CZ2012111A3 - Zpusob prípravy rivaroxabanu zalozený na vyuzití (S)-epichlorhydrinu - Google Patents
Zpusob prípravy rivaroxabanu zalozený na vyuzití (S)-epichlorhydrinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2012111A3 CZ2012111A3 CZ20120111A CZ2012111A CZ2012111A3 CZ 2012111 A3 CZ2012111 A3 CZ 2012111A3 CZ 20120111 A CZ20120111 A CZ 20120111A CZ 2012111 A CZ2012111 A CZ 2012111A CZ 2012111 A3 CZ2012111 A3 CZ 2012111A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- rivaroxaban
- oxo
- methylene
- acid
- Prior art date
Links
- KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N rivaroxaban Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C(=O)NC[C@@H]1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)N2C(COCC2)=O)C1 KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N 0.000 title claims abstract description 66
- 229960001148 rivaroxaban Drugs 0.000 title claims abstract description 62
- BRLQWZUYTZBJKN-GSVOUGTGSA-N (+)-Epichlorohydrin Chemical compound ClC[C@@H]1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-GSVOUGTGSA-N 0.000 title claims abstract description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 59
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 46
- -1 alkyl 4- (3-oxo-morpholin-4-yl) -phenylcarbamate Chemical compound 0.000 claims abstract description 45
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 44
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 35
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 27
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims abstract description 23
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 156
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 150
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 69
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 65
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 36
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 34
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 18
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- GNEOLGPJVCVBRF-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC(C=C1)=CC=C1N1CCOCC1=O GNEOLGPJVCVBRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 7
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical class CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BMPDCQVRKDNUAP-UHFFFAOYSA-N 5-chlorothiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)S1 BMPDCQVRKDNUAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical group [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- 101100524585 Arabidopsis thaliana RH14 gene Proteins 0.000 claims description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WGZCUXZFISUUPR-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;oxolane Chemical compound CC#N.C1CCOC1 WGZCUXZFISUUPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 abstract description 33
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 abstract description 20
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000010933 acylation Effects 0.000 abstract description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 229940127217 antithrombotic drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 67
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000047 product Substances 0.000 description 43
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 41
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 41
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 39
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 26
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 19
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 14
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 14
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- MHCRLDZZHOVFEE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-aminophenyl)morpholin-3-one Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1C(=O)COCC1 MHCRLDZZHOVFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 9
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 9
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical class ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 6
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 description 5
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 5
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 5
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 5
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Carbonyldiimidazole Substances C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KGLPWQKSKUVKMJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NNC(=O)C2=C1 KGLPWQKSKUVKMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 4
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 4
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 3
- YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N (2s,3s)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@H](C(=O)O)[C@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N 0.000 description 3
- CTKINSOISVBQLD-VKHMYHEASA-N (S)-Glycidol Chemical compound OC[C@H]1CO1 CTKINSOISVBQLD-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GZPUHNGIERMRFC-ZETCQYMHSA-N 4-[[(2s)-oxiran-2-yl]methyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C2=C1C=CC=C2C[C@H]1CO1 GZPUHNGIERMRFC-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- BRLQWZUYTZBJKN-VKHMYHEASA-N (-)-Epichlorohydrin Chemical compound ClC[C@H]1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- QZNSUKJDFNQCRL-SNVBAGLBSA-N (2s)-1-[(4-bromophenyl)methylideneamino]-3-chloropropan-2-ol Chemical compound ClC[C@@H](O)CN=CC1=CC=C(Br)C=C1 QZNSUKJDFNQCRL-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQBGDVPFAIRUNW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl n-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound C1=CC(NC(=O)OCC(C)C)=CC=C1N1C(=O)COCC1 AQBGDVPFAIRUNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEXXSYVEWAYIGZ-LBPRGKRZSA-N 4-[4-[(5s)-5-(aminomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]phenyl]morpholin-3-one Chemical class O=C1O[C@@H](CN)CN1C1=CC=C(N2C(COCC2)=O)C=C1 DEXXSYVEWAYIGZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- QZLSBOVWPHXCLT-UHFFFAOYSA-N 5-chlorothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)S1 QZLSBOVWPHXCLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQIGMPWTAHJUMN-VKHMYHEASA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NC[C@H](O)CO KQIGMPWTAHJUMN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- BFTWJYXCWDLANW-LJQANCHMSA-N 4-[4-[(5R)-5-[[(4-chlorophenyl)methylideneamino]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]phenyl]morpholin-3-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C=NC[C@H]1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)N2C(COCC2)=O)C1 BFTWJYXCWDLANW-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N Butyl carbitol 6-propylpiperonyl ether Chemical compound C1=C(CCC)C(COCCOCCOCCCC)=CC2=C1OCO2 FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OPDFRRHSMARYDC-JTQLQIEISA-N ClC[C@H](O)CN=CC1=CC=C(F)C=C1 Chemical compound ClC[C@H](O)CN=CC1=CC=C(F)C=C1 OPDFRRHSMARYDC-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VLAZLCVSFAYIIL-RXMQYKEDSA-N [(2r)-morpholin-2-yl]methanol Chemical compound OC[C@H]1CNCCO1 VLAZLCVSFAYIIL-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- KIUPCUCGVCGPPA-XNWIYYODSA-N [(5r)-5-methyl-2-propan-2-ylcyclohexyl] carbonochloridate Chemical compound CC(C)C1CC[C@@H](C)CC1OC(Cl)=O KIUPCUCGVCGPPA-XNWIYYODSA-N 0.000 description 1
- IKBYOXVKYKPYBF-UHFFFAOYSA-N [4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamic acid Chemical compound C1=CC(NC(=O)O)=CC=C1N1C(=O)COCC1 IKBYOXVKYKPYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002913 oxalic acids Chemical class 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N phenyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC=CC=C1 BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- HRQDCDQDOPSGBR-UHFFFAOYSA-M sodium;octane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCS([O-])(=O)=O HRQDCDQDOPSGBR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- 231100000925 very toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 229940055725 xarelto Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Predmetem vynálezu jsou stereoisomery 4-{4-[(S/R)-5-[(((aryl)metylen)-amino)methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]fenyl}morfolin-3-onu popsané chemickými vzorci (S)-9 a (R)-9. Optický isomer slouceniny 9 s (S)- konfigurací je prumyslove vyuzitelný pro prípravu antitrombotického léciva rivaroxabanu 1. Nový proces prípravy rivaroxabanu zahrnuje reakci (S)-1-chlor-3-(((aryl)metylen)amino)propan-2-olu (S)-14 s alkyl 4-(3-oxomorfolin-4-yl)fenylkarbamatem 15 poskytující klícový intermediát (S)-9, který dále podléhá hydrolytické deprotekci a následné acylaci za vzniku rivaroxabanu. Jako chirální stavební blok pro prípravu klícového intermediátu byl s výhodou vyuzit komercne dostupný (S)-epichlorhydrin.
Description
Způsob přípravy rivaroxabanu založeny na využití ÚSyepichlorhvdrinu,
Oblast techniky
Vynález se týká stereoisomerů nových chirálních sloučenin vzorců (5)-(9) a (R)-(9), přičemž sloučeniny (5)-(9) slouží jako intermediáty pro přípravu rivaroxabanu vzorce (1), což je chemická substance používaná k přípravě léčiva z terapeutické skupiny antikoagulancií.
Dosavadní stav techniky
Rivaroxaban, chemicky (5)-5-chlor-N-( {2-oxo-3 - [4-(3-oxomorfolin-4-yl)fenyl] -1,3oxazolidin-5-yl}metyl)thiofen-2-karboxamid, popsaný vzorcem (1), byl vyvinut firmou Bayer Healthcare (WO 01/47919, 2001). Rivaroxaban se v klinické praxi uplatňuje jako aktivní složka orálně dostupného antikoagulancia s obchodním názvem Xarelto, které se zejména používá v prevenci a léčbě arteriálních či venózních trombo-embolických poruch. Rivaroxaban se ve svém účinku vyznačuje selektivní přímou inhibici koagulačního enzymu
FXa {Drugs of the Future 2006, 31(6): 484-493).
G = -H, alkyl, -fi-Oalkyl O
K přípravě rivaroxabanu lze jako pokročilé intermediáty užít několika klíčových struktur, tzv. stavebních bloků. Prakticky všechny dosud popsané syntézy využívají dva takovéto stavební bloky. Prvním jsou deriváty odvozené od 4-(4-aminofenyl)morfolin-3-onu, kdy se může jednat o nesubstituovaný amin (2, G značí vodík), resp. na dusíku alkylovaný derivát nebo karbamát odvozený od této sloučeniny (2, G značí alkyl nebo skupinu COOalkyl). Druhým obecným a běžně užívaným stavebním blokem pro molekulu rivaroxabanu jsou deriváty odvozené od 5-chlorthiofen-2-karboxylové kyseliny (3, X značí -OH), resp. její funkční deriváty jako jsou chlorid a amid (3, X značí -Cl nebo -NH2).
Různé syntetické přístupy užité pro syntézu rivaroxabanu se vzájemně liší zejména v chirálním stavebním bloku, který je zdrojem pro výstavbu centrálního heterocyklu, tj. 2-oxo1,3-oxazolidinu, na kterém je také lokalizováno centrum chirality. Pro farmaceutické účely je využíván pouze jediný optický isomer odvozený od rivaroxabanu, konkrétně cílová molekula s absolutní konfigurací (5)-. Této skutečnosti musí být podřízena volba vhodného chirálního stavebního bloku.
<4> (5) (6) (7) (8)
Chirálními stavebními bloky, které již byly pro syntézu rivaroxabanu úspěšně použity jsou (5)-glycidylftalimid (4), (S)-3-aminopropan-l,2-diol (5), (Á)-epichlorhydrin (6) a (Á)-glycidyl butyrát (7). (S)-glycidol (8) byl užit jako surovina pro přípravu (S)-glycidylftalimidu (4) (Tetrahedron: Asymmetry, Vol. 7, No. 6, pp. 1641-1648, 1996).
Známé metody chemické syntézy rivaroxabanu (1) jsou popsány ve schématech 1 až 7. První v řadě je proces dle schématu 1 (WO 01/47919 Bayer, US 7 157 456 B2, JMedChem. (2005), 48(19), 5900-5908), který vychází z 4-(4-aminofenyl)morfolin-3-onu a (5)-glycidylftalimidu (4). Druhý syntetický proces probíhá dle schématu 2 (WO 2004/060887, Bayer) a vychází z 5-chlorthiofen-2-karboxylové kyseliny (3, X značí -OH) a (5)-3-aminopropan-l,2-diolu (5). 4-(4-aminofenyl)morfolin-3-on se v případě procesu dle schématu 2 zapojuje do syntézy až v předposledním stupni.
Schéma 1
Schéma 2
Třetí syntetický proces, který probíhá dle schématu 3, sloužil zejména pro přípravu deuterovaných analog rivaroxabanu (WO 2009/023233 Al, Concert Pharm.). Představuje také první syntetický proces, ve kterém byl jako chirální stavební blok užit (7?)-epichlorhydrin (6). Druhou klíčovou surovinou pro třetí proces byl 4-(4-aminofenyl)morfolin-3-on. Čtvrtý syntetický proces, který probíhá dle schématu 4 (WO 2010/124835 AI, Apotex) opět využívá jako chirální stavební blok (7?)-epichlorhydrin, který reaguje v klíčovém stupni s alkyl karbamátem odvozeným od 4-(4-aminofenyl)morfolin-3-onu. Pátý syntetický proces, který probíhá dle schématu 5 (US 20110034465 AI) využívá jako chirální stavební blok také (Á)-epichlorhydrin, který reaguje v klíčovém stupni přímo s 4-(4-aminofenyl)morfolin-3onem, což je stejná reakce jako v případě třetího procesu. Třetí a pátý proces se vzájemně liší ve způsobu přípravy 2-oxo-l,3-oxazolidinového cyklu a v užitém karbonylačním činidle. Zatímco třetí proces užívá jako karbonylační činidlo l,l'-karbonyldiimidazol (CDI), tak pátý proces užívá dostupnější a levnější alkyl chloroformiáty.
Schéma 3
Schéma 4
Schéma 5
Šestý syntetický proces, který probíhá dle schématu 6 (WO 2011/080341 AI), využívá jako chirální stavební blok (J?)-glycidyl butyrát (7), který v klíčovém stupni reaguje s alkyl karbamátem odvozeným od 4-(4-aminofenyl)morfolin-3-onu. Poslední, sedmý syntetický proces vedoucí k rivaroxabanu probíhá dle schématu 7 (WO 2011/098501 AI) a stejně tak jako proces 2 využívá jako chirální stavební blok (5)-3-aminopropan-l,2-diol (5). Druhý a sedmý proces se vzájemně liší ve způsobu přípravy 2-oxo-l,3-oxazolidinového cyklu a v užitém karbonylačním činidle. Zatímco druhý proces užívá jako karbonylační činidlo 1,1 '-karbonyldiimidazol (CDI), tak pátý proces užívá levnější avšak velmi toxický fosgen.
Schéma 6
MsCI, Et3N CH2CI2 «---------(c)
Schéma 7
Postupy užité pro syntézu rivaroxabanu se vzájemně liší zejména v chirálním stavebním bloku (sloučeniny 4 až 7) a v použitých karbonylačních činidlech (CDI, alkyl chloroformiáty, fosgen). Další odlišnost lze nalézt ve způsobu provedení tzv. deprotekčních reakcí, tj. takových reakcí, které vedou k odštěpení chránících skupin původně vázaných na atomu dusíku pokročilých intermediátů, jejichž původním účelem bylo chránit tyto intermediáty před nežádoucími chemickými přeměnami. Deprotekční reakce nebyly zapotřebí v případě procesů dle schémat 2, 4 a 7, neboť ochranné skupiny vázané k atomu dusíku se nakonec staly součástí finálního produktu. V případě procesu 6 bylo třeba provést deprotekci skupiny terťbutyl vázané na dusík. Jednalo se o kysele katalyzovanou reakci tert.butyl skupiny za uvolnění isobutylenu dle schématu 8. Isobutylen je za běžných podmínek plyn a lze jej tak velmi snadno oddělit od finálního produktu.
Schéma 8 isobutylen
V případě procesů dle schémat 1, 3 a 5 bylo třeba provést deprotekci ochranné skupiny 1,3dioxo-l,3-dihydro-2//-isoindol-2-yl dle schématu 9. V těchto případech se jednalo buď o hydrazinolýzu nebo aminolýzu této ochranné skupiny, která vedla k uvolnění požadovaného aminu. Nežádoucím doprovodným jevem byl současný vznik těžko oddělitelných nečistot, např. 2,3-dihydroftalazin-l,4-dionu, což znemožnilo izolaci chemicky čistého aminu bez užití speciálních separačních technik. V těchto případech se do závěrečného syntetického kroku, který představuje acylaci aminu, používala směs aminu s vedlejšími produkty deprotekce (J.Med.Chem. (2005), 48(19), 5900-5908 a WO 2009/023233 Al).
Schéma 9
1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl r_-NH2
amin 2,3-dihydroftalazin-1,4*dion
Námi předložený vynález se týká nových opticky aktivních prekurzorů rivaroxabanu a procesně jednoduchého, účinného a průmyslově využitelného způsobu užití těchto prekurzorů pro syntézu rivaroxabanu. Vzhledem k využití velmi dostupné a levné suroviny jakožto chirálního stavebního bloku má nalezený proces potenciál významně snížit náklady komerční výroby rivaroxabanu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou stereoisomery 4-{4-[(5/2?)-5-[(((aryl)metylen)amino)methyl]-2oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]fenyl}morfolin-3-onu popsané chemickými vzorci (5)-(9) a (Á)-(9). Součástí vynálezu je dále nový proces přípravy antitrombotického léčiva rivaroxabanu (1), který zahrnuje reakci (5)-l-chloro-3-(((aryl)metylen)amino)propan-2-olu vzorce (5)-(14) s alkyl 4-(3-oxomorpholin-4-yl)fenylkarbamatem (2, G = COOalkyl) poskytující klíčový intermediát vzorce (5)-(9), který dále podléhá hydrolytické deprotekci a acylaci za vzniku rivaroxabanu (1). Jako chirální stavební blok pro přípravu klíčového intermediátu (5)-(9) byl s výhodou využit komerčně dostupný (5)-epichlorhydrin.
Podrobný popis vynálezu
Předložený vynález se týká stereoisomerů sloučenin s chemickým názvem 4-{4-[(5/J?)-5[(((aryl)metylen)amino)methyl] -2-oxo-1,3 -oxazolidin-3 -yl] fenyl} morfolin-3 -ony, které popisují chemické vzorce (5)-(9) a (J?)-(9), kde (5)- a (R)- značí absolutní konfiguraci optického isomeru, Ar značí libovolný aryl, s výhodou pak aryl volený z řady 4-fluorfenyl, 4-chlorfenyl a 4-bromfenyl.
Q N
Q N
Stereoizomery sloučenin, které popisují vzorce (5)-(9) a (7?)-(9) je možné s výhodami izolovat v krystalickém stavu, který lze charakterizovat pomocí rentgenové práškové difrakce. Pro krystalické deriváty (5)-(9) a (Λ)-(9), kde Ar značí 4-fluorfenyl, 4-chlorfenyl nebo 4-bromfenyl byly změřeny XRPD záznamy pomocí mědí emitovaného záření o vlnové délce 0,15418 nm. Krystalické deriváty popsané vzorci (5)-(9) a (Á)-(9), kde Ar značí 4-fluorfenyl, 4-chlorfenyl nebo 4-bromfenyl, které se v rentgenové práškové difrakci vyznačují následujícími reflexemi:
(a) 2,2; 6,5; 8,7; 13,1; 17,5; 20,6 a 26,6 ± 0,2° (20) pro derivát kde Ar značí 4-fluorfenyl, (b) 6,6; 8,7; 13,0; 17,6; 20,9; 27,0 a 28,5 ± 0,2° (20) pro derivát kde Ar značí 4-chlorfenyl, (c) 4,2; 6,3; 8,4; 12,5; 14,6; 20,8; 27,2 a 33,7 ± 0,2° (20) pro derivát, kde Ar značí 4-bromfenyl,
Experimentálně získaná data jsou uvedena v tabulkách 2 až 4, XRPD záznamy jsou uvedeny na obrázcích 1 až 3 a vybrané hodnoty charakteristických reflexí jsou uvedeny v příkladech, které popisují způsob přípravy těchto krystalických látek.
Dalším předmětem podle tohoto vynálezu je způsob přípravy sloučeniny vzorce (5)-(9), který se skládá z následujících kroků:
(a) reakce (5)-epichlorhydrinu s amoniakem a aromatickým aldehydem vzorce (13), kde Ar značí libovolný aryl, s výhodou aryl volený z řady 4-fluorfenyl, 4-chlorfenyl a 4-bromfenyl, za vzniku (5)-l-chlor-3-(((aryl)metylen)amino)propan-2-olu vzorce (5)-(14), kde Ar odpovídá Ar použitého aldehydu (13), ?H / V
ArCHO O N—v y—NH (13) \=/ (S)-(14) (15) (b) reakce (5)-(14) s alkyl 4-(3-oxomorfolin-4-yl)fenylkarbamatem popsaného vzorcem (15), kde R značí libovolný alkyl, s výhodou benzyl, za katalýzy bázemi.
Analogicky lze sloučeninu (Á)-(9) připravit postupem, který se skládá z :
(a) reakce (7?)-epichlorhydrinu s amoniakem a aromatickým aldehydem vzorce (13), kde Ar značí libovolný aryl, s výhodou aryl volený z řady 4-fluorfenyl, 4-chlorfenyl a 4-bromfenyl, za vzniku (Á)-l-chlor-3-(((aryl)metylen)amino)propan-2olu vzorce (Á)-(14), kde Ar odpovídá Ar použitého aldehydu (13), o o oH>-or
ArCHO Ci N Ar o n—C 7—NH (13) \--/\=/ (RH14)(15) (b) reakce (J?)-(14) s alkyl 4-(3-oxomorfolin-4-yl)fenylkarbamatem popsaného vzorcem (15), kde R značí libovolný alkyl, s výhodou benzyl, za katalýzy bázemi.
(5)-isomer sloučeniny (9) je možné s výhodami použít pro přípravu rivaroxabanu (1). Například postupem dle schématu 10 sestávajícím z následujících kroků:
(a) hydrolýzy (5)-(9), za vzniku 4-{4-[(55)-5-(aminomethyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3yl]fenyl}morfolin-3-onu popsaného vzorcem (5)-(10) nebo jeho solí s kyselinami popsané vzorcem (5)-(11), kde HA značí kyselinu volenou z řady kyselina methansulfonvá, benzensulfonová, p-toluensulfonová, (R)- a (5)- kafrsulfonová, chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, dusičná, sírová, D- a L- vinná, benzoová, šťavelová a trifluoroctová, (b) reakce produktu předchozího stupně s acylačním činidlem popsaného vzorcem (3), kde X značí halogen, za vzniku rivaroxabanu.
Schéma 10
Tento způsob je výhodný zejména tehdy, kdy je po deprotekci (5)-(9) dle schématu 10 izolována dobře krystalizující a málo rozpustná sůl (5)-(10) s kyselinou methansulfonovou, popsaná vzorcem (5)-(12), kterou lze získat reprodukovatelně s výtěžky nad 95 % a která se v rentgenové práškové difrakci (tabulka 5, obr. 4) vyznačuje následujícími hodnotami reflexí: 2,6; 7,7; 10,3; 15,4; 17,7; 19,9; 22,0 a 25,4 ± 0,2° (20), přičemž tyto hodnoty reflexí odpovídají XRPD záznamu získanému pomocí mědí emitovaného záření o vlnové délce 0,15418 nm.
(SH12)
Výhodné a od dosud popsaných řešení odlišné je provedení deprotekční reakce vedoucí k aminu (5)-(10) nebo kjeho solím (5)-(11), viz schéma 10. V postupu podle vynálezu se deprotekce provádějí hydrolyticky, za mírných podmínek a s vysokými výtěžky. Při deprotekci dle vynálezu se uvolňuje vedle žádaného aminu aromatický aldehyd, který je na rozdíl od žádaného aminu velmi dobře rozpustný v rozpouštědlech používaných pro deprotekční reakci. Získá se tak chemický čistý amin nebo jeho soli s kyselinami (čistota dle HPLC více než 98 %). Žádané produkty tak nejsou součástí směsí s významným podílem vedlejšího reakčního produktu deprotekce, jak tomu bylo v případě hydrazinolýz probíhajících dle schématu 9 (JMed.Chem. (2005), 48(19), 5900-5908 a WO 2009/023233 AI). Pro porovnání s dříve známými způsoby deprotekce byl proveden srovnávací experiment (viz příklad 31) dle následující chemické rovnice.
Výsledkem experimentu byla izolovaná směs obsahující dle HPLC 86,7 % žádaného produktu, 12,7 % balastního 2,3-dihydroftalazin-l,4-dionu (zbytek do 100 % představují neidentifikované nečistoty). Výtěžek izolovaného aminu přepočtený na čistou látku byl přibližně 73 % což je ve srovnání s výtěžky dosahovanými při hydrolytických deprotekcích sloučenin (5)-(9) a (J?)-(9) výrazně méně, navíc se nejedná o chemicky čistou substanci.
Hydrolytické reakce dle vynálezu jsou s výhodami kysele katalýzo vány, přičemž primárním produktem jsou soli aminu s kyselinami, viz schéma 10. Volnou bázi aminu, lze z těchto solí uvolnit působením vhodných bází, např. terciárních aminů, viz schéma 10. Obojí, jak amin (5)-(10), tak jeho soli s kyselinami (5)-(11) jsou použitelné pro přípravu rivaroxabanu. Jako nečekaně výhodný se ukázal způsob deprotekce z hlediska dosahované optické čistoty produktu, zejména v závislosti na použité kyselině. Výsledky několika srovnávacích experimentů pro testovanou reakci shrnuje tabulka 1. Ve všech případech bylo po provedené deprotekci pozorováno významné snížení obsahu nežádoucího enantiomeru. Nej lepších výsledků bylo dosaženo v případě použití kyseliny chlorovodíkové a šťavelové. V obou případech došlo k výrazné redukci optického znečištění a to z úrovně obsahu nežádoucího enantiomeru 0,31 % ve vstupní surovině na úroveň 0,08 a 0,05 % v izolovaných solích, při současném dosažení téměř kvantitativních výtěžků příslušných solí (98 a 96 %). Překvapivý je též výsledek v případě kyselin L- a D- dibenzoylvinných, které se běžně používají při štěpení racemických směsí. V obou případech sice došlo k podstatnému snížení obsahu minoritního enantiomeru, avšak na stejnou hladinu obsahu (5)-enantiomeru příslušného aminu
0,09 %. Ani jedna z těchto dvou kyselin tedy nevedla k výrazně opticky čistšímu produktu, jak bylo předem očekáváno.
Tabulka 1 Srovnání některých kyselin použitých pro deprotekční reakci a jejich vliv na výtěžek, chemickou a optickou čistotu isolovaných solí dle reakce uvedené pod tabulkou
| příklad | kyselina (HA) | n | výtěžek (%) | HPLC (%) | (S)-isomer (%) |
| 21 | L-dibenzoylvinná | 2 | 80 | 99,6 | 0,09 |
| 22 | D-dibenzoylvinná | 2 | 82 | 99,5 | 0,09 |
| 23 | chlorovodíková | 1 | 98 | 99,7 | 0,08 |
| 24 | šťavelová | 2 | 96 | 99,7 | 0,05 |
| 25 | p-TsOH | 1 | 60 | 99,3 | 0,14 |
| 26 | TFA | 1 | 76 | 99,6 | 0,06 |
| a ó | 1 | H2O, HA, EtOH ------► | ' __^0 O\__y- | Vo nh2 *ha n |
obsah (S)-isomeru dle HPLC 0,31 %
Hydrolytický způsob deprotekce sloučenin (5)-(9) a (Á)-(9) probíhající dle schématu 10 v sobě spojuje řadu následujících výhod:
(a) jedná se o selektivní proces, který vede k chemicky čistým produktům bez obsahu balastních látek, (b) jedná se o proces rychlý, energeticky nenáročný a snadno proveditelný ve výrobním měřítku, (c) jedná se o proces, který poskytuje produkt ve vysokém výtěžku, zejména ve srovnání s dříve známými procesy deprotekce, (d) jedná se proces, který umožňuje efektivní provedení optického čištění, což má zásadní vliv na kvalitu následně připraveného rivaroxabanu.
Sloučeniny vzorce (5)-(9) a (R)-(9), které jsou předmětem vynálezu lze připravit postupem, který popisuje schéma 11 a který sestává z následujících kroků:
(a) reakce (S)- nebo (R)- epichlorhydrinu s amoniakem a aromatickým aldehydem vzorce (13), kde Ar značí libovolný aryl, s výhodou aryl volený z řady 4-fluorfenyl, 4-chlorfenyl a 4-bromfenyl, za vzniku (5)- nebo (R)- l-chlor-3-(((aryl)metylen)amino)propan-2-olu popsaného vzorcem (14), kde Ar značí libovolný aryl, s výhodou aryl volený z řady 4-fluorfenyl, 4-chlorfenyl a 4-bromfenyl, (b) reakce (5)- nebo (Λ)- l-chlor-3-(((aryl)metylen)amino)propan-2-olu (14) s alkyl 4-(3oxomorpholin-4-yl)fenylkarbamatem popsaného vzorcem (15), kde R značí libovolný alkyl, s výhodou benzyl.
(S)-epichlorhydrin
ArCHO (13) nh3
-------------) (a)
ArCHO (13)
NH3 Cl ------*· (a) (/?)-epichlorhydrin
Schéma 11
Krok (b) dle schématu 11 probíhá nejlépe za bazické katalýzy, kdy se jako katalyzátor užije báze volená z řady n-butyllithium, tert.butoxid lithný, hydroxid lithný, lithium diisopropylamid nebo lithium hexamethyldisilazid. Pro postup dle vynálezu byly použity komerčně dostupné optické isomery epichlorhydřinu vyznačující se obsahy nežádoucího antipodu pod 1 %. Sloučeniny (5)-(14) a (7?)-(14) i způsoby jejich přípravy již patří do známého stavu techniky (WO2007116284A1) a jako takové nejsou předmětem vynálezu. Výjimku představují deriváty odvozené od 4-fluorbenzaldehydu, které dosud popsány nebyly.
Výhodnou a nečekanou vlastností sloučenin vzorce (5)-(9) a (7?)-(9) je jejich schopnost tvořit krystalické struktury, což má pozitivní vliv na dosahovanou chemickou (99-100 %) i optickou čistotu (99-100 %) těchto látek. Tato vlastnost má pak vliv i na kvalitu připraveného rivaroxabanu nebo jeho (Á)-isomeru. Bylo prokázáno, že běžné způsoby čištění rivaroxabanu pomocí krystalizací mohou snížit obsah případných chemických nečistot pod limity uznávané pro farmaceutické substance (obvyklý limit 0,10 %), ale nejsou schopny takto snížit obsah nežádoucího enantiomeru (obvyklý limit 0,15 %), tj. nelze s těmito metodami získat kvalitativně vyhovující substanci z nadlimitně opticky znečištěného rivaroxabanu (viz příklad 32). Při přípravě rivaroxabanu, tak lze s výhodou použít krystalické sloučeniny obecného vzorce (5)-(9), které již vykazují optickou čistotu výrazně lepší, než jaká je vyžadována pro farmaceutické účely. Při dalších přeměnách nedochází k podstatným změnám optické čistoty, např. částečnou racemizací a takto připravený rivaroxaban se vyznačuje téměř shodnou optickou čistotu jakou měly sloučeniny (5)-(9) použité při jeho přípravě.
Pro předložený vynález je dále charakteristické, jedinečné a výhodné užití (5)-epichlorhydrinu jako chirální suroviny jak pro přípravu sloučeniny (5)-(9), tak rivaroxabanu, který lze snadno a s výhodami z (5)-(9) připravit. Dosud známé postupy užívají buď jiné chirální stavební bloky, např. (5)-glycidylftalimid (4),(5)-3-aminopropan-l,2-diol (5) nebo (A)-epichlorhydrin. Zajímavou okolností je fakt, že lze rivaroxaban, který se vyznačuje konfigurací (5)- na chirálním centru, připravit z obou optických isomerů epichlorhydrinu. Tato překvapivá možnost je dána tím, že epichlorhydrin obsahuje dvě reaktivní centra, která jsou schopná reakce s nukleofilním činidlem, např. aminem. Výsledná absolutní konfigurace produktu je pak řízena nejen konfigurací vstupní suroviny, ale také pořadím kroků, jak je naznačeno ve schématu 12. Pro dříve publikované postupy vycházející z (J?)-epichlorhydrinu je charakteristické, že se v úvodní fázi syntézy tvoří vazba mezi uhlíkem č. 3 ve skeletu epichlorhydrinu a aminoskupinou pocházející ze 4-(4-aminofenyl)morfolin-3-onu. Teprve až poté se tvoří vazba mezi uhlíkem č. 4 ve skeletu epichlorhydrinu a dusíkem dalšího činidla. Pořadí těchto událostí dle předloženého vynálezu je však právě opačné, což ve výsledku překvapivě umožňuje získat finální produkt stejné konfigurace i při užití (5)-epichlorhydrinu. Naopak užití (7?)-epichlorhydrinu v postupech dle vynálezu vede k vzniku isomemího rivaroxabanu s (R)- konfigurací, který je dále použitelný jako analytický standard pro nastavení analytických metod používaných pro kontrolu optické čistoty rivaroxabanu.
procesy založené na (R)-epichlorhydrinu procesy založené na (S)-epichlorhydrinu
Schéma 12
Výhodnost užití (5)-epichlorhydrinu při výrobě rivaroxabanu spočívá zejména v jeho dostupnosti a ceně, neboť (5)-epichlorhydrin je již komerčně využíván v řadě průmyslových výrob biologicky účinných látek nebo jejich intermediátů, např. při výrobě L-kamitinu
(WO2010/043110), antidiabetika sitagliptinu (WO2011/102640) a (R)-2-hydroxymethylmorfolinu (WO 2010/082627 AI), viz schéma 13.
1. H2O, HCI
1. (CH3)3NHCI
2. báze
L-karnitin (S)-epichlorhydrin
1. NaOH, IPA, H2O
2. H2 Pd/C MeOH
(R)-2-hydroxymethylmofolin (S)-epichlorhydrin
Schéma 13
Ve specifickém případě se vynález týká způsobu přípravy rivaroxabanu (1), který popisuje schéma 14 a který sestává z následujících kroků:
(a) reakce (5)-epichlorhy dřinu s amoniakem a 4-chlorbenzaldehydem za vzniku (5)-l-chlor-3[((4-chlorfenyl)methylen)amino]propan-2-olu (16), (b) reakce produktu kroku (a) s benzyl 4-(3-oxomorfolin-4-yl)fenylkarbamatem (15, R=Bn) a terí-butoxidem lithným probíhající v dichlormethanu za vzniku 4-{4-[(5)-5-[(((4chlorfenyl)methylen)amino)methyl] -2-oxo-1,3 -oxazolidin-3 -yl] fenyl} -morfolin-3 -onu (17), (c) reakce produktu kroku (b) s vodou a kyselinou methansulfonovou probíhající v etanolu za vzniku soli 4- {4- [(55)-5 -(aminomethyl)-2-oxo-1,3 -oxazolidin-3 -yl] fenyl} morfolin-3 -onu s kyselinou methansulfonovou (S)-(12), (d) reakce produktu kroku (c) s 5-chlorothiofen-2-karbonyl chloridem probíhající v rozpouštědle voleném z řady dimethylformamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxid, N-methylpyrolidon, acetonitril, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, dioxan, dichlormetan, chloroform či směsí těchto rozpouštědel a za přítomnosti báze volené z řady triethylamin, diisopropylethylamin, N-alkylpiperidin, N-alkylmorfolin, pyridin, hydrogenuhličitan sodný.
Schéma 14
Postup podle schématu 14 umožňuje reprodukovatelně získat rivaroxaban (1) vyznačující se chemickou čistotou vyšší než 99,8 %, s obsahy individuálních nečistot pod 0,1 % (dle HPLC) a obsahem nežádoucího (7?)-isomeru pod 0,05 % (dle HPLC). Tyto kvalitativní parametry vyhovují velmi přísným kvalitativním požadavkům kladeným na farmaceutické substance, což znamená, že rivaroxaban připravený výše popsaným postupem, který vychází z dostupného a levného (5)-epichlorhydrinu, lze použít pro přípravu léčiva s antikoagulačním účinkem.
Vedle (5)-epichlorhydřinu, který je předmětem vynálezu, jsou pro přípravu rivaroxabanu postupem dle vynálezu zapotřebí další suroviny. Konkrétně se jedná o alkyl 4-(3oxomorfolin-4-yl)fenylkarbamáty (15) připravené postupem dle schématu 15 a 5-chlorthiofen-2-karbonyl chlorid (3, X= -Cl) připravený postupem dle schématu 16. Tyto intermediáty i způsoby jejich přípravy již patří do známého stavu techniky.
Schéma 15
Schéma 16
Předmětem vynálezu jsou stereoisomemí 4-{4-[(57/?)-5-[(((aryl)metylen)amino)methyl]-2oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]fenyl}morfolin-3-ony (9). Z optického isomeru (5)-(9) lze jednoduchým způsobem, efektivně a s řadou výhod připravit rivaroxaban (1) v kvalitě požadované pro farmaceutické substance. Podstatným a od předchozích řešení odlišným znakem tohoto procesu je použití (5)-epichlorhydrinu jako nového a výhodného chirálního stavebního bloku.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 představuje záznam rentgenové práškové difrakce (XRPD) krystalické formy 4-{4[(5)-5 -[(((4-fluorfenyl)methylen)amino)methyl] -2-oxo-1,3 -oxazolidin-3 -yl] fenyl} morfolin-3 onu připravené podle příkladu 9. Jednotlivé osy: nezávisle proměnná: úhel reflexe 2Θ, závisle proměnná: intenzita detekovaného záření.
Obr. 2 představuje záznam rentgenové práškové difrakce (XRPD) krystalické formy 4-{4[(5)-5-[(((4-chlorfenyl)methylen)amino)methyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]fenyl}morfolin-3onu připravené podle příkladu 11. Jednotlivé osy: nezávisle proměnná: úhel reflexe 2Θ, závisle proměnná: intenzita detekovaného záření.
Obr. 3 představuje záznam rentgenové práškové difrakce (XRPD) krystalické formy 4-{4[(5)-5 - [(((4-bromfenyl)methylen)amino)methyl] -2-oxo-1,3 -oxazolidin-3 -yl] fenyl} morfolin-3onu připravené podle příkladu 13. Jednotlivé osy: nezávisle proměnná: úhel reflexe 2Θ, závisle proměnná: intenzita detekovaného záření.
Obr. 4 představuje záznam rentgenové práškové difrakce (XRPD) krystalické formy soli 4- {4- [(55)-5-(aminomethyl)-2-oxo-1,3 -oxazolidin-3 -yl] fenyl} morfolin-3 -onu s kyselinou methansulfonovou (1:1) připravené podle příkladu 16. Jednotlivé osy: nezávisle proměnná: úhel reflexe 2Θ, závisle proměnná: intenzita detekovaného záření.
Příklady provedení vynálezu
Předmět vynálezu blíže osvětlí následující příklady, které ovšem nemají žádný vliv na šíři vynalezu definovanou v nárocích.
PŘÍKLAD 1 (příprava (5)-l-chlor-3-{[(4-fluorfenyl)methylen]amino}propan-2-olu) ohc—e /—f nh3 thf ?h ¥>„ /Cl —1Ck A ZN
K roztoku 4-fluorbenzaldehydu (57 ml) ve 200 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 56 ml vodného roztoku amoniaku (25-28 %). Směs byla při laboratorní teplotě míchána ca 15 minut. Následoval přídavek 41,5 ml (S)-epichlorhydrinu a 50 ml tetrahydrofuranu. Směs byla míchána 24 hodin při 25-30 °C. Pak bylo přidáno 100 ml dichlormetanu. Oddělená organická vrstva byla promyta vodou (2x50 ml) a sušena nad síranem sodným. Po odfiltrování sušidla byl filtrát vakuově zahuštěn, ke zbytku přidán dichlormetan (100 ml) a heptan (300 ml) a opět provedeno vakuové zahuštění, kdy byl ze směsi selektivně odpařen níže vroucí dichlormetan. K získané emulzi bylo postupně přidáno 50 ml dichlormetanu do vzniku roztoku. Roztok byl míchán a pozvolna ochlazen na 15 °C. Vyloučený krystalický produkt byl odfiltrován, promyt heptanem (2x25 ml) a sušen. Získáno bylo 55,4 g (výtěžek 51 %) téměř bílých krystalů s b.t. 59-61 °C, GC 99,4 %, obsah (R)- isomeru dle GC 0,55 %.
'H NMR (250 MHz, CDC13), δ (ppm): 3,07 (bs, OH); 3,66 (m, 2H, CH2); 3,78 (m, 2H, CH2); 4,12 (pent, 1H, CH); 7,00-7,14 (m, 2H); 7,68-7,76 (m, 2H); 8,29 (s, 1H, CH).
13CNMR(250 MHz, CDC13), δ (ppm): 47,1; 63,1; 70,9; 115,7; 130,1; 131,9; 162,2; 164,5. MS (m/z): 216,0584 (M+H)+.
PŘÍKLAD 2 (příprava (Á)-l-chlor-3-{[(4-fluorfenyl)methylen]amino}propan-2-olu)
K roztoku 4-fluorbenzaldehydu (114 ml) ve 300 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 112 ml vodného roztoku amoniaku (25-28 %). Směs byla při laboratorní teplotě míchána ca 15 minut. Následoval přídavek 83 ml (J?)-epichlorhydrinu a 100 ml tetrahydrofuranu. Směs byla míchána 24 hodin při 22-25 °C. Pak bylo přidáno 200 ml dichlormetanu. Oddělená organická vrstva byla promyta vodou (2x50 ml) a sušena nad síranem sodným. Po odfiltrování sušidla byl filtrát vakuově zahuštěn, ke zbytku přidán dichlormetan (200 ml) a heptan (600 ml) a opět provedeno vakuové zahuštění, kdy byl ze směsi selektivně odpařen níže vroucí dichlormetan. K získané emulzi bylo postupně přidáno 100 ml dichlormetanu do vzniku roztoku. Roztok byl míchán a pozvolna ochlazen na 10 až 15 °C. Vyloučený krystalický produkt byl odfiltrován, promyt heptanem (2x25 ml) a sušen. Získáno bylo 128,4 g (výtěžek 56 %) produktu s b.t. 5558 °C, GC 98,0 %, obsah (5)- isomeru dle GC 0,29 %.
NMR a MS spektra jsou ve shodě s příkladem 1.
PŘÍKLAD 3 (příprava (5)-l-chlor-3-{[(4-chlorfenyl)methylen]amino}propan-2-olu)
K roztoku 4-chlorbenzaldehydu (75 g) ve 200 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 55 ml vodného roztoku amoniaku (25-28 %). Směs byla při laboratorní teplotě míchána ca 20 minut. Následoval přídavek 41,5 ml (S)-epichlorhydrinu a 50 ml tetrahydrofuranu. Směs byla míchána 19 hodin při ca 25 °C a poté 3 hodiny při teplotě 40-45 °C, další 2 hodiny za pozvolného chlazení na teplotu pod 30 °C. Pak bylo přidáno 200 ml toluenu. Oddělená organická vrstva byla promyta vodou (2x50 ml) a sušena nad síranem sodným. Po odfiltrování sušidla byl filtrát vakuově zahuštěn, ke zbytku přidáno 50 ml toluenu a opět provedeno vakuové zahuštění. K získanému oleji bylo přidáno 400 ml heptanu a 50 ml toluenu, emulze byla míchána a zahřívána při 60-65 °C do vzniku roztoku. Roztok byl míchán za velmi pozvolného chlazení z teploty od ca 60 °C na cílovou teplotu suspenze ca 27 °C po dobu 1 hodiny. Vyloučený krystalický produkt byl odfiltrován, promyt heptanem (2x50 ml) a sušen. Získáno bylo 56,7 g (výtěžek 46 %) téměř bílých krystalů s b.t. 70-71 °C, GC 99,3 %, obsah (R)- isomeru dle GC 0,10 %.
*H NMR (250 MHz, DMSO-D6), δ (ppm): 3,60 (m, 2H); 3,73 (m, 2H); 3,95 (m, 1H); 5,26 (m, 1H); 7,51 (m, 2H); 7,77 (m, 2H); 8,34 (m, 1H).
13C NMR (250 MHz, DMSO-D6), δ (ppm): 47,9; 63,6; 69,9, 128,7; 129,5; 134,8; 135,2; 161,3.
MS (m/z): 232,0288 (M+H)+.
PŘÍKLAD 4 (příprava (Á)-l-chlor-3-{[(4-chlorfenyl)methylen]amino}propan-2-olu)
OHC—v2~ (R) NH, THF° >^.CI --51*- CK
-Cl
K roztoku 4-chlorbenzaldehydu (75 g) ve 250 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 55 ml vodného roztoku amoniaku (25-28 %). Směs byla při laboratorní teplotě míchána ca 30 minut. Následoval přídavek 41,5 ml (/?)-epichlorhydrinu a 50 ml tetrahydrofuranu. Směs byla míchána 19 hodin při ca 20 °C a poté 4 hodiny při teplotě 40-45 °C, další 1 hodinu za pozvolného chlazení na teplotu pod 30 °C. Pak bylo přidáno 200 ml toluenu. Oddělená organická vrstva byla promyta vodou (2x50 ml) a sušena nad síranem sodným. Po odfiltrování sušidla byl filtrát vakuově zahuštěn, ke zbytku přidáno 50 ml toluenu a opět provedeno vakuové zahuštění. K získanému oleji bylo přidáno 400 ml heptanu a 40 ml toluenu, emulze byla míchána a zahřívána při 60-65 °C do vzniku roztoku. Roztok byl míchán za velmi pozvolného chlazení z teploty od ca 60 °C na cílovou teplotu ca 25 °C po dobu 1,5 hodiny. Vyloučený krystalický produkt byl odfiltrován, promyt heptanem (2x50 ml) a sušen. Získáno bylo 64,2 g (výtěžek 51 %) téměř bílých krystalů s b.t. 69-70 °C, GC 99,4 %, obsah (S)- isomeru dle GC 0,09 %.
*H NMR (250 MHz, DMSO-D6), δ (ppm): 3,61 (m, 2H); 3,73 (m, 2H); 3,95 (m, 1H); 5,26 (m, 1H); 7,51 (m, 2H); 7,77 (m, 2H); 8,34 (s, 1H).
13C NMR (250 MHz, DMSO-D6), δ (ppm): 47,9; 63,5; 69,9, 128,7; 129,5; 134,8; 135,2; 161,3.
MS (m/z): 232,0289 (M+H)+.
PŘÍKLAD 5 (příprava (S)-l-chlor-3-{[(4-bromfenyl)methylen]amino}propan-2-olu)
OHC—C V~Br o řs; NH3 THF ?H CI^VN'
Br
K roztoku 4-brombenzaldehydu (12 g) ve 30 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 7,4 ml vodného roztoku amoniaku (25-28 %). Směs byla při laboratorní teplotě míchána ca 15 minut. Následoval přídavek 5,6 ml (5)-epichlorhydrinu a 7 ml tetrahydrofuranu. Směs byla míchána 20 hodin při ca 22 °C a poté 1 hodinu při teplotě 40-45 °C, další 1/2 hodiny za chlazení na teplotu pod 30 °C. Pak bylo přidáno 30 ml toluenu. Oddělená organická vrstva byla promyta vodou (2x7 ml) a sušena nad síranem sodným. Po odfiltrování sušidla byl filtrát vakuově zahuštěn, ke zbytku přidáno 10 ml toluenu a opět provedeno vakuové zahuštění. K získanému oleji bylo přidáno 60 ml heptanu a 10 ml toluenu, emulze byla míchána a zahřívána při 75 až 80 C do vzniku roztoku. Roztok byl míchán za velmi pozvolného chlazení z teploty od ca 75 °C na cílovou teplotu suspenze ca 23 °C po dobu 2 hodin. Vyloučený krystalický produkt byl odfiltrován, promyt heptanem (2 x 20 ml) a sušen. Získáno bylo 9,7 g (výtěžek 54 %) téměř bílých krystalů s b.t. 81,5-83,5 °C, GC 99,0 %, obsah (R)- isomeru dle HPLC 0,18 %.
*H NMR (250 MHz, CDC13), δ (ppm): 2,78 (bs, OH); 3,65 (m, 2H, CH2); 3,75 (m, 2H, CH2); 4,13 (pent, 1H, CH); 7,34-7,58 (m, 4H); 8,29 (s, 1H, CH).
13C NMR (250 MHz, CDC13), δ (ppm): 47,1; 63,1; 70,8, 125,6; 129,6; 131,9; 134,6; 162,4, MS (m/z): 277,9782(M+H)+.
PŘÍKLAD 6 (příprava (Á)-l-chlor-3-{[(4-bromfenyl)methylen]amino}propan-2-olu)
K roztoku 4-brombenzaldehydu (12 g) ve 30 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 7,4 ml vodného roztoku amoniaku (25-28 %). Směs byla při laboratorní teplotě míchána ca 15 minut. Následoval přídavek 5,6 ml (7?)-epichlorhydrinu a 7 ml tetrahydrofůranu. Směs byla míchána 20 hodin při ca 22 °C a poté 1 hodinu při teplotě 40-45 °C, další 1/2 hodiny za chlazení na teplotu pod 30 °C. Pak bylo přidáno 30 ml toluenu. Oddělená organická vrstva byla promyta vodou (2x7 ml) a sušena nad síranem sodným. Po odfiltrování sušidla byl filtrát vakuově zahuštěn, ke zbytku přidáno 10 ml toluenu a opět provedeno vakuové zahuštění. K získanému oleji bylo přidáno 60 ml heptanu a 10 ml toluenu, emulze byla míchána a zahřívána při 75 až 80 °C do vzniku roztoku. Roztok byl míchán za velmi pozvolného chlazení z teploty od ca 75 °C na cílovou teplotu suspenze ca 22 °C po dobu 2 hodin. Vyloučený krystalický produkt byl odfiltrován, promyt heptanem (2 x 20 ml) a sušen. Získáno bylo 9,1 g (výtěžek 51 %) téměř bílých krystalů s b.t. 82-84 °C, GC 99,5 %, obsah (S)- isomeru dle HPLC 0,75 %.
NMR a MS spektra jsou ve shodě s příkladem 5.
PŘÍKLAD 7 (příprava benzyl 4-(3-oxomorfolin-4-yl)fenylkarbamatu)
4-(4-aminofenyl)-3-morfolinon (38,5 g) byl při teplotě 45-50 °C rozpuštěn ve směsi 400 ml vody a 400 ml tetrahydrofuranu, následně přidáno 32 ml trietylaminu a získaný roztok udržován při 45 °C. Souběžně byl za míchání a chlazení na teplotu ca 0 °C připraven roztok benzylchloroformiátu (36 ml) ve 100 ml tetrahydrofuranu. K chlazenému roztoku benzychloroformiátu byl během 15 minut přikapán roztok 4-(4-aminofenyl)-3-morfolinonu, reakční směs byla míchána 15 minut za chlazení v ledové lázni, pak přidán.heptan (200 ml) a získaná suspenze důkladně rozmíchána. Vyloučený produkt byl odsát, promyt vodou (2 x 100 ml), heptanem (2 x 100 ml) a vakuově sušen. Získáno bylo 52,1 g bílého krystalického prášku sb.t. 190-192 °C.
'H NMR (250 MHz, DMSO-D6), δ (ppm): 2,68 (m, 2H, CH2); 3,97 (m, 2H, CH2); 4,29 (s, 2H, CH2); 5,18 (s, 2H, CH2); 7,10-7,45 (m, 10H, 9xCH + NH).
13C NMR (250 MHz, CDC13), δ (ppm): 49,8; 64,1; 66,9; 68,5; 119,4; 126,1; 128,2; 128,6; 136,1; 136,3; 137,0; 153,3; 166,9.
PŘÍKLAD 8 (příprava isobutyl 4-(3-oxomorfolin-4-yl)fenylkarbamatu)
4-(4-aminofenyl)-3-morfolinon (9,6 g) byl při teplotě 45-50 °C rozpuštěn ve směsi 100 ml vody a 100 ml tetrahydrofuranu, následně přidáno 8 ml trietylaminu a získaný roztok udržován při 45 °C. Souběžně byl za míchání a chlazení na teplotu ca 0 °C připraven roztok isobutylchloroformiátu (7,5 g) ve 25 ml tetrahydrofuranu. K chlazenému roztoku isobutylchloroformiátu byl během 5 minut přikapán roztok 4-(4-aminofenyl)-3-morfolinonu, reakční směs byla míchána 30 minut za chlazení v ledové lázni, pak přidán heptan (50 ml) a získaná suspenze důkladně rozmíchána. Vyloučený produkt byl odsát, promyt vodou (25 ml), heptanem (2 x 25 ml) a vakuově sušen. Získáno bylo 10,9 g bílého krystalického prášku s b.t. 221-223 °C.
‘H NMR (250 MHz, DMSO-D6), δ (ppm): 0,97 (d, 6H, 2xCH3); 1,97 (sept, 1H, CH); 3,72 (m, 2H, CH2); 3,94 (d, 2H, CH2); 4,02 (m, 2H, CH2); 4,33 (s, 2H, CH2); 7,02 (bs, 1H, NH); 7,21 (m, 2H, 2xCH); 7,36 (m, 2H, 2xCH).
13C NMR (250 MHz, CDCI3), δ (ppm): 19,0; 27,9; 49,8; 64,1; 68,5; 71,3; 119,4; 126,1; 136,2; 137,2; 153,7; 166,9.
PŘÍKLAD 9 (příprava 4-{4-[(S)-5-[(((4-fluorfenyl)methylen)amino)methyl]-2-oxo-l,3oxazolidin-3-yl] fenyl} morfolin-3-onu)
Ke směsi 32,6 g benzyl 4-(3-oxomorfolin-4-yl)fenylkarbamatu a 150 ml dichlormetanu byl přisypán lithium /ert.butoxid (16 g) a přilito 50 ml dichlormetanu. Směs byla míchána a ca 10 minut ohřívána na 40 °C, následně ochlazeno pod 30 °C, proveden přídavek 26 g (5)-l-chlor3-{[(4-fluorfenyl)methylen]amino}propan-2-olu a 50 ml dichlormetanu. Suspenze byla míchána a zahřívána při 40-45 °C 19 hodin, pak ochlazena pod 30 °C, přidáno 50 ml vody a 150 ml dichlormetanu. Provedeno oddělení vrstev, organická vrstva byla promyta vodou (2 x 50 ml) a sušena nad síranem sodným. Provedeno ohřátí směsi na 40 °C a odfiltrování sušidla. K filtrátu bylo přidáno 150 ml etanolu a dichlormetan vakuově oddestilován (při 300-400 mbar a teplotě lázně do 45 °C). K zahuštěnému zbytku bylo přidáno 150 ml etanolu a směs 15 minut zahřívána při 40 °C, pak provedena filtrace, koláč promyt etanolem (2 x 30 ml) a vakuově sušen. Získáno bylo 31,1 g (výtěžek 78 %) téměř bílého prášku sb.t. 156-157 °C, HPLC 99,3 %, optická čistota 99,6 %, [a]D 25 = -95,7° (CH2C12).
'H NMR (500 MHz, CDC13), δ (ppm): 3,75 (m, 2H, CH2); 3,88-3,99 (m, 2H, CH2); 4,03 (m, 2H, CH2); 4,09-4,19 (m, 2H, CH2); 4,34 (s, 2H, CH2); 4,97 (m, 1H, CH); 7,08 (m, 2H); 7,34 (m, 2H); 7,59 (m, 2H); 7,70 (m, 2H); 8,35 (m, 1H, CH).
13C NMR (500 MHz, CDC13), δ (ppm): 48,1; 49,7; 63,1; 64,1; 68,5; 71,8; 115,7; 119,0; 126,1; 130,3; 131,8; 137,0; 154,5; 163,3; 163,6; 165,6; 166,7.
XRPD: 2,2; 6,5; 8,7; 13,1; 17,5; 20,6 a 26,6 ± 0,2° (20).
PŘÍKLAD 10 (příprava 4-{4-[(R)-5-[(((4-fluorfenyl)methylen)amino)methyl]-2-oxo-l,3 oxazolidin-3 -yl] fenyl} morfolin-3 -onu)
Ke směsi 32,6 g benzyl 4-(3-oxomorfolin-4-yl)fenylkarbamatu a 150 ml dichlormetanu byl přisypán lithium terfbutoxid (16 g) a přilito 50 ml dichlormetanu. Směs byla míchána a ca 10 minut ohřívána na 40 °C, následně ochlazeno pod 35 °C, proveden přídavek 26 g (R)-l-chlor3-{[(4-fluorfenyl)methylen]amino}propan-2-olu a 50 ml dichlormetanu. Suspenze byla míchána a zahřívána při 40-45 °C 18 hodin, pak ochlazena pod 30 °C, přidáno 50 ml vody a 150 ml dichlormetanu. Provedeno oddělení vrstev, organická vrstva byla promyta vodou (2 x 50 ml) a sušena nad síranem sodným. Provedeno ohřátí směsi na 40 °C a odfiltrování sušidla. K filtrátu bylo přidáno 150 ml etanolu a dichlormetan vakuově oddestilován (při 300-400 mbar a teplotě lázně do 45 °C). K zahuštěnému zbytku bylo přidáno 150 ml etanolu a směs 15 minut zahřívána při 40 °C, pak provedena filtrace, koláč promyt etanolem (2x50 ml) a sušen. Získáno bylo 27,3 g (výtěžek 68 %) téměř bílého prášku s b.t. 156,5-157,5 °C, HPLC 99,7 %, optická čistota 100,0 %, [a]o25 = +95,2° (CH2CI2). NMR spektra a XRPD záznam jsou ve shodě s příkladem 9.
PŘÍKLAD 11 (příprava 4-{4-[(5)-5-[(((4-chlorfenyl)methylen)amino)methyl]-2-oxo-l,3 oxazolidin-3 -yl] fenyl} morfolin-3 -onu)
Ke směsi 32,6 g benzyl 4-(3-oxomorfolin-4-yl)fenylkarbamatu a 150 ml dichlormetanu byl přisypán lithium /er/.butoxid (20 g) a přilito 50 ml dichlormetanu. Směs byla míchána a ca 10 minut ohřívána na 40 °C, následně ochlazeno pod 35 °C, proveden přídavek 29 g (Yj-l-chlor3-{[(4-chlorfenyl)methylen]amino}propan-2-olu a 50 ml dichlormetanu. Suspenze byla míchána a zahřívána při 40-45 °C 21 hodin, pak ochlazena pod 30 °C, přidáno 50 ml vody a 150 ml dichlormetanu. Provedeno oddělení vrstev, organická vrstva byla promyta vodou (2 x ml) a sušena nad síranem sodným. Provedeno ohřátí směsi na 40 °C a odfiltrování sušidla. K filtrátu bylo přidáno 100 ml etanolu a dichlormetan vakuově oddestilován (při 300-400 mbar a teplotě lázně do 45 °C). K zahuštěnému zbytku bylo přidáno 150 ml etanolu a směs 15 minut zahřívána při 40 °C, pak provedena filtrace, koláč promyt etanolem (2 x 25 ml) a sušen. Získáno bylo 28,3 g (výtěžek 68 %) téměř bílého prášku sb.t. 143-144 °C, HPLC 99,3 %, optická čistota 100,0 %, [a]D 25 = -101,9° (CH2CI2).
*H NMR (500 MHz, CDC13), δ (ppm): 3,75 (m, 2H, CH2); 3,88-3,99 (m, 2H, CH2); 4,00-4,09 (m, 2H, CH2); 4,09-4,21 (m, 2H, CH2); 4,34 (s, 2H, CH2); 4,97 (m, 1H, CH); 7,30-7,40 (m, 4H); 7,54-7,68 (m, 4H); 8,35 (m, 1H, CH).
13C NMR (500 MHz, CDC13), δ (ppm): 48,2; 49,7; 63,2; 64,1; 68,6; 71,8; 119,0; 126,1; 128,9; 129,5; 134,0; 137; 137,1; 137,3; 154,5;163,5; 166,7.
MS (m/z): 414,1219 (M+H)+.
XRPD: 6,6; 8,7; 13,0; 17,6; 20,9; 27,0 a 28,5 ± 0,2° (2Θ).
PŘÍKLAD 12 (příprava 4-{4-[(R)-5-[(((4-chlorfenyl)methylen)amino)methyl]-2-oxo-l,3oxazolidin-3 -yl] fenyl} morfolin-3 -onu)
Ke směsi 6,5 g benzyl 4-(3-oxomorfolin-4-yl)fenylkarbamatu a 30 ml dichlormetanu byl přisypán lithium /erúbutoxid (4,0 g) a přilito 10 ml dichlormetanu. Směs byla míchána a ca 10 minut ohřívána na 40 °C, následně ochlazeno pod 35 °C, proveden přídavek 5,8 g (Λ)-1chlor-3-{[(4-chlorfenyl)methylen]amino }propan-2-olu a 10 ml dichlormetanu. Suspenze byla míchána a zahřívána při 40-45 °C 21 hodin, pak ochlazena pod 35 °C, přidáno 10 ml vody a 30 ml dichlormetanu. Provedeno oddělení vrstev, organická vrstva byla promyta vodou (2 x 10 ml) a sušena nad síranem sodným. Provedeno ohřátí směsi na 40 °C a odfiltrování sušidla. K filtrátu bylo přidáno 50 ml etanolu a dichlormetan vakuově oddestilován (při 300-400 mbar a teplotě lázně do 45 °C). K zahuštěnému zbytku bylo přidáno 50 ml etanolu a směs 15 minut zahřívána při 40 °C, pak provedena filtrace, koláč promyt etanolem (2 x 25 ml) a sušen. Získáno bylo 6,0 g (výtěžek 73 %) téměř bílého prášku sb.t. 146-147 °C, HPLC 100,0 %, optická čistota 100,0 %, [α]ο25 = +102,3° (CH2CI2). XRPD záznam, NMR a MS spektra jsou shodná s příkladem 11.
PŘÍKLAD 13 (příprava 4-{4-[(5)-5-[(((4-bromfenyl)methylen)amino)methyl]-2-oxo-l,3oxazolidin-3 -yl] fenyl} morfolin-3 -onu)
Ke směsi 3,9 g benzyl 4-(3-oxomorfolin-4-yl)fenylkarbamatu a 20 ml dichlormetanu byl přisypán lithium fór/.butoxid (1,9 g) a přilito 5 ml dichlormetanu. Směs byla míchána a ca 10 minut ohřívána na 40 °C, následně ochlazeno pod 35 °C, proveden přídavek 3,1 g (S)-l-chlor3-{[(4-bromfenyl)methylen]amino}propan-2-olu a 5 ml dichlormetanu. Suspenze byla míchána a zahřívána při 40-45 °C 18 hodin, pak ochlazena pod 35 °C, přidáno 5 ml vody a 20 ml dichlormetanu. Provedeno oddělení vrstev, organická vrstva byla promyta vodou (2x10 ml) a sušena nad síranem sodným. Provedeno ohřátí směsi na 40 °C a odfiltrování sušidla. K filtrátu bylo přidáno 40 ml etanolu a dichlormetan vakuově oddestilován (při 300-400 mbar a teplotě lázně do 45 °C). K zahuštěnému zbytku bylo přidáno 40 ml etanolu a směs 15 minut zahřívána při 40 °C, pak provedena filtrace, koláč promyt etanolem (2 x 25 ml) a sušen. Získáno bylo 3,3 g (výtěžek 60 %) téměř bílého prášku s b.t 150,5-151,5 °C, HPLC 100,0 %, optická čistota 100,0 %, [a]o25 = -95,6° (CH2CI2).
'H NMR (500 MHz, CDC13), δ (ppm): 3,68 (m, 2H, CH2); 3,81-3,91 (m, 2H, CH2); 3,96 (m, 2H, CH2); 4,02-4,12 (m, 2H, CH2); 4,27 (s, 2H, CH2); 4,90 (m, 1H, CH); 7,27 (m, 2H, 2xCH); 7,45-7,53 (m, 6H, 6xCH); 8,26 (m, 1H, CH).
13C NMR (500 MHz, CDCI3), δ (ppm): 48,1; 49,7; 63,2; 64,1; 68,6; 71,7; 119,0; 125,7; 126,1; 129,7; 131,9; 134,4; 137,0; 137,1; 154,5; 163,6; 166,8.
XRPD: 4,2; 6,3; 8,4; 12,5; 14,6; 20,8; 27,2 a 33,7 ± 0,2° (20).
PŘÍKLAD 14 (příprava 4-{4-[(Á)-5-[(((4-bromfenyl)methylen)amino)methyl]-2-oxo oxazolidin-3-yl] fenyl} morfolin-3-onu)
Ke směsi 3,9 g benzyl 4-(3-oxomorfolin-4-yl)fenylkarbamatu a 20 ml dichlormetanu byl přisypán lithium /ert.butoxid (1,9 g) a přilito 5 ml dichlormetanu. Směs byla míchána a ca 10 minut ohřívána na 40 °C, následně ochlazeno pod 35 °C, proveden přídavek 3,1 g (7?)-1 -chlor3-{[(4-bromfenyl)methylen]amino}propan-2-olu a 5 ml dichlormetanu. Suspenze byla míchána a zahřívána při 40-45 °C 18 hodin, pak ochlazena pod 35 °C, přidáno 5 ml vody a 20 ml dichlormetanu. Provedeno oddělení vrstev, organická vrstva byla promyta vodou (2x10 ml) a sušena nad síranem sodným. Provedeno ohřátí směsi na 40 °C a odfiltrování sušidla. K filtrátu bylo přidáno 40 ml etanolu a dichlormetan vakuově oddestilován (při 300-400 mbar a teplotě lázně do 45 °C). K zahuštěnému zbytku bylo přidáno 40 ml etanolu a směs 15 minut zahřívána při 40 °C, pak provedena filtrace, koláč promyt etanolem (2 x 25 ml) a sušen. Získáno bylo 3,0 g (výtěžek 55 %) téměř bílého prášku s b.t. 149-150 °C, HPLC 99,9 %, optická čistota 100,0 %, [a]o25 = +95,7° (CH2CI2). NMR spektra a XRPD záznam jsou shodné s příkladem 13.
PŘÍKLAD 15 (příprava 4-{4-[(Á)-5-[(((4-fluorfenyl)methylen)amino)methyl]-2-oxo-l,3oxazolidin-3 -yl] fenyl} morfolin-3 -onu)
Ke směsi 7,3 g isobutyl 4-(3-oxomorfolin-4-yl)fenylkarbamatu a 40 ml dichlormetanu byl přisypán lithium terhbutoxid (4,0 g) a přilito 10 ml dichlormetanu. Směs byla míchána a ca 10 minut ohřívána na 40 °C, následně ochlazeno pod 35 °C, proveden přídavek 6,5 g (Á)-lchlor-3-{[(4-fluorfenyl)methylen] amino }propan-2-olu a 15 ml dichlormetanu. Suspenze byla míchána a zahřívána při 40-45 °C 17 hodin, pak ochlazena pod 30 °C, přidáno 15 ml vody a 50 ml dichlormetanu. Provedeno oddělení vrstev, organická vrstva byla promyta vodou (2 x ml) a sušena nad síranem sodným. Provedeno ohřátí směsi na 40 °C a odfiltrování sušidla. K filtrátu bylo přidáno 50 ml etanolu a dichlormetan vakuově oddestilován (při 300-400 mbar a teplotě lázně do 45 °C). K zahuštěnému zbytku bylo přidáno 50 ml etanolu a směs 15 minut zahřívána při 40 °C, pak provedena filtrace, koláč promyt etanolem (2 x 25 ml) a sušen. Získáno bylo 4,5 g (výtěžek 68 %) téměř bílého prášku sb.t. 157-158 °C. HPLC 99,8 %, optická čistota 99,7 %, [cc]d25 = +95,4° (CH2CI2). NMR spektra jsou shodná s příkladem 9.
PŘÍKLAD 16 (příprava soli 4-{4-[(5>S)-5-(aminomethyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3yl]fenyl}morfolin-3-onu s kyselinou methansulfonovou)
Ve 100 ml etanolu s přídavkem 2 ml vody bylo suspendováno 19,9 g 4-{4-[(5)-5-[(((4fluorfenyl)methylen)amino)methyl] -2-oxo-1,3 -oxazolidin-3 -yl] fenyl} morfolin-3 -onu.
K míchané a zahřívané suspenzi (60 °C) byla naráz přidána kyselina methansulfonová (4 ml), přičemž došlo k vzniku zakaleného roztoku. Během ca 1 minuty se z roztoku vyloučil krystalický produkt v podobě husté kaše. Přidáno bylo 50 ml etanolu a suspenze míchána v lázni o teplotě 80 °C, pak pozvolna ochlazena na 40 °C. Vyloučená látka byla odfiltrována promyta etanolem (3 x 25 ml) a vakuově sušena. Získáno bylo 18,9 g (výtěžek 97 %) téměř bílého prášku, HPLC 99,7 %, obsah (Á)-isomeru 0,28 %.
*H NMR (250 MHz, DMSO-D6), δ (ppm): 2,33 (s, 3H, CH3); 3,28 (m, 2H, CH2); 3,72 (m, 2H, CH2); 3,87 a 4,22 (m, 2H, CH2); 4,00 (m, 2H, CH2); 4,20 (s, 2H, CH2); 4,93 (m, 1H, CH); 7,44 (m, 2H); 7,54 (m, 2H); 8,13 (bs, 3H, -NH2 + -SO3H).
13C NMR (250 MHz, DMSO-D6), δ (ppm): 39,8; 41,7; 47,2; 49,0; 63,5; 67,7; 69,5; 118,5; 125,9; 136,3; 137,2; 153,6; 166,0.
XRPD: 2,6; 7,7; 10,3; 15,4; 17,7; 19,9; 22,0 a 25,4 ± 0,2° (20).
PŘÍKLAD 17 (příprava soli 4-{4-[(5Á)-5-(aminomethyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3yl]fenyl}morfolin-3-onu s kyselinou methansulfonovou)
Ve 40 ml etanolu s přídavkem 4 ml vody byly suspendovány 2 g 4-{4-[(J?)-5-[(((4fluorfenyl)methylen)amino)methyl] -2-oxo-1,3 -oxazolidin-3 -yl] fenyl} morfolin-3 -onu.
K míchané a zahřívané suspenzi (60 °C) byla naráz přidána kyselina methansulfonová (0,4 ml), přičemž došlo k vzniku zakaleného roztoku. Během ca 1 minuty se z roztoku vyloučil krystalický produkt v podobě husté kaše. Přidáno bylo 50 ml etanolu a suspenze míchána v lázni o teplotě 80 °C, pak pozvolna ochlazena na 40 °C. Vyloučená látka byla odfiltrována promyta etanolem (3 x 25 ml) a vakuově sušena. Získáno bylo. 1,9 g (výtěžek 98 %) téměř, bílého prášku, HPLC 99,5 %, obsah (S)-isomeru 0,21 %. NMR spektra i XRPD záznam jsou shodné s příkladem 16.
PŘÍKLAD 18 (příprava soli 4-{4-[(5S)-5-(aminomethyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3yl]fenyl}morfolin-3-onu s kyselinou methansulfonovou)
V 75 ml etanolu bylo suspendováno 12,5 g 4-{4-[(>S)-5-[(((4-chlorfenyl)methylen)amino)methyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]fenyl}morfolin-3-onu. Kmíchané a zahřívané suspenzi (45 °C) byl naráz přidán roztok kyseliny methansulfonové (2,4 ml) ve směsi 75 ml etanolu a 7 ml vody, přičemž došlo k vzniku zakaleného roztoku. Během ca 1 minuty se z roztoku vyloučil krystalický produkt. Suspenze byla míchána v lázni o teplotě 45 °C, pak pozvolna ochlazena na 25 °C. Vyloučená látka byla odfiltrována promyta etanolem (2 x 50 ml) a vakuově sušena. Získáno bylo 11,1 g (výtěžek 95 %) téměř bílého prášku sb.t. 275-278 °C (za rozkladu), HPLC 99,8 %, obsah (Á)-isomeru pod 0,03 %. XRPD záznam byl shodný s produktem připraveným dle příkladu 16.
PŘÍKLAD 19 (příprava soli 4-{4-[(5Á)-5-(aminomethyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3yl]fenyl}morfolin-3-onu s kyselinou methansulfonovou)
V 50 ml etanolu bylo suspendováno 8,3 g 4-{4-[(7?)-5-[(((4-chlorfenyl)methylen)amino)methyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]fenyl}morfolin-3-onu. Kmíchané a zahřívané suspenzi (45 °C) byl naráz přidán roztok kyseliny methansulfonové (1,6 ml) ve směsi 50 ml etanolu a 5 ml vody, přičemž došlo k vzniku zakaleného roztoku. Během ca 1 minuty se z roztoku vyloučil krystalický produkt. Suspenze byla míchána v lázni o teplotě 45 °C, pak pozvolna ochlazena na 25 °C. Vyloučená látka byla odfiltrována promyta etanolem (2 x 50 ml) a vakuově sušena. Získáno bylo 7,7 g (výtěžek 99 %) téměř bílého prášku, HPLC 98 %, obsah (5)-isomeru pod 0,03 %. XRPD záznam byl shodný s produktem připraveným dle příkladu 16.
PŘÍKLAD 20 (příprava soli 4-{4-[(55)-5-(aminomethyl)-2-oxo-1,3 -oxazolidin-3 yl]fenyl}morfolin-3-onu s kyselinou methansulfonovou)
V 8 ml etanolu bylo suspendováno 1,4 g 4-{4-[(S)-5-[(((4-bromfenyl)methylen)amino)methyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]fenyl}morfolin-3-onu. Kmíchané a zahřívané suspenzi (50 °C) byl naráz přidán roztok kyseliny methansulfonové (0,25 ml) ve směsi 8 ml etanolu a 1 ml vody, přičemž došlo k vzniku zakaleného roztoku. Během ca 1 minuty se z roztoku vyloučil krystalický produkt. Suspenze byla míchána v lázni o teplotě 50 °C, pak pozvolna ochlazena na 25 °C. Vyloučená látka byla odfiltrována promyta etanolem (2 x 10 ml) a vakuově sušena. Získáno bylo 1,15 g (výtěžek 97 %) téměř bílého prášku, HPLC 99,7 %, obsah (Á)-isomeru pod 0,03 %.
PŘÍKLAD 21 (příprava soli 4-{4-[(5S)-5-(aminomethyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3yl]fenyl}morfolin-3-onu s kyselinou L-dibenzoylvinnou (2:1))
Ve 25 ml etanolu byl suspendován 1 g 4-{4-[(Á)-5-[(((4-fluorfenyl)methylen)amino)methyl]2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]fenyl}morfolin-3-onu (s obsahem 0,31 % (5)-isomeru dle HPLC). K míchané a zahřívané suspenzi (50 °C) byl naráz přidán roztok kyseliny L-dibenzoyl vinné (0,9 g) ve směsi 5 ml etanolu a 2,5 ml vody, přičemž došlo k vzniku zakaleného roztoku. Vyloučená suspenze byla míchána v lázni o teplotě 50 °C, pak pozvolna ochlazena na 25 °C, odfiltrována, promyta etanolem (3 x 20 ml) a vakuově sušena. Získáno bylo 0,94 g (výtěžek 80 %) téměř bílého prášku s b.t. 197-199 °C, HPLC 99,6 %, obsah (S)-isomeru 0,09 %.
’H NMR (250 MHz, DMSO-D6), δ (ppm): 3,05 (m, 4H, 2xCH2); 3,72 (m, 4H, 2xCH2); 3,80 a 4,04 (2xm, 4H, 2xCH2); 3,98 (m, 4H, 2xCH2); 4,20 (s, 4H, 2xCH2); 4,77 (pent, 2H, 2xCH); 5,64 (s, 2H, 2xCH); 7,38-7,62 (m, 14H); 7,96 (m, 4H).
13C NMR (250 MHz, DMSO-DÓ), δ (ppm): 42,4; 47,1; 49,0; 63,4; 67,7; 70,9; 73,3; 118,3; 125,8; 128,5; 129,2; 130,1; 133,1; 136,4; 137,1; 153,8; 165,0; 165,9; 168,8.
PŘÍKLAD 22 (příprava soli 4-{4-[(5Á)-5-(aminomethyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3yl]fenyl}morfolin-3-onu s kyselinou kyselinou D-dibenzoylvinnou (2:1))
o
H2O, EtOH
Ve 25 ml etanolu byl suspendován 1 g 4-{4-[(7?)-5-[(((4-fluorfenyl)methylen)amino)methyl]2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]fenyl}morfolin-3-onu (s obsahem 0,31 % (.S)-isomeru dle HPLC). K míchané a zahřívané suspenzi (50 °C) byl naráz přidán roztok kyseliny D-dibenzoyl vinné (0,9 g) ve směsi 5 ml etanolu a 2,5 ml vody, přičemž došlo k vzniku zakaleného roztoku. Vyloučená suspenze byla míchána v lázni o teplotě 50 °C, pak pozvolna ochlazena na 25 °C, odfiltrována, promyta etanolem (3 x 20 ml) a vakuově sušena. Získáno bylo 0,97 g (výtěžek 82 %) téměř bílého prášku s b.t. 199-201 °C, HPLC 99,5 %, obsah (S)-isomeru 0,09 %.
'H NMR (250 MHz, DMSO-D6), δ (ppm): 3,05 (m, 4H, 2xCH2); 3,72 (m, 4H, 2xCH2); 3,80 a 4,04 (2xm, 4H, 2xCH2); 3,98 (m, 4H, 2xCH2); 4,20 (s, 4H, 2xCH2); 4,78 (pent, 2H, 2xCH); 5,64 (s, 2H, 2xCH); 7,25-7,70 (m, 14H); 7,95 (m, 4H).
13C NMR (250 MHz, DMSO-D6), δ (ppm): 42,2; 47,1; 49,0; 63,4; 67,7; 71,0; 73,2; 118,3; 125,8; 128,5; 129,2; 130,0; 133,1; 136,4; 137,1; 153,8; 165,0; 165,9; 168,7.
PŘÍKLAD 23 (příprava soli 4-{4-[(5Á)-5-(aminomethyl)-2-oxo-1,3 -oxazolidin-3 yl]fenyl}morfolin-3-onu s kyselinou chlorovodíkovou)
Ve směsi 25 ml etanolu a 2,5 ml vody byl suspendován 1 g 4-{4-[(/?)-5-[(((4-fluorfenyl)methylen)amino)methyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]fenyl}morfolin-3-onu (s obsahem 0,31 % (5)-isomeru dle HPLC). K míchané a zahřívané suspenzi (65 °C) byl naráz přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (1,5 ml), přičemž došlo k vzniku zakaleného roztoku, z něhož se po chvíli vyloučil krystalický produkt. Vyloučená suspenze byla míchána v lázni o teplotě 60-65 °C, pak pozvolna během 1 hodiny ochlazena na 22 °C, odfiltrována, promyta etanolem (2 x 20 ml) a vakuově sušena. Získáno bylo 0,81 g (výtěžek 98 %) téměř bílého prášku s b.t. 258-262 °C, HPLC 99,7, obsah (S)-isomeru 0,08 %.
'H NMR (250 MHz, DMSO-D6), δ (ppm): 3,24 (bs, 2H, CH2); 3,72 (m, 2H, CH2); 3,95 (m, 2H, CH2); 3,95 a 4,21 (m, 2H, CH2); 4,19 (s, 2H, CH2); 5,00 (m, 1H, CH); 7,44 (m, 2H); 7,55 (m, 2H); 8,55 (bs, 3H, -NH2 + HC1).
13C NMR (250 MHz, DMSO-D6), δ (ppm): 41,4; 47,2; 49,0; 63,4; 67,7; 69,4; 118,5; 125,9; 136,2; 137,2; 153,6; 165,9.
PŘÍKLAD 24 (příprava soli 4-{4-[(5Á)-5-(aminomethyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3yl]fenyl}morfolin-3-onu s kyselinou šťavelovou)
Ve směsi 25 ml etanolu a 2,5 ml vody byl suspendován 1 g 4-{4-[(J?)-5-[(((4-fluorfenyl)methylen)amino)methyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]fenyl}morfolin-3-onu (s obsahem 0,31 % (5)-isomeru dle HPLC). K míchané a zahřívané suspenzi (65 °C) byl naráz přidán roztok dihydrátu kyseliny šťavelové (0,35 g) ve 2 ml vody, přičemž došlo k vzniku zakaleného roztoku, z něhož se po chvíli vyloučil krystalický produkt. Vyloučená suspenze byla míchána v lázni o teplotě 60-65 °C, pak pozvolna během 1 hodiny ochlazena na 22 °C, odfiltrována, promyta etanolem (2 x 20 ml) a vakuově sušena. Získáno bylo 0,83 g (výtěžek 96 %) téměř bílého prášku s b.t. 193-195 °C, HPLC 99,7, obsah (N)-isomeru 0,05 %.
*H NMR (250 MHz, DMSO-D6), δ (ppm): 3,25 (m, 2H, CH2); 3,68 (m, 2H, CH2); 4,00 (m, 2H, CH2); 3,95 a 4,21 (m, 2H, CH2); 4,19 (s, 2H, CH2); 4,94 (m, 1H, CH); 7,43 (m, 2H); 7,55 (m, 2H); 6,9-8,5 (bs, 6H, -NH2 + (COOH)2 + H2O).
13C NMR (250 MHz, DMSO-D6), δ (ppm): 41,6; 47,2; 49,0; 63,4; 67,7; 69,6; 118,5; 125,9; 136,3; 137,2; 153,6; 163,9, 165,9.
PŘÍKLAD 25 (příprava soli 4-{4-[(5A)-5-(aminomethyl)-2-oxo-1,3 -oxazolidin-3 yl]fenyl}morfolin-3-onu s kyselinou p-toluensulfonovou)
Ve 25 ml etanolu byl suspendován 1 g 4-{4-[(J?)-5-[(((4-fluorfenyl)methylen)amino)methyl]2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]fenyl}morfolin-3-onu (s obsahem 0,31 % (S>isomeru dle HPLC). K míchané a zahřívané suspenzi (65 °C) byl naráz přidán roztok hydrátu kyseliny p-toluensulfonové (0,5 g) ve 2,5 ml vody, přičemž došlo k vzniku zakaleného roztoku. Získaný roztok byl během 1 hodiny ochlazen na 22 °C a poté dále až na teplotu -15 °C, kdy došlo k vyloučení pevného produktu, který byl odfiltrován, promyt etanolem (2 x 20 ml) a vakuově sušen. Získáno bylo 0,70 g (výtěžek 60 %) téměř bílého prášku s b.t. 237-240 °C, HPLC 99,3 %, obsah (S)-isomeru 0,14 %.
*H NMR (250 MHz, DMSO-D6), δ (ppm): 2,29 (s, 3H, CH3); 3,27 (m, 2H, CH2); 3,72 (m, 2H, CH2); 3,72 a 3,98 (m, 2x2H, 2xCH2); 3,85 a 4,21 (m, 2H, CH2); 4,20 (s, 2H, CH2); 4,92 (m, 1H, CH); 7,13 (m, 2H); 7,43 (m, 2H); 7,47 (m, 2H); 7,55 (m, 2H); 8,12 (bs, 3H, -NH2 + -SO3H).
13C NMR (250 MHz, DMSO-D6), δ (ppm): 20,7; 41,6; 47,1; 49,0; 63,4; 67,7; 69,5; 118,4; 125,4; 125,9; 128,0; 136,2; 137,2; 137,6; 145,6; 153,5; 163,9.
PŘIKLAD 26 (příprava soli 4-{4-[(5Á)-5-(arninomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3yl]fenyl}morfolin-3-onu s kyselinou trifluoroctovou) —2 % H2O,TFA,EtOH zP °A /CA z? \ H __________— cA /9
O\ /N—ý ξ
Ve směsi 25 ml etanolu a 2,5 ml vody byl suspendován 1 g 4-{4-[(7?)-5-[(((4-fluorfenyl)methylen)amino)methyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]fenyl}morfolin-3-onu (s obsahem 0,31 % (SO-isomeru dle HPLC). K míchané a zahřívané suspenzi (65 °C) bylo naráz přidáno 0,3 ml kyseliny trifluoroctové, přičemž došlo k vzniku zakaleného roztoku. Získaný roztok byl během 1 hodiny ochlazen až na teplotu -15 °C, přesto nedošlo k vyloučení pevného produktu. Následovalo vakuové odpaření rozpouštědla a přídavek 20 ml ethanolu k zahuštěnému zbytku. Vyloučený pevný produkt byl odfiltrován, promyt etanolem (2x10 ml) a vakuově sušen. Získáno bylo 0,74 g (výtěžek 76 %) téměř bílého prášku s b.t. 180-183 °C, HPLC 99,6 %, obsah (S)-isomeru 0,06 %.
• · · * · ® e Φ φ 9 9 ? λ * ··· *· ·» ···· * « * ···· 'Η NMR (250 MHz, DMSO-D6), δ (ppm): 3,26 (m, 2H, CH2); 3,72 (m, 2H, CH2); 3,98 (m, 2H, CH2); 3,89 a 4,25 (m, 2H, CH2); 4,20 (s, 2H, CH2); 4,94 (m, 1H, CH); 7,42 (m, 2H); 7,57 (m, 2H); 8,27 (bs, 3H, -NH2 + -COOH).
13C NMR (250 MHz, DMSO-D6), δ (ppm): 41,6; 47,2; 49,0; 63,4; 67,7; 69,5; 116,6; 118,5; 125,9; 136,2; 137,2; 153,5; 158,1; 165,9.
PŘÍKLAD 26 (příprava volné báze 4-{4-[(55)-5-(aminomethyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3yl] fenyl} morfolin-3 -onu)
1.H2O, EtOH, hci
2. Et3N
Ve 200 ml etanolu s přídavkem 10 ml vody bylo suspendováno 25 g 4-{4-[(S)-5-[(((4chlorfenyl)methylen)amino)methyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]fenyl}morfolin-3-onu.
K míchané a zahřívané suspenzi (65 °C) byla naráz přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (30 ml), přičemž došlo k vzniku zakaleného roztoku. Přidáno bylo 200 ml etanolu a suspenze míchána v lázni o teplotě 65 °C, pak proveden přídavek 100 ml triethylaminu a získaný roztok míchán a zahříván na 65 °C. Zakalený roztok byl vakuově zahuštěn a k získanému oleji přidáno 400 ml etanolu. Získaná suspenze byla 1 hodinu míchána při 22 °C, poté byl pevný produkt odfiltrován, promyt etanolem (2 x 50 ml) a vakuově sušena. Získáno bylo 16,7 g (výtěžek 95 %) téměř bílého prášku sb.t. 143-144 °C, HPLC 99,8 %, obsah (A)-isomeru pod 0,03 %.
*H NMR (250 MHz, DMSO-D6), δ (ppm): 2,76-2,90 (m, 2H, CH2); 3,71 (m, 2H, CH2); 3,88 (m, 2H, CH2); 3,97 (m, 2H, CH2); 4,07 (t, 2H, CH2); 4,20 (s, 2H, CH2); 4,62 (m, 1H, CH); 7,41 (m, 2H); 7,56 (m, 2H).
I3C NMR (250 MHz, DMSO-D6), δ (ppm): 44,2; 47,0; 49,0; 63,4; 67,7; 73,9; 118,1; 125,8; 136,7; 136,8; 154,4; 165,9.
MS (m/z): 292,1292 (M+H)+.
PŘÍKLAD 27 (příprava chloridu kyseliny 5-chlorthifen-2-karboxylové)
Ve 135 ml toluenu bylo suspendováno 40 g kyseliny 5-chlorthifen-2-karboxylové, k suspenzi přidáno 21,5 ml thionylchloridu rozpuštěného ve 30 ml toluenu. Směs byla míchána a zahřívána k refluxu po dobu 3 hodin, další 3 hodiny za laboratorní teploty. Ze získaného roztoku bylo za atmosférického tlaku oddestilováno 35 ml kapaliny a další kapalina při vakuu 50 mbar a teplotě lázně 70 °C. Získáno bylo 101 ml roztoku o koncentraci 2,46 M účinné složky. Tento roztok byl bez úprav použit pro syntézu rivaroxabanu.
PŘIKLAD 28 (příprava rivaroxabanu)
V 75 ml N-metylpyrolidonu bylo suspendováno 10 g soli připravené dle příkladu 18, suspenze zahřívána na 50 °C, pak přidáno 14 ml triethylaminu a směs zahřívána na 60 °C. Následoval přídavek 15,7 ml roztoku chloridu kyseliny 5-chlorthiofen-2-karboxylové v toluenu (2,46 M) a reakční směs byla míchána a zahřívána na 55 °C po dobu 15 minut, pak pozvolna ochlazeno pod 30 °C, přidáno 75 ml etanolu a zakalený roztok přefiltrován. Čirý filtrát byl míchán při 50 °C, následoval přídavek 15 ml vody a 75 ml etanolu a mícháno za pozvolného chlazení ca 1 hodinu. Vyloučený produkt byl odfiltrován, promyt vodou (15 ml, 60 C), etanolem (2 x 25 ml) a vakuově sušen. Získáno bylo 9,1 g (výtěžek 81 %) rivaroxabanu v podobě téměř bílého prášku sb.t. 229,5-231 °C, HPLC 99,95 %, obsah (J?)-isomeru pod 0,03 %.
‘H NMR (250 MHz, DMSO-D6), δ (ppm): 3,61 (t, 2H, CH2); 3,71 (m, 2H, CH2); 3,85 a 4,19 (m, 2xlH, CH2); 3,97 (m, 2H, CH2); 4,19 (s, 2H, CH2); 4,84 (pent, 1H, CH); 7,18 (d, 1H); 7,40 (m, 2H); 7,56 (m, 2H); 7,68 (d, 1H); 8,95 (bt, 1H, NH).
I
C NMR (250 MHz, DMSO-D6), δ (ppm): 42,2; 47,4; 49,0; 63,4; 67,7; 71,3; 118,3; 125,9; 128,1; 128,4; 133,2; 136,4; 137,0; 138,4; 154,0; 160,8; 165,9.
MS (m/z): 436,0729 (M+H)+.
PŘIKLAD 29 (příprava optického isomeru rivaroxabanu s konfigurací (R)-)
Optický isomer rivaroxabanu s konfigurací (J?)- byl získán postupem analogickým s příkladem 28 ze soli připravené dle příkladu 19. Výtěžek byl 76 %, HPLC 99,90 %, obsah (5)-isomeru pod 0,03 %. NMR a MS spektra byla ve shodě s příkladem 28.
PŘIKLAD 30 (příprava rivaroxabanu)
NMP, Et3N
Ve 200 ml dichlormetanu bylo suspendováno 10,5 g aminu připraveného dle příkladu 26, pak přidáno 5,4 ml triethylaminu rozpuštěného v 50 ml dichlormetanu. Následoval přídavek 14,4 ml roztoku chloridu kyseliny 5-chlorthiofen-2-karboxylové v toluenu (2,46 M) a 25 ml dichlormetanu. Reakční směs byla míchána a zahřívána k varu dobu 1,5 hodiny, pak pozvolna ochlazeno pod 30 °C. Vyloučený produkt byl odfiltrován, promyt dichlormetanem (15 m) a etanolem (2 x 15 ml). Surový produkt byl krystalován ze směsi kyselina octová (20 ml) a etanol (200 ml). Získáno bylo 10,5 g (výtěžek 67 %) rivaroxabanu v podobě téměř bílého prášku s b.t. 228-230 °C, HPLC 99,97 %, obsah (Tř)-isomeru pod 0,03 %. NMR a MS spektra byla ve shodě s příkladem 28.
PŘÍKLAD 31 (srovnávací příklad — deprotekce ochranné skupiny)
Ve 450 ml etanolu bylo suspendováno 20 g 2-({(5S,)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-4-yl)fenyl]l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-l//-isoindol-l,3(277)-dionu, následoval přídavek 6 ml hydrazinhydrátu v 50 ml etanolu, směs byla míchána a refluxována 3 hodiny. Pak byla suspenze ochlazena na 65 °C, provedena filtrace a promytí koláče 2x50 ml téměř vroucího etanolu. Po usušení bylo získáno 7,2 g téměř bílého prášku, který pozvolna roztál při teplotě nad 260 °C (dle HPLC obsahoval tento podíl 99,9 % 2,3-dihydroftalazin-l,4-dionu). Po ochlazení horkého filtrátu se vyloučil druhý pevný podíl. Po jeho izolaci filtrací a sušení bylo získáno 12,5 g bílého hrudkovitého prášku s b.t. 141-144 °C (dle HPLC obsahoval tento podíl
86,7 % žádaného produktu, 12,7 % 2,3-dihydroftalazin-l,4-dionu, zbytek do 100 % byly ostatní neidentifikované nečistoty). Výtěžek izolovaného aminu přepočtený na čistou látku byl 73 %.
PŘIKLAD 32 (krystalizace rivaroxabanu s nadlimitním obsahem (Á)-isomeru)
Surový rivaroxaban o chemické čistotě 99,5 %, s obsahem 0,21 % (Á)-enantiomeru a s obsahem neidentifikované nečistoty 0,50 %, byl krystalován ze směsi kyseliny octové a etanolu.
Krystalizace 1.: 22 g surového rivaroxabanu bylo za varu rozpuštěno ve 180 ml kyseliny octové, získaný roztok byl ještě horký přefiltrován. Filtrát opět přiveden k varu a k vroucímu roztoku postupně přidáno 400 ml etanolu. Směs byla za pozvolného chlazení míchána ca 1 hodinu (výsledná teplota suspenze ca 28 °C). Následně provedena filtrace, promytí koláče 2x30 ml etanolu a vakuové sušení. Získáno bylo 20,3 g produktu, b.t. 227,5-228,5 °C. Výtěžek krystalizace 92 %, HPLC 99,8 %, obsah (A)-enantiomeru 0,21 %, obsah neidentifikované nečistoty 0,15 %.
Krystalizace 2.: 20 g jednou krystalovaného rivaroxabanu bylo za varu rozpuštěno ve 150 ml kyseliny octové, získaný roztok byl ještě horký přefiltrován (filtr promyt 20 ml vroucí kyseliny octové do filtrátu). Filtrát opět přiveden k varu a k vroucímu roztoku postupně přidáno 340 ml etanolu. Směs byla za pozvolného chlazení míchána ca 1,5 hodiny (výsledná teplota suspenze ca 26 °C). Následně provedena filtrace, promytí koláče 2x50 ml etanolu a vakuové sušení. Získáno bylo 19,1 g produktu, b.t. 230-231 °C. Výtěžek krystalizace 96 %, HPLC 99,96 %, obsah (Á)-enantiomeru 0,19 %, obsah neidentifikované nečistoty byl 0,04 %.
Po dvou krystalizacích byla dosažena chemická čistota rivaroxabanu 99,96 %, obsah neidentifikované nečistoty byl redukován z 0,50 % na 0,04 %. Po dvou krystalizacích byl dosažen obsah (Á)-isomeru 0,19 %, což je hodnota nadlimitní (limit 0,15 %) a srovnatelná s počáteční úrovní 0,21 %. Výtěžek rivaroxabanu po obou krystalizacích byl 88 % (počítáno na vstupní surový rivaroxaban).
ANALYTICKÁ METODY (A-F): Následují analytické metody použité k charakterizaci sloučenin připravených dle vynálezu.
A Rentgenová prášková difrakce (XRPD)
Difraktogramy byly naměřeny na difraktometru XPERT PRO MPD PANalytical s grafitovým monochromátorem, použité záření CuKa (λ=1,542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: 0,01° 20. Měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl umístěn na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka %. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.
Tabulka 2 data rentgenové práškové difrakce pro (5)-(9), Ar značí 4-fluorfenyl
| Pos. [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [A] =0,1 nm | Rel. Int. [%] |
| 2,16 | 40,776 | 100,0 |
| 6,54 | 13,496 | 8,8 |
| 8,74 | 10,114 | 11,9 |
| 10,94 | 8,084 | 8,1 |
| 13,13 | 6,736 | 49,1 |
| 17,48 | 5,071 | 45,5 |
| 20,58 | 4,312 | 75,2 |
| 22,77 | 3,902 | 5,1 |
| 24,03 | 3,700 | 4,7 |
| 25,71 | 3,463 | 9,2 |
| 26,63 | 3,345 | 15,0 |
| 28,16 | 3,167 | 8,1 |
Tabulka 3 data rentgenové práškové difrakce pro (5)-(9), Ar značí 4- chlorfenyl
| Pos. [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [A] =0,1 nm | Rel. Int. [%] |
| 6,58 | 13,427 | 18,1 |
| 8,71 | 10,142 | 17,2 |
| 12,98 | 6,814 | 100,0 |
| 17,57 | 5,044 | 44,0 |
| 19,06 | 4,652 | 13,6 |
| 19,43 | 4,564 | 15,0 |
| 20,03 | 4,430 | 12,3 |
| 20,93 | 4,242 | 60,1 |
| 24,29 | 3,662 | 6,7 |
| 25,92 | 3,435 | 14,6 |
| 26,95 | 3,305 | 23,7 |
| 28,50 | 3,130 | 10,6 |
| 32,46 | 2,756 | 4,7 |
| 39,23 | 2,294 | 5,3 |
Tabulka 4 data rentgenové práškové difrakce pro (5)-(9), Ar značí 4- bromfenyl
| Pos. [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [A] =0,1 nm | Rel. Int. [%] |
| 4,24 | 20,817 | 59,2 |
| 6,30 | 14,008 | 100,0 |
| 8,38 | 10,544 | 55,6 |
| 10,46 | 8,451 | 9,4 |
| 12,53 | 7,057 | 48,4 |
| 14,62 | 6,055 | 12,6 |
| 18,80 | 4,715 | 9,0 |
| 20,85 | 4,257 | 13,7 |
| 27,23 | 3,273 | 9,5 |
| 29,36 | 3,040 | 7,4 |
| 33,65 | 2,662 | 10,7 |
| 37,99 | 2,367 | 8,1 |
Tabulka 5 data rentgenové práškové difrakce pro sloučeninu (5)-(12)
| Pos. [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [A] =0,1 nm | Rel. Int. [%] |
| 2,61 | 33,871 | 100,0 |
| 5,16 | 17,119 | 9,8 |
| 7,70 | 11,479 | 11,8 |
| 10,26 | 8,618 | 42,4 |
| 15,38 | 5,758 | 58,6 |
| 17,70 | 5,007 | 64,6 |
| 18,71 | 4,738 | 14,3 |
| 19,87 | 4,465 | 51,9 |
| 20,54 | 4,321 | 56,9 |
| 22,01 | 4,035 | 24,6 |
| 22,66 | 3,920 | 13,4 |
| 25,40 | 3,504 | 40,4 |
| 26,17 | 3,403 | 16,9 |
| 27,97 | 3,187 | 7,6 |
| 30,14 | 2,962 | 7,1 |
| 32,03 | 2,792 | 6,2 |
| 33,61 | 2,665 | 5,5 |
| 38,97 | 2,309 | 5,0 |
B Bod tání
Body tání připravených látek byly měřeny na Koflerově bloku s rychlostí ohřevu vzorku 10° C/min (do 120 °C) a 4 °C/min (nad 120 °C). Naměřené hodnoty bodů tání, resp. intervaly tání, jsou uvedeny pro příslušné sloučeniny v jednotlivých příkladech.
C Protonová a uhlíková NMR spektroskopie (*H a 13C NMR)
NMR spektra připravených sloučenin byla měřena na spektrometrech Avance 250 (Bruker) a Avance 500 (Bruker), pro roztoky látek v CDC13 nebo DMSO-ttó. *H chemické posuny jsou vztaženy k signálu TMS (δ) 0,00 ppm a 13C chemické posuny k signálu použitého rozpouštědla, DMSO-tZá (δ) 39,5 ppm nebo CDC13 (δ) 77,0 ppm.
D Hmotnostní spektroskopie (MS)
Hmotnostní spektra byla měřena na přístroji LTQ Orbitrap Hybrid Mass Spectrometer (Thermo Finnigan, U.S.A.) s přímím vstřikem do APCI zdroje v pozitivním modu.
E Plynová chromatografie (GC)
Příbuzné látky a optická čistota látek byly měřeny na plynových chromatografech Agilent tachnologies GC system 6890N a GC system 7890A se split/splitless nástřikem. Není-li uvedeno jinak, byl k detekci použit plamenově-ionizační detektor.
Podmínky pro stanovení příbuzných látek epichlorhydrinu (příklady 1 ažó): kolona: DB-624 (30 m; 0,53 mm; 3,0 pm); teplotní program: 40 °C(2 min), 5 °C/min na 180 °C (0 min); nosný plyn: helium při rychlosti 30 cm/s, konstantní průtok; teplota injektoru 180 °C; teplota detektoru 280 °C.
Podmínky pro stanovení optické čistoty epichlorhydrinu (příklady 1 ažó): kolona: Astec chiraldex GP-N(30 m; 0,35 mm; 0,25 pm); teplotní program: 60 °C (35 min); nosný plyn: helium, konstantní průtok 0,4 ml/min; teplota injektoru 160 °C; Pulse discharge detector, 200 °C.
Podmínky pro stanovení příbuzných látek 4-fluorbenzaldehydu, 4-chlorbenzaldehydu a 4-brombenzaldehydu (příklady 1 až 6):
kolona: DB-624 (30 m; 0,53 mm; 3,0 pm); teplotní program: 60 °C(0 min), 10 °C/min na 250 °C (10 min); nosný plyn: helium při rychlosti 35 cm/s, konstantní průtok; teplota injektoru 250 °C; teplota detektoru 260 °C.
Podmínky pro stanovení příbuzných látek produktů v příkladech 1 až 6:
kolona: Rtx-5 Amine (30 m; 0,53 mm; 3,0 pm); teplotní program: 60 °C(0 min), 10 °C/min na 280 °C (8 min); nosný plyn: helium při rychlosti 35 cm/s, konstantní průtok; teplota injektoru 250 °C; teplota detektoru 290 °C.
Podmínky pro stanovení optické čistoty produktů v příkladech 1 až 4:
Pro stanovení optické čistoty byl produkt derivatizován reakcí s (-)-R-menthylchlorformiátem. Reakce probíhala 1 hodinu při 80 °C v dichloromethanu.
Chromatografické podmínky:
kolona: DB-1701 (30 m; 0,32 mm; 1,0 pm); teplotní program: 200 °C(2 min), 5 °C/min na 280 °C (20 min); nosný plyn: helium při rychlosti 30 cm/s, konstantní průtok; teplota injektoru 250 °C; teplota detektoru 300 °C.
F Vysokoúčinná kapalinová chromatografie (HPLC)
Příbuzné látky a optická čistota látek byly měřeny na kapalinovém chromatografu Waters Alliance 2695/2695XC s PDA detektorem W2996/W2998.
Pro stanovení příbuzných látek produktů v příkladech 7, 28, 29 a 30 byla použita kolona Ascentis Express RP-Amide, 100 x 3,0 mm, 2,7pm při teplotě 15 °C. Byla použita gradientová eluce dvousložkovou mobilní fází (složka ,A: 10 mM vodný roztok pctanu amonného pH = 5,0; složka B: acetonitril) dle následující tabulky
| čas (min) | průtok (ml/min) | složka A (%) | složka B (%) |
| 0 | 0,6 | 90 | 10 |
| 2 | 0,6 | 90 | 10 |
| 7 | 0,6 | 35 | 65 |
| 11 | 0,6 | 25 | 75 |
| 13 | 0,6 | 25 | 75 |
| 14 | 0,6 | 90 | 10 |
| 16 | 0,6 | 90 | 10 |
Detekce probíhala při vlnové délce 245 nm
Pro stanovení optické čistoty rivaroxabanu byla použita kolona Chiralpak IA, 250 x 4,6 mm; 5pm při teplotě 40 °C. Byla použita isokratická eluce dvousložkovou mobilní fází (složka A: hexan; složka B: 2-butanol) v poměru A:B = 40:60 (V/V) při průtoku 1 ml/min, detekce probíhala při 251 nm
Pro stanovení příbuzných látek produktů v příkladech 9, 10, 11, 12, 13, 14, a 15 byla použita kolona Gemini-NX C18 110A, 100 x 4,6 mm, 3 pm při teplotě 35 °C. Byla použita isokratická eluce dvousložkovou mobilní fází (složka A: 10 mM vodný roztok triethylaminu pH = 11,5; složka B: metanol) v poměru A:B = 60:40 (V/V) při průtoku 1,5 ml/min, detekce probíhala při 250 nm
Pro stanovení optické čistoty produktů v příkladech 9, 10, 11, 12, 13, 14, a 15 byla použita kolona Lux 3u Amylose-2, 150 x 4,6 mm, 3pm při teplotě 35 °C. Byla použita isokratická eluce jednosložkovou mobilní fází o složení hexan:etanol v poměru 25:75 (V/V) s přídavkem 0,2 % diethylaminu při průtoku 1,5 ml/min, detekce probíhala při 252 nm
Pro stanovení příbuzných látek produktů v příkladech 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 a 26 byla použita kolona Ascentis Express RP-Amide, 100 x 3,0 mm, 2,7μm při teplotě 10 °C. Byla použita gradientová eluce dvousložkovou mobilní fází (složka A: 10 mM vodný roztok oktansulfonátu sodného pH = 2,5; složka B: acetonitril) dle následující tabulky
| čas (min) | průtok (ml/min) | složka A (%) | složka B (%) |
| 0 | 0,5 | 85 | 15 |
| 13 | 0,5 | 85 | 15 |
| 18 | 0,5 | 50 | 50 |
| 23 | 0,5 | 50 | 50 |
| 25 | 0,5 | 85 | 15 |
| 30 | 0,5 | 85 _ | 15 |
Detekce probíhala při vlnové délce 245 nm
Pro stanovení optické čistoty produktů v příkladech 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, a 26 byla použita kolona Lux 3u Cellulose-4, 150 x 4,6 mm, 3μm při teplotě 40 °C. Byla použita isokratická eluce jednosložkovou mobilní fází o složení hexan:etanol v poměru 10:90 ýV/V) s přídavkem 0,1 % diethylaminu při průtoku 1 ml/min, detekce probíhala při 245 nm.
Pro stanovení optické čistoty produktů v příkladech 5 a 6 byla použita kolona Chiralpak AD3, 150 x 4,6 mm, 3pm při teplotě 40 °C. Byla použita isokratická eluce jednosložkovou mobilní fází o složení hexan: ethanol v poměru 85:15 (V/V) při průtoku 1,5 ml/min, detekce probíhala při 256 nm.
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Stereoisomery 4-{4-[(S/R)-5-[(((aryl)metylen)amino)methyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-3yl]fenyl}morfolin-3-onů, popsané chemickými vzorci (5)-(9) a (Λ)-(9), kde (5)- a (R)znači absolutní konfiguraci stereoisomerie, kde Ar-aryl je zvolený z řady 4-fluorfenyl, 4-chlorfenyl a 4-bromfenyl.<S)-(9)(R)-(9)
- 2. Stereoisomery dle nároku 1, popsané vzorci (5)-(9) a (Λ)-(9) v krystalickém stavu, s výhodou krystalické deriváty, kde Ar značí 4-fluorfenyl, 4-chlorfenyl nebo 4-bromfenyl, které se v rentgenové práškové difrakci vyznačují následujícími reflexemi: (a) 2,2, 6,5, 8,7; 13,1; 17,5; 20,6 a 26,6 ± 0,2° (20) pro derivát kde Ar značí 4-fluorfenyl, (b) 6,6, 8,7, 13,0; 17,6; 20,9; 27,0 a 28,5 ± 0,2° (20) pro derivát kde Ar značí 4-chlorfenyl, (c) 4,2, 6,3; 8,4; 12,5; 14,6; 20,8; 27,2 a 33,7 ± 0,2° (20) pro derivát, kde Ar značí 4-bromfenyl, přičemž tyto hodnoty reflexí odpovídají XRPD záznamům získaným pomocí mědí emitovaného záření o vlnové délce 0,15418 nm.
- 3. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (5)-(9) definované v nároku 1, vyznačující se tím, že sestává z následujících kroků:(a) reakce (5)-epichlorhydrinu s amoniakem a aromatickým aldehydem vzorce (13), kde Ar-aryl je zvolený z řady 4-fluorfenyl, 4-chlorfenyl a 4-bromfenyl, za vzniku (5)l-chlor-3-(((aryl)metylen)amino)propan-2-olu vzorce (5)-(14), kde Ar odpovídá Ar použitého aldehydu (13),ArCHO (13)OH(S)-(14)(b) reakce (5)-(14) s alkyl 4-(3-oxomorfolin-4-yl)fenylkarbamatem vzorce (15), kde R značí libovolný alkyl, s výhodou benzyl, za katalýzy bázemi.
- 4. Způsob přípravy sloučeniny (R)-(9) definované v nároku 1, vyznačující se tím, že sestává z následujících kroků:(a) reakce (A)-epichlorhydrinu s amoniakem a aromatickým aldehydem vzorce (13), kde Ar -aryl je zvolený z řady 4-fluorfenyl, 4-chlorfenyl a 4-bromfenyl, za vzniku (Á)-l-chlor-3-(((aryl)metylen)amino)propan-2-olu vzorce (Λ)-(14), kde Ar odpovídá Ar použitého aldehydu (13),ArCHO (13)OH (RH14)(15) (b) reakce (A)-(14) s alkyl 4-(3-oxomorfolin-4-yl)fenylkarbamatem vzorce (15), kde R značí libovolný alkyl, s výhodou benzyl, za katalýzy bázemi.
- 5. Způsob přípravy podle nároků 3 a 4 vyznačující se tím, že v kroku (b) je báze zvolená z řady n-butyllithium, tert.butoxid lithný, hydroxid lithný, lithium diisopropylamid nebo lithium hexamethyldisilazid.
- 6. Použití stereoisomeru (5)-(9) pro přípravu (5)- rivaroxabanu vzorce (1).
- 7. Použití stereoisomeru (R)-(9) pro přípravu (Á)-rivaroxabanu vzorce (/?)-(!).
- 8. Způsob přípravy (5)-rivaroxabanu vzorce (1) vyznačující se tím, že se skládá z následujících kroků:(a) hydrolýzy (5)-(9), za vzniku 4-{4-[(55)-5-(aminomethyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3yl]fenyl}morfolin-3-onu popsaného vzorcem (5)-(10) nebo jeho solí s kyselinami popsané vzorcem (5)-(11), kde HA značí kyselinu zvolenou z řady kyselina methansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, (R)- a (5)- kafrsulfonová, chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, dusičná, sírová, D- a L- vinná, D- a L- dibenzoylvinná, šťavelová a trifluoroctová,(S)-(10)(S)-(11) n = 1/2, 1(b) reakce produktu předchozího stupně s acylačním činidlem vzorce 3, kde X značí halogen, za vzniku rivaroxabanu.
- 9. Způsob přípravy podle nároku 8 vyznačující se tím, že hydrolýza v kroku (a) se provádí vodou v přítomnosti kyseliny zvolené z řady kyselina methansulfonvá, benzensulfonová, p-toluensulfonová, (R)- a (5)- kafrsulfonová, chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, dusičná, sírová, D- a L- vinná, D- a L- dibenzoylvinná, šťavelová a trifluoroctová, v rozpouštědle zvoleném z řady alifatické alkoholy Cl až C5, methylacetát, ethylacetát, isopropylacetát, acetonitril tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran a dioxan nebo libovolných směsí těchto rozpouštědel za vzniku solí popsaných chemickým vzorcem (5)-(11).
- 10. Způsob přípravy podle nároku 8 vyznačující se tím, že se sůl vzorce (5)-(11) v kroku (a) ponechá reagovat s bází zvolenou z řady triethylamin, diisopropylethylamin, Nalkylpiperidin, N-alkylmorfolin, pyridin a hydrogenuhličitan sodný za vzniku volné báze 4- {4- [(55)-5-(aminomethyl)-2-oxo-1,3 -oxazolidin-3 -yl]fenyl} morfolin-3 onu popsaného vzorcem (5)-(10).
- 11. Způsob přípravy rivaroxabanu (1), vyznačující se postupem sestávajícím z následujících kroků:(a) reakce (5)-epichlorhydřinu s amoniakem a 4-chlorbenzaldehydem za vzniku (5)-1chlor-3-[((4-chlorfenyl)methylen)amino]propan-2-olu (16),(16) (b) reakce produktu kroku (a) s benzyl 4-(3-oxomorfolin-4-yl)fenylkarbamatem (15, R značí benzyl) a tert.-butoxidem lithným probíhající v dichlormethanu za vzniku 4-{4-[(6)-5-[(((4-chlorfenyl)methylen)amino)methyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-3yl]fenyl}morfolin-3-onu (17),(17) (c) reakce produktu kroku (b) s vodou a kyselinou methansulfonovou probíhající vetanolu za vzniku soli 4-{4-[(55)-5-(aminomethyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3yl]fenyl}morfolin-3-onu s kyselinou methansulfonovou (5)-(12),(S)-(12) (d) reakce produktu kroku (c) s 5-chlorthiofen-2-karbonyl chloridem (3, X značí chlor) probíhající v rozpouštědle voleném z řady dimethylformamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxid, N-methylpyrolidon, acetonitril, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, dioxan, dichlormetan, chloroform či směsí těchto rozpouštědel a za přítomnosti báze volené z řady triethylamin, diisopropylethylamin, N-alkylpiperidin, N-alkylmorfolin, pyridin a hydrogenuhličitan sodný.
- 12. Krystalická sůl 4-{4-[(55)-5-(aminomethyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]fenyl}morfolm-3-onu s kyselinou methansulfonovou popsanou vzorcem (5)-(12), která se v rentgenové práškové difrakci vyznačuje následujícími hodnotami reflexí: 2,6; 7,7; 10,3; 15,4; 17,7; 19,9; 22,0 a 25,4 ± 0,2° (20), přičemž tyto hodnoty reflexí odpovídají XRPD záznamu získanému pomocí mědí emitovaného záření o vlnové délce 0,15418 nm.
- 13. Využití rivaroxabanu připraveného postupem podle některého z nároků 8 nebo 11 pro výrobu léku z terapeutické skupiny antikoagulancií.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20120111A CZ2012111A3 (cs) | 2012-02-16 | 2012-02-16 | Zpusob prípravy rivaroxabanu zalozený na vyuzití (S)-epichlorhydrinu |
| PCT/CZ2013/000015 WO2013120465A1 (en) | 2012-02-16 | 2013-02-18 | A process for the preparation of rivaroxaban based on the use of (s)-epichlorohydrin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20120111A CZ2012111A3 (cs) | 2012-02-16 | 2012-02-16 | Zpusob prípravy rivaroxabanu zalozený na vyuzití (S)-epichlorhydrinu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2012111A3 true CZ2012111A3 (cs) | 2013-08-28 |
Family
ID=47844019
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20120111A CZ2012111A3 (cs) | 2012-02-16 | 2012-02-16 | Zpusob prípravy rivaroxabanu zalozený na vyuzití (S)-epichlorhydrinu |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2012111A3 (cs) |
| WO (1) | WO2013120465A1 (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2705028B1 (en) * | 2011-05-06 | 2019-08-21 | Egis Gyógyszergyár Zrt. | Process for the preparation of a rivaroxaban and intermediates formed in said process |
| CN104418848B (zh) * | 2013-09-03 | 2017-05-03 | 上海京新生物医药有限公司 | 一种利伐沙班的制备方法 |
| CN104950044A (zh) * | 2014-03-24 | 2015-09-30 | 天津药物研究院 | 一种拆分噁唑烷酮衍生物光学异构体的方法 |
| CN104031036A (zh) * | 2014-05-16 | 2014-09-10 | 南通常佑药业科技有限公司 | 一种利伐沙班的制备方法 |
| WO2015198259A1 (en) * | 2014-06-26 | 2015-12-30 | Erregierre S.P.A. | Process for the synthesis of rivaroxaban and intermediate for the production thereof |
| CN104193739A (zh) * | 2014-09-11 | 2014-12-10 | 北京诺泓医药科技有限公司 | 一种利伐沙班的制备方法 |
| CN115754056B (zh) * | 2022-11-15 | 2025-04-08 | 乳源东阳光药业有限公司 | 一种检测5-氯噻吩-2-甲醛的方法 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19962924A1 (de) | 1999-12-24 | 2001-07-05 | Bayer Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
| DE10300111A1 (de) | 2003-01-07 | 2004-07-15 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid |
| BRPI0710312A2 (pt) | 2006-04-07 | 2011-08-09 | Pfizer Prod Inc | processo para preparar linezolida |
| CN101821260B (zh) | 2007-08-14 | 2013-07-31 | 康塞特医药品有限公司 | 取代的噁唑烷酮衍生物 |
| CN101723843B (zh) | 2008-10-13 | 2012-03-21 | 常州高新技术产业开发区三维工业技术研究所有限公司 | 一种制备高纯度左旋卡尼汀的方法 |
| WO2010082627A1 (ja) | 2009-01-16 | 2010-07-22 | ダイソー株式会社 | ２－ヒドロキシメチルモルホリン塩の製造方法 |
| US8309547B2 (en) | 2009-04-28 | 2012-11-13 | Apotex Pharmachem Inc. | Processes for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof |
| DE102009019269A1 (de) | 2009-04-28 | 2010-11-11 | Audi Ag | Aluminium-Silizium-Druckgusslegierung für dünnwändige Strukturbauteile |
| US7816355B1 (en) * | 2009-04-28 | 2010-10-19 | Apotex Pharmachem Inc | Processes for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof |
| WO2011080341A1 (en) | 2010-01-04 | 2011-07-07 | Enantia, S.L. | Process for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof |
| EP2354128A1 (en) | 2010-02-10 | 2011-08-10 | Sandoz Ag | Method for the preparation of rivaroxaban |
| KR101156587B1 (ko) | 2010-02-19 | 2012-06-20 | 한미사이언스 주식회사 | 시타글립틴의 제조방법 및 이에 사용되는 아민염 중간체 |
| ES2395304B1 (es) * | 2011-05-20 | 2014-01-16 | Interquim, S.A. | Procedimiento de obtención de una tiofen-2-carboxamida. |
| CN102786516B (zh) * | 2012-08-21 | 2014-10-01 | 湖南师范大学 | 一种利伐沙班的合成方法 |
-
2012
- 2012-02-16 CZ CZ20120111A patent/CZ2012111A3/cs unknown
-
2013
- 2013-02-18 WO PCT/CZ2013/000015 patent/WO2013120465A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2013120465A1 (en) | 2013-08-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ2012111A3 (cs) | Zpusob prípravy rivaroxabanu zalozený na vyuzití (S)-epichlorhydrinu | |
| US8969558B2 (en) | Processes for the preparation of sitagliptin and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| US8334385B2 (en) | Process for the preparation of R-sitagliptin and its pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| EP2716642B1 (en) | Imidazopyridine compound | |
| EP2566850B1 (en) | Industrial process for the synthesis of ivabradine hydrobromide salt | |
| CZ289110B6 (cs) | Azabicyklické estery pro léčení poruch psychotických nebo naruąení intelektu | |
| US20090124601A1 (en) | Tartaric Acid Salts of a Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibitor | |
| CZ2012114A3 (cs) | Zpusob prípravy rivaroxabanu zalozený na úspore 1,1´ -karbonyldiimidazolu | |
| CN114127054B (zh) | 作为用于治疗炎性气道或纤维化疾病的自分泌运动因子(atx)调节剂的n-甲基、n-(6-(甲氧基)哒嗪-3-基)胺衍生物 | |
| KR20060017839A (ko) | Ｎｍｄａ／ｎｒ2ｂ 길항제로서 3-플루오로-피페리딘 | |
| WO2021260090A1 (en) | Cyclobutyl-urea derivatives | |
| CN116615198A (zh) | 二氢异喹啉基衍生物 | |
| TW201343642A (zh) | 製備利伐沙班（ｒｉｖａｒｏｘａｂａｎ）之方法 | |
| KR20150065190A (ko) | 피라진 유도체 | |
| JP2002326988A (ja) | サブタイプの選択的なｎ−メチル−ｄ−アスパルテート拮抗薬としてのシクロヘキシルアミン誘導体 | |
| Caira et al. | Resolution of albuterol acetonide | |
| JP7607799B2 (ja) | ６員芳香族ヘテロ尿素環の誘導体及びその使用 | |
| KR20200036755A (ko) | (-)-시벤졸린 숙신산염의 신규한 제조 공정 | |
| KR100616099B1 (ko) | Ｔ-타입 칼슘채널 길항제로 유효한 신규 피페라지닐알킬이소옥사졸 유도체 | |
| CN108610306B (zh) | 一种2h-1,4-噻嗪-3(4h)-酮衍生物的合成方法 | |
| JP2011026319A (ja) | 新規クロメン化合物、その製造方法、およびそれを含有する医薬組成物 | |
| KR101125123B1 (ko) | 높은 광학적 순도의 ｓ-(-)-암로디핀을 제조하는 방법 및 그 중간생성 화합물 | |
| US12398143B2 (en) | Imidazopyrazine derivatives and the use thereof as medicament | |
| US11376258B2 (en) | Purine derivatives and the use thereof as medicament | |
| AU2020318697B2 (en) | N-methyl, N-(6-(methoxy)pyridazin-3-yl) amine derivatives as autotaxin (ATX) modulators for the treatment of inflammatory airway or fibrotic diseases |