DD251982A5 - Verfahren zur herstellung von neuen in 11-stellung substituierten 5,11-dihydro-6h-pyride-(2,3-b)(1,4) benzodiazipin-6-onen - Google Patents

Abstract

Erfindungsgemaess werden Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, worin X die Gruppen CHR, NR oder ein Sauerstoffatom und A die Gruppen NR1R2, bedeuten, worin R1 und R2 Alkyl-, Cycloalkyl- oder Phenylalkylgruppen, n die Zahlen 0, 1 oder 2, R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydrosy- oder Alkylgruppe oder eine Gruppe (CH2)nNR5R6 (R5 und R6 sind niedere Alkylreste) darstellen und R4 die Bedeutung einer Alkyl- oder Phenylalkylgrupppe besitzt. Formel (I)

Description

O=C-X-CH₂-C=C-CH₂-A

hergestellt, in der

X die Gruppen H-C-R, N-R oder-0-, und

oder -N

N-R

A die G ruppen

bedeuten, worin

R ein Wasserstoffatom oder eine Alkyigruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R¹ und R², die gleich oder voneinander verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Phenylalkylrest mit insgesamt 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierten 5- bis 7gliedrigen Cycloalkylrest,

η die Zahlen 0,1 oder 2,

R³ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Alkyigruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel

worin η wie oben definiert ist, und R⁵ und R⁶ einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten und R⁴ eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit insgesamt 7 bis 9

Kohlenstoffatomen darstellen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren auch in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze vorliegen. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methylschwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Amidosulfonsäure als geeignet erwiesen.

Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach folgenden Verfahren:

a) durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel Il _f

0 =* C - X - CH„ - C = C - H

in der X wie oben angegeben definiert ist, mit Aminen der Formeln

H-N

H-N

H-N

N-R

lila)

(HIb)

(HIc)

worin R¹, R², R³ und R⁴ wie oben definiert sind, oder mit deren Salzen in Gegenwart von Formaldehyd oder Paraformaldehyd und, gegebenenfalls, in Gegenwart katalytischer Mengen von Salzen, wie Kupfer(l)chlorid, Eisen(ll)chlorid. Als Salze der Amine der Formeln IMa, HIb und HIc werden vorzugsweise deren Halogenide, z.B. deren Hydrochloride, oder deren Acetate eingesetzt. Die Umsetzung erfolgt in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Als Lösungsmittel eignen sich cyclische Ether, wie Dioxan und Alkohole wie Ethylalkohol. Bei Verwendung von Dioxan empfiehlt sich der Zusatz von Essigsäure. Die Reaktion kann durch Zusatz von Salzen, wie Kupfer(l)chlorid oder Eisen(ll)chlorid, beschleunigt werden. Im allgemeinen wird zuerst der Formaldehyd oder Paraformaldehyd mit einem Amin der Formeln III a, III b und IHc bzw. deren Salzen, z.B. deren Hydrochloriden oder Acetaten, im Lösungsmittel vereinigt und dann erst die Verbindung der allgemeinen Formel Il zugegeben. Nach dem Erhitzen auf Temperaturen bis zum Rückfluß wird vom Unlöslichen abfiltriert und das Endprodukt in üblicher Weise isoliert. Im übrigen gelten die für Mannich-Reaktionen üblichen Verfahrensweisen (vgl. Weygand und Hilgetag, Organisch-Chemische Experimentierkunst, S.990 u.ff.). b) Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X die Gruppe

ι H-C-R mit den für R oben angegebenen Bedeutungen ist, lassen sich auch durch Umsetzung des Dilithiumsalzes der

Verbindung der Formel IV

,(IV)

mit einem Ester der allgemeinen-Forrnel V A-CH₂-C=C-CH₂-CHR-COOR⁷

in der A und R wie oben definiert sind und R⁷ einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Phenylalkylrest mit insgesamt 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder die Phenylgruppe bedeutet, herstellen.

Die Überführung des 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-ons der Formel IV in das Dilithiumsalz gelingt mit Lithiumalkylen, insbesondere aber mit n-Butyllithium, n-Buthyllithium in Gegenwart von Tetramethylethylendiamin, tertiär-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid oder Lithiumdicyclohexylamid oder mit Lithiumarylen, z. B. mit Phenyllithium. Die

Überführung in das L'ithiumsalz und die weitere Umsetzung zum Endprodukt erfolgt in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -60⁰C und +20⁰C, vorzugsweise aber bei -10⁰C. Als organische Lösungsmittel dienen solche, die für Umsetzungen mit Lithiumreagenzien gebräuchlich sind; besonders vorteilhaft ist die Verwendung von Tetrahydrofuran oder anderen Ethern, wie Diethylether, von aliphatischen Kohlenwasserstoffen, wie Hexan oder von Gemischen hiervon, gegebenenfalls auch in Gegenwart von Hexamethylphosphorsäuretriamid als Cosolvens. Kurze Zeit nach der Beendigung der Zugabe des Metallierungs-Reagens gibt man die stöchiometrische Menge oder einen leichten Überschuß des Esters der allgemeinen Formel V hinzu und läßt das Reaktionsgemisch zur Vervollständigung der Reaktion langsam, z. B. innerhalb von 2 Stunden, auf Raumtemperatur kommen. Die gebildete Verbindung der Formel I wird nach üblichen Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert und man erhält die freie Verbindung, die anschließend gewünschtenfalls in ihre Salze überführt werden kann.

Die nach diesem Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I können anschließend in ihre Säureadditionssalze oder erhaltene Säureadditionssalze in die freie Basen oder andere pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze nach an sich bekannten Methoden übergeführt werden.

Erhält man nach den oben angeführten Verfahren Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X die Gruppe CHR mit den für Roben a ng ebenen Bedeutungen mit Ausnahme der eines Wasserstoffatoms, oder in der A eine Gruppe mit dem Rest R₃ darstellt, wobei R3 die eingangs erwähnten Definitionen mit Ausnahme der eines Wasserstoffatoms besitzt, so können diese Verbindungen in diastereomeren Formen oder jeweils als enantiomere (+)- und (-(-Formen auftreten. Die Erfindung umfaßt die einzelnen Isomeren ebenso wie ihre Gemische. Die Trennung der jeweiligen Diasteromeren gelingt auf Grund der unterschiedlichen physiko-chemischen Eigenschaften, z.B. durch fraktioniertes Umkristallisieren aus geeigneten Lösungsmitteln, durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie, Säulenchromatographie oder gaschromatographische Verfahren.

Die Spaltung evtl. Razemate der Verbindungen der allgemeinen Formel I kann nach bekannten Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise unter Verwendung einer optisch aktiven Säure, wie (+)- oder (—!-Weinsäure, oder eines Derivats davon, wie (+)- oder (—)-Diacetylweinsäure, ( + )- oder (—)-Monomethyltartrat oder (+)-Camphersulfonsäure.

Nach einem üblichen Verfahren zur Isomerentrennung wird das Razemat einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer der vorstehend angegebenen optisch aktiven Säuren in äquimolarer Menge in einem Lösungsmittel umgesetzt und die erhaltenen kristallinen optisch aktiven Salze werden unter Ausnutzung ihrer verschiedenen Löslichkeit getrennt. Diese Umsetzung kann in jeder Art von Lösungsmittel durchgeführt werden, solange dieses einen ausreichenden Unterschied in der Löslichkeit der Salze aufweist. Vorzugsweise werden Methanol, Ethanol oder deren Gemische, beispielsweise im Volumenverhältnis 50:50, verwendet. Sodann wird jedes der optisch aktiven Salze in Wasser gelöst, mit einer Base, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, neutralisiert und dadurch die entsprechende freie Verbindung in der (+)- oder (-)-Form erhalten.

Jeweils nur ein Enantiomeres bzw. ein Gemisch zweier optisch aktiver unter die allgemeine Formel I fallender diastereomerer Verbindungen wird auch dadurch erhalten, daß man die oben beschriebenen Synthesen mit konstitutionell definierten Ausgangsverbindungen durchführt.

Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II, worin X die Gruppe

ι H-C-R mit den oben für R genannten Bedeutungen ist, erfolgt durch Umsetzung des Dilithiumsalzes

des5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-ons mit einem Pentinsäurehalogenid der allgemeinen Formel Vl

H-C=C-CH-CH-C^ ^/(V"

in der R die oben genannten Bedeutungen besitzt und Hai ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom darstellt. Die Überführung des 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-ons in das Dilithiumsalz gelingt mit Lithiumalkylen, insbesondere aber mit n-Butyllithium, n-Butyllithium in Gegenwart von Tetramethylethylendiamin, tertiär-Butyll.ithium, Lithiumdiisopropylamid oder Lithiumdicyclohexylamid oder mit Lithiumarylen, z. B. mit Lithiumphenyl. Die Überführung in das Lithiumsalz und die weitere Umsetzung zum Endprodukt erfolgt in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -60°C und +2O⁰C, vorzugsweise aber bei -10⁰C. Als organische Lösungsmittel dienen solche, die für Umsetzungen mit Lithiumreagenzien gebräuchlich sind; besonders vorteilhaft ist die Verwendung von Tetrahydrofuran oder anderen Ethern, wie Diethylether, von aliphatischen Kohlenwasserstoffen, wie Hexan, oder von Gemischen hiervon, gegebenenfalls auch in Gegenwart von Hexamethylphosphorsäuretriamid als Cosolvens. Kurze Zeit nach der Beendigung der Zugabe des Metallierungs-Reagens gibt man die stöchiometrische Menge oder einen leichten Überschuß des Säurehalogenids der allgemeinen Formel Vl hinzu und läßt das Reaktionsgemisch zur Vervollständigung der Reaktion langsam, z.B. innerhalb von 2 Stunden, auf Raumtemperatur kommen. Man isoliertdie gebildete Verbindung der Formel Il nach üblichen Methoden aus dem Reaktionsgemisch und überführt sie anschließend gewünschtenfalls in ihre Salze.

Ein Säurehalogenid der allgemeinen Formel Vl läßt sich aus der entsprechenden 4-Pentinsäure durch Umsetzung mit einem Thionylhalogenid herstellen. Die Herstellung der4-Pentinsäuren erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Die 2-Methyl-4-pentinsäure wird z. B. nach der in Bull. Soc. Chim. France, 1954, Seiten 797 und 798, beschriebenen Methode erhalten, ausgehend von Methylmalonsäurediethylester

Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II, worin X die Gruppe

N-R mit den oben für R genannten Bedeutungen ist, erfolgt durch Umsetzung von Pyridobenzodiazepinonen der allgemeinen Formel VII

,(VIl)

in der Y ein Halogenatom, bevorzugt ein Chlor- oder Bromatom, ist, mit dem Amin der allgemeinen Formel VIII

H-C=C-CH₂-NH-R ,(VIII)

worin R wie eingangs erwähnt definiert ist. Die Umsetzung wird bevorzugt in Gegenwart von Lösungsmitteln, z.B. Wasser, Toluol, Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, ganz bevorzugt aber in Gegenwart aprotischer polarer Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Acetonitril, Ν,Ν-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid oder von Gemischen davon und bei Temperaturen zwischen O⁰C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, bevorzugt zwischen 40 und 100⁰C durchgeführt. Vorteilhaft ist die Zugabe.ejner anorganischen oder organischen Base, wie Natriumhydroxid, Triethylamin oder Pyridin oder eines Überschusses der Base der allgemeinen Formel VIII.

Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II, worin X ein Sauerstoffatom ist, erfolgt durch Umsetzung eines Pyridobenzodiazepinons der allgemeinen Formel VII mit der Verbindung der Formel IX

H-C=C-CH₂-OLi . ' .,(IX)·

Die Umsetzung wird vorzugsweise in Wasser oder Ethanol, Propanol, η-Hexan oder in aprotischen polaren Lösungsmitteln, wie Tetrahydrofuran, bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt. Die Verbindung der Formel IX wird vorteilhafterweise in situ durch Umsetzung von Propinol mit der stöchiometrischen Menge n-Butyllithiurjn oder Phenyllithium erzeugt, wobei sich gleich die Umsetzung mit dem Pyridobenzodiazepinon der allgemeinen Formel VII anschließen läßt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln lila, IHb, MIc, und VIII sind literaturbekannt oder lassen sich in Analogie zu literaturbekannten Methoden herstellen.

Die als Zwischenprodukte erforderlichen Verbindungen der allgemeinen Formel VII erhält man durch Umsetzung des 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-:6-ons der Formel IV mit einem Halogenkohlensäurederivat der allgemeinen

Formel X '

Hai' - C - ; Y : j

'^|! ι ι '^{x)

ο ! ι. ,

in der Hai und Y, die nicht miteinander identisch sein müssen, ein Chlor- oder Bromatom bedeutet. Die Reaktion erfolgt in inerten Lösungsmitteln, z. B. in aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Toluol, Chlorbenzol, Xylol, offenkettigen oder dyclischen Ethern, wie Diisopropylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, in Ketonen, wie 3-Pentanon, oder in anderen Lösungsmitteln, wie Acetonitril oder Dimethylformamid, bevorzugt in Gegenwart tertiärer organischer Basen, wie Pyridin, bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches, bevorzugt aber zwischen 30 und 80°C.

Die Herstellung des 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-bl[1,4]benzodiazepin-6-ons der Formel IV wird in dem US-5 Nr.3.406.168 beschrieben.

Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Diazepinone mit neuartigen Substituenten in 11-Stellung gegenüber den Verbindungen aus dem bekannten Stand der Technik überraschenderweise völlig andersartige, wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren physiologisch verträgliche Salze enthalten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich hierzu in an sich bekannter Weise in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen, z. B. in Lösungen, Suppositorien, Tabletten, Dragees, Kapseln oder Teezubereitungen einarbeiten. Die Tagesdosis liegt im allgemeinen zwischen 0,02 und 5 mg/kg, vorzugsweise 0,2 und 1,0 mg/kg Körpergewicht, die gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 3 Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse verabreicht wird.

Die basisch substituierten kondensierten Diazepinone der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze besitzen wertvolle Eigenschaften; insbesondere besitzen sie günstige Effekte auf die Herzfrequenz und sind angesichts fehlender salivationshemrnender und mydriatischer Einflüsse als vagale Schrittmacher zur Behandlung von Bradycardien und Bradyarrhythmien in der Human- und auch der Veterinärmedizin geeignet; ein Teil der Verbindungen zeigt auch spasmolytische Eigenschaften auf periphere Organe, insbesondere Colon und Blase.

Darüber hinaus zeigt ein Teil der Verbindungen an Maus und Ratte in der Versuchsanordnung nach W. W. Duke, J. Amer. Med. Ass. 15,1185 (1910) im Dosisbereich zwischen 0,1 und 10mg/kg nach i.v. resp. p.o. Applikation Blutungszeit-verlängernde bzw. an der Ratte in der Versuchsanordnung nach Poliwoda et al., (vgl. Seite 17) antithrombotische Eigenschaften. Eine günstige Relation zwischen tachycarden Wirkungen einerseits und den bei Therapeutika mit anticholinerger Wirkkomponente auftretenden unerwünschten Wirkungen auf die Pupillenweite und Tränen-, Speicher- und Magensäuresekretion andererseits ist für die therapeutische Verwendung der Substanzen von besonderer Wichtigkeit. Die folgenden Versuche zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen diesbezüglich überraschend günstige Relationen aufweisen.

A. Untersuchung auf funktioneile Selektivität der antimuscarinischen Wirkung

Substanzen mit antimuscarinischen Eigenschaften hinhibieren die Wirkungen von exogen zugeführten Agonisten oder von Acetylcholin, das auch cholinergen Nervenendigungen freigesetzt wird. Im folgenden wird eine Beschreibung von Methoden wiedergegeben, die zur Erfassung von cardioselektiven Antimuscarinica geeignet sind.

Die angewandten Methoden hatten zum Ziel, die Selektivität der antimuscarinischen Wirkung zu bestätigen.

Die Substanzen

5,11-Dihydro-11-[1-oxo-6-(1-piperidinyl)-4-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on = A

5,11-Dihydro-11-[1-oxo-6-(hexahydro-1 H-azepin-l-yl)-4-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on = B

wurden auf Ihre

1. Tachycarde Wirkung am wachen Hund,

2. Hemmung der durch Oxotremorin stimulierten Salivation an der Ratte und

3. Mydriatische Wirkung an der Ratte untersucht.

1. Herzfrequenz steigernde Wirkung am wachen Hund :

Die Substanzen wurden intravenös injiziert und die Herzfrequenz mit Hilfe eines Tachygraphen gemessen. Nach einem Kontrollzeitraum wurden steigende Dosen der Verbindung appliziert, um die Herzfrequenz zu erhöhen. Es wurde jeweils dann die nächste Dosis injiziert, wenn der Effekt der vorangegangenen nicht mehr sichtbar war. Die Dosis einer Substanz, die eine Erhöhung um 50 Schläge/Minute (ED₅₀) bewirkte, wurde graphisch ermittelt. Jede Substanz wurde an 3 bis 5 Hunden untersucht.

2. Salivationshemmung an der Ratte

Verwendet wurden 10 weibliche Albino-Ratten (Stamm CrIrCOBSCD [SD] BR) pro Behandlungsgruppe mit einem Körpergewicht von 120 bis 150g, die bei freiem Zugang zu Trinkwasser 24 Stunden vor Versuchsbeginn ohne Nahrung waren.

Um in Vorversuchen die muscarinische Wirkung von Oxotremorin auf jedes der untersuchten Symptome zu ermitteln, wurde mit jeweils mindestens drei Dosen für jedes Symptom eine Dosis-Wirkungskurve erstellt.

Bei der Prüfung antimuscarinischer Substanzen wurde die Oxotremorin-Dosis gewählt, die in den Vorversuchen das zu beeinflussende Symptom bei 90 bis 100% der Tiere ausgelöst hatte.

Speichelsekretion: 0,083mg/kg i.v.

Jede antimuscarinische Substanz wurde in gleichmäßig abgestuften Dosierungen 15 Minuten vor der Oxotremorin-Gabe intravenös verabreicht. Kontrollgruppen erhielten an Stelle der Prüfsubstanz das Lösungs- und Suspensionsmittel in entsprechender Menge. '

Unmittelbar nach Oxotremorin-Gabe wurden die Tiere in einem Glaskäfig für 15 Minuten beobachtet.

Die Prüfung auf Beeinflussung derOxotremorin-induzierten Speichelsekretion wurde blind durchgeführt, d.h. der Untersucher wußte nicht, wie die Tiere vorbehandelt waren.

Die Ergebnisse wurden als prozentuale Hemmung des Oxotremorin-Effektes (Prozentsatz der Tiere ohne das entsprechende Symptom) ausgedrückt. ED₅₀-WeHe wurden nach der Methode von LITCHFIELD und WILCOXON (J. Pharmacol. Exp. Ther. 96,99,

1949) ermittelt.

3. Mydriatische Wirkung an der Ratte

Die Mydriasis wurde durch Messung der Zunahme der Pupillenweite nach intravenöser Injektion der zu untersuchenden Substanz bestimmt. Die Messung der Pupillenweite erfolgte mit einem Mikroskop. Die Messungen wurden vor und zu verschiedenen Zeiten (15,45 und 75 Minuten) nach der Injektion unterschiedlicher Dosen der Substanz vorgenommen. Die Resultate wurden als ED₂₀₀ ausgedrückt. Das ist jene Dosis, die eine Verdoppelung des Puppillendurchmessers, bezogen auf den Basalwert, bewirkte. Der maximale Effekt war gewöhnlich zwischen 15 und 45 Minuten nach intravenöser Gabe zu beobachten.

B. Bindungsstudien an muscarinischen Rezeptoren: Bestimmung des IC₅₀-Wertes

Als Organspender dienten männliche Sprague-Dawley-Ratten mit 180-22Og Körpergewicht. Nach Entnahme von Herz, Magen und Großhirnrinde wurden alle weiteren Schrittein eiskaltem Hepes-HCI-Puffer (pH 7,4; 100 m molar NaCI, 10m molar MgCI₂) vorgenommen. Das Gesamtherz wurde mit einer Schere zerkleinert. Alle Organe wurden abschließend in einem Potter homogenisiert.

Für den Bindungstest wurden die Organhomogenate in folgender Weise verdünnt:

Gesamtherz 1: 250

Großhirnrinde 1:3000

Die Inkubation der Organhomogenate erfolgte bei einer bestimmten Konzentration des Radioliganden und einer Konzentrationsreihe der nichtradioaktiven Testsubstanzen im Eppendorf-Zentrifugenröhrchen bei 3O⁰C. Die Inkubationsdauer betrug 45 Minuten. Als Radioligand wurde 0,3/xmol ³H-N-Methylscopolamin (³H-NMS) verwendet. Nach Beendigung der Inkubation durch Zentrifugation bei 14000g wurde die Radioaktivität im Pellet bestimmt. Sie repräsentiert die Summe von spezifischer und unspezifischer Bindung von ³H-NMS.

Der Anteil der unspezifischen Bindung wurde definiert als jene Radioaktivität, die in Anwesenheit von Ιμ,ηιοΙ Chinuclidinylbenzilat gebunden wurde. Es wurden immer Vierfachbestimmungen vorgenommen. Die IC₅₀-Werte der nichtmarkierten Testsubstanzen wurden graphisch bestimmt. Sie repräsentieren jene Konzentration der Testsubstanz, bei welcher die spezifische Bindung von ³H-NMS an die muscarinischen Rezeptoren in den verschiedenen Organen um 50% gehemmt wurde.

Ergebnisse: Tabelle I

Tachycarde Wirkung am wachen Hund, Hemmung der durch Oxotremorin stimulierten Salivation an der Ratte und mydriatische Wirkung an der Ratte:

Substanz	Tachykardie (Hund) ED50 (Mg/kg) i.v,	Salivations- hemmung (Ratte) ED50 (/xg/kg)i.v.	Mydriasis (Ratte) ED200 ^g/kg)i.v.
A	44	2 048	-3 000
B	28	1 136	2189

Tabelle Il

Bindungsstudien an muscarinischen Rezeptoren, Bestimmung des IC₅₀-Wertes:

Substanz Rezeptor-Bindungs-Test

IC₅₀InM) Cortex Herz

1200

120

220

30

Aus den pharmakologischen Daten der vorstehenden Tabelle I ergibt sich, daß die Herzfrequenz durch die genannten Verbindungen bereits bei Dosierungen gesteigert wird, bei denen noch keine Einschränkung der Salivation und keine Mydriasis beobachtet werden.

Die Angaben in der vorstehenden Tabelle Il beweisen, daß die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I zwischen muscarinischen Rezeptoren verschiedener Gewebe unterscheiden. Dies folgt aus den beträchtlich höheren IC₅₀-Werten bei Untersuchung an Präparaten aus der Großhirnrinde gegenüber solchen aus dem Herzen.

Einige dieser Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze besitzen, wie bereits weiter oben angeführt, überraschenderweise auch eine stark antithrombotische Wirkung. Dies zeigt sich deutlich bei der Beeinflussung von Plättchenthromben an Ratten durch beispielsweise die Substanz 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-2-methyl-6-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on

die bei den Untersuchungen in Form ihres Dihydrochlorids eingesetzt wurde. Im folgenden werden diese Untersuchungen beschrieben.

Beeinflussung von Plättchenthromben an der Ratte

Es wurde im wesentlichen die von Poliwoda, LiIIi, Hagemann, Schyma, in Z. ges. exp. Med. 145,252, (1968) beschriebene

Methodik angewandt.

Methodik:

Männliche SPF-Ratten (Chbb: THOM) im Gewicht von 70 bis 90g, die bis zum Versuchsbeginn freien Zugang zu Futter

(Altromin^(Rl) und Wasser haben, erhalten eine intraperitoneale Nembutal-Narkose (50 bis 60 mg/kg Pentobarbital-Na). Zur

Vermeidung einer Hypothermie werden sie auf einem geheizten Versuchstisch (37°C) gelagert.

Nach Anlegen eines transversalen Bauchschnittes wird eine Dünndarmschlinge vorgelagert, fixiert und eine Mesenterialvene mit einem Durchmesser von 300μιη unter einem binokularen Operationsmikroskop mit 40facher Vergrößerung eingestellt. An die Vene wird eine im Glas eingebettete monopolare V4A-Stahl-Elektrode von lOO^m Spitzendurchmesser als Reizkathode

angelegt. Die Anode liegt am gleichen Gefäß der Kathode gegenüber. Die Reizung geschieht mit 150 Volt Gleichstrom für die

Dauer von 100^sec. Nach der Reizung wird das.Beobachtungsgebiet kontinuierlich mit warmer (37⁰C) physiologischer

Kochsalzlösung bespült.

Entstehung und Wachstum des Thrombus wird unter dem Mikroskop über einen Zeitraum von 20 Minuten verfolgt. Während der gesamten Beobachtungsdauer wird anfangs im 10sec-Abstand, später jede Minute die prozentuale Einengung des

Gefäßdurchmessers durch den Thrombus ermittelt und protokolliert.

Die Werte werden gegen die Zeit in ein Koordinatensystem eingetragen. Die Fläche unter der so erhaltenen Kurve („area under curve") stellt ein Maß für die Thrombusgröße über die Zeit dar.

Eine Gruppe von 5 Tieren erhält 5 Minuten vor Beobachtungsbeginn 1 mg/kg der Substanz C als Dihydrochlorid intravenös

verabreicht (0,1 ml pro 100g Körpergewicht, Lösungsmittel Aqua dest). Eine Kontrollgruppe von ebenfalls 5 Tieren erhält bei

sonst gleicher Behandlung das Vehikel intravenös.

Die „area under curve" der substanzbehandelten Tiere wird mit der der Kontrolliere verglichen. Die Reduktion der

Thrombusgröße unter Substanzeinfluß wird erfaßt als prozentuale Verminderung des Mittelwertes der „area under curve" der substanzbehandelten Tiere über die gesamte Beobachtungszeit gegenüber dem Mittelwert der Kontrolle.

Die Signifikanz der Verminderung wird berechnet nach dem t-Test für unabhängige Stichproben nach STUDENT (CAVALLI-

SFORZA: Biometrie, G. Fischer-Verlag, Stuttgart 1969, Seite 72).

Ergebnis: Substanz C	Dosis mg/kg i.V.	η	„area under curve" Flächeneinheiten MW±SD	Prozentuale Verminderung gegen Kontrollen
Behandlung	1	5 5	1736,0 ±124,2 1 230,0 ±188,0*	29,2
* Kontrolle Substanz C alsDihydrochlorid

χ signifikante Verminderung, t-Test, p<0,02.

Das Dihydrochlorid der Substanz C vermindert in der Dosierung 1 mg/kg i. v. die Größe der elektrisch induzierten Mesenterialthromben bei Ratten hochsignifikant um 29,2%. Es wurde als so überraschenderweise gefunden, daß diese Substanz eine ausgeprägte antithrombotische Wirkung entfaltet.

Ferner sind die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen gut verträglich, so konnten selbst bei den höchsten applizierten Dosen bei den pharmakologischen Untersuchungen keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet werden.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Herstellung der Ausgangsmaterialien

Beispiel A

5,11-Dihydro-i 1 -[1 -oxo-4-pentinyl]-6 H-pyrido [2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on Zu einer Suspension von 3,7 g (0,017 Mol) 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran werden bei O⁰C unter Rühren 22,4ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in η-Hexan getropft. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 30 Minuten weiter gerührt und anschließend mit einer Lösung von 2,04g (0,0175 Mol) 4-Pentinsäurechlorid in 20 ml Tetrahydrofuran versetzt. Man erwärmt den Ansatz auf 30°C und rührt eine Stunde weiter. Danach wird das Reaktionsgemisch in eine gesättigte Kochsalz-Lösung eingetragen. Die organische Phase wird mit Essigester verdünnt und nach Abtrennung zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Kohle filtriert und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel gereinigt. Man erhält 2,2g (43% der Theoriej farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 179-180⁰C.

Beispiel B 5,11-Dihydro-11-[ii-methyl-1-oxo-4-pentinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on Analog Beispiel A werden unter Verwendung von 63g (0,3 Mol) 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und 46,8g (0,36 Mol) 4-(2-Methyl)-pentinsäurechlorid 88g (96% der Theorie) der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 202-204⁰C erhalten. * .

Beispiele 5,11-Dihydro-11-[[2-propinyl)amino]carbonyl]-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on Zu einer Suspension von 27,3g (0,1 Mol) H-Chlorcarbonyl-S.II-dihydro-eH-pyrido^S-bHi/Ubenzodiazepin-e-on und 10,0g (0,1 MolJTriäthylamin in 500ml Chloroform werden unterRühren bei Raumtemperatur 5,5g (0,1 Mol) Propargylamin getropft, wobei die Temperatur auf 35°C ansteigt. Man rührt bei 4O⁰C 30 Minuten weiter, filtriert anschließend über Aktivkohle und engt die Reaktionslösung im Vakuum zur Trockne ein. Nach dem Aufkochen des öligen Rückstandes mit Essigester erhält man das gewünschte Produkt als farblose Kristallmassein einer Ausbeute von 20,7 g (71 % der Theorie).

Beispiel D

5,11 -Dihydro-11 -[[N-methyl(2-propinyl)amino]carbonyl]-6 H-pyrido[2",3-b][1,4]benzodiazepin-6-on Analog Beispiel C werden unter Verwendung von 27,3g (0,1 Mol) 11-ChLorcarbonyl-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on und 7,0g (0,1 Mol) N-Methyl-propargylamin 27 g (88% der Theorie) der gewünschten Verbindung erhalten.

Beispiel E

Zu einer Lösung von 2,24g (0,04 Mol Propargylalkohol in 120ml Tetrahydrofuran werden bei 15-20⁰C 3,08g (0,048 Mol) n-Butyllithium in 30ml η-Hexan getropft. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch bei Raumtemperatur 30 Minuten weiter gerührt und anschließend mit einer Suspension von 10,9g (0,04 Mol) 11-Chlorcarbonyl-5,11-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on in 250ml Tetrahydrofuran versetzt. Zur Vervollständigung der Reaktion wird der Ansatz eine Stunde weiter gerührt. Man engt im Vakuum zur Trockne ein und bringt den Rückstand durch Einrühren in Wasser zur Kristallisation, nach dem Umkristallisieren aus Essigester erhält man 7,5g (64% derTheorie) des gewünschten Produktes vom Schmelzpunkt 213°C. · . '

Beispiel F

5,11-Dihydro-11-[1-oxo-2-methyl-4-pentinyl]-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-ona.) 2-Methyl-2-propargyl-malonsäurediethylester

In einer Alkoholatlösung (hergestellt aus 23g Natrium und 800ml absolutem Ethanol) tropft man bei 35-4O⁰C unter Rühren 174g (1,0 Mol) Methylmalonsäurediethylester ein, rührt noch eine Stunde nach und läßt anschließend bei 45⁰C 130,8g (1,1 Mol) Propargylbromid zutropfen. Der Ansatz wird weitere zwei Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach dem Erkalten wird vom ausgefallenen Natriumbromid abgesaugt und das Filtrat im Vakuum weitgehend eingeengt. Der Rückstand wird in Eiswasser

eingerührt und die wässerige Lösung mehrmals mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das resultierende Öl setzt man ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe ein.

Ausbeute: 187g (88% der Theorie).

b.) 2-Methyl-2-propargyl-malonsäure

Zu einer Lösung von 101 g (1,8MoI) Kaliumhydroxid in einer Mischung von 560ml Wasser/Ethanol (1:1) gibt man 187 g (0,88MoI) 2-Methyl-2-propargyl-malonsäurediethylester und erhitzt den Ansatz unter Rühren während zwei Stunden zum Rückfluß, Nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle) engt man im Vakuum zur Trockne ein und nimmt anschließend den Rückstand in Wasser auf.

Die wässerige Lösung wird mit 50%iger Schwefelsäure angesäuert und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Man trocknet die vereinigten Auszüge, engt im Vakuum zur Trockne ein und erhält ein farbloses Produkt vom Schmelzpunkt 135°C.

Ausbeute: 135g (98% der Theorie).

c.) 2-Methyl-4-pentinsäure

62,4g (0,4MoI) 2-Methyl-2-propargyl-malonsäure werden im Ölbad bei 180⁰C bis zur Beendigung der CO₂-Entwicklung erhitzt (ca. 30 Minuten). Man erhält ein gelbliches Öl welches direkt in der nächsten Stufe weiterverarbeitet wird.

Ausbeute: 41 g (91,5% der Theorie).

d.) 2-Methyl-4-pentinsäurechlorid

40g (0,36 Mol) 2-Methyl-4-pentinsäure werden in 85g Thionylchlorid gelöst und während 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man destilliert anschließend vom Thionylchlorid ab und setzt das erhaltene Säurechlorid ohne weitere Reinigung direkt in der nächsten Stufe ein.

Ausbeute: 46,8g (100% der Theorie). .

e.) 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-2-methyl-4-pentinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on Zu einer Suspension von 63g (0,3 Mol) 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on in 1 500ml absolutem Tetrahydrofuran werden unter Rühren bei 0-10⁰C 416ml 60,65 Mol) einer n-Buthyllithiumlösung in η-Hexan zugetropft Man rührt bei Raumtemperatur eine Stunde weiter, kühlt dann auf 5-1O⁰C ab und tropft bei dieser Temperatur 46,8g (0,36 Mol) 2-Methyl-4-pentinsäurechlorid (nicht gereinigt), gelöst in 100ml absolutem Tetrahydrofuran, in die Reaktionslösung ein. Der Ansatz wird noch drei Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt, anschließend in 2000ml einer gesättigten Kochsalzlösung eingetragen und mit ca. 2000 ml Essigester verdünnt. Man trennt die organische Phase ab, extrahiert sie zweimal mit jeweils 500 ml gesättigter Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum zur Trockne ein. Man erhält die gewünschte Verbindung als gelbbraunes Produkt, das ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe weiter verwendet wird.

Rohausbeute: 88g (96% der Theorie).

Eine kleine Probe wurde säulenchromatographisch gereinigt.

Fp.: 202-204°C (Ether).

Herstellung der Endprodukte Beispiel 1

5,11 -Dihydro-11 -[1-oxo-6-(1 -piperidiny)-4-hexinyl]-6 H-pydrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on Eine Mischung bestehend aus 9,6g (0,03 Mol) 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-4-pentinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on, 1,08g (0,036 Mol) Paraformaldehyd, 3,06g (0,036 Mol) Piperidin, 0,2 g Kupfer(l)chlorid und 150 ml Dioxan wird eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Reaktion filtriert man von unlöslichen Bestandteilen ab und engt das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel (Mobile Phase: Essigester, Essigester +10% Methanol) gereinigt. Nach dem Umkristallisieren aus Essigester erhält man 2,7 g (21 % der Theorie) der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 197⁰C.

Beispiel 2

5,11-Dihydro-11-[1-oxo-6-{1-pyrrolidinyl)-4-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-4-pentinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und Pyrolidin in einer Ausbeute von 41 % der Theorie; Schmelzpunkt: 185-186°C (Essigester).

Beispiel 3 5,11-Dihydro-11-I1-oxo-6-{hexahydro-1H-azepin-1-yl)-4-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-4-pentinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und Hexamethylenimin in einer Ausbeute von 24% der Theorie; Schmelzpunkt: 169-17O⁰C (Essigester).

Beispiel 4

5,11 -Dihydro-11 -[I -oxo-6-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-4-pentinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und 4-Methylpiperazin in einer Ausbeute von 25% der Theorie; Schmelzpunkt: 182-183⁰C.

Beispiel 5

5,11 -Dihydro-11 -[1 -oxo-6-[(methyl)(cyclohexyl)amino]-4-hexirtyl]-6 H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-4-pentinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und N-Cyclohexyl-methylamin in einer Ausbeute von 20% der Theorie; Schmelzpunkt: 162-163°C (Essigester).

Beispiel 6 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-6-(diethylamino)-4-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-4-pentinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und Diethylamin in einer Ausbeute von 16% der Theorie; Schmelzpunkt: 173-174⁰C (Essigester).

Beispiel 7 5,11-DihYdro-11-t1-oxo-6-(4-trans-hydroxy-1-piperidinyl)-4-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-4-pentinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und 4-Hydroxypiperidin in einer Ausbeute von 30% der Theorie; Schmelzpunkt: 175-176°C.

Beispiel 8 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-6-[[2-(diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]-4-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on Hergestellt analog Beispiel 1 aus5,11-Dihydro-11-[1-oxo-4-pentinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und 2-[(Diethylamino)methyl]piperidin in einer Ausbeute von 14% der Theorie; Schmelzpunkt: 157-158⁰C (Essigester).

Beispiel 9 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-6-[(methyl)(4-trans-hydroxy-cyclohexyl)amino]-4-hexihyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-4-pentinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und N-(4-transhydroxy)-cyclohexyl-methylamin in einer Ausbeute von 27% der Theorie; Schmelzpunkt: 176-178°C (Essigester).

Beispiel 10

5,11-Dihydro-11-f1-oxo-6-{4-trans-hydroxy-hexahydro-1 H-azepin-1-yl)-4-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-4-pentinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und 4-Hydroxyhexamethylenimin in einer Ausbeute von 16% der Theorie; Schmelzpunkt: 140-141⁰C.

Beispiel 11 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-6-[(methyl)(benzyi)amino]-4-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-4-pentinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und N-Benzylmethylamin in einer Ausbeute von 11 % der Theorie; Schmelzpunkt: 204-206⁰C (Essigester).

Beispiel 12 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-6-(4-isopropyl-1-piperazinyl)-4-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-4-pentinyl]-6H-pyridot2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und 4-lsopropyl-piperazin in einer Ausbeute von 10% der Theorie; Schmelzpunkt: 124-126°C(Diisopropylether/Essigester).

Beispiel 13 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-6-(4-benzyl-1-piperazinyl)-4-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-4-pentinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und 4-Benzylpiperazin in einer Ausbeute von 21 % der Theorie; Schmelzpunkt: 157-158°C (Essigester).

Beispiel 14 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-2-methyl-6-(1-pyrrolidinyl)-4-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5,11-Dihydro-11-[2-methyl-1-oxo-4-pentinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und Pyrrolidin in einer Ausbeute von 52% der Theorie; Schmelzpunkt: 158°C (Essigester).

Beispiel 15 5,11-Dihydro-11-[[[4-(1-piperidinyl)-2-butinyl]amino]carbonyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5,11-Dihydro-1-[[(2-propinyl)amino]carbonyl]-6H-pyrido [2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und Piperidin in einer Ausbeute von 44% der Theorie; Schmelzpunkt: 199-200⁰C (Essigester/Ethanol).

Beispiel 16 B.II-Dihydro-H-tC^-fhexahydro-IH-azepin-i-yll^-butinyn-lmethylJaminolcarbonyll-eH-pyrido^^-blti^lbenzodiazepin-e-on Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5,11-Dihydro-11-[[N-methyl-(2-propinyl)amino]carbonyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und Hexamethylenimin in einer Ausbeute von 26% der Theorie; Schmelzpunkt: 145-146⁰C (Ether).

Beispiel 17 5,11-Dihydro-11-[[[4-(1-piperidinyl)-2-butinyl]oxy]carbonyl]-6H-pyrido[2_/3-b][1,4]benzodiazepin-6-on Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5,11-Dihydro-11-[[2-propinyl)oxy]carbonyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und Piperidin in einer Ausbeute von 22% der Theorie; Schmelzpunkt: 207-208⁰C (Zersetzung).

Beispiel 18 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-2-methyl-6-(4-methyi-1-piperazinyl)-4-hexinyl]-6H-pvrido[2,3-b][1,4]benzodia2epin-6-on Eine Reaktionsmischung, bestehend aus 36,6g (0,12 Mol) 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-2-methyl-4-pentinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on, 4g (0,13 Mol) Paraformaldehyd, 13,2g (0,13 Mol) N-Methylpiperazin, 0,2g Kupfer(l)chlorid und 600 ml Dioxan,wird zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Reaktion filtriert man über Aktivkohle von unlöslichen Bestandteilen ab und engt das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Zur Reinigung wird das Rohprodukt in einer Lösung von 15,4 g (0,13 Mol) Maleinsäure in 600 ml Wasser aufgeschlämmt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Man filtriert von unlöslichen Bestandteilen ab, stellt das Filtrat durch Zugabe von Kaliumkarbonat alkalisch und nimmt das ausgefallene Harz in 600 ml Methylenchlorid auf. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat engt man die Lösung im Vakuum zur Trockne ein. Der kristalline Rückstand wird mit 150 ml Essigester ausgekocht und nach dem Abkühlen abgesaugt. Durch Digerieren in wenig Essigester erhält man ein kristallines Produkt, das nach dem Waschen mit Ether bei 212-214⁰C schmilzt. Ausbeute: 30,5g (60,9% der Theorie).

Beispiel 19 -

5,11-Dihydro-11-[1-oxo-2-methyl-6-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b]t1,4]benzodiazepin-6-ondihydrochlorid

28g (0,067 Mol), 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-2-methyl-6-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on werden in 350 ml absolutem Ethanol aufgeschlämmt und unter Rühren in der Siedehitze mit 45 ml etherischer Salzsäure versetzt.

Man erhält vorübergehend eine klare Lösung, die sich nach einiger Zeit wieder eintrübt. Es kommt zur Abscheidung eines feinen Kristallbreis, den man nach dem Abkühlen absaugt und mit 50ml absolutem Ethanol und 150ml Aceton nachwäscht.

Fp.: 220-221⁰C.

Ausbeute: 32,5g (98,9% der Theorie).

Claims (3)

Erfindungsanspruch:

1. Verfahren zur Herstellung von neuen in 1 !-Stellung substituierten 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-onen der allgemeinen Formel I,

H O

in der

O=C -X-

X die Gruppen H-C-R, N-R oder-0-,.und

Adie Gruppen -N

'R

η ^Oder -N

-R

bedeuten, worin · . '

R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R¹ und R²,die gleich oder voneinander verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, einen Alkylrestmit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest mit insgesamt 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierten 5- bis 7gliedrigen Cycloalkylrest,

η die Zahlen 0,1 Oder 2,

R³ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder

eine Gruppe der _ . .

.R"

Formel

- N

worin η wie oben definiert ist, und R⁵ und R⁶ einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten

und

R⁴ eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit insgesamt 7 bis 9 Kohlenstoffatomen darstellen, und ihrer pharmakologisch verträglicher Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, gekennzeichnet dadurch, daß

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II

H O

N - C

,(II)

O=C- X- CH₂ - C* 5 C - H

in der X wie oben angegeben definiert ist, mit einem Amin der Formeln

H-N

H-N N-R

H-N

(lila)

worin R¹, R², R³ und R⁴ wie oben definiert sind, oder mit einem Salz dieses Amins in Gegenwart von Formaldehyd oder Paraformaldehyd und, gegebenenfalls, in Gegenwart katalytischer Mengen von Salzen, in organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches umgesetzt oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X die Gruppe

H-C-R mit den für R oben angegebenen Bedeutung darstellt, das Dilithiumsalz der Verbindung der Formel IV

H O

β ti

N -

mit einem Ester der allgemeinen Formel V

A-CH₂-CsC-CH₂-CHR-COOR⁷

in der A und R wie oben definiert sind und R⁷ einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Phenylalkylrest mit insgesamt? bis 10 Kohlenstoffatomen oder die Phenylgruppe bedeutet, in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen —60^cC und +20°C umgesetzt, und, gewünschtenfalls, anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgmeinen Formel I in ihre Isomere aufgetrennt und/oder in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt wird. .

2. Verfahren nach Punkt 1 a, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel Il mit den Aminen oder ihren Salzen der allgemeinen Formeln lila, NIb oder IHc in cyclischen Ethern oder in Alkoholen in Gegenwart von Kupfer(l)chlorid oder Eisen(ll)chlorid erfolgt.

3. Verfahren nach Punkt 1 b, gekennzeichnet dadurch, daß als Lösungsmittel Tetrahydrofuran, Ether oder Hexan eingesetzt werden und das Dilithiumsalz kurz vor der Umsetzung in denselben Lösungsmitteln durch die Einwirkung von n-Butyllithium, gegebenenfalls in Gegenwart von Tetramethylendiamin, tertiär-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumdicyclohexylamid oder Lithiumphenyl auf die Verbindung der Formel IV bei Temperaturen zwischen —60 und 0⁰C erzeugt wird.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen₍in 11-Stellung substituierte 5,11-Dihydro-6H-pyrido2,3-b 1,4 benzodiazepin-6-onen, ihrer pharmakologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Aus EP-A-O 039519 und 0057428 sowie aus US-A 3.660.380; 3.691.159; 4.213.984; 4.213.985; 4.210.648; 4.410.527; 4.424.225; 4.424.222 und 4.424.226 sind bereits kondensierte Diazepinone mit ulkushemmenden und magensaftsekretionshemmenden Eigenschaften bekannt.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Diazepinone mit wertvollen ggf. auch andersartigen pharmakologischen Eigenschaften.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Diazepinone mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer

Herstellung aufzufinden.

Erfindungsgemäß werden Verbindungen der allgemeinen Formel I