JP3708962B2 - 治療に有用なスピロ−アザ二環式化合物 - Google Patents

治療に有用なスピロ−アザ二環式化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP3708962B2
JP3708962B2 JP50799596A JP50799596A JP3708962B2 JP 3708962 B2 JP3708962 B2 JP 3708962B2 JP 50799596 A JP50799596 A JP 50799596A JP 50799596 A JP50799596 A JP 50799596A JP 3708962 B2 JP3708962 B2 JP 3708962B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
compound
acid addition
addition salt
enantiomer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP50799596A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH10504561A (ja
Inventor
バーレストラ，マイケル
ゴードン，ジヨン・チヤールズ
グリフイス，ロナルド・コンラツド
マリー，ロバート・ジヨン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB9417084A external-priority patent/GB9417084D0/en
Priority claimed from GBGB9504627.2A external-priority patent/GB9504627D0/en
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Publication of JPH10504561A publication Critical patent/JPH10504561A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3708962B2 publication Critical patent/JP3708962B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Description

本発明は新規化合物、それらの製造法、それらを含有する組成物、および治療におけるそれらの使用に関する。
スピロ−アザ二環式化合物は中枢神経系の疾患において治療的活性を有することが知られている。台湾特許出願201312、欧州特許出願452102（共にIsrael Institute of Biological Research）、国際特許出願WO 95/03303（Israel Institute of Biological Research；本出願の最初の優先日後に公表）および欧州特許出願350118（Merck, Sharpe and Dohme）はアザ二環式化合物、例えば５員環にスピロ−結合したアザビシクロ（2.2.2）オクタンおよび／またはアザビシクロ（2.2.1）ヘプタン誘導体を開示しており、それらはムスカリンアゴニスト活性を有し、中枢コリン作用機能の欠陥によりひき起こされる疾患の治療に有用である。欧州特許出願337547（Merck, Sharpe and Dohme）は5-HT3受容体のアンタゴニストであり、とりわけ精神分裂病、悪心、偏頭痛およびアルツハイマー病の治療に有用である５員環にスピロ−結合したアザ二環式化合物を開示している。
今般、本発明者らは有用な薬理的特性を有する新規なスピロ−アザ二環式化合物群を見い出した。
したがって、本発明によれば、式Ｉ
Figure 0003708962
（式中、Ｒは水素またはメチルであり、そしてｎは１または２である）の化合物およびその薬学的に許容しうる酸付加塩が提供される。
Ｒが水素である式Ｉの化合物が好ましい。ｎが２である式Ｉの化合物が好ましい。
本発明の第２の態様によれば、
（a）相当する式II
Figure 0003708962
（式中、ｎは上記で定義された通りである）の化合物を環化してＲが水素である式Ｉの化合物を製造する；
（b）相当する式III
Figure 0003708962
（式中、ｎおよびＲは上記で定義された通りである）の化合物をカルボニル供与化合物と反応させて式Ｉの化合物を製造する；または
（c）相当する式Ｉ（式中、Ｒは水素である）の化合物をアルキル化してＲがメチルである式Ｉの化合物を製造する；
（d）エナンチオマーの混合物から一方のエナンチオマーを分割して式Ｉの化合物の一方のエナンチオマーを製造することからなり、そして所望によりまたは必要に応じて得られた式Ｉの化合物またはその酸付加塩をその薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる酸付加塩の製造法が提供される。
工程（a）において、反応は式IIの化合物を極性プロトン溶媒、例えば水中で加温して行なわれる。
工程（b）において、カルボニル供与化合物の例としてはカルボニルジイミダゾール、カルボニルジクロライド（ホスゲン）およびトリホスゲンが挙げられる。閉環反応はTHFのような極性有機溶媒中、式IIIの化合物をカルボニルジイミダゾールと一緒に１〜４時間または反応が完了するまで加熱または還流して行なわれる。別法として、高められた温度で１〜４時間または反応が完了するまでホスゲンをTHFまたはトルエンのような有機溶媒中における式IIIの化合物の溶媒中で泡立たせることができる。
工程（c）において、アルキル化反応は当該技術分野でよく知られている条件下、例えばＲが水素である式Ｉの化合物を強塩基、次にハロゲン化メチル、例えば沃化メチルで処理することにより行なわれる。
式IIの化合物は式IV
Figure 0003708962
（式中、ｎは上記で定義された通りである）の化合物のクルチウス転位により製造することができる。
クルチウス転位の典型的な反応条件はJ. Marchの「最新の有機化学」の第３版、第984〜５頁（1985年）に記載されているが、水中の式IVの化合物を亜硝酸ナトリウムで処理し、約85℃に約１時間加温することにより反応を行なうことが好ましい。式IIの化合物は単離されず、工程（a）に記載の環化反応は直接現場で行なわれる。
式IVの化合物は式Ｖ
Figure 0003708962
（式中、ｎは上記で定義された通りであり、そしてR'はアルキルまたはアリール基である）の化合物を無水ヒドラジンで処理することにより製造することができる。
この反応は周囲温度において４〜12時間、極性プロトン溶媒中で行なわれる。R'はアルキル、典型的にはメチル、エチルまたはｔ−ブチルであることが好ましい。
式Ｖの化合物は式VI
Figure 0003708962
（式中、ｎは上記で定義された通りである）の化合物を酢酸エステルとｎ−ブチルリチウムの存在下で反応させることにより製造することができる。酢酸エステル（例えばｔ−ブチルまたはエチルエステル）は最初に−78℃においてｎ−ブチルリチウムで処理され、反応は式VIの化合物を加え、室温まで加温して行なわれる。水でクエンチして生成物を得る。
式VIの化合物は知られており、また既知の方法により製造することができる。
式IIIの化合物は式VII
Figure 0003708962
（式中、ｎは上記で定義された通りである）の化合物をアンモニアまたはメチルアミンと反応させることにより製造することができる。
この反応は標準条件下、例えば周囲温度または高められた温度において試薬を極性プロトン溶媒中で混合することにより行なわれる。
式IIIの化合物はまた、式VIの化合物をトリメチルシリルシアニド（Me3SiCN）と反応させ、次に例えば水素化アルミニウムリチウムまたはラネーニッケルで還元することにより製造することができる。反応条件は当業者によく知られている。
式VIIの化合物はケトンからのオキシランの製造に関して当該技術分野でよく知られている試薬の一種を使用して相当する式VIの化合物から製造することができる（例えばJ. Marchの「最新の有機化学」、第３版、第1161頁（1985年）に記載の反応を参照）。本発明者らは沃化トリメチルスルホキソニウムが適当な試薬であり、反応を室温〜80℃の温度において２時間までまたは反応が完了するまでDMSO中で行なうことができることを見い出した。
式Ｉの化合物の酸付加塩の例としては鉱酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩；および有機酸を用いて生成した塩、例えばギ酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、安息香酸塩およびフマル酸塩が挙げられる。
式Ｉの化合物の酸付加塩は遊離塩基またはその塩、エナンチオマーもしくは保護誘導体を１当量以上の適当な酸と反応させることにより生成することができる。反応は塩が不溶の溶媒または媒質、あるいは塩が可溶の溶媒、例えば真空下でまたは凍結乾燥により除去することができる水、ジオキサン、エタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、または溶媒の混合物中で行なうことができる。反応は複分解工程であってもよく、またイオン交換樹脂で行なうこともできる。
本発明の化合物および中間体は標準的な方法によりそれらの反応混合物から単離することができる。
式Ｉの化合物は互変異性またはエナンチオマー形態で存在し、それらはすべて本発明の範囲に包含される。種々の光学異性体は慣用の方法、例えば分別結晶またはキラルHPLCを使用して本化合物のラセミ混合物の分離により単離することができる。別法として、個々のエナンチオマーは適当な光学的に活性な出発物質をラセミ化が生じない反応条件下で反応させることにより製造することができる。
中間体化合物はまた、エナンチオマー形態で存在し、精製エナンチオマー、ラセミ体または混合物として使用することができる。
本発明の化合物は特に精神病的疾患および知的損傷疾患の治療または予防において医薬として有用である。精神病的疾患の例としては精神分裂病、躁病および躁うつ病が挙げられる。知的損傷疾患の例としてはアルツハイマー病、学習障害、認識障害および注意欠陥多動性障害が挙げられる。本発明の化合物はまた鎮痛剤として、さらにパーキンソン病、ハンチントン病、コリン作用シナプスの損失がある神経変性疾患、トウレット症候群、うつ病および不安の治療または予防において有用である。本化合物はさらにジェット症候群の治療または予防に有用であり、また喫煙の停止を促すのに使用される。
本発明の別の態様によれば、特に上記の疾患または症状の治療または予防において医薬として使用される本発明の化合物が提供される。
上記の使用において、投与量はもちろん、使用する化合物、投与の態様および所望の治療に応じて変わる。しかしながら、一般に、本発明の化合物が好ましくは１日に１〜４回の分割量でまたは特効性形態で、動物の体重１kgあたり約0.1mg〜約20mgの１日量で投与される場合に満足ゆく結果が得られる。人間の場合、１日量は５mg〜1,400mg、より好ましくは10mg〜100mgの範囲であり、経口投与に適した単位投与形態は２mg〜1,400mgの化合物を固体または液体の薬用担体または希釈剤と混合したものである。
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容しうる塩は単独で、あるいは経腸的または非経口的投与に適当な薬剤の形態で使用することができる。本発明の別の態様によれば、好ましくは80重量％未満、より好ましくは50重量％未満の本発明の化合物を薬学的に許容しうる希釈剤または担体と混合して含有する薬剤が提供される。
希釈剤および担体の例は次の通りである：
錠剤および糖衣錠の場合、ラクトース、スターチ、タルク、ステアリン酸であり；カプセル剤の場合、酒石酸またはラクトースであり；注射剤の場合、水、アルコール、グリセリン、植物油であり；坐剤の場合、天然油、硬化油またはろうである。
各成分を混合することからなるこのような医薬組成物の製造法もまた提供される。
本発明の別の態様によれば、上記の疾患または症状の何れかを治療または予防するための薬剤の製造における式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用；および治療的に有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を患者に投与することからなる上記の疾患または症状の何れかを治療または予防する方法が提供される。
式IVの化合物およびＲがメチルである式IIIの化合物は新規で有用な中間体である。したがって、本発明の別の態様によれば、式IVの化合物またはその塩が提供される。Ｒがメチルである式IIIの化合物またはその塩もまた提供される。
式Ｉの化合物はニコチン様アセチルコリン受容体のアゴニストである。理論的に限定されないが、α7nAChR（ニコチン様アセチルコリン受容体）サブタイプのアゴニストは精神病的疾患および知的損傷疾患の治療または予防において有用であり、α4nAChRサブタイプのアゴニストである化合物と比べて利点を有すると考えられる。したがって、α7nAChRサブタイプに対して選択的である化合物が好ましい。
本発明の化合物の薬理活性は、下記の試験で測定することができる。
試験 Ａ
α7nAChRサブタイプにおける親和性試験
ラットの海馬膜への125Ｉ−α−ブンガロトキシン(BTX)の結合
ラットの海馬を20容量の冷却均質化緩衝液（HB：成分濃度(mM)；トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン50；MgCl2；NaCl120；KCl５：pH7.4）中で均質化した。ホモジネートを1000ｇで５分間遠心分離し、上澄みを取っておき、そしてペレットを再び抽出した。プールした上澄みを12000ｇで20分間遠心分離し、洗浄し、そしてHB中で再懸濁した。膜（30〜80μg）を５nMの〔125Ｉ〕α-BTX、１mg／mlのBSA（ウシ血清アルブミン）、試験薬剤および２mMのCaCl2または0.5mMのEGTA〔エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）〕と一緒に21℃で２時間インキュベートし、濾過し、そしてブランデル細胞収穫機を使用してワットマンガラス繊維フィルター（厚さＣ）上で４回洗浄した。低いフィルターブランク（総数／分の0.07％）とするために、フィルターを水中の１％BSA／0.01％PEI（ポリエチレンイミン）で３時間前処理することが不可欠であった。非特異的結合は100μMの(−)−ニコチンにより示され、そして特異的結合は典型的に75％であった。
試験 Ｂ
α4nAChRサブタイプに対する親和性試験
〔3H〕−(−)−ニコチン結合
Martino-BarrowsおよびKellarのMol. Pharm. 31, 169〜174（1987年）に記載の方法を変更して使用して、ラットの脳（皮質および海馬）を〔125Ｉ〕α-BTX結合試験のように均質化し、12000ｇで20分間遠心分離し、２回洗浄し、そして100μMのジイソプロピルフルオロホスフェートを含有するHB中で再懸濁した。４℃で20分後、膜（約0.5mg）を３nMの〔3H〕−(−)−ニコチン、試験薬剤、１μMのアトロピンおよび２mMのCaCl2または0.5mMのEGTAと一緒に４℃で１時間インキュベートし、次にブランデル細胞収穫機を使用してワットマンガラス繊維フィルター（厚さＣ）（0.5％PEIで１時間前処理した）を通して濾過した。非特異的結合は100μMのカルバコールにより示され、そして特異的結合は典型的に84％であった。
試験ＡおよびＢの結合データ分析
非線形曲線適合プログラムALLFIT（DeLean A., Munson P.J.およびRodbard D.のAm. J. Physiol., 235, E97〜E102（1977年））を使用してIC50値および疑似ヒル係数（nH）を計算した。非線形回帰プログラムENZFITTER（Lether barrow. R. J. （1987））を使用して飽和曲線ワンサイト（one site）モデルに適合し、125Ｉ−α−BTXおよび〔3H〕−(−)−ニコチンリガンドに対してそれぞれ1.67および1.70nMのKD値を得た。Cheng-Prusoffの一般式Ki＝〔IC50〕／（（２＋（〔リガンド〕／〔KD〕）n）1n-1）を使用して概算した。ここで、nH＜1.5の場合はｎ＝１の値を使用し、そしてnH≧1.5の場合はｎ＝２の値を使用した。試料は３回試験し、典型的に±５％であった。６種以上の薬剤濃度を使用してKi値を測定した。
従来の化合物と比較して本発明の化合物はより毒性が低く、より有効であり、より長く作用が持続し、より広い範囲の活性を有し、より強力であり、副作用がより少なく、より容易に吸収され、または他の有用な薬理的特性を有するという利点がある。
本発明を次の実施例により詳しく説明する。
実施例 １
スピロ〔１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−3,5'−オキサゾリジン〕−2'−オン一塩酸塩
（a）２−（３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イル）酢酸ｔ−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（THF）（20ml）中におけるジイソプロピルアミン（6.7ml）の溶液（０℃）に2.3Ｍ n-BuLi（20ml）を加えた。反応混合物を40分間撹拌し、−78℃まで冷却した。この混合物に10mlのTHF中における酢酸ｔ−ブチル（6.4ml）の溶液を滴加し、さらに15分間撹拌した。THF（15ml）中のキヌクリジン−３−オン（遊離塩基）（5.0ｇ）を混合物に滴加し、混合物を１時間にわたって０℃まで加温した。この溶液に水（100ml）を加え、溶液をクロロホルムで２回抽出し、合一した抽出物をブラインで１回洗浄した。得られる溶液をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で乾燥して9.53ｇの副題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
（b）２−（３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イル）酢酸ヒドラジド
15mlの塩化メチレン中における3.5ｇの工程（a）の化合物の溶液にトリフルオロ酢酸（39ml）を加え、混合物を周囲温度で３時間撹拌した。次に、混合物を真空下で濃縮した。残留物をメタノール（30ml）に溶解し、18Ｍ H2SO4（３ml）を加え、混合物を一晩撹拌した。次に、混合物を炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで３回抽出し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して黄色の固体を得た。固体をメタノール（10ml）に溶解し、この溶液にヒドラジン（２ml）を加え、混合物を１時間加熱還流した。次に、混合物を真空下で濃縮した。得られる固体をトルエン（50ml）中で懸濁し、ディーン−スターク（Dean-Stark）トラップを備えた装置で２時間加熱還流した。次に、反応混合物を冷却し、生成物を濾過して1.82ｇの副題化合物を淡褐色の固体として得た。
（c）スピロ〔１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−3,5'−オキサゾリジン〕−2'−オン一塩酸塩
水（７ml）中における0.91ｇの工程（b）の化合物の溶液に12Ｍ HClを加えてpH１の溶液を得た。混合物を０℃に冷却し、５mlの水中における亜硝酸ナトリウム（0.33ｇ）の溶液（０℃）を加えた。溶液を０℃で28分間撹拌し、さらに20分間70℃に加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、50％NaOH／水で塩基性にした。溶液をNaClで飽和し、クロロホルム（４×20ml）で抽出し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、pHが２未満になるまでHCl気体を混合物中で泡立たせた。溶液にジエチルエーテルを加え、得られる白色の固体を濾過し、0.73ｇの表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。融点289〜291℃。1H NMR（500 MHz, DMSO): 1.7-1.9(m, 3H), 2.05(m, 1H), 2.25(bs. 1H), 3.15(m, 3H), 3.2-3.35(m, 1H), 3.4-3.6(m, 3H), 3.6(d, 1H), 7.75(s, 1H), 10.95(bs. 1H)
実施例 ２
(＋)−および(−)−スピロ〔１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−3,5'−オキサゾリジン〕−2'−オン一塩酸塩
無水エタノール中における実施例１の化合物（3.8ｇ）の溶液に無水エタノール中におけるジエンゾイル−Ｌ−酒石酸（7.474ｇ）の溶液を加え、この混合物に少量の酢酸エチルを加えた。放置すると１時間以内に固体が生成し、それを濾去し、濾液を保持した。固体を水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、クロロホルム（３×50ml）で抽出し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、pHが２未満になるまでHCl気体を混合物中で泡立たせた。溶液にジエチルエーテルを加え、得られる白色の固体を濾過して0.63ｇの(＋)−エナンチオマーを得た。融点＞250℃。〔α〕D＝＋57.978（ｃ＝0.6570, CH3OH）
上記で保持した濾液はその溶液を濃縮し、次に残留物を20％NaOH／水に溶解することにより遊離塩基に変換し、それをクロロホルムで抽出し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して1.21ｇの残留物を得た。残留物を無水エタノールに溶解し、無水エタノール中における2.38ｇのジベンゾイル−Ｄ−酒石酸の溶液と合一した。混合物を撹拌し、少量の酢酸エチルを加え、１時間撹拌すると、白色の固体を生成した。沈殿物を濾過し、20％NaOH／水に溶解し、クロロホルムで抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、pHが２未満になるまでHCl気体を混合物中で泡立たせた。溶液にジエチルエーテルを加え、得られた白色の固体を濾過して0.21ｇの(−)−エナンチオマーを得た。融点＞250℃。〔α〕D＝−61.473（ｃ＝0.7727, CH3OH）
実施例 ３
スピロ〔１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−3,5'−オキサゾリジン−2'−オン〕一塩酸塩
（a）３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−３−イル酢酸エチルエステル
テトラヒドロフラン（150ml）中におけるジイソプロピルアミン（2.65ml，0.0203モル）の冷却（−78℃）溶液に、ヘキサン中の2.5Ｍ n-BuLi（8.1ml，0.0203モル）を１分間にわたって滴加した。10分後、酢酸エチル（1.97ml，0.0203モル）を１分間にわたって滴加した。さらに10分後、テトラヒドロフラン（25ml）中における１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−３−オン（1.5ｇ，0.0135モル）；J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1618（1988年）の方法により製造した）を５分間にわたって滴加した。25分後、冷浴を取り除き、混合物を周囲温度まで加温した。この混合物に水（100ml）、次にクロロホルム（250ml）を加えた。有機層を分離し、水層をクロロホルム（100ml）で抽出した。合一した有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して副題化合物（1.12ｇ）を得た。
（b）３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−３−イル酢酸ヒドラジド
メタノール（20ml）中における工程（a）の生成物（1.12ｇ，0.0056モル）の溶液に室温で無水ヒドラジン（1.76ml，0.056モル）を加え、混合物を一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、ディーン−スタークトラップを備えた装置で加熱還流することによりトルエン（100ml）と一緒に２回共沸して副題化合物（1.11ｇ）を得た。
（c）スピロ〔１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−3,5'−オキサゾリジン−2'−オン〕一塩酸塩
濃HClでpH１に調整した水（50ml）中における工程（b）の生成物（1.11ｇ，0.006モル）の冷却（０℃）溶液に、NaNO2（0.455ｇ、0.0066モル）の水溶液を２分間にわたって滴加した。添加終了後、冷浴を取り除き、混合物を１時間85℃に加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、50％NaOH／水でpH10まで塩基性にした。この混合物をクロロホルム（150ml）で３回抽出し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をメタノール／酢酸エチル（１：１）を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより処理した。適当なフラクションを集め、濃縮した。次に、残留物をクロロホルムに溶解し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／メタノールに溶解し、溶液がpH＜６となるまでHCl／酢酸エチルの飽和溶液で処理した。溶液を濃縮して120mgの残留物を得た。この残留物を熱メタノールに溶解し、エーテルで沈殿させて表題化合物（28mg）を得た。融点＞250℃。1H NMR（500 MHz, DMSO): 1.95(m, 1H), 2.1(m, 1H), 3.0(s, 1H), 3.2-3.4(m, 5H), 3.5-3.6(m, 3H), 7.8(s, 1H), 10.6(bs. 1H)
実施例 ４
3'−メチルスピロ〔１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−3,5'−オキサゾリジン−2'−オン〕一塩酸塩
（a）スピロ−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３−オキシラン
600mlのDMSO中における水素化ナトリウムの懸濁液（ヘキサンで３回洗浄した11.6ｇの60％油分散液：0.35モル）に101.4ｇ（0.35モル）の沃化トリメチルスルホキソニウムを少しずつ加えた。気体の発生がおさまった後、混合物を室温で30分間撹拌した。200mlのTHF中におけるキヌクリジン−３−オン（44ｇ，0.35モル）の溶液を30分間にわたって滴加し、混合物を１時間70〜80℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、１ｌの氷水に注ぎ、水溶液をCHCl3（４×300ml）で抽出した。有機抽出物を水（３×500ml）、飽和ブライン（１×300ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、溶液を蒸発させて副題化合物を黄色の油状物として得た（37.6ｇ，77％）。
（b）３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イルメチルアミノメタン
75mlのメタノール中における25ml（0.72モル）の凝縮メチルアミンの溶液に10.2ｇ（0.073モル）の工程（a）の生成物を加え、溶液を室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られる油状物を75mlのCHCl3に溶解し、濃縮して12.4ｇ（100％）の副題化合物を油状物として得た。
（c）3'−メチルスピロ〔１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−3,5'−オキサゾリジン−2'−オン〕一塩酸塩
100mlの乾燥THF中における工程（b）の生成物（8.0ｇ，0.047モル）の溶液に9.15ｇ（0.056モル）のカルボニルジイミダゾールを加え、混合物を３時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残留油状物を200mlのCH2Cl3に溶解し、溶液を水（１×100ml）、ブライン（１×50ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、蒸発させて黄色の固体を得た。固体を50mlの１：１メタノール／イソプロパノール混合物に溶解し、メタノール中のHClで酸性にし、沈殿物を集め、冷メタノールで洗浄し、乾燥して5.6ｇ（51％）の表題化合物を無色の固体として得た。融点305〜307℃。1H NMR（500 MHz, DMSO）: 1.8(m, 3H), 2.05(m, 1H), 2.25(bs. 1H), 2.75(s, 3H), 3.1-3.2(m, 3H), 3.25-3.35(m, 1H), 3.4-3.5(m, 1H), 3.5-3.6(m, 2H), 3.7(d, 1H), 10.9(bs. 1H)
実施例 ５
化合物スピロ〔１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−3,5'−オキサゾリジン〕−2'−オン一塩酸塩、(＋)−スピロ〔１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−3,5'−オキサゾリジン〕−2'−オン一塩酸塩、(−)−スピロ〔１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−3,5'−オキサゾリジン〕−2'−オン一塩酸塩、スピロ〔１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−3,5'−オキサゾリジン−2'−オン〕一塩酸塩および3'−メチルスピロ−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−3,5'−オキサゾリジン−2'−オン一塩酸塩は上記試験Ａで試験したところ、有用な治療的活性を有すると予想されることを示した。10μM未満の結合親和性（Ki）を与えた。
化合物スピロ〔１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−3,5'−オキサゾリジン〕−2'−オン一塩酸塩、(＋)−スピロ〔１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−3,5'−オキサゾリジン〕−2'−オン一塩酸塩、(−)−スピロ〔１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−3,5'−オキサゾリジン〕−2'−オン一塩酸塩、スピロ〔１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−3,5'−オキサゾリジン−2'−オン〕一塩酸塩および3'−メチルスピロ−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−3,5'−オキサゾリジン−2'−オン一塩酸塩は上記試験Ｂで試験したところ、試験Ａで得られる値の少なくとも1.6倍のKi値を与え、所望の選択性を有することを示した。

Claims (10)

  1. 式Ｉ
    Figure 0003708962
    （式中、Ｒは水素またはメチルであり、そしてｎは１または２である）の化合物またはその薬学的に許容しうる酸付加塩もしくはエナンチオマー。
  2. Ｒが水素である請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容しうる酸付加塩もしくはエナンチオマー。
  3. スピロ〔１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−3,5'−オキサゾリジン〕−2'−オンまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩もしくはエナンチオマー；
    （＋）−スピロ〔１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−3,5'−オキサゾリジン〕−2'−オンまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩；
    （−）−スピロ〔１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−3,5'−オキサゾリジン〕−2'−オンまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩；
    スピロ〔１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−3,5'−オキサゾリジン−2'−オン〕またはその薬学的に許容しうる酸付加塩もしくはエナンチオマー；または
    3'−メチルスピロ〔１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−3,5'−オキサゾリジン−2'−オン〕またはその薬学的に許容しうる酸付加塩もしくはエナンチオマー
    である請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容しうる酸付加塩もしくはエナンチオマー。
  4. 請求項１〜３の何れかの項で定義された化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加塩もしくはエナンチオマーを薬学的に許容しうる希釈剤または担体と混合して含有する医薬組成物。
  5. 精神分裂病、躁病または躁うつ病である精神病的疾患あるいはアルツハイマー病、学習障害、認識障害または注意欠陥多動性障害である知的損傷疾患を治療または予防するための薬剤の製造における請求項１〜３の何れかの項で定義された化合物またはその薬学的に許容しうる酸付加塩もしくはエナンチオマーの使用。
  6. 疾患が精神分裂病、アルツハイマー病、学習障害、認識障害または注意欠陥多動性障害である請求項５記載の使用。
  7. 不安の治療または予防のための薬剤の製造における請求項１〜３の何れかの項で定義された化合物またはその薬学的に許容しうる酸付加塩もしくはエナンチオマーの使用。
  8. 式Ｉ
    Figure 0003708962
    （式中、Ｒは水素またはメチルであり、そしてｎは１または２である）の化合物またはその薬学的に許容しうる酸付加塩もしくはエナンチオマーの製造方法であって、
    （ａ）式II
    Figure 0003708962
    （式中、ｎは１または２である）の化合物を環化して、Ｒは水素でありｎは１または２である式Ｉの化合物またはその酸付加塩を製造する；
    （ｂ）式III
    Figure 0003708962
    （式中、Ｒは水素またはメチルであり、そしてｎは１または２である）の化合物をカルボニル供与化合物と反応させてＲは水素またはメチルであり、そしてｎは１または２である式Ｉの化合物またはその酸付加塩を製造する；
    （ｃ）Ｒは水素であり、そしてｎは１または２である式Ｉの化合物をアルキル化して、Ｒはメチルであり、そしてｎは１または２である式Ｉの化合物またはその酸付加塩を製造する；または
    （ｄ）Ｒは水素またはメチルであり、そしてｎは１または２である式Ｉの化合物のエナンチオマー混合物から一方のエナンチオマーを分割してＲは水素またはメチルであり、そしてｎは１または２である式Ｉの化合物の一方のエナンチオマーを製造することからなり、
    そして所望によりまたは必要に応じて得られた式Ｉの化合物またはその酸付加塩をその薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを特徴とする前記製造法。
  9. 式IV
    Figure 0003708962
    （式中、ｎは１または２である）の化合物またはその塩もしくはエナンチオマー。
  10. 式III
    Figure 0003708962
    （式中、Ｒはメチルであり、ｎは１または２である）の化合物またはその塩もしくはエナンチオマー。
JP50799596A 1994-08-24 1995-08-22 治療に有用なスピロ−アザ二環式化合物 Expired - Fee Related JP3708962B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9417084.2 1994-08-24
GB9417084A GB9417084D0 (en) 1994-08-24 1994-08-24 Compounds useful in therapy
GBGB9504627.2A GB9504627D0 (en) 1995-03-08 1995-03-08 Compounds for use in therapy
GB9504627.2 1995-03-08
PCT/SE1995/000937 WO1996006098A1 (en) 1994-08-24 1995-08-22 Spiro-azabicyclic compounds useful in therapy

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH10504561A JPH10504561A (ja) 1998-05-06
JP3708962B2 true JP3708962B2 (ja) 2005-10-19

Family

ID=26305509

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP50799596A Expired - Fee Related JP3708962B2 (ja) 1994-08-24 1995-08-22 治療に有用なスピロ−アザ二環式化合物

Country Status (34)

Country Link
US (2) US5902814A (ja)
EP (1) EP0777671B1 (ja)
JP (1) JP3708962B2 (ja)
KR (1) KR100366331B1 (ja)
CN (2) CN1056846C (ja)
AR (1) AR031828A2 (ja)
AT (1) ATE192157T1 (ja)
AU (1) AU690735B2 (ja)
BR (1) BR9508751A (ja)
CA (1) CA2196995C (ja)
CZ (1) CZ289512B6 (ja)
DE (1) DE69516524T2 (ja)
DK (1) DK0777671T3 (ja)
EE (1) EE03399B1 (ja)
EG (1) EG24222A (ja)
ES (1) ES2145922T3 (ja)
FI (1) FI112868B (ja)
GR (1) GR3033878T3 (ja)
HK (1) HK1010370A1 (ja)
HU (1) HUT77352A (ja)
IL (1) IL115039A (ja)
IS (1) IS1852B (ja)
MX (1) MX9701292A (ja)
NO (1) NO307707B1 (ja)
NZ (1) NZ292289A (ja)
PL (1) PL183933B1 (ja)
PT (1) PT777671E (ja)
RU (1) RU2148058C1 (ja)
SA (1) SA95160370B1 (ja)
SK (1) SK282366B6 (ja)
TR (1) TR199501053A2 (ja)
TW (1) TW397837B (ja)
UA (1) UA54375C2 (ja)
WO (1) WO1996006098A1 (ja)

Families Citing this family (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5977144A (en) * 1992-08-31 1999-11-02 University Of Florida Methods of use and compositions for benzylidene- and cinnamylidene-anabaseines
AR013184A1 (es) * 1997-07-18 2000-12-13 Astrazeneca Ab Aminas heterociclicas espiroazobiciclicas, composicion farmaceutica, uso de dichas aminas para preparar medicamentos y metodo de tratamiento o profilaxis
US6277870B1 (en) * 1998-05-04 2001-08-21 Astra Ab Use
SE9900100D0 (sv) 1999-01-15 1999-01-15 Astra Ab New compounds
JP4564135B2 (ja) * 1999-07-26 2010-10-20 住友化学株式会社 高純度フェノチアジン化合物とその製造方法、およびその中間体の製造方法、並びにその中間体の原料の水和物と新規結晶
WO2001066546A1 (fr) * 2000-03-09 2001-09-13 Mitsubishi Pharma Corporation Composes spiro, leur procede de preparation et leur utilisation comme medicaments
US8914114B2 (en) 2000-05-23 2014-12-16 The Feinstein Institute For Medical Research Inhibition of inflammatory cytokine production by cholinergic agonists and vagus nerve stimulation
EP1317460A4 (en) * 2000-08-28 2005-04-20 Univ Colorado State Res Found COMPOUNDS CONTAINING OXAZOLIDINONE FRAGMENT AND USES
US6569865B2 (en) 2001-06-01 2003-05-27 Astrazeneca Ab Spiro 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2′(3′h)-furo[2,3-b]pyridine
US20040259909A1 (en) * 2001-10-16 2004-12-23 Mccarthy Dennis Treatment of fibromyalgia syndrome
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
JP2005522457A (ja) * 2002-02-26 2005-07-28 ノース ショア−ロング アイランド ジューイッシュ リサーチ インスティチュート 脳ムスカリン性レセプターの刺激による炎症性サイトカイン産生の阻害
SE0202598D0 (sv) * 2002-09-02 2002-09-02 Astrazeneca Ab Alpha-7 Nicotinic receptor agonists and statins in combination
ES2293086T3 (es) * 2002-12-06 2008-03-16 The Feinstein Institute For Medical Research Inhibicion de la inflamacion usando agonistas colinergicos de union al receptor alfa 7.
US7238715B2 (en) * 2002-12-06 2007-07-03 The Feinstein Institute For Medical Research Treatment of pancreatitis using alpha 7 receptor-binding cholinergic agonists
BRPI0412382A (pt) * 2003-07-08 2006-09-19 Astrazeneca Ab composto , método para a verificação de novos compostos medicinais que se ligam a e modulam a atividade, por agonismo , agonismo parcial, ou antagonismo, do receptor de acetilcolina nicotìnico alfa7, método de tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição humana, método para tratamento de jetlag, induzindo interrupção de fumar, vìcio em nicotina, abstinência, dor, e para colite ulcerativa, composição farmacêutica, e, método de tratamento ou prevenção de uma condição ou distúrbio que surge da disfunção de neurotransmissão do receptor de acetilcolina nicotìnico em um mamìfero, e, uso de um composto
US10912712B2 (en) 2004-03-25 2021-02-09 The Feinstein Institutes For Medical Research Treatment of bleeding by non-invasive stimulation
JP2007530586A (ja) 2004-03-25 2007-11-01 ザ ファインスタイン インスティテュート フォー メディカル リサーチ 神経性止血法
JP2008524208A (ja) * 2004-12-15 2008-07-10 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ニコチン性アセチルコリン受容体リガンド
US11207518B2 (en) 2004-12-27 2021-12-28 The Feinstein Institutes For Medical Research Treating inflammatory disorders by stimulation of the cholinergic anti-inflammatory pathway
ATE489132T1 (de) 2004-12-27 2010-12-15 The Feinstein Inst Medical Res Behandlung von entzündlichen erkrankungen durch elektrische stimulation des vagus-nervs
EP1833804A1 (en) * 2004-12-28 2007-09-19 AstraZeneca AB Aryl sulphonamide modulators
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
US8316104B2 (en) 2005-11-15 2012-11-20 California Institute Of Technology Method and apparatus for collaborative system
WO2008028903A2 (en) 2006-09-04 2008-03-13 Neurosearch A/S Pharmaceutical combinations of a nicotine receptor modulator and a cognitive enhancer
US7998971B2 (en) 2006-09-08 2011-08-16 Braincells Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
WO2009029614A1 (en) 2007-08-27 2009-03-05 The Feinstein Institute For Medical Research Devices and methods for inhibiting granulocyte activation by neural stimulation
DE102008015999B4 (de) 2008-03-27 2011-04-21 Novar Gmbh Übertragungsweg - Prüfverfahren für eine Gefahrenmeldeanlage
US9211409B2 (en) * 2008-03-31 2015-12-15 The Feinstein Institute For Medical Research Methods and systems for reducing inflammation by neuromodulation of T-cell activity
US9662490B2 (en) 2008-03-31 2017-05-30 The Feinstein Institute For Medical Research Methods and systems for reducing inflammation by neuromodulation and administration of an anti-inflammatory drug
US8309577B2 (en) 2008-04-23 2012-11-13 Bristol-Myers Squibb Company Quinuclidine compounds as α-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
US7863291B2 (en) 2008-04-23 2011-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Quinuclidine compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
EA201001889A1 (ru) 2008-06-20 2011-08-30 Астразенека Аб Производные дибензотиазепина и их применение
AU2009316801C1 (en) 2008-11-18 2015-12-24 Setpoint Medical Corporation Devices and methods for optimizing electrode placement for anti-inflammatory stimulation
TR201807944T4 (tr) 2008-11-19 2018-06-21 Forum Pharmaceuticals Inc (R)-7-kloro-N-(kinüklidin-3-il)benzo[b]tiyofen-2-karboksamit ve bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzları ile şizofreninin negatif belirtilerinin tedavisi.
TW201031664A (en) 2009-01-26 2010-09-01 Targacept Inc Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide
US9211410B2 (en) 2009-05-01 2015-12-15 Setpoint Medical Corporation Extremely low duty-cycle activation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat chronic inflammation
US8788034B2 (en) 2011-05-09 2014-07-22 Setpoint Medical Corporation Single-pulse activation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat chronic inflammation
US8996116B2 (en) 2009-10-30 2015-03-31 Setpoint Medical Corporation Modulation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat pain or addiction
US8886339B2 (en) 2009-06-09 2014-11-11 Setpoint Medical Corporation Nerve cuff with pocket for leadless stimulator
JP5808319B2 (ja) * 2009-05-11 2015-11-10 フォルム ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせた特定のα７ニコチン酸受容体を用いた認知障害の治療
CN102686595A (zh) 2009-10-28 2012-09-19 百时美施贵宝公司 作为α-7 烟碱乙酰胆碱受体配体的氮杂二环化合物
US8278320B2 (en) 2009-10-28 2012-10-02 Bristol-Myers Squibb Company Azabicyclo[2.2.1]heptane compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
US9833621B2 (en) 2011-09-23 2017-12-05 Setpoint Medical Corporation Modulation of sirtuins by vagus nerve stimulation
US11051744B2 (en) 2009-11-17 2021-07-06 Setpoint Medical Corporation Closed-loop vagus nerve stimulation
EP3636314B1 (en) 2009-12-23 2021-09-08 Setpoint Medical Corporation Neural stimulation devices and systems for treatment of chronic inflammation
EP2563796B1 (en) 2010-04-30 2015-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Aza-bicyclic amine n-oxide compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligand pro-drugs
ES2746850T3 (es) 2010-05-17 2020-03-09 Forum Pharmaceuticals Inc Formulaciones farmacéuticas que comprenden formas cristalinas de clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo(b)tiofeno-2-carboxamida monohidratado
GB201111705D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Compounds and their use
GB201111704D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
JO3115B1 (ar) 2011-08-22 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مركبات بيريدازينون واستخدامها كمثبطات daao
US9572983B2 (en) 2012-03-26 2017-02-21 Setpoint Medical Corporation Devices and methods for modulation of bone erosion
MX358512B (es) 2012-05-08 2018-08-24 Forum Pharmaceuticals Inc Uso de (r)-7cloro-n-(quinuclidin-3-il) benzo[b] tiofeno-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para preparar una composición farmacéutica en el tratamiento de una disfunción cognitiva.
GB201209587D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
WO2014122474A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Piperidin-1 -yl and azepin-1 -yl carboxylates as muscarinic m4 receptor agonists
CA2914263C (en) 2013-06-21 2021-05-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1-sulfonyl piperidine derivatives as modulators of prokineticin receptors
GB201314286D0 (en) 2013-08-08 2013-09-25 Takeda Pharmaceutical Therapeutic Compounds
GB201318222D0 (en) 2013-10-15 2013-11-27 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
GB201320905D0 (en) 2013-11-27 2014-01-08 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
TW201613864A (en) 2014-02-20 2016-04-16 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
US11311725B2 (en) 2014-10-24 2022-04-26 Setpoint Medical Corporation Systems and methods for stimulating and/or monitoring loci in the brain to treat inflammation and to enhance vagus nerve stimulation
US11406833B2 (en) 2015-02-03 2022-08-09 Setpoint Medical Corporation Apparatus and method for reminding, prompting, or alerting a patient with an implanted stimulator
US10596367B2 (en) 2016-01-13 2020-03-24 Setpoint Medical Corporation Systems and methods for establishing a nerve block
US11471681B2 (en) 2016-01-20 2022-10-18 Setpoint Medical Corporation Batteryless implantable microstimulators
WO2017127758A1 (en) 2016-01-20 2017-07-27 Setpoint Medical Corporation Implantable microstimulators and inductive charging systems
WO2017127756A1 (en) 2016-01-20 2017-07-27 Setpoint Medical Corporation Control of vagal stimulation
US10583304B2 (en) 2016-01-25 2020-03-10 Setpoint Medical Corporation Implantable neurostimulator having power control and thermal regulation and methods of use
US10661112B2 (en) 2016-07-25 2020-05-26 Tonal Systems, Inc. Digital strength training
US11745039B2 (en) 2016-07-25 2023-09-05 Tonal Systems, Inc. Assisted racking of digital resistance
GB201616839D0 (en) 2016-10-04 2016-11-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Therapeutic compounds
GB201619514D0 (en) 2016-11-18 2017-01-04 Takeda Pharmaceuticals Co Novel compounds
WO2019036470A1 (en) 2017-08-14 2019-02-21 Setpoint Medical Corporation TESTING TEST FOR STIMULATION OF NERVE WAVE
US10335626B2 (en) 2017-10-02 2019-07-02 Tonal Systems, Inc. Exercise machine with pancake motor
US10617903B2 (en) 2017-10-02 2020-04-14 Tonal Systems, Inc. Exercise machine differential
US10589163B2 (en) 2017-10-02 2020-03-17 Tonal Systems, Inc. Exercise machine safety enhancements
US10486015B2 (en) 2017-10-02 2019-11-26 Tonal Systems, Inc. Exercise machine enhancements
US11660443B2 (en) 2018-04-20 2023-05-30 The Feinstein Institutes For Medical Research Methods and apparatuses for reducing bleeding via electrical trigeminal nerve stimulation
US11260229B2 (en) 2018-09-25 2022-03-01 The Feinstein Institutes For Medical Research Methods and apparatuses for reducing bleeding via coordinated trigeminal and vagal nerve stimulation
JP2021138648A (ja) 2020-03-04 2021-09-16 武田薬品工業株式会社 経口固形製剤
US11938324B2 (en) 2020-05-21 2024-03-26 The Feinstein Institutes For Medical Research Systems and methods for vagus nerve stimulation
US11285355B1 (en) 2020-06-08 2022-03-29 Tonal Systems, Inc. Exercise machine enhancements
US11878204B2 (en) 2021-04-27 2024-01-23 Tonal Systems, Inc. First repetition detection

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4028351A (en) * 1971-09-07 1977-06-07 Buskine S.A. Method for the preparation of derivatives of spiro (4,5)-decane and derivatives thus obtained
CH601304A5 (ja) * 1974-02-12 1978-07-14 Buskine Sa
GB8808433D0 (en) * 1988-04-11 1988-05-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB8816299D0 (en) * 1988-07-08 1988-08-10 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
IL97726A (en) * 1990-04-10 1994-12-29 Israel Inst Biolog Res Pharmaceutical preparations containing compounds with bridged and unbridged heterocyclic groups connected via spiro-atop with oxazoline and thiazoline groups, and sharp compounds
US5534520A (en) * 1990-04-10 1996-07-09 Fisher; Abraham Spiro compounds containing five-membered rings
US5073560A (en) * 1990-07-20 1991-12-17 Fisons Corporation Spiro-isoxazolidine derivatives as cholinergic agents
US5137895A (en) * 1991-04-29 1992-08-11 A. H. Robins Company, Incorporated 3-[N-aroyl(or thioaroyl)aminomethyl]-3-quinuclidinols

Also Published As

Publication number Publication date
ATE192157T1 (de) 2000-05-15
CN1099419C (zh) 2003-01-22
UA54375C2 (uk) 2003-03-17
CN1056846C (zh) 2000-09-27
CZ39297A3 (en) 1997-12-17
BR9508751A (pt) 1997-08-12
MX9701292A (es) 1997-05-31
FI112868B (fi) 2004-01-30
NO970800L (no) 1997-02-21
ES2145922T3 (es) 2000-07-16
KR100366331B1 (ko) 2003-04-10
NO307707B1 (no) 2000-05-15
SK21697A3 (en) 1997-09-10
HUT77352A (hu) 1998-03-30
EP0777671B1 (en) 2000-04-26
NO970800D0 (no) 1997-02-21
AU690735B2 (en) 1998-04-30
AU3401895A (en) 1996-03-14
JPH10504561A (ja) 1998-05-06
PT777671E (pt) 2000-08-31
EE03399B1 (et) 2001-04-16
AR031828A2 (es) 2003-10-08
SA95160370B1 (ar) 2006-06-04
DE69516524D1 (de) 2000-05-31
DK0777671T3 (da) 2000-07-24
US6051581A (en) 2000-04-18
CZ289512B6 (cs) 2002-02-13
PL183933B1 (pl) 2002-08-30
EP0777671A1 (en) 1997-06-11
TR199501053A2 (tr) 1996-06-21
IS1852B (is) 2003-02-21
FI970762A0 (fi) 1997-02-24
US5902814A (en) 1999-05-11
RU2148058C1 (ru) 2000-04-27
CA2196995C (en) 2008-05-13
GR3033878T3 (en) 2000-11-30
IL115039A0 (en) 1995-12-08
IS4424A (is) 1997-02-03
CA2196995A1 (en) 1996-02-29
EG24222A (en) 2008-11-10
FI970762A (fi) 1997-02-24
HK1010370A1 (en) 1999-06-17
PL318760A1 (en) 1997-07-07
TW397837B (en) 2000-07-11
WO1996006098A1 (en) 1996-02-29
IL115039A (en) 2001-08-26
CN1159808A (zh) 1997-09-17
CN1284505A (zh) 2001-02-21
EE9700039A (et) 1997-08-15
SK282366B6 (sk) 2002-01-07
NZ292289A (en) 1998-05-27
DE69516524T2 (de) 2001-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3708962B2 (ja) 治療に有用なスピロ−アザ二環式化合物
AU784400B2 (en) New use and novel N-azabicyclo-amide derivatives
JP4523775B2 (ja) 複素環化合物
US5998429A (en) Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy
US6858613B2 (en) Fused bicyclic-N-bridged-heteroaromatic carboxamides for the treatment of disease
US7001900B2 (en) Azabicyclic compounds for the treatment of disease
JP4511196B2 (ja) チエニル化合物
US6849620B2 (en) N-(azabicyclo moieties)-substituted hetero-bicyclic aromatic compounds for the treatment of disease
WO2003037896A1 (en) N-azabicyclo-substituted hetero-bicyclic carboxamides as nachr agonists
CA2171579A1 (en) Piperidine derivatives, process for the preparation thereof and application thereof in therapeutics
US20070244097A1 (en) Nicotinic AcetylcholineReceptor Ligands

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20040810

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20041110

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20041227

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20050203

A524 Written submission of copy of amendment under article 19 pct

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524

Effective date: 20050203

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20050726

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20050805

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090812

Year of fee payment: 4

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees