DE1795176A1 - Neue,in 5-Stellung substitutierte 5,10-Dihydro-11H-dibenzo-[b,e][1,4]diazepin-11-one und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Neue,in 5-Stellung substitutierte 5,10-Dihydro-11H-dibenzo-[b,e][1,4]diazepin-11-one und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1795176A1 DE19681795176 DE1795176A DE1795176A1 DE 1795176 A1 DE1795176 A1 DE 1795176A1 DE 19681795176 DE19681795176 DE 19681795176 DE 1795176 A DE1795176 A DE 1795176A DE 1795176 A1 DE1795176 A1 DE 1795176A1
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/38—[b, e]- or [b, f]-condensed with six-membered rings

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Description

  • Neue, in 5-Stellung substituierte 5,10-Dihydro-11H-dibenzo- diazepin-11-one und Verfahren zu ihrer Herstellung Die Erfindung betrifft neue, in 5-Stellung substituierte 5,10-Dihydro-11H-dibenzo, diazepin-11-one der allgemeinen sowie deren PhYSiOlogisch verträgliche Säureadditionssalze und Verfahren zur Herstellung.
  • Die Reste R 1 bis R 4 haben die folgenden Bedeutungen:
    Alkylgruppe
    R 1 ein-Wasserstoffatom oder eine/mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
    R und R 9 die gleich oder voneinander verschieden sein könnens 2 3 Wasserstoff- oder Halogenatome und R 4 einen über das Stickstoffatom an das Kohlenstoffatom der Aoetylgruppe gebundenen, monocyclischen, heterocyclischen 5- bis- 7-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe unterbrochen sein kann, wobei die Iminogruppe gegebenenfalls durch eine .Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls durch,eine Idethylgruppe substituierten Benzylrest substituiert sein kann.
  • Die neuen Verbindungen werden dadurch erhalten, daß man ein 5- HalogenacetY1-5t10-dihydro-11H-dibenzo diazepin-11-on der allgemeinen Formel in der die Reste R 1 bis R 3 wie eingangs erwähnt definiert sind und Hal ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R H Iii 4 in der der Rest R 4 die oben angegebenen Bedeutungen aufweist, nach bekannten Methoden umsetzt. Die Umsetzung erfolgt vorteilhaft in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls'unter Zusatz eines Mittels, bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei dei. Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Als Lösungsmittel weruen vorzugsweise Äthanol, Aceton oder Dioxan verwendet, es können aber auch aromatische Kohlenwasserstof.-"e wie Benzol oder Toluol eingesetzt werden. Setzt man das sekundäre Amin der FormelIII in einem genügenden Überschuß ein, so kann dieses den freiwerdenden Halo-enwasserstoff binden, man kann aber auch andere halogenwasserstoffbindende Mittel wie zum Beispiel Alkalicarbonate oder AlkalJ,-hydrogenearbonate zusetzen. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der der Rest R 4 eine unsubstituierte Piperazinogruppe bedeutet, stellt man zweckmäßigerweise zuerst eine Verbindung der Formel I her, in welcher der Rest R 4 eine 4-Benzyl-l-piperazinylgruppe bedeutet und hydriert diese Verbindung näch bekannten Methoden, zum Beispiel mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium auf Aktivkohle, wodurch der Benzylrest entfernt wird. Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können gewünschtenfallS durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren nach bekannten Methoden in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, 2hosphorsäure, Weinsäurep Fumarsäureg Zitronensäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure als geeignet erwiesen. Die Ausgangsverbindurgen der Formel II sind literaturbekannt oder lassen sich in Anlehnung an literaturbekannte Methoden herstellen (A.ld Monro et al., J.b"Äed,Chem. 6, 255 Die dabei entstehenden Verbindung-ender Formel II brauchen nic.ht isoliert und gereinigt zu werden, sie können in rohem Zu-stand für die Herstellung der Verbindungen der Formel.I eingesetzt werden. Verbindungen der Formel I, in welcher der Rest R 4- eine Dimethylamino- oder Diäthylaminogruppe bedeutet, sind literatu:rbekannt. Es sind auch solche Verbindungen bekannt.,*,bei denen in dex Formel I d er Dialkylamino-aoetylrest durch einen Dialkylamino-propionylrest ersetzt ist. Über eine biolo I gische Wirksamkeit dieser Verbindungen wird nicht berichtet (A.M.Manro et al. J.Med.Chem.6, 255 Überraschenderweise wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und ihre Salze wertvolle therapeutische Eigenschaften besitzen, so wirken insbesondere die einen gegebenenfalls substituierten Piperazinylrest am Acotylrest enthaltenden Verbindungen ulkushemmend und sekretionshemmend. Verbindungen der Formel I, die in11-Stellung einen basisch substituierten Propionylrest besitzen, zeigen dagegen keine ausgeprägte ulkushemmende und sekretionshemmende Wirkung.
  • So zeigen zum Beispiel die folgenden Substanzen
    ..j910-Dihydro-5-ZT4-methyl-l-piperazinyl)aodty.17-11H-dibenzojb,e7-
    11 Z 47diazepin-11-on-dihydrochlorid,
    2-Chlor-5910-dihydro-5-Z(4-methyl-l-piperazinyl)acety17-11H-dibenzo-
    Zb-g_e7_ Zl-,47diazepin-11-on-dihydrochlorid und
    8-Chlor-5910-dihydro-5-Z(4-methyl-l-piperazinyl)aoety27-11H-dibenzo-
    Zb-,_e7_ Z1-9j4diazepin-11-ong an der Ratte bei einer Dosierung von
    100 mg/kg eine 70 bis nahezu 100 %-ige Hemmung der Ulkusbildung, beobachtet 22 Stunden nach peroraler Applikation. DaaAtropin be-# sitzt eine ungefähr gleich starke ulkushemmende 1.Virkung, die erfindungsgemäßen Wirksubstanzen sind jedoch dem Atropin dadurch weit überlegen, daß sie eine gewisse Symptom- und Organ-Spezifität erkennen lassen. So treten die übrigen anticholinergischen Eigenschaften und zum Teil unerwünschte Nabenwirkungon (Peristaltik-hemmende Wirkung am Darm, Akkomodationsatörungen am Auge, Hemmung der Speicheleekretion) deutlich zurüc'£'-#. So erreicht beispielsweise die spasmolytische Wirkung nur l/"J'0 bis 1/25-stel der Wirkung des Atropinsulfats bei einer Xrampferzeugung durch Acetylcholin am Meerschweinchen-Colon.
  • Die oben genannten Substanzen reduzieren die Menge des abge-0 schiedenen Magensaftes bei einer Dosierung von 20 mg/kg Ratte i.d. um 70 bis 90 %, sie vermindern die Menge der in den Magen CD abgeschiedenen freien und der gesamten Salzsäure in signifikanter Weise. Die Toxizitäteunterauchungen, ausgeführt an weißen Mäusens ergaben für die oben genannten Substanzen bei oraler Applikation DL "-Werte größer als 1500 mglkg. So besitzt zum Beispiel das
    5,10-Dihydro-5-ZZ4-Methyl-l-piperazinyl)acety27-11H-dibenzo-
    Zb-?e7r1,47diazepin-11-on-dihydrochlorid einen DL"-Wert von
    1562 mg/kg. Die hemmende Wirkung auf die Bildung von Strese-Uleera wurde in Anlehnung an die Methode von G.Rossi, S.Bonfils et a1.9 C.R.Soe. Biol. 150, 2124 (1956), an männlichen FYI 49-Ratzen von einem Körpergewicht zwischen 140 und 150 g untersuch-,G. Die vorher für die Dauer von 24 Stunden nüchtern gehaltenen Ratten wurden in Äther-Narkose mittels Gipsbinden i mmobilisiert. Die ,iarkoibe peroral veriiirkaubstanzen wurden 5 Minuten vor der abreicht. Pro Substanz wurden 10 Tiere verwendet. Die Kontrollti ere erhielten in gleicher Weise 1 ml 0,9 114o-ige.r physiologischer Kochsalzlösung. Nach 22 Stunden wurden die Ratten durch Äther-in-. halation getötet, der Magen entnommen, entlang der großen Xurv-e-"jur aufgeschnitten und auf eine Korkscheibe ausgespännt. Die Auswertung erfolgte nach dem in Med.Exp..j, 284-292 (1961) beschriebenen Schenk.. Die Beeinflussung der l#lagensaftsekretiön wurde nach der Llethodik von Shay et al., Gastroenterology 1, 43-61 (1945) ermittelt. Nüchternen, männlichen Ratten des Stammes FW 49 im Gewicht von 140 bis 150 g wurde in Evipan-Narkose (100 mg/kg i.p.) der.Pylorus unterbunden. Die Substanzen wurden unmittelbar nach der 2ylorusligatur intraduodenal in der Dosis von 20 mg/kg verabreicht. Pro Substanz wurden jeweils 10 Tiere eingesetzt. Die Kontrolltiere erhielten in der gleichen Weise 0,25 ml 0,9 %-iger physiologischer Kochsalzlösung verabreicht. Nach 5 Stunden wurden die Ratten in Chloräthyl-.Narkose getötet, der Illagen entnommen, dieser entlang der Kurvatur eröffnet und der Mageneaft aufgefangen. D ie freie,und die gesamte Salzsäure des Magensaftes wurde durch Titration mit n/50-Natronlauge bestimmt. Die spasmolytische Wirkung wurde in vitro am Meerschweinchen-Col-Qn in der Versuchsanordnung nach R.Magnus, Pflügers Archiv 102, 123 (1904), bestimmt. Zur Krampferzeugung diente Acetylcholin, als Vergleichssubstanz Atropineulfat. Das Spastikum wurde äine Minute vor C> der Zugabe des Spasmolytikums zugesetzt, die Einwirkungszeit des Spaamolytikums betrug eine Minute.
  • Die Toxizität wurde nach peroraler Applikation der Wirksubstanzen an nüchternen, weißen Mäusen von 18 bis 20 g Körpergewicht bestimmt und die DL 50 nach Litchfield und Wilooxon errechnet. Die* Beobachtungszeit betrug 14 Tage. Es kam je Dosis eine Gruppe von 5 bis 10 Mäusen zur AnwAendung. Die nachstehenden Beispiele dienen zur'näheten'Erlläuterung der Erfindung: Beispiel 1
    5910-Dihydro-5-Z(4-met hyl-l-piperazinyl)acety17-11H-dibenzo-
    ,#b-,e7£i,47diazepin-11-on
    10t0 9 5-Chloracetyl-5,10-dihydro-11H-dibenzoZb-,jejl,47diazepin-
    11-on und 15 ml N-Methylpiperazin wurden in 300 ml absolutem Benzol 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann wurde im Vakuum eingedampft. Der' Rückstand wurde in 20 %-iger Salzsäure gelöst und.die Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Isopropanol/Wasser umkristallisiert. Man erhielt das Dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 220 0 C (Zersetzung) Ausbeute: 33 % (der Theorie).
  • Dihydrochlorid: C 20 H 24 ci 2 N 4 0 2 (42394) Ber.: C 56974 H 5971 N 13923 Cl 16975 Gef.: C 57900 H 5992 N 12t72 Cl 16s40 BeisDiel 2
    2-Chlor-5.10-dihydro-5-i _L,
    T4-methyl-l-piperazinyl)aoety!7-11,j#-d:-ke.-lzo-
    Zb-,e7 j1 47diazepin-11-on
    7,35 g 2-Ohlor-5,10-dihydro-11H-dibenzoZb-,jeZl-,47diazepin-11-on
    in 400 ml absolutem Toluol wurden mit 22t6 g Chloracetylchlorid versetzt und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand wurde in wenig Toluol erhitzt und die nach dem Erkalten abgeachiedenen Kristalle des 2-Chlor-
    5-chloracetyl-5910-dihydro-11H-dibenzo£b-ge7ZivA7diazepin-11-on
    in 50 ml absolutem Dioxan gelöst. Unter Rühren tropZte man bei 0 50 C 1090 g N-Methylpiperazin zu und erhitzte weitere 3 Stunden unter Rückfluß. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit einem Gemisch von 20 %-iger wässriger Salzsäure und Äthanol (ltl) versetztl_ilo#bek @£Ls.Dihydrochlorid des
    2-Ohlor-5,10-dihydro-5-ZT4-methyl-l-piperazinyl)acety27-11H-
    ,17diazepin-11-on ausfiel. Nach dem Umkristalli-
    dibenzoZb-te7Z-1
    sieren aus einem Gemisch von 10 %-iger Salzsäure und Äthanol
    (2 : 3)-unter Zusatz von Aktivkohle zeigte die Substanz einen
    Schmelzpunkt von 225 - 228 0 0 (Zorn.), Auabeutes 78 % (der Theorie).
    Dihydrochlorid:' C 20 H 23 ci 3 N 4 0 2 (45798)
    Ber.9 0 52947 H 5907 N 12924 Cl 23923
    Gef.t 0 52945 H 5926 N 11992 Cl 23915
    Beis-Piel 3
    3-Chlor-5910-dihydro-5-J4-methyl-l-piperazinyl)aoetyr-11H-
    dibenzo£b-, e7j,17diazepin-11-on
    Hergestellt aus 12,25 9 3-Ohlor-5910-dihydro-I1H-dibenzoZb-ge7Z1-
    947-
    diazepin-11-on, 400 ml absolutem Toluol und 22,6 g Ohloracetylchlorid und Umsetzung des hierbei gebildeten 3-Ohlor-5-chlor-
    aoetyl-5,10-dihydro-11H-dibenzoZb-ge7 Z1-,17diazepin"11-on mit,
    2090 g N-Methylpiperazin in 200 ml absolutem Dioxan nach.der im'Beispiel 2 beschriebenen Weise. Das Dihydrochlorid de a 3-Chlor-
    5910-dihydro-5-J4-methyl-l-piperazinyl)aoetyj-llH-dibe nzoL/U,e7-
    jl,J4:diazepin-11-on erhielt man aus der Base mit ätherischer
    Salzsäure, das nach dem Umkrietallisieren aus einem Gemisch von
    Äthanol/Dimethylformamid (5:1), angeeäuert mit wenig 20 %--ig'er'
    0
    Salzsäureg bei 223 - 225 0 unter Zersetzung-gehmolz..Aüßbeute
    57 % (der Theorie).
    Dihydrochlorid: 0 20 H 23 01 3 N 4 0 2 (45708)
    Ber.: 52,47 H 5907 N 12924 01 23923
    Gef.: 52920 H 5929 N 11995 01 23905
    Beispiel 4
    8-Chlor-5,10-dihydrä-5-ZT4-methyl-l-piperazinyl)acety!7-11,i-_
    dibenzojb,jeZj,rdiazepin-i-i-on
    iiergestellt auz 10,0 g
    li,j4diazepin-11-on, 300 ml absolutem Toluol und 22,6 g Chlor-
    acetylchlorid und Umsetzung des hierbei gebildeten 8-Chlor-5-
    chloracetyl-5,10-dihydro-1111-dib-enz,oZb-pejZi,A7diazepin-11-on
    mit 20g#O g N-Methylpiperazin in 200 ml absolutem Dioxan nach der im Beispiel 2 beschriebenen Weise. Nach dem Abdestillieren des Dioxans wurde der Rückstand in Wasser gelöst, mit verdünntem Ammoniak alkalisch'gemacht und mit Chloroform ausgeechüttelt. Der nach dem Eindampfen dee-Ch-loroformextrakt,ea verbleibende Rückstand wurde aus Methanol unter Zusatz von Aktiv-kohle- kri-
    stallisiert. Da.,e,8-Ohlor-51"lO-dihydro-5-Z-T4,-methyl-l-pipera-
    zinyl)acety;7-,11H-dibenzo£-b-ge 7ji "17 /'dia-z.epin-1-1-on wurde- aua.
    Äthanol/Isopropanol (1:1') umkristallieierV und schmolz bei
    199 - 201oC. Ausbeute: 78 fe (d-er Theorie).
    020 H 2101 N 4 0 2 (38499)
    Ber.: C 62941 H 5950 N 14,56 01 9.,921
    Gef.: 0 62,30 H 5933 N 14956 01 9939
    Beispiel j
    2-Chlor-5,10-dihydro-10-methyl-5-ZT4-methyl-l-piperazinyl)acet7i!7-
    11 H-dibenzojb, jeZi , 47diazepin-ii-on
    794 g 2-Chlor-5910-dihydro-10-methyl,-llH-dibenzoZb-,e,7j1,4jdiazepin-
    11-on (erhalten durch Reaktion der Kaliumverbindung des 2-Chlor-
    Zi,17diazepin-ii-on mit Methyljodid
    5,10-dihydro-11H-dibenzoj,e7
    in Dioxan, F. m 213 - 214 0 0) und 11,3 g Chloracetylchlorid w-.,uraen
    in 200 ml ab.solutem., Tolual 4-- StutuLam, untner emÜL-
    Die Lösung. wurcl*-. iam Vs&uum, i' Wurde
    au& Xyloll,
    J-9 j4diazep-i-u#-111--aa -mm, 19, 1,9S, - 2W% wuz±Vow mütz, lUpU, N'#--
    Idet'hylpi-'peras:Ln, i=# IW- urL abaolutomr Dtait= 5 MaräUmr untex,
    Rückf luß. erh:Ltae., Dfla- L6mu2g-; wurdü- Jäm Wähmm FL-tä&-0"
    de-r- Riieko.,tan-d" wur«e", urüt, ke ajiak, v»nwebzt#, umä mL- t7'. O= )iRnam,
    auageschüttelt.
    im Vakuum» wurme ihn 0aAjau40
    und.#. dg-s- Dihydimzh-lortd# wur-diw umLitt
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    Ber- G' M lllledT, MI- 22i5,*
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    Äthanol mit:
    - mm
    ohlorid# schau-l's, bef 7.- a53-e> Um*W
    Theorie.
    Dihydrochlorid: 0 24 H 31 ei 3 N 4 0 2 (51399)
    Ber.: 0 56,09 N 6,'08 N 10990 01 20970
    Gef.: C 56,10 H 6923 N 10985 01 20980
    Beispiel 7
    5-ZT4-Benzyl-l-piperazinyl)aoetyj7-5910-dihydro-11H-dibenzo-
    ZUl.27Z-1947diazepin-11-on
    4t5 g 5-Ohloracetyl-5910-dihydro-11H-dibenzo£b",_e7Zi,gdiazePin-
    11-on und 3 g N-Benzylpiperazin wurden in 200 ml absolutem Benzol 18 Stunden unter Rüc#fluß, erhitzt. Die heiße Lösung wurde abdekantiert, das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdeetilliertg der Rückst-and wurde in verdünnter Salzsäure gelöst und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus 90 %-igem Äthanol umkristallisiert. Schmelzpunkt des Dihydrochloride 218 220 0 0 unter Zersetzung. Ausbeute 35 %.
  • Diliydrochlorid: 0 26H 28 ei 2 N 4 0 2 (49995) Ber..- 0 62952 11 5965 N 11922 01 14920 Gef.: C 62950 11 5992 N 11908 01 14903 Beispiel 8 -
    5,10-Dihydro-5-ji-piperazinyl)acety17-11H-dibenzoZb-ge7J1947-
    diazepin-11-on_
    212 9 5-J4-Benzyl-i-piperazinyl)aoety!7-5910-dihydro-11H-d.-'&.benzo-
    Zb-,e7ji,A7diazepin-11-on (hergestellt aus dem Dihydrochlorid der
    Verbindung des Beispiele 7 durch lösen in Wasser, Versetzen mit 45 %-iger Natronlauge und Extraktion mit Methylenchlorid und Verdampfen des Lösungsmittels) wurden in 25 ml Methanol und 0,5 ml Eiaessig..mit,O"5 g 10 %-iger-Palladiumkohle bei 6000 und 50 Atmos-
    phären Druck hydriert. Die berechnete Menge Wasserstoff war
    nach 3 Stunden aufgenommen. Nach Filtration vom Katalysator
    wurde die Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde
    in 20 %"iger Salzaäure gelöst, im Vakuum eingedampft, der
    Rückstand wurde aus wäserigem Aoeton umkristailieiert. Man
    erhielt das Dihydrochlorid vom F.'= 245 -,247 0 0 (Zere etzung),
    Auebeutez 70 %
    Dihydrochlorid: 0 19 H22 01 2 N 4 0 2 (40993)
    Ber.: C 55975 N 5942 01 17932
    Gef.: 0 56900 H 5971 01 17915
    Beis-Piel 9
    5,10-Dihydro-5-fi-(2-hydroxyäthyl)-1-piperasiny!7ane -iii,-
    dibenzoCb,e7ZT,47diazepin-i-on
    J
    493 9 5-OhloracetY1-5910-dihydro-11H-dibenzoL'Tt-e7ZT,-47diazepin-
    11-on und 10 ml N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin wurden in 200 ml
    absolutem Benzol 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Zusatz
    von Aktivkohle wurde heiß filtriert und das Filtrat im Vakuum
    eiiigedampft. Der Rückstand wurde in verdünnter Salzsäure gelöst.
    Diese Lösung wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand wurde aus
    wäserigem Aceton umkristallisiert. Man erhielt daß Dihydrochlorid
    vom F. = 213 - 215 0 C (Zersetzung). Ausbeute *25 %
    Dih,vdrochlorid:.0 21 E 26 01 2 N 4 0 3 (45394)
    Ber.: C 55963 H 5978 N 12936
    Gef.: 0 55,90 H 6j02 N 12,36
    Be is p i e 1 10
    11H-
    5,10-Dihydro-5-L4-(2-methylbenzyl)-1-piperaziny17acety
    -
    dibenzo,#-b,e7 jl, A7diazepin-11-on
    4,3 g 5-Chloracetyl-5910-dihydro-11H-dibenzoZb-,e7J1,47diazepin-
    11-on und 5 ml N-(2-Methylbenzyl)-piperazin wurden in 200 ml absoluteni Benzol 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Zusatz von Aktivkohle wurde heiß filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Der Rücketand wurde in Äthanol gelöst und mit Äther versetzt. Die hierbei ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert.
  • Das Piltrat wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand wurde in verdünnter wäseriger Salzsäure gelöst, diese Lösung wurde eingedampft und der Rückstand wurde aus wäserigem Aceton umkristaliisiert. Das Dihydrochlorid schmolz bei 222 - 223 0 0 unter Zersetzung. Ausbeute 25 %.
  • Dihydrochlorid: 0 27 H 30 01 2 N 4 0 2 (51395) Ber.: N 10,91 01 13981 Gef.: N 10962 01 13935 -3eis2iel 11
    ,£b.27£1,A7diazepin-11-on
    5,10-Dihydro-5-piperidinoacetyl-1111-dibenzo -,
    492 g 5-Chloracetyl-5,10-dihydro-I1H-dibenzojb,.27 jl,#',7diazepin-
    11-on und 20 ml Piperidin wurden in 200 ml absolutem Benzol 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Zusatz von Aktivkohle wurde heiß filtriert, das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthanol/Äther umkristalliaiert.
  • F. = 198 - 199 0 0. Ausbeute 65 % der Theorie. 020 H 21 N 3 0 2 (33594)
    Ber. : C 71,62 -H -6 9 31 J
    Gef 0 71#9#60 li # 6-' A5 N
    Beis,2j.el 1,2,
    i l
    ,4p2 g
    11 - o n und 15 m 1 Morpho-1, in #wwJexl JM 2M %.l ebaulicb«o IW=OZ-
    18 Stunden -unter,Rüakflaß -ertitzt. Ämla Am ÜAB
    gueg,e.fgllemß gliil=et
    wurde im Vakuum t -'Dßx Ritak-ot-and 4naUlt Jm
    chlorid gelö,ßt., ÜJ#e.».e ZANnigg iwu=le uße AM ZUMbAU :MIt IWAMß#r
    eingedampft. Der 'Rüo)f4a.tßr4d wurde Aue
    krIßtallieiert, YZ. IM
    .Ausbeute 80 % der
    0 H N 0
    19 1--9 3' 3
    Ber.: 0 -67,64 Z t5,9#,6.a x
    Gef.: 0 679'ID IH 5.-M W IUJW
    Beia2ie,1 lj
    4,2 g
    ,5 jul im Am ;gl
    l 1 -on und 1
    18 Stunden =ter Rüakfluß 4a41,1-txt,- »ägt Zu*Mo x
    wurde heiß filtrl-13rt lud Agß' -rja,.bm$ JM Iaäum
    Relnigung wurd-e de-r Rüi*#otand JM,11
    Lösung Wurde #cit veräUmter ge #*eomixio# "unJd
    im Vakuum eingedam '4 16»9K*= #Iße-ilhirt
    ,pft. Zer inWod%#
    or
    und -auf eine Säulß mJt »,aatx&lm
    eluiert. Die *,aerton-UW=g *uräe JM lWdnm v4m-
    bleibende Rückstand schmolz bei 1-00 - 105 00. Ausbeute 30 % der
    Theorie.-
    0 19 H 19 N 3 0 2 (321t4)
    Ber.: 0 71901 H 5996 N 13t07
    Gef.: 0 70,80 H 6926 N 13918
    Beispiel 14
    5,10-Dihydro-5-ghexahydro-l-azepinyl)aoety17-1_1H-dibenzoZb-,e7-
    j 'A7diazepin-11-on-
    ZT,47diazepin-
    492 9 5-Chloracetyl-5'.l0-dihydro-11H-dibenzoZb-,e7
    11-on und 15 ml Hexahydroazepin (= Hexamethylenimin) wurden in 200 ml absolutem Benzol 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Absaugen des ausgefallenen Hexahydroazepin-Hydrochloride wurde das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in heißem Isopropanol gelöst und mit einer heißen gesättigten Lösung von Fumarsäure in Isopropanol versetzt. Das beim Abkühlen auskristallisierende Fumarat schmolz bei 222 224 0 0 unter Zersetzung. Ausbeute 45 % der Theorie.
  • Fumarat: 0 21 H 23 N 3 0 2 + 0 4#404 (46595) Ber.: 0 64951 H 5985 N 9903 Gef.: 0 64920 H 6908 N 9920 Beispiel 15
    10-(n-Butyl)-2-chlor-5,10-dihydro-5-jZ4--(2-hydroxyäthyl)-1-
    piperazinyiacety17-11H-dibenzo£b-,e7Z-1,gdiazepin-11-on
    3,0 g 10-(n-Butyl)-2-ohlor-5-ohloracetyl-5,10-dihydro-11H-dibenzo-
    Zb-,e7Zig47diazepin-11-on und 3,9 g N-(2-Ilydroxyäthyl)-piporazin wur-
    den in 80 ml absolutem Dioxan 5 Stunden unter Rückfluß
    Nach dem Abdestillieren des 1,4-8.Unzamittels wurde der Rückstand
    ammoniakalisch gemacht und mit Chloroform ausgeschüttelt. Die . Chloroformextrakte wurden mit Wasser gewaschen und nach Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthanol gelöst,mit konzentrierter Salzsäure dae Dihydrochlori,d gefällt. Nach dreimaligem Umkristallieieren aus Isopropanol (versetzt mit wenig konzentrierter Sal,zaäure) schmolz das Dihydrochlorid unter Zer . setzung bei 245 0 C. AuBbeiAe 65 % der Theorie. Dihydrochlorid"- C25 H 33 01 3 N 4 0 3 (54399) Ber. 0 55921 H 6p12 N 10,30 01 19955 Gef.: 54,90 H 6928 N 10905 cl 19930 Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich in an sich bekannter Weise in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen, zum Beispiel in Lösungen, Tabletten, Dra gbes oder in Teezubereitungen einarbeiten. Die Einzeldosie beträgt für Erwachsene bei peroraler Applikation 5 bis 30 mg, bevorzugt 10 bis 20 mg, die Tageadosie 20 bis 100 mg, be vorzugt 30 - 60 mg.
  • Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung einiger pharmazeutischer Zubereitungen verdeutlichen. Beispiel I
    Tabletten mit 10 mg 5,10-Dihydro-5-J4-methyl-pipe.-azinyl)acety2-
    11H-dibenzoZb-,e7 Z-l,47diazepin-11-on-dihydrochlorid (Verbind ung des
    BeisDiels 1)
    Zusammensetzung:
    1 Tablette enthält:
    5,10-Dihydro-5-J4-methyl-piperazinyl)acety!7-
    1!H-dibenzojb,e71i,A7diazepin-11-on-dihydrochlorid 1090 mg
    Milchzucker 148e0 mg
    Kartoffelstärke 60p0 mg
    Yiagnesiumstearat 2,0 mg
    C>
    220,0 mg
    Herstellungsverfahren: Aus Kartoffelstärke wird durch Erwärmen ein 10 %-iger Schleim hergestellt. Die Wirksubstanz, Milchzucker und die restliche Kartoffelstärke werden gemischt und mit obigem Schleim durch ein Sieb der Mas,chenweite 1,5 mm granuliert. Das Granulat wird bei 4500 getrocknet, nochmals durch obiges Sieb gerieben, mit Diagnesiumstearat vermischt und zu Tabletten verpreßt. Tablettengewicht: 220 mg Stempel: 9 mm
    Beispiel II
    Drage'as mit 10'lmg
    Mrid
    Die nach BeiapIdl 1 :hea7,ges,-teliten -Table-t:bm #weraen nanh -,heka=t am
    Verfahren -mit -#einer'-Hülle -ü'be=,qgen.. ßjm :im.Imenentaj=hen mus
    ,Zucker und 1241,kum Mäß #fertJß4--u -#MXWN#wm -,xamüm mit -'Hf-l-fe
    von 2ienezwa-che
    mX
    Ampullen -mit 2 --mg
    -Ampulle e,#,nthal #tt#:
    mg
    Die Ylixkeidwtam und N*tzimn!X,b 2-,.uxjt ei' i i AWxt. "'nommEx,
    .ge,lößt und ÜM AIN-UM
    -Lößung «J.TA Imd im 11 offl- amm mkp=,
    IV
    Suppositorien mit 15 mg 5,1Ö-Dihydro-5-J4-methy-l--p-irer##17,4--:-"!--,'-
    £1-,47diazepin-11-on-dihyd-.ochlori#
    acety27-1 1 H-dibenzo/-b.e7 1.4
    Zusammensetzun :
    1 Zäpfchen enthält:
    5,10-Dihydro-5-g4-methyl-piperazinyl)-acetyj-
    11H-dibenzo£b-,je£l-,47diazepin-11-on-dihydrochlorid 150 rig
    #äpfchenmasse (z.B. Witepsol W 450 1685,0 mg
    1700,0 mg
    -Herstellungsverfahren: Die feinpulverisierte Wirkaubstanz wird in der geschmolzenen und auf 40 00 abgekühlten Zäpfehenmasse auspendiert. Man gießt die-Liasse bei 37 0 0 in leicht vorgekühlte Zäpfchenformen aus. Zäpfehengewicht: 1,7 g Beispiel V
    Tropfen mit 10 mg 5910-Dihydro-5-J4-methyl-piperaziny.1)acetyj-
    11H-dibenzoZb-.e7 Zl-,34diazepin-11-on-dihydrochlorid pro ml
    Zusammensetzung: 100 ml Tropflösung enthalten: p-Oxybenzoesäuremethylester 0,035 9 p-Oxybenzoesäurepropyleater 0t015 9 Aniaöl 0,05 9 Menthol 0906. g Äthanol rein 1090 9
    5,10-Dihydro-5-ZT4-methyl-piperazinyl)aoety27-
    £1-,17diazepin-11-on-dihy%'Ärochlorid 1,0 t;
    1 1H-dibenzojb, e7
    Natriumeyelamat 1,0 g
    Glycerin 15,0 9
    Deet. Wasser ad looto ml
    Herstellungsverfahren: Die Wirksubstanz und Natriumeyclamat werden in ca. 70 ml Wasser gelöst und Glycerin zugefügt. Man löst die p-Ox'yben'z'oesäureester, Anisöl sowie Menthol in Äthanol und fügt diese Lösung unter Rühreh der wäserigen Lösung zu. Abschließend wird.mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt und schwebeteilchenfrei filtriert.
    1 ml Tropflösung = 10 mg 5910-Dihydro-5-Z(4-methyl-pipera-
    zinyl)aoety2-11H-dibenzo£b-,3eZT947-
    diazepin-11-on-dihydroöhlorid. Beispiel - VI
    Tabletten mit 10 mg 5910-Dihydro-5-J4-methyl-Piperazinyl)acc4U--i-"7-
    11H-dibenzoZb-,e7£1-,47diazepin-11-on-dihydrochlO*ri4nd_5 mg 7-Chlor--
    1,5-dihydro-3-hydroxY-5-phenyl-2H-194-benzodiazepin-2-on.Adumbran
    Zusammensetzung:
    1 Tablette enthält:
    5,10-Dihydro-5-J4-methyl-piperazinyl)aoety27-
    11H-dibenzo£b-ge7Z-1947diazepin-11-on-dihydrochlorid 10,0 mg
    7-Chlor-1,3-dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-2H-1,4-benzo-
    diazepin-2-on 5,0 mg
    Milchzucker 135,0 mg
    Kartoffelstärke 6090 mg
    Polyvinylpyrrolidon 8,0 mg
    Magnesiumstearat 2,0 mg
    22010 mg
    Herstellungsverfahren: Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Kartoffelstärke wird mit einer 15 %-igen äthanolischen Lösung von Polyvinylpyrrolidon befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 45 0 0 getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit .1,.'agnesiumstearat vermischt und zu Tabletten verpreßt.
  • Tablettengewicht: 220 mg Stempel: 9 mm, flach Beisriel VII
    DragO'es mit 10 mg 5,10-Dihydro-5-J4-methyl-piperazinyl)acety2-
    11H-dibenzo£b-,e7,#l:,A7diazepin-ll-on-dihydrochlorid und 25 mg Phenyl-
    äthylbarbitursäure
    Zusammensetzung:
    1 Drag6ekern enthält:
    5,10-Dihydro-5-Z(4-methyl-piperazirlyl)acety17-
    11H-dibenzoZb-,e7J1,gdiazepin-1 1-on-dihydrochlorid 10,0 mg
    Phenyläthylbarbitursäure 2590 mg
    Milchzucker 50t0 mg
    Maisstärke 3090 mg
    Polyvinylpyrrolidon 490 mg
    Magnesiumstearat 190 mg
    12090 mg
    Herstellungsverfahren: Die Mischung der Wirkaubstanzen mit Milchzucker und'Maisstärke wird mit einer 10 %-igen äthanolischen Lösung des Polyvinylpyrrolidone durch ein Sieb der Liaschenweite 1,5 mm granuliert, bei 45"o getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1 mm gerieben. Das Granulat wird mit Uagneaiumetearat vermischt und zu Dragehkernen verpreßt.
  • Kerngewichtz 120 mg StemPel: 7 mm, gewölbt.
  • Die so erhaltenen Dragbekerne werden nach bekann'tem -Verfahren mit' einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aua Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Drag&ea werden mit Kilfe von'Bienenwacha#..-poliert.
  • Dragbegewicht: 180 mg Beispiel VIII
    Dragbes mit 10 mg 5,10-Dihydro-5-LT4-methyl-piperaziilyl)#-c-et#27-
    11H-dibenzo,#b-,e7ri 47diarepiii41-on-dihydrocrhl
    mg
    Diäthylamino-aaet-2,6-xyliJid(Xylocain-Bane
    Zusammensetzung:
    1 Drag&ekern enthält:
    5 9 1 0-Dihydro-5-J4--methyl-piporazinyl)auatyj-
    1 1H-dibenzoZS"je£I-,_47diazepin-11-ou-dihydrochlorid 10,0 mc;
    Diäthylamino-acet-2,6-xylidid mg
    Milchzucker mg
    Maisstärke 0 mg
    Polyvinylpyrralidan mg
    2",0 mg#
    mg
    Heretellungsverfahrent
    Die Mia:chung der Wirkaubetanaen mit,
    wird mit einer 20 %-igen alkoholIaelien Länuag des
    pyrrolidone durch, ein Sieb der Nasahenweite, 1.,5 zu gXam 11 ert
    bei 45 0 0 getrocknet und nochmaladurch obig*& Blab &»rieben. Das
    mit Magnesiumst.earat vermiacht» Gr9mulKt, W4x« zu-Dr»di«ku=en
    verpreßt. Kerngewicht: 220 mg Stempel: 9 mm, gewölbt.
  • Die Herstellung der Drag6en erfolgt wie im Beispiel VII beschrieben.
  • Dragbegewicht: 300 mg. Beispiel IX
    Rollkur mit 10 mg 5,10-Dihydro-5-J4-methyl-piperazinyl)acety2-
    11H-dibenzo£b-,e7 £1-,47diazepin-11-on-dihydrochlorid und 300 mg
    Targesin(N (Diacetillannineiweiß mit 6 % Silber) Hers tellungsverfahren: _ Die Substanzen werden Intensiv gemischt und die Mischung in Aluminiumfolie eingesiegelt.
  • Füllung pro Briefehen: 310 mg Zur Anwendung wird der Inhalt des Briefehens in Wasser gelöst. Beispiel X
    .--.-iilchpulver-Kautabletten mit 10 mg 5,10-Dihydro-5-J4-methyl-pipera-
    zinyl)acety17-11H-dibenzo£b-,e7J1,47diazepin-ll-on-dihydrochlorid
    und 500 mg Masigel(P (Dimagnesiumaluminiumtrisilikat)
    Zusammensetzung:
    1 Tablette enthält:
    5,10-Dihydro-5-J4-inethyl-piperazinyl)acety!7-
    11H-dibenzo£b-,e7 ZT,47diazepin-11-on-dihydrochlorid « i0,0 mg
    Masigel @ 500,0 mg
    Magermilchpulver 300,0 mg
    Übertrag 810,0 MJ
    Übertrag 81090 mg
    Mannit 113t0 mg
    Suppositorienmasse 70,0 mg
    (z.B. Witepeol H 15
    Vanillin gemahlen lt 0
    Natriumoyelamat gemahlen 190
    CD
    Magnesiumstearat 5,0 mg
    100090 mg
    Herstellungsverfahren: Die Mischung der Wirksubstanzen mit Magermilchpulver und Mannit wird zuerst mit einer 30 %-igen äthanolischen Uaung der Suppoeitorienmasse und dann mit 500 Z dest. Waseer (pro,1000 Tabletten) -befeuchtet und durch ein Sieb der Maschenweite 2,0 mm granuliert. 0 Die Masse wird bei 45 0 getrocknet, nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm gerieben und dann mit den übrigen Hilfästoffen intensiv gemischt. Aus der Mischung werden.Tabletten gepreßt. Tablettengewichts 1,0 g Stempel: 16 flach.

Claims (1)

  1. P a t e n t a n a p r ü c h e 1) Neue, in 5-Stellung aubstituierte 5.10-Dihydro-11H-dibenzo- jb,jejl,j4diazepin-11-one der allgemeinen Formel
    in der R 1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R 2 und R 39 die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome sind und R 4 einen über das Stickstoffatom an das Kohlenstoffatom der Acetylgruppe gebundenen, gesättigten, monocyclischen, heteroeyelischen, 5- bis 7-gliedrigen Ring bedeutet, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe unterbrochen sein kann, wobei die Iminogruppe gegebenenfalls durch eine Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls durch eine Methylgruppe aubstituierten Benzylrest aubstituiert sein kann, sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditioneaalze mit anorganischen oder organischen Säuren. 2) 5,10-Dihydro-5-J4-methyl-l-piperazinyl)acetyj-llH-dibenzo- Zb-,jell-,j4diazepin-11-on und deseen Säureadditionsaalze.
    3) 2-Chlor-5"l#0-dihydro-5-ZZ4-methyl-l-pigerazie1r1)-ace#--' 11H-dibenzo#Zbt-e7 salze. salze. 5) Verfahren zur Herstellung von neuen, in tuierten 5,1'0-Dihydro-ll,H-dIbe=ciZEe --znen der'allg,emoizon Formel 1,
    in der die Rest.a R 1 bis R4 w' e 'm I nalwuat 1. angege.belz, «,of irLtex, t sind und'yon deren physiologIßch vertr94K11aban sä=«"clitiolia- salzen mit a=rgani,a.cheu oder orß-.aiiacb*.u SKwa-=, dad=rh ge!-- kenn eichnetg, daU ein ZU"-e7ZT-9,gdiaz-apia-II-on der al II
    in der die Reste R bis R wie oben erwähnt definiert sind und 1 3 Hal ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R 4 N in der der Rest R 4 die oben angegebenen Bedeutungen aufweist, umgesetzt wird und, ialls eine Verbindung der Formel 1 erhalten wird, in der der Rest3eine 4-Benzyl-l-piporasinylgruppe darstelltp
    diese gewünachtenfalls nach an sich bekannten Methoden nachträglieh in eine Verbindung mit einem in 4-Stellung unaubstituierten Piperazinorest übergeführt und/oder gegebenenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel I nach bekannten Methoden mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze übergeführt wird. 6) Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem indifferenten Lösungsmittel bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels in Anwesenheit eines halogenwasserstoffbindenden klittels durchgeführt wird. 7) Verfahren gemäß Anspruch 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß als halogenwasserstoffbindendes Mittel ein Überschuß des sekundären Amins der Formel III verwendet wird. 8) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer oder mehrer Verbindungen der Formel I neben den üblichen Träger-und Hilfestoffen.
DE19681795176 1968-08-20 1968-08-20 hT-substituierte 5-Aminoacetyl-5,10-dihydro-l lH-dibenzo eckige Klammer auf b,e eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu diazepin-11one und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE1795176C3 (de)

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IL32854A IL32854A (en) 1968-08-20 1969-08-19 5,10-dihydro-11h-dibenzo(b,e)(1,4)diazepin-11-ones substituted in 5-position and processes for their production
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