KR101215924B1 - 벤질옥시피롤리딘 유도체의 제조 방법 및 광학 활성벤질옥시피롤리딘 유도체 염산염 분체의 제조법 - Google Patents

벤질옥시피롤리딘 유도체의 제조 방법 및 광학 활성벤질옥시피롤리딘 유도체 염산염 분체의 제조법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 일반식(1)
Figure 112008031720432-pct00037
로 나타내어지는 피롤리디놀 유도체에 대해서 알칼리 금속의 수산화물 존재하에서 벤질할라이드 유도체와 반응시킬 때에, 하기 조건 A 또는 조건 B
조건 A:비프로톤성 극성 용매 중
조건 B:상관 이동 촉매를 함유하는 지방족 에테르 용매 중
에 있어서 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식(2)
Figure 112008031720432-pct00038
로 나타내어지는 벤질옥시피롤리딘 유도체의 제조법. 고수율이며 또한 안전하게 벤질옥시피롤리딘 유도체를 제조하는 방법을 제공하는 것이며, 또한, 벤질옥시피롤리딘 유도체 염산염 분체 및 그 고수율이며, 또한 안전한 제조법을 제공하는 것이다.
벤질옥시피롤리딘 유도체

Description

벤질옥시피롤리딘 유도체의 제조 방법 및 광학 활성 벤질옥시피롤리딘 유도체 염산염 분체의 제조법{PROCESS FOR PRODUCTION OF BENZYLOXYPYRROLIDINE DERIVATIVE, AND PROCESS FOR PRODUCTION OF HYDROCHLORIDE SALT POWDER OF OPTICALLY ACTIVE BENZYLOXYPYRROLIDINE DERIVATIVE}
본 발명은 벤질옥시피롤리딘 유도체의 제조법, 및 광학 활성 벤질옥시피롤리딘 유도체 염산염 분체의 제조법에 관한 것이다.
벤질옥시피롤리딘 유도체, 그 중에서도 광학 활성 벤질옥시피롤리딘 유도체는 각종 의약 중간체로서 유용한 화합물이며, 많은 제조법이 알려져 있다. 특히, 의약품의 출발 원료로서 사용할 경우, 고순도품의 입수가 불가결하다.
우선, 벤질옥시피롤리딘 유도체의 제조법에 대해서 설명한다. 염기성 조건하에서 질소 함유 환상 알콜 유도체를 할로겐화 벤질과 반응시키는 방법이 일반적이다. 구체예로서 1-tert-부톡시카르보닐-3-히드록시피롤리딘과 할로겐화 벤질의 반응을 들 수 있다. 이 반응에 있어서는, 수소화 나트륨 존재하에서 브롬화 벤질에 의해 할로겐화가 행해지고 있지만, (특허문헌1, 비특허문헌1), 수소화 나트륨과 같이 발화성 물질을 사용하기 때문에 공업적 규모에서의 실시가 곤란하다고 할 수 있다. 또한 피페리디놀 유도체를 벤질화함으로써 벤질옥시피페리딘 유도체를 제조하 는 방법으로서, 요오드화 테트라부틸암모늄 촉매 존재하에서의 반응예가 보고되어 있으며(특허문헌2), 무용매 조건에서 11.5몰배의 염화 벤질을 사용하고 있지만, 경제적으로 공업규모에서의 실시는 곤란하다.
또한 광학 활성 벤질옥시피롤리딘 유도체 염산염의 제조법에 대해서는 광학 활성 벤질옥시피롤리딘에 3몰배의 4M 염화수소-디옥산 용액을 첨가하고, 2시간후, 농축된 잔사에 톨루엔을 첨가해서 정출(晶出)시키도록 한 보고가 존재한다(특허문헌3). 그러나, 이 방법으로 얻어진 광학 활성 3-벤질옥시피롤리딘 유도체 염산염은 시럽상이라고 기재되어 있다. 이상과 같이, 광학 활성 3-벤질옥시피롤리딘 유도체 염산염은 매우 높은 흡습성 때문에 분체로서 단리하는 것이 곤란하다.
이상과 같이, 벤질옥시피롤리딘 유도체 및 광학 활성 벤질옥시피롤리딘 유도체 염산염 분체를 얻는 공업적 제조법에 관한 보고예는 보여지지 않고, 또한 광학 활성 벤질옥시피롤리딘 유도체 염산염 분체의 보고예도 보여지지 않는다.
특허문헌1:미국특허 제5854268호 명세서(실시예1)
특허문헌2:국제 공개 2004-99137호 팜플렛(142페이지, EXAMPLE1의 2R)
특허문헌3:미국 특허 제5037841호 명세서(실시예49)
비특허문헌1:저널 어브 메디시날 케미스트리(42,4,685,1999)
벤질옥시피롤리딘 유도체는 유용한 중간체이지만, 특히 광학 활성 벤질옥시피롤리딘 유도체는 의약 중간체로서 그 중요성이 널리 인지되어 있다. 또한 광학 활성 벤질옥시피롤리딘 유도체는 염산염으로 함으로써 고순도화하는 것이 기대되어 있다. 그러나 종래 기술에서는 공업적 스케일로 벤질옥시피롤리딘 유도체를 제조한 보고예는 없고, 또한 벤질옥시피롤리딘 유도체 염산염, 특히 광학 활성 벤질옥시피롤리딘 유도체 염산염을 공업적으로 제조하는 것은 곤란하다는 것이 알려져 있다. 그래서, 벤질옥시피롤리딘 유도체의 안전하며 효율적인 공업적 제조법, 및 광학 활성 벤질옥시피롤리딘 유도체 염산염 분체의 공업적 제조법의 창출이 강하게 요구되어 왔다.
본 발명의 목적은 고수율이며, 또한 안전하게 벤질옥시피롤리딘 유도체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 또한 본 발명의 다른 목적은 광학 활성 벤질옥시피롤리딘 유도체 염산염 분체 및 그 고수율이며, 또한 안전한 제조법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 벤질옥시피롤리딘 유도체의 제조법에 관해서 예의 검토한 결과, 본 발명을 발견하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 일반식(1)
Figure 112008031720432-pct00001
(R1은 i) 수소, ii) 알킬기, iii) 아릴기로부터 선택된 기를, R2는 i) 수소, ii) 탄소수 1～4의 알콕시기, iii) 탄소수 2～4의 알케닐옥시기, iv) 벤젠환 1개를 갖는 아랄킬옥시기, v) 탄소수 1～4의 알킬기, vi) 벤젠환 1개를 갖는 아릴기로부터 선택된 기를 나타내고, 또 수산기는 피롤리딘환의 2, 3위치 중 어느 것이어도 좋음.)로나타내어지는 피롤리디놀 유도체에 대해서 알칼리 금속의 수산화물 존재하에서 벤질할라이드 유도체와 반응시킬 때에, 하기 조건 A 또는 조건 B
조건 A:비프로톤성 극성 용매 중
조건 B:상관 이동 촉매를 함유하는 지방족 에테르 용매 중
에 있어서 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식(2)
Figure 112008031720432-pct00002
(R1은 i) 수소, ii) 알킬기, iii) 아릴기로부터 선택된 기를, R2는 i) 수소, ii) 탄소수 1～4의 알콕시기, iii) 탄소수 2～4의 알케닐옥시기, iv) 벤젠환 1개를 갖는 아랄킬옥시기, v) 탄소수 1～4의 알킬기, vi) 벤젠환 1개를 갖는 아릴기로부터 선택된 기를, R3은 i) 수소, ii) 탄소수 1～4의 알킬기, iii) 탄소수 1～4의 알콕시기, iv) 할로겐기로부터 선택되는 기를 나타냄)로 나타내어지는 벤질옥시피롤리딘 유도체의 제조법이다. 이 방법에 의하면, 고수율이며, 또한 안전하게 벤질옥시피롤리딘 유도체를 제조할 수 있다.
본 발명은 또한 상기 방법에 의해 얻어진 벤질옥시피롤리딘 유도체를 산성 물질을 이용하여 처리하는 것을 특징으로 하는 일반식(3)
Figure 112008031720432-pct00003
(R1은 i) 수소, ii) 알킬기, iii) 아릴기로부터 선택된 기를, R3은 i) 수소, ii) 탄소수 1～4의 알킬기, iii) 탄소수 1～4의 알콕시기, iv) 할로겐기로부터 선택되는 기를 나타냄)으로 나타내어지는 벤질옥시피롤리딘 유도체의 제조법이다. 이 방법 에 의하면, 효율적으로 질소상의 치환기를 탈리시킬 수 있다.
본 발명은 또한 광학 활성 벤질옥시피롤리딘 유도체를 염산염화시킴으로써 광학 활성 벤질옥시피롤리딘 유도체염 산분체를 취득하는 방법에 대해서도 예의 검토한 결과, 다음의 2공정,
(제 1 공정) 일반식(5)
Figure 112008031720432-pct00004
(식중, R3은 i) 수소, ii) 탄소수 1～4의 알킬기, iii) 탄소수 1～4의 알콕시기, iv) 할로겐기로부터 선택되는 기, 식중 *는 부제탄소를 나타냄)로 나타내어지는 광학 활성 벤질옥시피롤리딘 유도체에 염화수소를 접촉시키는 염산염화 공정,
(제 2 공정) 제 1 공정에서 얻어진 용액을 정석(晶析)하는 공정으로서, 상기 용액을 농축 처리하거나, 또는 하지 않고, 계내에 존재하는 염화수소의 몰비를 광학 활성 벤질옥시피롤리딘 유도체에 대하여 0.9～1.2로 조정한 후, 정석에 제공하는 단리 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 일반식(6)
Figure 112008031720432-pct00005
(식중, R3은 i) 수소, ii) 탄소수 1～4의 알킬기, iii) 탄소수 1～4의 알콕시기, iv) 할로겐기로부터 선택되는 기를, 식중 *는 부제탄소를 나타냄)으로 나타내어지는 광학 활성 벤질옥시피롤리딘 유도체 염산염 분체의 제조법이다. 이 방법에 의해 얻어진 벤질옥시피롤리딘 유도체 염산염 분체는 공업적으로 취급이 가능한 성상을 보이고 있어, 종래 공지기술과는 명백히 다른 것이다.
본 발명은 또한 상대습도 25%, 기온 25℃의 분위기하에서 20시간 정치시킨 경우의 흡수율이 0.5중량% 이하인 것을 특징으로 하는 일반식(7)
Figure 112008031720432-pct00006
(식중 *는 부제탄소를 나타냄)로 나타내어지는 광학 활성 벤질옥시피롤리딘 염산염 분체이다.
(발명의 효과)
본 발명에 의하면, 간편하며 또한 안전한 프로세스를 이용하여 고수율로 벤질옥시피롤리딘 유도체를 제조하는 것이 가능하며, 또한 공업적으로 취급이 가능한 광학 활성 벤질옥시피롤리딘 유도체 염산염 분체를 제조할 수 있다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은 일반식(1)
Figure 112008031720432-pct00007
(R1은 i) 수소, ii) 알킬기, iii) 아릴기로부터 선택된 기를, R2는 i) 수소, ii) 탄소수 1～4의 알콕시기, iii) 탄소수 2～4의 알케닐옥시기, iv) 벤젠환 1개를 갖는 아랄킬옥시기, v) 탄소수 1～4의 알킬기, vi) 벤젠환 1개를 갖는 아릴기로부터 선택된 기를 나타내고, 또 수산기는 피롤리딘환의 2, 3위치 중 어느 것이어도 좋음.)로나타내어지는 피롤리디놀 유도체에 대해서 알칼리 금속의 수산화물 존재하에서 벤질할라이드 유도체와 반응시킬 때에, 하기 조건 A 또는 조건 B
조건 A:비프로톤성 극성 용매 중
조건 B:상관 이동 촉매를 함유하는 지방족 에테르 용매 중
에 있어서 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식(2)
Figure 112008031720432-pct00008
(R1은 i) 수소, ii) 알킬기, iii) 아릴기로부터 선택된 기를, R2는 i) 수소, ii) 탄소수 1～4의 알콕시기, iii) 탄소수 2～4의 알케닐옥시기, iv) 벤젠환 1개를 갖는 아랄킬옥시기, v) 탄소수 1～4의 알킬기, vi) 벤젠환 1개를 갖는 아릴기로부터 선택된 기를, R3은 i) 수소, ii) 탄소수 1～4의 알킬기, iii) 탄소수 1～4의 알콕시기, iv) 할로겐기로부터 선택되는 기를 나타냄)로 나타내어지는 벤질옥시피롤리딘 유도체의 제조법이다.
본 발명에 있어서는, 일반식(1)
Figure 112008031720432-pct00009
(R1은 i) 수소, ii) 알킬기, iii) 아릴기로부터 선택된 기를, R2는 i) 수소, ii) 탄소수 1～4의 알콕시기, iii) 탄소수 2～4의 알케닐옥시기, iv) 벤젠환 1개를 갖는 아랄킬옥시기, v) 탄소수 1～4의 알킬기, vi) 벤젠환 1개를 갖는 아릴기로부터 선택된 기를 나타내고, 또 수산기는 피롤리딘환의 2, 3위치 중 어느 것이어도 좋음.)로 나타내어지는 피롤리디놀 유도체를 사용하지만, 라세미체이어도 광학 활성체이어도 좋다. 구체예로서, 1-포르밀-2-피롤리디놀, 1-에톡시카르보닐-3-피롤리디놀, 1-tert-부톡시카르보닐-3-피롤리디놀, 광학 활성 1-tert-부톡시카르보닐-3(S)-피롤리디놀, 광학 활성 1-tert-부톡시카르보닐-3(R)-피롤리디놀, 1-알릴옥시카르보닐-3-피롤리디놀, 1-벤질옥시카르보닐-3-피롤리디놀, 1-아세틸-3-피롤리디놀, 1-벤조일-3-피롤리디놀, 1-포르밀-3-메틸-2-피롤리디놀, 1-에톡시카르보닐-2-n-프로필-3-피롤리디놀, 1-tert-부톡시카르보닐-2-페닐-3-피롤리디놀, 1-알릴옥시카르보닐-2-메틸-3-피롤리디놀, 1-벤질옥시카르보닐-2-n-부틸-3-피롤리디놀을 들 수 있다. 그 중에서도, 1-tert-부톡시카르보닐-3-피롤리디놀, 1-tert-부톡시카르보닐-2-피롤리디놀, 광학 활성 1-tert-부톡시카르보닐-3(S)-피롤리디놀, 광학 활성 1-tert-부톡시카르보닐-3(R)-피롤리디놀인 것이 바람직하다.
본 발명에서 사용하는 알칼리 금속의 수산화물은 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨을 바람직하게 들 수 있다. 상기 알칼리 금속의 수산화물로서는 펠렛상이나 플레이크상의 고체를 그대로 사용해도 좋고, 공업적으로 취급이 용이한 수용액을 사용해도 좋다. 수용액으로 사용할 경우, 그 농도에 특별히 제한은 없지만, 일반적으로는 수용액 중 알칼리 금속의 수산화물의 농도가 10～60중량%가 바람직하고, 보다 바람직하게는 20～50중량%이다. 알칼리 금속의 수산화물의 사용량이 많을수록 반응에는 유리하게 작용하지만, 지나치게 많으면 반응액의 점도가 상승하는 등 조작상의 문제가 고려된다. 바람직하게는 피롤리디놀 유도체에 대하여 1～10몰배이며, 보다 바람직하게는 2～8몰배이며, 더욱 바람직하게는 2～5몰배이다.
본 발명에서 사용하는 벤질할라이드 유도체는 벤젠환 1개를 갖고 있고, 구체예로서, 염화 벤질, 브롬화 벤질, 3-클로로메틸톨루엔, 3-브로모메틸톨루엔, 4-클로로메틸-3-에틸벤젠, 3-클로로메틸아니솔, 4-브로모메틸아니솔, p-클로로 염화 벤질 등을 들 수 있다. 바람직하게는 염화 벤질, 브롬화 벤질이다. 벤질할라이드 유도체의 사용량은 피롤리디놀 유도체에 대해서 1～2몰배이며, 바람직하게는 1～1.7몰배이며, 더욱 바람직하게는 1.1～1.5몰배이다. 사용량이 적은 경우, 피롤리디놀 유도체의 전화율이 내려가기 때문에 좋지 않지만, 지나치게 많은 경우에도 디벤질화된 피롤리딘 유도체나 디벤질에테르의 부생량이 증가하므로 상기 적량 범위가 바람직하다.
본 발명에서 사용하는 용매는 비프로톤성 극성 용매 또는 지방족 에테르 용매이다.
비프로톤성 극성 용매의 구체예로서 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 포름아미드, 아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈 등을 들 수 있지만, 바람직하게는 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드이다. 비프로톤성 극성 용매의 사용량은 피롤리디놀 유도체에 대하여 1.0중량배 이상이 바람직하고, 보다 바람직하게는1.3중량배 이상이다. 본 발명에 있어서의 반응계는 균일계이어도, 또한 슬러리이어도 좋지만, 1.0중량배미만인 경우, 보다 농후한 반응액이 되므로 교반 조작성이 악화되는 경향이 있다. 또한 비프로톤 극성 용매의 사용량은 많을수록 교반상태가 좋아지지만, 지나치게 많으면 용매 사용량의 증가 및 생산성의 저하를 초래하므로 10중량배 이하가 바람직하지만, 용매 사용량을 가능한 한 억제하는 관점으로부터는 3.0중량배 이하가 보다 바람직하다.
한편, 지방족 에테르 용매의 경우, 상관 이동 촉매를 사용하는 것이 필수이다. 지방족 에테르의 구체예로서 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 이소프로필에테르, 시클로펜틸메틸에테르, 디에틸에테르, 디메톡시에탄 등을 들 수 있지만, 바람직하게는 테트라히드로푸란이다. 지방족 에테르 용매의 사용량은 피롤리디놀 유도체에 대하여 1.0중량배 이상이 바람직하지만, 지나치게 많으면 용매 사용량의 증가 및 생산성의 저하를 초래하므로 10중량배 이하가 바람직하지만, 용매 사용량을 가능한 한 억제하는 관점으로부터는 3.0중량배 이하가 보다 바람직하다.
또한 공존시키는 상관 이동 촉매에 특별히 제한은 없지만, 4급 암모늄염이나 4급 포스포늄염을 들 수 있다. 바람직하게는, 일반식(8)
Figure 112008031720432-pct00010
(식중 R4～R7은 동일하거나 또는 상이한 탄소수 1～18의 알킬기, 또는 벤질 기를 나타내고, 식중 Y는 할로겐 원자 황산 이온, 또는 수산화물 이온을 나타낸다)로 나타내어지는 4급 암모늄염이다. 구체예로서는 테트라-n-부틸암모늄브로마이드, 테트라-n-부틸암모늄클로라이드, n-도데실트리메틸암모늄클로라이드, n-도데실트리메틸암모늄브로마이드, 테트라에틸암모늄브로마이드, 벤질트리-n-부틸암모늄클로라이드, 벤질트리메틸암모늄클로라이드, 테트라-n-부틸암모늄술페이트, 디-n-도데실디메틸암모늄클로라이드 등을 바람직하게 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 테트라-n-부틸암모늄브로마이드, n-도데실트리메틸암모늄브로마이드, 테트라-n-부틸암모늄술페이트이다. 상관 이동 촉매의 사용량은 피롤리디놀 유도체의 0.001～0.5몰배가 좋고, 바람직하게는 0.005～0.3몰배이며, 더욱 바람직하게는 0.01～0.10몰배이다. 이 범위이면, 피롤리디놀 유도체를 효율 좋게 대응하는 벤질옥시피롤리딘 유도체로 변환할 수 있다.
또한, 비프로톤성 극성 용매, 지방족 에테르 용매, 어느 경우나 물과의 혼합 용매이어도 좋고, 용매에 있어서의 물의 비율에 특별히 제한은 없지만, 바람직하게는 1～80중량%이며, 더욱 바람직하게는 10～50중량%이다.
반응 방법으로서, 피롤리디놀 유도체, 용매, 알칼리 금속의 수산화물을 혼합한 후, 지방족 에테르 용매의 경우에는 상관 이동 촉매를 더 첨가한 후, 벤질할라이드 유도체를 첨가하는 것이 본 발명이 가장 효과를 발휘하기에 적합하다. 먼저 벤질할라이드 유도체에 알칼리 금속 수산화물 및 물을 접촉시키면, 벤질할라이드 유도체에 상당하는 벤질알콜이나 디벤질에테르가 많이 부생하는 경향이 있다. 벤질할라이드 유도체를 적하하는 온도 및 숙성하는 온도는 0～100℃이며, 바람직하게는 0～70℃, 더욱 바람직하게는 0～50℃이다.
이렇게 해서 얻어지는 벤질옥시피롤리딘 유도체는 일반식(2)
Figure 112008031720432-pct00011
(R1은 i) 수소, ii) 알킬기, iii) 아릴기로부터 선택된 기를, R2는 i) 수소, ii) 탄소수 1～4의 알콕시기, iii) 탄소수 2～4의 알케닐옥시기, iv) 벤젠환 1개를 갖는 아랄킬옥시기, v) 탄소수 1～4의 알킬기, vi) 벤젠환 1개를 갖는 아릴기로부터 선택된 기를, R3은 i) 수소, ii) 탄소수 1～4의 알킬기, iii) 탄소수 1～4의 알콕시기, iv) 할로겐기로부터 선택되는 기를 나타냄)로 나타내어진다. 구체예로서, 1-tert-부톡시카르보닐-3-벤질옥시피롤리딘, 1-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-3-벤질옥시피롤리딘, 1-tert-부톡시카르보닐-4-메틸-3-벤질옥시피롤리딘, 1-tert-부톡시 카르보닐-4-페닐-3-벤질옥시피롤리딘, 1-tert-부톡시카르보닐-5-페닐-3-벤질옥시피롤리딘, 1-tert-부톡시카르보닐-2-n-부틸-3-벤질옥시피롤리딘, 1-tert-부톡시카르보닐-4-n-부틸-3-벤질옥시피롤리딘, 1-tert-부톡시카르보닐-5-n-부틸-3-벤질옥시피롤리딘, 1-에톡시카르보닐-2-메틸-3-벤질옥시피롤리딘, 1-에톡시카르보닐-4-메틸-3-벤질옥시피롤리딘, 1-에톡시카르보닐-5-메틸-3-벤질옥시피롤리딘, 1-에톡시카르보닐-2-에틸-3-벤질옥시피롤리딘, 1-에톡시카르보닐-4-에틸-3-벤질옥시피롤리딘, 1-에톡시카르보닐-5-에틸-3-벤질옥시피롤리딘, 1-에톡시카르보닐-3-벤질옥시피롤리딘 등을 들 수 있고, 바람직하게는 1-tert-부톡시카르보닐-3-벤질옥시피롤리딘이며, 어느 것이나 라세미체이어도 광학 활성체이어도 좋다.
다음에 이상의 방법으로 얻어진 벤질옥시피롤리딘 유도체를 산성 물질을 이용하여 처리함으로써, 일반식(3)
Figure 112008031720432-pct00012
(R1은 i) 수소, ii) 알킬기, iii) 아릴기로부터 선택된 기를, R3은 i) 수소, ii) 탄소수 1～4의 알킬기, iii) 탄소수 1～4의 알콕시기, iv) 할로겐기로부터 선택되는 기를 나타냄)으로 나타내어지는 벤질옥시피롤리딘 유도체를 제조할 수 있다.
여기에서 사용하는 산성 물질은 염산, 황산 등의 무기산, 포름산, 아세트산, 모노클로로아세트산, 디클로로아세트산, 트리클로로아세트산, 프로피온산 등의 카르복실산을 들 수 있다. 그 중에서도 염산, 황산을 바람직하게 들 수 있다. 산성 물질의 사용량은 벤질화 반응시에 존재하는 염기량을 고려해서 벤질옥시피롤리딘 유도체에 대하여 0.1～10몰배이며, 바람직하게는 0.5～5몰배이며, 더욱 바람직하게는 1～5몰배이다. 산성 물질을 사용한 처리 온도는 통상 0～100℃이며, 바람직하게는 10～70℃이며, 더욱 바람직하게는 20～60℃이다. 또한 상술의 반응에 의해 얻어진 벤질옥시피롤리딘 유도체를 함유하는 반응액으로부터 벤질옥시피롤리딘 유도체를 단리시키지 않고, 반응액에 상기 산성 물질을 첨가해도 반응은 효율 좋게 진행해서 조작적으로 간편하며 효율이 좋은 프로세스가 된다. 얻어진 벤질옥시피롤리딘 유도체는 산처리후 산성 염화해서 톨루엔 등의 유기용매에 의해 세정함으로써 정제할 수 있고, 또한 알칼리성으로 해서 톨루엔 등의 유기용매에 의해 추출하면 벤질옥시피롤리딘 유도체를 단리시킬 수 있다. 톨루엔층을 농축한 후, 증류, 또는 결정화시킴으로써 고순도의 벤질옥시피롤리딘 유도체를 얻을 수 있다.
이렇게 해서 얻어진 벤질옥시피롤리딘 유도체의 구체예로서 3-벤질옥시피롤리딘, 2-벤질옥시피롤리딘, 2-메틸-3-벤질옥시피롤리딘, 4-메틸-3-벤질옥시피롤리딘, 5-메틸-3-벤질옥시피롤리딘, 2-에틸-3-벤질옥시피롤리딘, 4-에틸-3-벤질옥시피롤리딘, 5-에틸-3-벤질옥시피롤리딘, 2-페닐-3-벤질옥시피롤리딘, 4-페닐-3-벤질옥시피롤리딘, 5-페닐-3-벤질옥시피롤리딘, 2-n-부틸-3-벤질옥시피롤리딘, 4-n-부틸-3-벤질옥시피롤리딘, 5-n-부틸-3-벤질옥시피롤리딘, 2-메틸-3-벤질옥시피롤리딘, 4-메틸-3-벤질옥시피롤리딘, 5-메틸-3-벤질옥시피롤리딘, 2-에틸-3-벤질옥시피롤리딘, 4-에틸-3-벤질옥시피롤리딘, 5-에틸-3-벤질옥시피롤리딘, 2-페닐-3-벤질옥시피롤리딘, 4-페닐-3-벤질옥시피롤리딘, 5-페닐-3-벤질옥시피롤리딘, 2-n-부틸-3-벤질옥시피롤리딘, 4-n-부틸-3-벤질옥시피롤리딘, 5-n-부틸-3-벤질옥시피롤리딘 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 일반식(3)'
Figure 112008031720432-pct00013
(식중 R3은 i) 수소, ii) 탄소수 1～4의 알킬기, iii) 탄소수 1～4의 알콕시기, iv) 할로겐기로부터 선택되는 기를 나타냄)으로 나타내어지는 벤질옥시피롤리딘 유도체이다. 구체예로서, 다음 일반식(4)
Figure 112008031720432-pct00014
로 나타내어지는 3-벤질옥시피롤리딘, 광학 활성 3(S)-벤질옥시피롤리딘, 광학 활성 3(R)-벤질옥시피롤리딘, 3-(3-메틸벤질옥시)피롤리딘, 3-(2-에톡시벤질옥 시)피롤리딘, 3-(4-클로로벤질옥시)피롤리딘을 들 수 있지만, 바람직하게는 3-벤질옥시피롤리딘, 광학 활성 3(S)-벤질옥시피롤리딘, 광학 활성 3(R)-벤질옥시피롤리딘이다.
이들 벤질옥시피롤리딘 유도체는 다음의 2공정,
(제 1 공정) 일반식(5)
Figure 112008031720432-pct00015
(식중, R3은 i) 수소, ii) 탄소수 1～4의 알킬기, iii) 탄소수 1～4의 알콕시기, iv) 할로겐기로부터 선택되는 기, 식중 *는 부제탄소를 나타냄)로 나타내어지는 광학 활성 벤질옥시피롤리딘 유도체에 염화수소를 접촉시키는 염산염화 공정
(제 2 공정) 제 1 공정에서 얻어진 용액을 정석하는 공정으로서, 상기 용액을 농축 처리하거나, 또는 하지 않고, 계내에 존재하는 염화수소의 몰비를 광학 활성 벤질옥시피롤리딘 유도체에 대하여 0.9～1.2로 조정한 후, 정석에 제공하는 단리 공정에 의해 일반식(6)
Figure 112008031720432-pct00016
(식중, R3은 i) 수소, ii) 탄소수 1～4의 알킬기, iii) 탄소수 1～4의 알콕시기, iv) 할로겐기를 나타내고, 식중 *는 부제탄소를 나타냄)으로 나타내어지는 광학 활성 벤질옥시피롤리딘 유도체 염산염 분체로 변환할 수 있다.
제 1 공정에 있어서 사용하는 염화수소는 미리 유기용매 중에 용해시킨 염화수소(예를 들면 유기용매에 염화수소 가스를 접촉시킴으로써 유기용매에 용존시킨 염화수소)가 바람직하고, 구체적으로는 유기용매에 염화수소 가스를 불어 넣음으로써 얻을 수 있다(이 경우 미리 유기용매에 염화수소 가스를 접촉시킴으로써 염화수소를 용존시킨 유기용매를 조제하고, 이것을 광학 활성 벤질옥시피롤리딘 유도체에 접촉시킴으로써 광학 활성 벤질옥시피롤리딘 유도체와 염화수소를 접촉시키게 된다.). 기타, 농염산 등으로 대표되는 염화수소 수용액을 유기용매에 용해시킨 염화수소를 사용할 수 있다. 이 경우 농축 공정을 행할 필요가 있는 것이 통상이며, 그 결과, 착색된 분체가 얻어지는 경향이 있다. 그 때문에 색이 문제가 되는 경우에는 전자의 방법이 우수하다. 이렇게 해서 얻어진 유기용매 중의 염화수소의 농도는 중화 적정함으로써 결정할 수 있다. 유기용매 중의 염화수소 농도에 특별히 제한은 없지만, 통상, 1～20중량%의 범위가 바람직하고, 보다 바람직하게는 1～15중량%이 며, 포화 용해도 이하인 것이 바람직하다.
제 1 공정에 있어서 사용하는 유기용매(이하, 염산염화 용매라고 한다)에 특별히 제한은 없지만, 제 2 공정에서 사용하는 유기용매(이하, 정석용매라고 한다)와 동일하면, 용매 치환 등의 조작을 생략하는 것도 가능해져 효율적이다. 한편, 염산염화 용매가 정석용매와 다른 경우, 통상, 농축 등의 방법에 의해 용매 치환하는 것이 가능하다.
또한 사용하는 염화수소의 사용량이 광학 활성 벤질옥시피롤리딘 유도체에 대하여 0.9～1.2몰배인 경우, 제 2 공정에서 농축 처리를 행할 필요가 없어 조작이 간편하게 되어 효율적이다. 0.9미만에서는 광학 활성 벤질옥시피롤리딘 유도체 염산염의 생성량이 저하되므로 불리하게 되고, 1.2보다 큰 경우, 제 2 공정에 있어서 광학 활성 벤질옥시피롤리딘 유도체 염산염 형성에 과잉의 염화수소를 농축 제거하면 광학 활성 벤질옥시피롤리딘 유도체 염산염 분체를 얻는 것이 가능하다.
광학 활성 벤질옥시피롤리딘 유도체 염산염화 용매의 구체예로서 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 1,4-디옥산, 1,3-디옥산, 디이소프로필에테르, 디부틸에테르, 시클로펜틸메틸에테르, 아니솔 등의 에테르, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 이소부틸알콜 등의 알콜, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴 등의 니트릴을 들 수 있지만, 바람직하게는 에테르이며, 보다 바람직하게는 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디이소프로필에테르, 시클로펜틸메틸에테르이며, 더욱 바람직하게는 테트라히드로푸란이나 디이소프로필에테르 등의 지방족 에테르이다.
제 1 공정의 사용방법은 특별히 한정되지 않지만, 구체적인 방법을 예시한다. 가장 바람직한 방법은 광학 활성 벤질옥시피롤리딘 유도체 또는 그 유기용매 용액을 염화수소가 용해된 유기용매에 빙냉～실온하에서 적하하는 방법이다. 이 방법에 의하면, 염산염화 속도의 제어가 용이하여 온도관리의 점에서 유리하다. 반대로, 벤질옥시피롤리딘 유도체 또는 그 유기용매 용액에 염화수소가 용해된 유기용매를 적하할 수도 있다. 모두 중화열에 의한 온도상승이 보여지지만, 극단적인 국소 발열이나 적하시의 냉각이 불충분한 경우, 염산염화 용액이 착색되는 일이 있으므로, 착색을 억제하고 싶은 경우에는 온도관리는 중요하며, 바람직하게는 0～20℃, 보다 바람직하게는 0～10℃이다.
또한 광학 활성 벤질옥시피롤리딘 유도체, 또는 그 유기용매 용액에 농염산 수용액(약 35중량%)을 적하해도 염산염화할 수 있다. 양자를 혼합후, 교반함으로써 염산염화를 촉진시키지만, 통상, 혼합하는 것만으로 거의 완결된다라고 생각된다. 혼합후, 염산염화의 반응이 완결될 때까지 숙성시키지만, 숙성 온도는 빙냉～실온 사이가 바람직하고, 그 중에서도 0～30℃가 보다 바람직하다. 숙성 시간은 통상 10분～12시간이며, 바람직하게는 30분～2시간이다. 이렇게 해서 얻어진 염산염 용액은 그대로 제 2 공정에서 이용된다.
제 2 공정은 제 1 공정에서 얻어진 염산염을 단리하는 것이 목적이다. 본 공정에서는 제 1 공정에서 얻어진 염산염 용액에 있어서의 염화수소의 사용량을 광학 활성 벤질옥시피롤리딘 유도체에 대하여 0.9～1.2몰배로 조정할 필요가 있다. 예를 들면 제 1 공정에 있어서의 염화수소의 사용량이 광학 활성 벤질옥시피롤리딘 유도 체에 대하여 0.9～1.2몰배인 경우, 본 공정에서는 농축 처리를 행하지 않고, 정석할 수 있고, 그것에 의해 광학 활성 벤질옥시피롤리딘 유도체 염산염 분체를 양호한 수율로 얻을 수 있다. 또 정석에 제공하는 염산염 용액중의 염화수소의 양이 상기 범위내인 한에 있어서 농축, 희석 등의 처리를 실시해도 좋지만, 공정이 증가할 뿐이며 메리트는 적다. 또한 농축에 의해 얻어지는 분체가 착색되기 쉬워지는 경향이 있다.
한편, 제 1 공정에 있어서의 염화수소의 사용량이 광학 활성 벤질옥시피롤리딘 유도체에 대하여 1.2몰배보다 큰 경우, 염산염의 형성에 여분의 염화수소를 농축 처리에 의해 제거하고, 상기 몰비를 1.0～1.2(등몰배의 염화수소가 염산염을 형성하는데에 사용되어지므로, 통상 농축되는 경우에는 1.0미만으로는 안됨)로 한 후, 정석함으로써 광학 활성 벤질옥시피롤리딘 유도체 염산염 분체를 양호한 수율로 얻을 수 있다.
그러나, 착색된 분체가 얻어지기 쉬우므로 농축 공정을 거치지 않고 염화수소의 광학 활성 벤질옥시피롤리딘 유도체에 대한 몰비가 상기 범위내로 제어되어 있는 쪽이 바람직하다. 또한 상기 몰비는 0.9～1.2몰배로 제어함으로써 흡수율이 더욱 작은 분체를 더욱 고수율로 얻을 수 있다.
농축 처리는 열이력에 의한 착색 방지나 불순화 방지의 점으로부터 감압하에서 용매를 증류 제거할 수 있을 정도로, 또한 할 수 있는 한 저온의 조건에서 행하는 것이 바람직하다.
농축 처리를 실시한 액을 질산은 적정 분석함으로써 염화수소의 함유량을 결 정할 수 있고, 별도로, 광학 활성 벤질옥시피롤리딘 유도체를 정량 분석함으로써 상기 몰비를 산출할 수 있다. 이 정량 분석은 농축 처리를 실시하지 않는 용액에 대해서도 적용할 수 있다. 어떻든, 상기 몰비의 조정은 매우 중요하며, 정석에 제공하는 용액에 있어서의 계내의 염화수소의 사용량의 상기 몰비가 1.2보다 큰 경우, 과잉한 염화수소에 의해 염산염이 과포화상태로 되기 쉽다고 생각되어 분체의 석출이 극단적으로 방해된다.
제 2 공정에서 사용하는 정석용매는 여러가지 것을 사용할 수 있지만, 구체예로서 벤젠, 톨루엔, o-크실렌, m-크실렌, p-크실렌, 1,3,5-트리메틸벤젠, n-헥산, n-헵탄 등의 탄화수소, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 1,4-디옥산, 1,3-디옥산, 디이소프로필에테르, 디부틸에테르, 시클로펜틸메틸에테르, 아니솔 등의 에테르, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 이소부틸알콜 등의 알콜, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴 등의 니트릴을 들 수 있지만, 바람직하게는 탄화수소 및 에테르로부터 선택되는 1종 이상의 용매이며, 보다 바람직하게는 방향족 탄화수소 등의 탄화수소 및 지방족 에테르로부터 선택되는 1종 이상의 용매이며, 이들 혼합 용매를 사용하는 것도 바람직하다. 예를 들면 테트라히드로푸란과 톨루엔의 혼합 용매 등을 본 발명의 효과가 현저한 점에서 특히 바람직하게 들 수 있지만, 그 조성비는 광학 활성 벤질옥시피롤리딘 유도체의 종류에 의하지만, 통상, 테트라히드로푸란 함량이 1～99중량%인 범위가 바람직하고, 보다 바람직하게는 5～95중량%의 범위이며, 더욱 바람직하게는 10～90중량%의 범위이다. 테트라히드로푸란 함량이 클수록 제품은 좋은 품질이 된다. 즉, 방향족탄화수소는 광학 활성 벤질옥시피롤리딘 유도체 염산염의 빈용매이며, 지방족 에테르는 광학 활성 벤질옥시피롤리딘 유도체 염산염의 양용매이기 때문에, 양자의 혼합 용매가 양품질의 광학 활성 벤질옥시피롤리딘 유도체 염산염 분체를 취득하기 위해서는 유효하다.
이상에 나타낸 대로, 유기용매 중에 있어서 광학 활성 벤질옥시피롤리딘을 염화수소와 접촉시켜서 얻어지는 일반식(6)
Figure 112008031720432-pct00017
(식중, R3은 i) 수소, ii) 탄소수 1～4의 알킬기, iii) 탄소수 1～4의 알콕시기, iv) 할로겐기를 나타내고, 식중 *는 부제탄소를 나타냄)으로 나타내어지는 광학 활성 피롤리딘 유도체 염산염 분체의 구체예로서, 3(S)-벤질옥시피롤리딘 염산염, 3(R)-벤질옥시피롤리딘 염산염, 3(S)-o-메틸페닐메톡시피롤리딘 염산염, 3(R)-o-메틸페닐메톡시피롤리딘 염산염, 3(S)-m-메틸페닐메톡시피롤리딘 염산염, 3(R)-m-메틸페닐메톡시피롤리딘 염산염, 3(S)-p-메틸페닐메톡시피롤리딘 염산염, 3(R)-p-메틸페닐메톡시피롤리딘 염산염, 3(S)-p-에틸페닐메톡시피롤리딘 염산염, 3(S)-p-이소프로필페닐메톡시피롤리딘 염산염, 3(R)-p-n-부틸페닐메톡시피롤리딘 염산염, 3(R)-p-tert-부틸페닐메톡시피롤리딘 염산염, 3(S)-o-메톡시페닐메톡시피 롤리딘 염산염, 3(R)-m-메톡시페닐메톡시피롤리딘 염산염, 3(R)-p-메톡시페닐메톡시피롤리딘 염산염, 3(S)-p-에톡시페닐메톡시피롤리딘 염산염, 3(R)-p-이소프로폭시페닐메톡시피롤리딘 염산염, 3(S)-p-tert-부톡시 피롤리딘 염산염, 3(R)-o-클로로페닐메톡시피롤리딘 염산염, 3(R)-m-브로모페닐메톡시피롤리딘 염산염, 3(S)-p-요오드페닐메톡시피롤리딘 염산염 등을 들 수 있지만, 바람직하게는, 일반식(7)
Figure 112008031720432-pct00018
로 나타내어지는 광학 활성 벤질옥시피롤리딘 염산염이며, 구체적으로는 3(S)-벤질옥시피롤리딘 염산염, 3(R)-벤질옥시피롤리딘 염산염이다.
정석의 방법은 염화수소와 광학 활성 벤질옥시피롤리딘 유도체의 몰비를 0.9～1.2로 조정한 용액에 종정(種晶)을 첨가해서 숙성시키면, 스케일링하지 않고 능란하게 결정화시킬 수 있다. 이 때, 정석전의 용액은 균일 용액이어도 좋지만, 액액 이상(二相)으로 분액하고 있어도 좋다. 단, 종정을 첨가하기 전에 이미 결정이 석출되어 있는 경우에는 종정의 첨가는 불필요하다. 정석 온도는 통상 -20～실온에서 실시되지만, 바람직하게는 -5～20℃이며, 보다 바람직하게는 빙냉～10℃에서 실시한다. 또한, 석출된 광학 활성 벤질옥시피롤리딘 유도체 염산염 분체를 단리하기 위해서는 여과나 원심분리라는 통상의 방법에 의해 행할 수 있지만, 상기 분체는 조해성 또는 높은 흡습성을 나타내므로 조작은 모두 불활성 가스 분위기하에서 행하는 것이 통상이다.
또한, 광학 활성 벤질옥시피롤리딘 유도체 염산염은 그 합성 과정에 있어서 통상 물이 사용되므로 정석에 제공하는 용액의 계내에는 물이 함유되는 것이 통상이지만, 제 2 공정에서 염산염을 석출시킬 때, 계내의 수분율이 광학 활성 벤질옥시피롤리딘 유도체 염산염 분체의 수율, 조작성, 품질(외관, 흡습성, 순도)에 영향을 끼치는 것을 찾아냈다. 즉, 계내의 수분율은 광학 활성 벤질옥시피롤리딘 유도체에 대하여 0.1몰배 이하인 것이 바람직하다. 얻어지는 광학 활성 벤질옥시피롤리딘 유도체 염산염 분체의 품질 및 외관은 정석 공정에 있어서의 계내 수분의 영향을 크게 받으므로, 광학 활성 벤질옥시피롤리딘 유도체에 대한 수분율은 0.05몰배이하인 것이 특히 바람직하다. 본 발명에 있어서, 수분은 함유하지 않는 것이 가장 바람직하다. 따라서, 바람직한 수분율의 하한은 0몰배이다. 본 발명에 있어서는 수분율을 상기 범위로 함으로써, 고순도이며, 또한 고수율의 분체를 얻을 수 있다.
본 발명에 있어서는 계내에 수분이 과잉으로 존재하면, 광학 활성 벤질옥시피롤리딘 유도체 염산염은 분체가 되기 어렵고, 분체화된 경우라도 점성을 띠고 있어 블록을 형성하기 쉬워지므로, 여과, 건조후, 블록킹해서 결정을 인출하는 것이 곤란하게 되고, 또한, 결정이 모액을 많이 함유하므로 불순물이 많아 제품 순도가 낮아진다.
석출된 광학 활성 벤질옥시피롤리딘 유도체 염산염은 여과 등의 방법에 의해 회수할 수 있고, 적당한 용매로 세정되고, 건조에 제공되어 분체로서 단리할 수 있 다. 얻어진 광학 활성 벤질옥시피롤리딘 유도체 염산염 분체를 건조시키는 방법으로서는 진공 건조시켜도 좋지만, 질소 등의 불활성 가스 기류중에서 감압 건조시키는 방법이 일반적이다. 상기한 바와 같이 해서 얻어지는 광학 활성 벤질옥시피롤리딘 유도체 염산염은 통상 분체형상을 하고 있고, 바람직한 형태로 제조된 광학 활성 벤질옥시피롤리딘은 상대습도 25%, 기온 25℃의 분위기하에서 20시간 정치시킨 경우의 흡수율이 0.5중량% 이하로 흡수율이 작은 분체로서 얻을 수 있고, 보다 바람직한 형태로 제조하면 0.3중량% 이하인 것, 더욱 바람직한 형태로 제조하면 0.2중량% 이하인 것도 얻을 수 있다. 흡수율의 측정은 이하의 방법에 따라서 행해진다.
통상, 광학 활성 벤질옥시피롤리딘 염산염 분체는 조해성이기 때문에 흡수 실험전에는 일단 진공 건조시켜서 탈수한다. 통상, 흡수 실험용 샘플의 전처리는 샘플 약 1g을 20±10Torr, 45±5℃에서 5시간 행하고, 흡수 처리 전후의 샘플 중량을 정칭함으로써 행한다. 광학 활성 벤질옥시피롤리딘 유도체 염산염 분체의 흡수율은 하기 식에 따라서 산출할 수 있다.
흡수율(%)={(흡수 처리후의 샘플 중량-흡수 처리전의 샘플 중량)/(흡수 처리전의 샘플 중량)}×100(wt%)
흡수 실험은 시판되어 있는 항온 항습 장치를 이용하여 행할 수 있다. 흡수 실험을 행하는 용기 내부는 온도, 습도계에 의해 항상 모니터하면 좋다. 본 발명에서 말하는 상대습도 25%는 25±1%를, 또한 기온 25℃는 25±1℃를 각각 나타낸다.
이상 설명한 방법에 의해, 고순도의 광학 활성 벤질옥시피롤리딘 유도체 염 산염 분체를 고수율로 재현성 좋게 얻을 수 있다.
이렇게 해서 얻어진 벤질옥시피롤리딘 유도체 염산염은 공업적 스케일로 생산한 경우도 취급이 가능하다.
실시예
이하, 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이것에 한정되는 것은 아니다.
여기에서는 광학 활성 1-tert-부톡시카르보닐-3(R)-히드록시피롤리딘(이하, R-BocHP라고 함)을 염화 벤질에 의해 광학 활성 1(R)-벤질 옥시-1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘(이하, R-BocBHP라고 함)을 합성하는 방법에 대해서 설명한다.
반응 수율은 하기 조건으로 설정한 HPLC를 이용하여 분석해서 산출했다. 반응액은 생성물을 단리하지 않고, 내표법을 사용함으로써 반응액의 상태로 분석했다. 또한 R-BocBHP를 탈보호(탈Boc화)해서 얻어지는 광학 활성 3(R)-벤질옥시피롤리딘(이하, R-3BHP라고 함)도 같은 분석 조건으로 반응액의 상태 그대로 정량했다.
컬럼 RP-18 C18, 4.6mm×150mm(간토 카가쿠)
이동상 5mM 도데실 황산나트륨 수용액(인산으로 pH2.5로 조정)/CH3CN=70/30(0-30min.)→30/70(30-45min.)
유량 1.0㎖/min
온도 40℃
검출기 UV(210nm)
또한 R-BocBHP의 광학 순도는 Boc기를 탈보호해서 R-3BHP로 변환한 후, 0,0'-디-p-톨루오일-L-주석산 무수물로 처리하고 광학 활성 주석산 유도체의 디아스테레오머로 해서 HPLC 분석함으로써 구할 수 있다. HPLC 분석 조건은 이하와 같다.
컬럼 CAPCELLPAK C18, SG120, S-5μm,
4.6mmφ×250mm(시세이도)
이동상 0.03% 암모니아수(pH4.5;아세트산으로 조정)/메탄올=41/59(v/v)
유량 1.0㎖/min.
검출기 UV234nm
온도 40℃
참고예1
본 발명에서 사용하는 광학 활성 R-BocHP의 합성은 이하와 같다.
디엔스탁(Dienstark) 탈수 장치를 장착한 2L 플라스크에 (4R)-히드록시-L-프롤린(토쿄 카세이(주) 특급) 209.6g(0.160몰)과, 시클로헥사논(카타야마 카가쿠(주) 일급) 800g(8.16몰)을 첨가해서 공비 탈수하면서 150～160℃에서 가열 환류했다. 1시간후, 결정이 소실되어 균일 용액이 된 것을 확인하고, 실온까지 냉각했다. 물 800㎖를 첨가해서 1시간 교반하고, 물층을 농축후, 감압 증류해서 110～115℃/1.3～1.7kPa의 분획물로서 3(R)-히드록시피롤리딘(R-HP) 114.4g(1.31몰)을 취득했다(단리 수율:83%, 광학 순도 99.9%ee. 이상).
다음에 온도계, 적하 로트를 장착한 500㎖ 4구 플라스크에 상기에서 얻어진 R-HP 65.1g(0.75몰)을 투입하고, 메탄올 130.3g을 첨가해서 빙냉했다. 이 용액에 디-tert-부틸디카보네이트 171.4g(0.79몰)을 액온을 20℃ 이하로 유지하면서 적하했다. 적하 종료후, 1시간 숙성한 후, 농축해서 약 200g을 증류 제거했다. 이 농축액에 n-헵탄 250g을 첨가해서 교반하고, 15～20℃로 냉각해서 밤새 교반했다. 슬러리를 고액 분리하고, 결정 152.9g을 여과 분별한 후, 진공 건조해서 R-BocHP 122.5g을 취득했다(단리 수율:87%).
(R-BocBHP의 제조)
이상에서 얻어진 R-BocHP에 염화 벤질을 반응시켜서 R-BocBHP를 합성하는 방법에 대해서 이하에 설명한다.
(비프로톤성 극성 용매를 사용한 반응)
실시예1
온도계, 적하 로트를 장착한 1L 4구 플라스크에 디메틸술폭시드 182.0g을 투입하고, 상기에서 얻어진 R-BocHP 121.3g(0.65몰)을 첨가하고 교반해서 용해시켰다. 다음에 48% 수산화 나트륨 162.0g(1.94몰)(R-BocHP에 대하여 3.0당량)을 첨가하고, 교반하면서 수욕 중에서 염화 벤질 106.6g(0.84몰)(R-BocHP에 대하여 1.3당량)을 내부 온도가 30～40℃가 되도록 적하했다. 7시간 숙성후, 반응액을 상기 HPLC 분석법을 이용하여 정량 분석한 결과, R-BocBHP의 생성량은 171g이었다(반응 수율 95%).
다음에 내부 온도를 45～55℃로 유지하면서 농염산 283.4g(2.72몰)을 적하하고, 같은 온도에서 3시간 숙성했다. 이 반응액을 상기의 HPLC 분석법에 의해 분석 한 결과, R-3BHP의 생성량은 106.2g이었다(탈Boc 수율 97%). 이 반응액을 톨루엔으로 세정한 후, 48% 수산화 나트륨으로 알칼리성으로 하고 톨루엔으로 추출했다. 혼합액을 농축한 후, 감압 증류하고, 120℃(0.93kPa)의 분획분 95.9g을 취득했다(회수율 90%).
얻어진 R-3BHP의 광학 순도는 99.9%ee. 이상이었다.
이하의 검토는 실시예1의 반응 스케일을 1/10로 축소해서 실시했다.
실시예2～4(NaOH의 형태)
실시예1에 있어서, 각 성분의 사용량을 이하와 같이 하고, 수산화 나트륨의 형태를 여러가지로 바꿔서 검토한 결과를 표1에 나타낸다. 표중, 용매 사용량이란 R-BocHP에 대한 중량 배수를 나타낸다.
(표1)
Figure 112008031720432-pct00019
상기 표로부터 수산화 나트륨은 수용액, 고체 중 어느 상태이어도 좋은 것을 알 수 있다.
실시예5～7(NaOH 사용량)
실시예1에 있어서, 48% 수산화 나트륨 수용액(이하 「48% NaOH」이라고 약칭하는 경우도 있음)의 사용량을 여러가지로 바꿔서 검토한 결과를 표2에 나타낸다.
(표2)
Figure 112008031720432-pct00020
상기 표로부터 반응을 효율적으로 진행시키기 위해서는 염기의 사용량이 많은 쪽이 좋다.
실시예8～10(염화 벤질 사용량)
실시예1에 있어서, 염화 벤질의 사용량을 바꿔서 벤질화 반응의 검토를 실시한 결과를 표3에 나타낸다.
(표3)
Figure 112008031720432-pct00021
상기 표로부터 반응을 효율적으로 진행시키기 위해서는 염화 벤질의 사용량이 많은 쪽이 좋다. 표중, 정량적이란 소정의 HPLC 분석에 의한 분석 결과에 기초한 산출 결과가 99% 이상이었던 것을 의미한다.
실시예11～14(DMSO 사용량)
실시예1에 있어서, 용매 사용량을 바꿔서 벤질화 반응의 검토를 실시한 결과를 표4에 나타낸다.
(표4)
Figure 112008031720432-pct00022
상기 표로부터 반응을 효율적으로 진행시키기 위해서는 디메틸술폭시드(DMSO)의 사용량이 R-BocHP에 대하여 1.3중량배 이상이 특히 좋다.
실시예15～18(반응온도)
실시예1에 있어서, 반응온도를 바꿔서 벤질화 반응의 검토를 실시한 결과를 표5에 나타낸다.
(표5)
Figure 112008031720432-pct00023
상기 표로부터 반응을 효율적으로 진행시키기 위해서는 반응온도가 30～70℃가 특히 좋다.
실시예19, 비교예1～8
실시예1에 있어서, 용매를 여러가지로 바꿔서 검토한 결과를 표6에 나타낸다.
(표6)
Figure 112008031720432-pct00024
또, KOH는 펠렛, 나트륨메틸레이트는 분말을 사용했다.
(상관 이동 촉매를 함유하는 지방족 에테르 용매를 사용한 반응)
마찬가지로 R-BocHP에 벤질클로라이드를 반응시켜서 R-BocBHP를 합성하는 방법에 대해서 이하에 설명한다.
실시예20
온도계, 적하 로트를 장착한 50mL 플라스크에 R-BocHP 1.01g(5.39mmol), 테트라히드로푸란 1.50g, 테트라-n-부틸암모늄브로마이드 90.3mg, (0.28mmol, R-BocHP에 대하여 0.05당량), 48% 수산화 나트륨 수용액 1.37g(16.44mmol, R-BocHP에 대하여 3.05당량)을 혼합한 액에 벤질클로라이드 0.88g(6.95mmol, R-BocHP에 대하여 1.29당량)을 첨가해서 교반하고, 50℃로 승온시켜 7시간 가열했다. 액체 크로마토그래피로 분석한 결과, R-BocBHP의 수율은 R-BocHP 기준으로 100%였다.
실시예21
R-BocHP 1.02g(5.45mmol), 테트라히드로푸란 1.50g, 테트라-n-부틸암모늄술페이트 92.1mg, (0.27mmol, R-BocHP에 대하여 0.05당량), 48% 수산화 나트륨 수용 액 1.39g(16.68mmol, R-BocHP에 대하여 3.06당량)을 혼합한 액에 벤질클로라이드 0.88g(6.95mmol, R-BocHP에 대하여 1.28당량)을 첨가해서 교반하고, 50℃로 승온시켜 7시간 가열했다. 액체 크로마토그래피로 분석한 결과, R-BocBHP의 수율은 R-BocHP 기준으로 98.6%였다.
실시예22
R-BocHP 1.02g(5.45mmol), 테트라히드로푸란 1.50g, n-도데실트리메틸암모늄클로라이드 77.5mg(0.29mmol, R-BocHP에 대하여 0.05당량), 48% 수산화 나트륨 수용액 1.37g(16.44mmol, R-BocHP에 대하여 3.02당량)을 혼합한 액에 벤질클로라이드 0.88g(6.95mmol, R-BocHP에 대하여 1.28당량)을 첨가해서 교반하고, 50℃로 승온시켜 7시간 가열했다. 액체 크로마토그래피로 분석한 결과, R-BocBHP의 수율은 R-BocHP 기준으로 98.0%였다.
실시예23
R-BocHP 1.00g(5.34mmol), 테트라히드로푸란 1.50g, 트리-n-부틸벤질암모늄클로라이드 84.5mg, (0.27mmol, R-BocHP에 대하여 0.05당량), 48% 수산화 나트륨 수용액 1.38g(16.56mmol, R-BocHP에 대하여 3.10당량)을 혼합한 액에 벤질클로라이드 0.88g(6.95mmol, R-BocHP에 대하여 1.30당량)을 첨가해서 교반하고, 50℃로 승온시켜 7시간 가열했다. 액체 크로마토그래피로 분석한 결과, R-BocBHP의 수율은 R-BocHP 기준으로 81.1%였다.
실시예24
R-BocHP 15.13g(81.77mmol), 테트라히드로푸란 22.60g, 테트라-n-부틸암모늄술페이트 1.40g, (4.12mmol, R-BocHP에 대하여 0.05당량), 48% 수산화 나트륨 수용액 20.00g(240.00mmol, R-BocHP에 대하여 2.94당량)을 혼합한 액에 벤질클로라이드 13.76g(108.71mmol, R-BocHP에 대하여 1.33당량)을 첨가해서 교반하고, 50℃로 승온시켜 7시간 가열했다. 액체 크로마토그래피로 분석한 결과, R-BocBHP의 수율은 R-BocHP 기준으로 99.1%였다. 얻어진 반응액을 25℃～35℃로 유지한 채로 35% HCl을 적하했다. 적하하여 끝낸 후, 50℃로 유지하면서 7시간 가열했다. 얻어진 반응액을 액체 크로마토그래피로 분석한 결과, R-3BHP의 수율은 R-BocHP 기준으로 93.8%였다.
비교예9
R-BocHP(3.06g, 16.34mmol), 테트라히드로푸란(18.89g), 48% 수산화 나트륨 수용액(1.62g, 19.44mmol, R-BocHP에 대하여 3.05당량)을 혼합한 액에 벤질클로라이드(3.16g, 18.47mmol, R-BocHP에 대하여 1.13당량)를 첨가해서 교반하고, 50℃로 승온시켜 8시간 가열했다. 액체 크로마토그래피로 분석한 결과, R-BocBHP의 수율은 R-BocHP 기준으로 5.6%였다.
(R-3BHP 염산염의 제조)
이상에서 얻어진 R-3BHP를 염산염화해서 R-3BHP?HCl분체를 얻는 방법에 대해서 이하에 설명한다.
실시예25
온도계가 붙은 200㎖ 3구 플라스크에 톨루엔 122g과 THF 8g(톨루엔/THF=94/6(중량비))을 첨가, 교반하고, 빙냉하에서 염화수소 가스를 불어 넣었다. 중화 적정의 결과, 상기 혼합 용매 중의 염화수소 농도는 3.29중량%였다.
이 용액 50.0g을 100㎖ 3구 플라스크에 채취해서 빙냉하면서, 87.2중량%의 R-3BHP(농축액) 9.73g(광학 순도＞99.8%ee.)를 액온이 10℃ 이하가 되도록 적하하고, 적하 완료후, 1시간 숙성시켰다. 계내의 R-3BHP에 대한 염화수소의 몰비(HCl/R-3BHP 몰비)는 0.95, R-3BHP에 대한 물의 몰비(물/R-3BHP 몰비)는 0.02배 몰이었다. 숙성후, 결정을 석출시켜, 질소 기류중에서 여과하고, 톨루엔/THF=94/6(중량비)의 빙냉 용매로 린스했다. 감압 건조시킨 결과, 분체상의 백색 결정 8.1g(광학 순도＞99.8%, 화학 순도＞99.8%, 염소 함량 16.6중량%)을 취득했다(정석 수율 79.5%). 이 분체상의 백색 결정(백색 분체)은 습기가 없는 상태의 분체이며, 여과, 건조후의 회수도 용이하여 취급성이 좋은 분체였다.
(흡수 실험의 방법)
내경 30mm의 샤알레에 R-3BHP?HCl 분체 1.0g을 두께가 균일해지도록 채취하고, 기온 25℃, 상대습도 25%로 조정한 항온 항습조내에서 20시간 정치했다. 실험 전후에 샘플을 정칭하고, 그 중량으로부터 하기 식에 따라서 흡수율을 산출했다.
흡수율={(실험후의 샘플 중량-실험전의 샘플 중량)/(실험전의 샘플 중량)}×100(%).
실시예26, 27
실시예25와 동일하게 해서 염화수소를 용존시킨 유기용매를 조제했지만, 유기용매 중의 염화수소 농도나 염화수소/R-3BHP 몰비를 바꾸고, 그 이외는 실시예1과 동일하게 실험을 행하여 분체상의 백색 결정(백색 분체)을 취득했다. 실시예25 ～27의 결과를 표7에 나타낸다.
(표7)
Figure 112008031720432-pct00025
실시예25～27에서 얻어진 백색 분체는 모두 습기가 없는 상태의 분체이며, 여과, 건조후의 회수도 용이하여 취급성이 좋은 분체였다. 또, 상기 실시예25～27 에 대해서도 실험은 상대습도 30～35%의 환경하에서 행했다.
실시예28
실시예25와 동일하게 해서 조제한 염화수소를 용존시킨 톨루엔과 THF의 혼합 용매 66.74g(염화수소 농도=3.46중량%)에 87.2중량%의 R-3BHP 농축액 9.82g을 첨가해서 숙성시켰다. 염화수소/3BHP 몰비는 1.31이었다. 숙성하여 50℃ 이하의 온도에서 증발관을 이용하여 감압해서 농축후, 톨루엔 60g을 첨가하고, 다시 50℃ 이하의 온도에서 증발관을 이용하여 감압해서 농축하여 균일용액 12.8g을 취득했다. 균일용액중의 염화수소/3BHP 몰비는 1.18이었다. 이 용액에 톨루엔 51.8g과 THF 3.5g을 첨가해서 40℃에서 균일하게 용해시킨 후, 냉각해서 결정을 석출시켰다. 여과후, 건조시켜, 분체상의 황백색 결정 8.65g(광학 순도＞99.8%, 화학 순도＞99.8%)을 취득했다(수율=84.0%). 얻어진 황백색 결정은 습기가 없는 상태의 분체이며, 여과, 건조후의 회수도 용이하여 취급성이 좋은 분체였다.
실시예29～31
실시예28에 있어서, 농축전의 염화수소/3BHP 몰비를 바꾼 이외는 실시예28과 동일하게 실험을 행했다. 그 결과를 표8에 나타낸다. 실시예29～31에서 얻어진 황백색 분체는 모두 습기가 없는 상태의 분체이며, 여과, 건조후의 회수도 용이하여 취급성이 좋은 분체였다. 또, 상기 실험은 모두 상대습도 30～35%의 환경하에서 행했다.
(표8)
Figure 112008031720432-pct00026
실시예32
톨루엔 560g과 THF 140g(톨루엔/THF=80/20(중량비))의 혼합 용매를 교반하면서, 빙냉하에서 염화수소 가스를 불어 넣었다. 이렇게 해서 얻어진 염화수소를 용존시킨 혼합 용매 중에서 458g을 1L 회수 플라스크에 채취하고, 빙냉하면서 87.2중량%의 R-3BHP 농축액 66.7g을 첨가하고, 첨가 완료후 숙성시켰다. 계중의 염화수소/3BHP 몰비는 0.99였다. 숙성후, 15℃까지 승온시키고, 결정을 석출시킨 후, 5℃까지 냉각했다. 질소하에서 여과하고, 빙냉하면서 THF/톨루엔(20/80중량비) 혼합 용매 60g으로 린스하고, 결정을 건조시켜, 밝은 황백색 분체 68.3g(광학 순도＞99.8%, 화학 순도＞99.8%)을 얻었다(수율 94.2%). 얻어진 황백색 분체는 습기가 없는 상태의 분체이며, 여과, 건조후의 회수도 용이하여 취급성이 좋은 분체였다.
실시예33, 34
실시예32와 동일하게 하면서 용매 조성비나 염화수소/3BHP 몰비를 바꾼 이외는 실시예32와 동일하게 실험을 행했다. 그 결과를 표9에 나타낸다. 얻어진 백색 분체는 습기가 없는 상태의 분체이며, 여과, 건조후의 회수도 용이하여 취급성이 좋은 분체였다. 또, 상기 실험은 모두 상대습도 30～35%의 환경하에서 행했다.
(표9)
Figure 112008031720432-pct00027
실시예35
실시예32와 동일하게 하면서 정석계에 물을 첨가함으로써 물/3BHP 몰비를 0.15몰배로 바꿔서 실험을 행했다. 그 결과, 수율 90.8%로 밝은 갈색 분체(광학 순도＞99.8%ee., 화학 순도 99.7%)가 얻어졌다. 그러나, 여과, 건조후 얻어진 결정은 결정이 부분적으로 고결(固結)되어 있어 회수가 곤란하여 취급이 어려운 결정이 되었다.
비교예10, 11
실시예25에 있어서, 염화수소/3BHP 몰비를 변경하는 이외는 동일하게 실험을 행했다. 그 결과를 표10에 나타낸다. 비교예10에서는 미량의 석출물을 여과채취했지만, 미량이었기 때문에 분석은 곤란했다. 비교예11에서는 석출물은 관찰되지 않았다. 또, 상기 실험은 모두 상대습도 30～35%의 환경하에서 행했다.
(표10)
Figure 112008031720432-pct00028
실시예36
온도계가 붙은 50㎖ 3구 플라스크에 톨루엔 10.0g과 THF 0.88g(톨루엔/THF=92/8(중량비))을 투입하고, 87.2중량%의 R-3BHP 농축액 6.1g을 첨가해서 교반 했다. 이 용액에 빙냉하에서 염화수소 가스를 불어 넣어 염화수소/3BHP 몰비=1.1로 했다. 그 후에 증발관을 이용하여 감압하고, 60℃에서 농축하여 황갈색 투명용액 6.8g을 얻었다. 이것에 톨루엔 10.0g과 THF 0.80g(톨루엔/THF=93/7(중량비))을 첨가하고, 실온에서 빙냉하에서 밤새 숙성했다. 여과후, 건조시켜 분체상의 회색 결정 4.54g(광학 순도＞99.8%ee., 화학 순도 99.7%)을 얻었다(수율 75.1%). 얻어진 회색 결정은 습기가 없는 상태의 분체이며, 여과, 건조후의 회수도 용이하여 취급성이 좋은 분체였다.
비교예12～14
온도계가 붙은 50㎖ 3구 플라스크에 톨루엔 22.1g과 87.2중량%의 R-3BHP 농축액 5.7g을 투입하고, 빙냉하에서 염화수소 가스를 불어 넣어 염화수소/3BHP 몰비=2.00으로 했다. 빙냉하에서 숙성시키고 난 후 여과, 건조시켰지만, 분체는 석출되지 않았다.
또한 염화수소 가스의 사용량, 또는 정석 용매를 변경해서 비교예11과 동일 하게 실험을 행했다.
또, 상기 비교예12～14에 대해서도 실험은 상대습도 30～35%의 환경하에서 행했다.
(표11)
Figure 112008031720432-pct00029
실시예37
온도계가 붙은 100㎖ 3구 플라스크에 톨루엔 30.1g과 87.2의 R-3BHP 농축액 5.7g을 투입하고, 빙냉하면서 농염산 3.2g을 내부온도 13℃ 이하로 적하했다. 다음에 50℃ 이하의 온도에서 증발관을 이용하여 감압해서 용매를 증류 제거한 후, 톨루엔 50g을 첨가하여 다시 용매 증류 제거를 행했다. 농축액의 수분율이 0.3중량% 이하(광학 활성 벤질옥시피롤리딘 유도체에 대한 물의 몰비로서 0.03몰배)가 된 시점에서 톨루엔 8.8g과 THF 0.77g(톨루엔/THF=92/8(중량비))을 첨가해서 교반하고, 결정을 석출시켰다. 여과후, 건조시켜 분체상의 밝은 갈색 결정 4.59g(광학 순도＞99.8%ee., 화학 순도 99.7%)을 취득했다(수율 76.5%). 얻어진 밝은 갈색 결정은 습기가 없는 상태의 분체이며, 여과, 건조후의 회수도 용이하여 취급성이 좋은 분체이며, 흡수율은 0.15wt%였다. 또, 상기 실시예37에 대해서도 실험은 상대습도 30～35%의 환경하에서 행했다.

Claims (10)

  1. 일반식(1)
    Figure 112011066181727-pct00030
    (R1은 i) 수소, ii) 알킬기, iii) 아릴기로부터 선택된 기를, R2는 i) 수소, ii) 탄소수 1～4의 알콕시기, iii) 탄소수 2～4의 알케닐옥시기, iv) 벤젠환 1개를 갖는 아랄킬옥시기, v) 탄소수 1～4의 알킬기, vi) 벤젠환 1개를 갖는 아릴기로부터 선택된 기를 나타내고, 또한 수산기는 피롤리딘환의 2, 3위치 중 어느 것이어도 좋음.)로나타내어지는 피롤리디놀 유도체에 대해서 알칼리 금속의 수산화물 존재하에서 벤질할라이드 유도체와 반응시킬 때에, 하기 조건 A 또는 조건 B
    조건 A:비프로톤성 극성 용매 중
    조건 B:상관 이동 촉매를 함유하는 지방족 에테르 용매 중
    에 있어서 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식(2)
    Figure 112011066181727-pct00031
    (R1은 i) 수소, ii) 알킬기, iii) 아릴기로부터 선택된 기를, R2는 i) 수소, ii) 탄소수 1～4의 알콕시기, iii) 탄소수 2～4의 알케닐옥시기, iv) 벤젠환 1개를 갖는 아랄킬옥시기, v) 탄소수 1～4의 알킬기, vi) 벤젠환 1개를 갖는 아릴기로부터 선택된 기를, R3은 i) 수소, ii) 탄소수 1～4의 알킬기, iii) 탄소수 1～4의 알콕시기, iv) 할로겐기로부터 선택되는 기를 나타냄)로 나타내어지는 벤질옥시피롤리딘 유도체의 제조법.
  2. 제 1 항에 기재된 방법에 의해 얻어진 벤질옥시피롤리딘 유도체를 산성 물질을 이용하여 처리하는 것을 특징으로 하는 일반식(3)
    Figure 112008031720432-pct00032
    (R1은 i) 수소, ii) 알킬기, iii) 아릴기로부터 선택된 기를, R3은 i) 수소, ii) 탄소수 1～4의 알킬기, iii) 탄소수 1～4의 알콕시기, iv) 할로겐기로부터 선택되는 기를 나타냄)으로 나타내어지는 벤질옥시피롤리딘 유도체의 제조법.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 일반식(3)으로 나타내어지는 벤질옥시피롤리딘 유도체가 일반식(4)
    Figure 112008031720432-pct00033
    로 나타내어지는 것을 특징으로 하는 벤질옥시피롤리딘 유도체의 제조법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 비프로톤성 극성 용매가 디메틸술폭시드인 것을 특징으로 하는 벤질옥시피롤리딘 유도체의 제조법.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상관 이동 촉매가 4급 암모늄염인 것을 특징으로 하는 벤질옥시피롤리딘 유도체의 제조법.
  6. 다음의 2공정,
    (제 1 공정) 일반식(5)
    Figure 112008031720432-pct00034
    (식중, R3은 i) 수소, ii) 탄소수 1～4의 알킬기, iii) 탄소수 1～4의 알콕시기, iv) 할로겐기로부터 선택되는 기, 식중 *는 부제탄소를 나타냄)로 나타내어지는 광학 활성 벤질옥시피롤리딘 유도체에 염화수소를 접촉시키는 염산염화 공정,
    (제 2 공정) 제 1 공정에서 얻어진 용액을 정석(晶析)하는 공정으로서, 상기 용액을 농축 처리하거나, 또는 하지 않고, 계내에 존재하는 염화수소의 몰비를 광학 활성 벤질옥시피롤리딘 유도체에 대하여 0.9～1.2로 조정한 후, 정석에 제공하는 단리 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 일반식(6)
    Figure 112008031720432-pct00035
    (식중, R3은 i) 수소, ii) 탄소수 1～4의 알킬기, iii) 탄소수 1～4의 알콕시기, iv) 할로겐기로부터 선택되는 기를, 식중 *는 부제탄소를 나타냄)으로 나타내어지는 광학 활성 벤질옥시피롤리딘 유도체 염산염 분체의 제조법.
  7. 제 6 항에 있어서, 제 1 공정에서 행하는 광학 활성 벤질옥시피롤리딘 유도체와 염화수소의 접촉은 미리 유기용매에 염화수소 가스를 접촉시킴으로써 염화수소를 용존시킨 유기용매를 조제하고, 이것을 광학 활성 벤질옥시피롤리딘 유도체에 접촉시킴으로써 행해지는 것을 특징으로 하는 광학 활성 벤질옥시피롤리딘 유도체 염산염 분체의 제조법.
  8. 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서, 제 2 공정에서 정석할 때, 계내에 존재하는 물이 광학 활성 벤질옥시피롤리딘 유도체에 대하여 0.1몰배 이하인 것을 특징으로 하는 광학 활성 벤질옥시피롤리딘 유도체 염산염 분체의 제조법.
  9. 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서, 제 2 공정에서 정석에 제공하는 정석용매가 탄화수소 및 지방족 에테르의 혼합 용매인 것을 특징으로 하는 광학 활성 벤질옥시피롤리딘 유도체 염산염 분체의 제조법.
  10. 상대습도 25%, 기온 25℃의 분위기하에서 20시간 정치시킨 경우의 흡수율이 0.5중량% 이하인 것을 특징으로 하는 일반식(7)
    Figure 112008031720432-pct00036
    (식중 *는 부제탄소를 나타냄)로 나타내어지는 광학 활성 벤질옥시피롤리딘 염산염 분체.
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