JP2006525227A - アミノシクロヘキシルエーテル化合物およびそれらの用途 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、アミノシクロヘキシルエーテル化合物、医薬組成物、及びアミノシクロヘキシルエーテル化合物の合成のための方法、及びそれらの治療的用途に関する。
イオンチャネルは、温血動物(例えば哺乳動物)の細胞に遍在する膜タンパク質である。それらの重要な生理的役割は、膜全体の電位の制御、イオン及び流体バランスの媒介、神経筋及びニューロンの伝達の促進、急速な膜内外の信号の伝達ならびに分泌及び収縮性の調節を含む。
一実施形態において、本発明は、式(IA):
の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及びそれらの混合物を提供する。
の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及びそれらの混合物を提供する。
の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及びそれらの混合物を提供する。
の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及びそれらの混合物を提供する。
の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及びそれらの混合物を提供する。
(1R,2R)/(1S,2S)−2[(3R)/(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2R)/(1S,2S)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2R)/(1S,2S)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2R)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2R)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1S,2S)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1S,2S)−2[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2S)−2[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2S)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1S,2R)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1S,2R)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2S)/(1S,2R)−2−[(3R)/(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;或いは上述の化合物又は化合物を含有する混合物を含む組成物又は医薬品。
(1R,2R)−2[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基及び対応する一塩酸塩;
(1S,2S)−2[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基及び対応する一塩酸塩;
(1R,2R)/(1S,2S)−2[(3R)/(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基及び対応する一塩酸塩;
(1R,2R)/(1S,2S)−2[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基及び対応する一塩酸塩;
(1R,2R)/(1S,2S)−2[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基及び対応する一塩酸塩;
(1R,2R)−2[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基及び対応する一塩酸塩;
(1S,2S)−2[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基及び対応する一塩酸塩。
上記の如く、本発明は、式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)又は(IE)のようなアミノシクロヘキシルエーテル化合物、それらの製造方法、アミノシクロヘキシルエーテル化合物を含んでいる医薬組成物、及びこれらの化合物及び組成物のための種々の用途に関する。このような用途としては、不整脈、イオンチャネルの調節及び本明細書中に記載されるような他の用途が挙げられる。
一実施形態において、本発明は、式(IA):
の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及びそれらの混合物を提供する。
の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及びそれらの混合物を提供する。
の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及びそれらの混合物を提供する。
の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及びそれらの混合物を提供する。
の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及びそれらの混合物を提供する。
本発明のアミノシクロヘキシルエーテル化合物は、シクロヘキサン環上の1,2配置に配置されるアミノ官能基及びエーテル官能基を含有する。したがって、アミノ及びエーテル官能基は、互いに及びページ上に二次元の表現で示されるようなシクロヘキサン間の表面に対して、cis−又はtrans−関係のいずれかで配置されてもよい。
このプロセスは、モノハロベンゼン(49)(ここで、Xは、F、Cl、Br又はIであってもよい)から始め、適切な条件下で図5に概説される反応順序に従うステップを含み、ここで
−O−Qは、エーテル結合の形成中にヒドロキシ官能基の立体化学構造を保持しつつ、ヒドロキシ官能基との反応についての良好な脱離基を表し;
−O−Jは、図5において示されるように、立体化学構造の反転を伴う求核反応物との反応についての良好な脱離基を表し、全ての式及び記号は上述のとおりである。
別の実施形態では、式(57)の立体異性体として実質的に純粋なtrans−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式(53)の化合物から開始し、図5に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図25において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われてもよい。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。
このプロセスは、モノハロベンゼン(49)(ここで、Xは、F、Cl、Br又はIであってもよい)から始め、適切な条件下で図45に概説される反応順序に従うステップを含み、ここで
−O−Qは、エーテル結合の形成中にヒドロキシ官能基の立体化学構造を保持しつつ、ヒドロキシ官能基との反応についての良好な脱離基を表し;
−O−Jは、図45において示されるように、立体化学構造の反転を伴う求核反応物との反応についての良好な脱離基を表し、全ての式及び記号は上述のとおりである。
このプロセスは、モノハロベンゼン(49)(ここで、Xは、F、Cl、Br又はIであってもよい)から始め、適切な条件下で図45に概説される反応順序に従うステップを含み、ここで
−O−Qは、エーテル結合の形成中にヒドロキシ官能基の立体化学構造を保持しつつ、ヒドロキシ官能基との反応についての良好な脱離基を表し;
−O−Jは、図45において示されるように、立体化学構造の反転を伴う求核反応物との反応についての良好な脱離基を表し、全ての式及び記号は上述のとおりであり、
その後、適切な条件下で、図85で概説されるような反応順序に従うステップを含み、ここで、
G及びG1は、独立して、水素、C1〜C8アシル、又は2つの異性体の分離のために必要な分割プロセスの一部として導入される他の任意の適切な官能基から選択され;
−O−Qは、限定されないが、「Protective Groups in Organic Chemistry」、John Wiley & Sons,New York NY(1991)に開示される、エーテル結合の形成中にヒドロキシ官能基の立体化学構造を保持しつつ、ヒドロキシ官能基との反応についての良好な脱離基を表し;及び
−O−Jは、限定されないが、「Protective Groups in Organic Chemistry」、John Wiley & Sons,New York NY(1991)に開示され、図85において示されるように、立体化学構造の反転を伴う求核反応物との反応についての良好な脱離基を表し、全ての式及び記号は上述のとおりである。
このプロセスは、式(83)の化合物から始め、適切な条件下で図104に概説される反応順序に従うステップを含み、ここで
G及びG1は、独立して、水素、C1〜C8アシル、又は2つの異性体の分離のために必要な分割プロセスの一部として導入される他の任意の適切な官能基から選択され;
−O−Qは、限定されないが、「Protective Groups in Organic Chemistry」、John Wiley & Sons,New York NY(1991)に開示される、エーテル結合の形成中にヒドロキシ官能基の立体化学構造を保持しつつ、ヒドロキシ官能基との反応についての良好な脱離基を表し;及び
−O−Jは、限定されないが、「Protective Groups in Organic Chemistry」、John Wiley & Sons,New York NY(1991)に開示され、図104において示されるように、立体化学構造の反転を伴う求核反応物との反応についての良好な脱離基を表し、全ての式及び記号は上述のとおりである。
トリクロロアセトイミダート(63)は、トリクロロアセトニトリルを有する処理によって、対応するアルコール(市販品(例えばシSigma−Aldrich,St.Louis,Missouri)3,4−ジメトキシフェニチルアルコール)から、容易に調製される。トリクロロアセトイミダート(63)による化合物(87)のアルキル化は、ルイス酸(例えばHBF4)の存在下で行われてもよい。
このプロセスは、モノハロベンゼン(49)(ここで、Xは、F、Cl、Br又はIであってもよい)から始め、適切な条件下で図121に概説される反応順序に従うステップを含み、ここで
Proは、立体化学を保持しつつヒドロキシ官能基の適切な保護基を表し;
−O−Qは、エーテル結合の形成中にヒドロキシ官能基の立体化学構造を保持しつつ、ヒドロキシ官能基との反応についての良好な脱離基を表し;及び
−O−Jは、図121において示されるように、立体化学構造の反転を伴う求核反応物との反応についての良好な脱離基を表し、全ての式及び記号は上述のとおりである。
このプロセスは、モノハロベンゼン(49)(ここで、Xは、F、Cl、Br又はIであってもよい)から始め、適切な条件下で図147に概説される反応順序に従うステップを含み、ここで
Proは、立体化学を保持しつつヒドロキシ官能基の適切な保護基を表し;
−O−Qは、エーテル結合の形成中にヒドロキシ官能基の立体化学構造を保持しつつ、ヒドロキシ官能基との反応についての良好な脱離基を表し;及び
−O−Jは、図147において示されるように、立体化学構造の反転を伴う求核反応物との反応についての良好な脱離基を表し、全ての式及び記号は上述のとおりである。
他の実施態様において、本発明は、上に記載される、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含む、化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及びそれらの混合物のいずれかから選択される1つ以上の化合物を、薬学的に受容可能なキャリア、希釈液又は賦形剤と組み合わせて含む組成物又は医薬品を提供し、さらに、このような組成物又は医薬品を製造するための方法を提供する。
(1R,2R)/(1S,2S)−2[(3R)/(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2R)/(1S,2S)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2R)/(1S,2S)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2R)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2R)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1S,2S)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1S,2S)−2[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2S)−2[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2S)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1S,2R)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1S,2R)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2S)/(1S,2R)−2−[(3R)/(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物。
(1R,2R)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2R)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1S,2S)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1S,2S)−2[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物。
(1R,2R)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2R)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1S,2S)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1S,2S)−2[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物。
(1R,2R)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2R)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1S,2S)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1S,2S)−2[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物。
(1R,2R)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2R)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1S,2S)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1S,2S)−2[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物。
(1R,2R)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2R)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1S,2S)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1S,2S)−2[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物。
(1R,2R)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2R)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1S,2S)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1S,2S)−2[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物。
例えば、組成物は、活性成分の周りをコーティングするシェルを形成する材料を含んでもよい。コーティングシェルを形成する材料は、典型的に、不活性で、例えば、糖、セラック及び他の腸溶コーティング剤から選ばれてもよい。あるいは、活性成分は、ゼラチンカプセル又はサシェに包まれていてもよい。
本発明はさらに、上記の式の1つ以上の化合物を含む医薬組成物を含有するキットを提供する。上記キットはさらに、不整脈の治療のための、又は無痛法及び/又は局所麻酔を行うための、及び本明細書中に開示される他の用途のための、イオンチャネルの活性を調節するための医薬組成物を使用するための装置を含む。望ましくは、市販のパッケージは、医薬組成物の1つ以上の単位投与量を含有する。例えば、このような単位投与量は、静脈内注射の調製に充分な量であってもよい。光及び/又は空気に感受性を示す化合物は、特別なパッケージ及び/又は処方物を必要とする場合があることは当業者にとって明らかである。例えば、光を通さず、及び/又は大気との接触を防ぐようなパッケージが使用されてもよく、適切なコーティング又は賦形剤とともに処方化されてもよい。
他の実施態様において、本発明は、温血動物におけるイオンチャネル活性を調節するための方法における使用のため、又はインビトロにおいてイオンチャネル活性を調節するための方法における使用のための、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含む、本発明の1つ以上の化合物、例えば、式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、又は(IE)に記載の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はプロドラッグ、及びそれらの混合物;又は上述のような化合物又は化合物を含有する混合物を含む組成物又は医薬品を提供する。この実施形態の1つの態様において、イオンチャネル活性が調節される温血動物は、哺乳動物であり;1つの態様では、温血動物はヒトであり;1つの態様では、温血動物は家畜である。
(1R,2R)/(1S,2S)−2[(3R)/(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2R)/(1S,2S)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2R)/(1S,2S)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2R)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2R)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1S,2S)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1S,2S)−2[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2S)−2[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2S)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1S,2R)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1S,2R)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2S)/(1S,2R)−2−[(3R)/(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物。
(1R,2R)/(1S,2S)−2[(3R)/(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2R)/(1S,2S)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2R)/(1S,2S)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2R)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2R)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1S,2S)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1S,2S)−2[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2S)−2[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2S)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1S,2R)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1S,2R)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2S)/(1S,2R)−2−[(3R)/(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;或いは上述の化合物又は化合物を含有する混合物を含む組成物又は医薬品。
(1R,2R)/(1S,2S)−2[(3R)/(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2R)/(1S,2S)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2R)/(1S,2S)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2R)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2R)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1S,2S)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1S,2S)−2[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2S)−2[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2S)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1S,2R)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1S,2R)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2S)/(1S,2R)−2−[(3R)/(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;或いは上述の化合物又は化合物を含有する混合物を含む組成物又は医薬品。
(1R,2R)/(1S,2S)−2[(3R)/(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2R)/(1S,2S)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2R)/(1S,2S)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2R)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2R)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1S,2S)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1S,2S)−2[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2S)−2[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2S)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1S,2R)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1S,2R)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2S)/(1S,2R)−2−[(3R)/(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;或いは上述の化合物又は化合物を含有する混合物を含む組成物又は医薬品。
(1R,2R)/(1S,2S)−2[(3R)/(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2R)/(1S,2S)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2R)/(1S,2S)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2R)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2R)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1S,2S)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1S,2S)−2[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2S)−2[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2S)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1S,2R)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1S,2R)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2S)/(1S,2R)−2−[(3R)/(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;或いは上述の化合物又は化合物を含有する混合物を含む組成物又は医薬品。
(1R,2R)/(1S,2S)−2[(3R)/(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2R)/(1S,2S)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2R)/(1S,2S)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2R)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2R)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1S,2S)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1S,2S)−2[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2S)−2[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2S)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1S,2R)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1S,2R)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2S)/(1S,2R)−2−[(3R)/(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;或いは上述の化合物又は化合物を含有する混合物を含む組成物又は医薬品。
(1R,2R)/(1S,2S)−2[(3R)/(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2R)/(1S,2S)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2R)/(1S,2S)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2R)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2R)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1S,2S)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1S,2S)−2[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2S)−2[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2S)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1S,2R)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1S,2R)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2S)/(1S,2R)−2−[(3R)/(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;或いは上述の化合物又は化合物を含有する混合物を含む組成物又は医薬品。
(1R,2R)/(1S,2S)−2[(3R)/(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2R)/(1S,2S)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2R)/(1S,2S)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2R)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2R)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1S,2S)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1S,2S)−2[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2S)−2[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2S)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1S,2R)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1S,2R)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2S)/(1S,2R)−2−[(3R)/(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;或いは上述の化合物又は化合物を含有する混合物を含む組成物又は医薬品。
(1R,2R)−2[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)シクロヘキサン一塩酸塩(化合物1)。
(N−tert−ブトキシカルボニル−3R−ピロリジノール(1R))
THF(800mL)中の(R)−3−ピロリジノール(20.6g、236mmol;Omegaカタログ番号HP−2113)の冷(0℃)攪拌溶液を、ジ−ter−ブチルジカーボネート(56.7g、260mmol、Aldrichカタログ番号20,524−9)のTHF(200mL)溶液に滴下し、得られた溶液を室温で18時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、透明な黄色残渣を真空下でショートパス蒸留し、透明で無色の油状物として1R(42g、収率95%)を得て、これは放置すると結晶化した。
水素化ナトリウム(8.08g、269mmol、80%、Aldrichカタログ番号25,399−5)の無水THF(100mL)懸濁物を攪拌し、放置し、上澄みを捨てた。灰色残渣をTHF(2×50mL)で洗浄し、THF(700mL)中に再懸濁させた。水素化ナトリウムの冷(0℃)攪拌懸濁物を、1R(41.7g、223mmol)のTHF(200mL)溶液に滴下し、得られた混合物を1時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却した後、臭化ベンジル(26.5mL、223mmol)及びヨウ化テトラブチルアンモニウム(8.20g、22.3mmol、Aldrichカタログ番号14,077−5)を連続して添加した。混合物を室温で18時間攪拌し、真空下で濃縮した。残渣に食塩水(300mL)及び水(50mL)を添加し、得られた混合物のpHを1M HCl水溶液で中性に調節した。この混合物をヘキサン(100mL)で抽出し、ヘキサン抽出物を乾燥し(無水MgSO4)、真空下で濃縮して、黄色油状物64.3g(収率>98%)を得て、GC分析によって、この油状物がほぼ排他的に所望の生成物からなることを示した。この油状物を少量とり、溶離液ヘキサン−酢酸エチル(3:1)を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、無色油状物として2Rを得て、これは放置すると結晶化した。
トリフルオロ酢酸(50mL(Aldrichカタログ番号16,220−0)及び2R(20g、72mmol)の混合物を室温で1時間攪拌し、真空下で濃縮した。残渣を水(250mL)にとり、残りの酸性水溶液をEt2O(2×150mL)によって抽出した。酸性の水層に固体NaHCO3を飽和するまで一度に注意深く添加した。塩基性水溶液をCH2Cl2(2×150mL)で抽出し、あわせた有機抽出物を乾燥させた(無水Na2SO4)。真空下で溶媒を蒸発させ、3Rを8.0g(収率62%)得た。
シクロヘキセンオキサイド(12.5mL、120.9mmol、Aldrichカタログ番号C10,250−4)、3R(14.3g、80.6mmol)及び水(6mL)の混合物を80℃で9.5時間加熱し、その後、GC分析により3Rが完全に消費されていることがわかった。反応混合物を室温まで冷却し、水(140mL)で希釈した。1M HCl水溶液(55mL)を添加することによってpHを4.6に調節し、混合物をEt2O(2×200mL)で抽出した。40%NaOH水溶液を添加することによって水層をpH12.5に調節した後(塩化ナトリウムを2つの透明層に分離するために添加してもよい)、Et2O(1×400mL、1×200mL)で抽出した。あわせたEt2O抽出物(塩基性水層から)を乾燥させ(無水Na2SO4)、真空下55℃で攪拌しつつ真空下で濃縮し、4Rを橙色油状物(15.9g、72%)として96%純度(GC)で得た。
(a)CH2Cl2(210mL)中の4R(32.7g、GC分析によって純度88%、104mmol)及びEt3N(13.8g、135mmol、Aldrichカタログ番号13,206−3)の冷(0℃)の攪拌溶液に、メタンスルホニルクロリド(15.8g、135mmol、Aldrichカタログ番号M880−0)を滴下した。混合物を0℃で30分攪拌し、次いで室温で2時間15分攪拌した。次いで、反応混合物をH2O−飽和NaHCO3水溶液の1:1混合物(200mL)で洗浄した。水層をCH2Cl2(1×200mL、2×150mL)で抽出し、有機抽出液をあわせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空下で有機層を濃縮し、粘ちょう性の油状物として粗メシレートを得て、これを高真空下で3時間攪拌し、揮発性物質の残りの痕跡量を除去し、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ジアステレオマー混合物5Rを、内径110mm、床長850mm、及び最大床長400mmカラム本体(パックドカラム)を備えたProchrom 110 HPLCを用いて分割した。カラムは、Kromasilシリカ(100ミクロン、100オングストローム、ノーマルフェーズ)が充填されていた。5RRRはジアステレオマー選択率99.5%及び化学純度97%で単離された。
24/40ジョイントを取り付けた500mLのエーレンマイヤーフラスコに、22℃で、イソプロピルアルコール(70mL、EMサイエンスカタログ番号PX1838−1のHPLCグレード)5RRR(12.7mmol)の攪拌した溶液を入れ、塩酸(5mL、37%、Aldrich番号25,814−8)の溶液を滴下した。溶液を10分間攪拌した後、Pd−C触媒(1.5g、10%、Adrich番号20,569−9)を添加し、反応容器に、水流アスピレーターに接続したガス入口アダプター(24/40ジョイント、Kontesカタログ番号KT185030−2440)を取り付けた。を備えていた。反応フラスコを水流アスピレーターで1分間排気し、ガスの入口に取り付けた風船を介してH2を入れた。H2加圧下で反応混合物を22℃で1時間激しく攪拌した後、TLC及びGC分析により基質が完全に消費され、所望の生成物に明確に変換されたことを示した。反応混合物をCelite 545(R)(Fisher)を充填したカラム(直径45mm及び高さ35mm、エアポケットで蓋をして吸引しつつ、ろ過中に効果的に活性炭がトラップするようにメタノールであらかじめ湿らせた)でろ過し、Pd−C触媒をメタノール(3×40mL)で十分すすいだ。酸性のメタノール溶液を、ベンゼン又はトルエンと真空下で共沸させて濃縮し、残渣を得て、これを酢酸エチルで激しく1〜2日攪拌して、固体又は結晶の形成を促進した。
化合物1(200mg)を温EtOH(3mL)に溶解し、その溶液を室温で3日間ゆっくりと蒸発させた。結晶が形成し、残りの溶媒(約1mL)をさらに2日かけて蒸発させ、X線回折測定のために好適な結晶を得た。サンプルをアルゴン下で保存した。
(実験)
(データ収集)
0.25×0.20×0.04mmの概算寸法を有するC20H32NO4Clの透明な平板状結晶をガラス繊維上に取り付けた。全ての測定は、グラファイト単色化Mo−Ka放射線を有するRigaku AFC7回折計と接続したADSC CCDエリア検出器でなされた。
a=8.4333(7)Å
b=9.4675(9)Å β=93.125(7)°
c=12.581(1)Å
V=1003.0(1)Å3
Z=2及びF.W.=385.93について、計算された密度は、1.28g/cm3である。系統的な欠乏に基づいて:
0k0:k±2n
強度分布の統計分析、及び構造の首尾よい解決及び改良、スペースギャップは以下のように決定された:
P21(#4)
データは、50.2°の最大2θ値まで、−100±1℃の温度で集められた。データは、60.0秒の露出時間で0.50°振動において集められた。データの走査は、χ=−90.0°で−18.0〜23.0°までのω振動を用いて行われた。第2の走査は、χ=−90.0°で0.0〜190.0°までのφ振動を用いて行われた。結晶と検出器の距離は39.68mmであった。検出器の揺動角度は、−5.50°であった。
集められた7703の反射の中で、3390は固有であった(Rint=0.053、Friedelマージされていない);等価の反射は、合併された。データを集め、d*TREK1を使用して加工した。正味の強度及びシグマは、以下の通りに誘導された:
F2=[Σ(Pi−mBaVe)]・Lp
式中、Piは、ithピクセルのカウント中の値であり、
mは積分エリア中のピクセルの数であり、
BaVeはバックグラウンド平均であり、
Lpは、ローレンツ因子及び分極化因子である
BaVe=Σ(Bj)/n
式中、nは、バックグラウンドエリア中のピクセルの数であり、
Bjは、カウント中のjthピクセルの数である
σ2(F2hkl)=[(ΣPi)+m((Σ(BaVe−Bj)2)/(n−l))]・Lp・errmul+(erradd・F2)2
式中、erradd=0.05
errmul=1.40
Mo−Kα放射についての線吸収係数μは2.1のcm−lである。経験的な吸収修正が適用され、0.73〜1.00の範囲の透過因子を得た。データは、ローレンツ効果及び分極化効果について修正された。
構造は、直接的な方法2によって解決され、フーリエ技術3を用いて拡張された。非水素原子は、異方的に絞りこまれた。この配置は、両方の可能な配置の並行的な絞込みの結果に基づいて選択され、絞り込まれたFlackパラメーターによってさらに確認された。水素結合に関与する水素原子は異方的に絞り込まれ、残りの水素原子は固定された位置に含まれた。F2に対する全体的なマトリックスの最小二乗法4は、3390の観察された反射及び242の可変パラメーターに基づき、以下の計量していない一致因子及び計量した一致因子を用いて収束させた(最も大きなパラメーターシフトは0.00times its esd):
R1=Σ||Fo|−|Fc||/Σ|Fo|=0.057
wR2=[Σ(w(Fo2−Fc2)2)/Σw(Fo2)2]1/2=0.082
単位重量の観測値の標準偏差5は、0.97であった。計量方法は、計数統計学に基づいていた。Σw(|Fo|−|Fc|)2 対 |Fo|のプロット、データ収集の反射順序、sinθ/λ及び入射光の種々の水類は、通常ではない傾向を示さなかった。最終的な差異のフーリエマップの最大ピーク及び最少ピークは、それぞれ0.30及び−0.32のe−/Å3に対応していた。
(A.結晶データ)
試験式 C20H32NO4Cl
式量 385.93
水晶の色(Habit) 透明、平板
水晶の寸法 0.25×0.20×0.04mm
結晶系 単斜系
格子型 基本格子
格子パラメーター a=8.4333(7)Å
b=9.4675(9)Å
c=12.581(1)Å
β=93.125(7)°
V=1003.0(1)Å3
空間群 P21(#4)
Z値 2
Dcalc 1.278g/cm3
F000 416.00
μ(MoKα) 2.15cm−1
(B.強度測定値)
検出器 ADSC Quantum 1 CCD
角度計 Rigaku AFC7
放射 MoKα(λ=0.71069Å)単色性グラファイト
検出開口部 94mm×94mm
データイメージ 60.0秒あたり462曝露
ω振動範囲(χ=−90.0) −18.0〜23.0°
φ振動範囲(χ=−90.0) 0.0〜190.0°
検出位置 39.68mm
検出器揺れ角 −5.50°
2θmax 50.2°
測定された反射の数 全7703
修正 固有:3390(Rint=0.053、Friedelマージされていない)
ローレンツ:分極化
吸収/減衰/スケーリング
(透過因子:0.7295〜1.0000)
(C.構造解決及び改良)
構造解決 直接法(SIR97)
絞込み F2に対するFull−matrix最小二乗法
最小化される関数 w(Fo2−Fc2)2
最小2乗法検量線 1/σ2(Fo2)=4F02/σ2(Fo2)
変則的な分散 全ての非水素原子
観察数(I>0.00σ(I)) 3390
変数の数 242
反射/パラメーター比率 14.01
誤差(F2に対して絞り込み、全てのデータ):R1;wR2 0.057;0.082
インジケーターの適合度 0.97
最終サイクルにおける最大シフト/エラー 0.00
観察数(I>3.00σ(I)) 2624
誤差(F>3.00σ(I)に対して絞り込み):R1;wR2 0.033;0.038
最終的な差異マップにおける最大ピーク 0.30e−/Å3
最終的な差異マップにおける最少ピーク −0.32e−/Å3
(化合物1のX線構造)
((1S,2S)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)シクロヘキサン一塩酸塩(化合物2))
5SSR、(1S,2S)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)シクロヘキサンを実施例1に従って調製し、溶解した。次いで、化合物1の調製に対して実施例1における上述の手順を用いて、化合物2を5SSRから得た。
((1R,2R)/(1S,2S)−[(3R)/(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン一塩酸塩(化合物3))
(中間体の調製)
N−ベンジルオキシカルボニル−3−ピロリジノール(1b)。1a(20.0g、225mmol)及びEt3N(79mL、560mmol)の冷(−60℃)CH2Cl2(200mL)溶液に、クロロギ酸ベンジル(34mL、225mmol)のCH2Cl2(80mL)溶液を滴下した。天下を45分以内に完了させた後、反応混合物(黄色懸濁物)を室温まで加温し、アルゴン下で一晩攪拌した。反応混合物を1M HCl水溶液(350mL)を用いて反応を停止させ、有機層を集めた。酸性水層をCH2Cl2(2×150mL)で抽出し、あわせた有機物層を乾燥させた。真空下で溶媒を蒸発させ、単黄色油状物59.6gを得て、それをさらに真空下で15分吸引し、さらなる精製は一切行わずに、次の工程のために適切な1bを58.2g(理論収率に対して17%)得た。
イソプロパノール(60mL)中の水素化ホウ素ナトリウム(1.53g、40mmol)の冷(0℃)懸濁物を、化合物18(6.14g、16mmol)のイソプロパノール(40mL)溶液にゆっくりと添加した。得られた混合物を0℃でさらに30分攪拌し、次いで、室温まで1時間加温した。反応混合物を再び0℃まで冷却して、1M HCl水溶液(80mL)でゆっくり加水分解した。反応混合物を室温まで加温し、一晩攪拌した。有機溶媒を真空下で蒸発させ、残った水層を水で150mLになるまで希釈し、ジエチルエーテル(1×150mL)及びジクロロメタン(3×150mL)で抽出した。あわせたジクロロメタン抽出物を120mLまで濃縮し、0.25M水酸化ナトリウム水溶液(100mL)で処理した。水層を分離し、ジクロロメタン(2×150mL)でさらに2回抽出した。あわせたジクロロメタン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥して、真空下で蒸発させた。乾式カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン :1〜4:1、+0.5%v/vイソプロピルアミン)によって精製し、標題化合物2.0g(収率36%)を遊離塩基として得た。遊離塩基1.9gを、ジクロロメタン(24mL)と0.5M HCl水溶液(24mL)とに分離した。水層を分離して、ジクロロメタン(3×24mL)でさらに3回抽出した。あわせたジクロロメタン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させた。ベンゼン(2×25mL)で共沸蒸留し、高真空下で乾燥させ、標題化合物をオフホワイト色の吸湿性固体として得た(1.58g)。
((1R,2R)/(1S,2S)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)シクロヘキサン一塩酸塩(化合物4))
(1R,2R)/(1S,2S)−2−[(3R)−ベンゾイルオキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)シクロヘキサンを実施例1に従って調製した。標題化合物は、(1R,2R)/(1S,2S)−2−[(3R)−ベンゾイルオキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)シクロヘキサンを実施例1に記載される条件下で水素化分解することによって得られた。
((1R,2R)/(1S,2S)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)シクロヘキサン一塩酸塩(化合物5))
(1R,2R)/(1S,2S)−2−[(3R)−ベンゾイルオキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)シクロヘキサンを実施例1に従って調製した。標題化合物は、(1R,2R)/(1S,2S)−2−[(3R)−ベンゾイルオキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)シクロヘキサンを実施例1に記載される条件下で水素化分解することによって調製された。
((1R,2R)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)シクロヘキサン一塩酸塩(化合物6))
(1R,2R)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)シクロヘキサン一塩酸塩(化合物6)を、3−(S)−ヒドロキシピロリジンから出発する以外は実施例1の方法に従って調製した。
((1S,2S)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)シクロヘキサン一塩酸塩(化合物7))
(1S,2S)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)シクロヘキサン一塩酸塩(化合物7)を、3−(S)−ヒドロキシピロリジンから出発する以外は実施例1及び2の方法に従って調製した。
((1R,2R)/(1S,2S)−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−2−(1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナ−7−イル)シクロヘキサン一塩酸塩(化合物9))
ジクロロメタン(40mL)中の2e(4.62g、20mmol)及びトリエチルアミン(2.64g、26mmol)の冷(0℃)の攪拌溶液に、メタンスルホニルクロリド(3.0g、26mmol)を滴下した。反応混合物はを0℃で45分間攪拌し、次いで室温で2時間撹拌した。次いで、反応混合物を水−飽和重炭酸ナトリウム水溶液(1:1(v/v)、30mL)の混合物で洗浄した。水層を集め、ジクロロメタン(2×30mL)で逆抽出した。あわせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で濃縮して、さらなる精製を一切行わずに、次の工程のために適切な粗メシレートを得た。
((1R,2R)/(1S,2S)−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−2−(ピロリジニル)シクロヘキサン一塩酸塩(化合物10))
ピロリジン(10.5g、148mmol)、シクロヘキセンオキシド(15mL、148mmol)及び水(5mL)を窒素下で7時間還流させた。冷却した橙色混合物を、飽和水酸化ナトリウム水溶液(150mL)とジエチルエーテル(150mL)とに分離した。水層をジエチルエーテル(75mL)で逆洗浄し、あわせたジエチルエーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。ジエチルエーテルを真空下で濃縮し、得られた油状物を真空蒸留(完全真空で沸点51℃)し、(1R,2R)/(1S,2S)−2−(ピロリジニル)シクロヘキサン−1−オール(21.9g、87%)を得た。13C NMR(50MHz,APT,CDCl3)δ 70.47(−),64.82(−),47.44(+),33.15(+),25.11(+),24.23(+),24.00(+),21,12(+)。
((1R,2R)−1−(3−(R)−アセチルオキシピロリジニル)−2−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)シクロヘキサン一塩酸塩(化合物17))
塩化アセチル(5mL、;70.31mmol)を、(3R)−1−{(1R,2R)−2−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)エトキシ]シクロヘキシル}ピロリジン−3−オール遊離塩基(2.12g;5.49mmol)の塩化メチレン(50mL)溶液に1℃で滴下した。反応を室温で一晩行った。反応後にTLCを行い、ヨウ素によって視覚化した。(1R,2R)−1−(3−(R)−アセチルオキシピロリジニル)−2−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)シクロヘキサンのRfは、メタノール−ジクロロメタン(0.5:95(v/v))中で0.36である。過剰の塩化アセチル及び溶媒を真空下で除去し、DCM(30mL)を残った混合物に添加した。有機層を重炭酸ナトリウム(30mL)飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、収率61%で遊離塩基酢酸塩(1.3g、4.35mmol)を得た。
((1R,2S)/(1S,2R)−1−(3−(R/S)−ヒドロキシピロリジニル)−2−(1−ナフタレンエトキシ)シクロヘキサン一塩酸塩(化合物25))
(中間化合物の調製)
((1R,2S)/(1S,2R)−1−(3−ケトピロリジニル)−2−(1−ナフタレンエトキシ)シクロヘキサン一塩酸塩)
Mg(ClO4)(2.14g、0.95mmol)を含有し、真空フレーム乾燥を行い、冷却し、アルゴンを入れたフラスコに、カニューレを介して、1−ナフタレンエタノール(21.6g、125mmol)のCH3CN(15mL)溶液を添加した。全ての材料が溶解するまで、得られた混合物を還流し、シクロヘキセンオキシド(1.0g、10mmol)を2.5時間かけて添加した。反応混合物を次いで16時間還流し、室温まで冷却し、水(150mL)、飽和NaHCO3水溶液(50mL)及びEt2O(100mL)の間で分配した。水層を集め、Et2O(2×100mL)で2回抽出した。あわせたEt2O抽出物を食塩水(50mL)によって逆洗浄し、乾燥して、これを真空下で濃縮し、粗物質を25.2g得て、これは放置すると固形化した。過剰の1−ナフタレンエタノールをEt2O−ヘキサン(1:1、v/v)中で連続的に再結晶することによって回収した。3回の再結晶の後で得られた母液(7.5g)を、EtOAc−ヘキサンの混合物(1:5、v/v、+0.5%のv/v iPrNH2)を使用したクロマトグラフィーにより精製し、粗(1R,2S)/(1S,2R)−2−(1−ナフタレンエトキシ)シクロヘキサン−1−オール1.5g(収率55%)を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
(1R,2S)/(1S,2R)−1−(3−ケトピロリジニル)−2−(1−ナフタレンエトキシ)シクロヘキサン一塩酸塩(0.55g、1.5mmol)のイソプロパノール(15mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.3g、7.9mmol)を何回かに分けて添加した。得られた反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を6M HCl水溶液(4mL)で2時間反応させ、真空下で濃縮した。残った固体をジクロロメタン(20mL)に取り、不溶性のものはろ過して取り除き、ジクロロメタン(20mL)で再度洗浄し、あわせたろ液をエーテル性塩化水素(20mL)で処理した。溶媒を真空下で蒸発させ、残った油状物をジエチルエーテル(80mL)中で磨砕し、含水固体0.32g(収率57%)を得た。
((1R,2R)/(1S,2S)−[2−(4−モルホリニル)−1−(2−ナフテンエトキシ)]シクロヘキサン一塩酸塩(化合物30))
(i)モルホリン(5mL、57mmol)、シクロヘキセンオキシド(5.8mL、57mmol)及び水(3mL)を1.5時間還流させた。GC分析により反応が終息していることを示した。冷却した混合物を飽和するNaOH溶液(50mL)とエーテル(75mL)とに分離した。水層をエーテル(30mL)によって逆洗浄し、あわせたエーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥した。エーテルを真空下で除去すると、黄色油状物(9.83g)が残った。粗生成物(1R,2R)/(1S,2S)−[2−(4−モルホリニル)]シクロヘキサノールを真空蒸留(b.p.75〜80℃)により精製して、透明な液体(8.7g)を得た。収率82.5%。
((1R,2R)/(1S,2S)−[2−(4−モルホリニル)−1−(4−ブロモフェネトキシ)]シクロヘキサン一塩酸塩(化合物32))
(i)出発物質のtrans−アミノシクロヘキサノールは、比較例12にしたがって調製される。
((1R,2R)/(1S,2S)−2−(3−ケトピロリジニル)−1−(2,6−ジクロロフェネトキシ)シクロヘキサン一塩酸塩(化合物41))
(vi)(1R,2R)/(1S,2S)−1−(1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナ−7−イル)シクロヘキサン−2−オール(2e)(27.77g、120mmol)及びトリエチルアミン(22mL、156mmol)の冷(0℃)ジクロロメタン(240mL)溶液に、メタンスルホニルクロリド(12.32ml、156mmol)を添加した。反応混合物を0℃で45分間拡販し、次いで室温で3時間攪拌した。反応混合物を水(2×100mL)で洗浄し、あわせた洗浄液をジクロロメタン(120mL)で逆抽出した。あわせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で濃縮して、粗メシレートを得て、これを以下の工程(ix)での使用前に4時間高真空下でさらに吸引した。
((1R,2R)/(1S,2S)−2−(3−アセトキシピロリジニル)−1−(1−ナフテンエトキシ)シクロヘキサン一塩酸塩(化合物43))
(i)(1R,2R)/(1S,2S)−2−(3−ヒドロキシピロリジニル)−1−(1−ナフテンエトキシ)シクロヘキサン一塩酸塩:イソプロパノール(20mL)中の水素化ホウ素ナトリウムの冷(0℃)溶液に、(1R,2R)/(1S,2S)−2−(3−ケトピロリジニル)−1−(1−ナフテンエトキシ)シクロヘキサン一塩酸塩(1.4g、3.75mmol)の1−イソプロパノール(30mL)溶液を添加した。得られた混合物を0℃で15分間攪拌し、次いで室温で30分攪拌した。水を添加することによって反応を停止させ、反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、残渣をジクロロメタン(2×20mL)で洗浄した。ジクロロメタン洗浄液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させ、標題化合物を得た。
((1R,2R)/(1S,2S)−2−(3−チアゾリジニル)−1−(2,6−ジクロロフェネトキシ)シクロヘキサン一塩酸塩(化合物48))
(i)(1R,2R)/(1S,2S)−2−(3−チアゾリジニル)シクロヘキサノール:無水過塩素酸マグネシウム(12.93g、53.3mmol)に、シクロヘキセンオキサイド(6.1mL、58.6mmol)の無水アセトニトリル(25mL)溶液を添加し、得られた混合物を室温で20分間撹拌した。次いで、チアゾリジン(5.16g、55.0mmol)の無水アセトニトリル溶液を添加し、反応混合物を35℃で16時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を水(350mL)とジエチルエーテル(350mL)とに分離した。水層を分離し、ジエチルエーテル(350mL)で1回以上抽出した。あわせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して粗生成物を得た。粗アミノアルコールを、溶離液として酢酸エチル−ヘキサン(1:1,v/v)の混合物を有する乾式カラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物4.83g(収率47%)を得た。
((1R,2R)/(1S,2S)−2−(3−ケトピロリジニル)−1−(2,2−ジフェニルエトキシ)シクロヘキサン一塩酸塩(化合物47))
(vi)(1R,2R)/(1S,2S)−2−(1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナ−7−イル)シクロヘキサノール(2e)(2.0g、8.8mmol)及びトリエチルアミン(2.1ml、15mmol)の冷(0℃)ジクロロメタン(30mL)溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.9mL、11.44mmol)を添加した。反応混合物を0℃で45分間攪拌し、次いで室温で3時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン(25mL)で希釈し、水(2×25mL)で洗浄し、あわせた洗浄液をジクロロメタン(25mL)で逆抽出した。あわせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させて、粗メシレートを得て、これを以下の工程(ix)での使用前に30分間、高真空下でさらに吸引した。
融点は、フィッシャージョーンズ装置で決定し、較正はしなかった。NMRスペクトルは、Brucker AC200、Varian XL−300、Brucker AV−300又はAV−400で指示された溶媒中で行った。質量スペクトルは、EIについてKratos MS50で、FAB/LSIMSについてKratos Concept DHQで、ESについてMicromass(Waters)Quattro(I)MSMSで、HP1090 Series 2 LC(Agilent)に接続し、Masslynx version 3.3ソフトウェアによって制御して行った。元素分析は、D.& H.MalhowによるElement Analyzer 1108、University of Alberta,Edmonton,ABで行った。分析が元素の記号によってのみ示される場合、分析結果は理論値の±0.4%の範囲内であった。元素分析が利用可能でないときはいつでも、純度はHPLC及びキャピラリー電気泳動法(CE)で決定した。HPLC分析は、200nmでのUV検出を備えるGilson HPLCシステム(Gilson,Middleton,WI)を使用して行った。150×4.6mm、5μ粒径のC18カラムを使用した。移動相は、定組成で移動するか、又は1mL/分の流速で勾配として移動し、リン酸バッファー(低pH又は高pH)およびアセトニトリルの組み合わせからなる。移動相中でサンプルを約100μg/mLで調製し、20μLをHPLCに注入した。純度はエリア%として表された。CE分析は、P/ACE System MDQ(Beckman Coulter,Fullerton,CA)を用いて行った。60cm長(検出器まで50cm)及び75μmの内径を有するコーティングされていないシリカキャピラリーを使用した。使用される移動バッファーは、100mMリン酸ナトリウム(pH2.5)であった。分離電圧はは、23又は25kV(正常極性)のいずれかであり、毛管のカートリッジ温度は20℃に維持された。サンプル(水中で約0.5mg/mL)を0.5psiで6秒間、加圧して注入した。検出は200又は213nmのUVによってであった。純度はエリア%として表された。IRは、Perkin−Elmer 983G分光光度計で記録した。光学回転は、F.Hoffman−La Roche Ltd(CH,Basel)によって行った。薄層クロマトグラフィー(TLC)は、E.Merck,TLCアルミナシート20×20cm、シリカゲル60 F254プレートで行った。フラッシュクロマトグラフィー41は、E.M.Science シリカゲル60(70〜230メッシュ)で行った。乾式フラッシュクロマトグラフィー42は、SigmaシリカゲルタイプHで行った。クロマトロンクロマトグラフィー(Harisson Research,USA)は、EM Scienceシリカゲル60P F254プレートとGypsumとを用いて、又は酸化アルミニウム60P F254プレートとGypsum(タイプE)とを用いて、4mmプレートで行った。分取HPLCは、カートリッジカラム(ポラシル、10μm、125Å、40mm×100mm)を用いてWaters Delta Prep 4000で行った。GC分析は、30m×0.25mm×0.25μmキャピラリーカラムHP−35(架橋した35%PHMEシロキサン)及びフレームイオン化検出器を取り付けたHewlett Packard HP6890で行った。高沸点溶媒(DMF、DMSO)は、AldrichからのSure/SealTMであり、テトラヒドロフラン(THF)及びエチレングリコールジメチルエーテル(DME)は、ナトリウム−ベンゾフェノンケチルから蒸留した。他に言及されない限り、有機抽出物はNa2SO4で乾燥した。全ての水分に感受性の反応は、乾燥したガラス容器で、窒素雰囲気下又はアルゴン雰囲気下で行った。
(抗不整脈性の有効性評価)
抗不整脈的有効性は、冠状動脈を閉塞させた麻酔ラットの心臓不整脈の発生率について、化合物の効果を調査することにより評価されてもよい。200〜300グラムの体重のラットは、事前の手術を受けて、ランダムなブロック設計においてグループに割り当てられる。いずれの場合においても、動物は、外科的手術の間、ペントバルビタールを用いて麻酔される。平均動脈血圧の測定及び血液サンプルの抜き取りのために、左の頸動脈にカニューレが挿入される。さらに、薬剤の注射のために左の頸動脈にカニューレが挿入される。胸腔を開き、ポリエチレンの咬合器が左の冠動脈の前下行枝周辺にゆるく配置される。次いで、胸腔が閉じられる。ECGは、心臓の解剖の軸に沿って配置される電極の挿入によって記録される。ランダムな二重盲検方法において、ビヒクル又は試験される化合物の注入を、手術の約15分後に行う。注入の5分後、咬合器を冠状動脈閉塞を生じさせるために引っぱる。ECG、不整脈、血圧、心拍数及び致死率を、閉塞の15分後について監視する。不整脈は、心室性頻拍症(VT)及び心室性細動(心室細動)として記録され、Curtis,M.J. and Walker,M.J.A.,Cardiovasc.Res.22:656(1988)に従ってスコアを付けた(表1を参照)。
(心血管及び挙動における効果の測定)
事前の手術は、65mg/kg(腹腔内)ペントバルビタールで200〜300gmの体重のSprague Dawleyラットを麻酔して行った。大腿動脈及び静脈にポリエチレン(PE)−10管を使用してカニューレを挿入した。手術の前に、このPE−10管は、外面化のためにより広いゲージの(PE−50)管に接続された。カニューレを挿入されたPE−10/PE−50管を外套針に通し、3回の(リードII)肢部ECGとともに外面化された(下記参照)。外套針を背中の皮膚の下で、肩甲部半ばで小さい切開によって外へねじ切りした。ECGの基底電極が、そこに通されるリード線を有する20ゲージ針を使用して、皮下に挿入される。他のEGG電極を配置するために、小さい切り傷を心臓の上の前胸部領域作り、ECGリードは20本のゲージ針を使用して心臓の部位の皮下の筋肉層に嵌入される。他のECGリード線を首及び肩の基底部の近傍(右面)領域の皮下の筋肉層に嵌入される。動物は、食品及び水を自由に摂取できる清浄な回復ケージに戻される。各々の動物のための投与及び観察は、回復時間を24時間与えた後に開始した。
a)部分的又は全身的痙攣
b)重度不整脈
c)120拍動/分以下の徐脈
d)50mmHgの下の低血圧
e)投与量が初期の開始時における投与量の32倍(すなわち64μmol/kg/分)を上回る。
試験化合物の血漿濃度の概算値は、試験終了後に0.5mlの血液サンプルを除去することにより決定される。血液サンプルを、4600×gで5分間遠心分離し、血漿をデカンテーションする。脳組織のサンプルをさらに抽出し、化学分析のための血漿サンプルと共に凍結して(−20℃)保存する。
心電計(ECG)パラメーター:PR、QRS、QT1(T波のピーク)、QT2(T波屈折の中間値)、及び血液動態のパラメーター:BP及びHRは、カスタマイズされた自己分析ソフトウェア(Nortran Pharmaceuticals)を有するLabView(National Instruments)の自動分析の関数を使用して分析される。すべてのECG変数について、コントロール(D25)から25%を生成する注入投与量が決定される。
この試験は、非虚血性条件下で血行力学及び電気生理パラメーターに対する効果について、試験化合物の効力を決定する。
(外科手術)
250−350gの体重の雄Sprague−Dawleyラットを用いる。それらは、1つのグループからランダムに選択され、ペントバルビタール(65mg/kg(腹腔内))で麻酔され、必要に応じてさらに麻酔される。
最初の注入投与は、意識のあるラットにおける試験化合物の以前の毒物学的研究に基づいて選択される。これは、血行力学的又はECGパラメーターの投与前レベルから10%の変化をもたらさなかった注入投与量である。
試験化合物に対する応答を、注入前の値からの変化率として計算し;個々の変数を減らすために正規化を行う。電気的刺激の直後(すなわち注入3分後)のBpの平均値及びECGパラメーターは、累積的な投与量−応答曲線を構築するために使用される。データ点は、最少二乗法を用いて最適な直線を用いて最適化される(最小2乗法;Slide Writeプログラム;Advanced Graphics Software Inc.)。D25(注入前の値から25%変化させた投与量)は、個々の累積的な投与量−応答曲線から内挿され、本発明の化合物の効力を決定するための指標として使用される。
(一般的な方法)
15〜49kgの体重の雄雌いずれかの雑種犬をモルフィネ(最初に2mg/kg、2時間ごとに0.5mg/kg、腹腔内)及びα−クロラロース(120mg/kg、腹腔内、29.25mg/kg/hで注入;St.−Georges et al.,1997)で麻酔した。イヌには、気管内チューブを介して、酸素を補充した空気によって、ノモグラムから得られる1回呼吸量を有する20〜25呼吸/分で機械的に通気が行われる。動脈血の気体を測定し、生理学的範囲(SAO2>90%、pH7.30〜7.45)に維持する。血圧記録及び血液ガス測定のために大腿動脈にカテーテルを挿入し、薬剤投与および静脈試料のサンプリングのために大腿静脈に嵌入される。カテーテルは、ヘパリン化された0.9%の食塩水で保たれている。体温は加熱毛布で37〜40℃に維持される。
連続的な迷走神経刺激の間、持続性のAFを終息させるための薬剤の効果が評価される。一極のフック電極(遠位の1〜2cmを除いてコーティングされたTeflonaTMで絶縁されたステンレススチール)を、各々の神経の軸に対する21本のゲージ針及び平行を経て嵌入する。大部分の試験において、一極の刺激が、0.1msの方形波パルスを10Hzで届け、不全収縮期を生じるのに必要な電圧の60%を送達するために設定される刺激因子(モデルDS−9F、Grass Instruments、Quincy、MA)とともに適用される。いくつかの試験において、双極性の刺激が、使われる。不全収縮期を生じるのに必要な電圧は、3〜20ボルトの間で変動した。制御された条件下で、急速な心房ペーシング(10Hz、拡張期の閾値の4倍)の短いバーストは、通常は20分以上維持されるAFを誘発するために伝えられる。迷走神経刺激電圧は、制御条件下で調節されて、各投与の後で同じ徐脈効果を維持するために再調節される。AFは、変動する電気記録図の形態を有する、急速な(制御条件の下の>500分)、不規則な心房性リズムとして定義される。
拡張期の閾値電流は、安定した捕捉が得られるまで、電流を0.1mAずつ増加していくことによって、300msの基本的なサイクル長で決定される。その後の手順について、電流を拡張期の閾値の2倍に設定する。心房及び心室のERPは、300msの基本的なサイクル長で、S1S2間隔の範囲にわたって、外部刺激方法によって測定される。早発の外部刺激S2は、15の基本的な刺激ごとに導入される。S1S2間隔は、捕捉が生じるまで5msずつの増分で増加し、最も長いS1S2間隔は、延長される応答を定義するERPを生じるために一定して下げられる。拡張期の閾値及びERPは、2つ1組で測定され、平均を取って1個の値を得る。これらの値は、一般的に5ms以内である。人工刺激物と局所的な電気記録図との間の間隔は、伝導速度の指数として測定される。AFサイクル寿命(AFCL)は、各々の心房性記録部位で2秒の間隔にわたる繰り返し数(拍動数−1)を計測することによって、迷走神経の心房細胞の間で測定される。3つのAFCL測定値を平均化して、各試験条件ごとに最終的な平均AFCLを得る。
試験される試験群のうちの1つは、表3にまとめられる。各々のイヌは、表3に示す投与量で、1つの薬だけを投与された。試験の第1のシリーズは、投与量の範囲に関する試験であり、その後、1〜3の投与量が与えられる目隠し試験を行う。全ての薬剤は、吸入ポンプを介して静脈投与され、薬剤溶液は、試験日にプラスチック容器中で新しく調製される。迷走神経刺激パラメーターは、上述のような制御条件下で定義され、制御条件下での迷走神経刺激の20分間のAF持続が確認される。AFの終息時に、拡張期の閾値及び心房及び心室のERPが決定される。その後、これらの変数は、迷走神経刺激下の心房において再評価される。電気生理学的試験は、通常は15〜20分かかった。迷走神経刺激に対する心拍反応が確認され、迷走神経−AF/電気生理学的試験手順が繰り返される。投与前の血液サンプルを得て、迷走神経−AFを再開した。5分後、処理の1つとして、表に示される投与量で投与する。
全投与量を5分かけて注入し、その直後に血液サンプルを得る。メンテナンス吸入はされない。AFが15分以内に終息する場合、制御条件下で得られる電気生理学的測定を繰り返し、血液サンプルを得る。AFが最初の投与によって(15分以内に)終息しない場合、血液サンプルを得て、迷走神経の刺激をやめ、洞律動に戻させる。電気生理学的測定を繰り返し、この投与について第3のサンプル及び最後のサンプルを得る。AFを再び開始させ、AFが薬剤によって終息するまで、迷走神経−AF/薬剤注入/電気生理学的試験の手順を繰り返す。
グループデータを平均±SEMとして表す。統計分析は、AFCLのための有効量、及び多重比較のためのBonferroini修正を用いるt検定を用いたERPについて行われる。血圧、心拍数、拡張期の閾値及び心電図の間隔に対する薬効は、AFの終息について投与量の中央値で評価される。両側検定が使用され、p<0.05が統計的有意を示すために用いられる。
このモデルは、AF及び心房粗動(AFL)のメカニズムを特徴づけるために用いられた。Waldo及びその仲間は、AFが再入に依存し、終息部位が通常は伝導が遅くなる領域であることを発見した。この犬のモデルは、露出した心房がタルカム粉末を含む塵に晒された後、回復後の所定の時間、心房に対する「バースト」を起こすことによって調製される。AFは、手術の2日後に誘発されるが、手術の4日後に、持続性の心房粗動が誘導性の律動に優先する。2日めのAFの誘発はいくらか変動し、その結果、イヌの50%のみが、30分は必須の持続性のAF(一般的に<60分)を有する。しかし、4日目までに進行する持続性の心房粗動は、ほとんどの調製において誘発される。心房粗動は、薬剤のメカニズムを判定する目的のために、さらに容易に「マッピングされる」。AFの誘発は、無菌の心外膜炎モデルが模倣する心臓外科手術後にしばしば発生するAFと類似して、手術の4日後に鎮静化する。虚血又は酸選択的な薬剤に対する選択性の程度を与えるAF手術後の病因論に関与する炎症性成分が存在してもよい。同様に、冠状動脈バイパス移植(CABG)手術が心室の虚血を軽減するために行われ、このような患者はさらに、冠状動脈疾患(CAD)による軽度の心房粗動のリスクを有している場合がある。心房の梗塞はまれであるが、AV結節の動脈狭窄症と、CABG手術後のAFとの相関関係は存在する。心房の自律神経支配の外科的な混乱はさらに、CABG後のAFにおいて役割を果たす場合がある。
心房の原線維形成/粗動を終息させることにおける、本発明の化合物の効力及び有効性を決定するために、無菌の心外膜炎のイヌモデルにおいて試験が行われる。心房性粗動又は原線維形成は、体重19kg〜25kgの成熟した雑種イヌにおいて無菌の心外膜炎を作成した2〜4日後に誘発される。全ての場合において、心房性粗動又は原線維形成は、10分よりも長く続いた。
イヌの無菌の心外膜炎モデルは、前述したように作製される。手術時に、先端以外がFEPポリマーでコーティングされた一対のステンレススチールワイヤ電極(O Flexon,Davis and Geck)は、右側の心房の付属品、Backmanの束及び冠静脈洞の近位部分に近い後下の左側心房に縫合される。各対の各電極間の距離は約5mmである。これらのワイヤ電極は、胸壁を通って外に出され、次に続く用途のために肩甲間部において後部に外面化される。手術の終了時に、イヌは抗生物質及び鎮痛剤を与えられ、回復する。術後の治療は、抗生物質及び鎮痛剤の投与を含んでいた。
AF/AFLの誘発のために、2つの先に述べた方法のうちの1つが、用いられる:(1)400ms、300ms、200ms、又は150msのサイクル長での8回のペーシングされた心房の拍動後の、1つ又は2つの早発の心房拍動数の導入、又は(2)心房粗動が誘発されるまで、又は1:1の心房捕捉が存在するまでの自然発生的な律動よりも早い、1分間に10〜50拍動数が増加する速度での1〜10秒の素早い心房ペーシング。心房ペーシングは、右側の心房に接続する電極又は後下の心房電極のいずれかから行われる。全てのペーシングは、1.8msのパルス幅を有する改変されたMedtronic 5325でプログラム可能な、電池によって駆動されるスティミュレーターについて、それぞれの基本的な駆動についての閾値の2倍の刺激を用いて行われる。
1.有効不応期(ERP)は、3つの部位から測定される:2つの基本的なサイクル長200及び400msでの、右側の心房の接続部分(RAA)、後側左心房(PLA)及びBachmanの束(BB)。
CD−Iマウス(20〜30g)は、適当なホルダーで抑制される。止血バンドは尾の付け根に配置され、試験化合物(50μl、5mg/ml)の溶液を側方向の尾静脈に注入する。止血バンドは、注射10分後にはずされる。化合物溶液の適切な希釈剤が、注射後の種々の時間での疼痛ブロックについてのED50を得るために用いられる。疼痛反応は、注射4時間後まで一定の間隔でピンを用いた場合の痛みを評価し、疼痛ブロックの期間は各々の試験化合物溶液ごとに3匹の動物において記録される。本発明の化合物は、記載されている方法によって評価されてもよい。
(細胞培養:)
関連するクローン化されたイオンチャネル(例えば、心臓hHlNa、Kv1.4、Kv1.5、Kv4.2、Kv2.1、HERGその他)は、哺乳動物発現ベクターpCDNA3を用いたHEK細胞への一過性のトランスフェクションによって試験される。各チャネルタイプについてのトランスフェクションは、目的のイオンチャネルでの個々の試験を可能にするために個別に行われる。チャネルタンパク質を発現する細胞は、細胞とベクターpHook−1(Invitrogen,San Diego,CA,USA)とを共にトランスフェクトすることによって検出される。このプラスミドは、ハプテンphOXに対する抗体の産生をコードし、発現される場合には細胞表面上に現れる。同じ濃度の個々のチャネル及びpHook DNAは、改変されたEagle培地(MEM,Canadian Life Technologies)中の10倍濃度のlipofectAceでインキュベートされ、25mmの培養皿上に接種された親HEK細胞と共にインキュベートされる。3〜4時間後、溶液を標準培地及び20%ウシ胎児血清及び1%抗カビ剤と交換する。トランスフェクトされた細胞を、ガラス製のカバーグラス上に置いた25mmペトリ皿中で、37℃で24〜48時間、空気/5%CO2インキュベーター中に維持して、チャネル発現を生じさせる。試験の20分前に、細胞をphOXでコーティングしたビーズで処理する。15分後に、過剰のビーズを細胞培地から除去し、細胞に付着したビーズを電気生理学的試験のために使用する。
全細胞の記録のために、コントロールピペットは以下を含有する溶液で満たされる(mM):KCl、130;EGTA、5;MgCl2、1;HEPES、10;Na2ATP、4;GTP、0.1;KOHでpH7.2に調節される。コントロール浴溶液は、以下を含有する(mM):NaCl、135;KCI、5;酢酸ナトリウム、2.8;MgCl2、1;HEPES、10;CaCl2、1;NaOHでpH7.4に調節される。試験イオンチャネルを10mMストック水溶液に溶解し、0.5〜100μMの濃度で使用される。
試験の前に細胞を載せたカバーグラスをインキュベーターから取り出し、コントロール浴溶液を入れた過融解室(体積250μl)に22〜23℃で置く。記録は全て、Axopatch 200A増幅器(Axon Instruments,CA)を用い、ペンチクランプ技術の改変を介してなされる。パッチ電極は、並行なマイクロピペットプーラーで薄壁ホウケイ酸ガラス(World Precision Instruments;FL)から引き込まれ、先端を熱処理し、適切な溶液で満たされる。電極は、コントロール充填溶液で満たされる場合、1.0〜2.5μohmの抵抗を有する。類似物質での容量補正を、全ての細胞測定において行う。いくつかの試験において、リーク減算処理をデータに適用される。膜電位は、ピペットと浴溶液との間に生じる任意の接合電位で補正されない。データは、デジタル化の前に5〜10kHzでフィルターにかけられ、pClamp6ソフトウェア(Axon Instruments,Foster City,CA)を用いた後の分析のためにマイクロコンピューターに保存される。HEK細胞におけるチャネルcDNAの高いレベルの発現に起因して、シグナルの平均化の必要はない。細胞のキャパシタンスの平均値は非常に小さく、負の膜電位でのイオン電流の非存在は、データのリーク減算を信頼できるものにしている。
試験化合物によって生じるピークにおける変化についての濃度-−反応曲線及び定常状態での電流を、Hill方程式に対してコンピューターで適合させる:
f=1−1/[1+(IC50[D])n] [1]
式中、fは薬剤濃度[D]でのフラクション電流(f=Idrug/Icontrol)であり;IC50は最大の半分の阻害を生じる濃度であり、nはHill係数である。
(方法)
(一般的な外科的調製:)
全ての試験は、4〜5.5kg体重の雄カニクイザル(Macaca fascicularis)を用いて行われる。動物は、一晩絶食させ、ケタミン(10mg/kg筋肉内)を用いて事前投与が行われる。両方の伏在静脈にカニューレ挿入され、食塩水の液滴が電流れの開存性を維持するために開始される。ハロセン麻酔法(酸素中1.5%)は、マスクを介して投与される。リドカインスプレー(10%のスプレー)は、挿管を容易にするために用いる。麻酔が十分に効いたところで、動物に4又は5のFrench気管内挿管チューブを挿管する。挿管後、ハロセンを気管内の管を介して投与し、濃度を0.75〜1%に下げる。人工呼吸は使用せず、全ての動物は、試験の間自発的に呼吸し続ける。血液ガス濃度及び血液pHを、血液ガス測定器(AVOOPTII)を用いて測定する。大腿動脈にカニューレを挿入し、血圧を記録する。
迷走神経のいずれかを、非開胸食道抜去術を行い、神経中枢に一対の電極を嵌入させて分離する。
神経の近位末端を脈管クランプを用いて圧壊し、MACLABスティミュレーターから伝達される1msパルス幅で20Kzの方形波パルスを使用して神経を刺激する。電圧(範囲2〜10V)を所望な徐脈応答を得るように調節する。目標の徐脈応答は、心拍数を半分に減らす。十分な徐脈応答が得られない場合には、10μg/kgのネオスチグミンを静脈投与する。この投与量のネオスチグミンはさらに、試験薬剤が迷走神経抑制作用を有する場合には、試験薬剤の投与後に与えられる。
試験化合物のほぼ最大耐容性を示す大量のボーラス投与(1分以上静脈内に注入される)は、各試験化合物によって生じるトルサード・ド・ポワント(torsade de pointes)のリスクを評価するために用いられる。実際の投与量は、動物の体重に応じてわずかに変動する。クロフィリウム(30μmol/kg)を、これらの試験のためのポジティブ比較(コントロール)として使用する。薬剤の投与量が多くなると、不整脈の発生率が高くなることが予想される。検査化合物を投与の直前に食塩水に溶解する。
各々の動物は、所与の薬剤を静脈内に単回投与される。試験を始める前に、2回の30秒の迷走神経刺激のエピソードが記録される。5分間の自発休眠期は、エピソードとエピソードとの間において、試験を開始する前としておく。試験溶液は、注入ポンプ(総容積5ml)を使用して1分の間の5ml/分の速度で、静脈内にボーラスとして投与される。ECG及び血液圧力応答は60分間連続的にモニタリングされ、不整脈の発生が記録される。迷走神経は、薬剤の注射の後、続いて30秒間刺激される:30秒、2、5、10、15、20、25、30及び60分。
血圧、心拍数及びECG間隔に対する薬剤の効果は、グループサイズ「n」について平均±SEMとして記載される。
インビボでイオンチャネル化合物の活性を評価するために、最大許容投与量を知ることは重要である。ここで、中枢神経系毒性は、無麻酔のラットにおける部分的痙攣又は完全痙攣を誘発する化合物の最小投与量を調べることにより評価する。手順では、致死率をエンドポイントとして用いることを避け、痙攣が終息したと思われる場合に試験を終了することで、不要な手間を省いている。薬剤が生命を脅かす状態まで蓄積した場合は(例えば、重篤な低血圧又は心臓不整脈)、ペントバルビタールを過剰投与することによって動物を殺す。
本発明による化合物1〜7(表4)及び比較例の化合物8〜49(表5)についての治療指数は、以下の式を用いて計算された:
累積的な痙攣投与量/(20xED50AA)
表4及び5の列7は、本明細書中に記載される化合物の治療指数についての計算値を与える。
Claims (100)
- それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含む、請求項1に記載の式(IA)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物。
- それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R4及びR5が独立して、ヒドロキシ及びC1〜C6アルコキシから選択される、請求項1に記載の式(IA)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物。
- それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R3が水素であり、R4及びR5が独立して、ヒドロキシ及びC1〜C6アルコキシから選択される、請求項1に記載の式(IA)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物。
- それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R3が水素であり、R4及びR5が独立してC1〜C6アルコキシから選択される、請求項1に記載の式(IA)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及びそれらの混合物。
- それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R3が水素であり、R4及びR5が独立してC1〜C6アルコキシから選択される、請求項1に記載の式(IA)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物。
- それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R3が水素であり、R4及びR5がC1アルコキシである、請求項1に記載の式(IA)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及びそれらの混合物。
- それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R3が水素であり、R4及びR5がC1アルコキシである、請求項1に記載の式(IA)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物。
- それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含む、請求項9に記載の式(IB)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物。
- それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R4及びR5が独立して、ヒドロキシ及びC1〜C6アルコキシから選択される、請求項9に記載の式(IB)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物。
- それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R3が水素であり、R4及びR5が独立して、ヒドロキシ及びC1〜C6アルコキシから選択される、請求項9に記載の式(IB)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物。
- それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R3が水素であり、R4及びR5が独立してC1〜C6アルコキシから選択される、請求項9に記載の式(IB)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及びそれらの混合物。
- それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R3が水素であり、R4及びR5が独立してC1〜C6アルコキシから選択される、請求項9に記載の式(IB)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物。
- それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R3が水素であり、R4及びR5がC1アルコキシである、請求項9に記載の式(IB)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及びそれらの混合物。
- それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R3が水素であり、R4及びR5がC1アルコキシである、請求項9に記載の式(IB)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物。
- それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含む、請求項17に記載の式(IC)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物。
- それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R4及びR5が独立して、ヒドロキシ及びC1〜C6アルコキシから選択される、請求項17に記載の式(IC)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物。
- それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R3が水素であり、R4及びR5が独立して、ヒドロキシ及びC1〜C6アルコキシから選択される、請求項17に記載の式(IC)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物。
- それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R3が水素であり、R4及びR5が独立してC1〜C6アルコキシから選択される、請求項17に記載の式(IC)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及びそれらの混合物。
- それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R3が水素であり、R4及びR5が独立してC1〜C6アルコキシから選択される、請求項17に記載の式(IC)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物。
- それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R3が水素であり、R4及びR5がC1アルコキシである、請求項17に記載の式(IC)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及びそれらの混合物。
- それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R3が水素であり、R4及びR5がC1アルコキシである、請求項17に記載の式(IC)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物。
- それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含む、請求項25に記載の式(ID)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物。
- それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R4及びR5が独立して、ヒドロキシ及びC1〜C6アルコキシから選択される、請求項25に記載の式(ID)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物。
- それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R3が水素であり、R4及びR5が独立して、ヒドロキシ及びC1〜C6アルコキシから選択される、請求項25に記載の式(ID)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物。
- それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R3が水素であり、R4及びR5が独立してC1〜C6アルコキシから選択される、請求項25に記載の式(ID)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及びそれらの混合物。
- それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R3が水素であり、R4及びR5が独立してC1〜C6アルコキシから選択される、請求項25に記載の式(ID)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物。
- それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R3が水素であり、R4及びR5がC1アルコキシである、請求項25に記載の式(ID)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及びそれらの混合物。
- それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R3が水素であり、R4及びR5がC1アルコキシである、請求項25に記載の式(ID)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物。
- それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含む、請求項33に記載の式(IE)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物。
- それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R4及びR5が独立して、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシから選択される、請求項33に記載の式(IE)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物。
- それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R4及びR5が独立してヒドロキシ及びC1〜C3アルコキシから選択される請求項33に記載の式(IE)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物。
- それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R4及びR5が独立してC1〜C6アルコキシから選択される、請求項33に記載の式(IE)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及びそれらの混合物。
- それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R4及びR5が独立してC1〜C3アルコキシから選択される、請求項33に記載の式(IE)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物。
- それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R4及びR5がC1アルコキシである、請求項33に記載の式(IE)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及びそれらの混合物。
- それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R4及びR5がC1アルコキシである、請求項33に記載の式(IE)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物。
- (1R,2R)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサンである化合物、又はそれらの薬学的に受容可能な塩、又はそれらの溶媒和物。
- (1R,2R)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサンである化合物、又はそれらの薬学的に受容可能な塩、又はそれらの溶媒和物。
- (1S,2S)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサンである化合物、又はそれらの薬学的に受容可能な塩、又はそれらの溶媒和物。
- (1S,2S)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサンである化合物、又はそれらの薬学的に受容可能な塩、又はそれらの溶媒和物。
- (1R,2R)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン一塩酸塩である化合物、又はそれらの溶媒和物。
- (1R,2R)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン一塩酸塩である化合物、又はそれらの溶媒和物。
- (1S,2S)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン一塩酸塩である化合物、又はそれらの溶媒和物。
- (1S,2S)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン一塩酸塩である化合物、又はそれらの溶媒和物。
- 薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤又は希釈剤と組み合わせて請求項1〜50のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物。
- 医薬品の製造における、請求項1〜50のいずれか1項に記載の化合物又は請求項51に記載の組成物の使用。
- 温血動物におけるイオンチャネル活性を調節するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項1〜50のいずれか1項に記載の化合物、又は請求項51に記載の組成物、又は請求項52に従って製造される医薬品の有効量を投与する工程を含む、方法。
- インビトロ設定においてイオンチャネル活性を調節するための方法であって、当該方法が、請求項1〜50のいずれか1項に記載の化合物、又は請求項51に記載の組成物、又は請求項52に従って製造される医薬品をインビトロで有効量を投与する工程を含む、方法。
- 温血動物においてイオンチャネルの活性/コンダクタンスをブロック/阻害するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項1〜50のいずれか1項に記載の化合物、又は請求項51に記載の組成物、又は請求項52に従って製造される医薬品の有効量を投与する工程を含む、方法。
- インビトロ設定においてイオンチャネルの活性/コンダクタンスをブロック/阻害するための方法であって、当該方法が、請求項1〜50のいずれか1項に記載の化合物、又は請求項51に記載の組成物、又は請求項52に従って製造される医薬品をインビトロで有効量を投与する工程を含む、方法。
- 前記イオンチャネルがカリウムチャネルである、請求項53、54、55又は56に記載の方法。
- 前記カリウムチャネルが、電圧活性化されたカリウムチャネルである、請求項57に記載の方法。
- 温血動物において心臓の初期分極流及び心臓ナトリウム電流を調節するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項1〜50のいずれか1項に記載の化合物、又は請求項51に記載の組成物、又は請求項52に従って製造される医薬品の有効量を投与する工程を含む、方法。
- 温血動物において心臓の初期分極流及び心臓ナトリウム電流をブロック/阻害するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項1〜50のいずれか1項に記載の化合物、又は請求項51に記載の組成物、又は請求項52に従って製造される医薬品の有効量を投与する工程を含む、方法。
- 温血動物において心臓の初期分極流及び心臓ナトリウム電流の原因となる心臓イオンチャネルをブロック/阻害するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項1〜50のいずれか1項に記載の化合物、又は請求項51に記載の組成物、又は請求項52に従って製造される医薬品の有効量を投与する工程を含む、方法。
- 不整脈惹起性基質が温血動物の心臓中に存在する条件下で前記温血動物において心臓の初期分極流及び心臓ナトリウム電流をブロック/阻害するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項1〜50のいずれか1項に記載の化合物、又は請求項51に記載の組成物、又は請求項52に従って製造される医薬品の有効量を投与する工程を含む、方法。
- 不整脈惹起性基質が温血動物の心臓内に存在する条件下で前記温血動物において心臓の初期分極流及び心臓ナトリウム電流の原因となる心臓イオンチャネルをブロック/阻害するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項1〜50のいずれか1項に記載の化合物、又は請求項51に記載の組成物、又は請求項52に従って製造される医薬品の有効量を投与する工程を含む、方法。
- 前記心臓の初期分極流が、膜電圧の脱分極後に迅速に活性化し、細胞の再分極化に影響を与える、請求項59〜63に記載の方法。
- 前記初期分極電流が心臓の一過性外部カリウム電流(Ito)及び/又は超高速遅延整流(IKur)を含む、請求項59〜64に記載の方法。
- 心臓一過性外部カリウム電流(Ito)及び/又は超高速遅延整流(IKur)が、Kv4.2、Kv4.3、Kv2.1、Kv1.4及びKv1.5電流のうち少なくとも1つを含む、請求項65に記載の方法。
- 温血動物における不整脈を治療及び/又は予防するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項1〜50のいずれか1項に記載の化合物、又は請求項51に記載の組成物、又は請求項52に従って製造される医薬品を有効量で投与する工程を含む、方法。
- 治療及び/又は予防を必要とする温血動物における心房性不整脈を治療及び/予防するための有効な量の請求項1〜50に記載の化合物と、薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物。
- 温血動物における心房性不整脈を治療及び/又は予防するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項1〜50のいずれか1項に記載の化合物、又は請求項51に記載の組成物、又は請求項52に従って製造される医薬品の治療的有効量を投与する工程を含む、方法。
- 温血動物における心室性不整脈を治療及び/又は予防するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項1〜50のいずれか1項に記載の化合物、又は請求項51に記載の組成物、又は請求項52に従って製造される医薬品の治療的有効量を投与する工程を含む、方法。
- 治療及び/又は予防を必要とする温血動物における心室性不整脈を治療及び/予防するための有効な量の請求項1〜50に記載の化合物と、薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物。
- 温血動物における心房の原線維形成を治療及び/又は予防するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項1〜50のいずれか1項に記載の化合物、又は請求項51に記載の組成物、又は請求項52に従って製造される医薬品の治療的有効量の投与する工程を含む、方法。
- 温血動物における心房の心房性粗動を治療及び/又は予防するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項1〜50のいずれか1項に記載の化合物、又は請求項51に記載の組成物、又は請求項52に従って製造される医薬品の治療的有効量を投与する工程を含む、方法。
- 温血動物における心房の原線維形成を治療及び/又は予防するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項1〜50のいずれか1項に記載の化合物、又は請求項51に記載の組成物、又は請求項52に従って製造される医薬品の治療的有効量を投与する工程を含む、方法。
- 温血動物における心室性粗動を治療及び/又は予防するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項1〜50のいずれか1項に記載の化合物、又は請求項51に記載の組成物、又は請求項52に従って製造される医薬品の治療的有効量を投与する工程を含む、方法。
- 温血動物における心房の原線維形成を治療するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項1〜50のいずれか1項に記載の化合物、又は請求項51に記載の組成物、又は請求項52に従って製造される医薬品を治療的有効量を投与する工程を含む、方法。
- 温血動物における心房性粗動を治療するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項1〜50のいずれか1項に記載の化合物、又は請求項51に記載の組成物、又は請求項52に従って製造される医薬品の治療的有効量を投与する工程を含む、方法。
- 温血動物における心室の原線維形成を治療するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項1〜50のいずれか1項に記載の化合物、又は請求項51に記載の組成物、又は請求項52に従って製造される医薬品の治療的有効量を投与する工程を含む、方法。
- 温血動物における心室性粗動を治療するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項1〜50のいずれか1項に記載の化合物、又は請求項51に記載の組成物、又は請求項52に従って製造される医薬品を治療的有効量を投与する工程を含む、方法。
- 温血動物における心房の原線維形成を予防するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項1〜50のいずれか1項に記載の化合物、又は請求項51に記載の組成物、又は請求項52に従って製造される医薬品を治療的有効量を投与する工程を含む、方法。
- 温血動物における心房性粗動を予防するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項1〜50のいずれか1項に記載の化合物、又は請求項51に記載の組成物、又は請求項52に従って製造される医薬品を治療的有効量を投与する工程を含む、方法。
- 温血動物における心室の原線維形成を予防するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項1〜50のいずれか1項に記載の化合物、又は請求項51に記載の組成物、又は請求項52に従って製造される医薬品を治療的有効量を投与する工程を含む、方法。
- 温血動物における心室性粗動を予防するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項1〜50のいずれか1項に記載の化合物、又は請求項51に記載の組成物、又は請求項52に従って製造される医薬品を治療的有効量を投与する工程を含む、方法。
- 温血動物における不整脈を治療及び/又は予防するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項41〜50のいずれか1項に記載の化合物を治療的有効量を投与する工程を含む、方法。
- 治療及び/又は予防を必要とする温血動物における心房性不整脈を治療及び/予防するための有効な量の請求項41〜50に記載の化合物と、薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物。
- 温血動物における心房性不整脈を治療及び/又は予防するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項41〜50のいずれか1項に記載の化合物を治療的有効量を投与する工程を含む、方法。
- 温血動物における心室性不整脈を治療及び/又は予防するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項41〜50のいずれか1項に記載の化合物を治療的有効量を投与する工程を含む、方法。
- 治療及び/又は予防を必要とする温血動物における心室性不整脈を治療及び/予防するための有効な量の請求項41〜50に記載の化合物と、薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物。
- 温血動物における心房の原線維形成を治療及び/又は予防するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項41〜50のいずれか1項に記載の化合物を治療的有効量を投与する工程を含む、方法。
- 温血動物における心房性粗動を治療及び/又は予防するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項41〜50のいずれか1項に記載の化合物を治療的有効量を投与する工程を含む、方法。
- 温血動物における心室の原線維形成を治療及び/又は予防するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項41〜50のいずれか1項に記載の化合物を治療的有効量を投与する工程を含む、方法。
- 温血動物における心室性粗動を治療及び/又は予防するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項41〜50のいずれか1項に記載の化合物を治療的有効量を投与する工程を含む、方法。
- 温血動物における心房の原線維形成を治療するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項41〜50のいずれか1項に記載の化合物を治療的有効量を投与する工程を含む、方法。
- 温血動物における心房性粗動を治療するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項41〜50のいずれか1項に記載の化合物を治療的有効量を投与する工程を含む、方法。
- 温血動物における心室の原線維形成を治療するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項41〜50のいずれか1項に記載の化合物を治療的有効量を投与する工程を含む、方法。
- 温血動物における心室性粗動を治療するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項41〜50のいずれか1項に記載の化合物を治療的有効量を投与する工程を含む、方法。
- 温血動物における心房の原線維形成を予防するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項41〜50のいずれか1項に記載の化合物を治療的有効量を投与する工程を含む、方法。
- 温血動物における心房性粗動を予防するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項41〜50のいずれか1項に記載の化合物を治療的有効量を投与する工程を含む、方法。
- 温血動物における心室の原線維形成を予防するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項41〜50のいずれか1項に記載の化合物を治療的有効量を投与する工程を含む、方法。
- 温血動物における心室性粗動を予防するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項41〜50のいずれか1項に記載の化合物を治療的有効量を投与する工程を含む、方法。
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