JP5569397B2 - ２−ヒドロキシメチルモルホリン塩の製造方法 - Google Patents

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Description

本発明は、医薬品・農薬等の合成中間体として有用な２−ヒドロキシメチルモルホリン塩の製造方法に関する。
２−ヒドロキシメチルモルホリンは、抗うつ剤レボキセチンなどのＣＮＳ化合物の合成中間体など医薬品・農薬等の中間体として幅広く用いられている。
２−ヒドロキシメチルモルホリンの製造方法として、以下の方法が知られている。
エピクロロヒドリンとＮ−ベンジルエタノールアミンとの反応により、１，４−オキサゼパン化合物を含むＮ−ベンジル−２−（ヒドロキシメチル）モルホリンを得る。次に、これを−２５℃で無水コハク酸と反応させ、粗生成物をアンモニア水で抽出することにより、Ｎ−ベンジル−２−（ヒドロキシメチル）モルホリンのヘミスクシネート化合物を得る。これをさらに、水酸化ナトリウム水溶液で加水分解し、有機溶媒で抽出することにより、Ｎ−ベンジル−２−（ヒドロキシメチル）モルホリンを得て、パラジウム触媒を用いて水素化反応を行い脱ベンジル化し、２−ヒドロキシメチルモルホリンが得られる（非特許文献１）。
しかしながら、上記記載の方法では、不純物である１，４−オキサゼパン化合物を除去するために、一旦、Ｎ−ベンジル−２−（ヒドロキシメチル）モルホリンの段階で無水コハク酸を反応させ、ヘミスクシネート化合物に誘導して、分液処理を行い、不純物を除去後、ヘミスクシネート化合物をアルカリ処理により加水分解しなければならないため、反応工程が非常に長く、煩雑となり工業的スケールにおいて実用的ではない。また、不純物の１，４−オキサゼパン化合物を除去する際に、大量のアンモニア水と有機溶媒を使用するため、コストが高くなり効率が悪い。また、無水コハク酸と反応させる際に、−２５℃と工業的に特殊な低温設備が必要となり、工業的には不向きである。
また、２−ヒドロキシメチルモルホリンは粘凋なガム状物質であり（非特許文献１）、取扱が難しく、工業品として流通させるのは困難である。
特許文献１には、医薬品の合成中間体としてラセミ体の２−ヒドロキシメチルモルホリンのトリフルオロ酢酸塩が粘凋な油状物として得られることが記載されている。
また、特許文献２および３には、ラセミ体の２−ヒドロキシメチルモルホリンの塩酸塩が医薬品の合成中間体として得られることが記載されているが、その性状については記載されていない。
また、これら文献には、光学活性な２−ヒドロキシメチルモルホリンの塩は記載されていない。
国際公開第２００８／０７０１５０号パンフレット 特開平４−１２００８１号公報 国際公開第２００５／０６８４６０号パンフレット
Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ７３， ３６６２−３６６５ （２００８）およびそのＳｕｐｐｏｒｔｉｎｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ
以上のような事情を鑑み、本発明の課題は、より簡便で効率的な２−ヒドロキシメチルモルホリン塩の製造方法を提供し、さらには取扱が容易な固体の２−ヒドロキシメチルモルホリン塩を提供しようとするものである。
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、１,４−オキサゼパン化合物などの不純物を含む２−ヒドロキシメチルモルホリンの組成物と塩酸、硫酸などの無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などのカルボン酸、またはベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸とが形成した塩を晶析することにより、簡便に目的物の２−ヒドロキシメチルモルホリン塩が、取扱が容易な固体として高純度で得られること見出した。
本発明は、上記知見に基づき完成されたものであり、以下に示す、２−ヒドロキシメチルモルホリン塩の製造方法、さらには、新規な光学活性２−ヒドロキシメチルモルホリン酸付加塩を提供する。
［１］下記式（１）
で表される２−ヒドロキシメチルモルホリン、下記式（２）
で表される１，４−オキサゼパン化合物、および酸を含む溶液から晶析させることを含む、２−ヒドロキシメチルモルホリン塩の製造方法。
［２］２−ヒドロキシメチルモルホリン塩が、式（３）
（式中、Ａは酸の対陰イオンを意味し、ｎは１または２の整数を意味する。）で表される、上記［１］に記載の製造方法。
［３］式（１）で表される２−ヒドロキシメチルモルホリンと式（２）で表される１，４−オキサゼパン化合物を含む組成物と酸を混合し、晶析させることを含む、上記［１］又は［２］に記載の製造方法。
［４］式（１）で表される２−ヒドロキシメチルモルホリンと式（２）で表される１，４−オキサゼパン化合物を含む組成物が、下記式（４）
（式中、Ｘは塩素原子または臭素原子を意味する。）で表されるエピハロヒドリンと式（５）
（式中、ＲはＣ１−６アルキル基、アリル基およびベンジル基から選ばれる保護基を意味する。）で表されるＮ−保護エタノールアミンを反応させて、下記式（８）
（式中、Ｒは前記と同義である。）で表されるＮ−保護２−ヒドロキシメチルモルホリン、および下記式（９）
（式中、Ｒは前記と同義である。）で表されるＮ−保護１，４−オキサゼパン化合物を含む反応組成物を得、次いでＲを脱保護することにより得られたものである、上記［３］に記載の製造方法。
［５］下記式（８）
（式中、ＲはＣ１−６アルキル基、アリル基およびベンジル基から選ばれる保護基を意味する。）で表されるＮ−保護２−ヒドロキシメチルモルホリン、および下記式（９）
（式中、Ｒは前記と同義である。）で表されるＮ−保護１，４−オキサゼパン化合物を含む組成物を、酸の存在下、Ｒを脱保護して、下記式（１）
で表される２−ヒドロキシメチルモルホリン、下記式（２）
で表される１，４−オキサゼパン化合物、および酸を含む反応組成物を得、次いで晶析させる工程を含む、上記［１］又は［２］に記載の製造方法。
［６］式（８）で表されるＮ−保護２−ヒドロキシメチルモルホリンおよび式（９）で表されるＮ−保護１，４−オキサゼパン化合物を含む組成物が、下記式（４）
（式中、Ｘは塩素原子または臭素原子を意味する。）で表されるエピハロヒドリンと式（５）
（式中、ＲはＣ１−６アルキル基、アリル基およびベンジル基から選ばれる保護基を意味する。）で表されるＮ−保護エタノールアミンを反応させて得られたものである、上記［５］に記載の製造方法。
［７］前記酸が無機酸、カルボン酸、及びスルホン酸から選ばれる、上記［１］〜［６］のいずれか一項に記載の製造方法。
［８］前記酸がフッ化水素、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、及び硝酸から選ばれる、上記［７］に記載の製造方法。
［９］前記酸が、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ピバル酸、クロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、安息香酸、ｐ−ニトロ安息香酸、フマル酸、マレイン酸、及びテレフタル酸から選ばれる、上記［７］に記載の製造方法。
［１０］前記酸が、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びカンファースルホン酸から選ばれる、上記［７］に記載の製造方法。
［１１］水、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、ハロゲン系溶媒、エステル系溶媒、ケトン系溶媒、及びニトリル系溶媒から選ばれる少なくとも一種の溶媒の溶液から晶析させる、上記［１］〜［１０］のいずれか一項に記載の製造方法。
［１２］エステル系溶媒から晶析させる、上記［１１］に記載の製造方法。
［１３］Ｒがベンジル基である、上記［４］〜［６］のいずれか一項に記載の製造方法。
［１４］２−ヒドロキシメチルモルホリン塩が光学活性体である上記［１］〜［１３］のいずれか一項に記載の製造方法。
［１５］光学活性２−ヒドロキシメチルモルホリンの酸付加塩。
［１６］ｐ−ニトロ安息香酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、テレフタル酸塩、シュウ酸塩、及びトリフルオロ酢酸塩から選ばれる、上記［１５］に記載の酸付加塩。
［１７］下記式（３）
（式中、Ａはｐ−ニトロ安息香酸陰イオン（ｎは１）、フマル酸陰イオン（ｎは１または２）、マレイン酸陰イオン（ｎは１または２）、テレフタル酸陰イオン（ｎは１または２）、シュウ酸陰イオン（ｎは１または２）またはトリフルオロ酢酸陰イオン（ｎは１）である。）で表される、上記［１５］に記載の酸付加塩。
［１８］結晶である、上記［１５］〜［１７］のいずれか一項に記載の酸付加塩。
［１９］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として、１５．９３°、１８．８６°、２０．４８°、２１．３４°、２８．４７°及び２９．６１°（それぞれ±０．２°）付近に特徴的ピークを示す、光学活性２−ヒドロキシメチルモルホリントリフルオロ酢酸塩の結晶。
［２０］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として、１６．７８°、２２．０３°、２３．５３°、２４．７９°、２５．５９°及び２８．７９°（それぞれ±０．２°）付近に特徴的ピークを示す、光学活性２−ヒドロキシメチルモルホリンｐ−ニトロ安息香酸塩の結晶。
［２１］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として、２０．９７°、２１．９３°、２５．１４°、２６．４８°及び３４．７３°（それぞれ±０．２°）付近に特徴的ピークを示す、光学活性２−ヒドロキシメチルモルホリンシュウ酸塩（好ましくは、光学活性２−ヒドロキシメチルモルホリンモノシュウ酸塩）の結晶。
［２２］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として、１２．２０°、１８．８８°、２０．０９°、２３．４９°及び２５．２３°（それぞれ±０．２°）付近に特徴的ピークを示す、光学活性２−ヒドロキシメチルモルホリンフマル酸塩（好ましくは、光学活性２−ヒドロキシメチルモルホリンモノフマル酸塩）の結晶。
［２３］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として、１３．０８°、１９．９３°、２３．４４°、３３．８８°及び４８．３７°（それぞれ±０．２°）付近に特徴的ピークを示す、光学活性２−ヒドロキシメチルモルホリンマレイン酸塩（好ましくは、光学活性２−ヒドロキシメチルモルホリンモノマレイン酸塩）の結晶。
［２４］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として、１５．８４°、１８．４５°、２０．２９°、２２．３７°及び２９．９７°（それぞれ±０．２°）付近に特徴的ピークを示す、光学活性２−ヒドロキシメチルモルホリンテレフタル酸塩（好ましくは、光学活性２−ヒドロキシメチルモルホリン０．５テレフタル酸塩）の結晶。
本発明によれば、２−ヒドロキシメチルモルホリンと１，４−オキセザパン化合物を含む反応組成物より、特殊な低温設備を用いることなく、短い工程で簡便に、１,４−オキサゼパン化合物などの不純物を除去でき、高純度の２−ヒドロキシメチルモルホリン塩を製造することが可能となる。
このようにして得られた２−ヒドロキシメチルモルホリン塩は、安定で、取扱が容易な固体として得られるため、工業品として有用である。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明では、下記式（１）
で表される２−ヒドロキシメチルモルホリン（以下、２−ヒドロキシメチルモルホリン（１）という。）、下記式（２）
で表される１，４−オキサゼパン化合物（以下、１，４−オキサゼパン化合物（２）という。）、および酸を含む溶液から晶析させることにより、簡便に２−ヒドロキシメチルモルホリン塩を高純度で製造することができる。
本発明に用いられる溶液は、少なくとも２−ヒドロキシメチルモルホリン（１）と１,４−オキサゼパン化合物（２）を含み、その比率は特に限定されないが、例えば、その比率（２−ヒドロキシメチルモルホリン（１）：１,４−オキサゼパン化合物（２））は９９：１〜２０：８０の範囲である。
本発明に用いられる２−ヒドロキシメチルモルホリン（１）、１，４−オキサゼパン化合物（２）および酸を含む溶液の調製法は特に制限されないが、好ましい態様としては、２−ヒドロキシメチルモルホリン（１）と１，４−オキサゼパン化合物（２）を含む組成物と酸を混合する方法が挙げられる。
２−ヒドロキシメチルモルホリン（１）と１,４−オキサゼパン化合物（２）を含む組成物の合成法は特に限定されないが、例えば、次のような合成方法を例示することができる。
すなわち、下記式（４）
（式中、Ｘは塩素原子または臭素原子を意味する。）で表されるエピハロヒドリン（以下、エピハロヒドリン（４）という。）と式（５）
（式中、ＲはＣ１−６アルキル基、アリル基およびベンジル基から選ばれる保護基を意味する。）で表されるＮ−保護エタノールアミン（以下、Ｎ−保護エタノールアミン（５）という。）を反応させて、下記式（８）
（式中、Ｒは前記と同義である。）で表されるＮ−保護２−ヒドロキシメチルモルホリン（以下、Ｎ−保護２−ヒドロキシメチルモルホリン（８）という。）、および下記式（９）
（式中、Ｒは前記と同義である。）で表されるＮ−保護１，４−オキサゼパン化合物（以下、Ｎ−保護１，４−オキサゼパン化合物（９）という。）を含む反応組成物を得、次いでＲを脱保護することにより、２−ヒドロキシメチルモルホリン（１）と１,４−オキサゼパン化合物（２）を含む組成物を合成することができる。
ここで、ＲのＣ１−６アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられ、好ましくは、メチル基、エチル基又はプロピル基であり、より好ましくはメチル基である。
エピハロヒドリン（４）とＮ−保護エタノールアミン（５）の反応は特に限定はないが、好ましくは、溶媒中において、Ｎ−保護エタノールアミン（５）にエピハロヒドリン（４）を添加し、下記式（６）
（式中、Ｒは前記と同義である。）で表される付加化合物（以下、付加化合物（６）という。）を中間体として生成させ、次いで
アルカリを加えて反応させると、式（７）
（式中、Ｒは前記と同義である。）で表されるエポキシ化合物を経て、Ｎ−保護２−ヒドロキシメチルモルホリン（８）とＮ−保護１，４−オキサゼパン化合物（９）を含む組成物を得ることができる。
上記反応において用いられる溶媒としては、水；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒等、およびその混合溶媒が挙げられる。混合溶媒を用いる場合は、その混合比は特に制限されない。溶媒の使用量は、Ｎ−保護エタノールアミン（５）に対して、０．５〜４倍（ｖ／ｗ）である。
エピハロヒドリン（４）の使用量は、Ｎ−保護エタノールアミン（５）に対して０．５〜２当量、好ましくは０．９〜１．１当量である。
付加化合物（６）を生成するための反応温度は、０〜６０℃であり、反応時間は、１〜４８時間である。
アルカリとしては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属等が挙げられ、好ましくは、水溶液として用いられる。アルカリの使用量は、Ｎ−保護エタノールアミン（５）に対して、１〜３当量である。
Ｎ−保護２−ヒドロキシメチルモルホリン（８）とＮ−保護１，４−オキサゼパン化合物（９）の混合物を生成するための反応温度は、０〜６０℃であり、反応時間は、１〜４８時間である。
反応終了後、必要に応じて溶媒を留去して、トルエン、酢酸エチルなどで抽出、有機層を水洗、濃縮することにより、Ｎ−保護２−ヒドロキシメチルモルホリン（８）とＮ−保護１，４−オキサゼパン化合物（９）を含む粗反応組成物を得ることができる。得られた粗反応組成物は、蒸留、クロマトグラフィーなどの常法で精製するか、または精製することなく、次の脱保護工程に供することができる。
Ｎ−保護２−ヒドロキシメチルモルホリン（８）とＮ−保護１，４−オキサゼパン化合物（９）を含む組成物のＲの脱保護は、Ｒの種類に応じて、公知の方法（例えば、Theodora W. Greene著、Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 第４版, ２００７年に記載の方法）に従って行うことができる。
例えば、ＲがＣ１−６アルキル基である場合の脱保護は、例えば、J. Org. Chem. 49, 2795, (1984)に記載の方法によって行うことができる。すなわち、Ｎ−保護２−ヒドロキシメチルモルホリン（８）とＮ−保護１，４−オキサゼパン化合物（９）を含む組成物をクロロ蟻酸α−クロロエチルと反応させて、対応するα−クロロエチルカーバメートとした後、メタノールで処理して加水分解することにより、該アルキル基を除去することができる。
Ｒがアリル基である場合である場合の脱保護は、例えば、Tetrahedron Lett., 22, 1483 (1981)に記載の方法によって行うことができる。すなわち、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリドなどの遷移金属触媒と反応させ、対応するエナミンに異性化させ、加水分解することにより、アリル基を除去することができる。
Ｒがベンジル基である場合である場合の脱保護は、例えば、通常の水素化反応によって行うことができる。すなわち、メタノール、エタノール等の溶媒中、パラジウム炭素等の触媒存在下、水素雰囲気下、１０〜６０℃で１〜７２時間反応することにより、ベンジル基を除去することができる。
このようにして得られる２−ヒドロキシメチルモルホリン（１）と１,４−オキサゼパン化合物（２）を含む粗反応組成物は、蒸留、クロマトグラフィーなどの常法により精製するか、または精製することなく、使用することができる。
本発明に用いる酸としては、２−ヒドロキシメチルモルホリン（１）と塩を形成する酸であれば特に制限はないが、具体的にはフッ化水素、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、または硝酸等の無機酸、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ピバル酸、クロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、安息香酸、ｐ−ニトロ安息香酸、フマル酸、マレイン酸、テレフタル酸等のカルボン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、またはカンファースルホン酸等のスルホン酸を例示することができ、好ましくは臭化水素、硫酸、ピバル酸、シュウ酸、安息香酸、ｐ−ニトロ安息香酸、フマル酸、マレイン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、またはトリフルオロ酢酸であり、さらに好ましくは、ｐ−ニトロ安息香酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、テレフタル酸、またはトリフルオロ酢酸である。
前記酸の使用量は、特に制限はないが、２−ヒドロキシメチルモルホリン（１）と塩を形成させ、結晶として析出させることができる量を使用すればよく、収率良く、優れた精製効果を得るという観点から、２−ヒドロキシメチルモルホリン（１）と１,４−オキサゼパン化合物（２）の合計モルに対して、０．５〜２当量が好ましく、０．５〜１．５当量がより好ましい。
なお、２−ヒドロキシメチルモルホリン（１）と１,４−オキサゼパン化合物（２）の粗反応組成物を精製せずに用いる場合は、原料として用いたＮ−保護エタノールアミン（５）の使用量を２−ヒドロキシメチルモルホリン（１）と１,４−オキサゼパン化合物（２）の合計モルとして、上記範囲で酸を使用すればよい。
２−ヒドロキシメチルモルホリン（１）と１，４−オキサゼパン化合物（２）を含む組成物を酸と混合する時に、水または有機溶媒を用いても良い。有機溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒を例示することができ、好ましくはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル等のエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル系溶媒であり、さらに好ましくは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒である。水およびこれらの有機溶媒は単独で用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。２種類以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。
該溶媒中で、２−ヒドロキシメチルモルホリン（１）と１，４−オキサゼパン化合物（２）を含む組成物を酸と混合した後、必要に応じて、混合物を−１０〜６０℃で０．５〜２４時間攪拌してもよい。
該溶媒が、次の晶析させるための溶媒と同じ場合は、そのまま２−ヒドロキシメチルモルホリン塩を晶析させればよい。また、該溶媒が、晶析溶媒と異なる場合は、溶媒の全てまたは一部を留去後、他の溶媒を加えてもよい。
晶析に用いる溶媒としては、特に制限はないが、水または有機溶媒を用いることができる。有機溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒を例示することができ、好ましくはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル等のエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル系溶媒であり、さらに好ましくはイソプロパノールもしくは酢酸エチル、又はそれらの混合溶媒である。水およびこれらの有機溶媒は単独で用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。２種類以上を併用する場合、２−ヒドロキシメチルモルホリンの塩の形成に影響を与えない限り、その混合比は特に制限されない。また、これらの溶媒の種類、使用量、混合比は取得する塩の溶解度に併せて適宜選択すればよい。
晶析の方法としては、有機物の晶析に通常用いられる方法が用いられる。かかる晶析方法として、例えば、溶液を冷却する方法、溶液を撹拌又は静置する方法、２−ヒドロキシメチルモルホリン塩の溶解度が比較的低い溶媒を添加する方法、溶媒の一部を留去する方法、結晶析出を開始させるために種晶を添加する方法、又はそれらを組み合わせた方法が挙げられる。
本発明における晶析温度は、特に制限は無いが、晶析する塩の種類と使用する溶媒の種類により適宜選択すればよく、好ましくは使用する溶媒種又は混合溶媒種に２−ヒドロキシメチルモルホリン塩が溶解する温度未満で、目標とする析出量と結晶の品質に応じて設定すればよく、さらに好ましくは、−１０℃〜６０℃の範囲である。
晶析によって得られた２−ヒドロキシメチルモルホリン塩は、濾過などの通常の方法により集めることができる。必要に応じて有機溶媒で洗浄してもよい。必要に応じさらに再結晶等の手段により精製することもできる。
また、別の好ましい態様として、上記の方法において、Ｎ−保護２−ヒドロキシメチルモルホリン（８）とＮ−保護１，４−オキサゼパン化合物（９）を含む組成物のＲの脱保護反応の際に、酸を添加して行い、２−ヒドロキシメチルモルホリン（１）、１,４−オキサゼパン化合物（２）および酸を含む反応組成物を得、次いで晶析させてもよい。
その場合の酸の使用量は、特に制限はないが、２−ヒドロキシメチルモルホリン（１）と塩を形成させ、結晶として析出させることができる量を使用すればよく、収率良く、優れた精製効果を得るという観点から、Ｎ−保護２−ヒドロキシメチルモルホリン（８）とＮ−保護１，４−オキサゼパン化合物（９）の合計モルに対して、０．５〜２当量が好ましく、０．５〜１．５当量がより好ましい。
なお、Ｎ−保護２−ヒドロキシメチルモルホリン（８）とＮ−保護１，４−オキサゼパン化合物（９）の粗反応組成物を精製せずに用いる場合は、原料として用いたＮ−保護エタノールアミン（５）の使用量をＮ−保護２−ヒドロキシメチルモルホリン（８）とＮ−保護１，４−オキサゼパン化合物（９）の合計モルとして、上記範囲で酸を使用すればよい。
酸の存在下、Ｒの脱保護を行う条件、およびその後の晶析条件（溶媒、温度等）は、上記と同じである。
上記方法の原料に用いられるエピハロヒドリン（４）及びＮ−保護エタノールアミン（５）は、公知の方法により製造することができ、また、市販品を使用することもできる。
また、本発明の製造方法において、光学活性な２−ヒドロキシメチルモルホリン（１）、光学活性な１,４−オキサゼパン化合物（２）および酸を含む溶液を用いることもでき、この場合は光学活性な２−ヒドロキシメチルモルホリン塩を得ることができる。ここでの光学活性とは、両対掌体のうち、僅かでも一方の対掌体が過剰に含まれるものであればよい。
上記方法において、市販品として入手可能な光学活性なエピハロヒドリン（４）を原料として使用することにより、光学活性な２−ヒドロキシメチルモルホリン（１）、光学活性な１,４−オキサゼパン化合物（２）および酸を含む溶液を得ることができる。
本発明の方法により得られる２−ヒドロキシメチルモルホリン塩は、本発明の方法で使用される酸と２−ヒドロキシメチルモルホリンの酸付加塩であり、安定な固体として得ることができるので、取り扱いが容易であり、工業品として好適に流通させることができる。本発明の２−ヒドロキシメチルモルホリン塩は、固体状であれば、結晶であっても、非晶質であってもよいが、好ましくは、結晶である。また、水和物や溶媒和物であってもよい。
また、光学活性な２−ヒドロキシメチルモルホリン塩は新規物質であり、医薬品等の取り扱いが容易な中間体として有用である。
本発明で使用する酸が一塩基酸または二塩基酸である場合は、２−ヒドロキシメチルモルホリン塩は、下式（３）
（式中、各記号は前記と同義である。）で表すことができる。
式中のＡで表される対陰イオンは、２−ヒドロキシメチルモルホリンと塩を形成するものであれば特に限定されないが、具体的にはフッ化物イオン（ｎは１）、塩化物イオン（ｎは１）、臭化物イオン（ｎは１）、ヨウ化物イオン（ｎは１）、硫酸陰イオン（ｎは１または２）、硝酸陰イオン（ｎは１）、蟻酸陰イオン（ｎは１）、酢酸陰イオン（ｎは１）、プロピオン酸陰イオン（ｎは１）、酪酸陰イオン（ｎは１）、ピバル酸陰イオン（ｎは１）、クロロ酢酸陰イオン（ｎは１）、トリクロロ酢酸陰イオン（ｎは１）、トリフルオロ酢酸イオン（ｎは１）、シュウ酸陰イオン（ｎは１または２）、安息香酸陰イオン（ｎは１）、ｐ−ニトロ安息香酸陰イオン（ｎは１）、フマル酸陰イオン（ｎは１または２）、マレイン酸陰イオン（ｎは１または２）、テレフタル酸陰イオン（ｎは１または２）、メタンスルホン酸陰イオン（ｎは１）、トリフルオロメタンスルホン酸陰イオン（ｎは１）、ベンゼンスルホン酸陰イオン（ｎは１）、ｐ−トルエンスルホン酸陰イオン（ｎは１）、カンファースルホン酸陰イオン（ｎは１）を例示することができ、好ましくは臭化物イオン（ｎは１）、硫酸陰イオン（ｎは１または２）、ピバル酸陰イオン（ｎは１）、シュウ酸陰イオン（ｎは１または２）、安息香酸陰イオン（ｎは１）、ｐ−ニトロ安息香酸陰イオン（ｎは１）、フマル酸陰イオン（ｎは１または２）、マレイン酸陰イオン（ｎは１または２）、テレフタル酸陰イオン（ｎは１または２）、メタンスルホン酸陰イオン（ｎは１）、ｐ−トルエンスルホン酸陰イオン（ｎは１）、またはトリフルオロ酢酸陰イオン（ｎは１）、であり、さらに好ましくは、シュウ酸陰イオン（ｎは１または２）、ｐ−ニトロ安息香酸陰イオン（ｎは１）、フマル酸陰イオン（ｎは１または２）、マレイン酸陰イオン（ｎは１または２）、テレフタル酸陰イオン（ｎは１または２）、またはトリフルオロ酢酸陰イオン（ｎは１）である。
本発明の２−ヒドロキシメチルモルホリン塩の好ましい態様において、下記に示すものは、結晶として得られ、下記物性値を示す。
なお、粉末Ｘ線回折スペクトルの２θで表される回折角度における（±０．２°）、ならびに示差熱熱重量同時測定（ＴＧ／ＤＴＡ）における補外融解開始温度（Ｔｉｍ）および融解ピーク温度（Ｔｐｍ）における（±１℃）は、測定の性質上、不可避の測定誤差を示し、当該範囲における誤差は許容されることを意味する。
（１）光学活性２−ヒドロキシメチルモルホリントリフルオロ酢酸塩（ｎは１）
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として９．３８°、１５．９３°、１７．３７°、１８．８６°、１９．７９°、２０．４８°、２１．３４°、２２．４２°、２５．９４°、２８．４７°及び２９．６１°（それぞれ±０．２°）付近にピークを示し、特に１５．９３°、１８．８６°、２０．４８°、２１．３４°、２８．４７°及び２９．６１°（それぞれ±０．２°）付近に特徴的ピークを示す。
示差熱熱重量同時測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、約８３℃（±１℃）の補外融解開始温度（Ｔｉｍ）、約９１℃（±１℃）の融解ピーク温度（Ｔｐｍ）を有する融解ピークを示す。
（２）光学活性２−ヒドロキシメチルモルホリンｐ−ニトロ安息香酸塩（ｎは１）
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として１０．６８°、１３．１５°、１４．６２°、１６．７８°、１７．９７°、１９．７９°、２２．０３°、２３．５３°、２４．７９°、２５．５９°、２７．００°及び２８．７９°（それぞれ±０．２°）付近にピークを示し、特に１６．７８°、２２．０３°、２３．５３°、２４．７９°、２５．５９°及び２８．７９°（それぞれ±０．２°）付近に特徴的ピークを示す。
示差熱熱重量同時測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、約１４２℃（±１℃）の補外融解開始温度（Ｔｉｍ）、約１５３℃（±１℃）の融解ピーク温度（Ｔｐｍ）を有する融解ピークを示す。
（３）光学活性２−ヒドロキシメチルモルホリンシュウ酸塩（ｎは１）
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として１２．９４°、１７．０４°、１８．７７°、２０．９７°、２１．９３°、２３．９５°、２５．１４°、２６．４８°、３４．７３°及び３６．６５°（それぞれ±０．２°）付近にピークを示し、特に２０．９７°、２１．９３°、２５．１４°、２６．４８°及び３４．７３°（それぞれ±０．２°）付近に特徴的ピークを示す。
示差熱熱重量同時測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、約９１℃（±１℃）の補外融解開始温度（Ｔｉｍ）、約１００℃（±１℃）の融解ピーク温度（Ｔｐｍ）を有する融解ピークを示す。
（４）光学活性２−ヒドロキシメチルモルホリンフマル酸塩（ｎは１）
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として１２．２０°、１８．２８°、１８．８８°、２０．０９°、２３．４９°、２５．２３°、２７．７８°、３４．７１°及び３５．９０°（それぞれ±０．２°）付近にピークを示し、特に１２．２０°、１８．８８°、２０．０９°、２３．４９°及び２５．２３°（それぞれ±０．２°）付近に特徴的ピークを示す。
示差熱熱重量同時測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、約１４３℃（±１℃）の補外融解開始温度（Ｔｉｍ）、約１５２℃（±１℃）の融解ピーク温度（Ｔｐｍ）を有する融解ピークを示す。
（５）光学活性２−ヒドロキシメチルモルホリンマレイン酸塩（ｎは１）
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として１３．０８°、１８．７１°、１９．９３°、２３．４４°、２９．６７°、３３．８８°、３６．２０°、４１．０３°、４３．０３°、４８．３７及び５５．９２°（それぞれ±０．２°）付近にピークを示し、特に１３．０８°、１９．９３°、２３．４４°、３３．８８°及び４８．３７°（それぞれ±０．２°）付近に特徴的ピークを示す。
示差熱熱重量同時測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、約１２２℃（±１℃）の補外融解開始温度（Ｔｉｍ）、約１３１℃（±１℃）の融解ピーク温度（Ｔｐｍ）を有する融解ピークを示す。
（６）光学活性２−ヒドロキシメチルモルホリンテレフタル酸塩（ｎは２）
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として９．４０°、１５．８４°、１６．７０°、１８．４５°、２０．２９°、２２．３７°、２４．５４°、２９．９７°、３８．０４°及び４３．５５°（それぞれ±０．２°）付近にピークを示し、特に１５．８４°、１８．４５°、２０．２９°、２２．３７°及び２９．９７°（それぞれ±０．２°）付近に特徴的ピークを示す。
示差熱熱重量同時測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、約１４８℃（±１℃）の補外融解開始温度（Ｔｉｍ）、約１５７℃（±１℃）の融解ピーク温度（Ｔｐｍ）を有する融解ピークを示す。
本発明を以下の実施例によって説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（２−ヒドロキシメチルモルホリン塩の光学純度の測定方法）
後述する実施例において、２−ヒドロキシメチルモルホリン塩の分析は以下に示すＨＰＬＣ分析方法で行った。
イソプロパノール（１ｍＬ）、トリエチルアミン（１３１ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）、及び二炭酸ジｔ−ブチル（１９３ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）からなる溶液に、２−ヒドロキシメチルモルホリン塩（２００ｍｇ）を加えて、室温で１時間撹拌した。水（２ｍＬ）と酢酸エチル（７ｍＬ）を加え、水層を分離後、有機層を水（２ｍＬ）で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をイソプロパノール／ヘキサン＝１／９（ｖ／ｖ）溶液５ｍＬに溶解し、試料溶液とした。注入量５μＬにてＨＰＬＣ分析した。
＜ＨＰＬＣ条件＞
カラム：ダイセルキラルパックＡＤ−Ｈ ４．６×２５０ｍｍ
溶離液：イソプロパノール／ヘキサン＝５／９５（ｖ／ｖ）
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ．
カラム温度：２５℃
検出器：ＵＶ２１５ｎｍ
Ｒ体保持時間＝１４．０分、Ｓ体保持時間＝１７．６分
（２−ヒドロキシメチルモルホリン塩の粉末Ｘ線回折スペクトルの測定方法）
後述する実施例において、２−ヒドロキシメチルモルホリン塩の粉末Ｘ線回折スペクトルは以下に示す条件で測定した。
装置：ＲＡＤ−ｒＸ（Ｒｉｇａｋｕ社）
Ｘ線：Ｃｕ Ｋ−ＡＬＰＨＡ／４０ ｋＶ／１００ ｍＡ
ゴニオメータ：広角ゴニオメーター
アタッチメント：標準試料ホルダー
フィルタ：Ｋβフィルター
カウンタモノクロメータ：不使用
発散スリット：１ｄｅｇ／散乱スリット：１ｄｅｇ／受光スリット：０．１５ｍｍ
走査モード：連続
スキャンスピード：３°／ｍｉｎ
サンプリング幅：０．０１°
走査軸：２θ／θ
走査範囲：３−９０°
積算回数：１
（２−ヒドロキシメチルモルホリン塩の示差熱熱重量同時測定（ＴＧ／ＤＴＡ）の測定方法）
後述する実施例において、２−ヒドロキシメチルモルホリン塩の示差熱熱重量同時測定（ＴＧ／ＤＴＡ）スペクトルは以下に示す条件で測定した。
装置：ＴＧ／ＤＴＡ６３００（セイコーインスツル社製）
試料量：５〜６ｍｇ
試料セル：アルミニウムセル
窒素ガス流量：１００ｍｌ／分
昇温速度：１０℃／分
製造例１：（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルモルホリントリフルオロ酢酸塩の種晶の製造
Ｎ−ベンジルエタノールアミン（８１．７ｇ，０．５４０ｍｏｌ）、２−プロパノール（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）の混合物中に、１５〜２５℃で（Ｓ）−エピクロロヒドリン（５０．０ｇ，０．５４０ｍｏｌ，９９％ｅｅ）を滴下した。１５〜２５℃で７時間反応後、２４％ＮａＯＨ水溶液（ＮＥＴ ２８．１ｇ，０．７０３ｍｏｌ）を５〜１０℃で加えた。２５℃で２０時間反応後、減圧濃縮して２−プロパノールを留去した。残渣にトルエン（１５０ｍｌ）を加え、分液後、有機層を減圧濃縮した。残渣を蒸留（０．５ｍｍＨｇ，１５０〜１８０℃）して、Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシメチルモルホリンとＮ−ベンジル−１，４−オキサゼパン化合物との混合物（７０ｇ程度，Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシメチルモルホリン：Ｎ−ベンジル−１，４−オキサゼパン化合物＝７６：２４）を得た。この混合物（５０．０ｇ）に、メタノール（１５０ｍｌ）、トリフルオロ酢酸（２７．５ｇ，０．２４１ｍｏｌ）及びパラジウム炭素（Ｄｒｙ換算で１０．０ｇ）を加え、水素気流下、２５℃で１５時間反応させた。パラジウム炭素をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、残渣を２−プロパノール（５０ｍｌ）で２回、共沸脱水を行った。共沸脱水後の残渣に、４０℃で酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加え、１０℃まで冷却した。結晶析出後、さらに１時間撹拌した。結晶をろ過し、結晶を酢酸エチル（７６ｍｌ）で２回洗浄した。結晶を乾燥（１ｍｍＨｇ，４０℃）して、（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルモルホリントリフルオロ酢酸塩の結晶（２０〜２５ｇ程度）を得た。得られた結晶を下記実施例の種晶として用いた。
実施例１（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルモルホリントリフルオロ酢酸塩の製造
Ｎ−ベンジルエタノールアミン（４０．９ｇ，０．２７０ｍｏｌ）、２−プロパノール（２５ｍｌ）および水（２５ｍｌ）の混合物中に、１５〜２５℃で（Ｓ）−エピクロロヒドリン（２５．０ｇ，０．２７０ｍｏｌ，９９％ｅｅ）を滴下した。１５〜２５℃で７時間反応後、２４％ＮａＯＨ水溶液（ＮＥＴ１４．０５ｇ，０．３５１ｍｏｌ）を５〜１０℃で加えた。２５℃で２０時間反応後、減圧濃縮して２−プロパノールを留去した。残渣にトルエン（７５ｍｌ）を加え、分液後、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣（５３．９ｇ）にメタノール（１６１．８ｍｌ）及びパラジウム炭素（Ｄｒｙ換算で１８．９ｇ）を加え、水素気流下、４０℃で３０時間反応した。パラジウム炭素をろ過し、減圧濃縮後、残渣を蒸留（０．５ｍｍＨｇ、１１５〜１３５℃）して、２−ヒドロキシメチルモルホリンと１，４−オキサゼパン化合物との混合物（２１．６ｇ，２−ヒドロキシメチルモルホリン：１，４−オキサゼパン化合物＝７９．０：２１．０）を得た。この混合物にメタノール（２２ｍｌ）を加え、トリフルオロ酢酸（２２．１ｇ，０．１９４ｍｏｌ）を０〜２５℃で滴下した。２５℃で１時間撹拌後、減圧濃縮した。残渣に、４０℃で酢酸エチル（１０８ｍｌ）を加え、２０℃まで冷却した。種結晶を加え、結晶析出後、０℃まで冷却し、１時間撹拌した。結晶をろ過し、結晶を酢酸エチル（２２ｍｌ）で２回洗浄した。結晶を乾燥（１ｍｍＨｇ、４０℃）して、（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルモルホリントリフルオロ酢酸塩を２６．４９ｇ（（Ｓ）−エピクロロヒドリンからの収率４２．４％）得た。得られた（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルモルホリントリフルオロ酢酸塩をＨＰＬＣで分析したところ、光学純度は９９％ｅｅであった。
得られた（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルモルホリントリフルオロ酢酸塩について粉末Ｘ線回折スペクトルおよび示差熱熱重量同時測定（ＴＧ／ＤＴＡ）スペクトルを測定し、下記物性値を示した。
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として９．３８°、１５．９３°、１７．３７°、１８．８６°、１９．７９°、２０．４８°、２１．３４°、２２．４２°、２５．９４°、２８．４７°及び２９．６１°（それぞれ±０．２°）付近にピークを示し、特に１５．９３°、１８．８６°、２０．４８°、２１．３４°、２８．４７°及び２９．６１°（それぞれ±０．２°）付近に特徴的ピークを示した。
また、示差熱熱重量同時測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、約８３℃（±１℃）の補外融解開始温度（Ｔｉｍ）、約９１℃（±１℃）の融解ピーク温度（Ｔｐｍ）を示す単一の融解ピークが認められた。
実施例２（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルモルホリントリフルオロ酢酸塩の製造
Ｎ−ベンジルエタノールアミン（８１．７ｇ，０．５４０ｍｏｌ）、２−プロパノール（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）の混合物中に、１５〜２５℃で（Ｓ）−エピクロロヒドリン（５０．０ｇ，０．５４０ｍｏｌ，９９％ｅｅ）を滴下した。１５〜２５℃で７時間反応後、２４％ＮａＯＨ水溶液（ＮＥＴ ２８．１ｇ，０．７０３ｍｏｌ）を５〜１０℃で加えた。２５℃で２０時間反応後、減圧濃縮して２−プロパノールを留去した。残渣にトルエン（１５０ｍｌ）を加え、分液後、有機層を減圧濃縮した。残渣を蒸留（０．５ｍｍＨｇ，１５０〜１８０℃）して、Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシメチルモルホリンとＮ−ベンジル−１，４−オキサゼパン化合物との混合物（７６．３ｇ，Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシメチルモルホリン：Ｎ−ベンジル−１，４−オキサゼパン化合物＝７６．５：２３．５）を得た。この混合物に、メタノール（１５３ｍｌ）、トリフルオロ酢酸（４４．１ｇ，０．３８７ｍｏｌ）及びパラジウム炭素（Ｄｒｙ換算で１５．３ｇ）を加え、水素気流下、２５℃で１５時間反応した。パラジウム炭素をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、残渣を２−プロパノール（７６ｍｌ）で２回、共沸脱水を行った。共沸脱水後の残渣に、４０℃で酢酸エチル（３８２ｍｌ）を加え、２０℃まで冷却した。種結晶を加え、結晶析出後、０℃まで冷却し、１時間撹拌した。結晶をろ過し、結晶を酢酸エチル（７６ｍｌ）で２回洗浄した。結晶を乾燥（１ｍｍＨｇ，４０℃）して、（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルモルホリントリフルオロ酢酸塩を５０．２２ｇ（（Ｓ）−エピクロロヒドリンからの収率４０．２％）得た。得られた（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルモルホリントリフルオロ酢酸塩をＨＰＬＣで分析したところ、光学純度は９９％ｅｅであった。
実施例３（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルモルホリントリフルオロ酢酸塩の製造
Ｎ−ベンジルエタノールアミン（８１．７ｇ，０．５４０ｍｏｌ）、２−プロパノール（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）の混合物中に、１５〜２５℃で（Ｓ）−エピクロロヒドリン（５０．０ｇ，０．５４０ｍｏｌ，９９％ｅｅ）を滴下した。１５〜２５℃で７時間反応後、２４％ＮａＯＨ水溶液（ＮＥＴ ２８．１ｇ，０．７０３ｍｏｌ）を５〜１０℃で加えた。２５℃で２０時間反応後、減圧濃縮して２−プロパノールを留去した。残渣にトルエン（１５０ｍｌ）を加え、分液後、有機層を減圧濃縮し、Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシメチルモルホリンとＮ−ベンジル−１，４−オキサゼパンを含む混合物（１２５．３ｇ，Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシメチルモルホリン：Ｎ−ベンジル−１，４−オキサゼパン化合物＝７４．４：２５．６）を得た。この混合物に、メタノール（２００ｍｌ）、及びパラジウム炭素（Ｄｒｙ換算で１１．０ｇ）を加え、水素気流下、２５℃で１５時間反応した。パラジウム炭素をろ過し、ろ液に５〜１０℃でトリフルオロ酢酸（６１．８ｇ，０．５４０ｍｏｌ）を加えた後、メタノールを減圧下で留去した。残渣を２−プロパノール（１００ｍｌ）で２回、共沸脱水を行った。共沸脱水後の残渣に、４０℃で酢酸エチル（４５０ｍｌ）を加え、２０℃まで冷却した。種結晶を加え、結晶析出後、０℃まで冷却し、１時間撹拌した。結晶をろ過し、結晶を酢酸エチル（１００ｍｌ）で２回洗浄した。結晶を乾燥（１ｍｍＨｇ，４０℃）して、（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルモルホリントリフルオロ酢酸塩を５１．３ｇ（（Ｓ）−エピクロロヒドリンからの収率４１．１％）得た。得られた（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルモルホリントリフルオロ酢酸塩をＨＰＬＣで分析したところ、光学純度は９９％ｅｅであった。
実施例４（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルモルホリントリフルオロ酢酸塩の製造
実施例３と同様にして、Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシメチルモルホリン、Ｎ−ベンジル−１，４−オキサゼパン及びその他の副生成物を含む混合物（１２１．１ｇ，Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシメチルモルホリン：Ｎ−ベンジル−１，４−オキサゼパン化合物＝７５．１：２４．９）を得た。この混合物に、メタノール（２００ｍｌ）、トリフルオロ酢酸（６１．８ｇ、０．５４０ｍｏｌ）、及びパラジウム炭素（Ｄｒｙ換算で１１．０ｇ）を加え、水素気流下、２５℃で１５時間反応した。パラジウム炭素をろ過した後、メタノールを減圧下で留去した。残渣を２−プロパノール（１００ｍｌ）で２回、共沸脱水を行った。共沸脱水後の残渣に、４０℃で酢酸エチル（４５０ｍｌ）を加え、２０℃まで冷却した。種結晶を加え、結晶析出後、０℃まで冷却し、１時間撹拌した。結晶をろ過し、結晶を酢酸エチル（１００ｍｌ）で２回洗浄した。結晶を乾燥（１ｍｍＨｇ，４０℃）して、（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルモルホリントリフルオロ酢酸塩を５３．７ｇ（（Ｓ）−エピクロロヒドリンからの収率４３．０％）得た。得られた（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルモルホリントリフルオロ酢酸塩をＨＰＬＣで分析したところ、光学純度は９９％ｅｅであった。
実施例５（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルモルホリンｐ−ニトロ安息香酸塩の製造
Ｎ−ベンジルエタノールアミン（３０２．４ｇ，２．０ｍｏｌ）、２−プロパノール（１８５ｍｌ）および水（１８５ｍｌ）の混合物中に、１５〜２５℃で（Ｓ）−エピクロロヒドリン（１８５．０ｇ，２．０ｍｏｌ，９９％ｅｅ）を滴下した。１５〜２５℃で７時間反応後、２４％ＮａＯＨ水溶液（ＮＥＴ １０４ｇ，２．６ｍｏｌ）を５〜１０℃で加えた。２５℃で２０時間反応後、減圧濃縮して２−プロパノールを留去した。残渣にトルエン（５５５ｍｌ）を加え、分液後、有機層を減圧濃縮し、Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシメチルモルホリン、Ｎ−ベンジル−１，４−オキサゼパン及びその他の副生成物を含む混合物（４１０．４ｇ，Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシメチルモルホリン：Ｎ−ベンジル−１，４−オキサゼパン化合物＝７５．２：２４．８）を得た。この混合物に、メタノール（８３０ｍｌ）及びパラジウム炭素（Ｄｒｙ換算で４０．０ｇ）を加え、水素気流下、２５℃で１５時間反応した。パラジウム炭素をろ過した後、メタノールを減圧下で留去し、２−ヒドロキシメチルモルホリンと１，４−オキサゼパン化合物との混合物（２６５．７ｇ，２−ヒドロキシメチルモルホリン：１，４−オキサゼパン化合物＝７５．８：２４．２）を得た。この混合物（２０．０ｇ）に、メタノール（１００ｍｌ）、及びｐ−ニトロ安息香酸（２５．２ｇ，０．１５１ｍｏｌ）を加え３０分攪拌した後、メタノールを減圧下で留去した。この残渣に２−プロパノール（５０ｍｌ）を加え共沸脱水を２回行った。共沸脱水後の残渣に、４０℃で酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、１０℃まで冷却した。結晶析出後、０℃まで冷却し、１時間撹拌した。結晶をろ過し、結晶を酢酸エチル（２５ｍｌ）で２回洗浄した。結晶を乾燥（１ｍｍＨｇ，４０℃）して、（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルモルホリンｐ−ニトロ安息香酸塩を１７．７ｇ（（Ｓ）−エピクロロヒドリンからの収率４１．３％）得た。得られた（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルモルホリンｐ−ニトロ安息香酸塩をＨＰＬＣで分析したところ、光学純度は９９％ｅｅであった。
得られた（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルモルホリンｐ−ニトロ安息香酸塩について粉末Ｘ線回折スペクトルおよび示差熱熱重量同時測定（ＴＧ／ＤＴＡ）スペクトルを測定し、下記物性値を示した。
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として１０．６８°、１３．１５°、１４．６２°、１６．７８°、１７．９７°、１９．７９°、２２．０３°、２３．５３°、２４．７９°、２５．５９°、２７．００°及び２８．７９°（それぞれ±０．２°）付近にピークを示し、特に１６．７８°、２２．０３°、２３．５３°、２４．７９°、２５．５９°及び２８．７９°（それぞれ±０．２°）付近に特徴的ピークを示した。
また、示差熱熱重量同時測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、約１４２℃（±１℃）の補外融解開始温度（Ｔｉｍ）、約１５３℃（±１℃）の融解ピーク温度（Ｔｐｍ）を示す単一の融解ピークが認められた。
実施例６（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルモルホリンシュウ酸塩の製造
実施例５において合成した２−ヒドロキシメチルモルホリンと１，４−オキサゼパン化合物との混合物（２０．０ｇ，２−ヒドロキシメチルモルホリン：１，４−オキサゼパン化合物＝７５．８：２４．２）に、メタノール（１００ｍｌ）、及びシュウ酸（１３．６ｇ、０．１５１ｍｏｌ）を加え３０分攪拌した後、メタノールを減圧下で留去した。この残渣に２−プロパノール（５０ｍｌ）を加え共沸脱水を２回行った。共沸脱水後の残渣に、４０℃で酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、１０℃まで冷却した。結晶析出後、０℃まで冷却し、１時間撹拌した。結晶をろ過し、結晶を酢酸エチル（２５ｍｌ）で２回洗浄した。結晶を乾燥（１ｍｍＨｇ，４０℃）して、（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルモルホリンシュウ酸塩を１２．６ｇ（２−ヒドロキシメチルモルホリン：シュウ酸＝１：１、（Ｓ）−エピクロロヒドリンからの収率４０．５％）得た。得られた（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルモルホリンシュウ酸塩をＨＰＬＣで分析したところ、光学純度は９９％ｅｅであった。
得られた（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルモルホリンシュウ酸塩について粉末Ｘ線回折スペクトルおよび示差熱熱重量同時測定（ＴＧ／ＤＴＡ）スペクトルを測定し、下記物性値を示した。
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として１２．９４°、１７．０４°、１８．７７°、２０．９７°、２１．９３°、２３．９５°、２５．１４°、２６．４８°、３４．７３°及び３６．６５°（それぞれ±０．２°）付近にピークを示し、特に２０．９７°、２１．９３°、２５．１４°、２６．４８°及び３４．７３°（それぞれ±０．２°）付近に特徴的ピークを示した。
また、示差熱熱重量同時測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、約９１℃（±１℃）の補外融解開始温度（Ｔｉｍ）、約１００℃（±１℃）の融解ピーク温度（Ｔｐｍ）を有する融解ピークが主ピークとして認められた。
実施例７（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルモルホリンフマル酸塩の製造
実施例５において合成した２−ヒドロキシメチルモルホリンと１，４−オキサゼパン化合物との混合物（２０．０ｇ，２−ヒドロキシメチルモルホリン：１，４−オキサゼパン化合物＝７５．８：２４．２）に、メタノール（１００ｍｌ）、及びフマル酸（１７．５ｇ、０．１５１ｍｏｌ）を加え３０分攪拌した後、メタノールを減圧下で留去した。この残渣に２−プロパノール（５０ｍｌ）を加え共沸脱水を２回行った。共沸脱水後の残渣に、４０℃で酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、１０℃まで冷却した。結晶析出後、０℃まで冷却し、１時間撹拌した。結晶をろ過し、結晶を酢酸エチル（２５ｍｌ）で２回洗浄した。結晶を乾燥（１ｍｍＨｇ，４０℃）して、（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルモルホリンフマル酸塩を１４．８ｇ（２−ヒドロキシメチルモルホリン：フマル酸＝１：１、（Ｓ）−エピクロロヒドリンからの収率４２．２％）得た。得られた（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルモルホリンフマル酸塩をＨＰＬＣで分析したところ、光学純度は９９％ｅｅであった。
得られた（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルモルホリンフマル酸塩について粉末Ｘ線回折スペクトルおよび示差熱熱重量同時測定（ＴＧ／ＤＴＡ）スペクトルを測定し、下記物性値を示した。
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として１２．２０°、１８．２８°、１８．８８°、２０．０９°、２３．４９°、２５．２３°、２７．７８°、３４．７１°及び３５．９０°（それぞれ±０．２°）付近にピークを示し、特に１２．２０°、１８．８８°、２０．０９°、２３．４９°及び２５．２３°（それぞれ±０．２°）付近に特徴的ピークを示した。
また、示差熱熱重量同時測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、約１４３℃（±１℃）の補外融解開始温度（Ｔｉｍ）、約１５２℃（±１℃）の融解ピーク温度（Ｔｐｍ）を示す単一の融解ピークが認められた。
実施例８（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルモルホリンマレイン酸塩の製造
実施例５において合成した２−ヒドロキシメチルモルホリンと１，４−オキサゼパン化合物との混合物（２０．０ｇ，２−ヒドロキシメチルモルホリン：１，４−オキサゼパン化合物＝７５．８：２４．２）に、メタノール（１００ｍｌ）、及びマレイン酸（１７．５ｇ，０．１５１ｍｏｌ）を加え３０分攪拌した後、メタノールを減圧下で留去した。この残渣に２−プロパノール（５０ｍｌ）を加え共沸脱水を２回行った。共沸脱水後の残渣に、４０℃で酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、１０℃まで冷却した。結晶析出後、０℃まで冷却し、１時間撹拌した。結晶をろ過し、結晶を酢酸エチル（２５ｍｌ）で２回洗浄した。結晶を乾燥（１ｍｍＨｇ，４０℃）して、（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルモルホリンマレイン酸塩を１３．８ｇ（２−ヒドロキシメチルモルホリン：マレイン酸＝１：１、（Ｓ）−エピクロロヒドリンからの収率３９．２％）得た。得られた（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルモルホリンマレイン酸塩をＨＰＬＣで分析したところ、光学純度は９９％ｅｅであった。
得られた（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルモルホリンマレイン酸塩について粉末Ｘ線回折スペクトルおよび示差熱熱重量同時測定（ＴＧ／ＤＴＡ）スペクトルを測定し、下記物性値を示した。
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として１３．０８°、１８．７１°、１９．９３°、２３．４４°、２９．６７°、３３．８８°、３６．２０°、４１．０３°、４３．０３°、４８．３７及び５５．９２°（それぞれ±０．２°）付近にピークを示し、特に１３．０８°、１９．９３°、２３．４４°、３３．８８°及び４８．３７°（それぞれ±０．２°）付近に特徴的ピークを示した。
また、示差熱熱重量同時測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、約１２２℃（±１℃）の補外融解開始温度（Ｔｉｍ）、約１３１℃（±１℃）の融解ピーク温度（Ｔｐｍ）を示す単一の融解ピークが認められた。
実施例９（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルモルホリンテレフタル酸塩の製造
実施例５において合成した２−ヒドロキシメチルモルホリンと１，４−オキサゼパン化合物との混合物（２０．０ｇ，２−ヒドロキシメチルモルホリン：１，４−オキサゼパン化合物＝７５．８：２４．２）に、メタノール（１００ｍｌ）、及びテレフタル酸（１２．５ｇ、０．０７５ｍｏｌ）を加え３０分攪拌した後、メタノールを減圧下で留去した。この残渣に２−プロパノール（５０ｍｌ）を加え共沸脱水を２回行った。共沸脱水後の残渣に、４０℃で酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、１０℃まで冷却した。結晶析出後、０℃まで冷却し、１時間撹拌した。結晶をろ過し、結晶を酢酸エチル（２５ｍｌ）で２回洗浄した。結晶を乾燥（１ｍｍＨｇ、４０℃）して、（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルモルホリンテレフタル酸塩を１０．１ｇ（２−ヒドロキシメチルモルホリン：テレフタル酸＝２：１、（Ｓ）−エピクロロヒドリンからの収率３３．５％）得た。得られた（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルモルホリンテレフタル酸塩をＨＰＬＣで分析したところ、光学純度は９９％ｅｅであった。
得られた（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルモルホリンテレフタル酸塩について粉末Ｘ線回折スペクトルおよび示差熱熱重量同時測定（ＴＧ／ＤＴＡ）スペクトルを測定し、下記物性値を示した。
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として９．４０°、１５．８４°、１６．７０°、１８．４５°、２０．２９°、２２．３７°、２４．５４°、２９．９７°、３８．０４°及び４３．５５°（それぞれ±０．２°）付近にピークを示し、特に１５．８４°、１８．４５°、２０．２９°、２２．３７°及び２９．９７°（それぞれ±０．２°）付近に特徴的ピークを示した。
示差熱熱重量同時測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、約１４８℃（±１℃）の補外融解開始温度（Ｔｉｍ）、約１５７℃（±１℃）の融解ピーク温度（Ｔｐｍ）を示す単一の融解ピークが認められた。
本発明の方法において製造される２−ヒドロキシメチルモルホリン塩は、医薬品・農薬等の中間体として有用である。
本出願は、日本で出願された特願２００９−００７２８２を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
本発明がその好ましい態様を参照して提示又は記載される一方、本明細書中において、添付の請求の範囲で包含される発明の範囲を逸脱することなく、形態や詳細の様々な変更をなし得ることは当業者に理解されるであろう。本明細書中に示され又は参照されたすべての特許、特許公報及びその他の刊行物は、参照によりその全体が取り込まれる。

Claims (14)

  1. 下記式（１）

    で表される２−ヒドロキシメチルモルホリン、下記式（２）

    で表される１，４−オキサゼパン化合物、および酸を含む溶液から晶析させることを含む、２−ヒドロキシメチルモルホリン塩の製造方法。
  2. ２−ヒドロキシメチルモルホリン塩が、式（３）

    （式中、Ａは酸の対陰イオンを意味し、ｎは１または２の整数を意味する。）で表される、請求項１に記載の製造方法。
  3. 式（１）で表される２−ヒドロキシメチルモルホリンと式（２）で表される１，４−オキサゼパン化合物を含む組成物と酸を混合し、晶析させることを含む、請求項１又は２に記載の製造方法。
  4. 式（１）で表される２−ヒドロキシメチルモルホリンと式（２）で表される１，４−オキサゼパン化合物を含む組成物が、下記式（４）

    （式中、Ｘは塩素原子または臭素原子を意味する。）で表されるエピハロヒドリンと式（５）

    （式中、ＲはＣ１−６アルキル基、アリル基およびベンジル基から選ばれる保護基を意味する。）で表されるＮ−保護エタノールアミンを反応させて、下記式（８）

    （式中、Ｒは前記と同義である。）で表されるＮ−保護２−ヒドロキシメチルモルホリン、および下記式（９）

    （式中、Ｒは前記と同義である。）で表されるＮ−保護１，４−オキサゼパン化合物を含む反応組成物を得、次いでＲを脱保護することにより得られたものである、請求項３に記載の製造方法。
  5. 下記式（８）

    （式中、ＲはＣ１−６アルキル基、アリル基およびベンジル基から選ばれる保護基を意味する。）で表されるＮ−保護２−ヒドロキシメチルモルホリン、および下記式（９）

    （式中、Ｒは前記と同義である。）で表されるＮ−保護１，４−オキサゼパン化合物を含む組成物を、酸の存在下、Ｒを脱保護して、下記式（１）

    で表される２−ヒドロキシメチルモルホリン、下記式（２）

    で表される１，４−オキサゼパン化合物、および酸を含む反応組成物を得、次いで晶析させる工程を含む、請求項１又は２に記載の製造方法。
  6. 式（８）で表されるＮ−保護２−ヒドロキシメチルモルホリンおよび式（９）で表されるＮ−保護１，４−オキサゼパン化合物を含む組成物が、下記式（４）

    （式中、Ｘは塩素原子または臭素原子を意味する。）で表されるエピハロヒドリンと式（５）

    （式中、ＲはＣ１−６アルキル基、アリル基およびベンジル基から選ばれる保護基を意味する。）で表されるＮ−保護エタノールアミンを反応させて得られたものである、請求項５に記載の製造方法。
  7. 前記酸が無機酸、カルボン酸、及びスルホン酸から選ばれる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の製造方法。
  8. 前記酸がフッ化水素、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、及び硝酸から選ばれる、請求項７に記載の製造方法。
  9. 前記酸が、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ピバル酸、クロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、安息香酸、ｐ−ニトロ安息香酸、フマル酸、マレイン酸、及びテレフタル酸から選ばれる、請求項７に記載の製造方法。
  10. 前記酸が、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びカンファースルホン酸から選ばれる、請求項７に記載の製造方法。
  11. 水、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、ハロゲン系溶媒、エステル系溶媒、ケトン系溶媒、及びニトリル系溶媒から選ばれる少なくとも一種の溶媒の溶液から晶析させる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の製造方法。
  12. エステル系溶媒から晶析させる、請求項１１に記載の製造方法。
  13. Ｒがベンジル基である、請求項４〜６のいずれか一項に記載の製造方法。
  14. ２−ヒドロキシメチルモルホリン塩が光学活性体である請求項１〜１３のいずれか一項に記載の製造方法。
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