BR122018009866B1 - métodos para preparar compostos de éter aminocicloexílico e compostos intermediários - Google Patents

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Grace Jung
Yuzhong Liu
Bertrand Plouvier
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Alexander Zolotoy
Anthony G. M. Barrett
Doug Ta Hung Chou
Tao Sheng
Michael J. A. Walker
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Abstract

são revelados compostos de éter aminocicloexílico. os compostos da presente invenção podem ser incorporados em composições e kits. a presente invenção também revela os métodos para preparar os ditos compostos, e usos para os compostos e as composições, incluindo o tratamento de arritmia.

Description

“MÉTODOS PARA PREPARAR COMPOSTOS DE ÉTER
AMINOCICLOEXÍLICO E COMPOSTOS INTERMEDIÁRIOS” [001] Dividido do PI 0318278-9, depositado em 31/10/2003.
CAMPO TÉCNICO [002] A presente invenção é dirigida aos compostos de éter aminocicloexílico, às composições farmacêuticas, e aos processos para a síntese dos compostos de éter aminoci-cloexílico, e aos seus usos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [003] Os canais iônicos são proteínas de membranas ubíquas nas células de animais de sangue quente, tais como os mamíferos. As suas funções fisiológicas críticas incluem o controle do potencial elétrico através da membrana, a mediação do equilíbrio iônico e fluido, a facilitação da transmissão neuromuscular e neuronal, e transdução de sinal transmembrana rápida, e a regulação da secreção e da contratilidade.
[004] Por exemplo, os canais iônicos cardíacos são proteínas que residem na membrana celular e controlam a atividade elétrica do tecido cardíaco. Em resposta a estimulas externos, tais como as mudanças no potencial através da membrana celular, estes canais iônicos podem formar um poro através da membrana celular, e permitem o movimento de íons específicos para dentro ou fora da célula. O comportamento integrado de milhares de canais iônicos em uma única célula resulta em uma corrente iônica, e o comportamento integrado de muitas destas correntes iônicas constitui o potencial de ação cardíaco característico.
[005] A arritmia é uma variação do ritmo normal do batimento cardíaco e geralmente representa o produto final de estrutura, número ou função anormal do canal iônico. Tanto as arritmias atriais quanto as arritmias ventriculares são conhecidas. A causa principal de fatalidades devidas às arritmias cardíacas é o subtipo de arritmias ventriculares conhecido como fibrilação ventricular (VF).
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Estimativas conservadoras indicam que, nos E.U.A. sozinhos, cada ano, mais de um milhão de americanos terá um ataque coronário novo ou recorrente (definido como infarto miocárdico ou doença cardíaca coronária fatal). Aproximadamente 650.000 destes serão ataques cardíacos pela primeira vez e 450.000 serão ataques recorrentes. Cerca de um terço das pessoas vivenciando estes ataques morrerão deles. Pelo menos 250.000 pessoas por ano morrem de doença cardíaca coronária dentro de 1 hora do início dos sintomas e antes delas atingirem um hospital. Estas são mortes súbitas, causadas por parada cardíaca, normalmente resultante de fibrilação ventricular.
[006] A fibrilação atrial (AF) é a arritmia mais comum vista em prática clínica e é uma causa de morbidade em muitos indivíduos (Pritchett E.L., N.Engl.J.Med.327(14):1031 1 de outubro de 1992, discussão 1031-2; Kannel e Wolf, Am. Heart J. 123(1):264-7 jan. de 1992). Seu predomínio é provável de aumentar à medida que a população envelhece e estima-se que 3-5% dos pacientes acima da idade de 60 anos têm AF (Kannel W.B., Abbot R.D., Savage D.D., McNamara P.M., N.Engl.J.Med. 306(17):1018-22, 1982; Wolf P.A., Abbot R.D., Kannel W.B. Stroke. 22(8):983-8, 1991). Embora a AF raramente seja fatal, ela pode prejudicar a função cardíaca e é uma causa principal de acidente vascular cerebral (Hinton R.C., Kistler J.P., Fallon J.T., Friedlich A.L., Fisher C.M., American Journal of Cardiology 40(4):509-13, 1977; Wolf P.A., Abbot R.D., Kannel W.B., Archives of Internai Medicine 147(9):1561-4, 1987; Wolf P.A., Abbot R.D., Kannel W.B. Stroke, 22(8):983-8, 1991; Cabin H.S., Clubb K.S., Hall C., Perlmutter R.A., Feinstein A.R., American Journal of Cardiology 65(16):1112-6, 1990).
[007] O WO95/08544 divulga uma classe de compostos de éster aminocicloexílico como úteis no tratamento de arritmias.
[008] O WO93/19056 divulga uma classe de aminoci-cloexilamidas como úteis no tratamento de arritmia e na induzimento de anestesia local.
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3/273 [009] O WO99/50225 divulga uma classe de compostos de éter aminocicloexílico como úteis no tratamento de arritmias.
[0010] Têm sido desenvolvidos agentes antiarrítmicos para prevenir ou aliviar a arritmia cardíaca. Por exemplo, os compostos antiarrítmicos de Classe I têm sido usados para tratar arritmias supraventriculares e arritmias ventriculares. O tratamento da arritmia ventricular é muito importante, visto que uma tal arritmia pode ser fatal. As arritmias ventriculares sérias (taquicardia ventricular e fibrilação ventricular) ocorrem mais frequentemente na presença de isquemia e/ou infarto miocárdicos. A fibrilação ventricular ocorre frequentemente no estabelecimento da isquemia miocárdica aguda, antes do infarto desenvolver-se inteira-mente. No momento, não há nenhuma farmacoterapia satisfatória para o tratamento e/ou a prevenção de fibrilação ventricular durante a isquemia aguda. Na realidade, muitos compostos antiarrítmicos da Classe I podem até aumentar a mortalidade em pacientes que tenham tido um infarto miocárdico.
[0011] As drogas antiarrítmicas das Classes Ia, Ic e III têm sido usadas para converter a AF de início recente em ritmo sinusal e impedir a recorrência da arritmia (Fuch e Podrid, 1992; Nattel S., Hadjis T., Talajic M., Drugs 48(3):345-71, 1994). Entretanto, a terapia de droga é frequentemente limitada por efeitos adversos, incluindo a possibilidade de mortalidade aumentada, e a eficácia inadequada (Feld G.K., Circulation. 83(6):2248-50, 1990; Coplen S.E., Antman E.M., Berlin J.A., Hewitt P., Chalmers T.C., Circulation 1991; 83(2):714 e Circulation 82(4):1106-16, 1990; Flaker G.C., Blackshear J.L., McBride R., Kronmal R.A., Halperin J.L., Hart R.G., Journal of the Amerícan College of Cardiology 20(3):527-32, 1992; CAST, N. Engl. J. Med. 321:406, 1989; Nattel S., Cardiovascular Research. 37(3):567-77, 1998). As taxas de conversão para os antiarrítmicos da Classe I variam entre 50-90% (Nattel S., Hadjis T., Talajic M., Drugs 48(3):345-71, 1994; Steinbeck G., Remp T., Hoffmann E., Journal of Cardiovascular Electrophysiology.
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9(8 Suppl):S104-8, 1998). Os antiarrítmicos da Classe III parecem ser mais efetivos para terminar o flutter atrial do que para a AF e são geralmente considerados como menos efetivos do que as drogas da Classe I para a terminação da AF (Nattel S., Hadjis T., TAIajic M., Drugs. 48(3):345-71, 1994; Capucci A., Aschieri D., Villani G.Q., Drugs & Aging 13(1):51-70, 1998). Os exemplos de tais drogas incluem a ibutilida, a dofetilida e o sotalol. As taxas de conversão para estas drogas variam entre 30-50% para a AF de início recente (Capucci A, Aschieri D., Villani G.Q., Drugs & Aging 13(1):51-70, 1998), e elas também estão associadas com um risco da indução de taquiarritmias ventriculares de Torsades de Pointes. Para a ibutilida, o risco de proarritmia ventricular é estimado em -4,4%, com -1,7% dos pacientes requerendo cardioversão para arritmias ventriculares refratárias (Kowey P.R., VanderLugt J.T., Luderer J.R., Amerícan Journal of Cardiology 78(8/1):46-52, 1996). Tais eventos são particularmente trágicos no caso de AF, visto que esta arritmia raramente é fatal em si e propriamente dita.
[0012] Permanece uma necessidade na técnica de identificar novos tratamentos antiarrítmicos, tanto para as arritmias ventriculares quanto para as arritmias atriais. A presente invenção preenche esta necessidade, e proporciona adicionalmente outras vantagens relacionadas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0013] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (IA), ou um solvato, sal, éster, amida, complexo, quelato, estereoisômero, mistura estereoisomérica, isômero geométrico, forma cristalina ou amorfa, metabólito, precursor metabólico ou pró-medicamento do mesmo farmaceuticamente aceitável:
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em que, R3, R4 e Rs são independentemente selecio-nados a partir de hidrogênio, hidróxi e alcóxi de C1-C6, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereoiso-méricos e geométricos isolados, e as suas misturas, com a condição que R3, R4 e Rs não possam todos ser hidrogênio.
[0014] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (IB), ou um solvato, sal, éster, amida, complexo, quelato, estereoisômero, mistura estereoisomérica, isômero geométrico, forma cristalina ou amorfa, metabólito, precursor metabólico ou pró-medicamento do mesmo farmaceuticamente aceitável:
em que, R3, R4 e Rs são independentemente selecio-nados a partir de hidrogênio, hidróxi e alcóxi de C1-C6, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereoisomé-ricos e geométricos isolados, e as suas misturas, com a condição que R3, R4 e Rs não possam todos ser hidrogênio.
[0015] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (IC), ou um solvato, sal, éster, amida, complexo, quelato, estereoisômero, mistura estereo-isomérica, isômero geométrico, forma cristalina ou amorfa, metabólito, precursor metabólico ou pró-medicamento do mesmo farmaceuticamente aceitável:
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em que, R3, R4 e Rs são independentemente selecio-nados a partir de hidrogênio, hidróxi e alcóxi de C1-C6, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereo-isoméricos e geométricos isolados, e as suas misturas, com a condição que R3, R4 e Rs não possam todos ser hidrogênio.
[0016] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (ID), ou um solvato, sal, éster, amida, complexo, quelato, estereoisômero, mistura estereo-isomérica, isômero geométrico, forma cristalina ou amorfa, metabólito, precursor metabólico ou pró-medicamento do mesmo farmaceuticamente aceitável:
em que, R3, R4 e Rs são independentemente selecio-nados a partir de hidrogênio, hidróxi e alcóxi de C1-C6, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereoiso-méricos e geométricos isolados, e as suas misturas, com a condição que R3, R4 e Rs não possam todos ser hidrogênio.
[0017] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (IE), ou um solvato, sal, éster, amida, complexo, quelato, estereoisômero, mistura estereoisomérica, isômero geométrico, forma cristalina ou
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7/273 amorfa, metabólito, precursor metabólico ou pró-medicamento do mesmo farmaceuticamente aceitável:
em que, FU e Rs são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, hidróxi e alcóxi de C1-C6, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereoisoméricos e geométricos isolados, e as suas misturas, com a condição que R4 e Rs não possam todos ser hidrogênio.
[0018] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um composto ou qualquer sal do mesmo, ou qualquer solvato do mesmo, ou mistura compreendendo um ou mais ditos compostos ou qualquer sal dos mesmos, ou qualquer solvato dos mesmos, selecionado a partir do grupo consistindo em:
Estrutura Nome Químico
(1 R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)- H id roxipi rrolidinil]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano
OCHj >.....'OH (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)- H id roxipi rrolidinil]-1 -(3,4- dimetoxifenetóxi)-cicloexano
ocra: Q-o„ (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)- H id roxipi rrolidinil]-1 -(3,4- dimetoxifenetóxi)-cicloexano
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OCH3 1 >......OH (1 R,2R)-2-[(3R)-Hidroxipirrolidinil]-1 - (3,4-dimetoxifenetóxi)-cicloexano
(1 R,2 R)-2-[(3S)-H idroxipi rrolidi η i I]-1 - (3,4-dimetoxifenetóxi)-cicloexano
[ >........OH (1 R,2S)-2-[(3 R)-H idroxipirrolidin i l]-1 - (3,4-dimetoxifenetóxi)-cicloexano
cxrcc: Q-oh (1 R,2S)-2-[(3S)-Hidroxipi rrol idi η i I]-1 - (3,4-dimetoxifenetóxi)-cicloexano
cxrcc i y........oh (1 S,2R)-2-[(3 R)-H idroxipirrolidin i l]-1 - (3,4-dimetoxifenetóxi)-cicloexano
OCXCC Q-oh (1 S,2R)-2-[(3S)-Hidroxipirrolidini l]-1 - (3,4-dimetoxifenetóxi)-cicloexano
1 >“'OH (1 S,2S)-2-[(3 R)-Hidroxipirrolidini l]-1 - (3,4-dimetoxifenetóxi)-cicloexano
OCHj 1 >—^OH (1 S,2S)-2-[(3S)-Hidroxipirrolidinil]-1 - (3,4-dimetoxifenetóxi)-cicloexano
“ H’ -·' (1R,2S)/(1S,2R)-2-[(3R)/(3S)- H id roxipi rrolidinil]-1 -(3,4- dimetoxifenetóxi)-cicloexano)
[0019] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona uma composição que inclui um ou mais dos compostos listados na tabela acima, ou
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9/273 inclui um solvato ou um sal farmaceuticamente aceitável de um ou mais dos compostos listados na tabela acima. A composição pode ou não incluir componentes adicionais, conforme é descrito alhures, em detalhe, nesta patente.
[0020] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um composto, ou mistura compreendendo compostos, ou qualquer solvato destes, selecionado a partir do grupo consistindo em:
NQ Compost 0 Estrutura Nome Químico
1 | /'OH .HCI Monocloridrato de (1 R,2R)-2-[(3R)h id roxipi rrol id i n i I]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano
2 Lj>.......... .HCI Monocloridrato de (1S,2S)-2-[(3R)h id roxipi rrol id i n i I]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano
3 ZV.-O\z^^Y°CH3 I Y^OH .HCI Monocloridrato de (1 R,2R)/(1 S,2S)-2- [(3R)/(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano
4 1 >........OH HCi Monocloridrato de (1 R,2R)/(1 S,2S)-2[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano
5 Ly-’0H .HCI Monocloridrato de (1 R,2R)/(1 S,2S)-2[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano
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6 <γ° 1 y—«OH .HCI Monocloridrato de (1 R,2R)-2-[(3S)h id roxipi rrol id i n i I]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano
7 1 >—OH .HCI Monocloridrato de (1S,2S)-2-[(3S)h id roxipi rrol id i n i I]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano)
[0021] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona uma composição que inclui um ou mais dos compostos listados na tabela acima, ou inclui um solvato de um ou mais dos compostos listados na tabela acima. A composição pode ou não incluir componentes adicionais, conforme é descrito alhures, em detalhe, nesta patente.
[0022] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um composto que é a base livre de (1 R,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta.
[0023] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um composto que é a base livre de (1 R,2R)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta.
[0024] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um composto que é a base livre de (1 S,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta.
[0025] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um composto que é a base livre de (1 S,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta.
[0026] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um composto que é o monocloridrato de (1 R,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano, ou qualquer solvato do mesmo.
Petição 870180040619, de 15/05/2018, pág. 24/470
11/273 [0027] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um composto que é o monocloridrato de (1 R,2R)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano, ou qualquer solvato do mesmo.
[0028] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um composto que é o monocloridrato de (1 S,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano, ou qualquer solvato do mesmo.
[0029] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um composto que é o monocloridrato de (1 S,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano, ou qualquer solvato do mesmo.
[0030] A presente invenção também proporciona as versões protonadas de todos os compostos descritos nesta patente. Ou seja, para cada composto descrito nesta patente, a invenção também inclui a forma de amina protonada quaternária do composto. Esta forma de amina protonada quaternária dos compostos pode estar presente na fase sólida, por exemplo na forma cristalina ou amorfa, e pode estar presente em solução. Esta forma de amina protonada quaternária dos compostos pode estar associada com os contra-íons aniônicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo, porém não limitados àqueles descritos, por exemplo, em: “Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use”, P. Heinrich Stahl e Camille G. Wermuth (Eds.), Publicado por VHCA (Suíça) e WileyVCH (FRG), 2002.
[0031] Em outras modalidades, a presente invenção proporciona uma composição ou medicamento que inclui um ou mais compostos, selecionados a partir de quaisquer dos compostos descritos nesta patente ou um solvato, sal, éster, amida, complexo, quelato, estereoisômero, mistura estereoisomérica, isômero geométrico, forma cristalina ou amorfa, metabólito, precursor metabólico ou prómedicamento do mesmo farmaceuticamente aceitável, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereoisoméricos e geométricos isolados, e as suas misturas, em
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12/273 combinação com um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável, e adicionalmente proporciona um método para a manufatura de uma tal composição ou medicamento.
[0032] Em outras modalidades, a presente invenção propor-ciona uma composição ou medicamento que inclui um ou mais compostos de acordo com a fórmula (IA), (IB), (IC), (ID), ou (IE), ou um solvato, sal, éster, amida, complexo, quelato, estereoisômero, mistura estereoisomérica, isômero geométrico, forma cristalina ou amorfa, metabólito, precursor metabólico ou pró-medicamento do mesmo farmaceuticamente aceitável, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereo-isoméricos e geométricos isolados, e as suas misturas, em combinação com um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável, e adicionalmente proporciona um método para a manufatura de uma tal composição ou medicamento.
[0033] Em outras modalidades, a presente invenção propor-ciona uma composição ou medicamento que inclui um ou mais compostos de acordo com a fórmula (IA), (IB), (IC), (ID), ou (IE), ou um solvato, sal, estereoisômero, mistura estereoisomérica, isômero geométrico, forma cristalina ou amorfa, ou metabólito do mesmo farmaceuticamente aceitável, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereoisomé-ricos e geométricos isolados, e as suas misturas, em combinação com um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável, e adicionalmente proporciona um método para a manufatura de uma tal composição ou medicamento.
[0034] Em outras modalidades, a presente invenção proporciona uma composição ou medicamento que inclui um composto que é o monocloridrato de (1 R,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetóxi)-cicloexano, ou qualquer solvato do mesmo; em combinação com um veículo, diluente ou excipiente
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13/273 farmaceuticamente aceitável, e adicionalmente proporciona um método para a manufatura de uma tal composição ou medicamento.
[0035] Em outras modalidades, a presente invenção proporciona um ou mais compostos da presente invenção, tais como aqueles de acordo com a fórmula (IA), (IB), (IC), (ID), ou (IE), ou um solvato, sal, éster, amida, complexo, quelato, estereoisômero, mistura estereoisomérica, isômero geométrico, forma cristalina ou amorfa, metabólito, precursor metabólico ou pró-medicamento do mesmo farmaceuti-camente aceitável, incluindo os seus isômeros enantio-méricos, diastereoisoméricos e geométricos isolados, e as suas misturas; ou uma composição ou medicamento que inclui o dito composto ou mistura compreendendo os compostos como descritos acima, para uso nos métodos para modular a atividade do canal iônico em um animal de sangue quente ou para modular a atividade do canal iônico in vitro. Em uma versão desta modalidade, o animal de sangue quente no qual a atividade do canal iônico é modulada é um mamífero; em uma versão, o animal de sangue quente é um ser humano; em uma versão, o animal de sangue quente é um animal de fazenda.
[0036] Conforme divulgado nesta presente invenção, pode ser tratada e/ou prevenida uma variedade de condições patológicas cardíacas pelo uso de um ou mais compostos da presente invenção, tais como aqueles de acordo com a fórmula (IA), (IB), (IC), (ID), ou (IE), ou um solvato, sal, éster, amida, complexo, quelato, estereoisômero, mistura estereo-isomérica, isômero geométrico, forma cristalina ou amorfa, metabólito, precursor metabólico ou pró-medicamento do mesmo farmaceuticamente aceitável, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereoisoméricos e geométricos isolados, e as suas misturas; ou uma composição ou medicamento que inclui o dito composto ou mistura compreendendo os compostos como descritos acima. Sem estarem ligados por teoria, os inventores acreditam que os compostos da presente invenção são compostos moduladores do
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14/273 canal iônico que, individual-mente ou juntos com um ou mais compostos adicionais, são capazes de modular seletivamente certas correntes iônicas. As correntes iônicas referidas aqui são geralmente as correntes cardíacas e, mais especificamente, são as correntes de sódio e as correntes de repolarização iniciais.
[0037] Por toda esta patente os inventores descrevem diversos meios pelos quais eles acreditam que os compostos descritos nesta patente podem atuar. Tais descrições não são pretendidas serem limitativas, porém representam a opinião dos inventores em relação a como os compostos podem atuar.
[0038] As condições patológicas que podem ser tratadas e/ou prevenidas pela presente invenção incluem, porém não estão limitadas a, diversas doenças cardiovasculares.
[0039] As condições patológicas cardíacas que podem ser tratadas e/ou prevenidas pela presente invenção podem incluir, porém não estão limitadas a, arritmias, tais como os diversos tipos de arritmias atriais e ventriculares, p.ex., a fibrilação atrial, o flutter atrial, a fibrilação ventricular, o flutter ventricular.
[0040] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona compostos moduladores dos canais iônicos que podem ser usados para inibir seletivamente as correntes de repolarização iniciais cardíacas e as correntes de sódio cardíacas, sob condições onde um “substrato arritmogênico” está presente no coração. Um “substrato arritmogênico” é caracterizado por uma redução na duração do potencial de ação cardíaco e/ou mudanças na morfologia do potencial de ação, potenciais de ação prematuros, frequências cardíacas altas e pode também incluir variabilidade aumentada no tempo entre os potenciais de ação e um aumento na acidez de meio cardíaco devido à isquemia ou inflamação. As mudanças tais como estas são observadas durante as condições de isquemia ou inflamação miocárdica e aquelas condições que precedem o início de arritmias, tais como a fibrilação atrial.
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15/273 [0041] Em outras modalidades, a presente invenção proporciona um método para modular a atividade do canal iônico em um animal de sangue quente, compreendendo administrar a um animal de sangue quente, que está necessitado do mesmo, uma quantidade efetiva de um ou mais compostos da presente invenção, tais como aqueles de acordo com a fórmula (IA), (IB), (IC), (ID), ou (IE), ou um solvato, sal, éster, amida, complexo, quelato, estereo-isômero, mistura estereoisomérica, isômero geométrico, forma cristalina ou amorfa, metabólito, precursor metabólico ou pró-medicamento do mesmo farmaceuticamente aceitável, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereoisomé-ricos e geométricos isolados, e as suas misturas; ou uma composição ou medicamento que inclui o dito composto ou mistura compreendendo os compostos como descritos acima.
[0042] Em outras modalidades, a presente invenção proporciona um método para modular a atividade do canal iônico em uma fixação in vitro, compreendendo administrar in vitro uma quantidade efetiva de um ou mais compostos da presente invenção, tais como aqueles de acordo com a fórmula (IA), (IB), (IC), (ID), ou (IE), ou um solvato, sal, éster, amida, complexo, quelato, estereoisômero, mistura estereo-isomérica, isômero geométrico, forma cristalina ou amorfa, metabólito, precursor metabólico ou pró-medicamento do mesmo farmaceuticamente aceitável, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereoisoméricos e geométricos isolados, e as suas misturas; ou uma composição ou medicamento que inclui o dito composto ou mistura compreendendo os compostos como descritos acima.
[0043] Em outras modalidades, a presente invenção proporciona um método para bloquear/inibir a atividade/condutância do canal iônico em um animal de sangue quente, compreendendo administrar a um animal de sangue quente, que está necessitado do mesmo, uma quantidade efetiva de um ou mais compostos da presente invenção, tais como aqueles de acordo com a fórmula (IA), (IB), (IC), (ID),
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16/273 ou (ΙΕ), ou um solvato, sal, éster, amida, complexo, quelato, estereo-isômero, mistura estereoisomérica, isômero geométrico, forma cristalina ou amorfa, metabólito, precursor metabólico ou pró-medicamento do mesmo farmaceuticamente aceitável, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereoisomé-ricos e geométricos isolados, e as suas misturas; ou uma composição ou medicamento que inclui o dito composto ou mistura compreendendo os compostos como descritos acima.
[0044] Em outras modalidades, a presente invenção proporciona um método para modular a atividade do canal iônico de potássio em um animal de sangue quente, compreendendo administrar a um animal de sangue quente, que está necessitado do mesmo, uma quantidade efetiva de um ou mais compostos da presente invenção, tais como aqueles de acordo com a fórmula (IA), (IB), (IC), (ID), ou (IE), ou um solvato, sal, éster, amida, complexo, quelato, estereo-isômero, mistura estereoisomérica, isômero geométrico, forma cristalina ou amorfa, metabólito, precursor metabólico ou pró-medicamento do mesmo farmaceuticamente aceitável, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereoisomé-ricos e geométricos isolados, e as suas misturas; ou uma composição ou medicamento que inclui o dito composto ou mistura compreendendo os compostos como descritos acima.
[0045] Em outras modalidades, a presente invenção proporciona um método para modular a atividade das correntes de sódio cardíacas em um animal de sangue quente, compreendendo administrar a um animal de sangue quente, que está necessitado do mesmo, uma quantidade efetiva de um ou mais compostos da presente invenção, tais como aqueles de acordo com a fórmula (IA), (IB), (IC), (ID), ou (IE), ou um solvato, sal, éster, amida, complexo, quelato, estereo-isômero, mistura estereoisomérica, isômero geométrico, forma cristalina ou amorfa, metabólito, precursor metabólico ou pró-medicamento do mesmo farmaceuticamente
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17/273 aceitável, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereoiso-méricos e geométricos isolados, e as suas misturas; ou uma composição ou medicamento que inclui o dito composto ou mistura compreendendo os compostos como descritos acima.
[0046] Em outras modalidades, a presente invenção proporciona um método para modular a atividade do canal iônico de correntes de repolarização iniciais cardíacas e de correntes de sódio cardíacas em um animal de sangue quente, compreendendo administrar a um animal de sangue quente, que está necessitado do mesmo, uma quantidade efetiva de um ou mais compostos da presente invenção, tais como aqueles de acordo com a fórmula (IA), (IB), (IC), (ID), ou (IE), ou um solvato, sal, éster, amida, complexo, quelato, estereo-isômero, mistura estereoisomérica, isômero geométrico, forma cristalina ou amorfa, metabólito, precursor metabólico ou pró-medicamento do mesmo farmaceuticamente aceitável, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereoisomé-ricos e geométricos isolados, e as suas misturas; ou uma composição ou medicamento que inclui o dito composto ou mistura compreendendo os compostos como descritos acima.
[0047] Em outras modalidades, a presente invenção proporciona um método para tratar e/ou prevenir a arritmia em um animal de sangue quente, compreendendo administrar a um animal de sangue quente, que está necessitado do mesmo, uma quantidade efetiva de um ou mais compostos da presente invenção, tais como aqueles de acordo com a fórmula (IA), (IB), (IC), (ID), ou (IE), ou um solvato, sal, éster, amida, complexo, quelato, estereoisômero, mistura estereoisomérica, isômero geométrico, forma cristalina ou amorfa, metabólito, precursor metabólico ou pró-medicamento do mesmo farmaceuticamente aceitável, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereoisoméricos e geométricos
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18/273 isolados, e as suas misturas; ou uma composição ou medicamento que inclui o dito composto ou mistura compreendendo os compostos como descritos acima.
[0048] Em outras modalidades, a presente invenção proporciona um método para tratar e/ou prevenir arritmia em um animal de sangue quente, compreendendo administrar a um animal de sangue quente, que está necessitado do mesmo, uma quantidade efetiva de um ou mais compostos da presente invenção, tais como aqueles selecionados a partir do grupo consistindo em:
Base livre de (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[(3R)/(3S)-hidroxipirrolidinil]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[(3R)-hidroxi-pirrolidinil]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[(3S)-hidroxi-pirrolidinil]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 R,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 R,2R)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 S,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 S,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 R,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 R,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil] -1-(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 S,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
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19/273
Base livre de (1 S,2R)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 R,2S)/(1 S,2R)-2-[(3R)/(3S)-hidroxipirrolidinil]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta; ou uma composição ou medicamento que inclui o dito composto ou mistura compreendendo os compostos como descritos acima.
[0049] Em outras modalidades, a presente invenção proporciona uma composição ou medicamento que contém um ou mais compostos da presente invenção, tais como aqueles de acordo com a fórmula (IA), (IB), (IC), (ID), ou (IE), ou um solvato, sal, éster, amida, complexo, quelato, estereo-isômero, mistura estereoisomérica, isômero geométrico, forma cristalina ou amorfa, metabólito, precursor metabólico ou pró-medicamento do mesmo farmaceuticamente aceitável, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereo-isoméricos e geométricos isolados, e as suas misturas, conforme descrito acima, em uma quantidade efetiva para tratar uma doença ou condição em um animal de sangue sofrendo da, ou tendo a, doença ou condição, e/ou prevenir uma doença ou condição em um animal de sangue quente que, de outro modo, ocorrería, e adicionalmente contém um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0050] A invenção adicionalmente proporciona métodos de tratar uma doença ou condição em um animal de sangue quente sofrendo da, ou tendo a, doença ou condição, e/ou prevenir uma doença ou condição de manifestar-se em um animal de sangue quente, em que uma quantidade terapeuticamente efetiva de um ou mais compostos da presente invenção, tais como aqueles de acordo com a fórmula (IA), (IB), (IC), (ID), ou (IE), ou um solvato, sal, éster, amida, complexo, quelato, estereoisômero, mistura estereoisomérica, isômero geométrico, forma cristalina ou amorfa, metabólito, precursor metabólico ou pró-medicamento do mesmo farmaceuticamente aceitável, incluindo os seus isômeros enantioméricos,
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20/273 diastereoisoméricos e geométricos isolados, e as suas misturas; ou uma composição ou medicamento que inclui o dito composto ou a mistura compreendendo os compostos como descritos acima, é administrada a um animal de sangue quente que está necessitado do mesmo. Como forma de ilustração e não como forma de limitação, os exemplos de algumas das doenças, distúrbios e condições, aos quais os compostos, as composições, os medicamentos e os métodos da presente invenção têm aplicabilidade, são como se segue: arritmia, arritmia atrial; arritmia ventricular, fibrilação atrial, fibrilação ventricular, flutter atrial, flutter ventricular, doenças do sistema nervoso central, convulsão, espasmos epilépticos, depressão, ansiedade, esquizofrenia, doença de Parkinson, distúrbios respiratórios, fibrose cística, asma, tosse, inflamação, artrite, alergias, distúrbios gastrointestinais, incontinência urinária, síndrome do intestino irritável, doenças cardiovasculares, isquemias cerebrais ou miocárdicas, hipertensão, síndrome de QT longo, acidente vascular cerebral, enxaqueca, doenças oftálmicas, diabetes melito, miopatias, miotonia de Becker, miastenia grave, paramiotônus congênito, hipertermia maligna, paralisia periódica hiperpotassêmica, miotonia de Thomsen, distúrbios auto-imunes, rejeição ao enxerto em transplantação de órgãos ou transplantação de medula óssea, insuficiência cardíaca, hipotensão, doença de Alzheimer ou outro distúrbio mental, e alopecia.
[0051] Em uma versão, os compostos da presente invenção podem ser usados para tratar e/ou prevenir a arritmia, a arritmia atrial, a arritmia ventricular, a fibrilação atrial, a fibrilação ventricular, o flutter atrial, ou o flutter ventricular; em uma outra versão, os compostos podem ser usados para tratar arritmia, arritmia atrial, arritmia ventricular, fibrilação atrial, fibrilação ventricular, flutter atrial, ou flutter ventricular; em uma outra versão, os compostos podem ser usados para prevenir a arritmia, a arritmia atrial, a arritmia ventricular, a fibrilação atrial, a fibrilação ventricular, o flutter atrial ou o flutter ventricular.
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21/273 [0052] Em outras modalidades, a presente invenção proporciona uma composição ou medicamento contendo uma quantidade de um ou mais compostos da presente invenção, tais como aqueles de acordo com a fórmula (IA), (IB), (IC), (ID), ou (IE), ou um solvato, sal, éster, amida, complexo, quelato, estereoisômero, mistura estereoisomérica, isômero geométrico, forma cristalina ou amorfa, metabólito, precursor metabólico ou pró-medicamento do mesmo farmaceuticamente aceitável, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereoisoméricos e geométricos isolados, e as suas misturas, conforme descritos acima, efetiva para produzir analgesia ou anestesia local em um animal de sangue quente que está necessitado dos mesmos, e um veículo, diluente, ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0053] A invenção adicionalmente proporciona um método para produzir analgesia ou anestesia local em um animal de sangue quente, o qual inclui administrar a um animal de sangue quente, que está necessitado do mesmo, uma quantidade efetiva de um ou mais compostos da presente invenção, tais como aqueles de acordo com a fórmula (IA), (IB), (IC), (ID), ou (IE), ou um solvato, sal, éster, amida, complexo, quelato, estereoisômero, mistura estereoisomérica, isômero geométrico, forma cristalina ou amorfa, metabólito, precursor metabólico ou prómedicamento do mesmo farmaceuticamente aceitável, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereoisoméricos e geométricos isolados, e as suas misturas, ou uma composição ou medicamento que inclui o dito composto ou mistura compreendendo os compostos como descritos acima. Estas composições, medicamentos e métodos podem ser usados para aliviar ou prevenir a sensação de dor em um animal de sangue quente.
[0054] Em outras modalidades, a presente invenção proporciona uma composição ou medicamento contendo uma quantidade de um ou mais compostos da presente invenção, tais como aqueles de acordo com a fórmula (IA), (IB), (IC),
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22/273 (ID), ou (IE), ou um solvato, sal, éster, amida, complexo, quelato, estereoisômero, mistura estereoisomérica, isômero geométrico, forma cristalina ou amorfa, metabólito, precursor metabólico ou pró-medicamento do mesmo farmaceuticamente aceitável, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereoisoméricos e geométricos isolados, e as suas misturas, conforme descritos acima, efetiva para aumentar a libido em um animal de sangue quente que está necessitado dos mesmos, e um veículo, diluente, ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0055] A invenção adicionalmente proporciona um método para aumentar a libido em um animal de sangue quente, o qual inclui administrar a um animal de sangue quente, que está necessitado do mesmo, uma quantidade efetiva de um ou mais compostos da presente invenção, tais como aqueles de acordo com a fórmula (IA), (IB), (IC), (ID), ou (IE), ou um solvato, sal, éster, amida, complexo, quelato, estereo-isômero, mistura estereoisomérica, isômero geométrico, forma cristalina ou amorfa, metabólito, precursor metabólico ou pró-medicamento do mesmo farmaceuticamente aceitável, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereo-isoméricos e geométricos isolados, e as suas misturas, ou uma composição ou medicamento que inclui o dito composto ou mistura compreendendo os compostos como descritos acima. Estas composições e métodos podem ser usados, por exemplo, para tratar uma disfunção sexual, p.ex., a impotência nos machos, e/ou para aumentar o desejo sexual de um paciente, sem uma disfunção sexual. Como um outro exemplo, a quantidade terapeuticamente efetiva pode ser administrada a um touro (ou outro gado de criação para reprodução), para promover a ejaculação aumentada de sêmen, onde o sêmen ejaculado é coletado e armazenado para uso, conforme ele for necessário, para impregnar vacas no desenvolvimento de um programa de reprodução.
[0056] Os compostos da presente invenção são agentes antiarrítmicos efetivos. Os compostos de acordo com a presente invenção foram verificados exibir
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23/273 toxicidade vantajosamente baixa no Sistema Nervoso Central (SNC), ao mesmo tempo mantendo atividade antiarrítmica alta.
[0057] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona métodos para a síntese dos compostos da presente invenção, tais como aqueles de acordo com a fórmula (IA), (IB), (IC), (ID), ou (IE), e, em particular, métodos para a síntese dos compostos:
Base livre de (1 R,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano e o monocloridrato correspondente;
Base livre de (1 S,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano e o monocloridrato correspondente;
Base livre de (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[(3R)/(3S)-hidroxipirrolidinil]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano e o monocloridrato correspondente;
Base livre de (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[(3R)-hidroxi-pirrolidinil]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano e o monocloridrato correspondente;
Base livre de (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[(3S)-hidroxi-pirrolidinil]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano e o mono-cloridrato correspondente;
Base livre de (1 R,2R)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano e o monocloridrato correspondente;
Base livre de (1 S,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano e o monocloridrato correspondente;
[0058] Alguns processos gerais sintéticos para os éteres aminocicloexílicos foram descritos no WO 99/50225 e nas referências citadas nele.
[0059] Estas e outras modalidades da presente invenção tornar-se-ão evidentes em referência à descrição, aos desenhos e aos exemplos que seguem.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [0060] A Figura 1 ilustra uma seqüência de reação pela qual os compostos de éter aminocicloexílico da presente invenção podem ser sintetizados:
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Base livre de (1 R,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano;
Monocloridrato de (1 R,2R)-2-[(3R)-hidroxipirroli-dinil]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano (Composto 1);
Base livre de (1 S,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano;
Monocloridrato de (1 S,2S)-2-[(3R)-hidroxipirroli-dinil]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano (Composto 2);
Base livre de (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[(3R)/(3S)-hidro-xipirrolidinil]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano;
Monocloridrato de (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[(3R)/(3S)-hi-droxipirrolidinil]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano (Com-posto 3);
Base livre de (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[(3R)-hidroxi-pirrolidinil]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano;
Monocloridrato de (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[(3R)-hidroxi-pirrolidinil]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano (Composto 4);
Base livre de (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[(3S)-hidroxi-pirrolidinil]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano;
Monocloridrato de (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[(3S)-hidroxi-pirrolidinil]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano (Composto 5);
Base livre de (1 R,2R)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano;
Monocloridrato de (1 R,2R)-2-[(3S)-hidroxipirroli-dinil]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano (Composto 6);
Base livre de (1 S,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano;
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Monocloridrato de (1 S,2S)-2-[(3S)-hidroxipirroli-dinil]-1-(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano (Composto 7);
[0061] A Figura 2 ilustra uma metodologia sintética que pode ser empregada para preparar um composto de éter transaminocicloexílico da presente invenção.
[0062] A Figura 3 ilustra uma metodologia sintética para preparar a amina 1 e requerida para a formação do amino álcool 2e (como mostrado na Figura 2).
[0063] A Figura 4 ilustra uma seqüência sintética que pode ser usada para preparar um composto de éter cis-aminocicloexílico da presente invenção, tal como o composto 25.
[0064] A Figura 5 ilustra um esquema de reação geral que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 R,2R)aminocicloexílico estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (57).
[0065] A Figura 6 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 R,2R)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (66).
[0066] A Figura 7 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 R,2R)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (66).
[0067] A Figura 8 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 R,2R)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (69).
[0068] A Figura 9 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 R,2R)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (69).
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26/273 [0069] A Figura 10 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 R,2R)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (57).
[0070] A Figura 11 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 R,2R)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (66).
[0071] A Figura 12 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 R,2R)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (66).
[0072] A Figura 13 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 R,2R)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (69).
[0073] A Figura 14 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 R,2R)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (69).
[0074] A Figura 15 ilustra um esquema de reação geral que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 R,2R)aminocicloexílico estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (57).
[0075] A Figura 16 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 R,2R)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (66).
[0076] A Figura 17 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 R,2R)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (66).
[0077] A Figura 18 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 R,2R)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (69).
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27/273 [0078] A Figura 19 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 R,2R)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (69).
[0079] A Figura 20 ilustra um esquema de reação geral que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 R,2R)aminocicloexílico estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (57).
[0080] A Figura 21 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 R,2R)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (66).
[0081] A Figura 22 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 R,2R)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (66).
[0082] A Figura 23 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 R,2R)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (69).
[0083] A Figura 24 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 R,2R)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (69).
[0084] A Figura 25 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 R,2R)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (57).
[0085] A Figura 26 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 R,2R)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (66).
[0086] A Figura 27 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 R,2R)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (66).
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28/273 [0087] A Figura 28 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 R,2R)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (69).
[0088] A Figura 29 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 R,2R)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (69).
[0089] A Figura 30 ilustra um esquema de reação geral que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 R,2R)aminocicloexílico estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (57).
[0090] A Figura 31 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 R,2R)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (66).
[0091] A Figura 32 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 R,2R)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (66).
[0092] A Figura 33 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 R,2R)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (69).
[0093] A Figura 34 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 R,2R)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (69).
[0094] A Figura 35 ilustra um esquema de reação geral que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 R,2R)aminocicloexílico estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (66).
[0095] A Figura 36 ilustra um esquema de reação geral que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 R,2R)aminocicloexílico estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (69).
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29/273 [0096] A Figura 37 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (55).
[0097] A Figura 38 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (64).
[0098] A Figura 39 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (67).
[0099] A Figura 40 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (71).
[00100] A Figura 41 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (53).
[00101] A Figura 42 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (62).
[00102] A Figura 43 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (52).
[00103] A Figura 44 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (61).
[00104] A Figura 45 ilustra um esquema de reação geral que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 S,2S)aminocicloexílico estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (75).
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30/273 [00105] A Figura 46 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 S,2S)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (79).
[00106] A Figura 47 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 S,2S)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (79).
[00107] A Figura 48 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 S,2S)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (81).
[00108] A Figura 49 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 S,2S)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (81).
[00109] A Figura 50 ilustra um esquema de reação geral que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 S,2S)aminocicloexílico estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (75).
[00110] A Figura 51 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 S,2S)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (79).
[00111] A Figura 52 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 S,2S)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (79).
[00112] A Figura 53 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 S,2S)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (81).
[00113] A Figura 54 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 S,2S)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (81).
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31/273 [00114] A Figura 55 ilustra um esquema de reação geral que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 S,2S)aminocicloexílico estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (75).
[00115] A Figura 56 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 S,2S)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (79).
[00116] A Figura 57 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 S,2S)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (79).
[00117] A Figura 58 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 S,2S)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (81).
[00118] A Figura 59 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 S,2S)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (81).
[00119] A Figura 60 ilustra um esquema de reação geral que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 S,2S)aminocicloexílico estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (75).
[00120] A Figura 61 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 S,2S)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (79).
[00121] A Figura 62 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 S,2S)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (79).
[00122] A Figura 63 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 S,2S)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (81).
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32/273 [00123] A Figura 64 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 S,2S)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (81).
[00124] A Figura 65 ilustra um esquema de reação geral que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 S,2S)aminocicloexílico estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (75).
[00125] A Figura 66 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 S,2S)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (79).
[00126] A Figura 67 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 S,2S)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (79).
[00127] A Figura 68 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 S,2S)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (81).
[00128] A Figura 69 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 S,2S)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (81).
[00129] A Figura 70 ilustra um esquema de reação geral que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 S,2S)aminocicloexílico estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (75).
[00130] A Figura 71 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 S,2S)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (79).
[00131] A Figura 72 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 S,2S)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (79).
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33/273 [00132] A Figura 73 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 S,2S)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (81).
[00133] A Figura 74 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 S,2S)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (81).
[00134] A Figura 75 ilustra um esquema de reação geral que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 S,2S)aminocicloexílico estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (79).
[00135] A Figura 76 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 S,2S)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (81).
[00136] A Figura 77 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (74).
[00137] A Figura 78 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (78).
[00138] A Figura 79 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (80).
[00139] A Figura 80 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (82).
[00140] A Figura 81 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (73).
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34/273 [00141] A Figura 82 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (77).
[00142] A Figura 83 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (72).
[00143] A Figura 84 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (76).
[00144] A Figura 85 ilustra um esquema de reação geral que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 R,2R)aminocicloexílico estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (57).
[00145] A Figura 86 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 R,2R)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (66).
[00146] A Figura 87 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 R,2R)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (66).
[00147] A Figura 88 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 R,2R)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (66).
[00148] A Figura 89 ilustra um esquema de reação geral que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 R,2R)aminocicloexílico estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (57).
[00149] A Figura 90 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 R,2R)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (66).
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35/273 [00150] A Figura 91 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 R,2R)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (66).
[00151] A Figura 92 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 R,2R)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (66).
[00152] A Figura 93 ilustra um esquema de reação geral que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 R,2R)aminocicloexílico estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (57).
[00153] A Figura 94 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 R,2R)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (66).
[00154] A Figura 95 ilustra um esquema de reação geral que pode ser usado como um processo para preparar um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (55).
[00155] A Figura 96 ilustra um esquema de reação geral que pode ser usado como um processo para preparar um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (55).
[00156] A Figura 97 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (64).
[00157] A Figura 98 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (64).
[00158] A Figura 99 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (64).
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36/273 [00159] A Figura 100 ilustra um esquema de reação geral que pode ser usado como um processo para preparar um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (85) e um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (86).
[00160] A Figura 101 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (62) e um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (89).
[00161] A Figura 102 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (87) e um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (90).
[00162] A Figura 103 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (62) e um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (87).
[00163] A Figura 104 ilustra um esquema de reação geral que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 S,2S)aminocicloexílico estereo-isomérica e substancialmente puro de fórmula (75).
[00164] A Figura 105 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 S,2S)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (79).
[00165] A Figura 106 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 S,2S)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (79).
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37/273 [00166] A Figura 107 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 S,2S)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (79).
[00167] A Figura 108 ilustra um esquema de reação geral que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 S,2S)aminocicloexílico estereo-isomérica e substancialmente puro de fórmula (75).
[00168] A Figura 109 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 S,2S)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (79).
[00169] A Figura 110 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 S,2S)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (79).
[00170] A Figura 111 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 S,2S)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (79).
[00171] A Figura 112 ilustra um esquema de reação geral que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 S,2S)aminocicloexílico estereo-isomérica e substancialmente puro de fórmula (75).
[00172] A Figura 113 ilustra um esquema de reação geral que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 S,2S)aminocicloexílico estereo-isomérica e substancialmente puro de fórmula (75).
[00173] A Figura 114 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 S,2S)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (79).
[00174] A Figura 115 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 S,2S)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (79).
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38/273 [00175] A Figura 116 ilustra um esquema de reação geral que pode ser usado como um processo para preparar um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (74).
[00176] A Figura 117 ilustra um esquema de reação geral que pode ser usado como um processo para preparar um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (74).
[00177] A Figura 118 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (78).
[00178] A Figura 119 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (78).
[00179] A Figura 120 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (78).
[00180] A Figura 121 ilustra um esquema de reação geral que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 R,2R)aminocicloexílico estereo-isomérica e substancialmente puro de fórmula (57).
[00181] A Figura 122 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 R,2R)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (66).
[00182] A Figura 123 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 R,2R)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (69).
[00183] A Figura 124 ilustra um esquema de reação geral que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 R,2R)aminocicloexílico estereo-isomérica e substancialmente puro de fórmula (57).
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39/273 [00184] A Figura 125 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 R,2R)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (66).
[00185] A Figura 126 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 R,2R)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (69).
[00186] A Figura 127 ilustra um esquema de reação geral que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 R,2R)aminocicloexílico estereo-isomérica e substancialmente puro de fórmula (57).
[00187] A Figura 128 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 R,2R)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (66).
[00188] A Figura 129 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 R,2R)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (69).
[00189] A Figura 130 ilustra um esquema de reação geral que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 R,2R)aminocicloexílico estereo-isomérica e substancialmente puro de fórmula (57).
[00190] A Figura 131 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 R,2R)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (66).
[00191] A Figura 132 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 R,2R)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (69).
[00192] A Figura 133 ilustra um esquema de reação geral que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 R,2R)aminocicloexílico estereo-isomérica e substancialmente puro de fórmula (57).
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40/273 [00193] A Figura 134 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 R,2R)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (66).
[00194] A Figura 135 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 R,2R)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (69).
[00195] A Figura 136 ilustra um esquema de reação geral que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 R,2R)aminocicloexílico estereo-isomérica e substancialmente puro de fórmula (57).
[00196] A Figura 137 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 R,2R)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (66).
[00197] A Figura 138 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 R,2R)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (69).
[00198] A Figura 139 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (55).
[00199] A Figura 140 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (64).
[00200] A Figura 141 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (94).
[00201] A Figura 142 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (98).
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41/273 [00202] A Figura 143 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (93).
[00203] A Figura 144 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (97).
[00204] A Figura 145 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (92).
[00205] A Figura 146 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (96).
[00206] A Figura 147 ilustra um esquema de reação geral que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 S,2S)aminocicloexílico estereo-isomérica e substancialmente puro de fórmula (75).
[00207] A Figura 148 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 S,2S)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (79).
[00208] A Figura 149 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 S,2S)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (81).
[00209] A Figura 150 ilustra um esquema de reação geral que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 S,2S)aminocicloexílico estereo-isomérica e substancialmente puro de fórmula (75).
[00210] A Figura 151 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 S,2S)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (79).
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42/273 [00211] A Figura 152 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 S,2S)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (81).
[00212] A Figura 153 ilustra um esquema de reação geral que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 S,2S)aminocicloexílico estereo-isomérica e substancialmente puro de fórmula (75).
[00213] A Figura 154 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 S,2S)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (79).
[00214] A Figura 155 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 S,2S)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (81).
[00215] A Figura 156 ilustra um esquema de reação geral que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 S,2S)aminocicloexílico estereo-isomérica e substancialmente puro de fórmula (75).
[00216] A Figura 157 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 S,2S)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (79).
[00217] A Figura 158 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 S,2S)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (81).
[00218] A Figura 159 ilustra um esquema de reação geral que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 S,2S)aminocicloexílico estereo-isomérica e substancialmente puro de fórmula (75).
[00219] A Figura 160 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 S,2S)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (79).
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43/273 [00220] A Figura 161 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto de éter trans-(1 S,2S)aminocicloexílico estereoisomérica e substan-cialmente puro de fórmula (81).
[00221] A Figura 162 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (74).
[00222] A Figura 163 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (78).
[00223] A Figura 164 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (84).
[00224] A Figura 165 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (62).
[00225] A Figura 166 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (99).
[00226] A Figura 167 ilustra um esquema de reação que pode ser usado como um processo para preparar um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (100).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [00227] Conforme acima observado, a presente invenção é dirigida aos compostos de éter aminocicloexílico de fórmula tal como (IA), (IB), (IC), (ID), ou (IE), aos métodos de sua manufatura, às composições farmacêuticas contendo os compostos de éter aminocicloexílico, e aos diversos usos para os compostos e as
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44/273 composições. Tais usos incluem o tratamento de arritmias, a modulação do canal iônico e outros usos, como descritos aqui.
[00228] Um entendimento da presente invenção pode ser auxiliado por referência às definições e à explicação que seguem das convenções usadas aqui:
[00229] Os compostos de éter aminocicloexílico da invenção têm um átomo de oxigênio do éter na posição 1 de um anel de cicloexano, e um átomo de nitrogênio da amina na posição 2 do anel de cicloexano, com as outras posições numeradas na ordem correspondente, conforme mostrado abaixo, na estrutura (A):
(A) [00230] As ligações do anel de cicloexano aos átomos de oxigênio em 1 e de nitrogênio em 2 na fórmula acima podem ser dispostas relativamente em uma relação cis ou trans. Em uma modalidade preferida da presente invenção, a estereoquímica dos substituintes da amina e do éter do anel de cicloexano é (R,R)trans ou (S,S)-tra/?s. Em outra modalidade preferida, a estereoquímica é (R,S)-c/s ou (S,R)-c/s.
[00231] Uma ligação ondulada de um substituinte ao anel de cicloexano central indica que aquele grupo pode estar localizado sobre qualquer lado do plano do anel central. Quando uma ligação ondulada for mostrada cruzando um anel, isto indica que o grupo substituinte indicado pode estar ligado a qualquer posição sobre o anel capaz de ligação ao grupo substituinte e que o grupo substituinte pode situarse acima ou abaixo do plano do sistema de anel ao qual ele está ligado.
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45/273 [00232] Seguindo a prática da descrição da literatura química padrão e como usado nesta patente, uma ligação inteira em forma de cunha significa acima do plano do anel, e uma ligação quebrada em forma de cunha significa abaixo do plano do anel; uma ligação inteira e uma ligação quebrada (i.e., —-) significa uma configuração trans, ao passo que duas ligações inteiras ou duas ligações quebradas significa uma configuração cis.
[00233] Nas fórmulas representadas aqui, uma ligação a um substituinte e/ou uma ligação que liga um fragmento molecular ao restante de um composto pode ser mostrada como cruzando uma ou mais ligações em uma estrutura de anel. Isto indica que a ligação pode estar ligada a qualquer um dos átomos que constituem a estrutura do anel, desde que um átomo de hidrogênio possa, de outro modo, estar presente neste átomo. Onde nenhum substituinte particular for identificado para uma posição particular em uma estrutura, então o(s) hidrogênio(s) está(ão) presente(s) nesta posição. Por exemplo, os compostos da invenção contendo compostos tendo o grupo (B):
onde o grupo (B) é pretendido incluir grupos nos quais qualquer átomo do anel que poderia, de outro modo, ser substituído por hidrogênio, pode, em vez disso, ser substituído por R3, R4 ou Rs, com a condição que cada um de R3, R4 e Rs apareça uma vez e somente uma vez sobre 0 anel. Os átomos do anel que não são substituídos com quaisquer de R3, R4 ou Rs são substituídos com hidrogênio. Naquelas situações onde a invenção especifica que um anel não aromático é substituído com um ou mais grupos funcionais, e estes grupos funcionais são mostrados conectados ao anel não aromático com ligações que seccionam as
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46/273 ligações do anel, então os grupos funcionais podem estar presentes em diferentes átomos do anel, ou sobre o mesmo átomo do anel, desde que o átomo possa, de outro modo, ser substituído por um átomo de hidrogênio.
[00234] Os compostos da presente invenção contêm pelo menos dois átomos de carbono assimétricos e, assim, existem como enantiômeros e diastereoisômeros. A não ser que de outro modo indicado, a presente invenção inclui todas as formas enantioméricas e diastereoisoméricas dos compostos de éter aminocicloexílico da invenção. Os estereoisômeros puros, as misturas de enantiômeros e/ou diastereoisômeros, e as misturas de diferentes compostos da invenção estão incluídos na presente invenção. Desse modo, os compostos da presente invenção podem ocorrer como racematos, misturas racêmicas, e como diastereoisômeros individuais, ou enantiômeros, a não ser que um estereoisômero enantiômero ou diastereoisômero específico seja identificado, com todas as formas isoméricas sendo incluídas na presente invenção. Um racemato ou mistura racêmica não implica uma mistura a 50:50 de estereoisômeros. A não ser que de outro modo observado, a expressão “estereoisomérica e substancialmente pura” geralmente refere-se àqueles átomos de carbono assimétricos que são descritos ou ilustrados nas fórmulas estruturais para aquele composto.
[00235] Como um exemplo, e de modo algum limitando a generalidade do acima descrito, um composto especificado com a fórmula
inclui pelo menos três centros quirais (o carbono da cicloexila ligado ao oxigênio, o carbono da cicloexila ligado ao nitrogênio, e o carbono da pirrolidinila ligado ao oxigênio) e, portanto, tem pelo menos oito estereoisômeros separados, os
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47/273 quais são o (1 R,2R)-2-[(3R)-Hidroxi-pirrolidinil]-1-(fenetóxi substituído com R3, R4 e R5)-cicloexano; 0 (1 R,2R)-2-[(3S)-Hidroxipirrolidinil]-1-(fenetóxi substituído com R3, R4 e R5)-cicloexano; 0 (1S,2S)-2-[(3R)-Hidroxipirrolidinil]-1-(fenetóxi substituído com R3, R4 e R5)-cicloexano; 0 (1S,2S)-2-[(3S)-Hidroxipirrolidinil]-1-(fenetóxi substituído com R3, R4 e Rsj-cicloexano; 0 (1 R,2S)-2-[(3R)-Hidroxipirrolidinil]-1-(fenetóxi substituído com R3, R4 e RsJ-cicloexano; 0 (1 R,2S)-2-[(3S)-Hidroxi-pirrolidinil]-1 (fenetóxi substituído com R3, R4 e Rsj-cicloexano; 0 (1S,2R)-2-[(3R)Hidroxipirrolidinil]-1-(fenetóxi substituído com R3, R4 e Rsj-cicloexano; e 0 (1S,2R)-2[(3S)-Hidroxipirrolidinil]-1-(fenetóxi substituído com R3, R4 e Rsj-cicloexano; e, a não ser que 0 contexto explique de outro modo que 0 usado nesta patente, um composto da fórmula
significa uma composição que inclui um componente que é qualquer uma das oito formas enantioméricas puras do composto indicado ou é uma mistura de quaisquer duas ou mais das formas enantioméricas puras, onde a mistura pode incluir qualquer número das formas enantioméricas, em qualquer razão.
[00236] Como um exemplo, e de modo algum limitando a generalidade do acima descrito, a não ser que 0 contexto explique de outro modo que 0 usado nesta patente, um composto especificado com a fórmula química (1 R,2R)/(1S,2S)-2[(3 R)-Hidroxipirrolidini I]-1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)-ciclo-exano significa uma composição que inclui um componente que é uma das duas formas enantioméricas puras do composto indicado (i.e., 0 (1 R,2R)-2-[(3R)-Hidroxipirrolidinil]-1-(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano ou 0 (1 S,2S)-2-[(3R)-Hidroxipirrolidinil]-1-(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano) ou é uma mistura racêmica das duas formas
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48/273 enantioméricas puras, onde a mistura racêmica pode incluir qualquer quantidade relativa dos dois enantiômeros.
[00237] A expressão “independentemente em cada ocorrência” é pretendida significar (i) quando qualquer variável ocorre mais do que uma vez em um composto da invenção, a definição desta variável em cada ocorrência é independente de sua definição em cada outra ocorrência; e (ii) a identidade de qualquer uma de duas variáveis diferentes (p.ex., Ri dentro do grupo Ri e R2) é selecionada sem considerar a identidade do outro membro do grupo. Entretanto, as combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis somente se tais combinações resultarem em compostos que não violem as regras padrões da valência química.
[00238] De acordo com a presente invenção e como usado aqui, os seguintes termos são definidos terem os seguintes significados, a não ser que explicitamente estabelecido de outro modo:
[00239] “Sais de adição de ácidos” refere-se àqueles sais que conservam a efetividade biológica e as propriedades das bases livres e que não são biologicamente, ou de outro modo, indesejáveis, formados com ácidos inorgânicos, tais como 0 ácido clorídrico, 0 ácido bromídrico, 0 ácido sulfúrico, 0 ácido nitrico, 0 ácido fosfórico, e similares, ou ácidos orgânicos, tais como 0 ácido acético, 0 ácido glicólico, 0 ácido pirúvico, 0 ácido oxálico, 0 ácido maléico, 0 ácido malônico, 0 ácido succínico, 0 ácido fumárico, 0 ácido tartárico, 0 ácido cítrico, 0 ácido benzóico, 0 ácido cinâmico, 0 ácido mandélico, 0 ácido metanossulfônico, 0 ácido etanossulfônico, 0 ácido p-toluenossulfônico, 0 ácido salicílico e similares, e incluem, porém não estão limitados àqueles descritos, por exemplo, em “Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use”, P. Heinrich Stahl e Camille G. Wermuth (Eds.), Publicado por VHCA (Suíça) e Wiley-VCH (FRG), 2002.
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49/273 [00240] “Alcóxi” refere-se a um átomo de oxigênio (O) substituído por um grupo alquila, por exemplo, o alcóxi pode incluir, porém não está limitado ao metóxi, que pode também ser simbolizado como -OCH3, -OMe ou um alcóxi de C1.
[00241] “Modular” em conexão com a atividade de um canal iônico significa que a atividade do canal iônico pode ser aumentada ou diminuída em resposta à administração de um composto ou composição ou método da presente invenção. Assim, 0 canal iônico pode ser ativado, de modo a transportar mais íons, ou pode ser bloqueado (inibido), de modo que poucos ou nenhum íon seja transportado pelo canal.
[00242] Os “veículos farmaceuticamente aceitáveis” para uso terapêutico são bastante conhecidos na técnica farmacêutica, e são descritos, por exemplo, em Reminqtons Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A.R. Gennaro edit. 1985). Por exemplo, a solução salina estéril e a solução salina tamponada com fosfato em pH fisiológico podem ser usadas. Os conservantes, os estabilizantes, os corantes e mesmo os agentes aromatizantes podem ser proporcionados na composição farmacêutica. Por exemplo, 0 benzoato de sódio, 0 ácido sórbico e os ésteres de ácido p-hidroxibenzóico podem ser adicionados como conservantes. Id. em 1449. Além disso, os antioxidantes e os agentes de suspensão podem ser usados. Id.
[00243] O “sal farmaceuticamente aceitável” refere-se aos sais dos compostos da presente invenção derivados da combinação de tais compostos e um ácido orgânico ou inorgânico (sais de adição de ácidos) ou uma base orgânica ou inorgânica (sais de adição de bases). Os exemplos de sal farmaceuticamente aceitável incluem, porém não limitados àqueles descritos, por exemplo, em: “Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use”, P. Heinrich Stahl e Camille G. Wermuth (Eds.), Publicado por VHCA (Suíça) e Wiley-VCH (FRG), 2002. Os compostos da presente invenção podem ser usados nas formas de
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50/273 bases livres ou sais, com ambas as formas sendo consideradas como estando dentro do escopo da presente invenção.
[00244] A “quantidade terapeuticamente efetiva” de um composto da presente invenção dependerá da rota de administração, do tipo de animal de sangue quente que está sendo tratado, e das características físicas do animal de sangue quente sob consideração. Estes fatores e a sua relação para determinar esta quantidade são bem conhecidos para os praticantes versados nas técnicas médicas. Esta quantidade e o método de administração podem ser regulados para atingir a eficácia ideal, porém dependerão de tais fatores como o peso, a dieta, a medicação simultânea e outros fatores que aqueles versados nas técnicas médicas reconhecerão.
[00245] As composições descritas aqui como “contendo um composto, por exemplo, de fórmula (IA)” incluem as composições que contêm mais do que um composto de fórmula (IA).
Compostos da Presente Invenção [00246] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (IA), ou um solvato, sal, éster, amida, complexo, quelato, estereoisômero, mistura estereo-isomérica, isômero geométrico, forma cristalina ou amorfa, metabólito, precursor metabólico ou pró-medicamento do mesmo farmaceuticamente aceitável:
o.
(IA) em que, R3, R4 e Rs são independentemente selecio-nados a partir de hidrogênio, hidróxi e alcóxi de C1-C6, incluindo os seus isômeros enantioméricos,
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51/273 diastereo-isoméricos e geométricos isolados, e as suas misturas, com a condição que R3, R4 e Rs não possam todos ser hidrogênio.
[00247] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (IA), ou um solvato, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereoisoméricos e geométricos isolados, e as suas misturas.
[00248] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (IA), ou um solvato, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que, R4 e Rs são independentemente selecionados a partir de hidróxi e alcóxi de C1-C6, incluindo os seus isômeros enantioméricos, dias-tereoisoméricos e geométricos isolados, e as suas misturas.
[00249] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (IA), ou um solvato, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereoisoméricos e geométricos isolados, e as suas misturas, em que, R3 é hidrogênio, R4 e Rs são independentemente selecionados a partir de hidróxi e alcóxi de C1-C6.
[00250] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (IA), ou um solvato, sal, éster, amida, complexo, quelato, estereoisômero, mistura estereo-isomérica, isômero geométrico, forma cristalina ou amorfa, metabólito, precursor metabólico ou pró-medicamento do mesmo farmaceuticamente aceitável, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereoisoméricos e geométricos isolados, e as suas misturas, em que, R3 é hidrogênio, R4 e Rs são independentemente selecionados a partir de alcóxi de C1-C6.
[00251] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (IA), ou um solvato, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereoisoméricos e
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52/273 geométricos isolados, e as suas misturas, em que, R3 é hidrogênio, R4 e Rs são independentemente selecionados a partir de alcóxi de C1-C6.
[00252] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (IA), ou um solvato, sal, éster, amida, complexo, quelato, estereoisômero, mistura estereoisomérica, isômero geométrico, forma cristalina ou amorfa, metabólito, precursor metabólico ou pró-medicamento do mesmo farmaceuticamente aceitável, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereoisoméricos e geométricos isolados, e as suas misturas, em que, R3 é hidrogênio, R4 e Rs são alcóxi de Ci.
[00253] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (IA), ou um solvato, sal farmaceu-ticamente aceitável do mesmo, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereoisoméricos e geométricos isolados, e as suas misturas, em que, R3 é hidrogênio, R4 e Rs são alcóxi de C1.
[00254] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (IB), ou um solvato, sal, éster, amida, complexo, quelato, estereoisômero, mistura estereoisomérica, isômero geométrico, forma cristalina ou amorfa, metabólito, precursor metabólico ou pró-medicamento do mesmo farmaceuticamente aceitável:
em que, R3, R4 e Rs são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, hidróxi e alcóxi de C1-C6, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereoisoméricos e geométricos isolados, e as suas misturas.
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53/273 [00255] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (IB), ou um solvato, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereoisoméricos e geométricos isolados, e as suas misturas.
[00256] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (IB), ou solvato, sal farmaceu-ticamente aceitável do mesmo, em que, R4 e Rs são independentemente selecionados a partir de hidróxi e alcóxi de Ci-Ce, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereoisoméricos e geométricos isolados, e as suas misturas.
[00257] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (IB), ou um solvato, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereoisoméricos e geométricos isolados, e as suas misturas, em que, R3 é hidrogênio, R4 e Rs são independentemente selecionados a partir de hidróxi e alcóxi de C1-C6.
[00258] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (IB), ou um solvato, sal, éster, amida, complexo, quelato, estereoisômero, mistura estereo-isomérica, isômero geométrico, forma cristalina ou amorfa, metabólito, precursor metabólico ou pró-medicamento do mesmo farmaceuticamente aceitável, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereoisoméricos e geométricos isolados, e as suas misturas, em que, R3 é hidrogênio, R4 e Rs são independentemente selecionados a partir de alcóxi de C1-C6.
[00259] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (IB), ou um solvato, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereoisoméricos e geométricos isolados, e as suas misturas, em que, R3 é hidrogênio, R4 e Rs são independentemente selecionados a partir de alcóxi de C1-C6.
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54/273 [00260] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (IB), ou um solvato, sal, éster, amida, complexo, quelato, estereoisômero, mistura estereo-isomérica, isômero geométrico, forma cristalina ou amorfa, metabólito, precursor metabólico ou pró-medicamento do mesmo farmaceuticamente aceitável, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereoisoméricos e geométricos isolados, e as suas misturas, em que, R3 é hidrogênio, R4 e Rs são alcóxi de Ci.
[00261] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (IB), ou um solvato, sal farmaceu-ticamente aceitável do mesmo, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereoisoméricos e geométricos isolados, e as suas misturas, em que, R3 é hidrogênio, R4 e Rs são alcóxi de C1.
[00262] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (IC), ou um solvato, sal, éster, amida, complexo, quelato, estereoisômero, mistura estereoisomérica, isômero geométrico, forma cristalina ou amorfa, metabólito, precursor metabólico ou pró-medicamento do mesmo farmaceuticamente aceitável:
em que, R3, R4 e Rs são independentemente selecio-nados a partir de hidrogênio, hidróxi e alcóxi de C1-C6, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereo-isoméricos e geométricos isolados, e as suas misturas,.
[00263] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (IC), ou um solvato, sal farmaceuticamente aceitável do
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55/273 mesmo, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereoisoméricos e geométricos isolados, e as suas misturas.
[00264] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (IC), ou um solvato, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que, R4 e Rs são independentemente selecionados a partir de hidróxi e alcóxi de C1-C6, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereoisoméricos e geométricos isolados, e as suas misturas.
[00265] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (IC), ou um solvato, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereoisoméricos e geométricos isolados, e as suas misturas, em que, R3 é hidrogênio, R4 e Rs são independentemente selecionados a partir de hidróxi e alcóxi de C1-C6.
[00266] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (IC), ou um solvato, sal, éster, amida, complexo, quelato, estereoisômero, mistura estereo-isomérica, isômero geométrico, forma cristalina ou amorfa, metabólito, precursor metabólico ou pró-medicamento do mesmo farmaceuticamente aceitável, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereoisoméricos e geométricos isolados, e as suas misturas, em que, R3 é hidrogênio, R4 e Rs são independentemente selecionados a partir de alcóxi de C1-C6.
[00267] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (IC), ou um solvato, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereoisoméricos e geométricos isolados, e as suas misturas, em que, R3 é hidrogênio, R4 e Rs são independentemente selecionados a partir de alcóxi de C1-C6.
[00268] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (IC), ou um solvato, sal, éster, amida, complexo, quelato, estereoisômero, mistura estereo-isomérica, isômero geométrico, forma cristalina ou
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56/273 amorfa, metabólito, precursor metabólico ou pró-medicamento do mesmo farmaceuticamente aceitável, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereoisoméricos e geométricos isolados, e as suas misturas, em que, R3 é hidrogênio, R4 e Rs são alcóxi de Ci.
[00269] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (IC), ou um solvato, sal farmaceu-ticamente aceitável do mesmo, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereoisoméricos e geométricos isolados, e as suas misturas, em que, R3 é hidrogênio, R4 e Rs são alcóxi de C1.
[00270] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (ID), ou um solvato, sal, éster, amida, complexo, quelato, estereoisômero, mistura estereoisomérica, isômero geométrico, forma cristalina ou amorfa, metabólito, precursor metabólico ou pró-medicamento do mesmo farmaceuticamente aceitável:
em que, R3, R4 e Rs são independentemente selecio-nados a partir de hidrogênio, hidróxi e alcóxi de C1-C6, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereo-isoméricos e geométricos isolados, e as suas misturas.
[00271] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (ID), ou um solvato, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereoisoméricos e geométricos isolados, e as suas misturas.
[00272] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (ID), ou um solvato, sal farmaceuticamente aceitável do
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57/273 mesmo, em que, R4 e Rs são independentemente selecionados a partir de hidróxi e alcóxi de C1-C6, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereoisoméricos e geométricos isolados, e as suas misturas.
[00273] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (ID), ou um solvato, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereoisoméricos e geométricos isolados, e as suas misturas, em que, R3 é hidrogênio, R4 e Rs são independentemente selecionados a partir de hidróxi e alcóxi de C1-C6.
[00274] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (ID), ou um solvato, sal, éster, amida, complexo, quelato, estereoisômero, mistura estereo-isomérica, isômero geométrico, forma cristalina ou amorfa, metabólito, precursor metabólico ou pró-medicamento do mesmo farmaceuticamente aceitável, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereoisoméricos e geométricos isolados, e as suas misturas, em que, R3 é hidrogênio, R4 e Rs são independentemente selecionados a partir de alcóxi de C1-C6.
[00275] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (ID), ou um solvato, sal farmaceu-ticamente aceitável do mesmo, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereoisoméricos e geométricos isolados, e as suas misturas, em que, R3 é hidrogênio, R4 e Rs são independentemente selecionados a partir de alcóxi de C1-C6.
[00276] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (ID), ou um solvato, sal, éster, amida, complexo, quelato, estereoisômero, mistura estereo-isomérica, isômero geométrico, forma cristalina ou amorfa, metabólito, precursor metabólico ou pró-medicamento do mesmo farmaceuticamente aceitável, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereoisoméricos e geométricos isolados, e as suas misturas, em que, R3 é hidrogênio, R4 e Rs são alcóxi de C1.
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58/273 [00277] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (ID), ou um solvato, sal farmaceuti-camente aceitável do mesmo, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereoisoméricos e geométricos isolados, e as suas misturas, em que, R3 é hidrogênio, R4 e Rs são alcóxi de C1.
[00278] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (IE), ou um solvato, sal, éster, amida, complexo, quelato, estereoisômero, mistura estereoisomérica, isômero geométrico, forma cristalina ou amorfa, metabólito, precursor metabólico ou pró-medicamento do mesmo farmaceuticamente aceitável:
em que, R4 e Rs são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, hidróxi e alcóxi de C1-C6, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereoisoméricos e geométricos isolados, e as suas misturas.
[00279] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (IE), ou um solvato, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereoisoméricos e geométricos isolados, e as suas misturas.
[00280] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (IE), ou um solvato, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que, R4 e Rs são independentemente selecionados a partir de hidróxi e alcóxi de C1-C6, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereoisoméricos e geométricos isolados, e as suas misturas.
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59/273 [00281] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (IE), ou um solvato, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereoisoméricos e geométricos isolados, e as suas misturas, em que, R4 e Rs são independentemente selecionados a partir de hidróxi e alcóxi de C1-C3.
[00282] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (IE), ou um solvato, sal, éster, amida, complexo, quelato, estereoisômero, mistura estereo-isomérica, isômero geométrico, forma cristalina ou amorfa, metabólito, precursor metabólico ou pró-medicamento do mesmo farmaceuticamente aceitável, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereoisoméricos e geométricos isolados, e as suas misturas, em que, R4 e Rs são independentemente selecionados a partir de alcóxi de C1-C6.
[00283] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (IE), ou um solvato, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereoisoméricos e geométricos isolados, e as suas misturas, em que, R4 e Rs são independentemente selecionados a partir de alcóxi de C1-C3.
[00284] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (IE), ou um solvato, sal, éster, amida, complexo, quelato, estereoisômero, mistura estereo-isomérica, isômero geométrico, forma cristalina ou amorfa, metabólito, precursor metabólico ou pró-medicamento do mesmo farmaceuticamente aceitável, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereoisoméricos e geométricos isolados, e as suas misturas, em que, R4 e Rs são alcóxi de C1.
[00285] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (IE), ou um solvato, sal farmaceu-ticamente aceitável do
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60/273 mesmo, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereoisoméricos e geométricos isolados, e as suas misturas, em que, FU e Rs são alcóxi de Ci.
[00286] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um composto ou qualquer sal do mesmo, ou qualquer solvato do mesmo, ou mistura compreendendo um ou mais ditos compostos ou qualquer sal dos mesmos, ou qualquer solvato dos mesmos, selecionado a partir do grupo consistindo em:
NQ Compost 0 Estrutura Nome Químico
1 (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[(3R)/(3S)- H id roxipi rrolidinil]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano
N- \ OCH3 I >........OH (1 R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)- Hidroxipirrolidinil]-1 -(3,4- dimetoxifenetóxi)-cicloexano
ara: O~°h (1 R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)- H id roxipi rrolidinil]-1 -(3,4- dimetoxifenetóxi)-cicloexano
1 >........OH (1 R,2R)-2-[(3 R)-Hidroxipirrolidinil]-1 - (3,4-dimetoxifenetóxi)-cicloexano
^\^O /OCH3 O-™ (1 R,2 R)-2-[(3S)-H idroxipirrolidin i I]-1 - (3,4-dimetoxifenetóxi)-cicloexano
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ceça: (1 R,2S)-2-[(3 R)-H idroxipirrolidin i l]-1 - (3,4-dimetoxifenetóxi)-cicloexano
Q-oh (1 R,2S)-2-[(3S)-Hidroxipirrolidinil]-1 - (3,4-dimetoxifenetóxi)-cicloexano
1 >......OH (1 S,2R)-2-[(3 R)-H idroxipirrolidin i l]-1 - (3,4-dimetoxifenetóxi)-cicloexano
1 >—OH (1 S,2R)-2-[(3S)-Hidroxipirrolidini l]-1 - (3,4-dimetoxifenetóxi)-cicloexano
>.......ΌΗ (1 S,2S)-2-[(3 R)-Hidroxipirrolidini l]-1 - (3,4-dimetoxifenetóxi)-cicloexano
-‘'''θ ^-OCH3 (1 S,2S)-2-[(3S)-Hidroxipirrolidinil]-1 - (3,4-dimetoxifenetóxi)-cicloexano
(1 R,2S)/(1S,2R)-2-[(3R)/(3S)- H id roxipi rrolidinil]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano)
[00287] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona uma composição que inclui um ou mais dos compostos listados na tabela acima, ou inclui um solvato ou um sal farmaceuticamente aceitável de um ou mais dos compostos listados na tabela acima. A composição pode ou não incluir componentes adicionais, conforme é descrito alhures, em detalhe, nesta patente.
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62/273 [00288] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um composto, ou mistura compreendendo compostos, ou qualquer solvato destes, selecionado a partir do grupo consistindo em:
NQ Compost 0 Estrutura Nome Químico
1 I >‘«OH .HCI Monocloridrato de (1 R,2R)-2-[(3R)h id roxipi rrol id i η i I]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano
2 Ly.......OH .hci Monocloridrato de (1S,2S)-2-[(3R)hid roxipi rrolid i η i I]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano
3 I >OH .HCI Monocloridrato de (1 R,2R)/(1 S,2S)-2- [(3R)/(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano
4 yy. o-z/y/y/00^ I >........OH ,HC| Monocloridrato de (1 R,2R)/(1 S,2S)-2[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano
5 ^>:ÍÍ^'OCH3 Ly-3™ .HCI Monocloridrato de (1 R,2R)/(1 S,2S)-2[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano
6 I X—«OH .HCI Monocloridrato de (1 R,2R)-2-[(3S)h id roxipi rrol id i η i I]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano
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7 1 >—OH .HCI Monocloridrato de (1S,2S)-2-[(3S)h id roxipi rrol id i η i I]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano)
[00289] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona uma composição que inclui um ou mais dos compostos listados na tabela acima, ou inclui um solvato de um ou mais dos compostos listados na tabela acima. A composição pode ou não incluir componentes adicionais, conforme é descrito alhures, em detalhe, nesta patente.
[00290] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um composto que é a base livre de (1 R,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta.
[00291] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um composto que é a base livre de (1 R,2R)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta.
[00292] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um composto que é a base livre de (1 S,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta.
[00293] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um composto que é a base livre de (1 S,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta.
[00294] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um composto que é o monocloridrato de (1 R,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano, ou qualquer solvato do mesmo.
[00295] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um composto que é o monocloridrato de (1 R,2R)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano, ou qualquer solvato do mesmo.
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64/273 [00296] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um composto que é o monocloridrato de (1 S,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano, ou qualquer solvato do mesmo.
[00297] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um composto que é o monocloridrato de (1 S,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano, ou qualquer solvato do mesmo.
[00298] A presente invenção também proporciona as versões protonadas de todos os compostos descritos nesta patente. Ou seja, para cada composto descrito nesta patente, a invenção também inclui a forma de amina protonada quaternária do composto. Esta forma de amina protonada quaternária dos compostos pode estar presente na fase sólida, por exemplo na forma cristalina ou amorfa, e pode estar presente em solução. Esta forma de amina protonada quaternária dos compostos pode estar associada com os contra-íons aniônicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo, porém não limitados àqueles descritos, por exemplo, em: “Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use”, P. Heinrich Stahl e Camille G. Wermuth (Eds.), Publicado por VHCA (Suíça) e WileyVCH (FRG), 2002.
Resumo do Método de Preparação dos Compostos da Invenção [00299] Os compostos de éter aminocicloexílico da presente invenção contêm grupos funcionais de amino e éter dispostos em um arranjo de 1,2 sobre um anel de cicloexano. Desse modo, os grupos funcionais de amino e éter podem estar dispostos em uma relação cis ou trans, referente um ao outro e ao plano do anel de cicloexano, conforme mostrado na página em uma representação bidimensional.
[00300] A presente invenção proporciona metodologia sintética para a preparação dos compostos de éter aminocicloexílico de acordo com a presente invenção, como aqui descritos. Os compostos de éter aminocicloexílico descritos aqui podem ser preparados a partir de aminoálcoois e álcoois seguindo os métodos
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65/273 gerais descritos abaixo, e como ilustrados nos exemplos. Alguns processos sintéticos gerais para os éteres aminocicloexílicos foram descritos no WO 99/50225 e nas referências citadas no mesmo. Os outros processos que podem ser usados para preparar os compostos da presente invenção são descritos nos seguintes pedidos de patentes provisórios US: US 60/476.083, US 60/476.447, US 60/475.884, US 60/475.912 e US 60/489.659, e nas referências citadas neles.
[00301] Os compostos trans da presente invenção podem ser preparados em analogia com a metodologia sintética conhecida. Em um método, ilustrado na Figura 1, os compostos são preparados por uma síntese de éter de Williamson (Feuer, H.; Hooz, J. Methods of Formation of the Ether Linkage. Em Patai, Wiley: Nova York, 1967; págs. 445-492) entre uma forma ativada do aminoálcool 4R com o alcóxido de álcool 3,4-dimetoxifenetílico, em um solvente polar, tal como o dimetoxietano (éter dimetílico de etileno glicol) (DME) (Figura 1), que proporcionou o aminoéter 5R correspondente em alto rendimento. A resolução subsequente dos diastereoisômeros, tal como por separação cromatográfica (p.ex., HPLC), para proporcionar 5RRR e 5SSR, seguida por hidrogenólise, proporcionou o composto 1 e o composto 2, respectivamente.
[00302] A base livre de (1 R,2R)-2-[(3S)-hidroxipirroli-dinil]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)cicloexano e o monocloridrato correspondendo (composto 6) e a base livre de (1S,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano e o monocloridrato correspondente (composto 7) são obtidos usando uma seqüência sintética similar, porém começando com a 3-(S)-hidroxipirrolidina.
[00303] A hidrogenólise de (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[(3R)-benzi-loxipirrolidinil]1-(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano (5R) proporcionou a base livre de (1 R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano e o monocloridrato correspondente (composto 4). Similarmente, começando com a 3(S)-hidroxipirrolidina, em vez da 3-(R)-hidroxipirrolidina, e seguindo a mesma
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66/273 seqüência sintética proporcionará o (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[(3S)-benziloxipirroli-dinil]-1 (3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano. Este, na hidroge-nólise, proporcionará a base livre de (1 R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano e o monocloridrato correspondente (composto 5). A base livre de (1R,2R)/(1S,2S)-2[(3R)/(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetóxi)-cicloexano e o monocloridrato correspon-dente (composto 3) também podem ser sintetizados por processo similar, começando com a 3-hidroxipirrolidina racêmica.
[00304] A Figura 2 mostra uma segunda metodologia geral pela qual os compostos da presente invenção podem ser preparados. Os compostos de fórmula (IA), (IB), (IC), (ID), ou (IE) podem ser preparados por redução do composto de éter cetopirrolidinilcicloexílico correspondente com o NaBFU em 2-propanol. A preparação do aminoálcool 2e de partida requer a preparação da amina 1e, para a qual é ilustrado um método de preparação adequado na Figura 3. A 3-hidroxipirrolidina 1a foi protegida no N por carbamoilação com o cloroformato de benzila para dar 1b, a oxidação de Swern (Mancuso, A. J.; Swern, D. Activated Dimethyl Sulfoxide: Useful Reagents for Synthesis. Synthesis 1981, 165-185) até 1c, seguida por cetalisação com etileno glicol, proporcionou 1d, que foi então hidrogenolizado para dar 1e.
[00305] A presente invenção proporciona processos sintéticos pelos quais podem ser preparados os compostos de fórmula (57) com configuração trans(1 R,2R) para os grupos funcionais de éter e amino, na forma estereoisomérica e substancialmente pura. Os compostos de fórmulas (66), (67), (69) e (71) são alguns dos exemplos representados pela fórmula (57). A presente invenção também proporciona processos sintéticos pelos quais podem ser sintetizados os compostos de fórmulas (52), (53), e (55) em formas estereoisomérica e substancialmente puras. Os compostos (61), (62) e (64) são exemplos de fórmulas (52), (53) e (55), respectivamente.
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67/273 [00306] Conforme resumida na Figura 5, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (57) pode ser realizada seguindo um processo que começa a partir de um monoalobenzeno (49), em que X pode ser F, Cl, Br ou I.
[00307] Em uma primeira etapa, o composto (49) é transformado, por oxidação microbiana bem estabelecida, no cis-cicloexanodienodiol (50) na forma estereoisomérica e substancialmente pura (T. Hudlicky e col., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35; e as referências citadas no mesmo). Em uma etapa separada, o composto (50) pode ser reduzido seletivamente, sob condições adequadas, até o composto (51) (p.ex., Fh-Rh/AbOa; Boyd e col. JCS Chem. Commun. 1996, 45-46; Ham e Coker, J. Org. Chem. 1964, 29, 194-198; e as referências citadas no mesmo). Em uma outra etapa separada, o grupo hidróxi menos impedido de fórmula (51) é convertido seletivamente, sob condições adequadas, em uma forma ativada, conforme representado pela fórmula (52). Uma “forma ativada”, como usada aqui, significa que o grupo hidróxi é convertido em um grupo abandonador bom (-O-J), que, na reação com um nucleófilo apropriado, resultará em um produto de substituição com inversão da configuração estereoquímica. O grupo abandonador pode ser um grupo mesilato (MsO-), um grupo tosilato (TsO-) ou um nosilato (NsO-), ou outros grupos abandonadores bons equivalentes. O grupo hidróxi também pode ser convertido em outros grupos abandonadores adequados, de acordo com procedimentos bem conhecidos na técnica. Em uma reação típica para a formação de um tosilato, o composto (52) é tratado com um reagente ativador de hidróxi, tal como o cloreto de tosila (TsCI), na presença de uma base, tal como a piridina ou a trietilamina. A reação é, em geral, conduzida satisfatoriamente em torno de 0sC, porém pode ser ajustada, conforme requerido, para maximizar os rendimentos do produto desejado. Um excesso do reagente ativador de hidróxi (p.ex., o cloreto de tosila), em relação ao composto (52), pode ser usado para converter maximamente o
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68/273 grupo hidróxi na forma ativada. Em uma etapa separada, a transformação do composto (52) no composto (53) pode ser efetuada por hidrogenação e hidrogenólise, na presença de um catalisador, sob condições apropriadas. O paládio sobre carbono ativado é um exemplo dos catalisadores. A hidrogenólise do halogeneto de alquila ou alquenila, tal como o (52), pode ser conduzida sob condições básicas. A presença de uma base, tal como o etóxido de sódio, o bicarbonato de sódio, o acetato de sódio ou o carbonato de cálcio, é alguns exemplos possíveis. A base pode ser adicionada em uma porção ou de modo incrementai durante o curso da reação. Em uma etapa separada, a alquilação do grupo hidróxi livre no composto (53), para formar o composto (55), é realizada sob condições apropriadas, com o composto (54), onde -O-Q representa um bom grupo abandonador, na reação com uma função hidróxi com retenção da configuração estereoquímica da função hidróxi na formação de um composto de éter. O tricloroacetimidato é um exemplo para a função -O-Q. Para certo composto (54), pode ser necessário introduzir grupos de proteção apropriados antes desta etapa ser efetuada. Os grupos protetores adequados são descritos, por exemplo, em Greene, “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, Nova York NY (1991).
[00308] Em uma etapa separada, o composto (55) resultante é tratado, sob condições adequadas, com um composto amino de fórmula (56), para formar o composto (57) como o produto. A reação pode ser realizada com ou sem um solvente e em uma faixa apropriada de temperaturas que permita a formação do produto (57) em uma taxa adequada. Um excesso do composto amino (56) pode ser usado para converter maximamente o composto (55) no produto (57). A reação pode ser efetuada na presença de uma base que possa facilitar a formação do produto. Geralmente, a base é não nucleofílica na reatividade química. Quando a reação tiver prosseguido até um término substancial, o produto é recuperado da mistura de reação por técnicas convencionais de química orgânica, e é consequentemente
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69/273 purificado. Os grupos protetores podem ser removidos no estágio apropriado da seqüência de reação. Os métodos adequados são descritos, por exemplo, em Greene, “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, Nova York NY (1991).
[00309] A seqüência de reação descrita acima (Figura 5) gera o composto de fórmula (57) como a base livre. A base livre pode ser convertida, se desejado, no sal de monocloridrato por metodologias conhecidas, ou alternativamente, se desejado, em outros sais de adição de ácidos por reação com um ácido inorgânico ou orgânico, sob condições apropriadas. Os sais de adição de ácidos também podem ser preparados de modo metatético por reação de um sal de adição de ácido com um ácido que seja mais forte do que aquele que dá origem ao sal inicial.
[00310] Todas as publicações e pedidos de patentes mencionados neste relatório descritivo são aqui incorporados por referência na mesma proporção como se cada publicação ou pedido de patente individual fosse específica e individualmente incorporado por referência.
[00311] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um processo para a preparação de um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (57):
em que Ri e R2, quando considerados juntos com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão diretamente ligados na fórmula (57), formam um anel simbolizado pela fórmula (II):
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e R3, R4 e Rs são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, hidróxi e alcóxi de C1-C6, com a condição que R3, R4 e Rs não possam todos ser hidrogênio;
compreendendo as etapas de começar com um monoalobenzeno (49), em que X pode ser F, Cl, Br ou I; e seguindo uma seqüência de reação como resumida na Figura 5, sob condições adequadas, em que
-O-Q representa um bom grupo abandonador, na reação com uma função hidróxi com retenção da configuração estereoquímica da função hidróxi na formação de um composto de éter; e
-O-J representa um bom grupo abandonador, na reação com um reagente nucleofílico com a inversão da configuração estereoquímica, como mostrado na Figura 5, e todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00312] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um processo para a preparação de um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (66), compreendendo as etapas sob condições adequadas, como mostradas na Figura 6, em que todas as fórmulas e símbolos são conforme descritos acima. Como resumido na Figura 6, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (66) pode ser realizada começando com a biotransformação do clorobenzeno (58) no composto (59), por microorganismo, tal como Pseudomonas putida 39/D. As condições experimentais para a biotransformação são bem estabelecidas (Organic Synthesis, Vol. 76, 77 e T. Hudlicky e col., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35; e as referências citadas no mesmo). Em uma etapa separada, 0 composto (59) é reduzido seletivamente, sob condições adequadas, para 0 composto (60) (p.ex., H2Rh/AbOs; Boyd e col. JCS Chem. Commun. 1996, 45-46; Ham e Coker, J. Org.
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Chem. 1964, 29, 194-198; e as referências citadas no mesmo). Em uma outra etapa separada, o grupo hidróxi menos impedido de fórmula (60) é convertido seletivamente, sob condições adequadas, em uma forma ativada, tal como o tosilato (TsO-) de fórmula (61) (p.ex., TsCI na presença de piridina). Em uma etapa separada, o composto (61) é convertido no composto (62) por redução, tal como hidrogenação e hidrogenólise, na presença de um catalisador, sob condições apropriadas. O paládio sobre carbono ativado é um exemplo dos catalisadores. A redução do composto (61) pode ser conduzida sob condições básicas, p.ex., na presença de uma base, tal como o etóxido de sódio, o bicarbonato de sódio, o acetato de sódio ou o carbonato de cálcio. A base pode ser adicionada em uma porção ou de modo incrementai durante o curso da reação. Em uma outra etapa separada, o grupo hidróxi livre no composto (62) é alquilado, sob condições apropriadas, para formar o composto (64). O tricloroacetimidato (63) é prontamente preparado a partir do álcool correspondente, o álcool 3,4-dimetoxi-fenetílico, que está comercialmente disponível (p.ex., Aldrich), por tratamento com a tricloroacetonitrila. A alquilação do composto (62) pelo tricloroacetimidato (63) pode ser realizada na presença de um ácido de Bronsted ou ácido de Lewis, tal como o HBF4. Em uma etapa separada, o grupo tosilato de fórmula (64) é removido por um composto amino, tal como o 3R-pirrolidinol (65), com inversão da configuração. O 3R-pirrolidinol (65) está comercialmente disponível (p.ex., Aldrich) ou pode ser preparado de acordo com procedimento publicado (p.ex., Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). A reação pode ser realizada com ou sem um solvente e em uma faixa apropriada de temperaturas que permita a formação do produto (66) em uma taxa adequada. Um excesso do composto amino (65) pode ser usado para converter maximamente o composto (64) no produto (66). A reação pode ser efetuada na presença de uma base que possa facilitar a formação do produto. Geralmente, a base adicional é não nucleofílica na reatividade química. Quando a reação tiver
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72/273 prosseguido até um término substancial, o produto desejado é recuperado da mistura de reação por técnicas convencionais de química orgânica, e é consequentemente purificado.
[00313] A seqüência de reação descrita acima (Figura 6) em geral gera o composto de fórmula (66) como a base livre. A base livre pode ser convertida, se desejado, no sal de monocloridrato por metodologias conhecidas, ou alternativamente, em outros sais de adição de ácidos por reação com um ácido inorgânico ou orgânico, sob condições apropriadas. Os sais de adição de ácidos também podem ser preparados de modo metatético por reação de um sal de adição de ácido com um ácido que seja mais forte do que aquele que dá origem ao sal inicial.
[00314] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (66) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 7, compreendendo as etapas de começar a partir do clorobenzeno (58) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável (i.e., a partir do composto (58) até o composto (64)) que é descrita na Figura 6 acima, resultando no composto de fórmula (64). Este é reagido, sob condições adequadas, com um composto amino de fórmula (65A), em que Bn representa um grupo de proteção de benzila da função hidróxi de 3R-pirrolidinol, para formar o composto (67). O composto (65A) está comercialmente disponível (p.ex., Aldrich) ou pode ser preparado de acordo com procedimento publicado (p.ex., Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). A reação pode ser realizada com ou sem um solvente e em uma faixa apropriada de temperaturas que permita a formação do produto (67) em uma taxa adequada. Um excesso do composto amino (65A) pode ser usado para converter maximamente o composto (64) no produto (67). A reação pode ser efetuada na presença de uma base que possa facilitar a formação do produto. Geralmente, a base adicional é não nucleofílica na reatividade química. O grupo de proteção de
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73/273 benzila (Bn) do composto (67) pode ser removido por procedimento padrão (p.ex., hidrogenação na presença de um catalisador, sob condições apropriadas. O paládio sobre carbono ativado é um exemplo dos catalisadores. As outras condições adequadas são como descritas em Greene, “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, Nova York NY (1991)). O produto é um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (66) e é geralmente formado como a base livre. A base livre pode ser convertida, se desejado, no sal de monocloridrato por metodologias conhecidas, ou alternativamente, se desejado, em outros sais de adição de ácidos por reação com um ácido inorgânico ou orgânico, sob condições apropriadas. Os sais de adição de ácidos também podem ser preparados de modo metatético por reação de um sal de adição de ácido com um ácido que seja mais forte do que aquele que dá origem ao sal inicial.
[00315] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (69) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 8, compreendendo as etapas de começar a partir do clorobenzeno (58) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 6 acima, resultando no composto de fórmula (64). Este é reagido com um composto amino de fórmula (68). O composto (68), 3S-pirrolidinol, está comercialmente disponível (p.ex., Aldrich) ou pode ser preparado de acordo com procedimento publicado (p.ex., Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). A reação pode ser realizada com ou sem um solvente e em uma faixa apropriada de temperaturas que permita a formação do produto (69) em uma taxa adequada. Um excesso do composto amino (68) pode ser usado para converter maximamente o composto (64) no produto (69). A reação pode ser efetuada na presença de uma base que possa facilitar a formação do produto. Geralmente, a base adicional é não
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74/273 nucleofílica na reatividade química. O produto é um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (69) e é formado como a base livre. A base livre pode ser convertida, se desejado, no sal de monocloridrato por metodologias conhecidas, ou alternativa-mente, se desejado, em outros sais de adição de ácidos por reação com um ácido inorgânico ou orgânico, sob condições apropriadas. Os sais de adição de ácidos também podem ser preparados de modo metatético por reação de um sal de adição de ácido com um ácido que seja mais forte do que aquele que dá origem ao sal inicial.
[00316] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (69) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 9, compreendendo as etapas de começar a partir do clorobenzeno (58) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 7 acima, resultando no composto de fórmula (64). Este é reagido com um composto amino de fórmula (70), em que Bn representa um grupo de proteção de benzila da função hidróxi de 3S-pirrolidinol, para formar o composto (71). O composto (70) está comercialmente disponível (p.ex., Aldrich) ou pode ser preparado de acordo com procedimento publicado (p.ex., Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385397). A reação pode ser realizada com ou sem um solvente e em uma faixa apropriada de temperaturas que permita a formação do produto (71) em uma taxa adequada. Um excesso do composto amino (70) pode ser usado para converter maximamente o composto (64) no produto (71). A reação pode ser efetuada na presença de uma base que possa facilitar a formação do produto. Geralmente, a base adicional é não nucleofílica na reatividade química. O grupo de proteção de benzila (Bn) do composto (71) pode ser removido por procedimento padrão (p.ex., hidrogenação na presença de um catalisador, sob condições apropriadas. O paládio sobre carbono ativado é um exemplo dos catalisadores. As outras condições
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75/273 adequadas são como descritas em Greene, “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, Nova York NY (1991)). O produto é um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (69) e é geralmente formado como a base livre. A base livre pode ser convertida, se desejado, no sal de monocloridrato por metodologias conhecidas, ou alternativamente, se desejado, em outros sais de adição de ácidos por reação com um ácido inorgânico ou orgânico, sob condições apropriadas. Os sais de adição de ácidos também podem ser preparados de modo metatético por reação de um sal de adição de ácido com um ácido que seja mais forte do que aquele que dá origem ao sal inicial.
[00317] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (57) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 10, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (50) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 5, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00318] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (66) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 11, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (59) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 6, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima. O 3cloro-(1 S,2S)-3,5-cicloexadieno-1,2-diol de fórmula (59) é um produto comercialmente disponível (p.ex., Aldrich) ou é sintetizado de acordo com procedimento publicado (p.ex., Organic Synthesis, Vol. 76, 77 e T. Hudlicky e col., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35; e referências citadas no mesmo).
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76/273 [00319] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (66) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 12, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (59) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 7, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00320] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (69) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 13, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (59) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 8, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00321] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (69) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 14, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (59) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 9, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00322] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (57) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 15, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (51) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 5, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00323] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (66) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido
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77/273 na Figura 16, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (60) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 6, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00324] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (66) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 17, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (60) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 7, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00325] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (69) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 18, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (60) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 8, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00326] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (69) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 19, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (60) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 9, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00327] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (57) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 20, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (52) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 5, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
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78/273 [00328] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (66) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 21, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (61) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 6, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00329] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (66) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 22, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (61) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 7, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00330] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (69) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 23, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (61) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 8, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00331] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (69) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 24, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (61) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 9, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00332] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (57) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido
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79/273 na Figura 25, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (53) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 5, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00333] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (66) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 26, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (62) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 6, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00334] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (66) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 27, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (62) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 7, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00335] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (69) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 28, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (62) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 8, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00336] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (69) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 29, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (62) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 9, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
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80/273 [00337] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (57) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 30, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (55) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 5, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00338] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (66) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 31, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (64) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 6, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00339] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (66) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 32, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (64) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 7, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00340] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (69) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 33, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (64) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 8, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00341] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (69) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido
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81/273 na Figura 34, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (64) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 9, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00342] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (66) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 35, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (67) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 7, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00343] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (69) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 36, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (71) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 9, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00344] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (55) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 37, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (49) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 5, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00345] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (64) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 38, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (58) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 6, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
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82/273 [00346] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (67) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 39, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (58) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 7, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00347] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (71) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 40, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (58) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 9, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00348] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (53) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 41, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (49) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 5, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00349] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (62) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 42, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (58) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 6, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00350] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (52) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 43,
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83/273 compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (49) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 5, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00351] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (61) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 44, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (58) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 6, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00352] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (52), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00353] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (53), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00354] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (54), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima, com a condição que R3, R4 e Rs não possam todos ser hidrogênio.
[00355] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (55), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima, com a condição que quando R3, R4 e Rs forem, todos, hidrogênio, então J não seja um grupo metanossulfonila.
[00356] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (61), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
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84/273 [00357] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (62), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00358] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (64), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00359] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (67), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00360] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona processos sintéticos pelos quais podem ser preparados os compostos de fórmula (75) com a configuração trans-(1 S,2S) para os grupos funcionais de amino e éter, na forma estereoisomérica e substancialmente pura. Os compostos de fórmulas (79), (80), (81) e (82) são alguns dos exemplos representados pela fórmula (75). A presente invenção também proporciona processos sintéticos pelos quais podem ser sintetizados os compostos de fórmulas (72), (73), e (74) em formas estereoisomérica e substancialmente puras. Os compostos (76), (77) e (78) são exemplos de fórmulas (72), (73) e (74), respectivamente.
[00361] Conforme resumida na Figura 45, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (75) pode ser realizada seguindo um processo que começa a partir de um monoalobenzeno (49), em que X pode ser F, Cl, Br ou I.
[00362] Em uma primeira etapa, o composto (49) é transformado, por oxidação microbiana bem estabelecida, no cis-cicloexanodienodiol (50) na forma estereoisomérica e substancialmente pura (T. Hudlicky e col., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35; e as referências citadas no mesmo). Em uma etapa separada, o composto (50) pode ser reduzido seletivamente, sob condições adequadas, até o
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85/273 composto (51) (p.ex., Hh-Rh/AbOa; Boyd e col. JCS Chem. Commun. 1996, 45-46; Ham e Coker, J. Org. Chem. 1964, 29, 194-198; e as referências citadas no mesmo). Em uma outra etapa separada, o composto (51) é convertido no composto (72) por reação com o composto (54), sob condições apropriadas, onde -O-Q representa um bom grupo abandonador, na reação com uma função hidróxi com retenção da configuração estereoquímica da função hidróxi na formação de um composto de éter. O tricloroacetimidato é um exemplo para a função -O-Q. Para certo composto (72), pode ser necessário introduzir grupos de proteção apropriados antes desta etapa ser efetuada. Os grupos protetores adequados são descritos, por exemplo, em Greene, “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, Nova York NY (1991).
[00363] Em uma etapa separada, a transformação do composto (72) no composto (73) pode ser efetuada por hidrogenação e hidrogenólise, na presença de um catalisador, sob condições apropriadas. O paládio sobre carbono ativado é um exemplo dos catalisadores. A hidrogenólise do halogeneto de alquila ou alquenila, tal como o (72), pode ser conduzida sob condições básicas. A presença de uma base, tal como o etóxido de sódio, o bicarbonato de sódio, o acetato de sódio ou o carbonato de cálcio, é alguns exemplos possíveis. A base pode ser adicionada em uma porção ou de modo incrementai durante o curso da reação. Em uma outra etapa separada, o grupo hidróxi do composto (73) é convertido seletivamente, sob condições adequadas, em uma forma ativada, conforme representado pela fórmula (74). Uma “forma ativada”, como usada aqui, significa que o grupo hidróxi é convertido em um grupo abandonador bom (-O-J), que, na reação com um nucleófilo apropriado, resultará em um produto de substituição com inversão da configuração estereoquímica. O grupo abandonador pode ser um grupo mesilato (MsO-), um grupo tosilato (TsO-) ou um nosilato (NsO-). O grupo hidróxi também pode ser convertido em outros grupos abandonadores adequados, de acordo com
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86/273 procedimentos bem conhecidos na técnica. Em uma reação típica para a formação de um tosilato, o composto (73) é tratado com um reagente ativador de hidróxi, tal como o cloreto de tosila (TsCI), na presença de uma base (p.ex., piridina ou trietilamina). A reação é, em geral, conduzida satisfatoriamente em torno de 0sC, porém pode ser ajustada, conforme requerido, para maximizar os rendimentos do produto desejado. Um excesso do reagente ativador de hidróxi (p.ex., o cloreto de tosila), em relação ao composto (73), pode ser usado para converter maximamente o grupo hidróxi na forma ativada.
[00364] Em uma etapa separada, o composto (74) resultante é tratado, sob condições adequadas, com um composto amino de fórmula (56), para formar o composto (75) como o produto. A reação pode ser realizada com ou sem um solvente e em uma faixa apropriada de temperaturas que permita a formação do produto (75) em uma taxa adequada. Um excesso do composto amino (56) pode ser usado para converter maximamente o composto (74) no produto (75). A reação pode ser efetuada na presença de uma base que possa facilitar a formação do produto. Geralmente, a base é não nucleofílica na reatividade química. Quando a reação tiver prosseguido até um término substancial, o produto é recuperado da mistura de reação por técnicas convencionais de química orgânica, e é consequentemente purificado. Os grupos protetores podem ser removidos no estágio apropriado da seqüência de reação. Os métodos adequados são descritos, por exemplo, em Greene, “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, Nova York NY (1991).
[00365] A seqüência de reação descrita acima (Figura 45) gera o composto de fórmula (75) como a base livre. A base livre pode ser convertida, se desejado, no sal de monocloridrato por metodologias conhecidas, ou alternativamente, se desejado, em outros sais de adição de ácidos por reação com um ácido inorgânico ou orgânico, sob condições apropriadas. Os sais de adição de ácidos
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87/273 também podem ser preparados de modo metatético por reação de um sal de adição de ácido com um ácido que seja mais forte do que aquele que dá origem ao sal inicial.
[00366] Todas as publicações e pedidos de patentes mencionados neste relatório descritivo são aqui incorporados por referência na mesma proporção como se cada publicação ou pedido de patente individual fosse específica e individualmente incorporado por referência.
[00367] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um processo para a preparação de um composto estereo-isomérica e substancialmente puro de fórmula (75):
(75) em que Ri e R2, quando considerados juntos com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão diretamente ligados na fórmula (75), formam um anel simbolizado pela fórmula (II):
(Π) e R3, R4 e Rs são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, hidróxi e alcóxi de C1-C6, com a condição que R3, R4 e Rs não possam todos ser hidrogênio;
compreendendo as etapas de começar com um monoalobenzeno (49), em que X pode ser F, Cl, Br ou I; e seguindo uma seqüência de reação como resumida na Figura 45, sob condições adequadas, em que
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-0-Q representa um bom grupo abandonador, na reação com uma função hidróxi com retenção da configuração estereoquímica da função hidróxi na formação de um composto de éter; e
-O-J representa um bom grupo abandonador, na reação com um reagente nucleofílico com a inversão da configuração estereoquímica, como mostrado na Figura 45, e todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00368] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um processo para a preparação de um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (79), compreendendo as etapas sob condições adequadas, como mostradas na Figura 46, em que todas as fórmulas e símbolos são conforme descritos acima. Como resumido na Figura 46, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (79) pode ser realizada começando com a biotransformação do clorobenzeno (58) no composto (59), por microorganismo, tal como Pseudomonas putida 39/D. As condições experimentais para a biotransformação são bem estabelecidas (Organic Synthesis, Vol. 76, 77 e T. Hudlicky e col., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35; e as referências citadas no mesmo). Em uma etapa separada, o composto (59) é reduzido seletivamente, sob condições adequadas, para o composto (60) (p.ex., Hh-Rh/AbOa; Boyd e col. JCS Chem. Commun. 1996, 45-46; Ham e Coker, J. Org. Chem. 1964, 29, 194-198; e as referências citadas no mesmo). Em uma outra etapa separada, o composto (60) é convertido no composto (76) por reação com o composto (63), sob condições apropriadas. O tricloroacetimidato (63) é prontamente preparado a partir do álcool correspondente, o álcool 3,4-dimetoxifenetílico, que está comercialmente disponível (p.ex., Aldrich), por tratamento com a tricloroacetonitrila. A alquilação do composto (60) pelo tricloroacetimidato (63) pode ser realizada na presença de um ácido de Bronsted ou ácido de Lewis, tal como o HBF4. A temperatura a reação pode ser ajustada, conforme requerido, para maximizar os rendimentos do produto
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89/273 desejado. Em uma etapa separada, o composto (76) é convertido no composto (77) por redução, tal como hidrogenação e hidrogenólise, na presença de um catalisador, sob condições apropriadas. O paládio sobre carbono ativado é um exemplo dos catalisadores. A redução do composto (76) pode ser conduzida sob condições básicas, p.ex., na presença de uma base, tal como o etóxido de sódio, o bicarbonato de sódio, o acetato de sódio ou o carbonato de cálcio. A base pode ser adicionada em uma porção ou de modo incrementai durante o curso da reação. Em uma outra etapa separada, o grupo hidróxi do composto (77) é convertido, sob condições adequadas, em uma forma ativada, tal como o tosilato (TsO-) de fórmula (78) (p.ex., TsCI na presença de piridina). Em uma etapa separada, o grupo tosilato de fórmula (78) é removido por um composto amino, tal como o 3/?-pirrolidinol (65), com inversão da configuração. O 3/?-pirrolidinol (65) está comercialmente disponível (p.ex., Aldrich) ou pode ser preparado de acordo com procedimento publicado (p.ex., Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). A reação pode ser realizada com ou sem um solvente e em uma faixa apropriada de temperaturas que permita a formação do produto (79) em uma taxa adequada. Um excesso do composto amino (65) pode ser usado para converter maximamente o composto (78) no produto (79). A reação pode ser efetuada na presença de uma base que possa facilitar a formação do produto. Geralmente, a base adicional é não nucleofílica na reatividade química. Quando a reação tiver prosseguido até um término substancial, o produto desejado é recuperado da mistura de reação por técnicas convencionais de química orgânica, e é consequentemente purificado.
[00369] A seqüência de reação descrita acima (Figura 46) em geral gera o composto de fórmula (79) como a base livre. A base livre pode ser convertida, se desejado, no sal de monocloridrato por metodologias conhecidas, ou alternativamente, em outros sais de adição de ácidos por reação com um ácido inorgânico ou orgânico, sob condições apropriadas. Os sais de adição de ácidos também
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90/273 podem ser preparados de modo metatético por reação de um sal de adição de ácido com um ácido que seja mais forte do que aquele que dá origem ao sal inicial.
[00370] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (79) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 47, compreendendo as etapas de começar a partir do clorobenzeno (58) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável (i.e., a partir do composto (58) até o composto (78)) que é descrita na Figura 46 acima, resultando no composto de fórmula (78). Este é reagido, sob condições adequadas, com um composto amino de fórmula (65A), em que Bn representa um grupo de proteção de benzila da função hidróxi de 3S-pirrolidinol, para formar o composto (80). O composto (65A) está comercialmente disponível (p.ex., Aldrich) ou pode ser preparado de acordo com procedimento publicado (p.ex., Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). A reação pode ser realizada com ou sem um solvente e em uma faixa apropriada de temperaturas que permita a formação do produto (80) em uma taxa adequada. Um excesso do composto amino (65A) pode ser usado para converter maximamente o composto (78) no produto (80). A reação pode ser efetuada na presença de uma base que possa facilitar a formação do produto. Geralmente, a base adicional é não nucleofílica na reatividade química. O grupo de proteção de benzila (Bn) do composto (80) pode ser removido por procedimento padrão (p.ex., hidrogenação na presença de um catalisador, sob condições apropriadas. O paládio sobre carbono ativado é um exemplo dos catalisadores. As outras condições adequadas são como descritas em Greene, “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, Nova York NY (1991)). O produto é um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (79) e é geralmente formado como a base livre. A base livre pode ser convertida, se desejado, no sal de monocloridrato por metodologias conhecidas, ou
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91/273 alternativamente, se desejado, em outros sais de adição de ácidos por reação com um ácido inorgânico ou orgânico, sob condições apropriadas. Os sais de adição de ácidos também podem ser preparados de modo metatético por reação de um sal de adição de ácido com um ácido que seja mais forte do que aquele que dá origem ao sal inicial.
[00371] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (81) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 48, compreendendo as etapas de começar a partir do clorobenzeno (58) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 46 acima, resultando no composto de fórmula (78). Este é reagido com um composto amino de fórmula (68). O composto (68), 3S-pirrolidinol, está comercialmente disponível (p.ex., Aldrich) ou pode ser preparado de acordo com procedimento publicado (p.ex., Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). A reação pode ser realizada com ou sem um solvente e em uma faixa apropriada de temperaturas que permita a formação do produto (81) em uma taxa adequada. Um excesso do composto amino (68) pode ser usado para converter maximamente o composto (78) no produto (81). A reação pode ser efetuada na presença de uma base que possa facilitar a formação do produto. Geralmente, a base adicional é não nucleofílica na reatividade química. O produto é um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (81) e é formado como a base livre. A base livre pode ser convertida, se desejado, no sal de monocloridrato por metodologias conhecidas, ou alternati-vamente, se desejado, em outros sais de adição de ácidos por reação com um ácido inorgânico ou orgânico, sob condições apropriadas. Os sais de adição de ácidos também podem ser preparados de modo metatético por reação de um sal de adição de ácido com um ácido que seja mais forte do que aquele que dá origem ao sal inicial.
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92/273 [00372] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (81) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 49, compreendendo as etapas de começar a partir do clorobenzeno (58) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 47 acima, resultando no composto de fórmula (78). Este é reagido com um composto amino de fórmula (70), em que Bn representa um grupo de proteção de benzila da função hidróxi de 3S-pirrolidinol, para formar o composto (82). O composto (70) está comercialmente disponível (p.ex., Aldrich) ou pode ser preparado de acordo com procedimento publicado (p.ex., Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385397). A reação pode ser realizada com ou sem um solvente e em uma faixa apropriada de temperaturas que permita a formação do produto (82) em uma taxa adequada. Um excesso do composto amino (70) pode ser usado para converter maximamente o composto (78) no produto (82). A reação pode ser efetuada na presença de uma base que possa facilitar a formação do produto. Geralmente, a base adicional é não nucleofílica na reatividade química. O grupo de proteção de benzila (Bn) do composto (82) pode ser removido por procedimento padrão (p.ex., hidrogenação na presença de um catalisador, sob condições apropriadas. O paládio sobre carbono ativado é um exemplo dos catalisadores. As outras condições adequadas são como descritas em Greene, “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, Nova York NY (1991)). O produto é um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (81) e é geralmente formado como a base livre. A base livre pode ser convertida, se desejado, no sal de monocloridrato por metodologias conhecidas, ou alternativamente, se desejado, em outros sais de adição de ácidos por reação com um ácido inorgânico ou orgânico, sob condições apropriadas. Os sais de adição de ácidos também podem ser preparados de modo metatético por reação de um sal de
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93/273 adição de ácido com um ácido que seja mais forte do que aquele que dá origem ao sal inicial.
[00373] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (75) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 50, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (50) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 45, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00374] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (79) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 51, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (59) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 46, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima. O 3cloro-(1 S,2S)-3,5-cicloexadieno-1,2-diol de fórmula (59) é um produto comercialmente disponível (p.ex., Aldrich) ou é sintetizado de acordo com procedimento publicado (p.ex., Organic Synthesis, Vol. 76, 77 e T. Hudlicky e col., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35; e referências citadas no mesmo).
[00375] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (79) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 52, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (59) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 47, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00376] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (81) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido
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94/273 na Figura 53, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (59) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 48, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00377] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (81) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 54, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (59) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 49, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00378] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (75) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 55, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (51) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 45, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00379] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (79) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 56, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (60) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 46, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00380] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (79) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 57, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (60) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 47, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
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95/273 [00381] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (81) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 58, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (60) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 48, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00382] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (81) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 59, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (60) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 49, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00383] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (75) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 60, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (72) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 45, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00384] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (79) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 61, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (76) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 46, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00385] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (79) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido
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96/273 na Figura 62, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (76) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 47, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00386] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (81) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 63, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (76) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 48, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00387] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (81) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 64, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (76) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 49, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00388] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (75) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 65, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (73) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 45, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00389] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (79) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 66, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (77) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 46, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
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97/273 [00390] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (79) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 67, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (77) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 47, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00391] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (81) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 68, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (77) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 48, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00392] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (81) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 69, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (77) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 49, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00393] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (75) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 70, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (74) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 45, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00394] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (79) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido
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98/273 na Figura 71, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (78) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 46, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00395] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (79) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 72, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (78) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 47, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00396] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (81) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 73, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (78) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 48, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00397] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (81) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 74, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (78) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 49, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00398] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (79) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 75, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (80) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 47, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
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99/273 [00399] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (81) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 76, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (82) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 49, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00400] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (74) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 77, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (49) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 45, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00401] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (78) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 78, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (58) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 46, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00402] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (80) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 79, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (58) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 47, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00403] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (82) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido
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100/273 na Figura 80, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (58) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 49, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00404] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (73) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 81, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (49) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 45, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00405] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (77) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 82, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (58) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 46, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00406] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (72) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 83, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (49) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 45, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00407] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (76) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 84, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (58) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 46, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
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101/273 [00408] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (72), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00409] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (73), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00410] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (73), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima, com a condição que R3, R4 e Rs não possam todos ser hidrogênio.
[00411] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (74), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima, com a condição que quando R3, R4 e Rs forem, todos, hidrogênio, então J não seja um grupo metanossulfonila.
[00412] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (76), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00413] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (77), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00414] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (78), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00415] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (80), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
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102/273 [00416] A presente invenção proporciona processos sintéticos pelos quais podem ser preparados os compostos de fórmula (57) com a configuração trans-(1 R,2R) para os grupos funcionais de éter e amino, na forma estereoisomérica e substancialmente pura. O composto de fórmula (66) é um exemplo representado pela fórmula (57). A presente invenção também proporciona processos sintéticos pelos quais podem ser preparados os compostos de fórmula (75) com a configuração trans-(1S,2S) para os grupos funcionais de éter e amino, na forma estereoisomérica e substancialmente pura. O composto de fórmula (79) é um exemplo representado pela fórmula (75). A presente invenção adicionalmente proporciona processos sintéticos pelos quais podem ser sintetizados os compostos de fórmulas (85), (86), (55) e (74), nas formas estereoisomérica e substancialmente puras. Os compostos (62) e (90) são exemplos de fórmula (85). Os compostos (87) e (89) são exemplos de fórmula (86). O composto (64) é um exemplo de fórmula (55). O composto (78) é um exemplo de fórmula (74). Os compostos de éter aminocicloexílico da presente invenção podem ser usados para aplicações médicas, incluindo, por exemplo, a arritmia cardíaca, tal como a arritmia atrial e a arritmia ventricular.
[00417] Como resumido na Figura 85, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (57) pode ser realizada seguindo um processo que começa a partir de uma mistura racêmica de meso-cis-1,2-cicloexandiol (83). O composto (83) está comercialmente disponível (p.ex., Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri) ou pode ser prontamente sintetizado por métodos publicados (p.ex., J.E. Taylor e col., Org. Process Res. & Dev., 1998, 2, 147: Organic Syntheses, CV6, 342).
[00418] Em uma primeira etapa, um dos grupos hidróxi do composto (83) é convertido, sob condições adequadas, em uma forma ativada como representada pela mistura racêmica compreendida das fórmulas (53) e (84). Uma “forma ativada”,
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103/273 como usada aqui, significa que o grupo hidróxi é convertido em um bom grupo abandonador (-O-J), que, na reação com um nucleófilo apropriado, resultará em um produto de substituição com inversão da configuração estereoquímica. O grupo abandonador pode ser qualquer grupo abandonador adequado na reação com um reagente nucleofílico com inversão da configuração estereoquímica, conhecido na técnica, incluindo, porém não limitado aos compostos divulgados em M.B. Smith e J. March em “March’s Advanced Organic Chemistry”, Quinta edição, Capítulo 10, John Wiley & Sons, Inc., Nova York, NY. (2001). Os exemplos específicos de tais grupos abandonadores incluem um grupo mesilato (MsO-), um grupo tosilato (TsO-), um grupo sulfonato de 2-bromofenila, um grupo sulfonato de 4-bromofenila ou um grupo nosilato (NsO-). O grupo hidróxi também pode ser convertido em outros grupos abandonadores adequados, de acordo com procedimentos bastante conhecidos na técnica, usando qualquer agente ativador adequado, incluindo, porém não limitado àqueles divulgados em M.B. Smith e J. March em “March’s Advanced Organic Chemistry”, Quinta edição, Capítulo 10, John Wiley & Sons, Inc., Nova York, NY. (2001). Em uma reação típica para a formação de um tosilato, o composto (83) é tratado com uma quantidade controlada de reagente ativador de hidróxi, tal como o cloreto de tosila (TsCI), na presença de uma base, tal como a piridina ou a trietilamina. A reação pode ser monitorada e é, em geral, satisfatoriamente conduzida em torno de 0sC, porém as condições podem ser ajustadas, conforme requerido, para maximizar os rendimentos do produto desejado. A adição de outros agentes para facilitar a formação dos monotosilatos pode ser vantajosamente empregada (p.ex., M.J. Martinelli, e col. “Selective monosulfonylation of internai 1,2diols catalyzed by di-n-butyltin oxide” Tetrahedron Letters, 2000, 41, 3773). A mistura racêmica compreendida das formulas (53) e (84) é então submetida a um processo de resolução, pelo qual os dois isômeros opticamente ativos são separados em produtos que estão na forma estereoisomérica e substancialmente pura, tais como
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104/273 (85) e (86), em que G. e Gi são independentemente selecionados de hidrogênio, acila de Ci-Ce, ou quaisquer grupos funcionais adequados que forem introduzidos como parte do processo de resolução, necessários para a separação dos dois isômeros. Algumas situações, pode ser adequado que o processo de resolução produza os compostos de (85) e (86) de enriquecimento suficiente em sua pureza óptica, para aplicação nas etapas subsequentes do processo sintético. Os métodos para a resolução de misturas racêmicas são bastante conhecidos na técnica (p.ex., E.L. Eliel e S.H. Wilen, em Stereochemistry of Organic Compounds', John Wiley & Sons: Nova York, 1994; Capítulo 7, e as referências citadas nele). Os processos adequados, tais como a resolução enzimática (p.ex., mediada por lipase) e a separação cromatográfica (p.ex., HPLC com fase estacionária quiral e/ou com tecnologia de leito móvel simulado), são alguns dos exemplos que podem ser aplicados.
[00419] Para o composto de fórmula (85), quando G for hidrogênio, (85) é igual ao composto (53) e, em uma etapa de reação separada, a alquilação do grupo hidróxi livre no composto (85), para formar o composto (55), é realizada sob condições apropriadas, com o composto (54), onde -O-Q representa um bom grupo abandonador, na reação com uma função hidróxi com retenção da configuração estereoquímica da função hidróxi na formação de um composto de éter. O grupo abandonador pode ser qualquer grupo abandonador adequado conhecido na técnica, incluindo, porém não limitado aos compostos divulgados em Greene, “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, Nova York NY (1991). Os exemplos específicos de grupos -O-Q incluem o tricloroacetimidato. Para certo composto (54), pode ser necessário introduzir grupos de proteção apropriados antes desta etapa ser efetuada. Os grupos protetores adequados são descritos, por exemplo, em Greene, “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, Nova York NY (1991). Para o composto de fórmula (85), quando G não for
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105/273 hidrogênio, são usados métodos adequados para converter (85) no composto (53).
Por exemplo, quando G for uma função acila de C2, pode ser usada uma metanólise catalisada por base branda (G. Zemplen e col., Ber., 1936, 69, 1827) para transformar (85) em (53). Este pode então sofrer a mesma reação com (54) para produzir (55), como descrito acima.
[00420] Em uma etapa separada, 0 composto (55) resultante é tratado, sob condições adequadas, com um composto amino de fórmula (56), para formar 0 composto (57) como 0 produto. A reação pode ser realizada com ou sem um solvente e em uma faixa apropriada de temperaturas que permita a formação do produto (57) em uma taxa adequada. Um excesso do composto amino (56) pode ser usado para converter maximamente 0 composto (55) no produto (57). A reação pode ser efetuada na presença de uma base que possa facilitar a formação do produto. Geralmente, a base é não nucleofílica na reatividade química. Quando a reação tiver prosseguido até um término substancial, 0 produto é recuperado da mistura de reação por técnicas convencionais de química orgânica, e é consequentemente purificado. Os grupos protetores podem ser removidos no estágio apropriado da seqüência de reação. Os métodos adequados são descritos, por exemplo, em Greene, “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, Nova York NY (1991).
[00421] A seqüência de reação descrita acima (Figura 85) gera 0 composto de fórmula (57) como a base livre. A base livre pode ser convertida, se desejado, no sal de monocloridrato por metodologias conhecidas, ou alternativamente, se desejado, em outros sais de adição de ácidos por reação com um ácido inorgânico ou orgânico, sob condições apropriadas. Os sais de adição de ácidos também podem ser preparados de modo metatético por reação de um sal de adição de ácido com um ácido que seja mais forte do que aquele que dá origem ao sal inicial.
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106/273 [00422] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um processo para a preparação de um composto estéreo-isomérica e substancialmente puro de fórmula (57):
em que Ri e R2, quando considerados juntos com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão diretamente ligados na fórmula (57), formam um anel simbolizado pela fórmula (II):
(Π) e R3, R4 e Rs são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, hidróxi e alcóxi de C1-C6, com a condição que R3, R4 e Rs não possam todos ser hidrogênio;
compreendendo as etapas de começar com um monoalobenzeno (49), em que X pode ser F, Cl, Br ou I; e seguindo uma seqüência de reação como resumida na Figura 45, sob condições adequadas, em que
-O-Q representa um bom grupo abandonador, na reação com uma função hidróxi com retenção da configuração estereoquímica da função hidróxi na formação de um composto de éter; e
-O-J representa um bom grupo abandonador, na reação com um reagente nucleofílico com a inversão da configuração estereoquímica, como mostrado na Figura 45, e todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima, compreendendo as etapas de começar a partir de um composto de fórmula (83), e seguindo uma seqüência de reação como resumida na Figura 85, sob condições adequadas, em que
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G e Gi são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, acila de
Ci-Ce, ou quaisquer outros grupos funcionais adequados que sejam introduzidos como parte do processo de resolução, necessários para a separação dos dois isômeros;
-O-Q representa um bom grupo abandonador, na reação com uma função hidróxi com retenção da configuração estereoquímica da função hidróxi na formação de um composto de éter, incluindo, porém não limitado àqueles divulgados em “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, Nova York NY (1991); e
-O-J representa um bom grupo abandonador, na reação com um reagente nucleofílico com a inversão da configuração estereoquímica, incluindo, porém não limitado àqueles divulgados em “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, Nova York NY (1991), como mostrado na Figura 85 e todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00423] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um processo para a preparação de um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (66), compreendendo as etapas, sob condições adequadas, como mostradas na Figura 86, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima. Conforme resumida na Figura 86, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (66) pode ser realizada começando com a monotosilação do cis-1,2-cicloexandiol (83) com o TsCI, na presença de Bu2SnO e trietilamina, sob condições adequadas (M.J. Martinelli, e col., “Selective monosulfonylation of internai 1,2-diols catalyzed by di-nbutyltin oxide” Tetrahedron Letters, 2000, 41, 3773). Foram atingidos rendimentos iniciais não otimizados de 80-90%, e a otimização adicional está sendo perseguida. A mistura racêmica resultante de hidroxi-tosilados compreendida dos compostos (62) e (87) é submetida a um processo de resolução mediado por lipase, sob condições
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108/273 adequadas, tais como o tratamento dos racematos (62) e (87) com o acetato de vinila (88), na presença de uma lipase derivada de Pseudomonas sp. (N. Boaz e col., Tetra. Asymmetry, 1994, 5, 153) para proporcionar o composto (62) e (89). Em uma etapa separada, o composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (62), obtido do processo de resolução, é alquilado sob condições apropriadas, por tratamento com o tricloroacetimidato (63), para formar o composto (64). Foram atingidos rendimentos iniciais não otimizados de 60-70%, e a otimização adicional está sendo perseguida. O tricloroacetimidato (63) é prontamente preparado a partir do álcool correspondente, o álcool 3,4-dimetoxifenetílico, que está comercialmente disponível (p.ex., Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri), por tratamento com a tricloroacetonitrila. A alquilação do composto (62) pelo tricloroacetimidato (63) pode ser realizada na presença de um ácido de Lewis, tal como o HBF4.
[00424] Em uma outra etapa separada, 0 grupo tosilato de fórmula (64) é removido por um composto amino, tal como 0 3/?-pirrolidinol (65), com a inversão da configuração. O 3/?-pirrolidinol (65) está comercialmente disponível (p.ex., SigmaAldrich, St. Louis, Missouri) ou pode ser preparado de acordo com procedimento publicado (p.ex., Chem. Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). A reação pode ser realizada com ou sem um solvente e em uma faixa apropriada de temperaturas que permita a formação do produto (66) em uma taxa adequada. Um excesso do composto amino (65) pode ser usado para converter maximamente 0 composto (64) no produto (66). A reação pode ser efetuada na presença de uma base que facilite a formação do produto. Geralmente a base adicional é não nucleofílica na reatividade química. Quando a reação tiver prosseguido até um término substancial, 0 produto desejado é recuperado da mistura de reação por técnicas convencionais de química orgânica, e é consequentemente purificado. Foram obtidos rendimentos não otimizados iniciais de aproximadamente 40%, e a otimização adicional está sendo perseguida.
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109/273 [00425] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (66) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 87, compreendendo as etapas, sob condições adequadas, como mostradas na Figura 87, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima. Conforme resumida na Figura 86, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (66) pode ser realizada começando com a monotosilação do cis-1,2-cicloexandiol (83) com o TsCI, na presença de Bu2SnO e trietilamina, sob condições adequadas (M.J. Martinelli, e col., “Selective monosulfonylation of internai 1,2-diols catalyzed by di-nbutyltin oxide” Tetrahedron Letters, 2000, 41, 3773). A mistura racêmica resultante de hidroxitosilados compreendida dos compostos (62) e (87) é submetida a um processo de resolução mediado por lipase, sob condições adequadas, tais como o tratamento dos racematos (62) e (87) com o acetato de vinila (88), na presença de uma lipase derivada de Pseudomonas sp. (N. Boaz e col., Tetra. Asymmetry, 1994, 5, 153) para proporcionar o composto (90) e (87).
[00426] Em uma etapa separada, o composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (90), obtido do processo de resolução, é submetido a uma metanólise catalisada por base branda (G. Zemplen e col., Ber., 1936, 69, 1827) para formar o composto (62). Este é alquilado sob condições apropriadas, por tratamento com o tricloroacetimidato (63), para formar o composto (64). O tricloroacetimidato (63) é prontamente preparado a partir do álcool correspondente, o álcool 3,4-dimetoxifenetílico, que está comercialmente disponível (p.ex., Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri), por tratamento com a tricloroacetonitirla. A alquilação do composto (88) pelo tricloroacetimidato (63) pode ser realizada na presença de um ácido de Lewis, tal como o HBF4.
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110/273 [00427] Em uma outra etapa separada, o grupo tosilato de fórmula (64) é removido por um composto amino, tal como o 3/?-pirrolidinol (65), com a inversão da configuração. O 3/?-pirrolidinol (65) está comercialmente disponível (p.ex., SigmaAldrich, St. Louis, Missouri) ou pode ser preparado de acordo com procedimento publicado (p.ex., Chem. Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). A reação pode ser realizada com ou sem um solvente e em uma faixa apropriada de temperaturas que permita a formação do produto (66) em uma taxa adequada. Um excesso do composto amino (65) pode ser usado para converter maximamente o composto (64) no produto (66). A reação pode ser efetuada na presença de uma base que possa facilitar a formação do produto. Geralmente a base adicional é não nucleofílica na reatividade química. Quando a reação tiver prosseguido até um término substancial, o produto desejado é recuperado da mistura de reação por técnicas convencionais de química orgânica, e é consequentemente purificado.
[00428] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um processo para a preparação de um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (66), compreendendo as etapas sob condições apropriadas, como mostradas na Figura 88, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima. Conforme resumida na Figura 88, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (66) pode ser realizada começando com a monotosilação do cis-1,2-cicloexandiol (83) com o TsCI, na presença de Bu2SnO e trietilamina, sob condições adequadas (M.J. Martinelli, e col., “Selective monosulfonylation of internai 1,2-diols catalyzed by di-nbutyltin oxide” Tetrahedron Letters, 2000, 41, 3773). A mistura racêmica resultante de hidroxitosilados compreendida dos compostos (62) e (87) é submetida a um processo de resolução cromatográfica, sob condições adequadas, tais como HPLC com uma fase estacionária quiral apropriada e tecnologia de leito móvel simulado,
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111/273 para proporcionar os compostos (62) e (87) na forma estereoisomérica e substancialmente pura.
[00429] Em uma etapa separada, o composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (62), obtido do processo de resolução, é alquilado sob condições apropriadas, por tratamento com o tricloroacetimidato (63), para formar o composto (64). O tricloroacetimidato (63) é prontamente preparado a partir do álcool correspondente, o álcool 3,4-dimetoxifenetílico, que está comercialmente disponível (p.ex., Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri), por tratamento com a tricloroacetonitirla. A alquilação do composto (88) pelo tricloroacetimidato (63) pode ser realizada na presença de um ácido de Lewis, tal como o HBF4.
[00430] Em uma outra etapa separada, 0 grupo tosilato de fórmula (64) é removido por um composto amino, tal como 0 3R-pirrolidinol (65), com a inversão da configuração. O 3R-pirrolidinol (65) está comercialmente disponível (p.ex., SigmaAldrich, St. Louis, Missouri) ou pode ser preparado de acordo com procedimento publicado (p.ex., Chem. Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). A reação pode ser realizada com ou sem um solvente e em uma faixa apropriada de temperaturas que permita a formação do produto (66) em uma taxa adequada. Um excesso do composto amino (65) pode ser usado para converter maximamente 0 composto (64) no produto (66). A reação pode ser efetuada na presença de uma base que possa facilitar a formação do produto. Geralmente a base adicional é não nucleofílica na reatividade química. Quando a reação tiver prosseguido até um término substancial, 0 produto desejado é recuperado da mistura de reação por técnicas convencionais de química orgânica, e é consequentemente purificado.
[00431] As seqüências de reação descritas acima (Figura 86, Figura 87 e Figura 88) em geral geram 0 composto de fórmula (66) como a base livre. A base livre pode ser convertida, se desejado, no sal de monocloridrato por metodologias conhecidas, ou alternativamente, em outros sais de adição de ácidos por reação
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112/273 com um ácido inorgânico ou orgânico, sob condições apropriadas. Os sais de adição de ácidos também podem ser preparados de modo metatético por reação de um sal de adição de ácido com um ácido que seja mais forte do que aquele que dá origem ao sal inicial.
[00432] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (57) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 89, compreendendo as etapas de começar com uma mistura racêmica compreendida das fórmulas (53) e (84) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 85, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00433] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (66) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 90, compreendendo as etapas de começar com uma mistura racêmica compreendida das fórmulas (62) e (87) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 86, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00434] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (66) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 91, compreendendo as etapas de começar com uma mistura racêmica compreendida das fórmulas (62) e (87) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 87, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00435] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula
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113/273 (66) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 92, compreendendo as etapas de começar com uma mistura racêmica compreendida das fórmulas (62) e (87) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 88, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00436] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (57) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 93, compreendendo as etapas de começar com um composto de fórmula (85), onde G não é hidrogênio, e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 85, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00437] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (66) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 94, compreendendo as etapas de começar com um composto de fórmula (90) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 87, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00438] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (55) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 95, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (83) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 85, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00439] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (55) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 96,
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114/273 compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (83) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 85, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00440] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (64) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 97, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (83) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 86, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00441] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (64) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 98, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (83) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 87, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00442] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (64) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 99, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (83) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 88, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00443] Em uma outra modalidade, a preparação dos compostos estereoisomérica e substancialmente puros de fórmulas (85) e (86) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 100, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (83) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 85, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
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115/273 [00444] Em uma outra modalidade, a preparação dos compostos estereoisomérica e substancialmente puros de fórmulas (62) e (89) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 101, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (83) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 86, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00445] Em uma outra modalidade, a preparação dos compostos estereoisomérica e substancialmente puros de fórmulas (90) e (87) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 102, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (83) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 87, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00446] Em uma outra modalidade, a preparação dos compostos estereoisomérica e substancialmente puros de fórmulas (62) e (87) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 103, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (83) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 88, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00447] Em uma outra modalidade, a presente invenção adicionalmente proporciona processos sintéticos pelos quais podem ser preparados os compostos de fórmula (75) com a configuração trans-(1S,2S) para os grupos funcionais de éter e amino, na forma estereoisomérica e substancialmente pura. Como resumido na Figura 104, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (75) pode ser realizada seguindo um processo que começa a partir de uma mistura racêmica de meso-cis1,2-cicloexandiol (83). O composto (83) está comercialmente disponível (p.ex., Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri) ou pode ser prontamente sintetizado por métodos
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116/273 publicados (p.ex., J.E. Taylor e col., Org. Process Res. & Dev., 1998, 2, 147; Organic
Syntheses, CV6, 342).
[00448] Em uma primeira etapa, um dos grupos hidróxi do composto (83) é convertido, sob condições adequadas, em uma forma ativada como representada pela mistura racêmica compreendida das fórmulas (53) e (84). Uma “forma ativada”, como usada aqui, significa que o grupo hidróxi é convertido em um bom grupo abandonador (-O-J), que, na reação com um nucleófilo apropriado, resultará em um produto de substituição com inversão da configuração estereoquímica. O grupo abandonador pode ser qualquer grupo abandonador adequado na reação com um reagente nucleofílico com inversão da configuração estereoquímica, conhecido na técnica, incluindo, porém não limitado aos compostos divulgados em M.B. Smith e J. March em “Marctís Advanced Organic Chemistry”, Quinta edição, Capítulo 10, John Wiley & Sons, Inc., Nova York, NY. (2001). Os exemplos específicos de tais grupos abandonadores incluem um grupo mesilato (MsO-), um grupo tosilato (TsO-), um grupo sulfonato de 2-bromofenila, um grupo sulfonato de 4-bromofenila ou um grupo nosilato (NsO-). O grupo hidróxi também pode ser convertido em outros grupos abandonadores adequados, de acordo com procedimentos bastante conhecidos na técnica, usando qualquer agente ativador adequado, incluindo, porém não limitado àqueles divulgados em M.B. Smith e J. March em “Marctís Advanced Organic Chemistry”, Quinta edição, Capítulo 10, John Wiley & Sons, Inc., Nova York, NY. (2001). Em uma reação típica para a formação de um tosilato, o composto (83) é tratado com uma quantidade controlada de reagente ativador de hidróxi, tal como o cloreto de tosila (TsCI), na presença de uma base, tal como a piridina ou a trietilamina. A reação pode ser monitorada e é, em geral, satisfatoriamente conduzida em torno de 0sC, porém as condições podem ser ajustadas, conforme requerido, para maximizar os rendimentos do produto desejado. A adição de outros reagentes para facilitar a formação dos monotosilatos pode ser vantajosamente
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117/273 empregada (p.ex., M.J. Martinelli, e col. “Selective monosulfonylation of internai 1,2diols catalyzed by di-n-butyltin oxide” Tetrahedron Letters, 2000, 41, 3773). A mistura racêmica compreendida das fórmulas (53) e (84) é então submetida a um processo de resolução, pelo qual os dois isômeros opticamente ativos são separados em produtos que estão na forma estereoisomérica e substancialmente pura, tais como (85) e (86), em que G e Gi são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, acila de Ci-Ce, ou quaisquer outros grupos funcionais adequados que sejam introduzidos como parte do processo de resolução, necessários para a separação dos dois isômeros. Em algumas situações, pode ser adequado que o processo de resolução produza os compostos de (85) e (86) de enriquecimento suficiente em sua pureza óptica, para aplicação nas etapas subsequentes do processo sintético. Os métodos para a resolução de misturas racêmicas são bastante conhecidos na técnica (p.ex., E.L. Eliel e S.H. Wilen, em Stereochemistry of Organic Compounds; John Wiley & Sons: Nova York, 1994; Capítulo 7, e as referências citadas nele). Os processos adequados, tais como a resolução enzimática (p.ex., mediada por lipase) e a separação cromatográfica (p.ex., HPLC com fase estacionária quiral e/ou com tecnologia de leito móvel simulado), são alguns dos métodos que podem ser aplicados.
[00449] Para o composto de fórmula (86), quando G for hidrogênio, (86) é igual ao composto (84) e, em uma etapa de reação separada, a alquilação do grupo hidróxi livre no composto (86), para formar o composto (74), é realizada sob condições apropriadas, com o composto (54), onde -O-Q representa um bom grupo abandonador, na reação com uma função hidróxi com retenção da configuração estereoquímica da função hidróxi na formação de um composto de éter. O grupo abandonador pode ser qualquer grupo abandonador adequado conhecido na técnica, incluindo, porém não limitado aos compostos divulgados em Greene, “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, Nova York NY (1991).
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O tricloroacetimidato é um exemplo para a função -O-Q. Para certo composto (54), pode ser necessário introduzir grupos de proteção apropriados antes desta etapa ser efetuada. Os grupos protetores adequados são descritos, por exemplo, em Greene, “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, Nova York NY (1991). Para o composto de fórmula (86), quando G não for hidrogênio, são usados métodos adequados para converter (86) no composto (84). Por exemplo, quando Gi for uma função acila de C2, pode ser usada uma metanólise catalisada por base branda (G. Zemplen e col., Ber., 1936, 69, 1827) para transformar (86) em (84). Este pode então sofrer a mesma reação com (54) para produzir (74), como descrito acima.
[00450] Em uma etapa separada, 0 composto (74) resultante é tratado, sob condições adequadas, com um composto amino de fórmula (56), para formar 0 composto (75) como 0 produto. A reação pode ser realizada com ou sem um solvente e em uma faixa apropriada de temperaturas que permita a formação do produto (75) em uma taxa adequada. Um excesso do composto amino (56) pode ser usado para converter maximamente 0 composto (74) no produto (75). A reação pode ser efetuada na presença de uma base que possa facilitar a formação do produto. Geralmente, a base é não nucleofílica na reatividade química. Quando a reação tiver prosseguido até um término substancial, 0 produto é recuperado da mistura de reação por técnicas convencionais de química orgânica, e é consequentemente purificado. Os grupos protetores podem ser removidos no estágio apropriado da seqüência de reação. Os métodos adequados são descritos, por exemplo, em Greene, “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, Nova York NY (1991).
[00451] A seqüência de reação descrita acima (Figura 104) gera 0 composto de fórmula (75) como a base livre. A base livre pode ser convertida, se desejado, no sal de monocloridrato por metodologias conhecidas, ou alternativamente, se desejado, em outros sais de adição de ácidos por reação com
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119/273 um ácido inorgânico ou orgânico, sob condições apropriadas. Os sais de adição de ácidos também podem ser preparados de modo metatético por reação de um sal de adição de ácido com um ácido que seja mais forte do que aquele que dá origem ao sal inicial.
[00452] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um processo para a preparação de um composto estereo-isomérica e substancialmente puro de fórmula (75):
em que Ri e R2, quando considerados juntos com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão diretamente ligados na fórmula (75), formam um anel simbolizado pela fórmula (II):
s (H) e R3, R4 e Rs são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, hidróxi e alcóxi de C1-C6, com a condição que R3, R4 e Rs não possam todos ser hidrogênio;
compreendendo as etapas de começar com um composto de fórmula (83), e seguindo uma seqüência de reação como resumida na Figura 104, sob condições adequadas, em que
G e Gi são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, acila de C1-C8, ou quaisquer outros grupos funcionais adequados que sejam introduzidos como parte do processo de resolução, necessários para a separação dos dois isômeros;
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-O-Q representa um bom grupo abandonador, na reação com uma função hidróxi com retenção da configuração estereoquímica da função hidróxi na formação de um composto de éter, incluindo, porém não limitado àqueles divulgados em “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, Nova York NY (1991);
e
-O-J representa um bom grupo abandonador, na reação com um reagente nucleofílico com a inversão da configuração estereoquímica, incluindo, porém não limitado àqueles divulgados em “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, Nova York NY (1991), como mostrado na Figura 104 e todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00453] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um processo para a preparação de um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (79), compreendendo as etapas, sob condições adequadas, como mostradas na Figura 105, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima. Conforme resumida na Figura 105, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (79) pode ser realizada começando com a monotosilação do cis-1,2-cicloexandiol (83) com o TsCI, na presença de Bu2SnO e trietilamina, sob condições adequadas (M.J. Martinelli, e col., “Selective monosulfonylation of internai 1,2-diols catalyzed by di-nbutyltin oxide” Tetrahedron Letters, 2000, 41, 3773). A mistura racêmica resultante de hidroxitosilados compreendida dos compostos (62) e (87) é submetida a um processo de resolução mediado por lipase, sob condições adequadas, tais como o tratamento dos racematos (62) e (87) com o acetato de vinila (88), na presença de uma lipase derivada de Pseudomonas sp. (N. Boaz e col., Tetra. Asymmetry, 1994, 5, 153) para proporcionar o composto (87) e (90). Em uma etapa separada, o composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (87), obtido do processo de resolução, é alquilado sob condições apropriadas, por tratamento com o
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121/273 tricloroacetimidato (63), para formar o composto (78). O tricloroacetimidato (63) é prontamente preparado a partir do álcool correspondente, o álcool 3,4dimetoxifenetílico, que está comercialmente disponível (p.ex., Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri), por tratamento com a tricloroacetonitirla. A alquilação do composto (87) pelo tricloroacetimidato (63) pode ser realizada na presença de um ácido de Lewis, tal como o HBF4.
[00454] Em uma outra etapa separada, 0 grupo tosilato de fórmula (78) é removido por um composto amino, tal como 0 3R-pirrolidinol (65), com a inversão da configuração. O 3R-pirrolidinol (65) está comercialmente disponível (p.ex., SigmaAldrich, St. Louis, Missouri) ou pode ser preparado de acordo com procedimento publicado (p.ex., Chem. Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). A reação pode ser realizada com ou sem um solvente e em uma faixa apropriada de temperaturas que permita a formação do produto (79) em uma taxa adequada. Um excesso do composto amino (65) pode ser usado para converter maximamente 0 composto (78) no produto (79). A reação pode ser efetuada na presença de uma base que possa facilitar a formação do produto. Geralmente a base adicional é não nucleofílica na reatividade química. Quando a reação tiver prosseguido até um término substancial, 0 produto desejado é recuperado da mistura de reação por técnicas convencionais de química orgânica, e é consequentemente purificado.
[00455] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (79) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 106, compreendendo as etapas, sob condições adequadas, como mostradas na Figura 106, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima. Conforme resumida na Figura 106, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (79) pode ser realizada começando com a monotosilação do cis-1,2-cicloexandiol (83)
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122/273 com o TsCI, na presença de Bi^SnO e trietilamina, sob condições adequadas (M.J. Martinelli, e col., “Selective monosulfonylation of internai 1,2-diols catalyzed by di-nbutyltin oxide” Tetrahedron Letters, 2000, 41, 3773). A mistura racêmica resultante de hidroxitosilados compreendida dos compostos (62) e (87) é submetida a um processo de resolução mediado por lipase, sob condições adequadas, tais como o tratamento dos racematos (62) e (87) com o acetato de vinila (88), na presença de uma lipase derivada de Pseudomonas sp. (N. Boaz e col., Tetra. Asymmetry, 1994, 5, 153), para proporcionar o composto (89) e (62).
[00456] Em uma etapa separada, o composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (89), obtido do processo de resolução, é submetido a uma metanólise catalisada por base branda (G. Zemplen e col., Ber., 1936, 69, 1827) para formar o composto (87). Este é alquilado sob condições apropriadas, por tratamento com o tricloroacetimidato (63), para formar o composto (78). O tricloroacetimidato (63) é prontamente preparado a partir do álcool correspondente, o álcool 3,4-dimetoxifenetílico, que está comercialmente disponível (p.ex., Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri), por tratamento com a tricloroacetonitirla. A alquilação do composto (87) pelo tricloroacetimidato (63) pode ser realizada na presença de um ácido de Lewis, tal como o HBF4.
[00457] Em uma outra etapa separada, 0 grupo tosilato de fórmula (78) é removido por um composto amino, tal como 0 3R-pirrolidinol (65), com a inversão da configuração. O 3R-pirrolidinol (65) está comercialmente disponível (p.ex., SigmaAldrich, St. Louis, Missouri) ou pode ser preparado de acordo com procedimento publicado (p.ex., Chem. Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). A reação pode ser realizada com ou sem um solvente e em uma faixa apropriada de temperaturas que permita a formação do produto (79) em uma taxa adequada. Um excesso do composto amino (65) pode ser usado para converter maximamente 0 composto (78) no produto (79). A reação pode ser efetuada na presença de uma base que possa
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123/273 facilitar a formação do produto. Geralmente a base adicional é não nucleofílica na reatividade química. Quando a reação tiver prosseguido até um término substancial, o produto desejado é recuperado da mistura de reação por técnicas convencionais de química orgânica, e é consequentemente purificado.
[00458] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um processo para a preparação de um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (79), compreendendo as etapas sob condições apropriadas, como mostradas na Figura 107, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima. Conforme resumida na Figura 107, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (79) pode ser realizada começando com a monotosilação do cis-1,2-cicloexandiol (83) com o TsCI, na presença de Bu2SnO e trietilamina, sob condições adequadas (M.J. Martinelli, e col., “Selective monosulfonylation of internai 1,2-diols catalyzed by di-nbutyltin oxide” Tetrahedron Letters, 2000, 41, 3773). A mistura racêmica resultante de hidroxitosilados compreendida dos compostos (62) e (87) é submetida a um processo de resolução cromatográfica, sob condições adequadas, tais como HPLC com uma fase estacionária quiral apropriada e tecnologia de leito móvel simulado, para proporcionar os compostos (62) e (87) na forma estereoisomérica e substancialmente pura.
[00459] Em uma etapa separada, o composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (87), obtido do processo de resolução, é alquilado sob condições apropriadas, por tratamento com o tricloroacetimidato (63), para formar o composto (64). O tricloroacetimidato (63) é prontamente preparado a partir do álcool correspondente, o álcool 3,4-dimetoxifenetílico, que está comercialmente disponível (p.ex., Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri), por tratamento com a tricloroacetonitirla. A alquilação do composto (87) pelo tricloroacetimidato (63) pode ser realizada na presença de um ácido de Lewis, tal como o HBF4.
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124/273 [00460] Em uma outra etapa separada, o grupo tosilato de fórmula (78) é removido por um composto amino, tal como o 3R-pirrolidinol (65), com a inversão da configuração. O 3R-pirrolidinol (65) está comercialmente disponível (p.ex., SigmaAldrich, St. Louis, Missouri) ou pode ser preparado de acordo com procedimento publicado (p.ex., Chem. Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). A reação pode ser realizada com ou sem um solvente e em uma faixa apropriada de temperaturas que permita a formação do produto (79) em uma taxa adequada. Um excesso do composto amino (65) pode ser usado para converter maximamente o composto (78) no produto (79). A reação pode ser efetuada na presença de uma base que possa facilitar a formação do produto. Geralmente a base adicional é não nucleofílica na reatividade química. Quando a reação tiver prosseguido até um término substancial, o produto desejado é recuperado da mistura de reação por técnicas convencionais de química orgânica, e é consequentemente purificado.
[00461] As seqüências de reação descritas acima (Figura 105, Figura 106 e Figura 107) em geral geram o composto de fórmula (79) como a base livre. A base livre pode ser convertida, se desejado, no sal de monocloridrato por metodologias conhecidas, ou alternativamente, em outros sais de adição de ácidos por reação com um ácido inorgânico ou orgânico, sob condições apropriadas. Os sais de adição de ácidos também podem ser preparados de modo metatético por reação de um sal de adição de ácido com um ácido que seja mais forte do que aquele que dá origem ao sal inicial.
[00462] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (75) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 108, compreendendo as etapas de começar com uma mistura racêmica compreendida das fórmulas (53) e (84) e seguindo uma seqüência de reação
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125/273 análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 104, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00463] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (79) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 109, compreendendo as etapas de começar com uma mistura racêmica compreendida das fórmulas (62) e (87) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 105, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00464] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (79) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 110, compreendendo as etapas de começar com uma mistura racêmica compreendida das fórmulas (62) e (87) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 106, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00465] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (79) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 111, compreendendo as etapas de começar com uma mistura racêmica compreendida das fórmulas (62) e (87) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 107, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00466] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (75) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 112, compreendendo as etapas de começar com um composto de fórmula
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126/273 (86), onde Gi é hidrogênio, e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 104, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00467] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (75) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 113, compreendendo as etapas de começar com um composto de fórmula (86) , onde Gi não é hidrogênio, e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 104, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00468] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (79) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 114, compreendendo as etapas de começar com um composto de fórmula (87) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 105, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00469] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (79) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 115, compreendendo as etapas de começar com um composto de fórmula (89) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 106, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00470] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (74) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 116, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (83) e seguindo
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127/273 uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 104, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00471] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (74) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 117, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (83) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 104, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00472] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (78) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 118, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (83) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 105, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00473] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (78) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 119, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (83) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 106, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00474] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (78) pode ser realizada sob condições adequadas, por um processo como resumido na Figura 120, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (83) e seguindo uma seqüência de reação análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 107, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
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128/273 [00475] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (85), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00476] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (86), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00477] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (54), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima, com a condição que R3, R4 e Rs não possam todos ser hidrogênio.
[00478] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (55), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima, com a condição que quando R3, R4 e Rs forem, todos, hidrogênio, então J não seja um grupo metanossulfonila.
[00479] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (87), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00480] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (62), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00481] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (89), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00482] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (90), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
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129/273 [00483] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (64), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00484] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (74), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima, com a condição que quando R3, R4 e Rs forem, todos, hidrogênio, então J não seja um grupo metanossulfonila.
[00485] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (78), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00486] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um processo para a preparação de um composto estereo-isomérica e substancialmente puro de fórmula (57):
em que R1 e R2, quando considerados juntos com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão diretamente ligados na fórmula (57), formam um anel simbolizado pela fórmula (II):
(Π) e R3, R4 e Rs são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, hidróxi e alcóxi de C1-C6, com a condição que R3, R4 e Rs não possam todos ser hidrogênio;
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130/273 compreendendo as etapas de começar com um monoalobenzeno (49), em que X pode ser F, Cl, Br ou I; e seguindo uma seqüência de reação como resumida na Figura 121, sob condições adequadas, em que
Pro representa um grupo protetor adequado da função hidróxi com retenção da estereoquímica;
-O-Q representa um bom grupo abandonador, na reação com uma função hidróxi com retenção da configuração estereoquímica da função hidróxi na formação de um composto de éter; e
-O-J representa um bom grupo abandonador, na reação com um reagente nucleofílico com a inversão da configuração estereoquímica, como ilustrado na Figura 121, e todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00487] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um processo para a preparação de um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (66), compreendendo as etapas sob condições adequadas, como mostradas na Figura 122, em que todas as fórmulas e símbolos são conforme descritos acima. Como resumido na Figura 122, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (66) pode ser realizada começando com a biotransformação do clorobenzeno (58) no composto (59), por microorganismo, tal como Pseudomonas putida 39/D. As condições experimentais para a biotransformação são bem estabelecidas (Organic Synthesis, Vol. 76, 77 e T. Hudlicky e col., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35; e as referências citadas no mesmo). Em uma etapa separada, a função hidróxi menos impedida no composto (59) é seletivamente monossililada como composto (95) por reação com um reagente de sililação, tal como o cloreto de t-butildifenilsilila (TBDPSCI), sob condições adequadas (p.ex., imidazol em CH2CI2) (T. Hudlicky e col., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35: S.M. Brown e T. Hudlicky, Em Organic Synthesis: Theory and Applications; T. Hudlicky, Ed.; JAI Press: Greenwich, CT,
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1993; Vol. 2, pág. 113; e as referências citadas no mesmo). Em uma etapa separada, o composto (95) é convertido no composto (96) por redução, tal como hidrogenação e hidrogenólise, na presença de um catalisador, sob condições apropriadas. O paládio sobre carbono ativado é um exemplo dos catalisadores. A redução do composto (95) pode ser conduzida sob condições básicas, p.ex., na presença de uma base, tal como o etóxido de sódio, o bicarbonato de sódio, o acetato de sódio ou o carbonato de cálcio. A base pode ser adicionada em uma porção ou de modo incrementai durante o curso da reação. Em uma etapa separada, o grupo hidróxi livre no composto (96) é alquilado, sob condições apropriadas, para formar o composto (97). O tricloroacetimidato (63) é prontamente preparado a partir do álcool correspondente, o álcool 3,4-dimetoxifenetílico, que está comercialmente disponível (p.ex., Aldrich), por tratamento com a tricloroacetonitrila. A alquilação do composto (96) pelo tricloroacetimidato (63) pode ser realizada na presença de um ácido de Lewis, tal como o HBF4. Em uma outra etapa separada, 0 grupo de proteção de t-butildifenilsilila (TBDPS) no composto (97) pode ser removido por procedimentos padrões (p.ex., fluoreto de tetrabutilamônio em tetraidrofurano (THF) ou conforme descrito em Greene, “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, Nova York NY (1991)), para proporcionar 0 composto de hidroxiéter (98). Em uma etapa separada, 0 grupo hidróxi do composto (98) é convertido, sob condições adequadas, em uma forma ativada, tal como 0 tosilato de fórmula (64). Em uma outra etapa separada, 0 grupo tosilato de fórmula (64) é removido por um composto amino, tal como 0 3R-pirrolidinol (65), com inversão da configuração. O 3R-pirrolidinol (65) está comercialmente disponível (p.ex., Aldrich) ou pode ser preparado de acordo com procedimento publicado (p.ex., Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). A reação pode ser realizada com ou sem um solvente e em uma faixa apropriada de temperaturas que permita a formação do produto (66) em uma taxa adequada. Um excesso do composto amino (65) pode ser
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132/273 usado para converter maximamente o composto (64) no produto (66). A reação pode ser efetuada na presença de uma base que possa facilitar a formação do produto. Geralmente, a base adicional é não nucleofílica na reatividade química. Quando a reação tiver prosseguido até um término substancial, o produto desejado é recuperado da mistura de reação por técnicas convencionais de química orgânica, e é consequentemente purificado.
[00488] A seqüência de reação descrita acima (Figura 122) em geral gera o composto de fórmula (66) como a base livre. A base livre pode ser convertida, se desejado, no sal de monocloridrato por metodologias conhecidas, ou alternativamente, em outros sais de adição de ácidos por reação com um ácido inorgânico ou orgânico, sob condições apropriadas. Os sais de adição de ácidos também podem ser preparados de modo metatético por reação de um sal de adição de ácido com um ácido que seja mais forte do que aquele que dá origem ao sal inicial.
[00489] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (69) pode ser realizada por um processo como resumido na Figura 123, compreendendo as etapas de começar a partir do clorobenzeno (58) e seguindo uma seqüência de reação, sob condições adequadas, análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 122 acima, resultando no composto de fórmula (64). Este é reagido com um composto amino de fórmula (68). O composto (68), 3S-pirrolidinol, está comercialmente disponível (p.ex., Aldrich) ou pode ser preparado de acordo com procedimento publicado (p.ex., Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). A reação pode ser realizada com ou sem um solvente e em uma faixa apropriada de temperaturas que permita a formação do produto (69) em uma taxa adequada. Um excesso do composto amino (68) pode ser usado para converter maximamente o composto (64) no produto (69). A reação pode ser efetuada na presença de uma base que possa facilitar a formação do produto. Geralmente, a base adicional é não
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133/273 nucleofílica na reatividade química. O produto é um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (69) e é formado como a base livre. A base livre pode ser convertida, se desejado, no sal de monocloridrato por metodologias conhecidas, ou alternativa-mente, se desejado, em outros sais de adição de ácidos por reaçáo com um ácido inorgânico ou orgânico, sob condições apropriadas. Os sais de adiçáo de ácidos também podem ser preparados de modo metatético por reaçáo de um sal de adiçáo de ácido com um ácido que seja mais forte do que aquele que dá origem ao sal inicial.
[00490] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (57) pode ser realizada por um processo como resumido na Figura 124, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (50) e seguindo uma seqüência de reaçáo, sob condições adequadas, análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 121, em que todas as fórmulas e símbolos sáo como descritos acima.
[00491] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (66) pode ser realizada por um processo como resumido na Figura 125, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (59) e seguindo uma seqüência de reaçáo, sob condições adequadas, análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 122, em que todas as fórmulas e símbolos sáo como descritos acima. O 3-cloro-(1 S,2S)-3,5-cicloexadieno-1,2-diol de fórmula (59) é um produto comercialmente disponível (p.ex., Aldrich) ou é sintetizado de acordo com procedimento publicado (p.ex., Organic Synthesis, Vol. 76, 77 e T. Hudlicky e col., Aldrichimia Acta, 1999, 32, 35; e as referências citadas no mesmo).
[00492] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula
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134/273 (69) pode ser realizada por um processo como resumido na Figura 126, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (59) e seguindo uma seqüência de reação, sob condições adequadas, análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 123, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00493] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (57) pode ser realizada por um processo como resumido na Figura 127, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (91) e seguindo uma seqüência de reação, sob condições adequadas, análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 121, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00494] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (66) pode ser realizada por um processo como resumido na Figura 128, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (95) e seguindo uma seqüência de reação, sob condições adequadas, análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 122, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00495] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (69) pode ser realizada por um processo como resumido na Figura 129, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (95) e seguindo uma seqüência de reação, sob condições adequadas, análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 123, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
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135/273 [00496] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (57) pode ser realizada por um processo como resumido na Figura 130, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (92) e seguindo uma seqüência de reação, sob condições adequadas, análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 121, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00497] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (66) pode ser realizada por um processo como resumido na Figura 131, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (96) e seguindo uma seqüência de reação, sob condições adequadas, análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 122, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00498] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (69) pode ser realizada por um processo como resumido na Figura 132, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (96) e seguindo uma seqüência de reação, sob condições adequadas, análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 123, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00499] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (57) pode ser realizada por um processo como resumido na Figura 133, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (93) e seguindo uma seqüência de reação, sob condições adequadas, análoga à parte aplicável que
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136/273 é descrita na Figura 121, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00500] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (66) pode ser realizada por um processo como resumido na Figura 134, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (97) e seguindo uma seqüência de reação, sob condições adequadas, análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 122, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00501] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (69) pode ser realizada por um processo como resumido na Figura 135, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (97) e seguindo uma seqüência de reação, sob condições adequadas, análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 123, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00502] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (57) pode ser realizada por um processo como resumido na Figura 136, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (94) e seguindo uma seqüência de reação, sob condições adequadas, análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 121, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00503] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (66) pode ser realizada por um processo como resumido na Figura 137, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (98) e seguindo
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137/273 uma seqüência de reação, sob condições adequadas, análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 122, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00504] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (69) pode ser realizada por um processo como resumido na Figura 138, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (98) e seguindo uma seqüência de reação, sob condições adequadas, análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 123, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00505] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (55) pode ser realizada por um processo como resumido na Figura 139, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (49) e seguindo uma seqüência de reação, sob condições adequadas, análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 121, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00506] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (64) pode ser realizada por um processo como resumido na Figura 140, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (58) e seguindo uma seqüência de reação, sob condições adequadas, análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 122, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00507] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (94) pode ser realizada por um processo como resumido na Figura 141, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (49) e seguindo uma seqüência de reação, sob condições
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138/273 adequadas, análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 121, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00508] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (98) pode ser realizada por um processo como resumido na Figura 142, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (58) e seguindo uma seqüência de reação, sob condições adequadas, análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 122, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00509] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (93) pode ser realizada por um processo como resumido na Figura 143, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (49) e seguindo uma seqüência de reação, sob condições adequadas, análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 121, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00510] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (97) pode ser realizada por um processo como resumido na Figura 144, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (58) e seguindo uma seqüência de reação, sob condições adequadas, análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 122, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00511] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (92) pode ser realizada por um processo como resumido na Figura 145, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (49) e seguindo uma seqüência de reação, sob condições adequadas, análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 121, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
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139/273 [00512] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (96) pode ser realizada por um processo como resumido na Figura 146, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (58) e seguindo uma seqüência de reação, sob condições adequadas, análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 122, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00513] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (92), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00514] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (54), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima, com a condição que R3, R4 e Rs não possam todos ser hidrogênio.
[00515] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (93), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima, com a condição que R3, R4 e Rs não possam todos ser hidrogênio.
[00516] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (94), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima, com a condição que R3, R4 e Rs não possam todos ser hidrogênio.
[00517] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (55), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima, com a condição que quando R3, R4 e Rs forem, todos, hidrogênio, então J não seja um grupo metanossulfonila.
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140/273 [00518] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (96), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00519] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (63), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00520] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (97), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00521] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (98), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00522] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (64), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00523] A presente invenção proporciona processos sinté-ticos pelos quais podem ser preparados os compostos de fórmula (75) com configuração trans(1 S,2S) para os grupos funcionais de éter e amino, na forma estereoisomérica e substancialmente pura. Os compostos de fórmulas (79) e (81) são alguns dos exemplos representados pela fórmula (75). A presente invenção também proporciona processos sintéticos pelos quais podem ser sintetizados os compostos de fórmulas (92), (99), (84) e (74) em formas estereoisomérica e substancialmente puras. Os compostos (96), (100), (62) e (78) são exemplos de fórmulas (92), (99), (84) e (74), respectivamente.
[00524] Conforme resumida na Figura 147, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro
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141/273 de fórmula (75) pode ser realizada seguindo um processo que começa com um monoalobenzeno (49), em que X pode ser F, Cl, Br ou I.
[00525] Em uma primeira etapa, o composto (49) é transformado, por oxidação microbiana bem estabelecida, no cis-cicloexandienodiol (50) na forma estereoisomérica e substancialmente pura (T. Hudlicky e col., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35; e as referências citadas no mesmo). Em uma etapa separada, a função hidróxi menos impedida no composto (50) pode ser monoprotegida seletivamente como composto (91), onde Pro representa o grupo protetor apropriado da função hidróxi, com retenção da estereoquímica (T. Hudlicky e col., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35; S.M. Brown e T. Hudlicky, Em Organic Synthesis: Theory and Applications; T. Hudlicky, Ed.; JAI Press: Greenwich, CT, 1993; Vol. 2, pág. 113; e as referências citadas no mesmo). Os grupos tri-alquil-silila, tais como tri-isopropil-silila (TIPS) e t-butildimetilsilila (TBDMS), e os grupos alquil-diaril-silila, tais como tbutildifenilsilila (TBDPS), são alguns dos exemplos possíveis para Pro. As condições de reação adequadas são descritas, por exemplo, em Greene, “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, Nova York NY (1991). Em uma etapa separada, a conversão do composto (91) no composto (92) pode ser efetuada por hidrogenação e hidrogenólise, na presença de um catalisador, sob condições apropriadas. O paládio sobre carbono ativado é um exemplo dos catalisadores. A hidrogenólise do halogeneto de alquila ou alquenila, tal como o (91), pode ser conduzida sob condições básicas. A presença de uma base, tal como o etóxido de sódio, o bicarbonato de sódio, o acetato de sódio ou o carbonato de cálcio, é alguns exemplos possíveis. A base pode ser adicionada em uma porção ou de modo incrementai durante o curso da reação. Em uma etapa separada, o grupo hidróxi livre do composto (92) é convertido em uma forma ativada, conforme representado pela fórmula (99), sob condições adequadas. Uma “forma ativada”, como usada aqui, significa que o grupo hidróxi é convertido em um grupo abandonador bom (-0Petição 870180040619, de 15/05/2018, pág. 155/470
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J). O grupo abandonador pode ser um grupo mesilato (MsO-), um grupo tosilato (TsO-) ou um nosilato (NsO-). O grupo hidróxi também pode ser convertido em outros grupos abandonadores adequados, de acordo com procedimentos bem conhecidos na técnica. Em uma reação típica para a formação de um tosilato, o composto (92) é tratado com um reagente ativador de hidróxi, tal como o cloreto de tosila (TsCI), na presença de uma base, tal como a piridina ou a trietilamina. A reação é, em geral, conduzida satisfatoriamente em torno de 0sC, porém pode ser ajustada, conforme requerido, para maximizar os rendimentos do produto desejado. Um excesso do reagente ativador de hidróxi (p.ex., o cloreto de tosila), em relação ao composto (92), pode ser usado para converter maximamente o grupo hidróxi na forma ativada. Em uma etapa separada, a remoção do grupo protetor (Pro) no composto (99) por procedimentos padrões (p.ex., fluoreto de tetrabutilamônio em tetraidro-furano, ou conforme descrito em Greene, “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, Nova York NY (1991)) proporciona o composto (84). Em uma etapa separada, a alquilação do grupo hidróxi livre no composto (84), para formar o composto (74), é realizada sob condições apropriadas, com o composto (54), onde -O-Q representa um bom grupo abandonador, na reação com uma função hidróxi com retenção da configuração estereoquímica da função hidróxi na formação de um composto de éter. O tricloroacetimidato é um exemplo para a função -O-Q. Para certo composto (54), pode ser necessário introduzir grupos de proteção apropriados antes desta etapa ser efetuada. Os grupos protetores adequados são descritos, por exemplo, em Greene, “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, Nova York NY (1991).
[00526] Em uma etapa separada, o composto (74) resultante é tratado, sob condições adequadas, com um composto amino de fórmula (56), para formar o composto (75) como o produto. A reação pode ser realizada com ou sem um solvente e em uma faixa apropriada de temperaturas que permita a formação do
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143/273 produto (75) em uma taxa adequada. Um excesso do composto amino (56) pode ser usado para converter maximamente o composto (74) no produto (75). A reação pode ser efetuada na presença de uma base que possa facilitar a formação do produto. Geralmente, a base é não nucleofílica na reatividade química. Quando a reação tiver prosseguido até um término substancial, o produto é recuperado da mistura de reação por técnicas convencionais de química orgânica, e é consequentemente purificado. Os grupos protetores podem ser removidos no estágio apropriado da seqüência de reação. Os métodos adequados são descritos, por exemplo, em Greene, “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, Nova York NY (1991).
[00527] A seqüência de reação descrita acima (Figura 147) gera o composto de fórmula (75) como a base livre. A base livre pode ser convertida, se desejado, no sal de monocloridrato por metodologias conhecidas, ou alternativamente, em outros sais de adição de ácidos por reação com um ácido inorgânico ou orgânico, sob condições apropriadas. Os sais de adição de ácidos também podem ser preparados de modo metatético por reação de um sal de adição de ácido com um ácido que seja mais forte do que aquele que dá origem ao sal inicial.
[00528] Todas as publicações e pedidos de patentes mencionados neste relatório descritivo são aqui incorporados por referência na mesma proporção como se cada publicação ou pedido de patente individual fosse específica e individualmente incorporado por referência.
[00529] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um processo para a preparação de um composto estereo-isomérica e substancialmente puro de fórmula (75):
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(75) em que Ri e R2, quando considerados juntos com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão diretamente ligados na fórmula (75), formam um anel simbolizado pela fórmula (II):
OH (Π) e R3, R4 e Rs são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, hidróxi e alcóxi de C1-C6, com a condição que R3, R4 e Rs não possam todos ser hidrogênio;
compreendendo as etapas de começar com um monoalobenzeno (49), em que X pode ser F, Cl, Br ou I; e seguindo uma seqüência de reação como resumida na Figura 147, sob condições adequadas, em que
Pro representa 0 grupo protetor apropriado da função hidróxi com retenção da estereoquímica;
-O-Q representa um bom grupo abandonador, na reação com uma função hidróxi, sob condições adequadas, com retenção da configuração estereoquímica da função hidróxi na formação de um composto de éter; e
-O-J representa um bom grupo abandonador, na reação com um reagente nucleofílico, sob condições adequadas, com a inversão da configuração estereoquímica, como ilustrado na Figura 147, e todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00530] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um processo para a preparação de um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (79), compreendendo as etapas sob condições adequadas, como
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145/273 mostradas na Figura 148, em que todas as fórmulas e símbolos são conforme descritos acima. Como resumido na Figura 148, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (79) pode ser realizada começando com a biotransformação do clorobenzeno (49) no composto (59), por microorganismo, tal como Pseudomonas putida 39/D. As condições experimentais para a biotransformação são bem estabelecidas (Organic Synthesis, Vol. 76, 77 e T. Hudlicky e col., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35; e as referências citadas no mesmo). Em uma etapa separada, a função hidróxi menos impedida no composto (59) é seletivamente monossililada como composto (95) por reação com um reagente de sililação, tal como o cloreto de t-butildifenilsilila (TBDPSCI), sob condições adequadas (p.ex., imidazol em CH2CI2) (T. Hudlicky e col., Aldrichimica Acta, 1999, 32. 35: S.M. Brown e T. Hudlicky, Em Organic Synthesis: Theory and Applications; T. Hudlicky, Ed.; JAI Press: Greenwich, CT, 1993; Vol. 2, pág. 113; e as referências citadas no mesmo). Em uma outra etapa separada, 0 composto (95) é convertido no composto (96) por redução, tal como hidrogenação e hidrogenólise, na presença de um catalisador, sob condições apropriadas. O paládio sobre carbono ativado é um exemplo dos catalisadores. A redução do composto (95) pode ser conduzida sob condições básicas, p.ex., na presença de uma base, tal como 0 etóxido de sódio, 0 bicarbonato de sódio, 0 acetato de sódio ou 0 carbonato de cálcio. A base pode ser adicionada em uma porção ou de modo incrementai durante 0 curso da reação. Em uma etapa separada, 0 grupo hidróxi do composto (96) é convertido, sob condições adequadas, em uma forma ativada, tal como 0 tosilato de fórmula (100), por tratamento com 0 cloreto de tosila (TsCI), na presença de piridina. Em uma outra etapa separada, 0 grupo de proteção de t-butildifenilsilila (TBDPS) no composto (100) pode ser removido por procedimentos padrões (p.ex., fluoreto de tetrabutilamônio em tetraidro-furano (THF) ou conforme descrito em Greene, “Protective Groups in Organic Chemistry”,
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John Wiley & Sons, Nova York NY (1991)), para proporcionar o composto de hidroxitosilato (62). Em uma etapa separada, o grupo hidróxi livre no composto (62) é alquilado, sob condições apropriadas, para formar o composto (78). O tricloroacetimidato (63) é prontamente preparado a partir do álcool correspondente, o álcool 3,4-dimetoxifenetílico, que está comercialmente disponível (p.ex., Aldrich), por tratamento com a tricloro-acetonitrila. A alquilação do composto (62) pelo tricloroacetimidato (63) pode ser realizada na presença de um ácido de Lewis, tal como o HBF4. Em uma outra etapa separada, o grupo tosilato de fórmula (78) é removido por um composto amino, tal como o 3R-pirrolidinol (65), com inversão da configuração. O 3R-pirrolidinol (65) está comercialmente disponível (p.ex., Aldrich) ou pode ser preparado de acordo com procedimento publicado (p.ex., Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). A reação pode ser realizada com ou sem um solvente e em uma faixa apropriada de temperaturas que permita a formação do produto (79) em uma taxa adequada. Um excesso do composto amino (65) pode ser usado para converter maximamente o composto (78) no produto (79). A reação pode ser efetuada na presença de uma base que possa facilitar a formação e o isolamento do produto. Geralmente, a base adicional é não nucleofílica na reatividade química. Quando a reação tiver prosseguido até um término substancial, o produto desejado é recuperado da mistura de reação por técnicas convencionais de química orgânica, e é consequen-temente purificado.
[00531] A seqüência de reação descrita acima (Figura 148) em geral gera o composto de fórmula (79) como a base livre. A base livre pode ser convertida, se desejado, no sal de monocloridrato por metodologias conhecidas, ou alternativamente, em outros sais de adição de ácidos por reação com um ácido inorgânico ou orgânico, sob condições apropriadas. Os sais de adição de ácidos também podem ser preparados de modo metatético por reação de um sal de adição de ácido com um ácido que seja mais forte do que aquele que dá origem ao sal inicial.
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147/273 [00532] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (81) pode ser realizada por um processo como resumido na Figura 149, compreendendo as etapas de começar com o clorobenzeno (58) e seguindo uma seqüência de reação, sob condições adequadas, análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 148 acima, resultando no composto de fórmula (78). Este é reagido com um composto amino de fórmula (68). O composto (68), 3S-pirrolidinol, está comercialmente disponível (p.ex., Aldrich) ou pode ser preparado de acordo com procedimento publicado (p.ex., Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). A reação pode ser realizada com ou sem um solvente e em uma faixa apropriada de temperaturas que permita a formação do produto (81) em uma taxa adequada. Um excesso do composto amino (68) pode ser usado para converter maximamente o composto (78) no produto (81). A reação pode ser efetuada na presença de uma base que possa facilitar a formação do produto. Geralmente, a base adicional é não nucleofílica na reatividade química. O produto é um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (81) e é formado como a base livre. A base livre pode ser convertida, se desejado, no sal de monocloridrato por metodologias conhecidas, ou alternativamente, em outros sais de adição de ácidos por reação com um ácido inorgânico ou orgânico, sob condições apropriadas. Os sais de adição de ácidos também podem ser preparados de modo metatético por reação de um sal de adição de ácido com um ácido que seja mais forte do que aquele que dá origem ao sal inicial.
[00533] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (75) pode ser realizada por um processo como resumido na Figura 150, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (50) e seguindo uma seqüência de reação, sob condições adequadas, análoga à parte aplicável que
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148/273 é descrita na Figura 147, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00534] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (79) pode ser realizada por um processo como resumido na Figura 151, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (59) e seguindo uma seqüência de reação, sob condições adequadas, análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 148, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima. O 3-cloro-(1 S,2S)-3,5-cicloexadieno-1,2-diol de fórmula (59) é um produto comercialmente disponível (p.ex., Aldrich) ou é sintetizado de acordo com procedimento publicado (p.ex., Organic Synthesis, Vol. 76, 77 e T. Hudlicky e col., Aldrichimia Acta, 1999, 32, 35; e as referências citadas no mesmo).
[00535] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (81) pode ser realizada por um processo como resumido na Figura 152, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (59) e seguindo uma seqüência de reação, sob condições adequadas, análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 149, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00536] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (75) pode ser realizada por um processo como resumido na Figura 153, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (91) e seguindo uma seqüência de reação, sob condições adequadas, análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 147, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
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149/273 [00537] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (79) pode ser realizada por um processo como resumido na Figura 154, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (95) e seguindo uma seqüência de reação, sob condições adequadas, análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 148, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00538] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (81) pode ser realizada por um processo como resumido na Figura 155, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (95) e seguindo uma seqüência de reação, sob condições adequadas, análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 149, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00539] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (75) pode ser realizada por um processo como resumido na Figura 156, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (92) e seguindo uma seqüência de reação, sob condições adequadas, análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 147, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00540] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (79) pode ser realizada por um processo como resumido na Figura 157, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (96) e seguindo uma seqüência de reação, sob condições adequadas, análoga à parte aplicável que
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150/273 é descrita na Figura 148, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00541] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (81) pode ser realizada por um processo como resumido na Figura 158, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (96) e seguindo uma seqüência de reação, sob condições adequadas, análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 149, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00542] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (75) pode ser realizada por um processo como resumido na Figura 159, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (99) e seguindo uma seqüência de reação, sob condições adequadas, análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 147, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00543] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (79) pode ser realizada por um processo como resumido na Figura 160, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (100) e seguindo uma seqüência de reação, sob condições adequadas, análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 148, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00544] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto de éter aminocicloexílico trans estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (81) pode ser realizada por um processo como resumido na Figura 161, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (100) e seguindo
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151/273 uma seqüência de reação, sob condições adequadas, análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 149, em que todas as fórmulas e símbolos sáo como descritos acima.
[00545] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (74) pode ser realizada por um processo como resumido na Figura 162, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (49) e seguindo uma seqüência de reaçáo, sob condições adequadas, análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 147, em que todas as fórmulas e símbolos sáo como descritos acima.
[00546] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (78) pode ser realizada por um processo como resumido na Figura 163, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (58) e seguindo uma seqüência de reaçáo, sob condições adequadas, análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 148, em que todas as fórmulas e símbolos sáo como descritos acima.
[00547] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (84) pode ser realizada por um processo como resumido na Figura 164, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (49) e seguindo uma seqüência de reaçáo, sob condições adequadas, análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 147, em que todas as fórmulas e símbolos sáo como descritos acima.
[00548] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (62) pode ser realizada por um processo como resumido na Figura 165, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (58) e seguindo uma seqüência de reaçáo, sob condições adequadas, análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 148, em que todas as fórmulas e símbolos sáo como descritos acima.
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152/273 [00549] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (99) pode ser realizada por um processo como resumido na Figura 166, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (49) e seguindo uma seqüência de reação, sob condições adequadas, análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 147, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00550] Em uma outra modalidade, a preparação de um composto estereoisomérica e substancialmente puro de fórmula (100) pode ser realizada por um processo como resumido na Figura 167, compreendendo as etapas de começar com o composto de fórmula (58) e seguindo uma seqüência de reação, sob condições adequadas, análoga à parte aplicável que é descrita na Figura 148, em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00551] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (92), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00552] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (99), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00553] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (84), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00554] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (54), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima, com a condição que R3, R4 e Rs não possam todos ser hidrogênio.
[00555] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (74), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do
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153/273 mesmo; em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima, com a condição que quando R3, R4 e Rs forem, todos, hidrogênio, então J não seja um grupo metanossulfonila.
[00556] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (96), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00557] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (100), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00558] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (62), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00559] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (63), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00560] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (78), ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que todas as fórmulas e símbolos são como descritos acima.
[00561] As seqüências de reação descritas acima (Figura 1 e Figura 2) geram os compostos de éter aminocicloexílico da presente invenção como a base livre inicialmente. A base livre pode ser convertida, se desejado, no sal de monocloridrato por metodologias conhecidas, ou alternativa-mente, se desejado, em outros sais de adição de ácidos por reação com os ácidos inorgânicos ou orgânicos apropriados. Os sais de adição de ácidos também podem ser preparados de modo metatético por reação de um sal de adição de ácido com um ácido que seja mais forte do que aquele que dá origem ao sal inicial.
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154/273 [00562] Reconhece-se que pode haver um ou mais centros quirais nos compostos usados dentro do escopo da presente invenção e, assim, tais compostos existirão como diversas formas estereoisoméricas. Os requerentes pretendem incluir todos os diversos estereoisômeros dentro do escopo da invenção. Embora os compostos possam ser preparados como racematos e possam ser usados convenientemente como tais, os enantiômeros individuais também podem ser isolados ou preferencialmente sintetizados por técnicas conhecidas, se desejado. Tais racematos e enantiômeros individuais e suas misturas são pretendidos estarem incluídos no escopo da presente invenção. As formas enantioméricas puras, se produzidas, podem ser isoladas por HPLC quiral preparativa. A base livre pode ser convertida, se desejado, no sal de monocloridrato por metodologias conhecidas, ou alternativa-mente, se desejado, em outros sais de adição de ácidos por reação com outros ácidos inorgânicos ou orgânicos. Os sais de adição de ácidos também podem ser preparados de modo metatético por reação de um sal de adição de ácido com um ácido que seja mais forte do que aquele do ânion do sal inicial.
[00563] A presente invenção também inclui os sais, os ésteres, as amidas, os complexos, os quelatos, os solvatos, as formas cristalinas ou amorfas, os metabólitos, os precursores metabólicos ou os pró-medicamentos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente invenção. Os ésteres e as amidas farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados reagindo, respectivamente, um grupo funcional hidróxi ou amino com um ácido orgânico farmaceuticamente aceitável, tal como identificado abaixo. Um pró-medicamento é uma droga que foi quimicamente modificada e pode ser biologicamente inativa em seu local de ação, porém que é degradada ou modificada, por um ou mais processos enzimáticos ou outros processos in vivo, para a forma bioativa de origem. Geralmente, um prómedicamento tem um perfil farmacocinético diferente que a droga de origem, de modo tal que, por exemplo, ele é mais facilmente absorvido através do epitélio
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155/273 mucoso, tem melhor formação ou solubilidade de sal e/ou tem melhor estabilidade sistêmica (p.ex., uma meia-vida plasmática aumentada).
[00564] Aqueles versados na técnica reconhecem que as modificações químicas de uma droga de origem, para produzir um pró-medicamento, incluem: (1) os derivados de éster ou amida terminais que são suscetíveis a serem clivados por esterases ou lipases; (2) os peptídeos terminais que podem ser reconhecidos por proteases específicas ou não específicas; ou (3) um derivado que faz com que o prómedicamento se acumule em um local de ação através de seleção de membrana, e as combinações das técnicas acima mencionadas. Os procedimentos convencionais para a seleção e a preparação dos derivados de pró-medicamentos são descritos em H. Bundgaard, Design of Prodrugs, (1985). Aqueles com práticas na técnica são bastante versados na preparação de pró-medicamentos e estão bem cientes de seu significado.
[00565] A presente invenção também inclui os complexos, os quelatos, os metabólitos, ou os precursores metabólicos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente invenção. A informação sobre o significado destes termos e as referências à sua preparação podem ser obtidas pesquisando-se diversos bancos de dados, por exemplo, os Chemical Abstracts e o endereço de página eletrônica da rede da U.S. Food and Drug Administration (FDA). Os documentos, tais como os que seguem, estão disponíveis a partir da FDA: Guia para Indústria, “In Vivo Drug Metabolism/Drug Interaction Studies - Study Design, Data Analysis, and Recommendations for Dosing and Labeling”, U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center for Biologics Evaluation and Research (CBER), novembro de 1999. Guia para Indústria, “In Vivo Drug Metabolism/Drug Interaction Studies in the DRUG DEVELOPMENT PROCESS: STUDIES IN VITRO”, U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and
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Research (CDER), Center for Biologics Evaluation and Research (CBER), abril de
1997.
[00566] Os procedimentos sintéticos descritos aqui, especialmente quando considerados com o conhecimento geral na técnica, proporcionam guia suficiente para aqueles de habilidade comum na técnica para realizar a síntese, o isolamento, e a purificação dos compostos da presente invenção.
COMPOSIÇÕES E MODOS DE ADMINISTRAÇÃO [00567] Em outras modalidades, a presente invenção proporciona uma composição ou medicamento que inclui um ou mais compostos, selecionados a partir de quaisquer dos compostos ou um solvato, sal, éster, amida, complexo, quelato, estereoisômero, mistura estereoisomérica, isômero geométrico, forma cristalina ou amorfa, metabólito, precursor metabólico ou pró-medicamento farmaceuticamente aceitável dos mesmos, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereoisoméricos e geométricos isolados, e as suas misturas, descritos acima, em combinação com um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável, e adicionalmente proporciona um método para a manufatura de uma tal composição ou medicamento.
[00568] Em outras modalidades, a presente invenção propor-ciona uma composição ou medicamento que inclui um ou mais compostos de acordo com a fórmula (IA), (IB), (IC), (ID), ou (IE), ou um solvato, sal, éster, amida, complexo, quelato, estereoisômero, mistura estereoisomérica, isômero geométrico, forma cristalina ou amorfa, metabólito, precursor metabólico ou pró-medicamento farmaceuticamente aceitável dos mesmos, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereoisomé-ricos e geométricos isolados, e as suas misturas, em combinação com um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável, e adicionalmente proporciona um método para a manufatura de uma tal composição ou medica-mento.
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157/273 [00569] Em outras modalidades, a presente invenção proporciona uma composição ou medicamento que inclui um ou mais compostos de acordo com a fórmula (IA), (IB), (IC), (ID), ou (IE), ou um solvato, sal, estereoisômero, mistura estereoisomérica, isômero geométrico, forma cristalina ou amorfa, ou metabólito farmaceuticamente aceitável dos mesmos, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diaste-reoisoméricos e geométricos isolados, e as suas misturas, em combinação com um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável, e adicionalmente proporciona um método para a manufatura de uma tal composição ou medica-mento.
[00570] Em outras modalidades, a presente invenção propor-ciona uma composição ou medicamento que inclui um ou mais compostos, selecionados a partir do grupo consistindo em:
Base livre de (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[(3R)/(3S)-hidroxipirrolidinil]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[(3R)-hidroxi-pirrolidinil]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[(3S)-hidroxi-pirrolidinil]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 R,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 R,2R)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 S,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 S,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
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Base livre de (1 R,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 R,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil] -1-(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 S,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 S,2R)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 R,2S)/(1 S,2R)-2-[(3R)/(3S)-hidroxipirrolidinil]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
[00571] Em combinação com um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável, e adicionalmente proporciona um método para a manufatura de uma tal composição ou medicamento.
[00572] Em outras modalidades, a presente invenção proporciona uma composição ou medicamento que inclui um ou mais compostos, selecionados a partir do grupo consistindo em:
Base livre de (1 R,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 R,2R)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 S,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 S,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
[00573] Em combinação com um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável, e adicionalmente proporciona um método para a manufatura de uma tal composição ou medicamento.
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159/273 [00574] Em outras modalidades, a presente invenção proporciona uma composição ou medicamento que inclui um composto que é a base livre de (1 R,2R)2-[(3R)-hidroxi-pirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetóxi)-cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta; em combinação com um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável, e adicionalmente proporciona um método para a manufatura de uma tal composição ou medicamento.
[00575] Em outras modalidades, a presente invenção proporciona uma composição ou medicamento que inclui um composto que é o monocloridrato de (1 R,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetóxi)-cicloexano, ou qualquer solvato deste; em combinação com um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável, e adicionalmente proporciona um método para a manufatura de uma tal composição ou medicamento.
[00576] Em outras modalidades, a presente invenção proporciona uma composição ou medicamento que inclui um ou mais compostos da presente invenção de acordo com a fórmula (IA), (IB), (IC), (ID), ou (IE), ou um solvato, sal, estereoisômero, mistura estereoisomérica, isômero geométrico, forma cristalina ou amorfa, ou metabólito farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em combinação com quantidades apropriadas de cloreto de sódio USP, ácido cítrico USP, hidróxido de sódio NF e água para injeção USP; e adicionalmente proporciona um método para a manufatura de uma tal composição ou medicamento.
[00577] Em outras modalidades, a presente invenção proporciona uma composição ou medicamento que inclui um ou mais compostos, selecionados a partir do grupo consistindo em:
Base livre de (1 R,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 R,2R)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
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Base livre de (1 S,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 S,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta; em combinação com quantidades apropriadas de cloreto de sódio USP, ácido cítrico USP, hidróxido de sódio NF e água para injeção USP; e adicionalmente proporciona um método para a manufatura de uma tal composição ou medicamento.
[00578] Em outras modalidades, a presente invenção proporciona uma composição ou medicamento que inclui um composto que é o monocloridrato de (1 R,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetóxi)-cicloexano, ou qualquer solvato deste; em combinação com quantidades apropriadas de cloreto de sódio USP, ácido cítrico USP, hidróxido de sódio NF e água para injeção USP; e adicionalmente proporciona um método para a manufatura de uma tal composição ou medicamento.
[00579] Em outras modalidades, a presente invenção proporciona uma composição ou medicamento que inclui um ou mais compostos da presente invenção de acordo com a fórmula (IA), (IB), (IC), (ID), ou (IE), ou um solvato, sal, estereoisômero, mistura estereoisomérica, isômero geomé-trico, forma cristalina ou amorfa, ou metabólito farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em combinação com quantidades apropriadas de cloreto de sódio USP, ácido cítrico USP, hidróxido de sódio NF e água para injeção USP que resultaram em uma solução intravenosa isotônica do dito composto, em uma concentração de cerca de 0,1 mg/ml a 100 mg/ml em citrato de sódio de aproximadamente 1 a 400 mM, em um pH de cerca de 7,5 a 4,0; e adicionalmente proporciona um método para a manufatura de uma tal composição ou medicamento.
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161/273 [00580] Em outras modalidades, a presente invenção proporciona uma composição ou medicamento que inclui um ou mais compostos, selecionados a partir do grupo consistindo em:
Base livre de (1 R,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 R,2R)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 S,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 S,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta; em combinação com quantidades apropriadas de cloreto de sódio USP, ácido cítrico USP, hidróxido de sódio NF e água para injeção USP que resultaram em uma solução intravenosa isotônica do dito composto, em uma concentração de cerca de 0,1 mg/ml a 100 mg/ml em citrato de sódio de aproximadamente 1 a 400 mM, em um pH de cerca de 7,5 a 4,0; e adicionalmente proporciona um método para a manufatura de uma tal composição ou medicamento.
[00581] Em outras modalidades, a presente invenção proporciona uma composição ou medicamento que inclui um composto que é o monocloridrato de (1 R,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetóxi)-cicloexano, ou qualquer solvato deste; em combinação com quantidades apropriadas de cloreto de sódio USP, ácido cítrico USP, hidróxido de sódio NF e água para injeção USP que resultaram em uma solução intravenosa isotônica do dito composto, em uma concentração de cerca de 0,1 mg/ml a 100 mg/ml em citrato de sódio de aproximadamente 1 a 400 mM, em um pH de cerca de 7,5 a 4,0; e adicionalmente proporciona um método para a manufatura de uma tal composição ou medicamento.
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162/273 [00582] Em outras modalidades, a presente invenção proporciona uma composição ou medicamento que inclui um ou mais compostos da presente invenção de acordo com a fórmula (IA), (IB), (IC), (ID), ou (IE), ou um solvato, sal, estereoisômero, mistura estereoisomérica, isômero geométrico, forma cristalina ou amorfa, ou metabólito farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em combinação com quantidades apropriadas de cloreto de sódio USP, ácido cítrico USP, hidróxido de sódio NF e água para injeção USP que resultaram em uma solução intravenosa isotônica do dito composto, em uma concentração de cerca de 5 mg/ml a 80 mg/ml em citrato de sódio de aproximadamente 10 a 80 mM, em um pH de cerca de 6,5 a 4,5; e adicionalmente proporciona um método para a manufatura de uma tal composição ou medicamento.
[00583] Em outras modalidades, a presente invenção proporciona uma composição ou medicamento que inclui um ou mais compostos, selecionados a partir do grupo consistindo em:
Base livre de (1 R,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 R,2R)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 S,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 S,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta; em combinação com quantidades apropriadas de cloreto de sódio USP, ácido cítrico USP, hidróxido de sódio NF e água para injeção USP que resultaram em uma solução intravenosa isotônica do dito composto, em uma concentração de cerca de 5 mg/ml a 80 mg/ml em citrato de sódio de aproximadamente 10 a 80 mM, em um pH de cerca de 6,5 a
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4,5; e adicionalmente proporciona um método para a manufatura de uma tal composição ou medicamento.
[00584] Em outras modalidades, a presente invenção proporciona uma composição ou medicamento que inclui um composto que é o monocloridrato de (1 R,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetóxi)-cicloexano, ou qualquer solvato deste; em combinação com quantidades apropriadas de cloreto de sódio USP, ácido cítrico USP, hidróxido de sódio NF e água para injeção USP que resultaram em uma solução intravenosa isotônica do dito composto, em uma concentração de cerca de 5 mg/ml a 80 mg/ml em citrato de sódio de aproximadamente 10 a 80 mM, em um pH de cerca de 6,5 a 4,5; e adicionalmente proporciona um método para a manufatura de uma tal composição ou medicamento.
[00585] Em outras modalidades, a presente invenção proporciona uma composição ou medicamento que inclui um ou mais compostos da presente invenção de acordo com a fórmula (IA), (IB), (IC), (ID), ou (IE), ou um solvato, sal, estereoisômero, mistura estereoisomérica, isômero geométrico, forma cristalina ou amorfa, ou metabólito farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em combinação com quantidades apropriadas de cloreto de sódio USP, ácido cítrico USP, hidróxido de sódio NF e água para injeção USP que resultaram em uma solução intravenosa isotônica do dito composto, em uma concentração de cerca de 10 mg/ml a 40 mg/ml em citrato de sódio de aproximadamente 20 a 60 mM, em um pH de cerca de 6 a 5; e adicionalmente proporciona um método para a manufatura de uma tal composição ou medicamento.
[00586] Em outras modalidades, a presente invenção proporciona uma composição ou medicamento que inclui um ou mais compostos, selecionados a partir do grupo consistindo em:
Base livre de (1 R,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
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Base livre de (1 R,2R)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil] -1-(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 S,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil] -1-(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 S,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil] -1-(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta; em combinação com quantidades apropriadas de cloreto de sódio USP, ácido cítrico USP, hidróxido de sódio NF e água para injeção USP que resultaram em uma solução intravenosa isotônica do dito composto, em uma concentração de cerca de 10 mg/ml a 40 mg/ml em citrato de sódio de aproximadamente 20 a 60 mM, em um pH de cerca de 6 a 5; e adicionalmente proporciona um método para a manufatura de uma tal composição ou medicamento.
[00587] Em outras modalidades, a presente invenção proporciona uma composição ou medicamento que inclui um composto que é o monocloridrato de (1 R,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetóxi)-cicloexano, ou qualquer solvato deste; em combinação com quantidades apropriadas de cloreto de sódio USP, ácido cítrico USP, hidróxido de sódio NF e água para injeção USP que resultaram em uma solução intravenosa isotônica do dito composto, em uma concentração de cerca de 10 mg/ml a 40 mg/ml em citrato de sódio de aproximadamente 20 a 60 mM, em um pH de cerca de 6 a 5; e adicionalmente proporciona um método para a manufatura de uma tal composição ou medicamento.
[00588] Em outras modalidades, a presente invenção proporciona uma composição ou medicamento que inclui um ou mais compostos da presente invenção de acordo com a fórmula (IA), (IB), (IC), (ID), ou (IE), ou um solvato, sal, estereoisômero, mistura estereoisomérica, isômero geométrico, forma cristalina ou amorfa, ou metabólito farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em combinação com quantidades apropriadas de cloreto de sódio USP, ácido cítrico USP, hidróxido
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165/273 de sódio NF e água para injeção USP que resultaram em uma solução intravenosa isotônica do dito composto, em uma concentração de cerca de 20 mg/ml em citrato de sódio de aproximadamente 40 mM, em um pH de cerca de 5,5; e adicionalmente proporciona um método para a manufatura de uma tal composição ou medicamento.
[00589] Em outras modalidades, a presente invenção proporciona uma composição ou medicamento que inclui um ou mais compostos, selecionados a partir do grupo consistindo em:
Base livre de (1 R,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 R,2R)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 S,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 S,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta; em combinação com quantidades apropriadas de cloreto de sódio USP, ácido cítrico USP, hidróxido de sódio NF e água para injeção USP que resultaram em uma solução intravenosa isotônica do dito composto, em uma concentração de cerca de 20 mg/ml em citrato de sódio de aproximadamente 40 mM, em um pH de cerca de 5,5; e adicionalmente proporciona um método para a manufatura de uma tal composição ou medicamento.
[00590] Em outras modalidades, a presente invenção proporciona uma composição ou medicamento que inclui um composto que é o monocloridrato de (1 R,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetóxi)-cicloexano, ou qualquer solvato deste; em combinação com quantidades apropriadas de cloreto de sódio USP, ácido cítrico USP, hidróxido de sódio NF e água para injeção USP que resultaram em uma solução intravenosa isotônica do dito composto, em uma concentração de cerca de 20 mg/ml em citrato de sódio de aproximadamente 40
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166/273 mM, em um pH de cerca de 5,5; e adicionalmente proporciona um método para a manufatura de uma tal composição ou medicamento.
[00591] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona composições que incluem um composto da presente invenção em mistura ou, de outro modo, em associação com um ou mais veículos, excipientes e diluentes inertes, bem como ingredientes opcionais, se desejado. Estas composições são úteis como, por exemplo, padrões de ensaios, meios convenientes de preparar cargas de volume, ou composições farmacêuticas. Uma quantidade testável de um composto da invenção é uma quantidade que seja prontamente mensurável por procedimentos e técnicas de ensaios padrões, como são bem conhecidos e apreciados por aqueles versados na técnica. As quantidades testáveis de um composto da invenção geralmente variarão de cerca de 0,001% em peso a cerca de 75% em peso do peso inteiro da composição. Os veículos inertes incluem qualquer material que não se degrade ou, de outro modo, reaja covalentemente com um composto da invenção. Os exemplos de veículos inertes adequados são a água; os tampões aquosos, tais como aqueles que são geralmente úteis na análise por Cromatografia Líquida de Alto Desempenho (HPLC); os solventes orgânicos, tais como a acetonitrila, o acetato de etila, o hexano e similares (que são adequados para uso em diagnósticos ou ensaios in vitro, porém tipicamente não são adequados para a administração a um animal de sangue quente); e os veículos farmaceuticamente aceitáveis, tais como a solução salina fisiológica.
[00592] Assim, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica ou veterinária (nas partes que seguem, simplesmente referida como uma composição farmacêutica) contendo um composto da presente invenção, em mistura com um veículo, excipiente ou diluente farmaceu-ticamente aceitável. A invenção adicionalmente proporciona uma composição farmacêutica contendo uma
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167/273 quantidade efetiva do composto da presente invenção, em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00593] As composições farmacêuticas da presente invenção podem estar em qualquer forma que permita que a composição seja administrada a um paciente. Por exemplo, a composição pode estar na forma de um sólido, líquido ou gás (aerossol). As rotas típicas de administração incluem, sem limitação, a oral, a tópica, a parenteral, a sublingual, a retal, a vaginal, e a intranasal. O termo parental, como usado aqui, inclui as injeções subcutâneas, as técnicas de injeção ou infusão intravenosas, intramusculares, epidurais, intra-esternais. A composição farmacêutica da invenção é formulada de modo a permitir que os ingredientes ativos nela contidos estejam biodisponíveis na administração da composição a um paciente. As composições que serão administradas a um paciente tomam a forma de uma ou mais unidades de dosagens, onde, por exemplo, um comprimido, uma cápsula ou uma lâmina em forma de selo pode ser uma unidade de dosagem individual, e um recipiente do composto na forma de aerossol pode sustentar uma pluralidade de unidades de dosagens.
[00594] Os materiais usados na preparação das composições farmacêuticas deve ser farmaceuticamente puro e não tóxico nas quantidades usadas. As composições inventivas podem incluir um ou mais compostos (ingredientes ativos) conhecidos para um efeito particularmente desejável. Será evidente para aqueles de habilidade comum na técnica que a dosagem ótima do(s) ingrediente(s) ativo(s) na composição farmacêutica dependerá de uma variedade de fatores. Os fatores relevantes incluem, sem limitação, o tipo de paciente (p.ex., ser humano), a forma particular do ingrediente ativo, a maneira de administração e a composição empregada.
[00595] Em geral, a composição farmacêutica inclui um composto da presente invenção como descrito aqui, em mistura com um ou mais veículos. O(s)
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168/273 veículo(s) pode(m) ser particulado(s), de modo que as composições estejam, por exemplo, na forma de comprimidos ou pós. O(s) veículo(s) pode(m) ser líquido(s), com as composições sendo, por exemplo, um xarope oral ou líquido injetável. Além disso, o(s) veículo(s) pode(m) ser gasoso(s), de modo a proporcionar uma composição de aerossol útil, p.ex., na administração inalante.
[00596] Quando pretendida para a administração oral, a composição está preferivelmente na forma sólida ou líquida, onde as formas semi-sólidas, semilíquidas, em suspensão e de gel estão incluídas nas formas consideradas aqui como sólidas ou líquidas.
[00597] Como uma composição sólida para a administração oral, a composição pode ser formulada em um pó, grânulo, comprimido prensado, pílula, cápsula, lâmina em forma de selo, goma de mascar, lâmina fina de massa de farinha seca (wafer), pastilhas, ou forma similar. Uma tal composição sólida tipicamente conterá um ou mais diluentes inertes ou veículos comestíveis. Além disso, um ou mais dos seguintes adjuvantes podem estar presentes: ligantes, tais como xaropes, acácia, sorbitol, polivinilpirrolidona, carboxime-tilcelulose, etil celulose, celulose microcristalina, goma do tragacanto ou gelatina, e suas misturas; excipientes, tais como amido, lactose ou dextrinas, agentes desinte-grantes, tais como ácido algínico, alginato de sódio, Primogel, amido de milho e similares; lubrificantes, tais como estearato de magnésio ou Sterotex; cargas, tais como lactose, manitóis, amido, fosfato de cálcio, sorbitol, metilcelulose, e suas misturas; lubrificantes, tais como estearato de magnésio, polímeros de alto peso molecular, tais como polietileno glicol, ácidos graxos de alto peso molecular, tais como ácido esteárico, sílica, agentes molhantes, tais como lauril sulfato de sódio, agentes de deslizamento, tais como dióxido de silício coloidal; agentes adoçantes, tais como sacarose ou sacarina; um agente aromatizante, tal como essência de hortelã-pimenta, salicilato de metila ou laranja, e um agente colorante.
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169/273 [00598] Quando a composição estiver na forma de uma cápsula, p.ex., uma cápsula gelatinosa, ela pode conter, além dos materiais do tipo acima mencionado, um veículo líquido, tal como o polietileno glicol ou um óleo graxo.
[00599] A composição pode estar na forma de um líquido, p.ex., um elixir, xarope, solução, emulsão ou suspensão aquosa ou oleosa, ou até pós secos que possam ser reconstituídos com água e/ou outros meios líquidos, antes do uso. O líquido pode ser para a administração oral ou para a distribuição por injeção, como dois exemplos. Quando pretendidas para a administração oral, as composições preferidas contêm, além dos presentes compostos, um ou mais de um agente adoçante, agente espessante, conservante (p.ex., p-hidroxibenzoato de alquila), corante/colorante e intensificador do aroma (aromatizante). Em uma composição pretendida para ser administrada por injeção, um ou mais de um tensoativo, conservante (p.ex., p-hidroxibenzoato de alquila), agente molhante, agente dispersante, agente de suspensão (p.ex., sorbitol, glicose, ou outros xaropes de açúcares), tampão, estabilizante e agente isotônico pode ser incluído. O agente emulsificante pode ser selecionado a partir de lecitina ou monooleato de sorbitol.
[00600] As composições farmacêuticas líquidas da invenção, quer sejam elas soluções, suspensões, quer sejam outra forma semelhante, podem incluir um ou mais dos seguintes adjuvantes: diluentes estéreis, tais como água para injeção, solução salina, preferivelmente a solução salina fisiológica, solução de Ringer, cloreto de sódio isotônico, óleos fixos, tais como os mono ou diglicerídeos sintéticos, os quais podem servir como o solvente ou o meio de suspensão, polietileno glicóis, glicerina, propileno glicol ou outros solventes; agentes antibacterianos, tais como álcool benzílico ou metil parabeno; antioxidantes, tais como ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; agentes quelantes, tais como o ácido etilenodiaminotetracético; tampões, tais como acetatos, citratos ou fosfatos, e agentes para o ajuste da tonicidade, tais como cloreto de sódio ou dextrose. A preparação parenteral pode
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170/273 estar contida em ampolas, seringas descartáveis ou frascos pequenos de múltiplas doses, feitos de vidro ou plástico. A solução salina fisiológica é um adjuvante preferido. Uma composição farmacêutica injetável é preferivelmente estéril.
[00601] Uma composição líquida pretendida para a adminis-tração parenteral ou oral deve conter uma quantidade do composto inventivo, de modo tal que seja obtida uma dosagem adequada. Tipicamente, esta quantidade é pelo menos 0,01% de um composto da invenção na composição. Quando pretendida para a administração oral, esta quantidade pode ser variada para estar entre 0,1 e cerca de 70% do peso da composição. As composições orais preferidas contêm entre cerca de 4% e cerca de 50% do composto de éter aminocicloexílico ativo. As composições e as preparações preferidas de acordo com a presente invenção são preparadas de modo que uma unidade de dosagem parenteral contenha entre 0,01 a 10% em peso do composto ativo.
[00602] A composição farmacêutica pode ser pretendida para a administração tópica, em cujo caso o veículo pode adequadamente compreender uma base de solução, emulsão, ungüento, creme ou gel. A base, por exemplo, pode compreender um ou mais dos seguintes: petrolato, lanolina, polietileno glicóis, cera de abelha, óleo mineral, diluentes, tais como água e álcool, e emulsificantes e estabilizantes. Os agentes espessantes podem estar presentes em uma composição farmacêutica para a administração tópica. Se pretendida para a administração transdérmica, a composição pode incluir um emplastro transdérmico ou dispositivo de iontoforese. As formulações tópicas podem conter uma concentração do composto inventivo de cerca de 0,1 a cerca de 25% p/v (peso por volume de unidade).
[00603] A composição pode ser pretendida para a administração retal, na forma, p.ex., de um supositório, o qual derreterá no reto e liberará a droga. A composição para a administração retal pode conter uma base oleaginosa como um
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171/273 excipiente não irritante adequado. Tais bases incluem, sem limitação, a lanolina, a manteiga de cacau e o polietileno glicol. As ceras de baixo derretimento são preferidas para a preparação de um supositório, onde as misturas de glicerídeos de ácidos graxos e/ou manteiga de cacau são ceras adequadas. As ceras podem ser derretidas, e o composto de éter aminocicloexílico é disperso homogenea-mente na mesma, por agitação. A mistura homogênea derretida é então vertida em moldes dimensionados convenientes, deixada esfriar e, assim, solidifica-se.
[00604] A composição pode incluir diversos materiais que modifiquem a forma física de uma unidade de dosagem sólida ou líquida. Por exemplo, a composição pode incluir materiais que formem uma cobertura externa de revestimento em torno dos ingredientes ativos. Os materiais que formam a cobertura externa de revestimento são tipicamente inertes, e podem ser selecionados a partir de, por exemplo, açúcar, goma-laca, e outros agentes de revestimento entéricos. Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser encerrados em uma cápsula ou lâmina em forma de selo gelatinosa.
[00605] A composição na forma sólida ou líquida pode incluir um agente que se liga ao composto de éter aminocicloexílico e, desse modo, auxilia na distribuição dos componentes ativos. Os agentes adequados que podem atuar nesta condição incluem um anticorpo monoclonal ou policlonal, uma proteína ou um lipossomo.
[00606] A composição farmacêutica da presente invenção pode consistir em unidades de dosagens gasosas, p.ex., ela pode estar na forma de um aerossol. O termo aerossol é usado para significar uma variedade de sistemas que variam a partir daqueles de natureza coloidal até os sistemas consistindo em acondicionamentos pressurizados. A distri-buição pode ser por um gás liquefeito ou comprimido ou por um sistema de bomba adequado, o qual distribui os ingredientes ativos. Os aerossóis dos compostos da invenção podem ser distribuídos em
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172/273 sistemas de fase única, bifásicos, ou trifásicos, a fim de distribuir o(s) ingrediente(s) ativo(s). A distribuição do aerossol inclui o recipiente necessário, os ativadores, as válvulas, os sub-recipientes, e similares, os quais, juntos, podem formar um kit. Os aerossóis preferidos podem ser determinados por alguém versado na técnica, sem experimentação indevida.
[00607] Quer esteja na forma sólida, quer na líquida, quer na gasosa, a composição farmacêutica da presente invenção pode conter um ou mais agentes farmacológicos conhecidos, usados nos métodos para modular a atividade do canal iônico em um animal de sangue quente ou para modular a atividade do canal iônico in vitro, ou usados no tratamento e/ou na prevenção de arritmia, incluindo a arritmia atrial/ supraventricular e a arritmia ventricular, a fibrilação atrial, a fibrilação ventricular, o flutter atrial, o flutter ventricular, as doenças do sistema nervoso central, a convulsão, as doenças cardiovasculares (p.ex., as doenças causadas por níveis elevados no sangue de colesterol ou triglicerídeos), as isquemias cerebrais ou miocárdicas, a hipertensão, a síndrome de QT longo, o acidente vascular cerebral, a enxaqueca, as doenças oftálmicas, o diabete melito, as miopatias, a miotonia de Becker, a miastenia grave, o paramiotônus congênito, a hipertermia maligna, a paralisia periódica hiperpotassêmica, a miotonia de Thomsen, os distúrbios autoimunes, a rejeição ao enxerto em transplantação de órgãos ou transplantação de medula óssea, a insuficiência cardíaca, a hipotensão, a doença de Alzheimer, a demência e outros distúrbios mentais, a alopecia, a disfunção sexual, a impotência, as doenças de desmielinização, a esclerose múltipla, a esclerose lateral amiotrófica, os espasmos epilépticos, a depressão, a ansiedade, a esquizofrenia, a doença de Parkinson, os distúrbios respiratórios, a fibrose cística, a asma, a tosse, a inflamação, a artrite, as alergias, a incontinência urinária, a síndrome do intestino irritável, e os distúrbios gastrointestinais, tais como a inflamação gastrointestinal e a úlcera ou outras doenças. Os outros agentes sabidos causar aumento da libido,
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173/273 analgesia ou anestesia local podem ser combinados com os compostos da presente invenção.
[00608] As composições podem ser preparadas por metodologia bem conhecida na técnica farmacêutica. Os compostos de éter aminocicloexílico da presente invenção podem estar na forma de um solvato em um solvente farmaceuticamente aceitável, tal como a água ou a solução salina fisiológica. Alternativamente, os compostos podem estar na forma da base livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, tal como o cloridrato, o sulfato, o fosfato, o citrato, o fumarato, o metanossul-fonato, o acetato, o tartarato, o maleato, o lactato, o mandelato, o salicilato, o succinato e outros sais conhecidos na técnica. O sal apropriado deve ser escolhido para intensificar a biodisponibilidade ou a estabilidade do composto para o modo apropriado de emprego (p.ex., rotas de administração orais ou parenterais).
[00609] A composição pretendida para ser administrada por injeção pode ser preparada combinando o composto de éter aminocicloexílico da presente invenção com a água, e preferivelmente agentes de tamponamento, de modo a formar uma solução. A água é preferivelmente água sem pirogênio, estéril. Um tensoativo pode ser adicionado para facilitar a formação de uma solução ou suspensão homogênea. Os tensoativos são compostos que interagem de modo não covalente com o composto de éter aminocicloexílico, de modo a facilitar a dissolução ou a suspensão homogênea do composto de éter aminocicloexílico no sistema de distribuição aquoso. Os tensoativos estão desejavelmente presentes nas composições aquosas da invenção porque os compostos de éter aminocicloexílico de acordo com a presente invenção podem ser hidrofóbicos. Os outros veículos para injeção incluem, sem limitação, o oleato de etila sem peróxido, estéril, os álcoois desidratados, o propileno glicol, bem como as suas misturas.
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174/273 [00610] Os adjuvantes farmacêuticos adequados, para a injeção das soluções, incluem os agentes estabilizantes, os agentes solubilizantes, os tampões, e os reguladores da viscosidade. Os exemplos destes adjuvantes incluem o etanol, o ácido etilenodiaminotetracético (EDTA), os tampões de tartarato, os tampões de citrato, e os reguladores da viscosidade de poli(óxido de etileno) de alto peso molecular. Estas formulações farmacêuticas podem ser injetadas de modo intramuscular, epidural, intraperitoneal, ou intravenoso.
[00611] Como usado aqui, “tratar a arritmia” refere-se à terapia para a arritmia. Uma quantidade efetiva de uma composição da presente invenção é usada para tratar a arritmia em um animal de sangue quente, tal como um ser humano. Os métodos de administrar as quantidades efetivas dos agentes antiarrítmicos são bem conhecidos na técnica e incluem a administração de uma forma de dosagem oral ou parenteral. Tais formas de dosagens incluem, porém não estão limitadas à forma de dosagem parenteral. Tais formas de dosagem incluem, porém não estão limitadas às, soluções, comprimidos, cápsulas, implantes de liberação continuada, e sistemas de distribuição transdérmicos parenterais. Geralmente, a administração oral ou intravenosa é preferida para alguns tratamentos. A quantidade e a freqüência de dosagem são selecionadas para criar um nível efetivo do agente, sem efeitos prejudiciais. Ela geralmente varia a partir de uma dosagem de cerca de 0,01 a cerca de 100 mg/kg/dia, e tipicamente de cerca de 0,1 a 10 mg/kg, onde administrada de modo oral ou intravenoso para efeito antiarrítmico ou outra aplicação terapêutica.
[00612] A administração das composições da presente invenção pode ser realizada em combinação com a administração de outros agentes. Por exemplo, pode ser desejado administrar um antagonista de opióide, tal como a naloxona, se um composto exibir atividade de opióide, onde tal atividade não possa ser desejada. A naloxona pode antagonizar a atividade de opióide do composto administrado, sem interferência adversa com a atividade antiarrítmica. Como um outro exemplo, um
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175/273 composto de éter aminocicloexílico da invenção pode ser co-administrado com a epinefrina, a fim de induzir a anestesia local.
Outras Composições [00613] A presente invenção também proporciona kits que contêm uma composição farmacêutica que inclui um ou mais compostos das fórmulas acima descritas. O kit também inclui instruções para o uso da composição farmacêutica para modular a atividade dos canais iônicos, para o tratamento de arritmia ou para a produção de analgesia e/ou anestesia local, e para as outras utilidades divulgadas aqui. De preferência, um acondicionamento comercial conterá uma ou mais doses de unidades da composição farmacêutica. Por exemplo, uma tal dose de unidade pode ser uma quantidade suficiente para a preparação de uma injeção intravenosa. Será evidente para aqueles de habilidade comum na técnica que os compostos que são claros e/ou sensíveis ao ar podem requerer acondicionamento e/ou formulação especial. Por exemplo, pode ser usado um acondicionamento que seja opaco à luz, e/ou vedado do contato com o ar ambiente, e/ou formulado com revestimentos ou excipientes adequados.
Modalidades Farmacolóqicas [00614] Em outras modalidades, a presente invenção proporciona um ou mais compostos da presente invenção, tais como aqueles de acordo com a fórmula (IA), (IB), (IC), (ID), ou (IE), ou um solvato, sal, éster, amida, complexo, quelato, estereoisômero, mistura estereoisomérica, isômero geométrico, forma cristalina ou amorfa, metabólito, precursor metabólico ou pró-medicamento farmaceuticamente aceitável dos mesmos, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereoisoméricos e geométricos isolados, e as suas misturas; ou uma composição ou medicamento que inclui o dito composto ou a mistura compreendendo os compostos como descritos acima, para uso nos métodos para modular a atividade dos canais iônicos em um animal de sangue quente ou para modular a atividade dos
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176/273 canais iônicos in vitro. Em uma versão desta modalidade, o animal de sangue quente no qual é modulada a atividade dos canais iônicos é um mamífero; em uma versão, o animal de sangue quente é um ser humano; em uma versão, o animal de sangue quente é um animal da fazenda.
[00615] Em outras modalidades, a presente invenção proporciona um ou mais compostos, selecionados a partir do grupo consistindo em:
Base livre de (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[(3R)/(3S)-hidroxipirrolidinil]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[(3R)-hidroxi-pirrolidinil]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[(3S)-hidroxi-pirrolidinil]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 R,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 R,2R)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 S,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 S,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 R,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 R,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil] -1-(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 S,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
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Base livre de (1 S,2R)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 R,2S)/(1 S,2R)-2-[(3R)/(3S)-hidroxipirrolidinil]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta; ou uma composição ou medicamento que inclui o dito composto ou a mistura compreendendo os compostos como descritos acima, para uso nos métodos para modular a atividade dos canais iônicos em um animal de sangue quente ou para modular a atividade dos canais iônicos in vitro.
[00616] Em uma versão desta modalidade, o animal de sangue quente no qual é modulada a atividade dos canais iônicos é um mamífero; em uma versão, o animal de sangue quente é um ser humano; em uma versão, o animal de sangue quente é um animal da fazenda.
[00617] Conforme divulgado na presente invenção, uma variedade de condições patológicas cardíacas pode ser tratada e/ou prevenida pelo uso de um ou mais compostos da presente invenção, tais como aqueles de acordo com a fórmula (IA), (IB), (IC), (ID), ou (IE), ou um solvato, sal, éster, amida, complexo, quelato, estereoisômero, mistura estereo-isomérica, isômero geométrico, forma cristalina ou amorfa, metabólito, precursor metabólico ou pró-medicamento farmaceuticamente aceitável dos mesmos, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereoisoméricos e geométricos isolados, e as suas misturas; ou uma composição ou medicamento que inclui o dito composto ou a mistura compreendendo os compostos como descritos acima. Estes compostos da presente invenção são compostos moduladores dos canais iônicos que, individualmente ou juntos com um ou mais compostos adicionais, são capazes de modular seletivamente certas correntes iônicas. As correntes iônicas referidas aqui são geralmente as correntes cardíacas e mais especificamente, são as correntes de sódio e as correntes de repolarização iniciais.
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178/273 [00618] As correntes de repolarização iniciais correspondem àquelas correntes iônicas cardíacas que se ativam rapida-mente após a despolarização da voltagem da membrana e que efetuam a repolarização da célula. Muitas destas correntes são as correntes de potássio e podem incluir, porém náo estáo limitadas à, a corrente externa transiente Itoi, tal como Kv4.2 ou Kv4.3, e a corrente retificadora retardada ultra-rápida (Ixur), tal como Kv1.5, Kv1.4 e Kv2.1. A corrente retificadora retardada ultra-rápida (Ixur) também tem sido descrita como Isus. Uma segunda corrente externa transiente dependente de cálcio (Ito2) também foi descrita.
[00619] As condições patológicas que podem ser tratadas e/ou prevenidas pela presente invenção podem incluir, porém náo estáo limitadas às, diversas doenças cardiovasculares.
[00620] As condições patológicas cardíacas que podem ser tratadas e/ou prevenidas pela presente invenção podem incluir, porém náo estáo limitadas às, arritmias, tais como os diversos tipos de arritmias atriais e ventriculares, p.ex., a fibrilaçáo atrial, o flutter atrial, a fibrilaçáo ventricular, o flutter ventricular.
[00621] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona compostos moduladores dos canais iônicos que podem ser usados para inibir seletivamente as correntes de repolari-zaçáo iniciais cardíacas e as correntes de sódio cardíacas.
[00622] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona compostos moduladores dos canais iônicos que podem ser usados para inibir seletivamente as correntes de repolarização iniciais cardíacas e as correntes de sódio cardíacas, sob condições onde um “substrato arritmogênico” está presente no coração. Um “substrato arritmogênico” é caracterizado por uma redução na duração do potencial de ação cardíaco e/ou mudanças na morfologia do potencial de ação, potenciais de ação prematuros, frequências cardíacas altas e pode também incluir variabilidade aumentada no tempo entre os potenciais de ação e um aumento na
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179/273 acidez de meio cardíaco devido à isquemia ou inflamação. As mudanças tais como estas são observadas durante as condições de isquemia ou inflamação miocárdica e aquelas condições que precedem o início de arritmias, tais como a fibrilação atrial.
[00623] Em outras modalidades, a presente invenção proporciona um método para modular a atividade do canal iônico em um animal de sangue quente, compreendendo administrar a um animal de sangue quente, que está necessitado do mesmo, uma quantidade efetiva de um ou mais compostos da presente invenção, tais como aqueles de acordo com a fórmula (IA), (IB), (IC), (ID), ou (IE), ou um solvato, sal, éster, amida, complexo, quelato, estereoisômero, mistura estereoisomérica, isômero geométrico, forma crista-lina ou amorfa, metabólito, precursor metabólico ou pró-medicamento farmaceuticamente aceitável dos mesmos, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereoisoméri-cos e geométricos isolados, e as suas misturas; ou uma composição ou medicamento que inclui o dito composto ou mistura compreendendo os compostos como descritos acima.
[00624] Em outras modalidades, a presente invenção proporciona um método para modular a atividade do canal iônico em uma fixação in vitro, compreendendo administrar in vitro uma quantidade efetiva de um ou mais compostos da presente invenção, tais como aqueles de acordo com a fórmula (IA), (IB), (IC), (ID), ou (IE), ou um solvato, sal, éster, amida, complexo, quelato, estereoisômero, mistura estereo-isomérica, isômero geométrico, forma cristalina ou amorfa, metabólito, precursor metabólico ou pró-medicamento farmaceuticamente aceitável dos mesmos, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereoisoméricos e geométricos isolados, e as suas misturas; ou uma composição ou medicamento que inclui o dito composto ou mistura compreendendo os compostos como descritos acima.
[00625] Em outras modalidades, a presente invenção proporciona um método para bloquear/inibir a atividade/condutância do canal iônico em um animal
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180/273 de sangue quente, compreendendo administrar a um animal de sangue quente, que está necessitado do mesmo, uma quantidade efetiva de um ou mais compostos da presente invenção, tais como aqueles de acordo com a fórmula (IA), (IB), (IC), (ID), ou (IE), ou um solvato, sal, éster, amida, complexo, quelato, estereoisômero, mistura estereoisomérica, isômero geométrico, forma cristalina ou amorfa, metabólito, precursor metabólico ou pró-medicamento farmaceuticamente aceitável dos mesmos, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereoisoméricos e geométricos isolados, e as suas misturas; ou uma composição ou medica-mento que inclui o dito composto ou mistura compreendendo os compostos como descritos acima.
[00626] Em outras modalidades, a presente invenção proporciona um método para bloquear/inibir a atividade/ condutância do canal iônico em uma fixação in vitro, compreendendo administrar in vitro uma quantidade efetiva de um ou mais compostos da presente invenção, tais como aqueles de acordo com a fórmula (IA), (IB), (IC), (ID), ou (IE), ou um solvato, sal, éster, amida, complexo, quelato, estereoisômero, mistura estereoisomérica, isômero geométrico, forma cristalina ou amorfa, metabólito, precursor metabólico ou pró-medicamento farmaceuticamente aceitável dos mesmos, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereoiso-méricos e geométricos isolados, e as suas misturas; ou uma composição ou medicamento que inclui o dito composto ou mistura compreendendo os compostos como descritos acima.
[00627] Em outras modalidades, a presente invenção proporciona um método para modular a atividade do canal iônico de potássio em um animal de sangue quente, compreendendo administrar a um animal de sangue quente, que está necessitado do mesmo, uma quantidade efetiva de um ou mais compostos da presente invenção, tais como aqueles de acordo com a fórmula (IA), (IB), (IC), (ID), ou (IE), ou um solvato, sal, éster, amida, complexo, quelato, estereoisô-mero,
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181/273 mistura estereoisomérica, isômero geométrico, forma cristalina ou amorfa, metabólito, precursor metabólico ou pró-medicamento farmaceuticamente aceitável dos mesmos, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereoisomé-ricos e geométricos isolados, e as suas misturas; ou uma composição ou medicamento que inclui o dito composto ou mistura compreendendo os compostos como descritos acima.
[00628] Em outras modalidades, a presente invenção propor-ciona um método para modular a atividade do canal iônico de potássio com acesso de voltagem em um animal de sangue quente, compreendendo administrar a um animal de sangue quente, que está necessitado do mesmo, uma quantidade efetiva de um ou mais compostos da presente invenção, tais como aqueles de acordo com a fórmula (IA), (IB), (IC), (ID), ou (IE), ou um solvato, sal, éster, amida, complexo, quelato, estereoisômero, mistura estereoisomérica, isômero geométrico, forma cristalina ou amorfa, metabólito, precursor metabólico ou pró-medicamento farmaceuticamente aceitável dos mesmos, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereoisoméricos e geométricos isolados, e as suas misturas; ou uma composição ou medicamento que inclui o dito composto ou mistura compreendendo os compostos como descritos acima.
[00629] Em outras modalidades, a presente invenção proporciona um método para modular a atividade das correntes de sódio cardíacas em um animal de sangue quente, compreendendo administrar a um animal de sangue quente, que está necessitado do mesmo, uma quantidade efetiva de um ou mais compostos da presente invenção, tais como aqueles de acordo com a fórmula (IA), (IB), (IC), (ID), ou (IE), ou um solvato, sal, éster, amida, complexo, quelato, estereo-isômero, mistura estereoisomérica, isômero geométrico, forma cristalina ou amorfa, metabólito, precursor metabólico ou pró-medicamento farmaceuticamente aceitável dos mesmos, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereoisomé-ricos e
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182/273 geométricos isolados, e as suas misturas; ou uma composição ou medicamento que inclui o dito composto ou mistura compreendendo os compostos como descritos acima.
[00630] Em outras modalidades, a presente invenção propor-ciona um método para modular a atividade do canal iônico de correntes de repolarização iniciais cardíacas e de correntes de sódio cardíacas em um animal de sangue quente, compreendendo administrar a um animal de sangue quente, que está necessitado do mesmo, uma quantidade efetiva de um ou mais compostos da presente invenção, tais como aqueles de acordo com a fórmula (IA), (IB), (IC), (ID), ou (IE), ou um solvato, sal, éster, amida, complexo, quelato, estereoisô-mero, mistura estereoisomérica, isômero geométrico, forma cristalina ou amorfa, metabólito, precursor metabólico ou pró-medicamento farmaceuticamente aceitável dos mesmos, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereoisomé-ricos e geométricos isolados, e as suas misturas; ou uma composição ou medicamento que inclui o dito composto ou mistura compreendendo os compostos como descritos acima.
[00631] Em outras modalidades, a presente invenção proporciona um método para bloquear/inibir a atividade do canal iônico de correntes de repolarização iniciais cardíacas e de correntes de sódio cardíacas em um animal de sangue quente, compreendendo administrar a um animal de sangue quente, que está necessitado do mesmo, uma quantidade efetiva de um ou mais compostos da presente invenção, tais como aqueles de acordo com a fórmula (IA), (IB), (IC), (ID), ou (IE), ou um solvato, sal, éster, amida, complexo, quelato, estereoisômero, mistura estereoisomérica, isômero geométrico, forma cristalina ou amorfa, metabólito, precursor metabólico ou pró-medicamento farmaceuticamente aceitável dos mesmos, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereoisoméricos e geométricos isolados, e as suas misturas; ou uma composição ou medicamento que
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183/273 inclui o dito composto ou mistura compreendendo os compostos como descritos acima.
[00632] Em outras modalidades, a presente invenção proporciona um método para bloquear/inibir os canais iônicos cardíacos, responsáveis pela atividade do canal iônico de correntes de repolarização iniciais cardíacas e de correntes de sódio cardíacas em um animal de sangue quente, compreendendo administrar a um animal de sangue quente, que está necessitado do mesmo, uma quantidade efetiva de um ou mais compostos da presente invenção, tais como aqueles de acordo com a fórmula (IA), (IB), (IC), (ID), ou (IE), ou um solvato, sal, éster, amida, complexo, quelato, estereoisô-mero, mistura estereoisomérica, isômero geométrico, forma cristalina ou amorfa, metabólito, precursor metabólico ou pró-medicamento farmaceuticamente aceitável dos mesmos, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereoisomé-ricos e geométricos isolados, e as suas misturas; ou uma composição ou medicamento que inclui o dito composto ou mistura compreendendo os compostos como descritos acima.
[00633] Em outras modalidades, a presente invenção proporciona um método para bloquear/inibir a atividade do canal iônico de correntes de repolarização iniciais cardíacas e de correntes de sódio cardíacas em um animal de sangue quente, sob condições onde um substrato arritmogênico está presente no coração do dito animal de sangue quente, compreendendo administrar a um animal de sangue quente, que está necessitado do mesmo, uma quantidade efetiva de um ou mais compostos da presente invenção, tais como aqueles de acordo com a fórmula (IA), (IB), (IC), (ID), ou (IE), ou um solvato, sal, éster, amida, complexo, quelato, estereoisô-mero, mistura estereoisomérica, isômero geométrico, forma cristalina ou amorfa, metabólito, precursor metabólico ou pró-medicamento farmaceuticamente aceitável dos mesmos, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereoisoméricos e geométricos isolados, e as suas misturas; ou uma composição ou
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184/273 medicamento que inclui o dito composto ou mistura compreendendo os compostos como descritos acima.
[00634] Em outras modalidades, a presente invenção proporciona um método para bloquear/inibir os canais iônicos cardíacos, responsáveis pela atividade do canal iônico de correntes de repolarização iniciais cardíacas e de correntes de sódio cardíacas em um animal de sangue quente, sob condições onde um substrato arritmogênico está presente no coração do dito animal de sangue quente, compreendendo administrar a um animal de sangue quente, que está necessitado do mesmo, uma quantidade efetiva de um ou mais compostos da presente invenção, tais como aqueles de acordo com a fórmula (IA), (IB), (IC), (ID), ou (IE), ou um solvato, sal, éster, amida, complexo, quelato, estereoisômero, mistura estereoisomérica, isômero geométrico, forma cristalina ou amorfa, metabólito, precursor metabólico ou pró-medicamento farmaceuticamente aceitável dos mesmos, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereoisoméricos e geométricos isolados, e as suas misturas; ou uma composição ou medicamento que inclui o dito composto ou mistura compreen-dendo os compostos como descritos acima.
[00635] Em outras modalidades, as correntes de repolari-zação iniciais cardíacas referidas na presente invenção compreendem as correntes iônicas que se ativam rapidamente após a despolarização da voltagem da membrana e que efetuam a repolarização da célula.
[00636] Em outras modalidades, as correntes de repolariza-ção iniciais cardíacas referidas na presente invenção compreendem a corrente de potássio externa transiente cardíaca (Ito) e/ou a corrente retificadora retardada ultra-rápida (iKur).
[00637] Em outras modalidades, a corrente de potássio externa transiente cardíaca (Ito) e/ou a corrente retifica-dora retardada ultra-rápida (Ικιπ)
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185/273 referidas na presente invenção compreendem pelo menos uma das correntes de
Kv4.2, Kv4.3, Kv2.1, Kv1.4 e Kv1.5.
[00638] Em outras modalidades, a presente invenção propor-ciona um método para tratar e/ou prevenir a arritmia em um animal de sangue quente, compreendendo administrar a um animal de sangue quente, que está necessitado do mesmo, uma quantidade efetiva de um ou mais compostos da presente invenção, tais como aqueles de acordo com a fórmula (IA), (IB), (IC), (ID), ou (IE), ou um solvato, sal, éster, amida, complexo, quelato, estereoisômero, mistura estereoisomérica, isômero geométrico, forma cristalina ou amorfa, metabólito, precursor metabólico ou pró-medicamento farmaceuticamente aceitável dos mesmos, incluindo os seus isômeros enantiomé-ricos, diastereoisoméricos e geométricos isolados, e as suas misturas; ou uma composição ou medicamento que inclui o dito composto ou mistura compreendendo os compostos como descritos acima.
[00639] Em outras modalidades, a presente invenção propor-ciona um método para tratar e/ou prevenir a arritmia atrial em um animal de sangue quente, compreendendo administrar a um animal de sangue quente, que está necessitado do mesmo, uma quantidade efetiva de um ou mais compostos da presente invenção, tais como aqueles de acordo com a fórmula (IA), (IB), (IC), (ID), ou (IE), ou um solvato, sal, éster, amida, complexo, quelato, estereoisômero, mistura estereoisomérica, isômero geométrico, forma cristalina ou amorfa, metabólito, precursor metabólico ou pró-medicamento farmaceuticamente aceitável dos mesmos, incluindo os seus isômeros enantio-méricos, diastereoisoméricos e geométricos isolados, e as suas misturas; ou uma composição ou medicamento que inclui o dito composto ou mistura compreendendo os compostos como descritos acima.
[00640] Em outras modalidades, a presente invenção propor-ciona um método para tratar e/ou prevenir a arritmia ventricular em um animal de sangue
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186/273 quente, compreendendo administrar a um animal de sangue quente, que está necessitado do mesmo, uma quantidade efetiva de um ou mais compostos da presente invenção, tais como aqueles de acordo com a fórmula (IA), (IB), (IC), (ID), ou (IE), ou um solvato, sal, éster, amida, complexo, quelato, estereo-isômero, mistura estereoisomérica, isômero geométrico, forma cristalina ou amorfa, metabólito, precursor metabólico ou pró-medicamento farmaceuticamente aceitável dos mesmos, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereoisomé-ricos e geométricos isolados, e as suas misturas; ou uma composição ou medicamento que inclui o dito composto ou mistura compreendendo os compostos como descritos acima.
[00641] Em outras modalidades, a presente invenção propor-ciona um método para tratar e/ou prevenir a fibrilação atrial em um animal de sangue quente, compreendendo administrar a um animal de sangue quente, que está necessi-tado do mesmo, uma quantidade efetiva de um ou mais compostos da presente invenção, tais como aqueles de acordo com a fórmula (IA), (IB), (IC), (ID), ou (IE), ou um solvato, sal, éster, amida, complexo, quelato, estereoisô-mero, mistura estereoisomérica, isômero geométrico, forma cristalina ou amorfa, metabólito, precursor metabólico ou pró-medicamento farmaceuticamente aceitável dos mesmos, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereoiso-méricos e geométricos isolados, e as suas misturas; ou uma composição ou medicamento que inclui o dito composto ou mistura compreendendo os compostos como descritos acima.
[00642] Em outras modalidades, a presente invenção propor-ciona um método para tratar e/ou prevenir a fibrilação ventricular em um animal de sangue quente, compreendendo administrar a um animal de sangue quente, que está necessi-tado do mesmo, uma quantidade efetiva de um ou mais compostos da presente invenção, tais como aqueles de acordo com a fórmula (IA), (IB), (IC), (ID), ou
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187/273 (IE), ou um solvato, sal, éster, amida, complexo, quelato, estereoisômero, mistura estereoisomérica, isômero geométrico, forma cristalina ou amorfa, metabólito, precursor metabólico ou pró-medicamento farmaceuticamente aceitável dos mesmos, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereoisomé-ricos e geométricos isolados, e as suas misturas; ou uma composição ou medicamento que inclui o dito composto ou mistura compreendendo os compostos como descritos acima.
[00643] Em outras modalidades, a presente invenção proporciona um método para tratar e/ou prevenir o flutter atrial em um animal de sangue quente, compreendendo administrar a um animal de sangue quente, que está necessitado do mesmo, uma quantidade efetiva de um ou mais compostos da presente invenção, tais como aqueles de acordo com a fórmula (IA), (IB), (IC), (ID), ou (IE), ou um solvato, sal, éster, amida, complexo, quelato, estereoisômero, mistura estereoisomérica, isômero geométrico, forma cristalina ou amorfa, metabólito, precursor metabólico ou pró-medicamento farmaceuticamente aceitável dos mesmos, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereoisomé-ricos e geométricos isolados, e as suas misturas; ou uma composição ou medicamento que inclui o dito composto ou mistura compreendendo os compostos como descritos acima.
[00644] Em outras modalidades, a presente invenção proporciona um método para tratar e/ou prevenir o flutter ventricular em um animal de sangue quente, compreendendo administrar a um animal de sangue quente, que está necessitado do mesmo, uma quantidade efetiva de um ou mais compostos da presente invenção, tais como aqueles de acordo com a fórmula (IA), (IB), (IC), (ID), ou (IE), ou um solvato, sal, éster, amida, complexo, quelato, estereoisômero, mistura estereoisomérica, isômero geométrico, forma crista-lina ou amorfa, metabólito, precursor metabólico ou pró-medicamento farmaceuticamente aceitável dos mesmos, incluindo os seus isômeros enantioméricos, diastereoiso-méricos e
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188/273 geométricos isolados, e as suas misturas; ou uma composição ou medicamento que inclui o dito composto ou mistura compreendendo os compostos como descritos acima.
[00645] Em outras modalidades, a presente invenção proporciona um método para tratar e/ou prevenir arritmia em um animal de sangue quente, compreendendo administrar a um animal de sangue quente, que está necessitado do mesmo, uma quantidade efetiva de um ou mais compostos da presente invenção, tais como aqueles selecionados a partir do grupo consistindo em:
Base livre de (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[(3R)/(3S)-hidroxipirrolidinil]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[(3R)-hidroxi-pirrolidinil]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[(3S)-hidroxi-pirrolidinil]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 R,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 R,2R)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 S,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 S,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 R,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 R,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil] -1-(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
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189/273
Base livre de (1 S,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 S,2R)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 R,2S)/(1 S,2R)-2-[(3R)/(3S)-hidroxipirrolidinil]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta; ou uma composição ou medicamento que inclui o dito composto ou mistura compreendendo os compostos como descritos acima.
[00646] Em outras modalidades, a presente invenção proporciona um método para tratar e/ou prevenir arritmia atrial em um animal de sangue quente, compreendendo administrar a um animal de sangue quente, que está necessitado do mesmo, uma quantidade efetiva de um ou mais compostos da presente invenção, tais como aqueles selecionados a partir do grupo consistindo em:
Base livre de (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-hidroxi pirrolidinil]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[(3R)-hidroxi-pirrolidinil]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[(3S)-hidroxi-pirrolidinil]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 R,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 R,2R)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 S,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 S,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
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190/273
Base livre de (1 R,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 R,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil] -1-(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 S,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 S,2R)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 R,2S)/(1 S,2R)-2-[(3R)/(3S)-hidroxipirrolidinil]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta; ou uma composição ou medicamento que inclui o dito composto ou mistura compreendendo os compostos como descritos acima.
[00647] Em outras modalidades, a presente invenção proporciona um método para tratar e/ou prevenir arritmia ventricular em um animal de sangue quente, compreendendo administrar a um animal de sangue quente, que está necessitado do mesmo, uma quantidade efetiva de um ou mais compostos da presente invenção, tais como aqueles selecionados a partir do grupo consistindo em:
Base livre de (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[(3R)/(3S)-hidroxipirrolidinil]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[(3R)-hidroxi-pirrolidinil]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[(3S)-hidroxi-pirrolidinil]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 R,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 R,2R)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
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191/273
Base livre de (1 S,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 S,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 R,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 R,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil] -1-(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 S,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 S,2R)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 R,2S)/(1 S,2R)-2-[(3R)/(3S)-hidroxipirrolidinil]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta; ou uma composição ou medicamento que inclui o dito composto ou mistura compreendendo os compostos como descritos acima.
[00648] Em outras modalidades, a presente invenção propor-ciona um método para tratar e/ou prevenir fibrilação atrial em um animal de sangue quente, compreendendo administrar a um animal de sangue quente, que está necessitado do mesmo, uma quantidade efetiva de um ou mais compostos da presente invenção, tais como aqueles selecionados a partir do grupo consistindo em:
Base livre de (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[(3R)/(3S)-hidroxipirrolidinil]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[(3R)-hidroxi-pirrolidinil]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[(3S)-hidroxi-pirrolidinil]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Petição 870180040619, de 15/05/2018, pág. 205/470
192/273
Base livre de (1 R,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 R,2R)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 S,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 S,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 R,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 R,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil] -1-(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 S,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 S,2R)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 R,2S)/(1 S,2R)-2-[(3R)/(3S)-hidroxipirrolidinil]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta; ou uma composição ou medicamento que inclui o dito composto ou mistura compreendendo os compostos como descritos acima.
[00649] Em outras modalidades, a presente invenção propor-ciona um método para tratar e/ou prevenir fibrilação ventricular em um animal de sangue quente, compreendendo administrar a um animal de sangue quente, que está necessitado do mesmo, uma quantidade efetiva de um ou mais compostos da presente invenção, tais como aqueles selecionados a partir do grupo consistindo em:
Base livre de (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[(3R)/(3S)-hidroxipirrolidinil]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
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193/273
Base livre de (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[(3R)-hidroxi-pirrolidinil]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[(3S)-hidroxi-pirrolidinil]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 R,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 R,2R)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 S,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 S,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 R,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 R,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil] -1-(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 S,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 S,2R)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 R,2S)/(1 S,2R)-2-[(3R)/(3S)-hidroxipirrolidinil]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta; ou uma composição ou medicamento que inclui o dito composto ou mistura compreendendo os compostos como descritos acima.
[00650] Em outras modalidades, a presente invenção proporciona um método para tratar e/ou prevenir flutter atrial em um animal de sangue quente, compreendendo administrar a um animal de sangue quente, que está necessitado
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194/273 do mesmo, uma quantidade efetiva de um ou mais compostos da presente invenção, tais como aqueles selecionados a partir do grupo consistindo em:
Base livre de (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[(3R)/(3S)-hidroxipirrolidinil]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[(3R)-hidroxi-pirrolidinil]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[(3S)-hidroxi-pirrolidinil]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 R,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 R,2R)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 S,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 S,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 R,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 R,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil] -1-(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 S,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 S,2R)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 R,2S)/(1 S,2R)-2-[(3R)/(3S)-hidroxipirrolidinil]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta; ou
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195/273 uma composição ou medicamento que inclui o dito composto ou mistura compreendendo os compostos como descritos acima.
[00651] Em outras modalidades, a presente invenção proporciona um método para tratar e/ou prevenir flutter ventricular em um animal de sangue quente, compreendendo administrar a um animal de sangue quente, que está necessitado do mesmo, uma quantidade efetiva de um ou mais compostos da presente invenção, tais como aqueles selecionados a partir do grupo consistindo em:
Base livre de (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[(3R)/(3S)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[(3R)-hidroxi-pirrolidinil]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[(3S)-hidroxi-pirrolidinil]-1-(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 R,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 R,2R)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 S,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 S,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 R,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 R,2S)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil] -1-(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 S,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil] -1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
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Base livre de (1 S,2R)-2-[(3S)-hidroxipirrolidinil] -1-(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta;
Base livre de (1 R,2S)/(1 S,2R)-2-[(3R)/(3S)-hidroxipirrolidinil]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)-cicloexano ou qualquer sal desta, ou qualquer solvato desta; ou uma composição ou medicamento que inclui o dito composto ou mistura compreendendo os compostos como descritos acima.
[00652] Conforme observado acima, a presente invenção proporciona a utilização dos compostos descritos acima em métodos in vitro e in vivo. Em uma modalidade, os canais iônicos, tais como os canais de potássio cardíacos, são bloqueados in vitro ou in vivo.
[00653] Os canais iônicos são proteínas de membranas ubíquas nas células de animais de sangue quente, tais como os mamíferos. As suas funções fisiológicas críticas incluem o controle do potencial elétrico através da membrana, a mediação do equilíbrio iônico e fluido, a facilitação da transmissão neuromuscular e neuronal, e transdução de sinal transmembrana rápida, e a regulação da secreção e da contratilidade.
[00654] Desse modo, os compostos que forem capazes de modular a atividade ou a função dos canais iônicos apropriados serão úteis no tratamento e/ou na prevenção de uma variedade de doenças ou distúrbios causados por função defeituosa ou inadequada dos canais iônicos. Os compostos da invenção são verificados terem atividade significativa na modulação da atividade de diversos canais iônicos tanto in vivo quanto in vitro.
[00655] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um composto da presente invenção ou uma composição contendo o dito composto, para uso em métodos para modular a atividade dos canais iônicos em um animal de sangue quente ou para modular a atividade dos canais iônicos in vitro. Alguns dos canais iônicos aos quais os compostos, as composições e os métodos da presente
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197/273 invenção têm efeito modulador são os diversos canais de potássio e sódio. Estes canais iônicos de potássio e sódio podem ser com ativação de voltagem (também conhecidos como com acesso de voltagem) ou com ativação de ligante (também conhecidos como com acesso para ligante), e podem estar presentes em sistemas cardíacos e/ou neuronais.
[00656] Em uma modalidade, a invenção proporciona um composto da presente invenção, tal como aqueles de acordo com a fórmula (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE), ou uma composição contendo o dito composto, para uso em métodos para modular a atividade do(s) canal(is) iônico(s) em um animal de sangue quente ou para modular a atividade do(s) canal(is) iônico(s) in vitro, em que o(s) dito(s) canal(is) iônico(s) corresponde(m) a alguns dos canais iônicos cardíacos e/ou neuronais que são responsáveis por uma ou mais correntes de repolarização iniciais compreendendo aquelas que se ativam rapidamente após a despolarização da membrana e que efetuam a repolarização das células.
[00657] Em uma outra modalidade da presente invenção, as correntes de repolarização iniciais acima mencionadas compreendem a corrente de potássio externa transiente (Ito para cardíaca ou Ia para neuronal) e/ou a corrente retificadora retardada ultra-rápida (Ixur); e incluem pelo menos uma das correntes de Kv4.2, Kv4.3, Kv2.1, Kv1.3, Kv1.4 e Kv1.5.
[00658] Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um composto da presente invenção, tal como aqueles de acordo com a fórmula (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE), ou uma composição contendo o dito composto, para uso em métodos para modular a atividade do(s) canal(is) iônico(s) em um animal de sangue quente ou para modular a atividade do(s) canal(is) iônico(s) in vitro, em que o(s) dito(s) canal(is) iônico(s) corresponde(m) a qualquer (quaisquer) canal(is) iônico(s) cardíaco(s) ou neuronal(is) que é(são) responsável(is) pela corrente de Kv1.5.
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198/273 [00659] Em mais uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um composto da presente invenção, tal como aqueles de acordo com a fórmula (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE), ou uma composição contendo o dito composto, para uso em métodos para modular a atividade do(s) canal(is) iônico(s) em um animal de sangue quente ou para modular a atividade do(s) canal(is) iônico(s) in vitro, em que o(s) dito(s) canal(is) iônico(s) corresponde(m) ao canal de potássio que é responsável pela corrente de Kv4.2.
[00660] Além disso, os canais iônicos de sódio com ativação de voltagem compreendem as séries Nav1, Nav2 ou Nav3 e podem estar presentes no músculo cardíaco, neuronal, esquelético, sistemas nervoso central e/ou nervoso periférico (p.ex., hH1Na).
[00661] Para os canais de sódio cardíacos, em estudos sobre os canais iônicos em miócitos atriais humanos isolados, os compostos da presente invenção mostraram produzir bloqueio dependente da freqüência dos canais de sódio cardíacos. Nestes estudos, o bloqueio aumentado dos canais de sódio cardíacos foi observado em taxas mais rápidas de estimulação, com o bloqueio de sódio aumentando diversas vezes durante as taxas rápidas de estimulação. Estes protocolos foram projetados para copiar os curtos intervalos de recuperação durante a fibrilação.
[00662] Conforme observado antes, modular a atividade de um canal iônico, como usado acima, pode implicar, porém não se limita ao, o bloqueio ou a inibição da condutância da corrente através do canal iônico.
[00663] Assim, a presente invenção proporciona métodos de tratar uma doença ou condição em um animal de sangue quente, que sofre ou tem a doença ou a condição, e/ou prevenir uma doença ou condição de surgir em um animal de sangue quente, em que uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da presente invenção, ou de uma composição contendo um composto da presente
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199/273 invenção, é administrada a um animal de sangue quente que está necessitado do mesmo. Algumas das doenças e condições às quais os compostos, as composições e os métodos da presente invenção podem ser aplicados são como se segue: arritmia, incluindo a arritmia atrial/ supraventricular e a arritmia ventricular, fibrilação atrial, fibrilação ventricular, flutter atrial, flutter ventricular, doenças do sistema nervoso central, convulsão, doenças cardiovasculares (p.ex., as doenças causadas por níveis elevados no sangue de colesterol ou triglicerídeos), isquemias cerebrais ou miocárdicas, hipertensão, síndrome de QT longo, acidente vascular cerebral, enxaqueca, doenças oftálmicas, diabete melito, miopatias, miotonia de Becker, miastenia grave, paramiotônus congênito, hipertermia maligna, paralisia periódica hiperpotassêmica, miotonia de Thomsen, distúrbios auto-imunes, rejeição ao enxerto em transplantação de órgãos ou transplantação de medula óssea, insuficiência cardíaca, hipotensão, doença de Alzheimer, demência e outro distúrbio mental, alopecia, disfunção sexual, impotência, doenças de desmielinização, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, espasmos epilépticos, depressão, ansiedade, esquizofrenia, doença de Parkinson, distúrbios respiratórios, fibrose cística, asma, tosse, inflamação, artrite, alergias, incontinência urinária, síndrome do intestino irritável, e distúrbios gastrointestinais, tais como a inflamação gastrointestinal e a úlcera.
[00664] Além disso, a presente invenção proporciona um método para produzir analgesia ou anestesia local em um animal de sangue quente, o qual inclui administrar a um animal de sangue quente, que está necessitado do mesmo, uma quantidade efetiva de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica contendo o dito composto. Estes métodos podem ser usados para aliviar ou impedir a sensação de dor em um animal de sangue quente.
[00665] A invenção adicionalmente proporciona um método para aumentar a libido em um animal de sangue quente, o qual inclui administrar a um
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200/273 animal de sangue quente, que está necessitado do mesmo, uma quantidade efetiva de um composto da presente invenção, ou uma composição farmacêutica contendo o dito composto. Estas composições e métodos podem ser usados, por exemplo, para tratar uma disfunção sexual, p.ex., a impotência nos machos, e/ou para aumentar o desejo sexual de um paciente, sem uma disfunção sexual. Como um outro exemplo, a quantidade terapeuticamente efetiva pode ser administrada a um touro (ou outro gado de criação para reprodução), para promover a ejaculação aumentada de sêmen, onde o sêmen ejaculado é coletado e armazenado para uso, conforme ele for necessário, para impregnar vacas no desenvolvimento de um programa de reprodução.
[00666] Além disso, a presente invenção proporciona um método em uma fixação in vitro, em que uma preparação que contém canais iônicos é contatada com uma quantidade efetiva de um composto de éter aminocicloexílico da invenção. As preparações adequadas contendo os canais de sódio cardíacos e/ou os canais de potássio cardíacos incluem as células isoladas do tecido cardíaco, bem como as linhagens de células cultivadas. A etapa de contatar inclui, por exemplo, a incubação dos canais iônicos com um composto, sob condições e por um tempo suficiente para permitir a modulação da atividade dos canais pelo composto.
[00667] A administração das composições da presente invenção pode ser realizada em combinação com a administração de outros agentes. Por exemplo, pode ser desejado administrar um antagonista de opióide, tal como a naloxona, se um composto exibir atividade de opióide, onde tal atividade não possa ser desejada. A naloxona pode antagonizar a atividade de opióide do composto administrado, sem interferência adversa com a atividade antiarrítmica. Como um outro exemplo, um composto de éter aminocicloexílico da invenção pode ser co-administrado com a epinefrina, a fim de induzir a anestesia local.
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201/273 [00668] A fim de avaliar se um composto tem uma atividade farmacológica desejada com a presente invenção, ele pode ser submetido a uma série de testes. O teste exato a empregar dependerá da resposta fisiológica de interesse. A literatura publicada contém diversos protocolos para testar a eficácia de um agente terapêutico potencial, e estes protocolos podem ser empregados com os presentes compostos e composições.
[00669] Por exemplo, em conexão com o tratamento ou a prevenção de arritmia, pode ser conduzida uma série de quatro testes. No primeiro destes testes, um composto da presente invenção é dado como infusão intravenosa crescente (duplicação com cada dose), a cada 5 minutos, a um rato consciente. Os efeitos do composto sobre a pressão sanguínea, a freqüência cardíaca e o ECG são medidos continuamente. As doses crescentes são dadas até que ocorra um evento adverso grave. O evento adverso relacionado à droga é identificado como sendo de origem respiratória, do sistema nervoso central ou do sistema cardiovascular. Este teste dá uma indicação no que diz respeito a se o composto está modulando a atividade dos canais de sódio e/ou dos canais de potássio e, além disso, dá informação sobre a toxicidade aguda. Os índices de bloqueio dos canais de sódio são o intervalo P-R crescente e extensão do QRS do ECG. O bloqueio dos canais de potássio resulta no prolongamento do intervalo Q-T do ECG.
[00670] Um segundo teste envolve a administração de um composto, como uma infusão, a ratos anestesiados com pentobarbital, nos quais o ventrículo esquerdo é submetido à estimulação elétrica de ondas quadradas, efetuada de acordo com um presente protocolo descrito em mais detalhe abaixo. Este protocolo inclui a determinação de limiares para a indução de extra-sístoles e fibrilação ventricular. Além disso, os efeitos sobre a refratariedade elétrica são avaliados por uma técnica de batimento extra, individual. Além disso, os efeitos sobre a pressão sanguínea, a freqüência cardíaca e o ECG são registrados. Neste teste, os
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202/273 bloqueadores dos canais de sódio produzem as mudanças no ECG esperadas a partir do primeiro teste. Ademais, os bloqueadores dos canais de sódio também produzem os limiares para a indução dos extra-sístoles e da fibrilação ventricular. O bloqueio dos canais de potássio é revelado pela refratariedade crescente e pela extensão dos intervalos Q-T do ECG.
[00671] Um terceiro teste envolve expor os corações isolados de ratos a concentrações crescentes de um composto. As pressões ventriculares, a freqüência cardíaca, a velocidade de condução e o ECG são registrados no coração isolado, na presença de concentrações variadas do composto. O teste proporciona evidência para os efeitos tóxicos diretos sobre o miocárdio. Adicionalmente, a seletividade, a potência e a eficácia de ação de um composto podem ser verificadas sob condições que simulam a isquemia. As concentrações verificadas serem efetivas neste teste são esperadas serem eficazes nos estudos eletrofisiológicos.
[00672] Um quarto teste é a estimativa da atividade antiarrítmica de um composto contra as arritmias induzidas por oclusão da artéria coronária em ratos anestesiados. Espera-se que um bom composto antiarrítmico tenha atividade antiarrítmica em doses que tenham efeitos mínimos sobre o ECG, a pressão cardíaca ou a freqüência cardíaca, sob condições normais.
[00673] Todos os testes precedentes são efetuados usando o tecido de rato. A fim de assegurar que um composto não esteja tendo efeitos que são somente específicos para o tecido de rato, são efetuados experimentos adicionais em cães e primatas. A fim de avaliar a ação de bloqueio possível dos canais de sódio e dos canais de potássio in vivo nos cães, um composto é testado quanto aos efeitos sobre o ECG, a velocidade de condução epicárdica ventricular e as respostas ao estímulo elétrico. Um cão anestesiado é submetido a um procedimento de tórax aberto para expor o epicárdio ventricular esquerdo. Após o pericárdio ser removido do coração, um eletrodo de registro/estimulação é suturado sobre a superfície
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203/273 epicárdica do ventrículo esquerdo. Usando este arranjo, e protocolos de estimulação adequados, a velocidade de condução através do epicárdio, bem como a sensibilidade ao estímulo elétrico, pode ser avaliada. Esta informação, acoplada com as medições do ECG, permite que se avalie se ocorre o bloqueio dos canais de sódio e/ou de potássio. Como no primeiro teste em ratos, um composto é dado como uma série de doses de bolos crescentes. Ao mesmo tempo, são avaliados os efeitos tóxicos possíveis de um composto sobre o sistema cardiovascular do cão.
[00674] Os efeitos de um composto sobre o ECG e as respostas ao estímulo elétrico são também avaliados em macacos anestesiados, intactos (Macaca fascicularis). Nesta preparação, uma cânula de pressão sanguínea e os eletrodos de ECG são adequadamente colocados em um macaco anestesiado. Além disso, um eletrodo de estimulação é colocado sobre o átrio e/ou o ventrículo direito, juntamente com o eletrodo de potencial de ação monofásico. Como nos testes descritos acima, o ECG e a resposta ao estímulo elétrico a um composto revelam a presença possível de bloqueio dos canais de sódio e/ou de potássio. O potencial de ação monofásico também revela se um composto estende o potencial de ação, uma ação esperada de um bloqueador do canal de potássio.
[00675] Como um outro exemplo, em conexão com a mitigação ou a prevenção da sensação de dor, o seguinte teste pode ser efetuado. Para determinar os efeitos de um composto da presente invenção sobre a resposta de um animal a uma sensação de dor aguda, são avaliados os efeitos de uma leve picada de uma seringa com peso de 7,5 g, adaptada com uma agulha 23G, como aplicada ao dorso raspado de um porquinho-da-índia (Cavia porcellus), seguindo a administração subcutânea de uma solução suficiente (50 μΙ, 10 mg/ml) em salina, para produzir uma vesícula visível sobre a pele. Cada teste é efetuado sobre a área central da vesícula e também sobre a sua periferia, para checar a difusão da solução de teste a partir do ponto de administração. Se o animal de teste produzir um recuo em
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204/273 resposta ao estímulo, isto demonstra a ausência de bloqueio da sensação de dor. O teste pode ser realizado em intervalos por até 8 horas ou mais após a administração.
Os locais de formação da vesícula são examinados após 24 horas, para checar quanto às anormalidades da pele resultantes da administração local das substâncias de teste ou do veículo usado para a preparação das soluções de teste.
[00676] Os exemplos que seguem são oferecidos como forma de ilustração e não como limitação. Nos Exemplos, e a não ser que de outro modo especificado, os materiais de partida foram obtidos de estabelecimentos comerciais de suprimentos, bastante conhecidas, p.ex., Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wl), e eram de grau e pureza padrões. O “éter” e o “éter etílico”, cada um, referemse ao éter dietílico; “h.” refere-se a horas; “min.” refere-se a minutos; “GC” refere-se à cromatografia gasosa; “v/v” refere-se ao volume por volume; e as razões são razões em peso, a não ser que de outro modo indicado.
EXEMPLO 1
MONOCLORIDRATO DE (1 R,2R)-2-[(3R)-HIDROXIPIRROLIDINIL1-1-(3.4DIMETOXIFENETÓXOCICLOEXANO [00677] O esquema de reação para a preparação do composto 1 descrito aqui é ilustrado na Figura 1.
PREPARAÇÃO DOS INTERMEDIÁRIOS
AZ-terc-Butoxicarbonil-SR-pirrolidinol (1R) [00678] A uma solução agitada, gelada (0sC), de (R)-3-pirrolidinol (20,6 g, 236 mmols; Omega cat. η2 HP-2113), em THF anidro (800 mL), foi adicionada, gota a gota, uma solução de dicarbonato de di-terc-butila (56,7 g, 260 mmols, Aldrich cat. n2 20.524-9) em THF (200 mL), e a solução resultante foi agitada na temperatura ambiente, por 18 h. A concentração in vacuo da mistura de reação e a destilação de trajetória curta in vacuo do resíduo amarelo claro deram 1R (42 g, 95% de rendimento) como um óleo claro e incolor, que se cristalizou no repouso.
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205/273 [00679] Caracterização: Rf 0,58 (CHCh-MeOH, 4:1, v/v), RMN 1H (200 MHz, CDCh) δ 4,4 (br s, 1H), 3,5-3,2 (m, 4H), 2,5 (br s, 1H), 2,0-1,9 (m, 2H), 1,4 (s, 9H); RMN 13C (75 MHz, CDCh) δ 154,7, 79,3, 70,6, 69,8, 54,1,53,9, 43,9, 43,4, 33,8, 33,3, 28,4; IV (filme) 3411, 1678 cm1; EIMS m/z (intensidade relativa) 187 (M+, 8), 169 (M-H2O, 0,5), 132 (25), 114 (39), 87 (13), 57 (100); HRMS m/z calculado para C9H17NO3 (M+) 187,12081, encontrado 187,12084.
AZ-terc-Butoxicarbonil-Sfl-benziloxiDirrolidina (2R) [00680] Uma suspensão de hidreto de sódio (8,08 g, 269 mmols, 80%, Aldrich cat. n2 25.399-5), em THF anidro (100 mL), foi agitada, deixada precipitar, e 0 sobrenadante foi descartado. O resíduo cinza foi lavado com THF (2 x 50 mL) e então suspenso novamente em THF (700 mL). À suspensão agitada, gelada (0sC), de hidreto de sódio foi adicionada, gota a gota, uma solução de 1R (41,7 g, 223 mmols) em THF (200 mL) e a mistura resultante foi refluxada por 1 h. Após a mistura de reação ter esfriado até a temperatura ambiente, 0 brometo de benzila (26,5 mL, 223 mmols) e 0 iodeto de tetrabutilamônio (8,20 g, 22,3 mmols, Aldrich cat. n2 14.077-5) foram adicionados sucessivamente. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 18 h e então concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foram adicionadas a salmoura (300 mL) e a água (50 mL), e 0 pH da mistura resultante foi ajustado para a neutralidade com HCI aq a 1M. Esta mistura foi extraída com hexano (100 mL), e 0 extrato de hexano foi secado (MgSO4 anidro) e concentrado sob pressáo reduzida para dar 64,3 g (>98% de rendimento) de um óleo amarelo, que foi mostrado consistir quase exclusiva-mente no produto desejado, através de análise por GC. Uma pequena quantidade do óleo foi submetida à cromatografia em coluna flash sobre sílica gel, eluída com hexano-acetato de etila (3:1), para dar 2R como um óleo incolor, que se cristalizou no repouso.
[00681] Caracterização de 2R: Rf 0,58 (CDCh-MeOH, 4:1, v/v), RMN 1H (400 MHz, CDCh) δ 7,35-7,25 (m, 5H), 4,58-4,47 (m, 2H), 4,12 (br s, 1H), 3,55-3,40
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206/273 (m, 4H), 2,10-2,00 (m, 1H), 2,00-1,90 (m, 1H), 1,48 (s, 9H); RMN 13C (75 MHz,
CDCh) δ 154,5, 138,0, 128,3, 127,6, 79,1, 77,7, 76,8, 70,8, 51,4, 50,7, 44,0, 43,6,
31,4, 30,4, 28,4; IV (filme) 2975, 1691, 1410 cm’1. HRMS m/z calculado para
C16H23NO3 (M+) 277,16779, encontrado 277,16790.
3/?-Benziloxipirrolidina (3R) [00682] Uma mistura de ácido trifluoracético (50 mL, Aldrich cat. n2 T6.220-0) e 2R (20 g, 72 mmols) foi agitada na temperatura ambiente por 1 h e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em água (250 mL) e a solução aquosa acídica resultante foi extraída com Et2Ü (2 x 150 mL). À camada aquosa acídica foi adicionado cuidadosamente, em porções, 0 NaHCO3 sólido até a saturação. A solução aquosa básica foi então extraída com CH2CI2 (2 x 150 mL) e os extratos orgânicos combinados foram secados (Na2SO4 anidro). A evaporação do solvente in vacuo produziu 8,0 g de 3R (62% de rendimento).
[00683] Caracterização de 3R: Rf 0,24 (CDCh-MeOH, 9:1, v/v), RMN 1H (400 MHz, CDCh) δ 7,40-7,17 (m, 5H), 4,43 (s, 2H), 4,09-4,03 (m, 1H), 3,10-2,98 (m, 2H), 2,85-2,70 (m, 2H), 2,46 (s, 1H), 1,90-1,78 (m, 2H); IV (filme) 3400, 1452, 1100, 1068 cm-1.
(1 R,2R)/(1 S,2S)-1-[(3/7)-benziloxipirrolidinillcicloexan-2-ol (4R) [00684] Uma mistura de óxido de cicloexeno (12,5 mL, 120,9 mmols, Aldrich cat. n2 C10.250-4), 3R (14,3 g, 80,6 mmols) e água (6 mL) foi aquecida a 80sC, por 9,5 h, após 0 que a análise por GC revelou 0 consumo completo de 3R. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e diluída com água (140 mL). Pela adição de HCI aq a 1M (55 mL), 0 pH foi ajustado para 4,6 e a mistura foi extraída com Et20 (2 x 200 mL). Após a camada aquosa ser ajustada para pH 12,5 pela adição de NaOH aq a 40% (0 NaCI pode ser adicionado para efetuar a separação em 2 camadas claras), ela foi extraída com Et20 (1 x 400 mL, 1 x 200 mL). Os extratos combinados de Et20 (a partir da camada aquosa básica)
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207/273 foram secados (Na2SO4 anidro), e concentrados sob pressão reduzida e então in vacuo a 55SC, com agitação, para dar 4R como um óleo laranja (15,9 g, 72%) de pureza de 96% (GC).
[00685] Caracterização de 4R: Rf 0,24 (EtOAc-/PrNH2, 98:2, v/v), RMN 1H (200 MHz, CDCh) δ 7,4-7,2 (m, 5H), 4,5 (s, 2H), 4,2-4,0 (m, 1H), 3,9 (br s, 1H), 3,4-3,2 (m, 1H), 3,0-2,5 (m, 4H), 2,4 (t, J = 10 Hz, 1H), 2,2-1,9 (m, 2H), 1,9-1,6 (m, 4H), 1,3-1,1 (m, 4H); RMN 13C (75 MHz, CDCh) δ 138,30, 128,35, 127,61, 127,55, 77,98, 77,71, 71,07, 70,52, 70,45, 64,96, 64,89, 54,16, 52,74, 46,83, 45,43, 33,24, 31,53, 31,34, 25,20, 24,13, 21,40, 21,33; IV (filme) 3450 (amplo) cm’1.
(1 R.2RVÍ 1 S,2S)-2-[(3R)/(3S)-BenziloxÍDÍrrolidinil1-1 -(3.4dimetoxifenetóxi)cicloexano (5R).
(a) A uma solução agitada, gelada (0sC), de 4R (32,7 g, 88% de pureza através de análise por GC, 104 mmols) e Et3N (13,8 g, 135 mmols, Aldrich cat. n2 13.206-3), em CH2CI2 (210 mL), foi adicionado, gota a gota, 0 cloreto de metanossulfonila (15,8 g, 135 mmols, Aldrich cat. η2 M880-0). A mistura de reação foi agitada a 0sC por 30 min. e então na temperatura ambiente por 2 horas e 15 min. A mistura de reação foi então lavada com uma mistura a 1:1 de H2O-NaHCO3 aq saturado (200 mL). A camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (1 x 200 mL, 2 x 150 mL) e os extratos orgânicos foram combinados e secados sobre sulfato de sódio. A concentração da camada aquosa in vacuo produziu 0 mesilato bruto como um óleo viscoso, que foi agitado sob alto vácuo por 3 h para remover os traços residuais de material volátil, e então usado na etapa seguinte, sem purificação adicional.
(b) A uma suspensão de NaH (3,75 g, 80% de dispersão em óleo mineral, 125 mmols, Aldrich cat. n2 25.399-5) em éter dimetílico de etileno glicol anidro (350 mL) foi adicionada uma solução de álcool 3,4-dimetoxifenetílico (23,2 g, 125 mmols, Aldrich cat. n2 19.765-3) em éter dimetílico de etileno glicol (100 mL). A mistura
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208/273 resultante foi então agitada na temperatura ambiente por 2 h até a formação completa do alcóxido de sódio.
[00686] Uma solução de mesilato (ver a parte a acima descrita) em éter dimetílico de etileno glicol anidro (100 mL) foi adicionada rapidamente à mistura de alcóxido (ver a parte b acima descrita) e a mistura resultante foi refluxada sob argônio, por 17 h. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e então finalizada com água (200 mL), seguido por concentração sob pressão reduzida. A solução aquosa resultante foi diluída com água (400 mL) e o seu pH foi ajustado para pH 0,5 pela adição de HCI aq a 10%. Para remover o álcool 3,4dimetoxifenetílico não reagido, a camada aquosa acídica foi extraída com Et2Ü (2 x 600 mL). O pH da solução aquosa foi então ajustado para pH 6,3 pela adição de NaOH aq a 5M e a camada aquosa resultante foi extraída com Et2Ü (600 mL). À camada aquosa foi adicionado o Et2Ü (600 mL), o pH foi ajustado para 6,4 e as camadas foram separadas. Esta operação foi repetida para ajustes do pH para 6,5 e 6,7. Os extratos de éter seguindo os ajustes do pH 6,3-6,7 foram combinados, concentrados sob pressão reduzida até um volume de -800 mL, e secados (Na2SO4 anidro). A remoção do solvente in vacuo produziu 34,4 g (95% de pureza através de análise por GC) do composto do título como um óleo marrom. A purificação deste material por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel, eluída com um sistema de solventes com gradiente de hexano-EtOAc (6,6:1 -> 2:1) contendo 0,5% v/v de iPrNH2, deu a mistura diastereoisomérica 5R como um óleo amarelo (70% de rendimento) em duas frações: 7,9 g (97% de pureza através de análise por GC) e 25,5 g (95% de pureza através de análise por GC).
[00687] Caracterização: Rf 0,14 (hexanos-EtOAc, 2:1 contendo 0,5%/PrNH2); RMN 13C (100 MHz, CDCh) δ 148,94, 147,59, 138,77, 132,30, 128,30, 127,62, 127,42, 120,90, 112,77, 111,55, 79,18, 78,07, 70,93, 69,82, 63,93, 57,46,
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209/273
56,02, 55,90, 49,22, 36,59, 31,37, 28,70, 26,97, 23,08, 22,82; EIMS m/z (intensidade relativa) 440 (M+, 2) 333 (15) 274 (67) 165 (40) 91 (100).
Resolução dos (1S.2S)- e (1R,2R)-2-[(3R)/(3S)-benziloxiDirrolidinil1-1-(3,4dimetoxifenetóxDcicloexanos (5RRR e 5SSR).
[00688] A mistura diastereoisomérica 5R foi separada usando a HPLC Prochrom 110 equipada com uma parte principal de coluna de diâmetro interno de 110 mm, um comprimento de leito de 850 mm, e um comprimento máximo de leito de 400 mm (coluna recheada). A coluna foi recheada com sílica Kromasil (10 micra, 100 angstrom, fase normal). O 5RRR foi isolado com uma diastereosseletividade de 99,5% e pureza química de 97%.
PREPARAÇÃO DO COMPOSTO (1), MONOCLORIDRATO DE (1R,2R)-2[(3R)-HIDROXIPIRROLIDINII_l-1-(3,4-DIMETOXIFENETÓXI)CICLOEXANO [00689] A um frasco Erlenmeyer de 500 mL, equipado com uma junta 24/40 a 22SC e carregado com uma solução agitada de 5RRR (12,7 mmols) em álcool isopropílico (70 mL, grau HPLC da EM science, cat. I\P PX1838-1), foi adicionada, gota a gota, uma solução de ácido clorídrico (5 mL, 37%, Aldrich n2 25.814-8). Após a solução ser agitada por 10 minutos, o catalisador de Pd-C (1,5 g, 10%, Aldrich n2 20.569-9) foi adicionado e o vaso de reação foi equipado com um adaptador de entrada de gás (junta 24/40, Kontes cat. η2 KT185030-2440) conectado a um aspirador de água. O frasco de reação foi esvaziado por aspiração da água por 1 min e então carregado com H2 via um balão unido à entrada de gás. Após a mistura de reação ser agitada vigorosamente por 1 h a 22SC, sob uma pressão positiva de H2, a análise por TLC e GC indicou 0 consumo total de substrato e a conversão completa no produto desejado. A mistura de reação foi filtrada através de uma coluna recheada com Celite 545® (Fisher) (45 mm de diâmetro e 35 mm de altura, pré-umedecida com metanol, sob sucção, para livrar-se das bolsas de ar e para assegurar a captura eficiente pelo carvão vegetal durante a filtração) e 0
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210/273 catalisador de Pd-C foi bastante enxaguado com metanol (3 x 40 mL). A solução metanólica acídica foi concentrada sob pressão reduzida de modo azeotrópico com o benzeno ou o tolueno, para dar um resíduo que foi agitado vigorosamente em acetato de etila, por 1 -2 dias, para facilitar a formação de um sólido ou cristais.
[00690] Caracterização: p.f. 144-150sC; Rf 0,37 (AcOEt/isoPrNH2, 95:5); IV 1514, 1263, 1111 cm1; EM(ES) m/z 350,5; RMN 13C (75 MHz, CDCh) δ 148,84, 147,57, 131,10, 120,54, 112,14, 111,26, 69,41, 68,81, 67,51, 66,32, 59,48, 55,88, 52,35, 35,80, 32,32, 30,06, 28,05, 24,23, 22,95; Calculado para C20H31NO4.HCI: C 62,24%, H 8,36%, N 3,63%, Encontrado: C 62,00%, H 8,42%, N 3,57%; [oc]d-46,79 (c 1,52, CH3OH); [oc]d-39,69 (c 1,00, CHCI3).
Preparação dos cristais individuais de Composto 1 para a cristalografia por Raios-X [00691] O Composto 1 (200 mg) foi dissolvido em EtOH quente (3 mL) e então a solução foi deixada evaporar-se lentamente, na temperatura ambiente, por 3 dias. Os cristais se formaram e a evaporação adicional do solvente restante (~ 1 mL) por outros 2 dias proporcionou cristais adequados para as medições de difração por Raios-X. A amostra foi armazenada sob Argônio.
Determinação da Estrutura do Composto 1 por Raios-X
Experimental
Coleta de Dados [00692] Um cristal claro em plaqueta de C20H32NO4CI, tendo dimensões aproximadas de 0,25 x 0,20 x 0,04 mm, foi montado sobre uma fibra de vidro. Todas as medições foram feitas sobre um detector de área CCD ADSC acoplado com um difratômetro AFC7 Rigaku com radiação de Mo-Κα monocromada de grafite.
[00693] As constantes da célula e uma matriz de orientação para a coleta de dados corresponderam a uma célula monoclínica com dimensões:
a = 8,4333(7) Á
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211/273 b= 9,4675(9) Á β= 93,125(7)9 c= 12,581(1) Á
V= 1003,0(1) Á3 [00694] Para Z = 2 e F.W. = 385,93, a densidade calculada é 1,28 g/cm3.
Com base nas ausências sistemáticas de:
OkO: k±2n em uma análise estatística da distribuição de intensidade, e na solução e no refino bem-sucedidos da estrutura, o grupo espacial foi determinado ser:
P2i (#4) [00695] Os dados foram coletados em uma temperatura de -100 ± 19C até um valor máximo de 2Θ de 50,29. Os dados foram coletados em oscilações de 0,509 com exposições de 60,0 segundos. Uma varredura dos dados foi feita usando as oscilações ω a partir de -18,0 até 23,09 a χ=-90,09. Uma segunda varredura foi efetuada usando as oscilações φ de 0,0 até 190,09 em χ=-90,09. A distância do cristal até o detector foi 39,68 mm. O ângulo de amplitude do detector foi -5,509.
Redução dos Dados [00696] Das 7703 reflexões que foram coletadas, 3390 eram únicas (Rint = 0,053, Friedels não unidas); as reflexões equivalentes foram unidas. Os dados foram coletados e processados usando o d*TREK1. As intensidades aferidas e os sigmas foram derivados como se segue:
F2 = [I(Pi - mBave)] · Lp
Onde Pi é o valor nas contagens do i2 pixel m é o número de pixels na área de integração
Bave é a média do fundo
Lp é o fator de Lorentz e polarização
Bave = Z(Bj)/n onden é o número de pixels na área de fundo
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212/273
Bj é o valor do j- pixel nas contagens o2(F2hkl) = [(IPi) + m((I(Bave - Bj)2)/(n-1))] · Lp errmul + (erradd · F2)2 ondeerradd = 0,05 errmul = 1,40
O coeficiente de absorção linear, μ, para a radiação de Mo-Κα é 2,1 cm’1. Uma correção empírica da absorção foi aplicada, o que resultou em fatores de transmissão variando de 0,73 até 1,00. Os dados foram corrigidos para os efeitos de Lorentz e polarização
Solução e Refino da Estrutura [00697] A estrutura foi resolvida por métodos diretos2 e expandida usando técnicas de Fourier3. Os átomos que não eram de hidrogênio foram refinados de modo anisotrópico. Esta configuração foi escolhida com base nos resultados de um refino paralelo de ambas as configurações possíveis, e foi adicionalmente confirmada pelo parâmetro de Flack refinado. Os átomos de hidrogênio envolvidos na ligação de hidrogênio foram refinados de modo isotrópico, o restante foi incluído em posições fixas. O ciclo final do refino por mínimos quadrados da matriz inteira4 em F2 foi baseado em 3390 reflexões observadas e 242 parâmetros variáveis e convergiu (o maior deslocamento de parâmetro foi 0,00 vez o seu esd) com fatores de correspondência não pesados e pesados de:
R1 = Σ ||Fo| - | Fc|| /Σ | Fo| =0,057 wR2 = [ Σ ( w (Fo2 - Fc2)2)/ Σ w(Fo2)2]1/2 = 0,082 [00698] O desvio padrão de uma observação de peso de unidade5 foi 0,97. O esquema de pesar foi baseado na estatística de contagem. Os gráficos de Σ w (| Fo | - | Fc | )2 contra | Fo |, a ordem de reflexão na coleta dos dados, o sin θ/λ e as diversas classes de índices não mostraram nenhuma tendência incomum. Os
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213/273 picos máximo e mínimo sobre o mapa de Fourier da diferença final corresponderam a 0,30 e -0,32 e /Á3, respectivamente.
[00699] Os fatores de difusão de átomos neutros foram tirados de Cromer e Waber6. Os efeitos da dispersão anômala foram incluídos em Fcalc7; os valores para Af’ e Af” foram aqueles de Creagh e McAuley8. Os valores para os coeficientes de atenuação de massa são aqueles de Creagh e Hubbell9. Todos os cálculos foram efetuados usando o pacote de software cristalográfico teXsan10 da Molecular Structure Corporation.
Referências (1) d*TREK: Software Area Detector. Versão 4.13. Molecular Structure Corporation. (1996-1998) (2) SIR97: Altomare, A., Burla, M.C., Cammalli, G. Cascarano, M., Giacovazzo, C., Guagliardi, A, Moliterni, A.G.G., Polidori, G., Spagna, A. SIR97: a new tool for crystal structure determination and refinement. (1990). J. Appl. Cryst., 32, 115-119.
(3) DIRDIF94: Beurskens, P.T., Admiraal, G., Beurskens, G., Bosman, W.P., de Gelder, R., Israel, R. e Smits, J.M.M. (1994). The DIRDIF-94 program system, Technical Report of the Crystallography Laboratory, Universidade de Nijmegen, Países Baixos.
(4) Função dos Mínimos Quadrados minimizada:
Iw(Fo2-Fc 2)2 (5) Desvio padrão de uma observação de peso de unidade:
[Iw(Fo2-Fc 2)2/No-Nv)]1/2 onde: No = número de observações
Nv = número de variáveis
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214/273 (6) Cromer, D. T. e Waber, J. T.; “International Tables for X-ray Crystallography”, Vol. IV, The Kynoch Press, Birmingham, Inglaterra, Tabela 2.2 A (1974).
(7) Ibers, J. A. e Hamilton, W. C.; Acta Crystallogr., 17, 781 (1964).
(8) Creagh, D. C. e McAuley, W.J.; “International Tables for Crystallography”, Vol. C, (A.J.C. Wilson, ed.), Kluwer Academic Publishers, Boston, Tabela 4.2.6.8, páginas 219-222 (1992).
(9) Creagh, D. C. e Hubbell, J.H.; “International Tables for Crystallography”, Vol. C, (A.J.C. Wilson, ed.), Kluwer Academic Publishers, Boston, Tabela 4.2.4.3, páginas 200-206 (1992).
(10) teXan for Windows version 1.06: Crystal Structure Analysis Package, Molecular Structure Corporation (1997-9).
DETALHES EXPERIMENTAIS
A. Dados do Cristal
Fórmula Empírica
Peso da Fórmula
Cor do Cristal, Aspecto
Dimensões do Cristal
Sistema do Cristal
Tipo de Reticulado
Parâmetros do Reticulado
C20H32NO4CI
385,93 claro, plaqueta
0,25 X 0,20 X 0,04 mm monoclínico
Primitivo a = 8,4333(7) Á b = 9,4675(9) Á c= 12,581(1) Á β= 93,125(7)9
V= 1003,0(1) À3
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Grupo Espacial
Valor de Z
Dcalc
Fooo μ(ΜοΚα)
P2i (#4)
1,278 g/cm3
416,00
2,15 cnr1
B. Medições da Intensidade
Detector
Goniômetro
Radiação
Abertura do Detector
Imagens dos Dados
Faixa de oscilação ω (χ=-90,0)
Faixa de oscilação φ (χ=-90,0)
Posição do Detector
Ângulo de Amplitude do Detector
20máx.
N2 de Reflexões Medidas
CCD ADSC Quantum 1
AFC7 Rigaku
ΜοΚα (λ = 0,71069 Â) monocromada de grafite mm x 94 mm
462 exposições em 60,0 segundos
-18,0-23,09
0,0-190,09
39,68 mm
-5,509
50,29
Total: 7703
Única: 3390 (Rint = 0,053, Friedels
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216/273 não unidas)
Correções Lorentz-polarização
Absorção/decaimento/gradação (fatores de trans.: 0,7295 - 1,0000)
C. Solução e Refino da Estrutura
Solução da Estrutura Métodos Diretos (SIR97)
Refino Mínimos quadrados da matriz inteira em F2
Função Minimizada Σ w (Fo2-Fc2)2
Pesos pelos Mínimos Quadrados 1/o2(Fo2) = 4Fo2/o2(Fo2)
Dispersão Anômala Todos os átomos que não são de hidrogênio
N2 de Observações (Ι>0,00σ(Ι)) 3390
N2 de Variáveis 242
Razão de Reflexão/Parâmetro 14,01
Residuais (refinados em F2, todos os dados): R1; wR2 0,057 ; 0,082
Correção do Indicador de Adequação: 0,97
Deslocamento Máx/Erro no Ciclo Final 0,00
N2 de Observações (Ι>3,00σ(Ι)) 2624
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Residuais (refinados em F>3,00a(l)): R1; wR2
0,033; 0,038
217/273
Pico Máximo no Mapa de Dif.Final
Pico Mínimo no Mapa de Dif.Final
0,30 e7À3
-0,32 e /Á3
Estrutura do Composto 1 por Raios-X CJ(J) <XS) H(18)
C(1S>
[00700] Os resultados da determinação da estrutura para o composto 1 por raios-X confirmaram a configuração absoluta e a determinação estrutural como monocloridrato de (1 R,2R)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4-dimetoxifenetóxi)-cicloexano. Pelas análises de inferência e espectroscópicas, a configuração absoluta e a determinação estrutural para o composto 2, o composto 3, o composto 4, o composto 5, o composto 6 e o composto 7 são confirmadas desse modo.
EXEMPLO 2
MONOCLORIDRATO DE (1S,2S)-2-í(3R)-HIDROXIPIRROLIDINILl-1-(3,4DIMETOXIFENETÓXDCICLOEXANO (COMPOSTO 2)
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218/273 [00701] O 5SSR, (1S,2S)-2-[(3R)-hidroxipirrolidinil]-1-(3,4dimetoxifenetóxi)cicloexano, foi preparado e resolvido de acordo com o Exemplo 1. O Composto 2 foi então obtido a partir do 5SSR usando o procedimento descrito acima no exemplo 1 com relação à preparação do Composto 1.
[00702] Caracterização: Cale, para C20H31NO4.HCI: C 62,24, H 8,36, N 3,63, Encontrada: C 62,20, H 8,46, N 3,55; [cc]d + 26,699 (c 13,09 g/L, CHCI3).
EXEMPLO 3
Monocloridrato de (1 R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-hidroxÍDÍrro-lidinil1-1-(3.4dimetoxifenetóxi)-cicloexano (COMPOSTO 3)
PREPARAÇÃO DOS INTERMEDIÁRIOS [00703] N-Benziloxicarbonil-3-Dirrolidinol (1b). A uma solução gelada (609C) de 1a (20,0 g, 225 mmols) e Et3N (79 mL, 560 mmols) em CH2CI2 (200 mL) foi adicionada, gota a gota, uma solução de cloroformato de benzila (34 mL, 225 mmol) em CH2CI2 (80 mL). Após a adição estar completada dentro de 45 min, a mistura de reação (uma suspensão amarela) foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e foi agitada sob argônio, na temperatura ambiente, durante a noite. A mistura de reação foi então finalizada com HCl a 1M aq (350 mL) e a camada orgânica foi coletada. A camada aquosa acídica foi extraída com CH2CI2 (2 x 150 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas. A evaporação em vácuo do solvente deu 59,6 g de óleo amarelo claro, que foi adicionalmente bombeado sob alto vácuo por 15 min, para produzir 58,2 g (17 % sobre 0 rendimento teórico) de 1b, adequado para a etapa seguinte, sem nenhuma purificação adicional. Rf 0,42 (EtOAc-/PrNH2, 98:2, v/v), RMN 1H (200 MHz, CDCh) δ 7,40-7,30 (m, 5H), 5,10 (s, 2H), 4,40 (br s, 1H), 3,60-3,40 (m, 4H), 2,80 (d, J = 15 Hz, 1H), 2,00-1,90 (m, 2H); RMN 13C (50 MHz, APT, CDCh) δ 137,0 (+), 128,5 (-), 127,5 (-), 71,0 (-), 70,0 (-), 66,5 (+), 55,0 (+), 54,5 (+), 44,0 (+), 43,5 (+), 34,0 (+), 33,5 (+); IV (filme) 3415 (amplo), 1678 cm’1.
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219/273 [00704] N-Benziloxicarbonil-3-Dirrolidinona (1c). A uma solução esfriada (-60sC) de cloreto de oxalila (23 mL, 258,6 mmols) em CH2CI2 (400 mL) foi adicionada, gota a gota, uma solução de DMSO (36,7 mL, 517,3 mmols) em CH2CI2 (20 mL), em uma taxa tal para manter a temperatura abaixo de -40sC. A mistura de reação foi então agitada a -60sC por 15 min. Então uma solução de 1b (58,2 g, não mais do que 225 mmols) em CH2CI2 (80 mL) foi adicionada, gota a gota, mantendo a temperatura da mistura de reação abaixo de -50sC. A mistura de reação foi então agitada a -60sC por 30 min, antes de adicionar a Et3N (158,3 mL, 1,125 mois). A mistura resultante foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e então lavada com água (600 mL), HCI a 1M aq. (580 mL) e água (400 mL). A camada orgânica foi secada e concentrada em vácuo para deixar 54,5 g de óleo âmbar, que foi adicionalmente bombeado sob alto vácuo, com agitação, na temperatura ambiente por 25 min, para dar 52 g (5,6 % sobre 0 rendimento teórico) de 1c, adequado para a etapa seguinte, sem nenhuma purificação adicional. Rf 0,81 (EtOAc-/PrNH2, 98:2, v/v), RMN 1H (200 MHz, CDCh) δ 7,40-7,30 (m, 5H), 5,20 (s, 2H), 3,90-3,80 (Μ, 4H), 2,60 (t, J = 7 Hz, 2H); RMN 13C (50 MHz, APT, CDCh) δ 136,0 (+), 128,5 (-), 128,0 (), 67,0 (+), 52,5 (+), 42,5 (+), 36,5 (+); IV (filme) 1759, 1708 cm1.
[00705] 7-Benziloxicarbonil-1,4-dioxa-7-azasDiro[4.41nonano (1 d). Uma mistura de 1c (52 g, não mais do que 225 mmols) e etileno glicol (18,8 mL, 337,4 mmols) em tolueno (180 mL), com uma quantidade catalítica de P-TSOH.H2O (1,0 g, 5,4 mmols), foi refluxada em uma aparelhagem Dean & Stark por 16 h. A mistura de reação foi então diluída com mais tolueno (250 mL) e lavada com NaHCO3 saturado aq (150 mL) e salmoura (2 x 150 mL). As camadas aquosas combinadas foram retroextraídas com tolueno (100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas e concentradas em vácuo para deixar 79,6 g de óleo escuro. O produto bruto foi dissolvido em EtOH (500 mL), e a sua corrida através de um leito de carbono ativado (80 g) descoloriu a solução resultante. O carvão vegetal foi lavado com mais EtOH
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220/273 (1000 mL) e tolueno (500 mL). O filtrado foi concentrado em vácuo e adicionalmente bombeado sob alto vácuo, por 1 h, para produzir 63,25 g (6,8% sobre o rendimento teórico) de 1 d, adequado para a etapa seguinte, sem nenhuma purificação adicional. Rf 0,78 (EtOAc-/PrNH2, 98:2, v/v), RMN 1H (200 MHz, CDCh) δ 7,40-7,20 (m, 5H), 5,20 (s, 2H), 4,00 (s, 4H), 3,60-3,50 (m, 2H), 3,50-3,40 (m, 2H), 2,10-2,00 (m, 2H); RMN 13C (50 MHz, APT, CDCh) δ 137,0 (+), 128,5 (-), 128 (-), 67,0 (+), 65,0 (+), 5,5 (+), 45,0 (+), 34,5 (+); IV (filme) 1703 cm1.
[00706] 1,4-Dioxa-7-azaspiro[4.41nonano (1e). Uma mistura de 1d (34,8 g, não mais do que 124 mmols) e 10% de Pd-C (14 g) em EtOH (90 mL) foi hidrogenolisada [413,69 kPa (60 psi)] em uma aparelhagem de agitação Parr, na temperatura ambiente, por 1,5 h. O catalisador foi filtrado, o solvente foi evaporado em vácuo e o resíduo foi bombeado sob alto vácuo por 20 min para produzir 1e (15,9 g, rendimento quant.). Rf 0,14 (EtOAc-/PrNH2, 95:5, v/v), RMN 1H (200 MHz, CDCh) δ 4,00 (s, 4H), 3,10 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,90 (s, 2H), 2,00 (t, J = 7 Hz, 2H); RMN 13C (50 MHz, APT, CDCh) δ 64,5 (+), 55,0 (+), 45,5 (+), 37,0 (+); IV (filme) 3292 cnr 1 [00707] (1 /7,2/7)/(1 S,2S)-1 -(1,4-Dioxa-7-azaspiro[4.41non-7-il)cicloexan2-ol (2e). Uma mistura de 1e (23,5 g, não mais do que 182 mmols), óxido de cicloexeno (23 mL, 220 mmol) e água (8 mL) foi aquecida a 80sC por 2 h. A mistura de reação foi então dividida entre o NaOH aq a 40 % (60 mL) e o Et2O (120 mL). A camada aquosa básica foi extraída duas vezes mais com Et2O (2 x 120 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados e concentrados em vácuo. O resíduo foi então aquecido sob alto vácuo a 50sC, por 1 h, com agitação (para remover o excesso de óxido de cicloexeno) para produzir 32,8 g de 2e (79% de rendimento). Rf 0,33 (EtOAc-/PrNH2, 92:2, v/v), RMN 13C (50 MHz, APT, CDCh) δ 115,5 (+), 70,0 (-), 65,0 (-), 64,5 (+), 57,0 (+), 46,5 (+), 36,0 (+), 33,5 (+), 25,0 (+), 24,0 (+), 21,5 (+); IV (filme) 3456 cm-1.
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221/273 [00708] Ο (1 R,2R)/(1 S,2S)-1 -[1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]non-7-il]-2-(3,4dimetoxifenóxi)cicloexano em Et2Ü (80 mL) foi tratado com HCI etéreo. O solvente foi evaporado em vácuo e o resíduo foi absorvido com Et20 e triturado. O monocloridrato de (1 R,2R)/(1 S,2S)-1-[1,4-dioxa-7-azaspiro [4.4]non-7-il]-2-(3,4dimetoxifenóxi)cicloexano foi precipi-tado de uma mistura de CH2Cl2-Et2O. Uma solução de (1R,2R)/ (1S,2S)-1-[1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]non-7-il]-2-(3,4-dimetoxifenóxi)cicloexano com HCI aq a 6 M (50 mL) em 2-butanona (200 mL) foi refluxada por 12 h. A butanona foi evaporada em vácuo e a solução aquosa residual foi diluída para 250 mL com água. A solução aquosa foi extraída com Et20 (2 x 200 mL) e então com CH2CI2 (2 x 200 mL). Os extratos reunidos de CH2CI2 foram secados e 0 solvente foi evaporado em vácuo. O óleo residual foi secado de modo azeotrópico com 0 tolueno. O produto viscoso resultante foi triturado em Et20 (500 mL), 0 sólido resultante foi coletado e solubilizado em uma quantidade pequena de CH2CI2 (~10 mL), então a adição de uma grande quantidade de Et20 (-400 mL) iniciou a recristalização. O sólido foi coletado, secado sob alto vácuo por 3 h, para produzir 0 monocloridrato de (1/?,2R)/(1S,2S)-1-(3,4-dimetoxifenóxi)-2-(3cetopirrolidinil)cicloexano (Composto 18) (1,9 g, 56% de rendimento).
[00709] RMN 1H (400 MHz, base livre, CDCh) δ 6,70 (m, 3H, Ar), 3,85 (2 s, 6H, 2 x CH3O), 3,80-1,10 (m, 20H, alif); RMN 13C (75 MHz, APT, base livre, CDCh) δ 215,21 (+), 148,57 (+), 147,27 (+), 131,64 (+), 120,61 (-), 112,11 (-), 111,03 (-), 79,40 (-), 69,43 (+), 63,64 (-), 58,90 (+), 55,76 (-), 55,70 (-), 48,00 (+), 37,63 (+), 36,31 (+), 29,00 (+), 27,07 (+), 23,54 (+), 23,01 (+); HRMS (El) massa calculada para C20H29O4N: 347,20966, encontrado: 347,21046 (21,1%); Anal. (C20H30O4NCI) Η, N, C: calculado 62,57; encontrado, C 60,32.
PREPARAÇÃO DO MONOCLORIDRATO DE (1R,2R)/(1S,2S)-1-(3.4DIMETOXIFENETÓXI)-2-(3-(R/S)-HIDROXIPIRROLIDINIL)-CICLOEXANO (COMPOSTO 3).
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222/273 [00710] A uma suspensão esfriada (0sC) de boroidreto de sódio (1,53 g, 40 mmols) em isopropanol (60 mL) foi adicionada lentamente uma solução de Composto 18 (6,14 g, 16 mmols) em isopropanol (40 mL). A mistura resultante foi agitada a 0sC por outros 30 min e então foi deixada aquecer até a temperatura ambiente, por 1 h. A mistura de reação foi esfriada para 0sC novamente e hidrolisada lentamente com HCI a 1 M aq (80 mL). A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. O solvente orgânico foi evaporado em vácuo, a camada aquosa residual foi diluída com água para 150 mL e extraída com éter dietílico (1 x 150 mL) e diclorometano (3 x 150 mL). Os extratos combinados de diclorometano foram concentrados para 120 mL e tratados com hidróxido de sódio aq a 0,25 M (100 mL). A camada aquosa foi separada e extraída duas vezes mais com diclorometano (2 x 150 mL). Os extratos combinados de diclorometano foram secados sobre sulfato de sódio e evaporados em vácuo. A purificação por cromatografia em coluna seca (acetato de etila-(?) até 4:1, + 0,5% v/v de isopropilamina) proporcionou 2,0 g (36% de rendimento) do composto do título como uma base livre. 1,9 g da base livre foi dividido entre o diclorometano (24 mL) e o HCI a 0,5 M aq (24 mL). A camada aquosa foi separada e extraída três vezes mais com diclorometano (3 x 24 mL). Os extratos combinados de diclorometano foram secados sobre sulfato de sódio e o solvente foi evaporado em vácuo. A destilação azeotrópica com o benzeno (2 x 25 mL) e a secagem sob alto vácuo proporcionaram o composto do título como um sólido higroscópico não totalmente branco (1,58 g). RMN 1H (400 MHz, base livre, CDCh) δ 6,80-6,70 (m, 3H, Ar), 4,20-1,10 (m, 22H, Alif), 3,80 (2 x s, 6H. 2 x CHsO); RMN 13C (75 MHz, APT, base livre, CDCh) δ 148,56 (+), 147,25 (+), 131,83 (+), 120,66 (-), 112,25 (-), 111,00 (-), 79,30 (-), 79,11 (-), 70,96 (-), 70,73 (-), 69,62 (+), 69,50 (+), 63,28 (-), 59,67 (+), 59,35 (+), 55,80 (-), 55,71 (-), 48,70 (+), 48,44 (+), 36,35 (+), 34,33 (+), 34,17 (+), 28,81 (+), 28,76 (+), 27,09 (+), 27,03 (+), 23,30 (+), 23,22 (+), 22,92 (+), 22,86 (+);
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HRMS (El) massa calculada para C20H31N2O: 349,22531, encontrado: 349.22578 (100%); HPLC (Zorbax Extend C18,150 x 4,6 mmm, 5μ; 20-70% acetonitrila: tampão de fosfato a 10 mM (pH 2,5)) 95,8%; CE 99,8%.
EXEMPLO 4
Monocloridrato de (1 R.2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-hidroxÍDÍrro-lidinil1-1-(3.4dimetoxifenetóxil-cicloexano (COMPOSTO 4) [00711 ] O (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[(3R)-benziloxipirrolidinil]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)cicloexano foi preparado de acordo com 0 Exemplo 1. O composto do título foi formado por hidrogenólise do (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-benziloxipirrolidinil]-1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano, sob as condições descritas no Exemplo 1.
EXEMPLO 5
Monocloridrato de (1 R.2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-hidroxÍDÍrroli-dinil1-1-(3.4dimetoxifenetóxil-cicloexano (COMPOSTO 5) [00712] O (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[(3S)-benziloxipirrolidinil]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)cicloexano foi preparado de acordo com 0 Exemplo 1. O composto do título foi preparado por hidrogenólise do (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-benziloxipirrolidinil]-1 -(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano, sob as condições descritas no Exemplo 1.
EXEMPLO 6
MONOCLORIDRATO DE (1 R.2R)-2-[(3S)-HIDROXIPIRROLIDINIL1-1-(3.4DIMETOXIFENETÓXOCICLOEXANO (COMPOSTO 6) [00713] O monocloridrato de (1 R,2R)-2-[(3S)-hidroxipirro-lidinil]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)cicloexano (composto 6) foi preparado de acordo com 0 método do Exemplo 1, porém começando a partir da 3-(S)-hidroxipirrolidina.
EXEMPLO 7
MONOCLORIDRATO DE (1S.2S)-2-[(3S)-HIDROXIPIRROLIDINIL1-1-(3.4DIMETOXIFENETÓXOCICLOEXANO (COMPOSTO 7)
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224/273 [00714] O monocloridrato de (1 S,2S)-2-[(3S)-hidroxipirro-lidinil]-1 -(3,4dimetoxifenetóxi)cicloexano (composto 7) foi preparado de acordo com o método dos
Exemplos 1 e 2, porém começando a partir da 3-(S)-hidroxipirrolidina.
EXEMPLO COMPARATIVO 8
MONOCLORIDRATO DE (1 R,2R)/(1S.2S)-1-(3.4-DIMETOXIFENETÓXI)-2(1,4-DIOXA-7-AZASPIRO[4,41NON-7-IL)CICLOEXANO (COMPOSTO 9) [00715] A uma solução esfriada (0sC) de 2e (4,62 g, 20 mmols) e trietilamina (2,64 g, 26 mmols) em diclorometano (40 mL) foi adicionado, gota a gota, o cloreto de metanossulfonila (3,0 g, 26 mmols). A mistura de reação foi agitada a 0sC por 45 min e então na temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi então lavada com uma mistura de água-bicarbonato de sódio saturado aq (1:1, v/v, 30 mL). A camada aquosa foi coletada e retro-extraída com diclorometano (2 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de sódio e o solvente foi evaporado em vácuo para produzir o mesilato bruto, adequado para a etapa seguinte, sem nenhuma purificação adicional.
[00716] Ao hidreto de sódio (0,72 g, 80% de dispersão em óleo mineral, 24 mmols) suspenso em DME (20 mL) foi adicionada uma solução de álcool 3,4dimetoxifenetílico (4,46 g, 24 mmols) em DME (20 mL). A mistura resultante foi então agitada na temperatura ambiente por 2 h.
[00717] O mesilato em DME (40 mL) foi adicionado rapidamente ao alcóxido e a mistura resultante foi refluxada sob argônio por 20 h. A mistura de reação esfriada foi finalizada com água (60 mL) e o solvente orgânico foi evaporado em vácuo. A solução aquosa residual foi acidificada com HCI a 10% aq para pH 0,3 e extraída com éter dietílico (2 x 75 mL). A camada aquosa foi coletada, basifiçada para pH 7,0 com NaOH a 5 M aq e extraída com éter dietílico (3 x 70 mL). Os extratos combinados de éter dietílico foram secados sobre sulfato de sódio e o
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225/273 solvente foi evaporado em vácuo para produzir 7,1 g (89% de rendimento) do composto do título como uma base livre.
[00718] A amina livre (0,58 g, 1,48 mmol) foi dividida entre o diclorometano (8 mL) e o HCI a 0,5 M aq (8 mL). A camada aquosa foi coletada e extraída duas vezes mais com diclorometano (2x8 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo para produzir 0,62 g (98% de rendimento) do composto do título. Rf 0,13 (EtOAc-hexanos, 1:4, v/v, + 0,5% v/v /PrNIVb); RMN 1H (400 MHz, amina livre, CDCh) δ 6,75 (m, 3H, Ar), 3,86-1,16 (m, 24H, Alif); RMN 13C (75 MHz, APT, amina livre, CDCh) δ 148,59 (+), 147,2 (+), 131,95 (+), 120,74 (+), 115,24 (+), 112,26 (-), 111,04 (-), 79,10 (-), 69,78 (+), 64,22 (+), 64,00 (-), 60,48 (+), 55,84 (-), 55,74 (-), 49,92 (+), 36,48 (+), 35,84 (+), 28,60 (+), 26,92 (+), 23,01 (+), 22,74 (+); HRMS (El) massa calculada para C22H33NO5: 391,23587, encontrado 391,23546 (100%); HPLC (Zorbax Extend C18, 150 x 4,6 mm, 5μ; 20-7% acetonitrila: tampão de fosfato a 10 mM (pH 2,5)) 84,2%; CE 98,5%.
EXEMPLO COMPARATIVO 9
MONOCLORIDRATO DE (1 R,2R)/(1S.2S)-1-(3.4-DIMETOXIFENETÓXI)-2(PIRROLIDINIL)CICLOEXANO (COMPOSTO 10) [00719] A pirrolidina (10,5 g, 148 mmols), 0 óxido de cicloexeno (15 mL, 148 mmols) e a água (5 mL) foram refluxados sob nitrogênio, por 7 h. A mistura laranja, esfriada, foi dividida entre 0 hidróxido de sódio saturado aq (150 mL) e 0 éter dietílico (150 mL). A camada aquosa foi retro-lavada com éter dietílico (75 mL) e as camadas combinadas de éter dietílico foram secadas sobre sulfato de sódio. O éter dietílico foi removido em vácuo, 0 óleo residual foi destilado a vácuo (pe de 51SC em vácuo total) para dar 0 (1 /?,2/7)/(1 S,2S)-2-(Pirrolidinil)cicloexan-1-ol (21,9 g, 87%). RMN 13C (50 MHz, APT, CDCh) δ 70,47 (-), 64,82 (-), 47,44 (+), 33,15 (+), 25,11 (+),
24,23 (+),24,00 (+),21,12(+).
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226/273 [00720] A uma solução esfriada (0sC) de (1 R,2R)/(1 S,2S)-2(Pirrolidinil)cicloexan-I -oi (1,7 g, 10 mmols), trietilamina (1,8 mL, 13 mmols) em diclorometano (50 mL) foi adicionado o cloreto de metanossulfonila puro (1,0 mL, 13 mmols). A mistura resultante foi agitada a 0sC por outros 45 min e então foi deixada aquecer até a temperatura ambiente por 3 h. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (50 mL) e lavada com água (2 x 50 mL). As lavagens combinadas foram retro-extraídas com diclorometano (50 mL) e secadas sobre sulfato de sódio. A evaporação em vácuo do solvente produziu o mesilato bruto, adequado para a etapa seguinte, sem purificação adicional.
[00721] Ao NaH (0,33 g, 11 mmols) em DME (15 mL) foi adicionada uma solução de álcool 3,4-dimetoxifenetílico (2,0 g, 11 mmols) em DME (15 mL). A mistura resultante foi agitada por 2 h na temperatura ambiente, sob argônio.
[00722] O mesilato em DME (20 mL) foi adicionado ao alcóxido e a mistura de reação resultante foi refluxada por 3 h. O solvente foi evaporado em vácuo, o resíduo foi absorvido com água (100 mL) e o pH foi ajustado para pH 1 com HCI a 1 M aq. A solução aquosa acídica foi então extraída com éter dietílico (100 mL) e o pH foi ajustado para pH 13. A extração com éter dietílico (2 x 100 mL) proporcionou a base livre do composto do título. O tratamento com cloreto de hidrogênio etéreo, seguido por trituração em éter dietílico, produziu 1,0 g (27% de rendimento) do composto do título como sal de cloridrato. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 11,60 (br s, 1H, HN+), 6,70 (m, 3H, Ar), 3,80 (2 x d, 2 x 6H, CH3O), 3,70-1,05 (m, 22H, Alif); RMN 13C (75 MHz, APT, CDCh) δ 148,72 (+), 147,41 (+), 131,32 (+), 120,69 (-), 112,04 (-), 111,07 (-), 77,82 (-), 68,83 (+), 66,94 (-), 55,87 (-), 53,12 (+), 51,76 (+), 35,92 (+), 28,30 (+), 24,34 (+), 23,44 (+), 23,01 (+), 22,13 (+); EM (+LSIMS) M++H 334 (100%); Anal. (C20H32O3NCI) Η, N; C: calculado 64,94; encontrado, 63,04.
EXEMPLO COMPARATIVO 10
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227/273
MONOCLORIDRATO DE (1 R,2R)-1-(3-(R)-ACETILOXIPIRROLIDINIL)-2(3,4-DIMETOXIFENETÓXI) CICLOEXANO (COMPOSTO 17).
[00723] O cloreto de acetila (5 mL; 70,31 mmols) foi adicionado, gota a gota, a uma solução de base livre de (3/7)-1-((1/7,2/7)-2-(2-(3,4dimetoxifenil)etóxi]cicloexil}pir-rolidin-3-ol (2,12 g; 5,49 mmols) em cloreto de metileno (50 mL) a 1SC. A reação foi deixada atingir a temperatura ambiente, durante a noite. A reação foi seguida por TLC e visualizada por iodo. A Rf do (1 R,2R)-1 -(3(/7)-acetiloxipirrolidinil)-2-(3,4-dimetoxifenetóxi) cicloexano é 0,36 em metanol-cloreto de metileno (0,5:95, v/v). O excesso de cloreto de acetila e o solvente foram removidos sob pressão reduzida e o DCM (30 mL) foi adicionado à mistura restante. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (30 mL), secada sobre sulfato de magnésio e concentrada para produzir o acetato da base livre (1,3 g, 4,35 mmols) em 61% de rendimento.
EXEMPLO COMPARATIVO 11
MONOCLORIDRATO DE (1 R,2S)/(1S.2R)-1-(3-(R/S)-HIDROXIPIRROLIDINIL)-2-(1-NAFTALENETÓXI)CICLOEXANO (COMPOSTO 25).
PREPARAÇÃO DO COMPOSTO INTERMEDIÁRIO [00724] Monocloridrato de (1 F?,2S)/(1 S,2F?M-(3-cetODÍrro-lidinil)-2-(1naftalenetóxDcicloexano. A um frasco contendo Mg(CIO4)2 (2,14 g, 0,95 mmol) secado com chama a vácuo, esfriado e carregado com argônio, foi adicionada, via cânula, uma solução de 1-naftalenoetanol (21,6 g, 125 mmols) em CH3CN (15 mL). A mistura resultante foi refluxada até que todo 0 material tivesse se dissolvido e então 0 óxido de cicloexeno (1,0 g, 10 mmols) foi adicionado durante um período de 2,5 h. A mistura de reação foi então refluxada por 16 h, esfriada até a temperatura ambiente e dividida entre a água (150 mL), 0 NaHCO3 saturado aq (50 mL) e 0 Et20 (100 mL). A camada aquosa foi coletada e extraída duas vezes com Et20 (2 x 100 mL). Os extratos combinados de Et20 foram retro-lavados com salmoura (50 ml),
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228/273 secados e concentrados em vácuo para produzir 25,2 g de material bruto, que se solidificou no repouso. O 1-naftalenoetanol em excesso foi recuperado por recristalizações sucessivas em Et2O-hexanos (1:1, v/v). O licor-mãe resultante (7,5 g) obtido após 3 recristalizações foi purificado por cromatografia usando uma mistura de EtOAc-hexanos (1:5, v/v, +0,5% v/v de /PrNHh) para proporcionar 1,5 g (55% de rendimento) de (1 /7,2/7)/(1 S,2S)-2-(1-naftalenetóxi)cicloexan-1-ol bruto, que foi usado na etapa seguinte, sem purificação adicional.
[00725] A uma suspensão de clorocromato de piridínio (PCC) (4,78 g, 22,2 mmols) em CH2CI2 (35 mL) foi adicionada, de uma vez, uma solução de (1/7,2/7)/(1 S,2S)-2-(1-naftalenetóxi) cicloexan-1-ol (1,5 g, 5,5 mmols) em CH2CI2 (5 mL). A mistura marrom escura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 16 h, e então filtrada através de um recheio de sílica gel coberto com Na2SO4. O recheio foi adicionalmente enxaguado com Et2Ü (3 x 40 mL) e 0 filtrado foi concentrado em vácuo para produzir 2,0 g de material bruto. O material bruto foi aplicado a uma coluna seca de sílica gel e eluído com uma mistura de EtOAchexanos (1:6, v/v, +0,5% v/v de /PrNhh) para produzir 1,0 g de (2/7,2S)-2-(1naftalenetóxi) cicloexan-1-ona (68% de rendimento). RMN 13C (50 MHz, APT, CDCI3) δ 203,0 (+), 135,0 (+), 134,0 (+), 132 (+), 129,0 (-), 127,0 (-), 125,5 (-), 125,0 (-), 123,5 (-), 113,0 (-), 83,0 (-), 70,0 (+), 40,0 (+), 34,5 (+), 33,5 (+), 28,0 (+), 23,0 (+); IV (filme) 1720 cm-1.
[00726] A (2/7,2S)-2-(1-naftalenetóxi)cicloexan-1-ona (1,0 g, 3,7 mmols), 0 2e (1,2 g, 9,3 mmols) e a poli(4-vinilpiridina) ou PVP (0,4 g) em benzeno (10 mL) foram refluxados em uma aparelhagem de Dean-stark por 5 h. A mistura de reação esfriada foi então rapidamente transferida para uma aparelhagem de agitação Parr, 0 Pd sobre carbono ativado (0,2 g) foi adicionado e a mistura foi hidrogenada por 16 h. O catalisador foi removido por filtração, 0 filtrado foi concentrado em vácuo e 0 material bruto resultante (cis-trans, 87:13, % de área/GC) foi purificado por
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229/273 cromatografia em coluna seca com uma mistura de EtOAc-hexanos (1:2, v/v, + 0,5% v/v de /PrNHh) para dar 1,0 g (70% de rendimento) de (1 /7,2S)/(1 S,2/7)-1 -(1,4-dioxo7-azaspiro [4.4]non-7-il)-2-(1 -naftalenetóxi)cicloexano, que foi reflu-xado com HCI a 6 M aq (20 mL) em 2-butanona (80 mL) por 16 h. A mistura de reação esfriada foi concentrada em vácuo e o resíduo foi diluído com água (90 mL). A solução aquosa foi então extraída com Et20 (2 x 50 mL) e CH2CI2 (3 x 70 mL). Os extratos combinados de CH2CI2 foram secados e 0 solvente foi evaporado em vácuo. A trituração em Et20 deu 0 monocloridrato de (1R,2S)/(1S,2/7)-1 -(3-cetopirrolidinil)-2(1-naftalenetóxi)cicloexano (0,82 g, 84% de rendimento), p.f. 176-178SC; RMN 1H (400 MHz, CDCh) δ 12,53 (br s, 1H, HN+), 8,06-7,32 (m, 7H, Ar), 4,05-1,16 (m, 20H, alif); RMN 13C (75 MHz, APT, CDCh) δ 204,19 (+), 204,02 (+), 134,99 (+), 134,90 (+), 133,65 (+), 131,94 (+), 131,85 (+), 128,71 (-), 127,12 (-), 127,04 (-), 125,92 (-), 125,84 (-), 125,53 (-), 125,45 (-), 123,75 (-), 123,68 (-), 72,49 (-), 71,79 (-), 68,39 (+),
68,24 (+), 65,50 (-), 64,92 (-), 54,73 (+), 54,33 (+), 48,86 (+), 48,22 (+), 35,56 (+), 35,12 (+), 32,91 (+), 26,81 (+), 26,77 (+), 24,00 (+), 22,53 (+), 21,97 (+), 18,3 (+); HRMS (El) Anál.da massa (C22H28NO2CI) C,H,N.
PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 25, MONOCLORIDRATO DE (1 /?,2S)/(1 S,2/7)-1 -(3-(/7/S)-HIDROXIPIRROLIDINIL)-2-(1 NAFTALENETÓXDCICLOEXANO [00727] A uma solução de monocloridrato de (1/7,2S)/ (1S,2/7)-1 -(3cetopirrolidinil)-2-(1-naftalenetóxi)cicloexano (0,55 g, 1,5 mmol) em isopropanol (15 mL) foi adicionado, em porções, 0 boroidreto de sódio (0,3 g, 7,9 mmols). A mistura de reação resultante foi agitada na temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi finalizada com HCI a 6 M aq (4 mL), 0 insolúvel foi filtrado e lavado uma vez mais com diclorometano (20 mL) e os filtrados combinados foram tratados com cloreto de hidrogênio etéreo (20 mL). Os solventes foram evaporados em vácuo e 0 óleo residual foi triturado em éter dietílico (80 mL) para produzir 0,32 g (57% de
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230/273 rendimento) de um sólido higroscópico. RMN 1H (400 MHz, CDCh) δ 10,30 (brs, 1H, HN+), 8,10-7,30 (m, 7H, Ar), 5,40-1,00 (m, 22H, Alif); RMN 13C (75 MHz, APT, CDCh) δ 135,15 (+), 133,59 (+), 131,92 (+), 128,53 (-), 127,05 (-), 126,85 (-), 125,80 (-), 125,40 (-), 123,87 (-), 72,51 (-), 72,17 (-), 68,81 (-), 68,76 (-), 68,57 (+), 66,41 (-),
66,25 (-), 65,19 (-), 59,75 (+), 59,08-58,68 (+), 50,43-49,82 (+), 33,02 (+), 32,98 (+), 26,75 (+), 23,96 (+), 22,93-22,42 (+), 18,23 (+); EM(ES+) M++H 340,1 (100%); HPLC (Zorbax Extend C18, 150 x 4,6 mm, 5μ; 20-70% acetonitrila: tampão de fosfato a 10 mM (pH 2,5)) 96,7%; CE 98,7%.
EXEMPLO COMPARATIVO 12
MONOCLORIDRATO DE (1 R,2R)/(1S.2S)-r2-(4-MORFOLINIL)-1-(2NAFTENETÓXDICICLOEXANO (COMPOSTO 30) [00728] A morfolina (5 mL, 57 mmols), o óxido de cicloexeno (5,8 mL, 57 mmols) e a água (3 mL) foram refluxados por 1,5 h. A análise por GC mostrou que a reação estava completa. A mistura esfriada foi dividida entre a solução saturada de NaOH (50 mL) e o éter (75 mL). A camada aquosa foi retro-lavada com éter (30 mL) e as camadas combinadas de éter foram secadas sobre sulfato de sódio. O éter foi removido in vacuo para deixar um óleo amarelo (9,83 g). O produto bruto, (1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-morfolinil)] cicloexanol, foi purificado por destilação a vácuo (p.e. de 75-80sC em vácuo total) para dar um líquido claro (8,7 g). Rendimento de 82,5%.
[00729] A uma solução esfriada (0sC) de (1R,2R)/ (1S,2S)-[2-(4morfolinil)]cicloexanol (6,0 g, 32,4 mmols) e trietilamina (6,8 mL, 48 mmols) em diclorometano (100 mL) foi adicionada, via cânula, uma solução de cloreto de metanossulfonila (3,10 mL, 40 mmols) em diclorometano (50 mL). A adição estava completada em 10 min., a mistura de reação foi agitada por outra hora a 0sC e então na temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de diclorometano foi lavada com água (2 x 50 mL) e as lavagens aquosas combinadas extraídas novamente com
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231/273 diclorometano (50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e concentradas in vacuo para proporcionar 8,5 g (100% de rendimento) do mesilato bruto.
[00730] Ao hidreto de sódio, dispersão em óleo a 80% previamente lavada com hexanos (3 x 20 mL), (1,24 g, 51,6 mmols) em dimetilformamida seca (50 mL), foi adicionada, via cânula, uma solução de 2-naftenetanol (6,8 g, 40 mmols) em dimetilformamida seca (50 mL). A adição foi seguida por evolução de gás e, à medida que a mistura de reação era agitada na temperatura ambiente, ela começou a geleificar. O mesilato, como preparado em (ii) acima descrito, foi dissolvido em dimetilformamida (50 mL) e a solução resultante foi adicionada rapidamente, via cânula, à pasta de alcoolato. A mistura de reação foi aquecida para 80sC e então a temperatura reduzida para 40sC. A solução amarela resultante foi vertida em água gelada (1500 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 300 mL). Os extratos orgânicos combinados foram retro-lavados com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (500 mL) e secados sobre sulfato de sódio. A evaporação do solvente in vacuo proporcionou 13,4 g de um óleo âmbar, o qual foi dissolvido em água (150 mL) e o pH da solução foi ajustado para pH 2 com HCI a 1M aquoso. A solução aquosa acídica foi extraída com éter etílico (2 x 100 mL) e então basificada para pH 10 com solução aquosa a 50% de hidróxido de sódio. A solução aquosa básica foi extraída com éter etílico (2 x 100 mL), as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e concentradas in vacuo para deixar 7,16 g do aminoéter bruto livre. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel 60 (malha de 70-230) com uma mistura de acetato de etila-clorofórmio (1:1, v/v) como eluente, para dar 4,37 g da base livre pura. O produto foi dissolvido em éter etílico (80 mL) e convertido no sal de monocloridrato por adição de solução saturada de HCI em éter etílico (80 mL). Um óleo surgiu da solução, o solvente foi evaporado in vacuo e o resíduo dissolvido na quantidade mínima de álcool etílico quente, a
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232/273 adição de um grande volume de éter etílico desencadeou a cristalização. Os cristais foram coletados para proporcionar 3,83 g (31% de rendimento) do composto do título, p.f. de 158-160sC.
EXEMPLO COMPARATIVO 13
MONOCLORIDRATO DE (1 R,2RV(1 S,2S)-[2-(4-MORFOLINILM-(4BROMOFENETÓXDICICLOEXANO (COMPOSTO 32) [00731] O trans-aminocicloexanol de partida é preparado de acordo com o exemplo comparativo 12.
[00732] A uma solução esfriada (0sC) de (+)-trans-[2morfolinil]cicloexanol (3,0 g, 16,2 mmols) e trietilamina (3,4 mL, 24 mmols) em diclorometano (25 mL) foi adicionada, via cânula, uma solução de cloreto de metanossulfonila (1,55 mL, 20,0 mmols) em diclorometano (25 mL). A adição foi completada em 5 min., a mistura de reação foi agitada por outra hora a 0sC e então na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (50 mL) e lavada com água (2 x 50 mL) e as lavagens aquosas combinadas extraídas novamente com diclorometano (25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e concentradas in vacuo para proporcionar 4,7 g do mesilato bruto.
[00733] Ao hidreto de sódio, dispersão em óleo a 80%, previamente lavado com hexanos (3 x 20 mL), (0,62 g, 25,8 mmols) em dimetilformamida seca (25 mL), foi adicionada, via cânula, uma solução de álcool 4-bromofenetílico (4,0 g, 20 mmols) em dimetilformamida (50 mL). A adição foi seguida por evolução de gás e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. O mesilato, como preparado em (ii) acima descrito, foi dissolvido em dimetilformamida (50 mL) e a solução resultante foi adicionada rapidamente (3 min.), via cânula, à pasta de alcoolato. A mistura de reação foi aquecida para 80sC por 2 horas, então a temperatura foi reduzida para 35SC e a reação agitada durante a noite. A mistura de
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233/273 reação foi vertida em água gelada (800 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 200 mL). Os extratos orgânicos combinados foram retro-lavados com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (150 mL) e secados sobre sulfato de sódio. A evaporação do solvente in vacuo proporcionou 7,4 g de um óleo, o qual foi dissolvido em éter (80 mL), foi tratado com uma solução saturada de HCI em éter. Um óleo surgiu da solução, o solvente foi evaporado in vacuo e o resíduo foi dissolvido em água (100 mL). A solução aquosa acídica foi extraída com éter etílico (2 x 50 mL) e então basificada para pH 10 com solução aquosa a 50% de hidróxido de sódio. A solução aquosa básica foi extraída com éter etílico (2 x 50 mL), as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e concentradas in vacuo para deixar 3,67 g do amino éter bruto livre. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel 60 (malha de 70-230) com uma mistura de acetato de etila-diclorometano (1:1, v/v) como eluente, para dar a base livre pura. O produto foi dissolvido em éter etílico (30 mL) e convertido no sal de monocloridrato por adição de solução saturada de HCI em éter etílico (30 mL). O solvente foi evaporado e o resíduo dissolvido na quantidade mínima de álcool etílico, a adição de um grande volume de éter etílico desencadeou a cristalização. Os cristais foram coletados para proporcionar 1,31 g do composto do título, p.f. de 148-151SC.
EXEMPLO COMPARATIVO 14
MONOCLORIDRATO DE (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(3-CETOPIRROLIDINIL)-1 -(2,6DICLOROFENETÓXDCICLOEXANO (COMPOSTO 41) [00734] (vi) A uma solução esfriada (0sC) de (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4dioxa-7-azaspiro[4.4]non-7-il)cicloexanol (2e) (27,77 g, 120 mmols) e trietilamina (22 mL, 156 mmols) em diclorometano (240 mL) foi adicionado o cloreto de metanossulfonila (12,32 mL, 156 mmols). A mistura de reação foi agitada a 0sC por 45 min. e então na temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi lavada com água (2 x 100 mL) e as lavagens combinadas foram retro-lavadas com
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234/273 diclorometano (120 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de sódio e o solvente foi evaporado in vacuo para produzir o mesilato bruto, o qual foi adicionalmente bombeado, sob alto vácuo, por 4 horas, antes do uso na etapa (ix) abaixo.
[00735] (vii) Álcool 2,6-diclorofenetílico: uma suspensão de hidreto de lítio alumínio (13,75 g, 365,75 mmols) em éter dietílico anidro (500 mL) foi adicionada, via um funil de adição de pó, ao ácido 2,6-diclorofenilacético (50 g, 243,75 mmols). A mistura de reação resultante foi refluxada por 16 horas e então finalizada por adição lenta de uma solução aquosa saturada de sulfato de sódio (25 mL). A pasta resultante foi agitada por 3 horas e então filtrada, o insolúvel foi cuidadosamente lavado com éter dietílico (2 x 100 mL). Os filtrados combinados de éter foram secados sobre sulfato de sódio e o solvente foi evaporado in vacuo para produzir 38,6 g (85% de rendimento) do composto do título.
[00736] (viii) Ao hidreto de sódio (144 mmols, 4,32 g, dispersão em óleo a 80%) em éter dimetílico de etileno glicol anidro (80 mL) foi adicionada uma solução de álcool 2,6-diclorofenetílico (27,65 g, 144 mmols) em éter dimetílico de etileno glicol anidro (80 mL). A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente, sob atmosfera de argônio, por 4 horas.
[00737] (ix) (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[1,4-Dioxa-7-azaspiro[4.41 non-7-il1-1 (2,6-diclorofenetóxi)cicloexano: O mesilato de (vi) em éter dimetílico de etileno glicol anidro (80 mL) foi adicionado rapidamente à mistura de alcóxido (viii) e a mistura resultante foi prontamente refluxada por 66 horas. A mistura de reação esfriada foi vertida em água (200 mL) e o solvente orgânico foi evaporado in vacuo. A solução aquosa residual foi diluída com mais água até um volume de 700 mL, acidificada para pH 0,5 com solução aquosa a 6M de HCl e extraída com éter dietílico (2 x 600 mL). O pH da camada aquosa foi ajustado para pH 5,9 e então a solução aquosa foi extraída com éter dietílico (700 mL). O extrato orgânico foi secado sobre sulfato de
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235/273 sódio e o solvente foi evaporado in vacuo para produzir 34,0 g do composto do título (70% de rendimento).
[00738] (x) Monocloridrato de (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-ceto-DÍrrolidinil)-1(2,6-diclorofenetóxi)cicloexano: Uma mistura de (1R,2R)/(1S,2S)-2-[1,4-dioxa-7azaspiro[4.4]non-7-il]-1-(2,6-diclorofenetóxi)cicloexano (15,85 g, 38,9 mmols, etapa ix) e solução aquosa a 6M de HCI (100 mL) em 2-butanona (400 mL) foi refluxada por 16 horas. A mistura de reação esfriada foi diluída com água (100 mL) e o solvente orgânico foi evaporado in vacuo. A camada orgânica foi adicionalmente diluída com água (400 mL), extraída com éter dietílico (500 mL) e com diclorometano (2 x 600 mL). Os extratos combinados de diclorometano foram secados sobre sulfato de sódio e o solvente foi evaporado in vacuo. A destilação azeotrópica com tolueno proporcionou o composto do título, o qual foi adicionalmente secado sob alto vácuo, por 15 min. O sal de cloridrato foi cristalizado por trituração em éter dietílico, os cristais foram coletados e recristalizados a partir de uma mistura de etanol-éter dietílico, para produzir 11,85 g de produto puro (77% de rendimento), tendo a análise elementar correta.
EXEMPLO COMPARATIVO 15
MONOCLORIDRATO DE (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-ACETOXIPIRROLIDINIL)-1(1-NAFTENETÓXDCICLOEXANO (COMPOSTO 43) [00739] Monocloridrato de (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(3-hidro-xÍDÍrrolidinil)-1 -(1 naftenetóxilcicloexano: A uma solução esfriada (0sC) de boroidreto de sódio em isopropanol (20 mL) foi adicionada uma solução de monocloridrato de (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(3-cetopirrolidinil)-1-(1-naftenetóxi)ci-cloexano (1,4 g, 3,75 mmols) em isopropanol (30 mL). A mistura resultante foi agitada a 0sC por 15 min. e então 30 min. na temperatura ambiente. A reação foi finalizada por adição de água, a mistura de reação foi evaporada até a secura e o resíduo foi lavado com diclorometano (2 x 20 mL). As lavagens de diclorometano foram secadas sobre
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236/273 sulfato de sódio e o solvente foi evaporado in vacuo para produzir o composto do título.
[00740] Monocloridrato de (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(3-aceto-xÍDÍrrolidinil)-1 -(1 naftenetóxi)cicloexano: O álcool inter-mediário (i) foi então refluxado em anidrido acético (15 mL) por 2 horas. O anidrido acético em excesso foi removido in vacuo·, o resíduo foi absorvido com água (100 mL) e extraído com éter dietílico (2 x 30 mL). A solução aquosa foi basificada para pH 8,0 e extraída com éter dietílico (3 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de sódio e concentrados in vacuo. O óleo residual foi dissolvido em uma pequena quantidade de diclorometano e um grande volume de éter dietílico foi adicionado a fim de desencadear a cristalização de 1,0 g (65% de rendimento) do composto do título.
EXEMPLO COMPARATIVO 16
MONOCLORIDRATO DE (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(3-TIAZOLIDINIL)-1-(2,6DICLOROFENETÓXDCICLOEXANO (COMPOSTO 48) [00741] (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(3-Tiazolidinil)cicloexanol: Ao perclorato de magnésio anidro (12,93 g, 53,3 mmols) foi adicionada uma solução de óxido de cicloexeno (6,1 mL, 58,6 mmols) em acetonitrila anidra (25 mL) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 20 min. Então uma solução de tiazolidina (5,16 g, 55,0 mmols) em acetonitrila anidra foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida a 35SC por 16 horas. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e o resíduo foi dividido entre a água (350 mL) e o éter dietílico (350 mL). A camada aquosa foi separada e extraída uma vez mais com éter dietílico (350 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de sódio e concentrados in vacuo para dar o produto bruto. O aminoálcool bruto foi purificado por cromatografia em coluna seca com uma mistura de acetato de etila-hexanos (1:1, v/v) como eluente, para produzir 4,83 g (47% de rendimento) do composto do título.
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237/273 [00742] A uma solução esfriada (0sC) de (1R,2R)/ (1S,2S)-2-(3tiazolidinil)cicloexanol (3,17 g, 16,9 mmols) e trietilamina (3,08 mL, 22,0 mmols) em diclorometano (30 mL) foi adicionado, gota a gota, o cloreto de metanossulfonila (1,74 mL, 22,0 mmols). A mistura de reação foi agitada a 0sC por uma hora e então na temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (20 mL) e lavada com água (2 x 30 mL). As lavagens combinadas foram retro-extraídas com diclorometano (25 mL) e os extratos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de sódio. A evaporação do solvente in vacuo produziu o mesilato, adequado para a etapa seguinte, sem nenhuma purificação adicional.
[00743] Ao hidreto de sódio, dispersão em óleo a 80% (608 mg, 20,28 mmols) em éter dimetílico de etileno glicol (30 mL) foi adicionada uma solução de álcool 2,6-diclorofenetílico (3,87 g, 20,28 mmols, exemplo 4, etapa vii) em éter dimetílico de etileno glicol (15 mL). A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente, sob atmosfera de argônio, por 2 horas.
[00744] Monocloridrato de (1 R,2R)/( 1 S,2S)-2-(3-tiazo-lidinil)-1 -(2,6diclorofenetóxi)cicloexano: O mesilato (ii) em éter dimetílico de etileno glicol (15 mL) foi adicionado rapidamente ao alcóxido (iii) e a mistura de reação foi refluxada por 40 horas. A mistura de reação esfriada foi vertida em água (100 mL) e o solvente orgânico foi evaporado in vacuo. A solução aquosa residual foi diluída com mais água (100 mL), e o pH foi ajustado para pH 1,5. A solução aquosa acídica foi extraída com éter dietílico (3 x 100 mL), os extratos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido in vacuo para proporcionar a base livre bruta. O produto foi purificado por cromatografia em coluna seca com uma mistura de acetato de etila-hexanos (1:10, v/v) como eluente, para produzir 2,4 g do aminoéter bruto livre. O produto puro (1,0 g) foi convertido no sal de cloridrato
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238/273 por tratamento com HCI etéreo e o sal resultante foi recristalizado a partir de uma mistura de acetona-éter dietílico para produzir 0,69 g do composto do título.
EXEMPLO COMPARATIVO 17
MONOCLORIDRATO DE (1 R,2R)/(1 S.2S)-2-(3-CETOPIRROLIDINIL)-1 -(2,2DIFENILETÓXDCICLOEXANO (COMPOSTO 47) [00745] (vi) A uma solução esfriada (0sC) de (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4dioxa-7-azaspiro[4.4]non-7-il)cicloexanol (2e) (2,0 g, 8,8 mmols) e trietilamina (2,1 mL, 15 mmols) em diclorometano (30 mL) foi adicionado o cloreto de metanossulfonila (0,9 mL, 11,44 mmols). A mistura de reação foi agitada a 0sC por 45 min. e então na temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (25 mL), lavada com água (2 x 25 mL) e as lavagens combinadas foram retro-extraídas com diclorometano (25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de sódio e o solvente foi evaporado in vacuo para produzir o mesilato bruto, o qual foi adicionalmente bombeado, sob alto vácuo, por 30 min., antes do uso na etapa (ix) abaixo.
[00746] (vii) Álcool (2,2-difenil)etílico: Ao hidreto de lítio alumínio (2,85 g, 23,56 mmols) em éter dietílico anidro (150 mL) foi adicionado, como um pó, o ácido difenilacético (5,0 g, 56 mmols). A mistura de reação resultante foi suavemente refluxada por uma hora. A reação foi finalizada com solução aquosa saturada de sulfato de sódio e o precipitado resultante foi filtrado. O filtrado foi concentrado in vacuo para produzir 4,0 g (86% de rendimento) do composto do título.
[00747] (viii) Ao hidreto de sódio, previamente lavado com hexanos, (253 mg, 10,56 mmols) em suspensão em éter dimetílico de etileno glicol (15 mL) foi adicionada uma solução de álcool 2,2-difeniletílico (2,09 g, 10,56 mmols, etapa vii) em éter dimetílico de etileno glicol (15 mL). A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente, sob atmosfera de argônio, por 30 min.
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239/273 [00748] (ix) (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(1,4-Dioxa-7-azaspiro[4.41 non-7-il)-1 (2,2-difeniletóxi)cicloexano: O mesilato de (vi) em éter dimetílico de etileno glicol (20 mL) foi adicionado rapidamente ao alcóxido (viii) e a mistura de reação foi refluxada por 5 dias. A mistura de reação esfriada foi concentrada in vacuo, o resíduo foi absorvido com água (50 mL) e o pH foi ajustado para pH 1,0 com a solução aquosa a 6M de HCI. A solução aquosa acídica foi extraída com éter dietílico (2 x 50 mL), a camada aquosa foi coletada e basificada para pH 6,0. A extração com éter dietílico (2 x 50 mL), seguida por secagem sobre sulfato de sódio e evaporação do solvente in vacuo, produziu 1,55 g (43% de rendimento) do composto do título.
[00749] (x) Monocloridrato de (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-ceto-pirrolidinil)-1(2,2-difeniletóxi)cicloexano: Uma mistura de (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-dioxa-7azaspiro[4.4]non-7-il)-1-(2,2 -difeniletóxi)cicloexano (1,55 g, 3,8 mmols) em HCI a 6M-butanona (1:4, v/v, 50 mL) foi refluxada por 2 horas. A butanona foi evaporada in vacuo e o resíduo foi absorvido com água (50 mL). A solução aquosa foi extraída com éter dietílico (2 x 50 mL); a camada aquosa foi coletada e extraída com diclorometano (2 x 50 mL). Os extratos combinados de diclorometano foram secados sobre sulfato de sódio e concentrados in vacuo para produzir o composto do título bruto. O produto foi cristalizado por trituração com éter dietílico e precipitado novamente a partir de uma mistura de diclorometano-éter dietílico, para produzir 1,21 g (80% de rendimento) do composto do título, tendo a análise elementar correta.
PROCEDIMENTOS EXPERIMENTAIS GERAIS [00750] Os pontos de fusão foram determinados em uma aparelhagem de Fisher-Johns e não estão corrigidos. Os espectros de RMN foram adquiridos no solvente indicado, em um AC-200 Brucker, XL-300 Varian, AV-300 ou AV-400 Brucker. Os espectros de massa foram registrados para El em um MS50 Kratos, para FAB/LSIMS em um IIIHQ Kratos Concept e para ES em um Quattro (I) MSMS
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Micromass (Waters), conectado a uma HP1090 Series 2 LC (Agilent), controlado pelo software Masslynx versão 3.3. As análises elementares foram efetuadas em um Element Analyzer 1108 por D. e H. Malhow, Universidade de Alberta, Edmonton, AB. Onde as análises forem indicadas somente por símbolos dos elementos, os resultados analíticos estavam dentro de ± 0,4% dos valores teóricos. Sempre que as análises elementares não estavam disponíveis, a pureza era determinada por HPLC e eletroforese capilar (CE). As análises por HPLC foram efetuadas usando um sistema de HPLC Gilson (Gilson, Middleton, WI) com detecção de UV a 200 nm. Uma coluna Cie com 150 x 4,6 mm, tamanho de partícula de 5 μ foi usada. A fase móvel foi distribuída de modo isocrático ou como um gradiente em uma vazão de 1 mL/min e consistia em uma combinação de tampão de fosfato (pH baixo ou alto) e acetonitrila. As amostras foram preparadas a -100 μg/mL em fase móvel e 20 μί foram injetados na HPLC. A pureza foi expressa em % de área. As análises por CE foram efetuadas usando um sistema de P/ACE MDQ (Beckman Coulter, Fullerton, CA). Foram usados capilares de sílica não revestidos, com 60 (50 para o detector) cm de comprimento e diâmetro interno de 75 μιτι. O tampão de corrida usado foi fosfato de sódio a 100 mM (pH 2,5). A voltagem de separação foi 23 ou 25 kV (polaridade normal) e a temperatura do cartucho capilar foi mantida a 20sC. As amostras (-0,5 mg/mL em água) foram injetadas por pressão a 3,45 kPa (0,5 psi) por 6 segundos. A detecção foi por UV a 200 ou 213 nm. A pureza foi expressa em % de área. Ο IV foi registrado em um espectrofotômetro 983G Perkin-Elmer. As rotações ópticas foram efetuadas por F. Hoffman-La Roche Ltd (CH, Basel). A cromatografia em camada fina (TLC) foi efetuada em placas de Sílica gel 60 F254, 20 x 20 cm, folhas de alumínio de TLC, E. Merck. A cromatografia flash41 foi efetuada em sílica gel 60 (malha de 70-230) E.M. Science. A cromatografia flash seca42 foi efetuada com sílica gel tipo H da Sigma. A cromatografia Chromatotron (Harisson Research, EUA) foi efetuada em placa de 4 mm com sílica gel 60P F254 da EM
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Science com Gesso ou óxido de alumínio 60P F254 com Gesso (tipo E). As HPLC preparativas foram efetuadas em um Delta Prep 4000 Waters com uma coluna de cartucho (porasil, 10 μιη, 125 Á, 40 mm x 100 mm). As análises por GC foram efetuadas em uma HP 6890 Hewlett Packard equipada com coluna capilar HP-35 de 30 m x 0,25 mm x 0,25 μιη (35% de PH ME siloxano reticulado) e um detector de ionização de chama. Os solventes de alta ebulição (DMF, DMSO) eram Sure/Seal® da Aldrich, e 0 tetraidrofurano (THF) e 0 éter dimetílico de etileno glicol (DME) foram destilados de benzofenona cetil sódica. Os extratos orgânicos foram secados com Na2SO4, a não ser que de outro modo observado. Todas as reações sensíveis à umidade foram efetuadas em vidros secados, sob uma atmosfera de nitrogênio ou argônio.
DADOS DA ATIVIDADE BIOLÓGICA
AVALIAÇÃO DA EFICÁCIA ANTIARRÍTMICA [00751] A eficácia antiarrítmica pode ser avaliada investigando 0 efeito de um composto sobre a incidência de arritmias cardíacas em ratos anestesiados, submetidos à oclusão da artéria coronária. Os ratos pesando 200-300 g são submetidos à cirurgia preparativa e designados para grupos em um projeto aleatório em blocos. Em cada caso, 0 animal é anestesiado com pentobarbital durante a preparação cirúrgica. A artéria carótida esquerda é canulada para a medição da pressão sanguínea média e a retirada de amostras de sangue. A veia jugular esquerda é também canulada para a injeção de drogas. A cavidade torácica é aberta e um oclusor de polietileno colocado livremente em torno da artéria coronária descendente anterior esquerda. A cavidade torácica é então fechada. Um ECG é registrado por inserção de eletrodos colocados ao longo do eixo anatômico do coração. Em um modo aleatório e duplamente às cegas, é dada uma infusão do veículo ou do composto a ser testado aproximadamente 15 min após a cirurgia. Após 5 minutos de infusão, 0 oclusor é retirado de modo a produzir uma oclusão da
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242/273 artéria coronária. O ECG, as arritmias, a pressão sanguínea, a freqüência cardíaca e a mortalidade são monitorados por 15 minutos após a oclusão. As arritmias são registradas como taquicardia ventricular (VT) e fibrilação ventricular (VF) e classificadas de acordo com Curtis, M.J. e Walker, M.J.A., Cardiovasc. Res. 22:656 (1988) (ver a Tabela 1).
TABELA 1
Classificação Descrição
0 0-49 VPBs
1 50-499 VPBs
2 >499 VPBs e/ou 1 episódio de VT ou VF de reversão espontânea
3 >1 episódio de VT ou VF ou ambas (>60 s de duração combinada total)
4 VT ou VF ou ambas (60-119 s de duração combinada total)
5 VT ou VF ou ambas (>119 s de duração combinada total)
6 VF fatal começando em > 15 min após a oclusão
7 VF fatal começando entre 4 min e 14 min e 59 s após a oclusão
8 VF fatal começando entre 1 min e 3 min e 59 s após a oclusão
9 VF fatal começando < 1 min após a oclusão
em que: VPB = batimentos prematuros ventriculares
VT = taquicardia ventricular
VF = fibrilação ventricular
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243/273 [00752] Os ratos são excluídos do estudo se eles não exibirem concentrações de potássio no soro, pré-oclusão, dentro da faixa de 2,9-3,9 mM. A oclusão está associada com aumentos na altura da onda R e elevação do segmento “S-T”; e uma zona ocluída (medida após a morte por perfusão com corante cardiogreen) na faixa de 25%-50% do peso ventricular esquerdo total.
[00753] Os resultados dos compostos de teste podem ser expressos como valores de uma dada taxa de infusão em micromol/kg/min (EDsoAA), os quais reduzirão a classificação da arritmia nos animais tratados para 50% daquela mostrada pelos animais tratados somente com o veículo no qual o(s) composto(s) de teste está(ão) dissolvido(s).
[00754] A Tabela 4, coluna 6, mostra o resultado de EDsoAA de testes dos compostos 1 a 7 de acordo com a invenção em micromol/kg/min. A Tabela 5, coluna 6, mostra o resultado de EDsoAA de testes dos compostos 8 a 48 dos exemplos comparativos em micromol/kg/min.
MEDIÇÃO DOS EFEITOS CARDIOVASCULARES E COMPORTAMENTAIS [00755] A cirurgia preparativa é efetuada em ratos Sprague Dawley pesando 200-300 g e anestesiados com 65 mg/kg (i.p.) de pentobarbital. A artéria e a veia femorais são canuladas usando tubagem de polietileno (PE)-10. Antes da cirurgia, esta tubagem de PE-10 tinha sido temperada para uma tubagem de calibre mais amplo (PE-50) para a externalização. A tubagem de PE-10/PE-50 canulada é passada através de um trocarte e exteriorizada juntamente com três derivações de membros de ECG (derivação II) (ver abaixo). O trocarte é enfiado sob a pele do dorso e para fora através de uma pequena incisão na região escapular do meio. Um eletrodo terra do ECG é inserido de modo subcutâneo usando uma agulha de calibre 20 com o fio da derivação enfiado através dela. Para colocar os outros eletrodos de ECG, é feita uma pequena incisão na região do tórax anterior sobre o coração e as derivações de ECG são inseridas na camada de músculo subcutânea na região do
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244/273 coração usando uma agulha de calibre 20. As outras derivações de ECG são inseridas na camada de músculo subcutânea na região próxima à base do pescoço e do ombro (lado direito). O animal é retornado para uma gaiola de recuperação limpa com livre acesso ao alimento e à água. O tratamento e o período de observação para cada animal começaram após um período de recuperação de 24 horas.
[00756] Um período de observação de 15 min é registrado, seguido pelo regime de infusão intravenosa do composto de teste em uma dose inicial de 2,0 gmols/kg/min (a 1 ml/h). Esta taxa é duplicada a cada 5 minutos até que um dos seguintes efeitos seja observado:
a) convulsões parciais ou completas
b) arritmias graves
c) bradicardia abaixo de 120 batimentos/min
d) hipotensão abaixo de 50 mm de Hg
e) a dose excede 32 vezes a dose de partida inicial (i.e., 64 gmols/kg/min).
[00757] A pressão sanguínea (BP), a freqüência cardíaca (HR) e as variáveis do ECG são continuamente registradas, ao mesmo tempo em que as respostas comportamentais são também monitoradas e a dose de droga acumulativa total e a taxa de infusão de droga na qual ocorreu a resposta (tal como convulsão, piloereção, ataxia, inquietação, ruminação compulsiva, estalido da boca, sacudidela como cão molhado etc.) são registradas.
Amostras sanguíneas [00758] As estimativas das concentrações no plasma dos compostos de teste são determinadas removendo uma amostra sanguínea de 0,5 ml no final do experimento. As amostras sanguíneas são centrifugadas por 5 min a 4600 x g e o plasma decantado. As amostras de tecidos do cérebro também são extraídas e
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245/273 mantidas congeladas (-20sC), juntamente com as amostras de plasma para análise química.
Análise dos dados [00759] Parâmetros do eletrocardiógrafo (ECG): PR, QRS, QTi (pico de onda T), QT2 (ponto do meio de deflexão de onda T) e parâmetros hemodinâmicos: a BP e a HR são analisadas usando a função de análise automatizada em LabView (National Instruments) com um software de auto-análise customizado (Nortran Pharmaceuticals). É determinada a dose infundida que produz 25% a partir do controle (D25) para todas as variáveis do ECG registradas.
[00760] Os resultados dos testes podem ser expressos como D25 (micromol/kg), que são as doses requeridas para produzir um aumento de 25% no parâmetro de ECG medido. Os aumentos no intervalo P-R e no intervalo QRS indicam bloqueio dos canais de sódio cardíacos, enquanto que 0 aumento no intervalo Q-T indica bloqueio dos canais de potássio cardíacos.
TESTE ELETROFISIOLÓGICO (IN VIVO) [00761] Este experimento determina a potência do composto de teste quanto aos seus efeitos sobre os parâmetros hemodinâmicos e eletrofisiológicos sob condições não isquêmicas.
Métodos
Preparação cirúrgica [00762] São usados ratos machos Sprague-Dawley pesando entre 250350 g. Eles são selecionados aleatoriamente a partir de um único grupo e anestesiados com pentobarbital (65 mg/kg, ip), com anestésico adicional dado, se necessário.
[00763] A traquéia é canulada e 0 rato é ventilado artificialmente em um volume de curso de 10 ml/kg, 60 cursos/minuto. A veia jugular externa direita e a
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246/273 artéria carótida esquerda são canuladas para as injeções intravenosas dos compostos e o registro da pressão sanguínea (BP), respectivamente.
[00764] Os eletrodos de agulhas são inseridos de modo subcutâneo ao longo do eixo anatômico suspeito (átrio direito para ápice) do coração para a medição do ECG. O eletrodo superior é colocado no nível da clavícula direita aproximadamente 0,5 cm da linha do meio, enquanto que o eletrodo inferior é colocado sobre o lado esquerdo do tórax, 0,5 cm a partir da linha do meio e no nível da nona costela.
[00765] Dois eletrodos de prata revestidos com Teflon são inseridos através da parede do tórax usando agulhas 27G como guias e implantados no epicárdio do ventrículo esquerdo (4-5 mm separadamente). O estímulo de pulso quadrado é proporcio-nado por um estimulador controlado por um computador. O software programado doméstico é usado para determinar o que segue: corrente de limiar (iT) para indução de extra-sístoles, freqüência de seguimento máxima (MFF), período refratário efetivo (ERP) e limiar de flutter ventricular (VTt). Resumidamente, a iT é medida como a corrente mínima (em μΑ) de um estímulo de onda quadrada requerida para capturar e ritmar o coração em uma freqüência de 7,5 Hz e uma largura de pulso de 0,5 ms; o ERP é o retardo mínimo (em ms) para um segundo estímulo requerido para causar um extra-sístole com o coração capturado em uma freqüência de 7,5 Hz (1,5 x iT e largura de pulso de 0,2 ms), a MFF é a freqüência de estímulo máxima (em Hz) na qual o coração é incapaz de seguir o estímulo (1,5 x iT e largura de pulso de 0,2 ms); o VTt é a corrente de pulso mínima (em μΑ) para produzir um episódio continuado de VT (largura de pulso de 0,2 ms e 50 Hz) (Howard, P.G. e Walker, M.J.A., Proc. West. Pharmacol. Soc. 33:123-127 (1990)).
[00766] A pressão sanguínea (BP) e os parâmetros eletrocardiográficos (ECG) são registrados e analisados usando LabView (National Instruments) com um software de auto-análise customizado (Nortran Pharmaceuticals Inc.) para calcular a
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BP média (mm de Hg, pressão sanguínea 2/3 diastólica + 1/3 sistólica), a HR (bpm,
60/intervalo R-R); o PR (ms, o intervalo a partir do início da onda P até o pico da onda R), o QRS (ms, o intervalo a partir do início da onda R, devido à ausência de onda Q no ECG do rato, até o pico da onda S), o QT (ms, o intervalo a partir do início da onda R até o pico da onda T).
Protocolo experimental [00767] A dose de infusão inicial é escolhida com base em um estudo prévio de toxicologia do composto de teste em ratos conscientes. Esta é uma dose de infusão que não produziu uma mudança de 10% a partir dos níveis de pré-droga nos parâmetros hemodinâmicos ou do ECG.
[00768] O animal é deixado estabilizar antes do tratamento de infusão de acordo com uma tabela predeterminada aleatória e às cegas. O tratamento de infusão inicial é iniciado em uma taxa de 0,5 ml/h/300 g (i.e., 0,5 gmol/kg/min). Cada dose de infusão é duplicada (na taxa) a cada 5 minutos. Todos os experimentos são terminados a 32 ml/h/300 g (i.e., 32 gmols/kg/min). Os protocolos de estímulos elétricos são iniciados durante os últimos dois minutos de cada nível de infusão.
Análises dos dados [00769] As respostas aos compostos de teste são calculadas como por cento de mudanças a partir dos valores de pré-infusão; esta normalização é usada para reduzir a variação individual. Os valores médios da BP e dos parâmetros do ECG imediatamente antes do período de estimulação elétrica (i.e., 3 min após a infusão) são usados para construir as curvas de resposta à dose cumulativa. Os pontos de dados são adaptados usando as linhas de melhor adaptação com a soma residual mínima dos quadrados (quadrados mínimos; programa SlideWrite; Advanced Graphics Software, Inc.). As D2s’s (doses infundidas que produziram 25% de mudança a partir do valor de pré-infusão) são interpoladas a partir das curvas de
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248/273 resposta à dose cumulativa individuais e usadas como indicadores para determinar a potência dos compostos da presente invenção.
MODELO CANINO DE AF VAGAL
MÉTODOS GERAIS [00770] Cães vira-latas de ambas os sexos, pesando 15-49 kg, são anestesiados com morfina (2 mg/kg im inicialmente, seguidos por 0,5 mg/kg IV a cada 2 h) e a-cloralose (120 mg/kg IV, seguidos por uma infusão de 29,25 mg/kg/h; St. Georges e col., 1997). Os cães são ventilados mecanicamente com ar ambiente suplementado com oxigênio, via um tubo endotraqueal, em 20 a 25 respirações/minuto, com um volume que se eleva e cai alternadamente obtido de um nomograma. Os gases do sangue arterial são medidos e mantidos na faixa fisiológica (SAO2>90%, pH 7,30-7,45). Os cateteres são inseridos na artéria femoral para o registro da pressão sanguínea e a medição do gás do sangue, e em ambas as veias femorais para a administração da droga e a amostragem venosa. Os cateteres são mantidos desobstruídos com solução salina a 0,9% heparinizada. A temperatura do corpo é mantida a 37-40sC com uma manta de aquecimento.
[00771] O coração é exposto via uma toracotomia mediai e é criada uma armação pericárdica. Três eletrodos bipolares revestidos com Teflon®, de aço inoxidável, são inseridos no átrio direito para o registro e o estímulo, e um é inserido no apêndice do átrio esquerdo para registro. Um estimulador programável (Digital Cardiovascular Instruments, Berkeley, CA) é usado para estimular o átrio direito com pulsos de limiar diastólico em dobro, de 2 ms. Dois eletrodos revestidos com Teflon®, de aço inoxidável, são inseridos no ventrículo esquerdo, um para registro e o outro para estímulo. Um marca-passo de demanda ventricular (GBM 5880, Medtronics, Minneapolis, MN) é usado para estimular os ventrículos em 90 batimentos/minuto quando (em particular durante a AF vagai) a taxa ventricular tornar-se excessivamente lenta. Um transdutor P23 ID, amplificador eletrofisiológico (Bloom
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Associates, Flying Hills, PA) e registrador de papel (Astromed MT-95000, Toronto, ON, Canadá) são usados para registrar as derivações II e III do EGC, os eletrogramas atriais e ventriculares, a pressão sanguínea e os artefatos de estímulo. Os nervos vagos são isolados no pescoço, duplamente ligados e divididos, e os eletrodos inseridos em cada nervo (ver abaixo). Para bloquear as mudanças nos efeitos β-adrenérgicos sobre o coração, o nadolol é administrado como uma dose inicial de 0,5 mg/kg iv, seguida por 0,25 mg/kg IV a cada duas horas.
Modelo de fibrilação atrial [00772] São avaliados os efeitos da droga em terminar a AF constante durante o estímulo contínuo do nervo vago. Os eletrodos de ganchos unipolares (aço inoxidável isolado com Teflon®, revestidos exceto pelos 1-2 cm distais) são inseridos, via uma agulha de calibre 21, dentro do, e paralelo ao, eixo de cada nervo. Na maioria dos experimentos, são aplicados estímulos unipolares com um estimulador (modelo DS-9F, Grass Instuments, Quincy, MA) ajustado para distribuir pulsos de ondas quadradas de 0,1 ms, a 10 Hz e uma voltagem 60% daquela requerida para produzir assistolia. Em alguns experimentos, é usado o estímulo bipolar. A voltagem requerida para produzir o assistolia variou entre 3-20 volts. Sob condições de controle, uma explosão curta do ritmo atrial rápido (10 Hz, quatro vezes o limiar diastólico) é distribuída para induzir a AF, que é normalmente uniforme por mais do que 20 minutos. A voltagem de estímulo do nervo vago é ajustada sob condições de controle, e então reajustada após cada tratamento para manter o mesmo efeito bradicárdico. A AF é definida como um ritmo atrial irregular, rápido (>500 minutos sob condições de controle), com morfologia variada do eletrograma.
Medições das variáveis eletrofisiolóqicas e da resposta vagai [00773] A corrente de limiar diastólico é determinada em uma duração do ciclo básica de 300 ms por aumento da corrente de 0,1 mA de modo incrementai,
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250/273 até ser obtida uma captura estável. Para os protocolos subsequentes, a corrente é ajustada para duas vezes o limiar diastólico. O ERP atrial e ventricular é medido com o método de extra-estímulo, sobre uma faixa de intervalos S1S2 em uma duração do ciclo básica de 300 ms. Um extra-estímulo prematuro S2 é introduzido a cada 15 estímulos básicos. O intervalo S1S2 é aumentado em incrementos de 5 ms até que ocorresse a captura, com o intervalo S1S2 mais longo consistentemente não conseguindo produzir uma resposta propagada que define o ERP. O limiar diastólico e o ERP são determinados em duplicata e a média é tirada para dar um único valor. Estes valores estão geralmente dentro de 5 ms. O intervalo entre o artefato de estímulo e o pico do eletrograma local é medido como um índice de velocidade de condução. A duração do ciclo de AF (AFCL) é medido durante a AF vagai por contagem do número de ciclos (número de batimentos -1) durante um intervalo de 2 segundos em cada um dos locais de registro atrial. São tiradas as médias das três medições dos AFCLs para obter um AFCL médio global para cada condição experimental.
[00774] A relação entre voltagem de estímulo-freqüência cardíaca para o estímulo do nervo vago é determinada sob condições de controle na maior parte dos experimentos. Os nervos vagos são estimulados, conforme descrito acima, com diversas voltagens para determinar a voltagem que causou a assistolia (definida como uma pausa no seio maior do que 3 segundos). A resposta ao estímulo do nervo vago é confirmada sob cada condição experimental e a voltagem ajustada para manter constante a resposta da freqüência cardíaca ao estímulo do nervo vago. Nos casos nos quais não é possível produzir assistolia, o estímulo do nervo vago é ajustado para uma voltagem que permita que dois episódios de 20 minutos da AF vagai sejam mantidos sob condições de controle (ver abaixo).
Protocolos experimentais
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251/273 [00775] Um dos grupos experimentais estudados é resumido na Tabela 3. Cada cão recebeu somente uma droga nas doses indicadas na Tabela 3. A primeira série de experimentos são os estudos da variação da dose, seguidos pelos estudos às cegas nos quais são dadas 1-3 doses. Todas as drogas são administradas IV, via uma bomba de infusão, com as soluções das drogas preparadas recentemente em recipientes plásticos no dia do experimento. Os parâmetros de estímulo vagai são definidos sob condições de controle, conforme acima descrito, e é verificada a manutenção da AF durante 20 minutos de estímulo do nervo vago sob as condições de controle. Após o término da AF, o limiar diastólico e o ERP do átrio e do ventrículo são determinados. Subsequentemente, estas variáveis são reavaliadas no átrio sob estímulo do nervo vago. O teste eletrofisiológico normalmente levou 15-20 minutos. A resposta da freqüência cardíaca ao estímulo do nervo vago é confirmada e o protocolo de AF vagal/teste eletrofisiológico é repetido. É obtida uma amostra sanguínea pré-droga e a AF vagai reinstituída. Cinco minutos depois, um dos tratamentos é administrado nas doses mostradas na Tabela 2. A dose total é infundida durante 5 minutos e uma amostra de sangue obtida imediatamente após isso. Não é dada nenhuma infusão de manutenção. Se a AF termina dentro de 15 minutos, as medições eletrofisiológicas obtidas sob condições de controle são repetidas e é obtida uma amostra sanguínea. Se a AF não é terminada pela primeira dose (dentro de 15 minutos), uma amostra sanguínea é obtida e o estímulo vagai é descontinuado para permitir um retorno ao ritmo do seio. As medições eletrofisiológicas são repetidas e é obtida uma terceira amostra sanguínea final para esta dose. A AF é reiniciada e o protocolo de AF vagal/infusão de droga/teste eletrofisiológico é repetido até que a AF seja terminada pela droga.
Análise estatística
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252/273 [00776] Os dados dos grupos são expressos como a média ± SEM. A análise estatística é realizada para doses efetivas para o AFCL, e o ERP usando um teste t com uma correção de Bonferroini para múltiplas comparações. Os efeitos das drogas sobre a pressão sanguínea, a freqüência cardíaca, o limiar diastólico e os intervalos do ECG são avaliados na dose média para a terminação da AF. Dois testes finais são usados e um p<0,05 é considerado para indicar o significado estatístico.
TABELA 2
GRUPOS EXPERIMENTAIS E DOSES DAS DROGAS
Droga Faixa de doses testada (gmol/kg) Doses efetivas para terminar a AF (gmol/kg) Dose média requerida para a terminação da AF (gmol/kg) Dose mediana requerida para a terminação da AF (gmol/kg
Flecainida 1,25-10 4-2,5; 1-10 4±2 2,5
[00777] Uma única dose foi administrada a cada cão, sobre a faixa de doses especificada, até que a AF fosse terminada. O número de cães nos quais a AF foi terminada em cada dose é mostrado (número de cães-dose, em μιηοΙ/kg). A média ± SEM, bem como a dose mediana requerida para terminar a AF, é mostrada. Cada cão recebeu somente uma droga.
[00778] Os compostos da presente invenção podem ser avaliados por este método. A eficácia da flecainida como um controle no presente estudo foi comparável àquela previamente descrita.
MODELO CANINO DE PERICARDITE ESTÉRIL [00779] Este modelo tem sido usado para caracterizar os mecanismos de AF e flutter atrial (AFL). Waldo e colaboradores verificaram que a AF depende da reentrada e que o local da terminação é normalmente uma área de condução tornada mais lenta. Este modelo canino é preparado pelo polvilhamento do átrio
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253/273 exposto com pó de talco, seguido por ritmo com explosão do átrio durante um período de dias após a recuperação. A AF é induzível dois dias após a cirurgia, entretanto, pelo quarto dia após a preparação cirúrgica; o flutter atrial capaz de ser continuado é o ritmo induzível predominante. A capacidade de indução da AF no dia 2 é algo variável, de modo tal que somente 50% dos cães podem ter AF constante (geralmente <60 minutos) para uma exigência de 30 minutos. Entretanto, o flutter atrial capaz de ser continuado, que se origina pelo quarto dia, é induzível na maior parte das preparações. O flutter atrial é mais prontamente “mapeado” para os propósitos de terminar os mecanismos da droga. A capacidade de indução da AF cede após o quarto dia depois da cirurgia, similar à AF que frequentemente desenvolve-se seguindo a cirurgia cardíaca que o modelo de pericardite estéril copia. Pode haver um componente inflamatório envolvido na etiologia da AF após a cirurgia, que proporcionaria um grau de seletividade para uma isquemia ou droga seletiva para ácido. Similarmente, embora a cirurgia de revascularização miocárdica (CRM) [“coronary artery bypass graft” (CABG)] seja efetuada para aliviar a isquemia ventricular, tais pacientes podem também correr perigo de isquemia atrial branda devida à doença arterial coronária (DAC). Embora os enfartos atriais sejam raros, tem havido uma associação entre a estenose da artéria nodal AV e o risco por AF seguindo a cirurgia CRM. O rompimento cirúrgico da inervação autonômica do átrio também pode desempenhar uma função na AF que segue a CRM.
Métodos [00780] Os estudos são realizados em um modelo canino de pericardite estéril para determinar a potência e a eficácia dos compostos da presente invenção na terminação de fibrilação/flutter atrial. O flutter ou a fibrilação atrial foi induzida 2 a 4 dias após a criação de pericardite estéril em cães vira-latas adultos, pesando 19 kg a 25 kg. Em todas as situações, a fibrilação ou o flutter atrial duraram mais do que 10 minutos.
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Criação do Modelo de Pericardite Estéril de Fibrilacão/Flutter Atrial [00781] O modelo de pericardite estéril canina é criado como anteriormente descrito. Na hora da cirurgia, um par de eletrodos de fios de aço inoxidável, revestidos com polímero de FEP, exceto pela ponta (O Flexon, Davis e Geck), é suturado sobre o apêndice do átrio direito, feixe de Bachman e o átrio esquerdo póstero-inferior próximo à parte proximal do seio coronário. A distância entre cada eletrodo de cada par é aproximadamente 5 mm. Estes eletrodos de fios são revelados através da parede do tórax e exteriorizados posteriormente na região inter-escapular para uso subsequente. No término da cirurgia os cães recebem antibióticos e analgésicos e então são deixados se recuperarem. O cuidado pósoperativo incluiu a administração de antibióticos e analgésicos.
[00782] Em todos os cães, começando no dia 2 pós-operativo, a indução de fibrilação/flutter atrial estável é testada no estado não sedado, consciente, para confirmar a capacidade de indução e a estabilidade da fibrilação/flutter atrial e testar a eficácia das drogas. O ritmo atrial é efetuado através dos eletrodos suturados durante a cirurgia inicial. No dia 4 pós-operativo, quando o flutter atrial estável é induzido, o estudo em tórax aberto é efetuado.
[00783] Para o estudo em tórax aberto, cada cão é anestesiado com pentobarbital (30 mg/kg IV) e ventilado mecanicamente com 100% de oxigênio, por utilização de uma máquina de anestesia Boyle modelo 50 (Harris-Lake, Inc.). A temperatura do corpo de cada cão é mantida dentro da faixa fisiológica normal por todo o estudo com uma almofada de aquecimento. Com o cão anestesiado, porém antes do tórax ser aberto, é efetuada a ablação deste feixe de His em radiofreqüência, para criar o bloqueio atrioventricular (AV) completo por técnicas padrões de cateter de eletrodo. Isto é feito para minimizar a sobreposição dos complexos atriais e ventriculares durante os registros subsequentes dos eletrogramas atriais unipolares, após a indução do flutter atrial. Após ser criado o
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255/273 bloqueio AV completo, uma taxa ventricular efetiva é mantida ritmando os ventrículos em uma taxa de 60 a 80 batidas por minuto com um Gerador de Pulso Medtronic
5375 (Medtronic Inc.) para distribuir estímulos, via os eletrodos suturados, para o ventrículo direito durante a cirurgia inicial.
Determinação dos Limiares dos Estímulos e dos Períodos Refratários Durante o Ritmo [00784] Para a indução de AF/AFL, é usado um dos dois métodos anteriormente descritos: (1) introdução de um ou dois batimentos atriais prematuros, após uma série de 8 batimentos atriais ritmados, em uma duração do ciclo de 400 ms, 300 ms, 200 ms, ou 150 ms, ou (2) Ritmo atrial rápido por Períodos de 1 a 10 segundos, em taxas incrementalmente mais rápidas em 10 a 50 batimentos por minuto do que a taxa do seio espontânea, até o flutter atrial ser induzido ou haver uma perda de captura atrial de 1:1. O ritmo atrial é efetuado a partir dos eletrodos do apêndice do átrio direito ou dos eletrodos do átrio esquerdo póstero-inferior. Todo o ritmo é efetuado usando estímulos de limiar em dobro para cada série básica de impulso com um estimulador operado por bateria, programável, Medtronic 5325, com uma largura de pulso de 1,8 ms.
[00785] Após a indução de fibrilação/flutter atrial estável (duração de mais do que 10 minutos), a duração do ciclo de fibrilação/flutter atrial é medida, e o mapeamento inicial e a análise são efetuados para determinar a localização do circuito de reentrada de fibrilação/flutter atrial. O flutter atrial é definido como um ritmo atrial rápido (taxa, >240 batimentos por minuto) caracterizado por uma duração constante do ciclo de batimento a batimento, polaridade, morfologia, e amplitude dos eletrogramas bipolares registrados.
Protocolo de Teste da Eficácia da Droga
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256/273 [00786] Os períodos refratários efetivos (ERPs) são medidos a partir de três locais: apêndice do átrio direito (RAA), átrio esquerdo posterior (PLA), e Feixe de Bachman (BB), em duas durações básicas do ciclo de 200 e 400 ms.
[00787] Induzir por ritmo a A-Fib ou o AFL. Isto é testado por uma hora. Se nenhuma arritmia for induzida, não é feito nenhum estudo adicional naquele dia.
[00788] Se induzida, a AF deve ter sido constante por 10 minutos. Então um período de espera é admitido para a terminação espontânea ou por 20 minutos, qualquer que viesse primeiro.
[00789] A AF é então induzida novamente e 5 minutos são admitidos antes de iniciar a infusão da droga.
[00790] A droga é então infundida em um bolo durante 5 minutos.
[00791] Se a AF terminar com a primeira dose, então uma amostra sanguínea é retirada e as medições dos ERPs são repetidas.
[00792] São admitidos cinco minutos para a droga terminar. Se não houver nenhuma terminação, então é dada a segunda dose durante 5 minutos.
[00793] Após a terminação e os ERPs serem medidos, tenta-se uma segunda experiência de induzir novamente a AF por um período de dez minutos.
[00794] Se induzida novamente e constante por 10 minutos, uma amostra sanguínea é retirada e o estudo repetido a partir do n2 3 acima descrito.
[00795] Se nenhuma indução novamente, então o estudo é terminado.
[00796] Os compostos da presente invenção podem ser avaliados por este método.
AVALIAÇÃO DO BLOQUEIO DA DOR [00797] Os camundongos CD-1 (20-30 g) são presos em um prendedor apropriado. Um torniquete é colocado na base do rabo e uma solução do composto de teste (50 μΙ, 5 mg/ml) é injetada na veia lateral do rabo. O torniquete é removido 10 min após a injeção. São usadas diluições adequadas da solução do composto,
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257/273 para obter uma ED50 para o bloqueio da dor em diversos tempos após a injeção. As respostas da dor são avaliadas por alfinetada em intervalos regulares até 4 horas após a injeção e a duração do bloqueio da dor é registrado para três animais, para cada solução do composto de teste. Os compostos da presente invenção podem ser avaliados de acordo com o método descrito.
AVALIAÇÃO IN VITRO DA ATIVIDADE DE INIBIÇÃO DOS COMPOSTOS MODULADORES DOS CANAIS IÔNICOS EM DIFERENTES CORRENTES IÔNICAS CARDÍACAS
Cultura de células:
[00798] Os canais iônicos clonados relevantes (p.ex., hH1Na cardíaco, Kv1.4, Kv1.5, Kv4.2, Kv2.1, HERG etc.) são estudados por transfecção transiente em células HEK, usando o vetor de expressão de mamífero pCDNA3. As transfecções para cada tipo de canal são realizadas separadamente, para permitir o estudo individual do canal iônico de interesse. As células expressando a proteína do canal são detectadas por co-transfecção das células com o vetor pHook-1 (Invitrogen, San Diego, CA, EUA). Este plasmídio codificou a produção de um anticorpo para o phOX de hapteno, o qual, quando expresso, é mostrado sobre a superfície da célula. São incubadas concentrações iguais de canal individual e DNA de pHook com 10x a concentração de lipofectAce em Meio de Eagle Modificado (MEM, Canadian Life Technologies) e incubadas com as células HEK de origem, preparadas sobre placas de cultura de 25 mm. Após 3-4 horas, a solução é substituída por um meio de cultura padrão, mais 20% de soro bovino fetal e 1% de antimicótico. As células transfectadas são mantidas a 37C em uma incubadora de ar/5% de CO2, em placas de Petri de 25 mm preparadas sobre lamínulas de vidro, por 24-48 horas, para permitir que a expressão do canal ocorra. 20 min antes dos experimentos, as células são tratadas com glóbulos revestidos com phOX. Após 15 min, os glóbulos em excesso são retirados com o meio de cultura de células e as
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258/273 células que tinham os glóbulos grudados a elas são usadas para os testes eletrofisiológicos.
Soluções:
[00799] Para o registro das células integrais, a solução de enchimento com pipeta de controle continha (em mM): KCI, 130; EGTA, 5; MgCI2, 1; HEPES, 10; Na2ATP, 4; GTP, 0,1; e é ajustada para pH 7,2 com KOH. A solução de banho de controle continha (em mM): NaCI, 135; KCI, 5; acetato de sódio, 2,8; MgCI2, 1; HEPES, 10; CaCI2, 1; e é ajustada para pH 7,4 com NaOH. O composto modulador do canal iônico de teste é dissolvido nas soluções de estoque a 10 mM em água e usado em concentrações entre 0,5 e 100 μΜ.
Procedimentos eletrofisiológicos:
[00800] As lamínulas contendo as células são removidas da incubadora antes dos experimentos e colocadas em uma câmara de superfusão (volume de 250 μΙ) contendo a solução de banho de controle a 22C até 23C. Todos os registros são feitos via as variações da técnica de emplastro-pinça, usando um amplificador Axopatch 200A (Axon Instruments, CA). Os eletrodos de placas são retirados do vidro de borossilicato com paredes finas (World Precision Instruments; FL) sobre um prendedor de micropipeta horizontal, polidos com fogo, e enchidos com soluções apropriadas. Os eletrodos tinham resistências de 1,0-2,5 μοίΊΓη quando enchidos com a solução de enchimento de controle. A compensação da capacidade análoga é usada em todas as medições das células integrais. Em alguns experimentos, a subtração da perda é aplicada aos dados. Os potenciais de membrana não tinham sido corrigidos para quaisquer potenciais de conexão que surgem entre a pipeta e a solução de banho. Os dados são filtrados a 5 a 10 kHz antes da digitalização e armazenados em um microcomputador para análise posterior usando o software pClamp6 (Axon Instuments, Foster City, CA). Devido ao alto nível de expressão dos cDNA’s dos canais nas células HEK, não há nenhuma necessidade de tirar a média
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259/273 dos sinais. A capacitância média da célula é bem pequena, e a ausência de corrente iônica nos potenciais de membrana negativos permitiu a subtração da perda exata dos dados.
Análise dos dados:
[00801] As curvas de concentração-resposta para as mudanças na corrente de pico e em estado estacionário produzidas pelo composto de teste são adaptadas em computador à equação de Hill:
f = 1-1/[1-(ICso[D])n] [1] onde f é a corrente fracionária (f = Idroga/ Icontrole) em uma concentração da droga [D]; ICso é a concentração que produz uma inibição semimáxima e n é o coeficiente de Hill.
[00802] Os compostos da presente invenção podem ser avaliados por este método. Os resultados mostram que os compostos da presente invenção testados têm grau diferente de eficácia no bloqueio de diversos canais iônicos. O bloqueio é determinado a partir da diminuição na corrente de pico de hH1 Na+, ou na corrente em estado estacionário de Kv1.5 e integrada de Kv4.2 na presença da droga. Para registrar a corrente de Na+, as células são despolarizadas do potencial de retenção de -100 mV para uma voltagem de -20 mM por 10 ms, para abrir completamente e inativar o canal. Para registrar a corrente de Kv1.5 e Kv4.2, as células são despolarizadas a partir do potencial de retenção de -80 mV para uma voltagem de +60 mV por 200 ms, para abrir completamente o canal. As correntes são registradas no estado estacionário em uma faixa de concentrações de droga durante estímulo a cada 4 s. A redução na corrente de pico (canal de Na+), na corrente em estado estacionário (canal de Kv1.5) ou na corrente integrada (Kv4.2) no potencial de teste de -30 mV (canal de Na+) ou +60 mV (canal de Kv1.5 e Kv4.2) é normalizada à corrente de controle, então plotada contra a concentração de composto de teste. Calcula-se a média dos dados a partir de 4 - 6 células. As linhas
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260/273 sólidas são adaptadas aos dados usando uma equação de Hill. Os valores de IC50 para alguns dos compostos da presente invenção, nos diversos canais iônicos estudados, são resumidos na tabela que segue (Tabela 3):
TABELA 3
N9 Composto Kvl.5 hERG Kv4.2 H1Na Kv2.1
1 3,2 7 50 18,6
2 6 20 36,4
3 5 35 30,3
6 6 20 25,4
7 6 35 37,2
[00803] A atividade de outros compostos da presente invenção em modular as diversas correntes iônicas de interesse pode ser similarmente estudada.
AVALIAÇÃO DO RISCO DE PROARRITMIA (TORSADE DE POINTES) DOS COMPOSTOS MODULADORES DOS CANAIS IÔNICOS EM PRIMATAS
Métodos
Preparação cirúrgica geral:
[00804] Todos os estudos são realizados em Macaca fascicularis machos pesando entre 4 e 5,5 kg. Os animais jejuam durante a noite e são prémedicados com cetamina (10 mg/kg im). Ambas as veias safenas são canuladas e um gotejamento de solução salina instituído para manter as linhas desobstruídas. A anestesia de halotano (1,5% em oxigênio) é administrada via uma máscara facial. O spray de lidocaína (10% de spray) é usado para facilitar a intubação. Após atingir uma intensidade suficiente de anestesia, os animais são intubados com um tubo endotraqueal 4 ou 5 French. Após a intubação, o halotano é administrado via o tubo endotraqueal e a concentração é reduzida para 0,75-1%. A respiração artificial não é
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261/273 usada e todos os animais continuam a respirar espontaneamente por todo o experimento. As concentrações de gás no sangue e o pH do sangue são medidos usando um analisador de gás no sangue (AVO OPTI I). A artéria femoral é canulada para registrar a pressão sanguínea.
[00805] A pressão sanguínea e um ECG de derivação II modificado são registrados usando um sistema de registro MACLAB 4S emparelhado com um PowerBook Macintosh (2400c/180). Uma taxa de amostragem de 1 kHz é usada para ambos os sinais e todo dado é arquivado em um disco Jazz para análise subsequente.
Estímulo do nervo vago:
[00806] Qualquer um dos vagos é isolado por dissecção com agulha grossa e curta e um par de eletrodos inserido no tronco do nervo. A extremidade proximal do nervo é apertada usando uma pinça vascular e o nervo é estimulado usando pulsos de ondas quadradas em uma freqüência de 20 Hz, com uma largura de pulso de 1 ms distribuída a partir do estimulador MACLAB. A voltagem (faixa 2-10 V) é ajustada para dar a resposta bradicárdica desejada. A resposta bradicárdica alvo é uma redução na freqüência cardíaca pela metade. Nos casos onde não puder ser obtida uma resposta bradicárdica suficiente, são administrados 10 gg/kg de neostigmina iv. Esta dose de neostigmina também é dada após a administração da droga de teste nos casos onde a droga de teste tiver ações vagolíticas.
Compostos de Teste:
[00807] Uma dose de bolo tolerada quase máxima do composto de teste, infundida (iv) durante 1 minuto, é usada para avaliar o risco de torsade de pointes causado por cada composto de teste. As doses reais variam ligeiramente, dependendo do peso do animal. O clofílio, 30 gmols/kg, é usado como uma comparação positiva (controle) para estes estudos. A expectativa é que uma alta
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262/273 dose de droga resulte em uma alta incidência de arritmias. Os compostos de teste são dissolvidos em solução salina imediatamente antes da administração.
Protocolo experimental:
[00808] Cada animal recebe uma única dose de uma droga dada iv. Antes de começar o experimento, são registrados dois episódios de 30 segundos de estímulo do nervo vago. Um período de repouso de cinco minutos é admitido entre os episódios e antes de começar o experimento. A solução de teste é administrada como um bolo iv em uma taxa de 5 ml/minuto, por 1 minuto, usando uma bomba de infusão (volume total de 5 ml). As respostas do ECG e da pressão sanguínea são monitoradas continuamente por 60 minutos e a ocorrência de arritmias é observada. O nervo vago é estimulado por 30 segundos nos seguintes tempos após a injeção da droga: 30 segundos, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30 e 60 minutos.
[00809] As amostras sanguíneas (volume total de 1 ml) são retiradas de cada animal tratado nos seguintes tempos após a administração da droga: 30 segundos, 5, 10, 20, 30 e 60 minutos, bem como 3, 6, 24 e 48 horas. As amostras de sangue retiradas até 60 minutos após a administração da droga são arteriais, enquanto que aquelas tiradas após este tempo são venosas. As amostras são centrifugadas, o plasma decantado e congelado. As amostras são mantidas congeladas antes da análise da concentração da droga e de potássio no plasma
Estatística:
[00810] O efeito das drogas sobre a pressão sanguínea, a freqüência cardíaca e os intervalos do ECG são descritos como a média ± SEM para um número de grupo de “n”.
[00811] Os compostos da presente invenção podem ser avaliados por este método.
DETERMINAÇÃO DA TOXICIDADE NO SNC
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263/273 [00812] A fim de avaliar a atividade dos compostos para os canais iônicos in vivo, é importante saber a dose tolerada máxima. Aqui, a toxicidade no SNC foi avaliada investigando a dose mínima de um composto que induz convulsões parciais ou completas em ratos conscientes. O procedimento evitar utilizar a letalidade como um ponto final, bem como evita o sofrimento desnecessário, visto que o experimento é terminado se isto parecer provável. Se a droga precipitar uma condição que ameace a vida (p.ex., hipotensão grave ou arritmias cardíacas), os animais são sacrificados via uma overdose de pentobarbital.
[00813] Os ratos pesando 200 - 250 g foram anestesiados com anestésico de pentobarbital e submetidos à cirurgia preparativa. A artéria femoral foi canulada para a medição da pressão sanguínea e a retirada de amostras sanguíneas. A veia femoral foi canulada para a injeção das drogas. As derivações do ECG foram inseridas na camada de músculo subcutânea, na região do coração e na região próxima à base do pescoço e ombro. Todas as cânulas e derivações do ECG foram exteriorizadas na região escapular do meio. Para aliviar a dor pósoperativa, foram usados narcóticos e anestésicos locais. Os animais foram retornados para uma gaiola de recuperação por pelo menos 24 horas, antes de começar o experimento. A infusão do composto foi então começada via a cânula da veia femoral. A taxa inicial de infusão foi ajustada a 2,0 micromols/kg/min, em uma taxa de 1 ml/h. A taxa de infusão foi duplicada a cada minuto até serem observadas convulsões parciais ou completas. A taxa de infusão máxima usada foi 64 micromols/kg/min. As taxas foram continuamente monitoradas e o tempo final e a taxa de infusão anotados.
[00814] A Tabela 4, coluna 4, descreve os resultados do teste para os compostos descritos no presente como valores de uma dada taxa de infusão em micromol/kg/min. (dose de convulsão), que é a taxa de infusão mínima na qual são observadas convulsões parciais ou completas. A Tabela 4, coluna 5, dá os
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264/273 resultados do teste para os compostos descritos como valores da dose de convulsão cumulativa, que é a quantidade total de droga infundida no ponto que são primeiramente observadas as convulsões parciais ou completas.
[00815] Similarmente, a Tabela 5, coluna 4, descreve os resultados do teste para os compostos dos exemplos comparativos descritos no presente como valores de uma dada taxa de infusão, em micromol/kg/min. (dose de convulsão), que é a taxa de infusão mínima na qual são observadas convulsões parciais ou completas. A Tabela 5, coluna 5, dá os resultados do teste para os compostos dos exemplos comparativos descritos como valores da dose de convulsão cumulativa, que é a quantidade total de droga infundida no ponto que são primeiramente observadas as convulsões parciais ou completas.
DETERMINAÇÃO DO ÍNDICE TERAPÊUTICO [00816] O índice terapêutico para os compostos 1 a 7 (Tabela 4) de acordo com a invenção e os compostos dos exemplos comparativos 8 a 49 (Tabela 5) foi calculado usando a seguinte fórmula:
Dose de convulsão cumulativa / (20 x ED50AA) [00817] As Tabelas 4 e 5, coluna 7, dão o valor calculado para o índice terapêutico dos compostos descritos no presente.
TABELA 4
Co mp Ns Estrutura Nome Químico Dose de Conv. Cum. (umol/ kg/min) Dose de Conv. Cum. (umol/ kg) ED50AA (umol/ kg/min) índice Terapêutico*
1 1 >-tlOH .Hei Monocloridrato de (1 R,2R)-2-[(3R)- 64 507 1,4 18,1
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hidroxi-pirrolidinil]- 1-(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano
2 I >-HOH iici Monocloridrato de (1S,2S)-2-[(3R)hidroxi-pirrolidinil]1-(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano 64 500,67 1,2 20,9
3 N ^^OCHj Monocloridrato de (1R,2R)/(1S,2S)2-[(3R)/(3S)hidroxipirroli-dinil]1-(3,4dimetoxifenetóxi)cicloexano 64 502 1,3 19,3
4 '°\z'''-y<''Y'OCH3 hci O,,l0H Monocloridrato de (1R,2R)/(1S,2S)- 2-[(3R)hidroxipirroli-dinil]- 1-(3,4dimetoxifenetóxi)cicloexano 64 502 0,8 31,4
5 'O'^^^\(x'OCH3 ^^och3 HCI L>°H Monocloridrato de (1R,2R)/(1S,2S)- 2-[(3S)- 64 438 0,7 31,3
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266/273
hidroxipirroli-dinil]- 1-(3,4dimetoxifenetóxi)cicloexano
6 orce '—' .HCI Monocloridrato de (1 R,2R)-2-[(3S)hidroxi-pirrolidinil]1-(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano 64 472,24 1,6 14,8
7 '---' HCI Monocloridrato de (1S,2S)-2-[(3S)hidroxi-pirrolidinil]- 1-(3,4-dimetoxifenetóxi)cicloexano) 64 451,67 0,9 25,1
[00818] Conforme mostrado pela Tabela 4 acima, os compostos de acordo com a presente invenção, tendo o grupo dimetoxifeniletóxi especificado na posição 1 do anel de cicloexila e o grupo hidroxipirrolidina na posição 2 do anel de cicloexila, exibem baixa toxicidade no SNC juntamente com alta atividade antiarrítmica. Os resultados experimentais descritos acima claramente indicam os compostos da presente invenção para o tratamento efetivo de arritmia. Ao passo que os compostos dos exemplos comparativos 8 a 22, contendo somente o grupo dimetoxifeniletóxi especificado na posição 1 do anel de cicloexila e os compostos dos exemplos comparativos 23 a 29 tendo somente o grupo hidroxi-pirrolidina especificado na posição 2 do anel de cicloexila, exibem toxicidade no SNC mais elevada juntamente com atividade antiarrítmica mais baixa, quando comparados
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267/273 com os compostos da presente invenção (compostos 1 a 7 mostrados na Tabela 4). Desse modo, os índices terapêuticos dos compostos da presente invenção são muito melhores. Os compostos dos exemplos comparativos 30 a 48 adicionais correspondem aos exemplos descritos no WO 99/50225. Os resultados dos testes com estes compostos novamente mostraram uma toxicidade no SNC mais elevada, juntamente com atividade antiarrítmica mais baixa do que os compostos da presente invenção.
TABELA 5
Ex.Comparativo do Comp.N8 Estrutura Nome Químico Dose de Conv.Cum. (umol/kg/min) Dose de Conv.Cum. (umol/kg) ED50AA (umol/kg/min) índice Terapêutico*
8 ca' N < ) HC1 '—o cloridrato de 4- {(1fí,2fl)/(1S,2S)-2-[2-(3,4dimetóxi-fenil) etóxijcicloexil} morfolina 16 113 1,5 3,8
9 'Ml·' cloridrato de 7{(1fí,2fl)/(1S,2S)-2-[2-(3,4dimetoxifenil)-etóxi]cicloexil}1,4-dioxa-7-azaspiro [4.4]nonano 16 91,33 1,6 2,9
10 coa: Ο ·ιια cloridrato de 1 - {(1 fí,2fl)/(1 S,2S)-2-[2-(3,4- dimetoxifenil)-etóxi]cicloexil}- pirrolidina 21,33 118 1,33 4,4
11 aOocHj HCI u cloridrato de (3S)-3-benzilóxi1 -{(1 fl,2fí)/ (1 S,2S)-2-[2-(3,4dimetoxifenil)-etóxi]cicloexil}pirrolidina 8 38,13 0,5 3,8
12 cqcc O-? Hc' u cloridrato de (3fí)-3-benzilóxi- 1 -{(1 fl,2fí)/(1 S,2S)-2-[2-(3,4- dimetoxifenil)-etóxi]cicloexil}- 8 51,1 1 2,6
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268/273
pirrolidina
13 V f— HCI O cloridrato de acetato de (3S)- 1 -{(1 fí,2fí)/ (1 S,2S)-2-[2-(3,4- dimetoxifenil)-etóxi]cicloexil}- pirrolidin-3-ila 8 51,9 1,3 2
14 a:ra:: '--^'F .HCI cloridrato de (3/?)/(3S)-1- {(1fí,2fl)/(1S,2S)-2-[2-(3,4- dimetoxifenil)-etóxi]cicloexil}-3- fluorpirrolidina 10,67 63,33 1,4 2,3
15 /''γ · O<-'I b ^^οαι, !.....Ο HC1 OH cloridrato de {(2/7)-1- {(1 /7,2/7)/(1 S,2S)-2-[2-(3,4dimetoxifenil)-etóxi]cicloexil}pirrolidin-2-il}metanol 16 142,33 0,8 8,9
16 LZ HCI cloridrato de 1 - {(1/7,2/7)/(1 S,2S)-2-[2-(3,4- dimetoxifenil)-etóxi]cicloexil}- 2,5-diidro-1 /-/-pirrol 8 44,4 2,4 0,9
17 /\>0\^^γί=!^γ-ΟΓΗ3 ^^OCHj 1 HCI O cloridrato de acetato de (3fl)- 1-{(1 7,27)-2-(2-(3,4- dimetoxifenil)-etóxi]cicloexil}- pirrolidin-3-ila 13,33 74,3 2,1 1,8
18 .«a cloridrato de 1 - {(17,27)/(1 S,2S)-2-[2-(3,4- dimetoxifenil)-etóxi]cicloexil}- pirrolidin-3-ona 32 235 4,5 2,6
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269/273
19 HCI Q cloridrato de 4- {(1/?,2fl)/(1S,2S)-2-[3-(3,4- dimetoxifenil)-propóxi]cicloexil} morfolina 16 109 1,5 3,6
20 N ^'OCH, 1^,0 HCI cloridrato de 4- {(1 fí,2fl)/(1 S,2S)-2-[4-(3,4- dimetoxifenil) butóxi]cicloexil} morfolina 10,7 66,8 1,5 2,2
21 xV’ HCI L--/'>oh cloridrato de (3fl)-1- {(1 fl,2/?)/(1 S,2S)-2-[3-(3-cloro- 4,5-dimetoxifenil)- propóxijcicloexil} pirrolidin-3-ol 13,33 90,9 0,6 7,6
22 a;aooc: or° “ XX,. cloridrato de 1 -[(3,4dimetoxifenil)acetil]-4{(1fí,2fl)/(1S,2S)-2-[2-(3,4dimetoxifenil)-etóxi]cicloexil}piperazina 21,33 133 0,6 11,1
23 Cl O-OH HC' cloridrato de (3fí)/(3S)-1{(1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[2-(2,6diclorofenil)-etóxi]cicloexil}pirrolidin-3-ol 8 65 0,6 5,4
24 Br cloridrato de (3/?)/(3S)-1{(1fl,2fl)/(1S,2S)-2-[2-(2bromofenil)-etóxi]cicloexil}pirrolidin-3-ol 13 67 0,4 8,4
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25 cré? HC1 cloridrato de (3fí)/(3S)-1- {(1 R,2S)I (1 S,2R)-2-[2-(1- naftil)etóxi]-cicloexil}-pirrolidin- 3-ol 16 70 0,4 8,8
26 OCW? .HC) cloridrato de (3R)/(3S)-1- {(1fl,2R)/(1S,2S)-2-[2-(1- naftil)etóxi]-cicloexil}-pirrolidin- 3-ol 8 67,33 0,78 4,3
27 ÇF, cxró / \ HCI --WOH cloridrato de (3fl)-1{(1fl,2R)/(1S,2S)-2-[2-(2trifluormetil-fenil)etóxi]cicloexil}-pirrolidin-3-ol 16 191,93 0,7 7,3
28 Z .-O z. ,ΖΛ Q f y^OH .HCI cloridrato de (3R)/(3S)-1- {(1R,2fí)/(1S,2S)-2-[2-(1Hindol 1 il)ctóxi]ciclocxil} pirrolidin-3-ol 16 113 0,6 9,4
29 a-Xb .HCI Lj-OnV/ cloridrato de (3fí)-1{(1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[2-(1benzofuran-2-il)etóxi]cicloexiI}-pirrolidin-3-ol 10,67 65,67 1 3,3
30 CCW o (1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4- morfolinil)-1 -(2-naftenetóxi)]- cicloexano 13,3 85 0,8 5,3
31 op? O (1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4morf olinil)-1 -(1 -naftenetóxi)]cicloexano 16 93 1 4,7
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271/273
32 Q-^ΎΊ O “ (1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4- morfolinil)-1-(4- bromofenetóxi)]-cicloexano 12 91 2,1 2,2
33 O / ·. ,---2 0 o (1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4- morfolinil)-1-[2-(2naftóxi)etóxi]]-cicloexano 8 61,63 2 1,5
34 ocç^ o (1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4- morfolinil)-1-[2-(4- bromofenóxi)-etóxi]]cicloexano 10,7 83 3 1,4
35 -·Ο\ ^0Me αθιχ (1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4- morfolinil)-1 -(3,4-dimetóxi- fenetóxi)]-cicloexano 16 113 4 1,4
36 αχ/? ü (1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4- morfolinil)-1 -(2-benzo[b]tiofen- 3-il)]cicloexano 8 65 1 3,3
37 ccçA ü (1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4- morfolinil)-1 -(2-benzo[b]tiofen- 4-il)]cicloexano 8 54 1 2,7
38 οχσ o (1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4- morfolinil)-1-(3- bromofenetóxi)]-cicloexano 16 131 2 3,3
39 Ur ccçò O· (1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4- morfolinil)-1 -(2- bromofenetóxi)]-cicloexano 16 125 1 6,3
40 απχ (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(4- morfolinil)-1 -(3,4- 16 118 1,5 3,9
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272/273
diclorofenetóxi) cicloexano
41 αχώ -1401 monocloridrato de (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(3- cetopirrolidinil)-1 -(2,6diclorofenetóxi) cicloexano 32 190 1,1 8,6
42 çf3 αχό Χ.Ο .HCI monocloridrato de (1 R,2S)/(1S,2R)-2-(4- morfolinil)-1 -[(2-trifluormetil)- fenetóxi]-cicloexano 16 102 1,4 3,6
43 oox? L>v 0 monocloridrato de (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(3acetoxipirrolidinil)-1-(1naftenetóxi) cicloexano 8 65 1,4 2,3
44 XÇ HCI monocloridrato de (1R,2R)/(1S,2S)-2-(4- morfolinil)-1 -[(2,6- diclorofenil)metóxi] cicloexano 16 97 1,8 2,7
45 Q-ώΧρ O-VA a xX™ monocloridrato de (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(3cetopirrolidinil)-1 -[(2,6diclorofenil) metóxi]cicloexano 32 214 2,1 5,1
46 cxxò \A «cr OH monocloridrato de (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(3hidroxipirrolidinil)-1 -(2,6diclorofenetóxi) cicloexano 8 65 0,6 5,4
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273/273
47 a7o O— monocloridrato de (1 R,2R)/(1S,2S)-2-(3cetopirrolidinil)-1 -(2,2difeniletóxi) cicloexano 21 155 2,5 3,1
48 oçcò monocloridrato de (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(3- tiazolidinil)-1 -(2,6- diclorofenetóxi) cicloexano) 43 331 6,5 2,5
[00819] Todas as publicações e pedidos de patentes mencionados neste relatório descritivo são aqui incorporados por referência na mesma proporção como se cada publicação ou pedido de patente individual fosse específica e individualmente incorporado por referência.
[00820] A partir do precedente, será apreciado que, embora tenham sido descritas aqui modalidades específicas da invenção, para propósitos de ilustração, podem ser feitas diversas modificações sem sair do espírito e do escopo da invenção. Desse modo, a invenção não está limitada pelas modalidades específicas e pelos exemplos contidos nesta patente.

Claims (25)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Método para preparar o composto (1) ou o composto (2):
    1/17 o método CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:
    HNX I fí>'OH
    a) reagir com (Boc)2O em tetrahidrofurano (THF) para formar o composto (1R):
    b) reagir o composto (1R) com hidreto de sódio em THF, seguido pela adição de brometo de benzila e iodeto de tetrabutilamônio para formar o composto (2R):
    c) hidrolisar o composto (2R) com ácido trifluoracético para formar o composto (3R):
    OBzl
    3R
    J
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  2. 2/17
    d) reagir o composto (3R) com em água para formar o composto (4R):
    e) reagir o composto (4R) com trietilamina em CH2CI2 com cloreto de metanosulfonila, reagir a dita mistura com para formar 0 composto (5R);
    f) resolver 0 composto (5R) com uma cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) para formar 0 composto (5RRR) e 0 composto (5SSR):
    5RRR
    g) hidrogenolisar 0 composto (5RRR) na presença de ácido clorídrico, PdC e hidrogênio em álcool isopropílico para formar 0 composto (1), e hidrogenolisar 0 composto (5SSR) sob as mesmas condições para formar 0 composto (2).
    2. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato
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  3. 3/17 de que é para preparar o composto (5RRR) ou o composto (5SSR):
    em que o método compreende:
    a) reagir
    ΌΗ com (Boc)2O para formar o composto (1R):
    b) reagir o composto (1R) com o brometo de benzila para formar o composto (2R):
    2R
    J
    c) hidrolisar o composto (2R) para formar o composto (3R):
    d) ' OBzl
    3R
    J reagir o composto (3R) com para formar o composto (4R):
    Petição 870180040619, de 15/05/2018, pág. 290/470
  4. 4/17
    θ) composto (5R);
    reagir o composto (4R) com
    f) resolver o composto (5R) para formar o composto (5RRR) e o composto (5SSR), conforme definido na reivindicação 1.
    3. Método, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que adicionalmente compreende:
    reagir o composto (5RRR) com uma solução aquosa de NaHCO3 em diclorometano, seguido pela adição de cloreto de acetila para formar o composto (17):
    4. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é para preparar o composto (5R):
    Petição 870180040619, de 15/05/2018, pág. 291/470
  5. 5/17 em que o método compreende:
    a) reagir
    ΌΗ com (Boc)2O para formar o composto (1R):
    b) reagir o composto (1R) com o brometo de benzila para formar o composto (2R):
    c) hidrolisar o composto (2R) para formar o composto (3R):
    d) ' OBzl
    3R
    J reagir o composto (3R) com para formar o composto (4R):
    Petição 870180040619, de 15/05/2018, pág. 292/470
  6. 6/17
    θ) reagir o composto (4R) com para formar o composto (5R), conforme definido na reivindicação 1.
    5. Método, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que adicionalmente compreende:
    reduzir o composto (5R) na presença de ácido clorídrico, Pd-C e hidrogênio em álcool isopropílico sob condições adequadas para formar o composto (4):
    (4)
    6. Método, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que adicionalmente compreende:
    reagir o composto (5R) com ácido clorídrico em éter dietílico para formar o composto (12):
  7. 7. Método para preparar o composto (4R):
    o método CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:
    Petição 870180040619, de 15/05/2018, pág. 293/470
    7/17
    a) ην-^Λ
    I R>'OH reagir com (ΒοφΟ em THF para formar o composto (1R):
    b) reagir o composto (1R) com hidreto de sódio em THF, seguido pela adição de brometo de benzila e iodeto de tetrabutilamônio para formar o composto (2R):
    / 0
    XA,
    c) hidrolisar o composto (2R) com ácido trifluoracético para formar o composto (3R):
    d) reagir o composto (3R) com em água para formar o composto (4R), conforme definido na reivindicação 1.
  8. 8. Método para preparar o composto (3R):
    3R
    J o método CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:
    ηνΛ
    I R>'OH
    a) reagir com (ΒοφΟ em THF para formar o composto (1R):
    Petição 870180040619, de 15/05/2018, pág. 294/470
    8/17
    b) reagir o composto (1R) com hidreto de sódio em THF, seguido pela adição de brometo de benzila e iodeto de tetrabutilamônio para formar o composto (2R):
    c) hidrolisar o composto (2R) com ácido trifluoracético para formar o composto (3R), conforme definido na reivindicação 1.
  9. 9. Método para preparar o composto (1):
    o método CARACTERIZADO pelo fato de que compreende hidrogenolisar o composto (5RRR):
    para formar o composto (1), conforme definido na reivindicação 1.
  10. 10. Método, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que adicionalmente compreende, antes da etapa de hidrogenolisar, resolver o composto (5R):
    Petição 870180040619, de 15/05/2018, pág. 295/470
    9/17 para formar o composto (5RRR), conforme definido na reivindicação 1.
  11. 11. Método, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que adicionalmente compreende, antes da etapa de resolver, reagir o composto (4R):
    4R Na0\^y^y0Me com ^^OMe para formar o composto (5R), conforme definido na reivindicação 1.
  12. 12. Método, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que adicionalmente compreende, antes da etapa de reagir, reagir o composto (3R):
    ' OBzl
    3R para formar o composto (4R), conforme definido na reivindicação 1.
  13. 13. Método, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que adicionalmente compreende, antes da reação do composto (3R) com o
    , hidrolisar o composto (2R):
    Petição 870180040619, de 15/05/2018, pág. 296/470
    10/17
    2R para formar o composto (3R), conforme definido na reivindicação 1.
  14. 14. Método para preparar o composto (2):
    o método CARACTERIZADO pelo fato de que compreende hidrogenolisar o composto (5SSR):
    para formar o composto (2), conforme definido na reivindicação 1.
  15. 15. Método, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que adicionalmente compreende, antes da etapa de hidrogenolisar, resolver o composto (5R):
    Petição 870180040619, de 15/05/2018, pág. 297/470
    11/17 para formar o composto (5SSR), conforme definido na reivindicação 1.
  16. 16. Método, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que adicionalmente compreende, antes da etapa de resolver, reagir o composto (4R):
    4R Na0^^\x^/0Me com ^^OMe para formar o composto (5R), conforme definido na reivindicação 1.
  17. 17. Método, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato de que adicionalmente compreende, antes da etapa de reagir, reagir o composto (3R):
    ' OBzl
    3R para formar o composto (4R), conforme definido na reivindicação 1.
  18. 18. Método, de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato de que adicionalmente compreende, antes da reação do composto (3R) com o
    , hidrolisar o composto (2R):
    Petição 870180040619, de 15/05/2018, pág. 298/470
    12/17
    2R para formar o composto (3R), conforme definido na reivindicação 1.
  19. 19. Método para preparar o composto (6) ou o composto (7):
    (6) ou (7) o método CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:
    a) reagir com (ΒοφΟ em THF para formar o seguinte composto:
    b) reagir o composto formado na etapa a) com hidreto de sódio em THF, seguido pela adição de brometo de benzila e iodeto de tetrabutilamônio para formar o seguinte composto:
    c) hidrolisar o composto formado na etapa b) com ácido trifluoracético para formar o seguinte composto:
    Petição 870180040619, de 15/05/2018, pág. 299/470
    13/17
    d) reagir o composto formado na etapa c) com
    05° em agua para formar o seguinte composto:
    e) reagir o composto (4R) e trietilamina em CH2CI2 com cloreto de
    Ύ X metanosulfonila, reagir a dita mistura com θΜθ para formar 0 seguinte composto:
    OMe
    f) resolver 0 composto formado na etapa e) com uma HPLC para formar os seguintes compostos:
    OMe e
    g) hidrogenolisar 0 seguinte composto formado na etapa f) na presença de ácido clorídrico, Pd-C e hidrogênio em álcool isopropílico:
    OMe
    Petição 870180040619, de 15/05/2018, pág. 300/470
    14/17 para formar o composto (6), e hidrogenolisar o seguinte composto formado na etapa f):
    da mesma maneira para formar o composto (7).
  20. 20. Método, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de que adicionalmente compreende:
    reduzir o composto formado na etapa e) na presença de ácido clorídrico, PdC e hidrogênio em álcool isopropílico para formar o composto (5):
    (5)
  21. 21.
    Método para preparar o composto (3):
    OMe (3)
    J o método CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:
    Petição 870180040619, de 15/05/2018, pág. 301/470
    15/17
    a) reagir com (ΒοφΟ em THF para formar o seguinte composto:
    b) reagir o composto formado na etapa a) com hidreto de sódio em THF, seguido pela adição de brometo de benzila e iodeto de tetrabutilamônio para formar o seguinte composto:
    c) hidrolisar o composto formado na etapa b) com ácido trifluoracético para formar o seguinte composto:
    d) reagir o composto formado na etapa c) com
    05° em agua para formar o seguinte composto:
    e) reagir o composto (4R) e trietilamina em CH2CI2 com cloreto de
    K/V0Me metanosulfonila, reagir a dita mistura com ^^OMe para formar o
    seguinte composto:
    Petição 870180040619, de 15/05/2018, pág. 302/470
    16/17
    OMe
    f) hidrogenolisar o seguinte composto formado na etapa e):
    OMe para formar o composto (3).
  22. 22. Composto (5RRR) CARACTERIZADO pelo fato de que é:
  23. 23. Composto (5SSR) CARACTERIZADO pelo fato de que é:
    Petição 870180040619, de 15/05/2018, pág. 303/470
    17/17
  24. 24. Composto (5R) CARACTERIZADO pelo fato de que é:
  25. 25. Composto (4R) CARACTERIZADO pelo fato de que é:
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