JPH02164882A

JPH02164882A - スピロ化合物及びその中間体

Info

Publication number: JPH02164882A
Application number: JP63320823A
Authority: JP
Inventors: Shinichi Tsukamoto; 塚本　紳一; Hitoshi Nagaoka; 長岡　均; Shinji Usuda; 臼田　眞治; Masatomi Harada; 原田　正富; Toshiya Tamura; 田村　隼也
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-12-20
Filing date: 1988-12-20
Publication date: 1990-06-25

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は医薬、とシわけ神経変性に起因する疾患の予防
、治療剤として有用な新規スピロ化合物及びその塩並び
にその中間体に関する。

（従来の技術及び発明が解決しようとする課題）中枢神
経系におけるアセチルコリンは認識機能、精神機能など
に関与する重要な神経伝達物質である。この中枢性コリ
ン機能の低下はアルツハイマー病、アルク・・イマー型
老年痴呆、・・ンチントン舞踏病、ピンク病、晩発性運
動障害など種々の神経系及び精神病掌上の病気を起こす
ことになる。これらの神経変性疾患の内、特に記憶、認
識などに関する中核症状が中枢アセチルコリン神経の機
能低下によるものとされている。従来この中核症状の改
善にフィゾスチグミンなどのアセチルコリンエステラー
ゼ阻害剤の投与、コリンやレシチンなどのアセチルコリ
ン前駆物質の投与、又はアレコリンなどのアセチルコリ
ン受容体に作用する薬剤の投与が試みられている［たと
えば、平井俊策、臨床神経科学、　　１．２００（１９
８３）を参照］。しかしながらこれらの試みはいずれも
治療効果を発現しないか。

若干発現したとしても副作用が強かったり、治療範囲が
狭かったり多くの欠点を有している。

従って現在上記のような疾病の治療に有効な副作用の少
ない選択的アセチルコリン神経機能賦活薬が望まれてい
る。

（課題を解決するための手段）本発明により提供される化合物は下記一般式（Ｉａ）で
示される新規スピロ化合物及び下記一般式（より）で示
されるスピロ環式化合物である。

（式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を。

を２ｍ及びｎはＯ若しくは１乃至３の整数（但し、ｍ＋
ｎは１乃至３の整数である）を。

Ｘは酸素原子又は硫黄原子を、Ｒ１は水素原子。

低級アルキル基又は低級アルケニル基を、Ｒ２はアミン
基の保護基を表わす。以下同様）（化合物）以下２本発明化合物につき詳述する。

なお２本明細書の一般式の定義において「低級」なる用
語は、特に断わらない限り、炭素数が１乃至６個の直鎖
又は分岐状の炭素鎖を意味する。

従って、「低級アルキル基」としては、具体的には例え
ばメチル基、エチル基、プロピル基。

イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、　５ｅｃ−
ブチル基、　　ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソ
ペンチル基、ネオペンチル基、　ｔｅｒｔ−ペンチル基
、１−メチルブチル基、２−メチルブチルＬ　　１，２
−ジメチルプロピル基、ヘキシル基。

イソヘキシル基、］−メチルペンチル基、２メチルペン
チル基、３−メチルペンチル基。

１．１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基
、　　２．２−）メチルブチル基、１，３−ジメチルブ
チル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３ジメチルブ
チル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、　
　１，１．２−トリメチルプロピル基、　　１，２．２
−　）リメチルプロビル基、１−エチル−１−メチルプ
ロピル基、１−エチル−２メチルグロビル基等が挙げら
れる。

また「低級アルケニル基」としては、ビニル基、１−フ
０ベニル基、２−７’ロヘニル基、１ブテニル基、２−
ブテニル基、３−ブテニル基。

１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル
基、４−ペンテニル基、１−へキセニル基、２−へキセ
ニル基、３−へキセニル基。

４−へキセニル基、５−へキセニル基、１−メチルー１
−フロベニル基、１−メチル−２−ブロヘニル基、１−
メチルー１−ブテニル基、１メチル−２−フチニル基、
１−エチル−２−プロペニル基、２−メチル−２−ペン
テニル基。

３−メチル−３−ペンテニル基等が挙げられろ。

ては、２，７−ジアザ−１−オキサスピロ［４４］ノナ
ン−３−オン、２，７−ジアザ−１−オキサスピロ［４
，、４］］ノナンー３−チオン２，８−ジアザ−１−オ
キサスピロ［４５］テカン−３−オン、２，８−ジアザ
−１−オキサスピロ［４５］デカン−３−チオン、１−
オキサ−２，８−シア６一ザスピロ［４，５；デカ−２−エン、１−オキサ２，８
−ジアザスピロ［４，６］ウンテカー２−エン、２，８
−ジアザ−１−オキサスピロ［４，６］ウンテカ−３−
オン、２，８−ジアザ−１−オキサスピロ［４，６］ウ
ンデカ−３−チオン等が挙げられる。

また、一般式（Ｉｂ）で示される本発明化合物において
Ｒ２の意味する「アミン基の保護基」としてはｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル基等のウレタン型の保護基、ホル
ミル基、アセチル基、グロピオニル基等のアシル型の保
護基、ベンジル基。

ベンズヒドリル基、トリチル基等のベンジル型の保護基
など、一般にアミン基の保護基として用いられるものが
挙げられる。

本発明化合物は塩を形成する。本発明化合物にはこれら
の塩が含まれ、そのような塩としては、塩酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、硫酸。

硝酸、リン酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シ
ュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸
、リンゴ酸、酒石酸、メタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸等の有機酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸
性・アミノ酸との酸付加塩が挙げられる。

また本発明化合物は、置換基の種類によっては不斉炭素
原子や二重結合を含む場合があり。

そのような化合物にあっては光学異性体、幾何異性体が
存在する。本発明化合物にはこれら各異性体の混合物や
単離されたものが含まれる。

（製造法）本発明化合物は種々の方法により製造することができる
。以下にその代表的な製造法を例示する。

第１製造第２製法（Ｉｄ）（Ｉ　ｅ　）第３製法（■ｅ）（Ｉｆ）第４製法（上記反応式中Ｒ３は低級アルキル基を、Ｒ４は水素原
子、低級アルキル基又はアミン保護基を。

Ｒ５はアミン基の保護基を、Ｒ６は水素原子又はアミン
基の保護基を意味する。以下同様）第１製法本発明化合物の製法として種々の環化・方法があるが一
般式（Ｉ　ｃ）で示される化合物は一般式（ＩＩ）で示
されるペテロ環イリデン酢酸エステルと式（ＩＩＩ）で
示されるヒドロキシ（チオ）尿素とを縮合環化反応させ
、必要により保護基を除去する方法により有利に製造し
うる。

この方法は、化合物（ｎ）と化合物（ＩＩＩ）のアルカ
リ塩とを反応させるか、−１：たけ化合物（ｎ）と化合
物（ＩＩＩ）とを塩基の存在下に反応させることにより
行われる。化合物（ＩＩ）と、化合物（ＩＩＩ）又はそ
のアルカリ塩の使用量は、それぞれほぼ等モルあるいは
一方をやや過剰モルとする。反応は不活性な有機溶媒中
冷却下乃至室温下に行うのが有利であり。

用いられる有機溶媒としては、具体的には例えばメタノ
ール、エタノール等のプロトン系有機！媒。

ジメチルスルホキシド、テトラヒドロ２フラン、Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン。

キシレン、ジクロルメタン、ジクロルエタン、クロロホ
ルム、四塩化炭素などの非プロトン系有機１〇− 溶媒が用いられる、化合物（ＩＩＩ）のアルカリ塩は。

化合物（■［）と、ナトリウムメトキシド、ナトリウム
エトキシド、水素化ナトリウム等の塩基とを上記溶媒中
で反応させることにより製造しうる。また、塩を用いな
い場合に添加される塩基としては。

塩を製造するための塩基と同様の塩基が挙げられる。

保護基の除去は常法によって行なわれ、ウレタン型保護
基は酸又は塩基の存在下に、アシル型の保護基は酸の存
在下に、ベンジル型の保護基は接触還元によって行われ
る。用いられる酸としては塩酸、トリフルオロ酢酸、臭
化水素酸−酢酸などが、塩基としては水酸化す）　ＩＪ
ウム、水酸化カリウム等が挙げられる。

なお、原料化合物（ｎ）は保護基、低級アルキル基、低
級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基を有す
るオキソヘテロ環化合物と、ジアルキルホスホノ酢酸低
級アルキルエステルとを塩基の存在下、冷却乃至室温下
、ジメトキシエタン。

ジオキサン、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中に反
応させるか、又は通常のウィツテイヒ（ｗｉｔｔｉｇ）
反応を適用い必要により保護基を除去することにより容
易に人手できる。

第２製法一般式（Ｉｅ）で示される化合物は、一般式（Ｘａ）で
示されるペテロ環化合物をアルキル化又はアルケニル化
したのち所望により保護基を除去することにより製造さ
れる。

アルキル化、アルケニル化はＮ−遊離へテロ環化合物（
Ｉｄ）に炭酸カリウム、炭酸すｌ−ＩＪウム等の塩基の
存在下ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化７”　ｏビル
、臭化ブチル等のノ・ロゲン化低級アルキルヤ、臭化プ
ロペニルといったノ・ロゲン化低級アルケニルを作用さ
せるか、ジアゾメタンによるメチル化、メタノール、エ
タノール、プロノくノール。

インプロパツール、ブタノール等の低級アルコールをト
リフェニルフォスフイン及ヒシ、エチルアゾジカルボキ
シレートの存在下に反応させろ方法等を適宜採用するこ
とができる。

反応溶媒としてはアセトン、トルエン、キシレン、エー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン。

ジメチルスルホキシド等の反応に不活性な溶媒が挙げら
れる。

尚２本アルキル化又はアルケニル化反応においては。

ハロゲン化アルキル若しくはアルケニルや、ジアゾメタ
ン合物が共に製造されるが、低級アルコールを反応化合
物のみが選択的に製造される。

次に保護基の除去は第１製法で述べた方法が採用される
。

第３製法一般式（ｎ）で示される化合物は一般式（ｒｅ）で示さ
れる化合物が保護基を有する場合は、この保護基を除去
したのち、アルキル化することにより製造される。

ここで保護基の除去及びアルキル化は、原料化合物（Ｉ
ｅ）の構造に依存し、　ｍ　　（ｘｅ）の化・合物が去
は臭化水素酸−酢酸、塩酸、トリフルオロ酢酸。

等の酸性条件下に行ない、また、アルキル水素化ホウ素
ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等の還元剤
の存在下に低級アルキルアルデヒドを反応させる方法が
採用される。

基を有する場合，保護基の除去は水酸化す）　ＩＪウム
，水酸化カリウム等の塩基性条件下に行ない。

また、アルキル化は，ノーロゲン化低級アルキル塩基性
条件下に反応させる方法が採用される。

第４製法３位がチオカルボニル基である化合物（Ｉｈ）は。

３位がカルボニル基である化合物に三硫化リンやラウエ
ンソン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ　ｒｅａｇｅｎｔ　
）を作用させることにより製造される。

反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、テ
トラヒドロフラン、クロロホルム等であり、また反応温
度は室温下乃至加熱下である。

このようにして製造された本発明化合物は、遊離のまま
あるいはその塩として単離され精製される。塩は通常適
用される造塩反応に付して製造することができる。

単離、精製は２分液、抽出、濃縮、結晶化、濾過、再結
晶、各種クロマトグラフィー等通常用いられる化学操作
を適用することにより行われる。

なお１本発明化合物には前記の如く、幾何異性体、ラセ
ミ体、光学異性体、ジアステレオマー等の異性体が単独
であるいは混合物として存在する。

幾何異性体は適当な原料化合物を用いるかあるいは幾何
異性体相互間の理化学的性質の差を利用することにより
分離・精製できろ。また、光学異性体やジアステレオマ
ーは適当な原料化合物を用いろか、又は−股肉なラセミ
分割法［例えば−股肉な光学活性酸（酒石酸）とのジア
ステレオマー塩に導き光学分割する方法など］やジアス
テレオマー分離法［例えば分別結晶やクロマトグラフィ
ー等による分離］を適用することにより純粋な異性体と
することができる。

なお、上記製法において、そのいくつかの製法を連続的
に行う場合、保護基の説明を行っていない製法であって
も、保護基のついた状態で実施することも可能である。

（発明の効果）本発明化合物（Ｉａ）はムスカリン性アセチルコリン受
容体に作用することによって中枢系アセチルコリン神経
機能を賦活することができる。

アルツハイマー病患者の海馬、扁桃体、大脳皮質では、
コリンアセチルトランスフェラーゼ、アセチルコリンエ
ステラーゼの著名な減少が見られ（Ｄａｖｉｅｓ、　Ｐ
、、　Ｍａｌｏｎｅｙ、　Ａ、Ｊ、Ｆ、、　Ｌａｎｃｅ
ｔ、　ｉｉ、　１０４３（１９７６））。

このときグルタミン酸脱炭酸酵素やチロシン水酸化酵素
、ドーパミン−β−水酸化酵素、モノアミン酸化酵素等
に有意の変化がなかったことから。

脳の広い部位でアセチルコリン神経系の機能低下が起っ
ていると推察されている（Ｄａｖｉｅｓ、　Ｐ、、　Ｂ
ｒａｉｎＲｅｄ、、　１７１．３１９（１９７９））。

またアルツハイマー病および老年痴呆の記憶、認識損傷
は脳のアセチルコリン神経脱落または機能低下と密接な
関係にあることが示唆されている（Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓ
ｅ、　Ｐ、　Ｊ、　ｅｔ　ａｌ、。

５ｃｉｅｎｃｅ、　２１５．１２３７（１９８２）、　
Ｐｅｒｒｙ、　Ｅ、に、　ｅｔａｌ、、　Ｂｒ１ｔ。

Ｍｅｄ、　Ｊ、、　２．１．４５７（１９７８））。

ムスカリン性アセチルコリン受容体は２種のサブタイプ
Ｍ、、　Ｍ２に分類することができ（ＴｒｅｎｄｓＰｈ
ｅｒｍａｃｏｌ、　Ｓｃｉ、　５ｕｐｐ１．　（１９８
４））＋　Ｍ＋が大脳皮質、海馬、線条体等、小脳を除
く中枢各部位および自律神経節など神経組織に多く２Ｍ
２が小脳および平滑筋、心筋、腺等の末梢組織に多く分
布している（Ｖｉｃｋｒｏｙ、　Ｔ、Ｗ、　ｅｔａｌ、
、　Ｆｅｄ、　Ｐｒｏｃ、、　４３．２７８５（１９８
４））。

動物実験から学習行動にＭ、が関与していること（Ｃａ
ｕｌｆｉｅｌｄ、　Ｍ、Ｐ、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　
Ｐｈａｒｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　３５．１３１
（１９８３））−？ｉた心抑制、振せん等にはＭ２が関
与していること（Ｍｕｔｓｃｈｌｅｒ、　Ｅ、、　Ｌａ
ｍｂｒｅｃｈｔ、　Ｇ、、　Ｔｒｅｎｄｓ　Ｐｈａｒｍ
−ａｃｏｌ、　Ｓｅｔ、　５ｕｐｐ１．、３９　（１９
８３）、　Ｐａ１ａｃｉｏｓ、　Ｊ、　Ｍ、　ｅｔ　ａ
ｌ、。

Ｅａｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　１２５．４５
（１９８６）が示唆されている。

以上のことより１Ｍ１選択性を持つムスカリン性アゴニ
ストは老年痴呆における記憶、認識損傷を改善できる可
能性があると考えられる。

本発明化合物（Ｉａ）はＭ１受容体に対して選択的な親
和性を有するものであり、中枢神経系の変性に起因する
病気、特にアセチルコリン機能低下による疾患、たとえ
はアルツハイマー病、アルツノ・イマー型老年痴呆、ノ
・ンチントン舞踊病、ピンク病。

晩発性運動障害などの疾病の治療に利用することができ
る。

本発明化合物（Ｉａ）は、動物を用いて抗健忘作用。

振せん惹起作用を、ラット脳膜標品を用いて標識化合物
結合に及ぼす作用を検討することにより評価できる。以
下にこれらの評価方法について記す。

１）　ラットにおけるスコポラミン誘発記憶障害の改善
。

スコポラミン誘発記憶障害の改善は、　Ｊａｒｖｉｋら
の方法（Ｊａｒｖｉｋ、　Ｍ、Ｅ、ｅｔ　ａｌ、、　Ｐ
ｓｙｃｈｏｌ、　Ｒｅｐ、　２１゜２２１　（１９６７
））に準じたステップスルー型受動回避テストを用い、
スコポラミン臭化水素酸１ｍｇ／１りｇの腹腔内投与に
よるラットの記憶障害に対する改善効果を測定した。化
合物は、スコポラミン臭化水素酸と同時に皮下投与した
。

２）マウスにおける振せん惹起作用化合物をマウスに皮下投与し、振せんが発現する最少用
量を求めた。

３）受容体結合に対する作用［３Ｈ］ピレンゼピンのラット犬脳皮質ＭＨ受容体への
結合はＷａｔｓｏｎらの方法（Ｗａｔｓｏｎ、　Ｍ、ｅ
ｔ　ａｌ、。

Ｌｉｆｅ　５ｃｉｅｎｃｅ、　３１．２０１９（１９８
２））を一部改変して。

［３Ｈ］キヌクリジニル　ベンジン−）（ＱＮＢ）のラ
ット小脳Ｍ２受容体への結合はＹａｍａｍｕｒａと５ｎ
ｙｄｅｒの方法（Ｙａｍａｍｕｒａ、　Ｈ，１，、５ｎ
ｙｄｅｒ、　Ｓ、Ｈ，、Ｐｒｏｃ。

Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｅｔ、　Ｕ、Ｓ、Ａ、、　
７１（５）、　１７２５（１９７４））に準じて測定し
た。

この結果２本発明化合物（Ｉａ）は、０．０１〜１０ｍ
ｇ／ｋｇ−８ｃの範囲でスコポラミン誘発による記憶障
害の改善効果を有することが判明した。

また、ラットの大脳皮質Ｍ、受容体への結合は。

００１〜１０μＭの範囲で認められた。

本発明化合物（Ｉａ）は、そのままあるいは適宜の薬理
的に許容される担体、賦形剤、希釈剤と混合し散剤、顆
粒剤２錠剤、カプセル剤、注射剤（静脈内、皮下、筋肉
内）坐剤などの形態で経口的または非経口的に投与する
ことができた。

本発明化合物（Ｉａ）の投与量は、化合物（Ｉａ）の種
類、投与する患者の年令２体重、症状、あるいは投与経
路などにより異なる。例えば、成人に対する投与量は注
射では約０．００１〜１０ｍｇ好ましくは０．０１〜０
．１　ｍｇ　（１回投与量）であり、経口投与では、約
０．０５〜５００１Ｔ１ｇ好ましくは０．１〜１ｏｍｇ
（１回投与量）であり、これを１日１〜３回投与する。

（実施例）以下に実施例を掲記し本発明を更に詳細に説明する。

実施例　１゜アルゴン雰囲気下、メタノール（１１ｍｌ　）に−）−
トリウム（６５０ｍｇ　、　　２８．３　ｍ　ｍｏｌ　
）を加えて室温下撹拌した。均一な溶液となったところ
でヒドロキシ尿素（１，６５ｇ、　２１．７ｍｍｏｌ　
）を−気に加え、同温で３時間攪拌した。エチル　１−
エトキシカルボニル−４−ビペリジリデンアセテート（
５，ＯＯｇ。

２０．７　ｍ　ｍｏｌ　）を加え、　７日間室温で攪拌
した。不溶物をｆ別し沢液を水で希釈した後ＩＮ塩酸で
、Ｈ＝１に調製した。クロロホルムで抽出し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られた残渣をカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
２〜１：４）で精製して　８−エトキシカルボニル−２
，８−ジアザ−１−オキサスピロ［４，５］］デカンー
３−オン２．３２ｇ　＋　１０．２　ｍ　ｍｏｌ。

４９％）を得た。

理化学的性状融点　１２５°Ｃ元素分析値（Ｃ１ｏＨ１６Ｎ２０４　として）Ｃ（彌　
　Ｈ（＠　　　　Ｎ（＠理論値　　５２．６２　　７．０７　　１２．２７実験
値　　５２，６７　　７．０５　　１２．０５質量分析
値（ｍｌｚ）　：　　２２８．１５６．４２赤外線吸収
スペクトル（ＫＢｒ　）　ｃｍ−ｘ　：　２９９２．１
６９６核磁気共鳴スペクトル（ＣＤｃ１３．　ＴＭＳ内
部標準）δｐｐｍ　：　　１．２７（３Ｈ，ｔ、　ＣＨ
８ＣＨ２ＱＣ）、　　１．３４−２．１３■ ＝２２実施例　２４０％水酸化カリウム水浴液（９０ｍｌ　）とエーテル
（１２０ｍｌ　）の混合物に水冷下　Ｎ−メチルニトロ
ソウレア（５，０８ｇ）を加え、　水冷下撹拌した。

エーテル層（１００ｍｌ　）を分取し　８−エトキシカ
ルボニル−２，８−ジアザ−１−オキサスピロ［４゜５
］デカン−３−オン（２，１５ｇ、　９．４２ｍｍｏｌ
　）のエーテル溶液に水冷下部下した。同温で１９時間
攪拌した後、溶液の黄色が消えるまでギ酸を加えた。

溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム：メタノール−濃アンモニア水＝５０
：　１　：　０．１　）で精製して　８−エトキシカル
ボニル−２−メチル−２，８−ジアザ−１オキサスピロ
［４，５］］デカンー３−オン　０．９６ｇ。

３．９６　ｍ　ｍｏｌ、　４２％）および８−エトキシ
カルボニル−３−メトキシ−１−オキサ−２，８−ジア
ザスピロ［４，，５］デカ−２−エン（０，６８ｇ、　
２．８１ｍｍｏｌ。

３０％）を得た。

８−エトキシカルボニル−２−メチル−２，８ジメチル
−１−オキサスピロ［４，５］］デカンー３−オの理化
学的性状質量分析値（ｍｌｚ）　：　　２４２．１９６．１６８
赤外線吸収スペクトルに−ト）　ｃｍ−１：　２９４０
．１７０４核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３．　ＴＭ
Ｓ内部標準）δｐｐｍ　：　　１．２８（３Ｈ，ｔ、　
ＣＨ３ＣＨ２ＱＣ）、　　１．４５〜２．０８８−エト
キシカルボニル−３−メトキシ−１オキサ−２，８−ジ
アザスピロ［４，５］］デカー２エの理化学的性状質量分析値（ｍｌｚ　）　：　　２４２．１９７．１５
４赤外線吸収スペクトルに−ト）（４ｍ−１：　２９６
０，１７００核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３．　Ｔ
ＭＳ内部標準）４．１２（２Ｈ，ｑ、　ＣＦＩ３ＣＩ（
２０ＣＮ）実施例　３エトキシカルボニル２．８ジアザオキサスピロ［４，５］］デカンー３−オン　４．００
ｇ。

１７．５ｍｍｏｌ　）、　　炭酸カリウム（６，３１ｇ
＋　４５．７ｍｍｏｌ　）。

アセトン（３２０ｍｌ　）の混合物を５０°Ｃで１５時
間攪拌した。室温まで冷却した後、ヨウ化エチル（４，
２ｍｌ、　　５２ｍｍｏｌ　）を滴下した。５０℃で１
．５時間攪拌し、冷却後不溶物をｒ別し、溶媒を留去し
た。水を加えてクロロホルムで抽出し、抽出液を無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られた残渣を
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール
：濃アンモニア水＝　１００　：　１：０１〜５　：　
１　：　０．１　）で精製して　８−エトキシカルボニ
ル−２−エチル−２，８−シアｆ−１−オキサスピロ［
４，５］］デカンー３−オンび８−エトキシカルボニル
−３−エトキシ−１−オキサ２．８−ジアザスピロ［４
，５］］デカー２−エを得た。

８−エトキシカルボニル−２−エチル−２，８ジアザ−
１−オキサスピロ［４，５］　］テカンー３オンの理化
学的性状質量分析値（ｍｌｚ　）　：　　２５６．１５４赤外線
吸収スペクトル（ニート）　ｃｍ−ｔ：　　２９９２．
１７０４核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３゜ＴＭＳ内部標準）ｔ、　　ＣＨ３ＣＨ２０Ｃ−）。

１．５１〜２．０７（４Ｈ，ｍ。

４．１６（２Ｈ，ｑ。

ＣＨ３ＣＨ２０凸Ｏ実施例４゜８−エトキシカルボニルエトキシ実施例３と同様にして８−エトキシカルボニオキサ２、８ジアザスピロ［４、５］デゝカルプロピル− ジアザオキサスエンの理化学的性状ピロ［　４．５　］デカンオンを合成した。

質量分析値（ｒｖ’ｚ）：２５６。

理化学的性状赤外線吸収スペクトルにニート）ｃｍ−ｚ：２９８８、
１７０４質量分析値（ｒｒＶ／ｚ）：２７０。

核磁気共鳴スペクトル（　ＣＤＣｌ３。

ＴＭＳ内部標準）赤外線吸収スペクトルにニート）ｃｍ−ｚ：２９７６。

理化学的性状核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３。

ＴＭＳ内部標準）質量分析値（ｒ＋１／／ｚ　）　：２６８。

赤外線吸収スペクトルにー））ｃｍ−１：２９８４、１
７０４核磁気共鳴スペクトル（　ＣＤＣｌ３。

ＴＭＳ内部標準）ｔ，ＣＨ３ＣＨ２０Ｃ−）。

１、４８　〜２．０５（６Ｈ，ｍ。

δｐｐｍ　：１、３１　（３Ｈ，　ｔ　。

ＣＨ３Ｃ）（２０Ｃ−）。

１、５２〜４、１６　（２Ｈ，　ｑ　。

ＣＨ３ＣＨ２辞Ｏ実施例５。

実施例３と同様にしてエトキシカルボニプロペニル）２、８ジアザ１−オキサスピロ［４、５］デカン−３−オンを合成した。

Ｑ− 実施例　６核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１１、ＴＭＳ内部標準）
δｐｐｍ　：　　１．２０〜１．３６　（９Ｈ，ｍ。

ＣＨ３ＣＩ（２０Ｃ。

８−エトキシカルボニル−２，８−ジアザ−１オキサス
ピロ［４，５］］デカンー３−オン　１．５３ｇ。

６．７０　ｍｍｏｌ　）　、　）リフェニルフォスフィ
ン（１，７６ｇ。

６．７１　ｍｍｏｌ　）　、　　２−プロパツール（０
，５１ｍｌ、　　６．７ｍｍｏｌ）、　　テトラヒドロ
フラン（３０ｍｌ　）の混合物π水冷下ジエチルアゾジ
カルボキシレート（１，０６ｍ１．　６．７３　ｍｍｏ
ｌ　）を滴下した。室温で１２時間攪拌した後溶媒を留
去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝２＝１〜クロロホルム：メタノール
：濃アンモニア水１０　：　１　：　０．１　）で精製
して　８−エトキシカルボニル−２−（２−プロピル）
　−２，８−ジアザ−１−オキサスピロ［４，５］］デ
カンー３−オを得た。

理化学的性状質量分析［直（ｎ１／ｚ）　：　　２７０．１６８ＣＨ
３Ｃ馬−Ｎ、　Ｎ＋Ｈ）実施例７゜８−エトキシカルボニル−２−メチル−２，８−ジアザ
−１−オキサスピロ［４，５］テヵンー３−オン（１，
８７ｇ、　７．７３　ｍ　ｍｏｌ　）、　　ラウェッソ
ン氏試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ　　ｒｅａｇｅｎｔ　
　）　　　（３，７７ｇ、　　　９．３２　　ｍｍｏｌ
　　）、　　　ト　ルエン（６５ｍｌ　）の混合物を１
００℃で２０分間攪拌した。冷却後不溶物をｆ別し、溶
媒を留去し得られた残渣をカラムクロマトグラフィーし
ヘキサン：酢酸エチル−２：１〜１：１）で精製して　
８−エトキシカルボニル−２−メチル−２，８−ジアザ
１−オキサスピロ［４，５］］デカンー３−チオン　１
．９３ｇ、　７．４８　ｍｍｏｌ、　９７％）を得た。

理化学的性状質量分析値（ｒｒＶ／Ｚ）：２５８，２１０赤外線吸収
スペクトルに−ト）　ｃｍ−１：　　２９５０　、１７
０２核磁気共鳴スペクトル（ＣＤｃ１３．　ＴＭＳ内部
標準）δｐｐｍ　：　　１．２６（３Ｈ，ｔ、　ＣＨ３
ＣＨ２０Ｃ−）、　　１．５２〜実施例８実施例７と同様にして　８−エトキシカルボニル−２−
エチル−２，８−ジアザ−１−オキサスピロ［４，５］
］デカンー３−チオを合成した。

理化学的性状質量分析値（ｒｒｙ’ｚ）　：　　２７２．２１０赤外
線吸収スペクトルに−ト）　ｃｒｒｒｔ　：　２９４８
　、１７０２核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ２．　Ｔ
ＭＳ内部標準）ｔ、　ＣＨ３ＣＨ２０Ｃ−）、　　１．
５３〜２．０５（４Ｈ，ｍ。

（２Ｈ，ｑ、ＣＨ３ＣＨ２０Ｃ−）実施例　９８−エトキシカルボニル−３−メｌｌ−シー１オキサー
２，８−ジアザスピロ［４，５］］デカー２エン　４６
０　ｍｇ　１．９０　ｍ　ｍｏｌ　）に水酸化カリウム
（２ｇ）。

メタノール（１０ｍｌ　）　、水（２ｍりの混合物を加
え８０°Ｃで９．５時間攪拌した。　溶媒を留去して得
られた残渣に水を加えクロロホルムで抽出し、抽出液を
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られた
残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタ
ノール：濃アンモニア水５　：　１　：　０．１　）で
精製して　　３−メトキシ−１−オキサ−２，８−ジア
ザスピロ［４，５］］デカー２エン　２６０　ｍｇ、　
　１．５３　ｍ　ｍｏｌ　８０％）を得た。

理化学的性状質量分析値（ｒｖ’ｚ）　：　　１７０．１２４．４２
核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ２．　ＴＭＳ内部標準
）実施例　１０実施例９と同様にして　３−エトキシ−１−オキサ−２
，８−ジアザスピロ［４，５］］デカー２−エを合成し
た。

理化学的性状質量分析値（ｍｌｚ）　：　　１８４．１３８．４２赤
外線吸収スペクトルに−ト）　Ｃｍ−１：　　２９４８
．１６３２核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３，ＴＭＳ
内部標準）δｐｐｍ　：　　１．３４（３Ｈ，ｔ、　−
０ＣＨ２Ｃ旦、）、　　１．５６−２．０３核磁気共鳴
スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ、　、　ＴＭＳ内部標準）実
施例　１１゜（２Ｈ，ｑ、　−ＣルＣＨ３ｓ、ｃａ３−Ｑ　　）、　　３．０１〜３．１８（４Ｈ
。

実施例　１２゜実施例１と同様にして　エチル　１−メチル４−ピペリ
ジリデンアセテートがら　８−メチル２．８−ジアザ−
１−オキサスピロ［４，，５］デカン−３−オン塩酸塩
を合成した。

理化学的性状融点　２３５°Ｃ質量分析値（＋ｙ’ｚ）　：　　１７０．１１０赤外線
吸収スペクトル（ＫＢｒ　）　ｃｍ−１：　３１４０．
１７００８−エトキシカルボニル−２−メチル−２，８
−ジアザ−１−オキサスピロ［４，，５］デカン−３−
オン（４００ｍｇ　１．６５　ｍ　ｍｏｌ　）、　　２
５％臭化水素酸−酢酸（５ｍｌ　）の混合物を１００℃
で１時間攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣に水を
加え、炭酸カリウムで塩基性にした後クロロホルムで抽
出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
留去し得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム：メタノール：濃アンモニア水＝１０：］　：
　０．１　）で精製して２−メチル−２，８−ジアザ１
−オキサスピロ［４，５］］デカンー３−オン　１８０
　ｍｇ　１．０６　ｍ　ｍｏｌ、　６４％）を得た。こ
の化合物を酢酸エチルに溶解し、塩化水素のエーテル溶
液を加え生じた沈澱なｒ取して　２−メチル−２，８ジ
アザ−１−オキサスピロ［４，，５］デカン−３オン塩
酸塩を得た。

理化学的性状融点　２８０°Ｇ元素分析値（Ｃ８Ｈ１５Ｎ２０２Ｃ１として）Ｃ（矧　
Ｈ（’ｎ　　　Ｎ（％ｌ　　Ｃ１（＠理論値　　４６，
４９　７．３２　１３．５５　１７．２５実験値　　４
６．３６　７．１５　１３．５４　１７．４２質量分析
値（ｍ／ｚ）　：　　１７０．９５．４２赤外線吸収ス
ペクトル（ＫＢｒ　）　ｃｍ−１：　　２９６０．１７
２６核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６．　ＴＭＳ
内部標準）実施例　１３実施例２と同様にして　２−エチル−２，８−ジアザ−
１−オキサスピロ［４，５］］デカンー３−オン塩酸を
合成した。

理化学的性状融点　１５９°Ｃ質量分析値（ｒｒｙ’ｚ　）　：　　１８４．９５．４
２赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ　）　ｃｍ−ｔ　：　
　２９４８．１６９０核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ
−ｄ、　、　ＴＭＳ内部標準）δｐｐｍ　：　　１．１
１（３Ｈ，ｔ、　　Ｎ−ＣＨ２ＣＨ，）、　　１．９５
〜Ｃ（係）Ｈ（憎　　Ｎ（憎　　Ｃ１（チ）理論値　　
５１，１７　８．１６　１１．９３　１５．１０実験値
　　５１，０４　８．０４　１１．８８　１５．１６質
量分析値（ｒｒＶ／ｚ）　：　　１９８．１２４．９５
．４２赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ　）　ａｍ−ｉ　
：　　２９７２．１６９４゜核磁気共鳴スペクトルＣＤ
ＭＳＯ−ｄ６．　ＴＭＳ内部標準）δｐｐｍ　：　　０
．８７（３Ｈ，ｔ、　Ｎ−ＣＨ２ＣＩ（２０ｉ３）、　
　１．３７−１．７７（２Ｈ，ｍ、Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ
Ｈ５）、　　１．９５〜実施例　１４実施例２と同様にして　２−プロピル−２，８−ジアザ
−１−オキサスピロ［４，５］］デカンー３−オン塩酸
を合成した。

理化学的性状融点　１７１°Ｃ元素分析値（Ｃｌ０Ｈ１９Ｎ２０２　Ｃ１として）実施
例　１５゜実施例２と同様にして　２−（２−プロピル）２．８−
ジアザ−１−オキサスピロ［４，５］］デカンー３−オ
ン塩酸を合成した。

理化学的性状融点　２０３°Ｃ弧　　　　　。

質量分析値（Ａ！／Ｚ　）　、　　１９８．１２４．９
５赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ　）　ａｍ−ｚ　：　
　２９８４．１６９２核磁気共鳴スペクトルＣＤＭＳＯ
−ｄ６．ＴＭＳ内部標準）実施例　１６゜実施例２として　２−メチル−２，８−ジアザ１−オキ
サスピロ［４，５］］デカンー３−チオン塩酸を合成し
た。

理化学的性状融点　２２６°Ｃ元素分析値（Ｃ８Ｈ，５Ｎ、、Ｏ８Ｃ１・Ｈ２Ｏとして
）Ｃ（彌　Ｈ（チ）　　Ｎｆ係）ＣＩ（彌　Ｓ（憎理論
値　　３９，９１　７．１２　１１．６４　１４．７３
　１３．３２実験値　　３９．８４　６．９０　１１．
５０　１５．０２　１３．３１質量分析値（ｒｒｌ／／
ｚ）　：　　１８６．１４０．９６．３９赤外線吸収ス
ペクトル（ＫＢｒ　）　Ｃｍ−１：　　２９５２．１５
２２核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ３．　ＴＭＳ
内部標準）実施例　１７゜実施例２と同様にして　２−エチル−２，８−ジアザ−
１−オキサスピロ［４，５］］デカンー３−チオン塩酸
を合成した。

理化学的性状融点　２３３°Ｃ質量分析値（ｍ／ｚ　）　：、　２００．９６．４２赤
外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　２９４８
．１５０８核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６．　
ＴＭＳ内部標準）δ：　１．２２（３Ｈ，ｔ、　Ｎ−Ｃ
Ｈ２ＣＨ５）。

Ｎ−ＣＨ２ＣＨ５）実施例　１８８−エトキシカルボニル−２−（２−フロベニル）２．
８−ジアザ−１−オキサスピロ［４，５］］デカンー３
オン５．６６　ｇ、　２１．０ｍｍｏｌ）に２５％臭化
水素酸−酢酸（５０ｍｌ）を加え、１００℃で１５時間
攪拌した。冷却後水を加え、炭酸カリウムで塩基性にし
、クロロホルムで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を留去し得られた残渣をカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム：メタノール：濃アンモニ
ア水］０：１：０．１〜５：１：０．１）で精製して　
２−（２−プロペニル）−２，８−ジアザ−１−オキサ
スピロ［４５］デカン−３−オンと　２−（２−ブロモ
プロピル−２，８ジアザ−１−オキサスピロ［４，５］
］デカンー３−オの混合物（２，２０ｇ）を得た。この
うち１．７ｇをアセトニトリル（３０ｍｌ）に溶解し、
触媒量のジメチルアミノピリジンを加えた後水冷下ジタ
ーシャープチルジカーボネート（２，１０ｇ、　９．６
　ｍｍｏｌ　）のアセトニトリル（２０ｍ＋ｌ）溶液を
滴下した。室温で４時間。

５０℃で１時間攪拌した後溶媒を留去し得られた残渣を
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル−２
：１〜１：１）で精製して　８−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−２−（２−プロペニル）　−２，８−ジアザ−１−
オキサスピロ［４，５］］デカンー３−オン　１．６７
　ｇ　）を得た。これにトリフルオロ酢酸（１４ｍＺ）
を加え室温で１時間攪拌した。溶媒を留去して得られた
残渣に水を加え炭酸カリウムで塩基性にした後クロロホ
ルムで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した
。溶媒を留去し得られた残渣をカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム：メタノール：濃アンモニア水−５：
　１　：　０．１　）で精製して　２−（２−プロペニ
ル）−２，８−ジアザ−１オキサスピロ［４，５コデカ
ンー３−オン（１，０８ｇ。

５．５０　ｍｍｏｌ　２６％）を得た。得られた化合物
を酢酸エチルに溶解し塩化水素の酢酸エチル溶液を加え
て生成した沈殿を炉取して　２−（２−プロペニル）２
．８−ジアザ−１−オキサスピロ［４，５］］デカン３
−オン塩酸を得た。

理化学的性状融点　１６８°Ｃ元素分析値（Ｃｌ０Ｈ１７Ｎ２０２ｃｌとして）Ｃ（へ
）　　Ｈ開　　Ｎ（へ）　　ＣＩ（へ）理論値　５１，
６１　　７．３６　　１２．０４　　１５．２３実験値
　５１，３７　　７．２５　　１１．７８　　１５．１
０質量分析値（ｍ／Ｚ）　：　２１０．１１０．４２核
磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ、、、　ＴＭＳ内部
標準）■ Ｈ４，０４−４，１４（２Ｈ，ｍ、　　、Ｘ、。

）。

５．１２−５．３８　（２Ｈ，ｍ、　　７、ＡＨ）。

５．６１〜６．０３　（Ｉ　Ｈ２ｍ、　、イ実施例　１
９゜２−メチル−２，８−ジアザ−１−オキサスピロ［４，
５］］デカンー３−オン２６０ＩＴＩｇ、　１．５３ｍ
ｍｏｌ　）にギ酸（２ｍ７）、　３７％ホルムアルデヒ
ド水溶液（２ｍ７）を加え、１００℃で１時間攪拌した
。溶媒を留去して得られた残渣を水に溶解し炭酸カリウ
ムで塩基性にした後クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：
濃アンモニア水＝　２０：１：０．１　）で精製して２
．８−ジメチル−２８−ジアザ−１−オキサスピロ［４
，５１デカン−３−オン（２４０”ｇ、　１．３０ｍｍ
ｏｌ　、　８５％）を得た。この化合物をエーテルに溶
解し、塩化水素のエーテル溶液を加え１０分間攪拌した
後溶媒を留去して得られた結晶を再結晶（メタノール−
エーテル）して　２，８−ジメチル−２，８−ジアザ−
１−オキサスピロ［４５］デカン−３−オン塩酸塩を得
た。

理化学的性状融点　２２８°Ｃ質量分析値（ｍ／ｚ）　：　１８４．１１０赤外線吸収
スペクトル（ＫＢｒ）　ｃｍ−’　：　２９４０．１７
３４核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６．　ＴＭＳ
内部標準）理化学的性状融点　１８６℃ 元素分析値（Ｃ＋。Ｉ（、、Ｎ２０２Ｃｌとして）Ｃ開
　　Ｈ（％１　　Ｎ開　　　Ｃ１（％１理論値　５１，
１７　　８．１６　　１１．９３実験値　５１，０５　
　８．０６　　１２．０２質量分析値（ｍ／Ｚ）　：　
１９８．１１０．４２赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）
ａｍ”　：　２９４０．１７０４核磁気共鳴スペクトル
（ＤＭＳＯ−ｄ、、　ＴＭＳ内部標準）１５．２６ δｐｐｍ　　：　　１，１３（３Ｈ，ｔ、　Ｎ−ＣＮ２
ＣＨ５）。

実施例　２０２．７４　（３Ｈ，ｓ、　ＣＨ３−Ｄ　）。

実施例９と同様にして　２−エチル−８−メチル２．８
−ジアザ−１−オキサスピロ［４，５］］デカン３−オ
ン塩酸を合成した。

実施例　２１゜実施例　２２゜実施例９と同様にして　８−メチル−２−プロピル−２
，８−ジアザ−１−オキサスピロ［４，５］］デカンー
３−オン塩酸を合成した。

理化学的性状質量分析値（ｍ／ｚ）　：　２１２．１１０．４２赤外
線吸収スペクトル（ＫＢｒ　）ｃｍ″′：　２９８０．
１６９８核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳ　ｏ−ｄ、、　
ＴＭＳ内部標準）δｐｐｍ　：　０．８８（３Ｈ，ｔ、
　ＮＡ−ＣＨ３）、　１．３７〜１．７２（２Ｈ。

実施例９と同様にして　８−メチル−２−（２プロピル
）−２，８−ジアザ−１−オキサスピロ［４，５］］デ
カンー３−オン塩酸を合成した。

理化学的性状融点　２０９°Ｃ元素分析値（Ｃ，、Ｉ（２，Ｎ、Ｏ，ＣＩ・０．３　Ｎ
２．０として）Ｃ閣　　Ｈ鉤　　Ｎ（へ）　　Ｃ１開理論値　５１，９８　　８．５７　　１１．０２　　１
３．９５実験値　５１．７４　　８．５０　　１１．０
５　　１４．１０質量分析値（ｍ／ｚ）　：　２１２．
１１０．４２赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）ａｍ−’
　：　２９８８．１６７８核磁気共鳴スペクトル（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６．　ＴＭＳ内部標準）４．２５（ＩＨ，ｑｑ
、　Ｎ子Ｈ）実施例２３゜２．７２（３Ｈ，８，ＣＨ８−ＪＣＫ　）。

実施例９と同様にして　８−メチル−２−（２フロへ＝
ル）　−２，８−ジアザ−１−オキサスピロ［４５］デ
カン−３−オン塩酸塩を合成した。

理化学的性状融点　１８８°Ｃ元素分析値（Ｃ，、Ｈ，、Ｎ２０２Ｃ１として）ＣＮ　
　　ＨＮ　　　Ｎ（％ｊ　　　ＣＩＦ、）理論値　５３
，５５　　７．７６　　１１．３５　　１４．３７実験
値　５３，２５　　７．６４　　１１．４３　　１４．
５４質量分析値（ｍ／ｚ）　：　２１０．１１０．’４
２核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ、、　ＴＭＳ内
部標準）実施例　２４実施例９と同様にして　２．８−ジメチル−２，８ジア
ザ−１−オキサスピロ［４，５］］デカンー３−チオン
塩酸を合成した。

理化学的性状融点　２７２℃ 質量分析値（ｍ／ｚ）　：　２００．１４０．４２赤外
線吸収スペクトル（ＫＢｒ）　ｃｍ−’　：　２９４８
．１５４２核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６．　
ＴＭＳ内部標準）δ　：　　１．．３１　（３Ｈ，ｔ、
　Ｎ”−ＣＮ５）、　１．９１−３．１５　（９Ｈ，ｍ
。

実施例　２５゜実施例　２６゜ｑ、　Ｎ−ＣＨ２ＣＩ（３）実施例９と同様にして　２−エチル−８−メチル２．８
−ジアザ−１−オキサスピロ［４，５］７”カン３−チ
オン塩酸塩を合成した。

理化学的性状融点　２６０°Ｇ質量分析値（ｍ／ｚ）　：　２１４．１５４．１１０．
４２赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）　ｃｍ−’　：　
２９５２．１５１４核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−
ｄ６．　’ＴＭＳ内部標準）３−メトキシ−１−オキサ
−２８−ジアザスピロ［４，５］］デカー２−二ン　６
２６　ｒ［１ｇ、　３．６８ｍｍｏｌ　）のアセトン（
６０ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（５４４ｍｇ、　３．９
４ｍｍ０１）を加え、　　５０℃で１時間攪拌した。室
温まで冷却した後ヨウ化メチル（０，２３ｍ１）を滴下
して室温で１時間攪拌した。不溶物を沖別してＦ液を濃
縮した。水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られた残渣をカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：濃
アンモニア水＝２０：１：０．１〜１０　：　１　：　
０．１　）で精製して　３−メ７一トキシー８−メチルー１−オキサ−２，８−ジアザスピ
ロ［４，５］］デカー２−エン　３７０　ｍｇ、　　２
．０３ｍｍｏｌ　。

５５％）を得た。その化合物をメタノールに溶解しマレ
イン酸（２３０ｍｇ）のメタノール溶液を加え、１０分
間攪拌した後溶媒を留去して得られた結晶を再結晶（メ
タノール−エーテル）して　３−メトキシ８−メチル−
１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４５］デカ−２−
エン・マレイン酸塩を得た。

理化学的性状融点　１３１°Ｃ質量分析値（ｍ／ｚ）　：　１８４．１１０．９６．４
２赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）　ａｍ−’　：　１
５８６．１３８２核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ
６．　ＴＭＳ内部標準）実施例　２７゜実施例１６と同様にして　３−エトキシ−８−メチル−
１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４５］デカ２−エ
ン・マイレン酸塩を合成した。

理化学的性状融点　１２３°Ｃ元素分析値（Ｃｌ４Ｈ２２Ｎ２０６として）Ｃ（至）　
　Ｈ（至）　　Ｎ開理論値　５３，４９　　７，０５　　８．９１実験値　
５３，１６　　６．８４　　８．９３質量分析値（ｍ／
ｚ）　：　１９８．１１０．９６．４２赤外線吸収スペ
クトル（ＫＢｒ）　ｃｍ−’　：　１５８６．１３８６
核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ、、　ＴＭＳ内部
標準）δ　：　　１．２７（３Ｈ，ｔ、−０−０Ｍ２Ｃ
Ｈ３）、　　１．８９〜２．０２Ｓ、　−０ＣＨ３）、
　６．０６（２Ｈ，Ｓ、　　＜ｏｏ−×２）号ゼラチン
硬カプセルに充てんしてカプセル製剤とする。

６．０３（２Ｈ，ｓ、−１ニー　　　　ｘ２）ＯＯ処方例錠剤実施例１９の化合物０５重量部及び乳糖４５重量部を混
合粉砕し、この混合物に乳糖４７．１重量部。

結晶セルロース２２．５重量部及びステアリン酸マグネ
シウム０４重量部を加えて均一に混合し。

打錠機を用いて加圧成形し、　７５ｍｇ／錠の錠剤とす
る。

特許出願人　山之内製薬株式会社代理人　弁理士　藤　野　清　也

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは、水素原子又は低級アルキル基を、Ａは式
▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
、表等があります▼で表わされる基を、ｍ及びｎは０若しくは１乃至３の整数（但しｍ＋ｎは１乃至３の整数である）を、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を、Ｒ＾１は水素原子、
低級アルキル基、又は低級アルケニル基を表わす。）で示されるスピロ化合物又はその塩
（２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２はアミノ基の保護基を、Ａは式▲数式、
化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等が
あります▼で表わされる基を、ｍ及びｎは０若しくは１乃至３の整数（但し、ｍ＋ｎは１乃至３の整数である）を、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を、Ｒ＾１は水素原子、低級
アルキル又は低級アルケニル基を表わす。）で示されるスピロ環式化合物。