PL183933B1 - Związki spiroazabicyklo, sposób wytwarzania związku spiroazabicyklo i kompozycja farmaceutyczna - Google Patents
Związki spiroazabicyklo, sposób wytwarzania związku spiroazabicyklo i kompozycja farmaceutycznaInfo
- Publication number
- PL183933B1 PL183933B1 PL95318760A PL31876095A PL183933B1 PL 183933 B1 PL183933 B1 PL 183933B1 PL 95318760 A PL95318760 A PL 95318760A PL 31876095 A PL31876095 A PL 31876095A PL 183933 B1 PL183933 B1 PL 183933B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- addition salt
- pharmaceutically acceptable
- azabicyclo
- enantiomer
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 93
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 claims 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims 1
- 230000006949 cholinergic function Effects 0.000 claims 1
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 claims 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 claims 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LBJQKYPPYSCCBH-UHFFFAOYSA-N spiro[3.3]heptane Chemical class C1CCC21CCC2 LBJQKYPPYSCCBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 abstract description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 abstract 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 abstract 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 7
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- -1 methyl halide Chemical class 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229930182840 (S)-nicotine Natural products 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical class ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical class C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 3
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000002969 morbid Effects 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVCBVWTTXCNJBJ-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1CC2CCN1C2 JVCBVWTTXCNJBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N acetohydrazide Chemical compound C\C(O)=N\N OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- MUCZHBLJLSDCSD-UHFFFAOYSA-N diisopropyl fluorophosphate Chemical compound CC(C)OP(F)(=O)OC(C)C MUCZHBLJLSDCSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960005051 fluostigmine Drugs 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011539 homogenization buffer Substances 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005649 metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000004149 tartrazine Substances 0.000 description 1
- UJJLJRQIPMGXEZ-UHFFFAOYSA-N tetrahydro-2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCO1 UJJLJRQIPMGXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
1. ZWIAZEK SPIROAZABICYKLO O WZORZE I KTÓRYM R OZNACZA ATOM WODORU LUB GRUPE METYLOWA, A N OZNACZA 1 LUB 2 LUB JEGO FARMACEUTYCZNIE AKCEPTOWALNE KWASOWE SOLE ADDYCYJNE ALBO ENANCJOMERY. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest związek spiroazabicyklo o wzorze I
I
183 933 w którym R oznacza atom wodoru lub grupę metylową, a n oznacza 1 lub 2 lub jego farmaceutycznie akceptowalne kwasowe sole addycyjne albo enancjomery.
Korzystnymi związkami są te związki o wzorze I, w którym R oznacza atom wodoru, a n oznacza 2.
Szczególnie korzystne są więc następujące związki: spiro-1-azabicyklo[2.2.2]oktano3,5'-oksazolidynon-2' lub jego farmaceutycznie akceptowalne kwasowe sole addycyjne albo enancjomery;
(+)spiro-1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,5'-oksazolidynon-2', lub jego farmaceutycznie akceptowalne kwasowe sole addycyjne albo enancjomery;
(-)spiro-1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,5'-oksazolidynon-2', lub jego farmaceutycznie akceptowalne kwasowe sole addycyjne albo enancjomery;
spiro-1-azabicyklo[2.2.1]heptano-3,5'-oksazolidynon-2' lub jego farmaceutycznie akceptowalne kwasowe sole addycyjne albo enancjomery.
Do korzystnych związków należy również 3'-metylo-spiro-l-azabicyklo[2.2.2]oktano3,5'-oksazolidynon-2' lub jego farmaceutycznie akceptowalne kwasowe sole addycyjne albo enancjomery.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania związku spiroazabicyklo o wzorze I
w którym R oznacza atom wodoru, a n oznacza 1 lub 2 lub jego farmaceutycznie akceptowalnych kwasowych soli addycyjnych albo enancjomerów polegający na tym, że cyklizuje się związek o wzorze II
II
HO
N=C=O w którym n oznacza 1 lub 2; i ewentualnie wydziela się jeden z enancjomerów z mieszaniny enancjomerów; i jeśli to pożądane lub konieczne przekształca się otrzymany związek o wzorze I lub jego kwasową sól addycyjną do jego farmaceutycznie akceptowalnej soli addycyjnej lub enacjomeru.
Reakcję prowadzi się ogrzewając związek o wzorze II w polarnym protonowym rozpuszczalniku, na przykład w wodzie. Związki według wynalazku można także wytwarzać poddając związek o wzorze III
183 933
w którym n oznacza 1 lub 2, a R oznacza grupę metylową, reakcji ze związkiem będącym donorem grupy karbonylowej; i ewentualnie wydzielając jeden z enancjomerów z mieszaniny enancjomerów; i jeśli to pożądane lub konieczne przekształcając otrzymany związek o wzorze I lub jego kwasową sól addycyjną do jego farmaceutycznie akceptowalnej soli addycyjnej lub enacjomeru.
Przykładowymi związkami będącymi dawcą grupy karbonylowej są karbonylodiimidazole, karbonylodichlorki (fosgen) i trifosgen. Reakcję zamykania pierścienia przeprowadza się poprzez ogrzewanie lub refluksję związku o wzorze III z karbonyldiimidazolem w polarnym rozpuszczalniku organicznym takim jak THF w ciągu 1-4 godzin lub aż do zakończenia reakcji. Alternatywnie fosgen może być w postaci pęcherzyków przepuszczony przez roztwór związku o wzorze III w organicznym rozpuszczalniku takim jak THF lub toluen przy podwyższonej temperaturze w ciągu 1-4 · godzin lub aż do zakończenia reakcji.
Związki o wzorze I, w którym R oznacza grupę metylową można również otrzymać na drodze alkilowania związku o wzorze I, w którym R oznacza atom wodoru. Reakcję przeprowadza się w warunkach znanych dobrze ze stanu techniki, na przykład poprzez poddanie związku o wzorze I, w którym R oznacza atom wodoru reakcji z silną zasadą, a następnie halogenkiem metylu, na przykład jodkiem metylu.
Związek o wzorze II może być wytwarzany przez przegrupowanie Curtius'a związku o IV:
w którym n ma wyżej podane znaczenie.
Typowe warunki reakcji przegrupowania Curtius'a omówione są w J March ,„Advancea Organie Chemistry” (1985), wydanie 3, strony 984-5, jednakże korzystnie jest przeprowadzić reakcję poprzez poddanie związku o wzorze IV w wodzie działaniu azotynu sodu i ogrzewania do w przybliżeniu 85°C w ciągu w przybliżeniu 1 godziny. Związku o wzorze IV nie wyodrębnia się i rr^ta^c^jji cykUzaccj opiiśaia w procesie ρΐ^ιτ^^:ηηηριτ^ί^ΐ3Ϊ^ί^ίΐ be^ośrednio in situ.
Związki o wzorze IV mogą być wytwarzane poprzez poddanie związku o wzorze V
183 933
w którym n ma wyżej podane znaczenie, a R' oznacza grupę alkilową lub arylową reakcji z bezwodną hydrazyną.
Reakcja może być przeprowadzona w polarnym protonowym rozpuszczalniku w temperaturze otoczenia w ciągu 4-12 godzin. Korzystnie R' oznacza grupę alkilową, zwykle metylową, etylową lub t-butylową.
Związki o wzorze V mogą być wytwarzane poprzez reakcję związku o wzorze VI (Cft)n
VI w którym n ma wyżej podane znaczenie z estrem kwasu octowego w obecności nbutylu litowego. Ester kwasu octowego (na przykład ester t-butylowy lub ester etylowy) poddaje się najpierw działaniu n-butylu litowego w temperaturze -78 °C, a reakcja przebiega po dodaniu związku o wzorze VI i ogrzaniu do temperatury pokojowej. Produkt otrzymuje się po szybkim schłodzeniu wodą,
Związek o wzorze VI również jest znany i może być wytwarzany znanymi sposobami.
Związki o wzorze III mogą być wytwarzane na drodze reakcji związku o wzorze VII
w którym n ma wyżej podane znaczenie, z amoniakiem lub metyloaminą.
Reakcja może być przeprowadzana w standardowych warunkach, na przykład, przez połączenie reagentów w polarnym protonowym rozpuszczalniku w temperaturze otoczenia lub podwyższonej.
Związki o wzorze III można również wytwarzać poprzez reakcję związku o wzorze IV z trimetylokrzemocyjankiem (Me3SiCN ), a następnie redukcję za pomocą, na przykład, glinowodorku litu lub niklu Raney'a. Warunki reakcji znane są fachowcowi z tej dziedziny. Związki
183 933 o wzorze VII można wytwarzać z odpowiednich związków o wzorze VI stosując reagenty dobrze znane ze stanu techniki do wytwarzania oksiranów z ketonów (patrz, na przykład, reakcje podane w J March „Advanced Organie Chemistry” ((1985), 3 wydanie, strona 1161) . Znaleźliśmy, że jodek trimetylosulfoksoniowy jest odpowiednim reagentem i reakcję można przeprowadzić w DMSO w zakresie temperatury od temperatury pokojowej do 80 °C w ciągu ponad 2 godzin lub aż do zakończenia reakcji.
Jako sole addycyjne związku o wzorze I można wymienić sole kwasów mineralnych, na przykład kwasu chlorowodorowego i kwasu bromowodorowego; sole wytworzone z kwasami organicznymi takimi jak mrówczan, octan, maleinian, benzoesan i fumaran.
Kwasowe sole addycyjne związków o wzorze I można wytwarzać w reakcji wolnej zasady lub soli, enancjomeru lub jego zabezpieczonej pochodnej z jednym lub więcej równoważników odpowiednich kwasów. Reakcję można przeprowadzić w rozpuszczalniku lub środowisku, w którym sól jest nierozpuszczalna lub w rozpuszczalniku, w którym sól jest rozpuszczalna, na przykład w wodzie, doksanie, etanolu tetrahydrofuranie lub eterze dietylowym, lub w mieszaninie rozpuszczalników, które mogą być usunięte pod próżnią lub poprzez suszenie wymrażające. Reakcja może być procesem podwójnej wymiany lub może być przeprowadzana na jonowymiennej żywicy.
Związki według wynalazku i związki pośrednie mogą być wyodrębniane z mieszaniny reakcyjnej przy zastosowaniu standardowych technik.
Związki o wzorze I mogą istnieć w postaciach tautomerycznych i enancjomerycznych, wszystkie te postacie wchodzą w zakres niniejszego wynalazku. Różne izomery optyczne mogą być wyodrębniane poprzez oddzielanie mieszaniny racemicznej stosując konwencjonalne techniki, na przykład krystalizację frakcyjną lub chiralną chromatografię cieczową. Alternatywnie poszczególne enancjomery można wytworzyć w reakcji odpowiedniego optycznie aktywnego wyjściowego materiału w warunkach, które nie powodująracemizacji.
Związki przejściowe również istnieją w postaciach enancjomerycznych i mogą być stosowane jako oczyszczone enancjomery, racematy lub mieszaniny.
Związki według wynalazku przeznaczone sąjako farmaceutyki, zwłaszcza do leczenia i profilaktyki chorób psychicznych i chorobowego obniżenia intelektu. Przykładami chorób psychicznych są schizofrenia, stan pobudzenia maniakalnego i depresja maniakalna. Przykładami chorobowego obniżenia intelektu są choroba Alzheimer'a, brak zdolności uczenia się, brak pojmowania i zaburzenia uwagi na skutek nadpobudliwości. Związki według wynalazku mogą być także użyteczne jako środki przeciwbólowe i w leczeniu i profilaktyce choroby Parkinson'a i choroby Huntington'a, chorobowego zwyrodnienia układu nerwowego, w któiych następuje niewydolność układu cholinergicznego, syndromu Tourette'a, depresji i stanach lękowych. Ponadto związki można stosować do leczenia i profilaktyki zakłóceń związanych ze zmianą czasu i rozpoczynaniu rzucania palenia.
W wyżej wymienionym stosowaniu dawkowanie będzie się oczywiście zmieniać w zależności od stosowanego związku, sposobu podawania i wymogów leczenia. Jednakże, w ogólności, satysfakcjonujące wyniki uzyskuje się, gdy podaje się związki według wynalazku w dawce dziennej od około 0,1 mg do około 20 mg na kilogram ciała zwierzęcia, korzystnie w podzielonych dawkach 1 do 4 razy dziennie lub w postaci spowalnianego uwalniania. Dla ludzi dzienna dawka wynosi od 5 mg do 1400 mg, korzystniej od 10 mg to 100 mg, a dawki jednostkowe do podawania doustnego zawierają od 2 mg do 1400 mg związku zmieszanego z stałymi lub ciekłymi farmaceutycznymi nośnikami lub rozcieńczalnikami.
Związki o wzorze I i ich farmaceutycznie akceptowalne sole mogą być stosowane jako takie lub w postaci odpowiednich medycznych preparatów do podawania jelitowego i pozajelitowego.
Przedmiotem wynalazku są również kompozycje farmaceutyczne, które zawierają związek o wzorze I, w którym R oznacza atom wodoru lub grupę metylową a n oznacza 1 lub 2, lub jego farmaceutycznie akceptowalne kwasowe sole addycyjne albo enancjomery w mieszaninie z farmaceutycznie akceptowalnym rozpuszczalnikiem lub nośnikiem.
Kompozycje farmaceutyczne zawierają zwykle mniej niż 80%, a jeszcze korzystniej mniej niż 50% wagowych związku według wynalazku w połączeniu z farmaceutycznie ak183 933 ceptowalnym rozpuszczalnikiem lub nośnikiem. Przykładowymi rozcieńczalnikami i nośnikami są:
dla tabletek i drażetek: laktoza, skrobia, talk, kwas stearynowy; dla kapsułek: kwas winowy lub laktoza;
dla roztwór do iniekcji: woda, alkohole, gliceryna, oleje roślinne; dla czopków: naturalne lub utwardzone oleje lub woski.
Sposób wytwarzania takich kompozycji polega na mieszaniu składników. Związki o wzorze IV i związki o wzorze III, w którym R oznacza grupę metylową są użytecznymi związkami pośrednimi. Związki o wzorze I są agonistami nikotynowych receptorów acetylocholiny.
Nie ograniczając się teorią, uważa się, że agoniści podtypu a7 nAChR (receptory nikotynowe acetylocholiny) powinny być użyteczne w leczeniu i profilaktyce chorób psychicznych i chorób związanych z obniżeniem intelektu i są korzystniejsze niż związki, które są, lub są również agonistami podtypu a4 nAChR. Dlatego też związki, które są selektywne dla podtypu a7 nAChR są związkami korzystnymi. Farmakologiczne działanie związków według wynalazku zostało zmierzone w testach przedstawionych poniżej.
Test A
Próba powinowactwa podtypu a7 nAChR
Wiązanie 15I-a-Bungarotoksyny (BTX) do błonki hipokampa szczura
Hipokamp szczura zhomogenizowano w 20 objętościach zimnego buforu do homogenizacji (HB: stężenie składników (mM): tris(hydroksymetylo)aminometan 50; MgCl21 ; NaCl 120: KCl 5: pH 7,4). Homogenat odwirowano w ciągu 3 minut przy 1000 g, sklarowaną znad osadu ciecz zachowano a peletki ponownie ekstrahowano. Małą ilość sklarowanej cieczy odwirowano w ciągu 20 minut przy 10000 g, przemyto i zawieszono ponownie w HB. Błony (34- 80 pg) inkubowano w 5 nM [ i&I]- a-BTX i 1 mg/ml BSA (wołowa albumina surowicy), badanym lekiem i albo 2 mM CaCl2 lub 0,5 mM EGTA (glikolo-bis(p-aminoetyloeter etylenu) w ciągu 2 godzin w 21°C, a następnie przefiltrowano i przemyto czterokrotnie nad filtrami z włókien szklanych Whatmana (grubość C) stosując komórkowy zbieracz Brandela. Wstępna obróbka filtrów w ciągu 3 godzin za pomocą 1% BSA/0,01% PEI (polietylenoimina) w wodzie była krytyczna dla uzyskania niskiej próby ślepej filtrów (0,07 % całkowitej liczby na minutę). Niespecyficzne wiązanie zostało określone przy 100 pM (-)-nikotyny, a specyficzne wiązanie wynosiło zwykle 75%.
Test B
Próba powininowactwa dla podtypu a4 nAChR wiązania [3H]-(-)-nikotyny
Stosując procedurę z Manino-Barrows and Kellar (Mol Pharm 31:169-174; 1987), mózg szczurzy (kora i hipokamp) zhomogenizowano jak w próbie wiązania [^I] -a-BTX, odwirowano w ciągu 20 minut przy 12000g, przemyto dwa razy, i ponownie zawieszono w HB zawierającym 100 pM fluorofosforanu diizopropylu. Po 20 minutach w 4°C, błony («0,5 mg) inkubowano w 3 nM [3H]-(-)-nikotyny, badanym leku, 1 pM atropiny, i albo 2 mM CaCl2 albo 0,5 mM EGTA w ciągu 1 minuty w 4°C, a następnie przefiltrowano na filtrach Whatman z włókien szklanych (grubość C) (wstępnie potraktowanych w ciągu 1 godziny 0,5% PEI) stosując komórkowy zbieracz Brandela. Niespecyficzne wiązanie zostało określone przy 100 pM karbacholu, a specyficzne wiązanie wynosiło zwykle 84%.
Analiza danych Binding dla testu A i B
Wartości IC50 i pseudo współczynnik Hilla (nH) obliczono stosując nieliniową krzywą dostosowanego programu ALLFIT (DeLean A, Munson P J i Rodbard D ( 1977) Am. J. Physiol., 235:E97-E102). Krzywe nasycenia zostały dostosowane do jednego modelowego siedliska stosując nieliniowy program regresyjny ENZFITTER (Leatherbarrow. RJ. (1987)), uzyskując wartość KD wynoszącą 1,67 i 1,70 nM odpowiednio dla [’15I]- a-BTX i ligandów [3H] (-) -nikotyny. Wartość Kj została oszacowana stosując ogólne równanie Cheng-Prusoffa:
Ki = [IC50]/((2+([ligand]/KD])n)ln-l, przy czym stosowano n = 1 dla nH< 15 i n = 2 dla nN > 1,5. Próbki oznaczano trzykrotnie i zwykle wynosiły ±5%. Wartości Kj określano stosując sześciokrotne lub większe stężenie leku. W porównaniu ze związkami znanymi ze stanu techniki związki według wynalazku są korzystniejsze, albowiem są mniej toksyczne, bardziej
183 933 skuteczne, dłużej działają, mają szerszy zakres działania, są silniejsze, dają mniej skutków ubocznych i są łatwiej absorbowalne.
Wynalazek jest zilustrowany za pomocą poniższych przykładów.
Przykład 1
Monochlorowodorek spiro 1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3 5'-oksazolidynonu -2' (a) Ester butylowy kwasu 2- (3-hydroksy-1-azabicyklo[2.2.2]oktylo-3)octowego
Do 0°C roztworu diizopropyloaminy (6,7 ml) w tetrahydrofióranie (THF) (20 ml) dodano 2,3M BuLi (20 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 40 minut a następnie schłodzono do -78°C. Do mieszaniny wkroplono roztwór octanu butylu (6,4 ml) w 10 ml THF i kontynuowano mieszanie przez dalsze 15 minut. Chinuklidynon-3 (wolna zasada) (5,0 g) w THF (13 ml) wkroplono do mieszaniny i mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury 0°C przez ponad 1 godzinę. Do roztworu tego dodano wodę (100 ml), roztwór ekstrahowano dwukrotnie chloroformem i połączone ekstrakty przemyto raz solanką. Otrzymany roztwór wysuszono nad MgSO4, przefiltrowano i wysuszono pod próżnią uzyskując 9,53 g związku podtytułowego jako szarawe ciało stałe.
(b) Hydrazydek kwasu 2- (3-hydroksy-1-azabicyklo[2.2.2]oktylo-3)octowego
Do roztworu 3,5 g związku z etapu (a) w 15 ml chlorku metylenu dodano kwas trifluorooctowy (39 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu trzech godzin. Następnie mieszaninę zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w metanolu (30 ml) i dodano 18M H2SO4 (3 ml ) i mieszaninę mieszano przez noc. Następnie mieszaninę wlano do roztworu węglanu wapnia w wodzie, ekstrahowano trzykrotnie chloroformem, wysuszono nad MgSO4, przefiltrowano i zatężono pod próżnią uzyskując żółte ciało stałe. Ciało stałe rozpuszczono w metanolu (10 ml) i do roztworu dodano hydrazynę (2 ml) i mieszaninę ogrzewano do refluksu w ciągu 1 godziny. Następnie mieszaninę zatężono pod próżnią. Uzyskane ciało stałe zawieszono w toluenie (50 ml ) i ogrzewano do refluksu w urządzeniu wyposażonym w syfon Dean-Starka w ciągu 2 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia i produkt odfiltrowano uzyskując 1,82 g związku podtytułowego jako brązowawe ciało stałe.
(c) Monochlorowodorek spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktano-3 5'-oksazolidynonu-2'
Do roztworu 0,91 g związku z etapu (b) w wodzie (7 ml) dodano 12M HCl uzyskując roztwór o pH wynoszącym 1. Mieszaninę schłodzono do temperatury 0°C i dodano 0°C roztwór azotynu sodu (0,33 g) w 5 ml wody. Mieszaninę mieszano przy temperaturze 0°C w ciągu dwudziestu minut, a następnie ogrzewano do 70°C w ciągu dalszych dwudziestu minut. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury otoczenia i doprowadzono do odczynu alkalicznego za pomocą 50% NaOH/H2O. Roztwór wysycono NaCl i wyekstrahowano za pomocą chloroformu 4x20 ml, wysuszono nad MgSO4, przefiltrowano i zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w metanolu i gaz HCl w postaci pęcherzyków przepuszczono przez mieszaninę aż do uzyskania pH mniejszego niż 2. Do roztworu dodano eter dietylowy i uzyskane białe ciało stałe odfiltrowano uzyskując 0,73 g szarawego związku tytułowego, t.t. 289-291°C. 1H NMR (500 MHz. DMSO): 1,7-1,9 (m, 3H), 2,05 (m,1H), 2,25 (bs, 1H), 3,15 (m, 3H), 3,23,35 (m ,1H), 3,4-3,6 (m,3H), 3,6 (d,1H), 7,75 (s, 1H), 10,95 (bs, 1H).
Przykład 2
Monochlorowodorek (+)spiro 1-azabicyklo[2.2.2] oktano-3 5'-oksazolidynonu -2'
Do roztworu związku z przykładu 1 (3,8 g) w alkoholu absolutnym dodano roztwór kwasu dibenzylo-L-winowego (7,474 g) w absolutnym etanolu i do tej mieszaniny dodano małą porcję octanu etylu. Wytworzone ciało stałe, po pozostawieniu na 1 godzinę, odfiltrowano i filtrat zachowano. Ciało stałe rozpuszczono w wodnym roztworze wodorotlenku sodu, wyekstrahowano z chloroformem 3x50 ml, wysuszono nad MgSO4, przefiltrowano i zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w metanolu i gazowy HCl przepuszczono w postaci pęcherzyków poprzez mieszaninę aż do uzyskania pH mniejszego niż 2. Do roztworu dodano eter dietylowy i uzyskane białe ciało stałe odfiltrowano uzyskując 0,63 g (+)-enancjomeru, t.t. >250 °C [a]D = +57,978 (c = 0,6570, CH3OH) .
Zachowany powyżej filtrat przekształcono do wolnej zasady zatężąjąc roztwór, a następnie pozostałość w 20% NaOH/H2O, który wyekstrahowano chloroformem, wysuszono nad MgSO4, przefiltrowano i zatężono pod próżnią uzyskując 1,21 g pozostałości. Pozosta183 933 łość rozpuszczono w absolutnym etanolu i połączono z roztworem 2,38 g kwasu dibenzoiloD-winowego w alkoholu absolutnym. Mieszaninę mieszano i dodano małą porcję octanu etylu uzyskując po mieszaniu w ciągu 1 godziny białe ciało stałe. Osad odfiltrowano i rozpuszczono w 20% NAOH/H,O, wyekstrahowano chloroformem, wysuszono nad MgSO4, przefiltrowano i zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w metanolu i przepuszczono gazowy HCl w postaci pęcherzyków aż do uzyskania pH nie mniejsze niż 2. Dodano do roztworu eter dietylowy i otrzymane białe ciało stałe odfiltrowano uzyskując 0,21 g (-)enancjomeru, t.t.. >250°C. [a]D = +61,473 (c = 0,7727, CH3OH).
Przykład 3
Monochlorowodorek (+) spiro 1-azabicyklo[2.2.2] heptano-3
5'-oksazolidynonu -2' (a) Ester etylowy kwasu 2- (3-hydroksy-1-azabicyklo[2.2.2]heptylo-3)octowego
Do oziębionego (-78°C) roztworu diizopropyloaminy (2,65 ml, 0,0203 mola) w tetrahydrofuranie (150 ml) wkroplono 2,5 M n-BuLi w heksanie (8,1 ml, 0,0203 mola) w ciągu ponad jednej minuty. Po dziesięciu minutach wkroplono octan etylu (1,97 ml. 0,0203 mola) w ciągu ponad jednej minuty. Po następnych dziesięciu minutach wkroplono 1-azabicyklo[2.2.1]heptanon-3 (1,5 g. 0,0135 mola, wytworzony metodą podaną w J Chem Soc, Chem Commun, 1618.1988) w tetrahydrofuranie (25 ml) w ciągu ponad pięciu minut. Po dwudziestu pięciu minutach, usunięto zimną kąpiel i pozwolono na ogrzanie się mieszaniny do temperatury otoczenia. Do mieszaniny tej dodano wodę (100 ml), następnie chloroform (250 ml). Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną wyekstrahowano chloroformem (100 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad MgSO4 przefiltrowano i zatężono pod próżnią uzyskując podtytułowy związek (1,12 g) .
(b) Hydrazydek kwasu 3-hydroksy -1-azabicyklo[2.2.1]heptylo-3-octowy
Do roztworu produktu z etapu (a) (1,12 g, 0,0056 mola) w metanolu (20 ml) w temperaturze otoczenia dodano bezwodną hydrazynę (1,76 ml, 0,056 mola) i mieszaninę mieszano przez noc. Mieszaninę zatężono pod próżnią i azeotropowano dwukrotnie toluenem (100 ml) ogrzewając do refluksu w aparacie połączonym z syfonem Dean-Starka uzyskując związek podtytułowy (1,11 g).
(c) Monochlorowodorek spiro 1-azabicyklo[2.2.1]heptano 3,5'-oksazolidnonu-2'
Do oziębionego (0°C) roztworu produktu z etapu (b) (1,11 g, 0,006 mola) w wodzie (50 ml) doprowadzonego do pH 1 za pomocą stężonego HCl wkroplono w ciągu dwóch minut wodny roztwór NaNO2 (0,455 g, 0,0066 mola). Gdy dodawanie zakończono, usunięto zimną kąpiel i mieszaninę ogrzano do 85°C w ciągu jednej godziny. Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia się do temperatury otoczenia i doprowadzono do odczynu alkalicznego pH 10 za pomocą 50% NAOH/H2O. Mieszaninę ekstrahowano trzykrotnie chloroformem (150 ml ), osuszono nad MgSO4, przefiltrowano i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemowym za pomocą metanolu/octanu etylu [1:1]. Odpowiednią frakcję zebrano i zatężono. Następnie pozostałość rozpuszczono w chloroformie, przefiltrowano i zatężono pod próżniią Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu/metanolu i potraktowano nasyconym roztworem HCl/octan etylu aż roztwór miał pH < 6. Roztwór zatężono uzyskując 120 mg pozostałości. Pozostałość tę rozpuszczono w gorącym metanolu i wytrącono eterem uzyskując tytułowy związek (28 mg), t.t. > 250°C.
1 H NMR (500 MH0, DMSO):1,S5 (m, 1 H), 2,1 (m, 1 H), 3,0 (s,lH(, 3,2-3 ,4 2m, 5H),
3,5-3,6 (m, 3H), 7,8 (s, 1H), 10,6 (bs, 1H).
Przykład 4
Monochlorowodorek 3'-metylo-spiro-[ 1 -azabicyklo[2.2.2]oktano-3,5'-oksazonolidynon-2'] (a) Spiro-1 -azabicyklo[2.2.2]oktano-3-oksyran
Do roztworu wodorku sodu (11,6 g 60% zdyspergowanego oleju przemytego 3x heksanem: 0,35 mola) w 600 ml DMSO dodano porcjami 101,4 g (0,35 mola) jodku trimetylosulfoksoniowego. Po zakończeniu wydzielania się gazu, mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut. Wkroplono roztwór chinuklidynonu-3 (44 g, 0,35 mola) w 200 ml THF w ciągu ponad 30 minut i mieszaninę ogrzano do 70-80 °C w ciągu 1 godziny. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej, wylano na 1 1 wody z lodem i wodny
183 933 roztwór wyekstrahowano CHCl, (4 x 300 ml). Organiczny ekstrakt przemyto H2O (3 x 500 ml), nasycono solanką ( 1 x 300 ml), wysuszono nad MgSO4, i roztwór odparowano uzyskując podtytułowy związek jako żółty olej (37,6 g. 77%).
(b) 3-Hydroksy-1-azabicyklo[2.2.2]oktylo-3 metyloaminometan
Do roztworu 25 ml (0,72 mola) stężonej metyloaminy w 75 ml metanolu dodano 10,2 g (0,073 mola) produktu z etapu (a) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskany olej rozpuszczono w 75 ml CHCl,; i zatężono do otrzymania 12,4 g (100%) podtytułowego związku w postaci oleju.
(c) 3 '-metylo-spiro-[ 1 -azabicyklo[2.2.2]oktano-3,5'-oksazolidynon-2'
Do roztworu produktu z etapu (b) (8,0 g, 0,047 mola) w 100 ml suchego THF dodano 9,15 g (0,056 mola) karbonylodiimidazolu i mieszaninę ogrzewano do refluksu w ciągu 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej i zatężono pod próżnią. Pozostały olej rozpuszczono w 200 ml CH2Cl2 roztwór przemyto H2O (1 x 1 θ0 ml), solanką (1 x 50 ml), wysuszono nad MgSO4, i odparowano uzyskując żółte ciało stałe. Ciało stałe rozpuszczono w 50 ml w mieszaninie 1:1 metanol/izopropanol, zakwaszono HCl w metanolu, wytrącony osad przemyto zimnym metanolem i wysuszono uzyskując 5,6 g (51%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego ciała stałego, t.t. 305-307°C.
Ή NMR (500 MHz, DMSO):1,8 (m, 3H), 2,05 (m, UH), 2,25 (bs, UH), 2,75 (s, 3H), 3,13,2 (m, 3H), 3,25-3,35 (m, ffi), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,5-3,6 (m, 2H), 3,7 (d, 1H),10,9 (bs, 1H).
Przykład 5
Związki monochlorowodorek spiro-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,5'-oksazolidynonu-2' monochlorowodorek (+) spiro-azabicyklo[2.2.2]okano-3,5'-oksazolidynonu-2', monochlorowodorek (-) spiro-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,5'-oksazolidynonu-2', monochlorowodorek spiro-azabicyklo [2.2.1] heptano-3,5'-oksazolidynonu-2' i monochlorowodorek 3'-metylo-spiro-azabicyklo[2.2.2] oktano-3,5'-oksazolidynonu-2' badano w powyższym teście A i uzyskano powinowactwo do wiązania (KJ mniejsze niż 10 μΜ wykazując, że oczekuje się od nich użytecznego działania terapeutycznego.
Związki monochlorowodorek spiro-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,5'-oksazolidynonu-2', monochlorowodorek (+) spiro-azabicyklo [2.2.2]oktano-3,5,'-oksazolidynonu-2', monochlorowodorek (-) spiro-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,5'-oksazolidynonu-2', monochlorowodorek spiro-azabicyklo[2.2.1]heptano-3,5'-oksazolidynonu-2' i monochlorowodorek 3'-metylo-spiro-azabicyklo [2.2.2] oktano-3,5'-oksazolidynonu-2' badano w powyższym tt^iśc^iie B i (dały w<ulość 1K co najmniej
1,6 razy większą niż te podane w teście A wykazując, że mają one pożądaną selektywność.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (9)
- Zastrzeżenia patentowe1. Związek spiroi^abicyklo o wzorze I którym R oznacza atom wodoru lub grupę metylową, a n oznacza 1 lub 2 lub jego farmaceutycznie akceptowalne kwasowe sole addycyjne albo enancjomery.
- 2. Związek według zastrz. 1, którym jest spiro-1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,5'-oksazolidynon-2' lub jego farmaceutycznie akceptowalne kwasowe sole addycyjne albo enancjomery.
- 3. Związek według zastrz. 1, którym jest (+)spiro-1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,5'-oksazolidynon-2', lub jego farmaceutycznie akceptowalne kwasowe sole addycyjne albo enancjomery.
- 4. Związek według zastrz. 1, którym jest (-)spiro-1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,5'-oksazolidynon-2', lub jego farmaceutycznie akceptowalne kwasowe sole addycyjne albo enancjomery.
- 5. Związek według zastrz. 1, którym jest spiro-1-azabicyklo[2.2.1]heptano-3,5-oksazolidynon-2' lub jego farmaceutycznie akceptowalne kwasowe sole addycyjne albo enancjomery.
- 6. Związek według zastrz. 1, którym jest 3'-metylo-spiro-1-azabicyklo[2.2.2]oktano3,5'-oksazolidynon-2' lub jego farmaceutycznie akceptowalne kwasowe sole addycyjne albo enancjomery.
- 7. Sposób wytwarzania związku o wzorze I w którym R oznacza atom wodoru, a n oznacza 2 lub jego farmaceutycznie akceptowalnych kwasowych soli addycyjnych albo enancjomerów, znamienny tym, że cyklizuje się związek o wzorze II183 933 <WnHON=O0 w którym n oznacza 2; i ewentualnie wydziela się jeden z enancjomerów z mieszaniny enancjomerów; i jeśli to pożądane lub konieczne przekształca się otrzymany związek o wzorze I lub jego kwasową sól addycyjną do jego farmaceutycznie akceptowalnej soli addycyjnej lub enacjomeru.
- 8. Sposób wytwarzania związku o wzorze I w którym R oznacza atom wodoru, a n oznacza 1 lub jego farmaceutycznie akceptowalnych kwasowych soli addycyjnych albo enancjomerów, znamienny tym, że cyklizuje się związek o wzorze II (WnIIHO IN=C=O w którym n oznacza 1; i ewentualnie wydziela się jeden z enancjomerów z mieszaniny enancjomerów; i jeśli to pożądane lub konieczne przekształca się otrzymany związek o wzorze I lub jego kwasową sól addycyjną do jego farmaceutycznie akceptowalnej soli addycyjnej lub enacjomeru.183 933
- 9. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze I w którym R oznacza atom wodoru lub grupę metylową, a n oznacza 1 lub 2, lub jego farmaceutycznie akceptowalne kwasowe sole addycyjne albo enancjomery w mieszaninie z farmaceutycznie akceptowalnym rozpuszczalnikiem lub nośnikiem.Wynalazek dotyczy nowych związków spiroazabicyklo, sposobów wytwarzania związków spiroazabicyklo i kompozycji farmaceutycznych zawierających te związki.Znane jest działanie lecznicze związków spiroazabicyklo w zakresie leczenia chorób ośrodkowego układu nerwowego. Tajwańskie zgłoszenie patentowe nr 201312, europejskie zgłoszenie patentowe 452101 (obydwa na rzecz Israel Institute of Biological Research), międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO 95/03303 (Israel Institute of Biological Research; opublikowane po najwcześniejszej dacie pierwszeństwa niniejszego zgłoszenia i europejskie zgłoszenie patentowe 350118, (Merck Sharpe and Dohme) ujawniają związki spiroazabicyklo zawierające pochodne azabicyklo[2.2.2] oktanu i/lub azabicyklo[2.2.1]heptanu spiropołączone z 5 - członowymi pierścieniami, które 2 działają jako agoniści muskaryny i które przeznaczone są do leczenia chorób spowodowanych przez uszkodzenie ośrodkowej cholinergicznej funkcji. Europejskie zgłoszenie patentowe 337547 (Merck, Sharpe and Dohme) ujawnia związki azabicyklo spiro-połączone z 5 - członowymi pierścieniami, które są antagonistami receptorów 5-HT3 i które są przeznaczone do leczenia inter alia schizofrenii, mdłości, migreny i choroby Alzheimera.Zidentyfikowaliśmy nową grupę związków spiro-azabicyklo, które mają właściwości użyteczne farmakologicznie.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9417084A GB9417084D0 (en) | 1994-08-24 | 1994-08-24 | Compounds useful in therapy |
| GBGB9504627.2A GB9504627D0 (en) | 1995-03-08 | 1995-03-08 | Compounds for use in therapy |
| PCT/SE1995/000937 WO1996006098A1 (en) | 1994-08-24 | 1995-08-22 | Spiro-azabicyclic compounds useful in therapy |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL318760A1 PL318760A1 (en) | 1997-07-07 |
| PL183933B1 true PL183933B1 (pl) | 2002-08-30 |
Family
ID=26305509
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL95318760A PL183933B1 (pl) | 1994-08-24 | 1995-08-22 | Związki spiroazabicyklo, sposób wytwarzania związku spiroazabicyklo i kompozycja farmaceutyczna |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5902814A (pl) |
| EP (1) | EP0777671B1 (pl) |
| JP (1) | JP3708962B2 (pl) |
| KR (1) | KR100366331B1 (pl) |
| CN (2) | CN1056846C (pl) |
| AR (1) | AR031828A2 (pl) |
| AT (1) | ATE192157T1 (pl) |
| AU (1) | AU690735B2 (pl) |
| BR (1) | BR9508751A (pl) |
| CA (1) | CA2196995C (pl) |
| CZ (1) | CZ289512B6 (pl) |
| DE (1) | DE69516524T2 (pl) |
| DK (1) | DK0777671T3 (pl) |
| EE (1) | EE03399B1 (pl) |
| EG (1) | EG24222A (pl) |
| ES (1) | ES2145922T3 (pl) |
| FI (1) | FI112868B (pl) |
| GR (1) | GR3033878T3 (pl) |
| HU (1) | HUT77352A (pl) |
| IL (1) | IL115039A (pl) |
| IS (1) | IS1852B (pl) |
| MX (1) | MX9701292A (pl) |
| NO (1) | NO307707B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ292289A (pl) |
| PL (1) | PL183933B1 (pl) |
| PT (1) | PT777671E (pl) |
| RU (1) | RU2148058C1 (pl) |
| SA (1) | SA95160370B1 (pl) |
| SK (1) | SK282366B6 (pl) |
| TR (1) | TR199501053A2 (pl) |
| TW (1) | TW397837B (pl) |
| UA (1) | UA54375C2 (pl) |
| WO (1) | WO1996006098A1 (pl) |
Families Citing this family (89)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5977144A (en) * | 1992-08-31 | 1999-11-02 | University Of Florida | Methods of use and compositions for benzylidene- and cinnamylidene-anabaseines |
| AR013184A1 (es) * | 1997-07-18 | 2000-12-13 | Astrazeneca Ab | Aminas heterociclicas espiroazobiciclicas, composicion farmaceutica, uso de dichas aminas para preparar medicamentos y metodo de tratamiento o profilaxis |
| US6277870B1 (en) | 1998-05-04 | 2001-08-21 | Astra Ab | Use |
| SE9900100D0 (sv) * | 1999-01-15 | 1999-01-15 | Astra Ab | New compounds |
| JP4564135B2 (ja) * | 1999-07-26 | 2010-10-20 | 住友化学株式会社 | 高純度フェノチアジン化合物とその製造方法、およびその中間体の製造方法、並びにその中間体の原料の水和物と新規結晶 |
| AU2001241056A1 (en) * | 2000-03-09 | 2001-09-17 | Mitsubishi Pharma Corporation | Spiro compounds, process for preparing the same and use thereof as drugs |
| US8914114B2 (en) | 2000-05-23 | 2014-12-16 | The Feinstein Institute For Medical Research | Inhibition of inflammatory cytokine production by cholinergic agonists and vagus nerve stimulation |
| AU2001286938A1 (en) * | 2000-08-28 | 2002-03-13 | Colorado State University Research Foundation | Compounds containing oxazolidinone moiety and uses thereof |
| US6569865B2 (en) | 2001-06-01 | 2003-05-27 | Astrazeneca Ab | Spiro 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2′(3′h)-furo[2,3-b]pyridine |
| EP1453828A2 (en) * | 2001-10-16 | 2004-09-08 | AstraZeneca AB | Azabicyclic compounds for the treatment of fibromyalgia syndrome |
| DE10164139A1 (de) | 2001-12-27 | 2003-07-10 | Bayer Ag | 2-Heteroarylcarbonsäureamide |
| CA2476896A1 (en) * | 2002-02-26 | 2003-09-04 | North Shore-Long Island Jewish Research Institute | Inhibition of inflammatory cytokine production by stimulation of brain muscarinic receptors |
| SE0202598D0 (sv) * | 2002-09-02 | 2002-09-02 | Astrazeneca Ab | Alpha-7 Nicotinic receptor agonists and statins in combination |
| US7238715B2 (en) * | 2002-12-06 | 2007-07-03 | The Feinstein Institute For Medical Research | Treatment of pancreatitis using alpha 7 receptor-binding cholinergic agonists |
| CN102657651A (zh) * | 2002-12-06 | 2012-09-12 | 范因斯坦医学研究院 | 用α 7受体结合胆碱能激动剂抑制炎症 |
| KR20060057569A (ko) * | 2003-07-08 | 2006-05-26 | 아스트라제네카 아베 | 알파7 니코틴계 아세틸콜린 수용체와 친화도를 갖는스피로[1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3,5'-옥사졸리딘-2'-온] 유도체 |
| CA2560756A1 (en) * | 2004-03-25 | 2005-10-06 | The Feinstein Institute For Medical Research | Methods and devices for reducing bleed time using vagus nerve stimulation |
| US10912712B2 (en) | 2004-03-25 | 2021-02-09 | The Feinstein Institutes For Medical Research | Treatment of bleeding by non-invasive stimulation |
| US20080113983A1 (en) * | 2004-12-15 | 2008-05-15 | Astrazeneca Ab | Nicotinic Acetylcholine Receptor Ligands |
| DE602005025020D1 (de) | 2004-12-27 | 2011-01-05 | The Feinstein Inst Medical Res | Behandlung von entzündlichen erkrankungen durch el |
| US11207518B2 (en) | 2004-12-27 | 2021-12-28 | The Feinstein Institutes For Medical Research | Treating inflammatory disorders by stimulation of the cholinergic anti-inflammatory pathway |
| JP2008525524A (ja) * | 2004-12-28 | 2008-07-17 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | アリールスルホンアミドモジュレーター |
| JP2009506069A (ja) * | 2005-08-26 | 2009-02-12 | ブレインセルス，インコーポレイティド | ムスカリン性受容体調節による神経発生 |
| EP2258359A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin |
| RU2326787C2 (ru) * | 2005-11-09 | 2008-06-20 | Сергей Федорович Бокарев | Способ управления крылом, помещенным в текучую среду, при его взаимодействии с этой средой и устройство для его осуществления |
| US8316104B2 (en) | 2005-11-15 | 2012-11-20 | California Institute Of Technology | Method and apparatus for collaborative system |
| EP2255848A3 (en) | 2006-09-04 | 2011-04-06 | NeuroSearch AS | Pharmaceutical combinations of a nicotine receptor modulator and a cognitive enhancer |
| WO2008030651A1 (en) | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Braincells, Inc. | Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative |
| US8391970B2 (en) | 2007-08-27 | 2013-03-05 | The Feinstein Institute For Medical Research | Devices and methods for inhibiting granulocyte activation by neural stimulation |
| DE102008015999B4 (de) | 2008-03-27 | 2011-04-21 | Novar Gmbh | Übertragungsweg - Prüfverfahren für eine Gefahrenmeldeanlage |
| US9211409B2 (en) * | 2008-03-31 | 2015-12-15 | The Feinstein Institute For Medical Research | Methods and systems for reducing inflammation by neuromodulation of T-cell activity |
| US9662490B2 (en) | 2008-03-31 | 2017-05-30 | The Feinstein Institute For Medical Research | Methods and systems for reducing inflammation by neuromodulation and administration of an anti-inflammatory drug |
| US7863291B2 (en) * | 2008-04-23 | 2011-01-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Quinuclidine compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands |
| US8309577B2 (en) | 2008-04-23 | 2012-11-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Quinuclidine compounds as α-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands |
| KR20110019781A (ko) | 2008-06-20 | 2011-02-28 | 아스트라제네카 아베 | 디벤조티아제핀 유도체 및 그의 용도 |
| ES2452484T3 (es) | 2008-11-18 | 2014-04-01 | Setpoint Medical Corporation | Dispositivos para optimizar la colocación de electrodos para la estimulación antiinflamatoria |
| CN105687190A (zh) | 2008-11-19 | 2016-06-22 | 福拉姆医药股份有限公司 | 用(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺及其可药用盐治疗认知障碍 |
| TW201031664A (en) | 2009-01-26 | 2010-09-01 | Targacept Inc | Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide |
| US9211410B2 (en) | 2009-05-01 | 2015-12-15 | Setpoint Medical Corporation | Extremely low duty-cycle activation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat chronic inflammation |
| US8996116B2 (en) | 2009-10-30 | 2015-03-31 | Setpoint Medical Corporation | Modulation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat pain or addiction |
| PE20120324A1 (es) * | 2009-05-11 | 2012-04-17 | Envivo Pharmaceuticals Inc | Combinacion que comprende (r)-7-cloro-n-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida y donezepilo como moduladora de trastornos cognitivos |
| CN102573986B (zh) | 2009-06-09 | 2016-01-20 | 赛博恩特医疗器械公司 | 用于无导线刺激器的具有袋部的神经封套 |
| US8507516B2 (en) | 2009-10-28 | 2013-08-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Azabicyclic compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands |
| US8278320B2 (en) | 2009-10-28 | 2012-10-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Azabicyclo[2.2.1]heptane compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands |
| US9833621B2 (en) | 2011-09-23 | 2017-12-05 | Setpoint Medical Corporation | Modulation of sirtuins by vagus nerve stimulation |
| WO2014169145A1 (en) | 2013-04-10 | 2014-10-16 | Setpoint Medical Corporation | Closed-loop vagus nerve stimulation |
| CN102821814B (zh) | 2009-12-23 | 2015-07-15 | 赛博恩特医疗器械公司 | 用于治疗慢性炎症的神经刺激设备和系统 |
| WO2011137313A1 (en) | 2010-04-30 | 2011-11-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Aza-bicyclic amine n-oxide compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligand pro-drugs |
| KR20180101641A (ko) | 2010-05-17 | 2018-09-12 | 포럼 파마슈티칼즈 인크. | (R)-7-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[b]티오펜-2-카르복사미드 히드로클로리드 모노히드레이트의 결정질 형태 |
| WO2012154865A2 (en) | 2011-05-09 | 2012-11-15 | Setpoint Medical Corporation | Single-pulse activation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat chronic inflammation |
| US12172017B2 (en) | 2011-05-09 | 2024-12-24 | Setpoint Medical Corporation | Vagus nerve stimulation to treat neurodegenerative disorders |
| GB201111704D0 (en) | 2011-07-07 | 2011-08-24 | Takeda Pharmaceutical | Novel compounds |
| GB201111705D0 (en) | 2011-07-07 | 2011-08-24 | Takeda Pharmaceutical | Compounds and their use |
| JO3115B1 (ar) | 2011-08-22 | 2017-09-20 | Takeda Pharmaceuticals Co | مركبات بيريدازينون واستخدامها كمثبطات daao |
| US9572983B2 (en) | 2012-03-26 | 2017-02-21 | Setpoint Medical Corporation | Devices and methods for modulation of bone erosion |
| EP3461481A1 (en) | 2012-05-08 | 2019-04-03 | Forum Pharmaceuticals Inc. | Methods of maintaining, treating or improving cognitive function |
| GB201209587D0 (en) | 2012-05-30 | 2012-07-11 | Takeda Pharmaceutical | Therapeutic compounds |
| ES2694299T3 (es) | 2013-02-07 | 2018-12-19 | Heptares Therapeutics Limited | Carboxilatos de piperidin-1-ilo y azepin-1-ilo como agonistas del receptor muscarínico M4 |
| AU2014282977B2 (en) | 2013-06-21 | 2018-06-14 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 1-sulfonyl piperidine derivatives as modulators of prokineticin receptors |
| GB201314286D0 (en) | 2013-08-08 | 2013-09-25 | Takeda Pharmaceutical | Therapeutic Compounds |
| GB201318222D0 (en) | 2013-10-15 | 2013-11-27 | Takeda Pharmaceutical | Novel compounds |
| GB201320905D0 (en) | 2013-11-27 | 2014-01-08 | Takeda Pharmaceutical | Therapeutic compounds |
| TW201613864A (en) | 2014-02-20 | 2016-04-16 | Takeda Pharmaceutical | Novel compounds |
| US11311725B2 (en) | 2014-10-24 | 2022-04-26 | Setpoint Medical Corporation | Systems and methods for stimulating and/or monitoring loci in the brain to treat inflammation and to enhance vagus nerve stimulation |
| WO2016126807A1 (en) | 2015-02-03 | 2016-08-11 | Setpoint Medical Corporation | Apparatus and method for reminding, prompting, or alerting a patient with an implanted stimulator |
| US10596367B2 (en) | 2016-01-13 | 2020-03-24 | Setpoint Medical Corporation | Systems and methods for establishing a nerve block |
| WO2017127758A1 (en) | 2016-01-20 | 2017-07-27 | Setpoint Medical Corporation | Implantable microstimulators and inductive charging systems |
| US11471681B2 (en) | 2016-01-20 | 2022-10-18 | Setpoint Medical Corporation | Batteryless implantable microstimulators |
| CN108882885A (zh) | 2016-01-20 | 2018-11-23 | 赛博恩特医疗器械公司 | 迷走神经刺激的控制 |
| US10583304B2 (en) | 2016-01-25 | 2020-03-10 | Setpoint Medical Corporation | Implantable neurostimulator having power control and thermal regulation and methods of use |
| US11745039B2 (en) | 2016-07-25 | 2023-09-05 | Tonal Systems, Inc. | Assisted racking of digital resistance |
| US10661112B2 (en) | 2016-07-25 | 2020-05-26 | Tonal Systems, Inc. | Digital strength training |
| GB201616839D0 (en) | 2016-10-04 | 2016-11-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Therapeutic compounds |
| GB201619514D0 (en) | 2016-11-18 | 2017-01-04 | Takeda Pharmaceuticals Co | Novel compounds |
| WO2019036470A1 (en) | 2017-08-14 | 2019-02-21 | Setpoint Medical Corporation | TESTING TEST FOR STIMULATION OF NERVE WAVE |
| US10589163B2 (en) | 2017-10-02 | 2020-03-17 | Tonal Systems, Inc. | Exercise machine safety enhancements |
| US10617903B2 (en) | 2017-10-02 | 2020-04-14 | Tonal Systems, Inc. | Exercise machine differential |
| US10486015B2 (en) | 2017-10-02 | 2019-11-26 | Tonal Systems, Inc. | Exercise machine enhancements |
| US10335626B2 (en) | 2017-10-02 | 2019-07-02 | Tonal Systems, Inc. | Exercise machine with pancake motor |
| US11660443B2 (en) | 2018-04-20 | 2023-05-30 | The Feinstein Institutes For Medical Research | Methods and apparatuses for reducing bleeding via electrical trigeminal nerve stimulation |
| US11260229B2 (en) | 2018-09-25 | 2022-03-01 | The Feinstein Institutes For Medical Research | Methods and apparatuses for reducing bleeding via coordinated trigeminal and vagal nerve stimulation |
| US12343535B2 (en) | 2019-04-12 | 2025-07-01 | Setpoint Medical Corporation | Vagus nerve stimulation to treat neurodegenerative disorders |
| JP2023512447A (ja) | 2020-01-13 | 2023-03-27 | ザ ファインスタイン インスティチューツ フォー メディカル リサーチ | 脾臓への高密度集束超音波刺激による出血及び出血性疾患の治療 |
| JP2021138648A (ja) | 2020-03-04 | 2021-09-16 | 武田薬品工業株式会社 | 経口固形製剤 |
| US11938324B2 (en) | 2020-05-21 | 2024-03-26 | The Feinstein Institutes For Medical Research | Systems and methods for vagus nerve stimulation |
| US11285355B1 (en) | 2020-06-08 | 2022-03-29 | Tonal Systems, Inc. | Exercise machine enhancements |
| US11998804B2 (en) | 2021-04-27 | 2024-06-04 | Tonal Systems, Inc. | Repetition phase detection |
| US11878204B2 (en) | 2021-04-27 | 2024-01-23 | Tonal Systems, Inc. | First repetition detection |
| US12444497B2 (en) | 2021-05-17 | 2025-10-14 | Setpoint Medical Corporation | Neurostimulation parameter authentication and expiration system for neurostimulation |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH601304A5 (pl) * | 1974-02-12 | 1978-07-14 | Buskine Sa | |
| US4028351A (en) * | 1971-09-07 | 1977-06-07 | Buskine S.A. | Method for the preparation of derivatives of spiro (4,5)-decane and derivatives thus obtained |
| SU495310A1 (ru) * | 1974-03-05 | 1975-12-15 | Всесоюзный Научно-Исследовательский Химико-Фармацевтический Институт Им.С.Орджоникидзе | Хинуклидил-3-диарал(гетерил) карбинолы, про вл ющие антигистаминную, антисеротониновую и антиаллергическую активность и способ их получени |
| GB8808433D0 (en) * | 1988-04-11 | 1988-05-11 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| GB8816299D0 (en) * | 1988-07-08 | 1988-08-10 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| IL97726A (en) * | 1990-04-10 | 1994-12-29 | Israel Inst Biolog Res | Pharmaceutical compositions containing compounds with bridged and unbridged heterocyclic groups, spiro-connected with oxazoline and thiazoline groups, and some new such compounds |
| US5534520A (en) * | 1990-04-10 | 1996-07-09 | Fisher; Abraham | Spiro compounds containing five-membered rings |
| US5073560A (en) * | 1990-07-20 | 1991-12-17 | Fisons Corporation | Spiro-isoxazolidine derivatives as cholinergic agents |
| US5137895A (en) * | 1991-04-29 | 1992-08-11 | A. H. Robins Company, Incorporated | 3-[N-aroyl(or thioaroyl)aminomethyl]-3-quinuclidinols |
-
1995
- 1995-08-22 JP JP50799596A patent/JP3708962B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-22 CN CN95195518A patent/CN1056846C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-22 WO PCT/SE1995/000937 patent/WO1996006098A1/en not_active Ceased
- 1995-08-22 AT AT95930755T patent/ATE192157T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-08-22 BR BR9508751A patent/BR9508751A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-08-22 KR KR1019970701159A patent/KR100366331B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-22 AU AU34018/95A patent/AU690735B2/en not_active Ceased
- 1995-08-22 PL PL95318760A patent/PL183933B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-08-22 EP EP95930755A patent/EP0777671B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-22 RU RU97104165A patent/RU2148058C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-08-22 US US08/525,575 patent/US5902814A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-22 HU HU9701965A patent/HUT77352A/hu unknown
- 1995-08-22 SK SK216-97A patent/SK282366B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-08-22 ES ES95930755T patent/ES2145922T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-22 DE DE69516524T patent/DE69516524T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-22 DK DK95930755T patent/DK0777671T3/da active
- 1995-08-22 CZ CZ1997392A patent/CZ289512B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-08-22 CA CA002196995A patent/CA2196995C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-22 PT PT95930755T patent/PT777671E/pt unknown
- 1995-08-22 NZ NZ292289A patent/NZ292289A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-08-22 EE EE9700039A patent/EE03399B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-08-22 MX MX9701292A patent/MX9701292A/es unknown
- 1995-08-22 UA UA97031329A patent/UA54375C2/uk unknown
- 1995-08-23 IL IL11503995A patent/IL115039A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-08-23 EG EG70395A patent/EG24222A/xx active
- 1995-08-24 TR TR95/01053A patent/TR199501053A2/xx unknown
- 1995-08-24 TW TW084108836A patent/TW397837B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-11-08 SA SA95160370A patent/SA95160370B1/ar unknown
-
1997
- 1997-02-03 IS IS4424A patent/IS1852B/is unknown
- 1997-02-21 NO NO970800A patent/NO307707B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-02-24 FI FI970762A patent/FI112868B/fi active
-
1998
- 1998-11-09 US US09/188,099 patent/US6051581A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-11-08 CN CN99123574A patent/CN1099419C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-04-10 AR ARP000101632A patent/AR031828A2/es unknown
- 2000-07-04 GR GR20000401563T patent/GR3033878T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL183933B1 (pl) | Związki spiroazabicyklo, sposób wytwarzania związku spiroazabicyklo i kompozycja farmaceutyczna | |
| US5998429A (en) | Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy | |
| AU784400B2 (en) | New use and novel N-azabicyclo-amide derivatives | |
| EP1539764B1 (en) | Aryl-substituted diazabicycloalkanes as nicotinic acetylcholine agonists. | |
| CN1325501C (zh) | 杂环化合物 | |
| SK282944B6 (sk) | Tavené tropánové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie | |
| AU2005233492B2 (en) | Novel 2-(1-aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2,3-dihydroisoindol-l-one/5,6-dihydro-furo[2,3-c]pyrrol-4one derivatives ligands for alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor | |
| RU2190612C2 (ru) | Новые производные индол-2,3-дион-3-оксима | |
| EP1562945A1 (en) | 1,4-diazabicyclo(3,2,2)nonane derivatives, preparation and therapeutical use thereof | |
| US6552015B2 (en) | Azabicycloalkane derivatives and therapeutic uses thereof | |
| AU2005298693A1 (en) | Novel diazabicyclic aryl derivatives and their medical use | |
| CZ75496A3 (en) | Piperidine derivatives, process of their preparation, said derivatives as medicaments and pharmaceutical composition containing such derivatives | |
| US20070249588A1 (en) | Nicotinic Acetylcholine Receptor Ligands | |
| US20040127491A1 (en) | Novel diazabicyclic biaryl derivatives | |
| US7612074B2 (en) | Diazabicyclic aryl derivatives as cholinergy ligands | |
| US20070244097A1 (en) | Nicotinic AcetylcholineReceptor Ligands | |
| HK1010370B (en) | Spiro-azabicyclic compounds useful in therapy | |
| JPH02221274A (ja) | 新規な誘導体類 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20090822 |