WO2007052578A1 - ベンジルオキシピロリジン誘導体の製造方法および光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体塩酸塩粉体の製造法 - Google Patents

ベンジルオキシピロリジン誘導体の製造方法および光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体塩酸塩粉体の製造法 Download PDF

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WO2007052578A1
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hydrogen
optically active
benzyloxypyrrolidine
carbon atoms
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PCT/JP2006/321611
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Inventor
Masao Morimoto
Atsushi Yamakawa
Original Assignee
Toray Fine Chemicals Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a benzyloxypyrrolidine derivative and a method for producing an optically active benzyloxypyrrolidine derivative hydrochloride powder.
  • Benzyloxypyrrolidine derivatives especially optically active benzyloxypyrrolidine derivatives are useful compounds as various pharmaceutical intermediates, and many production methods are known.
  • it is essential to obtain a high-purity product.
  • a method for producing a benzyloxypyrrolidine derivative will be described.
  • a method of reacting a nitrogen-containing cyclic alcohol derivative with benzyl halide under basic conditions is common.
  • a specific example is the reaction of 1-tert-butoxycarboru 3 hydroxypyrrolidine with halogenated benzyl.
  • halogenation is carried out with benzyl bromide in the presence of sodium hydride (Patent Document 1, Non-Patent Document 1), but it uses an ignitable substance such as sodium hydride for industrial purposes. Implementation on a scale is difficult.
  • Patent Document 2 As a method for producing a benzyloxypiperidine derivative by benzylating a piberidinol derivative, a reaction example in the presence of a tetraptylammonium iodide catalyst has been reported (Patent Document 2). 11. Although 5 moles of benzyl chloride is used, it is difficult to implement on an industrial scale economically.
  • Patent Document 1 US Patent No. 5854268 (Example 1)
  • Patent Document 2 International Publication 2004-99137 Pufflet (142 pages, 2R of EXAMPLE1)
  • Patent Document 3 US Patent No. 5037841 (Example 49)
  • Non-Patent Document 1 Journal 'Ob' Medicine 'Chemistry (42, 4, 685, 1999) Disclosure of Invention
  • Benzyloxypyrrolidine derivatives are useful intermediates. Particularly, optically active benzyloxypyrrolidine derivatives are widely recognized as pharmaceutical intermediates. In addition, optically active benzyloxypyrrolidine derivatives are expected to be highly purified by making them into hydrochlorides.
  • benzyloxypyrrolidine derivative hydrochlorides especially optically active benzyloxypyrrolidine derivative hydrochlorides are industrially produced. It is known to be difficult to do. Therefore, creation of a safe and efficient industrial production method for benzyloxypyrrolidine derivatives and an industrial production method for optically active benzyloxypyrrolidine derivative hydrochloride powders has been strongly desired.
  • the present invention relates to the general formula (1)
  • R 1 is i) hydrogen, ii) an alkyl group, iii) a group in which arylene basic force is also selected
  • R 2 is i) hydrogen, ii) an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, iii) 2 carbon atoms -4 alkenyloxy group, iv) aralkyloxy group having one benzene ring, V) alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, vi) allyl group having one benzene ring, indicating a selected group and hydroxyl group May be in the 2 or 3 position of the pyrrolidine ring.
  • R 1 is i) hydrogen, ii) an alkyl group, iii) a group in which arylene basic force is also selected
  • R 2 is i) hydrogen, ii) an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, iii) 2 carbon atoms
  • R 3 is a alkenyl group having ⁇ 4, iv) a aralkyloxy group having one benzene ring, V) an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, vi) a group having a selected allylic force having one benzene ring
  • R 3 is i) hydrogen, ii) an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, ii i) an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, iv) a group having a selected halogen group power
  • This is a method for producing a benzyloxypyrrolidine derivative. According to this method, a benzyloxypyrrolidine derivative can be produced with
  • the present invention is also characterized in that the benzyloxypyrrolidine derivative obtained by the above method is treated with an acidic substance (3)
  • R 1 is i) hydrogen, ii) an alkyl group, iii) a group selected from aryl groups
  • R 3 is i) hydrogen, ii) an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, iii) carbon number
  • the present invention has also earnestly studied a method for obtaining optically active benzyloxypyrrolidine derivative hydrochloric acid powder by converting the optically active benzyloxypyrrolidine derivative into hydrochloride.
  • R 3 is i) hydrogen, ii) an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, iii) an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, iv) a group selected from halogen groups, wherein * Hydrochloric acid process in which salt and hydrogen are brought into contact with the optically active benzyloxypyrrolidine derivative represented by (2) represents the solution obtained in the first process.
  • An isolation step for analysis comprising a general formula (6)
  • R 3 represents i) hydrogen, ii) an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, iii) an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, iv) a group in which halogen power is also selected, * Represents an asymmetric carbon
  • R 3 represents i) hydrogen, ii) an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, iii) an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, iv) a group in which halogen power is also selected, * Represents an asymmetric carbon
  • the present invention further has a general formula (7) characterized by having a water absorption of 0.5% by weight or less when left standing for 20 hours in an atmosphere having a relative humidity of 25% and an air temperature of 25 ° C.
  • an optically active benzyloxypyrrolidine capable of producing a benzyloxypyrrolidine derivative in a high yield using a simple and safe process and capable of being handled industrially.
  • Derivative hydrochloride powder can be produced.
  • the present invention relates to a general formula (1)
  • R 1 is i) hydrogen, ii) an alkyl group, iii) a group in which arylene basic force is also selected
  • R 2 is i) hydrogen, ii) an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, iii) 2 carbon atoms -4 alkenyloxy group, iv) aralkyloxy group having one benzene ring, V) alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, vi) allyl group having one benzene ring, indicating a selected group and hydroxyl group Is the 2nd or 3rd position of the pyrrolidine ring It may be a gap.
  • R 1 is i) hydrogen, ii) an alkyl group, iii) a group in which arylene basic force is also selected
  • R 2 is i) hydrogen, ii) an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, iii) carbon number 2
  • R 3 is a alkenyl group having ⁇ 4, iv) a aralkyloxy group having one benzene ring, V) an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, vi) a group having a selected allylic force having one benzene ring
  • R 3 is i) hydrogen, ii) an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, ii i) an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, and iv) a group having a selected halogen group strength).
  • R 1 is i) hydrogen, ii) an alkyl group, iii) a group in which aryl is also selected
  • R 2 is i) hydrogen, ii) charcoal
  • a primary alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms iii) a alkoxy group having 2 to 4 carbon atoms, iv) an aralkyloxy group having one benzene ring, V) an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, vi) a single benzene ring.
  • Aryl basic power possesses a selected group, and the hydroxyl group may be either the 2- or 3-position of the pyrrolidine ring.
  • a force using a pyrrolidinol derivative represented by) may be a racemate or an optically active substance.
  • Specific examples include 1-formyl 2-pyrrolidinol, 1-ethoxycarbonyl 3 pyrrolidinol, 1 tert butoxycarbonyl 3 pyrrolidinol, optical activity 1 tert butoxycarboro 3 (S) pyrrolidinol, optical activity 1 tert butoxycarbo- Luo 3 (R) pyrrolidinol 1-aryloxycarbo-Lu 3 pyrrolidinol, 1 monobenzyloxycarboro 3 pyrrolidinol, 1-cetyl 3 pyrrolidinol, 1 benzoyl rho 3 pyrrolidinol, 1 formyl 3-methyl 2 Pyrrolidinol, 1 ethoxycarbonyl 2-n propyl 3 pyrrolidinol, 1- tert-butoxycarbonyl 2 phenol 3 pyrrolidinol, 1-
  • the alkali metal hydroxide used in the present invention is preferably sodium hydroxide or potassium hydroxide.
  • the alkali metal hydroxide a pellet-like or flake-like solid may be used as it is, or an aqueous solution that is industrially easy to handle may be used.
  • the concentration is not particularly limited. In general, the concentration of alkali metal hydroxide in an aqueous solution is preferably 10 to 60% by weight, more preferably 20 to 50% by weight. .
  • the amount is preferably 1 to 10 moles, more preferably 2 to 8 moles, and even more preferably 2 to 5 moles, relative to the pyrrolidinol derivative.
  • the benzylino and ride derivatives used in the present invention have one benzene ring.
  • Specific examples include benzyl chloride, benzyl bromide, 3-chloromethyltoluene, 3-bromomethyltoluene. , 4-chloromethylenole 3-ethynolebenzene, 3-chloromethinoreanisanol, 4-bromomethylazole, p-chloromethyl-benzyl and the like.
  • the amount of the benzyl halide derivative used is 1 to 2 moles, preferably 1 to 1.7 moles, and more preferably 1.1 to 1.5 moles, relative to the pyrrolidinol derivative.
  • the conversion rate of the pyrrolidinol derivative decreases, which is not good.However, when the amount is too large, the amount of by-produced pyrrolidine derivative or dibenzyl ether increases, so the appropriate amount range is preferred! /, .
  • the solvent used in the present invention is an aprotic polar solvent or an aliphatic ether solvent.
  • aprotic polar solvent examples include dimethyl sulfoxide, N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide, formamide, acetoamide, N-methyl-2-pyrididone, and the like. Dimethyl sulfoxide, N, N dimethylformamide.
  • the amount of the aprotic polar solvent used is preferably 1.0 times by weight or more, more preferably 1.3 times by weight or more based on the pyrrolidinol derivative.
  • the reaction system in the present invention may be a homogeneous system or a slurry, but if it is less than 1.0 times by weight, it becomes a thicker reaction liquid, so the stirring operability is poor. Tends to hesitate.
  • an aliphatic ether solvent it is essential to use a phase transfer catalyst.
  • the aliphatic ether include tetrahydrofuran, tetrahydropyran, isopropyl ether, cyclopentylmethyl ether, jetyl ether, dimethoxyethane, and the like, with tetrahydrofuran being preferred.
  • the amount of the aliphatic ether solvent used is preferably 1.0 times by weight or more with respect to the pyrrolidinol derivative. However, if the amount is too large, the amount of the solvent used is increased and the productivity is lowered. From the viewpoint of minimizing the amount used, it is more preferably 3.0 times by weight or less.
  • phase transfer catalyst to be coexistent is not particularly limited, and examples thereof include quaternary ammonium salts and quaternary phospho-um salts.
  • general formula (8) [0041] [Chemical 10]
  • Is a quaternary ammonium salt represented by Specific examples include tetra-n-butylammonium bromide, tetra-n-butylammonium chloride, n -dodecyltrimethylammonium chloride, n -dodecyltrimethylammonium bromide, tetraethylammonium bromide, benzyltree n-butylammo- Preferred examples include dimethyl chloride, benzyltrimethylammonium chloride, tetra- n -butylammonium sulfate, di-n-dodecyldimethylammonium chloride, and more preferably tetra-n-butylammonium salt represented by Specific examples include tetra-n-butylammonium bromide, tetra-n-butylammonium chloride, n -dodecyltrimethylammonium chloride, n
  • phase transfer catalyst used is 0.001 to 0.5 mole times stronger than the pyrrolidinol derivative, preferably 0.005 to 0.3 mole times, more preferably 0.01 to 0.10 mole times. It is. Within this range, the pyrrolidinol derivative can be efficiently converted into the corresponding benzyloxypyrrolidine derivative.
  • the proportion of water in the aprotic polar solvent and the aliphatic ether solvent which may be mixed with water in any case, is not particularly limited, but is preferably 1 to 80% by weight. More preferably, it is 10 to 50% by weight.
  • the reaction method is that the pyrrolidinol derivative, solvent, and alkali metal hydroxide are mixed, and in the case of an aliphatic ether solvent, a phase transfer catalyst is added, and then a benzyl halide derivative is added. Is the most effective.
  • benzyl halide is first contacted with an alkali metal hydroxide and water, Many benzyl alcohols corresponding to thiol derivatives tend to be by-produced.
  • the temperature at which the benzyl halide derivative is dropped and the temperature for ripening is from 0 to 100 ° C, preferably from 0 to 70 ° C, more preferably from 0 to 50 ° C.
  • R 1 is i) hydrogen, ii) alkyl group, iii) Ariru radicals selected from the group
  • R 2 is i) hydrogen, ii) an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, iii) the number of carbon atoms
  • R 3 Is represented by i) hydrogen, ii) an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, iii) an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, and iv) a group having a selected halogen power.
  • R 1 is i) hydrogen, ii) an alkyl group, iii) a group selected from aryl groups
  • R 3 is i) hydrogen, ii) an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, iii) carbon number
  • Examples of acidic substances used herein include mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and carboxylic acids such as formic acid, acetic acid, monochloroacetic acid, dichloroacetic acid, trichlorodiacetic acid, and propionic acid. Of these, hydrochloric acid and sulfuric acid are preferred.
  • the amount of the acidic substance used is 0.1 to 10 mol times, preferably 0.5 to 5 mol times with respect to the benzyloxypyrrolidine derivative in consideration of the amount of base present during the benzylation reaction. More preferably, it is 1-5 mole times.
  • the treatment temperature using an acidic substance is usually from 0 to 100 ° C, preferably from 10 to 70 ° C, more preferably from 20 to 60 ° C.
  • the reaction proceeds efficiently even if the above acidic substance is added to the reaction solution without isolating the benzyloxypyrrolidine derivative from the reaction solution containing the benzyloxypyrrolidine derivative obtained by the above-mentioned reaction.
  • the resulting benzyloxypyrrolidine derivative can be purified by acidification, acidified and washed with an organic solvent such as toluene, and can be made alkaline and extracted with an organic solvent such as toluene.
  • Benzyloxypyrrolidine derivatives can be isolated.
  • a high-purity benzyloxypyrrolidine derivative can be obtained by concentrating the toluene layer, followed by distillation or crystallization.
  • benzyloxypyrrolidine derivative thus obtained include 3 benzyloxypyrrolidine, 2 benzyloxypyrrolidine, 2-methyl-3 benzyloxypyrrolidine, 4-methyl-3-benzyloxypyrrolidine, 5-Methyl-3-benzyloxypiral lysine 2 Ethyl 3 Benzyl pyrrolidine, 4 Ethyl 3 Benzyl pyrrolidine, 5 Ethyl 3 Benzyloxy pyrrolidine, 2 Phenyl pyrrole 3 Benzyloxy pyrrolidine, 4 Phenyl pyrrolidine Roxypyrrolidine, 5-phenyl pyrrolidone, 3-benzyloxypyrrolidine, 2-n-butyl-3-benzyloxypyrrolidine, 4-n-butyl 3-benzyloxypyrrolidine, 5-n-butyl 3-benzyloxypyrrolo Lysine, 2-methyl-3-benzyloxypyrrolidine, 4-methyl-3 benzyl Xylopy
  • R 3 represents a group selected from i) hydrogen, ii) an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, iii) an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, and iv) a halogen group. It is a benzyloxypyrrolidine derivative. As a specific example, the following general formula (4)
  • R 3 is i) hydrogen, ii) an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, iii) an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, iv) a group selected from halogen groups, wherein * is asymmetric (Indicating carbon) Hydrochloric acid process in which salty hydrogen is contacted with functional benzyloxypyrrolidine derivative
  • R 3 represents i) hydrogen, ii) an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, iii) an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, iv) a halogen group, wherein * is asymmetric Can be converted into an optically active benzyloxypyrrolidine derivative hydrochloride powder represented by
  • the salty hydrogen used in the first step is a salty hydrogen previously dissolved in an organic solvent (for example, a salt solution dissolved in an organic solvent by bringing the salty hydrogen gas into contact with the organic solvent).
  • hydrogen can be obtained by blowing salt / hydrogen gas into an organic solvent (in this case, salt / hydrogen gas is dissolved in advance by bringing salt / hydrogen gas into contact with the organic solvent).
  • An organic solvent is prepared and brought into contact with the optically active benzyloxypyrrolidine derivative, thereby bringing the optically active benzyloxypyrrolidine derivative into contact with hydrogen chloride.
  • Hydrochloric acid in which an aqueous solution of hydrogen chloride such as hydrochloric acid is dissolved in an organic solvent can be used.
  • the concentration of salty hydrogen in the organic solvent thus obtained can be determined by neutralization titration.
  • the concentration of hydrogen chloride in the organic solvent is not particularly limited, but usually it is more preferably in the range of 1 to 20% by weight. Is 1 to 15% by weight and is preferably less than the saturation solubility.
  • the organic solvent used in the first step (hereinafter referred to as a hydrochloric acid chlorinated solvent). If the organic solvent used in the second step (hereinafter referred to as a crystallization solvent) is the same, an operation such as solvent substitution is performed. It is also possible to omit this and it is efficient. On the other hand, when the hydrochloric acid chloride solvent is different from the crystallization solvent, it is usually possible to substitute the solvent by a method such as concentration.
  • the amount of hydrogen chloride used is 0.9 to 1.2 mol times the amount of the optically active benzyloxypyrrolidine derivative, there is no need to perform concentration treatment in the second step. Is simple and efficient. Less than 0.9 is disadvantageous because the amount of optically active benzyloxypyrrolidine derivative hydrochloride is reduced, and when it is greater than 1.2, it is excessive in the formation of optically active benzyloxypyrrolidine derivative hydrochloride in the second step. By concentration and removal of hydrogen chloride, optically active benzyloxypyrrolidine derivative hydrochloride powder can be obtained.
  • optically active benzyloxypyrrolidine derivative hydrochloride-solvent examples include tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4 dioxane, 1,3 dioxane, diisopropyl etherenole, dibutinoreethenole, cyclopentinole.
  • Ethenole such as methinoleate, anisole, methanole, ethanol, 1-propanole, 2-propanole, 1-butanol, 2-butanol, isobutyl alcohol, etc.
  • -tolyl is preferably ether, more preferably tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, diisopropyl ether, cyclopentylmethyl ether, and still more preferably tetrahydrofuran diisopropyl ether.
  • Aliphatic ethers such as ether.
  • the operation method of the first step is not particularly limited !, but a specific method is exemplified.
  • the most preferred method is a method in which an optically active benzyloxypyrrolidine derivative or an organic solvent solution thereof is dropped into an organic solvent in which hydrogen chloride is dissolved under ice-cooling to room temperature. According to this method, it is easy to control the hydrochloride salt rate, which is advantageous in terms of temperature management.
  • an organic solvent in which hydrogen chloride is dissolved can be added dropwise to a benzoxypyrrolidine derivative or an organic solvent solution thereof. In both cases, the temperature rises due to the heat of neutralization, but the hydrochloric acid chloride solution may be colored if extreme local heat generation or cooling during dripping is insufficient. Therefore, when it is desired to suppress coloring, temperature control is important, preferably 0 to 20 ° C, more preferably 0 to 10 ° C.
  • Hydrochloric acid can also be obtained by adding dropwise a concentrated aqueous hydrochloric acid solution (about 35% by weight) to an optically active benzyloxypyrrolidine derivative or an organic solvent solution thereof. Hydrochloric acid is promoted by stirring the mixture after mixing the two, but it is generally considered that the mixture is almost completed simply by mixing. After mixing, aging is carried out until the reaction of hydrochloric acid chlorination is completed, and the aging temperature is more preferably 0 to 30 ° C., even though ice cooling to room temperature is preferred. The aging time is usually 10 minutes to 12 hours, preferably 30 minutes to 2 hours. The hydrochloride solution thus obtained is used as it is in the second step.
  • the purpose of the second step is to isolate the hydrochloride obtained in the first step.
  • the amount of salt and hydrogen used in the first step is 0.9 to 1.2 times the molar amount of the optically active benzyloxypyrrolidine derivative, crystallization is not performed in this step. Accordingly, an optically active benzyloxypyrrolidine derivative hydrochloride powder can be obtained in a good yield.
  • the amount of salt and hydrogen in the hydrochloride solution to be crystallized is within the above range, treatment such as concentration and dilution may be performed, but only the number of steps is increased, and there are few merits.
  • the powder obtained by concentration tends to be easily colored.
  • the concentration treatment is performed under conditions of the lowest possible temperature and the extent that the solvent can be distilled off under reduced pressure to prevent coloring due to heat history and impureness.
  • the content of hydrogen chloride can be determined by silver nitrate titration analysis of the concentrated solution, and the molar ratio can be calculated separately by quantitative analysis of the optically active benzyloxypyrrolidine derivative. This quantitative analysis can also be applied to a solution not subjected to concentration treatment. In any case, the adjustment of the molar ratio is very important. When the above molar ratio of the amount of hydrogen chloride in the system in the solution to be crystallized is larger than 1.2, excess salt-hydrogen Therefore, it is considered that the hydrochloride tends to become supersaturated, and the precipitation of the powder is extremely hindered.
  • a variety of crystallization solvents can be used in the second step. Specific examples include benzene, toluene, o-xylene, m-xylene, p-xylene, 1, 3, 5 trimethylbenzene, n —Hexanes, hydrocarbons such as n-heptane, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4 dioxane, 1,3 dioxane, diisopropyl ether, dibutyl ether, cyclopentyl methyl ether, ethers such as ether, methanol, ethanol 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, alcohols such as isobutyl alcohol, -tolyl such as acetonitrile, propio-tolyl, buthiguchi-tolyl, etc., preferably hydrocarbon and ether power
  • One or more solvents selected, more preferably aromatic charcoal A hydrocarbon and
  • a mixed solvent of tetrahydrofuran and toluene is particularly preferred because the effect of the present invention is remarkable.
  • the composition ratio is a force depending on the type of optically active benzyloxypyrrolidine derivative.
  • the tetrahydrofuran content is 1 to 99. A range of 5% by weight is preferable. A range of 5 to 95% by weight is more preferable, and a range of 10 to 90% by weight is more preferable. The higher the tetrahydrofuran content, the better the product.
  • aromatic hydrocarbon is a poor solvent for optically active benzyloxypyrrolidine derivative hydrochloride
  • aliphatic ether is a good solvent for optically active benzyloxypyrrolidine derivative hydrochloride. Is effective in obtaining high quality optically active benzyloxypyrrolidine derivative hydrochloride powder.
  • optically active pyrrolidine derivative hydrochloride powder represented by the following formula: 3 (S) benzyloxypyrrolidine hydrochloride, 3 (R) monobenzyloxypyrrolidine hydrochloride, 3 (S) o methylphenol -L-methoxypyrrolidine hydrochloride, 3 (R) o Methylphenol methoxypyrrolidine hydrochloride, 3 (S) m-Methylphenol methoxypyrrolidine hydrochloride, 3 (R) -m-methylphenol methoxypyrrolidine hydrochloride, 3 (S) —p-methylphenylmethoxypyrrolidine hydrochloride, 3 (R) —p-methylphenylmethoxypyrrolidine hydrochloride, 3 (R) —p-methylphenylmethoxypyrrolidine hydrochloride, 3 (R) —p-methylphenylmethoxypyrrolidine hydrochloride, 3 (R) —p-methylphenylmethoxypyrrolidine hydro
  • [0077] is an optically active benzyloxypyrrolidine hydrochloride represented by the formula: 3 (S) monobenzyloxypyrrolidine hydrochloride, 3 (R) -benzyloxypyrrolidine hydrochloride.
  • the method of crystallization is scaled by adding seed crystals to a solution in which the molar ratio of salt and hydrogen to the optically active benzyloxypyrrolidine derivative is adjusted to 0.9 to 1.2 and aging. It can be crystallized well without any problems. At this time, the solution before crystallization may be a homogeneous solution or may be separated into two liquid-liquid phases. However, if crystals have already been deposited before adding seed crystals, seed crystal addition is not necessary.
  • the crystallization temperature is usually ⁇ 20 to room temperature, preferably ⁇ 5 to 20 ° C., more preferably ice-cold to 10 ° C.
  • the precipitated optically active benzyloxypyrrolidine derivative hydrochloride powder can be isolated by ordinary methods such as filtration and centrifugal separation, but the powder is deliquescent or highly hygroscopic. In general, all operations are performed under an inert gas atmosphere.
  • optically active benzyloxypyrrolidine derivative hydrochloride usually uses water throughout the synthesis process, it is normal that water is contained in the system of the solution used for crystallization. However, when precipitating hydrochloride in the second step, the moisture content in the system affects the yield, operability and quality (appearance, hygroscopicity, purity) of optically active benzyloxypyrrolidine derivative hydrochloride powder. I found out. That is, the water content in the system is preferably 0.1 mol times or less with respect to the optically active benzyloxypyrrolidine derivative.
  • the quality and appearance of the optically active benzyloxypyrrolidine derivative hydrochloride powder obtained are greatly affected by the water content in the system during the crystallization process, so the water content of the optically active benzyloxypyrrolidine derivative is 0. It is particularly preferable that the amount is not more than 05 mole times. In the present invention, it is most preferable that no moisture is contained. Therefore, the lower limit of the preferable moisture content is 0 mole times. Book In the invention, by setting the moisture content within the above range, a powder with high purity and high yield can be obtained.
  • the optically active benzyloxypyrrolidine derivative hydrochloride when water is excessively present in the system, the optically active benzyloxypyrrolidine derivative hydrochloride is viscous and easily forms lumps even when it is difficult to form a powder. Therefore, after filtration and drying, it becomes difficult to block and take out the crystals, and since the crystals contain a lot of mother liquor, there are many impurities and the product purity is low.
  • the precipitated optically active benzyloxypyrrolidine derivative hydrochloride can be recovered by a method such as filtration, washed with an appropriate solvent, dried, and isolated as a powder.
  • a method for drying the obtained optically active benzyloxypyrrolidine derivative hydrochloride powder vacuum drying may be used, but a method of drying under reduced pressure in an inert gas stream such as nitrogen is generally used.
  • the optically active benzyloxypyrrolidine derivative hydrochloride obtained as described above is usually in the form of powder, and the optically active benzyloxypyrrolidine produced in a preferred embodiment has a relative humidity of 25%,
  • the water absorption is 0.5% by weight or less, which can be obtained as a powder having a low water absorption, and if manufactured in a more preferred embodiment, 0.3% by weight.
  • the following can be obtained, and if it is produced in a more preferable embodiment, it is also possible to obtain 0.2% by weight or less.
  • the water absorption rate is measured according to the following method.
  • optically active benzyloxypyrrolidine hydrochloride powder is deliquescent, it is dehydrated by vacuum drying before the water absorption test.
  • pre-treatment of samples for water absorption experiments is carried out by approx. 1 g of sample at 20 ⁇ 10 Torr and 45 ⁇ 5 ° C for 5 hours, and weigh the sample weight before and after water absorption treatment.
  • the water absorption of the optically active benzyloxypyrrolidine derivative hydrochloride powder can be calculated according to the following formula.
  • Water absorption rate (%) ⁇ (Sample weight after water absorption treatment Sample weight before water absorption treatment) / (Sample weight before water absorption treatment) ⁇ X 100 (wt%)
  • the water absorption experiment can be performed using a commercially available constant temperature and humidity apparatus. Monitor the inside of the container for water absorption experiments with a thermo-hygrometer! ⁇ .
  • the relative humidity of 25% means 25 ⁇ 1%
  • the temperature of 25 ° C means 25 ⁇ 1 ° C.
  • optically active 1-tert-butoxycarbol 1 (R) -hydroxypyrrolidine (hereinafter referred to as R-BocHP) is optically active 1 (R) -benzyloxy 1-tert with benzyl chloride.
  • R-BocBHP optically active 1-tert-butoxycarbol 1 (R) -hydroxypyrrolidine
  • reaction yield was analyzed and calculated using HPLC set to the following conditions.
  • the reaction solution was analyzed in the state of the reaction solution by using an internal standard method without isolating the product.
  • optically active 3 (R) -benzyloxypyrrolidine hereinafter referred to as R-3BHP
  • deprotection (de-Boc) of R-BocBHP remains in the state of the reaction solution under the same analysis conditions. Quantified with. Column RP—18 C18, 4.6 mm x 150 mm (Kanto University)
  • N 70/30 (0-30 min.) ⁇ 30/70 (30-45 min.)
  • the optical purity of R-BocBHP is determined by deprotecting the Boc group and converting to R-3BHP, and then treating with 0,0'-G p-toluoyl-L-tartaric anhydride to obtain an optically active tartaric acid derivative.
  • This can be determined by HPLC analysis of diastereomers.
  • the HPLC analysis conditions are as follows.
  • Example 1 the amount of each component used is as follows, and Table 1 shows the results of investigations with various forms of sodium hydroxide.
  • the amount of solvent used represents the weight multiple of R—BocHP.
  • sodium hydroxide may be in an aqueous solution or solid state.
  • Table 2 shows the results of various changes in the amount of 48% sodium hydroxide aqueous solution (hereinafter sometimes abbreviated as “48% NaOH”) used in Example 1.
  • Table 3 shows the results of examining the benzylation reaction by changing the amount of benzyl chloride used in Example 1.
  • Table 4 shows the results of examining the benzylation reaction by changing the amount of solvent used in Example 1.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • Table 1 shows the results of examining the benzylation reaction at different reaction temperatures.
  • Example 19 comparative example:! ⁇ 8
  • Table 6 shows the results obtained by examining various solvents in Example 1.
  • R—BocHPl 00 g (5.34 mmol), tetrahydrofuran 1.50 g, tri-n-butylbenzammonum chloride 84.5 mg (0.27 mmol, 0.05 equivalent to R—BocHP), 48% hydroxide ⁇ Sodium aqueous solution 1. 38 g (16. 56 mmol, 3.10 equivalents to R-BocHP) mixed with benzyl chloride 0.88 g (6.95 mmol, R-BocHP 1.30 equivalents) The mixture was stirred and heated to 50 degrees and heated for 7 hours. Liquid chromatography As a result, the yield of R-BocBHP was 81.1% based on R-BocHP.
  • Example 24 R-BocHP15.13 g (81.77 mmol), tetrahydrofuran 22.60 g, tetra-n-butylammosulfate 1.40 g (4.12 mmol, 0.05 equivalent to R-BocHP), 48% hydroxide ⁇ 13.76 g (108.71 mmol, 1.33 eq. Relative to R—BocHP) of benzyl chloride was mixed with 20.00 g (240.00 mmol, 2.94 eq. Relative to R—BocHP). Stirred and stirred, heated to 50 degrees and heated for 7 hours.
  • the yield of R-BocBHP was 99.1% based on R-BocHP.
  • 35% HC1 was added dropwise while maintaining the resulting reaction solution at 25 ° C to 35 ° C. After the dripping was completed, the mixture was heated for 7 hours while maintaining at 50 ° C.
  • the yield of R-3BHP was 93.8% based on R-BocHP.
  • R-BocHP (3.06 g, 16.34 mmol), tetrahydrofuran (18. 89 g), 48% aqueous sodium hydroxide solution (1.62 g, 19.44 mmol, 3.05 equivalents to R-BocHP) were mixed.
  • Benzino chloride (3.16 g, 18. 47 mmol, 1.13 equivalents relative to R-BocHP) was added to the solution and stirred, heated to 50 ° C. and heated for 8 hours.
  • the yield of R-BocBHP was 5.6% based on R-BocHP.
  • Example 25 An organic solvent in which salt and hydrogen were dissolved was prepared in the same manner as in Example 25, except that the salt and hydrogen concentration and the salt and hydrogen ZR-3BHP molar ratio in the organic solvent were changed. In the same way as in the experiment, powdery white crystals (white powder) were obtained. The results of Examples 25 to 27 are shown in Table 7.
  • the white powders obtained in Examples 25 to 27 were all free-flowing powders, were easy to collect after filtration and drying, and were easy to handle.
  • the experiment was performed in an environment with a relative humidity of 30 to 35%.
  • Example 28 the experiment was performed in the same manner as in Example 28 except that the molar ratio of salt and hydrogen Z3BHP before concentration was changed. The results are shown in Table 8.
  • the yellowish white powders obtained in Examples 29 to 31 were all free-flowing powders, and were easy to collect after filtration and drying, and were easy to handle. All of the above experiments were performed in an environment with a relative humidity of 30 to 35%.
  • Example 32 The experiment was performed in the same manner as in Example 32 except that the solvent composition ratio and the hydrogen chloride Z3BHP molar ratio were changed in the same manner as in Example 32.
  • the results are shown in Table 9.
  • the obtained white powder was a free-flowing powder, and it was easy to collect after filtration and drying, and had good handleability. All the experiments were performed in an environment with a relative humidity of 30 to 35%.
  • Example 32 In the same manner as in Example 32, the water Z3BHP molar ratio was changed to 0.15 mol times by adding water to the crystallization system. As a result, a light brown powder (optical purity> 99.8% ee, chemical purity 99.7%) was obtained with a yield of 90.8%. However, the crystals obtained after filtration and drying were crystals that were partially consolidated and difficult to recover and difficult to handle.
  • Example 25 an experiment was performed in the same manner except that the salt-hydrogen Z3BHP molar ratio was changed. The results are shown in Table 10. In Comparative Example 10, the analysis was difficult because a very small amount of precipitate was filtered. In Comparative Example 11, no precipitate was observed and it was strong. All of the above experiments were performed in an environment with a relative humidity of 30 to 35%.
  • THF 92/8 (weight ratio)
  • THF 92/8 (weight ratio)
  • the obtained light brown crystals were free-flowing powder, easy to collect after filtration and drying, and easy to handle.
  • the water absorption was 0.15 wt%.
  • the experiment of Example 37 was also performed in an environment with a relative humidity of 30 to 35%.

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Abstract

　本発明は、一般式（１） 【化１】 で示されるピロリジノール誘導体に対して、アルカリ金属の水酸化物存在下、ベンジルハライド誘導体と反応させるに際して、下記条件ＡまたはＢ 　　条件Ａ：非プロトン性極性溶媒中 　　条件Ｂ：相関移動触媒を含む脂肪族エーテル溶媒中 において反応させることを特徴とする一般式（２） 【化２】 で表されるベンジルオキシピロリジン誘導体の製造法。高収率且つ安全にベンジルオキシピロリジン誘導体を製造する方法を提供することであり、さらに、ベンジルオキシピロリジン誘導体塩酸塩粉体およびその高収率、且つ安全な製造法を提供することである。

Description

明 細 書
ベンジルォキシピロリジン誘導体の製造方法および光学活性ベンジルォ キシピロリジン誘導体塩酸塩粉体の製造法
技術分野
[0001] 本発明は、ベンジルォキシピロリジン誘導体の製造法、及び光学活性べンジルォキ シピロリジン誘導体塩酸塩粉体の製造法に関する。
背景技術
[0002] ベンジルォキシピロリジン誘導体、中でも光学活性べンジルォキシピロリジン誘導 体は、種々の医薬中間体として有用な化合物であり、多くの製造法が知られている。 特に、医薬品の出発原料として使用する場合、高純度品の入手が不可欠である。
[0003] まず、ベンジルォキシピロリジン誘導体の製造法にっ 、て説明する。塩基性条件下 、含窒素環状アルコール誘導体をハロゲン化ベンジルと反応させる方法が一般的で ある。具体例として、 1—tert—ブトキシカルボ-ルー 3 ヒドロキシピロリジンとハロゲ ン化べンジルとの反応が挙げられる。この反応においては、水素化ナトリウム存在下 、臭化べンジルによりハロゲン化が行なわれているが、（特許文献 1、非特許文献 1)、 水素化ナトリウムのように発火性物質を用いるため工業的規模での実施が困難と言 える。また、ピベリジノール誘導体をべンジル化することでベンジルォキシピペリジン 誘導体を製造する方法として、ヨウ化テトラプチルアンモニゥム触媒存在下の反応例 が報告されており（特許文献 2)、無溶媒条件で 11. 5モル倍の塩化ベンジルを使用 しているが、経済的に工業規模での実施は困難である。
[0004] また、光学活性べンジルォキシピロリジン誘導体塩酸塩の製造法にっ ヽては、光学 活性べンジルォキシピロリジンに 3モル倍の 4M塩化水素 ジォキサン溶液をカロえ、 2時間後、濃縮した残渣にトルエンを加え晶出させようとした報告が存在する（特許文 献 3)。しカゝしながら、この方法で得られた光学活性 3—ベンジルォキシピロリジン誘導 体塩酸塩はシロップ状であると記載されている。以上のように、光学活性 3—ベンジ ルォキシピロリジン誘導体塩酸塩は非常に高 ヽ吸湿性のために粉体として単離する ことが困難である。 [0005] 以上のように、ベンジルォキシピロリジン誘導体および光学活性ベンジルォキシピ 口リジン誘導体塩酸塩粉体を得る工業的製造法に関する報告例は見られず、さら〖こ は光学活性べンジルォキシピロリジン誘導体塩酸塩粉体の報告例も見られない。 特許文献 1 :米国特許第 5854268号明細書 (実施例 1)
特許文献 2 :国際公開 2004— 99137号パフレット（142ページ、 EXAMPLE1の 2R )
特許文献 3 :米国特許第 5037841号明細書 (実施例 49)
非特許文献 1 :ジャーナル'ォブ 'メデイシナル'ケミストリー（42, 4, 685, 1999) 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] ベンジルォキシピロリジン誘導体は有用な中間体である力 特に光学活性べンジル ォキシピロリジン誘導体は医薬中間体として、その重要性が広く認知されている。ま た、光学活性べンジルォキシピロリジン誘導体は塩酸塩にすることにより高純度化す ることが期待されている。し力しながら従来技術では、工業的スケールでベンジルォ キシピロリジン誘導体を製造した報告例はなぐさらにはベンジルォキシピロリジン誘 導体塩酸塩、特に光学活性べンジルォキシピロリジン誘導体塩酸塩を工業的に製造 することは困難であることが知られている。そこで、ベンジルォキシピロリジン誘導体 の安全且つ効率的な工業的製造法、および光学活性べンジルォキシピロリジン誘導 体塩酸塩粉体の工業的製造法の創出が強く望まれてきた。
[0007] 本発明の目的は、高収率、且つ安全にベンジルォキシピロリジン誘導体を製造す る方法を提供することである。また、本発明の別の目的は、光学活性べンジルォキシ ピロリジン誘導体塩酸塩粉体およびその高収率、且つ安全な製造法を提供すること である。
課題を解決するための手段
[0008] 本発明者等はべンジルォキシピロリジン誘導体の製造法に関して鋭意検討した結 果、本発明を見出すに至った。
[0009] すなわち、本発明は、一般式（1)
[0010] [化 1] R
OH
COR2 1
[0011] (R1は i)水素、 ii)アルキル基、 iii)ァリール基力も選択された基を、 R2は i)水素、 ii)炭 素数 1〜4のアルコキシ基、 iii)炭素数 2〜4のァルケ-ルォキシ基、 iv)ベンゼン環 1 個を有するァラルキルォキシ基、 V)炭素数 1〜4のアルキル基、 vi)ベンゼン環 1個を 有するァリール基力 選択された基を示し、また水酸基はピロリジン環の 2、 3位のい ずれであっても良い。）で示されるピロリジノール誘導体に対して、アルカリ金属の水 酸化物存在下、ベンジルノヽライド誘導体と反応させるに際して、下記条件 Aまたは B 条件 A：非プロトン性極性溶媒中
条件 B：相関移動触媒を含む脂肪族エーテル溶媒中
にお!ヽて反応させることを特徴とする一般式 (2)
[0012] [化 2]
Figure imgf000005_0001
[0013] (R1は i)水素、 ii)アルキル基、 iii)ァリール基力も選択された基を、 R2は i)水素、 ii)炭 素数 1〜4のアルコキシ基、 iii)炭素数 2〜4のァルケ-ルォキシ基、 iv)ベンゼン環 1 個を有するァラルキルォキシ基、 V)炭素数 1〜4のアルキル基、 vi)ベンゼン環 1個を 有するァリール基力も選択された基を、 R3は i)水素、 ii)炭素数 1〜4のアルキル基、 ii i)炭素数 1〜4のアルコキシ基、 iv)ハロゲン基力も選択される基を示す)で表される ベンジルォキシピロリジン誘導体の製造法である。この方法によれば、高収率、且つ 安全にベンジルォキシピロリジン誘導体を製造することができる。
[0014] 本発明はまた、前記方法により得られたベンジルォキシピロリジン誘導体を、酸性 物質を用いて処理することを特徴とする一般式 (3)
[0015] [化 3]
Figure imgf000006_0001
[0016] (R1は i)水素、 ii)アルキル基、 iii)ァリール基をから選択された基を、 R3は i)水素、 ii) 炭素数 1〜4のアルキル基、 iii)炭素数 1〜4のアルコキシ基、 iv)ノ、ロゲン基から選択 される基を示す)で表されるベンジルォキシピロリジン誘導体の製造法である。この方 法によれば、効率的に窒素上の置換基を脱離することができる。
[0017] 本発明はまた、光学活性べンジルォキシピロリジン誘導体を塩酸塩ィ匕させることに より光学活性べンジルォキシピロリジン誘導体塩酸粉体を取得する方法についても 鋭意検討した結果、次の 2工程、
(第一工程)一般式 (5)
[0018] [化 4]
Figure imgf000006_0002
[0019] (式中、 R3は、 i)水素、 ii)炭素数 1〜4のアルキル基、 iii)炭素数 1〜4のアルコキシ 基、 iv)ハロゲン基から選択される基、式中 *は不斉炭素を示す)で表される光学活 性ベンジルォキシピロリジン誘導体に塩ィ匕水素を接触させる塩酸塩ィ匕工程、 (第二工程)第一工程で得られた溶液を晶析する工程であって、前記溶液を濃縮処 理し、あるいはしないで、系内に存在する塩化水素のモル比を光学活性ベンジルォ キシピロリジン誘導体に対して 0. 9〜1. 2に調整した後、晶析に供する単離工程、 を含むことを特徴とする一般式 (6)
[0020] [化 5]
Figure imgf000007_0001
H HCI ( 6 )
[0021] (式中、 R3は、 i)水素、 ii)炭素数 1〜4のアルキル基、 iii)炭素数 1〜4のアルコキシ 基、 iv)ハロゲン基力も選択される基を、式中 *は不斉炭素を示す)で表される光学 活性べンジルォキシピロリジン誘導体塩酸塩粉体の製造法である。この方法により得 られたべンジルォキシピロリジン誘導体塩酸塩粉体は工業的に取扱が可能な性状を 呈しており、従来公知技術とは明らかに異なるものである。
[0022] 本発明は、さらに相対湿度 25%、気温 25°Cの雰囲気下、 20時間静置した場合の 吸水率が 0. 5重量％以下であることを特徴とする一般式 (7)
[0023] [化 6]
Figure imgf000008_0001
H HCI ( 7 )
[0024] (式中 *は不斉炭素を示す)で表される光学活性べンジルォキシピロリジン塩酸塩粉 体である。
発明の効果
[0025] 本発明によれば、簡便且つ安全なプロセスを用いて高収率でベンジルォキシピロリ ジン誘導体を製造することが可能であり、さらに工業的に取扱いが可能な光学活性 ベンジルォキシピロリジン誘導体塩酸塩粉体を製造することができる。
発明を実施するための最良の形態
[0026] 以下、本発明を詳細に説明する。
[0027] 本発明は、一般式（1)
[0028] [化 7]
Figure imgf000008_0002
[0029] (R1は i)水素、 ii)アルキル基、 iii)ァリール基力も選択された基を、 R2は i)水素、 ii)炭 素数 1〜4のアルコキシ基、 iii)炭素数 2〜4のァルケ-ルォキシ基、 iv)ベンゼン環 1 個を有するァラルキルォキシ基、 V)炭素数 1〜4のアルキル基、 vi)ベンゼン環 1個を 有するァリール基力 選択された基を示し、また水酸基はピロリジン環の 2、 3位のい ずれであっても良い。）で示されるピロリジノール誘導体に対して、アルカリ金属の水 酸化物存在下、ベンジルノヽライド誘導体と反応させるに際して、下記条件 Aまたは B 条件 A：非プロトン性極性溶媒中
条件 B：相関移動触媒を含む脂肪族エーテル溶媒中
にお!ヽて反応させることを特徴とする一般式 (2)
[0030] [化 8]
Figure imgf000009_0001
[0031] (R1は i)水素、 ii)アルキル基、 iii)ァリール基力も選択された基を、 R2は i)水素、 ii)炭 素数 1〜4のアルコキシ基、 iii)炭素数 2〜4のァルケ-ルォキシ基、 iv)ベンゼン環 1 個を有するァラルキルォキシ基、 V)炭素数 1〜4のアルキル基、 vi)ベンゼン環 1個を 有するァリール基力も選択された基を、 R3は i)水素、 ii)炭素数 1〜4のアルキル基、 ii i)炭素数 1〜4のアルコキシ基、 iv)ハロゲン基力も選択される基を示す)で表される ベンジルォキシピロリジン誘導体の製造法である。
[0032] 本発明においては、一般式（1)
[0033] [化 9]
Figure imgf000009_0002
[0034] (R1は i)水素、 ii)アルキル基、 iii)ァリール基力も選択された基を、 R2は i)水素、 ii)炭 素数 1〜4のアルコキシ基、 iii)炭素数 2〜4のァルケ-ルォキシ基、 iv)ベンゼン環 1 個を有するァラルキルォキシ基、 V)炭素数 1〜4のアルキル基、 vi)ベンゼン環 1個を 有するァリール基力 選択された基を示し、また水酸基はピロリジン環の 2、 3位のい ずれであっても良い。）で示されるピロリジノール誘導体を用いる力 ラセミ体であって も光学活性体であっても良い。具体例として、 1—ホルミル一 2—ピロリジノール、 1— ェトキシカルボニル 3 ピロリジノール、 1 tert ブトキシカルボニル 3 ピロリ ジノール、光学活性 1 tert ブトキシカルボ-ルー 3 (S) ピロリジノール、光学活 性 1 tert ブトキシカルボ-ルー 3 (R) ピロリジノール 1ーァリルォキシカルボ- ルー 3 ピロリジノール、 1一べンジルォキシカルボ-ルー 3 ピロリジノール、 1ーァ セチルー 3 ピロリジノール、 1一べンゾィルー 3 ピロリジノール、 1 ホルミルー3— メチル 2 ピロリジノール、 1 エトキシカルボニル 2— n プロピル 3 ピロリジ ノール、 1— tert—ブトキシカルボ二ルー 2 フエ二ルー 3 ピロリジノール、 1—ァリ ルォキシカルボニル 2 メチル 3 ピロリジノール、 1 ベンジルォキシカルボ二 ルー 2— n—ブチル—3 ピロリジノールを挙げることが出来る。なかでも、 1— tert— ブトキシカルボニル 3 ピロリジノール、 1 tert ブトキシカルボニル 2 ピロリ ジノール、光学活性 1 tert ブトキシカルボ-ルー 3 (S) ピロリジノール、光学活 性 1—tert ブトキシカルボ-ル一 3 (R)—ピロリジノールであることが好まし!/、。
[0035] 本発明で用いるアルカリ金属の水酸ィ匕物は、水酸ィ匕ナトリウムあるいは水酸ィ匕カリ ゥムが好ましく挙げられる。上記アルカリ金属の水酸ィ匕物としてはペレット状やフレー ク状の固体をそのまま用 ヽても良 、し、工業的に取扱の容易な水溶液を用 ヽても良 い。水溶液で用いる場合、その濃度に特に制限はないが、一般には水溶液中、アル カリ金属の水酸ィ匕物の濃度が 10〜60重量％が好ましぐより好ましくは 20〜50重量 %である。アルカリ金属の水酸ィ匕物の使用量が多い程反応には有利に働くが、多す ぎると反応液の粘度が上昇するなど操作上の問題が考えられる。好ましくはピロリジノ ール誘導体に対して 1〜10モル倍であり、より好ましくは、 2〜8モル倍であり、さらに 好ましくは 2〜5モル倍である。
[0036] 本発明で用いるベンジルノ、ライド誘導体は、ベンゼン環 1個を有しており、具体例と して、塩化ベンジル、臭化ベンジル、 3—クロロメチルトルエン、 3—ブロモメチルトル ェン、 4 クロロメチノレー 3—ェチノレベンゼン、 3—クロロメチノレアニソーノレ、 4 ブロモ メチルァ-ソール、 p クロ口塩ィ匕ベンジル等を挙げることが出来る。好ましくは、塩ィ匕 ベンジル、臭化べンジルである。ベンジルハライド誘導体の使用量は、ピロリジノール 誘導体に対して 1〜2モル倍であり、好ましくは 1〜1. 7モル倍であり、さらに好ましく は 1. 1〜1. 5モル倍である。使用量が少ない場合、ピロリジノール誘導体の転化率 が下がるため良くないが、多過ぎる場合にもジベンジルイ匕されたピロリジン誘導体や ジベンジルエーテルの副生量が増えるため、前記適量範囲が好まし!/、。
[0037] 本発明で用いる溶媒は、非プロトン性極性溶媒あるいは脂肪族エーテル溶媒であ る。
[0038] 非プロトン性極性溶媒の具体例として、ジメチルスルホキシド、 N, N ジメチルホル ムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、ホルムアミド、ァセトアミド、 N—メチル—2—ピ 口リドン等が挙げられる力 好ましくはジメチルスルホキシド、 N, N ジメチルホルム アミドである。非プロトン性極性溶媒の使用量は、ピロリジノール誘導体に対して 1. 0 重量倍以上が好ましぐより好ましくは 1. 3重量倍以上である。本発明における反応 系は、均一系であっても、また、スラリーであっても良いが、 1. 0重量倍未満である場 合、より濃厚な反応液となるため、撹拌操作性が悪ィ匕する傾向にある。また、非プロト ン極性溶媒の使用量は多いほど撹拌状態が良くなるが、多すぎると溶媒使用量の増 加及び生産性の低下を招くため、 10重量倍以下が好ましいが、溶媒使用量をできる だけ抑える観点からは 3. 0重量倍以下がより好ましい。
[0039] 一方、脂肪族エーテル溶媒の場合、相関移動触媒を用いることが必須である。脂 肪族エーテルの具体例としてテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、イソプロピルエー テル、シクロペンチルメチルエーテル、ジェチルエーテル、ジメトキシェタン等を挙げ ることが出来るが、好ましくはテトラヒドロフランである。脂肪族エーテル溶媒の使用量 は、ピロリジノール誘導体に対して 1. 0重量倍以上が好ましいが、多すぎると溶媒使 用量の増加及び生産性の低下を招くため、 10重量倍以下が好ましいが、溶媒使用 量をできるだけ抑える観点からは 3. 0重量倍以下がより好ましい。
[0040] また、共存させる相関移動触媒に特に制限はないが、四級アンモニゥム塩ゃ四級 ホスホ-ゥム塩が挙げられる。好ましくは、一般式（8) [0041] [化 10]
R5 R7 ΥΘ
R ( 8 )
[0042] (式中 R4〜R7は同一または相異なる炭素数 1〜18のアルキル基、もしくはベンジル 基を表し、式中 Yはハロゲン原子硫酸イオン、または水酸ィ匕物イオンを表す。）で表さ れる四級アンモ-ゥム塩である。具体例としてはテトラー n—ブチルアンモ-ゥムブロ マイド、テトラ— n—ブチルアンモ -ゥムクロライド、 n—ドデシルトリメチルアンモ -ゥム クロライド、 n—ドデシルトリメチルアンモ -ゥムブロマイド、テトラエチルアンモ-ゥムブ ロマイド、ベンジルトリー n—ブチルアンモ -ゥムクロライド、ベンジルトリメチルアンモ -ゥムクロライド、テトラー n—ブチルアンモ-ゥムスルフェート、ジ n—ドデシルジメ チルアンモ -ゥムクロライドなどを好ましく挙げることができ、さらに好ましくはテトラ一 n —ブチルアンモ -ゥムブロマイド、 n—ドデシルトリメチルアンモ -ゥムブロマイド、テト ラー n—ブチルアンモ-ゥムスルフェートである。相関移動触媒の使用量はピロリジノ ール誘導体の 0. 001〜0. 5モル倍力 く、好ましくは 0. 005〜0. 3モル倍であり、 さらに好ましくは 0. 01-0. 10モル倍である。この範囲であれば、ピロリジノール誘導 体を効率よく対応するべンジルォキシピロリジン誘導体に変換することができる。
[0043] さらに、非プロトン性極性溶媒、脂肪族エーテル溶媒、いずれの場合も水との混合 溶媒であっても良ぐ溶媒における水の割合に特に制限はないが、好ましくは 1〜80 重量％であり、さらに好ましくは 10〜50重量％である。
[0044] 反応方法であるが、ピロリジノール誘導体、溶媒、アルカリ金属の水酸化物を混合 後、さらに脂肪族エーテル溶媒の場合は相関移動触媒を添加した後、ベンジルハラ イド誘導体を添加するのが本発明が最も効果を奏するのに適している。先にべンジ ルハライド誘導体にアルカリ金属水酸化物および水を接触させると、ベンジルハライ ド誘導体に相当するべンジルアルコールゃジベンジルエーテルが多く副生する傾向 にある。ベンジルハライド誘導体を滴下する温度および熟成する温度は、 0〜100°C であり、好ましくは 0〜70°C、さらに好ましくは 0〜50°Cである。
[0045] こうして得られるベンジルォキシピロリジン誘導体は一般式（2)
[0046] [化 11]
Figure imgf000013_0001
[0047] (R1は i)水素、 ii)アルキル基、 iii)ァリール基をから選択された基を、 R2は i)水素、 ii )炭素数 1〜4のアルコキシ基、 iii)炭素数 2〜4のァルケ-ルォキシ基、 iv)ベンゼン 環 1個を有するァラルキルォキシ基、 V)炭素数 1〜4のアルキル基、 vi)ベンゼン環 1 個を有するァリール基力も選択された基を、 R3は i)水素、 ii)炭素数 1〜4のアルキル 基、 iii)炭素数 1〜4のアルコキシ基、 iv)ハロゲン基力も選択される基を示す)で表さ れる。具体例として、 1—tert—ブトキシカルボ-ルー 3 ベンジルォキシピロリジン、 1 tert ブトキシカルボニル 2 メチル 3 ベンジルォキシピロリジン、 1 tert ブトキシカルボニル 4 メチル 3 ベンジルォキシピロリジン、 1 tert ブトキ シカノレボニノレ 4 フエ二ノレ 3 ベンジルォキシピロリジン、 1 tert -ブトキシカ ノレボニノレ 5 フエ二ノレ 3 ベンジルォキシピロリジン、 1 tert ブトキシカノレボ ニル 2— n ブチル 3 ベンジルォキシピロリジン、 1 tert ブトキシカルボ二 ルー 4 n ブチル 3 ベンジルォキシピロリジン、 1 tert ブトキシカルボニル 5— n ブチル 3 ベンジルォキシピロリジン、 1 エトキシカルボニル 2—メチ ルー 3 ベンジルォキシピロリジン、 1 エトキシカルボニル 4 メチル 3 ベン ジルォキシピロリジン、 1 エトキシカルボ二ルー 5—メチルー 3 べンジルォキシピロ リジン 1 エトキシカルボ二ルー 2 ェチルー 3 ベンジルォキシピロリジン、 1 エト キシカルボニル 4 ェチル 3 ベンジルォキシピロリジン、 1 エトキシカルボ二 ルー 5 ェチル 3 ベンジルォキシピロリジン、 1 エトキシカルボニル 3 ベン ジルォキシピロリジンなどが挙げられ、好ましくは、 l—tert ブトキシカルボ-ルー 3 一べンジルォキシピロリジンであり、 V、ずれもラセミ体であっても光学活性体であって も良い。
[0048] 次に、以上の方法で得られたベンジルォキシピロリジン誘導体を、酸性物質を用い て処理することにより、一般式（3)
[0049] [化 12]
Figure imgf000014_0001
[0050] (R1は i)水素、 ii)アルキル基、 iii)ァリール基をから選択された基を、 R3は i)水素、 ii) 炭素数 1〜4のアルキル基、 iii)炭素数 1〜4のアルコキシ基、 iv)ノ、ロゲン基から選択 される基を示す)で表されるベンジルォキシピロリジン誘導体を製造することが出来る
[0051] ここで用いる酸性物質は、塩酸、硫酸、などの鉱酸、ギ酸、酢酸、モノクロ口酢酸、ジ クロ口酢酸、トリクロ口酢酸、プロピオン酸などのカルボン酸を挙げることができる。なか でも塩酸、硫酸が好ましく挙げられる。酸性物質の使用量はベンジル化反応時に存 在する塩基量を考慮して、ベンジルォキシピロリジン誘導体に対して 0. 1〜10モル 倍であり、好ましくは 0. 5〜5モル倍であり、さらに好ましくは 1〜5モル倍である。酸 性物質を用いた処理温度は、通常、 0〜100°Cであり、好ましくは 10〜70°Cであり、 さらに好ましくは 20〜60°Cである。また、前述の反応により得られたベンジルォキシ ピロリジン誘導体を含む反応液からベンジルォキシピロリジン誘導体を単離すること なぐ反応液に上記の酸性物質を添加しても反応は効率よく進行し、操作的に簡便 で効率の良!、プロセスとなる。得られたベンジルォキシピロリジン誘導体は酸処理後 、酸性塩ィ匕してトルエンなどの有機溶媒により洗浄することで精製することができ、さ らにアルカリ性にしてトルエン等の有機溶媒により抽出すればベンジルォキシピロリ ジン誘導体を単離することができる。トルエン層を濃縮後、蒸留、または結晶化させる ことで高純度のベンジルォキシピロリジン誘導体を得ることができる。
[0052] こうして得られたベンジルォキシピロリジン誘導体の具体例として、 3 ベンジルォ キシピロリジン、 2 べンジルォキシピロリジン、 2—メチルー 3 べンジルォキシピロリ ジン、 4ーメチルー 3—べンジルォキシピロリジン、 5—メチルー 3—ベンジルォキシピ 口リジン 2 ェチルー 3 ベンジルォキシピロリジン、 4 ェチル 3 ベンジルォキ シピロリジン、 5 ェチルー 3 べンジルォキシピロリジン、 2 フエ二ルー 3 べンジ ルォキシピロリジン、 4 フエ二ルー 3—べンジルォキシピロリジン、 5—フエ二ルー 3 一べンジルォキシピロリジン、 2—n—ブチルー 3 べンジルォキシピロリジン、 4—n ブチル 3—ベンジルォキシピロリジン、 5— n ブチル 3—ベンジルォキシピロ リジン、 2—メチルー 3 べンジルォキシピロリジン、 4ーメチルー 3 べンジルォキシ ピロリジン、 5 メチル 3 ベンジルォキシピロリジン 2 ェチル 3 ベンジルォキ シピロリジン、 4ーェチルー 3—べンジルォキシピロリジン、 5—ェチルー 3—べンジル ォキシピロリジン、 2 フエ二ルー 3 べンジルォキシピロリジン、 4 フエ二ルー 3— ベンジルォキシピロリジン、 5 フエ二ルー 3 べンジルォキシピロリジン、 2—n—ブ チル 3—ベンジルォキシピロリジン、 4 n ブチル 3—ベンジルォキシピロリジン 、 5—n—ブチルー 3—べンジルォキシピロリジンなどが挙げられ、好ましくは、一般式 (3) '
[0053] [化 13]
Figure imgf000015_0001
( 3 ) [0054] (式中 R3は i)水素、 ii)炭素数 1〜4のアルキル基、 iii)炭素数 1〜4のアルコキシ基、 i v)ハロゲン基から選択される基を示す)で表されるベンジルォキシピロリジン誘導体 である。具体例として、次の一般式 (4)
[0055] [化 14]
Figure imgf000016_0001
[0056] で表される 3 べンジルォキシピロリジン、光学活性 3 (S)一べンジルォキシピロリジ ン、光学活性 3 (R)—ベンジルォキシピロリジン、 3— (3—メチルベンジルォキシ）ピ 口リジン、 3—（2 エトキシペンジノレオキシ）ピロリジン、 3—（4 クロ口ペンジノレオキ シ）ピロリジンが挙げられる力 好ましくは 3—ベンジルォキシピロリジン、光学活性 3 ( S)—ベンジルォキシピロリジン、光学活性 3 (R)—ベンジルォキシピロリジンである。
[0057] これらのベンジルォキシピロリジン誘導体は、次の 2工程、
(第一工程)一般式 (5)
[0058] [化 15]
Figure imgf000016_0002
(式中、 R3は、 i)水素、 ii)炭素数 1〜4のアルキル基、 iii)炭素数 1〜4のアルコキシ 基、 iv)ハロゲン基から選択される基、式中 *は不斉炭素を示す)で表される光学活 性ベンジルォキシピロリジン誘導体に塩ィ匕水素を接触させる塩酸塩ィ匕工程
(第二工程)第一工程で得られた溶液を晶析する工程であって、前記溶液を濃縮処 理し、あるいはしないで、系内に存在する塩化水素のモル比を光学活性ベンジルォ キシピロリジン誘導体に対して 0. 9〜1. 2に調整した後、晶析に供する単離工程、 により一般式 (6)
[0060] [化 16]
Figure imgf000017_0001
H HCI ( 6 )
[0061] (式中、 R3は、 i)水素、 ii)炭素数 1〜4のアルキル基、 iii)炭素数 1〜4のアルコキシ 基、 iv)ハロゲン基を示し、式中 *は不斉炭素を示す)で表される光学活性べンジル ォキシピロリジン誘導体塩酸塩粉体に変換することが出来る。
[0062] 第一工程において用いる塩ィ匕水素とは、予め有機溶媒中に溶解させた塩ィ匕水素（ 例えば有機溶媒に塩ィ匕水素ガスを接触させることによって、有機溶媒に溶存させた 塩化水素）が好ましぐ具体的には有機溶媒に塩ィ匕水素ガスを吹き込むことによって 得ることができる（この場合予め有機溶媒に塩ィ匕水素ガスを接触させることにより塩ィ匕 水素を溶存させた有機溶媒を調製し、これを光学活性べンジルォキシピロリジン誘導 体に接触させることにより、光学活性べンジルォキシピロリジン誘導体と塩ィ匕水素とを 接触させることになる。 ) oその他、濃塩酸などに代表される塩化水素水溶液を有機 溶媒に溶解させた塩ィ匕水素を用いることができる。この場合濃縮工程を行う必要があ るのが通常であり、その結果、着色した粉体が得られる傾向にある。そのため、色が 問題となる場合は、前者の方法が優れている。こうして得られた有機溶媒中の塩ィ匕水 素の濃度は、中和滴定することによって決定することが出来る。有機溶媒中の塩化水 素濃度に、特に制限はないが、通常、 1〜20重量％の範囲が好ましぐより好ましく は 1〜 15重量％であり、飽和溶解度以下であることが望ま 、。
[0063] 第一工程において用いる有機溶媒 (以下、塩酸塩化溶媒という）に特に制限はない 力 第二工程で用いる有機溶媒 (以下、晶析溶媒という）と同一であれば、溶媒置換 等の操作を省くことも可能となり効率的である。一方、塩酸塩化溶媒が晶析溶媒と異 なる場合、通常、濃縮等の方法によって溶媒置換することが可能である。
[0064] また、使用する塩化水素の使用量が、光学活性べンジルォキシピロリジン誘導体に 対して 0. 9〜1. 2モル倍の場合、第二工程で濃縮処理を行う必要が無ぐ操作が簡 便となり効率的である。 0. 9未満では光学活性べンジルォキシピロリジン誘導体塩酸 塩の生成量が低下するため不利となり、 1. 2より大きい場合、第二工程において光 学活性べンジルォキシピロリジン誘導体塩酸塩形成に過剰の塩化水素を濃縮除去 すれば光学活性べンジルォキシピロリジン誘導体塩酸塩粉体を得ることが可能であ る。
[0065] 光学活性べンジルォキシピロリジン誘導体塩酸塩ィ匕溶媒の具体例として、テトラヒド 口フラン、テトラヒドロピラン、 1, 4 ジォキサン、 1, 3 ジォキサン、ジイソプロピルェ ーテノレ、ジブチノレエーテノレ、シクロペンチノレメチノレエーテノレ、ァニソ一ノレ等のエーテ ノレ、メタノーノレ、エタノーノレ、 1 プロパノーノレ、 2—プロパノーノレ、 1ーブタノ一ノレ、 2 ーブタノール、イソブチルアルコール等のアルコール、ァセトニトリル、プロピオ二トリ ル、ブチ口-トリル等の-トリルを挙げることが出来る力 好ましくは、エーテルであり、 より好ましくはテトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、ジイソプロピルエーテル、シクロ ペンチルメチルエーテルであり、さらに好ましくはテトラヒドロフランゃジイソプロピルェ 一テル等の脂肪族エーテルである。
[0066] 第一工程の操作方法は特に限定されな!、が、具体的な方法を例示する。最も好ま L ヽ方法は、光学活性べンジルォキシピロリジン誘導体またはその有機溶媒溶液を、 塩化水素が溶解した有機溶媒に氷冷〜室温下で滴下する方法である。この方法に よれば、塩酸塩ィ匕速度の制御が容易であり温度管理の点で有利である。逆に、ベン ジルォキシピロリジン誘導体またはその有機溶媒溶液に、塩ィ匕水素が溶解した有機 溶媒を滴下することも出来る。いずれも、中和熱による温度上昇が見られるが、極端 な局所発熱や滴下時の冷却が不十分な場合、塩酸塩化溶液が着色することがある ため、着色を抑制したい場合には、温度管理は重要であり、好ましくは 0〜20°C、より 好ましくは 0〜10°Cである。
[0067] また、光学活性べンジルォキシピロリジン誘導体、またはその有機溶媒溶液に濃塩 酸水溶液 (約 35重量％)を滴下しても塩酸塩ィ匕することができる。両者を混合後、撹 拌することにより塩酸塩ィ匕を促進させるが、通常、混合するだけでほぼ完結すると考 えられる。混合後、塩酸塩化の反応が完結するまで熟成させるが、熟成温度は氷冷 〜室温の間が好ましぐなかでも 0〜30°Cがより好ましい。熟成時間は通常、 10分〜 12時間であり、好ましくは 30分〜 2時間である。こうして得られた塩酸塩溶液はその まま第二工程に用いられる。
[0068] 第二工程は、第一工程で得られた塩酸塩を単離することが目的である。本工程で は、第一工程で得られた塩酸塩溶液における塩ィ匕水素の使用量を光学活性べンジ ルォキシピロリジン誘導体に対して 0. 9〜1. 2モル倍に調整する必要がある。例え ば、第一工程における塩ィ匕水素の使用量が光学活性べンジルォキシピロリジン誘導 体に対して 0. 9〜1. 2モル倍の場合、本工程では濃縮処理を施すことなぐ晶析す ることができ、それにより光学活性べンジルォキシピロリジン誘導体塩酸塩粉体を良 好な収率で得ることが出来る。なお晶析に供する塩酸塩溶液中の塩ィ匕水素の量が 上記範囲内である限りにおいて濃縮、希釈等の処理を施してもよいが、工程が増える のみであり、メリットは少ない。また、濃縮により得られる粉体が着色しやすくなる傾向 にある。
[0069] 一方、第一工程における塩ィ匕水素の使用量が光学活性べンジルォキシピロリジン 誘導体に対して 1. 2モル倍より大きい場合、塩酸塩の形成に余分な塩化水素を濃縮 処理により除去して、該モル比を 1. 0〜1. 2 (等モル倍の塩ィ匕水素が塩酸塩を形成 するのに使われるため、通常、濃縮する場合には 1. 0未満にはならない）した後、晶 析することで光学活性べンジルォキシピロリジン誘導体塩酸塩粉体を良好な収率で 得ることが出来る。
[0070] し力しながら、着色した粉体が得られやす!/、ため、濃縮工程を経ずに塩化水素の 光学活性べンジルォキシピロリジン誘導体に対するモル比が上記範囲内に制御され ている方が好ましい。また、上記モル比は 0. 9〜1. 2モル倍に制御することにより、 吸水率がさらに小さい粉体を、さらに高収率で得ることができる。
濃縮処理は、熱履歴による着色防止や不純ィ匕防止の点力 減圧下、溶媒を留去し 得る程度で、かつ出来る限り低温の条件で行うことが好ましい。
[0071] 濃縮処理を実施した液を硝酸銀滴定分析することで塩化水素の含有量が決定でき 、別途、光学活性べンジルォキシピロリジン誘導体を定量分析することで該モル比が 算出できる。この定量分析は、濃縮処理を施さない溶液に対しても適用できる。いず れにせよ、該モル比の調整は非常に重要であり、晶析に供する溶液における系内の 塩化水素の使用量の上記モル比が 1. 2より大きい場合、過剰な塩ィ匕水素によって塩 酸塩が過飽和状態になりやすいと考えられ、粉体の析出が極端に妨げられる。
[0072] 第二工程で用いる晶析溶媒は、種々のものを用いることが出来るが、具体例として 、ベンゼン、トルエン、 o キシレン、 m—キシレン、 p キシレン、 1, 3, 5 トリメチル ベンゼン、 n—へキサン、 n—ヘプタン等の炭化水素、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピ ラン、 1, 4 ジォキサン、 1, 3 ジォキサン、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエー テル、シクロペンチルメチルエーテル、ァ-ソール等のエーテル、メタノール、ェタノ ール、 1 プロパノール、 2—プロパノール、 1ーブタノール、 2—ブタノール、イソブチ ルアルコール等のアルコール、ァセトニトリル、プロピオ-トリル、ブチ口-トリル等の- トリルを挙げることが出来るが、好ましくは炭化水素及びエーテル力 選択される一種 以上の溶媒であり、より好ましくは芳香族炭化水素等の炭化水素及び脂肪族エーテ ルカ 選択される一種以上の溶媒であり、それらの混合溶媒を用いることも好ましい。 例えば、テトラヒドロフランとトルエンの混合溶媒などが本発明の効果が顕著である点 で特に好ましく挙げられる力 その組成比は光学活性べンジルォキシピロリジン誘導 体の種類による力 通常、テトラヒドロフラン含量が 1〜99重量％の範囲が好ましぐ より好ましくは 5〜95重量％の範囲であり、さらに好ましくは 10〜90重量％の範囲で ある。テトラヒドロフラン含量が大きいほど製品は良品質となる。つまり、芳香族炭化水 素は光学活性べンジルォキシピロリジン誘導体塩酸塩の貧溶媒であり、脂肪族エー テルは光学活性べンジルォキシピロリジン誘導体塩酸塩の良溶媒であるため、両者 の混合溶媒が良品質の光学活性ベンジルォキシピロリジン誘導体塩酸塩粉体を取 得するには有効である。 [0073] 以上に示した通り、有機溶媒中にお!、て、光学活性べンジルォキシピロリジンを塩 化水素と接触させて得られる一般式 (6)
[0074] [化 17]
Figure imgf000021_0001
H HCI (6)
[0075] (式中、 ITは、 i)水素、 ii)炭素数 1〜4のアルキル基、 iii)炭素数 1〜4のアルコキシ 基、 iv)ハロゲン基を示し、式中 *は不斉炭素を示す)で表される光学活性ピロリジン 誘導体塩酸塩粉体の具体例として、 3(S) ベンジルォキシピロリジン塩酸塩、 3(R) 一べンジルォキシピロリジン塩酸塩、 3(S) o メチルフエ-ルメトキシピロリジン塩 酸塩、 3(R) o メチルフエ-ルメトキシピロリジン塩酸塩、 3(S) m—メチルフエ- ルメトキシピロリジン塩酸塩、 3 (R)—m—メチルフエ-ルメトキシピロリジン塩酸塩、 3( S)—p—メチルフエ-ルメトキシピロリジン塩酸塩、 3(R)—p—メチルフエ-ルメトキシ ピロリジン塩酸塩、 3(S)— p ェチルフエ-ルメトキシピロリジン塩酸塩、 3(S)— p— イソプロピルフエ-ルメトキシピロリジン塩酸塩、 3(R)—p—n—ブチルフエ-ルメトキ シピロリジン塩酸塩、 3(R)—p—tert—ブチルフエ-ルメトキシピロリジン塩酸塩、 3( S)—o—メトキシフエ-ルメトキシピロリジン塩酸塩、 3(R)—m—メトキシフエ-ルメト キシピロリジン塩酸塩、 3(R)—p—メトキシフエ-ルメトキシピロリジン塩酸塩、 3(S) —p エトキシフエ-ルメトキシピロリジン塩酸塩、 3(R)—p—イソプロポキシフエ-ル メトキシピロリジン塩酸塩、 3(S) p— tert—ブトキシピロリジン塩酸塩、 3(R) o— クロ口フエ-ルメトキシピロリジン塩酸塩、 3(R)—m—ブロモフエ-ルメトキシピロリジ ン塩酸塩、 3(S) p ョードフエニルメトキシピロリジン塩酸塩等を挙げることが出来 る力 好ましくは、一般式（7)
[0076] [化 18]
Figure imgf000022_0001
H HCI ( 7 )
[0077] で表される光学活性ベンジルォキシピロリジン塩酸塩であり、具体的には 3 (S)一べ ンジルォキシピロリジン塩酸塩、 3 (R)—ベンジルォキシピロリジン塩酸塩である。
[0078] 晶析の方法は、塩ィ匕水素と光学活性べンジルォキシピロリジン誘導体のモル比を 0 . 9〜1. 2に調整した溶液に種晶を添加して熟成させると、スケーリングすることなく 上手に結晶化させることができる。この際、晶析前の溶液は均一溶液でもいいが、液 液二相に分液していても良い。ただし、種晶を添加する前に既に結晶が析出してい る場合は種晶の添カ卩は不要である。晶析温度は通常、—20〜室温で実施されるが、 好ましくは— 5〜20°Cであり、より好ましくは氷冷〜 10°Cで実施する。さらに、析出し た光学活性べンジルォキシピロリジン誘導体塩酸塩粉体を単離するには、濾過や遠 心分離といった通常の方法により行うことが出来るが、該粉体は潮解性あるいは高い 吸湿性を示すため、操作は全て不活性ガス雰囲気下で行うのが通常である。
[0079] さらに、光学活性べンジルォキシピロリジン誘導体塩酸塩は、その合成過程にぉ ヽ て通常水が用いられるため、晶析に供する溶液の系内には水が含まれるのが通常で あるが、第二工程で塩酸塩を析出させる際、系内の水分率が光学活性べンジルォキ シピロリジン誘導体塩酸塩粉体の収率、操作性、品質 (外観、吸湿性、純度）〖こ影響 を及ぼすことを見出した。つまり、系内の水分率は光学活性ベンジルォキシピロリジ ン誘導体に対して 0. 1モル倍以下であることが好ましい。得られる光学活性べンジル ォキシピロリジン誘導体塩酸塩粉体の品質及び外観は、晶析工程における系内水 分の影響を大きく受けることから、光学活性ベンジルォキシピロリジン誘導体に対す る水分率は 0. 05モル倍以下であることが特に好ましい。本発明において、水分は含 まないことが最も好ましい。したがって、好ましい水分率の下限は 0モル倍である。本 発明においては水分率を上記範囲とすることにより、高純度、且つ高収率の粉体を 得ることができる。
[0080] 本発明においては系内に水分が過剰に存在すると、光学活性べンジルォキシピロ リジン誘導体塩酸塩は粉体になりにくぐ粉体ィ匕した場合でも粘性を帯びておりダマ を形成し易くなるため、濾過、乾燥後、ブロッキングして結晶を取り出すことが困難と なり、且つ、結晶が母液を多く含有するため不純物が多く製品純度が低くなる。
[0081] 析出した光学活性べンジルォキシピロリジン誘導体塩酸塩は、濾過等の方法により 回収することができ、適当な溶媒で洗浄され、乾燥に供され、粉体として単離すること ができる。得られた光学活性べンジルォキシピロリジン誘導体塩酸塩粉体を乾燥する 方法としては真空乾燥しても良いが、窒素等の不活性ガス気流中で減圧乾燥する方 法が一般的である。上記のようにして得られる光学活性べンジルォキシピロリジン誘 導体塩酸塩は、通常、粉体形状をしており、好ましい態様で製造された光学活性べ ンジルォキシピロリジンは、相対湿度 25%、気温 25°Cの雰囲気下、 20時間静置した 場合の吸水率が 0. 5重量％以下と、吸水率の小さい粉体として得ることが出来、より 好ましい態様で製造すれば 0. 3重量％以下であるもの、さらに好ましい態様で製造 すれば 0. 2重量％以下であるものをも得ることができる。吸水率の測定は以下の方 法にしたがって行われる。
[0082] 通常、光学活性べンジルォキシピロリジン塩酸塩粉体は潮解性であるため、吸水実 験前にはー且真空乾燥して脱水する。通常、吸水実験用サンプルの前処理は、サン プル約 lgを 20± 10Torr、 45± 5°Cで 5時間行い、吸水処理前後のサンプル重量を 精秤することにより行う。光学活性べンジルォキシピロリジン誘導体塩酸塩粉体の吸 水率は、下式に従って算出することが出来る。
吸水率 (%)= { (吸水処理後のサンプル重量 吸水処理前のサンプル重量) / (吸水 処理前のサンプル重量） } X 100(wt%)
[0083] 吸水実験は、市販されて 、る恒温恒湿装置を用いて行うことができる。吸水実験を 行う容器内は温湿度計により常時モニターすればよ！ヽ。本発明で言う相対湿度 25% とは 25± 1%を、また、気温 25°Cとは 25± 1°Cをそれぞれ表す。
[0084] 以上述べた方法により、高純度の光学活性べンジルォキシピロリジン誘導体塩酸 塩粉体を高収率で再現性良く得ることが出来る。
[0085] こうして得られたベンジルォキシピロリジン誘導体塩酸塩は工業的スケールで生産 した場合も取扱が可能である。
実施例
[0086] 以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定される ものではない。
[0087] ここでは、光学活性 1— tert—ブトキシカルボ-ル一 3 (R)—ヒドロキシピロリジン（以 下、 R—BocHPと呼ぶ）を塩化べンジルにより光学活性 1 (R)—ベンジルォキシー 1 — tert—ブトキシカルボ-ルピロリジン（以下、 R—BocBHPと呼ぶ）を合成する方法 について説明する。
[0088] 反応収率は、下記条件に設定した HPLCを用いて分析し算出した。反応液は生成 物を単離することなぐ内標法を用いることで反応液の状態で分析した。また、 R— Bo cBHPを脱保護 (脱 Boc化）して得られる光学活性 3 (R)—ベンジルォキシピロリジン (以下、 R—3BHPと呼ぶ)も同様の分析条件で反応液の状態のままで定量した。 カラム RP—18 C18、 4. 6mmX 150mm (関東ィ匕学）
移動相 5mM ドデシル硫酸ナトリウム水溶液 (リン酸で pH2. 5に調整) ZCH C
3
N = 70/30 (0- 30min. )→30/70 (30-45min. )
流量 1. Oml/ min
温度 40°C
検出器 UV(210nm)
[0089] また、 R— BocBHPの光学純度は、 Boc基を脱保護して R— 3BHPに変換した後、 0 , 0 '—ジー p—トルオイル -L-酒石酸無水物で処理し光学活性酒石酸誘導体の ジァステレオマーにして HPLC分析することで求めることができる。 HPLC分析条件 は以下の通りである。
カラム CAPCELLPAK C18、 SG120、 S— 5 m、
4. 6mm X 250mm (資生堂）
移動相 0. 03%アンモニア水（pH4. 5 ;酢酸で調整）/メタノール
=41/59 (v/v) 流量 1. Oml/ min.
検出器 UV234nm
温度 40°C
[0090] 参考例 1
本発明で用いる光学活性 R—BocHPの合成は以下の通りである。
[0091] ディーンスターク脱水装置を装着した 2Lフラスコに、 （4R)—ヒドロキシ一 L—プロリ ン (東京化成 (株)特級） 209. 6g (0. 1. 60モル）と、シクロへキサノン (片山化学 (株 )一級） 800g (8. 16モル）を加え、共沸脱水しながら 150〜160°Cで加熱還流した。 1時間後、結晶が消失して均一溶液となったのを確認し、室温まで冷却した。水 800 mlを加え 1時間撹拌し、水層を濃縮後、減圧蒸留して 110〜115°C/1. 3〜1. 7kP aの留分として 3 (R)—ヒドロキシピロリジン (R— HP) 114. 4g (l. 31モル）を取得し た（単離収率: 83%、光学純度 99. 9%ee.以上)。
[0092] 次に、温度計、滴下ロートを装着した 500ml四つ口フラスコに、上記で得られた R
-HP65. lg (0. 75モル）を仕込み、メタノール 130. 3gを添力卩し氷冷した。この溶 液に、ジ—tert—ブチルジカーボネート 171. 4g (0. 79モル）を、液温を 20°C以下 保ちながら滴下した。滴下終了後、 1時間熟成した後、濃縮して約 200gを留去した。 この濃縮液に n—ヘプタン 250gを加え撹拌し、 15〜20°Cに冷却してー晚撹拌した。 スラリーを固液分離し、結晶 152. 9gを濾別後、真空乾燥して R— BocHP122. 5g を取得した (単離収率： 87%)。
[0093] (R— BocBHPの製造）
以上で得られた R—BocHPに塩化ベンジルを反応させて R—BocBHPを合成す る方法について以下に説明する。
[0094] (非プロトン性極性溶媒を用いた反応）
実施例 1
温度計、滴下ロートを装着した 1L四つ口フラスコにジメチルスルホキシド 182. Ogを仕込み、上記で得られた R—BocHP121. 3g (0. 65モル）を添加し撹拌 して溶解させた。次に、 48%水酸ィ匕ナトリウム 162. Og (l. 94モル）（R— BocHPに 対して 3. 0当量）を添カ卩し、撹拌しながら水浴中で塩化べンジル 106. 6g (0. 84モ ル）（R— BocHPに対して 1. 3当量）を内温が 30〜40°Cになるように滴下した。 7時 間熟成後、反応液を上記 HPLC分析法を用いて定量分析した結果、 R-BocBHP の生成量は 171gであった (反応収率 95%)。
[0095] 次に、内温を 45〜55°Cに保ちながら濃塩酸 283. 4g (2. 72モル）を滴下し、同温 で 3時間熟成した。この反応液を上記の HPLC分析法により分析した結果、 R— 3B HPの生成量は 106. 2gであった (脱 Boc収率 97%)。この反応液をトルエンで洗浄 した後、 48%水酸ィ匕ナトリウムでアルカリ性としトルエンで抽出した。混合液を濃縮し た後、減圧蒸留し、 120°C (0. 93kPa)の留分 95. 9gを取得した（回収率 90%)。
[0096] 得られた R— 3BHPの光学純度は 99. 9%ee.以上であった。
[0097] 以下の検討は、実施例 1の反応スケールを 1Z10に縮小して実施した。
[0098] 実施例 2〜4 (NaOHの形態）
実施例 1において、各成分の使用量を下記のとおりとし、水酸ィ匕ナトリウムの形態を 種々変えて検討した結果を表 1に示す。表中、溶媒使用量とは R— BocHPに対する 重量倍数を表す。
[0099] [表 1]
表
Figure imgf000026_0001
[0100] 上表より水酸ィ匕ナトリウムは水溶液、固体の何れの状態でも良いことが分かる。
[0101] 実施例 5〜7 (NaOH使用量）
実施例 1にお 、て、 48%水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (以下「48%NaOH」と略称する場 合もある）の使用量を種々変えて検討した結果を表 2に示す。
[0102] [表 2] 表 2
Figure imgf000027_0001
[0103] 上表より反応を効率的に進行させるには、塩基の使用量が多い方が良いがよい。
[0104] 実施例 8〜 10 (塩ィ匕べンジル使用量）
実施例 1にお!、て、塩化ベンジルの使用量を変えてベンジル化反応の検討を実施 した結果を表 3に示す。
[0105] [表 3] 表 3
Figure imgf000027_0002
[0106] 上表より反応を効率的に進行させるには、塩ィ匕ベンジルの使用量が多い方が良い 。表中、定量的とは、所定の HPLC分析による分析結果に基づく算出結果が 99%以 上であったことを意味する。
[0107] 実施例 11〜14 (DMSO使用量）
実施例 1にお!ヽて、溶媒使用量を変えてベンジル化反応の検討を実施した結果を 表 4に示す。
[0108] [表 4]
表 4
Figure imgf000027_0003
上表より反応を効率的に進行させるには、ジメチルスルホキシド（DMSO)の使用 量が R—BocHPに対して 1. 3重量倍以上が特によい。
[0110] 実施例 15〜18 (反応温度）
実施例 1にお!ヽて、反応温度を変えてベンジル化反応の検討を実施した結果を表
5に示す。
[0111] [表 5]
表 5
Figure imgf000028_0001
[0112] 上表より反応を効率的に進行させるには、反応温度が 30〜70°Cが特によい。
[0113] 実施例 19、比較例:!〜 8
実施例 1にお 、て、溶媒を種々変えて検討した結果を表 6に示す。
[0114] [表 6] 表 6
Figure imgf000028_0002
[0115] なお、 KOHはペレット、ナトリウムメチラートは粉末を使用した。
[0116] (相関移動触媒を含む脂肪族エーテル溶媒を用いた反応）
同様に R—BocHPにべンジルクロライドを反応させて R—BocBHPを合成する方 法について以下に説明する。
[0117] 実施例 20
温度計、滴下ロートを装着した 50mLフラスコに R— BocHPl. 01g (5. 39mmol) 、テトラヒドロフラン 1. 50g、テトラー n—ブチルアンモ -ゥムブロマイド 90. 3mg、 (0. 28mmol、 R— BocHPに対して 0. 05当量）、 48%水酸化ナトリウム水溶液 1. 37g ( 16. 44mmol、R— BocHPに対して 3. 05当量）を混合した液にベンジルクロライド 0 . 88g (6. 95mmol、R— BocHPに対して 1. 29当量）をカ卩えて攪拌し、 50°Cに昇温 し 7時間加熱した。液体クロマトグラフィーで分析した結果、 R— BocBHPの収率は R — BocHP基準で 100%であった。
[0118] 実施例 21
R— BocHPl . 02g (5. 45mmol)、テトラヒドロフラン 1. 50g、テトラ一 n—ブチノレア ンモ-ゥムスルフェート 92. lmg、 (0. 27mmol、R— BocHPに対して 0. 05当量）、 48%水酸ィ匕ナトリウム水溶液 1. 39g (16. 68mmol、R— BocHPに対して 3. 06当 量）を混合した液にベンジルクロライド 0. 88g (6. 95mmol、R— BocHPに対して 1. 28当量)を加えて攪拌し、 50度に昇温し 7時間加熱した。液体クロマトグラフィーで分 祈した結果、 R— BocBHPの収率は R— BocHP基準で 98. 6%であった。
[0119] 実施例 22
R— BocHPl . 02g (5. 45mmol)、テトラヒドロフラン 1. 50g、 n—ドデシルトリメチ ルアンモ -ゥムクロライド 77. 5mg (0. 29mmol、R— BocHPに対して 0. 05当量）、 48%水酸ィ匕ナトリウム水溶液 1. 37g (16. 44mmol、R— BocHPに対して 3. 02当 量）を混合した液にベンジルクロライド 0. 88g (6. 95mmol、R— BocHPに対して 1. 28当量)を加えて攪拌し、 50度に昇温し 7時間加熱した。液体クロマトグラフィーで分 祈した結果、 R— BocBHPの収率は R— BocHP基準で 98. 0%であった。
[0120] 実施例 23
R— BocHPl . 00g (5. 34mmol)、テトラヒドロフラン 1. 50g、トリ一 n—ブチルベン ジルアンモ -ゥムクロライド 84. 5mg、 (0. 27mmol、R— BocHPに対して 0. 05当 量）、 48%水酸ィ匕ナトリウム水溶液 1. 38g (16. 56mmol、R— BocHPに対して 3. 1 0当量）を混合した液にベンジルクロライド 0. 88g (6. 95mmol、R— BocHPに対し て 1. 30当量)をカ卩えて攪拌し、 50度に昇温し 7時間加熱した。液体クロマトグラフィ 一で分析した結果、 R— BocBHPの収率は R— BocHP基準で 81. 1%であった。
[0121] 実施例 24 R-BocHP15. 13g (81. 77mmol)、テトラヒドロフラン 22. 60g、テトラ一 n—ブチ ルアンモ-ゥムスルフェート 1. 40g、（4. 12mmol、R— BocHPに対して 0. 05当量 )、 48%水酸ィ匕ナトリウム水溶液 20. 00g (240. 00mmol、 R— BocHPに対して 2. 94当量）を混合した液にベンジルクロライド 13. 76g (108. 71mmol、 R— BocHP に対して 1. 33当量)をカ卩えて攪拌し、 50度に昇温し 7時間加熱した。液体クロマトグ ラフィ一で分析した結果、 R— BocBHPの収率は R— BocHP基準で 99. 1%であつ た。得られた反応液を 25°C〜35°Cに保ったままで 35%HC1を滴下した。滴下し終わ つたあと、 50°Cに保ちながら 7時間加熱した。得られた反応液を液体クロマトグラフィ 一で分析し分析した結果、 R— 3BHPの収率は R— BocHP基準で 93. 8%であった
[0122] 比較例 9
R-BocHP (3. 06g、 16. 34mmol)、テトラヒドロフラン（18. 89g)、48%水酸化 ナトリウム水溶液（1. 62g、 19. 44mmol、R— BocHPに対して 3. 05当量）を混合し た液にベンジノレクロライド（3. 16g、 18. 47mmol、 R— BocHPに対して 1. 13当量） をカロえて攪拌し、 50度に昇温し 8時間加熱した。液体クロマトグラフィーで分析した結 果、 R— BocBHPの収率は R— BocHP基準で 5. 6%であった。
[0123] (R— 3BHP塩酸塩の製造）
以上で得られた R— 3BHPを塩酸塩化して、 R— 3BHP 'HC1粉体を得る方法につ いて以下に説明する。
[0124] 実施例 25
温度計の付 、た 200ml三口フラスコにトルエン 122gと THF8g (トルエン/ THF = 94Z6 (重量比)）を添加、撹拌し、氷冷下で塩ィ匕水素ガスを吹き込んだ。中和滴定 の結果、上記混合溶媒中の塩ィ匕水素濃度は 3. 29重量％であった。
[0125] この溶液 50. 0gを 100ml三口フラスコに採取し氷冷しながら、 87. 2重量％の R— 3BHP (濃縮液） 9. 73g (光学純度 > 99. 8%ee. )を液温が 10°C以下になる様に滴 下し、滴下完了後、 1時間熟成させた。系内の R— 3BHPに対する塩ィ匕水素のモル 比（HC1ZR—3BHPモル比）は 0. 95、 R—3BHPに対する水のモル比（水 ZR—3 BHPモル比）は 0. 02倍モルであった。熟成後、結晶を析出させ、窒素気流中で濾 過し、トルエン ZTHF = 94Z6 (重量比）の氷冷溶媒でリンスした。減圧乾燥した結 果、粉体状の白色結晶 8. lg (光学純度 > 99. 8%、化学純度 > 99. 8%、塩素含量 16. 6重量％)を取得した（晶析収率 79. 5%)。この粉体状の白色結晶（白色粉体） はさらさらした粉体であり、濾過、乾燥後の回収も容易で、取り扱い性のよい粉体であ つた o
[0126] (吸水実験の方法）
内径 30mmのシャーレに、 R— 3BHP.HC1粉体 1. Ogを厚みが均一になる様に採 取し、気温 25°C、相対湿度 25%に調整した恒温恒湿槽内で 20時間静置した。実験 前後にサンプルを精秤し、その重量から下式に従って吸水率を算出した。
吸水率 = { (実験後のサンプル重量一実験前のサンプル重量) / (実験前のサンプル 重量）） X 100 (%)。
[0127] 実施例 26、 27
実施例 25と同様にして塩ィ匕水素を溶存させた有機溶媒を調製したが、有機溶媒中 の塩ィ匕水素濃度や塩ィ匕水素 ZR— 3BHPモル比を変え、それ以外は実施例 1と同 様に実験を行 ヽ、粉体状の白色結晶（白色粉体)を取得した。実施例 25〜27の結 果を表 7に示す。
[0128] [表 7] 表 7
Figure imgf000031_0001
[0129] 実施例 25〜27で得られた白色粉体は、いずれもさらさらした粉体であり、濾過、乾 燥後の回収も容易で、取り扱い性のよい粉体であった。なお、上記実施例 25〜27に ついても実験は相対湿度 30〜35%の環境下で行った。
[0130] 実施例 28
実施例 25と同様にして調製した塩ィ匕水素を溶存させたトルエンと THFの混合溶媒 66. 74g (塩化水素濃度 = 3. 46重量％)に、 87. 2重量％の尺 3BHP濃縮液 9. 8 2gを添カ卩して熟成させた。塩化水素 Z3BHPモル比は 1. 31であった。熟成し、 50 °C以下の温度でエバポレーターを用いて減圧して濃縮後、トルエン 60gを添加し、さ らに 50°C以下の温度でエバポレーターを用いて減圧して濃縮し、均一溶液 12. 8g を取得した。均一溶液中の塩ィ匕水素 Z3BHPモル比は 1. 18であった。この溶液にト ルェン 51. 8gと THF3. 5gを加えて 40°Cで均一溶解させた後、冷却して結晶を析 出させた。濾過後、乾燥させ、粉体状の黄白色結晶 8. 65g (光学純度 >99. 8%、 化学純度 >99. 8%)を取得した (収率 =84. 0%)。得られた黄白色結晶は、さらさ らした粉体であり、濾過、乾燥後の回収も容易で、取り扱い性のよい粉体であった。
[0131] 実施例 29〜31
実施例 28において、濃縮前の塩ィ匕水素 Z3BHPモル比を変えた以外は実施例 2 8と同様に実験を行った。その結果を表 8に示す。実施例 29〜31で得られた黄白色 粉体は、いずれもさらさらした粉体であり、濾過、乾燥後の回収も容易で、取り扱い性 のよい粉体であった。なお、上記実験はいずれも相対湿度 30〜35%の環境下で行 つた o
[0132] [表 8]
表 8
Figure imgf000032_0001
[0133] 実施例 32
トルエン 560gと THF140g (トルエン ZTHF=80Z20 (重量比） )の混合溶媒を撹 拌しながら、氷冷下、塩ィ匕水素ガスを吹き込んだ。こうして得られた塩ィ匕水素を溶存 させた混合溶媒の中から、 458gを 1Lナスフラスコに採取し、氷冷しながら 87. 2重量 %の R— 3BHP濃縮液 66. 7gを添加し、添加完了後熟成させた。系中の塩化水素 Z3BHPモル比は 0. 99であった。熟成後、 15°Cまで昇温し、結晶を析出させた後、 5°Cまで冷却した。窒素下で濾過し、氷冷しながら THFZトルエン（20Z80重量比） 混合溶媒 60gでリンスし、結晶を乾燥させ、薄黄白色粉体 68. 3g (光学純度〉 99. 8 %、化学純度 >99. 8%)を得た (収率 94. 2%)。得られた黄白色粉体は、さらさらし た粉体であり、濾過、乾燥後の回収も容易で、取り扱い性のよい粉体であった。
[0134] 実施例 33、 34
実施例 32と同様にしながら、溶媒組成比や塩化水素 Z3BHPモル比を変えた以 外は実施例 32と同様に実験を行った。その結果を表 9に示す。得られた白色粉体は 、さらさらした粉体であり、濾過、乾燥後の回収も容易で、取り扱い性のよい粉体であ つた。なお、上記実験はいずれも相対湿度 30〜35%の環境下で行った。
[0135] [表 9]
表 9
Figure imgf000033_0001
[0136] 実施例 35
実施例 32と同様にしながら、晶析系に水を添加することで水 Z3BHPモル比を 0. 15モル倍に変えて実験を行った。その結果、収率 90. 8%で薄茶色粉体 (光学純度 >99. 8%ee.、化学純度 99. 7%)が得られた。しかし、濾過、乾燥後得られた結晶 は、結晶が部分的に固結しており、回収が困難で、取扱いが難しい結晶となった。
[0137] 比較例 10、 11
実施例 25において、塩ィ匕水素 Z3BHPモル比を変更する以外は同様に実験を行 つた。その結果を表 10に示す。比較例 10では、微量の析出物を濾取した力 微量で あつたため分析は困難であった。比較例 11では析出物は観察されな力つた。なお、 上記実験はいずれも相対湿度 30〜35%の環境下で行った。
[0138] [表 10] 表 1 0
有機溶媒中の 塩化水素 水
比較例 塩化水素濃度 /3BHP /3BHP 晶析収率
(wt%) (モル比） (モル比） (%)
1 0 3.1 1 1 .30 0.04微量
1 1 3.1 1 1 .50 0.04析出せず [0139] 実施例 36
温度計の付いた 50ml三つ口フラスコにトルエン 10. Ogと THFO. 88g (トルエン Z THF = 92Z8 (重量比））を仕込み、 87. 2重量％の尺ー3811？濃縮液 6. lgを添加 し攪拌した。この溶液に氷冷下、塩ィ匕水素ガスを吹き込み、塩ィ匕水素 Z3BHPモル 比 = 1. 1とした。その後、エバポレータを用いて減圧、 60°Cで濃縮し、黄褐色透明溶 液 6. 8gを得た。これにトルエン 10. Ogと THFO. 80g (トルエン ZTHF= 93Z7 (重 量比））を加え、室温で氷冷下、一晩熟成した。濾過後、乾燥して粉体状の灰色結晶 4. 54g (光学純度 > 99. 8%ee.、化学純度 99. 7%)を得た (収率 75. 1%)。得ら れた灰色結晶は、さらさらした粉体であり、濾過、乾燥後の回収も容易で、取り扱い性 のよい粉体であった。
[0140] 比較例 12〜14
温度計の付いた 50ml三つ口フラスコにトルエン 22. lgと 87. 2重量0 /0の R— 3BH P濃縮液 5. 7gを仕込み、氷冷下、塩ィ匕水素ガスを吹き込み、塩化水素 Z3BHPモ ル比 = 2. 00とした。氷冷下熟成してから濾過、乾燥したが、粉体は析出しな力つた。
[0141] さらに塩ィ匕水素ガスの使用量、もしくは晶析溶媒を変更して比較例 11と同様に実 験を行った。
[0142] なお、上記比較例 12〜14についても実験は相対湿度 30〜35%の環境下で行つ た。
[0143] [表 11]
表 1 1
Figure imgf000034_0001
実施例 37
温度計の付いた 100ml三口フラスコにトルエン 30. lgと 87. 2の R—3BHP濃縮液 5. 7gを仕込み、氷冷しながら濃塩酸 3. 2gを内温 13°C以下で滴下した。次に、 50 °C以下の温度でエバポレーターを用いて減圧して溶媒を留去した後、トルエン 50g を添加しては再び溶媒留去を行った。濃縮液の水分率が 0. 3重量％以下 (光学活 性べンジルォキシピロリジン誘導体に対する水のモル比として 0. 03モル倍）になつ た時点でトルエン 8. 8gと THFO. 77g (トルエン/ THF = 92/8 (重量比））をカ卩えて 攪拌し、結晶を析出させた。濾過後、乾燥して粉体状の薄茶色結晶 4. 59g (光学純 度 > 99. 8%ee.、化学純度 99. 7%)を取得した (収率 76. 5%)。得られた薄茶色 結晶は、さらさらした粉体であり、濾過、乾燥後の回収も容易で、取り扱い性のよい粉 体であり、吸水率は 0. 15wt%であった。なお、上記実施例 37についても実験は相 対湿度 30〜35%の環境下で行った。

Claims

請求の範囲 [1] 一般式 (1) [化 1] C OR 2
( 1 )
(R1は i)水素、 ii)アルキル基、 iii)ァリール基力も選択された基を、 R2は i)水素、 ii)炭 素数 1〜4のアルコキシ基、 iii)炭素数 2〜4のァルケ-ルォキシ基、 iv)ベンゼン環 1 個を有するァラルキルォキシ基、 V)炭素数 1〜4のアルキル基、 vi)ベンゼン環 1個を 有するァリール基力 選択された基を示し、また水酸基はピロリジン環の 2、 3位のい ずれであっても良い。）で示されるピロリジノール誘導体に対して、アルカリ金属の水 酸化物存在下、ベンジルノヽライド誘導体と反応させるに際して、下記条件 Aまたは B 条件 A：非プロトン性極性溶媒中
条件 B：相関移動触媒を含む脂肪族エーテル溶媒中
にお!ヽて反応させることを特徴とする一般式 (2)
[化 2]
Figure imgf000036_0002
(R1は i)水素、 ii)アルキル基、 iii)ァリール基力も選択された基を、 R2は i)水素、 ii)炭 素数 1〜4のアルコキシ基、 iii)炭素数 2〜4のァルケ-ルォキシ基、 iv)ベンゼン環 1 個を有するァラルキルォキシ基、 V)炭素数 1〜4のアルキル基、 vi)ベンゼン環 1個を 有するァリール基力も選択された基を、 R3は i)水素、 ii)炭素数 1〜4のアルキル基、 ii i)炭素数 1〜4のアルコキシ基、 iv)ハロゲン基力も選択される基を示す)で表される ベンジルォキシピロリジン誘導体の製造法。
請求項 1の方法により得られたベンジルォキシピロリジン誘導体を、酸性物質を用い て処理することを特徴とする一般式 (3)
[化 3]
Figure imgf000037_0001
(R1は i)水素、 ii)アルキル基、 iii)ァリール基をから選択された基を、 R3は i)水素、 ii) 炭素数 1〜4のアルキル基、 iii)炭素数 1〜4のアルコキシ基、 iv)ノ、ロゲン基から選択 される基を示す)で表されるベンジルォキシピロリジン誘導体の製造法。
前記一般式（3)で表されるベンジルォキシピロリジン誘導体が一般式 (4)
[化 4]
Figure imgf000037_0002
で表されることを特徴とする請求項 2記載のベンジルォキシピロリジン誘導体の製造 法。
非プロトン性極性溶媒がジメチルスルホキシドであることを特徴とする請求項 1〜3の いずれか 1項記載のベンジルォキシピロリジン誘導体の製造法。
[5] 相関移動触媒が四級アンモ-ゥム塩であることを特徴とする請求項 1〜3のいずれか
1項記載のベンジルォキシピロリジン誘導体の製造法。
[6] 次の 2工程、
(第一工程)一般式 (5)
[化 5]
Figure imgf000038_0001
(式中、 R3は、 i)水素、 ii)炭素数 1〜4のアルキル基、 iii)炭素数 1〜4のアルコキシ 基、 iv)ハロゲン基から選択される基、式中 *は不斉炭素を示す)で表される光学活 性ベンジルォキシピロリジン誘導体に塩ィ匕水素を接触させる塩酸塩ィ匕工程、 (第二工程)第一工程で得られた溶液を晶析する工程であって、前記溶液を濃縮処 理し、あるいはしないで、系内に存在する塩化水素のモル比を光学活性ベンジルォ キシピロリジン誘導体に対して 0. 9〜1. 2に調整した後、晶析に供する単離工程、 を含むことを特徴とする一般式 (6)
Figure imgf000038_0002
H HCI ( 6 )
(式中、 R3は、 i)水素、 ii)炭素数 1〜4のアルキル基、 iii)炭素数 1〜4のアルコキシ 基、 iv)ハロゲン基力も選択される基を、式中 *は不斉炭素を示す)で表される光学 活性べンジルォキシピロリジン誘導体塩酸塩粉体の製造法。
[7] 第一工程において行う光学活性べンジルォキシピロリジン誘導体と塩ィ匕水素との接 触が、予め有機溶媒に塩ィ匕水素ガスを接触させることにより塩ィ匕水素を溶存させた 有機溶媒を調製し、これを光学活性べンジルォキシピロリジン誘導体に接触させるこ とにより行われるものであること特徴とする請求項 6記載の光学活性ベンジルォキシ ピロリジン誘導体塩酸塩粉体の製造法。
[8] 第二工程において晶析する際、系内に存在する水が、光学活性べンジルォキシピロ リジン誘導体に対して 0. 1モル倍以下であることを特徴とする請求項 6または 7記載 の光学活性べンジルォキシピロリジン誘導体塩酸塩粉体の製造法。
[9] 第二工程において晶析に供する晶析溶媒が、炭化水素及び脂肪族エーテルの混合 溶媒であることを特徴とする請求項 6〜8のいずれか 1項記載の光学活性ベンジルォ キシピロリジン誘導体塩酸塩粉体の製造法。
[10] 相対湿度 25%、気温 25°Cの雰囲気下、 20時間静置した場合の吸水率が 0. 5重量 %以下であることを特徴とする一般式 (7)
Figure imgf000039_0001
H HCI ( 7 )
(式中 *は不斉炭素を示す)で表される光学活性べンジルォキシピロリジン塩酸塩粉 体。
PCT/JP2006/321611 2005-10-31 2006-10-30 ベンジルオキシピロリジン誘導体の製造方法および光学活性ベンジルオキシピロリジン誘導体塩酸塩粉体の製造法 WO2007052578A1 (ja)

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