JP5004073B2 - 光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体塩酸塩粉体及びその製造法 - Google Patents

Description

本発明は、有機溶媒中で、光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体と塩化水素を接触させて光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体塩酸塩粉体を製造する方法に関する。

光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体は、種々の医薬中間体として有用な化合物であり、多くの方法が知られている。その化合物を塩酸塩化することで光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体塩酸塩が得られる。

まず、光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体の製造法について説明するが、塩基性条件下、含窒素環状アルコール誘導体をハロゲン化ベンジルと反応させる方法が一般的である。具体例として、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシピロリジンとハロゲン化ベンジルとの反応が挙げられ、水素化ナトリウム存在下、臭化ベンジルによるハロゲン化を行っている（特許文献１、非特許文献１）。また、同様の反応系においてヨウ化テトラブチルアンモニウム触媒存在下の反応が報告されている（特許文献２）。

次に、光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体塩酸塩の製造法については、ベンジルオキシピロリジンに３モル倍の４Ｍ塩化水素−ジオキサン溶液を加え、２時間後、濃縮した残渣にトルエンを加え晶出させようとした報告が存在する（特許文献３）。しかしながら、この方法で得られた光学活性３−ベンジルオキシピロリジン誘導体塩酸塩はシロップ状であると記載されている。これは本発明者らの検討の結果、非常に高い吸湿性のために粉体として単離することが困難で、塩酸塩を粉体状にすることでさえ容易でないことが判明した。

そして光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体を塩酸塩化させて得られる光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体塩酸塩粉体、及びその工業的製造法についての報告例は見られない。
特表平１０−５０３７６８号公報（実施例１） ＷＯ２００４−９９１３７号公報（１４２ページ、ＥＸＡＭＰＬＥ１の２Ｒ） 特開平１−３１１０５９号公報（実施例４９） ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（４２，４，６８５，１９９９）

光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体を医薬中間体として用いる場合、光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体は、製品純度を向上させるべく塩酸塩として単離して使用することが強く求められている。しかしながら従来技術では、光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体から光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体塩酸塩を工業的に製造することは困難であり、簡便、且つ安全な光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体塩酸塩粉体の工業的製造法の創出が強く望まれてきた。

本発明の目的は、簡便、高収率、且つ安全に光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体塩酸塩粉体およびその製造法を提供することである。

本発明者等は、光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体を塩酸塩化させることにより光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体塩酸粉体を取得する方法について鋭意検討した結果、本発明を見出すに至った。つまり、有機溶媒中において、光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体を塩化水素と接触させて得られた溶液を、未処理、あるいは濃縮処理することによって、系内に存在する塩化水素のモル比を光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体に対して０．９〜１．２に調整した後、晶析して単離することを特徴とする光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体塩酸塩粉体の製造法である。

本発明によれば、簡便、高収率、且つ安全に光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体塩酸塩粉体を製造することができる。

以下、本発明を詳細に説明する。
本発明は、次の２工程、
（第一工程）有機溶媒中において、一般式（１）

（式中、Ｒは、ｉ）水素、ｉｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉｉ）炭素数１〜４のアルコキシ基、ｉｖ）ハロゲン基から選択される基を示す）で表される光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体に塩化水素を接触させる塩酸塩化工程、
（第二工程）第一工程において得られた溶液を晶析する工程であって、前記溶液を濃縮処理し、あるいはしないで、系内に存在する塩化水素のモル比を光学活ベンジルオキシピロリジン誘導体に対して０．９〜１．２に調整した後、晶析に供する単離工程、
を含むことを特徴とする一般式（２）

（式中、Ｒは、ｉ）水素、ｉｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉｉ）炭素数１〜４のアルコキシ基、ｉｖ）ハロゲン基から選択される基を示す）で表される光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体塩酸塩粉体の製造法である。
本発明においては、一般式（１）

（式中、Ｒは、ｉ）水素、ｉｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉｉ）炭素数１〜４のアルコキシ基、ｉｖ）ハロゲン基を示す）で表される光学活性ベンジルピロリジン誘導体を用いるが、具体例として、３（Ｓ）−ベンジルオキシピロリジン、３（Ｒ）−ベンジルオキシピロリジン、３（Ｓ）−ｏ−メチルフェニルメトキシピロリジン、３（Ｒ）−ｏ−メチルフェニルメトキシピロリジン、３（Ｓ）−ｍ−メチルフェニルメトキシピロリジン、３（Ｒ）−ｍ−メチルフェニルメトキシピロリジン、３（Ｓ）−ｐ−メチルフェニルメトキシピロリジン、３（Ｒ）−ｐ−メチルフェニルメトキシピロリジン、３（Ｓ）−ｐ−エチルフェニルメトキシピロリジン、３（Ｓ）−ｐ−イソプロピルフェニルメトキシピロリジン、３（Ｓ）−ｐ−ｎ−ブチルフェニルメトキシピロリジン、３（Ｓ）−ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルメトキシピロリジン、３（Ｒ）−ｏ−メトキシフェニルメトキシピロリジン、３（Ｒ）−ｍ−メトキシフェニルメトキシピロリジン、３（Ｒ）−ｐ−メトキシフェニルメトキシピロリジン、３（Ｒ）−ｐ−エトキシフェニルメトキシピロリジン、３（Ｒ）−ｐ−イソプロポキシフェニルメトキシピロリジン、３（Ｒ）−ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシピロリジン、３（Ｒ）−ｏ−クロロフェニルメトキシピロリジン、３（Ｒ）−ｍ−ブロモフェニルメトキシピロリジン、３（Ｒ）−ｐ−ヨードフェニルメトキシピロリジン等を挙げることが出来るが、好ましくは、３（Ｓ）−ベンジルオキシピロリジン、３（Ｒ）−ベンジルオキシピロリジン、３（Ｓ）−ｏ−メチルフェニルメトキシピロリジン、３（Ｒ）−ｏ−メチルフェニルメトキシピロリジン、３（Ｓ）−ｍ−メチルフェニルメトキシピロリジン、３（Ｒ）−ｍ−メチルフェニルメトキシピロリジン、３（Ｓ）−ｐ−メチルフェニルメトキシピロリジン、３（Ｒ）−ｐ−メチルフェニルメトキシピロリジン、３（Ｓ）−ｐ−エチルフェニルメトキシピロリジン、３（Ｓ）−ｐ−イソプロピルフェニルメトキシピロリジン、３（Ｓ）−ｐ−ｎ−ブチルフェニルメトキシピロリジン、３（Ｓ）−ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルメトキシピロリジン等の光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体や光学活性（アルキルフェニル）メトキシピロリジン誘導体である。本発明の効果を顕著に奏する点から３（Ｓ）−ベンジルオキシピロリジン、３（Ｒ）−ベンジルオキシピロリジン等の光学活性ベンジルオキシピロリジンが最も好ましい。本発明において光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体は、無溶媒で扱うことも出来るが、通常、該化合物は結晶あるいは高粘性液体であるため、有機溶媒に溶解して用いるのが好ましい。その場合、光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体の濃度に特に制限はないが、１０重量％以上が好ましく、より好ましくは２０重量％以上である。

次に、第一工程において用いる塩化水素とは、予め有機溶媒中に溶解させた塩化水素（例えば有機溶媒に塩化水素ガスを接触させることによって、有機溶媒に溶存させた塩化水素）が好ましく、具体的には有機溶媒に塩化水素ガスを吹き込むことによって得ることができる（この場合予め有機溶媒に塩化水素ガスを接触させることにより塩化水素を溶存させた有機溶媒を調製し、これを光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体に接触させることにより、光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体と塩化水素とを接触させることになる。）。その他、濃塩酸などに代表される塩化水素水溶液を有機溶媒に溶解させた塩化水素を用いることができるが、この場合濃縮工程を行う必要があるのが通常であり、その結果、着色した粉体が得られる傾向にあるため、色が問題となる場合は、前者の方法が優れている。こうして得られた有機溶媒中の塩化水素の濃度は、中和滴定することによって決定することが出来る。有機溶媒中の塩化水素濃度に、特に制限はないが、通常、１〜２０重量％の範囲が好ましく、より好ましくは１〜１５重量％であり、飽和溶解度以下であることが望ましい。

第一工程において用いる有機溶媒（以下、塩酸塩化溶媒という）に特に制限はないが、第二工程で用いる有機溶媒（以下、晶析溶媒という）と同一であれば、溶媒置換等の操作を省くことも可能となり効率的である。一方、塩酸塩化溶媒が晶析溶媒と異なる場合、通常、濃縮等の方法によって溶媒置換する。

また、使用する塩化水素の使用量に特に制限はないが、光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体に対して０．９〜１．２モル倍の場合、第二工程で濃縮処理を行う必要が無く、操作が簡便となり効率的である。０．９未満では光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体塩酸塩の生成量が低下するため不利となり、１．２より大きい場合、第二工程において塩酸塩形成に過剰の塩化水素を濃縮除去すれば光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体塩酸塩粉体を得ることが可能である。

塩酸塩化溶媒の具体例として、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、アニソール等のエーテル、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブチルアルコール等のアルコール、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル等のニトリルを挙げることが出来るが、好ましくは、エーテルであり、より好ましくはテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテルであり、さらに好ましくはテトラヒドロフランやジイソプロピルエーテル等の脂肪族エーテルである。

第一工程の操作方法は特に限定されないが、具体的な方法を例示する。最も好ましい方法は、光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体またはその有機溶媒溶液を、塩化水素が溶解した有機溶媒に氷冷〜室温下で滴下する方法である。この方法によれば、塩酸塩化速度の制御が容易であり温度管理の点で有利である。逆に、光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体またはその有機溶媒溶液に、塩化水素が溶解した有機溶媒を滴下することも出来る。いずれも、中和熱による温度上昇が見られるが、極端な局所発熱や滴下時の冷却が不十分な場合、塩酸塩化溶液が着色することがあるため温度管理は重要である。

また、光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体、またはその有機溶媒溶液に濃塩酸水溶液（約３５重量％）を滴下しても塩酸塩化することができる。

両者を混合後、撹拌することにより塩酸塩化を促進させるが、通常、混合するだけでほぼ完結すると考えられる。混合後、塩酸塩化の反応が完結するまで熟成させるが、熟成温度は氷冷〜室温の間が好ましく、熟成時間は通常、１０分〜１２時間であり、好ましくは３０分〜２時間である。こうして得られた塩酸塩溶液はそのまま第二工程に用いられる。

第二工程は、第一工程で得られた塩酸塩を単離することが目的である。本工程では、第一工程で得られた塩酸塩溶液における塩化水素の使用量を光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体に対して０．９〜１．２モル倍に調整する必要がある。

例えば、第一工程における塩化水素の使用量が光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体に対して０．９〜１．２モル倍の場合、本工程では濃縮処理を施すことなく、晶析することができ、それにより、光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体塩酸塩粉体を良好な収率で得ることが出来る。なお晶析に供する塩酸塩溶液中の塩化水素の量が上記範囲内である限りにおいて濃縮、希釈等の処理を施してもよいが、工程が増えるのみであり、メリットは少ない。また、濃縮により得られる粉体が着色しやすくなる傾向にある。

一方、第一工程における塩化水素の使用量が光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体に対して１．２モル倍より大きい場合、塩酸塩の形成に余分な塩化水素を濃縮処理により除去して、該モル比を１．０〜１．２（等モル倍の塩化水素が塩酸塩を形成するのに使われるため、通常、濃縮する場合には１．０未満にはならない）した後、晶析することで光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体塩酸塩粉体を良好な収率で得ることが出来る。

しかしながら、着色した粉体が得られやすいため、濃縮工程を経ずに塩化水素の光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体に対するモル比が上記範囲内に制御されている方が好ましい。また、上記モル比は０．９〜１．２モル倍に制御することにより、吸水率がさらに小さい粉体を、さらに高収率で得ることができる。
濃縮処理は、熱履歴による着色防止や不純化防止の点から減圧下、溶媒を留去し得る程度で、かつ出来る限り低温の条件で行うことが好ましい。

濃縮処理を実施した液を硝酸銀滴定分析することで塩化水素の含有量が決定でき、別途、光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体を定量分析することで該モル比が算出できる。この定量分析は、濃縮処理を施さない溶液に対しても適用できる。

いずれにせよ、該モル比の調整は非常に重要であり、晶析に供する溶液における系内の塩化水素の使用量の上記モル比が１．２より大きい場合、過剰な塩化水素によって塩酸塩が過飽和状態になりやすいと考えられ、粉体の析出が極端に妨げられる。

第二工程で用いられる晶析溶媒は、種々のものを用いることが出来るが、具体例として、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、１，３，５−トリメチルベンゼン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等の炭化水素、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、アニソール等のエーテル、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブチルアルコール等のアルコール、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル等のニトリルを挙げることが出来るが、好ましくは炭化水素及びエーテルから選択される一種以上の溶媒であり、より好ましくは芳香族炭化水素等の炭化水素及び脂肪族エーテルから選択される一種以上の溶媒であり、それらの混合溶媒を用いることも好ましい。例えば、テトラヒドロフランとトルエンの混合溶媒などが本発明の効果が顕著である点で特に好ましく挙げられるが、その組成比は光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体の種類によるが、通常、テトラヒドロフラン含量が１〜９９重量％の範囲が好ましく、より好ましくは５〜９５重量％の範囲であり、さらに好ましくは１０〜９０重量％の範囲である。テトラヒドロフラン含量が大きいほど、製品は良品質となる。

つまり、芳香族炭化水素は光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体塩酸塩の貧溶媒であり、脂肪族エーテルは光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体塩酸塩の良溶媒であるため、両者の混合溶媒が良品質の光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体塩酸塩粉体を取得するには有効である。

以上に示した通り、有機溶媒中において、光学活性ベンジルオキシピロリジンを塩化水素と接触させて得られる一般式（２）

（式中、Ｒは、ｉ）水素、ｉｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉｉ）炭素数１〜４のアルコキシ基、ｉｖ）ハロゲン基を示す）で表される光学活性ピロリジン誘導体塩酸塩粉体の具体例として、３（Ｓ）−ベンジルオキシピロリジン塩酸塩、３（Ｒ）−ベンジルオキシピロリジン塩酸塩、３（Ｓ）−ｏ−メチルフェニルメトキシピロリジン塩酸塩、３（Ｒ）−ｏ−メチルフェニルメトキシピロリジン塩酸塩、３（Ｓ）−ｍ−メチルフェニルメトキシピロリジン塩酸塩、３（Ｒ）−ｍ−メチルフェニルメトキシピロリジン塩酸塩、３（Ｓ）−ｐ−メチルフェニルメトキシピロリジン塩酸塩、３（Ｒ）−ｐ−メチルフェニルメトキシピロリジン塩酸塩、３（Ｓ）−ｐ−エチルフェニルメトキシピロリジン塩酸塩、３（Ｓ）−ｐ−イソプロピルフェニルメトキシピロリジン塩酸塩、３（Ｓ）−ｐ−ｎ−ブチルフェニルメトキシピロリジン塩酸塩、３（Ｓ）−ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルメトキシピロリジン塩酸塩、３（Ｒ）−ｏ−メトキシフェニルメトキシピロリジン塩酸塩、３（Ｒ）−ｍ−メトキシフェニルメトキシピロリジン塩酸塩、３（Ｒ）−ｐ−メトキシフェニルメトキシピロリジン塩酸塩、３（Ｒ）−ｐ−エトキシフェニルメトキシピロリジン塩酸塩、３（Ｒ）−ｐ−イソプロポキシフェニルメトキシピロリジン塩酸塩、３（Ｒ）−ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシピロリジン塩酸塩、３（Ｒ）−ｏ−クロロフェニルメトキシピロリジン塩酸塩、３（Ｒ）−ｍ−ブロモフェニルメトキシピロリジン塩酸塩、３（Ｒ）−ｐ−ヨードフェニルメトキシピロリジン塩酸塩等を挙げることが出来るが、好ましくは、３（Ｓ）−ベンジルオキシピロリジン塩酸塩、３（Ｒ）−ベンジルオキシピロリジン塩酸塩、３（Ｓ）−ｏ−メチルフェニルメトキシピロリジン塩酸塩、３（Ｒ）−ｏ−メチルフェニルメトキシピロリジン塩酸塩、３（Ｓ）−ｍ−メチルフェニルメトキシピロリジン塩酸塩、３（Ｒ）−ｍ−メチルフェニルメトキシピロリジン塩酸塩、３（Ｓ）−ｐ−メチルフェニルメトキシピロリジン塩酸塩、３（Ｒ）−ｐ−メチルフェニルメトキシピロリジン塩酸塩、３（Ｓ）−ｐ−エチルフェニルメトキシピロリジン塩酸塩、３（Ｓ）−ｐ−イソプロピルフェニルメトキシピロリジン塩酸塩、３（Ｓ）−ｐ−ｎ−ブチルフェニルメトキシピロリジン塩酸塩、３（Ｓ）−ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルメトキシピロリジン塩酸塩等の光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体塩酸塩粉体であり、後述する晶析によって容易に単離できる。

晶析の方法は、塩化水素と光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体のモル比を０．９〜１．２に調整した溶液に種晶を添加して熟成させると、スケーリングすることなく上手に結晶化させることができる。この際、晶析前の溶液は均一溶液でもいいが、液液二相に分液していても良い。ただし、種晶を添加する前に既に結晶が析出している場合は種晶の添加は不要である。晶析温度は通常、−２０〜室温で実施されるが、好ましくは−５〜２０℃であり、より好ましくは氷冷〜１０℃で実施する。

さらに、析出した光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体塩酸塩粉体を単離するには、濾過や遠心分離といった通常の方法により行うことが出来るが、該粉体は潮解性あるいは高い吸湿性を示すため、操作は全て不活性ガス雰囲気下で行うのが通常である。

さらに、光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体塩酸塩は、その合成過程において通常水が用いられるため、晶析に供する溶液の系内には水が含まれるのが通常であるが、第二工程で塩酸塩を析出させる際、系内の水分率が光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体塩酸塩粉体の収率、操作性、品質（外観、吸湿性、純度）に影響を及ぼすことを見出した。つまり、系内の水分率は光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体に対して０．１モル倍以下であることが好ましい。得られる光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体塩酸塩粉体の品質及び外観は、晶析工程における系内水分の影響を大きく受けることから、光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体に対する水分率は０．０５モル倍以下であることが特に好ましい。本発明において、水分は含まないことが最も好ましい。したがって、好ましい水分率の下限は０モル倍である。本発明においては水分率を上記範囲とすることにより、高純度、且つ高収率の粉体を得ることができる。

本発明においては系内に水分が過剰に存在すると、光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体塩酸塩は結晶化しても高粘性結晶となるため、濾過、乾燥後、ブロッキングして結晶を取り出すことが困難となり、且つ、結晶が母液を多く含有するため不純物が多く、製品純度が低くなる。

析出した光学活性ベンジルオキシピロリジンは、濾過等の方法により回収することができ、適宜な溶媒で洗浄され、乾燥に供され、粉体として得られる。得られた光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体塩酸塩粉体を乾燥する方法としては真空乾燥しても良いが、窒素等の不活性ガス気流中で減圧乾燥する方法が一般的である。

上記のようにして得られる光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体塩酸塩は、通常、粉体形状をしており、好ましい態様で製造された光学活性ベンジルオキシピロリジンは、相対湿度２５％、気温２５℃の雰囲気下、２０時間静置した場合の吸水率が０．５重量％以下と、吸水率の小さい粉体として得ることが出来、より好ましい態様で製造すれば０．３重量％以下であるもの、さらに好ましい態様で製造すれば０．２重量％以下であるものをも得ることができる。吸水率の測定は以下の方法にしたがって行われる。

通常、光学活性ベンジルオキシピロリジン塩酸塩粉体は潮解性であるため、吸水実験前には一旦真空乾燥して脱水する。通常、吸水実験用サンプルの前処理は、サンプル約１ｇを２０±１０Ｔｏｒｒ、４５±５℃で５時間行い、吸水処理前後のサンプル重量を精秤することにより行う。光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体塩酸塩粉体の吸水率は、下式に従って算出することが出来る。
吸水率(%)＝（吸水処理後のサンプル重量−吸水処理前のサンプル重量）/吸水処理後のサンプル重量
×１００(wt%)

吸水実験は、市販されている恒温恒湿装置を用いて行うことができる。吸水実験を行う容器内は温湿度計により常時モニターすればよい。本発明で言う相対湿度２５％とは２５±１％を、また、気温２５℃とは２５±１℃をそれぞれ表す。

以上述べた方法により、高純度の光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体塩酸塩粉体を高収率で再現性良く得ることが出来る。

以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。

ここでは、光学活性３−ベンジルオキシピロリジン（以下、Ｒ−３ＢＨＰと記す）から光学活性３−ベンジルオキシピロリジン塩酸塩（以下、Ｒ−３ＢＨＰ・ＨＣｌと記す）を合成する方法について説明する。

［参考例］
＜原料Ｒ−３ＢＨＰの合成＞
温度計、滴下ロートを装着した１Ｌ四つ口フラスコにジメチルスルホキシド
１８２．０ｇを仕込み、上記で得られた１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジン（以下Ｒ−ＢｏｃＨＰと記す）１２１．３ｇ（０．６５モル）を添加し撹拌して溶解させた。次に、４８％水酸化ナトリウム１６２．０ｇ（１．９４モル）（Ｒ−ＢｏｃＨＰに対して３．０当量）を添加し、撹拌しながら水浴中で塩化ベンジル１０６．６ｇ（０．８４モル）（Ｒ−ＢｏｃＨＰに対して１．３当量）を内温が３０〜４０℃になるように滴下した。７時間熟成後、内温を４５〜５５℃に保ちながら濃塩酸２８３．４ｇ（２．７２モル）を滴下し、同温で３時間熟成して取得した反応液をトルエンで洗浄した後、４８％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性としトルエンで抽出した。混合液を濃縮して８７．２重量％のＲ−３ＢＨＰ濃縮液（光学純度＞９９．８％ｅｅ．）を得た。さらに、減圧下、蒸留することにより液体状のＲ−３ＢＨＰ（光学純度＞９９．８％ｅｅ．、化学純度９９．２％）を単離した。

本発明における実験は、Ｒ−３ＢＨＰ濃縮液、或いは蒸留品を原料に用いて実施した。

＜製品分析法＞
（光学純度分析法）
Ｒ−３ＢＨＰ・ＨＣｌの光学純度は、以下の分析法に従って測定した。分析用サンプルは、ｏ，ｏ’−ジ−ｐ，ｐ’−トルオイル−Ｌ−酒石酸無水物と反応させてジアステレオマーに誘導化したものを用いた。
カラム ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ ＳＧ１２０Ａ、４．６ｍｍＩＤ×２５０ｍｍ（資生堂）
移動相 ０．０３％アンモニア水（酢酸でｐＨ４．５に調整）／メタノール
＝４５／５５（ｖ／ｖ）
流量 １．０ｍｌ／ｍｉｎ
温度 ４０℃
検出器 ＵＶ（２３４ｎｍ）
保持時間 Ｒ体：３４．５分、Ｓ体：３１．８分。

（化学純度分析法）
Ｒ−３ＢＨＰ・ＨＣｌの化学純度は、以下の分析条件に従ってＧＣにより測定した。分析用サンプルは、Ｒ−３ＢＨＰ・ＨＣｌを１．２モル倍の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いて中和した後、水で希釈して均一溶液にして用いた。
カラム ＩＮＥＲＴ ＣＡＰ−１、６０ｍ×０．２５ｍｍＩＤ、
０．４μｍ（ＧＬサイエンス）
キャリアガス ヘリウム
カラム流量 ２．７ｍｌ／ｍｉｎ.
スプリット比 ３０
分析温度 １００℃→（１０℃／ｍｉｎ.昇温）→３００℃(２０分保持）
注入口 ２００℃
検出器 ＦＩＤ（３２５℃）
保持時間 Ｒ−３ＢＨＰ：１４．３分。

＜吸水実験の方法＞
内径３０ｍｍのシャーレに、Ｒ−３ＢＨＰ・ＨＣｌ粉体１．０ｇを厚みが均一になる様に採取し、気温２５℃、相対湿度２５％に調整した恒温恒湿槽内で２０時間静置した。実験前後にサンプルを精秤し、その重量から下式に従って吸水率を算出した。
吸水率＝（実験後のサンプル重量−実験前のサンプル重量）/実験前のサンプル重量×１００。

［Ｒ−３ＢＨＰ・ＨＣｌの製造］
以上で得られたＲ−３ＢＨＰを塩酸塩化して、Ｒ−３ＢＨＰ・ＨＣｌの粉体を得る方法について以下に説明する。

実施例１
温度計の付いた２００ｍｌ三口フラスコにトルエン１２２ｇとＴＨＦ８ｇ（トルエン／ＴＨＦ＝９４／６（重量比））を添加、撹拌し、氷冷下で塩化水素ガスを吹き込んだ。中和滴定の結果、上記混合溶媒中の塩化水素濃度は３．２９重量％であった。

この溶液５０．０ｇを１００ｍｌ三口フラスコに採取し氷冷しながら、８７．２重量％のＲ−３ＢＨＰ（濃縮液）９．７３ｇ（光学純度＞９９．８％ｅｅ．）を液温が１０℃以下になる様に滴下し、滴下完了後、１時間熟成させた。系内のＲ−３ＢＨＰに対する塩化水素のモル比（ＨＣｌ／Ｒ−３ＢＨＰモル比）は０．９５、Ｒ−３ＢＨＰに対する水のモル比（水／Ｒ−３ＢＨＰモル比）は０．０２倍モルであった。熟成後、結晶を析出させ、窒素気流中で濾過し、トルエン／ＴＨＦ＝９４／６（重量比）の氷冷溶媒でリンスした。減圧乾燥した結果、粉体状の白色結晶８．１ｇ（光学純度＞９９．８％、化学純度＞９９．８％、塩素含量１６．６重量％）を取得した（晶析収率７９．５％）。この粉体状の白色結晶（白色粉体）はさらさらした粉体であり、濾過、乾燥後の回収も容易で、取り扱い性のよい粉体であった。なお、上記実験は相対湿度３０〜３５％の環境下で行なったものである。

実施例２、３
実施例１と同様にして塩化水素を溶存させた有機溶媒を調製したが、有機溶媒中の塩化水素濃度や塩化水素／Ｒ−３ＢＨＰモル比を変え、それ以外は実施例１と同様に実験を行ない、粉体状の白色結晶（白色粉体）を取得した。実施例１〜３の結果を表１に示す。

実施例２、３で得られた白色粉体は、いずれもさらさらした粉体であり、濾過、乾燥後の回収も容易で、取り扱い性のよい粉体であった。なお、上記実施例２、３についても実験は相対湿度３０〜３５％の環境下で行った。

実施例４
実施例１と同様にして調製した塩化水素を溶存させたトルエンとＴＨＦの混合溶媒６６．７４ｇ（塩化水素濃度＝３．４６重量％）に、８７．２重量％のＲ−３ＢＨＰ濃縮液９．８２ｇを添加して熟成させた。塩化水素／３ＢＨＰモル比は１．３１であった。熟成し、５０℃以下の温度でエバポレーターを用いて減圧して濃縮後、トルエン６０ｇを添加し、さらに５０℃以下の温度でエバポレーターを用いて減圧して濃縮し、均一溶液１２．８ｇを取得した。均一溶液中の塩化水素／３ＢＨＰモル比は１．１８であった。この溶液にトルエン５１．８ｇとＴＨＦ３．５ｇを加えて４０℃で均一溶解させた後、冷却して結晶を析出させた。濾過後、乾燥させ、粉体状の黄白色結晶８．６５ｇ（光学純度＞９９．８％、化学純度＞９９．８％）を取得した（収率７９．５％）を取得した（収率＝８４．０％）。得られた黄白色結晶は、さらさらした粉体であり、濾過、乾燥後の回収も容易で、取り扱い性のよい粉体であった。なお、上記実験は相対湿度３０〜３５％の環境下で行った。

実施例５〜７
実施例４において、濃縮前の塩化水素／３ＢＨＰモル比を変えた以外は実施例４と同様に実験を行った。その結果を表２に示す。実施例５〜７で得られた黄白色粉体は、いずれもさらさらした粉体であり、濾過、乾燥後の回収も容易で、取り扱い性のよい粉体であった。なお、上記実験はいずれも相対湿度３０〜３５％の環境下で行った。

実施例８
トルエン５６０ｇとＴＨＦ１４０ｇ（トルエン／ＴＨＦ＝８０／２０（重量比））の混合溶媒を撹拌しながら、氷冷下、塩化水素ガスを吹き込んだ。こうして得られた塩化水素を溶存させた混合溶媒の中から、４５８ｇを１Ｌナスフラスコに採取し、氷冷しながら８７．２重量％のＲ−３ＢＨＰ濃縮液６６．７ｇを添加し、添加完了後熟成させた。系中の塩化水素／３ＢＨＰモル比は０．９９であった。熟成後、１５℃まで昇温し、結晶を析出させた後、５℃まで冷却した。窒素下で濾過し、氷冷しながらＴＨＦ／トルエン（２０／８０重量比）混合溶媒６０ｇでリンスし、結晶を乾燥させ、薄黄白色粉体６８．３ｇ（光学純度＞９９．８％、化学純度＞９９．８％）を得た（収率９４．２％）。得られた黄白色粉体は、さらさらした粉体であり、濾過、乾燥後の回収も容易で、取り扱い性のよい粉体であった。なお、上記実験は相対湿度３０〜３５％の環境下で行った。

実施例９、１０
実施例８と同様にしながら、溶媒組成比や塩化水素／３ＢＨＰモル比を変えた以外は実施例８と同様に実験を行った。その結果を表３に示す。得られた白色粉体は、さらさらした粉体であり、濾過、乾燥後の回収も容易で、取り扱い性のよい粉体であった。なお、上記実験はいずれも相対湿度３０〜３５％の環境下で行った。

実施例１１
実施例８と同様にしながら、晶析系に水を添加することで水／３ＢＨＰモル比を０．１５モル倍に変えて実験を行った。その結果、収率９０．８％で薄茶色粉体（光学純度＞９９．８％ｅｅ.、化学純度９９．７％）が得られた。しかし、濾過、乾燥後得られた結晶は、結晶が部分的に固結しており、回収が困難で、取扱いが難しい結晶となった。なお上記実験は相対湿度３０〜３５％の環境下で行った。

比較例１、２
実施例１において、塩化水素／３ＢＨＰモル比を変更する以外は同様に実験を行った。その結果を表４に示す。比較例１では、微量の析出物を濾取したが、微量であったため分析は困難であった。比較例２では析出物は観察されなかった。なお、上記実験はいずれも相対湿度３０〜３５％の環境下で行った。

実施例１２
温度計の付いた５０ｍｌ三つ口フラスコにトルエン１０．０ｇとＴＨＦ０．８８ｇ（トルエン／ＴＨＦ＝９２／８（重量比））を仕込み、８７．２重量％のＲ−３ＢＨＰ濃縮液６．１ｇを添加し攪拌した。この溶液に氷冷下、塩化水素ガスを吹き込み、塩化水素／３ＢＨＰモル比＝１．１とした。その後、エバポレータを用いて減圧、６０℃で濃縮し、黄褐色透明溶液６．８ｇを得た。これにトルエン１０．０ｇとＴＨＦ０．８０ｇ（トルエン／ＴＨＦ＝９３／７（重量比））を加え、室温で氷冷下、一晩熟成した。濾過後、乾燥して粉体状の灰色結晶４．５４ｇ（光学純度＞９９．８％ｅｅ．、化学純度９９．７％）を得た（収率７５．１％）。得られた灰色結晶は、さらさらした粉体であり、濾過、乾燥後の回収も容易で、取り扱い性のよい粉体であった。なお、上記実験は相対湿度３０〜３５％の環境下で行った。

比較例３〜５
温度計の付いた５０ｍｌ三つ口フラスコにトルエン２２．１ｇと８７．２重量％のＲ−３ＢＨＰ濃縮液５．７ｇを仕込み、氷冷下、塩化水素ガスを吹き込み、塩化水素／３ＢＨＰモル比＝２．００とした。氷冷下熟成してから濾過、乾燥したが、粉体は析出しなかった。

さらに塩化水素ガスの使用量、もしくは晶析溶媒を変更して比較例３と同様に実験を行った。

なお、上記比較例３〜６についても実験は相対湿度３０〜３５％の環境下で行った。

実施例１３
温度計の付いた１００ｍｌ三口フラスコにトルエン３０．１ｇと８７．２のＲ−３ＢＨＰ濃縮液５．７ｇを仕込み、氷冷しながら濃塩酸３．２ｇを内温１３℃以下で滴下した。次に、５０℃以下の温度でエバポレーターを用いて減圧して溶媒を留去した後、トルエン５０ｇを添加しては再び溶媒留去を行った。濃縮液の水分率が０．３重量％以下（光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体に対する水のモル比として０．０３モル倍）になった時点でトルエン８．８ｇとＴＨＦ０．７７ｇ（トルエン／ＴＨＦ＝９２／８（重量比））を加えて攪拌し、結晶を析出させた。濾過後、乾燥して粉体状の薄茶色結晶４．５９ｇ（光学純度＞９９．８％ｅｅ．、化学純度９９．７％）を取得した（収率７６．５％）。得られた薄茶色結晶は、さらさらした粉体であり、濾過、乾燥後の回収も容易で、取り扱い性のよい粉体であった。なお、上記実施例１３についても実験は相対湿度３０〜３５％の環境下で行った。

Claims (6)

1. 次の２工程、
   （第一工程）有機溶媒中において、一般式（１）
   

   

   （式中、Ｒは、ｉ）水素、ｉｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉｉ）炭素数１〜４のアルコキシ基、ｉｖ）ハロゲン基から選択される基を示す）で表される光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体に塩化水素を接触させる塩酸塩化工程、
   （第二工程）第一工程において得られた溶液を晶析する工程であって、前記溶液を濃縮処理し、あるいはしないで、系内に存在する塩化水素のモル比を光学活ベンジルオキシピロリジン誘導体に対して０．９〜１．２に調整した後、晶析に供する単離工程、
   を含むことを特徴とする一般式（２）
   

   

   （式中、Ｒは、ｉ）水素、ｉｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉｉ）炭素数１〜４のアルコキシ基、ｉｖ）ハロゲン基から選択される基を示す）で表される光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体塩酸塩粉体の製造法。
2. 第一工程において行う光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体と塩化水素との接触が、予め有機溶媒に塩化水素ガスを接触させることにより塩化水素を溶存させた有機溶媒を調製し、これを光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体に接触させることにより行われるものであること特徴とする請求項１記載の光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体塩酸塩粉体の製造法。
3. 第二工程において晶析する際、系内に存在する水が、光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体に対して０．１モル倍以下であることを特徴とする請求項１または２記載の光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体塩酸塩粉体の製造法。
4. 第二工程において晶析に供する晶析溶媒が、炭化水素及び脂肪族エーテルの混合溶媒であることを特徴とする請求項１から３のいずれか１項記載の光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体塩酸塩粉体の製造法。
5. 一般式（２）
   

   

   （式中、Ｒは、ｉ）水素、ｉｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉｉ）炭素数１〜４のアルコキシ基、ｉｖ）ハロゲン基から選択される基を示す）で表される光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体塩酸塩粉体。
6. 相対湿度２５％、気温２５℃の雰囲気下、２０時間静置した場合の吸水率が０．５重量％以下であることを特徴とする請求項５記載の光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体塩酸塩粉体。