CH637956A5 - In 11-stellung substituierte 5,11-dihydro-6h-pyrido-(2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel. - Google Patents
In 11-stellung substituierte 5,11-dihydro-6h-pyrido-(2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel. Download PDFInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue 5,1 l-Dihydro-6H-pyrido-45 [2,3-b][l,4] benzodiazepin-6-on-derivate der Formel I
(4
CO - A - R1
sowie deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, Verfahren zu ihrer Herstel-«5 lung und Arzneimittel, die aus einer oder mehreren der genannten Verbindungen und üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen bestehen.
In der obigen Formel I bedeuten:
637956
Ri die freie Amino-, tert.-Butylamino-, N-Cyclohexyl-N-methylamino-, Dibenzylamino-, Benzyla-mino-, Trimethoxybenzylamino-, l-Äthyl-2-pyrrolidinylmet-hylamino-, l-Äthyl-3-piperidinylamino-, 9-Methyl-3,9-dia-zabicyclo[3.3. l]nonan-3-yl-, 1,2,5,6-Tetrahydro-l-pyridyl-,l,2,3,6,7,8,9,9a-Octahydro-4H-pyrazino[l,2-a]pyrimidin-l(oder-8)yl-, eine 3- oder 4-Hydroxypiperidino- oder Metho-xypiperidino-, die l,2,3,4-Tetrahydro-2-isochinolyl-, 3-Aza-spiro[5.5]undecan-3-yl-, die 4-Oxopiperidinogruppe oder deren Äthylenketal, die Hexahydro-3-methyl-l-pyrimidinyl-, Thiomorpholino- oder 1-Oxido-thiomorpholinogruppe, Hexahydro-4-methyI-1 H-1,4-diazepin-1 -yl -oder 2,6-Dimet-hylmorpholinogruppe, die 1,4-Diazabicyclo [4.3.0]nonan-4-yl-, 1,2,5,6-Tetrahydro-pyrid-l-yl-, (l-Methyl-pyrrolidin-2-yl)äthylamino-, (1 -Methyl-pyrrolidin-2-yl)methylamino-, (l-n-Propyl-pyrrolidin-2-yl)-methylamino-, (l-Allyl-pyrrolidin-2-yl)methylamino-, (1-n-Butyl-pyrro-lidin-2-y l)methylamino-, ( 1 -Benzyl-py rrolidin-2-yl)methyla-mino-, (Furan-2-yl)methylamino-, (Tetrahydrofuran-2-yl)methylamino-, oder die N-[(l-Äthyl-pyrrolidin-2-yl)methyl]-N-methylaminogruppe, die (l-Äthyl-pyrrolidin-3-yl)methylamino- oder die (l-Allyl-pyrrolidin-3-yI)methyla-minogruppe,
A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und
Rî ein Wasserstoffatom oder die Methyl- oder Äthylgruppe; Ri kann jedoch auch die Dimethylamino-, Diäthylamino-, Dipropylamino-, Di-isopropylamino-, Di-n-butylamino-, Di-isobutylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, 4-Benzylpipe-ridino-, eine durch die Methyl- oder Äthylgruppe substituierte Piperidinogruppe oder die Morpholinogruppe bedeuten, sofern dann A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt.
Die Erwähnung der 4-Benzylpiperidinogruppe im obenstehenden Abschnitt dient der Abgrenzung gegenüber der CH-PS511 241.
Die neuen Verbindungen werden wie folgt hergestellt:
Durch Umsetzungeines 1 l-Halogenacyl-5,1 l-dihydro-6H-pyriodo-[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-ons der Formel II
(II),
N CO
N
A
Hai
O-C
in der R2 und A wie oben definiert sind und Hai ein Halogenatom darstellt, mit einem Amin der Formel III
Ri-H ' (III),
in der
Ri die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.
Die Umsetzung erfolgt vorteilhaft in einem indifferenten Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Zusatz eines säurebindenden Mittels, bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Als
Lösungsmittel werden vorzugsweise Alkohole, wie z.B. Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, Ketone, wie z.B. Aceton, oder Äther, wie z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, verwendet, es können aber auch aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Benzol oder Toluol, eingesetzt werden. Es ist zweckmässig, das Amin der Formel III in einem genügenden Überschuss einzusetzen, um den freiwerdenden Halogenwasserstoff zu binden; man kann aber auch andere halogenwas-serstoffbindende Mittel, z.B. Alkalicarbonate, Alkalihydro-gencarbonate oder tertiäre organische Amine, wie z.B. Tri-äthylamin, Pyridin oder Dimethylanilin zusetzen.
Die Umsetzung kann unter Abspaltung von Halogenwasserstoff über eine Verbindung der im Anspruch 12 gezeigten Formel II', in der sich anstelle der Gruppe -A-Hal in der Formel II eine entsprechende Alkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen befindet, verlaufen. Es lagert sich dann das Amin der Formel III an diese Alkenylgruppe an.
Dieser Reaktionsweise entsprechend lassen sich die Verbindungen der Formel I auch dadurch herstellen, dass man zuerst einer Verbindung der Formel II, die in einem inerten organischen Lösungsmittel gelöst ist, durch Erhitzen, vorzugsweise auf Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, mittels eines halogenwasserstoffbindenden Mittels, den Halogenwasserstoff entzieht, die dabei entstehende Verbindung der Formel II', in der anstelle einer Gruppe -A-Hal in der Formel II eine geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomten steht, isoliert und diese Zwischenverbindung anschliessend in einem geeigneten organischen Lösungsmittel mit einem Amin der Formel III bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches umsetzt.
Als Lösungsmittel bei der ersten Reaktionsstufe, Abspaltung des Halogenwasserstoffs, dienen vorzugsweise höhersiedende Äther, wie z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, aber auch aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Benzol oder Toluol, als halogenwasserstoffabspaltende Mittel beispielsweise Alkalicarbonate, Alkalihydrogencarbonate oder tertiäre organische Amine, wie z.B. Triäthylamin, Pyridin oder Dimethylanilin. Die Umsetzung des so entstehenden Zwischenprodukts mit dem Amin der Formel III erfolgt in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem Alkohol, wie z.B. Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, oder in einem Keton, wie z.B. Aceton, oder in einem Äther, wie z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie z.B. Benzol oder Toluol.
Die Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der Ri die freie Aminogruppe darstellt, ist zwar grundsätzlich nach dem oben beschriebenen Verfahren durch Umsetzung mit Ammoniak unter Druck in einem geschlossenen Gefäss möglich. Es ist jedoch bezüglich der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches und zur Erzielung befriedigender Ausbeuten vorteilhaft, eine Verbindung der Formel II zuerst mit Benzyl-amin umzusetzen und die dabei entstehende Benzylamino-verbindung anschliessend durch katalytische Hydrierung in eine Verbindung der Formel I überzuführen, in der Ri eine freie Aminogruppe bedeutet.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren nach bekannten Methoden in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure oder Oxalsäure als geeignet erwiesen.
Die Äusgangsverbindungen der Formel II können z.B. wie folgt hergestellt werden:
Durch Umsetzung eines 5,1 l-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-ons der Formel IV
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IS
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€0
H
in der
R.2 wie oben definiert ist, mit einem Halogenacylhalogenid der Formel V
Hal'-C-A-Hal (V),
in der
A wie oben definiert ist und Hai und Hai ', die gleich oder verschieden sein können, Halogenatome, wie z.B. Chlor, Brom oder Jod, bedeuten. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Als Lösungsmittel können beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Xylol, oder Äther, wie Diäthyläther, Dipropyläther oder vorzugsweise cyclische Äther, wie Dioxan, verwendet werden. Als halogenwasser-stoffbindende Mittel eignen sich z.B. tertiäre organische Amine, wie Triäthylamin, N,N-Dimethylanilin, Pyridin,
oder auch anorganische Basen, wie z.B. Alkalicarbonate oder Alkalihydrogencarbonate. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches kann in üblicher Weise erfolgen, die Ausbeuten betragen bis zu 90% der Theorie. Die gebildeten Halogenacyl-verbindungen der Formel II sind meist gut kristallisierbare Substanzen, die auch ohne weitere Reinigung als Rohprodukte für die weitere Umsetzung verwendet werden können. Es wurden beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden Verbindung der Formel II
a) mit 2-ChIorpropionyIchlorid in Dioxan als Lösungsmittel das 1 l-(2-Ch!orpropionyl)-5,l l-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on, F. 215-218°C (aus Äthanol)
und
1 l-(2-Chlorpropionyl)-5-methyl-5,l l-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on, F. 210-212°C (aus Ace-tonitril),
mit 3-Chlorpropionylchlorid in Dioxan als Lösungsmittel das 1 l-(3-Chlorpropionyl)-5,l l-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]-[l,4]benzodiazepin-6-on, F. 216-218°C (Zers.);
b) mit 4-Chlorbutyrylchlorid in Xylol als Lösungsmittel das 1 l-(4-Chlorbutyryl)-5,l l-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]-benzodiazepin-6-on, F. 205-207°C (aus Essigester),
c) mit 5-Chlorvalerylchlorid in Xylol das 1 l-(5-Chlorva-teryl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on, F. 170-172°C (aus n-Propanol)
und d) mit 6-Chlorcaproylchlorid in Xylol das 1 l-(6-Chlorca-proyI)-5,l l-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-
6-on, F. 128-130°C (Zers.), erhalten.
Aus den so erhaltenen 1 l-(Halogenacyl)-5,l l-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onen erhält man leicht, wie oben bereits ausgeführt, die in 11-Stellung eine Alkenyl-acylgruppe enthaltenden Zwischenprodukte für die weitere Umsetzung mit einem Amin der Formel III. So erhält man beispielsweise aus dem 1 l-(3-ChIorpropionyl)-5,l 1-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on in Dioxan als Lösungsmittel nach einstündigem Kochen bei Rückflusstemperatur in Gegenwart eines Überschusses an Triäthylamin in guter Ausbeute das 1 l-(Acryloyl)-5,1 l-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on vom F. >235°C (Zers.) (aus Acetonitril) (vgl. DT-PS 1 936 670).
Die Verbindungen der Formel IV sind literaturbekannt (vgl. DT-PS 1 179 943 und 1 204680).
Die neuen Verbindungen und ihre Salze weisen wertvolle therapeutische Eigenschaften auf, insbesondere wirken sie ulkushemmend und sekretionshemmend.
Es wurden die Substanzen
1 l-{[(l-Äthyl-2-pyrrolidinyl)methylamino]acetyl)~5,l 1-dihydro-5-methyl-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on =A,
5,11-Dihydro-l l-[(4-methoxypiperidino)acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l ,4]benzodiazepin-6-on = B,
5,11 -Dihydro-11 -[3-(2-methylpiperidino)propionyl]-6H-pyrido[2,3-b][l ,4]benzodiazepin-6-on = C,
5,11-Dihydro-l l(3-piperidinopropionyl)-6H-pyrido[2,3-b]-[l,4]benzodiazepin-6-on =D,
5,11-Dihydro-l l-(4-pyrrolidino-butyryl)-6H-pyrido[2,3-b]-[l,4]benzodiazepin-6-on =E
im Hinblick auf ihre hemmende Wirkung auf die Bildung von Stress-Ulcera bei Ratten und auf ihre spasmolytische Wirkung, bezogen auf Atropin, unter Berücksichtigung der akuten Toxizität, untersucht.
Die hemmende Wirkung auf die Bildung von Stress-Ulcera bei Ratten wurde nach der Methode von K. Takagi und S. Okabe. Jap. Journ. Pharmac. 18, S. 9 bis 18 (1968), untersucht. Gefütterte weibliche Ratten mit einem Körpergewicht zwischen 220 und 260 g wurden einzeln in kleine Drahtkäfige gesetzt und anschliessend senkrecht in ein Wasserbad,
welches bei einer Temperatur von 23°C konstant gehalten wurde, 16 Stunden lang so eingestellt, dass nur noch der Kopf und das Brustbein über die Wasseroberfläche herausragten. Die Wirksubstanzen wurden etwa 5 bis 10 Minuten vorher den Tieren peroral verabreicht. Pro Substanz wurden fünf Tiere verwendet.
Die Kontrolltiere erhielten in gleicher Weise 1 ml einer 0,9%igen physiologischen Kochsalzlösung oder 1 ml einer 1%-igen Tyloselösung. Nach 18 Stunden wurden die Ratten mittels einer Überdosis von Chloräthyl getötet, der Magen entnommen, entlang der grossen Kurvatur aufgeschnitten und auf eine Korkscheibe ausgespannt. Die Auswertung erfolgte nach den in Med. Exp., 4, S. 284 bis 292 (1961), beschriebenen Verfahren von Marazzi-Uberti und Turba und nach dem von Takagi und Okabe in der oben zitierten Literaturstelle angegebene Verfahren.
Die spasmolytische Wirkung wurde in vitro am Meer-schweinchen-Colon in der Versuchsanordnung nach R. Magnus, Pflügers Archiv, 102, S. 123 (1904), bestimmt. Zur Krampferzeugung diente Acetylcholin, als Vergleichssubstanz Atropinsulfat. Das Spastikum wurde eine Minute vor der Zugabe des Spasmolytikums zugegeben, die Einwirkungszeit des Spasmolytikums betrug 1 Minute. Es konnte auch an Ratten beobachtet werden, dass die atropinartigen Nebenwirkungen, wie Hemmung der Speichelsekretion, bei
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den Substanzen A bis E gänzlich fehlen oder deutlich herabgesetzt sind.
Die akute Toxizität wurde nach peroraler Applikation der Wirksubstanzen an nüchterne, weisse Mäuse von 18 bis 20 g Körpergewicht bestimmt. Die Beobachtungszeit betrug 14 Tage.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
Substanz
Ulkushemmung in %
Spasmolyse
DLso peroral
(Ratte) nach peroraler
(Acetylcholin)
mg/kg Maus
Applikation von bezogen auf
Atropin = 1
50
25 12,5 mg/kg
A
95
90 90
1/250
-1500*
B
89
79 53
1/125
>1000**
C
95
84 79
1/50
>1000***
D
84
69 58
1/125
—2000****
E
79
58 18
1/190
>1500*****
* bei 1500 mg/kg zwei von vier Tieren gestorben ** bei 1000 mg/kg zwei von fünf Tieren gestorben *** bei 1000 mg/kg eines von fünf Tieren gestorben **** bei 2000 mg/kg drei von fünf Tieren gestorben ***** bei 1500 mg/kg eines von sechs Tieren gestorben
Die spasmolytische Wirkung der Substanzen A bis E ist im Vergleich zu der des Atropinsulfats bedeutend schwächer, damit auch die atropinartigen Nebenwirkungen.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel ]
1 l-{[(l-Äthyl-2-pyrrolidinyl)methylamino]acetyl}-5,l 1-dihydro-5-methyl-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
9,0 g 11 -Chloracetyl-5,11 -dihydro-5-methyl-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on, 3,5 g Natriumcarbonat und 4 g l-Äthyl-2-aminomethyl-pyrrolidin wurden in 100 ml Äthanol 1,5 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Es wurde heiss abgesaugt, das Filtrat zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Acetonitril und anschliessend aus Essigester umkristallisiert.
F. = 169-171°C
Ausbeute: 48% der Theorie
Dihydrochlorid: F. = 196-198°C (aus Äthanol)
Beispiel 2
5,11 -Dihydro-11 -[(4-methoxypiperidino)acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
5,8 g 11-Chloracetyl-5,1 l-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]-benzodiazepin-6-on und 15 ml 4-Methoxypiperidin wurden in 200 ml Benzol 15 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Es wurde heiss abgesaugt, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert.
F. - 219-220°C Ausbeute: 55% der Theorie
äthylamin-hydrochlorid abgetrennt und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal aus Äthanol umkristallisiert.
s F. = 187-189°C Ausbeute: 60% der Theorie
Beispiel 4
5,11-Dihydro-l l-[3-(2-methylpiperidino)propionyl]-6H-lo pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
16 g 11 -(3-Chlorpropionyl)-5,1 l-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4] benzodiazepin-6-on wurden in 200 ml Isopropanol nach Zusatz von 20 ml 2-Methylpiperidin 1 Stunde unter Rückfluss gekocht und im Vakuum zur Trockene eingedampft. 15 Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt, ammoniakalisch gemacht und mit Chloroform ausgeschüttelt. Der Rückstand des Chloroformextrakts wurde über eine Kieselgelsäule gereinigt. Das Eluat wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert.
20
F. = 197-199°C (unter Zersetzung)
Ausbeute: 65% der Theorie
Beispiel 5
25, 5,11-Dihydro-l l-(3-piperidinopropionyl)-6H-pyrido-[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
4,9 g 1 l-Acryloyl-5,1 l-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]ben-zodiazepin-6-on wurden in 150 ml Dioxan nach Zusatz von 15 ml Piperidin 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das 30 Lösungsmittel und überschüssiges Amin wurden dann im Vakuum abdestilliert, der Rückstand wurde aus n-Propanol umkristallisiert.
F. = 230°C (unter Zersetzung)
35 Ausbeute: 72% der Theorie
Beispiel 6
ll-[3-(Benzylamino)propionyl]-5,l l-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on 40 6,0 g ll-(3-Chlorpropionyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on, 2,3 g Natriumcarbonat und 4,4 g Benzylamin wurden in 80 ml Äthanol 4 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Es wurde heiss abgesaugt, der Alkohol abdestilliert und der Rückstand über eine Kieselgel-45 säule gereinigt. Das eingedampfte Eluat wurde zweimal aus n-Propanol umkristallisiert.
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F. = 155-158°C Ausbeute: 41% der Theorie
Beispiel 7
1 l-(3-Aminopropionyl)-5,11 -dihydro-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on
16,4 g 1 l-[3-(Benzylamino)propionyl]-5,11 -dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on (hergestellt nach Beispiel 6) wurden mit 3 g Palladium-Kohle in 300 ml abs. Äthanol 7 Stunden lang bei 70°C und 5 atm. hydriert. Vom Katalysator wurde abgesaugt, der Alkohol abdestilliert und der Rückstand über eine Säule gereinigt. Nach dem Eindampfen des Eluats wurde der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert.
F. = 198-200°C Ausbeute: 37% der Theorie
Beispiel 3
1 l-Dibenzylaminoacetyl-5,1 l-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on
6g ll-Chloracetyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]ben-«5 Beispiels zodiazepin-6-on, 4,2 g Dibenzylamin und 2,1 g Triäthylamin 1 l-[4-(Diäthylamino)butyryl]-5,l l-dihydro-5-methyl-6H-wurden in 100 ml abs. Dioxan 15 Stunden lang unter Rück- pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on-hydrochlorid fluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das gebildete Tri- 4,3 g 11 -(4-Chlorbutyryl)-5,11 -dihydro-5-methyl-6H-
7
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pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on und 1,9 g Diäthylamin liess man in 70 ml Dimethylformamid 3 Wochen lang bei Raumtemperatur stehen. Dann wurde im Vakuum zur Trok-kene eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhielt das Hydrochlorid vom
F. = 233-235°C Ausbeute: 54% der Theorie
Beispiel 9
5,11-Dihydro-l l-(4-pyrrolidino-butyryl)-6H-pyrido[2,3-b]-[ 1,4]benzodiazepin-6-on
5.5 g 1 l-(4-ChIorbutyryI)-5,l l-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]-[l,4]benzodiazepin-6-on, 1,4 g Pyrrolidin und 2,1 g Natriumcarbonat wurden 10 Stunden lang in einem Gemisch von 80 ml absolutem Äthanol und 20 ml absolutem Dioxan unter Rückfluss erhitzt. Es wurde heiss abgesaugt, das Filtrat würde im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde über eine Kieselgelsäule gereinigt. Das Eluat wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Acetonitril umkristallisiert.
F. = 163-165°C Ausbeute: 55% der Theorie
Beispiel 10
1 l-[(I-Äthyl-3-piperidyl)aminoacetyl]-5,l l-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-on
7,2 g 1 l-Chloracetyl-5,1 l-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]-benzodiazepin-6-on, 2,8 g Natriumcarbonat und 3,8 g l-Äthyl-3-aminopiperidin wurden in 100 ml Äthanol 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Es wurde heiss abgesaugt, das Filtrat zur Trockene eingedampft und der Rückstand über eine Kieselgelsäule gereinigt. Das eingedampfte Eluat wurde aus Essigester umkristallisiert.
F. = 147-148°C Ausbeute: 58% der Theorie
Beispiel 11
5,11 -Dihydro-11 -[(hexahydro-4-methyl-1 H-1,4-diazepin-1 -yl)acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l ,4]benzodiazepin-6-on-dihy-drochlorid
8.6 g 11-Chloracetyl-5,1 l-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]-
benzodiazepin-6-on, 3,5 g Natriumcarbonat und 4,5 g Hexa-hydro-1 -methyl-1 H-1,4-diazepin wurden in 100 ml Äthanol 2,5 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Es wurde heiss abgesaugt, der Alkohol abdestilliert und der Rückstand mit s Dioxan verrieben. Die abgeschiedenen Kristalle wurden in Äthanol gelöst und durch Zugabe von konz. Salzsäure in das Dihydrochlorid überführt. Nach Umkristallisation aus 94%igem Äthanol io F. = 241-243°C (unter Zersetzung)
Ausbeute: 47% der Theorie.
Beispiel 12
5,11 -Dihydro-11 -(5-pyrrolidino-valeryl)-6H-pyrido[2,3-b]-15 [l,4]benzodiazepin-6-on
4,5 g 1 l-(5-Chlorvaleryl)-5,l l-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]-[l,4]benzodiazepin-6-on und 10 ml Pyrrolidin wurden in 100 ml Äthanol 12 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Der Alkohol wurde abdestilliert, der Rückstand in Chloroform/ 20 Wasser gelöst, die organische Phase zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert.
F. = 157-159°C Ausbeute: 45% der Theorie 25 Die säulenchromatographische Reinigung der Rohprodukte erfolgte bei den entsprechenden Beispielen an Kieselgelsäulen unter Verwendung eines Gemisches von Chloroform, Methanol, Cyclohexan und konz. Ammoniak im Verhältnis von 68:15:15:2 als Lösungsmittel und Eluens.
30
Beispiel 13
11 -{[( 1 -Benzyl-2-pyrrolidinyl)methylamino]acetyl}-5,11 -dihydro-5-methyl-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on 35 14,3 g 11 -Chloracetyl-5,11 -dihydro-5-methyl-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on, 5,3 g Natriumcarbonat und 1 l,4g2-Aminomethyl-l-benzyl-pyrrolidin wurden in 300 ml absolutem Dioxan 2 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Es wurde heiss abgesaugt, das Dioxan abdestilliert 40 und der Rückstand über eine Kieselgelsäule gereinigt. Das eingedampfte Eluat wurde zweimal aus Essigsäureäthylester umkristallisiert.
F. = 123-124°C 45 Ausbeute: 47% der Theorie
Beispiel Ri
Ri
Schmelzpunkt (umkrist. aus)
Ausbeute %
hergestellt gemäss Beispiel
14
ch3
-N
\
cm
H -(CH2)3- Hydrochlorid:
F. = 207-209°C (Zers.) (Acetonitril)
48
15
-N
/ \
c2h5
c2h5
ch3
-ch2-ch2-
Hydrochlorid: F. = 230-232°C (Äthanol/Isopropanol)
39
16
-N
/
\
c2h5
h
-(ch2>-
c2h5
Hydrochlorid: F. = 209-211°C (Acetonitril)
44
637956
8
Beispiel Ri
Ri
Schmelzpunkt (umkrist. aus) Ausbeute ?
hergestellt gemäss Beispiel
17
CHJ-CH
:h3
"CH3 XH3
ch3 -(ch2)3-
F. = 145-147°C (Cyclohexan)
30
CHz-CH
h3
18
19
ch3 /
NH-C-CHs ^CH3
ch3
H
-ch2-
H -cm-
F. = 198-200°C 37
(Essigester/Chloroform)
F. = 213-215°C 63
(Isopropanol)
20 -NH-CH.
H -CH2-
F. = 170-174°C (Acetonitril)
35
21 -NH-CH2-
-ch3
-ch3 H -ch,
-CH2- F. = 198-200°C
(Zers.) (n-Propanol)
36
22
é
H -CHz- F. = 198-200°C
(Zers.) (n-Propanol)
36
2H5
23 -NH-CHv
\
Ks
-CH2- F. = CH2- 140-143°C (Essigester)
48
24 -N
V
H
-CH2-CH2-
F. = 204-207°C (Zers.) (Acetonitril)
83
25
ch3
-CH2-CH2-
F.= 155-156°C (Xylol)
26
-(
CHs
-(ch2)3-
F. = 122-123°C (Butylacetat)
21
9
637956
Beispiel Ri R2 A Schmelzpunkt (umkrist. aus) Ausbeute % hergestellt gemäss Beispiel
27 CHa -CH2-CH2- F. = 160-162°C 53
(Xylol)
28 -N ) H -(CH2)3- F. = 157-158°C 33
(Acetonitril)
29 -N y CH3 -(ch2)3- F. = 124-125°C 26
(Isopropanol)
CH3 -CH2-CH2- F. = 104-106°C 90
(Isopropanol)
Hydrochlorid:
F. = 260-262°C (Methanol/Äthanol)
H -(CHz)3- F. = 174-175°C 29
(Acetonitril)
H -CH2-CH2- F. = 185-187°C 78
(Zers.) (Acetonitril)
CH3 -CH2-CH2- F. = 115-116°C 53
(Cyclohexan)
34 -N ) H -CH2- F. = 218-219°C 63
(Äthanol/Äther)
«
"O*
35 -N )-OH H -CH2- F. = 247-248°C 54
(Äthanol/Äther)
-0^> H
36 \ /~^n2~\ 7 H -CH2- F. = 228-230°C 60
(Äthanol)
-OO
37 Y N H -CH2- F. = 216-218°C 59
(Acetonitril)
637 956
10
Beispiel Ri
Ri A
Schmelzpunkt (umkrist. aus) Ausbeute % hergestellt gemäss Beispiel
38
39
40
H -CH2- F. = 223-225°C
(Zers.) (Äthanol)
cm -cm-
H -CH2-CH2-
F. = 177-178°C (Isopropanol)
F. = 210-212°C (Zers.) (Äthanol)
43
39
24
41
-OD
H -CH2-
F. = 219-221°C (Isopropanol)
72
42
Ol cm -CH2-
F. = 191-192°C (Äthanol)
83
43
-oo
H -CH2-CH2-
F. = 228-230°C (Äthanol)
18
44
_lf \/^ 1 H -(Cm)3- F. = 138-140°C
\ /A q 1 (Essigester)
27
45
-o
H -CH2-
F. = 217-219°C (Isopropanol)
58
46
-/ 0
H -CH2-CH2-
F. = 208-210°C (Zers.) (Acetonitril)
85
47
■"vj1
cm -CH2-CH2-
F. = 200-202°C (Xylol)
55
48
VT
CH-
CH-
H -CH2-
F. = 262-264°C (Isopropanol)
51
11
637 956
Beispiel Ri
Ri A
Schmelzpunkt (umkrist. aus)
Ausbeute % hergestellt gemäss Beispiel
49 -N S
H -CH2-
F. = 246-248°C (n-Propänol)
62
50 -î/ S ■ 0
v__y
H -CHi-
F. = 245-246°C (n-Propanol)
59
51
52
H -CH2-
H -CH2-
F. = 210-211°C (Isopropanol)
F. = 214-216°C (Isopropanol)
72
45
53
-N N - CH_ y H -CH2-
v_i
>
ch3
55 -N'
/
F. = 237-240°C (Zers.) (Isopropanol)
F. = 237-239°C (Äthanol)
\
CHs
CÜ3 -CH2-CH2- Hydrochlorid: F. = 220-221°C (Acetonitril)
57
46
47
56 -NH-CH,
57 -NH-CH.
ÌH,
,0
H -CH2-
H -CH2-
168-170°C
(Essigsäureäthylester)
181-183°C (Äthanol)
49
50
-NH-CH,-,-
58 2
I
CH,
H -CH2-
179-180°C (Äthanol)
30 13
637956
12
Beispiel Ri
Rz A
Schmelzpunkt (umkrist. aus) Ausbeute 9
hergestellt gemäss Beispiel
59 -nh-ch,
h . -cm-
169-171°C (Acetonitril)
51
60 -n-ch,
L
H -CH2-
C2H5
ei -nh-ch2-ch2
H -CH2-
n-
ÒH,
143-145°C 43
(Cyclohexan/Essigsäure-
äthylester)
154-156°C (Butylacetat)
31
13
13
62 -nh-ch,
63
-u-
!
ch2-ch3
CHs -CH2-CH2- 84-86°C
(Cyclohexan/Essigsäure-äthylester)
49
H -CH2-
219-221°C (Isopropanol)
63
13
64
65
CH3 -CH2-
162-163°C (Isopropanol)
H -CH2-CH2- 207-209°C (Äthanol)
81
65
66 -n-ch2-ch2
CH3 -CH2-
i ch,
141-144°C
(Essigsäureäthylester)
32
67 -nh-ch2-
ch-j
CH3 -CH2-
179-181°C (Isopropanol)
54
68 -nh-ch,
2Ht5
c2h5 -CH2-
119-120°C (Acetonitril)
46
13
637956
Beispiel Ri
R2 A
Schmelzpunkt (umkrist. aus) Ausbeute %
hergestellt gemäss Beispiel
69 -nh-CH2__n
70 -nh-ch2-
71 -nh-ch2
3
ch3 -ch2-
4h2-ch2-ch3
?
ch3 -ch2-
ch2-ch-ch2
CHs -ch2-
;h2-ch2-ch2-ch,
147-148°C
(Essigsäureäthylester)
123-125°C
(Essigsäureäthylester/ Cyclohexan)
52
45
64-67°C 34
(Essigsäureäthylester/Cyclo-
hexan)
72 -nh-ch,
73
'n-
l
C2H5
CH3 -(CH2)5-
H -(CH2)s-
Hydrobromid: 186-188°C
(Isopropanol/Äthanol)
140-142°C
(Essigsäureäthylester)
50
58
74 NH-CH,
n'
H -CH2-
150-152°C (Acetonitril)
41
ch2-ch2-ch3
75 nh-ch2-
•n
H -CH2-
ch2-ch=ch2
126-128°C
(Essigsäureäthylester/ Cyclohexan
35
nh-ch,
76
N'
i
Hj.
* 5
CKb -CH2-
97-100°C (Diäthyläther)
41
nh-chn~k
77 2 \N.
H -ch2-
ch2-ch2-ch2.-ch3
114-116°C (Butylacetat)
31
637956
14
Beispiel Ri
Ra
Schmelzpunkt (umkrist. aus)
Ausbeute %
hergestellt gemäss Beispiel
78
nh-ch,
n ch3
-ch2-
78-81°C (Diäthyläther)
27
ch2-ch=ch2
79
nh-ch
H
-ch2-
Zusammensetzung:
1 Tablette enthält:
Wirkstoff
Milchzucker
Kartoffelstärke
Magnesiumstearat
86-88°C (Diäthyläther)
32
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze lassen sich in an sich bekannter Weise in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen, z.B. in Lösungen, Suppositorien, Tabletten oder Teezubereitungen, einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene bei peroraler Applikation im allgemeinen 5 bis 50 mg, die bevorzugte Einzeldosis 10 bis 30 mg, die Tagesdosis im allgemeinen 20 bis 100 mg, die bevorzugte Tagesdosis 30 bis 100 mg.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Herstellung einiger pharmazeutischer Zubereitungsformen:
Beispiel I
Tabletten mit 10 mg I !--([( l-Äthyl-2-pyrrolidinyl)methyl- 35 amino]-
acetyl}~5,11 -dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l ,4]benzodiazepin-6-on
Dragéegewicht:
300 mg
Beispiel III
Ampullen mit 2 mg 1 l-([(l-Äthyl-2-pyrrolidinyl)methylammo]acetyl}-5,l 1-dihy-dro-5-methyl-6H-pyrido[2,3-b][l,4]-benzodiazepin-6-on-dihydrochlorid
30
Zusammensetzung: 1 Ampulle enthält: Wirkstoff Natriumchlorid Dest. Wasser
2,0 mg 8,0 mg ad 1 ml
Herstellungsverfahren:
Die Wirksubstanz und Natriumchlorid werden in dest. Wasser gelöst und anschliessend auf das gegebene Volumen aufgefüllt. Die Lösung wird sterilfiltriert und in 1-ml-Ampullen abgefüllt.
Sterilisation:
20 Minuten bei 120°C.
10,0mg 148,0 mg 60,0 mg 2,0 mg 45 220,0 mg
Herstellungsverfahren:
Aus Kartoffelstärke wird durch Erwärmen ein 10%iger Schleim hergestellt. Die Wirksubstanz, Milchzucker und die restliche Kartoffelstärke werden gemischt und mit obigem Schleim durch ein Sieb der Maschen weite 1,5 mm granuliert. Das Granulat wird bei 45°C getrocknet, nochmals durch obiges Sieb gerieben, mit Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten verpresst.
Beispiel IV
Suppositorien mit 15 mg 1 l-{[(l-Äthyl-2-pyrrolidinyl)-methylamino]acetyI}-5,1 l-dihydro-5-methyl-6H-pyrido-[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
50
55
Zusammensetzung:
I Zäpfchen enthält:
Wirkstoff
Zäpfchenmasse (z.B. Witepsol W 45R)
15,0 mg 1685,0 mg 1700,0 mg
T ablettengewicht: Stempel:
220 mg 9 mm
Herstellungsverfahren:
Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird in der geschmolzenen und auf 40°C abgekühlten Zäpfchenmasse suspendiert. Man giesst die Masse bei 37°C in leicht vorgekühlte Zäpfchenformen aus.
60
Beispiel II
Dragées mit 10 mg 1 l-{[(l-Äthyl-2-pyrrolidinyl)methyl-amino]acetyl}-5, ll-dihydro-5-methyl-6H-pyrido[2,3-b][l,4]-benzodiazepin-6-on
Die nach Beispiel I hergestellten Tabletten werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragées werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Zäpfchengewicht:
1,7 g
65 Beispiel V
Tropfen mit 10 mg 1 l--([(l-Äthyl-2-pyrrolidinyl)methyl-amino]acetyl)--5,11 -dihydro-5-methyl-6H-pyrido[2,3-b][l,4]-benzodiazepin-6-on-dihydrochlorid
15
637 956
Zusammensetzung:
100 ml Tropflösung enthalten:
p-Oxybenzoesäuremethylester 0,035 g p-Oxybenzoesäurepropylester 0,015 g
Anisöl 0,05 g
Menthol 0,06 g
Äthanol rein 10,0g Wirkstoff 1,0 g N atriumcyclamat 1,0 g
Glycerin 15,0g Dest. Wasser ad 100,0 ml
Herstellungsverfahren:
Die Wirksubstanz und Natriumcyclamat werden in ca. 70 ml Wasser gelöst und Glycerin zugefügt. Man löst die p-Oxy-5 benzoesäureester, Anisöl sowie Menthol in Äthanol und fügt diese Lösung unter Rühren der wässrigen Lösung zu. Abschliessend wird mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt und schwebeteilchenfrei filtriert.
«
1 ml Tropflösung = 10 mg Wirkstoff
B
Claims (14)
- 637956PATENTANSPRÜCHE 1. In 11-Stellung substituierte 5,1 l-Dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on-derivate der Formel INCO - A - Rn in derRidie freie Amino-, tert.-Butylamino, N-Cyclohexyl-N-me-thylamino-, Dibenzylamino-, Benzylamino-, Trimethoxyben-zylamino-, l-Äthyl-2-pyrrolidinylmethylamino-, l-Äthyl-3-piperidinylamino-, 9-Methyl-3,9-diazabicyclo [3.3.1 .]nonan-3-yl-, 1,2,5,6-Tetrahydro-l -pyridyl-, 1,2,3,6,7,8,9,9a-Octahydro-4H-pyrazino[l ,2-a]pyrimidin-l (oder-8)yl-, eine 3- oder 4-Hydroxypiperidino- oder Metho-xypiperidino-, l,2,3,4-Tetrahydro-2-isochinolyl-, 3-Aza-spiro[5.5]undecan-3-yl-, 4-Oxopiperidinogruppe oder deren Äthylenketal, die Hexahydro-3-methyl-l-pyrimidinyl-, Thio-morpholino- oder 1-Oxido-thiomorpholinogruppe, die Hexahydro-4-methyl-1 H-1,4-diazepin-1 -yl-oder 2,6-Dime-thylmorpholinogruppe, die 1,4-Diazabicyclo[4.3.0]nonan-4-yl,l,2,5,6-Tetrahydro-pyrid-l-yl, (l-Methyl-pyrrolidin-2-yl)äthylamino-, (l-Methylpyrrolidin-2-yl)methylamino-, (l-n-Propyl-pyrrolidin-2-yl)methylamino-, (1 -Allyl-pyrro-lidin-2-yl)methylamino-, (l-n-Butyl-pyrrolidin-2-yl)methyl-, amino-, (l-Benzyl-pyrrolidin-2-yl)methylamino-, (Furan-2-yl)methylamino-,(Tetrahydrofuran-2-yl)-methylamino-, oder die N-[( 1 -Äthylpyrrolidin-2-yl)methyl]-N-methylamino-gruppe, die (l-Äthyl-pyrrolidin-3-yl)-methylamino- oder die (l-Allyl-pyrrolidin-3-yl)-methylaminogruppe,A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen undR2 ein Wasserstoffatom oder die Methyl- oder Äthylgruppe, bedeuten, wobeiRi jedoch auch die Dimethylamino-, Diäthylamino-, Dipro-pylamino-, Di-isopropylamino-, Di-n-butylamino-, Di-iso-butylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, 4-Benzylpiperidino, eine durch die Methyl- oder Äthylgruppe substituierte Piperi-dinogruppe oder die Morpholinogruppe bedeuten kann, sofern dann A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
- 22cu)',N CONHaiA0-Cin derR2 und A wie im Anspruch 1 definiert sind und Hai ein Halogenatom darstellt,mit einem Amin der Formel IIIRi-H (III),Ri die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt und gegebenenfalls anschliessend eine so erhaltene Verbindung der Formel I in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.2.1 l-([(l-Äthyl-2-pyrrolidinyl)methylamino]acetyl}-5,l 1-dihydro-5-methyl-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on und dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren als Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1.
- 3.5,11-Dihydro-l l-[(4-methoxypiperidino)acetyl]-6H-pyrido[2,3-b] [l,4]benzodiazepin-6-on und dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren als Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1.
- 4.5,11-Dihydro-l l-[3-(2-methylpiperidino)propionyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on und dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren als Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1.
- 55.5,11-Dihydro-l l-(3-piperidinopropionyl)-6H-pyrido[2,3-b] [l,4]benzodiazepin-6-on und dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren als Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1.
- 6.5,11-Dihydro-l l-(4-pyrrolidino-butyryl)-6H-pyrido[2,3-b] [l,4]benzodiazepin-6-on und dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren als Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1.
- 7.1 l-[(l-Äthyl-3-piperidyl)aminoacetyl]-5,l l-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on und dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren als Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1.
- 8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 11-Halogenacyl-5,1 l-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on der Formel II D
- 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem indifferenten Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Alkohol, Keton, Äther oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchführt.
- 10IS20253035404550556065637956Anspruch 1, worin R2 und A die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und Ri die freie Aminogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 1 l-Halogenacyl-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on der Formel IIR,R,N(II)■COR,NCO(II),o-c - A - Hai in der r2 und A wie oben definiert sind und Hai ein Halogenatom darstellt,in einem organischen, indifferenten Lösungsmittel durch Erhitzen auf Rückflusstemperatur mittels eines halogenwasserstoffbindenden Mittels in eine Verbindung der Formel II'(II'),NCOO-C - A - Hai in der r2 und A wie im Anspruch 1 definiert sind und Hai ein Halogenatom darstellt,mit Benzylamin umsetzt, die dabei entstehende Benzylami-noverbindung durch katalytische Hydrierung in eine Verbindung der Formel I, in der Ri die freie Aminogruppe bedeutet, überführt und gegebenenfalls anschliessend eine so erhaltene Verbindung der Formel I in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines halo-genwasserstoffbindenden Mittels, vorzugsweise in Gegenwart eines Alkalicarbonates oder Alkahlihydrogencarbo-nates oder eines tertiären organischen Amins durchführt, wobei man als halogenwasserstoffbindendes Mittel auch einen Überschuss des Amins der Formel III einsetzen kann.
- 11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren nach
- 12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren nach Anspruch 1, worin Ri und r2 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 1 l-Halogenacyl-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l ,4]benzodiazepin-6-on der Formel II15worin r2 wie im Anspruch 1 definiert ist und 20 R' eine geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, überführt und diese Verbindung anschliessend mit einem Amin der Formel III25 R,-H(HI),in derRi die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen bis zum 30 Siedepunkt des Reaktionsgemisches umsetzt und gegebenenfalls anschliessend eine so erhaltene Verbindung der Formel I in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.
- 13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, 35 dass man als Lösungsmittel Alkohole, Ketone, Äther oder aromatische Kohlenwasserstoffe und als halogenwasserstoff-bindende Mittel Alkalicarbonate oder Alkalihydrogencarbo-nate oder tertiäre organische Amine verwendet.
- 14. Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehreren Ver-40 bindungen nach Anspruch 1 und Träger- und/oder Hilfsstoffen.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2724478A DE2724478C2 (de) | 1977-05-31 | 1977-05-31 | 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH637956A5 true CH637956A5 (de) | 1983-08-31 |
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ID=6010286
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| CH586378A CH637956A5 (de) | 1977-05-31 | 1978-05-29 | In 11-stellung substituierte 5,11-dihydro-6h-pyrido-(2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel. |
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