Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych w 11 pozycji podstawionych 5,11- -dwuhydiro-6H-pLrydo[2,3-b][l,4]ibenzoclwuazepino- nów-6 oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, o wartosciowych wlasciwosciach farmakologicznych.Nowym zwiazkom odpowiada wzór ogólny 1, w którym Ri oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 3—12 atomach wegla, nienasycona, prosta lub rozgaleziona, alifatyczna grupe weglo¬ wodorowa o 3—20 atomach wegla i 1—3 podwój¬ nych i/lub jednym potrójnym wiazaniu, grupe fe- nyloalkilowa o 2—4 atomach wegla w prostej lub rozgalezionej grupie alkilenowej, grupie metyle- nodwuoksybeinzylowa, chlorobenzylowa, hydrinde- nylo-5/lub-3/-,metylowa, fenyloaikenylowa o 2—4 atomach wegla, cykloalkilowa o 5—7 atomach we¬ gla, cykloalkilometylowa o 3—10 atomach wegla w pierscieniu cykloalkilowym, która ewentualnie jest podstawiona jeszcze w pierscieniu cykloalki¬ lowym grupa metylowa, grupe morfolinowa, piro- lidynowa, piperydynowa lub 4-metylopiperazyno- alkilowa o 2 lub 3 atomach wegla w grupie alki¬ lenowej, R2 oznacza atom wodoru lub grupe me¬ tylowa lub etylowa i R3 i R4 sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub grupy mety¬ lowe albo etylowe. Ri moze jednak oznaczac rów¬ niez grupe metylowa lub etylowa, o ile R3 i/lub R4 równiez oznaczaja grupe metylowa lub etylowa.Jako proste lub rozgalezione grupy alkilowe dla Ri rozumie sie w szczególnosci grupe metylo¬ wa, etylowa, propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izopentylowa, n-pemtylowa, l-metylo-butylowa, 3- -metylobutylowa, n-heiksylowa, 4-imetylo-pentylo- 5 wa, 2-etylo-butylowa, 3,3-dwumetylo-butylowa, heptylowa, oktylowa, nonylowa, decylowa, unde- cylowa lub dodecylowa, jako nienasycone proste lub rozgalezione alifatyczne grupy weglowodoro¬ we, moga byc np. nastepujace grupy: grupa 2-me- !0 tyloalkilowa, grupa allilowa, butenylowa-2yl-mety- lo-allilowa, pentemylowa, 4,3-metylo-butenylowa-2, n-heksenylowa-5, n-heptenylowa-6, farnezylowa, nerylowa, geranylowa, cytronelilowa, fitylowa, lub propargilowa, jaiko grupy fenyloalkilowe dla Ri, 15 mozna wymienic, np. grupe 2-fenyloetylowa, 1-fe- nyloetylowa, 3-fenylopropylowa, 2-fenylo-butylo- wa, jako grupy fenyloalkenylowe mozna wymie¬ nic grupe cynamylowa, fenylo-etylenowa, 4-feiny- lo-butynelowa-2 lub -3/lub izomery z grupa feny- 20 Iowa w pozycji 2 lub 3 i jako grupy cykloalkilo- we, grupe cyklopentylowa, cykloheksylowa lub cy- kloheptylowa, jako grupy cykloalkilometyilowe gru¬ pe adamantylowa, cykloheptylowa, cykloheksylo¬ wa, cyklopentylowa, cyklobutylowa, cyklopropylo- 25 Wa lub bicyklo/2,2,l/heptylo-2-metylowa.Wedlug wynalazku nowe zwiazki otrzymuje sie: przez reakcje 5,ll-dwuhydro-6H^irydo[2,3-b][l,4] benzodwuazepiinonu-6 o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie 30 z halogenkiem o wzorze ogólnym 3, w którym Ri 113 6283 113 628 4 ma wyzej podane znaczenie, a Hal oznaoza atom chlorowca.Reakcje prowadzi sie w obojetnym rozpuszczal¬ niku, zwlaszcza w alkoholu, jak etanol, n-propa- nol lub izopropanol w eterach, jak dioksan lub tetrahydrofuran lub w ketonie, jak aceton w pod¬ wyzszonych temperaturach, zwlaszcza w tempera¬ turze wrzenia stosowanego rozpuszczalnika. Zale¬ ca sie wiazanie uwalniajacego sie chlorowcowo¬ doru srodkiem wiazacym .chlorowcowodór, np. weglanem lub wodoroweglanem metalu alkalicz¬ nego lub trzeciorzedowa organiczna amina, taka jak trójetyloamina, pirydyna lob dwumetyloanili- na.* —— ~* ".' ,,. ; Otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna przez reakcje z nieorganicznymi lub organiczny¬ mi kwasami piiz^prówaklzic w znany sposób w ich fizjologicznie._ dopuszczalne sole. Odpowiednimi kwasami sa, np. kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, winowy, fumarowy, cytry¬ nowy, maleinowy, bursztynowy lub szczawiowy.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 wytwa¬ rza sie przez reakcje 5,ll-dwuhydiro-6H^piry- do[2,3-b]|l,4]benzodwuazepinonu-6 o wzorze ogól¬ nym 4, w którym Rj ma wyzej podane znaczenie, z halogenkiem chlarowcoacetylowym o wzorze o- gólnym 5, w którym Hal i Hal' sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy chloru, bromu lub jo¬ du, przy czym otrzymuje sie zwiazek o wzorze o- gólnym 6, w którym R? i Hal maja wyzej poda¬ ne znaczenie. Reakcja zachodzi zwlaszcza w obo¬ jetnym rozpuszczalniku w obecnosci srodka wia¬ zacego chlorowcowodór, w podwyzszonych tempe¬ raturach, zwlaszcza w temperaturze wrzenia sto¬ sowanego rozpuszczalnika. Jako rozpuszczalniki stosuje sie aromatyczne weglowodory, np. benzen, toluen, ksylen lub etery, takie jak eter dwumety- lowy, eter dwuipropylowy lub zwlaszcza etery cy¬ kliczne, takie jak dioksan.Odpowiednimi srodkami wiazacymi chlorowco¬ wodory sa trzeciorzedowe zasady organiczne, ta¬ kie jak trójetyloamina, N,N-d'Wumetyloanilina i pirydyna lub równiez zasady nieorganiczne, takie jak weglany metali alkalicznych lub wodorowegla¬ ny metali alkalicznych. Obróbke mieszaniny reak¬ cyjnej prowadzi sie w znany sposób. Wydajnosci wynosza do 90% wydajnosci teoretycznej. Utwo¬ rzone zwiazki chloirowcoacetylowe o wzorze ogól¬ nym 2 sa glównie dobrze krystalizujacymi sub¬ stancjami. (DT-PS 1 795 183) Zwiazki o wzorze ogólnym 4 sa zwiazkami zna¬ nymi z literatury (opis patentowy RFN 1 179 943 i 1204 680).Nastepnie zwiazki b wzorze ogólnym 6 poddaje sie Reakcji z N^benzylopijerazyna w rozpuszczal¬ niku, takim jek eter, cHotaaci, etanol, propanol lub toe**aen, w temperaturze orosienia. Powstaje pa«y tym krystaliczny osad, który odciaga sie i wyodrebnia, np. jako chlorowodorek. Tak utwo- Kzray zwhpsek, e ft&ff* ^gtoym ?, * którym Rt, R, i Rl ma^E^:^po^a» znaczeme, rozpu¬ szcza sie w poslacflpBaeJ fcftaady w alkoholu, np w metanolu i idjfóftfetfBia -w obecnosci palladu na weglu, w ietope&tutze 30—80°C, zwlaszcata §e°C, pod cisnieniem wodoru wynoszacym 1—100 atnv zwlaszcza 50 atm.Nastepnie wyodrebnia sie z mieszaniny reakcyj¬ nej odpowiedni zwiazek o wzorze ogólnjnm 2. No- 5 we zwiazki i ich sole wykazuja wartosciowe wlas¬ ciwosci terapeutyczne, w szczególnosci dzialanie hamujace owrzodzenia i sekrecje.Pod wzgledem hamujacego dzialania na tworze¬ nia sie wrzodów stresowych u szczurów i ich 1° dzialania rozkurczowego, w odniesieniu do atro¬ piny, oraz z uwzglednieniem ostrej toksycznoscia poddano badaniom nastepujace substancje: A = 5,ll-dwuhyojro-ll-{[4-/2-metyloallilo/-l-pipe- irazynylo]-aicetylo}-6H-tpiTydo[2,3-bJ[l,4]ben!ZO- *5 dwuazepinonu-6 B = dwuchlorowodorek 5,ll-dwuhydro-ll-{[4/3- -metyloHbutenyilo-2/-l-piperazynylo]-acety- lo}-6H-pirydo[2,3-ibJll ,4]benzodwuazepiino- nu-6 EO c =± 5,lil-dwuhydro-ll-{i[-4/2,2-dwunietylOHpropy- lo/-l-ipiiperazynylo]-acetylo}-6H-pirydo[2,3- -b]i[l,4)benzodwuazepinon-i6 D = ll-{[4-/l-adamantylometylo/-lipiperazyny- lo]-acetylo}-5,lll-dwuhydro-6HHpisrydo[2,3- 25 -b][l,4]benzodwuazepinon-6 E = 5,ll-dwuhydro-ll-{i[4-/3,4-metyllenodwuoksy- benzylo/-1-piperazynylo]-acetylo}-6H-piry- do [2,3-b]i[l,4]ibenzodwuazepinon-6 F = chlorowodorek 5,ll-[/2,4-dwumetylo-l-pipe- 30 razynylo/-acetylo]-6HHpirydo[2,3-b]i[l,4]ben- zodwuazepinonu-6 G = 5,ll-dwuhydiro-5-metylo-ll-{[4-/3,4-metyle- nodwuoksybeinzylo/-1-piperazynylo]-acety¬ lo}-eH-pirydo^^-bKl^ibenzodwuazepinon-^ 35 H = ll-[/4-cynymylo-l-piperazynylo/-acetylo]- -5,1 l-diwuhydro-eH-pirydoip^-blll^libenzo- dwuazepinon-6 Hamujace dzialanie na tworzenie sie wrzodów stresowych u szczurów badano metoda K. Takagi 40 i S. Okabe, Jap. Journ. Pharmac. 18, str. 9—lfr (1968). Nakarmione zenskie szczury o wadze cia¬ la 220—260 g umieszczono pojedynczo w malych klatkach z drutu i nastepnie wstawiano do laz¬ ni wodnej, utrzymywanej w stalej temperaturze 45 23°C, pfzez 16 godzin, tak ze tylko glowa i mostek wystawaly im nad powierzchnia wody. Substancje czynne stosowano doustnie na okolo 5—10 minut przed tym. Na kazda substancje przeznaczono piec zwierzat. Zwierzeta kontrolne otrzymywaly w ten 50 sam sposób 1 ml O^/o roztworu tylozy. Po 18 go¬ dzinach zabito szczury za pomoca przedawkowa¬ nego chlorku etylu, wyjeto im zoladki, przecieto wzdluz duzej krzywizny i rozpieto na krazku kor¬ kowym. Oszacowanie prowadzono metoda Marazzi- 55 -Uberti'ego i Turby, opisana w Med. Exip. 4, stir. 284^292 (1961), i TakagTego i Okabe'go, podana w wyzej cytowanej literaturze.Dzialanie spazmolityczne oznaczono in vitro na okreznicy swinek morskich metoda R. Magnus'a^ «o Pflugers Archiv, 102, str. 123 (1904). Do wywo¬ lania skurczu sluzyla acetylocholina, jako sub¬ stancja porównawicza siarczan stropiny. Srodek spastyczny damo na jedna minute przed podaniem srodka rozkurczowego, czas dzialania srodka roz- •5 kurczowego Wynosil 1 minute.113 628 Nastepujaca tablica zawiera znalezione wartosci: Sulbstancja j A H B 1 C ! D •I E A F i G 1 H Zahamowanie wrzodów w §/o (szczury), po stosowaniu doustnym 50 90 84 95 79 95 95 90 95 25 mg/kg 52 63 61 47 73 90 58 69 12,5 32 52 39 26 37 84 21 53 Spazmolina (acetylocholina) w od¬ niesieniu do atro¬ piny = 1 1/330 1/200 1/70 1/86 1/78 1/130 1/290 1/700 DLgo doustnie, mg/kg myszy iiiiiiii AAAAAAA l\ * oznacza, ze na 6 zwierzat padlo 0, ** oznacza, ze na 6 zwierzat padlo 1, *** oznacza, ze na 6 zwierzat padlo 2, ***? oznacza, ze na 6 zwierzat padlo 4.Mozna bylo równiez na szczurach zaobserwowac, ±e dzialania uboczne typu atropiny, jak zahamo¬ wania wydzielania sliny, nie wystepowaly calko¬ wicie lub znacznie byly zmniejszone u substancji A do H.Ostra toksycznosc oznaczano po podawaniu do¬ ustnym substancji czczym bialym myszom o wa¬ dze 18—20 g. Czas obserwacji wynosil. 14 dni.Na^ kazda dawke stosowano grupe z szesciu my¬ szy.Dzialanie spazmoliityczne substancji A-H jest w porównaniu z dzialaniem atropiny znacznie sla- fosze, a tym równiez dzialanie uboczne typu atro¬ piny.Zwiazki o wzorze ogólnym 1, mozna przeprowa¬ dzac w znany sposób w zwytole stosowane farma¬ ceutyczne formy uzytkowe, np. roztwory, czopki, tabletki lub napary. Dawka jednostkowa wynosi *dla doroslych przy stosowaniu doustnym 5—50 mg., korzystnie 10—30 mg, dawka dzienna wynosi 20— 100 mg, korzystnie 30—90 mg.Przyklad I. Dwuwodzian llH[/4-cykloheksy- lometylo-ll-piperazynylo/-acetylo]-5,ll-dwuhydro- -6H^piirydo[2,3-b],[l,4]-benzodwuazepinonu-6 5,05 g 5,llHdwuhydro-ll-i[/l-piperazynylo/-acety- lo]-6H-ipirydo[2,3-b] [l,4]ibenzodwuazepinonu-6, 2,07 ml trójetyloarniiny i 2,5 ml bromku cykloheksylo- metylowego ogrzewa sie do wrzenia w 150 ml absolutnego etanolu przez 16 godzin pod chlodnica zwrotna. Po odparowaniu pozostalosc oczyszcza sie na kolumnie z zelu krzemionkowego i przekry- :stalizowuje z etanolu.Otrzymuje sie dwuwodzian o temperaturze top¬ nienia 222—h224°C. Wydajnosc: 33a/o wydajnosci te¬ oretycznej.Przyklad II. Dwuchlorowodorek 5,11-dwuhy- •dro-1 l-{/4-farnezylo-l-piperazynyloZ-acetylo]-6H-pi- rydo[2,3-ib] [1,4]-benzodwuazepinonu-6 8,4 g 5,ll^dwuhydroHll-[/l-(piperazynylo/-acety- lo]-6H-pirydo[2,3^b]'benzodwuazepinonu-6, 3,45 ml irójetyloaminy i 10,5 g bromku farnezylu ogrze¬ wa sie do wrzenia w 140 md n-propanolu przez «6 godzin pod chlodnica zwrotna. Po odparowaniu pozostalosc rozpuszcza sie w ukladzie chloroform/ 7woda. Faze organiczna suszy sie siarczanem so- 30 dowym, oddestylowuje chloroform i pozostalosc oczyszcza sie na kolumnie z zelu krzemionkowego.Otrzymana zasade rozpuszcza sie w izopropa- nolu i zadaje stezonym kwasem sojnym. Wy¬ krystalizowany dwuchlOTOwodorek przekrystalizo- wuje sie z absolutnego etanolu. Temperatura top¬ nienia: 164—170°C z rozkladem.Wydajnosc: 29% wydajnosci teoretycznej.Przyklad III. ll-{/4-cynamylo-«lHpiperazyny- lo/-acetylo]-5,ll-dwuhydro-GH-pirydo[2,3-bJ[M] banzodwuazepinon-6 5,05 g 5,ll-dwuhydro-M-{/l-pipexazynylo/-acety- lo]-6H-pkydo[2,3-b|[l,4]benzodwuazepinonu^6, 1,6 g weglanu sodowego i 3,7 g bromku cynamylu ogrzewa sie w 80 ml n-propanolu przez 3,5 go¬ dziny pod chlodnica zwrotna. Po odparowaniu po¬ zostalosc rozpuszcza sie w ukladzie chloroform/ /woda. Faze organiczna suszy sie siarczanem so¬ dowym, oddestylowuje chloroform i pozostalosc oczyszcza na kolumnie z zelu krzemionkowego.Po przekrystalizowaniu z octanu etylowego tem¬ peratura topnienia wynosi 196—198°C Wydaj¬ nosc: 41§/o wydajnosci teoretycznej.Analogicznie jak w przykladach I—III otrzymu¬ je sie nastepujace zwiazki, wymienione w nizej podanej tablicy: We wszystkich przykladach oczyszczanie suro¬ wego produktu prowadzono na kolumnie z zelu krzemionkowego za pomoca mieszaniny chlorofor¬ mu, metanolu, cykloheksanu i stezonego amonia¬ ku w stosunku 68:15:15:2, jako rozpuszczalnika i eluenta.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych w 11 pozycji pod¬ stawionych 5,llHdwuhydro-6-H-pirydo-[2,3-b][1,4] benzodwuazepinonów-6 o .wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym Ri oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alki¬ lowa o 3—12 atomach wegla, nienasycona prosta lub rozgaleziona alifatyczna grupe weglowodorowa o 3—20 atomach wegla i 1—3 podwójnych wiaza¬ niach i/lub jednym wiazaniu potrójnym, grupe fenyloalkilowa o 2—4 atomach wegla w prostej lub rozgalezionej grupie alkilenawej, grupe mety-113 628 7 8 Przyklad iv ¦¦¦ v ¦ VI VII VIII IX X XI XII ' XIII XIV XV XVI XVII :" XVIII: XIX Ri • wzór 8 -(CH2)jr-CH3 wzór 9 wzór 10 wzór 11 HCHf)r-CH3 — —CH3 wzór 12 wzór 12 —CH2—CH^ CH2 —CA—C=GH ^CH2)3-CH= =CH2 ; HCH2)4-CH= =CH2 Wzór 13 wzór 14 ** .H.H CH3 H H H H H H CHg CH3 H H H H H .R3 H H H H H H H 3—CH3 H H H H H H H "¦ H R4 H H H H H H H 6-CH3 H H H H H H H H Temperatura topnienia (przekrystali- zowany z) wodzian dwu- chlorowodarku: 210—215°C (absolutny eta¬ nol) dwuchlorowodo- rek: 239—241°C rozklad (etanol) 136—138°C (cykloheksan) wodzian dwu- chlorowodorku: 246—248°C -rozklad (meta¬ nol) dwuchlorowodo- relk: 232—234°C (etanol) dwuwodzian dwuchlorowo- dorku: 228— 230°C (metanol) dwuchlorowodo- rek 195—198°C rozklad (etanol) chlorowodorek: 275—276°C (izopropanol) dwuchlo.rowodo¬ rek: 233—235°C (etanol) , 135—136°C 253—255°C« (cykloheksan) 164^166°C (acetonitryl) 248—250°C (n-propamol) wodzian dwu- chlorowodorkuT 216—218°C wodzian dwu- chloirowodorku: 231—234°C roz¬ klad (metanol) 194—197°C 1 (octan etylu) wodzian chloro- . wodorku: 209—212°C (etanol) Wydaj¬ nosc °/o wydajnosci t oretycznej 48 44 24 73 41 56 42 33 70 43 33 61 62 40 30 '- 47 ' Wytwo¬ rzony we¬ dlug przy¬ kladu II II 11 i 11 1; 11 n : 11 1 11 11 11 ; I ; II ' I III II [113 628 9 10 lenodwuoksybenzylowa, grupe chlorobenzylowa, grupe hydrindenylo-5Aub-3/Hmetylowa, grupe feny- loalkenylowa o 2—4 atomach wegla, grupe cyklo- alkilowa o 5—7 atomach wegla, grupe cykloalkilo- metylowa^ o 3—10 atomach wegla w pierscieniu cykloalkilowym, ewentualnie podstawiona w pier¬ scieniu cykloalkilowym jeszcze przez jedna grupe metylowa, grupe morfolinowa, pirolidynowa lub 4-metylopiperazynoalkilowa o 2 lub 3 atomach wegla w grupie alkilenowej, R2 oznacza atom wo¬ doru lub grupe metylowa lub etylowa i R3 i R4 sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub grupe metylowa albo etylowa, przy ozym Ri moze oznaczac równiez grupe metylowa albo ety¬ lowa, o ile R3 i/lub R4 równiez stanowia grupe metylowa lub etylowa oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z nieorganiczny¬ mi lub organicznymi kwasami, znamienny tym, ze 5,11-dwuhydro-11- [/-piperazynylo/-acetylo]-6H- -pirydo[2,3-b][l,4]benzodwuazepinon-6 o wzorze 15 ogólnym 2, w którym R2, R3 i R4 maja wyzej po¬ dane znaczenie, poddaje sie reakcji z halogen¬ kiem o wzorze ogólnym 3, w którym Ri ma wy¬ zej podane znaczenie i Hal oznacza atom chlo¬ rowca w obojetnym rozpuszczalniku i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przep¬ rowadza w jego sól addycyjna z nieorganicznym lub organicznym kwasem. 2. Sposób wedlug zastrz. l, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturach do tempe¬ ratury wrzenia mieszaniny reakcyjnej i uwolniony chlorowcowodór wiaze za pomoca srodka wiazace¬ go chlorowcowodór. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze jako rozpuszczalniki stosuje sie alkohole, ke¬ tony, rózne etery lub zwykle uzywane jako roz¬ puszczalniki aromatyczne weglowodory, a jako srodki wiazace chlorowcowodór stosuje sie wegla¬ ny metali alkalicznych, wodoroweglany metali al¬ kalicznych lub trzeciorzedowe 1 organiczne zasady.C? R 2 N-CO N XN I CO R.-CHj-N^N-R, WZÓR 1 R/ N xhK ^ ^3 I r^\ 0=C-CH-N N -H 2 v_p WZÓR 2 R - Hal WZÓR 3113 628 I2 II N — N XN I H WZÓR U O II Haf-C - CH -Hal WZÓR 5 R?° R I2II (2 N W - "N-\N/— R3 °=C-CH2-Hal O^C-CH^N i WZÓR6 Ru WZÓR 7 CHo I -CH -Cru-CrL WZÓR 8 -CH2— C- CH CH3 WZÓR 9113 628 -(CH2)3-CH, CH^ CH- WZÓR 10 -CH2-CH, / 2 b C2H5 WZÓR 11 -CH2—CHN CH- CH- WZÓR 12 ¦!CH2)3-N_N-CH3 WZÓR 13 ¦CH '2^\\ // WZÓR U PL