FI63232B - Foerfarande foer framstaellning av ulcushaemmande n-substituerade 5,11-dihydro-6h-pyrido(2,3-b)(1,4)bensodiazepin-6-oner - Google Patents

Description

ESS^l [B] (11)KUULUTUSJULICAISU .7979

A LJ ' > UTLÄGGNI NGSSKRIFT Ö O Δ ό Z

C Patentti nyonnelly 10 05 1933

Patent ccddclat ^ ^ (51) Kv.llt?/IntXI.3 c 07 D 471/04 | SUOMI—FINLAND (21) ρ**^η»»Λ·ΛΜ·--Λ»·«««ΜβΐΜΐ«* 7öiU7^ (22) H«kiwl«pll»> — AmOhnlnpdf 10.05.78 (23) Alkupilvt—CIWflwt»d«f 10.05.78 (41) Tullut julklMfc*l — Riivit offantlig 01.12.78

Patentti- ja rekisterihallitus NihUvUu.,^ f. kuutjuik^un p™-

Patant· och registerstyrelean Ansakin uttegd odi utUkrtft·* puMScwad 31.01.83 (32)(33)(31) Pyydetty «tuoMcet»—feflrd prtorftut 31.05.77

Sales an Li i 11 ot as aval t a-Förbunds republiken lyskland(DE) P 2724434.4 (71) Dr. Karl Thomae Gesellschaft mit beschränkter Haftung, Biberach an der Riss, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Giinther Schmidt, Biberach, Mätyäs Leitold, Biberach, Saksan Liitto-tasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7*0 Leitzinger Oy (5^+) Menetelmä haavaumia estävien N-substituoitujen 5 ,ll-dihydro-6H-pyrido-A,3-b7A>ii/ben'ksocliatsepin-6-onien valmi s tami seksi - Förfarande för framställning av ulcushämmande N-substituerade 5,ll-dihydro-6H-pyrido-/2 ,3-b7A,U7bensodiazepin-6-oner

Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa kaavan (I) mukaisia N-substituoituja 5rll-dihydro-6H-pyridot2,3-blfl,4]bentsodiatsepin- 6-on i-johdannaisia joilla on haavaumia estävä vaikutus OCX2 .

I /+\ CO - CH_- N N - R, H7 *4 2 63232 jossa

Rl on 3-12-hiiliatominen suoraketjuinen tai haarautunut alkyyli-ryhmä, tyydyttämätön, suoraketjuinen tai haarautunut, alifaattinen hiilivety, jossa on 3 - 20 hiiliatomia ja 1 - 3 kaksoissidosta ja/tai yksi kolmoissidos, fenyylialkyyliryhmä, jossa 2-4 hiiliatomia suoraketjuisessa tai haarautuneessa alkyleeniryhmässä, metyleenidioksibentsyyliryhmä, klooribentsyyliryhmä, indan-5(tai -3)-yylimetyyliryhmä, 2-4-hiiliatominen fenyylialkenyyliryhmä, 5-7-hiiliatominen sykloalkyyliryhmä, sykloalkyylimetyyliryhmä, jossa on 3 - 10 hiiliatomia sykloalkyylirenkaassa ja joka mahdollisesti voi sykloalkyylirenkaassa olla vielä substituoitu yhdellä metyyliryhmällä, morfolino-, pyrrolidino-, piperidino- tai 4-metyylipiperatsino-alkyyliryhmä, jossa on 2 tai 3 hiiliatomia alkyleeniryhmässä, R2 on vetyatomi tai metyyli- tai etyyliryhmä ja R3 ja R4, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyatomia tai metyyli- tai etyyliryhmää, jolloin R^ voi olla myös metyyli- tai etyyli ryhmä, mikäli R3 ja/tai R4 on myös metyyli- tai etyyliryhmä, ja niiden fysiologisesti sopivia happoadditiosuoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.

Keksinnön mukaan voidaan kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistaa siten, että a) yleiskaavan II mukainen ll-halogeeniasetyyli-5,ll-dihydro-6H-pyrido{2,3-bJ|l,4J-bentsodiatsepin-6-oni 3 63232 R2 .0 CQ) .

N

0= c-CH2-Hal jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä ja

Hai on halogeeniatomi, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen piperatsiinin kanssa R3 /"T\ H - N N - R. (III)

V

R4 jossa R, , R_ ja R, tarkoittavat samaa kuin edellä.

13 4

Reaktio tapahtuu edullisesti inertissä liuottimessa, mahdollisesti lisäämällä happoa sitovaa ainetta, korotetuissa lämpötiloissa, parhaiten käytetyn liuottimen kiehumislämpötilassa. Liuottimena käytetään parhaiten alkoholia, kuten etanolia, n-propanolia, isopropanolia, ketonia, kuten asetonia, kuten dioksaania tai tetrahydrofuraania, mutta myös aromaattisia hiilivetyjä, kuten bentseeniä tai tolueenia voidaan käyttää. Yleiskaavan III mukaista piperatsiinia lisätään tarkoituksenmukaisesti riittävä ylimäärä vapautuvan halogeenivedyn sitomiseksi; kuitenkin voidaan lisätä myös muita halogeenivetyä sitovia aineita, kuten alkalikarbonaattia, alkalivetykarbonaattia tai tertiääristä orgaanista amiinia, kuten trifetyyliaraiinia, pyri-diiniä tai dimetyylianiliinia.

b) Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa myös saattamalla yleiskaavan IV mukainen 5,11-dihydro-ll-/(1-piperatsinyyli)asetyyli/-6H- 4 pyrldo/2, 3-b//l, 4/bentsodiatsepin-6-oni 6 3 2 3 2 r2 * *! (IV) 1 ^Λ-Η

0 = C - CH- - N

V|7 R4 jossa R2, R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan yleiskaavan V mukaisen halogenidin kanssa

Rj^ - Hal V

jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä ja Hai on halogeeniatomi.

Reaktio tapahtuu inertissä liuottimessa, parhaiten alkoholissa, kuten etanolissa, n-propanolissa tai isopropanolissa, eetterissä, kuten dioksaanissa tai tetrahydrofuraanissa, kuten asetonissa, korotetuissa lämpötiloissa, parhaiten käytetyn liuottimen kiehumis-lämpötilassa. Vapautuva halogeenivety on suositeltavaa sitoa halogee-nivetyä sitovalla aineella, esimerkiksi alkalikarbonaatilla, alkali-vetykarbonaatilla tai tertiäärisellä orgaanisella amiinilla, kuten trietyyliamiinilla, pyridiinÄllä tai dimetyylianiliinilla.

Saadut yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa fysiologisesti sopiviksi suoloikseen tunnetuilla menetelmillä saattamalla reagoimaan epäorgaanisten -täi orgaanisten happojen kanssa. Happoina ovat osoittautuneet sopiviksi, suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, 5 63232 fosforihappo, viinihappo, fumaarihappo, sitruunahappo, maleiinihappo, meripihkahappo tai oksaalihappo.

Yleiskaavan li mukaiset lähtöyhdisteet voidaan valmistaa seuraavasti: Yleiskaavan VI mukainen 5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentso-diatsepin-6-oni R 0 (2 N-c rr X) -

N

!

H

jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan VII mukaisen halogeeniasetyylihalogenidin kanssa

O

II

Hal' - C - CH2 “ Hal (VH) jossa

Hai ja Hai', jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat kloori-, bromi- tai jodiatomeja. Reaktio tapahtuu parhaiten inertissä liuottimessa halogeenivetyä sitovan aineen läsnäollessa korotetuissa lämpötiloissa, parhaiten käytetyn liuottimen kiehumis-lämpötilassa. Liuottimina voidaan käyttää aromaattisia hiilivetyjä, esimerkiksi bentseeniä, tolueenia, ksyleeniä, tai eettereitä, kuten dietyylieetteriä, dipropyylieetteriä tai parhaiten syklisiä eettereitä, kuten dioksaania. Halogeenivetyä sitovaksi aineeksi sopivat tertiääriset orgaaniset emäkset, kuten trietyyliamiini, N,N-dimetyyli-anililni ja pyridiini sekä myös orgaaniset emäkset, kuten alkali-karbonaatit tai alkalivetykarbonaatit. Reaktioseoksen jatkokäsittely tapahtuu tavalliseen tapaan, jolloin saannot ovat 90 %:iin asti teoreettisesta. Muodostuneet yleiskaavan II mukaiset halogeeniase-tyyliyhdisteet ovat enimmäkseen hyvin kiteytyviä yhdisteitä (vrt.

6 63232 myös DT-Ps 1 795 183).

Yleiskaavan VI mukaiset yhdisteet tunnetaan kirjallisuudesta (vrt. saksalaiset patenttijulkaisut 1 179 943 ja 1 204 680).

Yleiskaavan IV mukaiset yhdisteet saadaan yleiskaavan II mukaisista yhdisteistä saattamalla nämä reagoimaan N-bentsyyliperatsiinin kanssa liuottimessa^ kuten eetterissä, dioksaanissa, etanolissa, propanolissa tai bentseenissä refluksointilämpötilassa. Tällöin muodostuu kiteinen sakka, joka erotetaan imulla ja eristetään esimerkiksi hydrokloridina. Näin muodostunut yleiskaavan VIII mukainen yhdiste r2 C N - ^ (VIII) Ϊ r\ 0 = C - CH, - N N - CH -( ) R4 jossa R0, R_ ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, liuotetaan lopuksi * j 4 vapaana emäksenä alkoholiin, esimerkiksi metanoliin, ja hydrataan palladiumhiilen avulla 20 - 80°C:ssa, parhaiten 50°C:ssa ja 1 -100 atm, parhaiten 50 atm vetypaineessa* tämän jälkeen muodostunut yleiskaavan IV mukainen yhdiste eristetään reaktioseoksesta.

Uusilla yhdisteillä ja niiden suoloilla on arvokkaita terapeuttisia ominaisuuksia, erityisesti ne vaikuttavat haavaumia estävästi ja eritystä estävästi.

Tutkittiin seuraavien yhdisteiden ehkäisevä vaikutus sterssihaavau-tumien muodostumiseen rotilla sekä niiden spasmolyyttinen vaikutus adropiiniin verrattuna akuutin toksisuuden huomioonottaen: 7 63232 5.11- dihydro-ll-f£4-(2-metyyliallyyli)-1-piperatsinyyliJ-asetyyliJ-6H-pyrido£2,3-b|fl,4Jbentsodiatsepin-6-oni

(esim. 1) “ A

5.11- dihydro-11-£[4-(3-metyyli-but-2-enyyli)-1-piperatsi nyyli Jasetyyli|-6H-py r ido £2, 3-bJ £1,4jbentsodiatsepin-

6-oni-dihydrokloridi (esim. 2) s B

5.11- dihydro-ll-££4-(2,2-dimetyyli-propyyli)-1-piperatsi-nyyli|asetyyliJ-6H-pyrido£2,3-bJ £1,4Jbentsodiatsepin- 6-oni (esim. 3) = c ll-££4-(l-adamantyylimetyyli)-l-piperatsinyylilasetyylil- 5.11- dihydro-6H-pyrido£2,3-bJ£1,4Jbentsodiatsepin-6-oni

(esim. 9) * D

5.11- dihydro-ll-f£4-(3,4-metyleenidioksibentsyyli)-l-

piperatsinyyliJasetyyliJ-6H-pyrido£2,3-b|£1,4J bentso-diatsepin-6-oni (esim. 10) E

5.11- dihydro-ll-f(2,4-dimetyyli-l-piperatsinyyli)-

asetyyliJ-6H-pyrido£2,3-bJ fl,4Jbentsodiatsepin-6-oni-hydrokloridi (esim. 11) * F

5.11- dihydro-5-metyyli-Ilf£4-(3,4-metyleenidioksi-

bentsyyli)-1-piperatsinyyliJasetyyliJ-6H-pyrido-£2,3-b|£lr4Jbentsodiatsepin-6-oni (esim. 12) G

11-f(4-kinnamyyli-l-piperatsinyyli)asetyyliJ-5,11-dihydro-6H-pyrido£2,3-bJ £1,4J bentsodiatsepin-6-oni (esim. 15) « H

5.11- dihydro-ll-f£4-(4-metyyli-pentyyli)-1-piperatsinyylij-asetyyliJ-6H-pyrido£2,3-bJ £1,4)bentsodiatsepin-6-oni

(esim. 27) = I

11”£(4-sykloheksyylimetyyli-l-piperatsinyyli)asetyylij- 5.11- dihydro-6H-pyrido£2,3-bJ £1,4Jbentsodiatsepin-6-oni

dihyraatti (esim. 13) K

63232

Suomalainen kuulutusjulkaisu 49515: 5.11- dihydro-ll-[(4'-metyyli-l-piperatsinyyli)asetyylij-6H-pyrido£2,3-bJ J1,4Jbentsodiatsepin-6-oni-dihydrokloridi

(esim. 8) = L

5.11- dihydro-ll-|(4'-etyyli-l-piperatsinyyli)asetyyliJ-

6H-pyrido|2,3-bJ|l,4Jbentsodiatsepin-6-oni-dihydrokloridi (esim. 23) = M

Ehkäisevä vaikutus stressihaavaumien muodostumiseen rotilla tutkittiin K. Takagi'n ja S. Okabe'n menetelmällä, Jap. Journ. Pharmac.

18. sl 9-18 (1968). Ravittuja naarasrottia, joiden ruumiinpaino oli 220 - 260 g, laitettiin yksittäin pieniin lankahäkkeihin ja sen jälkeen pystysuorassa vesihauteeseen, jonka lämpötila pidettiin vakiona 23°C:Ssa, 18 tunniksi niin, että vain pää ja rintalasta olivat vedenpinnan yläpuolella. Tehoaineet annettiin peroraalisesti eläimille noin 5-10 minuuttia aikaisemmin. Yhdistettä kohti käytettiin 5 eläintä. Vertailueläimet saivat samalla tavoin 1 ml 0,9-%:sta keittosuolaliuosta tai 1 ml l-%:sta tyloosiliuosta. 18 tunnin kuluttua rotat tapettiin kloorietyylin yliannoksella, mahat poistettiin, leikattiin pitkin päänkaarretta ja levitettiin korkkilevyn päälle. Arviointi suoritettiin Marazzi-Uberti'n ja Turba'n julkaisussa Med. Exp., A, s. 284 -292 (1961) kuvaamalla menetelmällä ja Takagi’n ja Okabe'n edellä mainitussa kirjallisuuslähtessä annetulla menetelmällä.

Spasmolyyttinen vaikutus määritettiin R. Magnus*in koelaitteessa, Plufger Archiv, 102, s. 123 (1904), in vitro marsun paksusuolella. Kouristus aiheutettiin asetyylikoliinilla ja vertailuaineena käytettiin atropiinisulfaattia. Spastikumi annettiin minuutti ennen spas-molyytin antamista ja spasmolyytin vaikutusaika oli 1 minuutti. Rotilla voitiin myös havaita, että yhdisteillä A - H ei ollut lainkaan atropiinimaisia sivuvaikutuksia, kuten syljeneristystä tai ne olivat selvästi pienempiä.

Akuutti toksisuus määritettiin eineettömillä valkoisilla hiirillä, joiden ruumiinpaino oli 18 - 20 g, tehoaineiden peroraalisen antamisen jälkeen. Tarkkailuaika oli 14 päivää. Jokaista annosta kohti käytettiin uuden hiiren ryhmä.

Seuraava taulukko sisältää saadut arvot: 9 63232

Yhdiste Haavaumien estyminen %:ssa Spasmolyysi (ase- LD50 peroraa-(rotat) kun peroraalisti tyylikoliini ver- lisesti mg/kg annettiin mg/kg tuna atropiiniin hiiret _50_25_12,5__ A 90 52 32 1/330 > 3000 + B 84 63 52 1/200 1605(1225-2103) C 95 61 59 1/70 > 4500 ++ D 79 47 26 1/86 > 3000 + E 95 73 37 1/78 > 3000 +++ F 95 90 84 1/130 > 3000 ++++ G 90 58 21 1/290 2700 +++++ H 95 69 53 1/700 2000 +++++ I 90 73 21 1/270 1120(882-1422) K 79_32_26_1/1000_> 3000 ++++ L 82 66 23 1/25 3100(2804-4243) M 37_21_0_1/32_3725(2570-5380) + merkitsee, että annoksella 3000 mg/kg 6 eläimestä kuoli 0 ++ merkitsee, että annoksella 4500 mg/kg 10 eläimestä kuoli 4 +++ merkitsee, että annoksella 3000 mg/kg 6 eläimestä kuoli 2 ++++ merkitsee, että annoksella 3000 mg/kg 6 eläimestä kuoli 1 +++++ graafisesti esitetty

Koe-tulokset: Yhdisteille A-K on verrattuna yhdisteeseen L osittain parempi haavaumien estovaikutus mutta niiden spasmolyyttinen sivuvaikutus on ainakin 3 kertaa, joissakin tapauksissa jopa 40 kertaa, tehokkaampi kuin vertailuyhdisteen L. Yhdisteen M haavaumien estokyky on pienempi kuin yhdisteiden A-K.

Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin:

Esimerkki 1 5,11-dihydro-ll-f£4-(2-metyyliallyyli)-l-piperatsinyyliJasetyyli|-6H-pyrido£2,3-bJ £1,41bentsodiatsepin-6-oni_ 8,62 g 11-klooriasetyyli-5,ll-dihydro-6H-pyrido£2,3-bJ £1,4Jbentso-diatsepin-6-onia, 3,5 g natriumkarbonaattia ja 4,6 g 1-(2-metyyli-allyyli)piperatsiinia kuumennettiin 2 tuntia refluksoiden 100 ml:ssa absoluuttista etanolia. Erotettiin imulla kuumana, suodos haihdutettiin noin 40 ml:ksi ja jäähdytettiin. Erottuneet kiteet kiteytettiin uudelleen etanolista lisäämällä aktiivihiiltä.

Sp.: 205 - 207°C. Saanto oli 75 % teoreettisesta.

10

Esimerkki 2 63232 5.11- dihydro-11-{/4-(3-metyyli-but-2-enyyli)-1-piperatsinyyli/ase-tyvli}-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-oni-dihydrokloridi 8.62 g ll-klooriasetyyli-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentso-diatsepin-6-onia, 3,5 g natriumkarbonaattia ja 5,07 g 1-(3-metyyli-but-2-enyyli)-piperatsiinia (R^ = -CH2_CH=C(CH^)kuumennettiin 2,5 tuntia refluksoiden 100 ml:ssa isopropanolia. Erotettiin imulla kuumana, suodos haihdutettiin noin 40 mlsksi ja jäähdytettiin. Erottuneet kiteet liuotettiin lämmittäen 100 ml:aan absoluuttista etanolia ja liuokseen lisättiin laskettu määrä väkevää suolahappoa. Dihydrokloridi kiteytyi jäähdytettäessä.

Sulamispiste: 208 - 211°C, saanto: 70 % teoreettisesta.

Esimerkki 3 5.11- dihydro-ll-{/4-(2,2-dimetyyli-propyyli)-1-piperatsinyyli/- asetyyll}-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-oni_ 7,15 g ll-klooriasetyyli-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentso-diatsepin-6-onia, 2,9 g kaliumkarbonaattia ja 4,5 g 1-(2,2-dimetyyli-propyyli)-piperatsiinia kuumennettiin 5 tuntia refluksoiden 100 ml:ssa etanolia. Erotettiin imulla kuumana. Suodoksesta erottuneet kiteet kiteytettiin uudelleen isopropanolista käyttämällä aktiivihiiltä.

Sp. 232 - 234°C, saanto: 40 % teoreettisesta.

Esimerkki 4 11-/(4-allyyli-l-plperatsinyyli)asetyyli/-5,ll-dihydro-6H-pyrido-/2,3-b//l,4/bentsodlatsepln-6-oni 8.62 g ll-klooriasetyyli-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentso-diatsepin-6-onia ja 8,3 g 1-allyylipiperatsiinia kuumennettiin 2 tuntia refluksoiden lOO ml:ssa etanolia. Reaktioseos haihdutettiin, kiteinen jäännös kiteytettiin uudelleen 30 ml:sta isopropanolia ja sen jälkeen 94-prosenttisesta etanolista käyttämällä aktiivi-hiiltä.

Sp. 230 - 2330C, saanto: 47 % teoreettisesta.

11-(/-4-(n-but-2-enyyli)-1-piperatsinyyli/asetyyli}-5,11-dihydro- 6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-oni-dlhydroklorldi-dlhydraattl

Esimerkki 5 11 63232 8,62 g ll-klooriasetyyli-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentso-diatsepin-6-onia ja 8,7 g 1-(n-but-2-enyyli)-piperatsiinia (R^ = -CI^ -CH=CH-CH3) kuumennettiin 3 tuntia refluksoiden 100 ml:ssa dioksaania ja sen jälkeen haihdutettiin tyhjiössä kuiviin. Jäännös puhdistettiin piihappogeelikolonnissa ja saatu öljymäinen emäs liuotettiin 70 ml:aan kuumaa isopropanolia. Liuos tehtiin happameksi suolahapolla, jolloin dihydrokloridi erottautui kiteinä. Se kiteytettiin uudelleen 94-prosenttisesta etanolista. Saadut kiteet sisälsivät 2 moolia kide-vettä ja sulivat 207 - 2l0°C:ssa.

Saanto: 35 % teoreettisesta.

Esimerkki 6 5.11- dihydro-ll-/(4-neryyli-1-piperatsinyyli)asetyyli/-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-oni-dihydrokloridi

Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti käyttämällä 5,8 g ll-klooriasetyyli-5 ,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-onia, 2,4 g natriumkarbonaattia ja 5,3 g 1-neryyli-piperatsiinia lOO ml:ssa absoluuttista etanolia. Saatu raakatuote puhdistettiin piihappogeeli-pySLväässä ja muunnettiin dihydrokloridiksi absoluuttisessa etanolissa väkevällä suolahapolla. Absoluuttisesta etanolista uudelleenkiteyttä-misen jälkeen sulamispiste on 188 - 191°C, saanto: 65 % teoreettisesta.

Esimerkki 7 5.11- dihydro-ll-{/4-(a-metyylibentsyyli)-1-piperatsinyyli/asetyyli}-6H-pvrldo/2,3-b//l,4/bentsodiatsepln-6-onl 5,8 g ll-klooriasetyyli-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentso-diatsepin-6-onia, 3 ml trietyyliamiinia ja 4,2 g 1-(α-metyylibentsyyli)-piperatsiinia 12 63232 CH3 <»!--« ) sekoitettiin 2 tuntia 80°C:ssa 40 ml:ssa dioksaania. Tumma liuos haihdutettiin tyhjiössä ja jäännös otettiin kloroformi/veteen ja ravisteltiin. Orgaaninen faasi kirkastettiin aktiivihiilellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjiössä. Jäännös kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatin ja sykloheksaanin seoksesta.

Sp. 204 - 206°C, saanto: 62 % teoreettisesta.

Esimerkki 8 5,ll-dihydro-ll-{/4-(2-morfolinoetyyli)-1-piperatsinyyli/asetyyli}-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-onl_

Valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla käyttämällä 8,62 g ll-klooriasetyyli-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin- 6-onia, 3,5 g natriumkarbonaattia ja 6,1 g 1-(2-morfolino-etyyli)-piperatsiinia ja 100 ml absoluuttista etanolia.

Sp. 227 - 229°C (n-propanolista), saanto: 63 % teoreettisesta.

Esimerkki 9 ll-{/4-(1-adamantyylimetyyli)-1-pipratsinyyli/asetyyli}-5,11-dlhydro-6H-pyrldo/2,3-b//l,4/bentsodlatsepin-6-oni 4,4 g ll-klooriasetyyli-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bnetso-diatsepin-6-onia, 1,8 g natriumkarbonaattia ja 3,75 g l-(l-ada-mantyylimetyyli-piperatsiinia saatettiin reagoimaan 80 ml:ssa absoluuttista etanolia ja jatkokäsiteltiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Uudelleenkiteyttämisen jälkeen n-propanoli ja dimetyyliform-amidin seoksesta sulamispiste oli 284 - 287°c hajoten, saanto: 64 % teoreettisesta.

Esimerkki 10 63232 13 5.11- dihydro-ll-{/4-(3,4-metyleenidioksibentsyyli)-1-piperatsinyy-li/-asetyyli}-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-oni 8 g ll-klooriasetyyli-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentso-diatsepin-6-onia ja 14 g 1-(3,4-metyleenidioksibentsyyli)-piperafesli-nia kuumennettiin refluksoiden 18 tuntia 400 ml:ssa absoluuttista bentseeniä. Jäähdytettyyn reaktioseokseen lisättiin etanolia, tehtiin ammoniakkipitoiseksi ja haihdutettiin tyhjiössä. Jäännös kiteytettiin vesipitoisesta lsopropanolista ja sen jälkeen isopropa-nolista.

Sp. 192 - 193°C.

Saanto: 51 % teoreettisesta.

Esimerkki 11 5.11- dihydro-ll-/(2,4-dimetyyli-l-piperatsinyyli)asetyyli/-6H-pyrldo/2, 3-b//l,4/bentsodiatsepln-6-onl-hydroklorldi 8,6 g ll-klooriasetyyll-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentso-diatsepin-6-onia, 3,1 g natriumkarbonaattia ja 4,5 g 1,3-dimetyyli-piperatsiinia kuumennettiin 3,5 tuntia refluksoiden 100 ml:ssa absoluuttista etanolia. Suodattamisen jälkeen suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin piihappogeelipylväässä. Saatu emäs muunnettiin hydrokloridiksi etanolissa lisäämällä suolahappoa. Etanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen sen sulamispiste oli 301 - 303°C.

Saanto: 20 % teoreettisesta.

Esimerkki 12 5.11- dihydro-5-metyyli-ll- /4-(3,4-metyleenidioksibentsyyli)-1-piperatsinyyli/asetyyli -6H-pyrido/2,3-b//l,4/bantsodiatsepin-6-onl 10,5 g ll-klooriasetyyli-5,ll-dihydro-5-metyyli-6H-pyrido/2,3-b/-/l,4/bentsodiatsepin-6-onia, 3,8 g natriumkarbonaattia ja 8 g 1-/(3,4-metyleenidioksi)bentsyyli/piperatsiinia saatettiin reagoimaan esimerkissä 1 kuvatulla tavalla 200 ml:ssa absoluuttista etanolia ja jatkokäsiteltiin.

Sp. 200 - 202°C (etanolista), 14 63232 saanto: 52 % teoreettisesta.

Esimerkki 13 11-/(4-sykloheksyylimetyyli-l-piperatslnyyli)asetyyli/-5,11-di-hydro-6H-pyrldo/2, 3-b//l,4/bentsodlatsepln-6-oni-dihydraattl 5.05 g 5,11-dihydro-ll-/(1-piperatsinyyli)asetyyli/-6H-pyrido-/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-onia, 2,07 ml trietyyliamiinia ja 2.5 ml sykloheksyylimetyylibromidia keitettiin 16 tuntia refluksoi-den 150 ml:ssa absoluuttista etanolia. Haihduttamisen jälkeen jäännös puhdistettiin piihappogeelipylväässä ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Saatiin dihydraattia, jonka sulamispiste oli 222 - 224°C.

Saanto: 33 % teoreettisesta.

Esimerkki 14 5,11-dihydro-ll-/(4-farnesyyli-l-piperatsinyyli)asetyyli/-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodlatsepin-6-oni-dihydrokloridl 8,4 g 5,11-dihydro-ll-/(1-piperatsinyyli)asetyyli/-6H-pyrido-/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-onia, 3,45 ml trietyyliamiinia ja 10.5 g farnesyylibromidia keitettiin 6 tuntia refluksoiden 140 ml:ssa n-propanolia. Haihdutettiin ja jäännös liuotettiin kloroformi/veteen. Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla, kloroformi tislattiin pois ja jäännös puhdistettiin piihappogeelipylväässä. Saatu emäs liuotettiin isopropanoliin ja liuokseen lisättiin suolahappoa. Saostunut dihydrokloridi kiteytettiin uudelleen absoluuttisesta etanolista, minkä jälkeen sen sulamispiste oli 164 - 170°C hajoten.

Saanto: 29 % teoreettisesta.

Esimerkki 15 11-/(4-kinnamyyli-lpiperatsinyyli)asetyyli/-5,ll-dihydro-6H-pyrldo/2,3-b//1,4/bentsodiatsepin-6-oni 5.05 g 5,11-dihydro-ll-/(1-piperatsinyyli)asetyyli/-6H-pyrido/2,3-b/-/1,4/bentsodiatsepin-6-onia, 1,6 g natriumkarbonaattia ja 3,7 g kinnamyylibromidia kuumennettiin 3,5 tuntia refluksoiden 80 ml:ssa 15 63232 n-propanolia. Haihduttamisen jälkeen jäännös liuotettiin kloroformi/ veteen. Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla, kloroformi tislattiin pois ja jäännös puhdistettiin piihappogeelipylväässä. Etyyliasetaatista uudelleenkiteyttämisen jälkeen sulamispiste oli 196 - 198°C.

Saanto: 41 % teoreettisesta.

Esimerkkien 1-15 mukaisella tavalla valmistettiin seuraavat, taulukossa esitetyt yhdisteet: 16 63232

Sd *· <e -p •Η Ad -Ρ M 3 α) α: Ε -ρ Ρ _ W ΤΗ r-i in =*- r-t 0) (d ·Η -j BM s -H C <H W O <0 W -n >

I T

dp Ή

-P

* -P

O SJ ή -=r m oo <m £?*?! in =* in ·?»· in G Ρ -p m Ο oi io<D<u tn -p · m_________

•P

^ I» · ·· · ·· · I ·· φ -Η *Γ"> Ή ·γί *H τι -Η Ή 4J Ό<0 Ό(θΉ '0 <0 τ3 -«-> Ό 0) Ή -H XI I τΙ £ Η τΐί ·Η Ή ·Ρ •Ρ Αί Ρ Ο ^ ΡΟ Ρ Ρ <“· ρ WC Ο * W Ή Ο - G Ο *· Ο Ο Ο —.

rl φ ι-Η Ο Ή <Η Η ϋ A '—I Ο ·—· Η Ή U C Η Ο Ή (X 0) — ΑίΟ Ο Α<0 -Ρ ΑίΟ Ή Μ ·ΡΟ <0 ΑίΟ γΗ «H ö θ'»1 · C OHO) O H o-PfO-P Ο η- Ο

η ή o) Punou<ö Ρ ή* ρ ·*τ o M id η οι Ρ m G

£0)C xJ n η ft Όη)· Ό <n G Ό (0 ηι · ΌηιιΟ «JTJ-H >ι I «1 Ο >ι I <Λ >» I <0 >iiJ JL 5 >ρ < +» H 3 Ε ,C r>j 0) Ρ .G σν Λ XlO-P XJ Ό Ο Λ -G m 0) 33:¾ -H m > (ft -h m <0 -Η^Ο) η >,h id -Hmg cn-^+J Q (N ^ Q CM - Q <N — Q x (N — Q N ^ * --f--- ja-

OS X XXX X

K\

XX XXX X

CM

X X XXX X

m x mm

m o XX

x m m I o o 0 x x oj .

rH I ο ο x m ./ x tvj . , o x \ / x \ / · o \ ’

O \ / OJ I

1 \ / X C\1 X

CVJ O X o

X X I O I

0 O oj m I cvj

1 I X X X X

U 0 — 0 o ____I__I__I ·

§ vo c— co cr\ O

'l; rl H H rl Oj in _a______ 17 63232 .e· τΗ rl Π r~t sr r-i φ ^ (M VO CM (M *·*

K'» st CD t— -β- CM

i i f ·· I «· ·· · <—** j Ή *H -H -rl -—. -H ·η Ή π3 Ό C Ό Ή *Ό id fi Ή *Η (0 -Η Ή ·Η Jm id , Μ ί-ι -η a u o Ρ id : 0 -μ ο -Ρ -μ w <ο c 0* w I rl U Ή rH+JU-H U Ai H U 3 H O— t=» Λ! ΛίΟΗΛίΐΰΟΉ Ο Φ ΧΟ Ο. Α!0 Ή Ο Φ O id Ο Ο «οι Ο -Η χ; o m Ο Ο ηη οο λ Ρ'νβ Ρ Ρ (N c no Ρ Μ’ Ρ Ρ '»Ο ηΟ

Ό (Ν Id Ό Ό CM (tl H rl ON a Ό CM C -HiH

>i I -P >ι >ι I -P I X >ι I Ο >ι I 3 IX

Λ CM φ a a vo φ 0>i X n 05 X σ*-Ρ vo >, pIm1 g -r-ι -h in ε n m -h m·-h -H n φ nm Q CM — Q Ό (N "P >H — Q CM — Q CM— rH —

K X X X X

a___________________- a x x x x x____' ‘ Κ\ ΚΛ a x g xx x

IO KV

X X

o o x a \ /

o o \ I

cvi cm a kv K"* κ\ k> a x x o a x x x 0 O O | o o o o 1 I I CM I \ I / ST CM CM a tr* \ I / ^ a X O r\ '

CM O O I CM O

a ID | ID | CM a 0 x a xx a o i w 0-0 0—0 o —

1 i i i i JM

X

0

t-l CM ΚΛ ΙΓ* VO

OJ CM CM DJ CM CM

18 63232 -=J· Ti -¾- ·=Τ Ti Ti β· ri ri Ti .

Ti '

KV Ti Ti VO CM fM O

t-~- .=r vo in vo vo --------

•ri 4J

-P (0 •P ro

«0 M

(0 Ό

H

X> XS

Ή A Ό I · ·· i# | · · · ·· t·

•H TV -H H -H TV H TV -ri -H

Ό rt Ό ό Ό rt Ό (0 Ό Ό Ή A *ri -ri -Η X -riX ·Η -ri P P P P P P p O'-' O O — O — O «· O O —

HUH -HU— HOrl HUH -HU — -HUH HUH

X O H Aio -H MO H M O H M> H AIO H MO H

O oo o O H1 H O^o OOO O» H O «Τ' O O m O

P ^ fi ProO ΡΗβ pfoC Pen 0 P m C P in e Ό <n rt Ό οι β Ό (N rt Ό cm rt ΌΗ β Ό (M ifl Ό cm rt

>il-p tNlO >ι I -P >ι I -P >il rt >r I -P >i I -P

Λ Φ (D Λ (S 4J A m a> A «oo φ x;in +J A, t— (U A h d) H -M· g TiHd) Ή fl E H H(N g HOV 0) H l/V g H ιΛ g _ Q N- DM-' Q <N — Q -P (N DH Q (N — Q <N — ' ^ •T* X X x x x x o ____in_ kv m X te x x x x x

I I

_ ___________________________ ^ KV

X X X X X X X

KV KV

SX O

Win in

XX KV KV KV

CM CM XXX

o o OOO

v \ / \ I / - g- KV X N X o

— o O O I

CM | I I H

33 CM CM VO Ti O X X — —‘

___ o O CM CM KV KV

I I I X X X X

CM O O o O

x W w I |

o i I

f»- CO <7\ O tH cm k> (\) c\l CV KN KN KN K*\ 19 63232

τ-Ι -=r -=Τ ri r-i «· KV

, t-t tH »"· *! KV O KV O » £ £ k\ s a· οι κ> KN vo Γ ____ '1 ————— I 1 _———— - - , ! ·· — Ή ^ .—* τ( Ή -P *h •••ho c -p h ,-v

•Η Ή -H Id id ·Η -H

Ό 0 Μ (d cd -H iH

H C O M +> MO

m o 3 η υ —· uji u<u ο ~ o +> u g oo α ·*ο -η οα> o w ο ·η o -h o <o

Η ιο O o M vo x! o Λ OH VO C O CL

^ M M n o ro O cm -h in o voO m O 1 O CM Oi *0 CM C <HH CM iH CMC H -P CMMl M I O >ι I <d I Ai I >1 I <0 Id) I Oi 1 Ό m m χ: ro 4J m S· oo >· oo +j in coi >,r^-H rin id neo H +* v Oi vo cd ^rCi ij (N — Q CM '— H *— CM d) CM'— •H'— CM'— 11 > I 1 1 ——

aP X X X X

0 X x

VO

aP x xx x x x 0

KV

KV KV

X X XX X g X

l\J CU CM CM ro x x x X a* —_ o—o o—o £5

\l \l f Ί ^ B" B

V V SNÄ5 * s v siP x * > n 0 O O I I X . o 1 » I I V 1 .a- uv \o k- oo ov o

KV KV KV KV KV KV

20 63232 τΗ Η -=Γ Η ΚΟ Η Η Ή τ·· ΙΤΟ H CNJ CO O f- νο m νο m <=r ............- . ,1 - . —— t|·" m i I— ! ! } " ".....

•H

E *H

• fu -P I ··· | · ··· S +i Λ 'si Ή -n» Ή ar> «H “rn ·· lv H fö-H Ό fQ lö --s Ό rO rJ ^ .

^ Λ O (d g H -H rl Ä τ| -H X -H JC -H

Ό MO -P <d i-l H M H M MH

H--H 0)(d o·· O O -O O - O * O

U MU H U EO Cfl H H U G H U G H -H UH H U C

O OO >1 O «lj< Λί+JOnJ Λ< O <d M -PO H <3

O H (N >, (ΝτΙ φ 0-POO+J O H +J o -P o OO-P

TJ1 ^ m 4J ^*HjS M (ti H 0) M ro φ M (ti ro C M <Τ> φ H O «N φ H >i0 Ό (d (N · Ό (N · Ό (0 (N (o 'ϋ H ·

• * 6 I >ιΗ >ιΜ I CO >ilcn >i M I -P >, I W

ιηΌΟΗ O -P ,14 ΪΌΆΛ Λ <n ,Ο iflH (i) JSOO.Q. ! ro >,u-) -o ^ 0) >i H >iH rd H <N (ti h >,ro g h oo id H X M — H — en QjJN" QN<- . Q X (N ^ Q H — "" f ' "l.......1"^·".......... mm,f ' 11 ........ » I (' <» ·# ' I»

se X X XX X

X XX XX X

KO

X XX KO X X

O X

_ __U__-

KO

X κου X I 0-0 II

X

0

Ko KO ro»

ro X X X

X o o o _

o x / ro »H

II \ / X ro H

ro ro X λ 1 o X j», X X U o n & KO o OI II X X I e XII II KO X O 0-0 fl 0—0 X ^ OI I* m i o ro i =* X m ro KO | x ΓΟ Λ O (5 X X X o x ro I —· O O —o — o x ro

| II I O X

I I

«h ro ko =t tr» vo =X ^ =τ ·=Γ .3- t ^ 21 63232 r*t τΗ <H ΙΟ in τΗ oo τη in vo »-»

VD VO t*- ΚΛ VO

H

-P

il · ·· tH -P

•H ·η -H ·—» Ό (5 Λ T3 (0 tJ-H -P Ή (0 Ή •H jC -H H P · Ή +> rj

lp PO 0·π O <U O

! O - OC H Λ fi Utn O G

irHa^ h u 3 ^ s m o <o c>5 .«O -P xo Cu o -p -h o a,

! O M· H o o O P - <U -VPO

POO P H p Ό U · Ή <NP

Ό cm β Ό !N Qi >ow I >c I Λ SI Q >1 I O .O O O M* -p 001 IäO-P jcjootn ·ρ oo ίο σν<ϋ ro fl ,i-l O <D -H O -H QHW Ή — CM —' I 'QN'·' P cm — HI HI I I " "ΤΓ* 1 1 " ” Γ * X χ x X x_

X XX

x _x_____

m X

X X X x _;__cj>____

lO

in cm

XX X

K\ o -o —— o jr; oj I — m o χ m i

X » O ^ X

0 — 0 in . , CVJ o «· X / \ X . .

δ “-Ϊ S / \ „ I x o in I o o JT1 oj o I x x m m *

IX 0-0 XX V

cm o m I J. · IT X »' X m /z\ CM C O 0-0 f 1

X jj1 I I ry I

0 □ CM O x I

m I t x Ό o L J _

Ϊ S Ϊ IPO X

o-o 5 x · Ä x · x k Π

1 g 0-0 O 0-0 _ 1 I II

5™ £ " 3 X ^ ^ X/H

° in O ·£ O ^ CM II ^ I W l> £ I !* X «Ί

CM «M™ CM O X

X X £ X u v - Y- P f ί V ' __Cm__. .

t~- co σν O *· J3- -=r -a- to up ___]___ I__— 63232 ,, 22

— ' ' ..,1.-. I . -P

o c

~ * H M

^ H <0

_________________ ____________ ________ H

. :(0 C Ή 0 1—I P; :(0 g CO JS- e ^ vo VO . ti :¾ - _L___- >1 >

1 :<0 <U

M

:<0 :(0 > tn .in (0 :(0 tv :(0 Λ -Ή Ή Γ ^ ^ ·Η -Η Η (0 n ^ ^ ^ H H tn O ‘H O O O m «Η -Η ϋ — HOC Ο C Ο C mm 00 3 ο (3 ο § tn Λ

St«2!rt η-· α m a <Ν α oo ^ 2 rl 2 ^ ^ o r-o -ho an O <N M HM (N M S y, 1 2 m I o< I a 1 on (0 s- xjtJov+j Ohi hi Oi jc2m ,H >,p QJ >ι«ο C t- G H c m Q -G (N 33 <N '— H (N -r-( «.

__ a g

H

_ — — G H

X * ·*· HO

Ä H G

---- JJ 2 X X X X -P g tn '· 1 f·1 n " " "r 1 ir_ T _Γ~ " T~" r 1 L",_'rj Ή *· _ V, c

►G _ ^ ÄH

X KV _ 3 g k k a H <m O o ·· ' O) 4-1 m

PÖH

«y ??o li T 1 1 e 3 (0 r\j f\i oj <vj H H ^

X X X JG tn 0) G

O OO <0> φ n I I · · (0 -n <0 Ή tn tn (0 10

----h c -P

_ v Φ 10

<\j kv -=r uv h g O

UV UV uv UV (0ΗΦ - i4 4J tn

Claims (2)

1. 23 63232 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa kaavan (I) mukaisia N-substituoituja 5,11-dihydro-fiH-pyrido|2,3-bJ |l,4|bentsodiatsepin-6-oni-johdannaisia joilla on haavaumia estävä vaikutus ooq i co - ch9-n n-r, V R4 jossa Rl on 3-12-hiiliatominen suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, tyydyttämätön, suoraketjuinen tai haarautunut, ali£aattinen hiilivety, jossa on 3 - 20 hiiliatomia ja 1 - 3 kaksoissidosta ja/tai yksi kolmoissidos, fenyylialkyyliryhmä, jossa 2-4 hiiliatomia suoraketjuisessa tai haarautuneessa alkyleeniryhmässä, metyleeni-dioksibentsyyliryhmä, klooribentsyyliryhmä, indan-5(tai -3)-yyli-metyyliryhmä, 2-4-hiiliatominen fenyylialkenyyliryhmä, 5-7-hiili-atominen sykloalkyyliryhmä, sykloalkyylimetyyliryhmä, jossa on 3-10 hiiliatomia sykloalkyylirenkaassa ja joka mahdollisesti voi sykloalkyylirenkaassa olla vielä substituoitu yhdellä metyyliryh-mällä, morfolino-, pyrrolidino-, piperidino- tai 4-metyylipiperat-sino-alkyyliryhmä, jossa on 2 tai 3 hiiliatomia alkyleeniryhmässä, R2 on vetyatomi tai metyyli- tai etyyliryhmä ja R3 ja R4, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyatomia tai metyyli- tai etyyliryhmää, jolloin R^ voi olla myös metyyli- tai etyyliryhmä, mikäli R3 ja/tai R4 on myös metyyli- tai etyyliryhmä, ja niiden fysiologisesti sopivia happoadditiosuoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, tunnettu siitä, että a) yleiskaavan (II) mukainen ll-halogeeniasetyyli-5,ll-dihydro-6H-pyridoj2,3-bJ|l,4Jbentsodiatsepin-6-oni 63232 24 R ® f H 0O0 - X N I 0=C-CH2-Hal jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä ja Hai on halogeeniatomi, saatetaan reagoimaan yleiskaavan (III) mukaisen piperatsiinin kanssa R3 H - N N - R, (III) H7 R4 jossa R^, ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä tai b) yleiskaavan (IV) mukainen 5,11-dihydro-ll-/(1-piperatsinyyli)ase-tyyli/-6H-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepin-6-oni 12_co

   0. C - CH - N N - H H7 R4 jossa R2, R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan inertissä liuottimessa yleiskaavan (V ) mukaisen halogenidin kanssa 25 63232 Rl - Hal (V) jossa Rj tarkoittaa samaa kuin edellä ja Hai on halogeeniatomi ja haluttaessa tämän jälkeen muunnetaan näin saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste happoadditiosuolakseen epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa. 26 63232 Förfacande för framställning av ulcushänunande N-substituerade 5,11-dihydro-6H-pyrido£2,3-d] Jl,4Jbensodiazepin-6-on-derivat med formeln (I) R2 oöo. Λ CO - CH0-N N-R,
2. 2. I / 1 där R4 R^ avser en rak eller förgrenad alkylgrupp med 3-12 kolatomer, ett omättat rakt eller förgrenat alifatiskt kolväte med 3-20 kolatomer och 1-3 dubbelbindningar och/eller en trippelbindning, en fenylalkylgrupp med 2-4 kolatomer i den raka eller förgrenade alkylengrupp, en metylendioxibensylgrupp, en klorbensylgrupp, en indan-5 (eller -3)-ylmetylgrupp, en fenylalkenylgrupp med 2-4 kolatomer, en cykloalkylgrupp med 5-7 kolatomer, en cykloalkylmetyl-grupp med 3-10 kolatomer i sykloalkylringen och som eventuellt i cykloalkylringen kan vara substituerad med en metylgrupp, en morfo-lino-, pyrrolidino-, piperidino- eller 4-metylpiperazino-alkylgrupp, med 2 eller 3 kolatomer i alkylengrupp, R2 avser em väteatom eller en metyl- eller etylgrupp, och R3 och R4, som kan vara likadana eller olika, avser en väteatom eller en metyl- eller etylgrupp, varvid R^ ocksä kan vara en metyl-eller etylgrupp, om R3 och/eller R^ ocksä avser en metyl- eller etylgrupp, och deras farmakolgoiskt lämpliga syraadditionssalter med oorganiska eller organiska syror, kännetecknat därav, att a) ll-halogenacetyl-5,ll-dihdyro-6H-pyrido£2,3-bJ[1,4Jbensodiazepin- 6-on med den allmänna formeln (II) 27 63232 r2 o OCX N 0=C-CH2-Hal där R2 avser detsairona soin förut och Hal avser en halogenatom, bringas att reagera med piperazin roed den allmänna formeln (III) Λ <„1, H - N N - R, V ’ V 1 R4 där Rlf r3 och r4 avser detsairona soin förut eller b) 5,11-dihydro-ll-f(1-piperazinyl)acetylJ6H-pyrido(2,3-bJ J1,4J-bensodiazepin-6-on med den allmänna formeln (IV) 0Q0, I /~K

   0. C - CH„ - N N-H V R4