KR20230012585A - 미주 신경 자극을 위한 시스템들 및 방법들 - Google Patents

Abstract

미주 신경 자극을 위한 자극 전기 신호들의 파라미터들을 결정하기 위한 시스템 및 방법이 논의된다. 신호들의 초기 파라미터들은 피검자의 생리학적 측정치들에서의 자극에 대한 신뢰성 있는 반응을 제공하도록 선택된다. 하나 이상의 생리학적 및 신경학적 지수는 미주 신경 반응 모델에 기반하여 결정된다. 선택된 미주 신경 활성화를 위해, 신호들의 전기적 파라미터들이 변화되면서 생리학적 파라미터들 및 지수들의 값들에서의 변화들을 모니터링한다. 전기적 파라미터들은 생리학적 측정치들 및 지수들의 값들에서의 원하는 반응이 관찰될 때까지 변화된다. 전기적 파라미터들은 이후 바람직한 파라미터들로서 저장되며, 피검자의 선택된 미주 신경을 활성화시키는데 이용될 수 있다.

Description

미주 신경 자극을 위한 시스템들 및 방법들

관련 출원들에 대한 상호 참조

본 개시내용은 2020년 5월 21일자로 출원된 미국 가출원 제63/028,161호의 이익 및 우선권을 주장하며, 그 개시내용 전체가 본 명세서에 참조로 포함된다.

본 개시내용은 일반적으로 미주 신경 자극(vagus nerve stimulation)에 관한 것이다. 특히, 본 개시내용은 피검자(subject)의 적어도 하나의 생리학적 측정 및 생리학적 선택성 지수들에 기반하여 미주 신경 자극들을 조절하기 위한 기술들을 설명한다.

미주 신경(VN)은 신체 내의 가장 긴 자율 신경이다. 이것은 모든 주요 흉부 및 복부 기관들을 신경 자극하고, 다양한 주변 수용체들 및 효과기 세포들과 뇌 사이에서 구심성(afferent)(감각) 및 원심성(efferent)(운동) 신호들을 중계한다. 다수의 이들 신경 투사들 및 그 생리학적 효과들 때문에, 미주 신경 자극(VNS)은 약물-저항성 간질 및 우울증, 알츠하이머병, 불안증, 통증, 이명, 류머티스성 관절염, 및 심부전을 포함하는 다양한 장애들에서의 치료로서 이용되거나 테스트되었다. 그 잠재적으로 넓은 치료 응용들에도 불구하고, 그 치료 행위들 뒤의 정확한 메커니즘들은, 부분적으로 VN의 해부학적 및 기능적 복잡성 때문에, 여전히 비교적 모호하다. 그러나, VNS의 상이한 생리학적 효과들은 상이한 타입들의 미주 섬유들의 활성화와 연관된다는 것이 널리 인정된다. 대다수의 미주 섬유들은 구심성이고, 이들 대부분은 내장 기관들로부터 감각 미주 신경절들로, 그리고 거기로부터 뇌간 내의 핵들로 투사하고, 다양한 생리학적 상태들의 변화들과 관련된 정보를 중계한다. 이러한 구심성 섬유들은 대부분 A-타입 또는 C-타입이다. A-타입 섬유들은, 빠른 전도 속도들(5-120 m/sec)을 허용하는 큰 직경을 가지는, 수초화된(myelinated) 소수이다. 구심성 미주 A-섬유들은 흡기 동안 폐 과팽창을 방지하는 헤링-브로이어(Herring-Breuer) 반사의 구심성 팔을 포함한다. 구심성 C-타입 섬유들은, 느린 전도 속도들(0.2-2 m/sec)을 가지며 크기가 더 작고 무수초의 더 많은 다수이며, 내부 기관들로부터의 대부분의 통각적 및 일반 감각적 구심성 신경들을 포함하고; 이들의 하위집단은 A-섬유들과는 별개의 방식으로 호흡에 영향을 미친다. 원심성 미주 섬유들은 뇌간의 운동 미주 핵들에 위치하는 신경절전의 콜린성 뉴런들의 축색돌기들이다. 이들 대부분은 A-타입 또는 B-타입이다. A-타입 원심성 섬유들은 후두 및 인두의 가로무늬근들을 신경 자극하고, 이들의 활성화는 쉰 목소리, 기침 등과 같은 VNS의 일부 부작용들을 담당하는 성대 수축을 발생시킨다. B-타입 섬유들은 A-타입과 C-타입 사이의 중간의 직경들 및 전도 속도들(3-14 m/sec)로 수초화된다. 이들은 본질적으로 심장, 혈관 및 기관지 평활근 및 내분비선 및 외분비선을 신경 자극하는 자율 신경계의 부교감성 운동 성분의 대부분을 포함한다. 심장에서는, 미주 B-섬유들이 동방 결절을 신경 자극하여 서맥을 야기하고, 방실 결절 및 심실 심근을 신경 자극하여 각각 음의 변전도(dromotropic) 및 근수축 효과들을 야기하는 것으로 밝혀졌다.

특정 실시예들에서, 피검자의 미주 신경을 자극하기 위한 방법은, 제어기에 의해, 신호 파라미터들의 제1 세트에 기반한 전기 신호들을 생성하여 적어도 2개의 미주 신경 전극에 인가하도록 신호 생성기를 제어하는 단계를 포함한다. 이 방법은 제어기에 의해, 전기 신호들의 인가에 응답하여, 피검자의 생리학적 측정치들을 수신하는 단계를 더 포함하고, 생리학적 측정치들은 심박수 측정치들, 호흡 간격 측정치들, 및 근전도 측정치들을 포함한다. 이 방법은 또한, 제어기에 의해, 활성화를 위해 구심성 A-타입 섬유들, 원심성 A-타입 섬유들, 및 B-타입 섬유들 중 하나를 선택하는 표시를 수신하는 단계를 포함한다. 이 방법은, 제어기에 의해, 수신된 생리학적 측정치들에 기반하여, 생리학적 선택성 지수들(PSI들)의 세트, 신경 선택성 지수들(NSI들)의 세트, 및 구심성 A-타입 섬유들, 원심성 A-타입 섬유들, 및 B-타입 섬유들 중 선택된 것과 연관된 섬유 활성화 크기들의 세트를 결정하는 단계를 더 포함한다. 이 방법은, 제어기에 의해, 신호 파라미터들의 제1 세트 중 적어도 하나의 파라미터를 변화시키면서 PSI들의 세트 및 NSI들의 세트 중 적어도 하나에서의 결과 변화들을 모니터링하는 단계를 추가로 포함한다. 이 방법은, 제어기에 의해, 변화에 기반하여, 구심성 A-타입 섬유들, 원심성 A-타입 섬유들, 및 B-타입 섬유들 중 선택된 것을 활성화시키기 위한 자극 파형들에 대한 신호 파라미터들의 바람직한 세트를 결정하는 단계를 더 포함하고, 신호 파라미터들의 바람직한 세트는 PSI들의 세트 및 NSI들의 세트에서 미리 결정된 변화들을 낳는다. 이 방법은 또한 제어기에 의해, 신호 파라미터들의 바람직한 세트에 기반한 전기 신호들을 생성하여 적어도 2개의 미주 신경 전극에 인가하도록 미주 신경의 신호 생성기를 제어하는 단계를 포함한다.

특정 실시예들에서, 미주 신경 자극 시스템은 심박수 측정 디바이스, 호흡수 측정 디바이스, 근전도 측정 디바이스, 신호 생성기, 적어도 2개의 미주 신경 전극, 디스플레이 또는 사용자 입력 디바이스 중 적어도 하나와의 통신을 제공하도록 구성된 적어도 하나의 인터페이스, 및 적어도 하나의 인터페이스와 통신가능하게 결합된 제어기를 포함한다. 제어기는 파라미터들의 제1 세트에 기반한 전기 신호들을 생성하여 적어도 2개의 미주 신경 전극에 인가하도록 신호 생성기를 제어하도록 구성된다. 제어기는 심박수 측정 디바이스, 호흡수 측정 디바이스 및 근전도 측정 디바이스로부터 생리학적 측정치들을 수신하도록 추가로 구성되며, 생리학적 측정치들은 심박수 측정치들, 호흡 간격 측정치들 및 근전도 측정치들을 포함한다. 제어기는 또한 활성화를 위해 구심성 A-타입 섬유들, 원심성 A-타입 섬유들, 및 B-타입 섬유들 중 하나를 선택하는 표시를 사용자 입력 디바이스로부터 수신하도록 구성된다. 제어기는, 수신된 생리학적 측정치들에 기반하여, 생리학적 선택성 지수들(PSI들)의 세트, 신경 선택성 지수들(NSI들)의 세트, 및 구심성 A-타입 섬유들, 원심성 A-타입 섬유들, 및 B-타입 섬유들 중 선택된 것과 연관된 섬유 활성화 크기들의 세트를 결정하도록 추가적으로 구성된다. 제어기는 파라미터들의 제1 세트에 기반한 전기 신호들을 생성하여 적어도 2개의 미주 신경 전극에 인가하도록 신호 생성기를 제어하고, 신호 파라미터들의 제1 세트 중 적어도 하나의 파라미터를 변화시키면서 PSI들의 세트, NSI들의 세트, 및 섬유 활성화 크기들의 세트 중 적어도 하나에서의 결과 변화들을 모니터링하도록 추가로 구성된다. 제어기는 구심성 A-타입 섬유들, 원심성 A-타입 섬유들, 및 B-타입 섬유들 중 선택된 것을 활성화시키기 위한 자극 파형들에 대한 신호 파라미터들의 바람직한 세트를 결정하고 - 신호 파라미터들의 바람직한 세트는 PSI들의 세트 및 NSI들의 세트에서 미리 결정된 변화들을 낳음 -, 신호 파라미터들의 바람직한 세트에 기반한 전기 신호들을 생성하여 적어도 2개의 미주 신경 전극에 인가하도록 신호 생성기를 제어하도록 추가로 구성된다.

특정 실시예들에서, 선택적 미주 신경 자극을 위한 방법은 하나 이상의 프로세서에 의해, A-타입, B-타입, 또는 C-타입의 타겟 신경 섬유 타입을 식별하는 단계; 하나 이상의 프로세서에 의해, 타겟 신경 섬유 타입을 C-타입인 것으로 식별하는 것에 응답하여, C-타입 신경 섬유들에 대한 제1 예상 반응 및 A-타입 신경 섬유들 또는 B-타입 신경 섬유들 중 적어도 하나에 대한 제2 예상 반응을 갖는 신호 프로파일을 선택하는 단계; 및 하나 이상의 프로세서에 의해, 선택된 신호 프로파일에 기반하여 전기 신호를 출력하도록 적어도 하나의 전극을 제어하는 단계를 포함한다.

특정 실시예들에서, 시스템은 하나 이상의 프로세서를 포함하며, 하나 이상의 프로세서는, A-타입, B-타입 또는 C-타입의 타겟 신경 섬유 타입을 식별하고; 타겟 신경 섬유 타입을 C-타입인 것으로 식별하는 것에 응답하여, C-타입 신경 섬유들에 대한 제1 예상 반응 및 A-타입 신경 섬유들 또는 B-타입 신경 섬유들 중 적어도 하나에 대한 제2 예상 반응을 갖는 신호 프로파일을 선택하며; 선택된 신호 프로파일에 기반하여 전기 신호를 출력하도록 적어도 하나의 전극을 제어하도록 구성된다.

본 개시내용의 전술한 그리고 다른 목적들, 양태들, 특징들, 및 이점들은 첨부 도면들과 함께 취해진 다음의 설명을 참조함으로써 더 분명해지고 더 잘 이해될 것이다.
도 1a는 서버 디바이스와 통신하는 클라이언트 디바이스를 포함하는 네트워크 환경의 실시예를 도시하는 블록도이다.
도 1b는 클라우드 서비스 제공자들과 통신하는 클라이언트 디바이스를 포함하는 클라우드 컴퓨팅 환경을 도시하는 블록도이다.
도 1c 및 도 1d는 본 명세서에서 설명되는 방법들 및 시스템들과 관련하여 유용한 컴퓨팅 디바이스들의 실시예들을 도시하는 블록도들이다.
도 2는 예시적인 VNS 시스템의 블록도를 도시한다.
도 3은 피검자의 미주 신경에 자극을 제공하기 위한 예시적인 프로세스의 흐름도를 도시한다.
도 4는 구심성 A-타입 섬유들을 활성화시키기 위한 바람직한 파라미터들의 선택을 위한 예시적인 프로세스의 흐름도를 도시한다.
도 5는 원심성 A-타입 섬유들을 활성화시키기 위한 바람직한 파라미터들의 선택을 위한 예시적인 프로세스의 흐름도를 도시한다.
도 6은 B-타입 섬유들을 활성화시키기 위한 바람직한 파라미터들의 선택을 위한 예시적인 프로세스(600)의 흐름도를 도시한다.
도 7은 도 2에 도시된 외부 프로그래머의 디스플레이 상에서 사용자에게 표시될 수 있는 예시적인 사용자 인터페이스(700)의 일부를 도시한다.
도 8은 미주 신경 자극 시스템을 동작시키기 위한 예시적인 프로세스(800)의 흐름도를 도시한다.

이하의 다양한 실시예들의 설명을 읽기 위해, 본 명세서의 섹션들 및 그 각각의 내용들에 대한 다음의 설명들이 도움이 될 수 있다:

섹션 A는 본 명세서에서 설명되는 실시예들을 실시하는데 유용할 수 있는 네트워크 환경 및 컴퓨팅 환경을 설명한다.

섹션 B는 자극 전기 신호들을 피검자의 미주 신경에 제공하기 위한 시스템들 및 방법들의 실시예들을 설명한다.

섹션 C는 본 명세서에서 설명되는 바와 같은 다양한 시스템들 및 방법들을 이용하여 미주 신경 자극을 수행하는 예들을 설명한다.

A. 컴퓨팅 및 네트워크 환경

본 해결책의 특정 실시예들을 논의하기 전에, 본 명세서에서 설명되는 방법들 및 시스템들과 관련하여 운영 환경뿐만 아니라 연관된 시스템 구성요소들(예를 들어, 하드웨어 요소들)의 양태들을 설명하는 것이 도움이 될 수 있다. 도 1a를 참조하면, 네트워크 환경의 실시예가 도시되어 있다. 간략한 개요에서, 네트워크 환경은 하나 이상의 네트워크(104)를 통해 하나 이상의 서버(106a-106n)(또한 일반적으로 서버(들)(106), 노드(106), 또는 원격 머신(들)(106)으로 지칭됨)와 통신하는 하나 이상의 클라이언트(102a-102n)(또한 일반적으로 로컬 머신(들)(102), 클라이언트(들)(102), 클라이언트 노드(들)(102), 클라이언트 머신(들)(102), 클라이언트 컴퓨터(들)(102), 클라이언트 디바이스(들)(102), 엔드포인트(들)(102), 또는 엔드포인트 노드(들)(102)로 지칭됨)를 포함한다. 일부 실시예들에서, 클라이언트(102)는 서버에 의해 제공되는 리소스들에 대한 액세스를 추구하는 클라이언트 노드로서 그리고 다른 클라이언트들(102a-102n)에 대한 호스팅된 리소스들에 대한 액세스를 제공하는 서버로서 양쪽으로 기능하는 능력을 갖는다.

비록 도 1a가 클라이언트들(102)과 서버들(106) 사이의 네트워크(104)를 도시하지만, 클라이언트들(102) 및 서버들(106)은 동일한 네트워크(104) 상에 있을 수 있다. 일부 실시예들에서, 클라이언트들(102)과 서버들(106) 사이에 복수의 네트워크들(104)이 있다. 이러한 실시예들 중 하나에서, 네트워크(104')(도시되지 않음)는 사설 네트워크일 수 있고, 네트워크(104)는 공용 네트워크일 수 있다. 이러한 실시예들 중 다른 실시예에서, 네트워크(104)는 사설 네트워크일 수 있고, 네트워크(104')는 공용 네트워크일 수 있다. 이들 실시예들 중 또 다른 실시예에서, 네트워크들(104 및 104')은 둘 다 사설 네트워크들일 수 있다.

네트워크(104)는 유선 또는 무선 링크들을 통해 접속될 수 있다. 유선 링크들은 디지털 가입자 라인(DSL), 동축 케이블 라인들, 또는 광섬유 라인들을 포함할 수 있다. 무선 링크들은 블루투스, Wi-Fi, WiMAX(Worldwide Interoperability for Microwave Access), 적외선 채널 또는 위성 대역을 포함할 수 있다. 무선 링크들은 또한 1G, 2G, 3G, 또는 4G로서 자격이 있는 표준들을 포함하는, 모바일 디바이스들 사이에서 통신하는데 이용되는 임의의 셀룰러 네트워크 표준들을 포함할 수 있다. 네트워크 표준들은 국제 전기통신 연합에 의해 유지되는 사양들과 같은 사양 또는 표준들을 이행함으로써 모바일 전기통신 표준들의 하나 이상의 세대로서 자격이 있을 수 있다. 예를 들어, 3G 표준들은 국제 이동 통신-2000(IMT-2000) 사양에 대응할 수 있고, 4G 표준들은 국제 이동 통신 어드밴스드(IMT-어드밴스드) 사양에 대응할 수 있다. 셀룰러 네트워크 표준들의 예들은 AMPS, GSM, GPRS, UMTS, LTE, LTE 어드밴스드, 모바일 WiMAX, 및 WiMAX-어드밴스드를 포함한다. 셀룰러 네트워크 표준들은 다양한 채널 액세스 방법들, 예를 들어, FDMA, TDMA, CDMA, 또는 SDMA를 이용할 수 있다. 일부 실시예들에서, 상이한 타입들의 데이터가 상이한 링크들 및 표준들을 통해 전송될 수 있다. 다른 실시예들에서, 동일한 타입의 데이터가 상이한 링크들 및 표준들을 통해 전송될 수 있다.

네트워크(104)는 임의의 타입 및/또는 형태의 네트워크일 수 있다. 네트워크(104)의 지리적 범위는 광범위하게 변할 수 있고, 네트워크(104)는 BAN(body area network), PAN(personal area network), LAN(local-area network), 예를 들어, 인트라넷, MAN(metropolitan area network), WAN(wide area network), 또는 인터넷일 수 있다. 네트워크(104)의 토폴로지는 임의의 형태일 수 있고, 예를 들어, 포인트-투-포인트, 버스, 스타, 링, 메시, 또는 트리 중 임의의 것을 포함할 수 있다. 네트워크(104)는 가상이고 다른 네트워크들(104')의 하나 이상의 계층 위에 있는 오버레이 네트워크일 수 있다. 네트워크(104)는 본 명세서에서 설명되는 동작들을 지원할 수 있는, 본 기술분야의 통상의 기술자에게 알려진 바와 같은 임의의 이러한 네트워크 토폴로지일 수 있다. 네트워크(104)는 예를 들어 이더넷 프로토콜, 인터넷 프로토콜 슈트(TCP/IP), ATM(Asynchronous Transfer Mode) 기술, SONET(Synchronous Optical Networking) 프로토콜 또는 SDH(Synchronous Digital Hierarchy) 프로토콜을 포함하는 상이한 기술들 및 계층들 또는 스택들의 프로토콜들을 이용할 수 있다. TCP/IP 인터넷 프로토콜 슈트는 애플리케이션 계층, 전송 계층, 인터넷 계층(예를 들어, IPv6을 포함함), 또는 링크 계층을 포함할 수 있다. 네트워크(104)는 브로드캐스트 네트워크, 전기통신 네트워크, 데이터 통신 네트워크, 또는 컴퓨터 네트워크 타입일 수 있다.

일부 실시예들에서, 시스템은 복수의 논리적으로 그룹화된 서버들(106)을 포함할 수 있다. 이러한 실시예들 중 하나에서, 서버들의 논리적 그룹은 서버 팜(38) 또는 머신 팜(38)으로 지칭될 수 있다. 이러한 실시예들 중 다른 실시예에서, 서버들(106)은 지리적으로 분산될 수 있다. 다른 실시예들에서, 머신 팜(38)은 단일 엔티티로서 관리될 수 있다. 또 다른 실시예들에서, 머신 팜(38)은 복수의 머신 팜(38)을 포함한다. 각각의 머신 팜(38) 내의 서버들(106)은 이종일 수 있으며, 서버들(106) 또는 머신들(106) 중 하나 이상은 하나의 타입의 운영 체제 플랫폼(예를 들어, 워싱턴주 레드몬드의 마이크로소프트사에 의해 제조된 WINDOWS NT)에 따라 동작할 수 있는 반면, 다른 서버들(106) 중 하나 이상은 다른 타입의 운영 체제 플랫폼(예를 들어, 유닉스, 리눅스, 또는 Mac OS X)에 따라 동작할 수 있다.

일 실시예에서, 머신 팜(38) 내의 서버들(106)은, 연관된 저장 시스템들과 함께, 고밀도 랙 시스템들에 저장되고, 기업 데이터 센터에 위치될 수 있다. 이 실시예에서, 서버들(106)을 이러한 방식으로 통합하는 것은 로컬화된 고성능 네트워크들 상에 서버들(106) 및 고성능 저장 시스템들을 위치시킴으로써 시스템 관리성, 데이터 보안, 시스템의 물리적 보안, 및 시스템 성능을 개선할 수 있다. 서버들(106) 및 저장 시스템들을 중앙집중화하고 이들을 진보된 시스템 관리 툴들과 결합하는 것은 서버 리소스들의 더 효율적인 이용을 허용한다.

각각의 머신 팜(38)의 서버들(106)은 동일한 머신 팜(38) 내의 다른 서버(106)에 물리적으로 근접할 필요가 없다. 따라서, 머신 팜(38)으로서 논리적으로 그룹화된 서버들(106)의 그룹은 광역 네트워크(WAN) 접속 또는 대도시 네트워크(MAN) 접속을 이용하여 상호접속될 수 있다. 예를 들어, 머신 팜(38)은 대륙, 국가, 주, 도시, 캠퍼스, 또는 방의 상이한 지역들 또는 상이한 대륙들에 물리적으로 위치된 서버들(106)을 포함할 수 있다. 머신 팜(38) 내의 서버들(106) 사이의 데이터 전송 속도는, 서버들(106)이 근거리 네트워크(LAN) 접속 또는 소정 형태의 직접 접속을 이용하여 접속된다면 증가될 수 있다. 이에 부가하여, 이종 머신 팜(38)은 운영 체제 타입에 따라 동작하는 하나 이상의 서버(106)를 포함할 수 있는 반면, 하나 이상의 다른 서버(106)는 운영 체제들보다는 하나 이상의 타입의 하이퍼바이저를 실행한다. 이러한 실시예들에서, 하이퍼바이저들은 가상 하드웨어를 에뮬레이트하고, 물리적 하드웨어를 분할하고, 물리적 하드웨어를 가상화하고, 컴퓨팅 환경들에 대한 액세스를 제공하는 가상 머신들을 실행하여, 복수의 운영 체제가 호스트 컴퓨터 상에서 동시에 실행되는 것을 가능하게 하는데 이용될 수 있다. 고유 하이퍼바이저들은 호스트 컴퓨터 상에서 직접 실행될 수 있다. 하이퍼바이저들은 캘리포니아주 팔로 알토의 VMWare, Inc.에 의해 제조되는 VMware ESX/ESXi; Citrix Systems, Inc.에 의해 그 개발이 감독되는 공개 소스 제품인 Xen 하이퍼바이저; 마이크로소프트에 의해 제공되는 HYPER-V 하이퍼바이저들 등을 포함할 수 있다. 호스팅된 하이퍼바이저들은 운영 체제 내에서 제2 소프트웨어 레벨에서 실행될 수 있다. 호스팅된 하이퍼바이저들의 예들은 VMware 워크스테이션 및 VIRTUALBOX를 포함할 수 있다.

머신 팜(38)의 관리는 분산될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 서버(106)는 머신 팜(38)에 대한 하나 이상의 관리 서비스를 지원하기 위한 구성요소들, 서브시스템들 및 모듈들을 포함할 수 있다. 이들 실시예들 중 하나에서, 하나 이상의 서버(106)는, 페일오버(failover), 데이터 복제를 핸들링하고, 머신 팜(38)의 강건성을 증가시키기 위한 기술들을 포함하는, 동적 데이터의 관리를 위한 기능을 제공한다. 각각의 서버(106)는 영구적 저장소와, 그리고 일부 실시예들에서는, 동적 저장소와 통신할 수 있다.

서버(106)는 파일 서버, 애플리케이션 서버, 웹 서버, 프록시 서버, 기기, 네트워크 기기, 게이트웨이, 게이트웨이 서버, 가상화 서버, 배치 서버, SSL VPN 서버, 또는 방화벽일 수 있다. 일 실시예에서, 서버(106)는 원격 머신 또는 노드로 지칭될 수 있다. 다른 실시예에서, 복수의 노드들(290)은 임의의 2개의 통신 서버 사이의 경로에 있을 수 있다.

도 1b를 참조하면, 클라우드 컴퓨팅 환경이 도시되어 있다. 클라우드 컴퓨팅 환경은 네트워크 환경에 의해 제공되는 하나 이상의 리소스를 클라이언트(102)에 제공할 수 있다. 클라우드 컴퓨팅 환경은 하나 이상의 네트워크(104)를 통해 클라우드(108)와 통신하는 하나 이상의 클라이언트(102a-102n)를 포함할 수 있다. 클라이언트들(102)은, 예를 들어, 시크 클라이언트(thick client)들, 씬 클라이언트(thin client)들, 및 제로 클라이언트(zero client)들을 포함할 수 있다. 시크 클라이언트는 클라우드(108) 또는 서버들(106)로부터 접속해제될 때에도 적어도 일부 기능을 제공할 수 있다. 씬 클라이언트 또는 제로 클라이언트는 기능을 제공하기 위해 클라우드(108) 또는 서버(106)에 대한 접속에 의존할 수 있다. 제로 클라이언트는 클라이언트 디바이스에 대한 운영 체제 데이터를 검색하기 위해 클라우드(108) 또는 다른 네트워크들(104) 또는 서버들(106)에 의존할 수 있다. 클라우드(108)는 백 엔드 플랫폼들, 예를 들어, 서버들(106), 저장소, 서버 팜들 또는 데이터 센터들을 포함할 수 있다.

클라우드(108)는 공용, 사설 또는 하이브리드일 수 있다. 공용 클라우드들은, 제3자들에 의해 클라이언트들(102) 또는 클라이언트들의 소유자들에 대해 유지되는 공용 서버들(106)을 포함할 수 있다. 서버들(106)은 위에 개시된 바와 같이 또는 다른 방식으로 원격 지리적 위치들에 떨어져 위치될 수 있다. 공용 클라우드들은 공용 네트워크를 통해 서버들(106)에 접속될 수 있다. 사설 클라우드들은 클라이언트들(102) 또는 클라이언트들의 소유자들에 의해 물리적으로 유지되는 사설 서버들(106)을 포함할 수 있다. 사설 클라우드들은 사설 네트워크(104)를 통해 서버들(106)에 접속될 수 있다. 하이브리드 클라우드들(108)은 사설 및 공용 네트워크들(104) 및 서버들(106) 둘 다를 포함할 수 있다.

클라우드(108)는 또한 클라우드 기반 전달, 예를 들어, SaaS(Software as a Service)(110), PaaS(Platform as a Service)(112), 및 IaaS(Infrastructure as a Service)(114)를 포함할 수 있다. IaaS는 사용자가 지정된 시간 기간 동안 필요한 인프라스트럭처 리소스들의 이용을 대여하는 것을 지칭할 수 있다. IaaS 제공자들은 큰 풀들로부터 저장소, 네트워킹, 서버들 또는 가상화 리소스들을 제공할 수 있어, 사용자들이 필요에 따라 더 많은 리소스들에 액세스함으로써 빠르게 규모 확대하는 것을 허용한다. IaaS의 예들은 캐나다 퀘벡주 몬트리올의 OVH HOSTING에 의해 제공되는 인프라스트럭처 및 서비스들(예를 들어, EG-32), 워싱턴주 시애틀의 Amazon.com, Inc.에 의해 제공되는 AMAZON WEB SERVICES, 텍사스주 산안토니오의 Rackspace US, Inc.에 의해 제공되는 RACKSPACE CLOUD, 캘리포니아주 마운틴 뷰의 Google Inc.에 의해 제공되는 Google Compute Engine, 또는 캘리포니아주 산타 바바라의 RightScale, Inc.에 의해 제공되는 RIGHTSCALE를 포함할 수 있다. PaaS 제공자들은, 예를 들어, 저장소, 네트워킹, 서버들 또는 가상화뿐만 아니라, 예를 들어, 운영 체제, 미들웨어, 또는 런타임 리소스들 등의 추가 리소스들을 포함하는, IaaS에 의해 제공되는 기능을 제공할 수 있다. PaaS의 예들은 워싱턴주 레드몬드의 Microsoft Corporation에 의해 제공되는 WINDOWS AZURE, Google Inc.에 의해 제공되는 Google App Engine, 및 캘리포니아주 샌프란시스코의 Heroku, Inc.에 의해 제공되는 HEROKU를 포함한다. SaaS 제공자들은, 저장소, 네트워킹, 서버들, 가상화, 운영 체제, 미들웨어, 또는 런타임 리소스들을 포함하는, PaaS가 제공하는 리소스들을 제공할 수 있다. 일부 실시예들에서, SaaS 제공자들은, 예를 들어, 데이터 및 애플리케이션 리소스들을 포함한 추가 리소스들을 제공할 수 있다. SaaS의 예들은, Google Inc.에 의해 제공되는 GOOGLE APPS, 캘리포니아주 샌프란시스코의 Salesforce.com Inc.에 의해 제공되는 SALESFORCE, 또는 Microsoft Corporation에 의해 제공되는 OFFICE 365를 포함한다. SaaS의 예들은 또한, 데이터 저장소 제공자들, 예를 들어, 캘리포니아주 샌프란시스코의 Dropbox, Inc.에 의해 제공되는 DROPBOX, Microsoft Corporation에 의해 제공되는 Microsoft SKYDRIVE, Google Inc.에 의해 제공되는 Google Drive, 또는 캘리포니아주 쿠퍼티노의 Apple Inc.에 의해 제공되는 Apple ICLOUD를 포함할 수 있다.

클라이언트들(102)은, 예컨대, EC2(Amazon Elastic Compute Cloud), OCCI(Open Cloud Computing Interface), CIMI(Cloud Infrastructure Management Interface), 또는 OpenStack 표준들을 포함하는, 하나 이상의 IaaS 표준으로 IaaS 리소스들에 액세스할 수 있다. 일부 IaaS 표준들은 클라이언트들이 HTTP를 통해 리소스들에 액세스하는 것을 허용할 수 있고, REST(Representational State Transfer) 프로토콜 또는 SOAP(Simple Object Access Protocol)를 이용할 수 있다. 클라이언트들(102)은 상이한 PaaS 인터페이스들로 PaaS 리소스들에 액세스할 수 있다. 일부 PaaS 인터페이스들은 HTTP 패키지들, 표준 Java API들, JavaMail 구성 수명 API, JDO(Java Data Objects), JPA(Java Persistence API), Python API들, 예를 들어, Rack for Ruby, WSGI for Python, 또는 PSGI for Perl을 포함하는 상이한 프로그래밍 언어들에 대한 웹 통합 API들, 또는 REST, HTTP, XML, 또는 다른 프로토콜들 상에 구축될 수 있는 다른 API들을 이용한다. 클라이언트들(102)은 웹 브라우저(예를 들어, GOOGLE CHROME, Microsoft INTERNET EXPLORER, 또는 캘리포니아주 마운틴 뷰의 Mozilla Foundation에 의해 제공되는 Mozilla Firefox)에 의해 제공되는 웹 기반 사용자 인터페이스들의 이용을 통해 SaaS 리소스들에 액세스할 수 있다. 클라이언트들(102)은 또한, 예를 들어, Salesforce Sales Cloud, 또는 Google Drive 앱을 포함하는, 스마트폰 또는 태블릿 애플리케이션들을 통해 SaaS 리소스들에 액세스할 수 있다. 클라이언트들(102)은 또한, 예를 들어, DROPBOX용 윈도우 파일 시스템을 포함하는, 클라이언트 운영 체제를 통해 SaaS 리소스들에 액세스할 수 있다.

일부 실시예들에서, IaaS, PaaS, 또는 SaaS 리소스들에 대한 액세스가 인증될 수 있다. 예를 들어, 서버 또는 인증 서버는 보안 인증서들, HTTPS, 또는 API 키들을 통해 사용자를 인증할 수 있다. API 키들은, 예를 들어, AES(Advanced Encryption Standard)와 같은 다양한 암호화 표준들을 포함할 수 있다. 데이터 리소스들은 전송 계층 보안(TLS) 또는 보안 소켓 계층(SSL)을 통해 전송될 수 있다.

클라이언트(102) 및 서버(106)는 임의의 타입 및 형태의 네트워크 상에서 통신하고 본 명세서에서 설명되는 동작들을 수행할 수 있는 임의의 타입 및 형태의 컴퓨팅 디바이스, 예를 들어, 컴퓨터, 네트워크 디바이스 또는 기기로서 배치되고/되거나 그 상에서 실행될 수 있다. 도 1c 및 도 1d는 클라이언트(102) 또는 서버(106)의 실시예를 실시하는데 유용한 컴퓨팅 디바이스(100)의 블록도들을 도시한다. 도 1c 및 도 1d에 도시된 바와 같이, 각각의 컴퓨팅 디바이스(100)는 중앙 처리 유닛(121) 및 주 메모리 유닛(122)을 포함한다. 도 1c에 도시된 바와 같이, 컴퓨팅 디바이스(100)는 저장 디바이스(128), 설치 디바이스(116), 네트워크 인터페이스(118), I/O 제어기(123), 디스플레이 디바이스들(124a-124n), 키보드(126) 및 포인팅 디바이스(127), 예를 들어 마우스를 포함할 수 있다. 저장 디바이스(128)는 운영 체제, 소프트웨어, 및 미주 신경 자극(VNS) 시스템(120)의 소프트웨어를 제한 없이 포함할 수 있다. 예를 들어, 소프트웨어는 도 3 내지 도 7과 관련하여 아래에 논의되는 프로세스들을 실행하기 위한 명령어들을 포함할 수 있다. 도 1d에 도시된 바와 같이, 각각의 컴퓨팅 디바이스(100)는 또한, 추가적인 선택적 요소들, 예를 들어, 메모리 포트(103), 브릿지(170), 하나 이상의 입력/출력 디바이스(130a-130n)(일반적으로 참조 번호 130을 이용하여 지칭됨), 및 중앙 처리 유닛(121)과 통신하는 캐시 메모리(140)를 포함할 수 있다.

중앙 처리 유닛(121)은 주 메모리 유닛(122)으로부터 페치된 명령어들에 응답하고 이들을 처리하는 임의의 로직 회로이다. 많은 실시예들에서, 중앙 처리 유닛(121)은 마이크로프로세서 유닛, 예를 들어, 캘리포니아주 마운틴 뷰의 Intel Corporation에 의해 제조된 것들; 일리노이주 샴버그의 Motorola Corporation에 의해 제조된 것들; 캘리포니아주 산타 클라라의 Nvidia에 의해 제조된 ARM 프로세서 및 TEGRA 시스템 온 칩(SoC); 뉴욕주 화이트 플레인스의 International Business Machines에 의해 제조된 POWER7 프로세서 등; 또는 캘리포니아주 서니베일의 Advanced Micro Devices에 의해 제조된 것들에 의해 제공된다. 컴퓨팅 디바이스(100)는 이러한 프로세서들 중 임의의 것, 또는 본 명세서에서 설명되는 바와 같이 동작할 수 있는 임의의 다른 프로세서에 기반할 수 있다. 중앙 처리 유닛(121)은 명령어 레벨 병렬성, 스레드 레벨 병렬성, 상이한 레벨들의 캐시, 및 멀티-코어 프로세서들을 이용할 수 있다. 멀티-코어 프로세서는 단일 컴퓨팅 구성요소 상에 2개 이상의 처리 유닛을 포함할 수 있다. 멀티-코어 프로세서들의 예들은 AMD PHENOM IIX2, INTEL CORE i5 및 INTEL CORE i7을 포함한다.

주 메모리 유닛(122)은 데이터를 저장하고 임의의 저장 위치가 마이크로프로세서(121)에 의해 직접 액세스되게 할 수 있는 하나 이상의 메모리 칩을 포함할 수 있다. 주 메모리 유닛(122)은 휘발성일 수 있고 저장소(128) 메모리보다 빠를 수 있다. 주 메모리 유닛들(122)은 동적 랜덤 액세스 메모리(DRAM), 또는 정적 랜덤 액세스 메모리(SRAM), 버스트 SRAM 또는 싱크버스트 SRAM(BSRAM), 고속 페이지 모드 DRAM(FPM DRAM), 강화 DRAM(EDRAM), 확장 데이터 출력 RAM(EDO RAM), 확장 데이터 출력 DRAM(EDO DRAM), 버스트 확장 데이터 출력 DRAM(BEDO DRAM), 단일 데이터 레이트 동기식 DRAM(SDR SDRAM), 더블 데이터 레이트 SDRAM(DDR SDRAM), 다이렉트 램버스 DRAM(DRDRAM), 또는 익스트림 데이터 레이트 DRAM(XDR DRAM)을 포함하는 임의의 변형들일 수 있다. 일부 실시예들에서, 주 메모리(122) 또는 저장소(128)는 비휘발성, 예를 들어, NVRAM(non-volatile read access memory), nvSRAM(flash memory non-volatile static RAM), FeRAM(Ferroelectric RAM), MRAM(Magnetoresistive RAM), PRAM(Phase-change memory), CBRAM(conductive-bridging RAM), SONOS(Silicon-Oxide-Nitride-Oxide-Silicon), RRAM(Resistive RAM), Racetrack, NRAM(Nano-RAM), 또는 Millipede 메모리일 수 있다. 주 메모리(122)는 전술한 메모리 칩들 중 임의의 것, 또는 본 명세서에서 설명되는 바와 같이 동작할 수 있는 임의의 다른 이용가능한 메모리 칩들에 기반할 수 있다. 도 1c에 도시된 실시예에서, 프로세서(121)는 시스템 버스(150)(이하에서 더 상세히 설명됨)를 통해 주 메모리(122)와 통신한다. 도 1d는 프로세서가 메모리 포트(103)를 통해 주 메모리(122)와 직접 통신하는 컴퓨팅 디바이스(100)의 실시예를 도시한다. 예를 들어, 도 1d에서, 주 메모리(122)는 DRDRAM일 수 있다.

도 1d는 주 프로세서(121)가 때때로 백사이드 버스(backside bus)라고 지칭되는 보조 버스를 통해 캐시 메모리(140)와 직접 통신하는 실시예를 도시한다. 다른 실시예들에서, 주 프로세서(121)는 시스템 버스(150)를 이용하여 캐시 메모리(140)와 통신한다. 캐시 메모리(140)는 통상적으로 주 메모리(122)보다 빠른 응답 시간을 가지며, 통상적으로 SRAM, BSRAM 또는 EDRAM에 의해 제공된다. 도 1d에 도시된 실시예에서, 프로세서(121)는 로컬 시스템 버스(150)를 통해 다양한 I/O 디바이스들(130)과 통신한다. PCI 버스, PCI-X 버스, 또는 PCI-Express 버스, 또는 NuBus를 포함하는 다양한 버스들이 중앙 처리 유닛(121)을 임의의 I/O 디바이스(130)에 접속시키는데 이용될 수 있다. I/O 디바이스가 비디오 디스플레이(124)인 실시예들의 경우, 프로세서(121)는 AGP(Advanced Graphics Port)를 이용하여 디스플레이(124) 또는 디스플레이(124)에 대한 I/O 제어기(123)와 통신할 수 있다. 도 1d는 주 프로세서(121)가 HYPERTRANSPORT, RAPIDIO, 또는 INFINIBAND 통신 기술을 통해 I/O 디바이스(130b) 또는 다른 프로세서들(121')과 직접 통신하는 컴퓨터(100)의 실시예를 도시한다. 도 1d는 또한 로컬 버스들 및 직접 통신이 혼합되는 실시예를 도시하며, 프로세서(121)는 로컬 상호접속 버스를 이용하여 I/O 디바이스(130a)와 통신하는 반면 I/O 디바이스(130b)와는 직접 통신한다.

매우 다양한 I/O 디바이스들(130a-130n)이 컴퓨팅 디바이스(100)에 존재할 수 있다. 입력 디바이스들은 키보드들, 마우스들, 트랙패드들, 트랙볼들, 터치패드들, 터치 마우스들, 멀티-터치 터치패드들 및 터치 마우스들, 마이크로폰들, 멀티-어레이 마이크로폰들, 드로잉 태블릿들, CMOS 센서들, 가속도계들, 적외선 광학 센서들, 압력 센서들, 자력계 센서들, 각속도 센서들, 깊이 센서들, 근접 센서들, 주변 광 센서들, 자이로스코프 센서들, 또는 다른 센서들을 포함할 수 있다. 출력 디바이스들은 비디오 디스플레이들, 그래픽 디스플레이들, 스피커들, 헤드폰들, 잉크젯 프린터들, 레이저 프린터들, 및 3D 프린터들을 포함할 수 있다.

디바이스들(130a-130n)은 예를 들어 Microsoft KINECT 또는 Apple IPHONE를 포함하는 복수의 입력 또는 출력 디바이스의 조합을 포함할 수 있다. 일부 디바이스들(130a-130n)은 입력들 및 출력들의 일부를 결합함으로써 제스처 인식 입력들을 허용한다. 일부 디바이스들(130a-130n)은 인증 및 다른 커맨드들을 포함하는 상이한 목적들을 위한 입력으로서 이용될 수 있는 얼굴 인식을 제공한다. 일부 디바이스들(130a-130n)은, 예를 들어, Microsoft KINECT, Apple의 IPHONE용 SIRI, Google Now 또는 Google Voice Search를 포함하는 음성 인식 및 입력들을 제공한다.

추가 디바이스들(130a-130n)은 예를 들어 햅틱 피드백 디바이스들, 터치스크린 디스플레이들 또는 멀티-터치 디스플레이들을 포함하는 입력 및 출력 능력들 둘 다를 갖는다. 터치스크린, 멀티-터치 디스플레이들, 터치패드들, 터치 마우스들, 또는 다른 터치 감지 디바이스들은, 예를 들어, 용량성, 표면 용량성, 투영 용량성 터치(PCT), 인-셀 용량성, 저항성, 적외선, 도파관, 분산 신호 터치(DST), 인-셀 광학, 표면 탄성파(SAW), 휨파 터치(BWT), 또는 힘 기반 감지 기술들을 포함하는, 상이한 기술들을 이용하여 터치를 감지할 수 있다. 일부 멀티-터치 디바이스들은 표면과의 둘 이상의 콘택트 포인트들을 허용하여, 예를 들어, 핀치(pinch), 스프레드(spread), 회전, 스크롤, 또는 다른 제스처들을 포함하는 진보된 기능을 허용할 수 있다. 예를 들어, Microsoft의 PIXELSENSE 또는 Multi-Touch Collaboration Wall을 포함하는 일부 터치스크린 디바이스들은, 테이블-톱(table-top) 또는 벽과 같은, 더 큰 표면들을 가질 수 있고, 또한 다른 전자 디바이스들과 상호작용할 수 있다. 일부 I/O 디바이스들(130a-130n), 디스플레이 디바이스들(124a-124n) 또는 디바이스들의 그룹은 증강 현실 디바이스들일 수 있다. I/O 디바이스들은 도 1c에 도시된 바와 같이 I/O 제어기(123)에 의해 제어될 수 있다. I/O 제어기는 예를 들어 키보드(126) 및 포인팅 디바이스(127), 예를 들어 마우스 또는 광학 펜과 같은 하나 이상의 I/O 디바이스를 제어할 수 있다. 또한, I/O 디바이스는 컴퓨팅 디바이스(100)를 위한 저장 및/또는 설치 매체(116)를 또한 제공할 수 있다. 또 다른 실시예들에서, 컴퓨팅 디바이스(100)는 핸드헬드 USB 저장 디바이스들을 수용하기 위한 USB 접속부들(도시되지 않음)을 제공할 수 있다. 추가의 실시예들에서, I/O 디바이스(130)는 시스템 버스(150)와 외부 통신 버스, 예를 들어, USB 버스, SCSI 버스, FireWire 버스, 이더넷 버스, 기가비트 이더넷 버스, 섬유 채널 버스, 또는 선더볼트 버스 사이의 브릿지일 수 있다.

일부 실시예들에서, 디스플레이 디바이스들(124a-124n)은 I/O 제어기(123)에 접속될 수 있다. 디스플레이 디바이스들은, 예를 들어, 액정 디스플레이들(LCD), 박막 트랜지스터 LCD(TFT-LCD), 블루 페이즈 LCD, 전자 종이(전자-잉크) 디스플레이들, 플렉시블 디스플레이들, 발광 다이오드 디스플레이들(LED), 디지털 광 처리(DLP) 디스플레이들, 실리콘 액정(LCOS) 디스플레이들, 유기 발광 다이오드(OLED) 디스플레이들, 액티브-매트릭스 유기 발광 다이오드(AMOLED) 디스플레이들, 액정 레이저 디스플레이들, 시간-멀티플렉싱된 광학 셔터(TMOS) 디스플레이들, 또는 3D 디스플레이들을 포함할 수 있다. 3D 디스플레이들의 예들은 예를 들어, 입체(stereoscopy), 편광 필터들, 능동 셔터들, 또는 자동입체(autostereoscopy)를 이용할 수 있다. 디스플레이 디바이스들(124a-124n)은 또한 헤드 장착형 디스플레이(HMD)일 수 있다. 일부 실시예들에서, 디스플레이 디바이스들(124a-124n) 또는 대응하는 I/O 제어기들(123)은 OPENGL 또는 DIRECTX API 또는 다른 그래픽 라이브러리들을 통해 제어되거나 이들에 대한 하드웨어 지원을 가질 수 있다.

일부 실시예들에서, 컴퓨팅 디바이스(100)는 복수의 디스플레이 디바이스들(124a-124n)을 포함하거나 이에 접속할 수 있고, 이들 각각은 동일한 또는 상이한 타입 및/또는 형태일 수 있다. 이와 같이, I/O 디바이스들(130a-130n) 및/또는 I/O 제어기(123) 중 임의의 것은 컴퓨팅 디바이스(100)에 의한 복수의 디스플레이 디바이스들(124a-124n)의 접속 및 이용을 지원, 인에이블 또는 제공하기 위해 임의의 타입 및/또는 형태의 적절한 하드웨어, 소프트웨어, 또는 하드웨어와 소프트웨어의 조합을 포함할 수 있다. 예를 들어, 컴퓨팅 디바이스(100)는 디스플레이 디바이스들(124a-124n)을 인터페이싱, 통신, 접속 또는 다른 방식으로 이용하기 위한 임의의 타입 및/또는 형태의 비디오 어댑터, 비디오 카드, 드라이버, 및/또는 라이브러리를 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 비디오 어댑터는 복수의 디스플레이 디바이스(124a-124n)에 인터페이싱하기 위한 복수의 커넥터를 포함할 수 있다. 다른 실시예들에서, 컴퓨팅 디바이스(100)는 복수의 비디오 어댑터를 포함할 수 있으며, 각각의 비디오 어댑터는 디스플레이 디바이스들(124a-124n) 중 하나 이상에 접속된다. 일부 실시예들에서, 컴퓨팅 디바이스(100)의 운영 체제의 임의의 부분은 복수의 디스플레이들(124a-124n)을 이용하도록 구성될 수 있다. 다른 실시예들에서, 디스플레이 디바이스들(124a-124n) 중 하나 이상은 네트워크(104)를 통해 컴퓨팅 디바이스(100)에 접속된 하나 이상의 다른 컴퓨팅 디바이스(100a 또는 100b)에 의해 제공될 수 있다. 일부 실시예들에서, 소프트웨어는 다른 컴퓨터의 디스플레이 디바이스를 컴퓨팅 디바이스(100)에 대한 제2 디스플레이 디바이스(124a)로서 이용하도록 설계 및 구성될 수 있다. 예를 들어, 일 실시예에서, Apple iPad는 컴퓨팅 디바이스(100)에 접속하고, 디바이스(100)의 디스플레이를 확장 데스크톱으로서 이용될 수 있는 추가적인 디스플레이 스크린으로서 이용할 수 있다. 본 기술분야의 통상의 기술자는 컴퓨팅 디바이스(100)가 복수의 디스플레이 디바이스(124a-124n)를 갖도록 구성될 수 있는 다양한 방식들 및 실시예들을 인식하고 알 것이다.

다시 도 1c를 참조하면, 컴퓨팅 디바이스(100)는 운영 체제 또는 다른 관련 소프트웨어를 저장하고, VNS 시스템(120)에 대한 소프트웨어와 관련된 임의의 프로그램과 같은 애플리케이션 소프트웨어 프로그램들을 저장하기 위한 저장 디바이스(128)(예를 들어, 하나 이상의 하드 디스크 드라이브 또는 독립 디스크들의 중복 어레이들)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 소프트웨어 프로그램들은 도 3 내지 도 7과 관련하여 아래에 논의되는 프로세스들을 실행하기 위한 명령어들을 포함할 수 있다. 저장 디바이스(128)의 예들은, 예를 들어, 하드 디스크 드라이브(HDD); CD 드라이브, DVD 드라이브, 또는 BLU-RAY 드라이브를 포함하는 광학 드라이브; 솔리드-스테이트 드라이브(SSD); USB 플래시 드라이브; 또는 데이터를 저장하기에 적합한 임의의 다른 디바이스를 포함한다. 일부 저장 디바이스들은, 예를 들어, 하드 디스크들을 솔리드 스테이트 캐시와 결합하는 솔리드 스테이트 하이브리드 드라이브들을 포함하는, 복수의 휘발성 및 비휘발성 메모리들을 포함할 수 있다. 일부 저장 디바이스(128)는 비휘발성, 변경가능 또는 판독 전용일 수 있다. 일부 저장 디바이스(128)는 내부에 있고 버스(150)를 통해 컴퓨팅 디바이스(100)에 접속될 수 있다. 일부 저장 디바이스들(128)은 외부에 있고 외부 버스를 제공하는 I/O 디바이스(130)를 통해 컴퓨팅 디바이스(100)에 접속될 수 있다. 일부 저장 디바이스(128)는, 예를 들어, Apple의 MACBOOK AIR용 원격 디스크를 포함하는, 네트워크(104)를 통해 네트워크 인터페이스(118)를 경유하여 컴퓨팅 디바이스(100)에 접속될 수 있다. 일부 클라이언트 디바이스들(100)은 비휘발성 저장 디바이스(128)를 요구하지 않을 수 있고, 씬 클라이언트들 또는 제로 클라이언트들(102)일 수 있다. 일부 저장 디바이스(128)는 또한 설치 디바이스(116)로서 이용될 수 있고, 소프트웨어 및 프로그램들을 설치하기에 적합할 수 있다. 또한, 운영 체제 및 소프트웨어는 부팅가능한 매체, 예를 들어 부팅가능한 CD, 예컨대 KNOPPIX, knoppix.net로부터 GNU/Linux 배포로서 이용가능한 GNU/Linux용 부팅가능한 CD로부터 실행될 수 있다.

클라이언트 디바이스(100)는 또한 애플리케이션 배포 플랫폼으로부터 소프트웨어 또는 애플리케이션을 설치할 수 있다. 애플리케이션 배포 플랫폼들의 예들은 Apple, Inc.에 의해 제공되는 iOS용 App Store, Apple, Inc.에 의해 제공되는 Mac App Store, Google Inc.에 의해 제공되는 Android OS용 GOOGLE PLAY, Google Inc.에 의해 제공되는 CHROME OS용 Chrome Webstore, 및 Amazon.com, Inc.에 의해 제공되는 Android OS 및 KINDLE FIRE용 Amazon Appstore를 포함한다. 애플리케이션 배포 플랫폼은 클라이언트 디바이스(102) 상의 소프트웨어의 설치를 용이하게 할 수 있다. 애플리케이션 배포 플랫폼은 클라이언트들(102a-102n)이 네트워크(104)를 통해 액세스할 수 있는 서버(106) 또는 클라우드(108) 상의 애플리케이션들의 저장소를 포함할 수 있다. 애플리케이션 배포 플랫폼은 다양한 개발자들에 의해 개발되고 제공되는 애플리케이션을 포함할 수 있다. 클라이언트 디바이스(102)의 사용자는 애플리케이션 배포 플랫폼을 통해 애플리케이션을 선택, 구매 및/또는 다운로드할 수 있다.

또한, 컴퓨팅 디바이스(100)는 표준 전화선들 LAN 또는 WAN 링크들(예를 들어, 802.11, T1, T3, 기가비트 이더넷, 인피니밴드), 광대역 접속들(예를 들어, ISDN, 프레임 릴레이, ATM, 기가비트 이더넷, 이더넷-오버-SONET, ADSL, VDSL, BPON, GPON, FiOS를 포함하는 광섬유), 무선 접속들, 또는 이들 중 임의의 것 또는 전부의 어떤 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 접속들을 통해 네트워크(104)에 인터페이싱하기 위한 네트워크 인터페이스(118)를 포함할 수 있다. 접속들은 다양한 통신 프로토콜들(예를 들어, TCP/IP, 이더넷, ARCNET, SONET, SDH, FDDI(Fiber Distributed Data Interface), IEEE 802.11a/b/g/n/ac CDMA, GSM, WiMax 및 직접 비동기 접속들)을 이용하여 확립될 수 있다. 일 실시예에서, 컴퓨팅 디바이스(100)는 임의의 타입 및/또는 형태의 게이트웨이 또는 터널링 프로토콜, 예를 들어, SSL(Secure Socket Layer) 또는 TLS(Transport Layer Security), 또는 플로리다주 포트 로더데일의 Citrix Systems, Inc.에 의해 제조된 Citrix Gateway Protocol을 통해 다른 컴퓨팅 디바이스들(100')과 통신한다. 네트워크 인터페이스(118)는 내장 네트워크 어댑터, 네트워크 인터페이스 카드, PCMCIA 네트워크 카드, EXPRESSCARD 네트워크 카드, 카드 버스 네트워크 어댑터, 무선 네트워크 어댑터, USB 네트워크 어댑터, 모뎀, 또는 컴퓨팅 디바이스(100)를 본 명세서에서 설명되는 동작들을 수행하고 통신할 수 있는 임의의 타입의 네트워크에 인터페이싱하는데 적합한 임의의 다른 디바이스를 포함할 수 있다.

도 1b 및 도 1c에 도시된 종류의 컴퓨팅 디바이스(100)는 작업들의 스케줄링 및 시스템 리소스들에 대한 액세스를 제어하는 운영 체제의 제어 하에 동작할 수 있다. 컴퓨팅 디바이스(100)는 MICROSOFT WINDOWS 운영 체제들의 버전들, Unix 및 Linux 운영 체제들의 상이한 릴리즈들, 매킨토시 컴퓨터들의 MAC OS의 임의의 버전, 임의의 내장된 운영 체제, 임의의 실시간 운영 체제, 임의의 개방 소스 운영 체제, 임의의 독점 운영 체제, 모바일 컴퓨팅 디바이스들을 위한 임의의 운영 체제들 중 임의의 것과 같은 임의의 운영 체제, 또는 컴퓨팅 디바이스 상에서 실행되고 본 명세서에서 설명되는 동작들을 수행할 수 있는 임의의 다른 운영 체제를 실행할 수 있다. 전형적인 운영 체제들은 특히, WINDOWS 2000, WINDOWS Server 2022, WINDOWS CE, WINDOWS Phone, WINDOWS XP, WINDOWS VISTA, 및 WINDOWS 7, WINDOWS RT, 및 WINDOWS 8 - 이들 모두는 워싱턴주 레드몬드의 Microsoft Corporation에 의해 제조됨 -; 캘리포니아주 쿠퍼티노의 Apple, Inc.에 의해 제조된 MAC OS 및 iOS; Linux - 자유롭게 이용가능한 운영 체제, 예를 들어 영국 런던의 Canonical Ltd.에 의해 배포된 Linux Mint distribution("distro") 또는 Ubuntu -; 또는 Unix 또는 다른 Unix-유사 파생 운영 체제들; 및 캘리포니아주 마운틴 뷰의 Google에 의해 설계된 Android를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, Google의 CHROME OS를 포함하는 일부 운영 체제들은, 예를 들어, CHROMEBOOKS를 포함하는, 제로 클라이언트들 또는 씬 클라이언트들 상에서 이용될 수 있다.

컴퓨팅 디바이스(100)는 임의의 워크스테이션, 전화기, 데스크톱 컴퓨터, 랩톱 또는 노트북 컴퓨터, 넷북, ULTRABOOK, 태블릿, 서버, 핸드헬드 컴퓨터, 모바일 전화기, 스마트폰 또는 다른 휴대용 통신 디바이스, 미디어 재생 디바이스, 게임 시스템, 모바일 컴퓨팅 디바이스, 또는 통신할 수 있는 임의의 다른 타입 및/또는 형태의 컴퓨팅, 통신 또는 미디어 디바이스일 수 있다. 컴퓨터 시스템(100)은 본 명세서에서 설명되는 동작들을 수행하기에 충분한 프로세서 전력 및 메모리 용량을 갖는다. 일부 실시예들에서, 컴퓨팅 디바이스(100)는 상이한 프로세서들, 운영 체제들, 및 디바이스와 일치하는 입력 디바이스들을 가질 수 있다. Samsung GALAXY 스마트폰들은, 예를 들어, Google, Inc.에 의해 개발된 Android 운영 체제의 제어 하에서 동작한다. GALAXY 스마트폰들은 터치 인터페이스를 통해 입력을 수신한다.

일부 실시예들에서, 컴퓨팅 디바이스(100)는 태블릿, 예를 들어, Apple의 IPAD 라인의 디바이스들; Samsung의 GALAXY TAB 계열의 디바이스들; 또는 워싱턴주 시애틀의 Amazon.com, Inc.의 KINDLE FIRE이다. 다른 실시예들에서, 컴퓨팅 디바이스(100)는 eBook 리더, 예를 들어 Amazon.com의 KINDLE 계열의 디바이스들, 또는 뉴욕주 뉴욕시의 Barnes & Noble, Inc.의 NOOK 계열의 디바이스들이다.

일부 실시예들에서, 통신 디바이스(102)는 디바이스들의 조합, 예를 들어 디지털 오디오 플레이어 또는 휴대용 미디어 플레이어와 결합된 스마트폰을 포함한다. 예를 들어, 이러한 실시예들 중 하나는 스마트폰, 예를 들어 Apple, Inc.에 의해 제조된 IPHONE 계열의 스마트폰들; Samsung, Inc.에 의해 제조된 Samsung GALAXY 계열의 스마트폰들; 또는 Motorola DROID 계열의 스마트폰들이다. 또 다른 실시예에서, 통신 디바이스(102)는 웹 브라우저 및 마이크로폰 및 스피커 시스템, 예를 들어, 전화 헤드셋을 구비한 랩톱 또는 데스크톱 컴퓨터이다. 이러한 실시예들에서, 통신 디바이스들(102)은 웹-인에이블되고, 전화 호출들을 수신하고 개시할 수 있다. 일부 실시예들에서, 랩톱 또는 데스크톱 컴퓨터는 또한 비디오 채팅 및 비디오 콜을 가능하게 하는 웹캠 또는 다른 비디오 캡처 디바이스를 구비한다.

일부 실시예들에서, 네트워크(104) 내의 하나 이상의 머신(102, 106)의 상태는 일반적으로 네트워크 관리의 일부로서 모니터링된다. 이러한 실시예들 중 하나에서, 머신의 상태는 부하 정보(예를 들어, 머신 상의 프로세스들의 수, CPU 및 메모리 이용률), 포트 정보(예를 들어, 이용가능한 통신 포트들의 수 및 포트 어드레스들), 또는 세션 상태(예를 들어, 프로세스들의 지속기간 및 타입, 및 프로세스가 활성인지 또는 유휴인지)의 식별을 포함할 수 있다. 이러한 실시예들 중 다른 실시예에서, 이 정보는 복수의 메트릭들에 의해 식별될 수 있고, 복수의 메트릭들은 부하 분산, 네트워크 트래픽 관리, 및 네트워크 장애 복구에서의 결정들은 물론 본 명세서에서 설명되는 본 해결책의 동작들의 임의의 양태들에 적어도 부분적으로 적용될 수 있다. 위에서 설명된 동작 환경들 및 구성요소들의 양태들은 본 명세서에 개시된 시스템들 및 방법들의 맥락에서 분명해질 것이다.

B. 미주 신경 자극 시스템

위에서 논의된 바와 같이, 미주 신경들은 예를 들어, 구심성 A-타입 섬유들, 원심성 A-타입 섬유들, B-타입 섬유들, 및 C-타입 섬유들과 같은 다양한 섬유들을 포함할 수 있다. 이러한 섬유 타입들의 상이한 전도 속도들은 VN이 자극될 때 유발 신경 활동의 특성 패턴들을 발생시킨다. 이러한 자극 유발 복합 신경 활동 전위(CNAP) 반응들은 보다 빠른 섬유들의 활성화에 대응하는 더 이른 신호 시그너처들, 및 근방의 기록 전극에 의해 캡처된 보다 느린 섬유들의 활성화를 반영하는 더 늦은 시그너처들을 포함한다. CNAP들의 형상은 VNS에 반응한 섬유 활성화에 관한 정량화가능한 정보를 제공한다. VNS 유도 CNAP들은 미주 신경조절에서 기관-특이성 또는 기능-특이성을 달성하기 위해 자극 파라미터들 및 전극 설계를 최적화하는데 이용될 수 있다. 게다가, 자극 유발 CNAP들은 자극의 생리학적 효과들과 강한 상관을 나타낼 수 있다.

후속하는 논의는 구심성 A-타입, 원심성 A-타입, B-타입, 및 C-타입 섬유들과 같은 특정 섬유들의 활성화를 유도하기 위해 미주 신경에 제공되는 자극 신호들의 바람직한 전기적 파라미터들을 결정하기 위한 시스템들 및 방법들을 제공한다. 시스템들 및 방법들은 미주 섬유 활성화와 VNS의 복수의 급성 생리학적 효과들 사이의 관계를 이용한다.

섬유-선택적 VNS에 대한 과제는 큰 것에서 작은 것으로의, 섬유들의 역 전기적 모집 순서이다. 그 결과, 후두와 인두를 신경 자극하는 큰 섬유들의 활성화와 같은, VNS의 오프-타겟 효과들은 이러한 자극의 치료 효과를 제한할 수 있다. 애노드 차단(anodal block)의 메커니즘을 통한 자극 극성은 구심성 또는 원심성 방향으로 더 큰 크기의 섬유들의 활성화를 억제할 수 있다. 그러나, 애노드 차단은 크기가 아닌 섬유 방향에 대해서만 선택할 수 있고, 더 작은 크기의 섬유들은 이에 상대적으로 둔감할 수 있다. 자극 극성과 결합된 파형 조작은, 느리게 상승하는(또는 삼각형) 펄스들, 프리-펄스, 및 준-사다리꼴(QT) 또는 지수적으로 하강하는 펄스들을 포함하는, 차등 섬유 활성화에 이용될 수 있다. 이러한 방법들은 섬유들 또는 전제 조건 전압-게이트 이온 채널들 사이의 형태학적 차이들을 활용하는 것을 통해 자극들에 대한 상이한 크기들의 섬유들의 감도를 변경할 수 있다. 파형 조작이 상이한 동물 모델들에서 그리고 다양한 성공 정도들로 테스트되었지만, 모든 섬유 타입들에 걸쳐 섬유 선택적 VNS에서의 그 값의 명확한 이해가 여전히 없다. 작은 섬유들, 특히 무수초 섬유들이 자극 파형을 조작함으로써 선택적으로 타겟팅될 수 있는지 여부는 여전히 불명확하다.

펄싱 주파수는 신경 섬유들을 선택적으로 타겟팅하는데 이용될 수 있다. 예를 들어, KHz-범위 전기 자극(KES)은 염증 및 식욕을 타겟팅하기 위해 빠르게 교번하는 직사각형 또는 사인곡선 전류를 이용하여 축색돌기들에서의, 예컨대 미주 신경에서의 전도를 차단할 수 있다. KES 차단 효과는 더 큰 섬유들에 제한되지 않을 수 있고; 주파수 및 강도를 변경함으로써, 차단은 더 작은 섬유들에서 발생할 수 있는 한편, 그 전도를 복구가능하게 남겨둔다. KES의 차단 효과의 일부는 축색 나트륨 채널의 동역학과 관련될 수 있다. 온/오프 세포 반응들을 중재하기 위해 망막 연구에서 보여지는 바와 같이, 섬유들을 단지 차단하기보다는, 주파수 조작이 선택적으로 활성화시키는데 이용될 수 있는지가 알려져 있지 않다.

본 개시내용에 따른 시스템들 및 방법들은 자극 파형 및 펄싱 주파수를 활용하여 그 크기에 따라 미주 섬유들의 선택적 활성화를 달성하기 위해 미주 신경 자극(VNS)을 수행할 수 있다. 본 명세서에서는 쥐(rat) 및 생쥐 모델들에서 이러한 활성화를 입증하는 예들이 설명된다. 예를 들어, 섬유 관여는 3개의 시간 스케일에 걸쳐, 즉 밀리초 스케일에서, 섬유-특유의, 단일 자극-유발 복합 활동 전위(eCAP)를 기록함으로써, 제2 스케일에서, 자극 트레인들에 대한 섬유-특유의 생리학적 반응들을 등록함으로써, 그리고 분 스케일에서, 뇌간 내의 연관된 감각 및 운동 신경 그룹들에서 c-Fos 표현을 결정함으로써, VNS에 의해 달성되었다.

이들 측정치들을 이용하여, 신경 섬유, 생리학적 및 신경 선택성 지수들이 각각의 섬유 타입들에 대해 결정되었고 개별 동물들에서 자극 파라미터들을 최적화하는데 이용되었다. 예를 들어, 큰(A-타입) 및 중간 크기(B-타입) 섬유들의 선택적 활성화는 상이한 피검자들에 대한 상이한 최적 강도들에서, 비교적 낮은 펄싱 주파수들을 이용하여, 파형 조작을 통해 달성될 수 있다. 작은(C-타입) 섬유들의 선택적 활성화는 비교적 높은 강도들에서, 8KHz보다 큰 펄싱 주파수들에서 KES에 의해 달성될 수 있다. 이들 결과들이 쥐와 생쥐 피검체들 사이에서 일관되었던 예들이 본 명세서에 제공된다.

KES에 어떻게 반응하는지를 시뮬레이션하기 위해 큰 수초 및 작은 무수초의 신경 섬유들의 계산 모델을 이용하여, 상이한 축색돌기 크기 및 수초 구조에 의해 영향을 받는 나트륨 채널의 역학이 결정되었다. 그 결과들은 VNS에 의한 큰, 중간 또는 작은 크기의 미주 섬유들의 선택적 활성화가 파형 및 주파수 조작들을 이용하는 최적화 절차를 통해 개별 피검자들에서 달성될 수 있다는 것을 입증한다. 이러한 조작들은 2개의 상이한 설치류 종에서 유사한 것으로 밝혀졌으며, 이는 공통 생물 생리학적 메커니즘들에 대한 의존성을 나타낸다.

이와 같이, 본 명세서에서 설명되는 다양한 시스템들 및 방법들은 C-타입 섬유들을 포함하는 특정 미주 신경 섬유 타입들의 선택적 활성화를 달성하기 위해 VNS를 수행하는데 이용될 수 있다. 예를 들어, 시스템은 실험 데이터 또는 다른 데이터 소스들에 기반하여 결정된 자극 파라미터들과 같이, 자극을 수행하기 위해 타겟 신경 섬유 반응들(예를 들어, 활성화)에 대한 특정 선택성을 가질 것으로 예상되는 특정 자극 파라미터들을 이용할 수 있다. 시스템은 자극에 대한 피검자의 반응들을 모니터링하고, 모니터링된 반응들에 기반하여 자극 파라미터들을 조절할 수 있다. 예를 들면, 시스템은 피검자의 생리학적 반응들을 비침습적으로(non-invasively) 모니터링할 수 있고, 다양한 제어 알고리즘들, 수학식들, 모델들, 교정 곡선들, 또는 모니터링된 반응들과 타겟 신경 섬유 반응들 사이의 다른 관계들을 이용하여 자극 파라미터들을 조절할 수 있다. 이것은 하나 이상의 모니터링된 반응의 값(또는 이 값을 이용하여 결정된 성능 파라미터, 예컨대 본 명세서에서 추가로 설명되는 바와 같은 하나 이상의 선택성 지수)이 각각의 타겟 값의 임계치 내에 있는 것과 같은 목적이 달성될 때까지 자극 파라미터들을 반복적으로 조절하는 것을 포함할 수 있다.

도 2는 예시적인 VNS 시스템(200)의 블록도를 도시한다. VNS 시스템(200)은 피검자(270)의 미주 신경들에 자극을 제공하는데 이용될 수 있다. VNS 시스템(200)은 이식가능한 자극기(implantable stimulator)(252)와 통신하는 외부 프로그래머(202)를 포함한다. 외부 프로그래머(202)는 외부 제어기(204), 외부 프로그래머 메모리(206), 외부 프로그래머 입력/출력 인터페이스(210), 외부 프로그래머 사용자 인터페이스(212), 외부 프로그래머 통신 인터페이스(208), 및 네트워크 인터페이스(214)를 포함한다. 이식가능한 자극기(252)는 이식 제어기(254), 이식 통신 인터페이스(258), 이식 메모리(256), 신호 생성기(264), 이식 전원(262), 전극 인터페이스(268), 및 센서들(260)을 포함한다. 일부 구현들에서, 외부 프로그래머(202) 및/또는 이식가능한 자극기(252)는 도 1a 내지 도 1d와 관련하여 위에서 논의된 컴퓨팅 디바이스에 기반하여 구현될 수 있다.

이식가능한 자극기(252)는 피검자(270)에 피하로 이식될 수 있다. 이식가능한 자극기(252)는 예를 들어, 티타늄, 폴리머, 세라믹 등과 같은 생체 적합 재료들로 만들어진 밀폐형으로 밀봉된 하우징 내에 봉입될 수 있다. 이식가능한 자극기(252)는 전극 리드들(272)에 파라미터들의 세트에 기반한 전기 신호들의 형태로 자극을 발생시킬 수 있다. 전극 리드들(272)은 피검자(270)의 미주 신경(274)과 결합된 적어도 2개의 미주 신경 전극에서 종단된다. 예로서, 전극 리드들(272)은 3개의 전극, 즉 제1 전극(276), 제2 전극(278) 및 제3 전극(280)에서 종단되는 3개의 리드를 포함할 수 있다. 도 2가 3개의 전극을 도시하지만, 일부 구현들에서는 2개의 전극만이 이용될 수 있다는 것을 이해한다. 미주 신경(274)은 일부 예들에서 피검자(270)의 목 미주 신경(cVN)일 수 있다. 제1 전극(276)은 미주 신경(274)의 두부 말단 근처에 위치되고, 제3 전극(280)은 미주 신경(274)의 꼬리 말단 근처에 위치되며, 제2 전극(278)은 제1 전극(276)과 제3 전극(280) 사이에 위치된다. 일부 구현들에서, 제1, 제2, 및 제3 전극들(276, 278, 및 280)은, 예를 들어, 스퍼터-퇴적된 이리듐 산화물 콘택트들을 갖는 폴리이미드 기판 전극들과 같은 저 임피던스 전극들일 수 있다. 제1, 제2, 및 제3 전극들(276, 278, 및 280)은 거리 d만큼 서로 이격될 수 있고, 여기서 d는 1mm 내지 1.5mm일 수 있다. 예를 들어, 최대 8mm와 같은, 더 긴 d를 갖는 전극이 또한 이용될 수 있다. 그러나, d의 값이 1.5mm보다 큰 경우들에서, 전극들에 제공되는 초기 자극 전기 신호들은 d의 값의 함수일 수 있다. 예를 들어, 초기 자극 전기 신호들의 펄스 폭은 (예를 들어, d의 값에서 1mm당 500μs 증가만큼) 증가될 수 있다. 전극 인터페이스(268)는 신호 생성기(264) 또는 이식 제어기(254)의 출력을 전극 리드들(272)에 결합하는 전극 접합부들을 포함할 수 있다. 일부 구현들에서, 전극 인터페이스(268)는 또한, 신호 생성기(264)로부터 전극들로의 자극 신호들의 강건한 전송을 제공하는 임피던스 정합 회로를 포함할 수 있다. 도 2에 도시되지 않았지만, 전극 인터페이스는 미주 신경(274) 상에 위치된(바람직하게는 제1, 제2 또는 제3 전극들(276, 278 및 280) 근처에 위치된) 감지 전극으로부터 이식 제어기(254)로 신호들을 제공할 수 있다. 감지 전극은 미주 신경에 제공된 자극에 대한 반응인 신호를 제공할 수 있으며, 자극의 유효성을 모니터링하기 위해 이식 제어기에 의해 이용될 수 있다. 일부 구현들에서, 제1, 제2, 및 제3 전극들(276, 278, 및 280) 중 하나 이상이 감지 전극으로서 이용될 수 있다.

이식 제어기(254)는 이식가능한 자극기(252)의 동작을 제어할 수 있는 마이크로제어기, 마이크로프로세서 또는 임의의 디지털 및/또는 아날로그 로직일 수 있다. 일부 예들에서, 이식 제어기(254)는 도 1c 및 도 1d와 관련하여 위에서 논의된 중앙 처리 유닛(121)과 유사할 수 있다. 이식 제어기(254)는 이식가능한 자극기(252)의 다양한 구성요소들과 신호들 및 데이터를 통신하기 위한 복수의 I/O 포트를 포함할 수 있다. 이식 제어기(254)는 메모리(256)와 같은 메모리에 저장된 명령어들을 실행할 수 있다. 메모리(256)는 도 1a 내지 도 1d와 관련하여 위에서 논의된 영구 및/또는 휘발성 메모리 서브유닛들을 포함할 수 있다. 메모리(256)는 예를 들어 신호 파라미터들의 세트들을 저장할 수 있고, 이들에 기반하여 이식 제어기(254)는 전기 신호들을 생성하여 전극 리드들(272)에 인가하도록 신호 생성기(264)를 제어할 수 있다. 메모리(256)는 또한 외부 프로그래머(202)로부터의 프로그래밍 명령어들 또는 커맨드들을 저장할 수 있다. 메모리(256)는 또한 센서들(260)에 의하여 감지된 데이터 또는 미주 신경(274)과 결합된 하나 이상의 감지 전극으로부터 수신된 전압 전위들을 저장할 수 있다.

이식 제어기(254)는 전기 신호들(예컨대, 자극 신호들)을 생성하는 신호 생성기(264)의 동작을 제어하기 위해 개루프 또는 폐루프 제어 방식들을 수행할 수 있다. 예를 들어, 이식 제어기(254)는 심박수, 호흡 간격, EMG, 생리학적 선택성 지수, 및 신경 선택성 지수 값들을 포함하지만 이들로 제한되지 않는, 본 명세서에서 설명되는 하나 이상의 모니터링된 파라미터에 기반하여 신호 생성기(264)에 제공할 신호 파라미터들을 생성하고 업데이트할 수 있다. 예를 들어, 이식 제어기(254)는 모니터링된 파라미터의 타겟 값 및 모니터링된 파라미터의 검출된 값(예를 들어, 심박수 또는 심박수의 변화와 같은 원하는 생리학적 효과, 및 심박수 또는 심박수의 변화와 같은 생리학적 효과의 검출된 값)을 수신하고, 타겟 값 및 검출된 값을 비례-적분-미분(PID) 제어기와 같은 제어기에 대한 입력들로서 인가하여, 신호 생성기(264)에 제공되는 신호 파라미터들을 생성할 수 있다. 이와 같이, 이식 제어기(254)는 모니터링된 파라미터의 타겟 값과 모니터링된 파라미터의 검출된 값 사이의 차이를 감소시키기 위해 신호 생성기(264)에 제공되는 신호 파라미터들을 주기적으로 또는 반복적으로 업데이트할 수 있다. 제어기(예로서, PID 제어기)는 실험 테스트 데이터를 이용하여 훈련 또는 교정될 수 있다.

신호 생성기(264)는 제어기(254)로부터의 제어 입력들에 기반하여 전기 신호들을 생성할 수 있다. 신호 생성기(264)는 신호 생성기(264)에 의해 생성될 전기 신호들의 전기적 및 시간적 양태들을 정의하는 신호 파라미터들의 세트를 수신할 수 있다. 신호 파라미터들은, 예를 들어, 정사각형, 펄스, 삼각형 등의 자극 신호의 형상을 포함할 수 있다. 신호 파라미터들은 또한 신호 생성기(264)에 의해 생성된 전기 신호들과 연관된 전압 및/또는 전류의 크기를 포함할 수 있다. 신호 파라미터들은 또한 예를 들어, 전기 신호들의 펄스 폭, 주기, 듀티 사이클 등과 같은, 전기 신호들의 시간적 특성들을 포함할 수 있다. 신호 파라미터들은 또한 신호 생성기(264)가 전기 신호들을 제공하는 전극들의 극성들을 포함할 수 있다. 예를 들어, 신호 파라미터들은 제1 전극(276)을 캐소드로서 그리고 제3 전극(280)을 애노드로서 정의할 수 있다(제2 전극(278)은 고 임피던스 상태로 유지된다). 신호 파라미터들은 또한 제3 전극(280)을 캐소드로서, 제1 전극(276)을 애노드로서 정의할 수 있다(제2 전극(278)은 고 임피던스 상태로 유지된다). 신호 파라미터는 또한 제2 전극(278)을 캐소드로서 그리고 제1 및 제3 전극들(276 및 280) 둘 다를 애노드들로서 정의할 수 있다. 신호 생성기(264)는, 이들 신호 파라미터들 및 제어기(254)로부터의 제어 신호들에 기반하여, 원하는 전기 신호들을 생성하고 생성된 전기 신호들을 전극 리드들(272)을 통해 적절한 전극들에 제공할 수 있다.

센서들(260)은 심박수 센서들, 분간 환기 센서들, 근전도(EMG) 센서들, 가속도계들 등을 포함할 수 있다. 심박수 센서들은 ECG(electro-cardiograph)-타입 전극들(도시되지 않음)을 이용하여 피검자의 심박수를 모니터링할 수 있다. 심박수 센서는 예를 들어 심실 탈분극을 검출함으로써 피검자의 심박수를 감지할 수 있다. 심박수 센서는 또한 피검자의 심박수를 결정하기 위해 전극 쌍들(도시되지 않음) 사이의 전압차를 수신할 수 있다. 분간 환기 센서들은, 예를 들어, 호흡수 및 패턴 변화들을 모니터링하기 위해 흉강경유 임피던스 측정치들을 이용할 수 있다. EMG 센서들은 EMG 데이터를 결정할 수 있고, 예를 들어, 피검자의 후두 근처에 설치된 전극들로부터 전기 신호들을 수신할 수 있다. 센서들(260)은 센서 데이터를 제어기(254)에 제공할 수 있고, 제어기(254)는 데이터를 처리하고 피검자의 생리학적 측정치들을 결정할 수 있고, 생리학적 측정치들은 피검자의 심박수, 호흡 간격, 및 EMG를 포함한다.

이식 통신 인터페이스(258)는 이식가능한 자극기와 외부 프로그래머(202) 사이의 통신을 허용한다. 이식 통신 인터페이스(258)는 피검자(270)의 조직(250)을 통해 데이터 및 신호들을 통신하기 위해 대응하는 외부 프로그래머 통신 인터페이스(208)와 통신할 수 있다. 이식가능한 통신 인터페이스(258)는 예를 들어, 주파수 시프트 키잉, 온-오프-키잉, 블루투스, 지그비 등과 같은 하나 이상의 무선 통신 프로토콜을 이용하여 통신할 수 있다. 이식 제어기(254)는 이식 통신 인터페이스(258)를 통해 외부 프로그래머(202) 또는 임의의 다른 외부 디바이스로부터 신호들을 전송 및 수신할 수 있다. 전원(262)은 이식가능한 자극기(252)에 전력을 제공하고, 배터리, 충전 회로, DC/DC 컨버터들, 필터들 등 중의 하나 이상을 포함할 수 있다. 전원(262)은 외부 충전기들에 의한 배터리의 충전을 허용할 수 있는 충전 회로를 포함할 수 있다.

외부 프로그래머(202)는 외부 제어기(204), 외부 메모리(206), 외부 I/O 인터페이스(210), 외부 네트워크 인터페이스(214), 사용자 인터페이스(212) 및 외부 통신 인터페이스(208)를 포함할 수 있다. 외부 프로그래머(202)는 자극 전기 신호들을 생성하여 전극들에 제공하도록 이식가능한 자극기를 프로그래밍하는데 이용될 수 있다. 외부 제어기(204)는 외부 프로그래머(202)를 동작시키기 위한 명령어들을 실행하는 마이크로제어기, 마이크로프로세서들, 또는 로직 회로를 포함할 수 있다. 일부 예들에서, 외부 제어기(204)는 도 1c 및 도 1d와 관련하여 위에서 논의된 중앙 처리 유닛(121)과 유사할 수 있다. 외부 메모리(206)는, 예를 들어, 도 1a 내지 도 1d와 관련하여 위에서 논의된 것들과 같은 휘발성 및/또는 영구 메모리 서브유닛들을 포함할 수 있다. 외부 메모리(206)는 예를 들어, 외부 제어기(204)가 이식가능한 자극기(252)에 통신할 수 있는 신호 파라미터들의 세트들을 저장할 수 있고, 이들에 기반하여 이식가능한 자극기(252)는 피검자의 미주 신경을 자극하기 위한 전기 신호들을 생성할 수 있다. 외부 메모리(206)는 또한, 외부 제어기(204)가 이식가능한 자극기(252)에 통신할 수 있는 프로그래밍 명령어들을 저장할 수 있다. 외부 메모리(206)는 또한, 이식가능한 자극기(252)의 현재 상태, 에러 메시지들, 작업 완료 메시지들, 및 센서들(260)에 의해 생성된 생리학적 데이터를 포함할 수 있는, 이식가능한 자극기(252)로부터 수신된 데이터를 저장할 수 있다.

외부 프로그래머(202)는 또한 외부 I/O 인터페이스(210)를 통해 비침습적 센서들과 통신할 수 있다. 비침습적 센서들은, 예를 들어, 펄스 산소계기(282) 및 EMG 데이터 생성기(284)를 포함할 수 있다. 펄스 산소계기는 피검자(270)의 손가락(286) 위에 배치될 수 있다. 펄스 산소계기(282)는 피검자의 심박수 및 호흡 패턴들을 모니터링할 수 있고, 피검자의 심박수 및 호흡 상태의 실시간 데이터를 생성할 수 있다. EMG 데이터 생성기(284)는 피검자의 목의 양측에 배치된 하나 이상의 피부 전극(288)을 포함하고, 피검자의 후두 EMG 데이터를 기록할 수 있다. EMG 데이터 생성기(284)는 외부 I/O 인터페이스(210)를 통해 외부 프로그래머(202)에 대한 EMG 데이터를 증폭하고 처리할 수 있다. 일부 구현들에서, 펄스 산소계기(282) 및 EMG 데이터 생성기는 예를 들어, 블루투스, WiFi, 지그비, 적외선 등과 같은 무선 통신들을 통해 외부 프로그래머(202)와 통신할 수 있다. 일부 다른 구현예들에서, 유선 접속들이 통신들을 확립하는데 이용될 수 있다. 외부 제어기(204)는 비침습적 센서들로부터 생리학적 데이터를 수신하고 그 데이터를 처리하여 피검자의 심박수, 호흡수, 및 EMG 데이터를 결정할 수 있다.

외부 프로그래머(202)는 또한 LAN, WAN, 인터넷 등과 같은 패킷 기반 통신 네트워크를 통해 다른 디바이스들과 통신하기 위한 네트워크 인터페이스(214)를 포함할 수 있다. 일부 예들에서, 네트워크 인터페이스(214)는 도 1c와 관련하여 전술한 네트워크 인터페이스(118)와 유사할 수 있다. 일부 구현들에서, 외부 프로그래머(202)는 원격 프로그래머로부터 동작을 위한 명령어들을 수신할 수 있고, 수신된 명령어들에 기반하여 이식가능한 자극기를 제어할 수 있다. 일부 구현들에서, 외부 프로그래머(202)는 비침습적 센서들로부터 또는 이식가능한 자극기(252) 내의 센서들(260)로부터 외부 프로그래머(202)에 의해 수신된 생리학적 데이터를 네트워크 인터페이스(214)를 통해 원격 프로그래머에게 실시간으로 통신할 수 있다. 외부 프로그래머(202)는 도 1a 내지 도 1d와 관련하여 전술한 방식으로 네트워크 인터페이스(214)를 통해 다른 원격 프로그래머들과 통신할 수 있다. 일부 구현들에서, 외부 프로그래머(202)는 원격 외부 프로그래머와 이식가능한 자극기(252) 사이의 통신을 용이하게 하는 중계 또는 중간 디바이스로서 작용할 수 있다. 원격 외부 프로그래머는 서버 상에서 또는 클라우드에서 실행되는 소프트웨어 애플리케이션일 수 있고, 이식가능한 자극기(252)뿐만 아니라 외부 프로그래머(202)에 명령어들을 제공할 수 있다. 외부 프로그래머(202)는 생리학적 측정치들, 사용자 입력, 및 디스플레이 콘텐츠와 같은 데이터를 원격 외부 프로그래머와 통신할 수 있다.

사용자 인터페이스(212)는 외부 프로그래머(202)가 외부 프로그래머(202)를 동작시키는 사용자로부터 입력을 수신하고 현재 상태, 생리학적 데이터, 및 명령어들을 키보드 및/또는 디스플레이(216)를 통해 사용자에게 표시하게 허용한다. 예로서, 사용자 인터페이스(212)는 키보드를 통해 사용자로부터 명령어들을 수신할 수 있고, 이는 키보드, 또는 사용자가 동작 명령어들을 제공할 수 있게 하는 사용자 인터페이스를 표시하는 터치 스크린 디스플레이를 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 외부 프로그래머(202)는 개인용 컴퓨터, 태블릿, 스마트폰, 또는 도 1a 내지 도 1d와 관련하여 위에서 논의된 컴퓨팅 디바이스들 중 임의의 것에서 구현될 수 있다.

VNS 시스템(200)은 피검자(270)의 미주 신경(274)의 구심성 A-타입 섬유들, 원심성 A-타입 섬유들, B-타입 섬유들, 또는 C-타입 섬유들을 활성화시키기 위한 적절한 전기 신호들을 결정하는데 이용될 수 있다. 적절한 전기 신호들을 결정하기 위해, VNS 시스템(200)은 원하는 전기 자극 신호들을 생성할 수 있는 적절한 전기 신호 파라미터들을 결정할 수 있다. 초기 처리 스테이지에서, VNS 시스템(200)은 훈련 모드에 진입하여 미주 신경(274)에 제공된 자극 신호들과 결과적인 생리학적 측정치들 사이의 시간적 관계들을 결정하고, 생리학적 측정치들에서의 검출가능한 변화들을 낳는 임계 자극 전기 신호 값들을 결정할 수 있다. 특히, VNS 시스템(200)은 자극 전기 신호들에 응답하여 실시간 생리학적 측정치들을 결정할 수 있다. VNS 시스템(200)은, 예를 들어, 생리학적 측정치들로부터 자극 신호들의 개시 및 완료의 시간적 정보, 및 VNS 시스템(200)이 자극 신호들의 개시를 신뢰성 있게 검출할 수 있게 하는 자극 전기 신호 크기의 생리학적 임계(PT) 값을 결정할 수 있다. PT 값은 이력 자극 및 반응성 생리학적 측정 데이터를 이용하여 실험적으로 결정될 수 있거나, 미주 신경의 생리학적 반응의 모델링에 기반할 수 있다.

VNS 시스템(200)은 미주 신경 자극에 대한 적절한 전기 신호들을 결정하기 위해 생리학적 측정치들에서 자극 관련 변화들을 결정하는 것에 의존할 수 있다. 일부 구현들에서, VNS 시스템(200)은 자극 전기 신호들에 응답하여 피검자의 심박수의 변화들(ΔHR), 호흡 간격의 변화들(ΔBI) 및 EMG의 진폭을 결정할 수 있다. 예로서, VNS 시스템(200)은 다음과 같은 수학식에 기반하여 ΔHR을 결정할 수 있다:

여기서, HR_stim은 자극 동안의 피검자의 평균 심박수를 나타내고, 자극 전기 신호들의 개시 시간과 완료 시간 사이에 측정될 수 있다. HR_pre는 자극 전기 신호들의 개시 시간 전의 지속기간(예를 들어, 5-15초) 동안의 평균 심박수를 나타낸다. VNS 시스템(200)은 자극을 수행한 후에 측정될 수 있는 (예를 들어, HR _stim 대신에) HR _post 값을 이용하여 ΔHR을 결정할 수 있다.

예로서, VNS 시스템(200)은 다음과 같은 수학식에 기반하여 ΔBI를 결정할 수 있다:

여기서, BI_stim은 자극 동안의 피검자의 평균 호흡 간격을 나타내고, 자극 전기 신호들의 개시 시간과 완료 시간 사이에 측정될 수 있다. BI_pre는 자극 전기 신호들의 개시 시간 전의 지속기간(예를 들어, 5-15초) 동안의 평균 호흡 간격을 나타낸다. VNS 시스템(200)은 자극을 수행한 후에 측정될 수 있는 (예를 들어, BI _stim 대신에) BI _post 값을 이용하여 ΔBI를 결정할 수 있다.

예로서, VNS 시스템(200)은 다음과 같은 수학식에 기반하여 EMG의 정규화된 진폭(nEMG)을 결정할 수 있다:

여기서, stEMG는 일 예에서 다음과 같은 수학식에 기반하여 결정될 수 있다:

여기서, T는 다음과 같은 수학식에 기반하여 결정된다:

여기서, np는 (자극 전기 신호에서의 펄스들의 수와 동등한) 스위프들의 수를 나타내고, i는 자극 전기 신호의 개시 시간 후의 샘플 카운트를 나타내고(예로서, i=1은 개시 시간 후의 제1 샘플을 나타낼 수 있음), T는 (초 단위의 스위프의 지속기간 D에 Hz 단위의 샘플링 주파수 f_s를 곱한 것과 동일한) 각각의 스위프에서의 샘플들의 총 수를 나타내고, EMG_i는 샘플 i에서의 완전히 정류된 EMG 전압을 나타낸다. max(stEMG)는 동일한 방법을 이용하지만, 일반적으로 최대 EMG 반응을 유발한 펄스 폭 = 500μs인 보편적인 파라미터 3 × PT를 이용하여 획득될 수 있다. 용인할 수 없는 부작용을 방지하기 위해, 낮은 교정 선량(D 및 f_s 모두)이 제안된다. 일부 구현들에서, 외부 제어기(204), 이식 제어기(254), 또는 외부 제어기(204)와 이식 제어기(254) 둘 다는 EMG의 ΔHR, ΔBI, 및 진폭에 대한 값들을 결정하고 저장할 수 있다.

VNS 시스템(200)은 다음과 같은 수학식들에 기반하여 EMG 값 및 최대 EMG 값을 결정할 수 있다:

VNS 시스템(200)은 또한 선택성 지수들을 결정할 수 있고, 그 값들은 적절한 자극 전기 신호들을 결정하는데 이용될 수 있다. 예로서, 선택성 지수들은 A, B, 및 C 타입 섬유들(그 구심성 및 원심성 타입들을 포함함) 각각에 대한 생리학적 선택성 지수들(PSI) 및 신경 선택성 지수들(NSI)을 포함할 수 있다. 예로서, VNS 시스템(200)은 다음과 같은 수학식들에 기반하여 다양한 타입들의 섬유들에 대한 PSI를 결정할 수 있다:

여기서, A_aff, A_eff, B_eff, 및 C_aff는 각각 구심성 A-타입 섬유들, 원심성 A-타입 섬유들, 원심성 B-타입 섬유들, 및 구심성 C-타입 섬유들의 활성화의 크기들의 추정치들을 나타낸다.

섬유 활성화의 크기들(예컨대, A_aff, A_eff, B_eff, 및 C_aff)의 추정치들(예컨대, 예상 반응들 또는 예상 값들)은 모델에 기반할 수 있다. 예를 들어, 다음과 같은 수학식은 섬유 활성화의 크기들을 추정하기 위한 선형 2차 다항식 모델을 나타낸다:

여기서, F_x는 대응하는 섬유의 추정치(예를 들어, A_aff, A_eff, B_eff 또는 C_aff)를 나타내고, Q는 자극 전기 신호의 위상당 전하를 나타내고, I는 자극 강도(예를 들어, μA 단위)를 나타내고, PW는 펄스 폭(예를 들어, μs 단위)을 나타낸다. 계수들의 값들은 표 1에 기반하여 결정될 수 있다:

<표 1>

상기 표에 나타낸 값들은 예시적인 값들일 뿐이고, 제한적이지 않다. 예를 들어, 이러한 값들은 전술한 값들의 +/- 20% 또는 +/- 10%의 범위 내에 있을 수 있다. VNS 시스템(200)은, 3개의 섬유 각각에 대한 PSI 및 NSI의 값들을 결정하기 위해 수학식 3 내지 수학식 17에 부가하여, 메모리(이식 메모리(256) 또는 외부 메모리(206))에, 예를 들어, 상기 표에 나타낸 것과 같은, 계수들의 값들을 저장할 수 있다. VNS 시스템(200)은, 예를 들어, (예를 들어, PSI_Caff 및 NSI_Caff 중 적어도 하나가 대응하는 임계치를 충족시키도록) C-타입 섬유들을 타겟으로 하는 섬유-선택적 자극, 예컨대 킬로헤르츠 정도의 주파수(예를 들어, 1kHz 이상 및 1000kHz 미만), 및 생리학적 임계치의 배수, 예컨대 7보다 크고 20보다 작은 배수인 강도(예를 들어, 진폭)를 갖는 자극을 수행할 수 있다. VNS 시스템(200)을 이용하여 자극을 인가한 것에 응답하여 피검자의 모니터링된 파라미터들에 기반하여 NSI 및 CSI 중 적어도 하나의 값들을 반복적으로 계산하는 것, 및 계산된 값들 및 타겟으로 하는 임계값들에 기반하여 자극을 수정하는 것을 포함하여, NSI 및 CSI 값들 중 적어도 하나의 값들이 (예컨대, 0과 1 사이, 0.5 초과, 0.8 초과, 0.9 초과, 0.95 초과, 0.99 초과의 정규화된 스케일의) 임계치를 충족시키도록 하나 이상의 특정 섬유 타입에 대한 NSI 및 CSI 값들 중 적어도 하나를 타겟으로 하여 다양한 이러한 자극들이 수행될 수 있다.

아래의 표 2는 섬유들의 활성화를 선택적으로 타겟팅하는데 이용될 수 있는 예시적인 파형들(예를 들어, 생리학적 임계치에 대한 주파수, 펄스 타입, 펄스 폭, 구성, 극성, 및 강도 범위들과 같은 파형들의 신호 파라미터들)을 제공한다. 신호 파라미터들을 결정하는데 이용되는 값들은 표 2의 값들에 대한 다양한 범위들 내에, 예컨대 표 2의 값들의 +/- 20% 또는 +/- 10%의 범위 내에 있을 수 있다.

<표 2>

아래의 표 3은 VNS 시스템(200)이 특정한 애플리케이션들을 다루기 위해 (예를 들어, 특정한 섬유 타입 타겟팅에 기반하여) 선택적으로 타겟팅할 수 있는 조건들의 예들을 제공한다. 예를 들어, 타겟 애플리케이션의 선택에 응답하여, VNS 시스템(200)은 대응하는 섬유 타입들을 타겟팅하는 하나 이상의 자극을 인가할 수 있다. 예를 들어, 고혈압 애플리케이션의 경우, VNS 시스템(200)은 B_eff 섬유 타입들을 타겟팅하는 제1 자극 및 C_aff 섬유 타입들을 타겟팅하는 제2 자극 중 적어도 하나를 수행할 수 있다.

<표 3>

도 3은 피검자의 미주 신경에 자극을 제공하기 위한 예시적인 프로세스(300)의 흐름도를 도시한다. 일부 구현들에서, 프로세스(300)는 이식 제어기(254)에 의해 실행될 수 있다. 일부 다른 구현들에서, 프로세스(300)는 외부 제어기(204)에 의해 실행될 수 있다. 일부 다른 구현들에서, 프로세스(300)는 이식 제어기(254)에 의해 부분적으로 그리고 외부 제어기(204)에 의해 부분적으로 실행될 수 있다. 그러나, 단순화를 위해, 다음의 논의는 프로세스(300)가 외부 제어기(204)에 의해 실행되는 것으로 가정한다. 프로세스(300)는 파라미터들의 제1 세트에 기반한 전기 신호들을 적어도 2개의 미주 신경 전극에 인가하는 단계(302)를 포함한다. 외부 제어기(204)는 신호 생성기가 파라미터들의 제1 세트에 의해 표현되는 기준치 값들에서 전기 신호들을 생성하게 함으로써 자극 프로세스를 시작할 수 있다. 예를 들어, 외부 제어기(204)는 초기 상태로서, 자극 전기 신호들이 특정 펄스 폭 및 진폭 값들을 가질 수 있다고 결정할 수 있다. 이러한 경우들에서, 외부 제어기(204)는 펄스 폭 및 진폭의 적절한 초기 값들을 결정하고, 초기 값들을 파라미터들의 제1 세트로서 이식가능한 자극기(252)에 전달할 수 있다. 이식가능한 제어기(254)는 차례로, 파라미터들의 제1 세트를 이식 메모리(256)에 저장할 수 있고, 파라미터들의 제1 세트에 기반하여 전기 신호들을 생성하도록 신호 생성기(264)를 제어할 수 있다.

프로세스(300)는 심박수, 호흡 간격 및 EMG 측정치들을 수신하는 단계(304)를 더 포함한다. 외부 제어기(204)는 파라미터들의 제1 세트에 기반하여 신호 생성기(264)에 의해 제공되는 (302에서의) 자극 전기 신호들에 응답하여, 심박수, 호흡 간격, 및 EMG와 같은 생리학적 측정치들을 수신할 수 있다. 일부 구현들에서, 외부 제어기(204)는 산소계기(282) 및 EMG 데이터 생성기(284)와 같은 비침습적 센서들로부터 생리학적 측정치들을 수신할 수 있다. 일부 구현들에서, 외부 제어기(204)는 이식가능한 자극기(252)의 센서들(260)로부터 생리학적 측정치들을 수신할 수 있다. 외부 제어기(204)는 생리학적 측정치들을 수신하고, 수학식 1 내지 수학식 5와 관련된 위의 논의에 기반하여 EMG의 ΔHR, ΔBI 및 진폭을 결정할 수 있다.

프로세스(300)는 또한 구심성 A-타입, 원심성 A-타입, 또는 B-타입 섬유들 중 하나의 선택을 수신하는 단계(306)를 포함한다. 외부 제어기(204)는 활성화될 섬유를 선택하라는 선택 고지를 사용자 인터페이스(212)를 통해 사용자에게 제공할 수 있다. 예를 들어, 외부 제어기(204)는 사용자에게 구심성 A-타입, 원심성 A-타입 및 B-타입 섬유들 중 하나를 선택하도록 요청하는 사용자 인터페이스를 디스플레이(216) 상에 표시할 수 있다. 외부 제어기(204)는 이어서 사용자에 의해 선택된 섬유 타입을 수신할 수 있다. 이식 제어기(254)가 프로세스(300)의 적어도 일부분을 실행하고 있는 일부 구현들에서, 이식 제어기(254)는 사용자에게 섬유 선택 사용자 인터페이스를 제공하라고 그리고 일단 선택이 행해지면, 이식 제어기(254)에게 선택된 섬유의 아이덴티티를 제공하라고 외부 프로그래머(202)에 프롬프팅할 수 있다. 외부 제어기(204)(이식 제어기(254))는 선택된 섬유의 아이덴티티를 외부 메모리(206)(이식 메모리(256))에 저장할 수 있다.

프로세스(300)는 또한, 수신된 생리학적 측정치들에 기반하여, 선택된 섬유에 대한 PSI들, NSI들, 및 섬유 활성화 크기들을 결정하는 단계(308)를 포함한다. 외부 제어기(204)는, 수학식 6 내지 수학식 13과 관련한 이상의 논의에 기반하여, PSI, NSI 및 A_eff, A_aff 및 B에 대한 값들을 생성하기 위해 생리학적 측정 데이터를 이용할 수 있다. 예를 들어, 선택된 섬유가 섬유 B인 경우, 외부 제어기(204)는 전술한 수학식 10 및 수학식 11에 기반하여 PSI(B) 및 NSI(B)에 대한 값들을 결정할 수 있다.

프로세스(300)는 파라미터들의 제1 세트 중 적어도 하나를 변화시키키면서 PSI들 및 NSI들 중 적어도 하나에서의 결과 변화들을 모니터링하는 단계(310)를 더 포함한다. 전술한 바와 같이, 파라미터들의 제1 세트는 신호 생성기(264)에 의해 생성된 자극 전기 신호들의 진폭 및 펄스 폭을 제한 없이 포함할 수 있다. 제어기(204)는 신호 생성기(264)에 의해 생성된 자극 전기 신호들의 진폭 및 펄스 폭 중 적어도 하나를 변화시킬 수 있다. 예를 들어, 제어기(204)는 자극 전기 신호들의 (예를 들어, 전류의) 진폭을 특정 양만큼 변화시킬 수 있다. 제어기는 파라미터들의 제1 세트 중 적어도 하나의 값들에서의 변화를 이식가능한 자극기(252)에 전달할 수 있고, 여기서 이식 제어기(254)는 파라미터들의 제1 세트 중 적어도 하나의 변화된 값들을 저장하고, 변화된 값들을 신호 생성기(264)에 제공하여, 변화된 파라미터들의 제1 세트에 기반하여 자극 전기 신호들을 생성할 수 있다. 파라미터의 변화의 크기와 선택은 선택된 섬유 및 위에서 결정된 PSI들 및 NSI들에 기반하여 결정될 수 있다. 파라미터들에서의 변화의 추가적인 상세들은 이하에 추가로 논의된다.

프로세스(300)는 또한 활성화를 위해, 선택된 섬유 타입을 자극하기 위한 신호 파라미터들의 바람직한 세트를 결정하는 단계(312)를 포함한다. 외부 제어기(204)는 선택된 섬유를 효과적으로 활성화시키는 적절한 전기적 파라미터들을 결정하기 위해 자극 전기 신호들의 신호 파라미터들을 변화시키면서 생리학적 측정치들을 모니터링할 수 있다. 생리학적 측정치들, PSI들, NSI들, 및 섬유 활성화 크기들은 선택된 섬유의 활성화 반응의 표시를 자극 전기 신호에 제공한다. 제어기(204)는 선택된 섬유의 활성화가 최대화되도록 자극 전기 신호들의 파라미터들을 변화시키면서 생리학적 측정치들을 모니터링할 수 있다. 선택된 섬유의 원하는 활성화 레벨을 낳는 파라미터들의 바람직한 세트에 도달하기 위한 예시적인 접근법들의 추가적인 상세들이 이하에 추가로 논의된다. 일단 외부 제어기(204)가 파라미터들의 바람직한 세트를 결정하면, 외부 제어기(204)는 파라미터들의 바람직한 세트를 외부 메모리(206)에 저장하고/하거나, 바람직한 파라미터들을 이식 제어기(254)에 전달할 수 있고, 이식 제어기는 차례로, 바람직한 파라미터들을 이식 메모리(256)에 저장할 수 있다.

프로세스(300)는 파라미터들의 바람직한 세트에 기반한 전기 신호들을 생성하여 미주 신경 전극들에 인가하도록 신호 생성기를 제어하는 단계(314)를 더 포함한다. 외부 제어기(204)는 이식 제어기(254)에 바람직한 파라미터들을 전달할 수 있으며, 파라미터들의 바람직한 세트에 기반한 자극 전기 신호들을 미주 신경 전극들에 인가하도록 이식 제어기(254)에 지시할 수 있다. 이식 제어기(254)는 이어서 파라미터들의 바람직한 세트에 대응하는 전기 신호들을 생성하고 그 신호들을 적절한 전극들에 인가하도록 신호 생성기(264)를 제어할 수 있다.

도 4는 구심성 A-타입 섬유들을 활성화시키기 위한 바람직한 파라미터들의 선택을 위한 예시적인 프로세스(400)의 흐름도를 도시한다. 외부 제어기(204)는 사용자에 의한 구심성 A-타입 섬유의 (예컨대, 도 3에 도시된 프로세스(300)의 306에서의) 선택에 기반하여 프로세스(400)를 실행하도록 선택할 수 있다. 프로세스(400)는 자극 전기 신호들의 전기적 파라미터들의 초기 값들을 설정하는 단계(402)를 포함한다. 비제한적인 예로서, 외부 제어기(204)는 500μs와 동일한 펄스 폭 및 0.1mA와 동일한 진폭의 초기 값들을 설정할 수 있다. 외부 제어기(204)는 전기적 파라미터들의 초기 값들을, 그 초기 값들에 기반하여 자극 전기 신호들을 생성하도록 신호 생성기(264)를 제어하기 위한 명령어들과 함께 이식가능한 제어기(254)에 전달할 수 있다. 외부 제어기(204)는 또한 자극 전기 신호들에 응답하여 생리학적 측정치들을 모니터링할 수 있다.

프로세스(400)는 생리학적 반응이 생리학적 임계(PT) 값보다 클 때까지 진폭을 증가시키는 단계(404)를 더 포함한다. 외부 제어기(204)는 각각의 생리학적 측정치(예를 들어, 심박수, 호흡 간격, 및 EMG의 진폭)와 연관된 PT에 대한 값을 외부 메모리(206)에 저장할 수 있다. PT 값은 이력 자극 및 반응성 생리학적 측정 데이터를 이용하여 실험적으로 결정될 수 있거나, 미주 신경의 생리학적 반응의 모델링에 기반할 수 있다. 외부 제어기(204)는 생리학적 측정치들이 각각의 PT 값들을 초과할 때까지 자극 전기 신호의 진폭을 초기 값으로부터 증분적으로 증가시킬 수 있다. 이것은 생리학적 측정 값들이 자극 전기 신호들의 파라미터들에서의 변화들에 응답하여 신뢰성 있게 측정될 수 있는 것을 보장한다.

프로세스(400)는 생리학적 측정치들 및 지수들의 특정 조합에서의 변화들에 기반하여 흐름을 결정하는 단계를 더 포함한다. 예를 들어, 외부 제어기(204)는 자극 전기 신호의 진폭에서의 증가가 ΔBI 또는 A_aff의 값에서의 증가를 낳고, 실질적으로 EMG의 진폭 또는 A_eff의 값에서의 변화를 낳지 않고, 실질적으로 ΔHR 또는 B의 값에서의 변화를 낳지 않는다는 결정에 기반하여, 흐름 경로(I)를 선택할 수 있다(406). 실질적으로 변화가 없다는 것은 초기 값의 5% 미만인 값에서의 변화를 지칭할 수 있고, 값에서의 변화는 그 값에서의 적어도 5%의 변화를 지칭할 수 있다. 외부 제어기(204)는 자극 전기 신호의 진폭에서의 증가가 ΔBI 또는 A_aff의 값에서의 증가 및 EMG의 진폭 또는 A_eff의 값에서의 변화를 낳고, 실질적으로 ΔHR 또는 B의 값에서의 변화를 낳지 않는다는 결정에 기반하여 흐름 경로(II)를 선택할 수 있다(414). 외부 제어기(204)는 자극 전기 신호의 진폭에서의 증가가 실질적으로 ΔBI 또는 A_aff의 값에서의 변화를 낳지 않고, EMG의 진폭 또는 A_eff의 값에서의 증가를 낳고, 실질적으로 ΔHR 또는 B의 값에서의 변화를 낳지 않는다는 결정에 기반하여 흐름 경로(III)를 선택할 수 있다(428). 외부 제어기(204)는 자극 전기 신호의 진폭에서의 증가가 실질적으로 ΔBI 또는 A_aff의 값에서의 변화를 낳지 않고, 실질적으로 EMG의 진폭 또는 A_eff의 값에서의 변화를 낳지 않고, ΔHR 또는 B의 값에서의 증가를 낳는다는 결정에 기반하여 흐름 경로(IV)를 선택할 수 있다(434).

외부 제어기(204)가 흐름 경로(I)를 취하는 것을 결정한다고 가정하면, 프로세스(400)는 PT 값의 배수만큼 진폭을 증분적으로 증가시키고 결과적인 PSI(A_aff) 및 NSI(A_aff)를 계산하는 단계(408)를 포함한다. 외부 제어기(204)는 자극 전기 신호의 진폭 파라미터를 변화시키고, 새로운 진폭 값에 기반하여 자극 전기 신호들을 생성하도록 신호 생성기(264)를 제어하기 위한 명령어들과 함께 새로운 진폭 파라미터를 이식가능한 자극기(252)에 전달함으로써 진폭을 증가시킬 수 있다. 예로서, 외부 제어기(204)는 PT 값의 0.25배만큼 진폭의 값을 증가시킬 수 있다. 그러나, 도 4에 도시된 값은 단지 예일 뿐이며, 다른 배수 값들도 이용될 수 있다.

프로세스(400)는, 흐름 경로(I)에서, PSI(A_aff) 또는 NSI(A_aff)의 값들이 무한대인지를 결정하는 단계(410)를 포함한다. 전술한 수학식 6 및 수학식 7을 참조하면, 각각의 분모의 값이 제로인 경우, PSI(A_aff) 및 NSI(A_aff)의 값들은 (예를 들어, 제로로 나누면) 무한대로 될 수 있다. 외부 제어기(204)는 PSI(A_aff) 또는 NSI(A_aff)의 값들이 무한대일 때까지 진폭의 값을 계속 증분적으로 증가시킬 수 있다. 외부 제어기(204)가 PSI(A_aff) 및 NSI(A_aff) 중 어느 것의 값도 무한대가 아닌 것으로 결정하는 경우, 외부 제어기(204)는 자극 전기 신호의 진폭을 증분시키는 것을 중단할 수 있다.

프로세스(400)는, 흐름 경로(I)에서, 자극 전기 신호의 진폭을, PSI(A_aff) 및 NSI(A_aff)의 값들이 무한대로 시작하지 않게 한 값 이전의 값으로 설정하는 단계(412)를 더 포함한다. 외부 제어기(204)는 진폭의 값을, 여전히 PSI(A_aff) 또는 NSI(A_aff)의 값이 무한대로 되게 하는 값으로 설정할 수 있다. 그 다음, 외부 제어기(204)는 진폭의 값을 자극 전기 신호에 대한 파라미터들의 바람직한 세트로서 설정하고, 파라미터들의 바람직한 세트를, 파라미터들의 바람직한 세트에 기반하여 자극 전기 신호를 생성하도록 신호 생성기(264)를 제어하기 위한 명령어들과 함께 이식가능한 자극기(252)에 전달할 수 있다.

외부 제어기(204)가 흐름 경로(II)를 취하는 것을 결정한다고 가정하면, 프로세스(400)는 특정 지속기간만큼 펄스 폭을 증분적으로 증가시키고 결과적인 PSI(A_aff) 및 NSI(A_aff)를 계산하는 단계(416)를 포함한다. 외부 제어기(204)는 펄스 폭 파라미터의 값을 변화시키고, 새로운 펄스 폭 값들에 기반하여 자극 전기 신호들을 생성하도록 신호 생성기(264)를 제어하기 위한 명령어들과 함께 펄스 폭 파라미터의 새로운 값을 이식가능한 자극기(252)에 전달할 수 있다. 외부 제어기(204)는 예를 들어 50μs와 같은 미리 결정된 값과 동일하도록 증분 값을 선택할 수 있다.

프로세스(400)는, 흐름 경로(II)에서, 펄스 폭에서의 증분적 증가가 PSI(A_aff) 또는 NSI(A_aff)에서의 증가를 낳는지를 결정하는 단계(418)를 포함한다. 외부 제어기(204)는 PSI(A_aff) 또는 NSI(A_aff)의 값들에서의 증가가 없을 때까지 펄스 폭의 값을 계속 증분적으로 증가시킨다.

프로세스(400)는, 흐름 경로(II)에서, 펄스 폭 값을, PSI(A_aff) 또는 NSI(A_aff)의 값에서의 증가를 낳는 마지막 증분 값으로 설정하는 단계(420)를 더 포함한다. 외부 제어기(204)는 이러한 펄스 폭의 값을 바람직한 펄스 폭 값으로서 선택하고, 바람직한 펄스 폭 값을 외부 메모리(206)에 저장하고/하거나 바람직한 펄스 폭 값을 이식가능한 자극기(252)에 전달할 수 있다.

프로세스(400)는, 흐름 경로(II)에서, 또한 자극 전기 신호의 파라미터의 진폭을 증분적으로 증가시키고 PSI(A_aff) 및 NSI(A_aff)의 값들을 계산하는 단계(422)를 포함한다. 외부 제어기(204)는, 예를 들어, 0.25 PT와 같은 미리 결정된 양만큼 진폭 값을 증분적으로 증가시킬 수 있지만, PT의 다른 분수 값들도 이용될 수 있다. 진폭 값에서의 각각의 증가와 더불어, 외부 제어기(204)는 새로운 진폭 값에 기반하여 자극 전기 신호들을 생성하도록 신호 생성기를 제어하기 위한 명령어들과 함께 증가된 진폭 값을 이식가능한 자극기(252)에 전달할 수 있다. 외부 제어기(204)는 또한 진폭에서의 각각의 증가에 응답하여 생리학적 측정치들을 수신하고 PSI(A_aff) 및 NSI(A_aff)의 결과적인 값들을 결정한다.

프로세스(400)는, 흐름 경로(II)에서, PSI(A_aff) 및 NSI(A_aff) 중 어느 것도 값이 증가하지 않을 때까지 진폭의 값을 계속 증분적으로 증가시키는 단계(424)를 더 포함한다. 이에 응답하여, 외부 제어기(204)는 PSI(A_aff) 또는 NSI(A_aff)의 값에서의 증가를 낳았던 진폭의 마지막 값을 바람직한 진폭 파라미터로서 선택할 수 있다(426). 외부 제어기(204)는 바람직한 진폭 및 펄스 폭 파라미터들을 외부 메모리(206)에 저장하고/하거나, 바람직한 진폭 및 펄스 폭 파라미터들을 이식가능한 자극기(252)에 전달할 수 있다.

외부 제어기(204)가 흐름 경로(III)를 취하는 것을 결정한다고 가정하면, 프로세스(400)는 VNS 시스템(200)과 피검자 사이의 인터페이스를 조절하고 단계(402)에서의 프로세스를 재시작하는 단계(430)를 포함한다. 흐름 경로(III)를 취하는 것은, VNS 시스템(200)이 피검자와 부적절하게 결합될 수 있다는 표시일 수 있다. 그 결과, 외부 제어기(204)는 전극들 또는 측정 셋업을 조절하도록 사용자 인터페이스(212)를 통해 사용자에게 고지할 수 있다. 외부 제어기(204)는 또한 사용자가 인터페이스를 조절했다는 표시를 사용자에게 제공할 수 있고, 이에 응답하여 외부 제어기(204)는 단계(402)에서 프로세스(400)를 재시작할 수 있다.

외부 제어기(204)가 흐름 경로(IV)를 취하는 것을 결정한다고 가정하면, 프로세스(400)는 특정 값만큼 진폭을 증분적으로 감소시키는 동시에 특정 값만큼 펄스 폭을 증분적으로 증가시키는 단계(436)를 포함한다. 외부 제어기(204)는 자극 전기 신호의 2개의 파라미터를 동시에 변화시킨다. 진폭에서의 증분적 감소 및 펄스 폭에서의 증분적 증가는 미리 결정되고 외부 메모리(206)에 저장될 수 있다. 예로서, 외부 제어기(204)는 진폭에서의 증분적 감소를 PT의 0.25배와 동일하도록 선택할 수 있지만, 다른 값들도 이용될 수 있다. 유사하게, 외부 제어기(204)는 펄스 폭에서의 증분적 증가를 50μs로 선택할 수 있지만, 다른 값들도 이용될 수 있다.

프로세스(400)는, 흐름 경로(IV)에서, 위에서 논의된 진폭 및 펄스 폭에서의 각각의 변화에 대해, ΔHR 또는 B의 값이 변하지 않는지, EMG의 진폭 또는 A_eff의 값이 증가하는지, 또는 ΔBI 또는 A_aff의 값이 증가하는지를 결정하는 단계(438)를 더 포함한다. 외부 제어기(204)가 이러한 조건이 참이라고 결정하면, 외부 제어기(204)는 VNS 시스템(200)이 피검자와 부적절하게 결합되어 있다고 결정할 수 있다. 그 결과, 외부 제어기(204)는, VNS 시스템(200)과 피검자 사이의 인터페이스를 조절하고 흐름 경로들(I, II, 또는 III) 중 어느 하나에서 프로세스를 재시작하기 위해, 사용자 인터페이스(212)를 통해, 사용자에게 메시지를 제공할 수 있다(432).

외부 제어기가 ΔBI 또는 A_eff의 값에서의 증가가 없고, EMG의 진폭/A_eff가 증가하지 않거나 ΔHR 또는 B의 값이 제로와 동일하지 않은 것으로 결정하는 경우, 외부 제어기는 ΔHR 또는 B의 값에서의 감소가 있는지 그리고 PSI(A_aff) 또는 NSI(A_aff)의 값들이 증가하는지를 결정할 수 있다(440). 제어기가 이러한 조건이 참이라고 결정하면, 외부 제어기는 스테이지(436)로 되돌아갈 수 있다.

그러나 외부 제어기(204)가 이러한 조건이 참이 아니라고 결정하면, 외부 제어기는 ΔHR 또는 B의 값이 ΔHR 및 B의 이전의 각각의 값들로부터의 백분율 값(예를 들어, 5%)보다 큰지를 결정할 수 있다(442). 외부 제어기가 조건이 참이라고 결정하면, 외부 제어기(204)는 VNS 시스템(200)이 피검자와 부적절하게 결합되어 있다는 것을 사용자 인터페이스(212)를 통해 사용자에게 표시할 수 있고, VNS 시스템(200)과 피검자 사이의 인터페이스들을 조절하는 것을 표시할 수 있다. 외부 제어기(204)는 이어서 프로세스를 스테이지(402)로 복귀시킬 수 있다(446). 그러나 외부 제어기(204)가 이러한 조건이 참이 아니라고 결정하면, 외부 제어기는 프로세스(400)를 중단하고, 진폭 및 펄스 폭의 마지막 증분된 값들을 바람직한 파라미터들로서 이용하고, 바람직한 파라미터들을 이식가능한 자극기(252)에 전달할 수 있다(444).

따라서, 외부 제어기(204)는, 도 4에 도시된 프로세스(400)를 실행하는 것에 의해, 구심성 A-타입 섬유들을 활성화시키기 위한 파라미터들의 바람직한 세트의 값들을 결정할 수 있다.

도 5는 원심성 A-타입 섬유들을 활성화시키기 위한 바람직한 파라미터들의 선택을 위한 예시적인 프로세스(500)의 흐름도를 도시한다. 외부 제어기(204)는 사용자에 의한 원심성 A-타입 섬유의 (예컨대, 도 3에 도시된 프로세스(300)의 306에서의) 선택에 기반하여 프로세스(500)를 실행하도록 선택할 수 있다. 프로세스(500)는 자극 전기 신호의 전기적 파라미터들의 초기 값들을 설정하는 단계(502) 및 생리학적 반응이 생리학적 임계(PT) 값보다 클 때까지 진폭을 증가시키는 단계(504)를 포함한다. 이러한 프로세스의 스테이지들은 도 4에 도시된 프로세스(400)와 관련하여 전술한 프로세스의 스테이지들(402 및 404)과 유사할 수 있다.

프로세스(500)는 생리학적 측정치들 및 지수들의 특정 조합에서의 변화들에 기반하여 흐름을 결정하는 단계를 더 포함한다. 예를 들어, 외부 제어기(204)는 자극 전기 신호의 진폭에서의 증가가 EMG의 진폭 또는 A_eff의 값에서의 증가를 낳고, 실질적으로 ΔBI 또는 A_aff의 값에서의 변화를 낳지 않고, 실질적으로 ΔHR 또는 B의 값에서의 변화를 낳지 않는다는 결정에 기반하여, 흐름 경로(I)를 선택할 수 있다(506). 실질적으로 변화가 없다는 것은 초기 값의 5% 미만인 값에서의 변화를 지칭할 수 있고, 값에서의 변화는 그 값에서의 적어도 5%의 변화를 지칭할 수 있다. 외부 제어기(204)는 자극 전기 신호의 진폭에서의 증가가 ΔBI 또는 A_aff의 값에서의 증가 및 EMG의 진폭 또는 A_eff의 값에서의 변화를 낳고, 실질적으로 ΔHR 또는 B의 값에서의 변화를 낳지 않는다는 결정에 기반하여 흐름 경로(II)를 선택할 수 있다(514). 외부 제어기(204)는 자극 전기 신호의 진폭에서의 증가가 실질적으로 EMG의 진폭 또는 A_eff의 값에서의 변화를 낳지 않고, ΔBI 또는 A_aff의 값에서의 증가를 낳고, 실질적으로 ΔHR 또는 B의 값에서의 변화를 낳지 않는다는 결정에 기반하여 흐름 경로(III)를 선택할 수 있다(528). 외부 제어기(204)는 자극 전기 신호의 진폭에서의 증가가 실질적으로 ΔBI 또는 A_aff의 값에서의 변화를 낳지 않고, 실질적으로 EMG의 진폭 또는 A_eff의 값에서의 변화를 낳지 않고, ΔHR 또는 B의 값에서의 증가를 낳는다는 결정에 기반하여 흐름 경로(IV)를 선택할 수 있다(532).

외부 제어기(204)가 흐름 경로(I)를 취하는 것을 결정한다고 가정하면, 프로세스(500)는 PT 값의 배수만큼 진폭을 증분적으로 증가시키고 결과적인 PSI(A_eff) 및 NSI(A_eff)를 계산하는 단계(508)를 포함한다. 외부 제어기(204)는 자극 전기 신호의 진폭 파라미터를 변화시키고, 새로운 진폭 값에 기반하여 자극 전기 신호들을 생성하도록 신호 생성기(264)를 제어하기 위한 명령어들과 함께 새로운 진폭 파라미터를 이식가능한 자극기(252)에 전달함으로써 진폭을 증가시킬 수 있다. 예로서, 외부 제어기(204)는 PT 값의 0.25배만큼 진폭의 값을 증가시킬 수 있다. 그러나, 도 5에 도시된 값은 단지 예일 뿐이며, 다른 배수 값들도 이용될 수 있다.

프로세스(500)는, 흐름 경로(I)에서, PSI(A_eff) 또는 NSI(A_eff)의 값들이 무한대인지를 결정하는 단계(510)를 포함한다. 전술한 수학식 8 및 수학식 9를 참조하면, 각각의 분모의 값이 제로인 경우, PSI(A_eff) 및 NSI(A_aff)의 값들은 (예를 들어, 제로로 나누면) 무한대로 될 수 있다. 외부 제어기(204)는 PSI(A_eff) 또는 NSI(A_eff)의 값들이 무한대일 때까지 진폭의 값을 계속 증분적으로 증가시킬 수 있다. 외부 제어기(204)가 PSI(A_eff) 및 NSI(A_eff) 중 어느 것의 값도 무한대가 아닌 것으로 결정하는 경우, 외부 제어기(204)는 자극 전기 신호의 진폭을 증분시키는 것을 중단할 수 있다.

프로세스(500)는, 흐름 경로(I)에서, 자극 전기 신호의 진폭을, PSI(A_eff) 및 NSI(A_eff)의 값들이 무한대로 시작하지 않게 한 값 이전의 값으로 설정하는 단계(512)를 더 포함한다. 외부 제어기(204)는 진폭의 값을, 여전히 PSI(A_eff) 또는 NSI(A_eff)의 값이 무한대로 되게 하는 값으로 설정할 수 있다. 그 다음, 외부 제어기(204)는 진폭의 값을 자극 전기 신호에 대한 파라미터들의 바람직한 세트로서 설정하고, 파라미터들의 바람직한 세트를, 파라미터들의 바람직한 세트에 기반하여 자극 전기 신호를 생성하도록 신호 생성기(264)를 제어하기 위한 명령어들과 함께 이식가능한 자극기(252)에 전달할 수 있다.

외부 제어기(204)가 흐름 경로(II)를 취하는 것을 결정한다고 가정하면, 프로세스(500)는 특정 지속기간만큼 펄스 폭을 증분적으로 증가시키고 결과적인 PSI(A_eff) 및 NSI(A_eff)를 계산하는 단계(516)를 포함한다. 외부 제어기(204)는 펄스 폭 파라미터의 값을 변화시키고, 새로운 펄스 폭 값들에 기반하여 자극 전기 신호들을 생성하도록 신호 생성기(264)를 제어하기 위한 명령어들과 함께 펄스 폭 파라미터의 새로운 값을 이식가능한 자극기(252)에 전달할 수 있다. 외부 제어기(204)는 예를 들어 50μs와 같은 미리 결정된 값과 동일하도록 증분 값을 선택할 수 있다.

프로세스(500)는, 흐름 경로(II)에서, 펄스 폭에서의 증분적 증가가 PSI(A_eff) 또는 NSI(A_eff)에서의 증가를 낳는지를 결정하는 단계(518)를 포함한다. 외부 제어기(204)는 PSI(A_eff) 또는 NSI(A_eff)의 값들에서의 증가가 없을 때까지 펄스 폭의 값을 계속 증분적으로 증가시킨다.

프로세스(500)는, 흐름 경로(II)에서, 펄스 폭 값을, PSI(A_eff) 또는 NSI(A_eff)의 값에서의 증가를 낳는 마지막 증분 값으로 설정하는 단계(520)를 더 포함한다. 외부 제어기(204)는 이러한 펄스 폭의 값을 바람직한 펄스 폭 값으로서 선택하고, 바람직한 펄스 폭 값을 외부 메모리(206)에 저장하고/하거나 바람직한 펄스 폭 값을 이식가능한 자극기(252)에 전달할 수 있다.

프로세스(500)는, 흐름 경로(II)에서, 또한 자극 전기 신호의 파라미터의 진폭을 증분적으로 증가시키고 PSI(A_eff) 및 NSI(A_eff)의 값들을 계산하는 단계(522)를 포함한다. 외부 제어기(204)는, 예를 들어, 0.25 PT와 같은 미리 결정된 양만큼 진폭 값을 증분적으로 증가시킬 수 있지만, PT의 다른 분수 값들도 이용될 수 있다. 진폭 값에서의 각각의 증가와 더불어, 외부 제어기(204)는 새로운 진폭 값에 기반하여 자극 전기 신호들을 생성하도록 신호 생성기를 제어하기 위한 명령어들과 함께 증가된 진폭 값을 이식가능한 자극기(252)에 전달할 수 있다. 외부 제어기(204)는 또한 진폭에서의 각각의 증가에 응답하여 생리학적 측정치들을 수신하고 PSI(A_eff) 및 NSI(A_eff)의 결과적인 값들을 결정한다.

프로세스(500)는, 흐름 경로(II)에서, PSI(A_eff) 및 NSI(A_eff) 중 어느 것도 값이 증가하지 않을 때까지 진폭의 값을 계속 증분적으로 증가시키는 단계(524)를 더 포함한다. 이에 응답하여, 외부 제어기(204)는 PSI(A_eff) 또는 NSI(A_eff)의 값에서의 증가를 낳았던 진폭의 마지막 값을 바람직한 진폭 파라미터로서 선택할 수 있다(526). 외부 제어기(204)는 바람직한 진폭 및 펄스 폭 파라미터들을 외부 메모리(206)에 저장하고/하거나, 바람직한 진폭 및 펄스 폭 파라미터들을 이식가능한 자극기(252)에 전달할 수 있다.

외부 제어기(204)가 흐름 경로(III)를 취하는 것을 결정한다고 가정하면, 프로세스(500)는 VNS 시스템(200)과 피검자 사이의 인터페이스를 조절하고 단계(502)에서의 프로세스를 재시작하는 단계(530)를 포함한다. 흐름 경로(III)를 취하는 것은, VNS 시스템(200)이 피검자와 부적절하게 결합될 수 있다는 표시일 수 있다. 그 결과, 외부 제어기(204)는 전극들 또는 측정 셋업을 조절하도록 사용자 인터페이스(212)를 통해 사용자에게 고지할 수 있다. 외부 제어기(204)는 또한 사용자가 인터페이스를 조절했다는 표시를 사용자에게 제공할 수 있고, 이에 응답하여 외부 제어기(204)는 단계(502)에서 프로세스(500)를 재시작할 수 있다.

외부 제어기(204)가 흐름 경로(IV)를 취하는 것을 결정한다고 가정하면, 프로세스(500)는 특정 값만큼 진폭을 증분적으로 감소시키는 동시에 특정 값만큼 펄스 폭을 증분적으로 증가시키는 단계(536)를 포함한다. 외부 제어기(204)는 자극 전기 신호의 2개의 파라미터를 동시에 변화시킨다. 진폭에서의 증분적 감소 및 펄스 폭에서의 증분적 증가는 미리 결정되고 외부 메모리(206)에 저장될 수 있다. 예로서, 외부 제어기(204)는 진폭에서의 증분적 감소를 PT의 0.25배와 동일하도록 선택할 수 있지만, 다른 값들도 이용될 수 있다. 유사하게, 외부 제어기(204)는 펄스 폭에서의 증분적 증가를 50μs로 선택할 수 있지만, 다른 값들도 이용될 수 있다.

프로세스(500)는, 흐름 경로(IV)에서, 위에서 논의된 진폭 및 펄스 폭에서의 각각의 변화에 대해, ΔHR 또는 B의 값이 변하지 않는지, EMG의 진폭 또는 A_eff의 값이 증가하는지, 또는 ΔBI 또는 A_aff의 값이 증가하는지를 결정하는 단계(538)를 더 포함한다. 외부 제어기(204)가 이러한 조건이 참이라고 결정하면, 외부 제어기(204)는 VNS 시스템(200)이 피검자와 부적절하게 결합되어 있다고 결정할 수 있다. 그 결과, 외부 제어기(204)는, VNS 시스템(200)과 피검자 사이의 인터페이스를 조절하고 흐름 경로들(I, II, 또는 III) 중 어느 하나에서 프로세스를 재시작하기 위해, 사용자 인터페이스(212)를 통해, 사용자에게 메시지를 제공할 수 있다(532).

외부 제어기가 ΔBI 또는 A_eff의 값에서의 증가가 없고, EMG의 진폭/A_eff가 증가하지 않거나 ΔHR 또는 B의 값이 제로와 동일하지 않은 것으로 결정하는 경우, 외부 제어기는 ΔHR 또는 B의 값에서의 감소가 있는지 그리고 PSI(A_eff) 또는 NSI(A_eff)의 값들이 증가하는지를 결정할 수 있다(540). 제어기가 이러한 조건이 참이라고 결정하면, 외부 제어기는 스테이지(536)로 되돌아갈 수 있다.

그러나 외부 제어기(204)가 이러한 조건이 참이 아니라고 결정하면, 외부 제어기는 ΔHR 또는 B의 값이 ΔHR 및 B의 이전의 각각의 값들로부터의 백분율 값(예를 들어, 5%)보다 큰지를 결정할 수 있다(542). 외부 제어기가 조건이 참이라고 결정하면, 외부 제어기(204)는 VNS 시스템(200)이 피검자와 부적절하게 결합되어 있다는 것을 사용자 인터페이스(212)를 통해 사용자에게 표시할 수 있고, VNS 시스템(200)과 피검자 사이의 인터페이스들을 조절하는 것을 표시할 수 있다. 외부 제어기(204)는 이어서 프로세스를 스테이지(402)로 복귀시킬 수 있다(546). 그러나 외부 제어기(204)가 이러한 조건이 참이 아니라고 결정하면, 외부 제어기는 프로세스(400)를 중단하고, 진폭 및 펄스 폭의 마지막 증분된 값들을 바람직한 파라미터들로서 이용하고, 바람직한 파라미터들을 이식가능한 자극기(252)에 전달할 수 있다(544).

따라서, 외부 제어기(204)는, 도 5에 도시된 프로세스(500)를 실행하는 것에 의해, 원심성 A-타입 섬유들을 활성화시키기 위한 파라미터들의 바람직한 세트의 값들을 결정할 수 있다.

도 6은 B-타입 섬유들을 활성화시키기 위한 바람직한 파라미터들의 선택을 위한 예시적인 프로세스(600)의 흐름도를 도시한다. 외부 제어기(204)는 사용자에 의한 B-타입 섬유의 (예컨대, 도 3에 도시된 프로세스(300)의 306에서의) 선택에 기반하여 프로세스(500)를 실행하도록 선택할 수 있다. 프로세스(600)는 자극 전기 신호들의 전기적 파라미터들의 초기 값들을 설정하는 단계(602)를 포함한다. 비제한적인 예로서, 외부 제어기(204)는 구형파 형상 펄스를 이용하여 500μs와 동일한 펄스 폭, 0.2mA와 동일한 진폭의 초기 값들을 설정할 수 있다. 대안적으로, 비제한적인 예로서, 외부 제어기(204)는 펄스 트레인이 0.2mA의 2000 하강 위상(FP) 진폭을 갖는 100μs 플래토(plateau)를 갖도록 설정할 수 있다. 외부 제어기(204)는 또한 3개의 전극 모두의 활성화를 설정할 수 있으며, 제1 및 제3 전극들(도 2의 276 및 280)은 애노드들로서 작용하고, 제2 전극(도 2의 278)은 캐소드로서 작용한다. 프로세스(600)는 생리학적 반응이 생리학적 임계(PT) 값보다 클 때까지 진폭을 증가시키는 단계(604)를 더 포함한다. 이 프로세스의 스테이지는 도 4에 도시된 프로세스(400)와 관련하여 전술한 프로세스의 스테이지(404)와 유사할 수 있다.

프로세스(600)는 생리학적 측정치들 및 지수들의 특정 조합에서의 변화들에 기반하여 흐름을 결정하는 단계를 더 포함한다. 예를 들어, 외부 제어기(204)는 자극 전기 신호의 진폭에서의 증가가 ΔHR 또는 B의 값에서의 증가를 낳고, 실질적으로 EMG의 진폭 또는 A_eff의 값에서의 변화를 낳지 않고, 실질적으로 ΔBI 또는 A_aff의 값에서의 변화를 낳지 않는다는 결정에 기반하여, 흐름 경로(I)를 선택할 수 있다(606). 실질적으로 변화가 없다는 것은 초기 값의 5% 미만인 값에서의 변화를 지칭할 수 있고, 값에서의 변화는 그 값에서의 적어도 5%의 변화를 지칭할 수 있다. 외부 제어기(204)는 자극 전기 신호의 진폭에서의 증가가 ΔBI 또는 A_aff의 값에서의 증가를 낳고, 실질적으로 EMG의 진폭 또는 A_eff의 값에서의 변화를 낳지 않고, ΔHR 또는 B의 값에서의 증가를 낳는다는 결정에 기반하여 흐름 경로(II)를 선택할 수 있다(614). 외부 제어기(204)는 자극 전기 신호의 진폭에서의 증가가 실질적으로 △HR 또는 B의 값에서의 변화를 낳지 않고, EMG의 진폭 또는 A_eff의 값에서의 증가 및 △BI 또는 A_aff의 값에서의 증가를 낳는다는 결정에 기반하여 흐름 경로(III)를 선택할 수 있다(628).

외부 제어기(204)가 흐름 경로(I)를 취하는 것을 결정한다고 가정하면, 프로세스(600)는 PT 값의 배수만큼 진폭을 증분적으로 증가시키고 결과적인 PSI(B) 및 NSI(B)를 계산하는 단계(608)를 포함한다. 외부 제어기(204)는 자극 전기 신호의 진폭 파라미터를 변화시키고, 새로운 진폭 값에 기반하여 자극 전기 신호들을 생성하도록 신호 생성기(264)를 제어하기 위한 명령어들과 함께 새로운 진폭 파라미터를 이식가능한 자극기(252)에 전달함으로써 진폭을 증가시킬 수 있다. 예로서, 외부 제어기(204)는 PT 값의 0.25배만큼 진폭의 값을 증가시킬 수 있다. 그러나, 도 6에 도시된 값은 단지 예일 뿐이며, 다른 배수 값들도 이용될 수 있다.

프로세스(600)는, 흐름 경로(I)에서, PSI(B) 또는 NSI(B)의 값들이 무한대인지를 결정하는 단계(610)를 포함한다. 전술한 수학식 10 및 수학식 11을 참조하면, 각각의 분모의 값이 제로인 경우, PSI(B) 및 NSI(B)의 값들은 (예를 들어, 제로로 나누면) 무한대로 될 수 있다. 외부 제어기(204)는 PSI(B) 또는 NSI(B)의 값들이 무한대일 때까지 진폭의 값을 계속 증분적으로 증가시킬 수 있다. 외부 제어기(204)가 PSI(B) 및 NSI(B) 중 어느 것의 값도 무한대가 아닌 것으로 결정하는 경우, 외부 제어기(204)는 자극 전기 신호의 진폭을 증분시키는 것을 중단할 수 있다.

프로세스(600)는, 흐름 경로(I)에서, 자극 전기 신호의 진폭을, PSI(B) 및 NSI(B)의 값들이 무한대로 시작하지 않게 한 값 이전의 값으로 설정하는 단계(612)를 더 포함한다. 외부 제어기(204)는 진폭의 값을, 여전히 PSI(B) 또는 NSI(B)의 값이 무한대로 되게 하는 값으로 설정할 수 있다. 그 다음, 외부 제어기(204)는 진폭의 값을 자극 전기 신호에 대한 파라미터들의 바람직한 세트로서 설정하고, 파라미터들의 바람직한 세트를, 파라미터들의 바람직한 세트에 기반하여 자극 전기 신호를 생성하도록 신호 생성기(264)를 제어하기 위한 명령어들과 함께 이식가능한 자극기(252)에 전달할 수 있다.

외부 제어기(204)가 흐름 경로(II)를 취하는 것을 결정한다고 가정하면, 프로세스(600)는 특정 지속기간만큼 펄스 폭을 증분적으로 증가시키거나 250만큼 하강 위상을 증가시키고 결과적인 PSI(B) 및 NSI(B)를 계산하는 단계(616)를 포함한다. 외부 제어기(204)는 펄스 폭 파라미터의 값 또는 하강 위상의 값을 변화시킬 수 있고, 새로운 펄스 폭 값들 및 하강 위상 값들에 기반하여 자극 전기 신호들을 생성하도록 신호 생성기(264)를 제어하기 위한 명령어들과 함께 펄스 폭 파라미터 또는 하강 위상 파라미터의 새로운 값을 이식가능한 자극기(252)에 전달할 수 있다. 외부 제어기(204)는 증분 값을 예를 들어 50μs와 같은 미리 결정된 값과 동일하도록 선택할 수 있고, 하강 위상에 대한 증분 값을 또한 예를 들어 250과 같은 미리 결정된 값이 되도록 선택할 수 있다.

프로세스(600)는, 흐름 경로(II)에서, 펄스 폭 또는 하강 위상에서의 증분적 증가가 PSI(B) 또는 NSI(B)에서의 증가를 낳는지를 결정하는 단계(618)를 포함한다. 외부 제어기(204)는 PSI(B) 또는 NSI(B)의 값들에서의 증가가 없을 때까지 펄스 폭의 값 또는 하강 위상의 값을 계속 증분적으로 증가시킨다.

프로세스(600)는, 흐름 경로(II)에서, 펄스 폭 값 또는 하강 위상 값을, PSI(B) 또는 NSI(B) 중 어느 하나의 값에서의 증가를 낳는 마지막 증분적 값으로 설정하는 단계(620)를 더 포함한다. 외부 제어기(204)는 펄스 폭 또는 하강 위상의 이 값을 바람직한 펄스 폭 값 또는 바람직한 하강 위상 값으로서 각각 선택하고, 바람직한 펄스 폭 값 또는 바람직한 하강 위상 값을 외부 메모리(206)에 저장하고/하거나 바람직한 펄스 폭 값 또는 바람직한 하강 위상 값을 이식가능한 자극기(252)에 전달할 수 있다.

프로세스(600)는, 흐름 경로(II)에서, 또한 자극 전기 신호의 파라미터의 진폭을 증분적으로 증가시키고 PSI(B) 및 NSI(B)의 값들을 계산하는 단계(622)를 포함한다. 외부 제어기(204)는, 예를 들어, 0.25 PT와 같은 미리 결정된 양만큼 진폭 값을 증분적으로 증가시킬 수 있지만, PT의 다른 분수 값들도 이용될 수 있다. 진폭 값에서의 각각의 증가와 더불어, 외부 제어기(204)는 새로운 진폭 값에 기반하여 자극 전기 신호들을 생성하도록 신호 생성기(264)를 제어하기 위한 명령어들과 함께 증가된 진폭 값을 이식가능한 자극기(252)에 전달할 수 있다. 외부 제어기(204)는 또한 진폭에서의 각각의 증가에 응답하여 생리학적 측정치들을 수신하고 PSI(B) 및 NSI(B)의 결과적인 값들을 결정한다.

프로세스(600)는, 흐름 경로(II)에서, PSI(B) 및 NSI(B) 중 어느 것도 값이 증가하지 않을 때까지 진폭의 값을 계속 증분적으로 증가시키는 단계(624)를 더 포함한다. 이에 응답하여, 외부 제어기(204)는 PSI(B) 또는 NSI(B)의 값에서의 증가를 낳았던 진폭의 마지막 값을 바람직한 진폭 파라미터로서 선택할 수 있다(626). 외부 제어기(204)는 바람직한 진폭 및 펄스 폭 또는 하강 위상 파라미터들을 외부 메모리(206)에 저장하고/하거나, 바람직한 진폭 및 펄스 폭 또는 하강 위상 파라미터들을 이식가능한 자극기(252)에 전달할 수 있다.

외부 제어기(204)가 흐름 경로(III)를 취하는 것을 결정한다고 가정하면, 프로세스(600)는 진폭의 값을 특정 양만큼 증분적으로 증가시키는 단계(630)를 포함한다. 일부 구현들에서, 미리 결정된 양은 예를 들어 PT 값의 0.25와 같은 PT 값의 분수와 동일할 수 있다. 그러나, 미리 결정된 양에 대한 다른 값들도 이용될 수 있다. 프로세스(600)는, 흐름 경로(III)에서, 진폭의 값에서의 각각의 증분에 대해, ΔHR 또는 B의 값이 증가하는지를 결정하는 단계(632)를 또한 포함한다. 외부 제어기(204)가 ΔHR 또는 B의 값이 증가한다고 결정하면, 외부 제어기는 스테이지(614)에서 흐름 경로(II)로 프로세스(600)의 실행을 전환하도록 변경할 수 있다. 한편, 외부 제어기(204)가 ΔHR 또는 B의 값에서의 증가가 없다고 결정하면, 외부 제어기(204)는 EMG의 진폭(또는 A_eff의 값)과 ΔBI(또는 A_aff의 값)의 합이 증가하는지를 결정할 수 있다(636). 외부 제어기(204)가 증가를 결정하면, 외부 제어기(204)는 스테이지(630)로 다시 복귀하여 진폭의 값을 다시 증분적으로 증가시킨다. 한편, 외부 제어기가 증가가 없다고 결정하면, 외부 제어기(204)는 VNS 시스템(200)이 피검자와 부적절하게 결합되어 있다고 결정할 수 있고, VNS 시스템(200)과 피검자 사이의 인터페이스를 조절할 것을 사용자에게 표시할 수 있다.

따라서, 외부 제어기(204)는, 도 6에 도시된 프로세스(600)를 실행함으로써, B-타입 섬유들을 활성화시키기 위한 파라미터들의 바람직한 세트의 값들을 결정할 수 있다.

도 7은 외부 프로그래머(202)의 디스플레이 상에서 사용자에게 표시될 수 있는 예시적인 사용자 인터페이스(700)의 일부를 나타낸다. 예를 들어, 사용자 인터페이스(700)는 외부 프로그래머(202)와 결합된 디스플레이(216) 상에 표시될 수 있다. 사용자 인터페이스(700)는 생리학적 측정치들의 현재 상태의 정보, 자극 신호들의 전기적 파라미터들의 현재 값들, 및 사용자에 대한 명령어들을 사용자에게 제공한다. 예를 들어, 사용자 인터페이스(700)는 심박수 섹션(702), 호흡 간격 섹션(704), 및 EMG 섹션(706)에서 생리학적 측정치들의 현재 값들을 보여준다. 심박수 섹션(702)은 이전 자극의 결과로서의 심박수에서의 변화뿐만 아니라, 피검자의 현재 측정된 심박수를 표시할 수 있다. 유사하게, 호흡 간격 섹션(704)은 이전 자극에 반응한 호흡 간격에서의 변화뿐만 아니라, 피검자의 현재 측정된 호흡 간격을 보여준다. EMG 섹션은 이전 자극에 반응한 EMG의 진폭에서의 변화뿐만 아니라, EMG의 현재 측정된 진폭을 표시할 수 있다. 사용자 인터페이스(700)는 또한 자극 전기 신호들의 현재 파라미터들을 표시하는 파라미터 값 섹션(708)을 포함한다. 명령어 섹션(710)은 (예를 들어, 도 3의 실행 스테이지(306)에서와 같이) 예를 들어 활성화할 섬유의 아이덴티티를 선택하는 것과 같은 특정 작업을 수행하라는 명령어들을 사용자에게 표시할 수 있다. 사용자 인터페이스(700)는 또한 구심성 A-타입, 원심성 A-타입 및 B-타입 섬유들 각각과 연관된 PSI들 및 NSI들의 현재 값들을 표시하는 지수 섹션(712)을 포함할 수 있다. 외부 제어기(204)는 현재 표시되는 임의의 값이 변화할 때마다 사용자 인터페이스(700) 상에 표시되는 정보를 업데이트할 수 있다. 외부 제어기(204)는 또한 사용자가 자극을 시작하고, 자극을 중단하고, 이식가능한 자극기(252)와 통신하여 메모리 콘텐츠를 획득하는 것 등을 허용하는 추가 요소들을 사용자 인터페이스(700)에 표시할 수 있다.

도 8은 VNS 시스템(200)이 피검자의 생리학적 반응들을 모니터링하고 진폭과 같은 신호 파라미터들을 조절하는 것을 포함하여, 타겟 섬유들의 활성화를 선택적으로 타겟팅하기 위해 수행할 수 있는 예시적인 제어 프로세스(800)의 흐름도를 도시한다. 도 8이 자극의 파라미터들의 특정 값들을 설명하지만, 제어 프로세스(800)는 본 명세서에서 설명되는 바와 같은 다양한 파라미터들을 이용하여 수행될 수 있다.

804에서, 펄스 폭(예컨대, 50μs), 진폭(예컨대, 20mA), 및 주파수(예컨대, 10kHz)를 갖는 자극이 개시될 수 있다. 808에서, 진폭은 생리학적 임계치에 기반하여 증가될 수 있다. 예를 들어, 진폭은 (예를 들어, 심박수 또는 호흡 간격에 관한) 생리학적 반응이 (예를 들어, 자극 신호들이 측정될 수 있는) 생리학적 임계치보다 클 때까지 증가될 수 있다.

812에서, 자극은 생리학적 임계치의 10배와 같이, 타겟 신경 섬유들과 연관된 생리학적 임계치의 배수에서 (예를 들어, 생리학적 반응이 검출된다는 결정에 응답하여) 수행될 수 있다. 816에서, 자극의 파라미터가 모니터링되어 자극을 조절할지를 결정할 수 있다. 예를 들어, 호흡 간격은 (예를 들어, ΔBI에 기반하여) 무호흡 상태에 대해 평가하기 위해 모니터링될 수 있다.

무호흡 상태가 존재한다는 결정에 응답하여, 820에서, 진폭이 (예를 들어, PT의 0.25배만큼) 감소될 수 있고, PSI(C) 및/또는 NCI(C) 등의 하나 이상이 평가될 수 있고, 828에서, 증가하였는지를 결정한다. 하나 이상의 지수가 증가하는 것에 응답하여, 진폭이 계속 감소될 수 있다. 하나 이상의 지수가 증가하지 않는 것에 응답하여, 832에서, 진폭은 이전 값(예를 들어, 다양한 모니터링된 파라미터들 또는 지수들이 타겟 범위들 내에 있는 가장 최근의 값)으로 설정될 수 있다.

무호흡 상태가 존재하지 않는다는 결정에 응답하여, 836에서, 진폭은 진폭 임계치(예로서, 20mA)에 대해 평가될 수 있다. 진폭이 진폭 임계치보다 작은 것에 응답하여, 840에서, 진폭은 (예를 들어, 생리학적 임계치의 1배만큼) 증가될 수 있고, 다양한 파라미터들이 계속 모니터링될 수 있다. 진폭이 진폭 임계치보다 작지 않은 것에 응답하여, 844에서, 인터페이스가 조절될 수 있고, 자극이 재시작되거나 아니면 초기 상태로부터 계속된다.

C. 예들

VNS 시스템(200)의 동작을 통해, 선택된 신경 섬유 타입들의 타겟팅된 활성화를 수행하는 것과 같이, 본 명세서에서 설명되는 시스템들 및 방법들에 따라 수행되는 다양한 예들이 이하에 논의된다. 따라서, VNS 시스템(200)의 동작을 위한 본 명세서에 설명된 제어 프로세스들은 후술되는 예들의 다양한 특징들 또는 특징들의 조합들을 이용하여 수행될 수 있다.

동물 준비, 마취, 생리학적 계측

42마리의 성체 수컷 스프라그 돌리 쥐(연령 2-5개월 및 체중 300-550gm 사이) 및 11마리의 수컷 C57BL/6 생쥐(2-4개월 및 체중 25-30gm 사이)를 파인스타인 의과 연구소에서 동물 실험 윤리 위원회(Institutional Animal Care and Use Committee)의 승인 하에서 연구에 사용하였다. 설치류들은 이소플루란(4%에서의 유도 및 1.5-2%에서의 유지) 및 의료용 산소를 이용하여 마취되었고; 마취는 실험 전반에 걸쳐 유지되었다. 체온을 직장 프로브를 이용하여 측정하였고 온수 재순환기(TP-700 T, Stryker)에 연결된 가열 패드(78914731, Patterson Scientific)를 이용하여 36.5-37.5℃로 유지하였다. ECG는 팔다리 위에 피하로 3-리드 바늘 전극들을 이용하여 기록되었고, 상업용 옥탈 바이오 증폭기(FE238, ADI)를 이용하여 증폭되었다. 브릿지 증폭기(FE221, ADI)와 함께 콧구멍 밖에 배치된 온도 프로브를 이용함으로써 호흡이 모니터링되었고; 프로브는 호흡 운동 동안의 공기 온도에서의 변화들, 즉 들숨 동안의 온도 강하, 및 날숨 동안의 상승을 보고하였다(도 S1A 및 B). 모든 생리학적 신호들은 먼저 디지털화된 다음 1-KHz(PowerLab 16/35, ADI)에서 취득되었고, LabChart v8 상에서 시각화되었다(이들 모두는 ADInstruments Inc.로부터의 것이다).

수술 준비 및 미주 전극 배치

쥐 모델에서 목 미주 신경(cVN)을 노출시키기 위해, 정중선 3cm 피부 절개가 목에 이루어졌다. 타액선을 분리하고, 근육을 수축시켜 경동맥 다발에 도달시켰다. 분해 현미경 아래에서, 우측 cVN은 먼저 신경의 꼬리 끝에서, 그 다음 신경의 주둥이 끝에서 격리되었다. 2개의 격리된 부위 사이의 중간 부분은 신경에 대한 외상 및 수술 조작의 정도를 최소화하기 위해 경동맥 다발 내에 온전하게 남겨졌다. 신경의 격리 후에, 맞춤 제작된 삼극 커프 전극들의 쌍이 어깨목뿔근에 대해 꼬리 부위 및 주둥이 부위에 배치되었다(도 S1A). 커프 전극들은 낮은 전극 임피던스들 및 안정된 자극 특성들을 위한 스퍼터-퇴적된 이리듐 산화물 콘택트들 및 폴리이미드 기판을 이용하여 만들어졌다(38-40). 전극 콘택트들은 728μm의 에지-대-에지 간격 및 895μm의 중심-대-중심 간격을 갖는 1418×167μm²의 치수들을 가졌다. 식염수에서의 전형적인 개별 전극 임피던스들은 0.5 내지 1.5kΩ 범위였다. 자극 전극(삼극 커프의 중심 콘택트)과 신경 상의 가장 근접한 기록 전극 사이의 거리는 대략 5 내지 6mm로 측정되었다. 실리콘 엘라스토머(World Precision Instruments의 Kwiksil)가 자극 동안 전류 누설을 최소화하기 위해 커프 주위에 배치되었다. 생쥐 모델에서, 모든 수술 절차들은 좌측 cVN이 타겟팅된 것을 제외하고는 동일하였다. 또한, 직접적인 후두근 측정을 위해, 무딘 절개를 이용하여 정중선에서 복장목뿔근을 분리함으로써 갑상선 연골이 노출되었다. 29G 인슐린 주사기를 이용하여, 갑상선 연골에서 후두 돌기 바로 옆과 아래쪽에 얕은 슬릿을 만들었다. 바늘 베벨을 위로 향하게 하여, 2개의 PTFE-코팅된 백금-이리듐 와이어를 주사기 바늘에 의해 안내된 슬릿을 통해 하부의 후두근에 조심스럽게 삽입하였다.

미주 신경 기록 및 자극

기록 전극 상의 각각의 콘택트로부터의 신경 활동은 32-채널 RHS2000 자극/기록 헤드스테이지 및 128ch 자극/기록 제어기(Intan Technologies)를 이용하여 증폭되고, 디지털화되며(30KS/s, 16비트 분해능), 필터링되었고(60-Hz 노치); 기록들은 타액선에 배치된 그라운드 리드에 대해 단일-종단되었다. 신경 자극은 STG4008 자극 생성기(Multichannel Systems)를 이용하여 펄스들의 트레인들로서 정전류 모드로 전달되었다. 파형 조작과 관련된 모든 실험에 대해, 자극 프로토콜들은 가변 펄스 폭, 강도, 극성, 및 파형 형상을 갖는 단상 펄스로 구성되었다. 단상 펄스들은 더 낮은 임계치 및 더 간단한 자극 아티팩트 형상을 낳기 위해 여기서 이용되었다. 특히, 1Hz에서 30초 온 및 10초 오프를 갖는 완전히 무작위화된 단일 펄스가 신경 반응에 액세스하는데 이용된 반면, 30Hz에서 동일한 타입의 펄스를 갖는 10초 지속기간들의 자극 트레인들이 유발된 식별가능한 생리학적 반응에 무작위로 전달되었다. 주파수 조작과 관련된 실험의 경우, 신경 인터페이스에 걸쳐 전하 밸런싱을 유지하고 신경 손상을 최소화하기 위해, 모든 자극들이 프로빙 펄스를 제외하고 2상 형태로 전달되었다. 모든 자극들은 일관된 10초 지속기간을 갖지만 가변 주파수, 펄스 폭, 및 강도를 갖는 트레인 형태로서 구성되었고, 범위로부터 무작위로 전달되었다. 자극 구성은 모든 실험들에 대한 전류 누설의 보호의 측면에서 능가하므로 삼극(캐소드-중심 또는 캐소드-코너)이었다. 새로운 트레인이 전달되기 전에 생리학적 측정치들이 정상 상태에 도달하였음을 보장하기 위해 연속적인 트레인들 사이에 적어도 15초 길이의 일시정지들이 있었다.

신경 기록을 이용한 실험들에서, "신경 임계치"(NT)는 기록 전극에서 식별가능한 유발 전위를 유발했던 100μs 지속기간 펄스들에 대한 최저 자극 강도로서 결정되었다. 신경 신호들이 기록되지 않았을 때 그리고 모든 KES 실험들에 대해, 가시적(5-10%) 심박수/호흡 변화(일반적으로 3 또는 4×NT)를 유발한 생리학적 임계치(PT)가 실험에 이용되었다.

하나의 자극 커프를 갖는 KES에 반응한 신경 활동에 액세스하기 위해, 저주파수 1Hz의 프로빙 펄스를 갖는 KES와 결합되는 파형은 저주파수 프로빙 펄스가 생리학적 효과에 크게 기여하지 않기 때문에 설계되었다. 각각의 프로빙 펄스에 대해, 추가의 유발된 신경 신호 처리를 위한 신호-대-잡음비를 개선하기 위해, 10초 KES 트레인에서 30-ms 윈도우(개시 전 5ms, 개시 후 25ms)가 개방된다.

신경 및 EMG 신호들의 식별 및 분석

양쪽 전극들로부터의 미가공 신경 신호 트레이스들은 DC 성분을 제거하기 위해 1Hz 고역 통과 필터를 이용하여 필터링되었다. 펄스들(파형 조작 실험들) 또는 프로빙 펄스들(주파수 조작 실험들)의 개시 근방의 신경 기록 트레이스들의 개별 스위프들을 평균화함으로써, 개별 펄스들로부터 또는 펄스들의 트레인들로부터 유도된 자극-유발 복합 활동 전위들(eCAP들)이 추출되었다. 맞춤 제작된 버퍼 증폭기는 자극 동안에 전극 상의 유도된 전압을 기록하는데 이용되었다. 자극 아티팩트는 적절한 템플릿 정합 및 에지 효과 제거 알고리즘으로 eCAP들로부터 자극 전극 전압의 트레이스를 감산하는 최근에 제안된 방법에 의해 파형 조작 실험에 대해 오프라인으로 억제되었다. 주파수 조작의 경우, 아티팩트 전압 버퍼의 포화로 인해, 동일한 아티팩트 제거 알고리즘이 적용되지 않았다.

기록 전극과 자극 전극 사이의 거리의 대략적인 추정(5-6mm)이 주어지면, 분석에서의 거리는 레이턴시 윈도우들이 각각의 섬유 타입에 대한 미리 정의된 전도 속도 범위들(A: 5-120m/s; B: 2-8m/s; C: 0.1-0.8m/s)을 갖는 A-섬유, B-섬유 및 C-섬유의 두드러진 피크들과 잘 정렬될 수 있도록 미세 조정되었다(43). 자극 전극에 근위 및 원위인 기록 전극에서의 양 콘택트들로부터의 신호들이 수집되었다(도 S1C에서의 청색 실선 및 적색 파선 트레이스들). 이것은 신경 및 EMG 신호 성분들을 구별하는 것을 가능하게 하였다. 주어진 전극 간격에 대해, A-섬유 및 B-섬유는 짧은 레이턴시들(< 3ms, 적색 및 녹색 윈도우들)을 가졌지만, 더 느린 C-섬유들은 더 긴 레이턴시들(> 6ms, 황색 윈도우)에서 발생하였다(42). C-섬유 성분들을 EMG와 구별하기 위해, C-섬유 발리들은 895μm의 거리만큼 떨어져 있는 근위 기록 콘택트와 원위 기록 콘택트 사이의 1-2ms의 레이턴시 차이를 보여야 하는 반면, EMG 신호들은 양쪽 기록 콘택트들에서 동시에 발생해야 하며, 시간 윈도우는 약 2-6ms인 것으로 예상되었다.

생리학적 신호들의 분석

각각의 eCAP들로부터의 EMG 반응의 크기는 EMG 윈도우 내의 (전형적으로 2상) 반응의 피크-대-트로프 진폭으로서 결정되었고; 그 진폭은 이어서 그 피검자에서의 최대 EMG 진폭에 의해 정규화되었다. 맞춤형 알고리즘을 이용하여, R파들에 대응하는 ECG 피크들이 식별되었고, 심박수(HR)가 R-R 간격들로부터 계산되었다. HR에서의 정의된 자극-유도 변화(ΔHR)는 자극 트레인의 개시 이전("VNS 이전")의 10초 에포크 동안의 평균 HR과 자극 트레인 동안("VNS 동안")의 평균 HR 사이의 차이를 평균 자극전 HR로 나눈 것으로서 정의되었다. 코 온도 센서로부터의 기록들에서, 식별된 피크들(날숨의 끝) 및 트로프들(들숨의 끝)이 식별되었다. 2개의 연속적인 피크(또는 2개의 연속적인 트로프) 사이의 간격이 호흡 간격(BI)으로서 정의되었다. 호흡 간격에서의 자극-유도 변화(ΔBI)는 평균 자극전 BI와 평균 자극중 BI 사이의 차이로서 정의되었다. 자극 기간 동안 호흡이 없는 경우들에 대해, 자극전의 마지막 호흡과 첫 번째 자극후 호흡 사이의 호흡 간격이 평균 자극중 BI로서 이용되었다. 측정된 신호들 및 대응하는 도출된 변수들(ECG 및 ΔHR, 및 코 센서 온도 및 ΔBI)이 있다. 분석은 MATLAB 2016a 소프트웨어(MathWorks, Natik, MA, USA)를 이용하여 수행되었다.

킬로헤르츠 전기 자극의 유한 요소 모델

시뮬레이션들은 COMSOL Multiphysics v. 5.4(COMSOL Inc., Burlington, MA)에서 구현되었다. 2개의 주요 신경 섬유 서브타입, 즉 수초화된 A 섬유 및 무수초 C 섬유들이 시뮬레이션되었다. 이온 채널들은

에 따라 SRB 모델의 공식들에 기반하여, 랑비에 결절들(nodes of Ranvier)에 대해 모델링된다.

세포외 환경은 1D 신경 섬유를 둘러싸는 1000-μm 길이이고 40-μm 직경의 실린더에 의해 모델링되었다. 2개의 50-μm 전극(50μm 떨어짐)은 전극 에지들이 신경 섬유와 60° 각도를 형성하여 실린더의 표면 상에 배치되었다. 제1 전극은 캐소드였고, 제2 전극은 접지로 지정되었다.

자극 파형은 50ms의 지속기간을 갖는, 0.1-KHz 내지 12-KHz 사인곡선 KES의 범위에 있는 광범위한 주파수들을 포함하였다. 비-플럭스(즉, 절연) 경계 조건이 섬유의 끝들에서 Vi 및 Ve에 대해 구현되었다. 수초화된 섬유들에 대한 메시는 각각의 수초 세그먼트에 대해 총 20개의 요소로 설정되었고 각각의 결절 세그먼트에 대해 0.5μm의 크기로 설정되었다. 비-수초화된 섬유들에 대한 메시는 각각의 섬유 세그먼트에 대해 총 20개의 요소로 설정되었고, 수초화된 섬유들의 수초 세그먼트들과 동일한 길이로서 정의되었다. 결절들의 길이는 모든 수초화된 섬유들에서 1μm로 설정되었다. 수초 구획의 길이가 또한 수초 직경의 함수로서 모델링되었다. 모델에서 이용된 결절 및 수초 직경들은 쥐 목 신경들로부터의 조직학적 데이터에 기반하여 추정되었다. 모델의 예측 능력은 동일한 동물로부터의 생체내 복합 신경 활동 전위 기록들에 의해 검증되었다.

모델 섬유들 내의 결절 및 수초 구조들은 상이한 PDE들(partial differential equations)에 의해 특성화되었다. 수초는 커패시턴스와 병렬로 분포된 저항에 의해 근사화되었다. MRG 이중 케이블 구조는 계산 복잡도를 감소시키기 위해 미주 신경의 단일-케이블 모델에 의해 근사화되었다. 결절에서의 막 역학은 SRB 공식들을 따른다. 모든 섬유 타입들에 대한 모델들은 이온 채널 파라미터들을 공유했지만 섬유-특이적 물리적 파라미터들을 가졌다.

세포외 전위 분포 Ve는

을 이용하여 계산되었고, 여기서,

는 세포외 저항성이다. 세포내 전위 Vi는 수초 및 결절 구획들에 대해 개별적으로 계산되었다:

이고, 여기서 rn 및 rmy는 각각 결절 및 수초 반경이다. 세포내 전위와 세포외 전위 사이의 차이로부터 막 전위 Vm을 결정하였다.

통계들

공분산 분석(ANCOVA)을 이용하여 상이한 자극 조작들(카테고리 독립 변수) 및 강도(연속 독립 변수)에 대한 신경 반응들(A-, B-, C), 생리학적 반응들(EMG, HR, BI), 및 제안된 CSI들 및 PSI들을 비교하였다. 동일한 자극 파라미터를 상이한 강도와 비교하기 위해 선형 회귀가 이용되었다. 뇌간에서의 조직학적 결과들을 비교하기 위해 일원 분산 분석(one-way analysis of variance)(ANOVA) 및 Tuckey의 사후 테스트(post-hoc test)들이 이용되었고, 대응하는 NSI에 대해 2개의 샘플 t-테스트가 이용되었다. 비교는 모든 분석들에 있어서 p<0.05에 대해 통계적으로 유의미한 것으로 간주되었다. 모든 통계적 분석들은 MATLAB(Mathworks) 상에서 수행되었다.

결과들

A, B 및 C 미주 섬유 타입들의 활성화를 타겟팅하기 위해 2개의 자극 조작, 즉 파형 조작 및 주파수 조작이 이용되었다. 파형 조작의 경우, 상이한 자극 강도들에서, 3개의 상이한 파형, 즉 짧은 구형 펄스들(SP, 100μs 펄스 폭), 긴 구형 펄스들(LP, 600μs 펄스 폭) 및 준-사다리꼴 펄스들(QT, 100μs 길이의 플래토 및 2500μs 길이의 지수적으로 감쇠하는 하강 위상으로 구성됨)이 평가되었다. 섬유 선택성에 대한 3개의 파형의 성능은 3개의 파형의 단일 자극의 무작위 시퀀스들에 대한 eCAP 반응들을 기록하여, 3개의 섬유 타입(A, B 및 C) 각각에 대한 CAP 선택성 지수들(CSI들)을 컴파일링하고, 자극 트레인들에 대한 섬유-특이적 생리학적 반응들을 수집하여, 대응하는 생리학적 선택성 지수들(PSI들)을 컴파일링함으로써 평가되었다. 파형 조작으로, A-섬유들(SP 자극들) 또는 B-섬유들을 A-섬유들 또는 C-섬유들(LP 및 QT 자극들)의 최소의 결합으로 또는 결합 없이 선택적으로 결합할 수 있었다. 주파수 조작의 경우, 구형 펄스 자극들의 트레인들이 KHz 범위의 상이한 주파수들에서, 복수의 강도들로 전달되었고, 이들을 30Hz 펄싱 주파수를 갖는 강도-매칭된 자극 트레인들과 비교하여, 저주파수 범위 이외의 별개의 생리학적 반응 패턴들을 유도하는 주파수의 차단 값을 추가로 식별하였다. 섬유 선택성에 대한 KHz 펄싱 주파수의 성능은 PSI들을 컴파일링함으로써, 자극 트레인들에 대한 생리학적 반응들을 이용함으로써, 섬유 흥분성을 프로빙하는 펄스들을 테스트하기 위해 eCAP 반응들을 이용하여 CSI들을 컴파일링함으로써, 그리고 상이한 섬유 타입들과 연관된 뇌간에서의 신경 모집단들의 활성화를 조직학적으로 사정함으로써 평가되었다. 주파수 조작을 이용하여, C-섬유들은 A-섬유들 또는 B-섬유들의 감소된 결합으로, 5-KHz 위의 주파수들에서 선택적으로 결합될 수 있었고, 그 결과들은 감각 영역에 대한 VN 및 신경 선택성 지수(NSI)와 연관된 뇌간에서의 c-Fos 표현에 의해 추가로 검증되었다. 파형 및 주파수 조작들 둘 다가 2개의 설치류 종, 쥐들과 생쥐들에서 유사한 결과들로 테스트되었다.

자극 트레인들(10초 지속기간, 30Hz)로서 전달될 때, 3개의 파형이 상이한 섬유들의 활성화로부터 생기는 별개의 타입들의 생리학적 반응들, 즉 A-섬유 활성화로부터 기인하는 EMG, B-섬유들로부터의 심박수에서의 변화들(ΔHR) 및 C-섬유들로부터의 호흡 간격에서의 변화들(ΔBI)을 생성한다는 것이 발견되었다. SP 자극들에 의해, 강도가 증가하면, EMG가 증가하여 결국 포화되게 하고, 보통의 ΔHR 및 ΔBI 반응들이 더 높은 강도들에서 나타난다. LP 및 QT 자극들에 의해, EMG가 억제되고, 그 동안 강건한 ΔHR 및 ΔBI 반응들이 유도된다. 전반적으로, SP 자극들을 갖는 트레인들은 모든 자극 강도들에 걸쳐 가장 큰 EMG 반응들을 생성하는 반면, LP 및 QT 자극들을 갖는 트레인들은 특히 중간 및 더 높은 강도들에서 매우 더 작은 EMG 효과들로 더 큰 ΔHR 및 ΔBI 반응들을 생성한다. 3가지 타입의 생리학적 반응들이 섬유-특이적 생리학적 선택성 지수들(PSI들)로 결합될 때, SP 자극들은 평균적으로 A-섬유들에 대해 더 선택적이고, LP 및 QT 자극들은 B-섬유들에 대해 더 선택적이다. A-섬유들에 대한 피크 PSI 값들과 연관된 강도 레벨들은 전형적으로 1-3×PT의 범위에 있고, B-섬유에 대한 강도 레벨들은 더 넓은 범위에 있으며, 동물들에 따라 달라진다. 각각의 동물로부터의 PSI 곡선들이 "최적의" 강도로 정렬될 때, PSI는 피크 값 주위의 강도로 떨어진다. 최적의 강도에서, QT는, 쥐에서의 CSI 결과와 일치하여, 그 B-섬유 선택성의 면에서 다른 2개의 파형을 능가한다(일원 ANOVA, p<0.05).

KHz-범위 전기 자극(KES)은 미주 C-섬유들을 활성화하는 한편, 더 큰 A-섬유들 및 B-섬유들을 최소로 활성화하는데 이용될 수 있다. 상이한 주파수들의 KES 트레인들에 대한 생리학적 반응들은 동일한 지속기간, 강도 및 PW의 30Hz 트레인들에 의해 유도된 것들과 비교되었다. 1-KHz 트레인들의 ΔHR 및 ΔBI 효과들은 30Hz 트레인들의 효과들과 크기에서 유사하며, 이는 각각 B-섬유들 및 C-섬유들의 유사한 활성화 레벨들을 나타낸다. 5-KHz 및 12.5-KHz에서, 높은 강도 자극은 30-Hz 트레인들과 유사한 ΔBI 반응들(p>0.05)을 낳지만, 최소 ΔHR 반응들(p<0.05)을 가지며, 이는 B-섬유들과의 결합이 없는 C-섬유들의 결합을 나타낸다(도 4a-a, b). 평균적으로, 광범위한 강도들에 걸쳐, 주파수가 높을수록, ΔHR 효과는 ΔBI 효과들과 유사하게 작아진다. 선택적 C-섬유 활성화가 발생하는 주파수 및 강도 차단 값들을 결정하기 위해, 동일한 펄스 폭(40μs)을 갖는 자극들의 트레인들이 상이한 KHz-범위 주파수들 및 강도들에서 전달되었다. 5-KHz 이상의 주파수들에서, 강도들에 걸친 ΔHR 반응들은 최소였던 반면, 유의한 ΔBI 반응들이 높은 강도들인 8-10×PT로 등록되었다(도 4d). 생쥐들에서의 실험들에서, 증가하는 강도의 KES는 30Hz 자극과 유사한 ΔBI 효과들을 유도하였고, 큰 강도(15-25×PT)를 가졌지만, 낮은 강도(1-3×PT)에서는 훨씬 더 작은 ΔHR 반응 및 더 강한 억제를 가졌다.

다양한 섬유 타입들과 연관된 감각 및 운동 미주 뉴런의 활동 레벨들에 대한 파형 및 주파수 조작들의 효과를 결정하기 위해, VNS는 표준 30Hz VNS(100μs 펄스 폭, 2mA)로, 또는 8-KHz VNS(40μs, 2mA, 8-10×PT)로, 30분 동안 간헐적으로 전달되었고, 단일 뉴런들의 c-Fos+ 면역반응성은 (VNS에 대한) 동측 및 반대측 뇌간에서 측정되었다. 특히, NTS(nucleus tractus solitarius)가 평가되었고, 감각 영역은 Aβ-, Aγ-, Aδ- 및 주로 C-섬유들로부터 구심성 미주 정보를 받고, DMV(dorsal motor nucleus of the vagus)는 ChAT+ 세포들을 가진 운동 영역이고, ChAT+ 세포들은 원심성 콜린성의 주로 Aα-섬유 및 B-섬유의 섬유들을 미주에 제공한다. 동측 NTS에서, 30Hz VNS 그룹은 516.3±32.16 c-Fos+ 세포들(모의 그룹보다 314% 더 큼)을 갖는 반면, KES 그룹은 358.9±24.83 c-Fos+ 세포들(모의 그룹보다 188% 더 큼)을 갖는다. 동측 DMV에서, 30Hz VNS는 19.08±1.98 c-Fos+ 세포들(모의 그룹보다 900% 더 큼)을 낳았던 반면, KES는 8.17±1.52 세포들(나이브보다 328% 더 큼)을 낳았다. 30Hz VNS는 또한 모의 그룹과 비교하여 반대측 NTS 및 DMV에서 c-Fos+ 세포들의 작은 증가(297±44.19 및 4.917±0.95, 모의 그룹과 비교하여 131% 및 170%)를 낳았던 반면, KES는 유의한 반대측 효과를 갖지 않았다. 모의 자극 그룹 내의 세포 수들은 2개의 뇌 영역, 동측 또는 반대측 중 어느 것에서도 나이브와 상이하지 않았다. 30Hz VNS는 동측 NTS에서 증가된 세포 활성화를 낳았고 동측 DMV에서는 훨씬 더 많았으며, 이는 더 "원심성 선택적" 효과를 나타내는 반면, KES는 DMV에서 훨씬 더 작은 활성화와 NTS에서 필적할만한 증가된 세포 활성화를 낳았으며, 이는 더 "구심성 선택적" 효과를 나타낸다. 동일한 추세가 동측에서의 감각 영역에 대한 신경 선택성 지수들(NSI들)을 이용하여 보여졌다. KES는, 잠재적으로 대부분의 A-섬유들 및 B-섬유들을 차단하는 것을 통해, 비교적 일방적인 미주 활성화를 트리거링하는 것으로 밝혀졌다.

이와 같이, VNS의 자극 파형 및 펄싱 주파수는 쥐들 및 생쥐들에서, 그 크기에 따라 미주 섬유 타입들의 선택적 활성화를 달성하도록 조작되었다. 섬유들의 선택적 활성화는, 단일 자극들에 의해 유도되는 섬유-특이적 복합 활동 전위들의 직접 기록에 의해, 짧은(10초 지속기간) 자극 트레인들에 대한 미주 섬유-매개된 심폐 반응들의 측정에 의해, 그리고 VNS의 30분 이후 뇌간의 감각 및 운동 미주 핵들의 각각의 뉴런들에서의 c-Fos 발현의 이미징에 의해, 수개의 시간 스케일들에 걸쳐 평가되었다. 큰(A-타입), 중간 크기(B-타입) 또는 작은(C-타입) 섬유들에 대한 선택성을 최대화하는 파형 또는 주파수 파라미터들의 선택은 신경, 생리학적 또는 c-Fos 측정치들로부터 컴파일링된 각각의 선택성 지수들의 계산에 기반하였다. 쥐들 및 생쥐들에서의 결과들은 A-섬유들 및 B-섬유들의 활성화가 파형 조작에 의해 선택될 수 있고, 주파수 조작에 의해 C-섬유들의 활성화가 선택될 수 있음을 나타낸다. A-섬유들은 낮은 주파수, 낮은 강도, 펄스들의 트레인들에 의해, 그리고 파형의 선택과 거의 독립적으로 활성화될 수 있다. B-섬유들은 더 긴 구형 또는 준-사다리꼴(QT) 펄스들에 의해 활성화될 수 있고, 최적의 자극 강도는 동물들 사이에서 달라진다. C-섬유들은 높은 강도, 고주파수(>8KHz) VNS에 의해 활성화될 수 있고, 이러한 KES 파라미터들을 이용하면, 더 큰 크기의 섬유들이 대부분 차단되는 반면 작은 C-섬유들이 부분적으로 활성화된다.

예시적인 예들에서 본 명세서에서 이용된 설치류 모델 시스템들은 본 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인간들을 포함하는 다른 동물 종들에서 관찰될 것으로 예상되는 활성이 예측될 것으로 인식된다.

상기에 비추어, 본 발명의 여러 이점들이 달성되고 다른 이점들이 달성된다는 것을 알 것이다. 다양한 실시예들에 도시된 시스템들 및 방법들의 구성 및 배열은 단지 예시적이다. 본 개시내용에서는 단지 소수의 실시예들이 상세히 설명되었지만, 많은 수정들(예를 들어, 다양한 요소들의 크기들, 치수들, 구조들, 형상들 및 비율들, 파라미터들의 값들, 장착 배열들, 재료들의 이용, 색들, 배향들 등에서의 변화들)이 가능하다. 예를 들어, 요소들의 위치는 반전되거나 달리 변경될 수 있고, 별개의 요소들 또는 위치들의 성질 또는 수는 달라지거나 변경될 수 있다. 따라서, 모든 이러한 수정들은 본 개시내용의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 임의의 프로세스 또는 방법의 단계들의 순서 또는 시퀀스는 변경되거나 재순서화될 수 있다. 다른 치환들, 수정들, 변경들, 및 생략들이 본 개시내용의 범위로부터 벗어나는 것 없이 실시예들의 설계, 동작 조건들 및 배열에서 이루어질 수 있다. 본 개시내용의 범위로부터 벗어남이 없이 위의 방법들 및 조성들에서 다양한 변경들이 이루어질 수 있기 때문에, 위의 설명에 포함되고 첨부 도면들에 도시된 모든 사항은 제한적인 의미가 아니라 예시적인 것으로서 해석되어야 하는 것으로 의도된다.

본 명세서에서 설명되는 프로세스들 및 이들의 다양한 수정들(이하에서 "프로세스들"이라 지칭됨)의 전부 또는 일부는, 적어도 부분적으로, 컴퓨터 프로그램 제품, 즉, 데이터 처리 장치, 예를 들어, 프로그래밍가능한 프로세서, 컴퓨터, 또는 복수의 컴퓨터들에 의한 실행을 위해, 또는 데이터 처리 장치의 동작을 제어하기 위해 컴퓨터 및/또는 머신 판독가능한 저장 디바이스들인 하나 이상의 유형의 물리적 하드웨어 저장 디바이스에 유형적으로 구현되는 컴퓨터 프로그램을 통해 구현될 수 있다. 컴퓨터 프로그램은 컴파일링된 또는 해석된 언어들을 포함하는 임의의 형태의 프로그래밍 언어로 작성될 수 있고, 이것은 독립형 프로그램으로서 또는 모듈, 구성요소, 서브루틴, 또는 컴퓨팅 환경에서 이용하기에 적합한 다른 유닛으로서를 포함하여, 임의의 형태로 배치될 수 있다. 컴퓨터 프로그램은 하나의 컴퓨터 상에서 또는 하나의 사이트에 있거나 복수의 사이트들에 걸쳐 분산되고 네트워크에 의해 상호접속되는 복수의 컴퓨터들 상에서 실행되도록 배치될 수 있다.

컴퓨터 프로그램의 실행에 적합한 프로세서들은, 예로서, 범용 및 특수 목적 마이크로프로세서들 둘 다, 및 임의의 종류의 디지털 컴퓨터의 임의의 하나 이상의 프로세서를 포함한다. 일반적으로, 프로세서는 판독 전용 저장 영역 또는 랜덤 액세스 저장 영역 또는 둘 다로부터 명령어들 및 데이터를 수신할 것이다. 컴퓨터(서버를 포함함)의 요소들은 명령어들을 실행하기 위한 하나 이상의 프로세서 및 명령어들 및 데이터를 저장하기 위한 하나 이상의 저장 영역 디바이스를 포함한다. 일반적으로, 컴퓨터는 또한 데이터를 저장하기 위한 대용량 저장 디바이스들, 예를 들어, 자기, 광자기 디스크들, 또는 광학 디스크들과 같은, 하나 이상의 머신 판독가능한 저장 매체를 포함하거나, 또는 하나 이상의 머신 판독가능한 저장 매체로부터 데이터를 수신하거나, 하나 이상의 머신 판독가능한 저장 매체에 데이터를 전송하거나, 또는 둘 다를 하도록 동작가능하게 결합될 것이다.

컴퓨터 프로그램 제품들은 컴퓨터 프로그램 명령어들 및 데이터를 구현하기에 적합한 비일시적 컴퓨터 판독가능한 매체들 및 비일시적 물리적 하드웨어 저장 디바이스들 상에 유형의 형태로 저장된다. 이들은, 예로서, 반도체 저장 영역 디바이스들, 예컨대, EPROM, EEPROM, 및 플래시 저장 영역 디바이스들; 자기 디스크들, 예컨대, 내부 하드 디스크들 또는 이동식 디스크들; 광자기 디스크들; 그리고 CD-ROM 및 DVD-ROM 디스크들 그리고 휘발성 컴퓨터 메모리, 예컨대, 정적 및 동적 RAM과 같은 RAM은 물론, 소거가능한 메모리, 예컨대, 플래시 메모리 및 다른 비일시적 디바이스들을 포함하는, 모든 형태들의 비휘발성 저장소를 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어들 "대략", "약", "실질적으로", 및 유사한 용어들은 임의의 주어진 범위들 또는 수들의 +/- 10%를 포함하도록 의도된다. 이러한 용어들은 설명되고 청구되는 주제의 미미한 또는 중요하지 않은 수정들 또는 변경들을 포함하며, 이들은 첨부된 청구항들에 기재된 바와 같은 본 개시내용의 범위 내에 있는 것으로 고려된다.

다양한 실시예들을 설명하기 위해 본 명세서에서 사용되는 바와 같은, "예시적인"이라는 용어 및 그 변형들은, 이러한 실시예들이 가능한 예들, 표현들, 또는 가능한 실시예들의 예시들이라는 점을 나타내도록 의도된다는 것에 유의하여야 한다(그리고 이러한 용어들은 이러한 실시예들이 반드시 특별한 또는 최상의 예들이라는 점을 내포하도록 의도되는 것은 아니다).

본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "결합된" 및 그 변형들은 2개의 부재를 직접적으로 또는 간접적으로 서로 연결하는 것을 의미한다. 이러한 연결은 고정식(예를 들어, 영구적 또는 고정) 또는 이동식(예를 들어, 제거가능 또는 해제가능)일 수 있다. 이러한 연결은 2개의 부재가 서로 직접 결합되거나, 2개의 부재가 별개의 개재 부재 및 서로 결합된 임의의 추가적인 중간 부재들을 이용하여 서로 결합되거나, 또는 2개의 부재가 2개의 부재 중 하나와 단일 일체형 바디로서 일체로 형성되는 개재 부재를 이용하여 서로 결합되는 것에 의해 달성될 수 있다. "결합된" 또는 그 변형들이 추가 용어(예를 들어, 직접 결합된)에 의해 수정되면, 위에 제공된 "결합된"의 일반적인 정의는 추가 용어의 평이한 언어 의미에 의해 수정되어(예를 들어, "직접 결합된"은 임의의 별개의 개재 부재가 없는 2개의 부재의 연결을 의미함), 위에 제공된 "결합된"의 일반적인 정의보다 더 좁은 정의를 낳는다. 이러한 결합은 기계적, 전기적, 또는 유체적일 수 있다.

"또는"이라는 용어는, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, (배타적인 의미가 아니라) 그 포괄적인 의미로 사용되며, 따라서 요소들의 리스트를 연결하는데 사용될 때, "또는"이라는 용어는 리스트 내의 요소들 중 하나, 일부 또는 전부를 의미한다. "X, Y, 및 Z 중 적어도 하나"라는 문구와 같은 접속적 언어는, 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 요소가 X, Y, Z; X 및 Y; X 및 Z; Y 및 Z; 또는 X, Y, 및 Z 중 어느 하나(즉, X, Y, 및 Z의 임의의 조합)일 수 있다는 것을 전달하는 것으로 이해된다. 따라서, 이러한 접속적 언어는, 달리 표시되지 않는 한, 특정 실시예들이 X 중 적어도 하나, Y 중 적어도 하나, 및 Z 중 적어도 하나가 각각 존재할 것을 요구함을 암시하도록 일반적으로 의도되지 않는다.

본 명세서에서 요소들의 위치들(예를 들어, "상단", "하단", "위", "아래")에 대한 언급들은 단지 도면들에서 다양한 요소들의 배향을 설명하는데 사용된다. 다양한 요소들의 배향은 다른 예시적인 실시예들에 따라 상이할 수 있고, 이러한 변형들은 본 개시내용에 포함되는 것으로 의도된다는 점에 유의하여야 한다.

본 개시내용은 다양한 동작들을 달성하기 위한 방법들, 시스템들, 및 임의의 머신 판독가능한 매체 상의 프로그램 제품들을 고려한다. 본 개시내용의 실시예들은 기존의 컴퓨터 프로세서들을 이용하여, 또는 이러한 또는 다른 목적을 위해 포함되는 적절한 시스템을 위한 특수 목적 컴퓨터 프로세서에 의해, 또는 하드와이어드 시스템에 의해 구현될 수 있다. 본 개시내용의 범위 내의 실시예들은 머신 실행가능한 명령어들 또는 데이터 구조들을 운반하거나 저장하기 위한 머신 판독가능한 매체를 포함하는 프로그램 제품들을 포함한다. 이러한 머신 판독가능한 매체는 범용 또는 특수 목적 컴퓨터 또는 프로세서를 갖는 다른 머신에 의해 액세스될 수 있는 임의의 이용가능한 매체일 수 있다. 예로서, 이러한 머신 판독가능한 매체는 RAM, ROM, EPROM, EEPROM, CD-ROM 또는 다른 광학 디스크 저장소, 자기 디스크 저장소 또는 다른 자기 저장 디바이스들, 또는 머신 실행가능한 명령어들 또는 데이터 구조들의 형태로 원하는 프로그램 코드를 운반 또는 저장하는데 이용될 수 있고 범용 또는 특수 목적 컴퓨터 또는 프로세서를 갖는 다른 머신에 의해 액세스될 수 있는 임의의 다른 매체를 포함할 수 있다. 위의 조합들도 머신 판독가능한 매체의 범위 내에 포함된다. 머신 실행가능한 명령어들은 예를 들어 범용 컴퓨터, 특수 목적 컴퓨터 또는 특수 목적 처리 머신들로 하여금 특정 기능 또는 기능들의 그룹을 수행하게 하는 명령어들 및 데이터를 포함한다.

도면들이 방법의 단계들의 특정 순서를 도시하지만, 단계들의 순서는 도시된 것과 상이할 수 있다. 또한, 2개 이상의 단계가 동시에 또는 부분적으로 동시에 수행될 수 있다. 이러한 변형은 선택된 소프트웨어 및 하드웨어 시스템들 및 설계자 선택에 의존할 것이다. 모든 이러한 변형들은 본 개시내용의 범위 내에 있다. 마찬가지로, 소프트웨어 구현들은 다양한 접속 단계들, 처리 단계들, 비교 단계들 및 결정 단계들을 달성하기 위해 규칙 기반 로직 및 다른 로직을 갖는 표준 프로그래밍 기술들로 달성될 수 있다.

본 명세서에 인용된 모든 참고문헌들은 본 명세서에 참조로 포함된다. 본 명세서에서의 참고문헌들의 논의는 단지 저자들에 의해 이루어진 주장들을 요약하기 위한 것이며, 임의의 참고문헌이 종래 기술을 구성한다는 인정은 이루어지지 않는다. 출원인들은 인용된 참고문헌들의 정확성 및 적절성에 이의를 제기할 권리를 보유한다.

Claims (62)

1. 피검자의 미주 신경(vagus nerve)을 자극하기 위한 방법으로서,
   제어기에 의해, 신호 파라미터들의 제1 세트에 기반한 전기 신호들의 제1 세트를 생성하여 적어도 2개의 미주 신경 전극에 인가하도록 신호 생성기를 제어하는 단계;
   상기 제어기에 의해, 상기 전기 신호들의 인가에 응답하여, 상기 피검자의 생리학적 측정치들을 수신하는 단계 - 상기 생리학적 측정치들은 심박수 측정치들, 호흡 간격 측정치들, 및 근전도 측정치들을 포함함 -;
   상기 제어기에 의해, 활성화를 위해 구심성 A-타입 섬유들(afferent A-type fibers), 원심성 A-타입 섬유들(efferent A-type fibers), 및 B-타입 섬유들 중 하나를 선택하는 표시를 수신하는 단계;
   상기 제어기에 의해, 수신된 생리학적 측정치들에 기반하여, 생리학적 선택성 지수들(PSI들)의 세트, 신경 선택성 지수들(NSI들)의 세트, 및 상기 구심성 A-타입 섬유들, 상기 원심성 A-타입 섬유들, 및 상기 B-타입 섬유들 중 선택된 것과 연관된 섬유 활성화 크기들의 세트를 결정하는 단계;
   상기 제어기에 의해, 상기 신호 파라미터들의 제1 세트 중 적어도 하나의 파라미터를 변화시켜 신호 파라미터들의 제2 세트를 제공하고, 상기 제어기에 의해, 상기 신호 파라미터들의 제2 세트에 기반한 전기 신호들을 생성하여 상기 적어도 2개의 미주 신경 전극에 인가하도록 상기 신호 생성기를 제어하면서, 상기 PSI들의 세트 및 상기 NSI들의 세트 중 적어도 하나에서의 결과 변화들을 모니터링하는 단계;
   상기 제어기에 의해, 상기 변화에 기반하여, 상기 구심성 A-타입 섬유들, 상기 원심성 A-타입 섬유들, 및 상기 B-타입 섬유들 중 선택된 것을 활성화시키기 위한 자극 파형들에 대한 신호 파라미터들의 바람직한 세트(preferred set)를 결정하는 단계 - 상기 신호 파라미터들의 바람직한 세트는 상기 PSI들의 세트 및 상기 NSI들의 세트에서 미리 결정된 변화들을 낳음 -; 및
   상기 제어기에 의해, 상기 신호 파라미터들의 바람직한 세트에 기반한 전기 신호들을 생성하여 상기 적어도 2개의 미주 신경 전극에 인가하도록 상기 미주 신경의 신호 생성기를 제어하는 단계
   를 포함하는, 방법.
2. 제1항에 있어서,
   상기 신호 파라미터들의 제1 세트는 상기 전기 신호의 진폭을 포함하고, 상기 방법은,
   상기 제어기에 의해, 상기 구심성 A-타입 섬유들과 연관된 상기 PSI들 및 상기 NSI들 중 적어도 하나가 증가하고 무한대 값과 동일하지 않은 동안 상기 전기 신호의 진폭을 증가시키는 단계; 및
   상기 제어기에 의해, 구심성 A-타입 섬유들에 대한 바람직한 진폭을, 상기 구심성 A-타입 섬유들과 연관된 상기 PSI들 및 상기 NSI들 중 어느 것도 증가하지 않거나 무한대로 되지 않게 하는 진폭으로 설정하는 단계
   를 포함하며,
   상기 신호 파라미터들의 바람직한 세트는 상기 구심성 A-타입 섬유들에 대한 바람직한 진폭을 포함하는, 방법.
3. 제2항에 있어서,
   상기 제어기에 의해, 상기 구심성 A-타입 섬유들과 연관된 상기 PSI들 및 상기 NSI들 중 적어도 하나가 증가할 때까지 상기 전기 신호의 진폭을 증가시키기 전에, 상기 전기 신호들의 진폭을 증가시키는 것이 상기 호흡 간격 측정치들에서의 호흡 간격 또는 상기 구심성 A-타입 섬유들의 섬유 활성화 크기의 추정치 중 적어도 하나에서의 증가를 야기시킨다고 결정하는 단계를 포함하는, 방법.
4. 제1항에 있어서,
   상기 신호 파라미터들의 제1 세트는 상기 전기 신호들의 펄스 폭 및 상기 전기 신호들의 진폭을 포함하고, 상기 방법은,
   상기 제어기에 의해, 상기 구심성 A-타입 섬유들과 연관된 상기 PSI들 및 상기 NSI들 중 적어도 하나가 증가하는 동안 상기 전기 신호들의 펄스 폭을 증가시키는 단계;
   상기 제어기에 의해, 구심성 A-타입 섬유들에 대한 바람직한 펄스 폭을, 상기 구심성 A-타입 섬유들과 연관된 상기 PSI들 및 상기 NSI들 중 어느 것도 증가하지 않게 하는 펄스 폭으로 설정하는 단계;
   상기 바람직한 펄스 폭을 설정한 후에 상기 제어기에 의해, 상기 구심성 A-타입 섬유들과 연관된 상기 PSI들 및 상기 NSI들 중 적어도 하나가 증가하는 동안 상기 전기 신호의 진폭을 증가시키는 단계; 및
   상기 제어기에 의해, 상기 구심성 A-타입 섬유들에 대한 바람직한 진폭을, 상기 구심성 A-타입 섬유들과 연관된 상기 PSI들 및 상기 NSI들 중 어느 것도 증가하지 않게 하는 진폭으로 설정하는 단계
   를 포함하며,
   상기 신호 파라미터들의 바람직한 세트는 상기 구심성 A-타입 섬유들에 대한 바람직한 펄스 폭 및 상기 구심성 A-타입 섬유들에 대한 바람직한 진폭을 포함하는, 방법.
5. 제4항에 있어서,
   상기 제어기에 의해, 상기 구심성 A-타입 섬유들과 연관된 상기 PSI들 및 상기 NSI들 중 적어도 하나가 증가하는 동안 상기 전기 신호들의 펄스 폭을 증가시키기 전에, 상기 전기 신호들의 진폭을 증가시키는 것이 상기 호흡 간격 측정치들에서의 호흡 간격 또는 상기 구심성 A-타입 섬유들의 섬유 활성화 크기의 추정치 중 적어도 하나에서의 증가, 및 상기 근전도 측정치들에서의 근전도 파라미터 또는 상기 원심성 A-타입 섬유들의 섬유 활성화 크기의 추정치 중 적어도 하나에서의 증가를 야기시킨다고 결정하는 단계를 포함하는, 방법.
6. 제1항에 있어서,
   상기 신호 파라미터들의 제1 세트는 상기 전기 신호들의 펄스 폭 및 상기 전기 신호들의 진폭을 포함하고, 상기 방법은,
   상기 제어기에 의해 상기 전기 신호들의 진폭을 감소시키고 상기 제어기에 의해 상기 전기 신호들의 펄스 폭을 증가시키면서 제1 조건, 제2 조건 및 제3 조건을 결정하는 단계 - 상기 제1 조건은 심박수 또는 상기 B-타입 섬유들의 섬유 활성화 크기의 추정치 중 적어도 하나가 제로와 동일하고, 상기 근전도 측정치들에서의 근전도 파라미터, 상기 원심성 A-타입 섬유들의 섬유 활성화 크기의 추정치, 상기 호흡 간격 측정치들에서의 호흡 간격, 또는 상기 구심성 A-타입 섬유들의 섬유 활성화 크기의 추정치 중 적어도 하나에 증가가 있음을 지정하고,
   상기 제2 조건은 상기 구심성 A-타입 섬유들과 연관된 상기 PSI들 및 상기 NSI들 중 적어도 하나가 증가하는 동안 상기 심박수 측정치들에서의 심박수 또는 상기 B-타입 섬유들의 섬유 활성화 크기의 추정치 중 적어도 하나가 감소함을 지정하고,
   상기 제3 조건은 상기 심박수 측정치들의 심박수 또는 상기 B-타입 섬유들의 섬유 활성화 크기의 추정치 중 적어도 하나가 그 각각의 이전 값들의 5%보다 더 크다는 것을 지정함 -; 및
   상기 제어기에 의해, 상기 제1 조건, 상기 제2 조건, 및 상기 제3 조건을 충족시키지 않는 진폭 및 펄스 폭으로, 구심성 A-타입 섬유들에 대한 바람직한 진폭 및 상기 구심성 A-타입 섬유들의 바람직한 펄스 폭을 설정하는 단계
   를 포함하며,
   상기 신호 파라미터들의 바람직한 세트는 상기 구심성 A-타입 섬유들에 대한 바람직한 펄스 폭 및 상기 구심성 A-타입 섬유들에 대한 바람직한 진폭을 포함하는, 방법.
7. 제6항에 있어서,
   상기 제어기에 의해, 상기 전기 신호들의 진폭을 감소시키고 상기 펄스 폭을 감소시키기 전에, 상기 전기 신호들의 진폭을 증가시키는 것이 상기 심박수 측정치들에서의 심박수 또는 상기 B-타입 섬유들의 섬유 활성화 크기의 추정치 중 적어도 하나에서의 증가를 야기시킨다고 결정하는 단계를 포함하는, 방법.
8. 제1항에 있어서,
   상기 신호 파라미터들의 제1 세트는 상기 전기 신호의 진폭을 포함하고, 상기 방법은,
   상기 제어기에 의해, 상기 원심성 A-타입 섬유들과 연관된 상기 PSI들 및 상기 NSI들 중 적어도 하나가 증가하고 무한대 값과 동일하지 않은 동안 상기 전기 신호의 진폭을 증가시키는 단계; 및
   상기 제어기에 의해, 원심성 A-타입 섬유들에 대한 바람직한 진폭을, 상기 원심성 A-타입 섬유들과 연관된 상기 PSI들 및 상기 NSI들 중 어느 것도 증가하지 않거나 무한대로 되지 않게 하는 진폭으로 설정하는 단계
   를 포함하며,
   상기 신호 파라미터들의 바람직한 세트는 상기 원심성 A-타입 섬유들에 대한 바람직한 진폭을 포함하는, 방법.
9. 제8항에 있어서,
   상기 제어기에 의해, 상기 원심성 A-타입 섬유들과 연관된 상기 PSI들 및 상기 NSI들 중 적어도 하나가 증가하고 무한대 값과 동일하지 않을 때까지 상기 전기 신호의 진폭을 증가시키기 전에, 상기 전기 신호들의 진폭을 증가시키는 것이 상기 근전도 측정치들에서의 근전도 파라미터 또는 상기 원심성 A-타입 섬유들의 섬유 활성화 크기의 추정치 중 적어도 하나에서의 증가를 야기시킨다고 결정하는 단계를 포함하는, 방법.
10. 제1항에 있어서,
    상기 신호 파라미터들의 제1 세트는 상기 전기 신호들의 펄스 폭 및 상기 전기 신호들의 진폭을 포함하고, 상기 방법은,
    상기 제어기에 의해, 상기 원심성 A-타입 섬유들과 연관된 상기 PSI들 및 상기 NSI들 중 적어도 하나가 증가하는 동안 상기 전기 신호들의 펄스 폭을 증가시키는 단계;
    상기 제어기에 의해, 원심성 A-타입 섬유들에 대한 바람직한 펄스 폭을, 상기 원심성 A-타입 섬유들과 연관된 상기 PSI들 및 상기 NSI들 중 어느 것도 증가하지 않게 하는 펄스 폭으로 설정하는 단계;
    상기 바람직한 펄스 폭을 설정한 후에 상기 제어기에 의해, 상기 원심성 A-타입 섬유들과 연관된 상기 PSI들 및 상기 NSI들 중 적어도 하나가 증가하는 동안 상기 전기 신호의 진폭을 증가시키는 단계; 및
    상기 제어기에 의해, 원심성 A-타입 섬유들에 대한 바람직한 진폭을, 상기 원심성 A-타입 섬유들과 연관된 상기 PSI들 및 상기 NSI들 중 어느 것도 증가하지 않게 하는 진폭으로 설정하는 단계
    를 포함하며,
    상기 신호 파라미터들의 바람직한 세트는 상기 원심성 A-타입 섬유들에 대한 바람직한 펄스 폭 및 상기 원심성 A-타입 섬유들에 대한 바람직한 진폭을 포함하는, 방법.
11. 제10항에 있어서,
    상기 제어기에 의해, 상기 구심성 A-타입 섬유들과 연관된 상기 PSI들 및 상기 NSI들 중 적어도 하나가 증가하는 동안 상기 전기 신호들의 펄스 폭을 증가시키기 전에, 상기 전기 신호들의 진폭을 증가시키는 것이 상기 호흡 간격 측정치들에서의 호흡 간격 또는 상기 구심성 A-타입 섬유들의 섬유 활성화 크기의 추정치 중 적어도 하나에서의 증가, 및 상기 근전도 측정치들에서의 근전도 파라미터 또는 상기 원심성 A-타입 섬유들의 섬유 활성화 크기의 추정치 중 적어도 하나에서의 증가를 야기시킨다고 결정하는 단계를 포함하는, 방법.
12. 제1항에 있어서,
    상기 신호 파라미터들의 제1 세트는 상기 전기 신호들의 펄스 폭 및 상기 전기 신호들의 진폭을 포함하고, 상기 방법은,
    상기 제어기에 의해 상기 전기 신호들의 진폭을 감소시키고 상기 제어기에 의해 상기 전기 신호들의 펄스 폭을 증가시키면서 제1 조건, 제2 조건 및 제3 조건을 결정하는 단계 - 상기 제1 조건은 심박수 또는 상기 B-타입 섬유들의 섬유 활성화 크기의 추정치 중 적어도 하나가 제로와 동일하고, 상기 근전도 측정치들에서의 근전도 파라미터, 상기 원심성 A-타입 섬유들의 섬유 활성화 크기의 추정치, 상기 호흡 간격 측정치들에서의 호흡 간격, 또는 상기 구심성 A-타입 섬유들의 섬유 활성화 크기의 추정치 중 적어도 하나에 증가가 있음을 지정하고,
    상기 제2 조건은 상기 구심성 A-타입 섬유들과 연관된 상기 PSI들 및 상기 NSI들 중 적어도 하나가 증가하는 동안 상기 심박수 측정치들에서의 심박수 또는 상기 B-타입 섬유들의 섬유 활성화 크기의 추정치 중 적어도 하나가 감소함을 지정하고,
    상기 제3 조건은 상기 심박수 측정치들의 심박수 또는 상기 B-타입 섬유들의 섬유 활성화 크기의 추정치 중 적어도 하나가 그 각각의 이전 값들의 5%보다 더 크다는 것을 지정함 -; 및
    상기 제어기에 의해, 상기 제1 조건, 상기 제2 조건, 및 상기 제3 조건을 충족시키지 않는 진폭 및 펄스 폭으로, 원심성 A-타입 섬유들에 대한 바람직한 진폭 및 상기 원심성 A-타입 섬유들의 바람직한 펄스 폭을 설정하는 단계
    를 포함하며,
    상기 신호 파라미터들의 바람직한 세트는 상기 원심성 A-타입 섬유들에 대한 바람직한 펄스 폭 및 상기 원심성 A-타입 섬유들에 대한 바람직한 진폭을 포함하는, 방법.
13. 제12항에 있어서,
    상기 제어기에 의해, 상기 전기 신호들의 진폭을 감소시키기 전에, 상기 전기 신호들의 진폭을 증가시키는 것이 상기 심박수 측정치들에서의 심박수 또는 상기 B-타입 섬유들의 섬유 활성화 크기의 추정치 중 적어도 하나에서의 증가를 야기시킨다고 결정하는 단계를 포함하는, 방법.
14. 제1항에 있어서,
    상기 적어도 2개의 미주 신경 전극은 3개의 미주 신경 전극을 포함하고, 상기 신호 파라미터들의 제1 세트는 상기 전기 신호의 진폭을 포함하고, 상기 방법은,
    상기 제어기에 의해, B-타입 섬유들과 연관된 상기 PSI들 및 상기 NSI들 중 적어도 하나가 증가하고 무한대 값과 동일하지 않은 동안 상기 전기 신호의 진폭을 증가시키는 단계; 및
    상기 제어기에 의해, B-타입 섬유들에 대한 바람직한 진폭을, B-타입 섬유들과 연관된 상기 PSI들 및 상기 NSI들 중 어느 것도 증가하지 않거나 무한대로 되지 않게 하는 진폭으로 설정하는 단계
    를 포함하며,
    상기 신호 파라미터들의 바람직한 세트는 상기 B-타입 섬유들에 대한 바람직한 진폭을 포함하는, 방법.
15. 제14항에 있어서,
    상기 제어기에 의해, B-타입 섬유들과 연관된 상기 PSI들 및 상기 NSI들 중 적어도 하나가 증가할 때까지 상기 전기 신호의 진폭을 증가시키기 전에, 상기 전기 신호들의 진폭을 증가시키는 것이 상기 심박수 측정치들에서의 심박수 또는 상기 B-타입 섬유들의 섬유 활성화 크기의 추정치 중 적어도 하나에서의 증가를 야기시킨다고 결정하는 단계를 포함하는, 방법.
16. 제1항에 있어서,
    상기 적어도 2개의 미주 신경 전극은 3개의 미주 신경 전극을 포함하고, 상기 신호 파라미터들의 제1 세트는 상기 전기 신호들의 펄스 폭, 상기 전기 신호들의 하강 위상, 및 상기 전기 신호들의 진폭을 포함하고, 상기 방법은,
    상기 제어기에 의해, 상기 구심성 A-타입 섬유들과 연관된 상기 PSI들 및 상기 NSI들 중 적어도 하나가 증가하는 동안 상기 전기 신호들의 펄스 폭 또는 하강 위상을 증가시키는 단계;
    상기 제어기에 의해, B-타입 섬유들에 대한 바람직한 펄스 폭 또는 바람직한 하강 위상을, B-타입 섬유들과 연관된 상기 PSI들 및 상기 NSI들 중 어느 것도 증가하지 않게 하는 펄스 폭 또는 하강 위상으로 설정하는 단계;
    상기 바람직한 펄스 폭 또는 상기 바람직한 하강 위상을 설정한 후에 상기 제어기에 의해, B-타입 섬유들과 연관된 상기 PSI들 및 상기 NSI들 중 적어도 하나가 증가하는 동안 상기 전기 신호의 진폭을 증가시키는 단계; 및
    상기 제어기에 의해, B-타입 섬유들에 대한 바람직한 진폭을, B-타입 섬유들과 연관된 상기 PSI들 및 상기 NSI들 중 어느 것도 증가하지 않게 하는 진폭으로 설정하는 단계
    를 포함하며,
    상기 신호 파라미터들의 바람직한 세트는 상기 B-타입 섬유들에 대한 바람직한 펄스 폭 또는 바람직한 하강 위상 및 상기 B-타입 섬유들에 대한 바람직한 진폭을 포함하는, 방법.
17. 제16항에 있어서,
    상기 제어기에 의해, B-타입 섬유들과 연관된 상기 PSI들 및 상기 NSI들 중 적어도 하나가 증가할 때까지 상기 전기 신호의 펄스 폭 또는 하강 위상을 증가시키기 전에, 상기 전기 신호들의 진폭을 증가시키는 것이 상기 호흡 간격 측정치들에서의 호흡 간격 또는 상기 B-타입 섬유들의 섬유 활성화 크기의 추정치 중 적어도 하나에서의 증가, 또는 상기 근전도 측정치들에서의 근전도 파라미터 또는 상기 원심성 A-타입 섬유들의 섬유 활성화 크기의 추정치 중 적어도 하나에서의 증가를 야기시킨다고 결정하는 단계를 포함하는, 방법.
18. 제1항에 있어서,
    상기 적어도 2개의 미주 신경 전극은 3개의 미주 신경 전극을 포함하고, 상기 신호 파라미터들의 제1 세트는 상기 전기 신호의 진폭을 포함하고, 상기 방법은,
    상기 제어기에 의해, 상기 전기 신호들의 진폭을 증가시키면서 제1 조건 및 제2 조건을 결정하는 단계 - 상기 제1 조건은 심박수 또는 상기 B-타입 섬유들의 섬유 활성화 크기의 추정치 중 적어도 하나가 증가함을 지정하고,
    상기 제2 조건은 상기 근전도 측정치들에서의 근전도 파라미터 또는 상기 원심성 A-타입 섬유들의 섬유 활성화 크기의 추정치 중 적어도 하나에 감소가 있고, 상기 호흡 간격 측정치들에서의 호흡 간격 또는 상기 구심성 A-타입 섬유들의 섬유 활성화 크기의 추정치 중 적어도 하나에 감소가 있음을 지정함 -; 및
    상기 제어기에 의해, 상기 진폭에서의 증가가 상기 제1 조건 및 상기 제2 조건을 충족시키지 못하는 경우 상기 적어도 2개의 미주 신경 전극을 조절하기 위한 표시를 생성하는 단계를 포함하는, 방법.
19. 제18항에 있어서,
    상기 제어기에 의해, 상기 전기 신호들의 진폭을 증가시키면서 상기 제1 조건 및 상기 제2 조건을 결정하기 전에, 상기 전기 신호들의 진폭을 증가시키는 것이 상기 호흡 간격 측정치들에서의 호흡 간격, 상기 구심성 A-타입 섬유들의 섬유 활성화 크기의 추정치 중 적어도 하나에서의 증가, 상기 근전도 측정치들에서의 근전도 파라미터 또는 상기 원심성 A-타입 섬유들의 섬유 활성화 크기의 추정치 중 적어도 하나에서의 증가를 야기시킨다고 결정하는 단계를 더 포함하는, 방법.
20. 제1항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 파라미터를 변화시키는 것은 상기 PSI들의 세트 및 상기 NSI들의 세트 중 적어도 하나에서의 모니터링된 결과 변화들에 응답하여 상기 신호 파라미터들의 제2 세트 및 상기 신호 파라미터들의 바람직한 세트 중 적어도 하나를 반복적으로 업데이트하는 것을 포함하는, 방법.
21. 제1항에 있어서,
    상기 PSI들의 세트는 PSI들의 제1 세트를 포함하고, 상기 NSI들의 세트는 PSI들의 제2 세트를 포함하며, 상기 방법은,
    하나 이상의 프로세서에 의해, 상기 신호 파라미터들의 바람직한 세트에 기반한 전기 신호들을 생성하여 상기 적어도 2개의 미주 신경 전극에 인가하도록 상기 미주 신경의 신호 생성기를 제어하는 것에 응답하여 PSI들의 제2 세트 및 NSI들의 제2 세트 중 적어도 하나를 모니터링하는 단계; 및
    상기 하나 이상의 프로세서에 의해, 상기 PSI들의 제2 세트 및 상기 NSI들의 제2 세트 중 적어도 하나에 응답하여 상기 신호 파라미터들의 제2 세트 및 상기 신호 파라미터들의 바람직한 세트 중 적어도 하나를 업데이트하는 단계
    를 더 포함하는, 방법.
22. 미주 신경 자극 시스템으로서,
    심박수 측정 디바이스, 호흡수 측정 디바이스, 근전도 측정 디바이스, 신호 생성기, 적어도 2개의 미주 신경 전극, 디스플레이, 사용자 입력 디바이스 중 적어도 하나와의 통신을 제공하도록 구성된 적어도 하나의 인터페이스; 및
    상기 적어도 하나의 인터페이스와 통신가능하게 결합된 제어기
    를 포함하며, 상기 제어기는,
    파라미터들의 제1 세트에 기반한 전기 신호들을 생성하여 상기 적어도 2개의 미주 신경 전극에 인가하도록 상기 신호 생성기를 제어하고,
    상기 심박수 측정 디바이스, 상기 호흡수 측정 디바이스, 및 상기 근전도 측정 디바이스로부터 생리학적 측정치들을 수신하고 - 상기 생리학적 측정치들은 심박수 측정치들, 호흡 간격 측정치들, 및 근전도 측정치들을 포함함 -,
    상기 사용자 입력 디바이스로부터, 구심성 A-타입 섬유들, 원심성 A-타입 섬유들, 및 B-타입 섬유들 중 하나의 활성화를 선택하는 표시를 수신하고,
    수신된 생리학적 측정치들에 기반하여, 생리학적 선택성 지수들(PSI들)의 세트, 신경 선택성 지수들(NSI들)의 세트, 및 상기 구심성 A-타입 섬유들, 상기 원심성 A-타입 섬유들, 및 상기 B-타입 섬유들 중 선택된 것과 연관된 섬유 활성화 크기들의 세트를 결정하고,
    신호 파라미터들의 제1 세트 중 적어도 하나의 파라미터를 변화시키면서, 신호 파라미터들의 변화된 세트에 기반하여 전기 신호들의 제2 세트를 생성하여 상기 적어도 2개의 미주 신경 전극에 인가하도록 상기 신호 생성기를 제어하고 상기 PSI들의 세트, 상기 NSI들의 세트, 및 상기 섬유 활성화 크기들의 세트 중 적어도 하나에서의 결과 변화들을 모니터링하고,
    상기 구심성 A-타입 섬유들, 상기 원심성 A-타입 섬유들, 및 상기 B-타입 섬유들 중 선택된 것을 활성화시키기 위한 자극 파형들에 대한 신호 파라미터들의 바람직한 세트를 결정하고 - 상기 신호 파라미터들의 바람직한 세트는 상기 PSI들의 세트 및 상기 NSI들의 세트에서 미리 결정된 변화들을 낳음 -,
    상기 신호 파라미터들의 바람직한 세트에 기반한 전기 신호들을 생성하여 상기 적어도 2개의 미주 신경 전극에 인가하도록 상기 신호 생성기를 제어하도록 구성되는, 미주 신경 자극 시스템.
23. 제22항에 있어서,
    상기 신호 파라미터들의 제1 세트는 상기 전기 신호의 진폭을 포함하고, 상기 제어기는,
    상기 구심성 A-타입 섬유들과 연관된 상기 PSI들 및 상기 NSI들 중 적어도 하나가 증가하고 무한대 값과 동일하지 않은 동안 상기 전기 신호의 진폭을 증가시키도록 상기 신호 생성기를 제어하고,
    구심성 A-타입 섬유들에 대한 바람직한 진폭을, 상기 구심성 A-타입 섬유들과 연관된 상기 PSI들 및 상기 NSI들 중 어느 것도 증가하지 않거나 무한대로 되지 않게 하는 진폭으로 설정하도록 추가로 구성되며,
    상기 신호 파라미터들의 바람직한 세트는 상기 구심성 A-타입 섬유들에 대한 바람직한 진폭을 포함하는, 미주 신경 자극 시스템.
24. 제23항에 있어서,
    상기 제어기는, 상기 구심성 A-타입 섬유들과 연관된 상기 PSI들 및 상기 NSI들 중 적어도 하나가 증가할 때까지 상기 전기 신호의 진폭에서의 증가를 야기시키기 전에, 상기 전기 신호들의 진폭을 증가시키는 것이 상기 호흡 간격 측정치들에서의 호흡 간격 또는 상기 구심성 A-타입 섬유들의 섬유 활성화 크기의 추정치 중 적어도 하나에서의 증가를 야기시킨다고 결정하도록 추가로 구성되는, 미주 신경 자극 시스템.
25. 제22항에 있어서,
    상기 신호 파라미터들의 제1 세트는 상기 전기 신호들의 펄스 폭 및 상기 전기 신호들의 진폭을 포함하고, 상기 제어기는,
    상기 구심성 A-타입 섬유들과 연관된 상기 PSI들 및 상기 NSI들 중 적어도 하나가 증가하는 동안 상기 전기 신호들의 펄스 폭을 증가시키도록 펄스 생성기를 제어하고,
    구심성 A-타입 섬유들에 대한 바람직한 펄스 폭을, 상기 구심성 A-타입 섬유들과 연관된 상기 PSI들 및 상기 NSI들 중 어느 것도 증가하지 않게 하는 펄스 폭으로 설정하고,
    상기 바람직한 펄스 폭을 설정한 후에, 상기 구심성 A-타입 섬유들과 연관된 상기 PSI들 및 상기 NSI들 중 적어도 하나가 증가하는 동안 상기 전기 신호의 진폭을 증가시키도록 상기 신호 생성기를 제어하고,
    구심성 A-타입 섬유들에 대한 바람직한 진폭을, 상기 구심성 A-타입 섬유들과 연관된 상기 PSI들 및 상기 NSI들 중 어느 것도 증가하지 않게 하는 진폭으로 설정하도록 추가로 구성되며,
    상기 신호 파라미터들의 바람직한 세트는 상기 구심성 A-타입 섬유들에 대한 바람직한 펄스 폭 및 상기 구심성 A-타입 섬유들에 대한 바람직한 진폭을 포함하는, 미주 신경 자극 시스템.
26. 제25항에 있어서,
    상기 제어기는, 상기 구심성 A-타입 섬유들과 연관된 상기 PSI들 및 상기 NSI들 중 적어도 하나가 증가하는 동안 상기 전기 신호들의 펄스 폭에서의 증가를 야기시키기 전에, 상기 전기 신호들의 진폭에서의 증가가 상기 호흡 간격 측정치들에서의 호흡 간격 또는 상기 구심성 A-타입 섬유들의 섬유 활성화 크기의 추정치 중 적어도 하나에서의 증가, 및 상기 근전도 측정치들에서의 근전도 파라미터 또는 상기 원심성 A-타입 섬유들의 섬유 활성화 크기의 추정치 중 적어도 하나에서의 증가를 야기시킨다고 결정하도록 추가로 구성되는, 미주 신경 자극 시스템.
27. 제22항에 있어서,
    상기 신호 파라미터들의 제1 세트는 상기 전기 신호들의 펄스 폭 및 상기 전기 신호들의 진폭을 포함하고, 상기 제어기는,
    상기 전기 신호들의 진폭을 감소시키고 상기 전기 신호들의 펄스 폭을 증가시키도록 상기 신호 생성기를 제어하면서 제1 조건, 제2 조건 및 제3 조건을 결정하고 - 상기 제1 조건은 심박수 또는 상기 B-타입 섬유들의 섬유 활성화 크기의 추정치 중 적어도 하나가 제로와 동일하고, 상기 근전도 측정치들에서의 근전도 파라미터, 상기 원심성 A-타입 섬유들의 섬유 활성화 크기의 추정치, 상기 호흡 간격 측정치들에서의 호흡 간격, 또는 상기 구심성 A-타입 섬유들의 섬유 활성화 크기의 추정치 중 적어도 하나에 증가가 있음을 지정하고,
    상기 제2 조건은 상기 구심성 A-타입 섬유들과 연관된 상기 PSI들 및 상기 NSI들 중 적어도 하나가 증가하는 동안 상기 심박수 측정치들에서의 심박수 또는 상기 B-타입 섬유들의 섬유 활성화 크기의 추정치 중 적어도 하나가 감소함을 지정하고,
    상기 제3 조건은 상기 심박수 측정치들의 심박수 또는 상기 B-타입 섬유들의 섬유 활성화 크기의 추정치 중 적어도 하나가 그 각각의 이전 값들의 5%보다 더 크다는 것을 지정함 -,
    상기 제1 조건, 상기 제2 조건, 및 상기 제3 조건을 충족시키지 않는 진폭 및 펄스 폭으로, 구심성 A-타입 섬유들에 대한 바람직한 진폭 및 상기 구심성 A-타입 섬유들의 바람직한 펄스 폭을 설정하도록 추가로 구성되며,
    상기 신호 파라미터들의 바람직한 세트는 상기 구심성 A-타입 섬유들에 대한 바람직한 펄스 폭 및 상기 구심성 A-타입 섬유들에 대한 바람직한 진폭을 포함하는, 미주 신경 자극 시스템.
28. 제27항에 있어서,
    상기 제어기는, 상기 전기 신호들의 진폭에서의 감소 및 상기 펄스 폭에서의 감소를 야기시키기 전에, 상기 전기 신호들의 진폭에서의 증가가 상기 심박수 측정치들에서의 심박수 또는 상기 B-타입 섬유들의 섬유 활성화 크기의 추정치 중 적어도 하나에서의 증가를 야기시킨다고 결정하도록 추가로 구성되는, 미주 신경 자극 시스템.
29. 제22항에 있어서,
    상기 신호 파라미터들의 제1 세트는 상기 전기 신호의 진폭을 포함하고, 상기 제어기는,
    상기 원심성 A-타입 섬유들과 연관된 상기 PSI들 및 상기 NSI들 중 적어도 하나가 증가하고 무한대 값과 동일하지 않은 동안 상기 전기 신호의 진폭을 증가시키도록 상기 신호 생성기를 제어하고,
    원심성 A-타입 섬유들에 대한 바람직한 진폭을, 상기 원심성 A-타입 섬유들과 연관된 상기 PSI들 및 상기 NSI들 중 어느 것도 증가하지 않게 하거나 무한대로 되지 않게 하는 진폭으로 설정하도록 추가로 구성되며,
    상기 신호 파라미터들의 바람직한 세트는 상기 원심성 A-타입 섬유들에 대한 바람직한 진폭을 포함하는, 미주 신경 자극 시스템.
30. 제29항에 있어서,
    상기 제어기는, 상기 원심성 A-타입 섬유들과 연관된 상기 PSI들 및 상기 NSI들 중 적어도 하나가 증가하고 무한대 값과 동일하지 않을 때까지 상기 전기 신호의 진폭에서의 증가를 야기시키기 전에, 상기 전기 신호들의 진폭에서의 증가가 상기 근전도 측정치들에서의 근전도 파라미터 또는 상기 원심성 A-타입 섬유들의 섬유 활성화 크기의 추정치 중 적어도 하나에서의 증가를 야기시킨다고 결정하도록 추가로 구성되는, 미주 신경 자극 시스템.
31. 제22항에 있어서,
    상기 신호 파라미터들의 제1 세트는 상기 전기 신호들의 펄스 폭 및 상기 전기 신호들의 진폭을 포함하고, 상기 제어기는,
    상기 원심성 A-타입 섬유들과 연관된 상기 PSI들 및 상기 NSI들 중 적어도 하나가 증가하는 동안 상기 전기 신호들의 펄스 폭을 증가시키도록 상기 신호 생성기를 제어하고,
    원심성 A-타입 섬유들에 대한 바람직한 펄스 폭을, 상기 원심성 A-타입 섬유들과 연관된 상기 PSI들 및 상기 NSI들 중 어느 것도 증가하지 않게 하는 펄스 폭으로 설정하고,
    상기 바람직한 펄스 폭을 설정한 후에, 상기 원심성 A-타입 섬유들과 연관된 상기 PSI들 및 상기 NSI들 중 적어도 하나가 증가하는 동안 상기 전기 신호의 진폭을 증가시키도록 상기 신호 생성기를 제어하고,
    원심성 A-타입 섬유들에 대한 바람직한 진폭을, 상기 원심성 A-타입 섬유들과 연관된 상기 PSI들 및 상기 NSI들 중 어느 것도 증가하지 않게 하는 진폭으로 설정하도록 추가로 구성되며,
    상기 신호 파라미터들의 바람직한 세트는 상기 원심성 A-타입 섬유들에 대한 바람직한 펄스 폭 및 상기 원심성 A-타입 섬유들에 대한 바람직한 진폭을 포함하는, 미주 신경 자극 시스템.
32. 제31항에 있어서,
    상기 제어기는, 상기 구심성 A-타입 섬유들과 연관된 상기 PSI들 및 상기 NSI들 중 적어도 하나가 증가하는 동안 상기 전기 신호들의 펄스 폭에서의 증가를 야기시키기 전에, 상기 전기 신호들의 진폭에서의 증가가 상기 호흡 간격 측정치들에서의 호흡 간격 또는 상기 구심성 A-타입 섬유들의 섬유 활성화 크기의 추정치 중 적어도 하나에서의 증가, 및 상기 근전도 측정치들에서의 근전도 파라미터 또는 상기 원심성 A-타입 섬유들의 섬유 활성화 크기의 추정치 중 적어도 하나에서의 증가를 야기시킨다고 결정하도록 추가로 구성되는, 미주 신경 자극 시스템.
33. 제22항에 있어서,
    상기 신호 파라미터들의 제1 세트는 상기 전기 신호들의 펄스 폭 및 상기 전기 신호들의 진폭을 포함하고, 상기 제어기는,
    상기 전기 신호들의 진폭을 감소시키고 상기 전기 신호들의 펄스 폭을 증가시키도록 상기 신호 생성기를 제어하면서 제1 조건, 제2 조건 및 제3 조건을 결정하고 - 상기 제1 조건은 심박수 또는 상기 B-타입 섬유들의 섬유 활성화 크기의 추정치 중 적어도 하나가 제로와 동일하고, 상기 근전도 측정치들에서의 근전도 파라미터, 상기 원심성 A-타입 섬유들의 섬유 활성화 크기의 추정치, 상기 호흡 간격 측정치들에서의 호흡 간격, 또는 상기 구심성 A-타입 섬유들의 섬유 활성화 크기의 추정치 중 적어도 하나에 증가가 있음을 지정하고,
    상기 제2 조건은 상기 구심성 A-타입 섬유들과 연관된 상기 PSI들 및 상기 NSI들 중 적어도 하나가 증가하는 동안 상기 심박수 측정치들에서의 심박수 또는 상기 B-타입 섬유들의 섬유 활성화 크기의 추정치 중 적어도 하나가 감소함을 지정하고,
    상기 제3 조건은 상기 심박수 측정치들의 심박수 또는 상기 B-타입 섬유들의 섬유 활성화 크기의 추정치 중 적어도 하나가 그 각각의 이전 값들의 5%보다 더 크다는 것을 지정함 -,
    상기 제1 조건, 상기 제2 조건 및 상기 제3 조건을 충족시키지 않는 진폭 및 펄스 폭으로, 원심성 A-타입 섬유들에 대한 바람직한 진폭 및 상기 원심성 A-타입 섬유들의 바람직한 펄스 폭을 설정하도록 추가로 구성되며,
    상기 신호 파라미터들의 바람직한 세트는 상기 원심성 A-타입 섬유들에 대한 바람직한 펄스 폭 및 상기 원심성 A-타입 섬유들에 대한 바람직한 진폭을 포함하는, 미주 신경 자극 시스템.
34. 제33항에 있어서,
    상기 제어기는, 상기 전기 신호들의 진폭에서의 감소를 야기시키기 전에, 상기 전기 신호들의 진폭에서의 증가가 상기 심박수 측정치들에서의 심박수 또는 상기 B-타입 섬유들의 섬유 활성화 크기의 추정치 중 적어도 하나에서의 증가를 야기시킨다고 결정하도록 추가로 구성되는, 미주 신경 자극 시스템.
35. 제22항에 있어서,
    상기 적어도 2개의 미주 신경 전극은 3개의 미주 신경 전극을 포함하고, 상기 신호 파라미터들의 제1 세트는 상기 전기 신호의 진폭을 포함하고, 상기 제어기는,
    B-타입 섬유들과 연관된 상기 PSI들 및 상기 NSI들 중 적어도 하나가 증가하고 무한대 값과 동일하지 않은 동안 상기 전기 신호의 진폭을 증가시키도록 상기 신호 생성기를 제어하고,
    B-타입 섬유들에 대한 바람직한 진폭을, B-타입 섬유들과 연관된 상기 PSI들 및 상기 NSI들 중 어느 것도 증가하지 않거나 무한대로 되지 않게 하는 진폭으로 설정하도록 추가로 구성되며,
    상기 신호 파라미터들의 바람직한 세트는 상기 B-타입 섬유들에 대한 바람직한 진폭을 포함하는, 미주 신경 자극 시스템.
36. 제35항에 있어서,
    상기 제어기는, B-타입 섬유들과 연관된 상기 PSI들 및 상기 NSI들 중 적어도 하나가 증가할 때까지 상기 전기 신호의 상기 진폭에서의 증가를 야기시키기 전에, 상기 전기 신호들의 진폭에서의 증가가 상기 심박수 측정치들에서의 심박수 또는 상기 B-타입 섬유들의 섬유 활성화 크기의 추정치 중 적어도 하나에서의 증가를 야기시킨다고 결정하도록 추가로 구성되는, 미주 신경 자극 시스템.
37. 제22항에 있어서,
    상기 적어도 2개의 미주 신경 전극은 3개의 미주 신경 전극을 포함하고, 상기 신호 파라미터들의 제1 세트는 상기 전기 신호들의 펄스 폭, 상기 전기 신호들의 하강 위상, 및 상기 전기 신호들의 진폭을 포함하고, 상기 제어기는,
    상기 구심성 A-타입 섬유들과 연관된 상기 PSI들 및 상기 NSI들 중 적어도 하나가 증가하는 동안 상기 전기 신호들의 펄스 폭 또는 하강 위상을 증가시키도록 상기 신호 생성기를 제어하고,
    B-타입 섬유들에 대한 바람직한 펄스 폭 또는 바람직한 하강 위상을, B-타입 섬유들과 연관된 상기 PSI들 및 상기 NSI들 중 어느 것도 증가하지 않게 하는 펄스 폭 또는 하강 위상으로 설정하고,
    상기 바람직한 펄스 폭 또는 상기 바람직한 하강 위상을 설정한 후에, B-타입 섬유들과 연관된 상기 PSI들 및 상기 NSI들 중 적어도 하나가 증가하는 동안 상기 전기 신호의 진폭을 증가시키도록 상기 신호 생성기를 제어하고,
    B-타입 섬유들에 대한 바람직한 진폭을, B-타입 섬유들과 연관된 상기 PSI들 및 상기 NSI들 중 어느 것도 증가하지 않게 하는 진폭으로 설정하도록 추가로 구성되며,
    상기 신호 파라미터들의 바람직한 세트는 상기 B-타입 섬유들에 대한 바람직한 펄스 폭 또는 바람직한 하강 위상 및 상기 B-타입 섬유들에 대한 바람직한 진폭을 포함하는, 미주 신경 자극 시스템.
38. 제37항에 있어서,
    상기 제어기는, B-타입 섬유들과 연관된 상기 PSI들 및 상기 NSI들 중 적어도 하나가 증가할 때까지 상기 전기 신호의 펄스 폭 또는 하강 위상에서의 증가를 야기시키기 전에, 상기 전기 신호들의 진폭에서의 증가가 상기 호흡 간격 측정치들에서의 호흡 간격 또는 상기 B-타입 섬유들의 섬유 활성화 크기의 추정치 중 적어도 하나에서의 증가, 또는 상기 근전도 측정치들에서의 근전도 파라미터 또는 상기 원심성 A-타입 섬유들의 섬유 활성화 크기의 추정치 중 적어도 하나에서의 증가를 야기시킨다고 결정하도록 추가로 구성되는, 미주 신경 자극 시스템.
39. 제22항에 있어서,
    상기 적어도 2개의 미주 신경 전극은 3개의 미주 신경 전극을 포함하고, 상기 신호 파라미터들의 제1 세트는 상기 전기 신호의 진폭을 포함하고, 상기 제어기는,
    상기 전기 신호들의 진폭을 증가시키도록 상기 신호 생성기를 제어하면서 제1 조건 및 제2 조건을 결정하고 - 상기 제1 조건은 심박수 또는 상기 B-타입 섬유들의 섬유 활성화 크기의 추정치 중 적어도 하나가 증가함을 지정하고,
    상기 제2 조건은 상기 근전도 측정치들에서의 근전도 파라미터 또는 상기 원심성 A-타입 섬유들의 섬유 활성화 크기의 추정치 중 적어도 하나에 감소가 있고, 상기 호흡 간격 측정치들에서의 호흡 간격 또는 상기 구심성 A-타입 섬유들의 섬유 활성화 크기의 추정치 중 적어도 하나에 감소가 있음을 지정함 -,
    상기 진폭에서의 증가가 상기 제1 조건 및 상기 제2 조건을 충족시키지 못하는 경우 상기 적어도 2개의 미주 신경 전극을 조절하기 위한 표시를 상기 디스플레이 상에 생성하도록 추가로 구성되는, 미주 신경 자극 시스템.
40. 제39항에 있어서,
    상기 제어기는, 상기 전기 신호들의 진폭에서의 증가를 야기시키면서 상기 제1 조건 및 상기 제2 조건을 결정하기 전에, 상기 전기 신호들의 진폭에서의 증가가 상기 호흡 간격 측정치들에서의 호흡 간격, 상기 구심성 A-타입 섬유들의 섬유 활성화 크기의 추정치 중 적어도 하나에서의 증가, 상기 근전도 측정치들에서의 근전도 파라미터 또는 상기 원심성 A-타입 섬유들의 섬유 활성화 크기의 추정치 중 적어도 하나에서의 증가를 야기시킨다고 결정하도록 추가로 구성되는, 미주 신경 자극 시스템.
41. 제22항에 있어서,
    상기 제어기는 상기 PSI들의 세트 및 상기 NSI들의 세트 중 적어도 하나에서의 모니터링된 결과 변화들에 응답하여 신호 파라미터들의 제2 세트 및 상기 신호 파라미터들의 바람직한 세트 중 적어도 하나를 반복적으로 업데이트함으로써 상기 적어도 하나의 파라미터를 변화시키도록 추가로 구성되는, 미주 신경 자극 시스템.
42. 제22항에 있어서,
    상기 PSI들의 세트는 PSI들의 제1 세트를 포함하고, 상기 NSI들의 세트는 PSI들의 제2 세트를 포함하며, 상기 제어기는,
    상기 신호 파라미터들의 바람직한 세트에 기반한 전기 신호들을 생성하여 상기 적어도 2개의 미주 신경 전극에 인가하도록 상기 미주 신경의 신호 생성기를 제어하는 것에 응답하여 PSI들의 제2 세트 및 NSI들의 제2 세트 중 적어도 하나를 모니터링하고,
    상기 구심성 A-타입 섬유들, 상기 원심성 A-타입 섬유들, 및 상기 B-타입 섬유들 중 선택된 것의 활성화를 증가시키기 위해 상기 PSI들의 제2 세트 및 상기 NSI들의 제2 세트 중 적어도 하나에 응답하여 신호 파라미터들의 제2 세트 및 상기 신호 파라미터들의 바람직한 세트 중 적어도 하나를 업데이트하도록 추가로 구성되는, 미주 신경 자극 시스템.
43. 선택적 미주 신경 자극을 위한 방법으로서,
    하나 이상의 프로세서에 의해, A-타입, B-타입, 또는 C-타입의 타겟 신경 섬유 타입을 식별하는 단계;
    상기 하나 이상의 프로세서에 의해, 상기 타겟 신경 섬유 타입을 상기 C-타입인 것으로 식별하는 것에 응답하여, C-타입 신경 섬유들에 대한 제1 예상 반응 및 A-타입 신경 섬유들 또는 B-타입 신경 섬유들 중 적어도 하나에 대한 제2 예상 반응을 갖는 신호 프로파일을 선택하는 단계; 및
    상기 하나 이상의 프로세서에 의해, 선택된 신호 프로파일에 기반하여 전기 신호를 출력하도록 적어도 하나의 전극을 제어하는 단계
    를 포함하는, 방법.
44. 제43항에 있어서,
    상기 제1 예상 반응은 C-타입 신경 섬유들의 예상 활성화를 포함하고, 상기 제2 예상 반응은 A-타입 신경 섬유들 또는 B-타입 신경 섬유들 중 적어도 하나의 예상 활성화를 포함하는, 방법.
45. 제43항에 있어서,
    상기 제1 예상 반응은 제1 임계치보다 크고, 상기 제2 예상 반응은 제2 임계치보다 작은, 방법.
46. 제43항에 있어서,
    상기 신호 프로파일은 대략 킬로헤르츠(kHz)인 주파수 및 미리 결정된 생리학적 임계치의 배수인 강도를 가지며, 상기 배수는 7보다 큰, 방법.
47. 제43항에 있어서,
    상기 전기 신호를 출력하도록 상기 적어도 하나의 전극을 제어하는 단계는, 상기 제1 예상 반응 및 상기 제2 예상 반응에 기반하여 상기 하나 이상의 프로세서에 의해, 상기 전기 신호의 주파수, 강도 또는 펄스 폭 중 적어도 하나를 제어하는 단계를 포함하는, 방법.
48. 제43항에 있어서,
    상기 하나 이상의 프로세서에 의해, 생리학적 반응의 표시를 수신하는 단계; 및
    상기 하나 이상의 프로세서에 의해, 상기 생리학적 반응, 및 상기 제1 예상 반응 또는 상기 제2 예상 반응 중 적어도 하나에 기반하여 상기 신호 프로파일을 수정하는 단계
    를 더 포함하는, 방법.
49. 제43항에 있어서,
    상기 하나 이상의 프로세서에 의해, 신경학적 반응의 표시를 수신하는 단계; 및
    상기 하나 이상의 프로세서에 의해, 상기 신경학적 반응, 및 상기 제1 예상 반응 또는 상기 제2 예상 반응 중 적어도 하나에 기반하여 상기 신호 프로파일을 수정하는 단계
    를 더 포함하는, 방법.
50. 제43항에 있어서,
    상기 신호 프로파일을 선택하는 단계는, 상기 하나 이상의 프로세서에 의해, 구심성 C-타입 신경 섬유들에 대해 상기 제1 예상 반응을 야기시키기 위한 상기 신호 프로파일을 선택하는 단계를 포함하는, 방법.
51. 제43항에 있어서,
    상기 신호 프로파일의 주파수는 적어도 8KHz인, 방법.
52. 제43항에 있어서,
    상기 제1 예상 반응은 밀리초 시간 스케일의 복합 활동 전위 반응(compound action potential response), 초 시간 스케일의 생리학적 반응, 및 분 시간 스케일의 신경학적 반응에 대응하는, 방법.
53. 시스템으로서,
    하나 이상의 프로세서를 포함하며, 상기 하나 이상의 프로세서는,
    A-타입, B-타입, 또는 C-타입의 타겟 신경 섬유 타입을 식별하고;
    상기 타겟 신경 섬유 타입을 상기 C-타입인 것으로 식별하는 것에 응답하여, C-타입 신경 섬유들에 대한 제1 예상 반응 및 A-타입 신경 섬유들 또는 B-타입 신경 섬유들 중 적어도 하나에 대한 제2 예상 반응을 갖는 신호 프로파일을 선택하고;
    선택된 신호 프로파일에 기반하여 전기 신호를 출력하도록 적어도 하나의 전극을 제어하도록 구성되는, 시스템.
54. 제53항에 있어서,
    상기 제1 예상 반응은 C-타입 신경 섬유들의 예상 활성화를 포함하고, 상기 제2 예상 반응은 A-타입 신경 섬유들 또는 B-타입 신경 섬유들 중 적어도 하나의 예상 활성화를 포함하는, 시스템.
55. 제53항에 있어서,
    상기 제1 예상 반응은 제1 임계치보다 크고, 상기 제2 예상 반응은 제2 임계치보다 작은, 시스템.
56. 제53항에 있어서,
    상기 신호 프로파일은 대략 킬로헤르츠(kHz)인 주파수 및 미리 결정된 생리학적 임계치의 배수인 강도를 가지며, 상기 배수는 7보다 큰, 시스템.
57. 제53항에 있어서,
    상기 하나 이상의 프로세서는 상기 제1 예상 반응 및 상기 제2 예상 반응에 기반하여, 상기 전기 신호의 주파수, 강도, 또는 펄스 폭 중 적어도 하나를 제어함으로써 상기 전기 신호를 출력하도록 상기 적어도 하나의 전극을 제어하도록 구성되는, 시스템.
58. 제53항에 있어서,
    상기 하나 이상의 프로세서는,
    생리학적 반응의 표시를 수신하고;
    상기 생리학적 반응, 및 상기 제1 예상 반응 또는 상기 제2 예상 반응 중 적어도 하나에 기반하여 상기 신호 프로파일을 수정하도록 구성되는, 시스템.
59. 제53항에 있어서,
    상기 하나 이상의 프로세서는,
    신경학적 반응의 표시를 수신하고;
    상기 신경학적 반응, 및 상기 제1 예상 반응 또는 상기 제2 예상 반응 중 적어도 하나에 기반하여 상기 신호 프로파일을 수정하도록 구성되는, 시스템.
60. 제53항에 있어서,
    상기 하나 이상의 프로세서는 구심성 C-타입 신경 섬유들에 대해 상기 제1 예상 반응을 야기시키기 위한 상기 신호 프로파일을 선택하도록 구성되는, 시스템.
61. 제53항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 전극을 더 포함하는, 시스템.
62. 제61항에 있어서,
    피검자와 결합된 적어도 하나의 센서를 더 포함하고,
    상기 적어도 하나의 전극은 상기 전기 신호를 상기 피검자에게 인가하도록 구성되고;
    상기 적어도 하나의 센서는 상기 피검자로부터의 생리학적 반응 또는 신경학적 반응 중 적어도 하나를 모니터링하도록 구성되고;
    상기 하나 이상의 프로세서는 상기 생리학적 반응 또는 상기 신경학적 반응 중 적어도 하나에 기반하여 신호를 수정하기 위해 비례-적분-미분 제어기를 이용하도록 구성되는, 시스템.

Images