JPH03153690A

JPH03153690A - ヘテロ環スピロ誘導体及びその製造法

Info

Publication number: JPH03153690A
Application number: JP29366289A
Authority: JP
Inventors: Shinichi Tsukamoto; 塚本　紳一; Mitsuo Fujii; 藤井　光夫; Susumu Igarashi; 進五十嵐; Tomoyuki Yasunaga; 安永　智之; Shinji Usuda; 臼田　眞治; Kazuyuki Hidaka; 和幸日高; Toshiya Tamura; 田村　隼也
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1989-11-10
Filing date: 1989-11-10
Publication date: 1991-07-01

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は医薬、とりわけ神経変性に起因する疾患の予防
治療剤として有用な新規へテロ環式スピロ誘導体及びそ
の塩並びにそれらの製法に関する。

（従来の技術および発明が解決すべき課題）中枢神経系
におけるアセチルコリンは認識機能、精神機能などに関
与する重要な神経伝達物質である。この中枢性コリン機
能の低下はアルツハイマー病、アルツハイマー型老年痴
呆、ノ・ンチントン舞踏病、ビック病、晩発性運動障害
など種々の神経系及び精神病掌上の病気を起こすことに
なる。これらの神経変性疾患の内、特に記憶、認識など
に関する中核症状が中枢アセチルコリン神経の機能低下
によるものとされている。従来この中核症状の改善にフ
ィゾスチグミンなどのアセチルコリンエステラーゼ［Ｆ
剤の投与、コリンやレシチンなどのアセチルコリン前駆
物質の投与、又はアレコリンなどのアセチルコリン受容
体に作用する薬剤の投与が試みられている［たとえば、
平井俊策、臨床神経科若干発現したとしても副作用が強
かったり、治療範囲が狭かったり多くの欠点を有してい
る。

従って現在上記のような疾病の治療に有効な副作用の少
ない選択的アセチルコリン神経機能賦活薬が望まれてい
る。

一方、後記一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、ピ
ペリジン又は特定の架橋を有するピペリジンと置換テト
ラヒドロフラン又は置換テトラヒドロチオフェンとがス
ピロ結合してＬ・る化合物であり、かかる骨格を有する
化合物としては例えば１−オキサ−８−アザスピロ［４
，５］デカン骨格（ω）は公知である（　Ｃｈｅｍ　。

Ａｂｓｔｒ、、　５０．１３８９９ｉ）。また、他の骨
格を有する化合物としては９例えばトラメチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４，５］で
示される化合物（６，８，９−ト！Ｊメチルー４オキソ
ー１−オキサ−８−アザスピロ［４，５３で示される化
合物［６，８，９−）ジメチル−２−オキソ−１−オキ
サ−８−アザスピロ［４，５］デセン、　　Ｃｈｅｍ、
　Ａｂｓｔｒ、、　７９．１２６２９２ｗ（１９７３）
コ等が知られて（・る。また、かかる骨格を有する化合
物に関連する特許としては１例えば特で示される化合物をクレームしたアメリカ特許３，３
０５，５５６号が知られている。これらの文献。

特許には、神経変性に起因する疾患の予防・治療剤とし
ての用途は同等開示されていない。

（課題を解決するための手段）本発明によって提供されている化合物は、下記一般式（
Ｉ）で示されるヘテロ環スピロ誘導体又はその塩である
。

［式中の記号は以下の意味を有する。

Ａ環：窒素原子が低級アルキル基で置換されていてもよ
いピペリジン環但し、当該ピペリジン環の窒素原子とスピロ結合してい
ない任意の炭素原子とが低級アルキレン基を介して架橋
を形成していてもよい。

Ｒ：水素原子又は低級アルキル基で示される基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３：同−又は異なって水素原子、低級ア
ルキル基又はニトロ基で置換されていてもよいアリール
基若しくはアラルキル基以下同様］（化合物）以下９本発明化合物につき詳述する。

なお２本明細書の一般式の定義において「低級」なる用
語は、特に断わらない限り、炭素数が１乃至６個の直鎖
又は分岐状の炭素鎖を意味する。

従って、「低級アルキル基」としては、具体的には例え
ばメチル基、エチル基、プロピル基。

イソプロピル基、ブチル基、イノブチル基、　５ｅｃ−
ブチル基、　　ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソ
ペンチル基、ネオペンチル基、　　ｔｅｒｔ−ペンチル
基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１．２
−ジメチルプロピル基、ヘキシル基。

イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペ
ンチル基、３−メチルペンチル基。

１．１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルメチルブ
チル基、２，２−ジメチルブチル基、１．３ジメチルブ
チル基、２，３−ジメチルブチル基。

３．３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基。

２−エチルブチル基、１，１．２−）ジメチルプロピル
基、　　１，２．２−　）　ＩＪメチルプロピル基、１
−エチル−１−メチルプロピル基、■−エチル−２−メ
チルブチル基等が挙げられる。

また、　　Ｒ’、　Ｒ２，Ｒ３の意味する「アリール基
」としては、フェニル基、ナフチル基等であり、また「
アラルキル基」としては、上記「低級アルキル基」の任
意の位置がフェニル基、ナフチル基等で置換されたもの
であり、具体的にはベンジル基、１−又は２−フェネチ
ル基、１又は２又は３−７エニルプロピル基、１−メチ
ル−２−フェニルブチル基、ナフチルメチル基、ナフチ
ルエチル基等である。また、ニトロ基は、アリール基若
しくはアラルキル基のフェニル基。

ナフチル基等の任意の位置に１個乃至数個が置換できる
。

更に、Ａ環が意味する「当該ピペリジン環の窒素原子と
スピロ結合していない任意の炭素原子とが低級アルキレ
フ基を介して架橋を形成していてもよい」は、ピペリジ
ン環の窒素原子が前記「低級アルキレン基↓でピペリジ
ン環の炭素原子（スピロ結合して（・ない任意の炭素原
子）と架橋を形成して二環となったビシクロ型の二環式
飽和環を意味する。具体例としては、１−アザビシクロ
［２，２，１］ヘプタン環（（ｐ）１−アザビシクロ［
２，２，２］オクタン環（＝キヌクリジン環＞　　（（
Ｓ））、　　１−アザビシクロ［３，２，２コノナン環
　（［￥１）、１−アザビシクロ［３゜■、１］ヘプタ
ン環（［：’ｐ）、１−アザビシクロ［３，２，１コオ
クタン環（（ｐ）、１−アザビシクロ［３，３，１コノ
ナン環　（Ｑ）。

７．７−シメチルー１−アザビシクロ［２，２，１］へ
ブタン環　（４））などが挙げられる。

一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は塩を形成する。

本発明には化合物（１）の塩が含まれ。

そのような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸、プロピ
オン酸、シュウ酸、マロン酸。

コハク酸、フマール酸、マレイン酸、リンコ酸。

酒石酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等の有機
酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸と
の酸付加塩が挙げられる。

また本発明化合物は、イミノ基を含み、また不斉炭素原
子を含んでいるため、光学異性体。

ジアステレオマー　幾可異性体（例えば、シン（ｓｙｎ
）又はアンチ（ａｎｔｉ）異性体）等が存在する。

本発明化合物にはこれら各異性体の混合物や単離された
ものが含まれる。

（製法）本発明化合物の代表的な製法について以下に説明する。

（ＩＩ）ＣＩ）即ち１本発明化合物は、一般式（Ｔｌ）で示されるスピ
ロ化合物に、一般式（ＩＩ［）で示されるアミン化合物
又はその塩を反応させることにより得ることができる。

反応溶媒としては、メタノール、エタノール等ノアルコ
ール類、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロ
ホルム、アセトニトリル。

テトラヒドロフラン、水等の反応に不活性な溶媒である
。反応温度は、室温下乃至加熱還流下である。反応時間
は、数十分乃至数日である。

これらの反応条件は、原料化合物の種類や量。

添加剤の種類等により適宜調節される。また。

反応に際し、塩酸、硫酸等の無機酸又は、酢酸。

ベンゼンスルホン酸等の有機酸（若しくはそのアルカリ
金属塩）、゛あるいは場合により、塩化亜鉛、塩化ホス
ホリル、三フッ化ホウ素等添加することもできる。

尚１本製造法の原料化合物である前記一般式（ＩＩ）で
示されるスピロ化合物は９本出願人会社の出願に係るヨ
ーロッパ公開特許第３１１．３１３号に記載の方法によ
り製造できる。

このようにして製造された本発明化合物（Ｉ）は、遊離
のままあるいはその塩として単離され精製される。塩は
通常適用される造塩反応に付して製造することができる
。

単離、精製は２分液、抽出、濃縮、結晶化。

Ｃ過、再結晶、各種クロマトグラフィー等通常用し・も
れる化学操作を適用することにより行われる。

なお１本発明化合物には前記の如く、幾何異性体、ラセ
ミ体、光学異性体、ジアステレオマー等の異性体が単独
であるいは混合物として存在する。幾何異性体は適当な
原料化合物を用いるかあるいは幾何異性体相互間の理化
学的性質の差を利用することにより分離・精製できる。

また、光学異性体やジアステレオマーは適当な原料化合
物を用（・るか、又は−収約なラセミ分割法［ｆｌｌえ
ば一般的な光学活性酸（酒石酸）とのジアステレオマー
塩に導き光学分割する方法など］やジアステレオマー分
離法［例えば分別結晶やクロマトグラフィー等による分
離］を適用することにより純粋な異性体とすることがで
きる。

（発明の効果）本発明化合物（Ｉ）はムスカリン性アセチルコリン受容
体に作用することによって中枢系アセチルコリン神経機
能を賦活することができる。

アルツハイマー病恵者の海馬２扁桃体、大脳皮質では、
コリンアセチルトランスフェラーゼ。

アセチルコリンエステラーゼの著名な減少が見もれ（Ｄ
ａｖｉｅｓ、　Ｐ、　、　Ｍａｌｏｎｅｙ、　Ａ、　Ｊ
、Ｆ、、　Ｌａｎｃｅｔ　、　ｉ　ｉ　、　１０４３（
１９７６））　、　　このときグルタミン酸脱酸酵素や
チロシン水酸化酵素、ドーパミン−β−水酸化酵素、モ
ノアミン酸化酵素等に有意の変化がなかったことから、
脳の広い部位でアセチルコリン神経系の機能低下が起っ
ていると推察されている（Ｄａｖｉｅｓ、　Ｐ、、　Ｂ
ｒａｉｎ　Ｒｅｓ、、　１７１．３１９（１９７９））
。またアルツハイマー病および老年痴呆の記憶、認識損
傷は脳のアセチルコリン神経脱落または機能低下と密接
な関係にあることを示唆されている（Ｗｈｉｔｅｈｏｕ
ｓｅ、　Ｐ、Ｊ、　ｅｔ　ａｌ、、　５ｃｉｅｎｃｅ、
　２１５．１２３７（１９８２）。

Ｐｅｒｒｙ、　Ｅ、に、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｂｒ１ｔ、
　Ｍｅｄ、　Ｊ、、　２．１４５７（１９７８））。

ムスカリン性アセチルコリン受容体は２種のサブタイプ
Ｍ、、Ｍ、に分類することができ（ＴｒｅｎｄｓＰｈｅ
ｒｍａｃｏｌ、　Ｓｃｉ、　５ｕｐｐ１．　（１９８４
））、　Ｍ、が大脳皮質。

海馬、線条体等、小脳を除く中枢各部位および自律神経
節など神経組織に多く９Ｍ２が小脳および平滑筋、心筋
、腺等の末梢組織に多く分布している（Ｖｉｃｋｒｏｙ
、　Ｔ、Ｗ、　ｅｔ　ａｔ、、　Ｆｅｄ、　Ｐｒｏｃ、
、　４３．２７８５（１９８４））。動物実験から学習
行動にＭｌが関与していること（Ｃａｕｌｆｉｅｌｄ、
　Ｍ、Ｐ、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、Ｐｈａｒｍ、　Ｐｈ
ａｒ−ｍａｃｏｌ、、　３５．１３１　（１９８３））
　　また心抑制、振せん等にはＭ２が関与していること
（Ｍｕｔｓｃｈｌｅｒ、　Ｅ、、　Ｌａｍ−ｂｒｅｃｈ
ｔ　、　Ｇ、　、　Ｔｒｅｎｄｓ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
、　Ｓｃｉ、、　５ｕｐｐ１．、３９　（１９８３）。

Ｐａ１ａｃｉｏｓ、　Ｊ、Ｍ、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｅｕ
ｒ、　Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　１２５．４５（１９
８６）が示唆されている。

以上のことより、　Ｍ１選択性を持つムスカリン性アゴ
ニストは老年痴呆における記憶、認識損傷を改善できる
可能性があると考えられる。

本発明化合物はＭ、受容体に対して選択的な親和性を有
するものであり、中枢神経系の変性に起因する病気、特
にアセチルコリン機能低下による疾患、たとえばアルツ
ハイマー病、アルツハイマー型老年痴呆、ハンチントン
舞踊病、ビック病、晩発性運動障害などの疾病の治療に
利用することができる。

本発明化合物（Ｉ）は、動物を用いて抗健忘作用、振せ
ん惹起作用を、ラット脳膜標品を用いて標識化合物結合
に及ぼす作用を検討することにより評価できる。以下に
これらの評価方法の概略を記す。

１）ラットにおけるスコポラミン誘発記憶障害の改善。

スコポラミン誘発記憶障害の改善は＋　Ｊａｒｖｉｋら
の方法（Ｊａｒｖｉｋ、　Ｍ、Ｅ、　ｅｔ　ａｌ、、　
Ｐｓｙｃｈｏｌ　、　Ｒｅｐ。

２１、２２１（１９６７））　　に準じたステップスル
ー型受動回避テストを用い、スコポラミン臭化水素酸１
ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与によるラットの記憶障害に対す
る改善効果を測定した。化合物は、スコポラミン臭化水
素酸と同時に皮下投与した。

２）マウスにおける振せん惹起作用化合物をマウスに皮下投与し、振せんが発現する量少用
量を求めた。

３）受容体結合に対する作用［３Ｈ］ピレンゼピンのラット大脳皮質Ｍ。

受容体への結合はＷａｔＳＯｎらの方法（Ｗａｔｓｏｎ
。

Ｍ、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｌｉｆｅ　５ｃｉｅｎｃｅ、　
３１．２０１９　（１９８２）　）を−部改変して、［
３Ｈ］キヌクリジニル　ベンジンート（ＧＮＢ）のラッ
ト小脳Ｍｌ受容体への結合はＹａｍａｍｕｒａと５ｕｙ
ｄｅｒの方法（Ｙａｍａ　−ｍｕｒａ、　Ｈ，１，、５
ｕｙｄｅｒ、　Ｓ、Ｈ，、Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａ
ｃａｄ、　Ｓｃｉ。

Ｕ、Ｓ、Ａ、、　７１（５）、　１７２５（１９７４）
）に準じて測定した。

この結果１本発明化合物（Ｉ）は、　０．０１〜１０［
ｎｇ、／ｋｇ−ｓｃ　の範囲でスコポラミン誘発による
記憶障害の改善効果を有することが判明した。

また、ラットの大脳皮質Ｍ、受容体への結合は。

０．０１〜１０／ＪＭの範囲で認められた。

本発明化合物（Ｉ）は、そのままあるいは適宜の薬理的
に許容される担体、賦形剤、希釈剤と混合し散剤、顆粒
剤１錠剤、カプセル剤、注射剤（静脈内、皮下、筋肉内
）坐剤などの形態で経口的または非経口的に投与するこ
とができた。

本発明化合物（Ｉ）の投与量は、化合物（［）の種類、
投与する患者の年令９体重、症状、あるいは投与経路な
どにより異なる。例えば、成人に対する投与量は注射で
は約ｏ、ｏｏｔ〜１０■好ましくは０．０１〜ｏ、ｉｍ
ｇｃｉ回投与量）であり、経口投与では約０．０５〜５
００ｆｆ１ｇ好ましくは０．１〜１０ｍｇ（１回投与量
）であり、これを１日１〜３回投与する。

（実施例）以下に実施例を掲記し本発明を更に詳細に説明する。

実施例　１２−エチル−８−メチル−１−オキサ−８−アザスピロ
［４，５］］デカンー３−オン１をメタノール１５　ｒ
ｎｔに溶解し、これに、ヒドロキシルアミン塩酸塩３６
０　Ｔｌ１ｇ、酢酸ナトリウム４２５１Ｔ１ｇを加え、
１時間還流した。減圧下にメタノールを留去し、残留物
に水１０ｍＺ、　　クロロホルム３０ｍ１を加え溶解し
た。炭酸カリウムを加えて水層を塩基性（ｐＨ約１０）
とした後１分層し、水層をクロロホルムで抽出した。ク
ロロホルム層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、減圧下にクロロホルムを留去した。残留物を、シ
リカゲルのカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルム−メタノール−濃アンモニア水（容積比１０：１：
０．１）混合溶媒で溶出することにより、２エチル−３
−ヒドロキンイミノ−８−メチル−１−オキサ−８−ア
ザスピロ［４，５コデカ／の（１）アンチ体（４８０１
１１ｇ、先に溶出）　ｅ　（ｔｊ）　シフ体（２１，０
ｍｇ）を得た。

（１）　　アンチ体理化学的性状融点　１２９−１３１℃ 元素分析値（ＣＩＩ　Ｈ，Ｎ、ｏ、・０．３Ｈ２０とし
て）Ｃ（％）　　　Ｈ（％）　　　Ｎ（％）理論値　　
６０．６９　　９．５４　　１２．８７実験値　　６０
．２８　　９．２４　　１２．６６質量分析値（ｍ／ｚ
）　：　２１２（Ｍ　）、　１３７．９６核磁気共鳴ス
ペクトル（ＣＤＣｌ、　、　ＴＭＳ内部標準）２．２８
　（ｓ、　　３Ｈ，Ｎ　　ＣＨｓ　）　、　　２．２４
〜２．９０（ｍ、　６Ｆ（、Ｎ　ＣＨ２Ｘ２．　　ＣＨ
２Ａ、−）。

４．３５（ｍ、　　ＩＨ，−０−ＣＨぐ　　　）（１１
）シン体理化学的性状融点　９２−９４℃ 元素分析値（Ｃ，、Ｈ，ｏＮ、０２として）Ｃ（％）　
　　Ｈ（％）　　　Ｎ（％）理論値　　６２．２４　　
９．５０　　１３．２０実験値　　６１．８７　　９．
４９　　１３．０８質量分析値（ｍ／ｚ）　：　２１２
（Ｍ”）、　１３７．９６核磁気共鳴スペクトル（ＣＤ
Ｃｌ３．　ＴＭＳ内部標準）２．３２（ｓ　、３Ｈ、Ｎ
　　ＣＨ３）、　２．３〜２．７　（ｍ。

６Ｈ，Ｎ−ＣＨ，−ｘ２．−ＣＨ，上ト）。

４．７２（ｍ、ＩＨ，０−ＣＨ’　　）。

＼実施例　２実施例１と同様にして、２，８−ジメチル−１−オキサ
−８−アザスピロＣ４，５］デカン−３−オンから、３
−ヒドロキシイミノ−２，８−ジメチル−Ｉ−オキサ−
８−アザスピロ［４，５］デカンの（１）アンチ体（カ
ラムクロマトグラフィーで先に溶出）と（１１）シン体
を得た。

（１）　　アンチ体理化学的性状融点　１５５−１５７°Ｃ元素分析値（Ｃ，、Ｈ，、Ｎ２０２−０．１　）（２０
として）Ｃ（％）　　　Ｈ（％）　　Ｎ、理論値　　６０．０４　　９．１７　　１４．００実験
値　　５９．９４　　８．９５　　１３．９９（１１）質量分析値（ｍ／ｚ）　：　１９８（Ｍ”）、　１３７
．９６核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ３．　ＴＭＳ内
部標準）δｐｐｍ　：　１．３４　（ｄ　、　３Ｈ、Ｊ
＝７Ｈｚ、　Ｃ−ＣＨ３）。

（ｓ　、３Ｈ，Ｎ−ＣＨ，）、２．３〜２．８（ｍ、６
Ｈ。

Ｎ　ＣＲ２Ｘ　２　＋　ＣＲ２Ａ　Ｎ　−）＋４．４５（ｑ　、ＩＨ，Ｊ＝７Ｈｚ　、０−ＣＨぐ　　　）シン
体理化学的性状融点　１１８−１２０℃ 元素分析値（Ｃ＋ｏＨ＋ａＮ２０ｔとして）Ｃ（％）　
　　Ｈ（％）　　　Ｎ（％）理論値　　６０，５８　　
９．１５　　１４．１３実験値　　６０．１５　　９．
０８　　１３．９７質量分析値（ｍ／ｚ）　：　１９８
（Ｍ”）、　１３７．９６核磁気共鳴スペクトル（ＣＤ
ＣＩ、、　ＴＭＳ内部標準）２．３１　（ｓ、　３Ｈ，
Ｎ　　ＣＲ１）、２．３８〜２．６３（ｍ、　６Ｈ，Ｎ
　ＣＨ２Ｘ２Ｔ　　ＣＪ（２Ａ、−）。

４．７５　（Ｑ＋　　ｔＨ，Ｊ＝７Ｈｚｔ　　ＯＣＨ＜
　　　）実施例　３５′−メチルスピロ［１−アザスピロ［２，２，２，］
］オクタンー３，２′−オキソラン］４′−オン２．２
ｇをメタノール３０ｒｎｌに溶解し、ヒドロキシルアミ
ン塩酸塩０．７８ｇ、酢酸す）　ＩＪウム０．９２ｇを
加える。１時間ａＲする。減圧下にメタノールを留去す
る。残留物に水、メチレンクロリドを加え、さらに炭酸
カリウムを加えて塩基性にする。分層し、水層をメチレ
ンクロリドで抽出する。有機層を合わせ。

飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下に溶媒を留去する。残留物を酢酸エチルエス
テルで処理することにより、白色結晶として１．０ｇの
＝１’、　５’−ジヒドロ−４７−ヒドロキンイミノ−
５′−メチルスピロ［ｌ−アザピシクａ［２，２，２，
］］オクタンー３．２’３’Ｈ）−フランコを得た。

理化学的性状融点　１８７〜１９０℃（分解）元素分析値（ＣｏＨ＋ａＮｔＯｔ＋　０．８　Ｒ２０と
して）Ｃ（％）　　　Ｈ（％）　　　　Ｎ（％）理論値
　　５８．８０　　８．７９　　１２．４７実験値　　
５８．９６　　８．４９　　１２．０７質量分析値（ｍ
／ｚ）　：　２１０．１９３．９６核磁気共鳴スペクト
ル（ＤＭＳＯ−ｄ、、　ＴＭＳ内部標準）１　ｏ、　６
５　（ｍ、　Ｉ　Ｈ，−ＱＨ）実施例　４ＯＣＲ。

アルゴン雰囲気下メタノール２ＩＩｌｔにナトリウム５
７ｒｒ＠、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩２０９
■を加え室温で撹拌した。得られた混合物を２，８−ジ
メチル−１−オキサ−８−アザスピロ［、ｉ、ｓ］デカ
ン−３−オン４２５　ｍｇのメタノール溶液に滴下し室
温で２日、さらに５０℃で１日撹拌した。得られた反応
液に、ナトリウム８５■。

メタノール４田ｌ、ｏ−メチルヒドロキシルアミン・塩
酸塩３１．０ＩＴ１ｇを室温で１時間撹拌して得られる
混合物を滴下した。５０°Ｃ１２時間、室温でさらＶＣ
ｌ２時間撹拌した後、不溶物をｒ別し、溶媒を減圧下に
留去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルム−メタノール−濃アンモニア水
（容積比２０　：　１　：　０．１）混合溶媒で浴出す
ること忙より、３−メトキシイミノ−２，８−ジメチル
−１−オキサ−８−アザスピｏ　［４，５］デカンの（
ｉ）　７　ンチ体（１４ｏＩＴＩｇ、先に？ａ出）およ
び（１１）シン体（６０ｍｇ）を得た。

それぞれ、メタノール溶液とし１等モルのマレイン酸と
処理することにより、マレイン酸塩を得た。

（１）　　アンチ体（マレイン酸塩）理化学的性状融点　１４６℃ 元素分析値（Ｃ＋５Ｈ２４Ｎ２０ａとして）Ｃ（％）　
　Ｈ（％）　　Ｎ（％）理論値　５４．８７　７．３７　　８．５３実験値　５
４．７１　　７．４１　　８．４１質量分析値（ｍ／ｚ
）　：　２１２（Ｍ”）、　１３７．９６核磁気共鳴ス
ペクトル（ＤＭＳ　Ｏ−ｄ６　、　ＴＭＳ内部標準）δ
ｐｐｍ　：　１．２８（ｄ、　３Ｈ，Ｃ−ＣＨ５）、　
１．７２〜１．９８（ｍ、　４Ｈ。

（１１） δｐｐｍ　：　２．７９（ｓ、　３Ｈ，Ｎ−ＣＨ５）、
　３．０９〜３．３６（ｍ、　４Ｈ，−Ｎ−ＣＨ２−ｘ
２）、　３．８１　（ｓ。

３Ｈ，０−ＣＨＩ）、　　４．５３（（＋、　　［、０
−ＣＨく６．０３　（ｓ、　２Ｈ）シン体（マレイン酸塩）理化学的性状融点　１４５℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ、、　ＴＭＳ内部
標準）δｐｐｍ　：　１．３３（ｄ、　３Ｈ，Ｃ−ＣＨ
５）、　　１．６４〜２．０６２Ｈ，〜ＣＨ２−Ｃ，）
、　２．７９（ｓ、　３Ｈ。

− Ｎ−ＣＨ，）、　３．０８〜３．２８（ｍ、　４Ｈ，Ｎ
−ＣＨ２ｘ２）、　３．７９（ｓ、　３Ｈ，０−ＣＨ，
）。

、ｉ、６ｓｃｑ、　　　ＩＨ，０−ＣＨぐ　）、　　　
６．０４　（ｓ、２Ｈ）実施例　５゜２．８−ジメチル−１−オキサ−８−アザスロ［４，５
］］デカンー３−オン２００１１１を水１　ｒｎｌに溶
かし、これをベンジルオキシアミン・塩酸ｋｇｌＢ７■
を水１　ｍＺに溶かした溶液に加えた。これに、濃塩酸
を加えｐＨを約５に調整し、室温で２４時間攪拌した。

その後、飽和炭酸カリウム水溶液５ｍｌ加え。

エチルエーテルで抽出した。エチルエーテル溶液を無水
硫酸で乾燥後、溶媒を減圧下留去し、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開温媒、クロロホルム：メタノ
ール：濃アンモニア水＝２０：１：ｏ、ｔ（ｖ／ｖ））
により、３−ペンジルオキンイミノー２，８−ジメチル
−１−オキサ−８−アザスピロ［４゜５］デカンの一方
の異性体ｆａ）　（先に溶出）を１５０１１！、混合物
ｉｂｌを１４０ｍｇを得た。

ｆａｔ　　理化学的性状質量分析値（ｍ／ｚ　）　：　２８８（Ｍ”）核磁気共
鳴スペクトル（ＣＤＣｌ２．　ＴＭＳ内部標準）δｐｐ
ｍ：　１．３７（ｄ、　３Ｈ，６，５Ｈｚ、　０ＣＨＣ
）（ｓ）　１．５０−１．９８　（ｍ、　４Ｈ，ＮＣＨ
ｚＣＨＪ、２．２８　（ｓ、　３Ｈ。

ＮＣＨ３）、　２３５−２．７５　（ｍ、　４Ｈ，ＮＣ
Ｈ，）。

４．４９（ｑ、　ＩＨ９６，２Ｈｚ、　０ＣＨ）、　５
．０９（ｓ、２Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ，）、　７．３４　（ｓ
、　５Ｈ，Ｐｈ−Ｈ）（ｂ）　　理化学的性状質量分析値（ｍ／ｚ）　：　２８８（Ｍ＋）核磁気共鳴
スペクトル（ＣＤＣＩ□ＴＭＳ内部標準）δｐｐｍ：　
　１．３７（ｄ、　ＬＨ，６，５Ｈｚ、　０ＣＨＣＴ（
、）、　１．４０（ｄ、２Ｈ９６，５Ｈｚ、　０ＣＲＣ
Ｈｓ　）、１．５０−１．９５（ｍ、　４Ｈ，ＮＣＨ２
ＣＨ，）、　２．２８（８１３ＨＩＮＣＨ３）？２．３
５−２．７５　（ｍ、　４Ｈ，ＮＣＨ２）、　４．４９
（（１゜０．３３Ｈ，６，２Ｈｚ、　ＱＣ）ｉ）、　４
．７０　（ｑ、　０．６７Ｈ。

６．２　Ｈｚ、　ＯＣＨ）、５．０６　（ｓ、　１．３
３　Ｈ，Ｐｈ−Ｃｕｔ）。

５．０９　（ｓ、　０．６７Ｈ，Ｐｈ−ＣＨｔ）、　７
．３３　（ｓ。

３．３３ｕ、ｐｈ−Ｈ）、　７．３４（ｓ、１．６７Ｈ
，ｐｈ−Ｈ）実施例　６゜２．８−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４，
５コデカン−３−オン５５０　ｍｇの４　ｍｌ　エタノ
ール溶液に、ジメチルヒドラジン２２０ｍｇと酢酸０．
２ｍＺを加え、室温で３０分間攪拌した。反応液を減圧
下濃縮し、得られた残渣を７す力ゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール：２９％
−アンモニア水溶液＝１９０：９：１（ｖ／ｖ　）　）
で精製した。得られた油状物６００１ＴＩｇをメタノー
ル３　ｍｌに溶解し、フマル酸２８０　ｎ１ｇを加え。

室温においてフマル酸が完全に溶解するまで攪拌した。

溶媒を減圧下留去し、得られた結晶性残渣をアセトニト
リルから再結晶して、２．８−ジメチル−３−（Ｎ、Ｎ
−ジメチル）ヒドラゾノー１−オキサ−８−アザスピロ
［４，５コデカン・フマル酸塩４２０ｍｇを得た。

理化学的性状融点　１１８〜１２１°Ｃ分解元素分析値（Ｃ＋＋）ｆｎＮｓＯｓ　ｅ　Ｏ，６０Ｈ２
Ｏとして）Ｃ（淘　　Ｈ（％）　　　Ｎ（％）理論値　　５４．５６　　　ｇ、０７　　１１．９３実
験値　　５４，５１　　７．７２　　１１．７８核磁気
共鳴スペクトル（ＣＤＣ１，、ＴＭＳ内部標準）δｐｐ
ｍ：　１．３５（ｄ、　３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ、　ＣＨ，−
Ｃ）、　１．７〜２．４（ｍ、　４Ｈ２ＣＨｚ）ｙ　２
．４７　（”ｔ　６Ｈｙ　（ＣＨｓ八ＮへＮ＝Ｃ）。

２．６８　（ｓ、　３Ｈ，ＣＨｓ−Ｎ）、　２．８〜３
．５　（”、４Ｈ−ＣＨｔ　−Ｎ　）、４．４５　（ｑ
、Ｉ　Ｈ４Ｊ　＝６　Ｈｚ、ＣＨ−０）。

６．８７（ｓ、　２Ｈ，ＨＣ＝ＣＨ）、　９．３５（ｍ
、　２Ｈ，Ｃ００Ｈ）実施例　７゜２．８−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ［＝＠
　、　５　］］デカンー３−：Ａ−ン１００ｍを水２ａ
＋ｔＫ溶がシ、そこへ２．４−ジニトロフェニルヒドラ
ジン３２４■と濃硫酸６００μｔを水６００μｔに溶か
した溶液を加えた。これを、室温で１時間攪拌した後。

飽和炭酸カリウム水溶液１０ｍ１を加え、クロロホルム
で抽出した。クロロホルム溶液を無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を減圧下留去し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒、クロロホルム：メタノール
：濃アンモニア水＝２０：　１　：　０．１　（ｖ／ｖ
）　　）により、３−（２，４−ジニトロフェニルヒド
ラゾノ）　−２，８−ジメチル−１−オキサ−８−アザ
スピロ［４，５］デ力ン１５０ｍｇを得た。

理化学的性状質量分析値（ｍ／ｚ）　：　３６４　（Ｍ＋Ｈ）核磁気
共鳴スペクトル（ＣＤＣ１，、ＴＭＳ内部標準）δｐ　
ｐ　ｍ　：　１．４９　（ｄ、３　Ｈ？　６．４　Ｈｚ
Ｉ　ＯＣＨＣＨｓ　）、１−６２−２．０８　（ｍ、　
４Ｈ，ＮＣＨｔＣＨｓ）、　２．３３　（ｓ、３Ｈ。

ＮＣＨｓ　）、２．４０−２．９０　（ｍ、　４Ｈ−Ｎ
ＣＨｔ　）、４．６３（ｑ、　ＨＬ　６．４Ｈｚ、　０
ＣＨ）、　７．９１（ｑ、ＩＨ２９，８Ｈｚ、　Ａｒ−
Ｈ）、　８．３３（ｄｄ、　ＩＨｔ　　９．８Ｈｚ、　
２．４Ｈｚ。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中の記号は以下の意味を有する。Ａ環：窒素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいピペリジン環但し、当該ピペリジン環の窒素原子とスピロ結合していない任意の炭素原子とが低級アルキレン基を介して架橋を形成していてもよい。Ｒ：水素原子又は低級アルキル基Ｘ：酸素原子又は硫黄原子Ｙ：式−Ｏ−Ｒ＾１で示される基又は式▲数式、化学式
、表等があります▼で示される基Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３：同一又は異なって水素原子、
低級アルキル基又はニトロ基で置換されていてもよいアリール基若しくはアラルキル基］で示され
るヘテロ環スピロ誘導体又はその塩。
（２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中の記号は以下の意味を有する。Ａ環：窒素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいピペリジン環但し、当該ピペリジン環の窒素原子とスピロ結合していない任意の炭素原子とが低級アルキレン基を介して架橋を形成してもよい。Ｒ：水素原子又は低級アルキル基Ｘ：酸素原子は硫黄原子］で示されるスピロ化合物に、一般式Ｈ＿２Ｎ−Ｙ［式中、Ｙは式−Ｏ−Ｒ＾１で示される基又は▲数式、
化学式、表等があります▼で示される基（式中、Ｒ＾１
、Ｒ＾２、Ｒ＾３は、同一又は異なって水素原子、低級
アルキル基、又はニトロ基で置換されていてもよいアリール基若しくはアラルキル基を意味する）を意味する。］で示されるアミン化合物又はその塩を反応させることを
特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるヘテロ環スピロ誘導体又はその塩の製造法。