DE1795176B2

DE1795176B2 - N'-substituierte 5-Aminoacetyl-5,10-dihydro-l lH-dibenzo eckige Klammer auf b,e eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu diazepin-11one und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1795176B2
Application number: DE19681795176
Authority: DE
Inventors: Robert Dr. Engelhorn; Matyas Dr. Leitold; Hans Dr. Machleidt; Guenther Dr. Schmidt
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1968-08-20
Filing date: 1968-08-20
Publication date: 1974-03-21
Also published as: DE1795176A1; DE1795176C3

Description

R₁ O

N-C

FU (II)

R₄H

(III)

35

in der der Rest R₄ die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungein aufweist, in an sich bekannter Weise umgesetzt wird und, falls eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten wird, in der der Rest R₄ eine 4-Benzyl-piperazinogruppe darstellt, diese gewünschtenfalls nach an sich bekannten Methoden nachträglich in eine Verbindung mit einem in 4-Stellung unsubstituierten Piperazinorest übergeführt und/oder gegebenenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I nach an sich bekannten Methoden mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze übergerührt wird.

4. Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehreren der Verbindungen gemäß Anspruch i und üblichen pharmazeutischen Träger- und/oder Hilfsstoffen.

Die Erfindung betrifft neue, N'-substituierte 5-Ar

t r ι/\ j:i 1__Λ 11U ΛΐΐΚί»ηΤΓ\ΓΚ ί»Τ Γ 1 .1*1

azepin-

15 Erfindung betrifft neue, N'-substituierte 5-Ami· :yl - 5,10 - dihydro - 11 H - dibenzo[b,e][l,4]di -11-one der allgemeinen Formel

O=C-CH₂-R₄

sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze und Verfahren zur Herstellung.

Die Reste R₁ bis R₄ haben die folgenden Bedeutungen: R, ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe. R₂ und R₃ Wasserstoff- oder Halogenatome, für R, in 2- oder 3-Stellung, und R₄ einen über das Stickstoffatom an das Kohlenstoffatom der Acetylgruppe gebundenen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-oder Piperazinorest, wobei der Piperazinorest an seiner Iminogruppe durch die Methyl- oder Hydroxyäthylgruppe oder einen gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierten Benzylrest substituiert sein kann.

Die neuen Verbindungen werden dadurch erhalten, daß man ein S-Halogenacetyl-S.lO-dihydro-ll H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin - 11 - on der allgemeinen Formel

O=C-CH,

in der die Reste R₁ bis R₃ wie im Anspruch ! definiert sind und Hai ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

(H)

in der die Reste R₁ bis R₃ wie eingangs definiert sind und Hai ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R₄H

(III)

in der der Rest R₄ die oben angegebenen Bedeutungen aufweist, nach an sich bekannten Methoden umsetzt. Die Umsetzung erfolgt vorteilhaft in einem indifferenten Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Zusatz eines säurebindenden Mittels, bei erhöhten Temperaturen, vo/zugsweise bei der Siedetemperatur des ver-

wendeten Lösungsmittels. Als Lösungsmittel werden vorzugsweise Äthanol, Aceton oder Dioxan verwendet, es können aber auch aromatische kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol eingesetzt werden. Setzt man das sekundäre Amin der allgemeinen Formel III 5 in einem genügenden Überschuß ein, so kann dieses den frei werdenden Halogenwasserstoff binden, man kann aber auch andere halogenwasserstoffbindende Mittel, z. B. Alkalicarbonate oder Alkalihydrogencarbonate, zusetzen. " ₍₀

Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der der Rest R₄ eine unsubstituierte Piperazinogruppe bedeutet, stellt man zweckmäßigerweise zuerst eine Verbindung der allgemeinen Formel I her, in welcher der Rest R₄ eine 4-Benzylpijh.r-...<inogruppe bedeutet, und hydriert diese Verbindung nach an sich bekannten Methoden, z.B. mit Wasserski in Gegenwart von Palladium auf Aktivkohle. -. ulurch der Benzylrest entfernt wird.

Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For- !-.ι·.-1 1 können gewünschtenfalls durch Umsetzung mit -organischen oder organischen Säuren nach an sich !vionnten Methoden in ihre physiologisch verträgiivhen Säureadditionssalze übergeführf werden. Als Sauren haben sich beispielsweise Salzsäure. Brom- ·. asserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure. Wein-,liure. Fumarsäure, Zitronensäure. Maleinsäure. Bernsteinsäure. Oxalsäure als geeignet erwiesen.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind literaturbekannt oder lassen sich ir. Anleimung an literaturbekannte Methoden herstellen (A. M. M ο η r ο et al., J. Med. Chem. 6. 255 [1963]).

Die dabei entstehenden Verbindungen der allgemeinen Formel II brauchen icht isoliert und gereinigt zu werden, sie können in rohem Zustand für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I eingesetzt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I. in welcher der Rest R₄ eine Dimethylamino- oder Diäthylaminogruppe bedeutet, sind literaturbekannt. Es sind auch solche Verbindungen bekannt, bei denen in der allgemeinen Formel I der Dialkylamino-acctslrest durch einen Dialkylaminopropionylrest ersetzt ist. über eine biologische Wirksamkeit dieser Verbindungen wird nicht berichtet (A. M. M ο η r ο et al.. J. Mcd. Chem. 6. 255 [1963]).

überraschenderweise wurde gefunden, d;iß die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze wertvolle therapeutische Eigenschaften besitzen, so wirken insbesondere die einen gegebenenfalls substituierten Piperazinorest am Acttylrest enthaltenden Verbindungen ulkushemmend und sekretionshemmend. Verbindungen der allgemeinen Formel I, die in 11-Stellung einen basisch substituierten Propionylrest besitzen, zeigen dagegen keine ausgeprägte ulkushemmende und sekretionshemmende Wirkung.

Es wurden die folgenden Substanzen

A = SJO-Dihydro-S-pyrrolidinoacetyl-11 H-dibenzo[b,e] [l,4]diazepin-l I-on
(vgl. Beispiel 12)

B = ^,lO-Dihydro-S-piperidinoacetyl-

11 H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-on

(vgl. Beispiel 10)

C = S.lO-Dihydro-S-morpholinoacetyl-

11 H-dibenzo[b,e][1.4]diazepin-l 1-on
(vgl. Beispiel 11)

D = S.lO-Dihydro-i-piperazinoacetyl-11 H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-l 1-ondihydrochlorid (vgl. Beispiel 7)

F. = 5,lO-Dihydro-5-[(4-rnethylpiperazino-aeety!]-11 H-dibenzo[b,e][l,4Jdiazepin-l 1-ondihydrochlorid (vgl. Beispiel 1)

F = 5,10-Dihydro-5-{[4-(2-methylbenzyl)-piperazino]-acetyl}-l I H-dibenzo[b,e][L4]-diazepin-11-on (vgl. Beispiel 9)

G = 2-ChIor-5,10-dihydro-5-[(4-methylpiperazino)-acetyl]-l 1 H-dibenzo[b,e] [l,4]diazepin-11-on-dihydrochlorid (vgl. Beispiel 2)

H = 3-Chlor-5,10-dihydro-5-[(4-melhylpipeiazino)-acetyl]-] 1 H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-l 1-ondihydrochlorid (vgl. Beispiel 3) i = 8-Chlor-5,10-dihydro-5-[(4-methylpiperazino)-acetyl]-ll H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-11-on (vgl. Beispiel 4)

J = SJO-Dihydro-lO-methyl-S-morphoIinoacetyl-11 H-dibenzo[b.e][l,4]diazepin-l 1-onhydrochlorid (F. 160 bis 165 C)

K = 5,10-Dihydro-10-methyl-5-{[4-(2-hydro.\yäthyl)-piperazino]-acetyl}-l 1 H-dibenzo-[b.e][l,4]diazepin-tl-on (F. 80 bis 82C)

L = 2-Chlor-5,10-dihydro-5-piperidinoacetyl-11 H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-l 1-on (F. lt!9 bis 190^cC)

M = 2-Chlor-5,10-dihydro-10-methyl-5-[(4-methylpiperazino)-acetyl]-l 1 H-dibenzo[b,e] [1.4]-d;azepin-l 1-on-dihydrochlorid (vgl. Beispiel 5)

im Hinblick auf ihre hemmende Wirkung auf die Bildung von Stress-Ulcera bei Ratten, ihre akute Toxizität und auf ihre spasmolytische Wirkung, bezogen auf Atropin, unter Berücksichtigung der akuten Toxizität. untersucht und mit dem im Handel befindlichen

Z = N-(/?-Cyclohexyl-,*i-hydroxy-^-phenyläthyl)-N'-methylpiperazinmethosuIfat

verglichen. Des weiteren werden die Substanzen A bis M auf ihre pupillenerweiternde Wirkung und ihre Wirkung auf die Speichelsekretion untersucht und in diesen unerwünschten Nebenwirkungen mit Atropin verglichen.

Die hemmende Wirkung auf die Bildung von Stress-Ulcera bei Ratten wurde nach der Methode von K. Takagi und S. Oka be, Jap. J. Pharmac. 18.

9 bis 18 (1968), untersucht. Gefütterte Ratten beiderlei Geschlechts mit einem Körpergewicht zwischen 220 und 260 g wurden einzeln in kleine Drahtkäfige gesetzt und anschließend senkrecht in ein Wasserbad, welches bei einer Temperatur von 23° C konstant gehalten wurde, 16 Stunden lang so eingestellt, daß nur noch der Kopf und das Brustbein über die Wasseroberfläche herausragten. Die Wirksubstanzen wurden etwa 5 bis

10 Minuten vorher den Tieren peroral verabreicht. Pro Substanz wurden Fünf Tiere verwendet. Die Kontrolltiere erhielten in gleicher Weise 1 ml einer 0,9%igen physiologischen Kochsalzlösung. Nach 18 Stunden wurden die Ratten mittels einer Uberdosis von Chloräthyl getötet, der Magen entnommen, entlang der großen Kurvatur aufgeschnitten und auf eine Korkscheibe ausgespannt. Die Auswertung erfolgte nach den in Med. Exp. 4.284 bis 292 (1961), beschriebenen Verfahren von Marazzi-Uberti und

T u r b a und nach T a k a g i und O k a b e (s. oben zitierte Literaturstelle).

Die spasniolytische Wirkung wurde in vitro am Mcerschweinchen-Colün in der Veisuehsanordnung nach R. Magnus, Pflügers Archiv 102, 123 (1904). bestimmt. Zur Krampferzeugung dieme Acetylcholin, als Vergleichssubstanz Atropinsullat. Das Spastikum wurde 1 Minute vor der Zugabe des Spasmolytikums zugegeben, die EinwirkungFzeit des Spasmolytikums betrug 1 Minute.

Die akute Toxizität wurde nach peroraier Applikation der Wirksubstanzen an nüchterne, weiße Mäuse von 18 bis 20 g Körpergewicht bestimmt und die LD_5n nach L i t c h f i e 1 d und W i 1 c ο χ ο η errechnet. Die Beobachtungszeit betrug 14 Tage. Es kam je Dosis eine Gruppe von zehn Mäusen zur Anwendung.

Die roydriatische Wirkung wurde nach der Methode von P u 1 e w k a (Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Path. Pharmakol. 168, 307 [1932]) an weißen Mäusen beiderlei Geschlechts im Gewicht von 18 bis 25 g untersucht. Nach zweimaliger Messung zur Feststellung der normalen Pupillenwerte wurdet die Festsubstanzen und das Atropinsulfat. jeweils in destilliertem. Wasser gelöst, subcutan injiziert. Die weiteren Messungen erfolgten dann alle 10 Minuten bis zu insgesamt einer Stunde. Pro Dosis wurden vier Tiere verwendet. Der zu einer bestimmten Meßzeit maximal erreichte Durchschnittswert in jeder Verouchsgruppe wurde mit dem entsprechenden Narrrmldurchschniuswert (= 100%) verglichen. Die so ermittelten Prozentzahlen wurden schließlich auf Atropin = 1 umgerechnet.

Die Speichelsekretion wurde nach der Methode von L a ν y und M u 1 d e r. Arch. int. Pharmacod; n. 178, 437 (1969), untersucht. Ab Versuchstiere dienten männliche Mäuse im Gewicht von 25 g, die mit Urethan (1,8 mg/kg) in 9%iger Lösung i. p. anästhesiert

ίο waren. Diese Tiere bekamen Atropinsulfat oder die Testsubslanzen subcutan verabreicht.

15 Minuten nach der Injektion wurden 2 mg/kg Pilocarpin subcutan injiziert. Die Mäuse wu "den dann sofort mit dem Kopf nach unten auf eine Aluiiiiniumplatte mit einer Neigung von 10° plaziert, die mit Filterpapier bedeckt war. Die Speichelsekretion wurde vom Augenblick der Piiocarpin-Injektion an 25 Minuten lang gemessen. Die Mäuse wurden jedoch nach 5 Minuten ein kurzes Stück zurückgezogen, so daß am

ίο Ende des Versuchs fünf Speichelflecken auf dem Papier zurückblieben. Diese Flecken wurden planimetriert und der Mittelwert für jede Ljsisgruppe bestimmt. Die Kontrolliere erhielten nur P.iocarpin. Aus den so bestimmten Mittelwerten wurde die ED.-., graphisch bestimmt und hieraus die Relation zu Atropin = I berechnet. Pro Dosis wurden jeweils fünf Tiere verwendet.

Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:

	Ulkushemmung in % (Ratte)	mfi.kc	12.5	Spasmolysc	Pupillen	Speichel	DL₅₀ peroral
	nach peroraier Applikation von	25	63	(Acetylcholinl,	erweiterung.	sekretion,	mg/kg Maus
Substanz		79	69	bezogen auf	bezogen auf	bezogen auf
	50	74	58	Atropin = I	Atropin — 1	Atropin - 1	860
A	95	69	16	1/60	1/32		600
B	84	32	79	1/60			2300
	84	85	27	1/500		1/94	>3000*)
D	79	51	11				1562
E	95	63	21	1/10		1/5	>150ü**)
F	78	67	2i	1/62	1/180		>2000***)
G	95	67	S8	1/10	1/16		1800
H	83	74	51	1/59			>1500⁺)
I	89	76	69	1/25	1/8		1650
J	84	79	56	1/80			>1500^{+ +} )
K	78	78	0	1/125	1/120		5500
L	90	57		1/30	1/40		1555
M	89		1/60	1/100		SIO
Vergleichs	84	1
substanz Z

·) Bei 3000 mg/kg 1 von 5 Tieren gestorben.

··) Bei 1500 mg/kg 0 von 5 Tieren gestorben.

*·*) Bei 2000 mg/kg 2 von 5 Tieren gestorben.

⁺) Bei 1500 mg/kg 2 von 6 Tieren gestorben.

* ⁺) Bei 1500 mg/kg 0 von 5 Tieren gestorben.

Die spasmolytische Wirkung der Substanzen A bis M ist, verglichen mit der des Atropinsulfats und der bekannten Substanz Z, bedeutend schwächer. Bis auf die Substanz B sind alle Substanzen weniger toxisch als die Substanz Z

Atropin selbst besitzt eine ungefähr gleich starke ulkushemmende Wirkung wie die Substanzen A bis M; letztere sind jedoch rlsm Atropin durch eine ausgeprägte Symptom- und Organspezifität weit Überlegen, so treten die Übrigen anticholinergischen Eigenschaften und unerwünschten Nebenwirkungen, z. B. die peristaltikhemmende Wirkung am Darm, Akkomodationsstörungen am Auge und Hemmung der Speichelsekretion, deutlich zurück.

Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung:

I 795

Beispiel I

5,IO-Dihydro-5-[(4-methylpiperazirio)-acetyI]-11 H-dibenzofb,e][l,4]diazepin-l 1-on

10.Og S-Chloracetyl-SJO-dihydro-ll H-dibcnzo-[b,e][l,4]diazepin - 11 - on und 15 ml N - Methylpiperazin wurden in 300 ml absolutem Benzol 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 20%iger Salzsäure gelöst und die Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Isopropannl/ Wasser umkristallisiert. Man erhielt das Dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 22O°C (Zersetzung). Ausbeute: 33% (der Theorie).

Dihydrochlorid: C₂₀H₂₄Cl₂N₄O₂ (423,4)

Berechnet ... C 56,74, H 5,71, N 13.23. ClI 6.75: gefunden .... C 57,00, H 5,92. N 12.72, Cl 16.40.

Beispiel 2

2-Chlor-5,10-dihydro-5-[(4~methylpiperaz.ino)-acetyl]-! 1 H-dibenzo[b,e][1.4]diazepin-l I-on

7.35 g 2 - Chlor - 5,10 - dihydro -HH- dibenzo- !"ö.e][l,4]diazepin-11-on in 400ml absolutem Toiuol wurden mit 22,6 g Chloracetylchlorid versel/i und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösunu wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand wurde in wenig Toluol erhitzt und die nach dem Erkalten abgeschiedenen Kristalle des 2-Chlor-5-chloracetyl-5.10-dihydro-ll H-dibenzo[b,e][1.4]dia^pin-l 1 -on in 50 ml absolutem Dioxan gelöst. Unter Rühren tropfte man bei 50⁰C 10,0g N-Methylpiperazin zu und erhitzte weitere 3 Stunden unter Rückfluß. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit einem Gemisch von 20%iger wäßriger Salzsäure und Äthanol (1:1) versetzt, wobei das Dihydrochlorid des 2-Chlor-5,10-dihydro-5-[(4-methylpiperazino) -acetyl ] -11 H - dibenzo[b.e] [ 1.4]diazepin-11-on ausfiel. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von iO%iger Salzsäure und Äthanol (2:3) unter Zusatz von Aktivkohle zeigte die Substanz einen Schmelzpunkt von 225 bis 228" C (Zersetzung). Ausbeute: 78% (der Theorie).

Dihydrochlorid: C₂₀H₂₃Cl₃N₄O₂ (457.8) Berechnet ... C 52,47. H 5.07, N 12.24. Cl 23.23: gefunden .... C 52,45. H 5.26. N 11.92. Cl 23.15.

B e i s ρ i e I 3

3-ChIor-5,10-dihydro-5-[(4-methylpiperazino)-acetyö-11 H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-l 1-on

Hergestellt aus 12,25 g 3 - Chlor - 5.10 - dihydro-11 H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-11 -on, 400ml absolutem Toluol und 22,6 g Chloracetylchlorid und Umsetzung des hierbei gebildeten 3-ChIor-5-chloracetyl-5.10-dihydro-ll H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-l 1-on mit 20,0 g N-Methylpiperazin in 200 ml absolutem Dioxan nach der im Beispie! 2 beschriebenen Weise. Das Dihydrochlorid des 3 - Chlor - 5,10 - dihydro-5 - [(4 - methylpiperazino) - acetyi j - 11 H - dibenzo-[b,e][l,4]diazepin-ll-on erhielt man aus der Base mit ätherischer Salzsäure, das nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol/Dimethylformamid (5:1), angesäuert mit wenig 20%iger Salzsäure, bei 223 bis 225°C unter Zersetzung schmolz. Ausbeute: 57% (der Theorie).

Dihydrochlorid: C₂₀H₂₃CI₃N₄O₂ (457,8)

Berechnet ... C 52,47, H 5,07, N 12,24. Cl 23.23: gefunden .... C 52,20. H 5,29, N 11,95, Cl 23.05.

Beispiel 4

8-Chlor-5,IO-diliydro-5-[(4-methylpiperazino)-acetyl]-! I H-dibenzo[b.e][l,4]diazepin-l 1-on

IO Hergestellt aus 10,0g 8 - Chlor - 5,10 - dihydro-Il H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-on, 300ml absolutem Toluol und 22,6 g Chloracetylchlorid und Umsetzung der hierbei gebildeten e-Chlor-S-chloracetyl-

!5 5,10 - dihydro - HH - dibenzo[b,e][l,4]diazepin-11-on mit 20.0g N-Methylpiperazin in 200 ml absolutem Dioxan nach der im Beispiel 2 beschriebenen Weise. Nach dem Abdestillieren des Dioxans wurde der Rückstand in Wasser gelöst, mit verdünntem Ammoniak alkalisch gemacht und mit Chloroform ausgeschüttelt. Der nach dem Eindampfen des Chloroformextraktes verbleibende Rückstand wurde aus Methanol unter Zusatz von Aktivkohle kristallisiert. Das 8-Chlor-5,10-dihydro-5-[(4-methylpiperazino)-ucetyl] - HH - dibenzo[b,e][l,4]diazepin - 11 - on wurde aus Äthanol/Isopropanol (1:1) umkristallisiert und schmolz bei 199 bis 20I⁰C.
Ausi-eute: 78% (der Theorie).

C₂₀H₂₁ClN₄O₂ (384,9):

Berechnet ... C 62.41. H 5,50, N 14,56, Cl 9.21: gefunden .... C 62.30. H 5,33, N 14.56. Cl 9,39.

45

Beispiel 5

2-Chlor-5.10-dihydro-10-methyl-5-[(4-methyl-

piperazino)-acetyl]-l 1 H-dibenzo[b,e][1.4]diazepin-

11-on

7.4g 2-0110^5,10^1^0-10-1^^1-1^^1-benzo[b,e][l,4]diazepin - 11 - on (erhalten durch Reaktion der Kaliumverbindung des 2-ChIor-5,10-dihydro - 11 H - dibenzo[b.e][1.4]diazepin -11 - on mit Methyljodid in Dioxan. F. = 213 bis 214 C) und 11,3 g Chloracetylchlorid wurden in 200 ml absolutem Toluol 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand wurde aus Xylol umkristallisiert. 8.4 g des hierbei erhaltenen 2 - Chlor - 5 - chloracetyl - 5,10 - dihydro -10 - melhyl-11 H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-11-on vom F. 198 bis 200° C wurden mit 10,0 g N-Methylpiperazin in 100 ml absolutem Dioxan 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand wurde mit Ammoniak versetzt und mit Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroformextrakte wurden nach Waschen mit Natriumhydrogencarbonatlösung mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthanol gelöst, und das Dihydrochlorid wurde mit ätherischer Salzsäure gefällt. Es schmolz nach dem Umkristallisieren aus Äthanol, versetzt mit wenig wäßriger Salzsäure, bei F. 246 bis 248° C unter Zersetzung.

Ausbeute: 90% der Theorie.

Dihydrochlorid: C₂₁H₂₅Cl₃N₄O₂ (471,8)

Berechnet ... C 53.46, H 5,35, N 11,87, C12Z54: gefunden .... C 53,20, H 5,52, N 11,55, Cl 22,65.

409 512/44)

':■ Γ G

Beispiel 6 Beispiel 9

5-[(4- Benzylpiperazino)-acetyl]-5,10-dihyd ro-11 H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-l 1-on

4,3 g 5 - Chloracetyl - 5,10 - dihydro -11 H - dibenzo-[b,e][i,4]diazepin -11 - on und 3 g N ·■ Benzylpiperazin wurden in 200ml absolutem Benzol 18 Stunden untei Rückfluß orhitzt. Die heiße Lösung wurde abdekantiert, das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert, der Rückstand wurde in verdünnter Salzsäure gelöst und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus 90%igem Äthanol umkristallisiert. Schmelzpunkt des Dihydrochlorids 218 bis 220"C unter Zersetzung.

Ausbeute: 35%.

Dihydrochlorid: C₂₆H₂₈Cl₂N₄O₂ (499,5)

Berechnet ... C 62,52, H 5,65, N 11.22, Cl 14,20: gefunden .... C 62,50, H 5,92, N 11,08, Cl 14,03.

Beispiel 7

5,10-Dihydro-5-(piperazinoacctyl)-l I H-dibenzo-[b,e] [ 1,4]diazepin-11 -on

2.2 g 5-[(4- Benzylpiperazino) - acetyl] -5,10 -dihydro -11 H - dibenzo[b,e] [l,4]diazepin - 11 - on (hergestellt aus dem Dihydrochlorid der Verbindung des Beispiels 6 durch Lösen in Wasser, Versetzen mit 45%iger Natronlauge und Extraktion mit Methylenchlorid und Verdampfen des Lösungsmittels) wurden in 25 ml Methanol und 0,5 ml Eisessig mit 0,5 g 10%iger Palladiumkohle bei 60° C und 50 Atmosphären Druck hydriert. Die berechnete Menge Wasserstoff war nach 3 Stunden aufgenommen. Nach Filtration vom Katalysator wurde die Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 20%iger Salzsäure gelöst, im Vakuum eingedampft, der Rückstand wurde aus wäßrigem Aceton umkristallisiert. Man erhielt das Dihydrochlorid vom F. = 245 bis 247° C (Zersetzung). Ausbeute: 70%.

Dihydrochlorid,: C₁₉H₂₂Cl₂N₄O₂ (409,3)

Berechnet ... C 55,75, H 5,42, Cl 17,32; gefunden .... C 56,00, H 5,71, Cl 17,15.

Beispiel 8

5.10-Dihydro-5-{[4-(2-hydroxyäthyl)-piperazino]-acetyl}-! 1 H-dibenzo[b,e] [l,4]diazepin-l 1-on

4.3 g 5 - Chloracetyl - 5,10 - dihydro -11 H - dibenzo-[b,e][l,4]diazepin-ll-on und 10ml N-(2-Hydroxyäthyl)-piperaziii wurden in 200 ml absolutem Benzol 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Zusatz von Aktivkohle wurde heiß filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in verdünnter Salzsäure gelöst. Diese Lösung wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand wurde aus wäßrigem Aceton umkristallisiert. Man erhielt das Dihydrochlorid vom F. = 213 bis 215° C (Zersetzung). Ausbeute: 25%.

Dihydrochlorid: C₂₁H₂₆Cl₂N₄O₃ (453,4) Berechnet ... C 55,63, H 5,78, N 12,36; gefunden .... C 55,90, H 6,02, N 12,36.

5,10-Dihydro-5-{[4-(2-methylbenzyl)-piperazino]-acetyl}-! I H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-l 1-on

4,3 g 5 - Chloracetyl- 5,10-dihydro- Il H-dibenzo-[b,e][l,4]diazepin-ll-on und 5ml N-(2-Methylbenzyl)-piperazin wurden in 200 ml absolutem Benzol 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Zusatz von Aktivkohle wurde heiß filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthanol gelöst und mit Äther versetzt. Die hierbei ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand wurde in verdünnter wäßriger Salzsäure gelöst, diese Lösung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde aus wäßrigem Aceton umkristallisiert. Das Dihydrochlorid schmolz bei 222 bis 223⁰C unter Zersetzung.

Ausbeute: 25%.

Dihydrochlorid: C₂₇H₃₀Cl₂N₄O₂ (513,5)

Berechnet ... N 10,91, Cl 13,81;
gefunden .... N 10,62, Cl 13,35.

Beispiel 10

S.lO-Dihydro-S-piperidinoacetyl-ll H-diben/o-[b,e] [ 1,4]diazepin-11 -on

4,2g 5-Chloracetyl-5,10-dihydro-11 H-di!>cnzo-[b,e][l,4]diazepin-ll-on und 20ml Piperidin wurden in 200 ml absolutem Benzol 18 Stund™ jäter Rückfluß erhitzt. Nach Zusatz von Aktivki ..k- v.orde heiß filtriert, das Filtrat wurde im Vakuum .i'igedampft. Der Rückstand wurde aus Äthanoi 'her umkristallisiert.
F. = "08 bis 199° C.

Ausbeute: 65% der Theorie.

C₂₀H₂₁N₃O₂ (335,4)

Berechnet ... C 71,62, H 6,31, N 12,53:
gefunden C 71,60, H 6,45, N 12,35.

Beispiel 11

S.lO-Dihydro-S-morpholinoacetyl-ll H-dihf '
[b,e][l,4]diazepin-ll-on

4.2g 5-Chloracetyl-5,10-dihydro-11 Η-·.ϋ:
[b.e][l,4]diazepin-ll-on und 15ml Morpbo; ■
den in 200 ml absolutem Benzol 18 Stunder,
Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde ■-'■
gefallene Morpholin-hydrochlorid abfiltriert. ·
trat wurde im Vakuum eingedampft. Der Rüs-i
wurde in Methylenchlorid gelöst, diese Lösung
nach dem Waschen mit Wasser eingedampf.
Rückstand wurde aus Essigester/Cycloheran
kristallisiert.

F. = 188 bis 189° C.

Ausbeute: 80% der Theorie.

C₁₉H₁₉N₃O₃ (337,4)

Berechnet ... C 67,64, H 5,68, N 12,45:
gefunden .... C 67,10, H 5,82, N 12,20.

Beispiel 12

_6j 5, lO-Dihydro-S-pyrrolidinoacetyl-11 H-dibenzo-[b,e] [ 1,4]diazepin-11 -on

2,4g 5-Chloracetyl-5,10-dihydro-11 H-dibenzo-[b,e][l,4]diazepin-ll-on und 15ml Pyrrolidin wur·

. FiI- ;.ind ■jrde Der um-

den in 200 ml absolutem Benzol 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Zusatz von Aktivkohle wurde heiß filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Zur Reinigung wurde der Rückstand in Methylenchlorid gelöst, diese Lösung wurde mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in wenig Aceton gelöst und au." eine Säule mit neutralem Kieselgel gegeben und mit Aceton eluiert. Die Aceton-Lösung wurde im Vakuum eingedampft, der verbleibende Rückstand ichmolz bei ICO bis 105° C.
Ausbeute: 30% der Theorie.

C₁₉H₁₉N₃O₂ (321,4)

Berechnet ... C 71,01, H 5,96, N 13,07;
gefunden .... C 70,80, H 6,26, N 13,18.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 lasset sich in an sich bekannter Weise in die üblichen phar mazeutischen Zubereitungsformen, z. B. in Lösungen Tabletten, Dragees oder in Teezubereitungen ein arbeiten. Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene be peroraler Applikation 5 bis 30 mg, bevorzugt 10 bi 20 mg, die Tagesdosis 20 his 100 mg, bevorzugt 31 bis 60 mg.

Claims

Patentansprüche:

1. N' - substituierte 5 - Aminoaceiyi - 5.H' - dihydro- ! IH - dibenzo-[b,e][l,4]diazepin-1 l-nne der allgemeinen Formel

(D

in der R₁ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, R₂ und R₃ Wasserstoff- oder Halogenatome, für R₂ in 2- oder 3-Stellung, und R₄ einen über das Stickstoffatom an das Kohlenstoffatom der Acetylgruppe gebundenen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholine- oder Piperazinorest, wobei der Piperazinorest an seiner Imrnogruppe durch die Methyl- oder Hydroxyäthylgruppe oder einen gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierten Benzylrest substituiert sein kann, bedeutet, sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

2. SJO-Dihydro-S-morpholinoacetyl-11 H-dibi.nzo[b,e][l,4]diazepin-ll-on und dessen Säureaddi tionssalze.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein 5 - Haiogenacetyl - 5,10 - dihydro - ! 1 H - dibenzo[b,e][l,4]diazepin-11-on der allgemeinen Formel II