CZ289110B6 - Azabicyklické estery pro léčení poruch psychotických nebo naruąení intelektu - Google Patents

Azabicyklické estery pro léčení poruch psychotických nebo naruąení intelektu Download PDF

Info

Publication number
CZ289110B6
CZ289110B6 CZ19982659A CZ265998A CZ289110B6 CZ 289110 B6 CZ289110 B6 CZ 289110B6 CZ 19982659 A CZ19982659 A CZ 19982659A CZ 265998 A CZ265998 A CZ 265998A CZ 289110 B6 CZ289110 B6 CZ 289110B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
ester
azabicyclo
octan
carbamic acid
formula
Prior art date
Application number
CZ19982659A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ265998A3 (cs
Inventor
John Pacor
Edwin Wu
Original Assignee
Astra Aktiebolag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Aktiebolag filed Critical Astra Aktiebolag
Publication of CZ265998A3 publication Critical patent/CZ265998A3/cs
Publication of CZ289110B6 publication Critical patent/CZ289110B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/027—Organoboranes and organoborohydrides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Jsou pops ny slou eniny obecn ho vzorce I, kde A znamen skupinu vzorce II, III, IV nebo V a dal substituenty maj specifick v²znamy, a jejich pou it pro l bu nebo profylaxi poruch psychotick²ch a naru en intelektu, jako schizofrenie, m nie a m niodeprese, ·zkost, Alzheimerova choroba, poruchy u en , poruchy pozn v n , nedostate n pozornost, ztr ta pam ti a choroba deficitu pozornosti spojen ho s hyperaktivitou. Slou eniny podle vyn lezu mohou b²t tak vhodn jako analgetika a p°i l en nebo profylaxi Parkinsonovy choroby, Huntingtonovy choroby, Tourettova syndromu a neurodegenerativn ch poruch, ve kter²ch je dysfunkce cholinergn ho syst mu. Tyto slou eniny se mohou d le indikovat pro l bu nebo profylaxi p smov choroby, pro vyvol n p°eru en kou°en a pro l en nebo profylaxi z vislosti na nikotinu, v etn t , kter je d sledkem expozice produkt m obsahuj c m nikotin a pro l en nebo profylaxi v°edov kolitidy.\

Description

Oblast techniky
Tento vynález se týká nových azabicyklických esterů karbamových kyselin, jejich enantiomerů a jejich farmaceuticky přijatelných solí, farmaceutických kompozic, které je obsahují, a jejich použití v terapii. Dalším předmětem vynálezu je meziprodukt pro přípravu uvedených esterů.
Dosavadní stav techniky
Použití sloučenin, které vážou nikotinové acetylcholinové receptory (nAChR) při léčení široké škály poruch zahrnujících redukovanou cholinergní funkci, jako je Alzheimerova choroba, 15 poruchy poznávání nebo pozornosti, úzkost, deprese, poruchy spojené s odvykáním kouření, neuroprotekce, schizofrenie, analgesie, Tourettův syndrom a Parkinsonova choroba, jsou uvedeny v „Nicotinic Acetylcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry, and Pharmacology“, kapitola 5 v „Annual Reports in Medicinal Chemistry“, svazek 30, str. 41 až 50, Academie Press lne. San Diego, Kalifornie (1995) a „Neuronal Nicotinic Acetylcholine 20 Receptors“, Drug News & Perspektives, Svazek 7, str. 205 až 223 (1994).
US patent 5 468 875 popisuje l-azabicyklo[2,2,l]hept-3-ylestery kyseliny N-alkylkarbamové, které jsou centrálně účinná muskarinová činidla vhodná k léčbě Alzheimerovy choroby a jiných poruch.
l-Azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylestery kyseliny N-(2-alkoxyfenyl)karbamové jsou popsány v Pharmazie, 48, 465 až 466 (1993) spolu s jejich lokální anestetickou aktivitiou.
l-Azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylestery kyseliny N-fenylkarbamové substituované v ortho-poloze 30 na fenylovém kruhu jsou popsány jako lokální anestetika v Acta Pharm. Suecica, 7, 239 až 246 (1970).
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu jsou azabicyklické estery karbamové kyseliny vzorce I
kde:
-1 CZ 289110 B6
A je
X je O nebo S;
Y je O nebo S;
G a D představují nezávisle dusík nebo uhlík s podmínkou, že ne více než jeden z G, D nebo E je dusík;
E je N nebo C-R4;
Ri je vodík nebo methyl;
R2 je vodík nebo fluor;
R3 je vodík, halogen, C] až C3 alkyl, -OR5, -CN, -CONH2, -CO2R5, -NR5Ré nebo fenyl případně substituovaný jedním až třemi substituenty z následujících substituentů: halogen, C| až C3 alkyl, -NO2, -CN nebo -OCH3;
R4 je vodík, halogen, Ct až C3 alkyl, -OR5, -CN, -CONH2, -CO2R5, -NR5R6 nebo fenyl případně substituovaný jedním až třemi substituenty z následujících substituentů: halogen, Ci až C3 alkyl, -NO2, -CN nebo -OCH3;
nebo R2 a R3 nebo R4 a R4 mohou spolu představovat kondenzovaný fenylový kruh případně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými z následujících substituentů: halogen, C] až C3 alkyl, -NO2, -CN nebo -OCH3;
R5 a Ré jsou nezávisle vodík nebo Ci až C3 alkyl;
nebo jejich enantiomery a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Předmětem vynálezu jsou také farmaceutické kompozice, které obsahují azabicyklický ester karbamové kyseliny vzorce I nebo jeho enantiomer nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl ve směsi s inertním farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
-2CZ 289110 B6
Azabicyklický ester karbamové kyseliny vzorce I nebo jeho enantiomer nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl jsou podle předmětného vynálezu pro použití jako léčivo.
Předmětem vynálezu je také použití azabicyklického esteru karbamové kyseliny vzorce I nebo jeho enantiomeru nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi dále uvedených poruch, stavů nebo chorob.
Předmětem tohoto vynálezu je rovněž dále upřesněná sloučenina vzorce IX jako meziprodukt pro přípravu azabicyklického esteru karbamové kyseliny vzorce I.
Dále se popisuje tento vynález detailněji v širších souvislostech.
Sloučeniny vzorce I jsou silné ligandy pro nikotinové acetylcholinové receptory.
Pokud není uvedeno jinak, termín „Ci - C3 alkyl“ znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající od 1 do 3 atomů uhlíku nebo cyklickou alkylovou skupinu mající 3 atomy uhlíku. Příklady takových skupin jsou methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl a cyklopropyl.
Pokud není uvedeno jinak, termín „halogen“ znamená fluor, chlor, brom nebo jod.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny vzorce I, kde A představuje vzorce II nebo IV; R? je vodík; X a Y jsou kyslík a G, D a E jsou uhlík.
Zvláště výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují následující sloučeniny:
l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-fenylkarbamové; l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(4-bromfenyl)karbamové;
l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(4-methylfenyl)karbamové; l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(4-methoxyfenyl)karbamové;
l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(3,4-dichlorfenyl)karbamové; l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(4-kyanofenyl)karbamové;
l-azabicyklo[2,2,l]heptan-3-ylester kyseliny N-fenylkarbamové;
l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(3-methoxyfenyl)karbamové; l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-fenylthiokarbamové;
l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(2-pyridyl)karbamové; l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(l-naftyl)karbamové;
(3R)-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-fenylkarbamové; (3S)-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-fenylkarbamové;
l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(4-pyridyl)karbamové; l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(m-bifenyl)karbamové; a l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(3-chinolyl)karbamové.
Zvláště výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují:
l-azabicykío[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(4-brofenyl)karbamové; l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(4-methylfenyl)karbamové;
l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(3,4-dichlorfenyl)karbamové; a l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(m-bifenyl)karbamové.
Jiné sloučeniny podle vynálezu zahrnují:
-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kysel iny N-(2-fluorfenyl)karbamové; l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(3-fluorfenyl)karbamové;
-3CZ 289110 B6 l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(4-fluorfenyl)karbamové;
l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(4-chlorfenyl)karbamové;
l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(3-chlorfenyl)karbamové;
l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(3-bromfenyl)karbamové;
l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(3-chlor-4-fluorfenyl)karbamové; a l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(4-chlor-3-fluorfenyl)karbamové.
Podle vynálezu je dále popsán způsob přípravy sloučenin vzorce I, jejich enantiomerů a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Způsob přípravy
Sloučeniny vzorce I mohou být připraveny způsoby podle schématu 1, schématu 2 a schématu 3. V následujících reakčních schématech a textu jsou významy symbolů A, X, Y, G, D, E, Rb R2, R3, R4, R5 a Ré, pokud není uvedeno jinak, stejné jako u vzorce I.
Způsob a)
Schéma 1
Y
N
(VII)
Sloučeniny vzorce I mohou být připraveny kondenzací sloučeniny vzorce VI s izokyanátem nebo izothiokyanátem vzorce VII v inertním rozpouštědle v přítomnosti katalyzátoru. Vhodná inertní rozpouštědla zahrnují ethery, například diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan; acetonitril, toluen, Ν,Ν-dimethylformamid a N-methylpyrrolidin-2-on. Výhodně je rozpouštědlem acetonitril. Vhodné katalyzátory zahrnují terciární aminy, jako jsou trialkylaminy, například triethylamin; l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU) a l,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en (DBN), výhodně triethylamin nebo dibutylcíndilaurát. Reakce je výhodně prováděna při teplotě od asi 25 °C do asi 154 °C, výhodně od asi 25 °C až do asi 85 °C a za tlaku asi jedna až tři atmosféry (asi 101,325 až 303,975 kPa), výhodně při atmosférickém tlaku (jedna atmosféra - 101,325 kPa).
-4CZ 289110 B6
Způsob b)
Sloučenina I může být alternativně připravena podle schématu 2.
Schéma 2
A-XH (VI)
\ v xa
Sloučenina vzorce I může být připravena ze sloučeniny vzorce IX odstraněním boranového komplexu ve sloučenině vzorce IX za použití kyseliny v inertním rozpouštědle. Vhodné kyseliny zahrnují minerální kyseliny, například kyselinu chlorovodíkovou a bromovodíkovou; výhodně kyselinu chlorovodíkovou. Vhodná inertní rozpouštědla zahrnují alkoholy obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a aceton; výhodně aceton. Reakce je obvykle prováděna při teplotě asi -10 °C až asi 50 °C, výhodně při asi 0 °C až asi 25 °C.
Sloučeniny vzorce IX jsou nové a mohou být připraveny kondenzací sloučeniny vzorce VIII s izokyanátem nebo v izothiokyanátem vzorce VII v inertním rozpouštědle v přítomnosti katalyzátoru. Vhodná inertní rozpouštědla, katalyzátory a reakční podmínky pro kondenzaci sloučeniny vzorce VI se sloučeninu vzorce VII jsou stejné, jako byly popsány u výše uvedeného způsobu a).
Sloučeniny vzorce VIII, což jsou boranové komplexy sloučeniny vzorce VI, jsou nové a mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce VI sekvimolámím množstvím boranu v tetrahydrofuranu při asi -10 °C až asi 25 °C, výhodně při asi 0 °C. Přesná příprava sloučeniny VIII vede ke sloučenině, která je přímo obecně použitelná v dalším kroku reakční sekvence.
Sloučeniny vzorce VIII mohou být použity jako výchozí látky při kondenzačních reakcích stejně jako výchozí látky při syntézách ligandů pro nikotinové acetylcholinové receptory.
-5CZ 289110 B6
Způsob c)
Sloučeniny vzorce I mohou být alternativně připraveny způsobem, který je naznačen ve schématu 3.
Schéma 3
+ A-XH
NH G
Ϋ í? ΛΕ a, (ΧΠ) (VI) (I)
Sloučenina vzorce I může být připravena postupnou reakcí sloučeniny vzorce XI s donorovou sloučeninou karbonylu vzorce XII, kde X je definováno výše a L je odstupující skupina, například chlorid nebo imidazol, následovanou hned reakcí výsledné směsi se sloučeninou vzorce VI, přičemž vše je prováděno v přítomností zásaditého katalyzátoru v inertním rozpouštědle. Výhodné báze zahrnují trialkylaminy, například triethylamin; l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7en (DBU) a l,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en (DBN); výhodně triethylamin. Vhodná inertní rozpouštědla zahrnují Ν,Ν-dimethylfbrmamid, acetonitril, ethery, například tetrahydrofuran, dioxan a aceton. Výhodně je rozpouštědlem acetonitril. Reakce je výhodně prováděna při teplotě od asi 25 °C do asi 154 °C, výhodně od asi 25 °C až do asi 85 °C a za tlaku asi jedna až tři atmosféry (asi 101,325 až 303,975 kPa), výhodně při atmosférickém tlaku (jedna atmosféra - 101,325 kPa).
Sloučeniny vzorců VI, VII, XI a XII jsou buď komerčně dostupné nebo mohou být připraveny způsoby známými odborníkovi v oboru.
Sloučeniny podle vynálezu a meziprodukty mohou být izolovány z jejich reakčních směsí a dále přečištěny, pokud je to nutné, za použití standardních technik.
Adiční soli sloučenin vzorce I s kyselinami, které lze zmínit, zahrnují soli minerálních kyselin, například soli kyseliny chlorovodíkové a bromovodíkové; a soli tvořené s organickými kyselinami, jako formiátové, acetátové maleátové, benzoátové a fumarátové soli.
Adiční soli sloučenin vzorce I s kyselinami mohou být tvořeny reakcí volné báze nebo soli, enantiomeru nebo jejich chráněného derivátu sjedním nebo více ekvivalenty odpovídající kyseliny. Reakce může být prováděna v roztoku nebo médiu, ve kterém je sůl nerozpustná, nebo v roztoku, ve kterém je sůl rozpustná, například vodě, dioxanu, ethanolu, tetrahydrofuranu nebo diethyletheru, nebo ve směsi rozpouštědel, které mohou být odstraněny za vakua nebo mrazovým vysoušením. Reakce může být metatetická nebo může být prováděna na iontoměničové pryskyřici.
-6CZ 289110 B6
Sloučeniny vzorce I existují v tautomemích nebo enantiomemích formách, které všechny spadají do rozsahu vynálezu. Různé optické izomery mohou být izolovány separací racemické směsi sloučenin za použití konvenčních technik, například frakční krystalizací nebo chirální HPLC. Alternativně mohou být individuální enantiomery připraveny reakcí odpovídajících opticky aktivních výchozích látek za reakčních podmínek, které nezpůsobují racemizaci.
Meziprodukty také existují v enantiomemích formách a mohou být použity jako přečištěné enantiomery, racemáty nebo směsi.
Průmyslová využitelnost
Sloučeniny vzorce I jsou antagonisty nikotinových acetylcholinových receptorů [Nicotinic Acetylcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry, and Pharmacology“, kapitola 5 v Annual Reports in Medicinal Chemistry, svazek 30, str. 41 až 50, Academie Press lne., San Diego, Kalifornie (1995)]. Bez omezení na tuto teorii se má za to, že agonista subtypu a7 nAChR (nicotine acetylcholine receptor - nikotinový acetylcholinový receptor) může být vhodný k léčbě nebo profylaxi psychotických poruch a chorob zhoršení intelektu a mají výhodu oproti sloučeninám, které jsou, nebojsou také, agonisty subtypu a4 nAChR.
Sloučeniny, které jsou selektivní pro subtyp a7 aAChR, jsou proto výhodné. Sloučeniny podle vynálezu jsou farmaceuticky účinné, zvláště při léčbě nebo profylaxi psychotických poruch a chorob zhoršení intelektu. Příklady psychotických poruch zahrnují schizofrenii, mánii, mániodepresi a úzkost. Příklady chorob intelektu zahrnují Alzheimerovu chorobu, nedostatky učení, nedostatky poznávání, nedostatečnou pozornost, ztrátu paměti, autismus a chorobu deficitu pozornosti spojeného s hyperaktivitou (Attention Deficit Hyperactivity Disorder). Sloučeniny podle vynálezu mohou být také vhodné jako analgetika při léčbě bolesti (včetně chronické bolesti) a při léčbě nebo profylaxi Parkinsonovy choroby, Huntingtonovy choroby, Tourettova syndromu, amyotrofické laterální sklerózy a dsneurodegenerativních poruch, ve kterých je dysfunkce cholinergního systému. Sloučeniny mohou být dále indikovány pro léčbu a profylaxi pásmové choroby, pro použití pro odvyknutí kouření a pro léčení nebo profylaxi závislosti na nikotinu (včetně následků expozice produktům obsahujícím nikotin).
Má se také za to, že sloučeniny vzorce I mohou být využitelné při léčení a profylaxi zánětlivých chorob střev, například vředové kolitidy.
Tak podle dalšího aspektu vynálezu je poskytována sloučenina vzorce I nebo její enantiomer nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl pro použití jako léčivo.
Jiný aspekt vynálezu představuje využití sloučeniny vzorce I, jejího enantiomerů nebo její farmaceuticky přijatelné soli při výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi jedné z výše uvedených chorob nebo stavů; a způsob léčení nebo profylaxe jedné z výše uvedených chorob nebo stavů, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I, jejího enantiomerů nebo její farmaceuticky přijatelné soli osobě trpící takovou chorobou nebo stavem nebo náchylné k takovéto chorobě nebo stavu.
U výše uvedeného terapeutického použití se bude podávaná dávka samozřejmě lišit v závislosti na použité sloučenině, způsobu podávání a žádanému léčení. Avšak obecně je uspokojivých výsledků dosaženo, pokud jsou sloučeniny podle vynálezu podávány v denní dávce od asi 0,1 mg do asi 20 mg na kilogram tělesné hmotnosti, výhodně podávané v rozdělených dávkách 1- až 4-krát denně nebo ve formě s řízeným uvolňováním. Pro člověka je celková denní dávka v rozmezí od 5 mg do 1400 mg, výhodně od 10 mg do 100 mg, a formy dávkové jednotky pro orální podávání zahrnují od 2 mg do 14000 mg sloučeniny případně smíchané s pevným nebo kapalným farmaceutickým nosičem nebo ředidlem.
-7CZ 289110 B6
Farmaceutická kompozice
Sloučeniny vzorce I a jejich enantiomery a jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být použity samy o sobě, nebo ve formě vhodných medicinálních kompozic. Podávání může být, ale nemusí na ně být omezeno, enterální (včetně orální, sublingvální nebo rektální), intranasální, lokální nebo parenterální cestou. Obvyklé procedury pro výběr a přípravu vhodných farmaceutických kompozic jsou například popsány v publikaci „Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs“, Μ. E. Aulton, Churchill livingtone (1988).
Podle vynálezu je poskytována farmaceutická kompozice pro léčení nebo prevenci výše uvedeného stavu nebo choroby vznikající na základě dysfunkce neurotransmise nikotinovými acetylcholinovými receptory u savců, výhodně lidí, která zahrnuje určité množství sloučeniny vzorce I, jejího enantiomeru nebo její farmaceuticky přijatelné soli, účinné při léčbě a prevenci takové choroby nebo stavu, a případně inertní farmaceuticky přijatelný nosič.
Podle dalšího aspektu vynálezu je poskytována farmaceutická kompozice zahrnující výhodně méně než 80 % hmotnostních a zvláště výhodně méně než 50 % hmotnostních sloučeniny podle vynálezu, případně ve směsi s inertním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
Příklady ředidel a nosičů představují: pro tablety a dražé: laktóza, škrob, mastek, kyselina stearová; pro kapsle: kyselina vinná nebo laktóza; pro injektovatelné roztoky: voda, alkoholy, glycerin, rostlinné oleje; pro čípky: přírodní nebo ztužené oleje nebo vosky.
Kompozice ve formě vhodné pro orální, to je jícnové, podávání zahrnují tablety, kapsle, sirupy a dražé; kompozice s řízeným uvolňováním zahrnují ty, ve kterých je aktivní složka vázána na iontoměničovou pryskyřici, která je případně povlečena difuzní bariérou k modifikaci uvolňovacích vlastností pryskyřice.
Je také poskytován způsob přípravy takovéto farmaceutické kompozice, která zahrnuje smísení složek.
Farmaceutické vlastnosti
Farmakologická aktivita sloučenin podle vynálezu může být měřena testy, které jsou popsány níže:
Test A - zkouška na afinititu k subtypu a7 nAChR
Vazba [125I]-a-bugarotoxinu (BTX) ke krysím hippokampálním membránám
Krysí hypokampy byly homogenizovány v 20 objemech chladného homogenizačního pufru (HB: koncentrace složek (mM): Tris(hydroxymethyl)aminomethan 50; MgCI2 1; NaCl 120; KC1 5: pH 7,4). Homogenát byl odstřeďován 5 minut při 1000 g, supematant byl uschován a pelety byly znovu extrahovány. Shromážděné supematanty byly odstřeďovány 20 minut při přetížení 12000 g, promyty a znovu suspendovány v homogenizačním pufru (HB). Membrány (30 až 80 pg) byly inkubovány s 5 nM [125Ι]-α-ΒΤΧ, 1 mg/ml BSA (bovine sérum albumin - hovězí sérový albumin), testovaným léčivem a buď s 2 mM CaCl2 nebo 0,5 mM EGTA [ethylenglykol-bis(P~aminoethyl)ether] po dobu 2 hodin při 21 °C a poté byly přefiltrovány a promyty 4-krát přes Whatmanovy vláknité skleněné filtry (síla C) za použití Brandelova přístroje (Brandel cell Harvester). Předzpracování filtrů po dobu 3 hodin pomocí 1% systému BSA/0,01 % PEI (polyethylenimin) ve vodě bylo zásadní pro nízké hodnoty filtrace při slepém pokusu (low filter blanks) (0,07 % celkového množství za minutu). Nespecifická vazba byla prokázána 100 μΜ (~)-nikotinem a specifická vazba byla typicky 75 %.
-8CZ 289110 B6
Test B - zkouška na afinitu k subtypu a4 nACHR
Vazba [3H)-(-)-nikotinu
Za použití modifikovaného způsobu z Martino-Barrows a Kellar, Mol. Pharm. 31, 169 - 174 (1987), který se uvádí jako literární odkaz byl homogenizován krysí mozek (kontex a hippocampus) jako ve vazebných zkouškách [125I]-a-BTX, dále byl odstřeďován 20 minut při 12 000 g, dvakrát promyt a poté znovu suspendován v HB obsahujícím 100 μΜ diizopropylfluorofosfátu. Po 20 minutách při 4 °C byly membrány (přibližně 0,5 mg) indukovány s 3 nM [3H]-(-)-nikotinem, testovaným léčivem, 1 μΜ atropinem a buď 2 mM CaClj nebo 0,5 mM EGTA po dobu 1 hodiny při 4 °C a poté byly přefiltrovány přes Whatmanovy vláknité skleněné filtry (síla B) (předzpracování po dobu 1 hodiny pomocí 0,5 % PEI) za použití Brandelova přístroje (Brandel cell harvester). Nespecifická vazba byla prokázána 100 μΜ (-)-karbacholem a specifická vazba byla typicky 84 %.
Analýza výsledků vazebných zkoušek u tesů A a B
Hodnoty IC50 a pseudo Hillových koeficientů (nH) byly vypočteny za použití nelineárních křivek programem ALLFIT [A. DeLean, P. J. Munson a D. Rodbard, Am. J. Physiol., 235, E97-E102 (1977)]. Saturační křivky byly upraveny do jednostranného modelu za použití nelineárního regresního programu ENZFITTER R. J. Leatherbarrow (1987), což poskytlo hodnoty KD 1,67 pro [125I]-a-BTX a 1,70 nM pro [3H]-(-)-nikotinové ligandy. Hodnoty K, byly vyhodnoceny za použití obecné Cheng-Presoffovy rovnice:
Ki-[IC5O]/((24-([litgand]/[KD]n),Zn-l) kde hodnota η = 1 byla použita, když nH < 1,5 a hodnota n = 2 byla použita, když nH > 1,5. Vzorky byly zkoušeny třikrát a opakovatelnost byla typicky ± 5 %. Hodnoty Kj byly zjišťovány za použití 6 a více koncentrací léčiva. Sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny s vazebnými afinitami (K() méně než 1000 nM buď v testu A nebo v testu B, což naznačuje, že se u nich očekává, že mají vhodnou terapeutickou aktivitu.
Při srovnání s jinými sloučeninami mají sloučeniny podle vynálezu tu výhodu, že mohou být méně toxické, účinnější, déle působící, mohou mít širší škálu účinnosti, být silnější, selektivnější pro subtyp a7 nAChR, mohou mít méně vedlejších účinků, být snadněji absorbovatelné nebo mít jiné užitečné farmakologické vlastnosti.
Experimentální část
Následující příklady provedení ilustrují přípravu sloučenin podle tohoto vynálezu, ale v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Obecné experimentální metody
Byla použita komerčně dostupná činidla bez dalšího přečištění. NMR spektr jsou uvedena v částech na milion (8) a jsou vztažena na chemický posun tetramethylsilanu nebo deuteria z roztoku rozpouštědla a byla získána buď na přístroji Brukner 250 MHz nebo Brukner 500 MHz.
Chromatografie (silikagelová filtrace) používala siiikagel 230 - 400 mesh (rozměr oka 0,038 až 0,067 mm). „Pokojová“ teplota znamená 20 až 25 °C.
-9CZ 289110 B6
Příklad 1
Obecná syntéza esterů kyselin N-atylkarbamových, esterů kyselin N-heteroarylkarbamových, esterů kyselin N-arylthiokarbamnových a esterů kyselin N-heteroarylthiokarbamových
Směs azibicykloalkylalkoholu (vzorce VI, 2,00 mmol), odpovídajícího izokyanátu nebo izothiokynátu (vzorce VII, 2,00 mmol), triethylaminu (20% mol.) a acetonitrilu (10 ml) byla zahříván k refluxu pod dusíkem po dobu 2 až 8 hodin, pokud není uvedeno jinak. Poté byl přidán absolutní methanol (0,10 ml, 2,5 mmol) a ve varu pod zpětným chladičem se pokračovalo 1 hodinu. Výsledný reakční roztok byl ochlazen na pokojovou teplotu a pevná sraženina byla izolována filtrací. Pokud nebyla pevná látka čistý ester karbamové kyseliny, dalšího přečištění mohlo být dosaženo rekrystalizací nebo klonovou chromatografií za použití silikagelu (přibližně 50 g) a za eluce směsí methylenchlorid/methanol/hydroxid amonný 9 : 1 : 0,1, čímž byl získán čistý ester karbamové kyseliny.
Tímto způsobem byly připraveny následující sloučeniny:
A. l-Azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(4-bromfenyl)karbamové
Bylo použito 3-chinuklidinolu a 4-bromfenylizokyanátu. Filtrace vysrážené pevné látky z ochlazené reakční směsi poskytla titulní sloučeninu (60 %) jako bílou pevnou látku: teplota tání 217,5 až 219,5 °C;
FAB LRMS m/z (relativní intenzita, %) 328 (16), 327 ([MH* s Br81], 100), 326 (16), 325 ([MH4* s Br79], 100).
B. l-Azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(4-methylfenyl)karbamové
Bylo použito 3-chinuklidinolu a 4-tolylisokyanátu. Filtrace vysrážené pevné látky z ochlazené reakční směsi poskytla titulní sloučeninu (93 %) jako bílou pevnou látku:
teplota tání 186,0 až 187,5 °C;
FAB LRMS m/z (relativní intenzita, %) 262 (21), 261 ([MH*], 100).
C. l-Azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(3,4-dichlorfenyl)karbamové
Bylo použito 3-chinuklidinolu a 3,4-dichlorfenylizokyanátu. Filtrace vysrážené pevné látky z ochlazené reakční směsi poskytla titulní sloučeninu (60 %) jako bílou pevnou látku: teplota tání 181,0 až 184,0 °C;
FAB LRMS m/z (relativní intenzita, %) 319 ([MH1’ se dvěma Cl37], 13), 318 (11), 317 ([MH s jedním Cl37], 71), 316 (18), 315 ([MH+ se dvěma Cl35], 100).
D. l-Azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(4-methoxyfenyl)karbamové
Bylo použito 3-chinuklidinolu a 4-methoxyfenylizokyanátu. Pevná látka, která se vysrážela z reakční směsi byla rekrystalizována z ethylacetátu, čímž byla získána titulní sloučenina (43 %) jako bílá pevná látka:
teplota tání 159,5 až 160,5 °C;
FAB LRMS m/z (relativní intenzita, %) 277 (MH1-, 16), 110 (100).
-10CZ 289110 B6
E. l-Azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(2-fluorfenyl)karbamové
Bylo použito 3-chinuklidinolu a 2-flurfenylizokyanátu. Reakční roztok byl odpařen za sníženého tlaku a zbylá pevná látka byla rekrystalizována z ethylacetátu, čímž byla získána titulní sloučenina (79 %) jako bílá pevná látka:
teplota tání 124,0 až 126,0 °C;
FAB LRMS m/z (relativní intenzita, %) 265 ([MFT, 22), 110 (100).
F. l-Azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(3-methoxyfenyl)karbamové
Bylo použito 3-chinuklidinolu a 3-methoxyfenylizokyanátu. Reakční roztok byl odpařen za sníženého tlaku a zbylá pevná látka byla rekrystalizována z ethylacetátu, čímž byla získána titulní sloučenina (60 %) jako bílá pevná látka:
teplota tání 130,5 až 132,0 °C;
FAB LRMS m/z (relativní intenzita, %) 278 (18), 277 (MlT, 100).
G. l-Azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-fenylthiokarbamové
Bylo použito 3-chinuklidinolu a fenylizothiokyanátu. Reakční roztok byl zahříván k refluxu pod dusíkem 6 dnů. Reakční roztok byl podroben chromatografíi za použití silikagelu za eluce 10% methanolem v methylenchloridu následovaným roztokem methylenchlorid/methanol/hydroxid amonný (9 : 1 : 0,1), čímž byla získána bílá pěna. Tato pěna byla rozpuštěna ve směsi ethylacetát/ether (1:9, lOml/g pěny) a výsledný zakalený roztok byl přefiltrován přes infuzoriovou hlinku. Výsledný filtrát byl odpařen za sníženého tlaku a výsledná pěna byla rekiystalizována ze směsi ethylacetát/hexany (1 : 3), čímž byla získána titulní sloučenina (29 %) jako bílá pevná látka:
teplota tání 132,0 až 133 °C;
FAB LRMS m/z (relativní intenzita, %) 263 (MlT, 14), 110 (100).
Příklad 2
Obecná syntéza esterů kyselin N-arylkarbamových, esterů kyselin N-heteroarylkarbamových, esterů kyselin N-arylthiokarbamových a esterů kyselin N-heteroarylthiokarbamových
K míchanému roztoku odpovídajícího anilinu (vzorec XI, 10,0 mmol) a triethylaminu (20 % mol.) vbezvodém acetonitrilu (50 ml) byl přidán karbonyldiimidazol (1,622 g, 10,00 mmol) a výsledná reakční směs byla míchána při pokojové teplotě pod dusíkem přes noc (16 hodin). Poté byl přidán alkohol vzorce VI (10,00 mmol) a výsledná reakční směs byla zahřívána k refluxu pod dusíkem po dobu 48 hodin. Výsledná reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku a zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát (150 ml) a nasycený vodný roztok uhličitanu sodného (150 ml). Vodná vrstva byla odstraněna a ethylacetátová vrstva byla promyta vodným nasyceným roztokem uhličitanu sodného (4 x 100 ml). Ethylacetátová vrstva byla vysušena (síranem hořečnatým) a odpařena za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben chromatografíi za použití 5 až 20 % methanolu nasyceného amoniakem v chloroformu, čímž byla získána titulní sloučenina. Pokud je to nutné, rekrystalizace může poskytnout čistější titulní sloučeninu.
-11 CZ 289110 B6
Podle tohoto způsobu byly připraveny následující sloučeniny:
A. l-Azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(4-kyanfenyl)karbamové
Bylo použito 3-chinuklidinolu a 4-aminobenzonitrilu. Chromatografie poskytla zbytek, který byl triturován v ethylacetátu, čímž byla získána titulní sloučenina (11 %) jako bílá pevná látka:
teplota tání 180,0 až 182 °C;
FAB LRMS m/z (relativní intenzita, %) 273 (17), 272 (MFT, 100), 110 (52).
B. l-Azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(2-pyridyl)karbamové
Bylo použito 3-chinuklidinolu a 2-aminopyridinu. Titulní sloučenina byla izolována jako bílá pevná látka (8 %):
teplota tání 166 až 167 °C;
FAB LRMS m/z 248 (ΜΗ*)
Příklad 3
Obecná syntéza l-azabicyklo[2,2,l]heptan-3-ylesterů kyselin N-arylkarbamových a 1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylesterů kyselin N-arylkarbamových
K ledově chladné suspenzi odpovídajícího azabicykloalkylalkoholu (vzorec VI, 13,3 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) byl po kapkách přidán během 30 minut boran-tetrahydrofuranový komplex (1,0 M v THF, 13,3 ml, 13,3 mmol). Výsledný roztok byl ohřát na pokojovou teplotu po dobu 1 hodiny. Bylo přidáno několik kapek vody a poté byl přidán roztok chloridu sodného (30 ml) a ethylacetát (30 ml). Organické vrstvy byly odděleny, vodné vrstvy byly extrahovány ethylacetátem (30 ml) a spojené extraktory byly vysušeny (síranem hořečnatým) a odpařeny za sníženého tlaku, čímž byl získán boranový komplex odpovídajícího azabicykloalkylalkoholu. Roztok boranového komplexu (2,48 mmol) a arylizokyanátu (vzorec VII, 3,0 mmol) a triethylaminu (0,1 ml) v bezvodém tetrahydrofuranu (5 ml) byl míchán pod dusíkem při pokojové teplotě po dobu 24 hodin a poté byl odpařen za sníženého tlaku. Zbytek byl zpracován acetonem (5 ml) a 2,5 N HC1 (3 ml) a smíchán při pokojové teplotě přes noc. Směs byla poté odpařena za sníženého tlaku, výsledný zbytek byl dále přečištěn, jak bylo potřeba.
Podle stejného způsobu byly připraveny tyto sloučeniny:
A. 1-Azabicyklo[2,2,1 ]heptan-3-ylester kyseliny N-fenylkarbamové
Bylo použito l-azabicyklo[2,2,l]heptan-3-endo-olu [Helv. Chim. Acta. 75. 507 (1992)] afenylizokyanátu. Zbylá pevná látka vzniklá výše popsaným způsobem byla rekrystalizována dvakrát z izopropanolu, čímž byla získána titulní sloučenina (56 %) jako bílá krystalická pevná látka:
FAB LRMS m/z (relativní intenzita, %) 233 ([MH*], 100).
Analytické výsledky: vypočteno pro C13H17N2O2CI: C, 58,10; H, 6,37; N, 10,42. Naměřeno: C, 58,11; H, 6,40; N, 10,42%.
- 12CZ 289110 B6
B. l-Azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-fenylkarbamové
Bylo použito l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-olu a fenylizokyanátu. Zbylá pevná látka vzniklá výše popsaným procesem byla přečištěna kolonou chromatografií za eluce směsí methanol: chloroform 1 : 10, čímž byla získána titulní sloučenina (86 %) jako bílá pevná látka:
NMR (CDC13) δ 7,60 - 7,0 (m, 5H, fenyl), 4,81 (m, 1H, CH-OCO), 3,27 (m, 1H, jeden z NCH2C-O). 2,9 (m, 5H, N(CH2)2 a jeden z NCH2C-O), 2,1 (m, 1H, methin na C4), 2,05 - 1,30 (m, 4H, CH2 na C5 a Cg);
FAB LRMS m/z (relativní intenzita, %) 247 (MH+, 100).
C. l-Azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-( 1 -nafty l)karbamové
Bylo použito 1-naftylizokyanátu a 3-chinuklidinolu. Titulní sloučenina byla izolována jako bílá pevná látka (35 %):
teplota tání 186 až 188 °C,
FAB LRMS m/z 297 (MH*).
Příklad 4 (3R)-l-Azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-fenylkarbamové
Roztok (3R)-(-)-chinuclidin-3-olu (0,30 g, 2,36 mmol) [M. Langlois, C. Meyer a J. L. Soulier, Synth. Comm. 23, 185 - 1911 (1992)], triethylaminu (0,07 ml, 20% mol.) a fenylizokyanátu (0,28 ml, 2,58 mmol, 1,1 ekvivalentu) v bezvodém acetonitrilu (5 ml) byl zahříván k refluxu pod dusíkem po dobu 46 hodin. Byla přidána voda (25 ml) a výsledná vodná směs byla extrahována ethylacetátem (2 x 25 ml). Výsledné extrakty byly spojeny, vysušeny (síranem hořečnatým) a odpařeny za sníženého tlaku. Výsledná pěna byla podrobena krystalizaci za použití směsi ethylacetát/hexany (2 : 1), čímž byla získána bílá pevná látka (0,42 g). Tato bílá pevná látka byla umístěna do 1 N HC1 (20 ml) a výsledná vodná směs byla extrahována ethylacetátem (2 x 25 ml). Tyto organické extrakty byly odloženy. Vodný roztok byl zalkalizován (pH větší než 13) pevným uhličitanem sodným a vodným 10% roztokem KOH. Výsledný vodný roztok byl extrahován ethylacetátem (2 x 25 ml) a tyto extrakty byly spojeny, vysušeny (síranem hořečnatým) a odpařeny za sníženého tlaku. Výsledná pevná látka byla triturována ve směsi ether/hexany (3:1), čímž byla získána titulní sloučenina (0,100 g, 17 %) jako bílá, krystalická pevná látka:
teplota tání 131,0 až 132,0 °C;
FAB LRMS m/z (relativní intenzita, %) 247 (MFf, 41), 110 (100);
[oc]22d = +7,5° (c = 0,9, MeOH).
Příklad 5 (3S)-l-Azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-fenylkarbamové
Roztok (3S)—(—)—chinuclidin—3—olu (0,50 g, 3,93 mmol) [M. Langlois, C. Meyer aj. L. Soulier, Synth. Comm. 23, 1895 - 1911 (1992)], Fenylizokyanátu (0,47 ml, 4,32 mmol, 1,1 ekvivalentu) a dibutylcíndilaurátu (0,013 ml, 0,08 mmol) v bezvodém toluenu (20 ml) byl zahříván k refluxu pod dusíkem po dobu 1 hodiny. Výsledná reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku a výsledná pevná látka byla umístěna do 1 N HCI (25 ml). Výsledná vodná směs byla
- 13CZ 289110 B6 extrahována ethylacetátem (2 x 25 ml), pH bylo upraveno na zásadité (pH = 10) uhličitanem sodným a směs byla extrahována chloroformem (3 x 50 ml). Chloroformové extraktory byly spojeny, vysušeny (síranem hořečnatým) a odpařeny za sníženého tlaku. Výsledná pevná látka byla rekrystalizována za použití toluenu (5 ml), čímž byla získána titulní sloučenina (0,875 g, 90 %) jako bílá pevná látka:
teplota tání 129,0 až 130,0 °C;
FAB LRMS m/z (relativní intenzita, %) 247 (MH+, 39), 110 (100);
[a]22 D = -7,5° (c = 1,0, MeOH).
Příklad 6
1-Azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(4-pyridyl)karbamové
K syntéze l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylesteru kyseliny N-[4-(2,6-dichlorpyridyl)]karbamové bylo použito 3-chinuklidinolu a 4-(2,6-dichlorpyridyl)izokyanátu způsobem, který byl popsán v příkladu 3. Roztok l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylesteru kyseliny N-[4-(2,6-dichlorpyridyl)Jkarbamové (0,5 g, 1,58 mmol), chloridu palladnatého (0,3 g) a octanu draselného (0,32 g) v methanolu (10 ml) byl míchán pod vodíkovou atmosférou (3 atm - 303,975 kPa). Reakční směs byla přefiltrována a filtrát byl odpařen za sníženého tlaku. Zbytek byl rozdělen mezi chloroform a nasycený roztok uhličitanu sodného a oddělen. Vodná vrstva byla dále extrahována chloroformem. Chloroformové extrakty byly spojeny, vysušeny (síranem hořečnatým) a odpařeny za vzniku pevné látky. Pevná látka byla triturována v etheru, čímž byla získána titulní sloučenina (69 %) jako pevná látka:
teplota tání 149 až 151 °C;
FAB LRMS m/z 248 (MPT).
Příklad 7
Obecné metody přípravy esterů kyselin N-aiylkarbamových esterů kyselin N-heteroarylkarbamových
K míchanému roztoku 3-chinuklidinolu (10 mmol) v bezvodém chloroformu (40 ml) při 0 °C byl přidán 1,93 M fosgen v toluenu (5,2 ml, 10 mmol) pod dusíkem a výsledná směs byla míchána při 0 °C po dobu 1 hodiny za vzniku velmi jemné suspenze. Poté byl přidán odpovídající arylamin nebo heteroary lamin (10 mmol) a poté triethylamin (11 mmol). Po 30 minutách byla odstraněna chladicí lázeň a výsledná reakční směs byla míchána přes noc při pokojové teplotě. K reakční směsi byl přidán chloroform (40 ml) a poté nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, dokud nevykazovala směs zásaditou reakci. Chloroformová vrstva byla oddělena. Vodná vrstva byla dále extrahována chloroformem (30 ml). Organické vrstvy byly spojeny, vysušeny (síranem hořečnatým) a odpařeny za sníženého tlaku. Zbytek byl přečištěn kolonovou chromatografií za eluce 3 až 5% methanolu nasyceného amoniakem v chloroformu, čímž byl získán čistý ester karbamové kyseliny.
Tímto způsobem byly přidány následující sloučeniny:
A. l-Azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(m-bifenyl)karbamové
Bylo použito 3-chinuklidinolu a m-aminobifenylu, čímž byla získána titulní sloučenina (26 %) jako bílá krystalická látka:
-14CZ 289110 B6 teplota tání 203 až 204,5 °C;
FAB LRMS m/z 323 (MH*).
B. l-Azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(3-chinolyl)karbamové
Bylo požito 3-chinoklidinolu a 3-aminochinolinu, čímž byla získána titulní sloučenina (46 %) jako pevná látka:
teplota tání 135 až 137 °C;
FAB LRMS m/z 298 (MH+).
Údaje o účinnosti nárokových sloučenin
Test A - zkouška na afinitu k subtypu a7 nAChR
Při provedení uvedeného testu s předmětnými sloučeninami způsobem popsaným výše byly dosaženy výsledky uvedené v tabulce.
Tabulka
Příklad Afinitu k subtypu a7 (nM)
1A 25
1B 51
1C 35
ID 71
IE -
1F 130
1G 610
2A 620
2B 600
3A 175
3B 75
3C 140
4 19
5 38
6 830
7A 86
7B 300
-15CZ 289110 B6

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Azabicyklický ester karbamové kyseliny vzorce I (D, kde:
    A je zbytek vzorce II, III, IV nebo V (V),
    X je O nebo S;
    Y je O nebo S;
    G a D představují nezávisle dusík nebo uhlík s podmínkou, že ne více než jeden z G, D nebo E je dusík;
    E je N nebo C-R4;
    -16CZ 289110 B6
    Ri je vodík nebo methyl;
    R2 je vodík nebo fluor;
    R3 je vodík, halogen, Ci až C3 alkyl, -OR5, -CN, -CONH2, -CO2R5, -NR5Ré nebo fenyl případně substituovaný jedním až třemi substituenty z následujících substituentů: halogen, Ci až C3 alkyl, -NO2, -CN nebo -OCH3;
    R4 je vodík, halogen, Ci až C3 alkyl, -OR5, -CN, -CONH2, -CO2R5, -NRsR« nebo fenyl případně substituovaný jedním až třemi substituenty z následujících substituentů: halogen, Ci až C3 alkyl, -NO2, -CN nebo -OCH3;
    nebo R2 a R3 nebo R3 a R4 mohou spolu představovat kondenzovaný fenylový kruh případně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými z následujících substituentů: halogen, Ci až C3 alkyl, -NO2, -CN nebo -OCH3;
    R5 a Ró jsou nezávisle vodík nebo C| až C3 alkyl;
    nebo jeho enantiomer a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
  2. 2. Azabicyklický ester karbamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde A je buď skupina vzorce II nebo IV.
  3. 3. Azabicyklický ester karbamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R2 je vodík.
  4. 4. Azabicyklický ester karbamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X a Y je kyslík.
  5. 5. Azabicyklický ester karbamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde G, D a E je uhlík.
  6. 6. Azabicyklický ester karbamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde A je buď skupina vzorce II nebo VI, kde R2 je vodík, X a Y je kyslík a G, D a E je uhlík.
  7. 7. Azabicyklický ester karbamové kyseliny podle nároku 1, kterým je:
    l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-fenylkarbamové; l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(4-bromfenyl)karbamové;
    l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(4-methylfenyl)karbamové; l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-{4—methoxyfenyl)karbamové;
    l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(3,4-dichlorfenyl)karbamové;
    1 -azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(4-kyanfenyl)karbamové; l-azabicyklo[2,2,l]heptan-3-ylester kyseliny N-fenylkarbamové;
    1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(3-methoxyfenyl)karbamové;
    1 -azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-fenylthiokarbamové; l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(2-pyridyl)karbamové; l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(l-naftyl)karbamové; (3R)-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-fenylkarbamové; (3S)-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-fenylkarbamové;
    1 -azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(4-pyridyl)karbamové; l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(m-bifenyl)karbamové; a l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(3-chinolyl)karbamové.
    nebo jeho enantiomer a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
    -17CZ 289110 B6
  8. 8. Azabicyklický ester karbamové kyseliny podle nároku 1, kterým je:
    l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(4-bromfenyl)karbamové; l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(4-methylfenyl)karbamové;
    l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(3,4-dichlorfenyl)karbamové; a l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(m-bifenyl)karbamové;
    nebo jeho enantiomer a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
  9. 9. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje azabicyklický ester karbamové ky seliny vzorce I podle kteréhokoliv z nároku 1 až 8, nebo jeho enantiomer nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, ve směsi s inertním farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosiče.
  10. 10. Azabicyklický ester karbamové kyseliny vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, nebo jeho enantiomer nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, pro použití jako léčivo.
  11. 11. Použití azabicyklického esteru karbamové kyseliny vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, nebo jeho enantiomeru nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi psychotických poruch nebo chorob zhoršení intelektu.
  12. 12. Použití esteru kyseliny podle nároku 11, kde stav nebo porucha je Alzheimerova choroba, poruchy učení, poruchy poznávání nedostatečná pozornost, ztráta paměti, autismus a choroba deficitu pozornosti spojeného s hyperaktivitou.
  13. 13. Použití esteru kyseliny podle nároku 11, kde stav nebo porucha je úzkost, schizofrenie, mánie nebo mániodeprese.
  14. 14. Použití azabicyklického esteru karbamové kyseliny vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 « až 8, nebo jeho enantiomeru nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, pro výrobu léčiva pro léčbu nebo profylaxi Parkinsonovy choroby, Huntingtonovy choroby, Tourettova syndromu, amyotrofické laterální sklerózy a neurodegenerativních poruch, ve kterých je dysfunkce cholinergního systému.
  15. 15. Použití azabicyklického esteru karbamové kyseliny vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, nebo jeho enantiomeru nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, pro výrobu léčiva pro léčbu nebo profylaxi pásmové choroby, návyku kouření a závislosti na nikotinu, včetně té, která je důsledkem expozice produktům obsahujícím nikotin, bolesti a zánětlivé choroby střev.
  16. 16. Sloučenina vzorce IX (XD,
    - 18CZ 289110 B6 kde
    A je skupina vzorce II, III, IV nebo V
    X je O nebo S;
    Y je O nebo S;
    G a D představují nezávisle dusík nebo uhlík s podmínkou, že ne více než jeden z G, D nebo E je dusík;
    E je N nebo C-Rj;
    Ri je vodík nebo methyl;
    R2 je vodík nebo fluor;
    R3 je vodík, halogen, Ci až C3 alkyl, -OR5, -CN, -CONH2, -CO2Rs, -NRíRó nebo fenyl případně substituovaný jedním až třemi substituenty z následujících substituentů: halogen, Ci až C3 alkyl, -NO2, -CN nebo -OCH3;
    R4 je vodík, halogen, Ci až C3 alkyl, -OR5, -CN, -CONH2, -CO2R5, -NR5R6 nebo fenyl případně substituovaný jedním až třemi substituenty z následujících substituentů: halogen, Ci až C3 alkyl, -NO2, -CN nebo -OCH3;
    nebo R2 a R3 nebo R3 a R4 mohou spolu představovat kondenzovaný fenylový kruh případně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými z následujících substituentů: halogen, Ci až C3 alkyl, -NO2, -CN nebo -OCH3;
    -19CZ 289110 B6
    R5 a Rs jsou nezávisle vodík nebo C| až C3 alkyl; nebo její enantiomer, jako meziprodukt pro přípravu azabicylického esteru karbamové kyseliny vzorce I podle 5 nároku 1.
CZ19982659A 1996-02-23 1997-02-21 Azabicyklické estery pro léčení poruch psychotických nebo naruąení intelektu CZ289110B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9600683A SE9600683D0 (sv) 1996-02-23 1996-02-23 Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ265998A3 CZ265998A3 (cs) 2000-02-16
CZ289110B6 true CZ289110B6 (cs) 2001-11-14

Family

ID=20401517

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19982659A CZ289110B6 (cs) 1996-02-23 1997-02-21 Azabicyklické estery pro léčení poruch psychotických nebo naruąení intelektu

Country Status (26)

Country Link
US (2) US5998429A (cs)
EP (1) EP0885221B1 (cs)
JP (1) JP2000505452A (cs)
KR (1) KR19990087184A (cs)
CN (1) CN1063749C (cs)
AR (1) AR005876A1 (cs)
AT (1) ATE219081T1 (cs)
AU (1) AU706944B2 (cs)
BR (1) BR9707616A (cs)
CA (1) CA2246051A1 (cs)
CZ (1) CZ289110B6 (cs)
DE (1) DE69713295T2 (cs)
EE (1) EE9800250A (cs)
HU (1) HUP9901273A3 (cs)
ID (1) ID15969A (cs)
IL (2) IL125620A (cs)
IS (1) IS4830A (cs)
NO (1) NO983711D0 (cs)
NZ (1) NZ331145A (cs)
PL (1) PL328614A1 (cs)
RU (1) RU2172739C2 (cs)
SE (1) SE9600683D0 (cs)
SK (1) SK102798A3 (cs)
TR (1) TR199801642T2 (cs)
WO (1) WO1997030998A1 (cs)
ZA (1) ZA971082B (cs)

Families Citing this family (128)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5977144A (en) * 1992-08-31 1999-11-02 University Of Florida Methods of use and compositions for benzylidene- and cinnamylidene-anabaseines
US7214686B2 (en) 1997-06-30 2007-05-08 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for effecting dopamine release
US6632823B1 (en) * 1997-12-22 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Substituted pyridine compounds useful as modulators of acetylcholine receptors
US6277870B1 (en) 1998-05-04 2001-08-21 Astra Ab Use
FR2804430B1 (fr) * 2000-01-28 2002-03-22 Sanofi Synthelabo Derives de 4-heteroaryl-1,4-diazabicyclo[3.2.2] nonane, leur preparation et leur application en therapeutique
GB0010955D0 (en) 2000-05-05 2000-06-28 Novartis Ag Organic compounds
US8914114B2 (en) 2000-05-23 2014-12-16 The Feinstein Institute For Medical Research Inhibition of inflammatory cytokine production by cholinergic agonists and vagus nerve stimulation
WO2002016357A2 (en) * 2000-08-18 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor ligands)
US6492385B2 (en) 2000-08-18 2002-12-10 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
WO2002016358A2 (en) * 2000-08-18 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor ligands)
WO2002016356A2 (en) * 2000-08-18 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor ligands)
WO2002015662A2 (en) * 2000-08-21 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor antagonists
AU2001282875A1 (en) * 2000-08-21 2002-03-04 Pharmacia And Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
WO2002016355A2 (en) * 2000-08-21 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease (nicotinic) acetylcholine receptor ligands
PE20021019A1 (es) 2001-04-19 2002-11-13 Upjohn Co Grupos azabiciclicos sustituidos
AR036040A1 (es) 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos de heteroarilo multiciclicos sustituidos con quinuclidinas y composiciones farmaceuticas que los contienen
AR036041A1 (es) * 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos aromaticos heterociclicos sustituidos con quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen
BR0212101A (pt) 2001-08-24 2004-08-24 Pharmacia & Up John Company 7-aza [2.2.1] biciclo-heptanos substituìdos com heteroarila para o tratamento de doenças
EP1419162A1 (en) * 2001-08-24 2004-05-19 Pharmacia &amp; Upjohn Company Substituted-aryl 7-aza 2.2.1]bicycloheptanes for the treatment of disease
DE60218493D1 (de) * 2001-09-12 2007-04-12 Pharmacia & Upjohn Co Llc Substituierte 7-aza-ä2.2.1übicycloheptane für die behandlung von krankheiten
OA12708A (en) 2001-10-02 2006-06-26 Upjohn Co Azabicyclic-substituted fused-heteroaryl compoundsfor the treatment of disease.
US6849620B2 (en) 2001-10-26 2005-02-01 Pfizer Inc N-(azabicyclo moieties)-substituted hetero-bicyclic aromatic compounds for the treatment of disease
EP1442041A1 (en) 2001-11-08 2004-08-04 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Azabicyclic-substituted-heteroaryl compounds for the treatment of disease
BR0214016A (pt) 2001-11-09 2004-10-13 Upjohn Co Compostos azabicìclico-fenil-fundido heterocìclicos e seu uso como ligandos alfa 7 nachr
PL374384A1 (en) 2001-12-14 2005-10-17 Targacept, Inc. Methods and compositions for treatment of central nervous system disorders
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
AU2003210730A1 (en) 2002-02-15 2003-09-09 Pharmacia And Upjohn Company Azabicyclo-substituted benzoylamides and thioamides for treatment of cns-related disorders
MXPA04008152A (es) * 2002-02-19 2005-09-08 Upjohn Co Compuestos azabiciclicos para el tratamiento de enfermedades.
BR0307735A (pt) * 2002-02-19 2005-01-25 Upjohn Co Carboxamidas heteroaromáticas com ligação-n em ponte biciclìcas fundidas para o tratamento de doença
AU2003214936A1 (en) * 2002-02-20 2003-09-09 Pharmacia And Upjohn Company Azabicyclic compounds with alfa7 nicotinic acetylcholine receptor activity
DE10211416A1 (de) * 2002-03-15 2003-09-25 Bayer Ag Essig- und Propionsäureamide
DE10211415A1 (de) * 2002-03-15 2003-09-25 Bayer Ag Bicyclische N-Biarylamide
JP2005537297A (ja) 2002-08-01 2005-12-08 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー アルファ−７ｎａｃｈｒ活性を有する１ｈ−ピラゾールおよび１ｈ−ピロール−アザビシクロ化合物
US7244745B2 (en) 2002-08-30 2007-07-17 Memory Pharmaceuticals Corp. Heterocyclic compounds, methods for the preparation thereof, and uses thereof
GB0220581D0 (en) 2002-09-04 2002-10-09 Novartis Ag Organic Compound
AU2003276919B2 (en) 2002-09-25 2013-05-16 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, and benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof
AU2003269401A1 (en) * 2002-11-01 2004-05-25 Pharmacia & Upjohn Company Llc Compounds having both alpha7 nachr agonist and 5ht antagonist activity for treatment of cns diseases
US7238715B2 (en) * 2002-12-06 2007-07-03 The Feinstein Institute For Medical Research Treatment of pancreatitis using alpha 7 receptor-binding cholinergic agonists
WO2004052365A2 (en) 2002-12-06 2004-06-24 North Shore-Long Island Jewish Research Institute Inhibition of inflamation using alpha 7 receptor-binding cholinergic agonists
WO2004085433A2 (en) * 2003-03-28 2004-10-07 Pharmacia & Upjohn Company Llc Positive allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor
GB0310867D0 (en) 2003-05-12 2003-06-18 Novartis Ag Organic compounds
DE10334724A1 (de) * 2003-07-30 2005-02-24 Bayer Healthcare Ag N-Biarylamide
DK1678172T3 (da) 2003-10-15 2010-04-06 Targacept Inc Azabicykliske forbindelser til lindring af smerte og behandling af sygdomme i centralnervesystemet
FR2861076B1 (fr) * 2003-10-17 2006-01-06 Sanofi Synthelabo Derives de n-heterocyclymethylbenzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
RS20060391A (en) 2003-12-22 2008-11-28 Memory Pharmaceuticals Corporation, Indoles, 1h-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, and 1,2- benzisothiazoles, and preparation and uses thereof
US20050137217A1 (en) * 2003-12-22 2005-06-23 Jianguo Ji Spirocyclic quinuclidinic ether derivatives
FR2865208B1 (fr) * 2004-01-16 2009-01-16 Sanofi Synthelabo Derives de 1,4-diazabicyclo[3.2.1]octanecarboxmique, leur preparation et leur application en therapeutique
US10912712B2 (en) 2004-03-25 2021-02-09 The Feinstein Institutes For Medical Research Treatment of bleeding by non-invasive stimulation
CA2560741C (en) 2004-03-25 2013-08-06 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, and preparation and uses thereof
EP1742944B1 (en) 2004-04-22 2010-11-10 Memory Pharmaceuticals Corporation Indoles, 1h-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof
ATE505470T1 (de) 2004-05-07 2011-04-15 Memory Pharm Corp 1h-indazole, benzothiazole, 1,2-benzisoxazole, 1, 2-benzisothiazole und chromone und deren herstellung und verwendungen
PE20060437A1 (es) 2004-06-18 2006-06-08 Novartis Ag COMPUESTOS AZA-BICICLONONANOS COMO LIGANDOS COLINERGICOS DE nAChR
GB0415746D0 (en) 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0424564D0 (en) * 2004-11-05 2004-12-08 Novartis Ag Organic compounds
WO2006069097A2 (en) 2004-12-22 2006-06-29 Memory Pharmaceuticals Corporation Nicotinic alpha-7 receptor ligands and preparation and uses thereof
US11207518B2 (en) 2004-12-27 2021-12-28 The Feinstein Institutes For Medical Research Treating inflammatory disorders by stimulation of the cholinergic anti-inflammatory pathway
WO2006073484A2 (en) 2004-12-27 2006-07-13 North Shore-Long Island Jewish Research Institute Treating inflammatory disorders by electrical vagus nerve stimulation
US7732607B2 (en) 2005-08-22 2010-06-08 Anatoly Mazurov Heteroaryl-substituted diazatricycloalkanes and methods of use thereof
US8106066B2 (en) 2005-09-23 2012-01-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof
GB0521508D0 (en) 2005-10-21 2005-11-30 Novartis Ag Organic compounds
US8316104B2 (en) 2005-11-15 2012-11-20 California Institute Of Technology Method and apparatus for collaborative system
GB0525672D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0525673D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
TWI454262B (zh) * 2006-11-02 2014-10-01 Targacept Inc 菸鹼乙醯膽鹼受體亞型選擇性之二氮雜雙環烷類醯胺
TW200901974A (en) 2007-01-16 2009-01-16 Wyeth Corp Compounds, compositions, and methods of making and using them
KR20090107567A (ko) 2007-02-09 2009-10-13 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 아자 가교환 화합물
TW200911808A (en) * 2007-07-23 2009-03-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
SA08290475B1 (ar) 2007-08-02 2013-06-22 Targacept Inc (2s، 3r)-n-(2-((3-بيردينيل)ميثيل)-1-آزا بيسيكلو[2، 2، 2]أوكت-3-يل)بنزو فيوران-2-كربوكساميد، وصور أملاحه الجديدة وطرق استخدامه
WO2009029614A1 (en) 2007-08-27 2009-03-05 The Feinstein Institute For Medical Research Devices and methods for inhibiting granulocyte activation by neural stimulation
WO2009046025A1 (en) 2007-10-01 2009-04-09 Comentis, Inc. Quinuclidin-4-ylmethyl 1h-indole-3-carboxylate derivatives as alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor ligands for the treatment of alzheimer's disease
CN103143023A (zh) 2008-02-13 2013-06-12 塔加西普特公司 α7烟碱激动剂和抗精神病药的组合
US9662490B2 (en) 2008-03-31 2017-05-30 The Feinstein Institute For Medical Research Methods and systems for reducing inflammation by neuromodulation and administration of an anti-inflammatory drug
WO2009146030A1 (en) 2008-03-31 2009-12-03 The Feinstein Institute For Medical Research Methods and systems for reducing inflammation by neuromodulation of t-cell activity
UA105903C2 (uk) 2008-06-20 2014-07-10 Астразенека Аб Похідні дибензотіазепіну та їх застосування
EP2355893B1 (en) 2008-11-18 2013-12-25 Setpoint Medical Corporation Devices for optimizing electrode placement for anti-inflamatory stimulation
TW201031664A (en) 2009-01-26 2010-09-01 Targacept Inc Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide
AR075183A1 (es) * 2009-01-28 2011-03-16 Astrazeneca Ab Compuestos de 2-aza-biciclo (2,2,1) heptano y sus usos
US9211410B2 (en) 2009-05-01 2015-12-15 Setpoint Medical Corporation Extremely low duty-cycle activation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat chronic inflammation
US8996116B2 (en) 2009-10-30 2015-03-31 Setpoint Medical Corporation Modulation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat pain or addiction
WO2010144578A2 (en) 2009-06-09 2010-12-16 Setpoint Medical Corporation Nerve cuff with pocket for leadless stimulator
FR2948368B1 (fr) * 2009-07-21 2011-07-22 Servier Lab Nouveaux composes piperidiniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US9833621B2 (en) 2011-09-23 2017-12-05 Setpoint Medical Corporation Modulation of sirtuins by vagus nerve stimulation
WO2014169145A1 (en) 2013-04-10 2014-10-16 Setpoint Medical Corporation Closed-loop vagus nerve stimulation
EP2515996B1 (en) 2009-12-23 2019-09-18 Setpoint Medical Corporation Neural stimulation devices and systems for treatment of chronic inflammation
PE20170923A1 (es) 2010-05-17 2017-07-12 Forum Pharmaceuticals Inc Una forma cristalina de clorhidrato de (r)-7-cloro-n-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida monohidratado
BR112013003847A8 (pt) 2010-08-19 2017-12-26 Buck Institute For Age Res métodos de tratar a deterioração cognitiva moderada (mci) e os distúrbios relacionados
US12172017B2 (en) 2011-05-09 2024-12-24 Setpoint Medical Corporation Vagus nerve stimulation to treat neurodegenerative disorders
WO2012154865A2 (en) 2011-05-09 2012-11-15 Setpoint Medical Corporation Single-pulse activation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat chronic inflammation
GB201111704D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
GB201111705D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Compounds and their use
JO3115B1 (ar) 2011-08-22 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مركبات بيريدازينون واستخدامها كمثبطات daao
US9572983B2 (en) 2012-03-26 2017-02-21 Setpoint Medical Corporation Devices and methods for modulation of bone erosion
MX358512B (es) 2012-05-08 2018-08-24 Forum Pharmaceuticals Inc Uso de (r)-7cloro-n-(quinuclidin-3-il) benzo[b] tiofeno-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para preparar una composición farmacéutica en el tratamiento de una disfunción cognitiva.
GB201209587D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
MA37975B2 (fr) 2012-09-11 2021-03-31 Genzyme Corp Inhibiteurs de synthase de glucosylcéramide
ES2694299T3 (es) 2013-02-07 2018-12-19 Heptares Therapeutics Limited Carboxilatos de piperidin-1-ilo y azepin-1-ilo como agonistas del receptor muscarínico M4
HUE043394T2 (hu) * 2013-03-15 2019-08-28 Genzyme Corp Eljárás glükozilceramid szintáz inhibitorok elõállítására
AU2014282977B2 (en) 2013-06-21 2018-06-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1-sulfonyl piperidine derivatives as modulators of prokineticin receptors
GB201314286D0 (en) 2013-08-08 2013-09-25 Takeda Pharmaceutical Therapeutic Compounds
GB201318222D0 (en) 2013-10-15 2013-11-27 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
GB201320905D0 (en) 2013-11-27 2014-01-08 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
TW201613864A (en) 2014-02-20 2016-04-16 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
AR101131A1 (es) 2014-07-11 2016-11-23 Comentis Inc QUINUCLIDINAS PARA LA MODULACIÓN DE ACTIVIDAD DE a7
US11311725B2 (en) 2014-10-24 2022-04-26 Setpoint Medical Corporation Systems and methods for stimulating and/or monitoring loci in the brain to treat inflammation and to enhance vagus nerve stimulation
US11406833B2 (en) 2015-02-03 2022-08-09 Setpoint Medical Corporation Apparatus and method for reminding, prompting, or alerting a patient with an implanted stimulator
US9724340B2 (en) 2015-07-31 2017-08-08 Attenua, Inc. Antitussive compositions and methods
US10596367B2 (en) 2016-01-13 2020-03-24 Setpoint Medical Corporation Systems and methods for establishing a nerve block
EP3405255A4 (en) 2016-01-20 2019-10-16 Setpoint Medical Corporation IMPLANTABLE MICROSTIMULATORS AND INDUCTIVE CHARGING SYSTEMS
US11471681B2 (en) 2016-01-20 2022-10-18 Setpoint Medical Corporation Batteryless implantable microstimulators
CN108882885A (zh) 2016-01-20 2018-11-23 赛博恩特医疗器械公司 迷走神经刺激的控制
US10583304B2 (en) 2016-01-25 2020-03-10 Setpoint Medical Corporation Implantable neurostimulator having power control and thermal regulation and methods of use
GB201616839D0 (en) 2016-10-04 2016-11-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Therapeutic compounds
GB201619514D0 (en) 2016-11-18 2017-01-04 Takeda Pharmaceuticals Co Novel compounds
DE102017210141A1 (de) 2017-06-16 2018-12-20 Henkel Ag & Co. Kgaa Portion zur Bereitstellung tensidhaltiger Flotten
US11173307B2 (en) 2017-08-14 2021-11-16 Setpoint Medical Corporation Vagus nerve stimulation pre-screening test
US11660443B2 (en) 2018-04-20 2023-05-30 The Feinstein Institutes For Medical Research Methods and apparatuses for reducing bleeding via electrical trigeminal nerve stimulation
US11260229B2 (en) 2018-09-25 2022-03-01 The Feinstein Institutes For Medical Research Methods and apparatuses for reducing bleeding via coordinated trigeminal and vagal nerve stimulation
WO2020210786A1 (en) 2019-04-12 2020-10-15 Setpoint Medical Corporation Vagus nerve stimulation to treat neurodegenerative disorders
WO2021096238A1 (en) * 2019-11-15 2021-05-20 Yuhan Corporation Novel derivatives having 2,3-dihydro-1h-indene or 2,3-dihydrobenzofuran moiety or pharmaceutically acceptable salt thereof and pharmaceutical compositions comprising the same
CN114746422B (zh) * 2019-11-15 2024-03-12 柳韩洋行 具有1,2,3,4-四氢萘部分的衍生物或其药学上可接受的盐以及包含它们的药物组合物
AU2021215396A1 (en) 2020-02-03 2022-09-29 Genzyme Corporation Methods for treating neurological symptoms associated with lysosomal storage diseases
JP2021138648A (ja) 2020-03-04 2021-09-16 武田薬品工業株式会社 経口固形製剤
EP4566539A1 (en) 2020-05-21 2025-06-11 The Feinstein Institutes for Medical Research Systems and methods for vagus nerve stimulation
BR112023000798A2 (pt) 2020-07-24 2023-02-07 Genzyme Corp Composições farmacêuticas compreendendo venglustat
MX2023012541A (es) * 2021-05-11 2023-11-03 Yuhan Corp Nuevos compuestos con actividad inhibidora contra la glucosilceramida sintasa o su sal farmaceuticamente aceptable, procedimientos para prepararlos y composiciones farmaceuticas que los contengan.
EP4608828A1 (en) * 2022-10-24 2025-09-03 Yuhan Corporation Improved processes for preparing dimethyl-2,3-dihydro-1h-indene derivatives
IL319916A (en) * 2022-10-24 2025-05-01 Yuhan Corp A new salt of a derivative of dimethyl-3,2-dihydro-1H-indene and processes for its preparation
KR20250117295A (ko) * 2024-01-26 2025-08-04 주식회사유한양행 고셔병의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU482990A1 (ru) * 1973-09-03 1978-04-15 Предприятие П/Я Г-4059 Способ получени 1,4-диазабицикло(2,2,2)-октана
DE8817121U1 (de) * 1988-11-22 1993-02-04 Boehringer Ingelheim Kg, 55218 Ingelheim Neue Quinuclidine
JP3169188B2 (ja) * 1991-01-31 2001-05-21 杏林製薬株式会社 カルバミン酸誘導体及びその製造方法
US5530018A (en) * 1994-02-04 1996-06-25 G. D. Searle & Co. Meso-azanoradamantanes
US5468875A (en) * 1994-12-22 1995-11-21 American Home Products Corporation 1-azabicycloheptane derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ID15969A (id) 1997-08-21
IL125620A0 (en) 1999-04-11
PL328614A1 (en) 1999-02-01
ATE219081T1 (de) 2002-06-15
SK102798A3 (en) 1999-01-11
RU2172739C2 (ru) 2001-08-27
HK1017357A1 (en) 1999-11-19
NO983711L (no) 1998-08-13
AR005876A1 (es) 1999-07-21
CN1211983A (zh) 1999-03-24
DE69713295T2 (de) 2003-01-09
CA2246051A1 (en) 1997-08-28
JP2000505452A (ja) 2000-05-09
TR199801642T2 (xx) 1998-11-23
US6054464A (en) 2000-04-25
EE9800250A (et) 1999-02-15
KR19990087184A (ko) 1999-12-15
SE9600683D0 (sv) 1996-02-23
CN1063749C (zh) 2001-03-28
EP0885221A1 (en) 1998-12-23
NO983711D0 (no) 1998-08-13
IL137585A0 (en) 2001-07-24
NZ331145A (en) 2000-02-28
ZA971082B (en) 1997-08-25
AU706944B2 (en) 1999-07-01
HUP9901273A2 (hu) 1999-07-28
WO1997030998A1 (en) 1997-08-28
BR9707616A (pt) 1999-07-27
US5998429A (en) 1999-12-07
EP0885221B1 (en) 2002-06-12
AU2238797A (en) 1997-09-10
IL125620A (en) 2001-09-13
HUP9901273A3 (en) 2000-06-28
CZ265998A3 (cs) 2000-02-16
DE69713295D1 (de) 2002-07-18
IS4830A (is) 1998-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ289110B6 (cs) Azabicyklické estery pro léčení poruch psychotických nebo naruąení intelektu
ES2204711T3 (es) Acrilamidas de quinuclidina.
US7417050B2 (en) Heterocyclic compounds
AU784400B2 (en) New use and novel N-azabicyclo-amide derivatives
SK21697A3 (en) Spiro-azabicyclic compounds useful in therapy
JP2006507241A (ja) ニコチン性アセチルコリン作用剤としてのビアリールジアザビシクロアルカンアミド
EP2507225A1 (en) L -dihydro-2-oxoquinoline compounds a 5-ht4 receptor ligands
AU2005225559A1 (en) Novel urea derivatives and their medical use
CN100445285C (zh) 烟碱性乙酰胆碱受体配体
CN1914200A (zh) 烟碱性乙酰胆碱受体配件
HK1099652A (en) Nicotinic acetylcholine receptor ligands
CZ9903052A3 (cs) Chinoxalindiony, způsoby a meziprodukty pro jejich výrobu, jejich použití, farmaceutické přípravky na jejich bázi a způsoby léčení

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20030221