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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 5, ll-Dihydro-6H-pyrido [3, 2-b]- [ 4] benzodiazepin-6-on-derivate der allgemeinen Formel
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in der R2, R3 und R4 wie oben definiert sind, mit einem Halogenid der allgemeinen Formel R, - Ha1, (111) in der R 1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Hal ein Halogenatom darstellt, umsetzt.
Die Umsetzung erfolgt in einem indifferenten Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Alkohol, wie Äthanol, n-Propanol oder Isopropanol, in einem Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran oder in einem Keton wie Aceton, bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Es ist zu empfehlen, den freiwerdenden Halogenwasserstoff durch halogenwasserstoffbindende Mittel, z. B. durch Alkalicarbonate, Alkalihydrogencarbonate oder tertiäre organische Amine, wie Triäthylamin, Pyridin oder Dimethylanilin, abzubinden.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren nach bekannten Methoden in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure oder Oxalsäure als geeignet erwiesen.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) können wie folgt hergestellt werden : durch Umsetzung eines 5, l1-Dihydro-6H-pyrido 2, 3-b][1, 4] benzodiazepin-6-ons der allgemeinen Formel
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in der R2 wie oben definiert ist, mit einem Halogenacetylhalogenid der Formel
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in der Hal und Hal', die gleich oder verschieden sein können, Chlor-, Brom- oder Jodatome bedeuten, erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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<tb>
<tb> 5, <SEP> 11-Dihydro-11-f <SEP> [4- <SEP> (2-methylallyl)-1-piperazinyl]-acetyll- <SEP>
<tb> -6H-pyrido <SEP> [2, <SEP> 3-b] <SEP> [1, <SEP> 4] <SEP> benzodiazepin-6-on <SEP> = <SEP> A
<tb> 5, <SEP> ll-Dihydro-ll- <SEP> {[ <SEP> 4- <SEP> (3-methy1-but-2-enyl)
<SEP> -1-piperaziny1] <SEP> -acetyl} <SEP> - <SEP>
<tb> -6H-pyrido <SEP> [2, <SEP> 3-b] <SEP> [1, <SEP> 4] <SEP> benzodiazepin-6-on-dihydrochlorid <SEP> = <SEP> B
<tb>
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<tb>
<tb> 5, <SEP> 11-Dihydro-ll- <SEP> { <SEP> [4- <SEP> (2, <SEP> 2-dimethyl-propyD-l-piperazinyl]- <SEP>
<tb> -acetyll-6H-pyrido <SEP> [ <SEP> 2, <SEP> 3-b] <SEP> [1, <SEP> 4] <SEP> benzodiazepin-6-on <SEP> C
<tb> 11- <SEP> { <SEP> [4- <SEP> (l-Adamantylmethyl)-l-piperazinyl] <SEP> acetyl}-5, <SEP> 11-di- <SEP>
<tb> hydro-6H-pyrido <SEP> [2, <SEP> 3-b] <SEP> [l, <SEP> 4] <SEP> benzodiazepin-6-on <SEP> = <SEP> D
<tb> 5, <SEP> ll-Dihydro-ll- <SEP> { <SEP> [4- <SEP> (3, <SEP> 4-methylendioxybenzyl)-l-piperazinyl]acetyl} <SEP> -6H-pyrido[2, <SEP> S-bj[l, <SEP> 4jbenzodiazepin-6-on <SEP> = <SEP> E
<tb> 5, <SEP> ll-Dihydro-11-[ <SEP> (2, <SEP> 4-dimethyl-l-piperazinyl)
-acetyl
<tb> -6H-pyrido <SEP> [2, <SEP> 3-bl <SEP> [ <SEP> 1, <SEP> 4] <SEP> benzodiazepin-6-on-hydrc) <SEP> chlorid <SEP> = <SEP> F
<tb> 5, <SEP> ll-Dihydro-5-methyl-ll- <SEP> { <SEP> [4- <SEP> (3, <SEP> 4-methylendioxybenzyl)- <SEP>
<tb> -1-piperazinyl)-acetyl}-6H-pyrido <SEP> [2, <SEP> 3-b] <SEP> [ <SEP> 1, <SEP> 4] <SEP> benzadiazepin-6-on <SEP> = <SEP> G
<tb> 11- <SEP> [(4-Cinnamyl-1-piperazinyl)-acetyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido-
<tb> [2, <SEP> 3-b] <SEP> [l, <SEP> 4] <SEP> benzodiazepin-6-on <SEP> = <SEP> H
<tb>
im Hinblick auf ihre hemmende Wirkung auf die Bildung von Stress-Ulcera bei Ratten und auf ihre spasmolytische Wirkung, bezogen auf Atropin, unter Berücksichtigung der akuten Toxizität, unter- sucht.
Die hemmende Wirkung auf die Bildung von Stress-Ulcera bei Ratten wurde nach der Methode von K. Takagi und S. Okabe, Jap. Journ. Pharmac. 18, S. 9 bis 18 (1968), untersucht. Gefütterte weibliche Ratten mit einem Körpergewicht zwischen 220 und 260 g wurden einzeln in kleine Drahtkäfige gesetzt und anschliessend senkrecht in ein Wasserbad, welches bei einer Temperatur von 230C konstant gehalten wurde, 16 h lang so eingestellt, dass nur noch der Kopf und das Brustbein über die Wasseroberfläche herausragten. Die Wirksubstanzen wurden etwa 5 bis 10 min vorher den Tieren peroral verabreicht. Pro Substanz wurden fünf Tiere verwendet. Die Kontrolltiere erhielten in gleicher Weise 1 ml einer 0,9%igen physiologischen Kochsalzlösung oder 1 ml einer 1%igen Tyloselösung.
Nach 18 h wurden die Ratten mittels einer Überdosis von Chloräthyl getötet, der Magen entnommen, entlang der grossen Kurvatur aufgeschnitten und auf eine Korkscheibe ausgespannt. Die Auswertung erfolgte nach den in Med. Exp., 4, S. 284 bis 292 (1961), beschriebenen Verfahren von Marazzi-Uberti und Turba und nach dem von Takagi und Okabe in der oben zitierten Literaturstelle angegebenen Verfahren.
Die spasmolytische Wirkung wurde in vitro am Meerschweinchen-Colon in der Versuchsanordnung nach R. Magnus, Pflügers Archiv, 102, S. 123 (1904), bestimmt. Zur Krampferzeugung diente Acetylcholin, als Vergleichssubstanz Atropinsulfat. Das Spastikum wurde 1 min vor der Zugabe des Spasmolytikums zugegeben, die Einwirkzeit des Spasmolytikums betrug 1 min. Es konnte auch an Ratten beobachtet werden, dass die atropinartigen Nebenwirkungen, wie Hemmung der Speichelsekretion, bei den Substanzen A bis H gänzlich fehlen oder deutlich herabgesetzt sind.
Die akute Toxizität wurde nach peroraler Applikation der Wirkstubstanzen an nüchterne weisse Mäuse von 18 bis 20 g Körpergewicht bestimmt. Die Beobachtungszeit betrug 14 Tage. Es kam je Dosis eine Gruppe von sechs Mäusen zur Anwendung.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte :
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<tb>
<tb> Substanz <SEP> Ulkushemmung <SEP> in <SEP> % <SEP> (gatte) <SEP> Spasmolyse <SEP> Dols, <SEP> peroral <SEP>
<tb> nach <SEP> peroraler <SEP> Applikation <SEP> (Acetylcholin) <SEP> bezogen <SEP> mg/kg <SEP> Maus
<tb> von <SEP> auf <SEP> Atropin <SEP> = <SEP> 1
<tb> 50 <SEP> 25 <SEP> 12.
<SEP> 5 <SEP>
<tb> mg/kg
<tb> A <SEP> 90 <SEP> 52 <SEP> 32 <SEP> 1/330 <SEP> > 3000* <SEP>
<tb> B <SEP> 84 <SEP> 63 <SEP> 52 <SEP> 1/200 <SEP> > <SEP> 3000* <SEP>
<tb> C <SEP> 95 <SEP> 61 <SEP> 39 <SEP> 1/70 <SEP> > <SEP> 1500* <SEP>
<tb> D <SEP> 79 <SEP> 47 <SEP> 26 <SEP> 1/86 <SEP> > <SEP> 3000* <SEP>
<tb> E <SEP> 95 <SEP> 73 <SEP> 37 <SEP> 1/78 <SEP> > <SEP> 3000*** <SEP>
<tb> F <SEP> 95 <SEP> 90 <SEP> 84 <SEP> 1/130 <SEP> > <SEP> 3000** <SEP>
<tb> G <SEP> 90 <SEP> 58 <SEP> 21 <SEP> 1/290 <SEP> > <SEP> 1500*** <SEP>
<tb> H <SEP> 95 <SEP> 69 <SEP> 53 <SEP> 1/700-3000****
<tb>
* bedeutet, es sind 0 von 6 Tieren gestorben ; ** bedeutet, es sind 1 von 6 Tieren gestorben ; *** bedeutet, es sind 2 von 6 Tieren gestorben ; **** bedeutet, es sind 4 von 6 Tieren gestorben.
Die spasmolytische Wirkung der Substanzen A bis H ist im Vergleich zu der des Atropinsulfats bedeutend schwächer, damit auch die atropinartigen Nebenwirkungen.
Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung :
Beispiel 1 : 11- [ (4-Cyclohexylmethyl-1-piperazinyD-acetyl] -5, 11-dihydro-6H-pyrido- [2, 3-bH l, 4] benzodiazepin-6-on-dihydrat
5, 05 g 5, 11-Dihydro-11- [ (l-piperazinyl)-acetyl]-6H-pyrido [2, 3-b]l, 4] benzodiazepin-6-on, 2, 07 ml
Triäthylamin und 2, 5 ml Cyclohexylmethylbromid wurden in 150 ml absolutem Äthanol 16 h unter
Rückfluss gekocht. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand über eine Kieselgelsäule gereinigt und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt das Dihydrat vom Fp. = 222 bis 224 C. Ausbeu- te : 33% der Theorie.
Beispiel 2 : 5, 11-Dihydro-11- [ (4-farnesyl-1-piperazinyl)-acetyl] -6H-pyrido-
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Es wurde eingedampft, der Rückstand wurde in Chloroform/Wasser gelöst. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet, das Chloroform abdestilliert und der Rückstand über eine Kieselgelsäule gereinigt. Die erhaltene Base wurde in Isopropanol gelöst und mit konzentrierter Salzsäure versetzt. Das auskristallisierte Dihydrochlorid wurde aus absolutem Äthanol umkristallisiert und schmolz bei 164 bis 1700C unter Zersetzung. Ausbeute : 29% der Theorie.
Beispiel 3 : 11- [ (4-Cinnamyl-l-piperazinyl) -acetyl ] -5, 11-dihydro-6H-pyrido- [2, 3-bl [1, 4 Ibenzodiazepin-6-on
5, 05 g 5, 11-Dihydro-11- [ (1-piperazinyl)-acetyll-6H-pyrido [2, 3-b1 [1, 4] benzodiazepin-6-on, 1, 6 g Natriumcarbonat und 3, 7 g Cinnamylbromid wurden in 80 ml n-Propanol 3, 5 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand in Chloroform/Wasser gelöst. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet, das Chloroform abdestilliert und der Rückstand über eine Kieselgelsäule gereinigt. Nach dem Umkristallisieren aus Essigester Fp. = 196 bis 198 C. Ausbeute : 41% der Theorie.
Entsprechend der Arbeitsweise der Beispiele 1 bis 3 wurden die folgenden, in der Tabelle enthaltenen Verbindungen hergestellt :
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Fortsetzung
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Fortsetzung
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Bei allen Beispielen erfolgte die Reinigung des Rohproduktes an einer Kieselgelsäule mit einem Gemisch von Chloroform, Methanol, Cyclohexan und konz. Ammoniak ix Verhältnis 68 : 15 : 15 : 2 als Lösungsmittel und Eluens.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich in an sich bekannter Weise in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen, z. B. in Lösungen, Suppositorien, Tabletten oder Teezubereitungen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt bei Erwachsenen bei peroraler Applikation 5 bis 50 mg, die bevorzugte Einzeldosis 10 bis 30 mg, die Tagesdosis 20 bis 100 mg, die bevorzugte Tagesdosis 30 bis 90 mg.
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