DE2724434A1

DE2724434A1 - Neue, in 11-stellung substituierte 5,11-dihydro-6h-pyrido eckige klammer auf 2,3-b eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2724434A1
Application number: DE19772724434
Authority: DE
Inventors: Matyas Dr Leitold; Guenther Dipl Chem Dr Schmidt
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1977-05-31
Filing date: 1977-05-31
Publication date: 1979-02-22
Also published as: NO149313B; GB1571781A; IE781071L; BG26949A4; IL54813A; DK239578A; AU516893B2; NZ187426A; HK11182A; FI63232C; JPS543096A; NO149313C; NL7805847A; BE867638A; PL112911B1; GR66164B; FR2392993B1; DD137106A5; PT68112A; ZA783084B

Description

Beschreibung:

Die Erfindung betrifft neue 5,ll-Dihydro-6H-pyrido/2,3-b7/l,l»?- benzodiazepin-6-on-derivate der allgemeinen Formel

(D

sowie deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die aus einem oder mehreren Träger- und/oder Hilfsstoffen bestehen.

In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten

R₁ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten, aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Doppelbindungen und/oder einer Dreifachbindung, eine Phenylalkylgruppe mit 2 bis ¹J Kohlenstoffatomen im geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest, die Methylendioxybenzylgruppe, eine Chlorbenzylgruppe, eine Indan-5(oder -3)-ylmethylgruppe, eine Phenylalkenylgruppe mit 2 bis 1» Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlen-

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Stoffatomen, eine Cycloalkylmethylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring, die gegebenenfalls im Cycloalkylring noch durch eine Methylgruppe substituiert sein kann, eine Morpholino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder ^-Methylpiperazino-alkylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest,

R ein Wasserstoffatom oder die Methyl- oder Äthylgruppe und

R, und R^, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Methyl- oder Äthylgruppen, R₁ kann aber auch die Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten, sofern R, und/oder R₁₁ ebenfalls eine Methyl- oder Äthylgruppe darstellen.

Unter einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe für R^ versteht man beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, sek.Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Neopentyl-, Isopentyl-, n-Pentyl-, 1-Methyl-butyl-, 3-Methyl-butyl-, n-Hexyl-, 4-Methyl-pentyl-, 2-Äthyl-butyl-, 3,3-Dimethyl-butyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- oder Dodecylgruppe; ein ungesättigter geradkettiger oder verzweigter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest kann beispielsweise folgende Gruppe sein: die 2-Methylallyl-, die Allyl-, But-2-enyl-, 1-Methyl-allyl-, Pent-H-enyl-, 3-Methyl-but-2-enyl-, n-Hex-5-enyl-, n-Hept-6-enyl-, Farnesyl-, Neryl-, Geranyl-, Citronellyl-, Phytyl- oder Propargylgruppe; als Phenylalkylgruppe für R kommt zum Beispiel die 2-Phenyläthyl-, 1-Phenyl-äthyl-, 3-Phenyl-propyl-, 2-Phenylpropyl-, 1-Phenyl-propyl-, Phenyl-isopropyl- oder 4-Phenyl-butylgruppe in Frage, als Phenylalkenylgruppe die Cinnamyl-, Phenyläthylen-, ¹J-Phenyl-but-2(oder -3)-enylgruppe oder ein Isomeres hiervon mit dem Phenylrest in 2- oder 3-Stellung und als Cycloalkylgruppe die Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe, als Cycloalkylmethylgruppe die Adamantyl-, Cycloheptyl-, Cyclohexyl-, Cyclopentyl-, Cyclobutyl-, Cyclopropyl- oder Bicyclo/2,2,l?hept-2-ylmethylgruppe.

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Die neuen Verbindungen werden dadurch erhalten, daß man

a) ein ll-Halogenacetyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido£2,3-b_7/i,¹i?-benzodiazepin-6-on der allgemeinen Formel

(ID

in der Rp wie oben erwähnt definiert ist und Hai ein Halogenatom darstellt, mit einem Piperazin der allgemeinen Formel

H-N

R -R

in der R₁, R, und Rι, die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt.

Die Umsetzung erfolgt vorteilhaft in einem indifferenten Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Zusatz eines sfiurebindenden Mittels, bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Als Lösungsmittel werden vorzugsweise Alkohole wie Äthanol, n-Propanol, Isopro-

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panol, Ketone wie Aceton oder Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran verwendet, es können aber auch aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, eingesetzt werden. Es ist zweckmäßig, das Piperazin der allgemeinen Formel III in einem genügenden Überschuß einzusetzen, um den freiwerdenden Halogenwasserstoff zu binden; man kann aber auch andere halogenwasserstoffbindende Mittel, z.B. Alkalicarbonate, Alkalihydrogencarbonate oder tertiäre organische Amine wie Triäthylamin, Pyridin oder Dimethylanilin zusetzen.

b) Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich auch durch Umsetzung eines 5,11-Dihydro-ll-^ 1-piperazinyl)acetyl?-6H-pyrido/2,3-b7/_>l,ⁱjyt>enzodiazepin-6-ons der allgemeinen Formel

0 » C - CH„ - N

in der

R , R, und R^ wie oben definiert sind, mit einem Halogenid der

allgemeinen Formel

R₁ - Hal V,

in der

R₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und

Hai ein Halogenatom darstellt, erhalten.

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Die Umsetzung erfolgt in einem indifferenten Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Alkohol wie Äthanol, n-Propanol oder Isopropanol, in einem fither wie Dioxan oder Tetrahydrofuran oder in einem Keton wie Aceton, bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Es ist zu empfehlen, den freiwerdenden Halogenwasserstoff durch halogenwasserstoffbindende Mittel, z.B. durch Alkalicarbonate, Alkalihydrogencarbonate oder tertiäre organische Amine, wie Triäthylamin, Pyridin oder Dimethylanilin, abzubinden.

Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren nach bekannten Methoden in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure oder Oxalsäure als geeignet erwiesen.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können wie folgt hergestellt werden: durch Umsetzung eines 5>11-Dihydro-6H-pyrido^2,3-b_7A,¹i?benzodiazepin-6-ons der allgemeinen Formel

(VI)

in der

R₂ wie oben definiert ist, mit einem Halogenacetylhalogenid der Formel

0 It

Hai¹ - C -CH₂ - Hal VII,

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in der

Hal und Hal¹, die gleich oder verschieden sein könner., Chlor-, Brom- oder Jodatome bedeuten. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Als Lösungsmittel können aromatische Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol, Toluol, Xylol oder Äther, wie Di^lthylather, Dipropyläther oder vorzugsweise cyclische Äther, wie Dioxan, verwendet werden. Als halogenwasserstoffbindende Mittel eignen sich tertiäre organische Basen, wie Triethylamin, N,N-Dimethy I-anilin und Pyridin oder auch anorganische Basen, wie Alkalicarbonate oder Alkalihydrogencarbonate. Die Aufarbeitung des Reaktionsgendsches erfolgt in üblicher Weise, die Ausbeuten betragen bis zu 90 % der Theorie. Die gebildeten Halogenacetylverbindungen der allgemeinen Formel II sind meist gut kristallisierbare Substanzen (vgl. auch DT-PS 1 795 183).

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI sind literaturbekannt (vgl. deutsche Patentschriften 1 179 9^3 und 1 20*J 680).

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV erhält man aus den Verbindungen der allgemeinen Formel II durch Umsetzung mit N-Benzylpiperazin in einem Lösungsmittel wie Äther, Dioxan, Äthanol, Propanol oder Benzol bei Rückflußtemperatur. Dabei entsteht ein kristalliner Niederschlag, der abgesaugt und beispielsweise als Hydrochlorid isoliert wird. Die so gebildete Verbindung der allgemeinen Formel

(VIII)

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in der

R~» P.-, und R₁₄ wie oben definiert sind, wird als freie Base
anschließend in einem Alkohol, z.3. Methanol, gelöst und mittels Palladiumkohle bei 20° bis 8c°C, vorzugsweise 50⁰C und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 100 atm., vorzugsweise 50 atm. hydriert; aus dem Reaktionsgemisch wird anschließend die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel IV isoliert.

Die neuen Verbindungen und ihre Salze weisen wertvolle therapeutische Eigenschaften auf, insbesondere wirken sie ulkushemmend und sekretionshemmend.

Es wurden die Substanzen

5,ll-Dihydro-ll-{^Ü-(2-methylallyl)-l-piperazinyl/-acetylj-6H-pyrido£2,3-b_7/"l,47benzodiazepin-6-on = A

5,ll-Dihydro-ll-f/Ji-(3-inethyl-but-2-enyl)-lpiperazinyl/acetyl}-6H-pyrido/2,3-b7£l,Vbenzodiazepin-6-on-dihydrochlorid = B

5,ll-Dihydro-ll-{$-(2,2-dimethyl-propyl)-lpipera2inyl7acetyl}-6H-pyrido£2,3-b.7£i,i7benzo-

diazepin-6-on = C

11"|/?-(l-AdamantylmethyI)-1-piperazinyl/acetyIj-5,11-dihy dro-6H-py rido/2,3-b_7 A, M7benzodiazepin-

6-on = D

5,ll-Dihydro-ll-{^»-(3,¹»-methylendioxybenzyl)-l-

piperazinyl/acetylj-oH-pyrido^^-V/l.it/benzo-

diazepin-6-on = E

5,ll-Dihydro-ll-^(2,i»-diinethyl-l-piperazinyl)-acetyy-6H-pyrido^2,3-b7/jl,ⁱi7^benzodiazePⁱⁿ~

6-on-hydrochlorid ^{= F}

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- Ill -

5,ll-Dihydro-5-raethyl-ll-{A-(3,¹i-methylendioxybenzyl)-l-piperazinyl7acetyl}-6H-pyrido-

ll-^.(l|-Cinnamyl-l-piperazinyl)acetyl7-5,H-dihydro-6H-pyrido/2_t3-b?/l,¹»7benzodiazepin-6-on = H

im Hinblick auf ihre hemmende Wirkung auf die Bildung von Streß-Ulcera bei Ratten und auf ihre spasmolytische Wirkung, bezogen auf Atropin, unter Berücksichtigung der akuten Toxizität, untersucht.

Die hemmende Wirkung auf die Bildung von Streß-Ulcera bei Ratten wurde nach der Methode von K. Takagi und S. Okabe, Jap. Journ. Pharmac. _l8_t S. 9 bis 18 (1968), untersucht. Gefütterte weibliche Ratten mit einem Körpergewicht zwischen 220 und 260 g wurden einzeln in kleine Drahtkäfige gesetzt und anschließend senkrecht in ein Wasserbad, welches bei einer Temperatur von 23°C konstant gehalten wurde, 16 Stunden lang so eingestellt, daß nur noch der Kopf und das Brustbein über die Wasseroberfläche herausragten. Qie Wirksubstanzen wurden etwa 5 bis 10 Minuten vorher den Tieren peroral verabreicht. Pro Substanz wurden fünf Tiere verwendet. Die Kontrolltiere erhielten in gleicher Weise 1 ml einer 0,9£igen physiologischen Kochsalzlösung oder 1 ml einer Ιϊ-igen Tyloselö·» sung. Nach 18 Stunden wurden die Ratten mittels einer Überdosis von Chloräthyl getötet, der Magen entnommen, entlang der großen Kurvatur aufgeschnitten und auf eine Korkscheibe ausgespannt. Die Auswertung erfolgte nach den in Med. Exp., JJ, S. 284 bis 292 (1961), beschriebenen Verfahren von Marazzi-Uberti und Turba und nach dem von Takagi und Okabe in der oben zitierten Literaturstelle angegebenen Verfahren. ,

Die spasmoIytische Wirkung wurde in vitro am Meerschweinchen-Colon in der Versuchsanordnung nach R. Magnus, Pflügers Archiv, 102, S. 123 (19OM), bestimmt. Zur Krampferzeugung diente Acetylcholin, als Vergleichssubstanz Atropinsulfat. Das Spastikum wurde eine Minute vor der Zugabe des Spasmolytikums zugegeben, die Einwirkzeit

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des Spasmolytikums betrug 1 Minute. Es konnte auch an Ratten beobachtet werden, daß die atropinartigen Nebenwirkungen, wie Hemmung der Speichelsekretion, bei den Substanzen A bis H gänzlich fehlen oder deutlich herabgesetzt sind.

Die akute ToxizitSt wurde nach peroraler Applikation der Wirksubstanzen an nüchterne weiße Mäuse von 18 bis 20 g Körpergewicht bestimmt. Die Beobachtungszeit betrug 14 Tage. Es kam je Dosis eine Gruppe von sechs Mäusen zur Anwendung.

Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:

	Ulkushemmung	ι nach	in %	50	25	12,5	SpasmoIyse	^DL50
Substanz	(Ratte	per-		mg/kg		(Acetylcholin) be	peroral
	oraler	Applikation	90	52	32	zogen auf Atropin =	mg/kg
	von	84	63	52		Maus
	95	61	39
	79	* 7	26
A	95	73	37	1/330	> 300O⁺
B	95	90	8H	1/200	> 300O⁺
C	90	58	21	1/70	> 150O⁺
D	95	69	53	1/86	> 300O⁺
E		1/78	>3000⁺⁺⁺
F	1/130	7 3000⁺⁺
G	1/290	>1500⁺⁺⁺
H	1/700	^ 3000⁺⁺⁺⁺

bedeutet, es sind O von 6 Tieren gestorben; bedeutet, es sind 1 von 6 Tieren gestorben; bedeutet, es sind 2 von 6 Tieren gestorben; bedeutet, es sind 4 von 6 Tieren gestorben;

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Die spasmolytische Wirkung der Substanzen A bis H ist ir. Vergleich zu der des Atropinsulfats bedeutend schwächer, damit auch die atropinartigen Nebenwirkungen.

Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung:

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Beispiel 1

5,ll-Dihydro-ll-{^ji-(2-methylallyl)-l-piperazinyl7acetyl J-6 H-pyrido£2_t3-b./£l,ⁱi/benzodiazepin-6-on

8,62 g ll-Chloracetyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//"l,¹»_/benzodiazepin-6-on, 3,5 g Natriumcarbonat und 4,6 g l-(2-Yethylallyl)-piperazin wurden in 100 ml absolutem Äthanol 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es wurde heiß abgesaugt, das Filtrat wurde auf etwa MO ml eingedampft und abgekühlt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden aus Äthanol unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert. Schmelzpunkt: 2O5-2O7°C.
Die Ausbeute betrug 75 % der Theorie.

Beispiel 2

5,11-Dihydro- 11-[A- (3-methyl-but-2-enyl)-l-piperazinyl/acetyl] 6H-py ri do^2₁3~bJ/ <£ΐ, jj?benzodiazepi n- 6-on- dihydro chlor id

8,62 g ll-Chloracetyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido^.2,3-b_7£i,¹L7benzodiazepin-6-on, 3,5 g Natriumcarbonat und 5,07 g l-(3-Methyl-but-2-enyl)-piperazin (R₁=—CH_-CH=C(CH,)₂) wurden in 100 ml Isopropanol 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es wurde heiß abgesaugt, das Piltrat wurde auf etwa ¹JO ml eingedampft und abgekühlt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden unter Erwärmen in 100 ml absolutem Äthanol gelöst und mit der berechneten Menge konzentrierter Salzsäure versetzt. Beim Abkühlen kristallisierte das Dihydrochlorid aus.

Schmelzpunkt: 2O8-211°C, Ausbeute: 70 % der Theorie.

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Beispiel 3

5,ll-Dihydro-ll-[zT¹*-(2,2-dimethyl-propyl)-l-piperazinyl7acetyl]-6H-pyridol.l?_t3-ta?^,!i7benzodiazepin-6-on

7,15 g 11-Chloracety1-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-^771,47benzodiazepin-6-on, 2,9 g Kaliumcarbonat und 4,5 g l-(2,2-Dimethylpropyl)-piperazin wurden in 100 ml absolutem Äthanol 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es wurde heiß abgesaugt. Die aus dem Filtrat abgeschiedenen Kristalle wurden aus Isopropanol unter Verwendung von Aktivkohle umkristallisiert. F.= 232-23M⁰C,
Ausbeute: ¹IO % der Theorie.

Beispiel

11-/1:4-Allyl-1-piperazinyl )acetyl7-5, ll-dihydro-6H Ziikybenzodiazepin-6-on

8,62 g ll

diazepin-6-on und 8,3 g 1-Allylpiperazin wurden in 100 ml Äthanol 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, der kristalline Rückstand wurde aus 30 ml Isopropanol und anschließend aus 9Miigem Äthanol unter Verwendung von Aktivkohle umkristallisiert.
F.= 23O-233°C,
Ausbeute: l»7 % der Theorie.

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Beispiel 5

pyridoZ2,3-li7/fl ,ffibenzodiazepin^-on-dihydrochlorid-dihydrat

8,62 g ll-Chloracetyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido^,3-ü//3,¹l7benzodiazepin-6-on und 8,7 g l-(n-But-2-enyl)-piperazin (R₁ = -CHp-CH=CH-CH,) wurden in 100 ml Dioxan 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde über eine Kieselgelsäule gereinigt und die erhaltene ölige Base in 70 ml Isopropanol heiß gelöst. Man säuerte mit Salzsäure an, wobei das Dihydrochlorid auskristallisierte. Es wurde aus Äthanol umkristallisiert. Die erhaltenen Kristalle ent

hielten 2 Mol Kristallwasser und schmolzen bei 207-210⁰C. Ausbeute: 35 % der Theorie.

Beispiel 6

5,ll-Dihydro-ll-£l4-neryl-l-piperazinyl)acetyl/-6H-pyrido/."2,3-b?- O- »*t7benzodiazepin-6-on-dihydrochlorid

Hergestellt aus 5,8 g ll-Chloracetyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b7- £i,Ji2benzodiazepin-6-on, 2,¹I g Natriumcarbonat und 5,3 g 1-Nerylpiperazin in 100 ml absolutem Äthanol nach der in Beispiel 1 beschriebenen Weise. Das erhaltene Rohprodukt wurde über eine Kieselgelsäule gereinigt und in absolutem Äthanol mit konz. Salzsäure in das Dihydrochlorid überführt. Nach dem Umkristallisieren aus absolutem Äthanol P. = l88-191°C,
Ausbeute: 65 % der Theorie.

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Beispiel 7

Sjll-Dihydro-ll-jZi-OK'-niethylbenzyD-l-piperazinyiyacetylJ-oH-pyridoZ.2 ,3-bJ/Z.l, C/benzodiazepin-6-on

5,8 g 11-Chlorace ty 1-5,1 l-dihydro-öH-pyrido/JT^-^Oj^benzodiazepin-6-on, 3 ml Triäthylamin und 4,2 g l-(<X-Methylbenzyl)-pi-

perazin (R₁ = - CH -T^ y ) wurden in ^O nl Dioxan 2 Stunden

lang bei 80 C gerührt. Die dunkle Lösung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Chloroform/Wasser aufgenommen und
geschüttelt. Die organische Phase wurde mit Aktivkohle geklärt, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rück stand wurde aus einem Gemisch von Essigester und Cyclohexan unkristallisiert.
F.= 2OH-2O6°C,
Ausbeute: 62 % der Theorie.

Beispiel 8

5,ll-Dihydro-ll-[^<-(2-morpholinoäthyl)-l-piperazinyl?acetylj-6H-2₁3-b.7z!i, |j7benzodiazepin-6-on

Hergestellt aus 8,62 g ll-Chloracetyl^^l-dihydro-öH-pyrido-
^,3-b7A,¹i7benzodiazepin-6-on, 3,5 g Natriumcarbonat und 6,1 p l-(2-Morpholino-äthyl)-piperazin in 100 ml absolutem Äthanol nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise.
F.= 227-229°C (aus n-Propanol).
Ausbeute: 63 % der Theorie.

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Beispiel 9
ll-^A-(l-Adamantylmethyl)-l-piperazinyl7acetylj-5,ll-dihydro-6K-

4,1» g llJ

azepin-6-on, 1,8 g Natriumcarbonat und 3,75 g 1-(1-Adamantylmethyl-piperazin wurden in 80 ml absolutem Äthanol gemäß Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von n-Propanol und Dimethylformamid F.= 284-287⁰C unter

Zersetzung,

Ausbeute: 64 % der Theorie.

Beispiel 10

5,ll-Dihydro-ll-{£4"-(3,4-methylendioxybenzyl)-l-piperazinyl7-acetylJ-6H-pyrido/J?»3-bV£~l₁ Jl7benzodiazepin-6-on

8 g ll-Chloracetyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido/l,3-bJ^l,ⁱi7benzodiazepin-6-on und I¹* g l-(3,4-Methylendioxybenzyl)-piperazin wurden in 400 ml absolutem Benzol 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemische wurde mit Äthanol versetzt_/ammoniakalisch gemacht und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus wässrigem Isopropanol und anschließend aus Isopropanol umkristallisiert.
P.= 192-193°C,
Ausbeute: 51 % der Theorie.

Beispiel 11

5,ll-Dihydro-ll-£(2,¹»-dimethyl-l-piperazinyl)acetyi7-6H-pyrido-/}?_J3-bJ7/~l₁'t7benzodiazepin-6-on-hydrochlorid

8,6 g ll-Chloracetyl-Sill-dihydro-eH-pyrido/^^-b//."!,Vbenzodi-

8,6 g ll-Chloracetyl-Sill-dihydro-eH-pyrido/^^-b//.!,Vbenzodiazepin-6-on, 3,1 g Natriumcarbonat und 4,5 g 1,3-Dimethylpiperazin

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wurden in 100 ml absolutem Ethanol 3,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Absaugen wurde das Filtrat zur Trockene eingedampft, Der Rückstand wurde über eine KieselgelsSule gereinigt. Die erhaltene Base wurde in Äthanol durch Zugabe von Salzsäure in das Hydrochlorid überführt. Es schmolz nach dem Umkristallisieren aus Ethanol bei 3O1-3O3°C.
Ausbeute: 20 % der Theorie.

Beispiel 12

5,H-Dihydro-5-methyl-ll-{£i-(3,^-methylendioxybenzyl)-l-piperazinyl7acetyll-6H-pyrido/2_t 3-b_7/i₁U_7benzodiazepin-6-on

10,5 g 11-Chloracety 1-5,ll-dihydro-5-methyl-6H-pyrido/2,3-b_7/l, ¹^J-benzodiazepin-6-on, 3,8 g Natriumcarbonat und 8 g l-£T3,^-^lwethylendioxy)benzyl/-piperazin wurden in 200 ml absolutem Äthanol nach der in Beispiel 1 beschriebenen Weise umgesetzt und aufgearbeitet. F.= 2OO-2O2°C (aus Äthanol),
Ausbeute: 52 % der Theorie.

Beispiel 13

ll-^i^-Cyclohexylmethyl-l-piperazinyl) acetyl/-5,11-dihydro-6H-pyrido^_t3-b7^Ä,^7benzodiazepin-6-on-dihydrat

5,05 g 5,ll-Dihydro-ll-£(l-piperazinyl)acetyl7-6H-pyridoZ2,3-b7-/!,'i/benzodiazepin-ö-on, 2,07 ml Triethylamin und 2,5 ml Cyclohexylmethylbromid wurden in 150 ml absolutem Äthanol 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Eindampfen wurde der Pückstand über eine Kieselgelsäule gereinigt und aus Äthanol umkristallisiert, yan erhiet das Dihydrat vom F.= 222 - ° Ausbeute: 33 % der Theorie.

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3eispiel I^

5,ll-Dihydro-ll-£7¹*-farnesyl-l-piperazinyl)acetyl7-6H-pyrido _t^,7b en zodiazepin-6-on-dihydro chlorid

8,4 g 5,ll-Dihydro-ll-£~l-piperazinyl)acetyl7-6H-pyridoZT2,3-b_7-/!,^/benzodiazepin-e-on, 3,^5 ml Triäthylamin und 10,5 g Farnesylbromid wurden in 140 ml n-Propanol 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Es wurde eingedampft, der Rückstand wurde in Chloroform/ Wasser gelöst. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet, das Chloroform abdestilliert und der Rückstand über eine Kieselgelsäule gereinigt. Die erhaltene Base wurde in Isopro panol gelöst und mit konzentrierter Salzsäure versetzt. Das auskristallisierte Dihydrochlorid wurde aus absolutem Äthanol umkristallisiert und schmolz bei 164-17O⁰C unter Zersetzung. Ausbeute: 29 % der Theorie.

Beispiel 15

ll-^.(ⁱ»-Cinnamyl-l-piperazinyl)acetyi/-5,ll-dihydro-6H-pyrido-/.2,3-b_7£l ,{L/ber.zodiazepin-6-on

5,05 g 5,ll-Dihydro-ll-£(l-piperazinyl)acetyl7-6H-pyrido/.'2,3-b7-/Ϊ,^?benzodiazepin-6-on, 1,6 g Natriumcarbonat und 3,7 g Cinnamylbromid wurden in 80 ml n-Propanol 3,5 Stunden unter Pückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand in Chloroform/ Wasser gelöst. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet, das Chloroform abdestilliert und der Rückstand über eine Kieselgelsäule gereinigt. Nach dem Umkristallisieren aus Essigester F.= 196-198°C.
Ausbeute: ^l % der Theorie.

Entsprechend der Arbeitsweise der Beispiele 1-15 wurden die folgenden, in der Tabelle enthaltenen Verbindungen hergestellt

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Beispiel	^Rl	^R2	^R3	R₄	Schmelzpunkt (umkristalli siert aus)	Ausbeute % der Theo rie	hergestellt gem. Beispiel
16	-CHj-CHj-CH₃	H	H	H	Dihydrochlorid: 252-25¹» C, Zers. (wässr. Isopro- panol)	51	1
17	^CH₃ -CH ^_	H	H	H	Dihydrochlorid: 239-2^1°C Zers. (abs. Äthanol)	HH	1
18	-CH₂-CHj-CHj-CH₃	H	H	H	Dihydrochlorid: 24O-242°C Zers. (Äthanol)	53	5
19	f^H3 -CH-CHj-CH	H	H	H	Dihydrochlorid- Hydrat 210-213 C (abs. Äthanol)	48	IH
20	*» ^CH3 -CHp-CH • ~~^ CH₃	H	H	H	Dihydrochlorid: 235-237 C (Methanol)	52	1

	21	-(CHj)₁₄-CH₃	H	H	H	H	H	Dihydrochlorid: 242-245°C (Methanol)	32	1
909808/0	22	-CH-CHj-CHj-CH₃	H	H	H	Dihydrochlorid- Dihydrat: 226-229 C (Methanol)	46	1
012	23	-CH-CHj-CHj-CH₃	CH,	H	H	130-131⁰C (Cyclohexan)	82	1
	24	-CH₀-CH-CH -^ _„ c. a LH-,	H	H	H	Dihydrochlorid: 243—245 C (Isopropanol)	72	1
	25	-(CHj)₅-CH₃	H	H	H	Dihydrochlorid: 239-24l°C Zers. (Äthanol)	44	14
26	-CHj - C-CH	CH₃	136-138⁰C (Cyclohexan)	24	14

27	^ CH₃ -(CH,),-CH ^{2 3} CHj	H	H	H	Dihydrochlorid-hydrat: 216-248⁰C Zers. (Methanol)	73	14
28	/^C2^H5 -CH₅-CH^ ^C₂H₅	H	H	H	Dihydrochlorid: 2 32- 2 34 C (Äthanol)	*11**	14
29	/^CH3 -CH₂-CH₂-C — CHj ^ CHj	H	H	H	Dihydrochlorid: 235-237 C (Methanol)	61	1
30	-(CH₂J₆-CHj	H	H	H	Dihydrochlorid-Dihydrat: 228-23O⁰C Zers. (Methanol)	56	14
31	-(CH₂J₁₁-CHj	H	H	H	Dihydrochlorid: 195-198°C Zers. (Äthanol)	42	14
32	-CH	H	3-CH j	H	Dihydrochlorid: 257-259 C (Methanol)	62	1
33	-CHj	H	3-CH j	5-CH j	Dihydrochlorid: 253-255 C (Methanol)	60	1

34

35

36

37

38

39

-CH.

-CH₂-CH

CH2

CH₂

-CH,

-CH₂-CHsCH₂

-CH₂-C=CH

CH.

3-CH-

6-CH.

Hydrochlorid:

275-276⁰C (Isopropanol)

Dihydrochlorid! 233-235 C (Äthanol)

135-136°C (Cyclohexan)

218-22O⁰C Essigester

248-250⁰C (Äthanol)

164-166⁰C (Acetonitril)

248-25O°C (n-Propanol)

33

70

43

20

34

33

61

14

13

co α co co

co

O O

Hl	f^H3 -CH₂-C=CH₂	CH,	H	H	135-14O°C Hydrochloride 250-252⁰C Zers. (Dimethylformamid)	65	1
42	?^H3 -CH-CH=CH₂	H	H	H	14O-142°C (Essigester/ Cyclohexan)	51	1
"3	-(CH₂J₃-CH=CH₂	H	H	H	Dihydrochlorid- hydrat: 216-218°C (abs. Äthanol)	62	14
44	^CH₃ -CH₁₅-CH = C ² ^CH₃	CH,	H	H	Dihydrochlorid: 229-233 C Zers. (abs. Äthanol)	58	1
45	-(CH₂J₁₄-CH = CH₂	H	H	H	Dihydrochlorid- hydrat 231-234^OC Zers. (Methanol)	40	13
46	CH, CH, ι 3 ι 3 -CH₂-CH=C-Ch₂-CH₂-CH=C-CH₃ (Geranyl)	H	H	H	Dihydrochlorid: 188-19O⁰C Zers. (abs. Äthanol)	71	1

ro 00

»SO -«J K) JS

U)

OO O OO

	CH, CH, ι 3 ι 3 -CH₂-CH₂-Ch-CH₂-CH₂-CH=C-CH, (Citronellyl)	H	H	H	H	H	Dihydrochlorid: 2OO-2O4°C Zers. (Äthanol)	68	1
*8	CH CH, -CH₅-CH=C-CH₅-CH-CH=C (Farnesyl) H₃C-C = CH-CH₂""" ² CH,	CH,	H	H	H	Dihydrochlorid: 208-21O⁰C (Isopropanol)	61	1
ns	CH CH CH -CH₂-CH=C-(CH₂) -CH-(CH₂) -CH (Phytyl) ^H3^C\ ' ^ CH-(CH₂)₃ H₃C	H	H	H	Dihydrochlorid: I80 Zers. (abs. Äthanol)	75	1
50	ΓΛ -(CH₅),-N N-CH, *23 ^_j* 3**	H	H	19U_197°C (Essigester)	36	15
	Cl	H	238-2HO⁰C (n-Propanol)	61	VJI

52

-CH

Dihydrochlorid-hydrat

2O9-212°C (Äthanol)

53

-CH₂-CH₂

Hydrochlorid: 263 - 26U⁰C (n-Propanol)

68

5**

-CH₂-CH₂

CH.

173-175 C (n-Propanol)

67

55

(n-Propanol)

61»

Bei allen Beispielen erfolgte die Reinigung des Rohproduktes an einer Kieselgelsöule mit einem Gemisch von Chloroform, Methanol, Cyclohexan und konz. Ammoniak im Verhältnis 68:15:15:2 als Lösungsmittel und Eluens.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich in an sich bekannter Weise in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsfonnen, zum Beispiel in Lösungen, Suppositorien, Tabletten oder Teezubereitungen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt bei Erwachsenen bei peroraler Applikation 5 bis 50 mg, die bevorzugte Einzeldosis 10 bis 30 mg, die Tagesdosis 20 bis 100 mg, die bevorzugte Tagesdosis 30 bis 90 mg.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung einiger pharmazeutischer Zubereitungen verdeutlichen:

Beispiel I

Tabletten mit 10 mg 5,11-Dihydro-ll-[£'ί-(2-methylallyl)-l-pipeΓa- ^, 3-b_7/l₁ ¹i/benzodiazepin-6-on

Zusammensetzung:
1 Tablette enthält:

Wirkstoff 10,0 mg

Milchzucker 148,0 mg

Kartoffelstärke 60,0 mg

Magnesiumstearat 2,0 ng

220,0 mg

Herstellungsverfahren:

Aus Kartoffelstärke wird durch Erwärmen ein lOtiger Schleim hergestellt. Die Wirksubstanz, Milchzucker und die restliche Kartoffelstärke werden gemischt und mit obigem Schleim durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 nun granuliert. Das Granulat wird bei ^5⁰C getrocknet, nochmals durch obiges Sieb gerieben, mit Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten verpreßt.

Tablettengewicht: 220 mg

Stempel: 9 mm

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Beispiel II

Dragees mit 10 mg 5,11-Dihydro-ll-\(h-(2-methylallyl)-l-piperazinyl7acetyIJ-6H-pyridoZ"2 »3-U.7^I. l/b

Die nach Beispiel I hergestellten Tabletten werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.

Drageegewicht: 300 mg

Beispiel III

Ampullen mit 2 mg 5,11-Dihydro-ll-fA-(3-methyl-but-2-enyl)-lpiperaziny 1/acetylJ -6H-pyrido/2,3-b7 /~1, i*„7benzodiazepin-6-ondihydrochlorid

Zusammensetzung:
1 Ampulle enthält:

Wirkstoff 2,0 mg

Natriumchlorid 8,0 mg

Dest. Wasser ad 1 ml

Herstellungsverfahren:

Die Wirksubstanz und Natriumchlorid werden in dest. Wasser gelöst und anschließend auf das gegebene Volumen aufgefüllt. Die Lösung wird sterilfiltriert und in lml-Ampullen abgefüllt. Sterilisation: 20 Minuten bei 120°C.

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Beispiel IV

Suppositorien nit 15 mg 5,11-Dihydro-ll- j/T4-(2,2-dimethyl-propyl}-l-piperazinyl?acet.vlj-6H-pyrido/*2,3-b_7/'l ,Vbenzodiazepin-6-on

Zusatimenset zung:

1 Zäpfchen enthält:

Wirkstoff 15,0 mg

Zäpfchenmasse (z.B. Witepsol W Ί5 ^ ) 1 685.0 mg;

1 700,0 mg

Herstellungsverfahren;

Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird in der geschmolzenen und auf 40⁰C abgekühlten Zäpfchenmasse suspendiert. Man gießt die Masse bei 37°C in leicht vorgekühlte Zäpfchenformen aus. Zäpfchengewicht: 1,7 g

Beispiel V

Tropfen mit 10 mg 5,11-Dihydro-ll-£/ji-(3-methy l-but-2-enyl)-lpiperazinyl/acetylj-6H-pyrido£5,3-b_//l , Vbenzodiazepin-6-on-di· hydrochlorid

Zusammensetzung:	0,035	g
100 ml Tropflösung enthalten:	0,015	g
p-Oxybenzoesäuremethylester	0,05	g
p-Oxybenzoesäurepropylester	0,06	g
Anisol	10,0	g
Menthol	1,0	g
Äthanol rein	1,0	g
Wirkstoff	15,0	g
Mat ri umcy clamat	ΙΟΟ,Ο	ml
Glycerin
Dest. Wasser ad

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Hers tellungs verfahren:

Die Wirksubstanz und Matriumcyclamat werden in ca. 70 ml Wasser gelöst und Glycerin zugefügt. Man löst die p-Oxybenzoesä'ureester, Anisol sowie Menthol in Äthanol und fügt diese Lösung unter Führen der wässrigen Lösung zu. Abschließend wird mit Wasser auf 100 rcl aufgefüllt und schwebeteilchenfrei filtriert.

1 ml Tropflösung = 10 mg Wirkstoff

909808/0012

Claims

Dr. Karl Thomae GmbH
Case 5/708
Dr.Bu./Kp.

Neue, in 11-Stellung substituierte 5,11-Dihydro-6H-pyrido/2,3-b_7/l,¹l_?benzodiazepin-6-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Patentansprüche:

uU Neue 5,ll-Dihydro-6H-pyrido£2,3-b_7/l,iJ_7^benzodiazepin-6-on- derivate der allgemeinen Formel

CO - CHo - N

(D

in der

R₁ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten, aliphatischen Kohlenwasserstoff mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Doppelbindungen

909808/0012

ORIGINAL INSPECTED

und/oder einer Dreifachbindung, eine Phenylalkylgruppe mit 2 bis ¹I Kohlenstoffatomen im geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest, die Methylendioxybenzylgruppe, eine Chlorbenzylgruppe, eine Indan-5(oder -3)-ylmethylgruppe, eine Phenylalkenylgruppe mit 2 bis H Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylmethylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring, die gegebenenfalls im Cycloalkylring noch durch eine Methylgruppe substituiert sein kann, eine Morpholino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder JJ-Methylpiperazino-alkylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest,

R_ ein Wasserstoffatom oder die Methyl- oder Äthylgruppe und

R, und Rjj, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Methyl- oder Äthylgruppen bedeuten, wobei R₁ auch die Methyl- oder Äthylgruppe darstellen kann, sofern R, und/oder R^ ebenfalls eine Methyl- oder Äthylgruppe ist,

und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

2. 5,ll-Dihydro-ll-[$-(2-methylallyl)-l-piperazinyl7acetyl}-6H-pyrido^2,3-b_7/Tl,ⁱi7benzodiazepin-6-on und dessen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

3. 5,ll-Dihydro-ll-f^-(3-methyl-but-2-enyl)-l-piDerazinyl7acetyl]-6H-pyrido^2,3-b.?^l,¹L7benzodiazepin-6-on-dihydrochlorid und dessen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

1». 5,ll-Dihydro-ll-fA-(2,2-dimethyl-propyl)-l-piperazinyl7acetylj-6H-pyrido£2,3-bJA,t»_7benzodiazepin-6-on und dessen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

903808/0012

5. 11- |^-(1-AdamantylmethyI)- 1-piperazinyl/acetyIj-5,11-dihydro-6H-pyrido^2,3-la7A_> ⁱr?benzodiazepin-6-on und dessen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

6. 5.11-Dihydro-ll- [$-( 3,¹'-methylendioxybenzyl)-l-piperazinyi7-acetylj-6H-pyrido^2,3-bJ7/"i,ⁱi7benzodiazepin-6-on und dessen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

7. 5,ll-Dihydro-ll-/J(2,4-dimethyl-l-piperazinyl)acetyl7-6H-pyrido- £2,3-b_7/l,fj7^benzodi^aze?i-ⁿ~6~^on und dessen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

8. 5,ll-Dihydro-5-methyl-ll-fA-(3,¹»-methylendioxybenzyl)-lpiperazinyl7acetylj-6H-pyrido^,3-b_7^i_>i£7benzodiazepin-6-on und dessen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

9. ll-£(i|-Cinnamyl-l-piperazinyl)acety]y-5,ll-dihydro-6H-pyrido- ^,3-b7/l_f Jj/benzodiazepin-ö-on und dessen Säureadditionssalze

mit anorganischen oder organischen Säuren.

10. Verfahren zur Herstellung von neuen 5,ll-Dihydro-6H-pyrido- £"2,3-b7£l,H7benzodiazepin-6-on-derivaten der allgemeinen Formel

CO - CH₂ - N

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-H-

in der

R₁ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten, aliphatischen Kohlenwasserstoff mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Doppelbindungen und/ oder einer Dreifachbindung, eine Phenylalkylgruppe mit 2 bis 1 Kohlenstoffatomen im geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest, die Methylendioxybenzylgruppe, eine Chlorbenzylgruppe, eine Indan-5(oder -3)-ylmethylgruppe, eine Phenylalkenylgruppe mit 2 bis Ί Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylmethylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring, die gegebenenfalls im Cycloalkylring noch durch eine Methylgruppe substituiert sein kann, eine Morpholino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder !»-Methylpiperazino-alkylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest,

R_ ein Wasserstoffatom oder die Methyl- oder Äthylgruppe und

R, und R₁., die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Methyl- oder Äthylgruppen bedeuten, wobei R₁ auch die Methyl- oder Äthylgruppe darstellen kann, sofern R, und/oder R₁. ebenfalls eine Methyl- oder Äthylgruppe ist und von deren pharmakοlogisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß

a) ein 11-Halogenacety 1-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b7/I,H_7-benzodiazepin-6-on der allgemeinen Formel

(ID

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in der

R₂ wie oben erwähnt definiert ist und Hai ein Halogenatom darstellt, mit einem Piperazin der allgemeinen Formel

H-

^R3

/-K

in der

R₁, R, und R₁J wie oben definiert sind, umgesetzt wird oder

b) ein 5,H-Dihydro-ll-£(l-piperazinyl)acetyl?-6H-pyrido-/2,3-b_//l ,¹l7benzodiazepin-6-on der allgemeinen Formel

O=C -

in der

R_, R und R₁J wie oben definiert sind, mit einem Halogenid der allgemeinen Formel

R₁ - Hal V,

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in der

R₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Hal ein Halogenatom darstellt, in einem indifferenten Lösungsmittel umgesetzt wird und

gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt wird.

11. Verfahren gemäß Anspruch 17a, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem indifferenten Lösungsmittel bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt wird.

12. Verfahren gemäß Anspruch 17a und 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels erfolgt, wobei als halogenwasserstoffbindendes Mittel auch ein Oberschuß des Piperazine der allgemeinen Formel III eingesetzt werden kann.

13. Verfahren gemäß Anspruch 17b, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches erfolgt und der freiwerdende Halogenwasserstoff durch halogenwasserstoffbindende Mittel abgefangen wird.

14. Verfahren gemäß Anspruch 17b, 18 und 19, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Alkohole, Ketone, verschiedene Äther oder üblicherweise als Lösungsmittel benutzte aromatische Kohlenwasserstoffe und als halogenwasserstoffbindende Mittel Alkalikarbonate, Alkalihydrogenkarbonate oder tertiäre organische Basen verwendet werden.

15. Arzneimittel bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 1 und üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen.

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