CN102686595A - 作为α-7 烟碱乙酰胆碱受体配体的氮杂二环化合物 - Google Patents

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Abstract

本公开提供式I化合物，包括它们的盐，以及利用所述化合物的组合物和方法。所述化合物是烟碱α7受体的配体并可用于各种中枢神经系统的病症的治疗，尤其是情感性和神经变性病症。

Description

作为α-7 烟碱乙酰胆碱受体配体的氮杂二环化合物
对相关申请的交叉参考
本专利申请要求于2009年10月28日提交的美国临时专利申请61/255,794的优先权。
背景技术
本公开主要涉及式I的化合物，包括其盐，及使用所述化合物的组合物及方法。所述化合物为烟碱α7受体的配体、激动剂及部分激动剂且可用于治疗各种中枢神经系统病症，尤其是情感障碍及神经变性病症。
精神分裂症为严重的精神病症，影响约1%的人口。其进行性病程导致精神及社会功能的严重损伤且通常导致其它病理学的发展。易感性通常在家族中传递，同时认为遗传因素与环境因素均很重要。该疾病的直接及间接费用经估算仅美国每年就有数百亿美元。
精神分裂症患者具有高自杀风险(约10%终生风险)。其在所有原因死亡率中增加2.5倍，导致期望寿命降低20%。疾病发作可导致一连串增加各种病状风险且因此增加死亡风险的不健康生活方式因素及行为。
精神分裂症最通常在青春期晚期或者成年早期发作，且在整个生命过程中反复发作。该疾病的特征在于以下三个独特症状域的表现：阳性、阴性及认知。精神病或者阳性症状包括错觉、幻觉、思想障碍及妄想。阴性症状包括消极情感、回避社交及快感缺乏。认知功能障碍包括注意力、工作记忆力及执行功能缺乏。然而，精神分裂症的病理生理学尚不十分明晰，大多数专家认为其为生物因素、遗传因素及环境因素发挥作用的多因素病症。大多数目前疗法靶向多巴胺能系统(dopaminergic system)且已导致过量多巴胺能神经传递为至少一些精神分裂症方面的基础的提议。该理论得到增加多巴胺水平的药物引起与该疾病的阳性症状类似的精神病的研究结果的进一步支持。而且，精神分裂症患者的脑的死后分析表明D2多巴胺受体的数目增加。虽然已在过去的十年里引入对若干其它神经递质受体具有活性的称为非典型抗精神病药的更新颖的抗精神病药，但所述药物仍共有针对D2多巴胺受体的功效。所有目前使用的药物也具有严重的限制性。虽然在大部分患者中阳性症状通常减少，但这些药物几乎不减轻常见且通常最能使人衰弱的阴性症状及认知缺乏。另外，抗精神病药具有许多不想要的且具限制性的副作用。
烟碱为对认知功能产生积极效应的极少数药物。许多精神分裂症患者吸烟；患者中的吸烟比率为普通人口的比率的2-4倍，且多达90%的已送进专门机构的精神分裂症患者吸烟。该吸烟习惯已成为自疗形式的特征。
烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)为广泛表达于整个中枢及周围神经系统中的五聚体配体门控离子通道。这些通道为快速脱敏的钙通道，当开放时会增加细胞内Ca++离子浓度。虽然存在12种个别受体，但脑中最丰富的烟碱受体为α4β2及α7。已鉴别α4β2复合体为“高亲和力”烟碱位点。同源五聚体α7受体选择性结合天然产物α-银环蛇毒，此允许其相对容易的定位及量测。α7受体主要表达在皮质、海马及皮质下边缘区中，且通常存在于突触前。α7nAChR在涉及学习及记忆的区域中的定位已导致使用基因敲除小鼠与药理学操作的研究。其参与感觉门控、记忆及神经可塑性。α7激动剂已显示出可增加啮齿类动物中神经递质的释放，包括多巴胺、血清素、谷氨酸和GABA。可选择性地结合α7受体的化合物，如α7激动剂和部分激动剂，已显示出可在正常和老龄动物中提高学习和记忆功能、逆转东莨菪碱诱导的记忆缺陷、逆转NMDA拮抗剂诱导的认知方面的缺陷、逆转药理学诱导的门控缺陷，例如苯丙胺诱导的门控缺陷，以及具有某些抗焦虑的性质。本发明的α7激动剂有望用于精神分裂症和与精神分裂症有关的认知障碍的治疗。
阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)为进行性神经变性病症，导致认知功能全面丧失。发病率随年龄而增加，达到估算25-50%的所有超过85岁的个体患有一定程度的痴呆的程度。阿尔茨海默病的诊断暗示剩余预期寿命与正常成年人相比减少一半。
阿尔茨海默病的临床病征为进行性认知退化，执行日常生活的活动的能力降低及神经精神病学症状或者行为变化。在该疾病晚期阶段，肌肉组织及活动性的退化可导致不能自己进食，且最终导致患者变得卧床不起。语言变得严重混乱，且然后完全丧失。患者不能独立地执行甚至简单的任务且需要长期照顾。机构护理费用构成疾病费用的几乎70%。因此，迫切需要增强认知功能且延迟送进专门机构的疗法。
若干研究中已显示阿尔茨海默病伴随有皮质及海马中烟碱受体的减少。已报导烟碱注射或者烟碱皮肤贴片显著改善阿尔茨海默病患者的注意力、记忆力及学习力。虽然阿尔茨海默病病程期间存在进行性烟碱受体丧失，但与较丰富的α4受体相比，α7神经元相对贫乏。最近，已显示当给药长达8周时，给予选择性烟碱α7激动剂增强阿尔茨海默病患者的认知功能。该临床数据与临床前数据是一致的，表明α7激动剂和部分激动剂可在正常和老龄动物中提高学习和记忆功能以及逆转东莨菪碱诱导的记忆缺陷。因此，本发明的化合物可用于治疗和预防阿尔茨海默病。淀粉样肽Aβ42以显示出可与α7烟碱受体结合(Wang等人，J.Biol.Chem.，2000，275:5626-5632;J.Neurochem.2000，75:1155-1161)。该结合促进Aβ42的聚集，这被认为在Aβ42的毒性作用中是重要的，且还可通过α7烟碱受体引起信号失调。在阿尔兹海默病的小鼠模型中，α7受体基因的缺失可改善认知缺陷和突触病变(Dziewczapolski等人，J.Neuroscience，2009，pp 8805-8815)。本发明的化合物可干扰Aβ42和α7受体的相互作用。用α7激动剂和部分激动剂进行治疗代表了一种用于阿尔兹海默病的疾病治疗的方法。α7受体还在神经变性疾病如阿尔兹海默病中介导炎性过程(Conejero-Goldberg等人，Neurosci.and Biobehav.Rev.，2008，32，pp 693-706)。本发明的α7激动剂和部分激动剂可用于在神经变性疾病和病症如阿尔兹海默病中减轻炎性。
α7受体还显示出涉及通过迷走神经减轻炎症。此外，α7受体在来自RA和OA患者的滑膜细胞中表达，且α7激动剂已显示出对在类风湿性关节中发生的促炎症级联反应的抑制(Waldberger等人，Arthritis andRheumatism，第58卷，pp 3439-3449)。因此，本发明的化合物可用于炎性病症如类风湿性关节炎和骨关节炎的治疗。
包含α7亚型的烟碱受体出现在粘膜的肥大细胞中，被认为涉及胃肠超敏反应(Kageyama-Yahara等人，Biochem and Biophys.Research Commun.，2008，v.377，pp321-325)。α7激动剂GTS-21抑制粘膜肥大细胞的抗原诱导的脱粒作用，表明α7激动剂可用于过敏性肠病如溃疡性结肠炎的治疗。
在最近的报道中(Marrero等人，JPET Fast Forward，9月28日，2009，DOI:10.1124/jpet.109.154633)，在II型糖尿病的小鼠模型中，α7激动剂显示出降低体重增加和食物摄入并减轻甘油三酯、葡萄糖、糖化血红蛋白和TNFa的升高的血浆水平(瘦蛋白受体有缺陷的db/db小鼠)。本发明的α7激动剂和部分激动剂可用于治疗糖尿病。
以下参考文献提供烟碱受体系统及α7受体及配体的全面回顾：Picciotto及Zoli，J.Neurobio.(2002)53：641-655；Brening等人，Ann.Reportsin Med.Chem.(2005)40：3-16；Dani及Bertrand，Ann.Rev.Pharm.Tox.(2007)47：699-729；Olincy及Stevens，Biochem.Pharmacol.(2007)74：1192-1201；Broad等人，Drugs Future(2007)32(2)：161-70；de Jonge及Ulloa，Brit.J.Pharmacol.(2007)151：915-929；Romanelli等人，ChemMedChem(2007)2(6)：746-767。Lightfoot等人，Progress in MedicinalChemistry(2008)，v 46，pp131-171;Concotta等人，Current Opinion inInvestigational Drugs(2008)，v 9，pp47-56;Leiser等人，Pharmacol.andTherapeutics(2009)，doi:10:1016/j.pharmthera.2009.03.009)。
烟碱α7受体的配体已在上述文献中公开，且也在美国专利申请公开U.S.20090270405、U.S.2007004715、WO 2008/000469、WO 2003/092580、WO 2004/000,469、EP 337,547、EP 452,101和C.J.Swain，等人，J. Med.Chem.，(1992)35:1019-1031中公开。
本发明提供技术优势，例如化合物为新颖的且为烟碱α7受体的配体并可用于中枢神经系统的各种病症特别是情感性和神经变性病症的治疗。另外，化合物提供药物用途优势，例如在其作用机制、结合、抑制功效、靶标选择性、溶解性、安全性分布或者生物利用度中的一个或者多个方面。
发明内容
本发明涵盖式I的化合物，包括药用盐，及使用这些化合物的组合物及治疗方法。所述化合物可用于治疗各种中枢神经系统病症：
本发明的一个方面为式I的化合物或者其立体异构体或者其药用盐，
Figure BDA00001819807000041
其中：
R1选自异噁唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、二氮杂萘基、吲唑基、吲哚基、吲哚-2-酮基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶酮基、噻唑并吡嗪基、噻唑并嘧啶基、三唑并吡啶基、三唑并吡嗪基、吡咯并三嗪基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5H-色烯并[4,3-d]嘧啶基、6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、7,8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮基及四氢苯并噻唑基，且被独立选自下述的0-3个取代基取代：C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C3-7环烷氧基、C1-4烷基硫基、苯氧基、苄氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-4烷基磺酰基、NR2R3、吡咯烷酮基、亚甲二氧基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、三唑基、吡嗪基、嘧啶基、萘基、C1-4烷基氨基甲酰基、CONR2R3、吡啶基、苯基及苄基，且其中咪唑基、吡啶基、苯基及苄基被独立地选自下述的0-2个取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基及NR2R3；
R2为氢、C1-4烷基、C1-4羟基烷基或C1-4氨基烷基；
R3为氢、C1-4烷基、C1-4羟基烷基或C1-4氨基烷基；
或者R2及R3与它们所连接的氮原子一起为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-(C1-4烷基)哌嗪基、吗啉基或者高哌啶基;且
n为1或2。
本发明的另一方面为根据下式的式I的立体异构体。
Figure BDA00001819807000051
本发明的另一方面为根据下式的式I的立体异构体。
Figure BDA00001819807000052
本发明的另一方面为根据下式的式I的立体异构体。
Figure BDA00001819807000061
本发明的另一方面为根据下式的式I的立体异构体。
Figure BDA00001819807000062
本发明的另一方面为根据下式的式I的立体异构体。
本发明的另一方面为根据下式的式I的立体异构体。
Figure BDA00001819807000064
本发明的另一方面为根据下式的式I的立体异构体。
Figure BDA00001819807000065
本发明的另一方面为根据下式的式I的立体异构体。
Figure BDA00001819807000066
本发明的另一个方面为式I的化合物或者其药用盐，其中R1选自二甲基异噁唑基、(甲基)(苯基)异噁唑基、甲基吡唑基、二甲基吡唑基、噻吩基吡唑基、甲氧基苯基吡唑基、噻唑基、溴噻唑基、氰基噻唑基、甲基噻唑基、二甲基噻唑基、(甲基)(苯基)噻唑基、异丙基噻唑基、丁基噻唑基、苄基噻唑基、甲氧基苯基甲基噻唑基、苯基噻唑基、氯苯基噻唑基、甲氧基苯基噻唑基、(甲氧基苯基)(甲基)噻唑基、吡啶基噻唑基、(苯基)(甲基)咪唑基、甲基噁二唑基、乙基噁二唑基、甲基噻二唑基、氟苯基噻二唑基、呋喃基噻二唑基、(二甲基氨基甲酰基)(甲基)噻唑基、(吡咯烷基CO)噻唑基、苯基三唑基、吡啶基、溴吡啶基、氯吡啶基、(氯)(氟)吡啶基、(氯)(甲基)吡啶基、二氯吡啶基、氟吡啶基、氰基吡啶基、(氰基)(甲基)吡啶基、(氰基)(二甲基)吡啶基、甲氧基吡啶基、(甲基吡咯烷基)吡啶基、苯基吡啶基、甲氧基吡啶基吡啶基、哒嗪基、溴哒嗪基、氯哒嗪基、甲基哒嗪基、甲氧基哒嗪基、甲基硫基哒嗪基、吡咯烷基哒嗪基、吡咯烷酮基哒嗪基、苯基哒嗪基、吡啶基哒嗪基、甲氧基吡啶基哒嗪基、嘧啶基、(溴)(异丙基)嘧啶基、(溴)(二甲基)嘧啶基、(溴)(环丙基)嘧啶基、(溴)(甲氧基)嘧啶基、(溴)(苯基)嘧啶基、(溴)(吡啶基)嘧啶基、氯嘧啶基、(氯)(二甲基)嘧啶基、(甲基)(甲氧基)嘧啶基、甲基嘧啶基、乙基嘧啶基、(甲基)(苯基)嘧啶基、二甲基嘧啶基、丁基嘧啶基、异丙基嘧啶基、环丙基嘧啶基、甲氧基嘧啶基、二甲氧基嘧啶基、异丙氧基嘧啶基、环戊氧基嘧啶基、二氟甲氧基嘧啶基、三氟乙氧基嘧啶基、苯氧基嘧啶基、甲基硫基嘧啶基、苯基嘧啶基、氯苯基嘧啶基、甲基苯基嘧啶基、甲氧基苯基嘧啶基、(苯基)(三唑基)嘧啶基、吡啶基嘧啶基、甲氧基吡啶基嘧啶基、甲氧基嘧啶基嘧啶基、萘基嘧啶基、吡嗪基、溴吡嗪基、(溴)(甲氧基)吡嗪基、氯吡嗪基、甲基吡嗪基、二甲基吡嗪基、丁基吡嗪基、氰基吡嗪基、甲氧基吡嗪基、异丙氧基吡嗪基、三氟甲基吡嗪基、苯基吡嗪基及二甲基三嗪基。
本发明的另一个方面为式I的化合物或者其药用盐，其中R1选自二甲基吡啶并异噁唑基、苯并噁唑基、氯苯并噁唑基、氟苯基苯并噁唑基、乙基苯基苯并噁唑基、二甲基氨基苯基苯并噁唑基、吡啶基苯并噁唑基、苯并噻唑基、乙酰氨基苯并噻唑基、溴苯并噻唑基、氯苯并噻唑基、(氯)(甲基)苯并噻唑基、(氯)(甲氧基)苯并噻唑基、氟苯并噻唑基、二氟苯并噻唑基、氰基苯并噻唑基、甲基苯并噻唑基、二甲基苯并噻唑基、(甲基)(甲氧基)苯并噻唑基、乙基苯并噻唑基、三氟甲基苯并噻唑基、羟基苯并噻唑基、甲氧基苯并噻唑基、乙氧基苯并噻唑基、异丙氧基苯并噻唑基、三氟甲氧基苯并噻唑基、二氟甲氧基苯并噻唑基、二甲氧基苯并噻唑基、吗啉基苯并噻唑基、(吡咯烷基CO)苯并噻唑基、甲基磺酰基苯并噻唑基、氯噻唑并吡啶基、二甲基噻唑并吡啶基、苄氧基噻唑并吡啶基、二氟甲氧基噻唑并吡啶基、苯并三唑基、吲哚酮基、吲唑基、溴吲唑基、氯吲唑基、氟吲唑基、(甲基)(甲氧基)吲唑基、甲氧基吲唑基、三氟甲基吲唑基、三氟甲氧基吲唑基、二氟甲氧基吲唑基、苯并咪唑基、氟苯并咪唑基、甲基苯并咪唑基、(甲基)(甲氧基)苯并咪唑基、甲氧基苯并咪唑基、四氢苯并噻唑基、呋喃并吡啶基、二甲基呋喃并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、异丙基噻吩并嘧啶基、二甲基噻吩并嘧啶基、氯三唑并吡啶基、甲基三唑并吡啶基、三氟甲基三唑并吡啶基、甲氧基三唑并吡啶基、三唑并吡嗪基、溴吡咯并三嗪基、二甲基氨基噻唑并嘧啶基、噻唑并吡嗪基、溴噻唑并吡嗪基、甲氧基噻唑并吡嗪基、甲基硫基噻唑并吡嗪基、甲氧基噻唑并嘧啶基、(甲基)(甲氧基)噻唑并嘧啶基、喹啉基、溴喹啉基、氟喹啉基、甲基喹啉基、(甲基)(甲氧基)喹啉基、异喹啉基、溴异喹啉基、二氯异喹啉基、甲基异喹啉基、二甲基异喹啉基、喹喔啉基、氯喹喔啉基、甲基喹喔啉基、甲氧基喹喔啉基、喹唑啉基、溴喹唑啉基、二氮杂萘基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5H-色烯并[4,3-d]嘧啶基、6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基及7,8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮基。
本发明的另一个方面为式I的化合物或者其药用盐，其中R1选自苯基噻唑基、(氯)(甲基)吡啶基、(溴)(苯基)嘧啶基、甲氧基嘧啶基、二氟甲氧基嘧啶基、二氟乙氧基嘧啶基、环戊氧基嘧啶基、(甲基苯基)嘧啶基、(甲氧基苯基)嘧啶基、溴吡嗪基、氯吡嗪基、甲基硫基吡嗪基、甲氧基苯并噻唑基、乙氧基苯并噻唑基、二氟甲氧基苯并噻唑基、噻唑并吡啶酮基、三氟甲基吲唑基、苯并咪唑基、异喹啉基及喹唑啉基。
本发明的另一个方面为式I的化合物或者其药用盐，其中R1选自噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并噻唑基、噻唑并吡啶基、吲唑基、苯并咪唑基、异喹啉基及喹唑啉基，且独立地被选自下述的0-3个取代基取代：C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C3-7环烷氧基、C1-4烷基硫基、苯氧基、苄氧基、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基磺酰基、NR2R3、吡咯烷酮基、亚甲二氧基、呋喃基、噻吩基、三唑基、嘧啶基、萘基、C1-4烷基氨基甲酰基、CONR2R3、吡啶基、苯基及苄基，且其中吡啶基、苯基及苄基独立地被选自下述的0-2个取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基及NR2R3。
本发明的另一个方面为式I的化合物或者其药用盐，其中R1选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑并吡啶基及异喹啉基，且独立地被选自下述的0-3个取代基取代：C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C3-7环烷氧基、C1-4烷基硫基、苯氧基、苄氧基、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基磺酰基、NR2R3、吡咯烷酮基、亚甲二氧基、呋喃基、噻吩基、三唑基、嘧啶基、萘基、C1-4烷基氨基甲酰基、CONR2R3、吡啶基、苯基及苄基，且其中吡啶基、苯基及苄基独立地被选自下述的0-2个取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基及NR2R3。
本发明的另一个方面为式I的化合物或者其药用盐，其中R1选自吡啶基及异喹啉基，且独立地被选自下述的0-3个取代基取代：C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C3-7环烷氧基、C1-4烷基硫基、苯氧基、苄基氧基、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基磺酰基、NR2R3、吡咯烷酮基、亚甲二氧基、呋喃基、噻吩基、三唑基、嘧啶基、萘基、C1-4烷基氨基甲酰基、CONR2R3、吡啶基、苯基及苄基，且其中吡啶基、苯基及苄基独立地被选自下述的0-2个取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基及NR2R3。
本发明的另一个方面为式I的化合物或者其药用盐，其中R1选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑并吡啶基、异喹啉基及苯并噁唑基，且独立地被选自下述的0-3个取代基取代：C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C3-7环烷氧基、卤素、羟基、氰基、NR2R3、吡咯烷酮基、亚甲二氧基、呋喃基、噻吩基、三唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、嘧啶基、萘基、C1-4烷基氨基甲酰基、CONR2R3、吡啶基及苯基，且其中吡啶基、苯基、噻唑基及咪唑基独立地被选自下述的0-2个取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基及NR2R3。
本发明的另一方面为选自下述的化合物及其药用盐：(5S*,5′R*)-N-(苯并[d]噻唑-2-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[3.2.1]辛烷-6,5'-噁唑]-2'-胺，(5S*,5'R*)-N-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[3.2.1]辛烷-6,5'-噁唑]-2'-胺，(5S*,5'R*)-N-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[3.2.1]辛烷-6,5'-噁唑]-2'-胺，(5S*,5'R*)-N-(异喹啉-3-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[3.2.1]辛烷-6,5'-噁唑]-2'-胺，(5R*,5'R*)-N-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[3.2.1]辛烷-6,5'-噁唑]-2'-胺。
对于式I的化合物，包括R1、R2及R3的可变取代基的任何实例的范围可相对于可变取代基的任何其它实例的范围独立地使用。因此，本发明包括不同方面的组合。
除非另作说明，否则术语具有以下含义。“烷基”表示包含1至4个碳的直链或者支链烷基。“烯基”表示具有至少一个双键的包含2至4个碳的直链或者支链烷基。“炔基”表示具有至少一个叁键的包含2至4个碳的直链或者支链烷基。“环烷基”表示包含3至7个碳的单环系统。“卤代烷基”及“卤代烷氧基”包括自单卤代至全卤代的所有卤代异构体。具有烃部分(例如烷氧基)的术语包括该烃部分的直链及支链异构体。括号及多括号术语意欲向本领域技术人员阐明键合关系。例如，诸如((R)烷基)的术语表示进一步取代有取代基R的烷基取代基。
本发明包括化合物的所有药用盐形式。药用盐为那些抗衡离子不显著贡献化合物的生理活性或者毒性且本身充当药理学等价物的盐。这些盐可根据常规有机技术采用可商购试剂制备。一些阴离子盐形式包括乙酸盐、醋硬脂酸盐、苯磺酸盐、溴化物、氯化物、枸橼酸盐、反丁烯二酸盐、葡萄糖醛酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、碘化物、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐及昔萘酸盐。一些阳离子盐形式包括铵盐、铝盐、N,N'-双苄基乙撑二胺盐(benzathine)、铋盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、锂盐、镁盐、葡甲胺盐、4-苯基环己胺盐、哌嗪盐、钾盐、钠盐、氨丁三醇盐及锌盐。
一些本发明的化合物以立体异构形式存在。本发明包括化合物的所有立体异构形式，包括对映异构体及非对映异构体。制备及分离立体异构体的方法在本领域中已知。
本发明包括化合物的所有互变异构形式。互变异构对的实例如下显示。
Figure BDA00001819807000101
本发明意在包括出现在本发明化合物中的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子数但质量数不同的那些原子。例如但不限于此，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。经同位素标记的本发明化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本申请所述相似的方法使用经同位素标记的适当试剂代替未经标记的所用相应试剂来制备。上述化合物可具有多种潜在用途，例如在确定生物学活性中作为标准品和试剂。在同位素是稳定的情况下，上述化合物可具有使生物学性质、药理学性质或药物代谢动力学性质得以有利改变的潜力。
合成方法
化合物可由本领域已知的方法制备，所述方法包括下文所述的方法且包括在本领域的技术范围内的变化。一些试剂及中间体在本领域中已知。其它试剂及中间体可由本领域已知的方法使用容易获得的物质制备。用于描述化合物合成的变量(例如编号的“R”取代基)仅意欲示例说明如何制备化合物且不应与在权利要求中或者在说明书的其它部分中使用的变量混淆。以下方法仅用于示例说明的目的且不用于限制本发明的范围。
一些化合物可使用本部分中所述的反应及技术制备。反应在适于所用的试剂及物质的溶剂中进行且适于所实施的转化。有机合成领域的技术人员应理解的是，分子各部分上所存在的官能度(functionality)必须与所建议的试剂及反应相容。所述对与反应条件相容的取代基的限制对本领域技术人员是显而易见的且因此须使用替代方法。
方案中所用的缩写通常遵循本领域所用的惯例。说明书及实施例中所用的化学物质缩写如下定义：“NaHMDS”是指二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠；“DMF”是指N，N-二甲基甲酰胺；“MeOH”是指甲醇；“NBS”是指N-溴代琥珀酰亚胺；“Ar”是指芳基；“TFA”是指三氟乙酸；“LAH”是指氢化铝锂；“BOC”是指叔丁氧羰基、“DMSO”是指二甲基亚砜；“h”是指小时；“rt”是指室温或者保留时间(应视上下文而定)；“min”是指分钟；“EtOAc”是指乙酸乙酯；“THF”是指四氢呋喃；“EDTA”是指乙二胺四乙酸；“Et2O”是指二乙醚；“DMAP”是指4-二甲基氨基吡啶；“DCE”是指1，2-二氯乙烷；“ACN”是指乙腈；“DME”是指1，2-二甲氧基乙烷；“HOBt”是指1-羟基苯并三唑水合物；“DIEA”是指二异丙基乙胺；“Nf”是指CF3(CF2)3SO2-；及“TMOF”是指原甲酸三甲酯。
如本文所用的缩写如下定义：“1×”是指一次；“2×”是指两次；“3×”是指三次；“℃”是指摄氏度；“eq”是指当量；“g”是指克；“mg”是指毫克；“L”是指升；“mL”是指毫升；“μL”是指微升；“N”是指当量浓度；“M”是指摩尔浓度；“mmol”是指毫摩尔；“min”是指分钟；“h”是指小时；“rt”是指室温；“RT”是指保留时间；“atm”是指大气压；“psi”是指磅/平方英寸；“conc.”是指浓的；“sat”或者“sat’d”是指饱和；“MW”是指分子量；“mp”是指熔点；“ee”是指对映体过量；“MS”或者“MassSpec”是指质谱；“ESI”是指电喷雾电离质谱；“HR”是指高分辨率；“HRMS”是指高分辨率质谱；“LCMS”是指液相色谱-质谱；“HPLC”是指高效液相色谱；“RP HPLC”是指反相HPLC；“TLC”或者“tlc”是指薄层色谱；“NMR”是指核磁共振光谱；“1H”是指质子；“δ”是指δ；“s”是指单峰；“d”是指二重峰；“t”是指三重峰；“q”是指四重峰；“m”是指多重峰；“br”是指宽峰；“Hz”是指赫兹；及“α”、“β”、“R”、“S”、“E”及“Z”为本领域技术人员熟知的立体化学命名。
方案1.
Figure BDA00001819807000121
按照反应方案1所述可制备某些式I化合物。式III的酮为已知的，可由本领域技术人员已知的方法制备。可使酮通过与氰化钠或者氰化钾加酸的反应转化为相应的式IV的氰醇。可使式IV的化合物通过与硼烷/四氢呋喃复合物的反应还原为相应的式V的氨基-甲基化合物(硼烷复合物)。
可使式V的化合物与异硫氰酸杂芳基酯直接在惰性溶剂中反应以得到式VI的硫脲。可选择地，可使杂芳基胺与硫羰基二咪唑反应以得到经活化的物质，该经活化的物质不经分离即可使式V的化合物转化为式VI的化合物。杂芳基胺可由本领域技术人员已知的方法制备。
可使用例如二异丙基碳二亚胺使式VI的硫脲环化以得到式VII的噁唑啉，可经用酸处理使式VII的噁唑啉脱保护以得到式I的化合物的外消旋最终产物。可由本领域已知的方法(例如经手性色谱法)将式I的化合物拆分成式I的纯对映异构体化合物。
可例如通过用稀盐酸处理除去式X的化合物中的硼烷基团，以得到式XI的手性奎宁环胺。与反应方案1类似，可使式XI的胺盐与异硫氰酸酯反应以得到式VIa的硫脲，然后可使式VIa的硫脲与二烷基碳二亚胺或者混合硫脲(来自与硫羰基二咪唑的反应)反应以得到式I的手性噁唑啉奎宁环化合物。
方案2.
Figure BDA00001819807000131
可选择地，可用盐酸除去V的硼烷基团以得到二盐酸盐XII，可在碱的存在下使二盐酸盐XII与异硫氰酸酯反应以得到中间体硫脲XIII，然后可如反应方案1-2中使硫脲XIII环化以得到I。
方案3.
Figure BDA00001819807000132
另外，可使(杂)芳胺与二硫化碳、氢氧化钠及甲基碘反应以得到中间体二硫代亚氨碳酸二甲酯(carbonimidodithioate)XIV。使所述酯与二盐酸盐XI在碱的存在下反应以消除两摩尔的甲硫醇且直接产生所需产物I。
生物学方法
I)α7烟碱乙酰胆碱受体结合。使用稳定表达大鼠α7烟碱乙酰胆碱受体(大鼠α7nAChR)的HEK293细胞制备用于结合的膜。在4℃在由10mMTris(pH 7.4)、5mM EDTA及蛋白酶抑制剂组成的低渗溶胞缓冲液中，使细胞匀化且在32000×g离心20分钟。将沉淀团块在由50mM Tris(pH 7.4)、1mMEDTA及蛋白酶抑制剂组成的膜洗涤缓冲液中洗涤一次且在32000×g离心20分钟。然后将该沉淀团块再混悬在由50mM KH2PO4(pH值在25℃为7.4)、1mM EDTA、0.005%Triton-X 100及0.1%(v/v)Sigma蛋白酶抑制剂混合物(cocktail)组成的测定缓冲液中。然后将等分试样在干冰/乙醇中冷冻且保持在-80℃直到测定当天。
II)用于哺乳动物细胞中α-7烟碱乙酰胆碱受体通道功能的Ca2+敏感性的基于荧光的测定(“FLIPR”)。概述：评估先导化合物对哺乳动物HEK293细胞中所表达的烟碱ACh受体离子通道的α-7、α3β4、α4αβ2及α1β1δ1ε亚型的激动剂活性。由使用384孔FLIPR(荧光成像板读取器(Fluorescence Image Plate Reader))进行的动态荧光Ca2+流入测量来确定激动剂效力及功效值。以荧光指示剂测量细胞内二价阳离子浓度(具体为Ca2+)的变化在药物发现中的用途已有完整记载(Rudiger，R.等人，Nature Reviews，2003，4：579-586；Gonzalez J.E.等人，Receptors and Channels，2002，8：283-295)。在该测定中，向接种于384孔测定板中的表达通道的HEK细胞系中添加膜渗透荧光Ca2+指示剂染料，其响应于细胞内Ca2+浓度的升高而增加510nm绿色发射信号。实时监测来自细胞的基线荧光，接着迅速加入测试化合物。若化合物为任何非选择性阳离子通道的激动剂，则后者开放且允许细胞外Ca2+离子移动至细胞质中，其中其与Ca2+指示剂染料结合且增加荧光输出信号，该荧光输出信号经冷却的CCD成像摄影机检测。
材料及方法：试剂：Ca2+指示剂染料Fluo-4的乙酰基甲氧基(AM)酯由InVitrogen(Carlsbad，CA)得到。乙酰胆碱及所有缓冲液组份购自SigmaChemical Company，St.Louis，MO。G418及最低必需培养基购自InVitrogenLife Technologies，Carlsbad，CA。胎牛血清购自In Vitrogen，Carlsbad，CA。
细胞培养：使HEK-293细胞在37℃在5%CO2培养箱中在含有10%(v/v)胎牛血清的最低必需培养基中生长。使稳定表达离子通道的HEK-293细胞在加有500μg/ml G418的相同培养基中生长。
HEK-293细胞中所表达的Ca 2+ 通道的Ca 2+ 流入测定：将表达有关离子通道的HEK-293细胞于20μl含有10%(v/v)胎牛血清的最低必需培养基中以每孔约20,000个细胞的密度涂铺于经聚D-赖氨酸涂布的384孔黑色壁透明底板中且在29℃在5%CO2培养箱中孵育2天。在测定前，使细胞负载Fluo-4AM酯。通过除去培养基且用30微升/孔与含有20mM HEPES、2.5mM丙磺舒(probenecid)、0.5mM CaCl2、1mM MgCl2及10μM阿托品(atropine)的Hanks平衡盐溶液(Hanks Balanced Salt Solution)(#14175-095)混合的染料AM酯(5μM)置换来完成细胞负载。使染料负载在室温进行90分钟，此时除去染料负载溶液且用40微升/孔Hanks缓冲液置换。将负载有染料的细胞加载于FLIPR384(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)上。使用氩激光器的488nm光线激发Fluo-4染料。使用540+/-30nm带通滤光器滤过发射。为使用Ca2+流入(flux)测定来评估测试化合物的作用，将待测试的化合物提供于测定即用型板中。对于烟碱受体离子通道表达细胞，通过加入20微升/孔含有测试化合物的Hanks缓冲液起始测定。对于所有测定，以1Hz采集数据10秒(基线)，此时加入含有化合物的刺激缓冲液，且进一步以0.33Hz采集测量值3分钟。
数据分析：由空白孔及所有孔确定烟碱受体Ca2+流入测定的统计学稳健性(statistical robustness)。所有孔定义各化合物测试板的最大通道活化(乙酰胆碱的最大有效剂量)，且仅含有匹配DMSO的空白孔定义零通道活化。由内部数据分析工具自动输出且处理FLIPR板读取器上所产生的原始荧光单元数据文档。使用MathIQ拟合机器(ID Business Solutions Limited，Surrey，UK)拟合测试化合物的各浓度的活化降低百分比数据。对于给定测试化合物条件的Ca2+流入，通过拟合荧光变化最大幅度分析数据。由来自二十点CRC的三个测定孔的平均值计算化合物的效力(EC50值)。相对于所有孔中对乙酰胆碱的最大响应表达测试化合物的功效值(Ymax值)。
III)Fos定量测定：用药物(1-10mg/kg)或者媒介物(2ml/g)(皮下)处置雄性Wistar大鼠。处置后两小时，快速切下大鼠头部且在冰上分离有关的不连续脑区并称重且用液氮快速冷冻且在-80℃贮存。对用于核提取及Fos定量的脑组织的进一步处理根据市售的基于ELISA化学发光检测试剂盒(目录号89860，EZ-detect c-Fos Trans试剂盒，Pierce Biotechnology Inc.，Rockford，IL)所规定的方案。
IV)大鼠中的MK-801破坏的设定-迁移测定(Set-Shift Assay)：该测定使用Stefani等人(Behavioral Neuroscience，2003，117：728-737)描述的方案的修改方案。在该测定中评定测试化合物逆转MK-801诱发的效能缺乏的能力(0.03mg/kg，腹膜内，单次给药)。
表1中提供本文所述的且在以上测定(II)中测试的具体化合物的活性。
表1
Figure BDA00001819807000161
Figure BDA00001819807000162
a基于EC50nM值的活性：+++=<100nM;++=100-1000nM;+=1000-100000nM;bNT=未测试；NA=不具活性(>1000000nM)。
药物组合物及治疗方法
式I的化合物与α7结合且可用于治疗情感障碍及神经变性病症。因此，本发明的另一个方面为包含式I的化合物或者其药用盐及药用载体的组合物。
本发明的另一个方面为式I的化合物在制备用于治疗情感障碍或者神经变性病症的药物中的用途。
本发明的另一个方面为式I的化合物在制备用于治疗精神分裂症或者阿尔茨海默病的药物中的用途。
本发明的另一个方面为治疗情感障碍或者神经变性病症的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的式I的化合物。
本发明的另一个方面为治疗精神分裂症或者阿尔茨海默病的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的式I的化合物。
本发明的另一个方面为治疗精神分裂症的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的式I的化合物。
本发明的另一个方面为治疗阿尔茨海默病的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的式I的化合物。
本发明的另一个方面为治疗认知障碍的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的式I的化合物。
本发明的另一个方面为治疗类风湿性关节炎的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的式I的化合物。
本发明的另一个方面为治疗骨关节炎的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的式I的化合物。
本发明的另一个方面为治疗溃疡性结肠炎的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的式I的化合物。
本发明的另一个方面为治疗克罗恩病的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的式I的化合物。
本发明的另一个方面为治疗糖尿病的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的式I的化合物。
“患者”表示在情感障碍及神经变性病症领域内的医师所理解的适于疗法的人。
“治疗”、“疗法”及相关术语如在情感障碍及神经变性病症领域内的医师所理解来使用。
本发明的化合物通常以包含治疗有效量的化合物或者其药用盐及药用载体的药物组合物形式给予且可含有常规赋形剂。药用载体为那些通常已知的具有可接受的安全性分布的载体。组合物涵盖所有常见固体及液体形式，包括(例如)胶囊剂、片剂、锭剂及粉末剂及液体混悬剂、糖浆剂、酏剂及溶液剂。组合物使用常规制剂技术制备，且常规赋形剂(诸如粘合剂及润湿剂)及媒介物(诸如水及醇)通常用于组合物。例如参见，Remington’sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，PA，第17版，1985。
固体组合物通常以剂量单位配制，且每剂量提供约1mg至1000mg活性成分的组合物是优选的。剂量的一些实例为1mg、10mg、100mg、250mg、500mg及1000mg。其它药物通常将存在于与临床上所使用的该类药物类似的单位范围内。其通常为0.25-1000毫克/单位。
液体组合物通常在剂量单位范围内。一般而言，液体组合物将在1-100mg/mL的单位剂量范围内。剂量的一些实例为1mg/mL、10mg/mL、25mg/mL、50mg/mL及100mg/mL。其它药物通常将存在于与临床上所使用的该类药物类似的单位范围内。其通常为1-100mg/mL。
本发明涵盖所有常规给药模式；口服及肠胃外给药方法是优选的。一般而言，给药方案将与临床上所使用的其它药物类似。每日剂量通常将为每日每公斤体重1-100mg。一般而言，口服给药需要较多化合物且肠胃外给药需要较少化合物。然而，特定给药方案将由医师使用合理医学判断确定。
具体实施方式
1H-NMR光谱在Bruker 500MHz、400MHz或者300MHz仪器上进行且化学位移是参考四甲基硅烷(δ＝0.0)以ppm(δ)报道。所有蒸发是在减压下进行。除非另作说明，否则LC/MS分析在Shimadzu仪器上使用Phenomenex-Luna 4.6×50mm S 10反相柱采用4mL/min的流速使用在甲醇/水梯度[0-100%，3分钟；运行时间为4分钟]中的0.1%TFA进行且UV检测器设定为220nm，或者使用Gemini C 184.6×50mm 5μ反相柱采用5mL/min的流速使用10mM乙酸铵乙腈/水梯度[5-95%，3分钟，运行时间为4分钟]进行且UV检测器设定为220nm(阴离子质谱)。除非另作说明，否则纯化可由制备性C-18柱采用含有0.1%三氟乙酸(TFA)的甲醇-水梯度且使用Shimadzu高效液体制备性色谱系统采用XTERRA 30×100mm S5柱在40mL/min流速下以12分钟梯度进行。
实施例1
(5S*，5′R*)-N-(苯并[d]噻唑-2-基)-4′H-1-氮杂螺[二环[3.2.1]辛烷-6，5′-噁唑]-2′-胺
Figure BDA00001819807000191
步骤A:(5S*,6R*)-6-羟基-1-氮杂二环[3.2.1]辛烷-6-腈
Figure BDA00001819807000192
向装有在水(3mL)中的1-氮杂二环[3.2.1]辛-6-酮.HCl(1.0g，7.99mmol)的小瓶中加入溶于水(1mL)中的氰化钠(392mg，7.99mmol)。该混合物加热至50℃过夜并通过真空过滤收集产生的沉淀得到(5S*,6R*)-6-羟基-1-氮杂二环[3.2.1]辛烷-6-腈(790mg，65%)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 6.49(br.s.，1H)3.25-3.66(m，1H)2.91(d，J＝13.55Hz，1H)2.61-2.87(m，4H)2.15(br.s.，1H)1.52-1.88(m，3H)1.34(d，J＝13.55Hz，1H)。
步骤B:((1R*,5S*，6S*)-6-(氨基甲基)-6-羟基-1-铵二环[3.2.1]辛-1-基)三氢硼酸盐
Figure BDA00001819807000193
将6-羟基-1-氮杂二环[3.2.1]辛烷-6-腈(790mg，5.19mmol)溶于THF(5mL)。向该溶液中缓慢加入硼烷四氢呋喃复合物(5.19ml，5.19mmol，1M在THF中)。停止冒泡后，将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后用硼烷四氢呋喃复合物(15.57ml，15.57mmol)再次处理。反应混合物加热至回流并保持4小时，然后冷却至室温。缓慢加入乙醇(100ml)终止反应，并在室温下搅拌过夜。移除溶剂得((1R*,5S*,6S*)-6-(氨基甲基)-6-羟基-1-铵二环[3.2.1]辛-1-基)三氢硼酸盐(376mg，42%)，其直接用于下步反应。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.20-3.55(m，2H)3.14(dd，J＝13.30，1.51Hz，1H)2.79-2.99(m，3H)2.64-2.79(m，3H)1.96-2.05(m，1H)1.02-1.92(m，9H)。
步骤C:N-(苯并[d]噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-硫代甲酰胺
Figure BDA00001819807000201
向在乙腈(300mL)中的苯并[d]噻唑-2-胺(20g，133mmol)中加入1,1’-硫羰基二咪唑(30.8g，173mmol)。反应混合物在50℃下搅拌24小时。反应冷却至室温、将沉淀过滤并用乙腈(2x 50mL)洗涤。将黄色粉末在真空干燥箱(40°C)中干燥2小时。产物N-(苯并[d]噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-硫代甲酰胺(28.9g，111mmol)不经进一步纯化直接用于下步反应。
步骤D:(5S*，5′R*)-N-(苯并[d]噻唑-2-基)-4′H-1-氮杂螺[二环[3.2.1]辛烷-6,5′-噁唑]-2′-胺
Figure BDA00001819807000202
将((1R*,5S*,6S*)-6-(氨基甲基)-6-羟基-1-铵二环[3.2.1]辛-1-基)三氢硼酸盐(300mg，1.76mmol)和N-(苯并[d]噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-硫代甲酰胺(550mg，2.12mmol)混合于DMF(5mL)中。反应混合物加热至70℃并保持2小时，然后用N,N’-二异丙基碳二亚胺(1.37mL，8.82mmol)处理。然后将反应混合物再加热2小时，并冷却至室温。将反应混合物倾入氯仿/水的混合物中，收集有机层并蒸干得残余物。残余物溶于丙酮(6mL)中，并用盐酸(3mL，3M，9.00mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌3小时，然后倾入氯仿/水的混合物中。丢弃有机相，水层中和至pH7。中和后的水层用氯仿萃取，并在真空下将氯仿除去的粗混合物。该混合物用PREP HPLC纯化。将所需的化合物级份合并并用饱和碳酸氢钠稀释。该溶液用氯仿萃取几次。合并氯仿层并浓缩得到(5S*,5'R*)-N-(苯并[d]噻唑-2-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[3.2.1]辛烷-6,5'-噁唑]-2'-胺，为白色粉末(45.1mg，13%)1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.17-9.65(m，1H)7.62(dd，J＝13.18，7.65Hz，2H)7.25-7.37(m，1H)7.11-7.20(m，1H)4.12(d，J＝9.79Hz，1H)3.96-4.06(m，1H)3.59(d，J＝14.31Hz，1H)3.24(d，J＝11.54Hz，1H)3.12(dd，J＝14.31，2.51Hz，1H)2.79-3.00(m，3H)2.30(q，J＝3.35Hz，1H)1.71-1.92(m，2H)1.33-1.57(m，2H)LC/MS RT=0.687分钟[M+H]=315.06。
实施例2
(5S*，5′R*)-N-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-4′H-1-氮杂螺[二环[3.2.1]辛烷-6,5′-噁唑]-2′-胺
Figure BDA00001819807000211
步骤A:N-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-硫代甲酰胺
Figure BDA00001819807000212
向在乙腈(20mL)中的6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-胺(0.53g，2.94mmol)中加入1,1'-硫羰基二咪唑(0.681g，3.82mmol)。反应混合物在65℃下搅拌24小时。将沉淀过滤并用乙腈(2x 20mL)洗涤得到产物。产物不经任何进一步的处理或鉴定，直接用于下步反应。
步骤B:(5S*，5′R*)-N-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-4′H-1-氮杂螺[二环[3.2.1]辛烷-6,5′-噁唑]-2′-胺
将((1R*,5S*,6S*)-6-(氨基甲基)-6-羟基-1-铵二环[3.2.1]辛-1-基)三氢硼酸盐(300mg，1.76mmol)和N-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-硫代甲酰胺(615mg，2.117mmol)混合于DMF(5mL)中。反应混合物加热至70℃并保持2小时，然后用N,N’-二异丙基碳二亚胺(1.37mL，8.82mmol)处理。然后将反应混合物再加热2小时，并冷却至室温。将反应混合物倾入氯仿/水的混合物中，收集有机层并蒸干得残余物。残余物溶于丙酮(6mL)中，并用盐酸(3mL，3M，9.00mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌3小时，然后倾入氯仿/水的混合物中。丢弃有机相，水层中和至pH7。中和后的水层用氯仿萃取，并在真空下将氯仿除去得到粗混合物。该混合物用PREPHPLC纯化。将所需的化合物级份合并并用饱和碳酸氢钠稀释。该溶液用氯仿萃取几次。合并氯仿层并浓缩得到N-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[3.2.1]辛烷-6,5'-噁唑]-2'-胺，为白色粉末(13.1.1mg，3%)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.04-9.55(m，1H)7.50(d，J＝8.78Hz，1H)7.15(d，J＝2.51Hz，1H)6.91(dd，J＝8.91，2.64Hz，1H)4.11(d，J＝9.79Hz，1H)3.97-4.07(m，1H)3.76-3.88(m，3H)3.64(d，J＝14.31Hz，1H)3.29(br.s.，1H)3.16(d，J＝14.31Hz，1H)2.87-3.06(m，3H)2.35(d，J＝2.76Hz，1H)1.70-1.96(m，2H)1.38-1.63(m，2H).MS:LC/MS RT=0.923分钟[M+H]=345.08。
实施例3
(5S*，5′R*)-N-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-4′H-1-氮杂螺[二环[3.2.1]辛烷-6,5′-噁唑]-2′-胺
步骤A:(5S*，6S*)-6-(氨基甲基)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-6-醇二盐酸盐
Figure BDA00001819807000222
将((1R*,5S*,6S*)-(6-(氨基甲基)-6-羟基-1-铵二环[3.2.1]辛-1-基)三氢硼酸盐(400mg，2.352mmol)溶于MeOH(25mL)中并加入3N HCl溶液(8mL，24.00mmol)，将混合物温热至50℃并保持2小时。然后，将反应冷却至室温，蒸干并用EtOH研磨得6-(氨基甲基)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-6-醇.2HCl(240mg，产率44.5%)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.13(br.s.，1H)8.23(br.s.，3H)6.10(s，1H)3.65(d，J＝13.30Hz，2H)3.23-3.46(m，3H)2.93-3.25(m，3H)2.39(d，J＝2.76Hz，1H)1.80-2.04(m，1H)1.52-1.82(m，3H)。
步骤B:噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基二硫代亚胺碳酸二甲酯
Figure BDA00001819807000231
向在DMF(2mL)中的噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺(300mg，1.98mmol)悬浮液中加入20.0M氢氧化钠(200μL，4.0mmol)。化合物在室温下搅拌10分钟，然后加入二硫化碳(300μL，4.96mmol)，将得到的红棕色混合物搅拌10分钟。加入另一份20氢氧化钠(200μL，4.0mmol)，混合物再搅拌10分钟。最后，滴加碘甲烷(300μL，4.76mmol)。将该混合物搅拌5分钟，在此期间形成大量黄色沉淀。将混合物倾入水中，过滤收集固体得到噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基二硫代亚胺碳酸二甲酯(190mg，产率38%)，为黄色固体，纯度足够使用而无需进一步纯化。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.47(d，J＝4.58Hz，1H)8.11(dd，J＝8.24，1.53Hz，1H)7.37(dd，J＝8.24，4.88Hz，1H)2.66(s，6H)。
步骤C:(5S*，5′R*)-N-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-4′H-1-氮杂螺[二环[3.2.1]辛烷-6，5′-噁唑]-2′-胺
向在DMF(4mL)中的(5S*,6S*)-6-(氨基甲基)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-6-醇二盐酸盐(100mg，0.436mmol)中加入噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基二硫代亚胺碳酸二甲酯(111mg，0.44mmol)和碳酸铯(427mg，1.31mmol)。将反应混合物加热至80℃并保持3小时，然后冷却至室温。将反应混合物倾入水和氯仿中，收集有机层。其用硅胶色谱进一步纯化，以5-40%(10%NH4OH/甲醇)的氯仿溶液洗脱。产物(5S*,5'R*)-N-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-4′H-1-氮杂螺[二环[3.2.1]辛烷-6,5'-噁唑]-2'-胺(34mg，0.108mmol，24%)从柱上分离，并浓缩得到棕褐色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.27(br.s.，1H)8.31(dd，J＝4.77，1.51Hz，1H)7.91(dd，J＝8.28，1.51Hz，1H)7.39(dd，J＝8.03，4.77Hz，1H)4.00-4.13(m，2H)3.14-3.32(m，2H)2.92(s，2H)2.64-2.86(m，2H)2.18(d，J＝2.01Hz，1H)1.69-1.85(m，2H)1.24-1.57(m，2H).MS：(LC/MS)RT=1.053分钟[M+H]＝314.11。
实施例4
(5S*，5′R*)-N-(异喹啉-3-基)-4′H-1-氮杂螺[二环[3.2.1]辛烷-6，5′-噁唑]-2′-胺
Figure BDA00001819807000241
步骤A:3-异硫氰基异喹啉
Figure BDA00001819807000242
室温下向1,1'-硫羰基二吡啶-2(1H)-酮(0.805g，3.47mmol)的二氯甲烷溶液中加入异喹啉-3-胺(0.5g，3.47mmol)。反应混合物在室温下搅拌18小时。LC/MS显示所需产物的峰为主要峰。将深橙色溶液浓缩并过滤。滤液用硅胶色谱(0-40%乙酸乙酯-己烷)纯化得4-异硫氰基-6-(3-甲氧基苯基吡啶(0.55g，2.96mmol，产率85%)，为白色固体。LCMS R.T.=2.47;[M+H]+=187.23。
步骤B:(5S*，5′R*)-N-(异喹啉-3-基)-4′H-1-氮杂螺[二环[3.2.1]辛烷-6，5′-噁唑]-2′-胺
Figure BDA00001819807000243
向在DMF(3mL)中的(5S*,6S*)-6-(氨基甲基)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-6-醇二盐酸盐(84mg，0.54mmol)中加入3-异硫氰基异喹啉(100mg，0.54mmol)和碳酸铯(526mg，1.61mmol)。将反应混合物加热至80℃并保持2小时，然后用1,3-二异丙基碳二亚胺(0.168mL，1.08mmol)处理。反应混合物在80℃保持18小时，然后冷却至室温。粗反应混合物用硅胶色谱纯化，以5-40%(10%NH4OH/甲醇)的氯仿溶液洗脱。收集所需产物并浓缩得(5S*,5′R*)-N-(异喹啉-3-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[3.2.1]辛烷-6,5'-噁唑]-2'-胺，为黄色固体(34mg，产率20%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.15(br.s.，1H)8.96(s，1H)7.86(d，J＝8.03Hz，1H)7.70(d，J＝8.28Hz，1H)7.55(t，J＝7.28Hz，1H)7.31-7.42(m，2H)4.10(d，J＝9.03Hz，1H)3.96(d，J＝9.03Hz，1H)3.60(d，J＝14.05Hz，1H)3.31(d，J＝11.80Hz，1H)3.09(dd，J＝14.05，2.01Hz，1H)2.81-3.01(m，3H)2.30(d，J＝3.01Hz，1H)1.74-1.91(m，2H)1.42-1.58(m，2H).MS:(LC/MS)RT=0.797分钟[M+H]=309.01.
实施例5
(5R*，5′R*）-N-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-4′H-1-氮杂螺[二环[3.2.1]辛烷-6,5′-噁唑]-2′-胺
Figure BDA00001819807000251
向小瓶中加入在水(3mL)中的1-氮杂二环[3.2.1]辛-6-酮.HCl(1.0g，7.99mmol)。反应冷却至0℃，然后向反应混合物中缓慢加入溶于水(1mL)中的氰化钠(392mg，7.99mmol)。反应混合物在0℃搅拌10分钟，然后真空过滤收集产生的沉淀。将得到的白色粉末(1.1g)立即溶于THF(2mL)中并用硼烷四氢呋喃复合物(7.23mL，7.23mmol，1M)处理。加入完成后，反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后再次用硼烷四氢呋喃复合物(21.68mL，21.68mmol)处理。然后，将反应混合物加热回流3小时，并冷却至室温。加入乙醇(100mL)终止反应，并在室温下搅拌过夜。真空下除去溶剂，将得到的残余物溶于甲醇(6mL)并用3N HCl(3mL)处理。该混合物加热至50℃并保持1小时，然后浓缩为白色易碎(crunchy)固体(1.0g)。
将前述白色固体(200mg)溶于DMF(4ml)中并用噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基二硫代亚胺碳酸二甲酯(223mg，0.873mmol)和碳酸铯(853mg，2.62mmol)处理。反应混合物加热至80℃并保持3小时，然后冷却至室温。用水(10mL)将反应混合物稀释，过滤收集产生的沉淀。将固体溶于氯仿中并用硅胶色谱纯化，以5-40%(10%NH4OH/甲醇)的氯仿溶液洗脱。收集所需产物并浓缩得到(5R*,5'R*)-N-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[3.2.1]辛烷-6,5'-噁唑]-2'-胺，为白色固体(89mg，0.282mmol，32%)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 9.18(br.s.，1H)8.30(dd，J＝4.58，1.53Hz，1H)7.90(dd，J＝7.93，1.53Hz，1H)7.37(dd，J＝8.09，4.73Hz，1H)3.78-3.81(m，1H)3.70-3.74(m，1H)3.31-3.45(m，1H)3.28(dd，J＝14.34，3.36Hz，1H)3.07(d，J＝14.04Hz，1H)2.80-2.95(m，3H)2.72-2.81(m，1H)2.05-2.21(m，2H)1.65-1.88(m，2H).LC/MS RT=0.608分钟[M+H]=315.99。
实施例5a，5b
标题化合物用超临界流体色谱分离得到单一旋光对映体。所述分离在以在CO2中的30%甲醇(含0.1%DEA)为流动相的Chiralpak AS-H柱上进行。峰1在3.76分钟洗脱且峰2在6.27分钟出现。
实施例5a:峰1:1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.12(1H，br.s.)，8.24-8.38(1H，m)，7.91(1H，dd，J＝8.16，1.38Hz)，7.38(1H，dd，J＝8.03，4.77Hz)，3.78-3.85(1H，m)，3.69-3.78(1H，m)，3.27(1H，d，J＝3.26Hz)，3.08(1H，d，J＝14.31Hz)，2.73-2.96(4H，m)，2.08-2.21(2H，m)，1.70-1.90(2H，m)，1.40(1H，d，J＝13.30Hz).LC/MS R.T.=0.58分钟(M+H=315.95)
实施例5b:峰2:1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.11(1H，br.s.)，8.18-8.37(1H，m)，7.91(1H，dd，J＝8.03，1.51Hz)，7.38(1H，dd，J＝8.03，4.77Hz)，3.77-3.85(1H，m)，3.69-3.77(1H，m)，3.29(1H，dd，J＝14.31，3.26Hz)，3.08(1H，d，J＝14.31Hz)，2.74-2.96(4H，m)，2.04-2.22(2H，m)，1.69-1.90(2H，m)，1.39(1H，d，J＝14.05Hz).LC/MS R.T.=1.078分钟(M+H=316.09)
本领域技术人员应该理解的是，本公开不限于上述示意性实施例，且可在不偏离其本质属性的情况下以其它具体形式来实施。因此，实施例无论如何都应该是示意性而非限制性的，应该参考所附权利要求书而非上述实施例，因此在权利要求书的等价含义和范围内进行的所有变化都将涵盖在本申请中。

Claims (13)

1.式I的化合物或者其立体异构体或者其药用盐，
Figure FDA00001819806900011
其中
R1选自异噁唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、二氮杂萘基、吲唑基、吲哚基、吲哚-2-酮基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶酮基、噻唑并吡嗪基、噻唑并嘧啶基、三唑并吡啶基、三唑并吡嗪基、吡咯并三嗪基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5H-色烯并[4,3-d]嘧啶基、6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、7,8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮基及四氢苯并噻唑基，且R1被独立选自下述的0-3个取代基取代：C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C3-7环烷氧基、C1-4烷基硫基、苯氧基、苄氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-4烷基磺酰基、NR2R3、吡咯烷酮基、亚甲二氧基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、三唑基、吡嗪基、嘧啶基、萘基、C1-4烷基氨基甲酰基、CONR2R3、吡啶基、苯基及苄基，且其中咪唑基、吡啶基、苯基及苄基独立地被选自下述的0-2个取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基及NR2R3；
R2为氢、C1-4烷基、C1-4羟基烷基或C1-4氨基烷基；
R3为氢、C1-4烷基、C1-4羟基烷基或C1-4氨基烷基；
或者R2及R3与它们所连接的氮原子一起为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-(C1-4烷基)哌嗪基、吗啉基或者高哌啶基；且
n为1或2。
2.权利要求1的化合物或者其药用盐，其中R1选自二甲基异噁唑基、(甲基)(苯基)异噁唑基、甲基吡唑基、二甲基吡唑基、噻吩基吡唑基、甲氧基苯基吡唑基、噻唑基、溴噻唑基、氰基噻唑基、甲基噻唑基、二甲基噻唑基、(甲基)(苯基)噻唑基、异丙基噻唑基、丁基噻唑基、苄基噻唑基、甲氧基苯基甲基噻唑基、苯基噻唑基、氯苯基噻唑基、甲氧基苯基噻唑基、(甲氧基苯基)(甲基)噻唑基、吡啶基噻唑基、(苯基)(甲基)咪唑基、甲基噁二唑基、乙基噁二唑基、甲基噻二唑基、氟苯基噻二唑基、呋喃基噻二唑基、(二甲基氨基甲酰基)(甲基)噻唑基、(吡咯烷基CO)噻唑基、苯基三唑基、吡啶基、溴吡啶基、氯吡啶基、(氯)(氟)吡啶基、(氯)(甲基)吡啶基、二氯吡啶基、氟吡啶基、氰基吡啶基、(氰基)(甲基)吡啶基、(氰基)(二甲基)吡啶基、甲氧基吡啶基、(甲基吡咯烷基)吡啶基、苯基吡啶基、甲氧基吡啶基吡啶基、哒嗪基、溴哒嗪基、氯哒嗪基、甲基哒嗪基、甲氧基哒嗪基、甲基硫基哒嗪基、吡咯烷基哒嗪基、吡咯烷酮基哒嗪基、苯基哒嗪基、吡啶基哒嗪基、甲氧基吡啶基哒嗪基、嘧啶基、(溴)(异丙基)嘧啶基、(溴)(二甲基)嘧啶基、(溴)(环丙基)嘧啶基、(溴)(甲氧基)嘧啶基、(溴)(苯基)嘧啶基、(溴)(吡啶基)嘧啶基、氯嘧啶基、(氯)(二甲基)嘧啶基、(甲基)(甲氧基)嘧啶基、甲基嘧啶基、乙基嘧啶基、(甲基)(苯基)嘧啶基、二甲基嘧啶基、丁基嘧啶基、异丙基嘧啶基、环丙基嘧啶基、甲氧基嘧啶基、二甲氧基嘧啶基、异丙氧基嘧啶基、环戊氧基嘧啶基、二氟甲氧基嘧啶基、三氟乙氧基嘧啶基、苯氧基嘧啶基、甲基硫基嘧啶基、苯基嘧啶基、氯苯基嘧啶基、甲基苯基嘧啶基、甲氧基苯基嘧啶基、(苯基)(三唑基)嘧啶基、吡啶基嘧啶基、甲氧基吡啶基嘧啶基、甲氧基嘧啶基嘧啶基、萘基嘧啶基、吡嗪基、溴吡嗪基、(溴)(甲氧基)吡嗪基、氯吡嗪基、甲基吡嗪基、二甲基吡嗪基、丁基吡嗪基、氰基吡嗪基、甲氧基吡嗪基、异丙氧基吡嗪基、三氟甲基吡嗪基、苯基吡嗪基及二甲基三嗪基。
3.权利要求1的化合物或者其药用盐，其中R1选自二甲基吡啶并异噁唑基、苯并噁唑基、氯苯并噁唑基、氟苯基苯并噁唑基、乙基苯基苯并噁唑基、二甲基氨基苯基苯并噁唑基、吡啶基苯并噁唑基、苯并噻唑基、乙酰氨基苯并噻唑基、溴苯并噻唑基、氯苯并噻唑基、(氯)(甲基)苯并噻唑基、(氯)(甲氧基)苯并噻唑基、氟苯并噻唑基、二氟苯并噻唑基、氰基苯并噻唑基、甲基苯并噻唑基、二甲基苯并噻唑基、(甲基)(甲氧基)苯并噻唑基、乙基苯并噻唑基、三氟甲基苯并噻唑基、羟基苯并噻唑基、甲氧基苯并噻唑基、乙氧基苯并噻唑基、异丙氧基苯并噻唑基、三氟甲氧基苯并噻唑基、二氟甲氧基苯并噻唑基、二甲氧基苯并噻唑基、吗啉基苯并噻唑基、(吡咯烷基CO)苯并噻唑基、甲基磺酰基苯并噻唑基、噻唑并吡啶基、氯噻唑并吡啶基、二甲基噻唑并吡啶基、苄氧基噻唑并吡啶基、二氟甲氧基噻唑并吡啶基、苯并三唑基、吲哚酮基、吲唑基、溴吲唑基、氯吲唑基、氟吲唑基、(甲基)(甲氧基)吲唑基、甲氧基吲唑基、三氟甲基吲唑基、三氟甲氧基吲唑基、二氟甲氧基吲唑基、苯并咪唑基、氟苯并咪唑基、甲基苯并咪唑基、(甲基)(甲氧基)苯并咪唑基、甲氧基苯并咪唑基、四氢苯并噻唑基、呋喃并吡啶基、二甲基呋喃并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、异丙基噻吩并嘧啶基、二甲基噻吩并嘧啶基、氯三唑并吡啶基、甲基三唑并吡啶基、三氟甲基三唑并吡啶基、甲氧基三唑并吡啶基、三唑并吡嗪基、溴吡咯并三嗪基、二甲基氨基噻唑并嘧啶基、噻唑并吡嗪基、溴噻唑并吡嗪基、甲氧基噻唑并吡嗪基、甲基硫基噻唑并吡嗪基、甲氧基噻唑并嘧啶基、(甲基)(甲氧基)噻唑并嘧啶基、喹啉基、溴喹啉基、氟喹啉基、甲基喹啉基、(甲基)(甲氧基)喹啉基、异喹啉基、溴异喹啉基、二氯异喹啉基、甲基异喹啉基、二甲基异喹啉基、喹喔啉基、氯喹喔啉基、甲基喹喔啉基、甲氧基喹喔啉基、喹唑啉基、溴喹唑啉基、二氮杂萘基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5H-色烯并[4,3-d]嘧啶基、6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基及7,8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮基。
4.权利要求1的化合物或者其药用盐，其中R1选自苯基噻唑基、甲氧基苯并噻唑基、噻唑并吡啶基及异喹啉基。
5.权利要求1的化合物，其中n为2。
6.权利要求1的化合物，其中n为1。
7.权利要求6的化合物或者其药用盐，其中R1选自苯基噻唑基、甲氧基苯并噻唑基、噻唑并吡啶基及异喹啉基。
8.权利要求5或6的化合物或者其药用盐，其中R1选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑并吡啶基、异喹啉基及苯并噁唑基，且独立地被选自下述的0-3个取代基取代：C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C3-7环烷氧基、卤素、羟基、氰基、NR2R3、吡咯烷酮基、亚甲二氧基、呋喃基、噻吩基、三唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、嘧啶基、萘基、C1-4烷基氨基甲酰基、CONR2R3、吡啶基及苯基，且其中吡啶基、苯基、噻唑基及咪唑基独立地被选自下述的0-2个取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基及NR2R3。
9.权利要求1的化合物或其药用盐，所述化合物选自(5S*,5′R*)-N-(苯并[d]噻唑-2-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[3.2.1]辛烷-6,5'-噁唑]-2'-胺，(5S*,5'R*)-N-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[3.2.1]辛烷-6,5'-噁唑]-2'-胺，(5S*,5'R*)-N-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[3.2.1]辛烷-6,5'-噁唑]-2'-胺，(5S*,5'R*)-N-(异喹啉-3-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[3.2.1]辛烷-6,5'-噁唑]-2'-胺，(5R*,5'R*)-N-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[3.2.1]辛烷-6,5'-噁唑]-2'-胺。
10.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的化合物或者其药用盐及药用载体。
11.治疗精神分裂症、阿尔茨海默病、认知障碍、类风湿性关节炎、骨关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病或糖尿病的方法，包括给予患者治疗有效量的权利要求1的化合物。
12.权利要求11的方法，涉及精神分裂症。
13.权利要求11的方法，涉及阿尔茨海默病。
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