JP2008169204A - （１ｒ，２ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノールの製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノールおよびその塩酸塩を、工業的規模でかつ安全に製造する方法を提供すること。
【解決手段】以下の工程（Ａ）〜（Ｅ）を包含することを特徴とする（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノールまたはその塩酸塩の製造方法。
【選択図】なし
【解決手段】以下の工程（Ａ）〜（Ｅ）を包含することを特徴とする（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノールまたはその塩酸塩の製造方法。
【選択図】なし
Description
本発明は、医薬品の合成中間体として有用な（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノールの製造方法に関する。
（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノールは医薬品の合成中間体として有用であり、例えば、この化合物を用いて合成される医薬品が特許文献１に記載されている。
（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノールについて、種々の製法が提案されている。例えば、ラセミ２−アミノ−１−シクロペンタノールまたはその誘導体を、酵素を使用して不斉アシル化することにより、光学分割する方法（特許文献２および非特許文献１）、ラセミ２−アミノ−１−シクロペンタノールの誘導体を、光学分割剤を用いて光学分割する方法（非特許文献２および３）などが提案されている。また、不斉合成によって（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノールを製造する方法が提案されている（特許文献３）。
（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノールについて、種々の製法が提案されている。例えば、ラセミ２−アミノ−１−シクロペンタノールまたはその誘導体を、酵素を使用して不斉アシル化することにより、光学分割する方法（特許文献２および非特許文献１）、ラセミ２−アミノ−１−シクロペンタノールの誘導体を、光学分割剤を用いて光学分割する方法（非特許文献２および３）などが提案されている。また、不斉合成によって（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノールを製造する方法が提案されている（特許文献３）。
しかしながら、特許文献２および非特許文献１に記載の方法は、原料の製造が煩雑であり、また生成物の光学純度が十分でないのでカラムクロマトグラフィー等により精製する必要があり、従って、工業的な方法とはいえない。
非特許文献２および３に記載の方法は、高価な光学活性ジベンゾイル酒石酸を使用しており、また、光学分割した結晶の光学純度が低く、従って、工業的な方法とはいえない。
特許文献３に記載の方法は、シクロペンテンオキサイドとベンジルアミンとを、高価な光学活性ＢＩＮＡＰとチタン化合物との存在下にて反応させる方法であるが、転換率、光学純度とも十分でなく、従って、工業的な方法とはいい難い。
非特許文献２および３に記載の方法は、高価な光学活性ジベンゾイル酒石酸を使用しており、また、光学分割した結晶の光学純度が低く、従って、工業的な方法とはいえない。
特許文献３に記載の方法は、シクロペンテンオキサイドとベンジルアミンとを、高価な光学活性ＢＩＮＡＰとチタン化合物との存在下にて反応させる方法であるが、転換率、光学純度とも十分でなく、従って、工業的な方法とはいい難い。
さらに、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノールの製造方法として、シクロペンテンから２−ブロモシクロペンタノールを経由して製造する方法（非特許文献４）や、シクロペンテンオキサイドから製造する方法（非特許文献２）が知られている。
しかしながら、非特許文献４に記載の方法は、シクロペンテンをジエチルエーテル−水溶媒中でＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）を用いて２−ブロモシクロペンタノールとし、ついでアミン誘導体と反応させる方法であるが、収率が低く、従って、工業的な方法とはいい難い。
非特許文献２に記載の方法について、シクロペンテンオキサイドの製造方法としては、シクロペンテンをｍ−クロル過安息香酸で酸化する方法や、スルホラン、Ｎ−メチルピロリドンなどの高沸点極性溶媒中、多塩基性カルボン酸無水物と５０％以上の高濃度過酸化水素とにより酸化する方法（特許文献４）などが知られているが、高価な試薬あるいは高濃度の過酸化水素水を使用するため、工業的な方法でなく、また安全防災上の懸念がある。
このため、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノールおよびその塩酸塩を工業的規模でかつ安全に製造する方法が望まれている。
しかしながら、非特許文献４に記載の方法は、シクロペンテンをジエチルエーテル−水溶媒中でＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）を用いて２−ブロモシクロペンタノールとし、ついでアミン誘導体と反応させる方法であるが、収率が低く、従って、工業的な方法とはいい難い。
非特許文献２に記載の方法について、シクロペンテンオキサイドの製造方法としては、シクロペンテンをｍ−クロル過安息香酸で酸化する方法や、スルホラン、Ｎ−メチルピロリドンなどの高沸点極性溶媒中、多塩基性カルボン酸無水物と５０％以上の高濃度過酸化水素とにより酸化する方法（特許文献４）などが知られているが、高価な試薬あるいは高濃度の過酸化水素水を使用するため、工業的な方法でなく、また安全防災上の懸念がある。
このため、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノールおよびその塩酸塩を工業的規模でかつ安全に製造する方法が望まれている。
本発明は、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノールを工業的規模でかつ安全に製造することができる方法を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記課題について鋭意検討した結果、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノールを工業的規模でかつ安全に製造し得る方法を見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は以下の通りである。
すなわち、本発明は以下の通りである。
（１）ラセミ２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを、２−プロパノール溶媒中、Ｒ−（−）−マンデル酸を用いて光学分割して（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを得る工程、および（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを脱ベンジル化する工程を包含することを特徴とする（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノールの製造方法。
（２）ラセミ２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを、２−プロパノール溶媒中、Ｒ−（−）−マンデル酸と反応させて（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノール Ｒ−（−）−マンデル酸塩を得る工程、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノール Ｒ−（−）−マンデル酸塩にアルカリを作用させて（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを得る工程、および（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを脱ベンジル化して（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノールを得る工程を包含する上記（１）に記載の製造方法。
（３）アルカリが水酸化カリウムである上記（２）に記載の製造方法。
（４）Ｒ−（−）−マンデル酸をラセミ２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノール１モルに対して０．５〜０．７モルの割合で使用する上記（２）または（３）に記載の製造方法。
（５）シクロペンテンオキサイドとベンジルアミンとを反応させてラセミ２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを得る工程、ラセミ２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを、２−プロパノール溶媒中、Ｒ−（−）−マンデル酸を用いて光学分割して（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを得る工程、および（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを脱ベンジル化する工程を包含する上記（１）〜（４）のいずれかに記載の製造方法。
（６）シクロペンテンより、無水フタル酸と過酸化水素水とを用いてシクロペンテンオキサイドを得る工程、シクロペンテンオキサイドとベンジルアミンとを反応させてラセミ２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを得る工程、ラセミ２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを、２−プロパノール溶媒中、Ｒ−（−）−マンデル酸を用いて光学分割して（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを得る工程、および（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを脱ベンジル化する工程を包含する上記（５）に記載の製造方法。
（７）シクロペンテンより、ｏ−ジクロロベンゼン中、炭酸カリウムの存在下で無水フタル酸と約３５％濃度の過酸化水素水とを用いてシクロペンテンオキサイドを得る工程、シクロペンテンオキサイドとベンジルアミンとを反応させてラセミ２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを得る工程、ラセミ２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを、２−プロパノール溶媒中、Ｒ−（−）−マンデル酸を用いて光学分割して（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを得る工程、および（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを脱ベンジル化する工程を包含する上記（６）に記載の製造方法。
（８）ベンジルアミンをシクロペンテンオキサイド１モルに対して０．９〜１．０５モルの割合で使用する上記（５）〜（７）のいずれかに記載の製造方法。
（９）上記（１）〜（８）のいずれかに記載の製造方法により得られる（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノールと塩化水素とを反応させることを特徴とする（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノール塩酸塩の製造方法。
（１０）（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノールと塩化水素との反応を、２−プロパノール中または２−プロパノールとトルエンとの混合溶媒中で行う上記（９）に記載の製造方法。
（２）ラセミ２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを、２−プロパノール溶媒中、Ｒ−（−）−マンデル酸と反応させて（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノール Ｒ−（−）−マンデル酸塩を得る工程、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノール Ｒ−（−）−マンデル酸塩にアルカリを作用させて（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを得る工程、および（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを脱ベンジル化して（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノールを得る工程を包含する上記（１）に記載の製造方法。
（３）アルカリが水酸化カリウムである上記（２）に記載の製造方法。
（４）Ｒ−（−）−マンデル酸をラセミ２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノール１モルに対して０．５〜０．７モルの割合で使用する上記（２）または（３）に記載の製造方法。
（５）シクロペンテンオキサイドとベンジルアミンとを反応させてラセミ２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを得る工程、ラセミ２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを、２−プロパノール溶媒中、Ｒ−（−）−マンデル酸を用いて光学分割して（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを得る工程、および（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを脱ベンジル化する工程を包含する上記（１）〜（４）のいずれかに記載の製造方法。
（６）シクロペンテンより、無水フタル酸と過酸化水素水とを用いてシクロペンテンオキサイドを得る工程、シクロペンテンオキサイドとベンジルアミンとを反応させてラセミ２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを得る工程、ラセミ２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを、２−プロパノール溶媒中、Ｒ−（−）−マンデル酸を用いて光学分割して（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを得る工程、および（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを脱ベンジル化する工程を包含する上記（５）に記載の製造方法。
（７）シクロペンテンより、ｏ−ジクロロベンゼン中、炭酸カリウムの存在下で無水フタル酸と約３５％濃度の過酸化水素水とを用いてシクロペンテンオキサイドを得る工程、シクロペンテンオキサイドとベンジルアミンとを反応させてラセミ２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを得る工程、ラセミ２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを、２−プロパノール溶媒中、Ｒ−（−）−マンデル酸を用いて光学分割して（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを得る工程、および（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを脱ベンジル化する工程を包含する上記（６）に記載の製造方法。
（８）ベンジルアミンをシクロペンテンオキサイド１モルに対して０．９〜１．０５モルの割合で使用する上記（５）〜（７）のいずれかに記載の製造方法。
（９）上記（１）〜（８）のいずれかに記載の製造方法により得られる（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノールと塩化水素とを反応させることを特徴とする（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノール塩酸塩の製造方法。
（１０）（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノールと塩化水素との反応を、２−プロパノール中または２−プロパノールとトルエンとの混合溶媒中で行う上記（９）に記載の製造方法。
本発明はまた、以下を含む。
（１１）以下の工程（Ｉ）および（ＩＩ）を包含することを特徴とする（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノールまたはその塩酸塩の製造方法：
（Ｉ）ラセミ２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを、２−プロパノール溶媒中、Ｒ−（−）−マンデル酸を用いて光学分割する工程、および
（ＩＩ）（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを、２−プロパノール溶媒中または２−プロパノールとトルエンとの混合溶媒中、脱ベンジル化する工程。
（１２）工程（Ｉ）において、Ｒ−（−）−マンデル酸をラセミ２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノール１モルに対して０．５〜０．７倍モル量使用することを特徴とする上記（１１）記載の製造方法。
（１３）工程（Ｉ）において、２−プロパノールをラセミ２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノール１重量部に対して４〜６倍容量使用することを特徴とする上記（１１）または（１２）のいずれかに記載の製造方法。
（１４）トルエンと２−プロパノールとの混合溶媒中、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノールと塩化水素とを反応させる工程をさらに包含することを特徴とする上記（１１）〜（１３）のいずれかに記載の製造方法。
（１５）トルエンと２−プロパノールとの混合溶媒中のトルエンの比率が６０〜１０容量％であることを特徴とする上記（１４）に記載の製造方法。
（１６）シクロペンテンオキサイド１モルに対し、０．９〜１．０５倍モル量のベンジルアミンを反応させてラセミ２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを得る工程をさらに包含することを特徴とする上記（１１）〜（１３）のいずれかに記載の製造方法。
（１７）シクロペンテンを、ｏ−ジクロロベンゼン中、炭酸カリウムの存在下で無水フタル酸と約３５％濃度の過酸化水素水とを用いて酸化してシクロペンテンオキサイドを得る工程をさらに包含することを特徴とする上記（１６）に記載の製造方法。
（１８）以下の工程（Ａ）〜（Ｅ）を包含することを特徴とする（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノールまたはその塩酸塩の製造方法：
（Ａ）シクロペンテンを、ｏ−ジクロロベンゼン中、炭酸カリウムの存在下で無水フタル酸と約３５％濃度の過酸化水素水とを用いて酸化してシクロペンテンオキサイドを得る工程、
（Ｂ）シクロペンテンオキサイドとベンジルアミンとを反応させてラセミ２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを得る工程、
（Ｃ）ラセミ２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを、２−プロパノール中、Ｒ−（−）−マンデル酸と反応させて（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノール Ｒ−（−）−マンデル酸塩を得る工程、
（Ｄ）（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノール Ｒ−（−）−マンデル酸塩にアルカリを作用させて（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを得る工程、および
（Ｅ）（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを脱ベンジル化して（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノールを得る工程。
（１９）工程（Ｄ）において、アルカリとして水酸化カリウムを使用することを特徴とする上記（１８）に記載の製造方法。
（１１）以下の工程（Ｉ）および（ＩＩ）を包含することを特徴とする（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノールまたはその塩酸塩の製造方法：
（Ｉ）ラセミ２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを、２−プロパノール溶媒中、Ｒ−（−）−マンデル酸を用いて光学分割する工程、および
（ＩＩ）（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを、２−プロパノール溶媒中または２−プロパノールとトルエンとの混合溶媒中、脱ベンジル化する工程。
（１２）工程（Ｉ）において、Ｒ−（−）−マンデル酸をラセミ２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノール１モルに対して０．５〜０．７倍モル量使用することを特徴とする上記（１１）記載の製造方法。
（１３）工程（Ｉ）において、２−プロパノールをラセミ２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノール１重量部に対して４〜６倍容量使用することを特徴とする上記（１１）または（１２）のいずれかに記載の製造方法。
（１４）トルエンと２−プロパノールとの混合溶媒中、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノールと塩化水素とを反応させる工程をさらに包含することを特徴とする上記（１１）〜（１３）のいずれかに記載の製造方法。
（１５）トルエンと２−プロパノールとの混合溶媒中のトルエンの比率が６０〜１０容量％であることを特徴とする上記（１４）に記載の製造方法。
（１６）シクロペンテンオキサイド１モルに対し、０．９〜１．０５倍モル量のベンジルアミンを反応させてラセミ２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを得る工程をさらに包含することを特徴とする上記（１１）〜（１３）のいずれかに記載の製造方法。
（１７）シクロペンテンを、ｏ−ジクロロベンゼン中、炭酸カリウムの存在下で無水フタル酸と約３５％濃度の過酸化水素水とを用いて酸化してシクロペンテンオキサイドを得る工程をさらに包含することを特徴とする上記（１６）に記載の製造方法。
（１８）以下の工程（Ａ）〜（Ｅ）を包含することを特徴とする（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノールまたはその塩酸塩の製造方法：
（Ａ）シクロペンテンを、ｏ−ジクロロベンゼン中、炭酸カリウムの存在下で無水フタル酸と約３５％濃度の過酸化水素水とを用いて酸化してシクロペンテンオキサイドを得る工程、
（Ｂ）シクロペンテンオキサイドとベンジルアミンとを反応させてラセミ２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを得る工程、
（Ｃ）ラセミ２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを、２−プロパノール中、Ｒ−（−）−マンデル酸と反応させて（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノール Ｒ−（−）−マンデル酸塩を得る工程、
（Ｄ）（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノール Ｒ−（−）−マンデル酸塩にアルカリを作用させて（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを得る工程、および
（Ｅ）（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを脱ベンジル化して（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノールを得る工程。
（１９）工程（Ｄ）において、アルカリとして水酸化カリウムを使用することを特徴とする上記（１８）に記載の製造方法。
本発明の方法によれば、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノールおよびその塩酸塩を、工業的規模でかつ安全に製造することができる。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の製造方法は、以下に説明する工程（Ｉ）および工程（ＩＩ）を含み、より具体的には、以下に説明する工程（Ａ）から工程（Ｅ）を含む。
本発明の製造方法は、以下に説明する工程（Ｉ）および工程（ＩＩ）を含み、より具体的には、以下に説明する工程（Ａ）から工程（Ｅ）を含む。
上記スキーム中、（Ｒ）ＭＡはＲ−（−）−マンデル酸を表す。
以下、各工程を具体的に説明する。
工程（Ｉ）（光学分割工程）は、工程（Ｃ）および工程（Ｄ）に対応し、工程（ＩＩ）（脱ベンジル化工程）は、工程（Ｅ）に対応する。
以下、各工程を具体的に説明する。
工程（Ｉ）（光学分割工程）は、工程（Ｃ）および工程（Ｄ）に対応し、工程（ＩＩ）（脱ベンジル化工程）は、工程（Ｅ）に対応する。
工程（Ａ）：シクロペンテンオキサイドの製造工程
シクロペンテンを、無水フタル酸と過酸化水素水とを用いて酸化することにより、シクロペンテンオキサイドが得られる。この酸化反応は、無水フタル酸と過酸化水素との反応によって生成する過酸化物（パーオキシカルボン酸）が酸化剤として作用すると考えられ、これが反応系内に多く蓄積しないよう、シクロペンテンと無水フタル酸とを含む溶媒中に過酸化水素水を滴下しつつ行うことが、安全防災上好ましい。原料のシクロペンテン、無水フタル酸および過酸化水素水は市販品を使用することができる。無水フタル酸の使用量は、シクロペンテン１モルに対し、通常１．１〜３．５モル、好ましくは１．２〜２．０モルの割合である。無水フタル酸の使用量が１．１倍（モル）未満であると、反応が遅くなり、また収率が低下し、３．５倍（モル）を超えると、使用量に見合う効果がなく、また反応液の攪拌性が悪くなる虞がある。過酸化水素水は、市販の約３５％濃度のものを使用することが安全防災上好ましい。過酸化水素水の使用量（過酸化水素換算量として）は、シクロペンテン１モルに対し、通常１．０５〜２．０モル、好ましくは１．１〜１．５モルの割合である。過酸化水素水の使用量が１．０５倍（モル）未満であると収率が低下し、２．０倍（モル）を超えると反応系内に過酸化水素が多く残存し、安全防災上好ましくなく、また過剰の過酸化物（パーオキシカルボン酸）を分解させる試薬が多く必要となり経済的でない。この酸化反応は通常不活性溶媒中で行われ、溶媒としては、ｏ−ジクロロベンゼン、モノクロロベンゼン、トルエン、酢酸エチル、酢酸メチルおよびこれらの混合溶媒が挙げられるが、反応液の攪拌性、経済性および安全防災上の観点からｏ−ジクロロベンゼンが好ましい。溶媒の使用量は、シクロペンテン１ｇに対して通常５〜２２ｍＬ、好ましくは７〜１２ｍＬの割合である。
シクロペンテンを、無水フタル酸と過酸化水素水とを用いて酸化することにより、シクロペンテンオキサイドが得られる。この酸化反応は、無水フタル酸と過酸化水素との反応によって生成する過酸化物（パーオキシカルボン酸）が酸化剤として作用すると考えられ、これが反応系内に多く蓄積しないよう、シクロペンテンと無水フタル酸とを含む溶媒中に過酸化水素水を滴下しつつ行うことが、安全防災上好ましい。原料のシクロペンテン、無水フタル酸および過酸化水素水は市販品を使用することができる。無水フタル酸の使用量は、シクロペンテン１モルに対し、通常１．１〜３．５モル、好ましくは１．２〜２．０モルの割合である。無水フタル酸の使用量が１．１倍（モル）未満であると、反応が遅くなり、また収率が低下し、３．５倍（モル）を超えると、使用量に見合う効果がなく、また反応液の攪拌性が悪くなる虞がある。過酸化水素水は、市販の約３５％濃度のものを使用することが安全防災上好ましい。過酸化水素水の使用量（過酸化水素換算量として）は、シクロペンテン１モルに対し、通常１．０５〜２．０モル、好ましくは１．１〜１．５モルの割合である。過酸化水素水の使用量が１．０５倍（モル）未満であると収率が低下し、２．０倍（モル）を超えると反応系内に過酸化水素が多く残存し、安全防災上好ましくなく、また過剰の過酸化物（パーオキシカルボン酸）を分解させる試薬が多く必要となり経済的でない。この酸化反応は通常不活性溶媒中で行われ、溶媒としては、ｏ−ジクロロベンゼン、モノクロロベンゼン、トルエン、酢酸エチル、酢酸メチルおよびこれらの混合溶媒が挙げられるが、反応液の攪拌性、経済性および安全防災上の観点からｏ−ジクロロベンゼンが好ましい。溶媒の使用量は、シクロペンテン１ｇに対して通常５〜２２ｍＬ、好ましくは７〜１２ｍＬの割合である。
また、上記酸化反応は、１，２−シクロペンタンジオールの副生を抑制するという観点から、炭酸カリウムの存在下で行うことが好ましい。炭酸カリウムの使用量は、シクロペンテン１モルに対して、通常０．０１〜０．５モル、好ましくは０．０５〜０．２モルの割合である。炭酸カリウムの使用量が０．０１倍（モル）未満であると、反応が遅くなり、また１，２−シクロペンタンジオールが多く副生し、０．５倍（モル）を超えると過酸化水素の分解や副生物が多くなる虞がある。
反応温度は、通常２０〜３８℃、好ましくは２５〜３５℃の範囲内である。反応温度が２０℃未満であると反応が遅くなり、３８℃を超えると安全防災上に懸念がある。反応時間は、反応基質および溶媒の使用量、反応温度等にもよるが、通常２〜１２時間である。反応の進行は、ガスクロマトグラフィーで確認することができる。
反応の後処理は、例えば、次の通りである。まず、反応系内に残存する過酸化物を、亜硫酸塩などの還元剤を加えて分解する。この過酸化物の分解は、通常０〜１０℃で行う。過酸化物の分解は、ヨードでんぷん紙で確認することができる。ついで、目的生成物であるシクロペンテンオキサイドを含む反応液は、アルカリで洗浄する。アルカリとしては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられ、通常５〜２０％濃度の水溶液を使用する。アルカリは、反応液のｐＨが９〜１０の範囲になるまで加える。ｐＨが９未満であると、フタル酸や過酸化物が目的生成物に混入する虞があり、ｐＨが１０を超えると、シクロペンテンオキサイドが分解する虞がある。ついで、有機層を分離し、水で洗浄する。
このようにして得られたシクロペンテンオキサイドを含む溶液は、そのまま次のベンジルアミンとの反応に供することができるが、蒸留によってシクロペンテンオキサイドを簡便に単離することができる。蒸留する場合、最初に原料を含む留分が留出し、次いでシクロペンテンオキサイドが留出し、最後に溶媒が残る。蒸留は、単蒸留または精留のいずれの蒸留法でもよい。
このようにして得られたシクロペンテンオキサイドを含む溶液は、そのまま次のベンジルアミンとの反応に供することができるが、蒸留によってシクロペンテンオキサイドを簡便に単離することができる。蒸留する場合、最初に原料を含む留分が留出し、次いでシクロペンテンオキサイドが留出し、最後に溶媒が残る。蒸留は、単蒸留または精留のいずれの蒸留法でもよい。
工程（Ｂ）：ラセミ２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールの製造工程
シクロペンテンオキサイドとベンジルアミンとを反応させることにより、ラセミ２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールが得られる。この反応は、通常不活性溶媒中で行われる。溶媒としては、通常水が用いられるが、水とｏ−ジクロロベンゼンとの混合溶媒（重量比１：１程度）を用いてもよい。溶媒の使用量は、シクロペンテンオキサイド１ｇに対して通常２〜１０ｍＬの割合である。ベンジルアミンの使用量は、シクロペンテンオキサイド１モルに対して、通常０．９〜１．０５モル、好ましくは１．０〜１．０１モルの割合である。ベンジルアミンの使用量が０．９倍（モル）未満の場合は、反応が遅延する虞があり、１．０５倍（モル）を超えると、ベンジルアミンが残存する。反応温度は、通常９０〜１１０℃、好ましくは９５〜１１０℃である。反応時間は、反応基質および溶媒の使用量、反応温度等にもよるが、通常２〜２４時間である。反応の進行はＨＰＬＣで確認することができる。
シクロペンテンオキサイドとベンジルアミンとを反応させることにより、ラセミ２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールが得られる。この反応は、通常不活性溶媒中で行われる。溶媒としては、通常水が用いられるが、水とｏ−ジクロロベンゼンとの混合溶媒（重量比１：１程度）を用いてもよい。溶媒の使用量は、シクロペンテンオキサイド１ｇに対して通常２〜１０ｍＬの割合である。ベンジルアミンの使用量は、シクロペンテンオキサイド１モルに対して、通常０．９〜１．０５モル、好ましくは１．０〜１．０１モルの割合である。ベンジルアミンの使用量が０．９倍（モル）未満の場合は、反応が遅延する虞があり、１．０５倍（モル）を超えると、ベンジルアミンが残存する。反応温度は、通常９０〜１１０℃、好ましくは９５〜１１０℃である。反応時間は、反応基質および溶媒の使用量、反応温度等にもよるが、通常２〜２４時間である。反応の進行はＨＰＬＣで確認することができる。
反応の後処理は、例えば、次の通りである。反応終了後、反応液を４０〜５０℃に冷却し、有機層を分液する。水層は、ｏ−ジクロロベンゼン、トルエン等の有機溶媒で抽出する。得られた抽出液を先の有機層と合わせ、減圧濃縮して粗ラセミ２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールが得られる。得られた粗ラセミ２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールは、そのまま光学分割に供してもよいが、再結晶または蒸留によって精製してもよい。なお、光学分割におけるＲ−（−）−マンデル酸の使用量の観点から、未反応のベンジルアミンの含有量がラセミ２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールに対して２重量％を超える場合は、再結晶または蒸留によって精製してベンジルアミンの含有量を２重量％以下とすることが好ましい。
工程（Ｃ）：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノール Ｒ−（−）−マンデル酸塩の製造工程
ラセミ２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを、２−プロパノール溶媒中、Ｒ−（−）−マンデル酸と反応させることにより、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノール Ｒ−（−）−マンデル酸塩が得られる。本工程において、２−プロパノール溶媒とは、２−プロパノールを主成分とする溶媒をいい、通常、２−プロパノールを８０重量％以上含む溶媒をいう。例えば、２−プロパノール溶媒として、２−プロパノール単独、または２−プロパノールとｏ−ジクロロベンゼンとの混合溶媒（重量比９：１程度）が使用される。溶媒の使用量は、ラセミ２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノール１ｇに対して、通常４〜６ｍＬの割合、好ましくは４．５〜５．５ｍＬの割合である。溶媒の使用量が４ｍＬ／１ｇ未満の場合、反応液の攪拌が十分に行えず、かつ光学純度が低下する虞があり、６ｍＬ／１ｇを超える場合、収率が低下する虞がある。Ｒ−（−）−マンデル酸の使用量は、ラセミ２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノール１モルに対して、通常０．５〜０．７モル、好ましくは０．５５〜０．６５モルの割合である。Ｒ−（−）−マンデル酸の使用量が０．５倍（モル）未満の場合は、収率が低下する虞があり、０．７倍（モル）を超えると光学純度が低下する虞がある。
ラセミ２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを、２−プロパノール溶媒中、Ｒ−（−）−マンデル酸と反応させることにより、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノール Ｒ−（−）−マンデル酸塩が得られる。本工程において、２−プロパノール溶媒とは、２−プロパノールを主成分とする溶媒をいい、通常、２−プロパノールを８０重量％以上含む溶媒をいう。例えば、２−プロパノール溶媒として、２−プロパノール単独、または２−プロパノールとｏ−ジクロロベンゼンとの混合溶媒（重量比９：１程度）が使用される。溶媒の使用量は、ラセミ２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノール１ｇに対して、通常４〜６ｍＬの割合、好ましくは４．５〜５．５ｍＬの割合である。溶媒の使用量が４ｍＬ／１ｇ未満の場合、反応液の攪拌が十分に行えず、かつ光学純度が低下する虞があり、６ｍＬ／１ｇを超える場合、収率が低下する虞がある。Ｒ−（−）−マンデル酸の使用量は、ラセミ２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノール１モルに対して、通常０．５〜０．７モル、好ましくは０．５５〜０．６５モルの割合である。Ｒ−（−）−マンデル酸の使用量が０．５倍（モル）未満の場合は、収率が低下する虞があり、０．７倍（モル）を超えると光学純度が低下する虞がある。
上記反応は、例えば、溶媒中にＲ−（−）−マンデル酸を溶解してからラセミ２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを加えて行ってもよく、またその逆の添加方法で行ってもよく、あるいは同時に両者を加えて行ってもよい。
また、上記反応は、通常加熱しつつ行う。反応基質の量および純度、溶媒の量等にもよるが、通常２０〜８０℃でＲ−（−）−マンデル酸を溶解し、その後６０〜６５℃で保温する。不溶物がある場合は濾過してもよい。生成した（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノール Ｒ−（−）−マンデル酸塩は通常５０〜６０℃で結晶化するが、結晶の析出が見られない場合は種晶を加えてもよい。形成したスラリー液は、通常５０〜５３℃で１〜３時間攪拌し、次いで徐冷して、１０〜１２℃の温度で熟成する。熟成の時間は通常２〜２０時間である。熟成後、結晶は濾取し、５〜１０℃に冷却した２−プロパノールで洗浄する。得られた（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノール Ｒ−（−）−マンデル酸塩は、湿潤状態で次の工程（Ｄ）に供してもよく、あるいは乾燥した後に供してもよい。
また、上記反応は、通常加熱しつつ行う。反応基質の量および純度、溶媒の量等にもよるが、通常２０〜８０℃でＲ−（−）−マンデル酸を溶解し、その後６０〜６５℃で保温する。不溶物がある場合は濾過してもよい。生成した（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノール Ｒ−（−）−マンデル酸塩は通常５０〜６０℃で結晶化するが、結晶の析出が見られない場合は種晶を加えてもよい。形成したスラリー液は、通常５０〜５３℃で１〜３時間攪拌し、次いで徐冷して、１０〜１２℃の温度で熟成する。熟成の時間は通常２〜２０時間である。熟成後、結晶は濾取し、５〜１０℃に冷却した２−プロパノールで洗浄する。得られた（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノール Ｒ−（−）−マンデル酸塩は、湿潤状態で次の工程（Ｄ）に供してもよく、あるいは乾燥した後に供してもよい。
なお、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノール Ｒ−（−）−マンデル酸塩を高純度にする必要がある場合は、再結晶を行う。再結晶の溶媒としては、２−プロパノールが好ましい。再結晶溶媒の使用量は、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノール Ｒ−（−）−マンデル酸塩１ｇに対して、通常７〜１４ｍＬの割合、好ましくは７．５〜８．５ｍＬの割合である。（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノール Ｒ−（−）−マンデル酸塩は、通常７６〜８０℃で再結晶溶媒中に溶解する。得られた溶液を冷却すると、通常７０〜７３℃で結晶化が始まる。結晶化が開始した温度で１〜２時間攪拌し、その後冷却する。通常３〜８時間かけて１０℃まで冷却し、１０〜１２℃で２〜１６時間攪拌して熟成する。熟成後、結晶を濾取し、５〜１５℃に冷却した２−プロパノール（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノール Ｒ−（−）−マンデル酸塩１ｇに対して１〜３ｍＬの割合の量）で洗浄する。
工程（Ｄ）：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールの製造工程
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノール Ｒ−（−）−マンデル酸塩にアルカリを作用させることにより、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールが得られる（すなわち、塩から（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを遊離させる）。この反応は、有機溶媒と（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノール Ｒ−（−）−マンデル酸塩との混合物にアルカリを添加すること、有機溶媒とアルカリとの混合物に（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノール Ｒ−（−）−マンデル酸塩を添加すること等によって行うことができる。有機溶媒としては、トルエン等の炭化水素類、テトラヒドロフランなどのエーテル類、クロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類などが挙げられ、トルエンが好ましい。有機溶媒の使用量は、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノール Ｒ−（−）−マンデル酸塩１ｇに対して、通常０．８〜６ｍＬの割合、好ましくは０．９〜５ｍＬの割合である。アルカリとしては、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等が挙げられ、操作性の観点から水酸化カリウムが好ましい。アルカリは水溶液として用いることが好ましい。水溶液の濃度は、通常１０〜２０％の範囲内である。アルカリの使用量は、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノール Ｒ−（−）−マンデル酸塩が有機溶媒中に完全に溶解して溶液となり得る量であればよく、通常（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノール Ｒ−（−）−マンデル酸塩１モルに対して１．０モル以上、好ましくは１．０５モル以上の割合である。
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノール Ｒ−（−）−マンデル酸塩にアルカリを作用させることにより、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールが得られる（すなわち、塩から（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを遊離させる）。この反応は、有機溶媒と（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノール Ｒ−（−）−マンデル酸塩との混合物にアルカリを添加すること、有機溶媒とアルカリとの混合物に（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノール Ｒ−（−）−マンデル酸塩を添加すること等によって行うことができる。有機溶媒としては、トルエン等の炭化水素類、テトラヒドロフランなどのエーテル類、クロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類などが挙げられ、トルエンが好ましい。有機溶媒の使用量は、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノール Ｒ−（−）−マンデル酸塩１ｇに対して、通常０．８〜６ｍＬの割合、好ましくは０．９〜５ｍＬの割合である。アルカリとしては、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等が挙げられ、操作性の観点から水酸化カリウムが好ましい。アルカリは水溶液として用いることが好ましい。水溶液の濃度は、通常１０〜２０％の範囲内である。アルカリの使用量は、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノール Ｒ−（−）−マンデル酸塩が有機溶媒中に完全に溶解して溶液となり得る量であればよく、通常（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノール Ｒ−（−）−マンデル酸塩１モルに対して１．０モル以上、好ましくは１．０５モル以上の割合である。
上記反応は、通常２０〜３０℃の範囲内で行われる。反応の後処理は、例えば、次の通りである。反応終了後、反応液を３０〜４０℃に昇温し、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを含む有機層を分液し、水で洗浄する。得られた有機層を濃縮することにより、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールが結晶として得られる。また、得られた有機層を、濃縮することなくそのまま脱ベンジル化に供してもよい。
上記工程（Ｃ）および工程（Ｄ）を行うことにより、ラセミ２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを光学分割して（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを得ることができる。
工程（Ｅ）：（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノールの製造工程
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを脱ベンジル化することにより、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノールが得られる。この脱ベンジル化反応は、通常、触媒存在下、不活性溶媒中、水素圧下で行われる。溶媒としては、例えば、メタノール、２−プロパノールなどのアルコール類、トルエン等の炭化水素類、テトラヒドロフランなどのエーテル類、およびこれらの混合溶媒が挙げられるが、２−プロパノール、トルエンと２−プロパノール若しくはメタノールとの混合溶媒が好ましい。溶媒の使用量は、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノール１ｇに対して、通常２〜５ｍＬの割合、好ましくは３〜４ｍＬの割合である。触媒としては、Ｐｄ炭素、Ｐｔ炭素、スポンジニッケルなどが挙げられ、経済的観点からＰｄ炭素が好ましい。Ｐｄ炭素としては、例えば、５％Ｐｄ炭素（Ｐｄ／Ｃ）、１０％Ｐｄ炭素などが挙げられる。触媒の使用量は、例えばＰｄ炭素を使用する場合、金属換算量として（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノール１重量部に対して、通常０．０００５〜０．００５重量部、好ましくは０．００１〜０．００２５重量部である。触媒の使用量が０．０００５倍（重量）よりも少ないと、還元速度が低下し、０．００５倍（重量）よりも多いと、量に見合った効果がなく、経済的でない。水素圧は、通常、常圧〜１ＭＰａであり、好ましくは常圧〜０．５ＭＰａである。反応温度は、通常室温〜７０℃、好ましくは５０〜６０℃の範囲内である。反応時間は、反応基質、溶媒および触媒の使用量、反応温度、水素圧等にもよるが、通常１〜２４時間である。反応の完了は、水素の吸収量やＨＰＬＣにより確認することができる。反応の後処理は、通常触媒を濾過することにより行う。得られた濾液を濃縮することにより、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノールを得ることができる。
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを脱ベンジル化することにより、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノールが得られる。この脱ベンジル化反応は、通常、触媒存在下、不活性溶媒中、水素圧下で行われる。溶媒としては、例えば、メタノール、２−プロパノールなどのアルコール類、トルエン等の炭化水素類、テトラヒドロフランなどのエーテル類、およびこれらの混合溶媒が挙げられるが、２−プロパノール、トルエンと２−プロパノール若しくはメタノールとの混合溶媒が好ましい。溶媒の使用量は、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノール１ｇに対して、通常２〜５ｍＬの割合、好ましくは３〜４ｍＬの割合である。触媒としては、Ｐｄ炭素、Ｐｔ炭素、スポンジニッケルなどが挙げられ、経済的観点からＰｄ炭素が好ましい。Ｐｄ炭素としては、例えば、５％Ｐｄ炭素（Ｐｄ／Ｃ）、１０％Ｐｄ炭素などが挙げられる。触媒の使用量は、例えばＰｄ炭素を使用する場合、金属換算量として（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノール１重量部に対して、通常０．０００５〜０．００５重量部、好ましくは０．００１〜０．００２５重量部である。触媒の使用量が０．０００５倍（重量）よりも少ないと、還元速度が低下し、０．００５倍（重量）よりも多いと、量に見合った効果がなく、経済的でない。水素圧は、通常、常圧〜１ＭＰａであり、好ましくは常圧〜０．５ＭＰａである。反応温度は、通常室温〜７０℃、好ましくは５０〜６０℃の範囲内である。反応時間は、反応基質、溶媒および触媒の使用量、反応温度、水素圧等にもよるが、通常１〜２４時間である。反応の完了は、水素の吸収量やＨＰＬＣにより確認することができる。反応の後処理は、通常触媒を濾過することにより行う。得られた濾液を濃縮することにより、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノールを得ることができる。
本発明の製造方法により得られる（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノールは、塩化水素と反応させることにより塩酸塩に導くことができる。その工程を以下、工程（Ｆ）としてより詳細に説明する。
工程（Ｆ）：（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノール塩酸塩の製造
（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノールと塩化水素とを通常不活性溶媒中で反応させることにより、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノール塩酸塩が得られる。溶媒としては、例えば、２−プロパノールおよび２−プロパノールとトルエンとの混合溶媒が挙げられ、２−プロパノールとトルエンとの混合溶媒の場合、その混合比は、２−プロパノール：トルエン＝９０：１０〜４０：６０が好ましい。溶媒の使用量は、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノール１ｇに対して、通常３〜８ｍＬの割合、好ましくは４〜５ｍＬの割合である。塩化水素は、気体として反応溶液に直接導入してもよく、あるいは、溶液、例えば２−プロパノール溶液として反応溶液に滴下してもよい。塩化水素の溶液を使用する場合、その溶媒量は、生成した塩酸塩が結晶化して反応溶液中に析出し得る量であればよい。塩化水素の使用量は、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノール１モルに対して、通常１．０〜１．１モル、好ましくは１．０１〜１．０７モルの割合である。塩化水素の使用量が１．０倍（モル）よりも少ないと収率が低下し、１．１倍（モル）よりも多いと経済的でない。反応温度は、通常０〜３０℃、好ましくは１５〜２５℃の範囲内である。反応時間は、反応基質および溶媒の使用量、反応温度等にもよるが、通常１０〜１２０分である。
（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノールと塩化水素とを通常不活性溶媒中で反応させることにより、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノール塩酸塩が得られる。溶媒としては、例えば、２−プロパノールおよび２−プロパノールとトルエンとの混合溶媒が挙げられ、２−プロパノールとトルエンとの混合溶媒の場合、その混合比は、２−プロパノール：トルエン＝９０：１０〜４０：６０が好ましい。溶媒の使用量は、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノール１ｇに対して、通常３〜８ｍＬの割合、好ましくは４〜５ｍＬの割合である。塩化水素は、気体として反応溶液に直接導入してもよく、あるいは、溶液、例えば２−プロパノール溶液として反応溶液に滴下してもよい。塩化水素の溶液を使用する場合、その溶媒量は、生成した塩酸塩が結晶化して反応溶液中に析出し得る量であればよい。塩化水素の使用量は、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノール１モルに対して、通常１．０〜１．１モル、好ましくは１．０１〜１．０７モルの割合である。塩化水素の使用量が１．０倍（モル）よりも少ないと収率が低下し、１．１倍（モル）よりも多いと経済的でない。反応温度は、通常０〜３０℃、好ましくは１５〜２５℃の範囲内である。反応時間は、反応基質および溶媒の使用量、反応温度等にもよるが、通常１０〜１２０分である。
上記反応によって生成した塩酸塩は、結晶化して反応溶液中に析出し、スラリーが形成される。形成したスラリーは、通常約２０℃の温度で１〜２時間熟成し、次いで１５〜１０℃に冷却する。冷却後、結晶を濾取して、目的の（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノール塩酸塩が得られる。
（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノールおよびその塩酸塩の光学純度は、３，５−ジニトロベンゾイルクロライドで誘導体に導いた後、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ−ＲＨカラムを用いたキラルＬＣにて分析することができる。
次に実施例をあげて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例になんら限定されるものではない。
実施例１
３００ｍｌの４つ口フラスコにｏ−ジクロロベンゼン（７０ｍＬ）、無水フタル酸（１７．７７ｇ、０．１２ｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．３８ｇ、０．０１ｍｏｌ）およびシクロペンテン（６．８１ｇ、０．１０ｍｏｌ）を仕込み、３５℃付近に温度調整した。これに３５％過酸化水素水（１０．６９ｇ、０．１１ｍｏｌ）を内温約３５℃に保ちながら約８時間かけて滴下した後、同温度で２時間攪拌した。反応液をガスクロマトグラフィーにより分析したところ、シクロペンテンオキサイドの生成率は９３．３％、副生１，２−シクロペンタンジオールの生成率は３．５％であった。反応液を５℃まで冷却し、１５％亜硫酸ナトリウム水溶液（１２．６ｇ、０．０１５ｍｏｌ）を滴下して過剰の過酸化物を分解した。１５％水酸化ナトリウム水溶液（８７．９１ｇ、０．２３５ｍｏｌ）を加えて反応液のｐＨを９〜１０に調整した。水道水（３０ｍＬ）を加えて攪拌した後、分液により有機層を分けた。水層をｏ−ジクロロベンゼン（１５ｍＬ）で抽出した後、得られたｏ−ジクロロベンゼン抽出液を先の有機層と合わせて減圧濃縮し、シクロペンテンオキサイド（６．８２ｇ；シクロペンテンに対する収率は８１．１％（ＧＣ−ＥＳ法））を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９〜１．４３（ｍ，１Ｈ），１．５１〜１．６１（ｍ，３Ｈ），１．９９〜２．０４（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ）
３００ｍｌの４つ口フラスコにｏ−ジクロロベンゼン（７０ｍＬ）、無水フタル酸（１７．７７ｇ、０．１２ｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．３８ｇ、０．０１ｍｏｌ）およびシクロペンテン（６．８１ｇ、０．１０ｍｏｌ）を仕込み、３５℃付近に温度調整した。これに３５％過酸化水素水（１０．６９ｇ、０．１１ｍｏｌ）を内温約３５℃に保ちながら約８時間かけて滴下した後、同温度で２時間攪拌した。反応液をガスクロマトグラフィーにより分析したところ、シクロペンテンオキサイドの生成率は９３．３％、副生１，２−シクロペンタンジオールの生成率は３．５％であった。反応液を５℃まで冷却し、１５％亜硫酸ナトリウム水溶液（１２．６ｇ、０．０１５ｍｏｌ）を滴下して過剰の過酸化物を分解した。１５％水酸化ナトリウム水溶液（８７．９１ｇ、０．２３５ｍｏｌ）を加えて反応液のｐＨを９〜１０に調整した。水道水（３０ｍＬ）を加えて攪拌した後、分液により有機層を分けた。水層をｏ−ジクロロベンゼン（１５ｍＬ）で抽出した後、得られたｏ−ジクロロベンゼン抽出液を先の有機層と合わせて減圧濃縮し、シクロペンテンオキサイド（６．８２ｇ；シクロペンテンに対する収率は８１．１％（ＧＣ−ＥＳ法））を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９〜１．４３（ｍ，１Ｈ），１．５１〜１．６１（ｍ，３Ｈ），１．９９〜２．０４（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ）
実施例２
３００ｍｌの４つ口フラスコにｏ−ジクロロベンゼン（５２．５ｍＬ）、酢酸メチル（１７．５ｍｌ）、無水フタル酸（１８．５２ｇ、０．１２５ｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．３８ｇ、０．０１ｍｏｌ）およびシクロペンテン（６．８１ｇ、０．１０ｍｏｌ）を仕込み、３５℃付近に温度調整した。これに３５％過酸化水素水（１０．６９ｇ、０．１１ｍｏｌ）を内温約３５℃に保ちながら約８時間かけて滴下した後、同温度で２時間攪拌した。反応１時間目の生成率をガスクロマトグラフィーにより分析したところ、シクロペンテンオキサイドは９５．１％、副生１，２−シクロペンタンジオールは３．１％であった。実施例１と同様に処理し、シクロペンテンオキサイドを得た。シクロペンテンに対する収率は８６．４％であった。
３００ｍｌの４つ口フラスコにｏ−ジクロロベンゼン（５２．５ｍＬ）、酢酸メチル（１７．５ｍｌ）、無水フタル酸（１８．５２ｇ、０．１２５ｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．３８ｇ、０．０１ｍｏｌ）およびシクロペンテン（６．８１ｇ、０．１０ｍｏｌ）を仕込み、３５℃付近に温度調整した。これに３５％過酸化水素水（１０．６９ｇ、０．１１ｍｏｌ）を内温約３５℃に保ちながら約８時間かけて滴下した後、同温度で２時間攪拌した。反応１時間目の生成率をガスクロマトグラフィーにより分析したところ、シクロペンテンオキサイドは９５．１％、副生１，２−シクロペンタンジオールは３．１％であった。実施例１と同様に処理し、シクロペンテンオキサイドを得た。シクロペンテンに対する収率は８６．４％であった。
比較例１
３００ｍｌの４つ口フラスコにｏ−ジクロロベンゼン（５２．５ｍＬ）、酢酸メチル（１７．５ｍｌ）、無水フタル酸（２９．６２ｇ、０．２ｍｏｌ）およびシクロペンテン（６．８１ｇ、０．１０ｍｏｌ）を仕込み、３５℃付近に温度調整した。これに３５％過酸化水素水（１４．５３ｇ、０．１５ｍｏｌ）を内温約３５℃に保ちながら約８時間かけて滴下した後、同温度で２時間攪拌した。反応１時間目の生成率をガスクロマトグラフィーにより分析したところ、シクロペンテンオキサイドは６４．２％、副生１，２−シクロペンタンジオールは３５．８％であった。
３００ｍｌの４つ口フラスコにｏ−ジクロロベンゼン（５２．５ｍＬ）、酢酸メチル（１７．５ｍｌ）、無水フタル酸（２９．６２ｇ、０．２ｍｏｌ）およびシクロペンテン（６．８１ｇ、０．１０ｍｏｌ）を仕込み、３５℃付近に温度調整した。これに３５％過酸化水素水（１４．５３ｇ、０．１５ｍｏｌ）を内温約３５℃に保ちながら約８時間かけて滴下した後、同温度で２時間攪拌した。反応１時間目の生成率をガスクロマトグラフィーにより分析したところ、シクロペンテンオキサイドは６４．２％、副生１，２−シクロペンタンジオールは３５．８％であった。
実施例３
１０００ｍｌの４つ口フラスコに水道水（３９０ｍＬ）、シクロペンテンオキサイド（１００．０ｇ、１．１９ｍｏｌ）およびベンジルアミン（１２８．６６ｇ、１．２０ｍｏｌ）を仕込み、９０〜１００℃の温度で８時間攪拌した。反応液を４５℃まで冷却した後静置して、有機層と水層とを分離した。水層にトルエン（２００ｍＬ）を加えて攪拌し、静置後分液して水層を除去した。トルエン抽出液を先の有機層と合わせてロータリーエバポレーターにより濃縮し、黄色のオイル（２３１．８８ｇ）を得た。得られたオイルを液体クロマトグラフィーで分析したところ、ラセミ２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールが２１４．０ｇ含まれていた。シクロペンテンオキサイドに対する収率は９４．０％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９〜１．３８（ｍ，１Ｈ），１．４９〜１．５７（ｍ，１Ｈ），１．６２〜１．７７（ｍ，２Ｈ），１．９４〜２．０８（ｍ，２Ｈ），２．８７〜２．９２（ｑ，１Ｈ），３．７４〜３．８６（ｑ，２Ｈ），３．８８〜３．９２（ｑ，１Ｈ），７．２２〜７．３４（ｍ，５Ｈ）
１０００ｍｌの４つ口フラスコに水道水（３９０ｍＬ）、シクロペンテンオキサイド（１００．０ｇ、１．１９ｍｏｌ）およびベンジルアミン（１２８．６６ｇ、１．２０ｍｏｌ）を仕込み、９０〜１００℃の温度で８時間攪拌した。反応液を４５℃まで冷却した後静置して、有機層と水層とを分離した。水層にトルエン（２００ｍＬ）を加えて攪拌し、静置後分液して水層を除去した。トルエン抽出液を先の有機層と合わせてロータリーエバポレーターにより濃縮し、黄色のオイル（２３１．８８ｇ）を得た。得られたオイルを液体クロマトグラフィーで分析したところ、ラセミ２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールが２１４．０ｇ含まれていた。シクロペンテンオキサイドに対する収率は９４．０％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９〜１．３８（ｍ，１Ｈ），１．４９〜１．５７（ｍ，１Ｈ），１．６２〜１．７７（ｍ，２Ｈ），１．９４〜２．０８（ｍ，２Ｈ），２．８７〜２．９２（ｑ，１Ｈ），３．７４〜３．８６（ｑ，２Ｈ），３．８８〜３．９２（ｑ，１Ｈ），７．２２〜７．３４（ｍ，５Ｈ）
実施例４
２００ｍＬの４つ口フラスコに２−プロパノール（５０ｍＬ）および実施例３で得られた粗ラセミ２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノール（１０．８６ｇ、純分１０．０ｇ、０．０５２ｍｏｌ、ＬＣ定量値）を仕込み、これにＲ−（−）−マンデル酸（４．７７ｇ、０．０３２ｍｏｌ）を加えて加熱すると７０℃で溶解した。この溶液を６０℃まで冷却した時点で（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノール Ｒ−（−）−マンデル酸塩の種晶を接種し、さらに約５０℃まで冷却すると結晶が析出した。形成したスラリー液を１時間攪拌した後、４時間かけて約１０℃まで冷却し、同温度で１２時間攪拌した。結晶を濾取し、約１０℃に冷却した２−プロパノール（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に乾燥して（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノール Ｒ−（−）−マンデル酸塩の白色粗結晶（８．０１ｇ、収率４４．６％）を得た。得られた粗結晶の光学純度を以下に記載する方法により測定したところ、９１．１６％ｅｅであった。
次に、２００ｍＬの４つ口フラスコに得られた粗結晶（８．０１ｇ）と２−プロパノール（６４ｍＬ）とを加えて加熱すると７８℃で溶解した。得られた溶液を７０℃まで冷却すると結晶が析出した。形成したスラリー液を１時間保温攪拌した後１０℃まで冷却し、同温度で３時間攪拌した。結晶を濾取し、１０℃に冷却した２−プロパノールで洗浄後、減圧下に乾燥して（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノール Ｒ−（−）−マンデル酸塩の白色結晶（７．２４ｇ、収率９０．３９％）を得た。得られた結晶の光学純度を以下に記載する方法により測定したところ、９９．５２％ｅｅであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３９〜１．５８（ｍ，４Ｈ），１．７７〜１．９４（ｍ，２Ｈ），２．９５〜３．００（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），４．０３〜４．０７（ｑ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），７．１７〜７．４３（ｍ，１０Ｈ）
２００ｍＬの４つ口フラスコに２−プロパノール（５０ｍＬ）および実施例３で得られた粗ラセミ２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノール（１０．８６ｇ、純分１０．０ｇ、０．０５２ｍｏｌ、ＬＣ定量値）を仕込み、これにＲ−（−）−マンデル酸（４．７７ｇ、０．０３２ｍｏｌ）を加えて加熱すると７０℃で溶解した。この溶液を６０℃まで冷却した時点で（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノール Ｒ−（−）−マンデル酸塩の種晶を接種し、さらに約５０℃まで冷却すると結晶が析出した。形成したスラリー液を１時間攪拌した後、４時間かけて約１０℃まで冷却し、同温度で１２時間攪拌した。結晶を濾取し、約１０℃に冷却した２−プロパノール（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に乾燥して（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノール Ｒ−（−）−マンデル酸塩の白色粗結晶（８．０１ｇ、収率４４．６％）を得た。得られた粗結晶の光学純度を以下に記載する方法により測定したところ、９１．１６％ｅｅであった。
次に、２００ｍＬの４つ口フラスコに得られた粗結晶（８．０１ｇ）と２−プロパノール（６４ｍＬ）とを加えて加熱すると７８℃で溶解した。得られた溶液を７０℃まで冷却すると結晶が析出した。形成したスラリー液を１時間保温攪拌した後１０℃まで冷却し、同温度で３時間攪拌した。結晶を濾取し、１０℃に冷却した２−プロパノールで洗浄後、減圧下に乾燥して（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノール Ｒ−（−）−マンデル酸塩の白色結晶（７．２４ｇ、収率９０．３９％）を得た。得られた結晶の光学純度を以下に記載する方法により測定したところ、９９．５２％ｅｅであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３９〜１．５８（ｍ，４Ｈ），１．７７〜１．９４（ｍ，２Ｈ），２．９５〜３．００（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），４．０３〜４．０７（ｑ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），７．１７〜７．４３（ｍ，１０Ｈ）
［光学純度の測定法］
サンプル調製法：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノール Ｒ−（−）−マンデル酸塩（約１０ｍｇ）に１５％水酸化カリウム水溶液（１ｍＬ）とトルエン（１ｍＬ）とを加え、よくかき混ぜた後静置し、有機層と水層とに分離する。有機層（０．２ｍＬ）をＨＰＬＣ用２−プロパノール（１ｍＬ）に溶解し、検体溶液とする。
ＨＰＬＣ条件：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ ４．６ｍｍφ×２５ｃｍ
移動相：０．１％ジエチルアミン−ヘキサン／０．１％ジエチルアミン−２−プロパノール＝９５／５
流 速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
波 長：２５４ｎｍ
注入量：５μＬ
温 度：４０℃
保持時間：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノール：１２．９ｍｉｎ
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノール：９．４ｍｉｎ
サンプル調製法：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノール Ｒ−（−）−マンデル酸塩（約１０ｍｇ）に１５％水酸化カリウム水溶液（１ｍＬ）とトルエン（１ｍＬ）とを加え、よくかき混ぜた後静置し、有機層と水層とに分離する。有機層（０．２ｍＬ）をＨＰＬＣ用２−プロパノール（１ｍＬ）に溶解し、検体溶液とする。
ＨＰＬＣ条件：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ ４．６ｍｍφ×２５ｃｍ
移動相：０．１％ジエチルアミン−ヘキサン／０．１％ジエチルアミン−２−プロパノール＝９５／５
流 速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
波 長：２５４ｎｍ
注入量：５μＬ
温 度：４０℃
保持時間：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノール：１２．９ｍｉｎ
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノール：９．４ｍｉｎ
実施例５
Ｒ−（−）−マンデル酸を５．５６ｇ（０．０３６５ｍｏｌ）使用したこと以外は実施例４と同様にして（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノール Ｒ−（−）−マンデル酸塩を得た。粗結晶の収率は５５．６２％、光学純度は７４．５３％ｅｅであり、再結晶後の結晶の収率は６９．９７％、光学純度は９８．７６％ｅｅであった。
Ｒ−（−）−マンデル酸を５．５６ｇ（０．０３６５ｍｏｌ）使用したこと以外は実施例４と同様にして（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノール Ｒ−（−）−マンデル酸塩を得た。粗結晶の収率は５５．６２％、光学純度は７４．５３％ｅｅであり、再結晶後の結晶の収率は６９．９７％、光学純度は９８．７６％ｅｅであった。
実施例６
Ｒ−（−）−マンデル酸を４．３８ｇ（０．０２８８ｍｏｌ）使用したこと以外は実施例４と同様にして（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノール Ｒ−（−）−マンデル酸塩を得た。粗結晶の収率は４２．６％、光学純度は９１．０％ｅｅであり、再結晶後の結晶の収率は８６．６％、光学純度は９９．６５％ｅｅであった。
Ｒ−（−）−マンデル酸を４．３８ｇ（０．０２８８ｍｏｌ）使用したこと以外は実施例４と同様にして（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノール Ｒ−（−）−マンデル酸塩を得た。粗結晶の収率は４２．６％、光学純度は９１．０％ｅｅであり、再結晶後の結晶の収率は８６．６％、光学純度は９９．６５％ｅｅであった。
実施例７
５００ｍＬの４つ口フラスコにトルエン（３００ｍＬ）および（１Ｒ，２Ｒ）−２−Ｎ−（ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノール Ｒ−（−）−マンデル酸塩（７５．１１ｇ、０．２１９ｍｏｌ）を仕込み、これに１５％水酸化カリウム水溶液（８５．８８ｇ、０．２２９ｍｏｌ）を加え、３５℃付近で１Ｒ，２Ｒ）−２−Ｎ−（ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノール Ｒ−（−）−マンデル酸塩の結晶が完全に溶解するまで攪拌した。反応液を静置した後、分液して水層を除去した。有機層に水道水（１５０ｍＬ）を加えて３５℃付近で攪拌洗浄し、静置分液して水層を除去した。有機層をロータリーエバポレーターで濃縮し、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールの白色結晶（３７．０２ｇ）を得た。（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノール Ｒ−（−）−マンデル酸塩に対する収率は８８．５％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９〜１．３９（ｍ，１Ｈ），１．４９〜１．５７（ｍ，１Ｈ），１．６２〜１．７７（ｍ，２Ｈ），１．９４〜２．０８（ｍ，２Ｈ），２．８６〜２．９２（ｑ，１Ｈ），３．７４〜３．８６（ｑ，２Ｈ），３．８８〜３．９２（ｑ，１Ｈ），７．２３〜７．３４（ｍ，５Ｈ）
５００ｍＬの４つ口フラスコにトルエン（３００ｍＬ）および（１Ｒ，２Ｒ）−２−Ｎ−（ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノール Ｒ−（−）−マンデル酸塩（７５．１１ｇ、０．２１９ｍｏｌ）を仕込み、これに１５％水酸化カリウム水溶液（８５．８８ｇ、０．２２９ｍｏｌ）を加え、３５℃付近で１Ｒ，２Ｒ）−２−Ｎ−（ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノール Ｒ−（−）−マンデル酸塩の結晶が完全に溶解するまで攪拌した。反応液を静置した後、分液して水層を除去した。有機層に水道水（１５０ｍＬ）を加えて３５℃付近で攪拌洗浄し、静置分液して水層を除去した。有機層をロータリーエバポレーターで濃縮し、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールの白色結晶（３７．０２ｇ）を得た。（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノール Ｒ−（−）−マンデル酸塩に対する収率は８８．５％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９〜１．３９（ｍ，１Ｈ），１．４９〜１．５７（ｍ，１Ｈ），１．６２〜１．７７（ｍ，２Ｈ），１．９４〜２．０８（ｍ，２Ｈ），２．８６〜２．９２（ｑ，１Ｈ），３．７４〜３．８６（ｑ，２Ｈ），３．８８〜３．９２（ｑ，１Ｈ），７．２３〜７．３４（ｍ，５Ｈ）
尚、１５％水酸化カリウム水溶液の代わりに１５％水酸化ナトリウム水溶液を使用したこと以外は実施例７と同様の操作を行ったところ、有機層および水層ともに飴状の結晶析出が見られ、分液操作はスムーズではなかった。
実施例８
２００ｍＬの４つ口フラスコにトルエン（１９ｍＬ）、２−プロパノール（５６ｍＬ）、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノール（１８．５１ｇ、９６．７７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．８５ｇ、５０％ウエット品）を仕込み、水素雰囲気下、６０℃で１７．５時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、触媒を濾過し、２−プロパノール（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液と洗液とを合わせて減圧下に濃縮し、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノールの白色結晶（９．６４ｇ）を得た。（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールに対する収率は９８．４８％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６〜１．３７（ｍ，１Ｈ），１．４９〜１．５９（ｍ，１Ｈ），１．６０〜１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９４〜２．０４（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｂｒ，３Ｈ），２．９９〜３．０４（ｑ，１Ｈ），３．７０〜３．７５（ｑ，１Ｈ）
２００ｍＬの４つ口フラスコにトルエン（１９ｍＬ）、２−プロパノール（５６ｍＬ）、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノール（１８．５１ｇ、９６．７７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．８５ｇ、５０％ウエット品）を仕込み、水素雰囲気下、６０℃で１７．５時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、触媒を濾過し、２−プロパノール（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液と洗液とを合わせて減圧下に濃縮し、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノールの白色結晶（９．６４ｇ）を得た。（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールに対する収率は９８．４８％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６〜１．３７（ｍ，１Ｈ），１．４９〜１．５９（ｍ，１Ｈ），１．６０〜１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９４〜２．０４（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｂｒ，３Ｈ），２．９９〜３．０４（ｑ，１Ｈ），３．７０〜３．７５（ｑ，１Ｈ）
実施例９
１００ｍＬの４つ口フラスコにトルエン（２４ｍＬ）、２−プロパノール（５ｍＬ）および（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノール（９．６４ｇ、９．５３ｍｍｏｌ）を仕込み、これに２０℃付近で２０．６５％塩化水素／２−プロパノール溶液（１７．６７ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下した。得られたスラリー液を同温度で１時間攪拌した後、１０℃まで冷却した。１時間保温攪拌の後、析出した結晶を濾取し、２−プロパノール（１３ｍＬ）で洗浄し、減圧下に乾燥して（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノール塩酸塩の白色結晶（１２．０３ｇ）を得た。（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノールに対する収率は９６．３％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４３〜１．６９（ｍ，４Ｈ），１．８７〜２．０３（ｍ，２Ｈ），３．０９〜３．１４（ｑ，１Ｈ），３．９８〜４．０４（ｍ，１Ｈ），５．２２〜５．２３（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｓ，３Ｈ）
１００ｍＬの４つ口フラスコにトルエン（２４ｍＬ）、２−プロパノール（５ｍＬ）および（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノール（９．６４ｇ、９．５３ｍｍｏｌ）を仕込み、これに２０℃付近で２０．６５％塩化水素／２−プロパノール溶液（１７．６７ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下した。得られたスラリー液を同温度で１時間攪拌した後、１０℃まで冷却した。１時間保温攪拌の後、析出した結晶を濾取し、２−プロパノール（１３ｍＬ）で洗浄し、減圧下に乾燥して（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノール塩酸塩の白色結晶（１２．０３ｇ）を得た。（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノールに対する収率は９６．３％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４３〜１．６９（ｍ，４Ｈ），１．８７〜２．０３（ｍ，２Ｈ），３．０９〜３．１４（ｑ，１Ｈ），３．９８〜４．０４（ｍ，１Ｈ），５．２２〜５．２３（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｓ，３Ｈ）
実施例１０
１００ｍＬの４つ口フラスコにトルエン（２０ｍＬ）、２−プロパノール（１０ｍＬ）および（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノール（１０．１２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を仕込み、これに２０℃付近で２０．６５％塩化水素／２−プロパノール溶液（１８．５４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。得られたスラリー液を同温度で１時間攪拌した後、１０℃まで冷却した。１時間保温攪拌の後、析出した結晶を濾取し、２−プロパノール（１３ｍＬ）で洗浄し、減圧下に乾燥して（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノール塩酸塩の白色結晶（１２．５７ｇ）を得た。（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノールに対する収率は９１．３５％であった。
１００ｍＬの４つ口フラスコにトルエン（２０ｍＬ）、２−プロパノール（１０ｍＬ）および（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノール（１０．１２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を仕込み、これに２０℃付近で２０．６５％塩化水素／２−プロパノール溶液（１８．５４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。得られたスラリー液を同温度で１時間攪拌した後、１０℃まで冷却した。１時間保温攪拌の後、析出した結晶を濾取し、２−プロパノール（１３ｍＬ）で洗浄し、減圧下に乾燥して（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノール塩酸塩の白色結晶（１２．５７ｇ）を得た。（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノールに対する収率は９１．３５％であった。
本発明は、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノールおよびその塩酸塩を工業的規模でかつ安全に製造する方法を提供することができる。得られる（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノールおよびその塩酸塩は、医薬品の合成中間体として有用である。
Claims (10)
- ラセミ２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを、２−プロパノール溶媒中、Ｒ−（−）−マンデル酸を用いて光学分割して（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを得る工程、および（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを脱ベンジル化する工程を包含することを特徴とする（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノールの製造方法。
- ラセミ２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを、２−プロパノール溶媒中、Ｒ−（−）−マンデル酸と反応させて（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノール Ｒ−（−）−マンデル酸塩を得る工程、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノール Ｒ−（−）−マンデル酸塩にアルカリを作用させて（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを得る工程、および（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを脱ベンジル化して（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノールを得る工程を包含する請求項１に記載の製造方法。
- アルカリが水酸化カリウムである請求項２に記載の製造方法。
- Ｒ−（−）−マンデル酸をラセミ２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノール１モルに対して０．５〜０．７モルの割合で使用する請求項２または３に記載の製造方法。
- シクロペンテンオキサイドとベンジルアミンとを反応させてラセミ２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを得る工程、ラセミ２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを、２−プロパノール溶媒中、Ｒ−（−）−マンデル酸を用いて光学分割して（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを得る工程、および（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを脱ベンジル化する工程を包含する請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
- シクロペンテンより、無水フタル酸と過酸化水素水とを用いてシクロペンテンオキサイドを得る工程、シクロペンテンオキサイドとベンジルアミンとを反応させてラセミ２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを得る工程、ラセミ２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを、２−プロパノール溶媒中、Ｒ−（−）−マンデル酸を用いて光学分割して（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを得る工程、および（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを脱ベンジル化する工程を包含する請求項５に記載の製造方法。
- シクロペンテンより、ｏ−ジクロロベンゼン中、炭酸カリウムの存在下で無水フタル酸と約３５％濃度の過酸化水素水とを用いてシクロペンテンオキサイドを得る工程、シクロペンテンオキサイドとベンジルアミンとを反応させてラセミ２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを得る工程、ラセミ２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを、２−プロパノール溶媒中、Ｒ−（−）−マンデル酸を用いて光学分割して（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを得る工程、および（１Ｒ，２Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シクロペンタノールを脱ベンジル化する工程を包含する請求項６に記載の製造方法。
- ベンジルアミンをシクロペンテンオキサイド１モルに対して０．９〜１．０５モルの割合で使用する請求項５〜７のいずれかに記載の製造方法。
- 請求項１〜８のいずれかに記載の製造方法により得られる（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノールと塩化水素とを反応させることを特徴とする（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノール塩酸塩の製造方法。
- （１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノールと塩化水素との反応を、２−プロパノール中または２−プロパノールとトルエンとの混合溶媒中で行う請求項９に記載の製造方法。
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| JP2007319909A JP2008169204A (ja) | 2006-12-15 | 2007-12-11 | （１ｒ，２ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノールの製造方法 |
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- 2007-12-11 JP JP2007319909A patent/JP2008169204A/ja active Pending
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