajo con éter dietílico (1 x
150 ml) y diclorometano (3 x 150 ml). Los extractos de
diclorometano combinados se concentraron hasta 120 ml y se trataron
con hidróxido sódico ac. 0,25 M (100 ml). La capa acuosa se separó y
se extrajo dos veces más con diclorometano (2 x 150 ml). Los
extractos de diclorometano combinados se secaron sobre sulfato
sódico y se evaporaron al vacío. La purificación por cromatografía
en columna seca (acetato de etilo-hexanos, de 2:1 a
4:1, + isopropilamina al 0,5% v/v) proporcionó 2,0 g (rendimiento de
36%) del compuesto del título en forma de una base libre. Se
repartieron 1,9 g de la base libre entre diclorometano (24 ml) y HCl
ac. 0,5 M (24 ml). La capa acuosa se separó y se extrajo tres veces
más con diclorometano (3 x 24 ml). Los extractos de diclorometano
combinados se secaron sobre sulfato sódico y el disolvente se
evaporó al vacío. La destilación azeotrópica con benceno (2 x 25
ml) y el secado a alto vacío proporcionaron el compuesto del título
en forma de un sólido higroscópico blanquecino (1,58 g). ^{1}H
RMN (400 MHz, base libre, CDCl_{3}) \delta
6,80-6,70 (m, 3H, Ar), 4,20-1,10
(m, 22H, Alif.), 3,80 (2 x s, 6H, 2 x CH_{3}O); ^{13}C RMN (75
MHz, APT, base libre, CDCl_{3}) \delta 148,56 (+), 147,25 (+),
131,83 (+), 120,66 (-), 112,25 (-), 111,00 (-), 79,30 (-), 79,11
(-), 70,96 (-), 70,73 (-), 69,62 (+), 69,50 (+), 63,28 (-), 59,67
(+), 59,35 (+), 55,80 (-), 55,71 (-), 48,70 (+), 48,44 (+), 36,35
(+), 34,33 (+), 34,17 (+), 28,81 (+), 28,76 (+), 27,09 (+), 27,03
(+), 23,30 (+), 23,22 (+), 22,92 (+), 22,86 (+); HRMS (EI) masa
calc. para C_{20}H_{31}N_{2}O: 349,22531, encontrado:
349,22578 (100%); HPLC (Zorbax Extend C18, 150 x 4,6 mmm, 5 \mu;
acetonitrilo al 20-70%:tampón fosfato 10 mM (pH
2,5)) 95,8%; CE 99,8%.
Se preparó
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-benciloxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)
ciclohexano de acuerdo con el Ejemplo 1. El compuesto del título se
formó por hidrogenólisis de
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-benciloxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)ciclohexano
en las condiciones descritas en el Ejemplo 1.
Se preparó
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-benciloxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
de acuerdo con el Ejemplo 1. El compuesto del título se preparó por
hidrogenólisis de
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-benciloxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano
en las condiciones descritas en el Ejemplo 1.
Se preparó monohidrocloruro de
(1R,2R)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)ciclohexano
(compuesto de 6) de acuerdo con el método del Ejemplo 1, pero
partiendo de 3-(S)-hidroxipirrolidina.
Se preparó monohidrocloruro de
(1S,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)ciclohexano
(compuesto de 7) de acuerdo con el método de los Ejemplos 1 y 2,
pero partiendo de 3-(S)-hidroxipirrolidina.
Ejemplo comparativo
8
A una solución enfriada (0ºC) de 2e (4,62 g, 20
mmol) y trietilamina (2,64 g, 26 mmol) en diclorometano (40 ml) se
le añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (3,0 g, 26 mmol).
La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 45 min y después a
temperatura ambiente durante 2 h. Después, la mezcla de reacción se
lavó con una mezcla de agua-bicarbonato sódico ac.
saturado (1:1, v/v, 30 ml). La capa acuosa se recogió y se extrajo
de nuevo con diclorometano (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos
combinados se secaron sobre sulfato sódico y el disolvente se
evaporó al vacío para producir el mesilato bruto adecuado para la
siguiente etapa sin purificación adicional.
A hidruro sódico (0,72 g, dispersión al 80% en
aceite mineral, 24 mmol) suspendido en DME (20 ml) se le añadió una
solución de 3,4-dimetoxifenetil alcohol (4,46 g, 24
mmol) en DME (20 ml). Después, la mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 2 h.
El mesilato en DME (40 ml) se añadió rápidamente
al alcóxido y la mezcla resultante se calentó a reflujo en una
atmósfera de argón durante 20 h. La mezcla de reacción enfriada se
inactivó con agua (60 ml) y el disolvente orgánico se evaporó al
vacío. La solución acuosa residual se acidificó con HCl ac. al 10% a
pH 0,3 y se extrajo con éter dietílico (2 x 75 ml). La capa acuosa
se recogió, se basificó a pH 7,0 con NaOH ac. 5 M y se extrajo con
éter dietílico (3 x 70 ml). Los extractos de éter dietílico
combinados se secaron sobre sulfato sódico y el disolvente se
evaporó al vacío para producir 7,1 g (rendimiento de 89%) del
compuesto del título en forma de una base libre.
La amina libre (0,58 g, 1,48 mmol) se repartió
entre diclorometano (8 ml) y HCl ac. 0,5 M (8 ml). La capa acuosa
se recogió y se extrajo dos veces más con diclorometano (2 x 8 ml).
Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se
concentraron al vacío para producir 0,62 g (rendimiento de 98%) del
compuesto del título. R_{f} 0,13 (EtOAc-hexanos,
1:4, v/v, + iPrNH_{2} al 0,5% v/v); ^{1}H RMN (400 MHz,
amina libre, CDCl_{3}) \delta 6,75 (m, 3H, Ar),
3,86-1,16 (m, 24H, Alif.); ^{13}C RMN (75 MHz,
APT, amina libre, CDCl_{3}) \delta 148,59 (+), 147,2 (+),
131,95 (+), 120,74 (-), 115,24 (+), 112,26 (-), 111,04 (-), 79,10
(-), 69,78 (+), 64,22 (+), 64,00 (-), 60,48 (+), 55,84 (-), 55,74
(-), 49,92 (+), 36,48 (+), 35,84 (+), 28,60 (+), 26,92 (+), 23,01
(+), 22,74 (+); HRMS (EI) masa calc. para C_{22}H_{33}NO_{5}:
391,23587, encontrado: 391,23546 (100%); HPLC (Zorbax Extend C18,
150 x 4,6 mm, 5 \mu; acetonitrilo al 20-7-%:tampón
fosfato 10 mM (pH 2,5)) 84,2%; CE 98,5%.
Ejemplo comparativo
9
Se calentaron a reflujo pirrolidina (10,5 g, 148
mmol), óxido de ciclohexeno (15 ml, 148 mmol) y agua (5 ml) en una
atmósfera de nitrógeno durante 7 h. La mezcla naranja enfriada se
repartió entre hidróxido sódico ac. saturado (150 ml) y éter
dietílico (150 ml). La capa acuosa se extrajo de nuevo con éter
dietílico (75 ml) y las capas de éter dietílico combinadas se
secaron sobre sulfato sódico. El éter dietílico se retiró al vacío
y el aceite residual se destiló al vacío (p.e. 51ºC a vacío total)
para dar
(1R,2R)/(1S,2S)-2-(pirrolidinil)ciclohexan-1-ol
(21,9 g, 87%). ^{13}C RMN (50 MHz, APT, CDCl_{3}) \delta
70,47 (-), 64,82 (-), 47,44 (+), 33,15 (+), 25,11 (+), 24,23 (+),
24,00 (+), 21,12 (+).
\newpage
A una solución enfriada (0ºC) de
(1R,2R)/(1S,2S)-2-(pirrolidinil)ciclohexan-1-ol
(1,7 g, 10 mmol) y trietilamina (1,8 ml, 13 mmol) en diclorometano
(50 ml) se le añadió cloruro de metanosulfonilo puro (1,0 ml, 13
mmol). La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 45 min más y
después se dejó calentar a temperatura ambiente durante 3 h. La
mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (50 ml) y se lavó con
agua (2 x 50 ml). Los lavados combinados se extrajeron de nuevo con
diclorometano (50 ml) y se secaron sobre sulfato sódico. La
evaporación al vacío del disolvente produjo el mesilato bruto
adecuado para la siguiente etapa sin purificación adicional.
A NaH (0,33 g, 11 mmol) en DME (15 ml) se le
añadió una solución de 3,4-dimetoxifenetil alcohol
(2,0 g, 11 mmol) en DME (15 ml). La mezcla resultante se agitó
durante 2 h a temperatura ambiente en una atmósfera de argón.
El mesilato en DME (20 ml) se añadió al alcóxido
y la mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 3
h. El disolvente se evaporó al vacío, el residuo se recogió con agua
(100 ml) y el pH se ajustó a pH 1 con HCl ac. 1 M. Después, la
solución acuosa ácida se extrajo con éter dietílico (100 ml) y el pH
se ajustó a pH 13. La extracción con éter dietílico (2 x 100 ml)
proporcionó la base libre del compuesto del título. El tratamiento
con cloruro de hidrógeno etéreo seguido de trituración en éter
dietílico produjo 1,0 g (rendimiento de 27%) del compuesto del
título en forma de la sal hidrocloruro. ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 11,60 (s a, 1H, HN^{+}), 6,70 (m, 3H, Ar),
3,80 (2 x d, 2 x 6H, CH_{3}O), 3,70-1,05 (m, 22H,
Alif.); ^{13}C RMN (75 MHz, APT, CDCl_{3}) \delta 148,72 (+),
147,41 (+), 131,32 (+), 120,69 (-), 112,04 (-), 111,07 (-), 77,82
(-), 68,83 (+), 66,94 (-), 55,87 (-), 53,12 (+), 51,76 (+), 35,92
(+), 30,25 (+), 28,30 (+), 24,34 (+), 23,44 (+), 23,01 (+), 22,13
(+); MS (+LSIMS) M^{+}+ H 334 (100%); Anal.
(C_{20}H_{32}O_{3}NCl) H, N; C: calc., 64,94; encontrado,
63,04.
Ejemplo comparativo
10
Se añadió gota a gota cloruro de acetilo (5 ml;
70,31 mmol) a una solución de base libre de
(3R)-1-{(1R,2R)-2-[2-(3,4-dimetoxifenil)etoxi]ciclohexil}pirrolidin-3-ol
(2,12 g; 5,49 mmol) en cloruro de metileno (50 ml) a 1ºC. Se dejó
que la reacción alcanzara la temperatura ambiente durante una
noche. La reacción se siguió por TLC y se visualizó con yodo. El
R_{f} de
(1R,2R)-1-(3-(R)-acetiloxipirrolidinil)-2-(3,4-dimetoxifenetoxi)ciclohexano
es 0,36 en metanol-cloruro de metileno (0,5:95,
v/v). El exceso de cloruro de acetilo y el disolvente se retiraron
a presión reducida y a la mezcla restante se le añadió DCM (30 ml).
La capa orgánica se lavó con una solución saturada de bicarbonato
sódico (30 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró
para producir la base libre acetato (1,3 g, 4,35 mmol) con un
rendimiento de 61%.
Ejemplo comparativo
11
A un matraz que contenía
Mg(ClO_{4})_{2} (2,14 g, 0,95 mmol) secado a la
llama al vacío, enfriado y cargado con argón se le añadió mediante
una cánula una solución de 1-naftalenoetanol (21,6
g, 125 mmol) en CH_{3}CN (15 ml). La mezcla resultante se calentó
a reflujo hasta que se disolvió todo el material y después se añadió
óxido de ciclohexeno (1,0 g, 10 mmol) durante un periodo de 2,5 h.
Después, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h,
se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre agua (150 ml),
NaHCO_{3} ac. saturado (50 ml) y Et_{2}O (100 ml). La capa
acuosa se recogió y se extrajo dos veces con Et_{2}O (2 x 100
ml). Los extractos de Et_{2}O combinados se lavaron de nuevo con
salmuera (50 ml), se secaron y se concentraron al vacío para
producir 25,2 g de material bruto, que solidificó después de un
periodo de reposo. El exceso de 1-naftalenoetanol
se recuperó por recristalizaciones sucesivas en
Et_{2}O-hexanos (1:1, v/v). Las aguas madre
resultantes (7,5 g) obtenidas después de 3 recristalizaciones se
purificaron por cromatografía usando una mezcla de
EtOAc-hexanos (1:5, v/v, + iPrNH_{2} al
0,5% v/v) para proporcionar 1,5 g (rendimiento de 55%) de
(1R,2R)/(1S,2S)-2-(1-naftalenoetoxi)ciclohexan-1-ol
bruto, que se usó en la siguiente etapa sin purificación
adicional.
A una suspensión de clorocromato de piridinio
(PCC) (4,78 g, 22,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (35 ml) se le añadió
toda de una vez una solución de
(1R,2R)/(1S,2S)-2-(1-naftalenoetoxi)ciclohexan-1-ol
(1,5 g, 5,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml). La mezcla parda
oscura resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y
después se filtró a través de un lecho de gel de sílice cubierto con
Na_{2}SO_{4}. El lecho se aclaró adicionalmente con Et_{2}O
(3 x 40 ml) y el filtrado se concentró al vacío para producir 2,0 g
de material bruto. El material bruto se aplicó a una columna seca
de gel de sílice y se eluyó con una mezcla de
EtOAc-hexanos (1:6, v/v, + iPrNH_{2} al
0,5% v/v) para producir 1,0 g de
(2R/2S)-2-(1-naftalenoetoxi)ciclohexan-1-ona
(rendimiento de 68%). ^{13}C RMN (50 MHz, APT, CDCl_{3})
\delta 203,0 (+), 135,0 (+), 134,0 (+), 132 (+), 129,0 (-), 127,0
(-), 125,5 (-), 125,0 (-), 123,5 (-), 113,0 (-), 83,0 (-), 70,0 (+),
40,0 (+), 34,5 (+), 33,5 (+), 28,0 (+), 23,0 (+); IR (película)
1720 cm^{-1}.
Se calentaron a reflujo
(2R/2S)-2-(1-naftalenoetoxi)ciclohexan-1-ona
(1,0 g, 3,7 mmol), 2e (1,2 g, 9,3 mmol) y
poli(4-vinilpiridina) o PVP (0,4 g) en
benceno (10 ml) en un aparato Dean-stark durante 5
h. Después, la mezcla de reacción enfriada se transfirió
rápidamente a un aparato agitador Parr, se añadió Pd sobre carbono
activado (0,2 g) y la mezcla se hidrogenó durante 16 h. El
catalizador se retiró por filtración, el filtrado se concentró al
vacío y el material bruto resultante (cis-trans,
87:13, % de área/GC) se purificó por cromatografía en columna seca
con una mezcla de EtOAc-hexanos (1:2, v/v, +
iPrNH_{2} al 0,5% v/v) para proporcionar 1,0 g (rendimiento de
70%) de
(1R,2S)/(1S,2R)-1-(1,4-dioxo-7-azaspiro[4.4]non-7-il)-2-(1-naftalenoetoxi)ciclohexano,
que se calentó a reflujo con HCl ac. 6 M (20 ml) en
2-butanona (80 ml) durante 16 h. La mezcla de
reacción enfriada se concentró al vacío y el residuo se diluyó con
agua (90 ml). Después, la solución se extrajo con Et_{2}O (2 x 50
ml) y CH_{2}Cl_{2} (3 x 70 ml). Los extractos de
CH_{2}Cl_{2} combinados se secaron y el disolvente se evaporó
al vacío. La trituración en Et_{2}O proporcionó monohidrocloruro
de
(1R,2S)/(1S,2R)-1-(3-cetopirrolidinil)-2-(1-naftalenoetoxi)ciclohexano
(0,82 g, rendimiento de 84%). p.f. 176-178ºC; H RMN
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 12,53 (s a, 1H, HN^{+}),
8,06-7,32 (m, 7H, Ar), 4,05-1,16 (m,
20H, alif.); ^{13}C RMN (75 MHz, APT, CDCl_{3}) \delta 204,19
(+), 204,02 (+), 134,99 (+), 134,90 (+), 133,65 (+), 131,94 (+),
131,85 (+), 128,71 (-), 127,12 (-), 127,04 (-), 125,92 (-), 125,84
(-), 125,53 (-), 125,45 (-), 123,75 (-), 123,68 (-), 72,49 (-),
71,79 (-), 68,39 (+), 68,24 (+), 65,50 (-), 64,92 (-), 54,73 (+),
54,33 (+), 48,86 (+), 48,22 (+), 35,56 (+), 35,12 (+), 32,91 (+),
26,81 (+), 26,77 (+), 24,00 (+), 22,53 (+), 21,97 (+), 18,3 (+);
HRMS (EI) Anál. masa (C_{22}H_{28}NO_{2}Cl) C, H, N.
A una solución de monohidrocloruro de
(1R,2S)/(1S,2R)-1-(3-cetopirrolidinil)-2-(1-naftalenoetoxi)ciclohexano
(0,55 g, 1,5 mmol) en isopropanol (15 ml) se le añadió en porciones
borohidruro sódico (0,3 g, 7,9 mmol). La mezcla de reacción
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla
de reacción se inactivó con HCl ac. 6 M (4 ml) durante 2 h y
después se concentró al vacío. El sólido residual se recogió con
diclorometano (20 ml), el material insoluble se retiró por
filtración y se lavó una vez más con diclorometano (20 ml) y los
filtrados combinados se trataron con cloruro de hidrógeno etéreo (20
ml). Los disolventes se evaporaron al vacío y el aceite residual se
trituró en éter dietílico (80 ml) para producir 0,32 g (rendimiento
de 57%) de un sólido higroscópico. ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 10,30 (s a, 1H, HN^{+}),
8,10-7,30 (m, 7H, Ar), 5,40-1,00
(m, 22H, Alif.); ^{13}C RMN (75 MHz, APT, CDCl_{3}) \delta
135,15 (+), 133,59 (+), 131,92 (+), 128,53 (-), 127,05 (-), 126,85
(-), 125,80 (-), 125,40 (-), 123,87 (-), 72,51 (-), 72,17 (-),
68,81 (-), 68,76 (-), 68,57 (+), 66,41 (-), 66,25 (-), 65,19 (-),
59,75 (+), 59,08-58,68 (+),
50,43-49,82 (+), 33,02 (+), 32,98 (+), 26,75 (+),
23,96 (+), 22,93-22,42 (+), 18,23 (+); MS (ES+)
M^{+}+ H 340,1 (100%); HPLC (Zorbax Extend C18, 150 x 4,6 mm, 5
\mu; acetonitrilo al 20-70%:tampón fosfato 10 mM
(pH 2,5)) 96,7%; CE 98,7%.
Ejemplo comparativo
12
(i) Se calentaron morfolina (5 ml, 57
mmol), óxido de ciclohexeno (5,8 ml, 57 mmol) y agua (3 ml) a la
temperatura de reflujo durante 1,5 h. El análisis por GC mostró que
la reacción se había completado. La mezcla enfriada se repartió
entre una solución saturada de NaOH (50 ml) y éter (75 ml). La capa
acuosa se lavó de nuevo con éter (30 ml) y las capas de éter
combinadas se secaron sobre sulfato sódico. El éter se retiró al
vacío para dejar un aceite amarillo (9,83 g). El producto bruto,
(1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-morfolinil)]ciclohexanol, se
purificó por destilación al vacío (p.e. 75-80°C a
vacío total) para dar un líquido transparente (8,7 g). Rendimiento
82,5%.
(ii) A una solución enfriada (0°C) de
(1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-morfolinil)]ciclohexanol (6,0
g, 32,4 mmol) y trietilamina (6,8 ml, 48 mmol) en diclorometano (100
ml) se le añadió mediante una cánula una solución de cloruro de
metanosulfonilo (3,10 ml, 40 mmol) en diclorometano (50 ml). La
adición se completó en 10 min, la mezcla de reacción se agitó
durante otra hora a 0°C y después a temperatura ambiente durante 4
horas. La mezcla de diclorometano se lavó con agua (2 x 50 ml) y los
lavados acuosos combinados se extrajeron de nuevo con diclorometano
(50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato
sódico y se concentraron al vacío para proporcionar 8,5 g
(rendimiento de 100%) del mesilato bruto.
(iii) A hidruro sódico, dispersión al 80%
en aceite lavada previamente con hexanos (3 x 20 ml), (1,24 g, 51,6
mmol) en dimetilformamida seca (50 ml) se le añadió mediante una
cánula una solución de 2-naftenoetanol (6,8 g, 40
mmol) en dimetilformamida seca (50 ml). La adición se siguió de
desprendimiento de gas y, según se agitaba la mezcla de reacción a
temperatura ambiente, comenzó a convertirse en un gel. El mesilato
que se preparó en la etapa (ii) anterior se disolvió en
dimetilformamida (50 ml) y la solución resultante se añadió
rápidamente mediante una cánula a la suspensión del alcoholato. La
mezcla de reacción se calentó a 80°C y después la temperatura se
redujo a 40°C. La solución amarilla resultante se vertió en agua
enfriada con hielo (1500 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x
300 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron de nuevo con
una solución saturada acuosa de cloruro sódico (500 ml) y se
secaron sobre sulfato sódico. La evaporación del disolvente al vacío
proporcionó 13,4 g de un aceite ámbar que se disolvió en agua (150
ml) y el pH de la solución se ajustó a pH 2 con HCl acuoso 1 M. La
solución acuosa ácida se extrajo con éter etílico (2 x 100 ml) y
después se basificó a pH 10 con una solución acuosa al 50% de
hidróxido sódico. La solución acuosa básica se extrajo con éter
etílico (2 x 100 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron
sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío para producir 7,16
g del aminoéter libre bruto. El producto bruto se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice 60 (malla 70-230)
con una mezcla de acetato de etilo-cloroformo (1:1,
v/v) como eluyente para producir 4,37 g de la base libre pura. El
producto se disolvió en éter etílico (80 ml) y se convirtió en la
sal monohidrocloruro mediante la adición de una solución saturada
de HCl en éter etílico (80 ml). Se produjo un aceite de la solución,
el disolvente se evaporó al vacío, el residuo se disolvió en la
cantidad mínima de alcohol etílico caliente y la adición de un gran
volumen de éter etílico provocó la cristalización. Los cristales se
recogieron para producir 3,83 g (rendimiento de 31%) del compuesto
del título, p.f. 158-160°C.
Ejemplo comparativo
13
(i) El trans-aminociclohexanol de
partida se prepara de acuerdo con el ejemplo comparativo 12.
(ii) A una solución enfriada (0ºC) de
(\pm)-trans-[2-morfolinil)]ciclohexanol
(3,0 g, 16,2 mmol) y trietilamina (3,4 ml, 24 mmol) en diclorometano
(25 ml) se le añadió mediante una cánula una solución de cloruro de
metanosulfonilo (1,55 ml, 20,0 mmol) en diclorometano (25 ml). La
adición se completó en 5 min y la mezcla de reacción se agitó
durante otra hora a 0ºC y después a temperatura ambiente durante 2
horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (50 ml) y
se lavó con agua (2 x 50 ml) y los lavados acuosos combinados se
extrajeron de nuevo con diclorometano (25 ml). Las capas orgánicas
combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al
vacío para proporcionar 4,7 g del mesilato bruto.
(iii) A hidruro sódico, dispersión al 80%
en aceite, lavado previamente con hexanos (3 x 10 ml), (0,62 g,
25,8 mmol) en dimetilformamida seca (25 ml) se le añadió mediante
una cánula una solución de 4-bromofenetilalcohol
(4,0 g, 20 mmol) en dimetilformamida (50 ml). La adición se siguió
de desprendimiento de gas y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 4 horas. El mesilato que se preparó en
la etapa (ii) anterior se disolvió en dimetilformamida seca (50 ml)
y la solución resultante se añadió rápidamente (3 min) mediante una
cánula a la suspensión del alcoholato. La mezcla de reacción se
calentó a 80°C durante 2 horas y después la temperatura se redujo a
35°C y la reacción se agitó durante una noche. La mezcla de
reacción se vertió en agua enfriada con hielo (800 ml) y se extrajo
con acetato de etilo (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos
combinados se lavaron de nuevo con una solución saturada acuosa de
cloruro sódico (150 ml) y se secaron sobre sulfato sódico. La
evaporación del disolvente al vacío produjo 7,4 g de un aceite que
se disolvió en éter (80 ml) y se trató con una solución saturada de
HCl en éter. Surgió un aceite de la solución, el disolvente se
evaporó al vacío y el residuo se disolvió en agua (100 ml). La
solución acuosa ácida se extrajo con éter etílico (2 x 50 ml) y
después se basificó a pH 10 con una solución acuosa al 50% de
hidróxido sódico. La solución acuosa básica se extrajo con éter
etílico (2 x 50 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron
sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío para dejar 3,67 g
del amino éter libre bruto. El producto bruto se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice 60 (malla 70-230)
con una mezcla de acetato de etilo-diclorometano
(1:1, v/v) como eluyente para proporcionar la base libre pura. El
producto se disolvió en éter etílico (30 ml) y se convirtió en la
sal monohidrocloruro mediante la adición de una solución saturada
de HCl en éter etílico (30 ml). El disolvente se evaporó, el
residuo se disolvió en la cantidad mínima de alcohol etílico y la
adición de un gran volumen de éter etílico provocó la
cristalización. Los cristales se recogieron para producir 1,31 g del
compuesto del título, p.f. 148-151°C.
Ejemplo comparativo
14
(vi) A una solución enfriada (0ºC) de
(1R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]non-7-il)ciclohexanol
(2e) (27,77 g, 120 mmol) y trietilamina (22 ml, 156 mmol) en
diclorometano (240 ml) se le añadió cloruro de metanosulfonilo
(12,32 ml, 156 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante
45 min y después a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla
de reacción se lavó con agua (2 x 100 ml) y los lavados combinados
se extrajeron de nuevo con diclorometano (120 ml). Los extractos
orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y el
disolvente se evaporó al vacío para producir el mesilato bruto que
se bombeó adicionalmente a alto vacío durante 4 horas antes de su
uso en la etapa (ix) que se muestra a continuación.
(vii) 2,6-Diclorofenetil
alcohol: a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (13,75
g, 365,75 mmol) en éter dietílico anhidro (500 ml) se le añadió
mediante un embudo de adición ácido
2,6-diclorofenilacético en polvo (50 g, 243,75
mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante
16 horas y después se inactivó mediante la lenta adición de una
solución acuosa saturada de sulfato sódico (25 ml). La suspensión
resultante se agitó durante 3 horas, después se filtró y el material
insoluble se lavó cuidadosamente con éter dietílico (2 x 100 ml).
Los filtrados de éter combinados se secaron sobre sulfato sódico y
el disolvente se evaporó al vacío para producir 38,6 g (rendimiento
de 85%) del compuesto del título.
(viii) A hidruro sódico (144 mmol, 4,32 g,
dispersión al 80% en aceite) en etilenglicol dimetil éter anhidro
(80 ml) se le añadió una solución de
2,6-diclorofenetil alcohol (27,65 g, 144 mmol) en
etilenglicol dimetil éter anhidro (80 ml). La mezcla resultante se
agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante 4
horas.
(ix)
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[1,4-Dioxa-7-azaspiro[4.4]non-7-il]-1-(2,6-diclorofenetoxi)ciclohexano:
El mesilato de la etapa (vi) en etilenglicol dimetil éter anhidro
(80 ml) se añadió rápidamente a la mezcla del alcóxido (viii) y la
mezcla resultante se calentó a reflujo fácilmente durante 66 horas.
La mezcla de reacción enfriada se vertió en agua (200 ml) y el
disolvente orgánico se evaporó al vacío. La solución acuosa residual
se diluyó con más agua hasta un volumen de 700 ml, se acidificó a
pH 0,5 con una solución acuosa 6 M de HCl y se extrajo con éter
dietílico (2 x 600 ml). El pH de la capa acuosa se ajustó a pH 5,9 y
después la solución acuosa se extrajo con éter dietílico (700 ml).
El extracto orgánico se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se
evaporó al vacío para producir 34,0 g del compuesto del título
(rendimiento de 70%).
(x) Monohidrocloruro de
(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-cetopirrolidinil)-1-(2,6-diclorofenetoxi)ciclohexano:
Una mezcla de
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]non-7-il]-1-(2,6-diclorofenetoxi)ciclohexano
(15,85 g, 38,9 mmol, etapa ix) y una solución acuosa 6 M de HCl
(100 ml) en 2-butanona (400 ml) se calentó a reflujo
durante 16 horas. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con agua
(100 ml) y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. La capa
orgánica se diluyó adicionalmente con agua (400 ml) y se extrajo con
éter dietílico (500 ml) y con diclorometano (2 x 600 ml). Los
extractos de diclorometano combinados se secaron sobre sulfato
sódico y el disolvente se evaporó al vacío. La destilación
azeotrópica con tolueno proporcionó el compuesto del título que se
secó adicionalmente a alto vacío durante 15 min. La sal hidrocloruro
se cristalizó por trituración en éter dietílico, los cristales se
recogieron y se recristalizaron en una mezcla de etanol-éter
dietílico para producir 11,85 g de producto puro (rendimiento de
77%), que tenía el análisis elemental correcto.
Ejemplo comparativo
15
(i) Monohidrocloruro de
(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-hidroxipirrolidinil)-1-(1-naftenetoxi)ciclohexano:
A una solución enfriada (0ºC) de borohidruro sódico en isopropanol
(20 ml) se le añadió una solución de monohidrocloruro de
(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-cetopirrolidinil)-1-(1-naftenetoxi)ciclohexano
(1,4 g, 3,75 mmol) en isopropanol (30 ml). La mezcla resultante se
agitó a 0ºC durante 15 min. y después durante 30 min a temperatura
ambiente. La reacción se interrumpió mediante la adición de agua,
la mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo se lavó
con diclorometano (2 x 20 ml). Los lavados de diclorometano se
secaron sobre sulfato sódico y el disolvente se evaporó al vacío
para producir el compuesto del título.
(ii) Monohidrocloruro de
(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-acetoxipirrolidinil)-1-(1-naftenetoxi)ciclohexano:
Después, el alcohol intermedio (i) se calentó a reflujo en
anhídrido acético (15 ml) durante 2 horas. El exceso de anhídrido
acético se retiró al vacío; el residuo se recogió con agua (100 ml)
y se extrajo con éter dietílico (2 x 30 ml). La solución acuosa se
basificó a pH 8,0 y se extrajo con éter dietílico (3 x 50 ml). Los
extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se
concentraron al vacío. El aceite residual se disolvió en una
pequeña cantidad de diclorometano y se añadió un gran volumen de
éter dietílico con el fin de provocar la cristalización de 1,0 g
(rendimiento de 65%) del compuesto del título.
Ejemplo comparativo
16
(i)
(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-Tiazolidinil)ciclohexanol:
A perclorato de magnesio anhidro (12,93 g, 53,3 mmol) se le añadió
una solución de óxido de ciclohexeno (6,1 ml, 58,6 mmol) en
acetonitrilo anhidro (25 ml) y la mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 20 min. Después, se añadió una solución
de tiazolidina (5,16 g, 55,0 mmol) en acetonitrilo anhidro y la
mezcla de reacción se calentó a 35ºC durante 16 horas. La mezcla de
reacción se concentró al vacío y el residuo se repartió entre agua
(350 ml) y éter dietílico (350 ml). La capa acuosa se separó y se
extrajo una vez más con éter dietílico (350 ml). Los extractos
orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se
concentraron al vacío para proporcionar el producto bruto. El
aminoalcohol bruto se purificó por cromatografía en columna seca con
una mezcla de acetato de etilo-hexanos (1:1, v/v)
como eluyente para producir 4,83 g (rendimiento de 47%) del
compuesto del título.
(ii) A una solución enfriada (0ºC) de
(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-tiazolidinil)ciclohexanol
(3,17 g, 16,9 mmol) y trietilamina (3,08 ml, 22,0 mmol) en
diclorometano (30 ml) se le añadió gota a gota cloruro de
metanosulfonilo (1,74 ml, 22,0 mmol). La mezcla de reacción se
agitó a 0ºC durante una hora y después a temperatura ambiente
durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano
(20 ml) y se lavó con agua (2 x 30 ml). Los lavados combinados se
extrajeron de nuevo con diclorometano (25 ml) y los extractos
orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico. La
evaporación del disolvente al vacío produjo el mesilato adecuado
para la siguiente etapa sin purificación adicional.
(iii) A hidruro sódico, dispersión al 80%
en aceite (608 mg, 20,28 mmol) en etilenglicol dimetil éter (30 ml)
se le añadió una solución de 2,6-diclorofenetil
alcohol (3,87 g, 20,28 mmol, ejemplo 4, etapa vii) en etilenglicol
dimetil éter (15 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente en una atmósfera de argón durante 2 horas.
(iv) Monohidrocloruro de
(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-tiazolidinil)-1-(2,6-diclorofenetoxi)ciclohexano:
El mesilato (ii) en etilenglicol dimetil éter (15 ml) se añadió
rápidamente al alcóxido (iii) y la mezcla de reacción se calentó a
reflujo durante 40 horas. La mezcla de reacción enfriada se vertió
en agua (100 ml) y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. La
solución acuosa residual se diluyó con más agua (100 ml) y el pH se
ajustó a pH 1,5. La solución acuosa ácida se extrajo con éter
dietílico (3 x 100 ml), los extractos orgánicos combinados se
secaron sobre sulfato sódico y el disolvente se retiró al vacío para
proporcionar la base libre bruta. El producto se purificó por
cromatografía en columna seca con una mezcla de acetato de
etilo-hexanos (1:10, v/v) como eluyente para
producir 2,4 g del aminoéter libre bruto. El producto puro (1,0 g)
se convirtió en la sal hidrocloruro por tratamiento con HCl etéreo
y la sal resultante se recristalizó en una mezcla de acetona-éter
dietílico para producir 0,69 g del compuesto del
título.
título.
\newpage
Ejemplo comparativo
17
(vi) A una solución enfriada (0ºC) de
(1R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]non-7-il)ciclohexanol
(2e) (2,0 g, 8,8 mmol) y trietilamina (2,1 ml, 15 mmol) en
diclorometano (30 ml) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (0,9
ml, 11,44 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 45
min. y después a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de
reacción se diluyó con diclorometano (25 ml), se lavó con agua (2 x
25 ml) y los lavados combinados se extrajeron de nuevo con
diclorometano (25 ml). Los extractos orgánicos combinados se
secaron sobre sulfato sódico y el disolvente se evaporó al vacío
para producir el mesilato bruto que se bombeó adicionalmente a alto
vacío durante 30 min antes del uso en la etapa (ix) que se muestra
más adelante.
(vii)
(2,2-Difenil)etil alcohol: A hidruro
de litio y aluminio (2,85 g, 23,56 mmol) en éter dietílico anhidro
(150 ml) se le añadió en forma de polvo, ácido difenilacético (5,0
g, 56 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo
suavemente durante una hora. La reacción se interrumpió con una
solución acuosa saturada de sulfato sódico y el precipitado
resultante se retiró por filtración. El filtrado se concentró al
vacío para producir 4,0 g (rendimiento de 86%) del compuesto del
título.
(viii) A hidruro sódico, lavado previamente
con hexanos, (253 mg, 10,56 mmol) en suspensión en etilenglicol
dimetil éter (15 ml) se le añadió una solución de
2,2-difeniletil alcohol (2,09 g, 10,56 mmol, etapa
vii) en etilenglicol dimetil éter (15 ml). La mezcla resultante se
agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante 30
min.
(ix)
(1R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-Dioxa-7-azaspiro[4.4]non-7-il)-1-(2,2-difeniletoxi)ciclohexano:
El mesilato de la etapa (vi) en etilenglicol dimetil éter (20 ml)
se añadió rápidamente al alcóxido (viii) y la mezcla de reacción se
calentó a reflujo durante 5 días. La mezcla de reacción enfriada se
concentró al vacío, el residuo se recogió con agua (50 ml) y el pH
se ajustó a pH 1,0 con una solución acuosa 6 M de HCl. La solución
acuosa ácida se extrajo con éter dietílico (2 x 50 ml), la capa
acuosa se recogió y se basificó a pH 6,0. La extracción con éter
dietílico (2 x 50 ml) seguido de secado sobre sulfato sódico y
evaporación del disolvente al vacío produjo 1,55 g (rendimiento de
43%) del compuesto del título.
(x) Monohidrocloruro de
(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-cetopirrolidinil)-1-(2,2-difeniletoxi)ciclohexano:
Una mezcla de
(1R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]non-7-il)-1-(2,2-difeniletoxi)ciclohexano
(1,55 g, 3,8 mmol) en HCl 6 M-butanona (1:4, v/v,
50 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas. La butanona se evaporó
al vacío y el residuo se recogió con agua (50 ml). La solución
acuosa se extrajo con éter dietílico (2 x 50 ml); la capa acuosa se
recogió y se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml). Los extractos de
diclorometano combinados se secaron sobre sulfato sódico y se
concentraron al vacío para producir el compuesto del título bruto.
El producto se cristalizó por trituración en éter dietílico y se
reprecipitó en una mezcla de diclorometano-éter dietílico para
producir 1,21 g (rendimiento de 80%) del compuesto del título, que
tenía el análisis elemental correcto.
Los puntos de fusión se determinaron en un
aparato Fisher-Johns y están sin corregir. Los
espectros de RMN se adquirieron en el disolvente indicado en un
Brucker AC-200, Varian XL-300,
Brucker AV-300 o AV-400. Los
espectros de masas se registraron para EI en un Kratos MS50, para
FAB/LSIMS en un Kratos Concept IIHQ y para ES en un Micromass
(Waters) Quattro (I) MSMS, conectado a un HP1090 Serie 2 LC
(Agilent), controlado por software Masslynx versión 3.3. Los
análisis elementales se realizaron en un Element Analyzer 1108 por
D. & H. Malhow, University of Alberta, Edmonton, AB. Cuando los
análisis se indican únicamente con símbolos de los elementos, los
resultados analíticos están dentro de \pm 0,4% de los valores
teóricos. Cuando no se disponía de los análisis elementales, la
pureza se determinó por HPLC y electroforesis capilar (CE). Los
análisis de HPLC se realizaron usando un sistema de HPLC Gilson
(Gilson, Middleton, WI) con detección UV a 200 nm. Se usó una
columna C_{18} con 150 x 4,6 mm, tamaño de partícula 5 \mu. La
fase móvil se suministró isocráticamente o como un gradiente a un
caudal de 1 ml/min y consistía en una combinación de tampón fosfato
(pH bajo o elevado) y acetonitrilo. Las muestras se prepararon a
\sim100 \mug/ml en fase móvil y se inyectaron 20 \mul en la
HPLC. La pureza se expresó en % de área. Los análisis por CE se
realizaron usando un P/ACE System MDQ (Beckman Coulter, Fullerton,
CA). Se usaron capilares de sílice no recubiertos con 60 (50 a
detector) cm de longitud y 75 \mum de diámetro interno. El tampón
de proceso usado fue fosfato sódico 100 mM (pH 2,5). El voltaje de
separación fue 23 o 25 kV (polaridad normal) y la temperatura del
cartucho capilar se mantuvo a 20ºC. Las muestras (\sim0,5 mg/ml
en agua) se inyectaron por presión a 3,44 kPa (0,5 psi) durante 6
segundos. La detección se realizó por UV a 200 ó 213 nm. La pureza
se expresó en % de área. Los IR se registraron en un
espectrofotómetro Perkin-Elmer 983G. Las rotaciones
ópticas se realizaron por F. Hoffman-La Roche Ltd
(CH, Basel). La cromatografía de capa fina (TLC) se realizó sobre
láminas de aluminio de TLC E. Merck de 20 x 20 cm, en placas de Gel
de Sílice 60 F_{254}. La cromatografía ultrarrápida^{41} se
realizó sobre gel de sílice 60 E.M. Science (malla
70-230). La cromatografía ultrarrápida seca^{42}
se realizó con gel de sílice Sigma tipo H. La cromatografía por
Chromatotron (Harisson Research, Estados Unidos) se realizó sobre
una placa de 4 mm con gel de sílice 60P F_{254} EM Science con
yeso u óxido de aluminio 60P F_{254} con yeso (tipo E). Las HPLC
preparativas se realizaron sobre un Waters Delta Prep 4000 con una
columna de cartucho (porasil, 10 \mum, 125 Å, 40 mm x 100 mm).
Los análisis por GC se realizaron en un Hewlett Packard HP 6890
equipado con una columna capilar de 30 m x 0,25 mm x 0,25 \mum
HP-35 (PH ME siloxano al 35% reticulado) y un
detector de ionización a la llama. Los disolventes de alta
ebullición (DMF, DMSO) fueron Sure/Seal^{TM} de Aldrich, y el
tetrahidrofurano (THF) y el etilenglicol dimetil éter (DME) se
destilaron en sodium-benzofenona cetilo. Los
extractos orgánicos se secaron con Na_{2}SO_{4} a menos que se
indique otra cosa. Todas las reacciones sensibles a la humedad se
realizaron en artículos de vidrio secados en una atmósfera de
nitrógeno o en una atmósfera de argón.
La eficacia antiarrítmica puede evaluarse
investigando el efecto de un compuesto sobre la incidencia de
arritmias cardíacas en ratas anestesiadas sometidas a una oclusión
de arterias coronarias. Se someten ratas que pesan
200-300 g a una cirugía preparativa y se asignan a
grupos en un diseño de bloques aleatorio. En todos los casos, el
animal se anestesia con pentobarbital durante la preparación
quirúrgica. La arteria carótida izquierda se canula para medir la
presión sanguínea arterial media y para extraer muestras de sangre.
La vena yugular izquierda también se canula para inyectar los
fármacos. La cavidad torácica se abre y se coloca un oclusor de
polietileno sin apretar alrededor de la arteria coronaria
descendente anterior izquierda. Después se cierra la cavidad
torácica. Se registra un ECG por inserción de electrodos situados a
lo largo del eje anatómico del corazón. De una manera aleatoria y
doble ciego, se administra una infusión de vehículo o el compuesto
a ensayar aproximadamente 15 minutos después de la cirugía. Después
de 5 minutos de infusión, se tira del oclusor para producir una
oclusión en la arteria coronaria. El ECG, las arritmias, la presión
sanguínea, el ritmo cardíaco y la mortalidad se controlan durante
los 15 minutos posteriores a la oclusión. Las arritmias se
registran como taquicardia ventricular (VT) y fibrilación
ventricular (VF) y se evalúan de acuerdo con Curtis, M.J. y Walker,
M.J.A., Cardiovasc. Res. 22:656 (1988) (véase la Tabla
1).
Puntuación | Descripción |
0 | 0-49 VPB |
1 | 50-499 VPB |
2 | >499 VPB y/o 1 episodio de VT o VF que revierte espontáneamente |
3 | >1 episodio de VT o VF o ambos (duración combinada total >60s) |
4 | VT o VF o ambos (duración total combinada 60-119s) |
5 | VT o VF o ambos (duración total combinada > 119s) |
6 | VF fatal que empieza a > 15 min después de la oclusión |
7 | VF fatal que empieza entre 4 min y 14 min 59s después de la oclusión |
8 | VF fatal que empieza entre 1 min y 3 min 59s después de la oclusión |
9 | VF fatal que empieza entre < 1 min después de la oclusión |
Donde: | |
\hskip0.5cm VPB = latidos ventriculares prematuros | |
\hskip0.5cm VT = taquicardia ventricular | |
\hskip0.5cm VF = fibrilación ventricular |
Las ratas se excluyen del estudio si no
presentan concentraciones de potasio en suero antes de la oclusión
dentro del intervalo de 2,9-3,9 mM. La oclusión está
asociada con aumentos en la altura de ondas R y la elevación del
segmento "S-T"; y una zona ocluida (medida
después de la muerte por perfusión de colorante cardiogreen) en el
intervalo de 25%-50% del peso total del ventrículo izquierdo.
Los resultados de los compuestos de ensayo
pueden expresarse como valores de una velocidad de infusión
administrada en micromol/kg/min. (DE_{50}AA) que reducirá la
puntuación de la arritmia en los animales tratados a 50% de la
mostrada por los animales tratados únicamente con el vehículo en el
que está disuelto el compuesto o compuestos de ensayo.
La Tabla 4, columna 6 muestra el resultado de
DE_{50}AA de ensayos de los compuestos 1 a 7 de acuerdo con la
invención en micromol/kg/min. La Tabla 5, columna 6 muestra el
resultado de DE_{50}AA de los ensayos de los compuestos de los
ejemplos comparativos 8 a 48 en micromol/kg/min.
Se realiza una cirugía preparativa en ratas
Sprague Dawley que pesan 200-300 g y anestesiadas
con 65 mg/kg (i.p.) de pentobarbital. La arteria y vena femoral se
canulan usando un tubo de polietileno (PE-10). Antes
de la cirugía, este tubo de PE-10 se había
reforzado con un tubo de calibre mayor (PE-50) para
la externalización. El tubo de
PE-10/PE-50 canulado se pasa a
través de un trocar y se exterioriza junto con tres derivaciones de
ECG de extremidades (derivación II) (véase más adelante). El trocar
se introduce debajo de la piel del lomo y sale a través de una
pequeña incisión de la región escapular media. Se inserta un
electrodo de ECG basal por vía subcutánea usando una aguja de
calibre 20 con el cable de derivación ensartado a su través. Para
poner los otros electrodos de ECG, se realiza una pequeña incisión
en la región anterior del tórax sobre el corazón y las derivaciones
de ECG se insertan en la capa de músculo subcutáneo en la región del
corazón usando una aguja de calibre 20. Otras derivaciones de ECG
se insertan en la capa de músculo subcutáneo en la región próxima a
la base del cuello y el hombro (lado derecho). El animal se devuelve
a una jaula de recuperación limpia con acceso libre a la comida y
al agua. El tratamiento y periodo de observación para cada animal
comenzó después de un periodo de recuperación de 24 horas.
Se registra un periodo de observación de 15
minutos seguido del régimen de infusión intravenosa del compuesto
de ensayo a una dosis inicial de 2,0 \mumol/kg/min (a 1 ml/h).
Esta velocidad se dobla cada 5 minutos hasta que se observa uno de
los siguientes efectos:
- a)
- convulsiones parciales o completas
- b)
- arritmias severas
- c)
- bradicardia por debajo de 120 latidos/min
- d)
- hipotensión por debajo de 50 mmHg
- e)
- la dosis supera 32 veces la dosis de partida inicial (es decir 64 \mumol/kg/min).
Se registran de forma continua la presión
sanguínea (BP), el ritmo cardíaco (HR) y las variables de ECG
mientras que también se controlan las respuestas de comportamiento
y la dosis acumulativa total de fármaco y se registra la velocidad
de infusión de fármaco a la que se produce la respuesta (tal como
convulsión, piloerección, ataxia, nerviosismo, movimiento
compulsivo de masticar o relamerse, sacudida del tronco, etc.).
Las estimaciones de las concentraciones
plasmáticas del compuesto del ensayo se determinan extrayendo una
muestra de sangre de 0,5 ml al final del experimento. Las muestras
de sangre se centrifugan durante 5 minutos a 4600 x g y se decanta
el plasma. También se extraen muestras de tejido cerebral y se
mantienen congeladas (-20ºC) junto con las muestras de plasma para
el análisis clínico.
Los parámetros electrocardiográficos (ECG): PR,
QRS, QT_{1} (pico de onda T), QT_{2} (punto medio de deflexión
de onda T) y parámetros hemodinámicos: BP y HR se analizan usando la
función de análisis automática en LabView (National Instruments)
con un software de autoanálisis adaptado (Nortran Pharmaceuticals).
Se determina la dosis de infusión que produce 25% del control
(D_{25}) para todas las variables de ECG registradas.
Los resultados de los ensayos pueden expresarse
como D_{25} (micromol/kg) que son las dosis necesarias para
producir un aumento de 25% en el parámetro de ECG medido. Los
aumentos en el intervalo de P-R y en el intervalo
de QRS indican un bloqueo de los canales de sodio cardíacos mientras
que el aumento en el intervalo Q-T indica un
bloqueo en los canales de potasio cardíacos.
Este experimento determina la potencia del
compuesto de ensayo por sus efectos sobre parámetros hemodinámicos
y electrofisiológicos en condiciones no isquémicas.
Se usan ratas Sprague-Dawley
macho que pesan entre 250 y 350 g. Se seleccionan aleatoriamente en
un solo grupo y se anestesian con pentobarbital (65 mg/kg, ip.)
proporcionando más anestésico si se considera necesario.
La traquea se canula y la rata se ventila
artificialmente a un volumen de insuflación de 10 ml/kg, 60
insuflaciones/minuto. La vena yugular externa derecha y la arteria
carótida izquierda se canulan para realizar las inyecciones
intravenosas de los compuestos y para el registro de la presión
sanguínea (BP) respectivamente.
Se insertan por vía subcutánea electrodos de
aguja a lo largo del supuesto eje anatómico (de aurícula derecha a
ápice) del corazón para la medición del ECG. El electrodo superior
se pone a nivel de la clavícula derecha aproximadamente a 0,5 cm de
la línea media, mientras que el electrodo inferior se pone en el
lado izquierdo del tórax a 0,5 cm de la línea media a nivel de la
novena costilla.
Se insertan dos electrodos de plata recubiertos
con Teflón a través de la pared torácica usando agujas 27G como
guías y se implantan en el epicardio del ventrículo izquierdo
(separados por una distancia de 4-5 mm). Se
proporciona estimulación de pulsos cuadrados por un estimulador
controlado por un ordenador. Se usa el software programado local
para determinar lo siguiente: la corriente umbral (iT) para
la inducción de extrasístoles, la frecuencia máxima de
seguimiento (MFF), el periodo refractario eficaz (ERP) y
el umbral de aleteo ventricular (VTt). En resumen, la iT se
mide como la corriente mínima (en \muA) de un estímulo de onda
cuadrada necesario para capturar y marcar el ritmo del corazón a
una frecuencia de 7,5 Hz y una amplitud de pulso de 0,5 mseg; ERP
es el retraso mínimo (en mseg) para un segundo estímulo necesario
para producir una extrasístole con el corazón a una frecuencia de
7,5 Hz (1,5 x iT y 0,2 mseg de amplitud de pulso), MFF es la
frecuencia de estimulación máxima (en Hz) a la que el corazón no
puede seguir la estimulación (1,5 x iT y 0,2 mseg de amplitud de
pulso); y VTt es la corriente mínima de pulso (en \muA) para
inducir un periodo sostenido de VT (0,2 mseg de amplitud de pulso y
50 Hz) (Howard, P.G. y Walker, M.J.A., Proc. West. Pharmacol.
Soc. 33:123-127 (1990)).
Los parámetros de presión sanguínea (BP) y
electrocardiográfico (ECG) se registran y analizan usando LabView
(National Instruments) con un software de autoanálisis adaptado
(Nortran Pharmaceuticals Inc.) para calcular la BP media (mmHg, 2/3
presión diastólica + 1/3 presión sistólica), HR (latidos por minuto,
60/intervalo R-R); PR (mseg, el intervalo desde el
inicio de la onda P al pico de la onda R), QRS (mseg, el intervalo
desde el principio de la onda R debido a la falta de onda Q en ECG
de rata, al pico de la onda S), QT (mseg, al intervalo desde el
inicio de la onda R al pico de la onda T).
La dosis de infusión inicial se elige basándose
en un estudio previo de toxicología del compuesto de ensayo en
ratas conscientes. Ésta es una dosis de infusión que no produjo un
cambio del 10% desde los niveles previos a la administración del
fármaco en los parámetros hemodinámicos o ECG.
El animal se deja estabilizar antes del
tratamiento de infusión de acuerdo con una tabla aleatoria y ciego
predeterminada. El tratamiento de infusión inicial se inicia a una
velocidad de 0,5 ml/h/300 g (es decir, 0,5 \mumol/kg/min). Cada
dosis de infusión se duplica (en velocidad) cada 5 minutos. Todos
los experimentos se terminan a 32 ml/h/300 g (es decir, 32
\mumol/kg/min). Los protocolos de estimulación eléctrica se
inician durante los dos últimos minutos de cada nivel de
infusión.
Las respuestas a los compuestos de ensayo se
calculan como cambios en porcentaje desde los valores previos a la
infusión; esta normalización se usa para reducir la variación
individual. Los valores medios de los parámetros de BP y ECG
inmediatamente antes del periodo de estimulación eléctrica (es
decir, 3 min después de la infusión) se usan para construir curvas
de dosis acumulativa-respuesta. Los puntos de datos
se ajustan usando líneas de mejor ajuste con suma de cuadrados
mínima residual (mínimos cuadrados; programa SlideWrite; Advanced
Graphics Software, Inc.). Los valores de D_{25} (dosis infundida
que produjo un cambio de 25% desde el valor previo a la infusión)
se interpolan a partir de las curvas de dosis
acumulativa-respuesta individuales y se usan como
indicadores para determinar la potencia de los compuestos de la
presente invención.
Se anestesian perros mestizos de ambos sexos que
pesan 15-49 kg con morfina (2 mg/kg im inicialmente,
seguido de 0,5 mg/kg IV cada 2 h) y
\alpha-cloralosa (120 mg/kg IV seguido de una
infusión de 29,25 mg/kg/h; St.-Georges et al., 1997). Los
perros se ventilan mecánicamente con aire ambiental suplementado
con oxígeno a través de un tubo endotraqueal a 20-25
respiraciones/minuto con un volumen tidal obtenido a partir de un
nomograma. Se miden los gases de la sangre arterial y se mantienen
en el intervalo fisiológico (SAO_{2}>90%, pH
7,30-7,45). Se insertan catéteres en la arteria
femoral para registrar la presión sanguínea y medir el gas
sanguíneo, y en las dos venas femorales para administrar el fármaco
y para recoger muestras de sangre venosa. Los catéteres se
mantienen patentes con solución salina al 0,9% heparinizada. La
temperatura corporal se mantiene a 37-40°C con una
atmósfera de calefactora.
El corazón se expone a través de una toracotomía
media y se crea un soporte pericárdico. Se insertan tres electrodos
bipolares de acero inoxidable recubiertos con Teflon^{TM} en la
aurícula derecha para el registro y estimulación, y se inserta uno
en el apéndice auricular izquierdo para registro. Se usa un
estimulador programable (Digital Cardiovascular Instruments,
Berkeley, CA) para estimular la aurícula derecha con pulsos de dos
veces el umbral diastólico de 2 ms. En el ventrículo izquierdo se
insertan dos electrodos de acero inoxidable recubiertos de
Teflon^{TM}, uno para el registro y el otro para la estimulación.
Se usa un marcapasos a demanda ventricular (GBM 5880, Medtronics,
Minneapolis, MN) para estimular los ventrículos a 90 latidos/minuto
cuando (particularmente durante la AF vagal) la velocidad
ventricular se vuelve excesivamente lenta. Se usan un transductor
P23 ID, un amplificador electrofisiológico (Bloom Associates,
Flying Hills, PA) y un registrador de papel (Astromed
MT-95000, Toronto, ON, Canadá) para registrar las
derivaciones II y III de ECG, los electrogramas auricular y
ventricular, la presión sanguínea y los artefactos de estimulación.
Los vagos se aíslan en el cuello, se ligan doblemente y se dividen,
y se insertan electrodos en cada nervio (véase más adelante). Para
bloquear los cambios en los efectos
\beta-adrenérgicos sobre el corazón, se administra
nadolol a una dosis inicial de 0,5 mg/kg iv, seguido de 0,25 mg/kg
IV cada dos horas.
Se evalúan los efectos del fármaco para terminar
una AF sostenida mantenida durante una estimulación continua del
nervio vago. Se insertan electrodos de gancho unipolares (de acero
inoxidable aislado con Teflon^{TM}, recubiertos con la excepción
de 1-2 cm distales) a través de una aguja de calibre
21 dentro y de forma paralela a la vaina de cada nervio. En la
mayoría de los experimentos, se aplican estímulos unipolares con un
estimulador (modelo DS-9F, Grass Instruments,
Quincy, MA) preparado para suministrar pulsos de onda cuadrada de
0,1 ms a 10 Hz y un voltaje 60% del requerido para producir
asístoles. En algunos experimentos se usa estimulación bipolar. El
voltaje requerido para producir asístoles variaba entre 3 y 20
voltios. En condiciones de control, se suministra un estallido
corto de un ritmo auricular rápido (10 Hz, cuatro veces el umbral
diastólico) para inducir AF que normalmente se mantiene durante más
de 20 minutos. El voltaje de estimulación del vago se ajusta en
condiciones de control, y posteriormente se vuelve a ajustar después
de cada tratamiento para mantener el mismo efecto bradicárdico. La
AF se define como un ritmo auricular rápido (>500 por minuto en
condiciones de control) irregular con una morfología variable del
electrograma.
Se determina la corriente umbral diastólica a un
longitud de ciclo básico de 300 ms aumentando la corriente 0,1 mA
de forma creciente hasta que se obtiene una captura estable. Para
los protocolos posteriores, la corriente se fija a dos veces el
umbral diastólico. El ERP auricular y ventricular se mide con el
método de extraestímulo, sobre una serie de intervalos S1S2 a una
longitud de ciclo básico de 300 ms. Se introduce un extraestímulo
prematuro S2 cada 15 estímulos básicos. El intervalo S1S2 se aumenta
en incrementos de 5 ms hasta que se produce la captura, sin que el
intervalo S1S2 más largo de forma consistente pueda producir una
respuesta propagada que define ERP. El umbral diastólico y el ERP
se determinan por duplicado y se calcula la media para proporcionar
un solo valor. Estos valores generalmente difieren menos de 5
milisegundos. El intervalo entre el artefacto del estímulo y el
pico del electrograma local se mide como un índice de velocidad de
conducción. La longitud del ciclo AF (AFCL) se mide durante la AF
vagal contando el número de ciclos (número de latidos -1) durante
un intervalo de 2 segundos en cada sitio de registro auricular. Se
calcula la media de las tres mediciones de AFCL para obtener la
media total de AFCL para cada condición experimental.
La relación voltaje de
estímulo-ritmo cardíaco para la estimulación del
nervio vago se determina en condiciones de control en la mayoría de
los experimentos. Los nervios vagos se estimulan como se ha descrito
anteriormente con diversos voltajes para determinar el voltaje que
produjo asístole (definido como una pausa sinusal mayor de 3
segundos). La respuesta a la estimulación del nervio vago se
confirma en cada condición experimental y el voltaje se ajusta para
mantener constante la respuesta del ritmo cardíaco a la estimulación
del nervio vago. En casos en los que no es posible producir
asístole, la estimulación del nervio vago se ajusta a un voltaje
que permitió mantener dos episodios de 20 minutos de AF vagal en
condiciones de control (véase más adelante).
En la Tabla 3 se resume uno de los grupos
experimentales estudiados. Cada perro recibió sólo un fármaco a las
dosis indicadas en la Tabla 3. La primera serie de experimentos son
estudios de variación de la dosis, seguidos de un estudio ciego en
el que se administran 1-3 dosis. Todos los fármacos
se administran IV a través de una bomba de infusión, con soluciones
de fármaco preparadas recientemente en recipientes de plástico el
día del experimento. Los parámetros de estimulación del vago se
definen en condiciones de control como las descritas anteriormente,
y se verifica el mantenimiento de la AF durante 20 minutos de
estimulación del nervio vago en condiciones de control. Después de
terminar la AF, se determinan el umbral diastólico y el ERP de la
aurícula y el ventrículo. Posteriormente, estas variables se vuelven
a evaluar en la aurícula bajo la estimulación del nervio vago. El
ensayo electrofisiológico normalmente tarda 15-20
minutos. La respuesta del ritmo cardíaco a la estimulación del
nervio vago se confirma y se repite el protocolo de AF vagal/ensayo
electrofisiológico. Se obtiene una muestra de sangre antes de la
administración del fármaco y se reinstituye la AF vagal. Cinco
minutos después, se administra uno de los tratamientos a las dosis
mostradas en la Tabla 2. La dosis total se infunde durante 5
minutos y se obtiene una muestra de sangre inmediatamente después.
No se administra infusión de mantenimiento. Si la AF termina en 15
minutos, se repiten las mediciones electrofisiológicas obtenidas en
condiciones de control y se obtiene una muestra de sangre. Si no se
termina la AF por la primera dosis (en 15 minutos), se obtiene una
muestra de sangre y se interrumpe la estimulación del vago para
permitir una vuelta al ritmo sinusal. Se repiten las mediciones
electrofisiológicas y se obtiene una tercera y final muestra de
sangre para esta dosis. La AF se reinicia y se repite el protocolo
de AF vagal/infusión de fármaco/ensayo electrofisiológico hasta que
se termina la AF por el fármaco.
Los datos del grupo se expresan como media \pm
SEM. Se realiza un análisis estadístico para determinar las dosis
eficaces para AFCL y ERP usando un ensayo t con una corrección de
Bonferroni para comparaciones múltiples. Los efectos del fármaco
sobre la presión sanguínea, el ritmo cardíaco, el umbral diastólico
y los intervalos de ECG se evalúan a la dosis mediana para la
terminación de la AF. Se usan ensayos bilaterales y se considera
una p<0,05 para indicar significado estadístico.
Fármaco | Intervalo de dosificación | Dosis eficaces para | Dosis media requerida | Dosis mediana requerida |
ensayado (\mumol/kg) | terminar la AF | para terminar la AF | para terminar la AF | |
(\mumol/kg) | (\mumol/kg) | (\mumol/kg) | ||
Flecainida | 1,25-10 | 4-2,5; 1-10 | 4 \pm 2 | 2,5 |
Se administró un solo fármaco a cada perro en el
intervalo de dosificación especificado hasta que se terminó la AF.
Se muestra el número de perros en los que se terminó la AF a cada
dosis (número de perros-dosis, en \mumol/kg). Se
muestra la media \pm SEM así como la dosis mediana requerida para
terminar la AF. Cada perro recibió sólo un fármaco.
Los compuestos de la presente invención pueden
evaluarse por este método. La eficacia de flecainida como control
en el presente estudio fue comparable a la indicada previamente.
Este modelo se ha usado para caracterizar los
mecanismos de AF y aleteo auricular (AFL). Waldo y colaboradores
han descubierto que la AF depende de la reentrada y que el sitio de
terminación normalmente es un área de conducción ralentizada. Este
modelo canino se prepara espolvoreando polvo de talco en la aurícula
expuesta seguido de un "estallido" del ritmo de la aurícula
durante un periodo de días después de la recuperación. La AF es
inducible 2 días después de la cirugía, sin embargo, en el cuarto
día después de la preparación quirúrgica, el ritmo inducible
predominante es un aleteo auricular sostenible. La inducibilidad de
la AF en el día 2 es algo variable, de forma que únicamente 50% de
los perros pueden tener una AF sostenida (generalmente <60
minutos) durante el periodo requerido de 30 minutos. Sin embargo, el
aleteo auricular sostenible que aparece el cuarto día es inducible
en la mayoría de las preparaciones. El aleteo auricular se
"localiza" más fácilmente para determinar los mecanismos del
fármaco. La inducibilidad de la AF desaparece después del cuarto día
desde la cirugía, de forma similar a la AF que aparece a menudo
después de una cirugía cardíaca que imita el modelo de pericarditis
estéril. Puede haber un componente inflamatorio implicado en la
etiología de la AF postquirúrgica que proporcionaría un grado de
selectividad a una isquemia o un fármaco selectivo para ácidos. De
forma similar, mientras se realiza una cirugía de injerto de bypass
de arteria coronaria (CABG) para aliviar una isquemia ventricular,
los pacientes también pueden tener riesgo de una isquemia auricular
leve debido a la enfermedad de las arterias coronarias (CAD).
Aunque los infartos auriculares son raros, ha habido una asociación
entre una estenosis de la arteria nodal AV y un riesgo de AF
después de una cirugía CABG. En la AF que se produce después de
CABG también puede participar la ruptura quirúrgica de la inervación
autonómica de la
aurícula.
aurícula.
Se realizan estudios en un modelo canino de
pericarditis estéril para determinar la potencia y eficacia de los
compuestos de la presente invención para terminar una
fibrilación/aleteo auricular. Se indujo aleteo o fibrilación
auricular de 2 a 4 días después de crear una pericarditis estéril en
perros mestizos adultos que pesaban de 19 kg a 25 kg. En todos los
casos, la fibrilación o aleteo auricular duraron más de 10
minutos.
El modelo de pericarditis estéril canina se crea
como se ha descrito previamente. En el momento de la cirugía, se
suturan un par de electrodos de alambre de acero inoxidable
recubierto con polímero FEP con la excepción de la punta (O Flexon,
Davis y Geck) en el apéndice auricular derecho, en el haz de Bachman
y en la aurícula izquierda posteroinferior próxima a la porción
proximal del seno coronario. La distancia entre cada electrodo de
cada par es aproximadamente 5 mm. Estos electrodos de alambre se
sacan a través de la pared torácica y se exteriorizan
posteriormente en la región interescapular para un uso posterior.
Cuando finaliza la cirugía, los perros reciben antibióticos y
analgésicos y después se deja que se recuperen. El cuidado
postoperatorio incluye la administración de antibióticos y
analgésicos.
En todos los perros, empezando el día 2 después
de la operación, se realiza una inducción de fibrilación/aleteo
auricular estable en estado consciente, sin sedación, para confirmar
la inducibilidad y la estabilidad de la fibrilación/aleteo
auricular y para ensayar la eficacia de los fármacos. Se realiza una
inducción del ritmo auricular a través de los electrodos suturados
durante la cirugía inicial. En el día 4 después de la operación,
cuando se induce un aleteo auricular estable, se realiza el estudio
de tórax abierto.
Para el estudio de tórax abierto, cada perro se
anestesia con pentobarbital (30 mg/kg IV) y se ventila mecánicamente
con oxígeno al 100% por medio del uso de una máquina de anestesia
Boyle modelo 50 (Harris-Lake, Inc.). La temperatura
corporal de cada perro se mantiene dentro del intervalo fisiológico
normal a lo largo de todo el estudio con una manta calefactora. Con
el perro anestesiado, pero antes de abrir el tórax, se realiza una
ablación de radiofrecuencia del haz de His para crear un bloqueo
auriculoventricular (AV) completo por técnicas de catéter de
electrodo convencionales. Esto se hace para minimizar la
superimposición de los complejos auricular y ventricular durante
los registros posteriores de los electrogramas auriculares
unipolares después de la inducción del aleteo auricular. Después de
crear un bloqueo AV, se mantiene un ritmo ventricular eficaz
induciendo el ritmo de los ventrículos a una velocidad de
60-70 latidos por minutos con un generador de pulso
Medtronic 5375 (Medtronic Inc.) para suministrar estímulos a través
de los electrodos suturados al ventrículo derecho durante la
cirugía inicial.
Para la inducción de AF/AFL se usa uno de los
dos métodos descritos previamente: (1) introducción de uno o dos
latidos auriculares prematuros después de una serie de 8 latidos
auriculares inducidos a una longitud de ciclo de 400 ms, 300 ms,
200 ms ó 150 ms, o (2) inducción auricular rápida durante periodos
de 1 a 10 segundos a velocidades cada vez más rápidas en 10 a 50
latidos por minuto que la velocidad sinusal espontánea hasta que se
induce aleteo auricular o hay una pérdida de captura auricular 1:1.
La inducción del ritmo auricular se realiza con los electrodos en
el apéndice auricular derecho o con los electrodos posteroinferiores
en la aurícula izquierda. Todas las inducciones se realizan usando
estímulos de dos veces el umbral para cada transmisión básica con
un estimulador a pilas Medtronic 5325 programable modificado, con
una amplitud de pulso de 1,8 ms.
Después de la inducción de una
fibrilación/aleteo auricular estable (que dura más de 10 minutos),
se mide la longitud del ciclo de fibrilación/aleteo auricular y se
realiza la localización inicial y el análisis para determinar la
localización del circuito reentrante de fibrilación/aleteo
auricular. El aleteo auricular se define como un ritmo auricular
rápido (velocidad, >240 latidos por minuto) caracterizado por una
longitud constante de ciclo de latido a latido, polaridad,
morfología y amplitud de los electrogramas bipolares
registrados.
- 1.
- Se miden periodos refractarios eficaces (ERP) de tres sitios: el apéndice auricular derecho (RAA), la aurícula izquierda posterior (PLA) y el haz de Bachman (BB), a dos longitudes de ciclo básico de 200 y 400 ms.
- 2.
- El marcapasos induce A-Fib o AFL. Esto se realiza durante una hora. Si no se induce arritmia, no se realiza ningún estudio adicional en ese día.
- 3.
- Si se induce, la AF debe mantenerse durante 10 minutos. Después se deja un periodo de espera para que termine espontáneamente o se dejan 20 minutos, lo que ocurra primero.
- 4.
- Después se reinduce la AF y se dejan 5 minutos antes de iniciar la infusión de fármaco.
- 5.
- Después se infunde fármaco en una embolada durante 5 minutos.
- 6.
- Si la AF termina con la primera dosis, se obtiene una muestra de sangre y se repiten las mediciones de ERP.
- 7.
- Se dejan cinco minutos para que termine el fármaco. Si no hay terminación, entonces se administra una segunda dosis durante 5 minutos.
- 8.
- Después de medir la terminación y el ERP, se realiza un segundo intento de reinducir al AF durante un periodo de 10 minutos.
- 9.
- Si se reinduce y se mantiene durante 10 minutos, se toma una muestra de sangre y se repite el estudio desde el punto 3 anterior.
- 10.
- Si no hay reinducción, entonces el estudio ha finalizado.
Los compuestos de la presente invención pueden
evaluarse por este método.
\newpage
Se sujetan ratones CD-1
(20-30 g) en un soporte apropiado. Se pone un
torniquete en la base de la cola y se inyecta una solución del
compuesto de ensayo (50 \mul, 5 mg/ml) en la vena lateral de la
cola. El torniquete se retira 10 minutos después de la inyección. Se
usan diluciones adecuadas de solución de compuesto para obtener una
DE_{50} para el bloqueo del dolor a diversos tiempos después de la
inyección. Las respuestas de dolor se evalúan por punción con un
estilete (método pin prick) a intervalos regulares hasta 4 horas
después de la inyección y se registra la duración del bloqueo del
dolor para tres animales para cada solución de compuesto de ensayo.
Los compuestos de la presente pueden evaluarse de acuerdo con el
método descrito.
Los canales iónicos clonados relevantes (por
ejemplo, hH1Na cardíaco, Kv1.4, Kv1.5, Kv4.2, Kv2.1, HERG etc.) se
estudian por transfección transitoria en células HEK usando el
vector de expresión de mamífero pCDNA3. Se realizan transfecciones
para cada tipo de canal por separado para permitir el estudio
individual del canal iónico de interés. Las células que expresan
proteínas de canal se detectan por cotransfección de las células
con el vector pHook-1 (Invitrogen, San Diego, CA,
USA). Este plásmido codificaba la producción de un anticuerpo
contra el hapteno phOX, que cuando se expresa se presenta en la
superficie celular. Se incuban concentraciones iguales de canales
individuales y ADN de pHook con concentración IOx de lipofectAce en
Medio de Eagle Modificado (MEM, Canadian Life Technologies) y se
incuban con células HEK parentales cultivadas en placas de cultivo
de 25 mm. Después de 3-4 horas, la solución se
reemplaza con medio de cultivo convencional más suero bovino fetal
al 20% y antimicótico al 1%. Las células transfectadas se mantienen
a 37ºC en un incubador de aire/5% de CO2 en placas Petri de 25 mm
situadas sobre cubreobjetos de vidrio durante 24-48
horas para permitir la expresión de los canales. Veinte minutos
antes de los experimentos, las células se tratan con perlas
recubiertas con phOX. Después de 15 minutos, se retira el exceso de
perlas con medio de cultivo celular y las células que tienen perlas
unidas se usan para los ensayos electrofisiológicos.
Para el registro de células enteras, la solución
de relleno de la pipeta de control contenía (en mM): KCl, 130;
EGTA, 5; MgCl2, 1; HEPES, 10; Na2ATP, 4; GTP, 0.1; y se ajusta a pH
7,2 con KOH. La solución de baño de control contenía (en mM): NaCl,
135; KCl, 5; acetato sódico, 2,8; MgCl2, 1; HEPES, 10; CaCl2, 1; y
se ajusta a pH 7,4 con NaOH. El compuesto modulador de los canales
iónicos se disuelve en soluciones madre 10 mM en agua y se usa a
concentraciones comprendidas entre 0,5 y 100 \muM.
Se retiran los cubreobjetos que contienen
células del incubador antes de los experimentos y se ponen en una
cámara de superfusión (volumen 250 \mul) que contiene la solución
de baño de control a 22ºC-23ºC. Todos los registros
se realizan por medio de las variaciones de la técnica de
pinzamiento zonal (patch-clamp), usando un
amplificador Axopatch 200A (Axon Instruments, CA). Se ponen
electrodos de parche de vidrio de borosilicato de pared fina (World
Precision Instruments; FL) en una fabricadora de micropipetas
horizontal, se pulen a la llama y se rellenan con las soluciones
apropiadas. Los electrodos tenían resistencias de
1,0-2,5 \muohm cuando se rellenaron con solución
de relleno de control. Se usa una compensación de capacidad
analógica en todas las mediciones de células enteras. En algunos
experimentos, se aplica una sustracción de fuga a los datos. Los
potenciales de membrana no se han corregido para ningún potencial de
unión que surja entre la pipeta y la solución del baño. Los datos
se filtran a 5-10 kHz antes de la digitalización y
se almacenan en un microordenador para el análisis posterior usando
el software pClamp6 (Axon Instruments, Foster City, CA). Debido al
alto nivel de expresión del ADNc del canal en las células HEK, no
hay necesidad de promediar la señal. La capacitancia media de la
célula es bastante pequeña, y la ausencia de corriente iónica a
potenciales de membrana negativos permitió una sustracción de fuga
fiable de los datos.
Las curvas de
concentración-respuesta para los cambios en la
corriente pico y en estado estacionario producida por el compuesto
de ensayo se ajustan por medio de un ordenador a la ecuación de
Hill:
[1]f=1-1/[1+(CI_{50}[D])^{n}]
donde f es la corriente fraccional
(f=Ifármaco/Icontrol) a una concentración de fármaco [D]; CI_{50}
es la concentración que produce la inhibición
semi-máxima y n es el coeficiente de
Hill.
Los compuestos de la presente invención pueden
evaluarse por este método. Los resultados demuestran que los
compuestos de la presente invención ensayados tienen un grado
diferente de eficacia en el bloqueo de diversos canales iónicos. El
bloqueo se determina a partir de la reducción en la corriente de hH1
Na^{+} máxima o en la corriente en estado estacionario Kv1.5 e
integrada Kv4.2 en presencia de fármaco. Para registrar la
corriente de Na^{+}, las células se despolarizan desde el
potencial de mantenimiento de -100 mV a un voltaje de -30 mV
durante 10 ms para abrir completamente e inactivar el canal. Para
registrar la corriente Kv1.5 y Kv4.2, las células se despolarizan
desde del potencial de mantenimiento de -80 mV a un voltaje de +60
mV durante 200 ms para abrir completamente el canal. Las corrientes
se registran en el estado estacionario a un intervalo de
concentraciones de fármaco durante la estimulación cada 4 segundos.
La reducción en la corriente máxima (canal de Na^{+}), la
corriente en estado estacionario (canal Kv1.5) o corriente integrada
(Kv4.2) al potencial de ensayo de -30 mV (canal de Na^{+}) o +60
mV (canal Kv1.5 y Kv4.2) se normaliza a la corriente de control, y
después se representa frente a la concentración de compuesto de
ensayo. Se promedian los datos de 4 - 6 células. Las líneas
continuas de ajustan a los datos usando una ecuación de Hill. Los
valores de CI_{50} para algunos de los compuestos de la presente
invención sobre diversos canales iónicos estudiados se resumen en
la siguiente tabla (Tabla 3):
Compuesto Nº | Kv1.5 | hERG | Kv4.2 | H1Na | Kv2.1 |
1 | 3.2 | 7 | 50 | 18,6 | |
2 | 6 | 20 | 36,4 | ||
3 | 5 | 35 | 30,3 | ||
6 | 6 | 20 | 25,4 | ||
7 | 6 | 35 | 37,2 |
La actividad de otros compuestos de la presente
invención para modular diversas corrientes iónicas de interés puede
estudiarse de manera similar.
Todos los estudios se realizan en Macaca
fascicularis macho que pesan entre 4 y 5,5 kg. Los animales se
dejan en ayunas durante la noche y se premedican con ketamina (10
mg/kg im). Las dos venas safenas se canulan y se instituye un goteo
de solución salina para mantener patentes las líneas. Se administra
anestesia con halotano (1,5% en oxígeno) a través de una máscara
facial. Se usa pulverización de lidocaína (pulverización al 10%)
para facilitar la intubación. Después de conseguir un grado
suficiente de anestesia, los animales se intuban con un tubo
endotraqueal 4 ó 5 French. Después de la intubación, se administra
halotano a través del tubo endotraqueal y la concentración se
reduce a 0,75-1%. No se usa respiración artificial y
todos los animales continúan respirando espontáneamente a lo largo
del experimento. Se miden las concentraciones de gas en sangre y el
pH de la sangre usando un analizador de gases en sangre (AVO OPTI
I). Se canula la arteria femoral para registrar la presión
sanguínea.
Se registran la presión sanguínea y un ECG de
derivación II modificado usando el sistema de registro MACLAB 4S
asociado con Macintosh PowerBook (2400c/180). Se usa una velocidad
de muestreo de 1 kHz para las dos señales y todos los datos se
archivan en un disco Jazz para el análisis posterior.
Cualquiera de los vagos se aísla por disección
roma y se inserta un par de electrodos en el tronco del nervio. El
extremo proximal del nervio se comprime usando una grapa vascular y
el nervio se estimula usando pulsos de onda cuadrada a una
frecuencia de 20 Hz con una amplitud de pulso de 1 ms suministrados
por el estimulador MACLAB. El voltaje (intervalo
2-10 V) se ajusta para proporcionar la respuesta
bradicárdica deseada. La respuesta bradicárdica diana es una
reducción en el ritmo cardíaco a la mitad. En casos en los que no
puede obtenerse una respuesta bradicárdica suficiente, se
administran 10 \mug/kg de neostigmina iv. Esta dosis de
neostigmina también se proporciona después de la administración del
fármaco de ensayo en los casos en los que el fármaco de ensayo
tiene acciones vagolíticas.
Se usa una dosis en embolada próxima a la máxima
tolerada del compuesto de ensayo, infundida (iv) durante 1 minuto,
para evaluar el riesgo de torsade de pointes producido por cada
compuesto de ensayo. Las dosis reales varían ligeramente
dependiendo del peso de los animales. En estos estudios se usa
clofilium, 30 \mumol/kg, como comparación positiva (control). Es
de esperar que una alta dosis de fármaco produzca una alta
incidencia de arritmias. Los compuestos de ensayo se disuelven en
solución salina inmediatamente antes de la administración.
Cada animal recibe una sola dosis de un fármaco
dado iv. Antes de empezar el experimento, se registran dos
episodios de estimulación del nervio vago de 30 segundos. Se deja un
periodo de reposo de 5 minutos entre los episodios y antes de
empezar el experimento. La solución de ensayo se administra como una
embolada iv a una velocidad de 5 ml/minuto durante 1 minuto usando
una bomba de infusión (volumen total 5 ml). Las respuestas de ECG y
presión sanguínea se controlan continuamente durante 60 minutos y se
anota la aparición de arritmias. El nervio vago se estimula durante
30 segundos a los siguientes tiempos después de la inyección del
fármaco: 30 segundos, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30 y 60 minutos.
Se toman muestras de sangre (1 ml de volumen
total) de cada animal tratado a los siguientes tiempos después de
la administración de fármaco: 30 segundos, 5, 10, 20, 30 y 60
minutos, así como 3, 6, 24 y 48 horas. Las muestras de sangre
tomadas hasta 60 minutos después de la administración de fármaco son
arteriales, mientras que las tomadas después de este momento son
venosas. Las muestras se centrifugan, se decanta el plasma y se
congela. Las muestras se mantienen congeladas antes del análisis de
la concentración plasmática de fármaco y potasio.
El efecto de los fármacos sobre presión
sanguínea, ritmo cardíaco e intervalos ECG se describen como la
media \pm SEM para un grupo con un tamaño de "n".
Los compuestos de la presente invención pueden
evaluarse por este método.
Para evaluar la actividad de los compuestos que
actúan sobre los canales iónicos in vivo es importante
conocer la dosis máxima tolerada. En este caso, la toxicidad en el
SNC se evaluó investigando la dosis mínima de un compuesto que
induce convulsiones parciales o completas en ratas conscientes. El
procedimiento evita el uso de la letalidad como criterio de
valoración además de evitar un sufrimiento innecesario, ya que el
experimento se termina si la letalidad parece probable. Si el
fármaco ocasiona un estado amenazador para la vida (por ejemplo,
hipotensión severa o arritmias cardíacas) los animales se sacrifican
por medio de una sobredosis de pentabarbital.
Se anestesiaron ratas que pesaban 200 - 250 g
con anestésico pentobarbital y se sometieron a una cirugía
preparativa. La arteria femoral se canuló para medir la presión
sanguínea y para extraer las muestras de sangre. La vena femoral se
canuló para inyectar los fármacos. Se insertaron derivaciones de ECG
en la capa muscular subcutánea en la región del corazón y en la
región próxima a la base del cuello y el hombro. Todas las cánulas y
derivaciones de ECG se exteriorizaron en la región escapular media.
Para aliviar el dolor postoperatorio, se usaron narcóticos y
anestésicos locales. Los animales se devolvieron a una jaula de
recuperación durante al menos 24 horas antes de comenzar el
experimento. Después se comenzó la infusión del compuesto a través
de la cánula de la vena femoral. La velocidad de infusión inicial
se fijó a 2,0 micromol/kg/min a una velocidad de 1 ml/h. La
velocidad de infusión se dobló cada minuto hasta que se observaron
convulsiones parciales o completas. La máxima velocidad de infusión
usada fue 64 micromoles/kg/min. Las velocidades se controlaron de
forma continua y en el momento final se anotó la velocidad de
infusión.
La Tabla 4, columna 4 describe los resultados de
los ensayos para los compuestos descritos en este documento como
valores de una velocidad de infusión dada en micromol/kg/min. (dosis
de convulsión) que es la velocidad de infusión mínima a la que se
observan convulsiones parciales o completas. La Tabla 4, columna 5
proporciona los resultados del ensayo para los compuestos descritos
como valores de la dosis de convulsión acumulativa que es la
cantidad total de fármaco infundido en el punto en el que se
observan por primera vez las convulsiones parciales o
completas.
De forma similar, la Tabla 5, columna 4 describe
los resultados del ensayo para los compuestos de ejemplos
comparativos descritos en este documento como valores de una
velocidad de infusión dada en micromoles/kg/min. (dosis de
convulsión) que es la velocidad de infusión mínima a la que se
observan convulsiones parciales o completas. La Tabla 5, columna,
proporciona los resultados del ensayo para los compuestos de los
ejemplos comparativos descritos como valores de la dosis de
convulsión acumulativa que es la cantidad total de fármaco
infundido en el momento en el que se observan por primera vez las
convulsiones parciales o completas.
El índice terapéutico para los compuestos 1 a 7
(Tabla 4) de acuerdo con la invención y los compuestos de los
ejemplos comparativos 8 a 49 (Tabla 5) se calculó usando la
siguiente fórmula:
Dosis de
convulsión acumulativa / (20 x
DE_{50}AA)
Las Tablas 4 y 5, columna 7, proporcionan el
valor calculado para el índice terapéutico de los compuestos
descritos en este documento.
Como se muestra en la Tabla 4 anterior, los
compuestos de acuerdo con la presente invención, que tienen el
grupo dimetoxifeniletoxi especificado en la posición 1 del anillo
ciclohexilo y el grupo hidroxipirrolidina en la posición 2 del
anillo ciclohexilo, presentan baja toxicidad en el SNC junto con una
alta actividad antiarrítmica. Los resultados experimentales
mencionados anteriormente indican claramente los compuestos de la
presente invención para el tratamiento eficaz de arritmias. Sin
embargo, los compuestos de los ejemplos comparativos 8 a 22 que
contienen sólo el grupo dimetoxifeniletoxi especificado en la
posición 1 del anillo ciclohexilo y los compuestos de los ejemplos
comparativos 23 a 29 que tienen sólo el grupo hidroxipirrolidina
especificado en la posición 2 del anillo ciclohexilo presentan alta
toxicidad en el SNC y una menor actividad antiarrítmica que los
compuestos de la presente invención (compuestos 1 a 7 mostrados en
la Tabla 4). Por consiguiente, los índices terapéuticos de los
compuestos de la presente invención son mucho mejores. Los
compuestos de los ejemplos comparativos adicionales 30 a 48
corresponden a los ejemplos descritos en el documento WO 99/50225.
Los resultados de ensayo con estos compuestos de nuevo mostraron
una mayor toxicidad en el SNC junto con menor actividad
antiarrítmica que los compuestos de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Claims (18)
1. Un compuesto de fórmula (IE), o un
solvato, sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida, complejo,
quelato, estereoisómero, mezcla estereoisomérica, isómero
geométrico, forma cristalina o amorfa del mismo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
incluyendo isómeros enantioméricos,
diastereoméricos y geométricos aislados de los mismos, y mezclas de
los mismos, donde R_{4} y R_{5} se seleccionan
independientemente entre alcoxi
C_{1}-C_{6}.
2. Un compuesto de fórmula (IE) de
acuerdo con la reivindicación 1, donde R_{4} y R_{5} se
seleccionan independientemente entre alcoxi
C_{1}-C_{6}.
3. Un compuesto de fórmula (IE) de
acuerdo con la reivindicación 1, donde R_{4} y R_{5} son alcoxi
C_{1}.
4. Un compuesto de fórmula (IE) de
acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que
consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, donde el compuesto es
(1R,2R)-2-[(3R)-Hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del
mismo; o
(1R,2R)-2-[(3S)-Hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-
ciclohexano, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un
solvato del mismo; o
(1S,2S)-2-[(3R)-Hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del
mismo; o
(1S,2S)-2-[(3S)-Hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del
mismo.
Monohidrocloruro de
(1R,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano,
o un solvato del mismo; o
Monohidrocloruro de
(1R,2R)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano,
o un solvato del mismo; o
Monohidrocloruro de
(1S,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano,
o un solvato del mismo.
Monohidrocloruro de
(1S,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano,
o un solvato del mismo.
6. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1, donde el compuesto es
(1R,2R)-2-[(3R)-Hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)-ciclohexano,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Una composición que comprende un
compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
6, en combinación con un vehículo, excipiente o diluyente
farmacéuticamente aceptable.
8. Compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una composición de la
reivindicación 7 como un medicamento.
9. Un método para modular la actividad
de canales iónicos en una situación in vitro que comprende
administrar una cantidad eficaz in vitro de un compuesto de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una
composición de la reivindicación 7.
10. El método de acuerdo con la
reivindicación 9, donde modular significa bloquear/inhibir y
actividad significa actividad/conductancia de un canal iónico.
11. El método de la reivindicaciones 9 ó
10, donde dicho canal iónico es un canal de potasio.
12. Uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una composición de
acuerdo con la reivindicación 7, para la preparación de un
medicamento para modular la actividad de canales iónicos en
animales de sangre caliente.
13. El uso de acuerdo con la
reivindicación 12 para
modular corrientes cardíacas de repolarización
temprana y corrientes cardíacas de sodio; o
bloquear/inhibir corrientes cardíacas de
repolarización temprana y corrientes cardíacas de sodio; o
bloquear/inhibir los canales iónicos cardíacos
responsables de las corrientes cardíacas de repolarización temprana
y las corrientes cardíacas de sodio; o
bloquear/inhibir corrientes cardíacas de
repolarización temprana y corrientes cardíacas de sodio en un animal
de sangre caliente en condiciones en las que está presente un
sustrato arritmogénico en el corazón de dicho animal de sangre
caliente; o
bloquear/inhibir los canales iónicos cardíacos
responsables de las corrientes cardíacas de repolarización
tempranas y de las corrientes cardíacas de sodio en un animal de
sangre caliente en condiciones en las que está presente un sustrato
arritmogénico en el corazón de dicho animal de sangre caliente.
14. El uso de la reivindicación 13, donde
dichas corrientes cardíacas de repolarización temprana comprenden
corrientes iónicas que se activan rápidamente después de la
despolarización del voltaje de membrana y que realizan la
repolarización de la célula.
15. El uso de la reivindicación 13 ó 14,
donde dichas corrientes de repolarización temprana comprenden la
corriente cardíaca transitoria de salida de potasio (I_{to}) y/o
la corriente rectificadora retardada ultrarrápida (I_{Kur}).
16. El uso de la reivindicación 15, donde
la corriente cardíaca transitoria de salida de potasio (I_{to})
y/o la corriente rectificadora retardada ultrarrápida (I_{Kur})
comprende al menos una de las corrientes Kv4.2, Kv4.3, Kv2.1, Kv1.4
y Kv1.5.
17. Uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 a una composición de la
reivindicación 7 para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento y/o prevención de
arritmia en un animal de sangre caliente, o
arritmia auricular; o
arritmia ventricular en un animal de sangre
caliente; o
fibrilación auricular en un animal de sangre
caliente; o
aleteo auricular en un animal de sangre
caliente; o
fibrilación ventricular en un animal de sangre
caliente; o
aleteo ventricular en un animal de sangre
caliente.
18. El uso de acuerdo con la
reivindicación 17, donde el compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6 es un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 4, 5 ó 6.
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US7507545B2 (en) | 1999-03-31 | 2009-03-24 | Cardiome Pharma Corp. | Ion channel modulating activity method |
US7524879B2 (en) * | 2000-10-06 | 2009-04-28 | Cardiome Pharma Corp. | Ion channel modulating compounds and uses thereof |
US7057053B2 (en) * | 2000-10-06 | 2006-06-06 | Cardiome Pharma Corp. | Ion channel modulating compounds and uses thereof |
US20080063707A1 (en) * | 2003-05-02 | 2008-03-13 | Cardiome Pharma Corp. | Controlled release tablet formulations for the prevention of arrhythmias |
US7345086B2 (en) | 2003-05-02 | 2008-03-18 | Cardiome Pharma Corp. | Uses of ion channel modulating compounds |
WO2004099137A1 (en) | 2003-05-02 | 2004-11-18 | Cardiome Pharma Corp. | Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof |
US7674820B2 (en) | 2003-08-07 | 2010-03-09 | Cardiome Pharma Corp. | Ion channel modulating activity I |
US7345087B2 (en) | 2003-10-31 | 2008-03-18 | Cardiome Pharma Corp. | Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof |
US7705036B2 (en) | 2004-04-01 | 2010-04-27 | Cardiome Pharma Corp. | Deuterated aminocyclohexyl ether compounds and processes for preparing same |
WO2005097087A2 (en) | 2004-04-01 | 2005-10-20 | Cardiome Pharma Corp. | Merged ion channel modulating compounds and uses thereof |
WO2005094897A2 (en) | 2004-04-01 | 2005-10-13 | Cardiome Pharma Corp. | Pegylated ion channel modulating compounds |
US7977373B2 (en) | 2004-04-01 | 2011-07-12 | Cardiome Pharma Corp. | Prodrugs of ion channel modulating compounds and uses thereof |
MX2007005496A (es) * | 2004-11-08 | 2007-07-09 | Cardiome Pharma Corp | Nuevo regimen de dosificacion para compuestos moduladores de canal de iones, para el tratamiento de fibrilacion auricular aguda en un humano. |
MX2007005988A (es) * | 2004-11-18 | 2007-07-10 | Cardiome Pharma Corp | Procedimiento sintetico para compuestos de eter aminociclohexilico. |
US20090005576A1 (en) * | 2005-01-12 | 2009-01-01 | Astellas Pharma Inc. | Production Method of Optically Active Cyclohexane Ether Compounds |
JP5159616B2 (ja) * | 2005-06-15 | 2013-03-06 | カーディオム ファーマ コーポレイション | アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製のための合成プロセス |
EP1947083B1 (en) | 2005-08-23 | 2010-11-10 | Kaneka Corporation | Process for production of aralkyloxypyrrolidine derivative |
JP2007131597A (ja) * | 2005-11-11 | 2007-05-31 | Toray Fine Chemicals Co Ltd | ベンジルオキシピロリジン誘導体の製造方法 |
JP5004067B2 (ja) * | 2005-10-31 | 2012-08-22 | 東レ・ファインケミカル株式会社 | ベンジルオキシ含窒素環状化合物の製造法 |
US7772406B2 (en) | 2005-10-31 | 2010-08-10 | Toray Fine Chemicals Co., Ltd. | Process for production of benzyloxypyrrolidine derivative, and process for production of hydrochloride salt powder of optically active benzyloxypyrrolidine derivative |
JP5004073B2 (ja) * | 2006-06-13 | 2012-08-22 | 東レ・ファインケミカル株式会社 | 光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体塩酸塩粉体及びその製造法 |
EA200971025A1 (ru) * | 2007-05-04 | 2010-04-30 | Кардиом Фарма Корп. | Пероральные композиции с регулируемым высвобождением соединений, модулирующих ионные каналы, и связанные с ними способы предупреждения аритмии |
EP2606139B1 (en) | 2010-08-16 | 2015-07-15 | Codexis, Inc. | Biocatalysts and methods for the synthesis of (1r,2r)-2-(3,4-dimethoxyphenethoxy)cyclohexanamine |
WO2012024100A2 (en) | 2010-08-16 | 2012-02-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Process for preparing aminocyclohexyl ether compounds |
KR102383387B1 (ko) * | 2014-08-01 | 2022-04-07 | 코베스트로 도이칠란트 아게 | 개선된 광학적 성질을 갖는, 시클릭 올리고머 및 선형 올리고머를 갖는 코폴리카르보네이트 조성물 |
Family Cites Families (67)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2954380A (en) * | 1958-11-26 | 1960-09-27 | Us Vitamin Pharm Corp | Piperazinocyclohexyl esters |
US3218328A (en) * | 1963-02-18 | 1965-11-16 | U S Vitamin & Pharmacentical C | Heterocyclic amino phenoxyacetic acids, acid addition salts and quaternary ammonium salts thereof |
DE2259260A1 (de) | 1972-12-04 | 1974-06-06 | Merck Patent Gmbh | Neue amine |
US4145435A (en) * | 1976-11-12 | 1979-03-20 | The Upjohn Company | 2-aminocycloaliphatic amide compounds |
US4179501A (en) * | 1976-11-12 | 1979-12-18 | The Upjohn Company | Analgesic N-(2-aminocycloaliphatic)azidobenzamides |
DE2658401A1 (de) | 1976-12-23 | 1978-07-06 | Merck Patent Gmbh | Cyclopentan-1-amine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel |
US4656182A (en) | 1983-12-06 | 1987-04-07 | Warner-Lambert Company | Substituted trans-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds |
US4598087A (en) | 1983-12-06 | 1986-07-01 | Warner-Lambert Company | Substituted trans-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds |
AU580777B2 (en) | 1984-05-18 | 1989-02-02 | Glaxo Group Limited | Aminocyclopentyl ethers and their preparation and pharmaceutical formulation |
US4663343A (en) * | 1985-07-19 | 1987-05-05 | Warner-Lambert Company | Substituted naphthalenyloxy-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds |
ES2036181T3 (es) | 1985-10-25 | 1993-05-16 | The Upjohn Company | Uso de cis-n-(2-aminocicloalifatica ) benzeno acetamida y benzamida para la fabricacion de anticonvulsionantes. |
US5059620A (en) * | 1985-12-27 | 1991-10-22 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Aryl substituted aminomethyl benzene derivatives |
US4855316A (en) * | 1988-02-18 | 1989-08-08 | Warner-Lambert Company | 1,2-diamino-4,5-dimethoxycyclohexyl amide analgesic compounds |
US5051428A (en) * | 1988-12-06 | 1991-09-24 | Warner-Lambert Company | 2-amino-4 or 5-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics |
AU626949B2 (en) | 1988-12-06 | 1992-08-13 | Warner-Lambert Company | 2-amino-4 or 5-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics |
US4906655A (en) | 1989-01-24 | 1990-03-06 | Warner-Lambert Company | Novel 1,2-cyclohexylaminoaryl amides useful as analgesic agents |
JPH02270864A (ja) | 1989-04-12 | 1990-11-05 | Asahi Glass Co Ltd | フルオロカルバサイクリックヌクレオシドおよびその製造法 |
US5428031A (en) * | 1991-12-03 | 1995-06-27 | Merck & Co., Inc. | Methods of treating cardiac arrhythmia |
ZA929008B (en) | 1991-12-13 | 1993-05-21 | Bristol Myers Squibb Co | Piperazinyl- and piperidinyl-cyclohexanols. |
CA2058502A1 (en) | 1991-12-27 | 1993-06-28 | David C. Horwell | 2-amino-mono-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics |
EP0552386A1 (en) | 1992-01-13 | 1993-07-28 | Warner-Lambert Company | 2-Amino-3 or 6-methoxycyclohexyl amide derivatives |
EP0632806B1 (en) | 1992-03-26 | 1997-07-02 | The University Of British Columbia | Aminocyclohexylamides for antiarrhythmic and anaesthetic uses |
US5506257A (en) * | 1992-03-26 | 1996-04-09 | University Of British Columbia | Aminocyclohexylamides for antiarrhythmic and anaesthetic uses |
GB9220286D0 (en) | 1992-09-25 | 1992-11-11 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
US5451596A (en) | 1992-12-29 | 1995-09-19 | Rhone Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Cycloalkyl amine bis-aryl squalene synthase inhibitors |
US5747278A (en) * | 1993-05-21 | 1998-05-05 | California Institute Of Technology | DNA encoding inward rectifier, G-protein activated, mammalian, potassium KGA channel and uses thereof |
US5492825A (en) * | 1993-08-06 | 1996-02-20 | The Regents Of The University Of California | Mammalian inward rectifier potassium channel cDNA, IRK1, corresponding vectors, and transformed cells |
ATE211135T1 (de) * | 1993-09-24 | 2002-01-15 | Univ British Columbia | Aminocyclohexylester und ihre anwendung |
GB9406043D0 (en) * | 1994-03-26 | 1994-05-18 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
US5441946A (en) | 1994-04-14 | 1995-08-15 | Rhone-Poulenc-Rorer Pharmaceuticals, Inc. | Phosphonate derivatives of lipophilic amines |
EP0804434A1 (en) * | 1994-08-02 | 1997-11-05 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives |
JP3823194B2 (ja) * | 1994-09-19 | 2006-09-20 | アステラス製薬株式会社 | 5ht▲3▼拮抗剤の新規医薬用途 |
US5556990A (en) | 1994-12-16 | 1996-09-17 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Polyarylcarbamoylaza- and -carbamoylalkanedioic acids |
ES2176429T3 (es) | 1995-02-03 | 2002-12-01 | Basf Ag | Disociacion de racementos de aminas primarias y secundarias substituidas por hteroatomos mediante acilado catalizado por via enzimatica. |
PL328199A1 (en) | 1996-01-25 | 1999-01-18 | Schering Ag | Improved concentrated intravascular injection and infusion solutions |
US5646151A (en) | 1996-03-08 | 1997-07-08 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof |
US5763445A (en) | 1996-03-08 | 1998-06-09 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith |
KR20000022274A (ko) | 1996-06-27 | 2000-04-25 | 스튜어트 알. 수터, 스티븐 베네티아너, 피터 존 기딩스 | Il-8 수용체 길항제 |
US5935945A (en) * | 1996-10-31 | 1999-08-10 | Merck & Co., Inc. | Methods of treating or preventing cardiac arrhythmia |
US6180632B1 (en) * | 1997-05-28 | 2001-01-30 | Aventis Pharmaceuticals Products Inc. | Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases |
US6399618B1 (en) | 1997-07-09 | 2002-06-04 | Cardiome Pharma Corp | Compositions and methods for modulating sexual activity |
TW536401B (en) | 1997-09-03 | 2003-06-11 | Cardiome Pharma Corp | A pharmaceutical composition of N,N-bis(phenylcarbamoylmethyl)dimethylammomum chloride and derivatives for the treatment of pain |
BR9814048A (pt) | 1997-09-26 | 2000-10-03 | Nortran Pharmaceuticals Inc | "misturas de enantiÈmetros de aminociclohexil amidas para produzir de modo simultâneo analgesia com anestesia local ou antiarritmia " |
JP3773644B2 (ja) * | 1998-01-06 | 2006-05-10 | 芝府エンジニアリング株式会社 | 接点材料 |
US6013830A (en) | 1998-03-30 | 2000-01-11 | Sepracor Inc. | Asymmetric grignard synthesis with cyclic 1,2 aminoalcohols |
SK285908B6 (sk) | 1998-04-01 | 2007-10-04 | Nortran Pharmaceuticals Inc. | Aminocyklohexyléterová zlúčenina, kompozícia obsahujúca túto zlúčeninu, použitie tejto zlúčeniny pri výrobe liečiva a pri liečbe |
US6624761B2 (en) * | 1998-12-11 | 2003-09-23 | Realtime Data, Llc | Content independent data compression method and system |
US6979685B1 (en) * | 1999-02-12 | 2005-12-27 | Cardiome Pharma Corp. | Cycloalkyl amine compounds and uses thereof |
AU2528900A (en) | 1999-02-12 | 2000-08-29 | Nortran Pharmaceuticals Inc. | Cycloalkyl amine compounds and uses thereof |
WO2000051981A1 (en) * | 1999-03-04 | 2000-09-08 | Nortran Pharmaceuticals Inc. | Aminocycloalkyl cinnamide compounds for arrhythmia and as analgesics and anesthetics |
US7507545B2 (en) * | 1999-03-31 | 2009-03-24 | Cardiome Pharma Corp. | Ion channel modulating activity method |
CA2268590A1 (en) * | 1999-04-12 | 2000-10-12 | Nortran Pharmaceuticals Inc. | Ion channel modulating compounds and uses thereof |
US6150357A (en) * | 1999-05-10 | 2000-11-21 | Merck & Co., Inc. | Potassium channel agonists |
TR200402442T4 (tr) * | 2000-04-20 | 2004-12-21 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Pirolidin ve piperidin türevleri ve bunların nörodejeneratif bozuklukların tedavisinde kullanımları |
CA2311483A1 (en) | 2000-06-12 | 2001-12-12 | Gregory N Beatch | IMIDAZO [1,2-A] PYRIDINIC ETHERS AND USES THEREOF |
US6521619B2 (en) * | 2000-06-29 | 2003-02-18 | Icos Corporation | Aryl phenylcyclopropyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion inhibiting anti-inflammatory and immune suppressive agents |
US6498170B2 (en) * | 2000-07-17 | 2002-12-24 | Wyeth | Cyclamine sulfonamides as β-3 adrenergic receptor agonists |
US7057053B2 (en) * | 2000-10-06 | 2006-06-06 | Cardiome Pharma Corp. | Ion channel modulating compounds and uses thereof |
US20040049049A1 (en) * | 2002-06-14 | 2004-03-11 | Johnson Matthey Pharmaceutical Materials, Inc. | Stereoselective synthesis of 1,2-disubstituted cycloalkyls |
GB2407093A (en) | 2002-07-12 | 2005-04-20 | Cardiome Inc | Mutations of voltage-gated potassium channels |
WO2004099137A1 (en) | 2003-05-02 | 2004-11-18 | Cardiome Pharma Corp. | Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof |
CA2524034A1 (en) | 2003-05-02 | 2004-11-18 | Cardiome Pharma Corp. | Uses of ion channel modulating compounds |
US7345086B2 (en) * | 2003-05-02 | 2008-03-18 | Cardiome Pharma Corp. | Uses of ion channel modulating compounds |
US20060094880A9 (en) * | 2003-06-04 | 2006-05-04 | Barrett Anthony G M | Synthetic process for trans-aminocyclohexyl ether compounds |
US7674820B2 (en) * | 2003-08-07 | 2010-03-09 | Cardiome Pharma Corp. | Ion channel modulating activity I |
US7345087B2 (en) * | 2003-10-31 | 2008-03-18 | Cardiome Pharma Corp. | Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof |
US20070197632A1 (en) * | 2003-10-31 | 2007-08-23 | Cardiome Pharma Corp | Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof |
-
2003
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