DE1795176C3 - hT-substituierte 5-Aminoacetyl-5,10-dihydro-l lH-dibenzo eckige Klammer auf b,e eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu diazepin-11one und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
hT-substituierte 5-Aminoacetyl-5,10-dihydro-l lH-dibenzo eckige Klammer auf b,e eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu diazepin-11one und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
in der R1 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe,
R2 und R3 Wasserstoff- oder Halogenatome,
für R2 in 2- oder 3-Stellung, und R4 einen
über das Stickstoffatom an das Kohlenstoffatom der Acetylgruppe gebundenen Pyrrolidino-, Piperidino-,
Morpholino- oder Piperazinorest, wobei der Piperazinorest an seiner Iminogruppe durch
die Methyl- oder Hydroxyäthylgruppe oder einen gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierten
Benzylrest substituiert sein kann, bedeutet, sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze
mit anorganischen oder organischen Säuren.
2. S^O-Dihydro-S-morpholinoacetyl-l 1 H-dibenzo[b,e]
[l,4]di.izepin-l 1-on und dessen Säureadditionssalze.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
ein 5 - Halogenacetyl - 5,10 - dihydro - 11 H - dibenzo[b,e][l,4]diazepin-11-on
der allgemeinen Formel II
N-C
40
45
R2 (H)
in der die Reste R1 bis R3 wie im Anspruch 1
definiert sind und Hai ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R4H
(IH)
in der der Rest R4 die im Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen aufweist, in an sich bekannter Weise umgesetzt wird und, falls eine Verbindung der allgemeinen
Forme! I erhalten wird, in der der Rest R4 eine 4-Benzyl-piperazinogruppe darstellt, diese
gewünschtenfalls nach an sich bekannten Methoden nachträglich in eine Verbindung mit einem in
4-Stellung unsubstituierten Piperazinorest übergeführt
und/oder gegebenenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I nach an
sich bekannten Methoden mit anorganischen odei organischen Säuren in ihre physiologisch vertrag
liehen Säureadditionssalze übergeführt wird.
4. Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehre
len der Verbindungen gemäß Anspruch 1 und üblichen pharmazeutischen Träger- und/oder Hilfsstoffen.
10 Die Erfindung betrifft neue, N'-substituierte 5-Aminoacetyl
- 5,10 - dihydro - 11H - dibenzo [b,e] [ 1,4]diazepin-11-one
der allgemeinen Formel
15
O=C-CH2-R4
sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze und Verfahren zur Herstellung.
Die Reste R1 bis R4 haben die folgenden Bedeutungen
: R1 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, R2 und R3 Wasserstoff- oder Halogenatome, für R2 in
2- oder 3-Stellung, und R4 einen über das Stickstoffatom
an das Kohlenstoffatom der Acetylgruppe gebundenen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder
Piperazinorest, wobei der Piperazinorest an seiner Iminogruppe durch die Methyl- oder Hydroxyäthylgruppe
oder einen gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierten Benzylrest substituiert sein kann.
Die neuen Verbindungen werden dadurch erhalten, daß man ein S-Halogenacetyl-SJO-dihydro-llH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin
- 11 - on der allgemeinen Formel
(II)
O=C-CH2-HaI
in der die Reste R1 bis R3 wie eingangs definiert sind
und Hai ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R4H (III)
in der der Rest R4 die oben angegebenen Bedeutungen
aufweist, nach an sich bekannten Methoden umsetzt. Die Umsetzung erfolgt vorteilhaft in einem indifferenten
Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Zusatz eines säurebindenden Mittels, bei erhöhten Temperaturen,
vorzugsweise bei der Siedetemperatur des ver-
wendeten Lösungsmittels. Als Lösungsmittel werden vorzugsweise Äthanol, Aceton oder Dioxan verwendet,
es können aber auch aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol eingesetzt werden. Setzt
man das sekundäre Amin der allgemeinen Formel III 5 in einem genügenden Überschuß ein, so kann dieses
den frei werdenden Halogenwasserstoff binden, man kann aber auch andere halogenwasserstoffbindende
Mittel, z. B. Alkalicarbonate oder Alkalihydrogencarbonate, zusetzen.
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der der Rest R4 eine unsubstituierte
Piperazinogruppe bedeutet, stellt man zweckmäßigerweisc zuerst eine Verbindung der allgemeinen Formel
I her, in welcher der Rest R4 eine 4-BenzyIpiperazinogruppe
bedeutet, und hydriert diese Verbindung nach an sich bekannten Methoden, z. 3. mit Wasserstoff
in Gegenwart von Palladium auf Aktivkohle, wodurch der Benzylrest entfernt wird.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls durch Umsetzung mit
anorganischen oder organischen Säuren nach an sich bekannten Methoden in ihre physiologisch verträglichen
Säureadditionssalze übergeführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Maleinsäure. Bernsteinsäure.
Oxalsäure als geeignet erwiesen.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind literaturbekannt oder lassen sich in Anlehnung
an literaturbekannte Methoden hersteilen (A. M. M ο η r ο et al., J. Med. Chem. 6, 255 [1963]).
Die dabei entstehenden Verbindungen der allgemeinen Formel II brauchen nicht isoliert und gereinigt
zu werden, sie können in rohem Zustand Tür die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I
eingesetzt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I. in welcher der Rest R4 eine Dimethylamine- oder Diäthylaminogruppe
bedeutet, sind literaturbekannt. Es sind auch solche Verbindungen bekannt, bei denen
in der allgemeinen Formel I der Dialkylamino-acetylrest durch einen Dialkylaminopropionylrest ersetzt
ist. über eine biologische Wirksamkeit dieser Verbindungen wird nicht berichtet (A. M. M ο η r ο et al..
J. Med. Chem. 6. 255 [1963]).
überraschenderweise wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen
Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze wertvolle therapeutische Eigenschaften
besitzen, so wirken insbesondere die einen gegebenenfalls substituierten Piperazinorest am Acetylrest
enthaltenden Verbindungen ulkushemmend und sekretionshemmend. Verbindungen der allgemeinen
Formel I, die in 11-Stellung einen basisch substituierten
Propionylrest besitzen, zeigen dagegen keine ausgeprägte ulkushemmende und sekretionshemmende
Wirkung.
Es wurden die folgenden Substanzen
A = S.lO-Dihydro-S-pyrrolidinoacetyl-11
H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-l 1-on
(vgl. Beispiel 12)
(vgl. Beispiel 12)
B = S.lO-Dihydro-S-piperidinoacetyl-
11 H-dibenzo[b,e] [l,4]diazepin-l 1-on
(vgl. Beispiel 10) ti
C = SJO-Dihydro-S-morphoIinoacetyl-
11 H-dibenzo[b,e] [l,4]diazepin-l 1-on
(vgl. Beispiel 11)
(vgl. Beispiel 11)
D = S.lO-Dihydro-S-piperazinoacetyl-11
H-dibenzo[b,e] [ 1,4]diazepin-l 1 -on-
dihydrochlorid (vgl. Beispiel 7) E = 5,10-Dihydro-5-[(4-methyIpiperazino-acetyl]-11
H-dibenzG[b,e] [l,4]diazepin-l 1-on-
dihydrocbJorid (vgl. Beispiel 1) F = 5,10-Dihydro-5H[[4-(2-methylbenzyl)-piperazino]-acetyl}-l
1 H-dibenzo[b,e] [1,4]-
diazepin-11-on (vgl. Beispiel 9) G = 2-Chlor-5,10-dihydro-5-[(4-methylpiperazino)-acetyl]-l
1 H-dibenzo[b,e] [l,4]diazepin-
11-on-dihydrochlorid (vgl. Beispiel 2)
H = 3-Chlor-5,10-dihydro-5-[(4-methylpiperazino)-acetyl]-l
1 H-dibenzo[b,e] [l,4]diazepin-l 1-on-
dihydrochlorid (vgl. Beispiel 3) I = 8-ChIor-5,10-dihydro-5-[(4-methylpiperazino)-acetyl]-l
1 H-dibenzo[b,e] [l,4]diazepin-
11-on (vgl. Beispiel 4)
J = SJO-Dihydro-lO-methyl-S-morpholinoacetyl-11 H-dibenzor_b,e][l,4]diazepin-l I-on-
J = SJO-Dihydro-lO-methyl-S-morpholinoacetyl-11 H-dibenzor_b,e][l,4]diazepin-l I-on-
hydrochlorid (F. 160 bis 165° C)
K = 5,10-Dihydro-10-methyI-5-{[4-(2-hydroxyäthyl)-piperazino]-acetyl}-l
1 H-dibenzo-
[b,e][l,4]diazepin-ll-on (F. 80 bis 82 C)
L = 2-Chlor-5,10-dihydro-5-piperidinoacetyI-11
H-dibenzo[b,e] [ 1,4]diazepin-11 -on
(F. 189. bis 1900C)
M = 2-ChIor-5,10-dihydro-IO-methyl-5-[(4-methyl-
M = 2-ChIor-5,10-dihydro-IO-methyl-5-[(4-methyl-
piperazino)-acetyl]-l 1 H-dibenzo[b,e] [1.4]-
diazepin-1 l-on-dihydrochlorid
(vgl. Beispiel 5)
im Hinblick auf ihre hemmende Wirkung auf die Bildung von Stress-Ulcera bei Ratten, ihre akute Toxizität
und auf ihre spasmolytische Wirkung, bezogen auf Atropin, unter Berücksichtigung der akuten
Toxizität, untersucht und mit dem im Handel befindlichen
Z = N-(/?-Cyclohexyl-/J-hydroxy-0-phenyläthy1)-N'-methylpiperazinmethosulfat
verglichen. Des weiteren werden die Substanzen A bis M auf ihre pupillenerweiternde Wirkung und ihre
Wirkung auf die Speichelsekretion untersucht und in diesen unerwünschten Nebenwirkungen mit Atropin
verglichen.
Die hemmende Wirkung auf die Bildung von Stress-Ulcera bei Ratten wurde nach der Methode von
K. Takagi und S. Okabe, Jap. J. Pharmac. 18,
9 bis 18 (1968), untersucht. Gefütterte Ratten beiderlei
Geschlechts mit einem Körpergewicht zwischen 220 und 260 g wurden einzeln in kleine Drahtkäfige gesetzt
und anschließend senkrecht in ein Wasserbad, welches bei einer Temperatur von 23° C konstant gehalten
wurde, 16 Stunden lang so eingestellt, daß nur noch der
Kopf und das Brustbein über die Wasseroberfläche herausragten. Die Wirksubstanzen wurden etwa 5 bis
10 Minuten vorher den Tieren peroral verabreicht. Pro Substanz wurden fünf Tiere verwendet. Die Kontrolltiere
erhielten in gleicher Weise 1 ml einer 0,9%igen physiologischen Kochsalzlösung. Nach
18 Stunden wurden die Ratten mittels einer Überdosis
von Chloräthyl getötet, der Magen entnommen, entlang der großen Kurvatur aufgeschnitten und auf eine
Korkscheibe ausgespannt. Die Auswertung erfolgte nach den in Med. Exp. 4,284 bis 292 (1961), beschriebenen
Verfahren von Marazzi-Uberti und
T u r b a und nach T a k a g i und O k a b e (s. oben
zitierte Literaturstelle).
Die spasmolytische Wirkung wurde in vitro am Meerschweinchen-Colon in der Versuchsanordnung
nach R. Magnus, Pflügers Archiv 102, 123 (1904), bestimmt. Zur Krampferzeugung diente Acetylcholin,
als Vergleichssubstanz Atropinsulfat. Das Spastikum wurde 1 Minute vor der Zugabe des Spasmolytikums
zugegeben, die Einwirkungszeit des Spasmolytikums betrug 1 Minute.
Die akute Toxizität wurde nach peroraler Applikation der Wirksubstanzen an nüchterne, weiße Mäuse
von 18 bis 20 g Körpergewicht bestimmt und die LD50 nach L i t c h f i e 1 d und W i 1 c ο χ ο η errechnet.
Die Beobachtungszeit betrug 14 Tage. Es kam je Dosis eine Gruppe von zehn Mäusen zur Anwendung.
Die mydriatische Wirkung wurde nach der Methode von Puiewka (Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp.
Path. Pharmakol. 168,307 [1?32]) an weißen Mäusen beiderlei Geschlechts im Gewicht von 18 bis 25 g
untersucht. Nach zweimaliger Messung zur Feststellung der normalen Pupillenwerte wurden die Festsubstanzen
und das Atropinsulfat, jeweils in destilliertem Wasser gelöst, subcutan injiziert. Die weiteren
Messungen erfolgten dann alle 10 Minutes bis zu insgesamt einer Stunde. Pro Dosis wurden vier Tiere
verwendet. Der zu einer bestimmten Meßzeit maximal erreichte Durchschnittswert in jeder Versuchsgruppe
wurde mit dem entsprechenden Normaldurchschnittswert (= 1GO%) verglichen. Die so ermittelten Prozentzahlen
wurden schließlich auf Atropin = 1 umgerechnet.
S Die Speicheisekretion wurde nach der Methode von Lavy und Mulder, Arch.inL Pharaacodyη. 178,
437 (1969), untersucht. Als Versuchstiere dienten männliche Mäuse im Gewicht von 25 g, die mit Urethan
(1,8 mg/kg) in 9%iger Lösung Lp. anästhesiert
ίο waren. Diese Tiere bekamen Atropinsulfat oder die
Testsubstanzen subcutan verabreicht.
15 Minuten nach der Injektion wurden 2 mg/kg Pilocarpin subcutan injiziert. Die Mäuse wurden dann
sofort mit dem Kopf nach unten auf eine Aluminium-
is platte mit einer Neigung von 10° plaziert, die mit
Filterpapier bedeckt war. Die Speichelsekretion wurde vom Augenblick der Pilocarpin-Injektion an 25 Minuten
lang gemessen. Die Mäuse wurden jedoch nach 5 Minuten ein kurzes Stück zurückgezogen, so daß am
Ende des Versuchs fünf Speichelflecken auf dem Papier zurückbiieben. Diese necken wurden planimetriert
und der Mittelwert für jede Dosisgruppe bestimmt.
Die Kontrolltiere erhielten nur Pilocarpin. Aus den so bestimmten Mittelwerten wurde die ED50 graphisch
»5 bestimmt und hieraus die Relation zu Atropin = 1
berechnet. Pro Dosis wurden jeweils fünf Tiere verwendet.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
| Ulkushemmung in Vc | (Ratte) | mg/kg | 12,5 | Spasmolysc | Pupillen | Speichel | DL50 peroral | |
| nach peroraler Applikation von | 25 | 63 | (Acetylcholin), | erweiterung, | sekretion, | mg/kg Maus | ||
| Substanz | 79 | 69 | bezogen auf | bezogen auf | bezogen auf | |||
| 50 | 74 | 58 | Atropin = 1 | Atropin = 1 | Atropin = 1 | 860 | ||
| A | 95 | 69 | 16 | 1/60 | 1/32 | 600 | ||
| B | 84 | 32 | 79 | 1/60 | 2300 | |||
| C | 84 | 85 | 27 | 1/500 | 1/94 | >3000*) | ||
| D | 79 | 51 | 11 | 1562 | ||||
| E | 95 | 63 | 21 | 1/10 | 1/5 | >1500**) | ||
| F | 78 | 67 | 21 | 1/62 | 1/180 | >2000***) | ||
| G | 95 | 67 | 58 | 1/10 | 1/16 | 1800 | ||
| H | 83 | 74 | 51 | 1/59 | >1500+) | |||
| I | 89 | 76 | 69 | 1/25 | 1/8 | 1650 | ||
| J | 84 | 79 | 56 | 1/80 | >1500++) | |||
| K | 78 | 78 | 0 | 1/125 | 1/120 | 5500 | ||
| L | 90 | 57 | 1/30 | 1/40 | 1555 | |||
| M | 89 | 1/60 | 1/100 | 810 | ||||
| Vergleichs | 84 | 1 | ||||||
| substanz Z | ||||||||
*) Bei 3000 mg/kg 1 von S Tieren gestorben.
♦*) Bei ISOO mg/kg 0 von 5 Vieren gestorben.
***) Bei 2000 mg/kg 2 von 5 Tieren gestorben.
+) Bei 1500 mg/kg 2 von 6 Tieren gestorben.
++) Bei 1500 mg/kg 0 von 5 Tieren gestorben.
Die spasmolytische Wirkung der Substanzen A bis M ist, verglichen mit der des Atropinsulfats und
der bekannten Substanz Z, bedeutend schwächer. Bis auf die Substanz B sind alle Substanzen weniger toxisch
als die Substanz Z.
Atropin selbst besitzt eine ungefähr gleich starke ulkushemmende Wirkung wie die Substanzen A bis M;
letztere sind jedoch dem Atropin durch eine ausgeprägte
Symptom- und Organspezifität weit überlegen, so treten die übrigen anticholinergischen Eigenschaften
und unerwünschten Nebenwirkungen, z. B. die peristaltikhemmende Wirkung am Darm, Akkomodationsstörungen
am Auge und Hemmung der Speichelsekretion, deutlich zurück.
Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung:
5,10-Dihydro-5-[(4-methylpiperazino)-acetyl]-11
H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-l 1-on
10,Og S-Chloraceiyl-S.lO-dihydro-ll H-dibenzo-[b,e][l,4]diazepin
- 11 - on und 15 ml N- Methylpiperazin wurden in 300 ml absolutem Benzol 18 Stunden
unter Rückfluß erhitzt, dann wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in
20%iger Salzsäure gelöst und die Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Isopropanol/
Wasser umkristallisiert. Man erhielt das Dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 220°C (Zersetzung).
Ausbeute: 33% (der Theorie).
Dihydrochlorid: C20H24Cl2N4O2 (423,4)
Berechnet ... C 56,74, H 5,71, N 13,23, CI 16.75; gefunden .... C 57,00, H 5,92, N 12,72, Cl 16,40.
2-Chlor-5,10-dihydro-5-[(4-methylpiperazino)-acetyl]-!
1 H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-l 1-on
7,35 g 2 - Chlor - 5,10 - dihydro - 11 H - dibenzo-[b,e][l,4]diazepin-11-on
in 400ml absolutem Toluol wurden mit 22,6 g Chloracetylchlorid versetzt und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung
wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand wurde in wenig Toluol erhitzt und die nach dem Erkalten
abgeschiedenen Kristalle des 2-Chlor-5-chloracetyl-5,10-dihydro
-11 H - dibenzo[b,e] [ 1,4]diazepin -11 - on
in 50 ml absolutem Dioxan gelöst. Unter Rühren tropfte man bei 500C 10,0 g N-Methylpiperazin zu
und erhitzte weitere 3 Stunden unter Rückfluß. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand
wurde mit einem Gemisch von 20%iger wäßriger Salzsäure und Äthanol (1:1) versetzt, wobei das Dihydrochlorid
des 2-ChIor-5,10-dihydro-5-[(4-methylpiperazino) - acetyl] -11H - dibenzo[b,e] [ 1,4]diazepin-11-on
ausfiel. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von 10%iger Salzsäure und Äthanol (2:3)
unter Zusatz von Aktivkohle zeigte die Substanz einen Schmelzpunkt von 225 bis 228° C (Zersetzung).
Ausbeute: 78% (der Theorie).
Dihydrochlorid: C20H23Cl3N4O2 (457,8)
Berechnet ... C 52,47, H 5,07, N 12,24, Cl 23,23: gefunden .... C 52,45, H 5,26, N 11,92, Cl 23,15.
3-Chlor-5,10-dihydro-5-[(4-methylpiperazino)-acetyl]-l
1 H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-l 1-on
Hergestellt aus 12,25 g 3 - Chlor - 5,10 - dihydro-11
H-dibenzo[b,e] [l,4]diazepin-11 -on, 400 ml absolutem
Toluol und 22,6 g Chloracetylchlorid und Umsetzung des hierbei gebildeten S-Chlor-S-chloracetyl-5,10-dihydro-11
H-dibenzo[b,e] [l,4]diazepin-11 -on mit 20,0 g N-Methylpiperazin in 200 ml absolutem
Dioxan nach der im Beispiel 2 beschriebenen Weise. Das Dihydrochlorid des 3 - Chlor - 5,10 - dihydro-5
- [(4 - methylpiperazino) - acetyl] - 11 H - dibenzo-[b,e][l,4]diazepin-ll-on
erhielt man aus der Bast mit ätherischer Salzsäure, das nach dem Umkristallisieren
aus einem Gemisch von Äthanol/Dimethylformamid (5:1), angesäuert mit wenig 20%iger Salzsäure,
bei 223 bis 2250C unter Zersetzung schmolz.
Ausbeute: 57% (der Theorie).
Dihydrochiorid: C20H23Cl3N4O2 (457,8)
Berechnet ... C 52,47, H 5,07, N 12,24, Cl 23,23; gefunden ... C 52,20, H 5,29, N 11,95, Cl 23,05.
8-Chlor-5,10-dihydro-5-[(4-methylpiperazino)-acetyl]-l i H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-l 1-on
Hergestellt aus 10,0 g 8 - Chlor - 5,10 - dihydro-11
H -dibenzo[b,e] [l,4]diazepin-l 1 -on, 300 ml absolutem Toluol und 22,6 g Chloracetylchlorid und Umsetzung
der hierbei gebildeten S-Chlor-S-chloracetyl-5,10
- dihydro - HH - dibenzo[b,e][l,4]diazepin-11
-on mit 20,0g N-Methylpiperazin in 200ml absolutem Dioxan nach der im Beispiel 2 beschriebenen
Weise. Nach dem Abdestillieren des Dioxans wurde der Rückstand in Wasser gelöst, mit verdünntem
Ammoniak alkalisch gemacht und mit Chloroform ausgeschüttelt. Der nach dem Eindampfen des Chloroformextraktes
verbleibende Rückstand wurde aus Methanol unter Zusatz von Aktivkohle kristallisiert.
Das 8-Chlor-5,10-dihydro-5-[(4-methylpiperazino)-acetyl] - HH - dibenzo[b,e][l,4]diazepin - 11 - on
wurde aus Äthanol/Isopropanol (1:1) umkristallisiert und schmolz bei 199 bis 201°C.
Ausbeute: 78% (der Theorie).
Ausbeute: 78% (der Theorie).
C20H21ClN4O2 (384,9):
Berechnet ... C 62,41, H 5,50, N 14,56, CI 9,21; gefunden .... C 62,30, H 5,33, N 14,56, Cl 9,39.
2-ChIor-5,10-dihydro-10-meihyl-5-[(4-methylpiperazino)-acetyl]-l
1 H-dibenzo[b,e] [l,4]diazepin-
11-on
40
40
benzo[b,e][l,4]diazepin - H - on (erhalten durch Reaktion der Kaliumverbindung des 2-Chlor-5,10-dihydro
-11 H - dibenzo[b,e] [l,4]diazepin -11 - on mit
Methyljodid in Dioxan, F. = 213 bis 2140C) und 11,3 g Chloracetylchlorid wurden in 200 ml absolutem
Toluol 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand wurde
aus Xylol umkristallisiert. 8,4 g des hierbei erhaltenen 2 - Chlor - 5 - chloracetyl - 5,10 - dihydro -10 - methyl-11
H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-on vom F. 198 bis 200° C wurden mit 10,0 g N-Methylpiperazin in
100 ml absolutem Dioxan 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft,
SS der Rückstand wurde mit Ammoniak versetzt und mit Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroformextrakte
wurden nach Waschen mit Natriumhydrogencarbonatlösung mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum
eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthanol gelöst, und das Dihydrochlorid wurde mit ätherischer
Salzsäure gefällt Es schmolz nach dem Umkristallisieren aus Äthanol, versetzt mit wenig wäßriger Salzsäure,
bei F. 246 bis 248° C unter Zersetzung. Ausbeute: 90% der Theorie.
Dihydrochlorid: C21H25Cl3N4O2 (471,8)
Berechnet ... C 53,46, H 5,35, N 11,87, C12Z54;
gefunden .... C 53,20, H 5,52, N !1,55, Cl 22,65.
409643/74
4,106
5-[(4-BenzyIpiperazino)-acetyl]-5,10-dihydro-11 H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-l !-on
4,3 g 5-Chloracetyl-5,10-dihydro-11 H-dibenzo-[b,e]
[l,4]diazepin -11 - on und 3 g N - Benzylpiperazin wurden in 200 ml absolutem Benzol 18 Stunden
unter Rückfluß erhitzt. Die heiße Lösung wurde abdekantiert, das Lösungsmitte! wurde im Vakuum abdestilliert,
der Rückstand wurde in verdünnter Salzsäure gelöst und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand
wurde aus 90%igem Äthanol umkristallisiert. Schmelzpunkt des Dihydrochlorids 218 bis 2200C
unter Zersetzung.
Ausbeute: 35%.
Dihydrochlorid: C26H28Cl2N4O2 (499,5)
Berechnet ... C 62,52, H 5,65, N 11,22, Cl 14,20;
gefunden .... C 62,50, H 5,92, N 11,08, Cl 14,03.
S.lO-Dihydro-S-fpiperazinoacetylH 1 H-dibenzo-[b,e]
[l,4]diazepin-l 1-on
2,2 g 5 - [(4 - Benzylpiperazino) - acetyl] - 5,10 - dihydro
-11 H - dibenzo[b,e] [l,4]diazepin -11 - on (hergestellt
aus dem Dihydrochlorid der Verbindung des Beispiels 6 durch Lösen in Wasser, Versetzen mit 45%iger
Natronlauge und Extraktion mit Methylenchlorid und Verdampfen des Lösungsmittels) wurden in 25 ml
Methanol und 0,5 ml Eisessig mit 0,5 g 10%iger Palladiumkohle bei 600C und 50 Atmosphären Druck hydriert.
Die berechnete Menge Wasserstoff war nach 3 Stunden aufgenommen. Nach Filtration vom Katalysator
wurde die Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 20%iger Salzsäure gelöst,
im Vakuum eingedampft, der Rückstand wurde as wäßrigem Aceton umkristallisiert. Man erhielt das
Dihydrochlorid vom F. = 245 bis 247° C (Zersetzung).
Ausbeute: 70%.
Dihydrochlorid: C19H22Cl2N4O2 (409,3)
Berechnet ... C 55,75, H 5,42, Cl 17,32; gefunden .... C 56,00, H 5,71. Cl 17,15.
5,10-Dihydro-5-<[4-(2-hydroxyäthyl)-piperazinolacetylM
1 H-dibenzo[b,e] [l,4]diazepin-l 1-on
4,3 g 5 - Chloracetyi - 5,10 - dihydro -11H - dibenzo-[b,e][l,4jdiazepin-ll-on
und 10 ml N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin wurden in 200 ml absolutem Benzol
18 Stunden unter Rückfluß erhitzt Nach Zusatz von Aktivkohle wurde heiß filtriert und das Filtrat im
Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in verdünnter Salzsäure gelöst. Diese Lösung wurde im
Vakuum eingedampft, der Rückstand wurde aus wäßrigem Aceton umkristallisiert Man erhielt das Dihydrochlorid
vom F. = 213 bis 215°C (Zersetzung)
Ausbeute: 25%.
Dihydrochlorid: C21H26Cl2N4O3 (453,4)
Berechnet ... C55,63, H5,78, N 12,36·
gefunden .... C 55,90, H 6,02, N 12,36.
5,10-Dihydro-5-{ [4-(2-methy lbenzyl)-piperazino]-acetyl}-l
1 H-dibenzo[b,e] [l,4]diazepin-l 1-on
4,3g S-Chloracetyl-SJO-dihydro-llH-dibenzo
[b,e] [l,4]diazepin -11 - on und 5 ml N - (2 - Methyl
benzy])-piperazin wurden in 200 ml absolutem Benzo 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Zusatz vor
Aktivkohle wurde heiß filtriert. Das Filtrat wurde irr
"ο Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Ätha
nol gelöst und mit Äther versetzt. Die hierbei ausge·
fallenen Kristalle wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde
im Vakuum eingedampft, der Rückstand wurde in verdünnter wäßriger Salzsäure gelöst, diese Lösung wurdi
«5 eingedampft, und der Rückstand wurde aus wäßrigem
Aceton umkristallisiert. Das Dihydrochlorid schmols bei 222 bis 223° C unter Zersetzung.
Ausbeute: 25%.
Dihydrochlorid: C27H30Cl2N4O2 (513,5)
Berechnet ... N 10,91, Cl 13,81; gefunden .... N 10,62, Cl 13,35.
^lO-Dihydro-S-piperidinoacetyl-l 1 H-dibenzo-[b,e][l,4]diazepin-l
1-on
4,2 g 5 - Chloracetyl - 5,10 - dihydro -11 H - dibenzo-[b,e][l,4]diazepin-ll-on
und 20ml Piperidin wurden in 200 ml absolutem Benzol 18 Stunden unter
Rückfluß erhitzt. Nach Zusatz von Aktivkohle wurde heiß filtriert, das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wurde aus Äthanol/Äther umkristallisiert.
F. = 198 bis 199° C.
F. = 198 bis 199° C.
Ausbeute: 65% der Theorie.
C2oH21N302 (335,4)
Berechnet ... C71,62, H 6 31 N 12 53· gefunden .... C 71,60, H 6,45, N 12,35.
S.lO-Dihydro-S-morpholinoacetyl-l 1 H-dibenzo-[b,e]
[ 1,4]diazepin-11 -on
4'2 g 5 - Chloracetyl - 5,10 - dihydro -11 H - dibenzo-Lb,e][l,4]diazepin-ll-on
und 15ml Morpholin wurden m 200 ml absolutem Benzo! 18 Stunden unter
Ruckfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das ausgetallene
Morpholin-hydrochlorid abfiltriert, das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand
wurde in Methylenchlorid gelöst, diese Lösung wurde nach dem Waschen mit Wasser eingedampft. Der
Kuckstand wurde aus Essigester/Cyclohexan umkristallisiert.
F. = 188bisl89°C
Ausbeute: 80% der Theorie.
Ausbeute: 80% der Theorie.
C19H19N3O3 (337,4)
6o
6o
6j - -7,64, H 5,68, N .*,-,.,,
gefunden .... C 67,10, H 5,82, N 12,20.
Beispiel 12 5,lQ-Dihydro-5-pyrrolidinoacetyl-l 1 H-dibenzo-
^p
^"Chloracetyl-5,10-dihydro-ll H-dibenzo-,4]diazepin-11-on
und 15 ml Pyrrolidin wur-
den in 200 ml absolutem Benzol 18 Stunden unter
Rückfluß erhitzt. Nach Zusatz von Aktivkohle wurde heiß filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft.
Zur Reinigung wurde der Rückstand in Methylenchlorid gelöst, diese Lösung wurde mit verdünnter Natronlauge
und Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in wenig Aceton gelöst
und auf eine Säule mit neutralem Kieselgel gegeben und mit Aceton eluiert. Die Aceton-Lösung wurde im
Vakuum eingedampft, der verbleibende Rückstand schmolz bei 100 bis 1050C.
Ausbeute: 30% der Theorie.
Ausbeute: 30% der Theorie.
C19H19N3O2 (321,4)
Berechnet ... C 71,01, H 5,96, N 13,07;
gefunden .... C 70,80, H 6,26, N 13,18.
gefunden .... C 70,80, H 6,26, N 13,18.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich in an sich bekannter Weise in die üblichen pharmazeutischen
Zubereitungsformen, z. B. in Lösungen, Tabletten, Dragees oder in Teezubereitungen einarbeiten.
Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene bei peroraler Applikation 5 bis "^O mg, bevorzugt 10 bis
2Om^., die Tagesdosis 20 bis 100 mg, bevorzugt 30
bis 60 nit,
Claims (1)
1. N'- substituierte 5 -Aminoacetyl - 5,10 - dihydro- llH-dibenzo-Cb^p^diazepin-1 !-one
der allgemeinen Formel
(D
O=C-CH2-R4
Priority Applications (22)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19681795176 DE1795176C3 (de) | 1968-08-20 | 1968-08-20 | hT-substituierte 5-Aminoacetyl-5,10-dihydro-l lH-dibenzo eckige Klammer auf b,e eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu diazepin-11one und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| FI692162A FI49509C (fi) | 1968-08-20 | 1969-07-22 | Menetelmä farmakologisesti vaikuttavien 5-asemaan substituoitujen 5,10 -dihydro-11H-dibentso/b,e//1,4/deatsepiini-11-onien ja niiden suolojen valmistamiseksi. |
| RO60620A RO56187A (de) | 1968-08-20 | 1969-07-24 | |
| BG012747A BG16339A3 (bg) | 1968-08-20 | 1969-07-26 | Метод за получаване на нови субституирани в 5-то положение 5,10- дихидро-11н-дибензо (в,е) 1,4-диазепин -11-он |
| US848356A US3634408A (en) | 1968-08-20 | 1969-08-07 | 5-substituted 54)diazepin-11-ones |
| ES370395A ES370395A1 (es) | 1968-08-20 | 1969-08-11 | Procedimiento para la preparacion de nuevas 5-10-dihidro-11h-dibenzo (b,e) (1,4) diazepin-11-onas sustituidas en posi- cion 5. |
| SU1357008A SU512704A3 (ru) | 1968-08-20 | 1969-08-12 | Способ получени замещенных в 5-ом положении 5,10-дигидро-11 н-дибензо (в,е) (1,4)диазепин-11-онов |
| IE1144/69A IE33270B1 (en) | 1968-08-20 | 1969-08-13 | 5,10-dihydro-11h-dibenzo(b,e) (1,4) diazepine - 11 - ones |
| CH1231169A CH510685A (de) | 1968-08-20 | 1969-08-13 | Verfahren zur Herstellung neuer, in 5-Stellung substituierter 5,10-Dihydro-11H-dibenzo-(b,e) (1,4)diazepin-11-one |
| YU2098/69A YU34045B (en) | 1968-08-20 | 1969-08-15 | Process for preparing novel 5-substituted 5,10-dihydro-11h-dibenzo(b,e)(1,4)-diazepin-11-ones |
| PL1969135429A PL69663B1 (de) | 1968-08-20 | 1969-08-19 | |
| DK443169AA DK135043B (da) | 1968-08-20 | 1969-08-19 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af i 5-stillingen substituerede 5,10-dihydro-11H-dibenzo(b,e) (1,4) diazepin-11-oner samt syreadditionssalte deraf. |
| AT795969A AT292709B (de) | 1968-08-20 | 1969-08-19 | Verfahren zur Herstellung von neuen, in 5-Stellung substituierten 5,10-Dihydro-11H-dibenzo-[b,e][1,4]diapezin-11-onen und von Säureadditionssalzen |
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| IL32854A IL32854A (en) | 1968-08-20 | 1969-08-19 | 5,10-dihydro-11h-dibenzo(b,e)(1,4)diazepin-11-ones substituted in 5-position and processes for their production |
| FR6928589A FR2016008B1 (de) | 1968-08-20 | 1969-08-20 | |
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| CS5774A CS163730B2 (de) | 1968-08-20 | 1969-08-20 | |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19681795176 DE1795176C3 (de) | 1968-08-20 | 1968-08-20 | hT-substituierte 5-Aminoacetyl-5,10-dihydro-l lH-dibenzo eckige Klammer auf b,e eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu diazepin-11one und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1795176A1 DE1795176A1 (de) | 1972-02-03 |
| DE1795176B2 DE1795176B2 (de) | 1974-03-21 |
| DE1795176C3 true DE1795176C3 (de) | 1974-10-24 |
Family
ID=5708082
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19681795176 Expired DE1795176C3 (de) | 1968-08-20 | 1968-08-20 | hT-substituierte 5-Aminoacetyl-5,10-dihydro-l lH-dibenzo eckige Klammer auf b,e eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu diazepin-11one und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1795176C3 (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0044989A1 (de) * | 1980-07-24 | 1982-02-03 | Dr. Karl Thomae GmbH | Neue, in 5-Stellung substituierte 5,10-Dihydro-11H-dibenzo (b,e)(1,4)diazepin-11-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE3204169A1 (de) | 1982-02-06 | 1983-08-11 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Substituierte thienobenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
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|---|---|---|---|---|
| IL62792A (en) * | 1980-05-07 | 1985-02-28 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Acylated dihydrothienodiazepinone compounds,process for their preparation,and medicaments containing them |
| DE3262922D1 (en) * | 1981-02-02 | 1985-05-15 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Tricyclic pyrrols, process for their preparation, their use and compositions containing them |
| DE3204158A1 (de) * | 1982-02-06 | 1983-08-11 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | "substituierte dibenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel" |
| DE3204157A1 (de) * | 1982-02-06 | 1983-08-11 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Substituierte dibenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
| DE3204153A1 (de) * | 1982-02-06 | 1983-08-11 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Substituierte thienobenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
| DE3402060A1 (de) * | 1984-01-21 | 1985-08-01 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Substituierte 5,11-dihydro-6h-dibenz(b,e)azepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
-
1968
- 1968-08-20 DE DE19681795176 patent/DE1795176C3/de not_active Expired
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| EP0044989A1 (de) * | 1980-07-24 | 1982-02-03 | Dr. Karl Thomae GmbH | Neue, in 5-Stellung substituierte 5,10-Dihydro-11H-dibenzo (b,e)(1,4)diazepin-11-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE3204169A1 (de) | 1982-02-06 | 1983-08-11 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Substituierte thienobenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE1795176A1 (de) | 1972-02-03 |
| DE1795176B2 (de) | 1974-03-21 |
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| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
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