ITMI20061279A1 - Agonisti nicotinici selettivi per il sottotipo recettoriale alfa7,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche - Google Patents

Agonisti nicotinici selettivi per il sottotipo recettoriale alfa7,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche Download PDF

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ITMI20061279A1
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receptor
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Francesco Clementi
Clelia Dallanoce
Amici Marco De
Micheli Carlo De
Cecilia Gotti
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Consiglio Nazionale Ricerche
Univ Degli Studi Milano
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Description

Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
“AGONISTI NICOTINICI SELETTIVI PER IL SOTTOTIPO RECETTORIALE ALFA7, PROCEDIMENTO PER LA LORO PREPARAZIONE E RELATIVE COMPOSIZIONI FARMACEUTICHE”
La presente invenzione riguarda composti dotati di attività agonista a livello dei recettori nicotinici alfa7 del acetilcolina (Rn al), il processo per la loro preparazione, le composizioni farmaceutiche che li contengono e il loro impiego per il trattamento sia di affezioni neurologiche e psichiatriche sia di patologie infiammatorie.
SFONDO DELL’INVENZIONE
I recettori nicotinici (Rn) neuronali deH’acetilcolina sono una famiglia di canali ionici pentamerici operati da ligando, costituiti da combinazioni di subunità alfa e beta<1>o esistenti come omopentameri, nei casi dei recettori al, a8 e α9. I recettori al, a8 e a9 legano selettivamente la a-bungarotossina.<2>A oggi sono state scoperte nove isoforme a e tre isoforme β, per quanto solamente un numero relativamente limitato di combinazioni sia in grado di generare canali rilevanti dal punto di vista funzionale e fisiologico.<3>1 Rn sono ampiamente distribuiti nel cervello umano, laddove sono di frequente associati a eventi modulatori e, in misura minore, mediano la trasmissione sinaptica.<4>I sottotipi recettoriali omomerici al sono notevolmente permeabili allo ione calcio e si ritiene che partecipino alla regolazione dei processi dell’attenzione e dell’apprendimento. ’ In particolare, tali recettori sono espressi in modo consistente nella corteccia cerebrale, nelle regioni subcorticali e limbiche, e nell’ippocampo, laddove modulano la trasmissione sinaptica inibitoria GABAergica implicata nei processi sensoriali. ’ Si ritiene che carenze nei processi sensoriali auditivi possano causare uno stato di sovraccarico sensitivo che contribuisce alle disfunzioni attentive e cognitive tipiche di alcune delle patologie del sistema nervoso centrale, tra le quali la schizofrenia. ’ Inoltre, iniezioni intracerebroventriculari di a-bungarotossina (α-BTX) e di antagonisti dei recettori al (e anche dei recettori a8 e a9)
n
compromettono P auditory gating ippocampale. Un ulteriore collegamento tra i recettori al e alcuni aspetti della schizofrenia riguarda la diminuzione dei livelli di tale recettore osservata nei cervelli post mortem di pazienti schizofrenici.<10>’<11>Di conseguenza, nell’ambito dei Rn dell’acetilcolina, il sottotipo al risulta essere attualmente il recettore oggetto di studi più approfonditi, come dimostrato dal numero crescente di domande di brevetto incentrate su ligandi e modulatori allosterici dei Rn al, nell’ottica di una loro promettente applicazione terapeutica . Lo stadio di avanzamento di alcuni composti dotati di tale profilo negli studi preclinici (AR-R- 17779) e clinici (es. PH-399733, Pfizer; MEM 3454, Memory Pharmaceuticals/Roche) conferma l’interesse nello sviluppo di nuove molecole ad azione selettiva a livello di questo sottotipo recettoriale per il trattamento innovativo di patologie neurologiche e psichiatriche. Inoltre, poiché studi recenti hanno posto in evidenza un ruolo rilevante dei Rn al come regolatori dell’infiammazione,<16>agonisti pieni di tale sottotipo recettoriale potrebbero trovare applicazione nel trattamento di malattie infiammatorie. 17 ’ 18
BREVE RIASSUNTO DELL’INVENZIONE
L’invenzione fornisce composti che agiscono selettivamente come agonisti pieni o parziali dei Rn al, il protocollo di sintesi per la loro preparazione, le composizioni farmaceutiche contenenti i medesimi composti e il loro impiego per il trattamento di patologie che possano trarre vantaggio dall’attivazione dei Rn al, ad esempio le affezioni neurologiche e psichiatriche, tra le quali il morbo di Alzheimer e la schizofrenia, e i processi infiammatori.
DESCRIZIONE DELL’ INVENZIONE
Un primo oggetto dell’invenzione è costituito da composti di formula generale I:
nella quale:
a) quando X è ossigeno e Y è azoto,
allora, nel raggruppamento
allora, nel raggruppamento Y-C=Z, Z rappresenta ossigeno.
Un altro oggetto dell’invenzione è costituito da a) sali di acidi compatibili dal punto di vista farmaceutico, quali per esempio i sali degli acidi alogenidrici, solforico, fosforico, degli acidi formico, acetico, benzoico e idrossibenzoici, maleico, fumarico, maionico, tartarico, metansolfonico, benzensolfonico, toluensolfonico eccetera, e b) sali con ioduro di metile (iodometilati). Un ulteriore oggetto dell’invenzione è costituito dagli enantiomeri puri dei composti di formula I e dai sali testé menzionati, e dai corrispondenti racemati e da miscele di detti enantiomeri anche in rapporti diversi da 1 :1.
Nello Schema 1 è stato riprodotto il percorso di sintesi che fornisce i composti di formula I come racemati. La sequenza ha inizio con la conversione del 3-chinuclidinone 1 nel corrispondente derivato metilenico 2, ottenuto con un’olefinazione standard secondo Wittig. Gli intermedi iniziali desiderati sono stati preparati mediante una reazione di cicioaddizione 1.3-dipolare, alla quale l’alchene 2 o il suo corrispondente derivato boranilico 4<19>partecipano come dipolarofili. La reazione periciclica è stata condotta con 1.3 -dipoli quali l’etossicarbonilformonitrilossido, il bromonitrilossido, l’acetonitrilossido, e il benzonitrilossido, che generano, rispettivamente, le 2
Δ -isossazoline spirocicliche 3 e 6-8, o, in alternativa, con nitrilimmine, tra le quali la difenilnitrilimmina produce la pirazolina spirociclica 5.
Un intermedio chiave particolarmente versatile dell’intera sequenza è rappresentato dalla 7V-boranil 3-bromo-A<2>-isossazolina 6, che è stata trasformata nei derivati alcossilici 12-16 per reazione con il corrispondente alcol (metanolo, etanolo, «-propanolo, alcoli benzilico e propargilico) in un mezzo basico (carbonato di potassio o idruro di sodio).<24>Il trattamento dei composti 12-16 con acido trifluoroacetico ha prodotto con resa elevata le relative basi libere 17-21, che sono state trasformate nei sali finali desiderati. In parallelo, l’intermedio 3-benzilossilico 15 è stato sottoposto a idrogenazione Pd-catalizzata a pressione atmosferica, dando luogo all’isossazolidin-3-one spirociclico 22, che è stato convertito nella base libera 27 oppure impiegato come precursore dei derivati boranilici iV-alchilati 23-26. Quest’ ultima trasformazione è stata realizzata ponendo a reagire 22 con il corrispondente alogenuro di alchile (ioduri di metile ed etile, bromuri di benzile e propargile) in una sospensione di carbonato di potassio/acetone. Il distacco della protezione boranilica in mezzo acido, seguito dal trattamento con acido fumarico o ioduro di metile, ha fornito le coppie dei sali finali dei composti 28-31.
Schema 1
I composti secondo Tinvenzione, preparati mediante l’approccio sintetico sopra illustrato, sono stati inizialmente sottoposti a saggi di affinità recettoriale, mediante esperimenti di legame competitivo a livello dei sottotipi di recettori nicotinici α4β2 e al . I termini più interessanti, cioè i derivati caratterizzati da una significativa affinità per il sottotipo recettoriale al unita a una spiccata selettività d’azione, sono stati ulteriormente studiati in test elettrofìsiologici allo scopo di valutarne il profilo agonista/agonista parziale.
I procedimenti di sintesi secondo l’invenzione sono illustrati dall’esempio seguente (assolutamente non limitativo), che descrive in dettaglio la preparazione del composto (±)-14 e dei suoi sali.
ESEMPIO
3-Metilen- 1 -azabiciclor2.2.21ottano (2)
II 3-chinuclidinone cloridrato (5,00 g, 30,9 mmoli) commerciale (Sigma-Aldrich) è stato aggiunto a una soluzione acquosa concentrata di carbonato di potassio (pH=12) e la miscela risultante è stata estratta con diclorometano (4x 15 mL). Gli estratti organici riuniti sono stati seccati su solfato di sodio anidro, filtrati e concentrati sotto vuoto, fornendo la base libera I come solido incolore amorfo (3,75 g, 29,9 mmoli).
A una sospensione posta sotto agitazione di ter/-butossido di potassio (4,65 g, 39,2 mmoli) in etere etilico anidro (80 mL) a 0°C sotto azoto è stato aggiunto bromuro di metiltrifenilfosfonio (15,86 g, 44,4 mmoli). Dopo riscaldamento a riflusso per 1 h, la sospensione, raffreddata a temperatura ambiente, è stata addizionata di una soluzione di 1 (3,75 g, 29,9 mmoli) in etere etilico anidro (15 mL), gocciolata in un periodo di 20 min. La reazione è stata mantenuta sotto agitazione magnetica a temperatura ambiente per 2,5 h, quindi si è aggiungo acetone (10 mL) e l’agitazione è stata proseguita per ulteriori 10 min. Dopo filtrazione e concentrazione del filtrato sotto vuoto (T < 30°C), il residuo è stato purificato mediante distillazione (pe 170-175°C/500 mmHg) a dare 2 (2,20 g, resa 60%) come olio incolore. 'H NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,61 (m, 4H), 2,31 (m, IH), 2,78 (m, 4H), 3,45 (s allargato, 2H), 4,57 (s, IH), 4,68 (s, IH).
<13>C NMR (300 MHz, CDC13): δ 28,3, 29,7, 31,6, 32,5, 47,6, 55,8, 103,8, 152,5.
l-Boranil-3-metilen-l-azabiciclor2.2.21ottano (4)
Una soluzione 1,0 M del complesso borano-THF (18 mL) è stata aggiunta sotto azoto a una soluzione in agitazione di 2 (2,20 g, 17,9 mmoli) in THF anidro (10 mL) a 0°C. Dopo 30 min, la miscela è stata concentrata sotto vuoto e il residuo è stato purificato mediante colonna cromatografica di gel di silice (eluente: etere di petrolio/acetato d’etile 9: 1), fornendo 4 come solido incolore (2,05 g, resa 84%), cristallizzato da «-esano/etere etilico (pf 70-72°C). Rf= 0,64 (eluente: etere di petrolio/acetato d’etile 4: 1).
'H NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,86 (m, 4H), 2,56 (m, IH), 3,03 (m, 4H), 3,63 (s allargato, 2H), 4,74 (s, IH), 4,91 (s, IH).
<13>C NMR (300 MHz, CDC13): δ 26,4, 31,4, 54,1, 61,2, 106,7, 144,7. (±)-3’-Bromo-spiro-n-boranil-l-azabiciclo[2.2.21ottano)-3,5’-A<2>-isossazolina (61
Ad una sospensione di alchene 4 (4,50 g, 32,9 mmoli) e di carbonato di potassio (22,7 g, 164 mmoli) in acetato d’etile (90 mL) è stata aggiunta dibromoformaldossima (6,68 g, 32,9 mmoli). La miscela di reazione è stata agitata a t. a. per 5 giorni, periodo nel quale furono aggiunti ulteriori quantitativi (5x2,0 g) di dibromoformaldossima. Dopo il completamento della cicloaddizione, si è aggiunta Celite e la poltiglia risultante è stata filtrata sotto vuoto e lavata con acetato d’etile. Dopo evaporazione del solvente, il residuo è stato purificato per cromatografia su colonna di gel di silice (eluente: etere di petrolio/acetato d’etile 1 :1), dalla quale è stato isolato il cicloaddotto 6 (4,05 g, resa 47%), che cristallizza come prismi incolori da acetato d’etile
(±)-3’-Etossi-spiro-(l-boranil-l-azabiciclor2.2.2]ottano)-3,5’-A<2>-isossazolina (13)
Una sospensione di 6 (1,00 g, 3,86 mmoli) e di carbonato di potassio (5,34 g, 38,6 mmoli) in etanolo assoluto (60 mL) fu agitata a t. a. per 16 h. Dopo aggiunta di Celite e filtrazione sotto vuoto, il filtrato grezzo è stato sottoposto a purificazione cromatografica su colonna di gel di silice (eluente: etere di petrolio/acetato d’etile 1 :4), dalla quale si è ottenuto l’etossi derivato 13 (0,530 g, resa 61%), che cristallizza da acetato d’etile//7-esano come prismi incolori (pf 94-95°C). Rf= 0,44 (eluente: etere di petrolio/acetato d’etile 1 :4).
(±)-3’-Etossi-spiro-l-azabiciclor2.2.21ottano-3,5’-A<2>-isossazolina (18) Ad una soluzione raffreddata in ghiaccio e posta in agitazione di 13 (450 mg, 2,01 mmoli) in acetone (5 mL) si è aggiunta goccia a goccia una soluzione di acido trifluoracetico (1 mL) in acetone (5 mL), controllando alla TLC la scomparsa del prodotto di partenza (eluente: etere di petrolio/acetato d’etile 1 :4). Si è quindi aggiunto toluene (5 mL) e i solventi e l’eccesso di reagente furono eliminati per evaporazione sotto vuoto. Il residuo è stato diluito con acqua (5 mL) ed estratto con etere etilico (3x5 mL). La fase acquosa residua, basificata per aggiunta di carbonato di potassio solido, è stata estratta con diclorometano (4x5 mL). Dopo essiccamento ed evaporazione del solvente, la base libera grezza 18 (285 mg, resa 67%) è stata ottenuta come olio incolore.
(±)-3’-Etossi-spiro-l-azabiciclor2.2.21ottano-3,5’-A -isossazolina, fumarato (18a)
Ad una soluzione di 18 (150 mg, 0,714 mmol) in metanolo (3 mL) fu aggiunta una soluzione di acido fumarico (91 mg, 0,786 mmol) in metanolo (2 mL). La miscela di reazione, posta in agitazione a temperatura ambiente per 16 h, è stata quindi concentrata a pressione ridotta fornendo quantitativamente il fumarato grezzo, che è stato cristallizzato da etanolo assoluto.
, , , , ,
(±)-3’-Etossi-spiro-l-azabiciclor2.2.21ottano-3,5’-A -isossazolina. metil ioduro (18b)
A una soluzione di 18 (120 mg, 0,571 mmoli) in metanolo (3 mL) fu aggiunto iodometano (0,5 mL). Dopo agitazione a temperatura ambiente per 4 h ed evaporazione del solvente, il sale grezzo formatosi quantitativamente è stato cristallizzato da etanolo assoluto.
Prismi incolori, pf 180-181°C.
, , , , ,
La procedura sopra riportata è stata applicata alla sintesi dei sali finali che sono stati raggruppati in Tabella 1. La purezza dei composti ivi elencati è stata determinata mediante microanalisi (C, H, N), con valori sperimentali in accordo con quelli teorici ± 0,4%.
Tabella 1.
Struttura e caratteristiche fisiche dei composti ottenuti. N.B.:“C4H4O4” sta per acido fumarico.
ATTIVITÀ’ BIOLOGICA
Saggi di Legame Recettoriale
Legame dei composti radioattivi [<3>H]-Epibatidina e [<125>I]-a-Bungarotossina (α-BTX) alle membrane: I tessuti corticali sono stati sezionati, immediatamente congelati in ghiaccio secco, e conservati a -80°C fino all’uso. In ciascun esperimento, i tessuti corticali di due ratti sono stati omogeneizzati in 10 mL di una soluzione tampone (50 mM Na3P04, 1 M NaCl, 2 mM EDTA, 2 mM EGTA e 2 mM PMSF, pH 7,4) mediante un omogeneizzatore e gli omogenati sono stati quindi diluiti e centrifugati a 60.000 g per 1,5 h. Le procedure complessive di omogeneizzazione, diluizione e centrifugazione delle membrane sono state condotte per due volte e le membrane sedimentate sono state recuperate, lavate rapidamente con una soluzione tampone (50 mM Tris-HCl, 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 1 mM MgCl2, 2,5 mM CaCl2e 2 mM PMSF, pH 7), quindi nuovamente sospese nel medesimo tampone contenente una miscela di 20 pg/mL di ciascuno dei seguenti inibitori della proteasi: leupeptina, bestatina, pepstatina A e aprotinina.
Legame della [<3>H]-Epibatidina: La (±)-[<3>H]-epibatidina con attività specifica di 56-60 Ci/mmole è stata acquistata dalla Perkin Elmer (Boston MA); la α-ΒΤΧ, la nicotina e l’epibatidina non radioattive sono state ottenute dalla Sigma. E’ stato in precedenza riportato che la [ H]-epibatidina si lega con affinità nanomolare anche ai recettori che legano la α-BTX. Con l’intento di prevenire il legame della [ H]-epibatidina ai siti di legame della α-ΒΤΧ, gli omogenati di membrana sono stati preincubati con a-BTX 2 μΜ e quindi con [<3>H]-epibatidina. Gli esperimenti di saturazione sono stati condotti incubando aliquote di omogenati di membrana corticale con concentrazioni 0,01-2,5 nM di (±)-[<3>H]-epibatidina per una notte a 4°C. Il legame non specifico è stato determinato in parallelo mediante incubazione in presenza di epibatidina 100 nM non marcata. Al termine dell’incubazione, i campioni sono stati filtrati su un filtro GFC imbevuto con polietilenimmina (0.5%), lavati con 15 mL di una soluzione tampone (10 mM Na3PO4, 50 mM NaCl, pH 7,4), quindi i filtri sono stati contati in un contatore β.
Legame della [<~>I]-a-BTX: Gli esperimenti di legame in condizioni di saturazione sono stati realizzati usando aliquote di omogenati di membrana corticale incubati per una notte con concentrazioni 0,1-10 nM di [<125>I]-a-BTX (attività specifica 200-213 Ci/mmole, Amersham) a t. a. Il legame non specifico è stato determinato in parallelo mediante incubazione in presenza di α-ΒΤΧ 1 μΜ non marcata. Al termine dell’incubazione, i campioni sono stati filtrati come sopra descritto e la radioattività legata è stata direttamente contata in un contatore γ.
Affinità dei composti studiati per i Rn neuronali: L’inibizione del legame del radioligando da parte dell’epibatidina, della nicotina e dei composti in studio è stata misurata mediante preincubazione degli omogenati corticali con dosi crescenti (10 pM-10 mM) degli agonisti nicotinici di riferimento, epibatidina o nicotina, e del ligando in esame per 30 min a t. a., seguita da incubazione per una notte con una concentrazione finale di [ H]-epibatidina 0.075 nM oppure di [ Ι]-α-ΒΤΧ 1 nM, alle medesime temperature impiegate negli esperimenti di saturazione. Tali concentrazioni del ligando sono state utilizzate per gli esperimenti di legame competitivo perchè si collocano alTinterno delTintervallo dei valori di Kddei ligandi per le due differenti classi di Rn delTacetilcolina. Per ognuno dei composti, i dati sperimentali ottenuti dai quattro esperimenti di saturazione e dai quattro esperimenti di legame competitivo sono stati analizzati impiegando il programma LIGAND, come descritto da Munson e Rodbard. I parametri di legame dei composti radioattivi ( Kd) sono stati calcolati valutando quattro esperimenti indipendenti di saturazione, mentre i valori di affinità dei farmaci (K\) sono stati determinati elaborando i dati di quattro esperimenti di competizione indipendenti (Tabella 2). Gli errori derivanti dai valori di Kde K\sono stati calcolati con il programma LIGAND, e sono stati espressi come coefficienti di variazione percentuale (% CV). Quando le concentrazioni finali del composto fino a un massimo di 200 μΜ non si sono dimostrate in grado di inibire il legame del radioligando, il valore di K\è stato considerato > 100 μΜ, sulla base dell’equazione di Cheng e Prusoff.<27>
Trasfezione dei Sottotipi Umani
Sottotipo al: I recettori al umani (hct7) sono stati espressi in modo stabile in cellule GH4C1, cresciute in presenza di geneticina (solfato di G418, 500 pg/mL), come descritto in precedenza.<28>
Sottotipo α4β2: Le trasfezioni transienti delle subunità a4 e β2 dei recettori nicotinici umani sono state condotte in linee cellulari HEK 293, come riportato in precedenza,<28>usando una procedura ottimizzata con calcio fosfato. Le cellule sono state cresciute in un terreno Eagle (DMEM, Giòco) modificato secondo Dulbecco, integrato con siero fetale di vitello al 10% (Iiyclone, USA). I cDNA delle subunità sono stati trasfettati alla concentrazione di 1 pg ciascuno in capsule di Petri di diametro di 100 mm. Le cellule trasfettate sono state coltivate con terreno DMEM contenente siero fetale di vitello al 10%.
Misure elettrofisiologiche: E’ stata impiegata la procedura standard nota dalla letteratura. Le cellule mantenute a -50 mV sono state superfuse in modo continuo o con la soluzione controllo, o con facetilcolina o con il composto da saggiare mediante aggiunta delle diverse soluzioni da provette separate, collegate a un sistema di scambio veloce come descritto in precedenza.
Tabella 2.
Affinità di legame (K\, nM) ai sottotipi di Rn neuronali α4β2 e al di alcuni fumarati e iodometilati sopra descritti.
Riportati i valori di Kd.
Effetti dei composti sull’ampiezza delle correnti indotte da acetilcolina: Le correnti totali sono determinate in cellule esprimenti i recettori hai oppure 1ια4β2 mantenute ad in voltaggio transmembranario di -70 mV. L’aggiunta di concentrazioni crescenti di acetilcolina determina un ingresso di correnti che decadono rapidamente. In modo specifico, l’acetilcolina (200 μΜ) produce una risposta media di 200 ± 50 pA (n=8) per il sottotipo ha7 e di 185±40 pA (n=8) per il sottotipo 1ια4β2. La corrente del recettore ha7 è bloccata dall’antagonista metillicaconitina alla concentrazione di 50 nM, mentre la corrente del recettore 1ια4β2 è completamente bloccata dall’antagonista diidro^-eritroidina alla concentrazione di 1 mM. L’applicazione dei composti 9a and 17a ha indotto in entrambi i casi, in modo dose dipendente, una corrente di ingresso nelle cellule esprimenti i recettori ha7. I valori di EC50sono rispettivamente 50 μΜ per 9a e 6 μΜ per 17a. Le ampiezze dei picchi di tali correnti sono state misurate, normalizzate alla corrente indotta da acetilcolina 200 μΜ, e i risultati relativi sono illustrati in Figura 1. Quando saggiati sulle cellule esprimenti il sottotipo 1ια4β2, i derivati 9a and 17a si sono rivelati molto meno potenti nell’indurre le correnti di ingresso; infatti, ad una concentrazione massima di 500 μΜ, entrambi hanno prodotto soltanto il 2% e lo 0,3% della corrente indotta da acetilcolina 200 μΜ. Queste misure elettrofisiologiche hanno dimostrato che il derivato 9a è un agonista pieno ai sottotipi recettoriali ha7 mentre il suo analogo strutturale 17a, alle concentrazioni impiegate, si comporta come agonista parziale al medesimo sottotipo. E’ interessante osservare che entrambi i derivati hanno effetti trascurabili sul sottotipo recettoriale α4β2.
Valutazione teorica dei valori di log P
Dei composti in esame è stata inoltre valutata la lipofìlia, in modo da verificare la loro capacità di agire a livello del sistema nervoso centrale. In via preliminare, sono stati calcolati i valori di logP per mezzo del programma ADMEbox 3.0, fornito dalla Ap-algorithms. Tali calcoli si basano su una serie di equazioni empiriche derivate dai valori sperimentali di logP di un vasto numero di composti organici appartenenti a differenti classi chimiche.<31>Ad esempio, 9a and 17a, i due agonisti nicotinici più selettivi per il sottotipo recettoriale a7, sono caratterizzati da valori di logP teorici (1,61 e 0,60 rispettivamente) che sono indicativi di buona attitudine ad attraversare la barriera ematoencefalica.
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Claims (9)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composti di formula generale I:
    nella quale a) quando X è ossigeno e Y è azoto, allora, nel raggruppamento Y=C-Z, Z rappresenta Br, CH3, OH, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2C≡CH, OCH2C6H5, C02Et, CH2OH, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, C6H5, 5-broino-2-tiofenile; b) quando X è un gruppo NH, NCH2C6H5, NC6H5, e Y è azoto, allora, nel raggruppamento Y=C-Z, Z rappresenta C6H5, CO2Et, CH2OH, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2; c) quando X è ossigeno e Y è un gruppo NH, NCH3, NCH2CH3, NCH2C≡CH, NCH2C6H5, allora, nel raggruppamento Y-C=Z, Z rappresenta O, loro sali con acidi inorganici e organici compatibili dal punto di vista farmaceutico e con ioduro di metile (iodometilati), e corrispondenti enantiomeri puri e miscele degli stessi anche in rapporti diversi da 1 : 1.
  2. 2. Sali dei composti di formula I, o di loro enantiomeri puri o miscele degli stessi anche in rapporti diversi da 1 :1 con un acido scelto nel gruppo costituito dagli acidi alogenidrici, solforico, fosforico, formico, acetico, propionico, benzoico, idrossibenzoici, maleico, fumarico, maionico, tartarico, metansolfonico, benzensolfonico, toluensolfonico.
  3. 3. Un composto di formula la) secondo la rivendicazione 1, scelto nel gruppo costituito dai composti in cui X rappresenta ossigeno, Y rappresenta azoto e Z rappresenta etossicarbonile, bromo, metile, fenile, metossi, etossi, n-propilossi, benzilossi, propargilossi, e relativi sali con acido fumarico o con metile ioduro.
  4. 4. Un composto di formula le) secondo la rivendicazione 1, scelto nel gruppo costituito dai composti in cui X rappresenta ossigeno, Z rappresenta ossigeno e Y rappresenta un gruppo NH o NMe, e relativi sali con acido fumarico o con metile ioduro.
  5. 5. Procedimento per la preparazione dei composti di formula I, caratterizzato dalle reazioni riassunte nel seguente schema: _
    Schema 1
  6. 6. Composizioni farmaceutiche per la cura di patologie neurologiche, psichiatriche, cognitive, immunologiche ed infiammatorie, contenenti come principio attivo uno o più composti di formula I, eventualmente in associazione con altri farmaci.
  7. 7. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 6 per la cura del morbo di Alzheimer e/o della schizofrenia.
  8. 8. Uso di composti secondo la rivendicazione 1 per la preparazione di un medicamento per la cura di patologie neurologiche, psichiatriche, cognitive, immunologiche ed infiammatorie.
  9. 9. Uso di composti secondo la rivendicazione 1 per la preparazione di un medicamento per la cura del morbo di Alzheimer e/o della schizofrenia.
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