DD251982A5

DD251982A5 - PROCESS FOR PREPARING NEW 11-POSITION SUBSTITUTED 5,11-DIHYDRO-6H-PYRIDE- (2,3-B) (1,4) BENZODIAZIPIN-6-ONEN

Info

Publication number: DD251982A5
Application number: DD86291721A
Authority: DD
Inventors: Eberlein; Trummlitz; Engel; Mihm; Hammer; Mayer; Giachetti; Jonge
Original assignee: Dr. Karl Thomae Gmbh,De
Priority date: 1985-06-27
Filing date: 1986-06-26
Publication date: 1987-12-02
Also published as: DE3523002A1; JPS624288A; ZA864751B

Abstract

Erfindungsgemaess werden Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, worin X die Gruppen CHR, NR oder ein Sauerstoffatom und A die Gruppen NR1R2, bedeuten, worin R1 und R2 Alkyl-, Cycloalkyl- oder Phenylalkylgruppen, n die Zahlen 0, 1 oder 2, R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydrosy- oder Alkylgruppe oder eine Gruppe (CH2)nNR5R6 (R5 und R6 sind niedere Alkylreste) darstellen und R4 die Bedeutung einer Alkyl- oder Phenylalkylgrupppe besitzt. Formel (I)According to the invention, compounds of the general formula I are prepared in which X represents the groups CHR, NR or an oxygen atom and A the groups NR1R2, where R1 and R2 are alkyl, cycloalkyl or phenylalkyl groups, n is the numbers 0, 1 or 2, R3 Hydrogen atom, a hydrosyl or alkyl group or a group (CH 2) n NR 5 R 6 (R 5 and R 6 are lower alkyl radicals) and R 4 has the meaning of an alkyl or phenylalkyl group. Formula (I)

Description

O=C-X-CH₂-C=C-CH₂-AO = CX-CH ₂ -C = C-CH ₂ -A

hergestellt, in dermade in the

X die Gruppen H-C-R, N-R oder-0-, undX represents the groups H-C-R, N-R or -O-, and

oder -Nor -N

N-RNO

A die G ruppenA the groups

bedeuten, worinmean, in which

R ein Wasserstoffatom oder eine Alkyigruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R¹ und R², die gleich oder voneinander verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Phenylalkylrest mit insgesamt 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierten 5- bis 7gliedrigen Cycloalkylrest,R is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, R ¹ and R ² , which may be the same or different, a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a phenylalkyl group having a total of 7 to 9 carbon atoms, optionally represented by a Hydroxy group substituted 5- to 7-membered cycloalkyl,

η die Zahlen 0,1 oder 2,η the numbers 0,1 or 2,

R³ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Alkyigruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der FormelR ^{3 is} a hydrogen atom, a hydroxy group, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or a group of the formula

worin η wie oben definiert ist, und R⁵ und R⁶ einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten und R⁴ eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit insgesamt 7 bis 9wherein η is as defined above, and R ⁵ and R ^{6 are} an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and R ^{4 is} a straight or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or a phenylalkyl group having a total of 7 to 9

Kohlenstoffatomen darstellen.Represent carbon atoms.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren auch in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze vorliegen. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methylschwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Amidosulfonsäure als geeignet erwiesen.The compounds of general formula I can also be in the form of their physiologically acceptable salts after reaction with inorganic or organic acids. Hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methylsulphuric acid, phosphoric acid, tartaric acid, fumaric acid, citric acid, maleic acid, succinic acid, malic acid, p-toluenesulphonic acid, methanesulphonic acid or amidosulphonic acid have proven suitable as acids, for example.

Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach folgenden Verfahren:According to the invention, the compounds of general formula I are obtained by the following processes:

a) durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel Il _f a) by reacting a compound of the general formula II _f

0 =* C - X - CH„ - C = C - H0 = * C - X - CH "- C = C - H

in der X wie oben angegeben definiert ist, mit Aminen der Formelnin which X is defined as indicated above, with amines of the formulas

H-NH-N

N-RNO

lila)purple)

(HIb)(IIIb)

(HIc)(HIC)

worin R¹, R², R³ und R⁴ wie oben definiert sind, oder mit deren Salzen in Gegenwart von Formaldehyd oder Paraformaldehyd und, gegebenenfalls, in Gegenwart katalytischer Mengen von Salzen, wie Kupfer(l)chlorid, Eisen(ll)chlorid. Als Salze der Amine der Formeln IMa, HIb und HIc werden vorzugsweise deren Halogenide, z.B. deren Hydrochloride, oder deren Acetate eingesetzt. Die Umsetzung erfolgt in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Als Lösungsmittel eignen sich cyclische Ether, wie Dioxan und Alkohole wie Ethylalkohol. Bei Verwendung von Dioxan empfiehlt sich der Zusatz von Essigsäure. Die Reaktion kann durch Zusatz von Salzen, wie Kupfer(l)chlorid oder Eisen(ll)chlorid, beschleunigt werden. Im allgemeinen wird zuerst der Formaldehyd oder Paraformaldehyd mit einem Amin der Formeln III a, III b und IHc bzw. deren Salzen, z.B. deren Hydrochloriden oder Acetaten, im Lösungsmittel vereinigt und dann erst die Verbindung der allgemeinen Formel Il zugegeben. Nach dem Erhitzen auf Temperaturen bis zum Rückfluß wird vom Unlöslichen abfiltriert und das Endprodukt in üblicher Weise isoliert. Im übrigen gelten die für Mannich-Reaktionen üblichen Verfahrensweisen (vgl. Weygand und Hilgetag, Organisch-Chemische Experimentierkunst, S.990 u.ff.). b) Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X die Gruppewherein R ¹ , R ² , R ³ and R ^{4 are} as defined above, or with their salts in the presence of formaldehyde or paraformaldehyde and, optionally, in the presence of catalytic amounts of salts such as copper (I) chloride, iron (II) chloride , The salts of the amines of the formulas IIIa, IIIb and IIIc are preferably their halides, for example their hydrochlorides, or their acetates. The reaction takes place in an organic solvent at temperatures up to the boiling point of the reaction mixture. Suitable solvents are cyclic ethers, such as dioxane and alcohols, such as ethyl alcohol. When using dioxane, the addition of acetic acid is recommended. The reaction can be accelerated by adding salts, such as copper (I) chloride or iron (II) chloride. In general, the formaldehyde or paraformaldehyde is first combined with an amine of the formulas III a, III b and IIIc or their salts, for example their hydrochlorides or acetates, in the solvent and then the compound of the general formula II is added first. After heating to reflux, the product is filtered off from the insoluble material and the end product is isolated in a customary manner. Otherwise, the usual procedures for Mannich reactions apply (see Weygand and Hilgetag, Organisch-Chemische Experimentierkunst, p.990 et seq.). b) compounds of the general formula I in which X is the group

ι H-C-R mit den für R oben angegebenen Bedeutungen ist, lassen sich auch durch Umsetzung des Dilithiumsalzes derι H-C-R with the meanings given for R above can also be by reaction of the dilithium salt of

Verbindung der Formel IVCompound of formula IV

,(IV)(IV)

mit einem Ester der allgemeinen-Forrnel V A-CH₂-C=C-CH₂-CHR-COOR⁷ with an ester of the general formula V A-CH ₂ -C =C-CH ₂ -CHR-COOR ⁷

in der A und R wie oben definiert sind und R⁷ einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Phenylalkylrest mit insgesamt 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder die Phenylgruppe bedeutet, herstellen.in which A and R are as defined above and R ^{7 is} an alkyl radical having 1 to 10 carbon atoms, a phenylalkyl radical having a total of 7 to 10 carbon atoms or the phenyl group.

Die Überführung des 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-ons der Formel IV in das Dilithiumsalz gelingt mit Lithiumalkylen, insbesondere aber mit n-Butyllithium, n-Buthyllithium in Gegenwart von Tetramethylethylendiamin, tertiär-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid oder Lithiumdicyclohexylamid oder mit Lithiumarylen, z. B. mit Phenyllithium. DieThe conversion of 5,11-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one of formula IV in the dilithium succeeds with lithium alkyls, but especially with n-butyllithium, n-butyllithium in Presence of tetramethylethylenediamine, tertiary-butyllithium, lithium diisopropylamide or lithium dicyclohexylamide or with lithium aryls, e.g. With phenyllithium. The

Überführung in das L'ithiumsalz und die weitere Umsetzung zum Endprodukt erfolgt in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -60⁰C und +20⁰C, vorzugsweise aber bei -10⁰C. Als organische Lösungsmittel dienen solche, die für Umsetzungen mit Lithiumreagenzien gebräuchlich sind; besonders vorteilhaft ist die Verwendung von Tetrahydrofuran oder anderen Ethern, wie Diethylether, von aliphatischen Kohlenwasserstoffen, wie Hexan oder von Gemischen hiervon, gegebenenfalls auch in Gegenwart von Hexamethylphosphorsäuretriamid als Cosolvens. Kurze Zeit nach der Beendigung der Zugabe des Metallierungs-Reagens gibt man die stöchiometrische Menge oder einen leichten Überschuß des Esters der allgemeinen Formel V hinzu und läßt das Reaktionsgemisch zur Vervollständigung der Reaktion langsam, z. B. innerhalb von 2 Stunden, auf Raumtemperatur kommen. Die gebildete Verbindung der Formel I wird nach üblichen Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert und man erhält die freie Verbindung, die anschließend gewünschtenfalls in ihre Salze überführt werden kann.Conversion into the L'ithiumsalz and further conversion to the final product is carried out in an organic solvent at temperatures between -60 ⁰ C and +20 ⁰ C, but preferably at -10 ⁰ C. As organic solvents are those which are customary for reactions with lithium reagents are; The use of tetrahydrofuran or other ethers, such as diethyl ether, of aliphatic hydrocarbons, such as hexane, or of mixtures thereof, if appropriate also in the presence of hexamethylphosphoric triamide as cosolvent, is particularly advantageous. Shortly after the completion of the addition of the metallating reagent, the stoichiometric amount or a slight excess of the ester of general formula V is added and the reaction mixture is allowed to slowly, e.g. B. within 2 hours, come to room temperature. The resulting compound of the formula I is isolated from the reaction mixture by customary methods and the free compound is obtained, which can then, if desired, be converted into its salts.

Die nach diesem Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I können anschließend in ihre Säureadditionssalze oder erhaltene Säureadditionssalze in die freie Basen oder andere pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze nach an sich bekannten Methoden übergeführt werden.The compounds of the formula I obtained by this process can then be converted into their acid addition salts or acid addition salts obtained in the free bases or other pharmacologically acceptable acid addition salts by methods known per se.

Erhält man nach den oben angeführten Verfahren Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X die Gruppe CHR mit den für Roben a ng ebenen Bedeutungen mit Ausnahme der eines Wasserstoffatoms, oder in der A eine Gruppe mit dem Rest R₃ darstellt, wobei R3 die eingangs erwähnten Definitionen mit Ausnahme der eines Wasserstoffatoms besitzt, so können diese Verbindungen in diastereomeren Formen oder jeweils als enantiomere (+)- und (-(-Formen auftreten. Die Erfindung umfaßt die einzelnen Isomeren ebenso wie ihre Gemische. Die Trennung der jeweiligen Diasteromeren gelingt auf Grund der unterschiedlichen physiko-chemischen Eigenschaften, z.B. durch fraktioniertes Umkristallisieren aus geeigneten Lösungsmitteln, durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie, Säulenchromatographie oder gaschromatographische Verfahren.Compounds of the general formula I are obtained according to the abovementioned processes, in which X represents the group CHR having the meanings for garnets other than a hydrogen atom, or in which A represents a group having the radical R ₃ , where R _{3 is} the radical These definitions may occur in diastereomeric forms or in each case as enantiomeric (+) and (- (- forms.) The invention encompasses the individual isomers as well as their mixtures The separation of the respective diastereomers succeeds Reason for the different physico-chemical properties, for example by fractional recrystallization from suitable solvents, by high pressure liquid chromatography, column chromatography or gas chromatographic methods.

Die Spaltung evtl. Razemate der Verbindungen der allgemeinen Formel I kann nach bekannten Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise unter Verwendung einer optisch aktiven Säure, wie (+)- oder (—!-Weinsäure, oder eines Derivats davon, wie (+)- oder (—)-Diacetylweinsäure, ( + )- oder (—)-Monomethyltartrat oder (+)-Camphersulfonsäure.The cleavage of possibly racemates of the compounds of the general formula I can be carried out by known processes, for example using an optically active acid, such as (+) - or (-! - tartaric acid, or a derivative thereof, such as (+) - or ( -) - Diacetyltartaric acid, (+) - or (-) - monomethyl tartrate or (+) - camphorsulfonic acid.

Nach einem üblichen Verfahren zur Isomerentrennung wird das Razemat einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer der vorstehend angegebenen optisch aktiven Säuren in äquimolarer Menge in einem Lösungsmittel umgesetzt und die erhaltenen kristallinen optisch aktiven Salze werden unter Ausnutzung ihrer verschiedenen Löslichkeit getrennt. Diese Umsetzung kann in jeder Art von Lösungsmittel durchgeführt werden, solange dieses einen ausreichenden Unterschied in der Löslichkeit der Salze aufweist. Vorzugsweise werden Methanol, Ethanol oder deren Gemische, beispielsweise im Volumenverhältnis 50:50, verwendet. Sodann wird jedes der optisch aktiven Salze in Wasser gelöst, mit einer Base, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, neutralisiert und dadurch die entsprechende freie Verbindung in der (+)- oder (-)-Form erhalten.According to a conventional isomer separation method, the racemate of a compound of the general formula I is reacted with one of the above-mentioned optically active acids in an equimolar amount in a solvent, and the resulting crystalline optically active salts are separated by utilizing their various solubilities. This reaction can be carried out in any kind of solvent as long as it has a sufficient difference in the solubility of the salts. Preferably, methanol, ethanol or mixtures thereof, for example in the volume ratio 50:50, are used. Then, each of the optically active salts is dissolved in water, neutralized with a base such as sodium carbonate or potassium carbonate, thereby obtaining the corresponding free compound in the (+) or (-) form.

Jeweils nur ein Enantiomeres bzw. ein Gemisch zweier optisch aktiver unter die allgemeine Formel I fallender diastereomerer Verbindungen wird auch dadurch erhalten, daß man die oben beschriebenen Synthesen mit konstitutionell definierten Ausgangsverbindungen durchführt.In each case only one enantiomer or a mixture of two optically active diastereomeric compounds falling under the general formula I is also obtained by carrying out the above-described syntheses with constitutionally defined starting compounds.

Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II, worin X die GruppeThe preparation of the starting compounds of general formula II, wherein X is the group

ι H-C-R mit den oben für R genannten Bedeutungen ist, erfolgt durch Umsetzung des Dilithiumsalzesι H-C-R with the meanings given above for R is carried out by reacting the dilithium salt

des5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-ons mit einem Pentinsäurehalogenid der allgemeinen Formel Vldes5,11-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one with a Pentinsäurehalogenid of the general formula Vl

H-C=C-CH-CH-C^ ^/(V"HC = C - CH - CH - C ^ ^{/ (V} "

in der R die oben genannten Bedeutungen besitzt und Hai ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom darstellt. Die Überführung des 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-ons in das Dilithiumsalz gelingt mit Lithiumalkylen, insbesondere aber mit n-Butyllithium, n-Butyllithium in Gegenwart von Tetramethylethylendiamin, tertiär-Butyll.ithium, Lithiumdiisopropylamid oder Lithiumdicyclohexylamid oder mit Lithiumarylen, z. B. mit Lithiumphenyl. Die Überführung in das Lithiumsalz und die weitere Umsetzung zum Endprodukt erfolgt in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -60°C und +2O⁰C, vorzugsweise aber bei -10⁰C. Als organische Lösungsmittel dienen solche, die für Umsetzungen mit Lithiumreagenzien gebräuchlich sind; besonders vorteilhaft ist die Verwendung von Tetrahydrofuran oder anderen Ethern, wie Diethylether, von aliphatischen Kohlenwasserstoffen, wie Hexan, oder von Gemischen hiervon, gegebenenfalls auch in Gegenwart von Hexamethylphosphorsäuretriamid als Cosolvens. Kurze Zeit nach der Beendigung der Zugabe des Metallierungs-Reagens gibt man die stöchiometrische Menge oder einen leichten Überschuß des Säurehalogenids der allgemeinen Formel Vl hinzu und läßt das Reaktionsgemisch zur Vervollständigung der Reaktion langsam, z.B. innerhalb von 2 Stunden, auf Raumtemperatur kommen. Man isoliertdie gebildete Verbindung der Formel Il nach üblichen Methoden aus dem Reaktionsgemisch und überführt sie anschließend gewünschtenfalls in ihre Salze.in which R has the abovementioned meanings and Hal represents a halogen atom, preferably a chlorine or bromine atom. The conversion of 5,11-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one into the dilithium salt is possible with lithium alkyls, but especially with n-butyllithium, n-butyllithium in the presence of tetramethylethylenediamine tertiary butyllithium, lithium diisopropylamide or lithium dicyclohexylamide or with lithium aryls, e.g. B. with lithium phenyl. The conversion into the lithium salt and the further reaction to the final product is carried out in an organic solvent at temperatures between -60 ° C and + 2O ⁰ C, but preferably at -10 ⁰ C. Suitable organic solvents are those which are used for reactions with lithium reagents ; The use of tetrahydrofuran or other ethers, such as diethyl ether, of aliphatic hydrocarbons, such as hexane, or of mixtures thereof, if appropriate also in the presence of hexamethylphosphoric triamide as cosolvent, is particularly advantageous. Shortly after the completion of the addition of the metallating reagent is added to the stoichiometric amount or a slight excess of the acid halide of the general formula VI and the reaction mixture to complete the reaction slowly, for example within 2 hours, come to room temperature. The formed compound of the formula II is isolated from the reaction mixture by customary methods and then, if desired, converted into its salts.

Ein Säurehalogenid der allgemeinen Formel Vl läßt sich aus der entsprechenden 4-Pentinsäure durch Umsetzung mit einem Thionylhalogenid herstellen. Die Herstellung der4-Pentinsäuren erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Die 2-Methyl-4-pentinsäure wird z. B. nach der in Bull. Soc. Chim. France, 1954, Seiten 797 und 798, beschriebenen Methode erhalten, ausgehend von MethylmalonsäurediethylesterAn acid halide of the general formula VI can be prepared from the corresponding 4-pentynoic acid by reaction with a thionyl halide. The preparation of 4-pentynoic acids is carried out by methods known per se. The 2-methyl-4-pentynoic acid is z. B. according to the in Bull. Soc. Chim. France, 1954, pages 797 and 798, obtained from diethyl methylmalonate

Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II, worin X die Gruppe The preparation of the starting compounds of general formula II, wherein X is the group

N-R mit den oben für R genannten Bedeutungen ist, erfolgt durch Umsetzung von Pyridobenzodiazepinonen der allgemeinen Formel VIIN-R with the meanings given above for R is carried out by reacting Pyridobenzodiazepinonen of the general formula VII

,(VIl)(VII)

in der Y ein Halogenatom, bevorzugt ein Chlor- oder Bromatom, ist, mit dem Amin der allgemeinen Formel VIIIin which Y is a halogen atom, preferably a chlorine or bromine atom, with the amine of general formula VIII

H-C=C-CH₂-NH-R ,(VIII)HC = C-CH ₂ -NH-R, (VIII)

worin R wie eingangs erwähnt definiert ist. Die Umsetzung wird bevorzugt in Gegenwart von Lösungsmitteln, z.B. Wasser, Toluol, Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, ganz bevorzugt aber in Gegenwart aprotischer polarer Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Acetonitril, Ν,Ν-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid oder von Gemischen davon und bei Temperaturen zwischen O⁰C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, bevorzugt zwischen 40 und 100⁰C durchgeführt. Vorteilhaft ist die Zugabe.ejner anorganischen oder organischen Base, wie Natriumhydroxid, Triethylamin oder Pyridin oder eines Überschusses der Base der allgemeinen Formel VIII.wherein R is defined as mentioned above. The reaction is preferably carried out in the presence of solvents, for example water, toluene, alcohols, such as methanol, ethanol, propanol, but very preferably in the presence of aprotic polar solvents, such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, acetonitrile, Ν, Ν-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, Hexamethylphosphorsäuretriamid or mixtures thereof and at temperatures between ^{0 0} C and the boiling point of the reaction mixture, preferably carried out between 40 and 100 ⁰ C. Advantageously, the addition of inorganic or organic base, such as sodium hydroxide, triethylamine or pyridine or an excess of the base of general formula VIII.

Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II, worin X ein Sauerstoffatom ist, erfolgt durch Umsetzung eines Pyridobenzodiazepinons der allgemeinen Formel VII mit der Verbindung der Formel IXThe preparation of the starting compounds of general formula II, wherein X is an oxygen atom, is carried out by reacting a Pyridobenzodiazepinons of general formula VII with the compound of formula IX

H-C=C-CH₂-OLi . ' .,(IX)·HC = C-CH ₂ -OLi. ', (IX) ·

Die Umsetzung wird vorzugsweise in Wasser oder Ethanol, Propanol, η-Hexan oder in aprotischen polaren Lösungsmitteln, wie Tetrahydrofuran, bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt. Die Verbindung der Formel IX wird vorteilhafterweise in situ durch Umsetzung von Propinol mit der stöchiometrischen Menge n-Butyllithiurjn oder Phenyllithium erzeugt, wobei sich gleich die Umsetzung mit dem Pyridobenzodiazepinon der allgemeinen Formel VII anschließen läßt.The reaction is preferably carried out in water or ethanol, propanol, η-hexane or in aprotic polar solvents, such as tetrahydrofuran, at temperatures up to the boiling point of the reaction mixture. The compound of formula IX is advantageously generated in situ by reacting propynol with the stoichiometric amount of n-Butyllithiurjn or phenyllithium, wherein the same can be followed by the reaction with the pyridobenzodiazepinone of the general formula VII.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln lila, IHb, MIc, und VIII sind literaturbekannt oder lassen sich in Analogie zu literaturbekannten Methoden herstellen.The compounds of the general formulas IIIa, IIIb, IIIc and VIII are known from the literature or can be prepared in analogy to methods known from the literature.

Die als Zwischenprodukte erforderlichen Verbindungen der allgemeinen Formel VII erhält man durch Umsetzung des 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-:6-ons der Formel IV mit einem Halogenkohlensäurederivat der allgemeinenThe compounds of the general formula VII required as intermediates are obtained by reacting the 5,11-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine: 6-one of the formula IV with a halocarbonic acid derivative of the general formula

Formel X 'Formula X '

Hai' - C - ; Y : j Hai '- C -; Y: j

'^|! ι ι '^{x) ' ^|! ι ι ' ^{x)

ο ! ι. ,ο! ι. .

in der Hai und Y, die nicht miteinander identisch sein müssen, ein Chlor- oder Bromatom bedeutet. Die Reaktion erfolgt in inerten Lösungsmitteln, z. B. in aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Toluol, Chlorbenzol, Xylol, offenkettigen oder dyclischen Ethern, wie Diisopropylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, in Ketonen, wie 3-Pentanon, oder in anderen Lösungsmitteln, wie Acetonitril oder Dimethylformamid, bevorzugt in Gegenwart tertiärer organischer Basen, wie Pyridin, bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches, bevorzugt aber zwischen 30 und 80°C.in which shark and y, which need not be identical, means a chlorine or bromine atom. The reaction is carried out in inert solvents, e.g. In aromatic hydrocarbons, such as toluene, chlorobenzene, xylene, open-chain or cyclic ethers, such as diisopropyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, in ketones, such as 3-pentanone, or in other solvents, such as acetonitrile or dimethylformamide, preferably in the presence of tertiary organic bases, such as pyridine, at temperatures up to the boiling point of the reaction mixture, but preferably between 30 and 80 ° C.

Die Herstellung des 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-bl[1,4]benzodiazepin-6-ons der Formel IV wird in dem US-5 Nr.3.406.168 beschrieben.The preparation of the 5,11-dihydro-6H-pyrido [2,3-bl [1,4] benzodiazepin-6-one of the formula IV is described in US Pat. No. 3,406,168.

Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Diazepinone mit neuartigen Substituenten in 11-Stellung gegenüber den Verbindungen aus dem bekannten Stand der Technik überraschenderweise völlig andersartige, wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen.It has been found that the novel diazepinones with novel substituents in the 11-position over the compounds of the prior art surprisingly have completely different, valuable pharmacological properties.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren physiologisch verträgliche Salze enthalten.Another object of the invention are pharmaceutical compositions containing one or more compounds of general formula I or their physiologically acceptable salts.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich hierzu in an sich bekannter Weise in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen, z. B. in Lösungen, Suppositorien, Tabletten, Dragees, Kapseln oder Teezubereitungen einarbeiten. Die Tagesdosis liegt im allgemeinen zwischen 0,02 und 5 mg/kg, vorzugsweise 0,2 und 1,0 mg/kg Körpergewicht, die gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 3 Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse verabreicht wird.For this purpose, the compounds of the general formula I can be prepared in a manner known per se in the usual pharmaceutical preparation forms, for. B. in solutions, suppositories, tablets, dragees, capsules or tea preparations. The daily dose is generally between 0.02 and 5 mg / kg, preferably 0.2 and 1.0 mg / kg of body weight, optionally administered in the form of several, preferably 1 to 3 individual doses to achieve the desired results.

Die basisch substituierten kondensierten Diazepinone der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze besitzen wertvolle Eigenschaften; insbesondere besitzen sie günstige Effekte auf die Herzfrequenz und sind angesichts fehlender salivationshemrnender und mydriatischer Einflüsse als vagale Schrittmacher zur Behandlung von Bradycardien und Bradyarrhythmien in der Human- und auch der Veterinärmedizin geeignet; ein Teil der Verbindungen zeigt auch spasmolytische Eigenschaften auf periphere Organe, insbesondere Colon und Blase.The basic substituted condensed diazepinones of general formula I and their acid addition salts have valuable properties; In particular, they have favorable effects on the heart rate and are suitable in view of lack of salivationshemrender and mydriatic influences as vaginal pacemaker for the treatment of bradycardia and bradyarrhythmias in human and also veterinary medicine; some of the compounds also show spasmolytic properties on peripheral organs, especially colon and bladder.

Darüber hinaus zeigt ein Teil der Verbindungen an Maus und Ratte in der Versuchsanordnung nach W. W. Duke, J. Amer. Med. Ass. 15,1185 (1910) im Dosisbereich zwischen 0,1 und 10mg/kg nach i.v. resp. p.o. Applikation Blutungszeit-verlängernde bzw. an der Ratte in der Versuchsanordnung nach Poliwoda et al., (vgl. Seite 17) antithrombotische Eigenschaften. Eine günstige Relation zwischen tachycarden Wirkungen einerseits und den bei Therapeutika mit anticholinerger Wirkkomponente auftretenden unerwünschten Wirkungen auf die Pupillenweite und Tränen-, Speicher- und Magensäuresekretion andererseits ist für die therapeutische Verwendung der Substanzen von besonderer Wichtigkeit. Die folgenden Versuche zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen diesbezüglich überraschend günstige Relationen aufweisen.In addition, a part of the compounds on mouse and rat in the experimental arrangement according to W. W. Duke, J. Amer. Med. Ass. 15,1185 (1910) in the dose range between 0.1 and 10 mg / kg after i.v. respectively. p.o. Application bleeding time-prolonging or on the rat in the experimental arrangement according to Poliwoda et al., (See page 17) antithrombotic properties. A favorable relation between tachycardic effects on the one hand and the undesirable effects on pupil width and tear, memory and gastric acid secretion occurring in therapeutics with anticholinergic active component on the other hand is of particular importance for the therapeutic use of the substances. The following experiments show that the compounds according to the invention have surprisingly favorable relations in this respect.

A. Investigation of functional selectivity of antimuscarinic activity

Substanzen mit antimuscarinischen Eigenschaften hinhibieren die Wirkungen von exogen zugeführten Agonisten oder von Acetylcholin, das auch cholinergen Nervenendigungen freigesetzt wird. Im folgenden wird eine Beschreibung von Methoden wiedergegeben, die zur Erfassung von cardioselektiven Antimuscarinica geeignet sind.Substances with antimuscarinic properties inhibit the effects of exogenously added agonists or acetylcholine, which is also released by cholinergic nerve endings. The following is a description of methods suitable for detecting cardioselective antimuscarinica.

Die angewandten Methoden hatten zum Ziel, die Selektivität der antimuscarinischen Wirkung zu bestätigen.The methods used were to confirm the selectivity of the antimuscarinic effect.

Die SubstanzenThe substances

5,11-Dihydro-11-[1-oxo-6-(1-piperidinyl)-4-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on = A5,11-Dihydro-11- [1-oxo-6- (1-piperidinyl) -4-hexynyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one = A

5,11-Dihydro-11-[1-oxo-6-(hexahydro-1 H-azepin-l-yl)-4-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on = B5,11-Dihydro-11- [1-oxo-6- (hexahydro-1 H -azepine-1-yl) -4-hexynyl] -6 H -pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine 6-on = B

wurden auf Ihrewere on your

1. Tachycarde Wirkung am wachen Hund,1st Tachycarde effect on the waking dog,

2. Hemmung der durch Oxotremorin stimulierten Salivation an der Ratte und2. Inhibition of oxotremorine-stimulated salivation in the rat and

3. Mydriatische Wirkung an der Ratte untersucht.3. Mydriatic activity was investigated in the rat.

1. Herzfrequenz steigernde Wirkung am wachen Hund :1. Heart rate increasing effect on the awake dog:

Die Substanzen wurden intravenös injiziert und die Herzfrequenz mit Hilfe eines Tachygraphen gemessen. Nach einem Kontrollzeitraum wurden steigende Dosen der Verbindung appliziert, um die Herzfrequenz zu erhöhen. Es wurde jeweils dann die nächste Dosis injiziert, wenn der Effekt der vorangegangenen nicht mehr sichtbar war. Die Dosis einer Substanz, die eine Erhöhung um 50 Schläge/Minute (ED₅₀) bewirkte, wurde graphisch ermittelt. Jede Substanz wurde an 3 bis 5 Hunden untersucht.The substances were injected intravenously and the heart rate measured by means of a tachygraph. After a control period, increasing doses of the compound were applied to increase the heart rate. In each case the next dose was injected if the effect of the previous ones was no longer visible. The dose of a substance that caused an increase of 50 beats / minute (ED ₅₀ ) was graphically determined. Each substance was examined in 3 to 5 dogs.

2. Salivationshemmung an der Ratte2. salivation inhibition in the rat

Verwendet wurden 10 weibliche Albino-Ratten (Stamm CrIrCOBSCD [SD] BR) pro Behandlungsgruppe mit einem Körpergewicht von 120 bis 150g, die bei freiem Zugang zu Trinkwasser 24 Stunden vor Versuchsbeginn ohne Nahrung waren.Ten female albino rats (CrIrCOBSCD [SD] BR strain) were used per treatment group with a body weight of 120 to 150 g, with no food at all, with free access to drinking water 24 hours before the start of the experiment.

Um in Vorversuchen die muscarinische Wirkung von Oxotremorin auf jedes der untersuchten Symptome zu ermitteln, wurde mit jeweils mindestens drei Dosen für jedes Symptom eine Dosis-Wirkungskurve erstellt.In order to determine the muscarinic effect of oxotremorine on each of the symptoms investigated in preliminary experiments, a dose-response curve was established for each symptom with at least three doses each.

Bei der Prüfung antimuscarinischer Substanzen wurde die Oxotremorin-Dosis gewählt, die in den Vorversuchen das zu beeinflussende Symptom bei 90 bis 100% der Tiere ausgelöst hatte.When testing antimuscarinic substances, the dose of oxotremorine was chosen, which in the preliminary experiments had triggered the symptom to be influenced in 90 to 100% of the animals.

Speichelsekretion: 0,083mg/kg i.v.Salivary secretion: 0.083 mg / kg i.v.

Jede antimuscarinische Substanz wurde in gleichmäßig abgestuften Dosierungen 15 Minuten vor der Oxotremorin-Gabe intravenös verabreicht. Kontrollgruppen erhielten an Stelle der Prüfsubstanz das Lösungs- und Suspensionsmittel in entsprechender Menge. 'Each antimuscarinic substance was administered intravenously at uniformly graded doses 15 minutes prior to oxotremorine administration. Control groups received in place of the test substance, the solvent and suspending agent in an appropriate amount. '

Unmittelbar nach Oxotremorin-Gabe wurden die Tiere in einem Glaskäfig für 15 Minuten beobachtet.Immediately after oxotremorine administration, the animals were observed in a glass cage for 15 minutes.

Die Prüfung auf Beeinflussung derOxotremorin-induzierten Speichelsekretion wurde blind durchgeführt, d.h. der Untersucher wußte nicht, wie die Tiere vorbehandelt waren.The assay for interfering with oxotremorine-induced salivary secretion was performed blindly, i. the examiner did not know how the animals had been pretreated.

Die Ergebnisse wurden als prozentuale Hemmung des Oxotremorin-Effektes (Prozentsatz der Tiere ohne das entsprechende Symptom) ausgedrückt. ED₅₀-WeHe wurden nach der Methode von LITCHFIELD und WILCOXON (J. Pharmacol. Exp. Ther. 96,99,The results were expressed as percent inhibition of the oxotremorine effect (percentage of animals without the corresponding symptom). ED ₅₀ -WeHe were prepared by the method of LITCHFIELD and WILCOXON (J. Pharmacol. Exp. Ther.

1949) ermittelt.1949).

3. Mydriatische Wirkung an der Ratte3. Mydriatic activity in the rat

Die Mydriasis wurde durch Messung der Zunahme der Pupillenweite nach intravenöser Injektion der zu untersuchenden Substanz bestimmt. Die Messung der Pupillenweite erfolgte mit einem Mikroskop. Die Messungen wurden vor und zu verschiedenen Zeiten (15,45 und 75 Minuten) nach der Injektion unterschiedlicher Dosen der Substanz vorgenommen. Die Resultate wurden als ED₂₀₀ ausgedrückt. Das ist jene Dosis, die eine Verdoppelung des Puppillendurchmessers, bezogen auf den Basalwert, bewirkte. Der maximale Effekt war gewöhnlich zwischen 15 und 45 Minuten nach intravenöser Gabe zu beobachten.Mydriasis was determined by measuring the increase in pupil width after intravenous injection of the substance to be tested. The pupil width was measured with a microscope. Measurements were taken before and at various times (15.45 and 75 minutes) after injection of different doses of the substance. The results were expressed as ED ₂₀₀ . This is the dose that caused a doubling of the puppet diameter relative to the basal value. The maximum effect was usually observed between 15 and 45 minutes after intravenous administration.

B. Binding Studies on Muscarinic Receptors: Determination of the IC ₅₀ Value

Als Organspender dienten männliche Sprague-Dawley-Ratten mit 180-22Og Körpergewicht. Nach Entnahme von Herz, Magen und Großhirnrinde wurden alle weiteren Schrittein eiskaltem Hepes-HCI-Puffer (pH 7,4; 100 m molar NaCI, 10m molar MgCI₂) vorgenommen. Das Gesamtherz wurde mit einer Schere zerkleinert. Alle Organe wurden abschließend in einem Potter homogenisiert.As an organ donor served male Sprague-Dawley rats with 180-22Og body weight. After removal of the heart, stomach and cerebral cortex, all further steps were carried out in ice cold Hepes HCl buffer (pH 7.4, 100 mM molar NaCl, 10 mM molar MgCl ₂ ). The whole heart was crushed with scissors. All organs were finally homogenized in a Potter.

Für den Bindungstest wurden die Organhomogenate in folgender Weise verdünnt:For the binding assay, the organ homogenates were diluted as follows:

Gesamtherz 1: 250Total heart 1: 250

Großhirnrinde 1:3000Cerebral cortex 1: 3000

Die Inkubation der Organhomogenate erfolgte bei einer bestimmten Konzentration des Radioliganden und einer Konzentrationsreihe der nichtradioaktiven Testsubstanzen im Eppendorf-Zentrifugenröhrchen bei 3O⁰C. Die Inkubationsdauer betrug 45 Minuten. Als Radioligand wurde 0,3/xmol ³H-N-Methylscopolamin (³H-NMS) verwendet. Nach Beendigung der Inkubation durch Zentrifugation bei 14000g wurde die Radioaktivität im Pellet bestimmt. Sie repräsentiert die Summe von spezifischer und unspezifischer Bindung von ³H-NMS.The incubation of the organ homogenates was carried out at a certain concentration of radioligand and a series of concentrations of nonradioactive test substances in an Eppendorf centrifuge tubes at 3O ⁰ C. The incubation time was 45 minutes. The radioligand used was 0.3 / mole ³ HN-methylscopolamine ( ³ H-NMS). After completion of the incubation by centrifugation at 14000g, the radioactivity in the pellet was determined. It represents the sum of specific and unspecific binding of ³ H-NMS.

Der Anteil der unspezifischen Bindung wurde definiert als jene Radioaktivität, die in Anwesenheit von Ιμ,ηιοΙ Chinuclidinylbenzilat gebunden wurde. Es wurden immer Vierfachbestimmungen vorgenommen. Die IC₅₀-Werte der nichtmarkierten Testsubstanzen wurden graphisch bestimmt. Sie repräsentieren jene Konzentration der Testsubstanz, bei welcher die spezifische Bindung von ³H-NMS an die muscarinischen Rezeptoren in den verschiedenen Organen um 50% gehemmt wurde.The proportion of nonspecific binding was defined as that radioactivity bound in the presence of Ιμ, ηιοΙ quinuclidinylbenzilate. There were always fourfold determinations. The IC ₅₀ values of the unlabelled test substances were determined graphically. They represent that concentration of the test substance at which the specific binding of ³ H-NMS to the muscarinic receptors in the various organs was inhibited by 50%.

Ergebnisse: Tabelle IResults: Table I

Tachycarde Wirkung am wachen Hund, Hemmung der durch Oxotremorin stimulierten Salivation an der Ratte und mydriatische Wirkung an der Ratte:Tachycardia wakefulness, inhibition of oxotremorine-stimulated salivation in rats and mydriatic activity in rats:

Substanzsubstance Tachykardie (Hund) ED₅₀ (Mg/kg) i.v,Tachycardia (dog) ED ₅₀ (Mg / kg) iv, Salivations- hemmung (Ratte) ED₅₀ (/xg/kg)i.v.Salivation inhibition (rat) ED ₅₀ (/ xg / kg) iv Mydriasis (Ratte) ED₂₀₀ ^g/kg)i.v.Mydriasis (rat) ED ₂₀₀ ^ g / kg) iv AA 4444 2 0482 048 -3 000-3,000 BB 2828 1 1361 136 21892189

Table II

Bindungsstudien an muscarinischen Rezeptoren, Bestimmung des IC₅₀-Wertes:Binding studies on muscarinic receptors, determination of the IC ₅₀ value:

Substanz Rezeptor-Bindungs-TestSubstance receptor binding test

IC₅₀InM) Cortex HerzIC ₅₀ InM) Cortex Heart

12001200

120120

220220

3030

Aus den pharmakologischen Daten der vorstehenden Tabelle I ergibt sich, daß die Herzfrequenz durch die genannten Verbindungen bereits bei Dosierungen gesteigert wird, bei denen noch keine Einschränkung der Salivation und keine Mydriasis beobachtet werden.From the pharmacological data of the above Table I it follows that the heart rate is increased by the compounds mentioned already at dosages in which no restriction of salivation and no mydriasis are observed.

Die Angaben in der vorstehenden Tabelle Il beweisen, daß die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I zwischen muscarinischen Rezeptoren verschiedener Gewebe unterscheiden. Dies folgt aus den beträchtlich höheren IC₅₀-Werten bei Untersuchung an Präparaten aus der Großhirnrinde gegenüber solchen aus dem Herzen.The data in Table II above prove that the new compounds of general formula I distinguish between muscarinic receptors of different tissues. This follows from the considerably higher IC ₅₀ values when tested on preparations from the cerebral cortex over those from the heart.

Einige dieser Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze besitzen, wie bereits weiter oben angeführt, überraschenderweise auch eine stark antithrombotische Wirkung. Dies zeigt sich deutlich bei der Beeinflussung von Plättchenthromben an Ratten durch beispielsweise die Substanz 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-2-methyl-6-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-onSurprisingly, some of these compounds of the formula I and their acid addition salts also have a strongly antithrombotic effect, as stated above. This is clearly shown in the influence of platelet thrombi on rats by, for example, the substance 5,11-dihydro-11- [1-oxo-2-methyl-6- (4-methyl-1-piperazinyl) -4-hexynyl] -6H -pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one

die bei den Untersuchungen in Form ihres Dihydrochlorids eingesetzt wurde. Im folgenden werden diese Untersuchungen beschrieben.which was used in the investigations in the form of their dihydrochloride. In the following these investigations are described.

Influence of platelet thrombi on the rat

Es wurde im wesentlichen die von Poliwoda, LiIIi, Hagemann, Schyma, in Z. ges. exp. Med. 145,252, (1968) beschriebeneEssentially, those of Poliwoda, LiIIi, Hagemann, Schyma, in Z. ges. exp. Med. 145, 252, (1968)

Methodik angewandt.Methodology applied.

Methodik:Methodology:

Männliche SPF-Ratten (Chbb: THOM) im Gewicht von 70 bis 90g, die bis zum Versuchsbeginn freien Zugang zu FutterMale SPF rats (Chbb: THOM) weighing from 70 to 90 g, which have free access to food until the start of the experiment

(Altromin^(Rl) und Wasser haben, erhalten eine intraperitoneale Nembutal-Narkose (50 bis 60 mg/kg Pentobarbital-Na). Zur(Altromin ^(Rl ) and water have received an intraperitoneal Nembutal narcosis (50 to 60 mg / kg pentobarbital-Na)

Vermeidung einer Hypothermie werden sie auf einem geheizten Versuchstisch (37°C) gelagert.To prevent hypothermia, they are stored on a heated test table (37 ° C).

Nach Anlegen eines transversalen Bauchschnittes wird eine Dünndarmschlinge vorgelagert, fixiert und eine Mesenterialvene mit einem Durchmesser von 300μιη unter einem binokularen Operationsmikroskop mit 40facher Vergrößerung eingestellt. An die Vene wird eine im Glas eingebettete monopolare V4A-Stahl-Elektrode von lOO^m Spitzendurchmesser als ReizkathodeAfter creating a transverse abdominal incision, a small intestine loop is placed in front, fixed and a mesenteric vein with a diameter of 300μιη under a binocular surgical microscope with 40x magnification adjusted. To the vein is embedded a monolayer V4A steel electrode embedded in the glass of lOO ^ m tip diameter as a stimulus cathode

angelegt. Die Anode liegt am gleichen Gefäß der Kathode gegenüber. Die Reizung geschieht mit 150 Volt Gleichstrom für diecreated. The anode faces the cathode on the same vessel. The irritation happens with 150 volts DC for the

Dauer von 100^sec. Nach der Reizung wird das.Beobachtungsgebiet kontinuierlich mit warmer (37⁰C) physiologischerDuration of 100 ^ sec. After challenge das.Beobachtungsgebiet is continuously physiological with hot (37 ⁰ C)

Kochsalzlösung bespült.Saline rinsed.

Entstehung und Wachstum des Thrombus wird unter dem Mikroskop über einen Zeitraum von 20 Minuten verfolgt. Während der gesamten Beobachtungsdauer wird anfangs im 10sec-Abstand, später jede Minute die prozentuale Einengung desThe development and growth of the thrombus is monitored under a microscope over a period of 20 minutes. During the entire period of observation, at the beginning of every 10 seconds, and every minute thereafter, the percentage of the

Gefäßdurchmessers durch den Thrombus ermittelt und protokolliert.Vascular diameter determined by the thrombus and logged.

Die Werte werden gegen die Zeit in ein Koordinatensystem eingetragen. Die Fläche unter der so erhaltenen Kurve („area under curve") stellt ein Maß für die Thrombusgröße über die Zeit dar.The values are entered into a coordinate system against time. The area under the area under curve is a measure of thrombus size over time.

Eine Gruppe von 5 Tieren erhält 5 Minuten vor Beobachtungsbeginn 1 mg/kg der Substanz C als Dihydrochlorid intravenösA group of 5 animals receives 1 mg / kg of substance C as dihydrochloride intravenously 5 minutes before the start of the observation

verabreicht (0,1 ml pro 100g Körpergewicht, Lösungsmittel Aqua dest). Eine Kontrollgruppe von ebenfalls 5 Tieren erhält beiadministered (0.1 ml per 100 g body weight, solvent distilled water). A control group of 5 animals is also included

sonst gleicher Behandlung das Vehikel intravenös.otherwise the same treatment the vehicle intravenously.

Die „area under curve" der substanzbehandelten Tiere wird mit der der Kontrolliere verglichen. Die Reduktion derThe area under curve of the substance - treated animals is compared with that of the control animals

Thrombusgröße unter Substanzeinfluß wird erfaßt als prozentuale Verminderung des Mittelwertes der „area under curve" der substanzbehandelten Tiere über die gesamte Beobachtungszeit gegenüber dem Mittelwert der Kontrolle.Thrombus size under the influence of substance is recorded as the percentage reduction of the area under curve of the substance treated animals over the whole observation time compared to the mean of the control.

Die Signifikanz der Verminderung wird berechnet nach dem t-Test für unabhängige Stichproben nach STUDENT (CAVALLI-The significance of the reduction is calculated according to the t-test for independent samples according to STUDENT (CAVALLI).

SFORZA: Biometrie, G. Fischer-Verlag, Stuttgart 1969, Seite 72).SFORZA: Biometrics, G. Fischer-Verlag, Stuttgart 1969, page 72).

Ergebnis: Substanz CResult: Substance C Dosis mg/kg i.V.Dose mg / kg i.V. ηη „area under curve" Flächeneinheiten MW±SD"Area under curve" area units MW ± SD Prozentuale Verminderung gegen KontrollenPercent reduction against controls Behandlungtreatment 11 5 55 5 1736,0 ±124,2 1 230,0 ±188,0*1736.0 ± 124.2 1 230.0 ± 188.0 * 29,229.2 * Kontrolle Substanz C alsDihydrochloridControl substance C as dihydrochloride

χ signifikante Verminderung, t-Test, p<0,02.χ significant reduction, t-test, p <0.02.

Das Dihydrochlorid der Substanz C vermindert in der Dosierung 1 mg/kg i. v. die Größe der elektrisch induzierten Mesenterialthromben bei Ratten hochsignifikant um 29,2%. Es wurde als so überraschenderweise gefunden, daß diese Substanz eine ausgeprägte antithrombotische Wirkung entfaltet.The dihydrochloride of substance C decreases in dosage 1 mg / kg i. v. the size of electrically induced mesenteric thrombi in rats was significantly significantly increased by 29.2%. It has been found so surprising that this substance exhibits a pronounced antithrombotic effect.

Ferner sind die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen gut verträglich, so konnten selbst bei den höchsten applizierten Dosen bei den pharmakologischen Untersuchungen keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet werden.Furthermore, the compounds according to the invention are well tolerated, so no toxic side effects were observed even at the highest applied doses in the pharmacological studies.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Herstellung der AusgangsmaterialienThe following examples are intended to explain the invention in more detail: Preparation of the starting materials

Example A

5,11-Dihydro-i 1 -[1 -oxo-4-pentinyl]-6 H-pyrido [2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on Zu einer Suspension von 3,7 g (0,017 Mol) 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran werden bei O⁰C unter Rühren 22,4ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in η-Hexan getropft. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 30 Minuten weiter gerührt und anschließend mit einer Lösung von 2,04g (0,0175 Mol) 4-Pentinsäurechlorid in 20 ml Tetrahydrofuran versetzt. Man erwärmt den Ansatz auf 30°C und rührt eine Stunde weiter. Danach wird das Reaktionsgemisch in eine gesättigte Kochsalz-Lösung eingetragen. Die organische Phase wird mit Essigester verdünnt und nach Abtrennung zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Kohle filtriert und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel gereinigt. Man erhält 2,2g (43% der Theoriej farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 179-180⁰C.5,11-Dihydro-i 1 - [1 -oxo-4-pentynyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one To a suspension of 3,7 g ( 0.017 mol) of 5,11-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one in 150 ml of absolute tetrahydrofuran at ⁰ ° C. with stirring, 22.4 ml of a 1.6 molar solution Of n-butyllithium in η-hexane added dropwise. After completion of the addition, the mixture is stirred for a further 30 minutes and then treated with a solution of 2.04 g (0.0175 mol) of 4-pentynoic acid chloride in 20 ml of tetrahydrofuran. The mixture is heated to 30 ° C and stirred for an hour. Thereafter, the reaction mixture is introduced into a saturated sodium chloride solution. The organic phase is diluted with ethyl acetate and, after separation, washed twice with brine, filtered through carbon and concentrated to dryness in vacuo. The crude product is purified by column chromatography on silica gel using chloroform as eluent. This gives 2.2 g (43% of Theoriej colorless crystals of melting point 179-180 ⁰ C.

Beispiel B 5,11-Dihydro-11-[ii-methyl-1-oxo-4-pentinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on Analog Beispiel A werden unter Verwendung von 63g (0,3 Mol) 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und 46,8g (0,36 Mol) 4-(2-Methyl)-pentinsäurechlorid 88g (96% der Theorie) der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 202-204⁰C erhalten. * .Example B 5,11-Dihydro-11- [ii-methyl-1-oxo-4-pentynyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one Analogously to Example A are used of 63g (0.3 mol) of 5,11-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one and 46,8g (0,36 mol) of 4- (2-methyl ) -pentic acid chloride 88g (96% of theory) of the desired compound of melting point 202-204 ⁰ C. *.

Beispiele 5,11-Dihydro-11-[[2-propinyl)amino]carbonyl]-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on Zu einer Suspension von 27,3g (0,1 Mol) H-Chlorcarbonyl-S.II-dihydro-eH-pyrido^S-bHi/Ubenzodiazepin-e-on und 10,0g (0,1 MolJTriäthylamin in 500ml Chloroform werden unterRühren bei Raumtemperatur 5,5g (0,1 Mol) Propargylamin getropft, wobei die Temperatur auf 35°C ansteigt. Man rührt bei 4O⁰C 30 Minuten weiter, filtriert anschließend über Aktivkohle und engt die Reaktionslösung im Vakuum zur Trockne ein. Nach dem Aufkochen des öligen Rückstandes mit Essigester erhält man das gewünschte Produkt als farblose Kristallmassein einer Ausbeute von 20,7 g (71 % der Theorie).Examples 5,11-Dihydro-11 - [[2-propynyl) amino] carbonyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one To a suspension of 27.3g (0 1 mole) of H-chlorocarbonyl-S.II-dihydro-eH-pyrido ^ S-bHi / benzodiazepine-e-one and 10.0 g (0.1 mol / liter of triethylamine in 500 ml of chloroform are added with stirring at room temperature 5.5 g (0.1 mol) of propargylamine was added dropwise, whereby the temperature rises to 35 ° C. the mixture is stirred at 4O ⁰ C for 30 more minutes, then filtered through charcoal and concentrated, the reaction solution in vacuo to dryness. After boiling of the oily residue with Essigester to obtain the desired Product as a colorless crystal mass in a yield of 20.7 g (71% of theory).

Example D

5,11 -Dihydro-11 -[[N-methyl(2-propinyl)amino]carbonyl]-6 H-pyrido[2",3-b][1,4]benzodiazepin-6-on Analog Beispiel C werden unter Verwendung von 27,3g (0,1 Mol) 11-ChLorcarbonyl-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on und 7,0g (0,1 Mol) N-Methyl-propargylamin 27 g (88% der Theorie) der gewünschten Verbindung erhalten.5,11-Dihydro-11 - [[N-methyl (2-propynyl) amino] carbonyl] -6H-pyrido [2 ", 3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one Using 27.3 g (0.1 mol) of 11-chlorocarbonyl-5,11-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one and 7,0 g (0.1 Mol) N-methyl-propargylamine 27 g (88% of theory) of the desired compound.

Example E

Zu einer Lösung von 2,24g (0,04 Mol Propargylalkohol in 120ml Tetrahydrofuran werden bei 15-20⁰C 3,08g (0,048 Mol) n-Butyllithium in 30ml η-Hexan getropft. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch bei Raumtemperatur 30 Minuten weiter gerührt und anschließend mit einer Suspension von 10,9g (0,04 Mol) 11-Chlorcarbonyl-5,11-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on in 250ml Tetrahydrofuran versetzt. Zur Vervollständigung der Reaktion wird der Ansatz eine Stunde weiter gerührt. Man engt im Vakuum zur Trockne ein und bringt den Rückstand durch Einrühren in Wasser zur Kristallisation, nach dem Umkristallisieren aus Essigester erhält man 7,5g (64% derTheorie) des gewünschten Produktes vom Schmelzpunkt 213°C. · . 'To a solution of 2,24g (0,04 mol propargyl alcohol in 120 ml of tetrahydrofuran 3,08g (0.048 mol) of n-butyllithium are added dropwise in 30ml η-hexane at 15-20 ⁰ C. After complete addition, the mixture is stirred at room temperature for 30 minutes stirred further and then with a suspension of 10.9 g (0.04 mol) of 11-chlorocarbonyl-5,11-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one in 250ml To complete the reaction, the reaction is continued for one hour, concentrated to dryness in vacuo, and the residue is crystallized by stirring in water, after recrystallization from ethyl acetate to give 7.5 g (64% of theory) of the desired Product of melting point 213 ° C.

Example F

5,11-Dihydro-11-[1-oxo-2-methyl-4-pentinyl]-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-ona.) 2-Methyl-2-propargyl-malonsäurediethylester5,11-Dihydro-11- [1-oxo-2-methyl-4-pentynyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one.) 2-Methyl-2 propargyl-malonate

In einer Alkoholatlösung (hergestellt aus 23g Natrium und 800ml absolutem Ethanol) tropft man bei 35-4O⁰C unter Rühren 174g (1,0 Mol) Methylmalonsäurediethylester ein, rührt noch eine Stunde nach und läßt anschließend bei 45⁰C 130,8g (1,1 Mol) Propargylbromid zutropfen. Der Ansatz wird weitere zwei Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach dem Erkalten wird vom ausgefallenen Natriumbromid abgesaugt und das Filtrat im Vakuum weitgehend eingeengt. Der Rückstand wird in EiswasserIn an alcoholate solution (prepared from 23 g of sodium and 800 ml of absolute ethanol) is added dropwise at 35-4O ⁰ C with stirring 174g (1.0 mol) of diethyl methylmalonate, stirred for one hour and then left at 45 ⁰ C 130.8g (1 , 1 mol) of propargyl bromide. The mixture is stirred for a further two hours under reflux. After cooling, the precipitated sodium bromide is filtered off with suction and the filtrate is largely concentrated in vacuo. The residue is poured into ice-water

eingerührt und die wässerige Lösung mehrmals mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das resultierende Öl setzt man ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe ein.stirred in and the aqueous solution extracted several times with ether. The combined organic phases are dried and evaporated to dryness in vacuo. The resulting oil is used without further purification in the next stage.

Ausbeute: 187g (88% der Theorie).Yield: 187 g (88% of theory).

b.) 2-Methyl-2-propargyl-malonsäureb.) 2-Methyl-2-propargyl-malonic acid

Zu einer Lösung von 101 g (1,8MoI) Kaliumhydroxid in einer Mischung von 560ml Wasser/Ethanol (1:1) gibt man 187 g (0,88MoI) 2-Methyl-2-propargyl-malonsäurediethylester und erhitzt den Ansatz unter Rühren während zwei Stunden zum Rückfluß, Nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle) engt man im Vakuum zur Trockne ein und nimmt anschließend den Rückstand in Wasser auf.To a solution of 101 g (1.8 mol) of potassium hydroxide in a mixture of 560 ml of water / ethanol (1: 1) is added 187 g (0.88 mol) of diethyl 2-methyl-2-propargyl malonate and the mixture is heated with stirring during After two hours to reflux, After completion of the reaction (TLC control) is concentrated in vacuo to dryness and then takes up the residue in water.

Die wässerige Lösung wird mit 50%iger Schwefelsäure angesäuert und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Man trocknet die vereinigten Auszüge, engt im Vakuum zur Trockne ein und erhält ein farbloses Produkt vom Schmelzpunkt 135°C.The aqueous solution is acidified with 50% sulfuric acid and extracted several times with methylene chloride. The combined extracts are dried, concentrated to dryness in vacuo and a colorless product of melting point 135 ° C.

Ausbeute: 135g (98% der Theorie).Yield: 135g (98% of theory).

c.) 2-Methyl-4-pentinsäurec.) 2-Methyl-4-pentynoic acid

62,4g (0,4MoI) 2-Methyl-2-propargyl-malonsäure werden im Ölbad bei 180⁰C bis zur Beendigung der CO₂-Entwicklung erhitzt (ca. 30 Minuten). Man erhält ein gelbliches Öl welches direkt in der nächsten Stufe weiterverarbeitet wird.62,4g (0,4MoI) 2-Methyl-2-propargyl-malonic acid are in an oil bath at 180 ⁰ C until completion of the evolution of CO ₂ is heated (about 30 minutes). This gives a yellowish oil which is processed directly in the next stage.

Ausbeute: 41 g (91,5% der Theorie).Yield: 41 g (91.5% of theory).

d.) 2-Methyl-4-pentinsäurechloridd.) 2-Methyl-4-pentynoic acid chloride

40g (0,36 Mol) 2-Methyl-4-pentinsäure werden in 85g Thionylchlorid gelöst und während 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man destilliert anschließend vom Thionylchlorid ab und setzt das erhaltene Säurechlorid ohne weitere Reinigung direkt in der nächsten Stufe ein.40 g (0.36 mol) of 2-methyl-4-pentynoic acid are dissolved in 85 g of thionyl chloride and stirred for 24 hours at room temperature. The mixture is subsequently distilled off from thionyl chloride and the resulting acid chloride is used directly in the next stage without further purification.

Ausbeute: 46,8g (100% der Theorie). .Yield: 46.8 g (100% of theory). ,

e.) 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-2-methyl-4-pentinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on Zu einer Suspension von 63g (0,3 Mol) 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on in 1 500ml absolutem Tetrahydrofuran werden unter Rühren bei 0-10⁰C 416ml 60,65 Mol) einer n-Buthyllithiumlösung in η-Hexan zugetropft Man rührt bei Raumtemperatur eine Stunde weiter, kühlt dann auf 5-1O⁰C ab und tropft bei dieser Temperatur 46,8g (0,36 Mol) 2-Methyl-4-pentinsäurechlorid (nicht gereinigt), gelöst in 100ml absolutem Tetrahydrofuran, in die Reaktionslösung ein. Der Ansatz wird noch drei Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt, anschließend in 2000ml einer gesättigten Kochsalzlösung eingetragen und mit ca. 2000 ml Essigester verdünnt. Man trennt die organische Phase ab, extrahiert sie zweimal mit jeweils 500 ml gesättigter Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum zur Trockne ein. Man erhält die gewünschte Verbindung als gelbbraunes Produkt, das ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe weiter verwendet wird.e.) 5,11-Dihydro-11- [1-oxo-2-methyl-4-pentynyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one To a suspension of 63 g (0.3 mol) of 5,11-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one in 1,500 ml of absolute tetrahydrofuran are stirred at 0-10 ⁰ C 416ml 60.65 The mixture is stirred at room temperature for one hour, then cooled to 5-1O ⁰ C and dripped at this temperature 46.8 g (0.36 mol) of 2-methyl-4-pentynoic acid chloride ( not purified), dissolved in 100 ml of absolute tetrahydrofuran, in the reaction solution. The mixture is stirred for a further 3 hours at room temperature, then added to a saturated saline solution in 2000 ml and diluted with about 2000 ml of ethyl acetate. The organic phase is separated, extracted twice with 500 ml of saturated common salt solution, dried over magnesium sulfate and concentrated to dryness in vacuo. The desired compound is obtained as a yellow-brown product which is used further in the next step without further purification.

Rohausbeute: 88g (96% der Theorie).Crude yield: 88g (96% of theory).

Eine kleine Probe wurde säulenchromatographisch gereinigt.A small sample was purified by column chromatography.

Fp.: 202-204°C (Ether).Mp: 202-204 ° C (ether).

Production of final products example 1

5,11 -Dihydro-11 -[1-oxo-6-(1 -piperidiny)-4-hexinyl]-6 H-pydrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on Eine Mischung bestehend aus 9,6g (0,03 Mol) 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-4-pentinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on, 1,08g (0,036 Mol) Paraformaldehyd, 3,06g (0,036 Mol) Piperidin, 0,2 g Kupfer(l)chlorid und 150 ml Dioxan wird eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Reaktion filtriert man von unlöslichen Bestandteilen ab und engt das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel (Mobile Phase: Essigester, Essigester +10% Methanol) gereinigt. Nach dem Umkristallisieren aus Essigester erhält man 2,7 g (21 % der Theorie) der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 197⁰C.5,11 -dihydro-11 - [1-oxo-6- (1-piperidinyl) -4-hexynyl] -6H-pydrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one A mixture consisting of from 9.6 g (0.03 mol) of 5,11-dihydro-11- [1-oxo-4-pentynyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one, 1 , 08g (0.036 mol) of paraformaldehyde, 3.06g (0.036 mol) of piperidine, 0.2 g of copper (I) chloride and 150 ml of dioxane is refluxed for one hour. After the reaction is filtered from insoluble constituents and the filtrate concentrated to dryness in vacuo. The crude product is purified by column chromatography on silica gel (mobile phase: ethyl acetate, ethyl acetate + 10% methanol). After recrystallization from ethyl acetate, 2.7 g (21% of theory) of the desired compound of melting point 197 ⁰ C.

Example 2

5,11-Dihydro-11-[1-oxo-6-{1-pyrrolidinyl)-4-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-4-pentinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und Pyrolidin in einer Ausbeute von 41 % der Theorie; Schmelzpunkt: 185-186°C (Essigester).5,11-Dihydro-11- [1-oxo-6- {1-pyrrolidinyl) -4-hexynyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one Prepared analogously to Example 1 from 5,11-dihydro-11- [1-oxo-4-pentynyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one and pyrolidine in a yield of 41% of theory; Melting point: 185-186 ° C (ethyl acetate).

Beispiel 3 5,11-Dihydro-11-I1-oxo-6-{hexahydro-1H-azepin-1-yl)-4-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-4-pentinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und Hexamethylenimin in einer Ausbeute von 24% der Theorie; Schmelzpunkt: 169-17O⁰C (Essigester).Example 3 5,11-Dihydro-11-I1-oxo-6- {hexahydro-1 H -azepine-1-yl) -4-hexynyl] -6 H -pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine 6-on Prepared analogously to Example 1 from 5,11-dihydro-11- [1-oxo-4-pentynyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one and hexamethyleneimine in one Yield of 24% of theory; Melting point: 169-17O ⁰ C (ethyl acetate).

Example 4

5,11 -Dihydro-11 -[I -oxo-6-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-4-pentinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und 4-Methylpiperazin in einer Ausbeute von 25% der Theorie; Schmelzpunkt: 182-183⁰C.5,11 -dihydro-11 - [I -oxo-6- (4-methyl-1-piperazinyl) -4-hexynyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one Prepared analogously to Example 1 from 5,11-dihydro-11- [1-oxo-4-pentynyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one and 4-methylpiperazine in a yield from 25% of theory; Melting point: 182-183 ⁰ C.

Example 5

5,11 -Dihydro-11 -[1 -oxo-6-[(methyl)(cyclohexyl)amino]-4-hexirtyl]-6 H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-4-pentinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und N-Cyclohexyl-methylamin in einer Ausbeute von 20% der Theorie; Schmelzpunkt: 162-163°C (Essigester).5,11 -dihydro-11 - [1 -oxo-6 - [(methyl) (cyclohexyl) amino] -4-hexirtyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6 on Prepared analogously to Example 1 from 5,11-dihydro-11- [1-oxo-4-pentynyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one and N-cyclohexyl-methylamine in a yield of 20% of theory; Melting point: 162-163 ° C (ethyl acetate).

Beispiel 6 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-6-(diethylamino)-4-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-4-pentinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und Diethylamin in einer Ausbeute von 16% der Theorie; Schmelzpunkt: 173-174⁰C (Essigester).Example 6 5,11-Dihydro-11- [1-oxo-6- (diethylamino) -4-hexynyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one Prepared analogously to Example 1 from 5,11-dihydro-11- [1-oxo-4-pentynyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one and diethylamine in a yield of 16% of theory; Melting point: 173-174 ⁰ C (Essigester).

Beispiel 7 5,11-DihYdro-11-t1-oxo-6-(4-trans-hydroxy-1-piperidinyl)-4-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-4-pentinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und 4-Hydroxypiperidin in einer Ausbeute von 30% der Theorie; Schmelzpunkt: 175-176°C.Example 7 5,11-Dihydro-11-t1-oxo-6- (4-trans-hydroxy-1-piperidinyl) -4-hexynyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine 6-on Prepared analogously to Example 1 from 5,11-dihydro-11- [1-oxo-4-pentynyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one and 4-hydroxypiperidine in a yield of 30% of theory; Melting point: 175-176 ° C.

Beispiel 8 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-6-[[2-(diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]-4-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on Hergestellt analog Beispiel 1 aus5,11-Dihydro-11-[1-oxo-4-pentinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und 2-[(Diethylamino)methyl]piperidin in einer Ausbeute von 14% der Theorie; Schmelzpunkt: 157-158⁰C (Essigester).Example 8 5,11-Dihydro-11- [1-oxo-6 - [[2- (diethylamino) methyl] -1-piperidinyl] -4-hexynyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1, 4] benzodiazepin-6-one Prepared analogously to Example 1 from 5,11-dihydro-11- [1-oxo-4-pentynyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one and 2 - [(diethylamino) methyl] piperidine in a yield of 14% of theory; Melting point: 157-158 ⁰ C (Essigester).

Beispiel 9 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-6-[(methyl)(4-trans-hydroxy-cyclohexyl)amino]-4-hexihyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-4-pentinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und N-(4-transhydroxy)-cyclohexyl-methylamin in einer Ausbeute von 27% der Theorie; Schmelzpunkt: 176-178°C (Essigester).Example 9 5,11-Dihydro-11- [1-oxo-6 - [(methyl) (4-trans-hydroxycyclohexyl) amino] -4-hexyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1 , 4] benzodiazepin-6-one Prepared analogously to Example 1 from 5,11-dihydro-11- [1-oxo-4-pentynyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6 on and N- (4-transhydroxy) cyclohexyl-methylamine in a yield of 27% of theory; Melting point: 176-178 ° C (ethyl acetate).

Example 10

5,11-Dihydro-11-f1-oxo-6-{4-trans-hydroxy-hexahydro-1 H-azepin-1-yl)-4-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-4-pentinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und 4-Hydroxyhexamethylenimin in einer Ausbeute von 16% der Theorie; Schmelzpunkt: 140-141⁰C.5,11-dihydro-11-f1-oxo-6- {4-trans-hydroxy-hexahydro-1H-azepin-1-yl) -4-hexynyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1 , 4] benzodiazepin-6-one Prepared analogously to Example 1 from 5,11-dihydro-11- [1-oxo-4-pentynyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6 on and 4-hydroxyhexamethyleneimine in a yield of 16% of theory; Melting point: 140-141 ⁰ C.

Beispiel 11 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-6-[(methyl)(benzyi)amino]-4-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-4-pentinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und N-Benzylmethylamin in einer Ausbeute von 11 % der Theorie; Schmelzpunkt: 204-206⁰C (Essigester).Example 11 5,11-Dihydro-11- [1-oxo-6 - [(methyl) (benzyl) amino] -4-hexynyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6 Prepared analogously to Example 1 from 5,11-dihydro-11- [1-oxo-4-pentynyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one and N-benzylmethylamine in a yield of 11% of theory; Melting point: 204-206 ⁰ C (Essigester).

Beispiel 12 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-6-(4-isopropyl-1-piperazinyl)-4-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-4-pentinyl]-6H-pyridot2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und 4-lsopropyl-piperazin in einer Ausbeute von 10% der Theorie; Schmelzpunkt: 124-126°C(Diisopropylether/Essigester).Example 12 5,11-Dihydro-11- [1-oxo-6- (4-isopropyl-1-piperazinyl) -4-hexynyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6 Prepared analogously to Example 1 from 5,11-dihydro-11- [1-oxo-4-pentynyl] -6H-pyridot2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one and 4-isopropyl-piperazine in a yield of 10% of theory; Melting point: 124-126 ° C (diisopropyl ether / ethyl acetate).

Beispiel 13 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-6-(4-benzyl-1-piperazinyl)-4-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-4-pentinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und 4-Benzylpiperazin in einer Ausbeute von 21 % der Theorie; Schmelzpunkt: 157-158°C (Essigester).Example 13 5,11-Dihydro-11- [1-oxo-6- (4-benzyl-1-piperazinyl) -4-hexynyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6 Prepared analogously to Example 1 from 5,11-dihydro-11- [1-oxo-4-pentynyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one and 4-benzylpiperazine in a yield of 21% of theory; Melting point: 157-158 ° C (ethyl acetate).

Beispiel 14 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-2-methyl-6-(1-pyrrolidinyl)-4-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5,11-Dihydro-11-[2-methyl-1-oxo-4-pentinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und Pyrrolidin in einer Ausbeute von 52% der Theorie; Schmelzpunkt: 158°C (Essigester).Example 14 5,11-Dihydro-11- [1-oxo-2-methyl-6- (1-pyrrolidinyl) -4-hexynyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6 Prepared analogously to Example 1 from 5,11-dihydro-11- [2-methyl-1-oxo-4-pentynyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one and Pyrrolidine in a yield of 52% of theory; Melting point: 158 ° C (ethyl acetate).

Beispiel 15 5,11-Dihydro-11-[[[4-(1-piperidinyl)-2-butinyl]amino]carbonyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5,11-Dihydro-1-[[(2-propinyl)amino]carbonyl]-6H-pyrido [2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und Piperidin in einer Ausbeute von 44% der Theorie; Schmelzpunkt: 199-200⁰C (Essigester/Ethanol).Example 15 5,11-Dihydro-11 - [[[4- (1-piperidinyl) -2-butynyl] amino] carbonyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one Prepared analogously to Example 1 from 5,11-dihydro-1 - [[(2-propynyl) amino] carbonyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one and piperidine in a yield from 44% of theory; Melting point: 199-200 ⁰ C (Essigester / ethanol).

Beispiel 16 B.II-Dihydro-H-tC^-fhexahydro-IH-azepin-i-yll^-butinyn-lmethylJaminolcarbonyll-eH-pyrido^^-blti^lbenzodiazepin-e-on Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5,11-Dihydro-11-[[N-methyl-(2-propinyl)amino]carbonyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und Hexamethylenimin in einer Ausbeute von 26% der Theorie; Schmelzpunkt: 145-146⁰C (Ether).Example 16 B.II-Dihydro-H-tC ^ -fhexahydro-IH-azepine-i-yl-butynyl-methyl-aminolcarbonyl-eH-pyrido ^^ - benzylbenzodiazepine-e-one Prepared analogously to Example 1 of 5,11- Dihydro-11 - [[N-methyl- (2-propynyl) amino] carbonyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one and hexamethyleneimine in a yield of 26% of theory ; Melting point: 145-146 ⁰ C (ether).

Beispiel 17 5,11-Dihydro-11-[[[4-(1-piperidinyl)-2-butinyl]oxy]carbonyl]-6H-pyrido[2_/3-b][1,4]benzodiazepin-6-on Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5,11-Dihydro-11-[[2-propinyl)oxy]carbonyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und Piperidin in einer Ausbeute von 22% der Theorie; Schmelzpunkt: 207-208⁰C (Zersetzung).Example 17 5,11-Dihydro-11 - [[[4- (1-piperidinyl) -2-butynyl] oxy] carbonyl] -6H-pyrido [2 _/ 3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one Prepared analogously to Example 1 from 5,11-dihydro-11 - [[2-propynyl) oxy] carbonyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one and piperidine in a yield of 22% of theory; Melting point: 207-208 ⁰ C (decomposition).

Beispiel 18 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-2-methyl-6-(4-methyi-1-piperazinyl)-4-hexinyl]-6H-pvrido[2,3-b][1,4]benzodia2epin-6-on Eine Reaktionsmischung, bestehend aus 36,6g (0,12 Mol) 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-2-methyl-4-pentinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on, 4g (0,13 Mol) Paraformaldehyd, 13,2g (0,13 Mol) N-Methylpiperazin, 0,2g Kupfer(l)chlorid und 600 ml Dioxan,wird zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Reaktion filtriert man über Aktivkohle von unlöslichen Bestandteilen ab und engt das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Zur Reinigung wird das Rohprodukt in einer Lösung von 15,4 g (0,13 Mol) Maleinsäure in 600 ml Wasser aufgeschlämmt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Man filtriert von unlöslichen Bestandteilen ab, stellt das Filtrat durch Zugabe von Kaliumkarbonat alkalisch und nimmt das ausgefallene Harz in 600 ml Methylenchlorid auf. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat engt man die Lösung im Vakuum zur Trockne ein. Der kristalline Rückstand wird mit 150 ml Essigester ausgekocht und nach dem Abkühlen abgesaugt. Durch Digerieren in wenig Essigester erhält man ein kristallines Produkt, das nach dem Waschen mit Ether bei 212-214⁰C schmilzt. Ausbeute: 30,5g (60,9% der Theorie).Example 18 5,11-Dihydro-11- [1-oxo-2-methyl-6- (4-methyl-1-piperazinyl) -4-hexynyl] -6H-pyrazole [2,3-b] [1,4 ] benzodia2epin-6-one A reaction mixture consisting of 36.6 g (0.12 mol) of 5,11-dihydro-11- [1-oxo-2-methyl-4-pentynyl] -6H-pyrido [2,3- b] [1,4] benzodiazepin-6-one, 4 g (0.13 mol) paraformaldehyde, 13.2 g (0.13 mol) N-methylpiperazine, 0.2 g copper (l) chloride and 600 ml dioxane, becomes two Heated under reflux for hours. After completion of the reaction is filtered through activated carbon from insoluble constituents and the filtrate concentrated to dryness in vacuo. For purification, the crude product is slurried in a solution of 15.4 g (0.13 mol) of maleic acid in 600 ml of water and stirred for one hour at room temperature. It is filtered from insoluble constituents, the filtrate is alkaline by the addition of potassium carbonate and absorbs the precipitated resin in 600 ml of methylene chloride. After drying over magnesium sulfate, the solution is concentrated to dryness in vacuo. The crystalline residue is boiled with 150 ml of ethyl acetate and filtered with suction after cooling. Digestion in a little ethyl acetate gives a crystalline product, which melts after washing with ether at 212-214 ⁰ C. Yield: 30.5 g (60.9% of theory).

Beispiel 19 -Example 19 -

5,11-Dihydro-11-[1-oxo-2-methyl-6-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b]t1,4]benzodiazepin-6-ondihydrochlorid5,11-dihydro-11- [1-oxo-2-methyl-6- (4-methyl-1-piperazinyl) -4-hexynyl] -6H-pyrido [2,3-b] t1,4] benzodiazepine 6-one dihydrochloride

28g (0,067 Mol), 5,11-Dihydro-11-[1-oxo-2-methyl-6-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on werden in 350 ml absolutem Ethanol aufgeschlämmt und unter Rühren in der Siedehitze mit 45 ml etherischer Salzsäure versetzt.28g (0.067 mol), 5,11-dihydro-11- [1-oxo-2-methyl-6- (4-methyl-1-piperazinyl) -4-hexynyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one are slurried in 350 ml of absolute ethanol and treated with 45 ml of ethereal hydrochloric acid while stirring at the boiling point.

Man erhält vorübergehend eine klare Lösung, die sich nach einiger Zeit wieder eintrübt. Es kommt zur Abscheidung eines feinen Kristallbreis, den man nach dem Abkühlen absaugt und mit 50ml absolutem Ethanol und 150ml Aceton nachwäscht.You get temporarily a clear solution, which diminishes again after some time. It comes to the deposition of a fine crystal pulp, which is filtered off with suction after cooling and washed with 50 ml of absolute ethanol and 150 ml of acetone.

Fp.: 220-221⁰C.Mp .: 220-221 ⁰ C.

Ausbeute: 32,5g (98,9% der Theorie).Yield: 32.5 g (98.9% of theory).

Claims

Invention claim:

1. A process for the preparation of novel 1, 1-substituted 5,11-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-ones of the general formula I,

H O

in the

O = C -X-

X represents the groups H-C-R, N-R or -O -,. And

Adie Groups -N

'R

η ^or -N

-R

mean, in which. '

R is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, R ¹ and R ² which may be the same or different, a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a phenyl group having a total of 7 to 9 carbon atoms, optionally represented by a hydroxy group substituted 5- to 7-membered cycloalkyl radical,

η the numbers 0,1 or 2,

R ^{3 is} a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or

a group of _. ,

.R "

formula

- N

wherein η is as defined above, and R ⁵ and R ^{6 represent} an alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms

and

R ^{4 represents} a straight or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or a phenylalkyl group having a total of 7 to 9 carbon atoms, and their pharmacologically acceptable salts with inorganic or organic acids, characterized in that

a) a compound of general formula II

H O

N - C

(II)

O = C - X - CH ₂ - C * 5 C - H

in which X is defined as indicated above, with an amine of the formulas

H-N

H-N N-R

H-N

(purple)

wherein R ¹ , R ² , R ³ and R ^{4 are} as defined above, or with a salt of this amine in the presence of formaldehyde or paraformaldehyde and, optionally, in the presence of catalytic amounts of salts in organic solvents at temperatures up to the boiling point of the reaction mixture implemented or
b) for the preparation of compounds of the general formula I in which X is the group

H-C-R with the meaning given above for R, the dilithium salt of the compound of formula IV

H O

β ti

N -

with an ester of the general formula V

A-CH ₂ -CsC-CH ₂ -CHR-COOR ⁷

in which A and R are as defined above and R ^{7 is} an alkyl radical having 1 to 10 carbon atoms, a phenylalkyl radical having a total of? to 10 carbon atoms or the phenyl group, reacted in an organic solvent at temperatures between -60 ^c C and + 20 ° C, and, if desired, then a compound of the general formula I thus obtained separated into its isomers and / or in their salts with inorganic or organic acids is transferred. ,

2. The method according to item 1 a, characterized in that the reaction of compounds of general formula II with the amines or their salts of the general formulas IIIa, IIIb or IIIc in cyclic ethers or in alcohols in the presence of copper (l) chloride or iron (II) chloride occurs.

3. The method according to item 1 b, characterized in that are used as the solvent tetrahydrofuran, ether or hexane and the dilithium shortly before the reaction in the same solvents by the action of n-butyllithium, optionally in the presence of tetramethylenediamine, tert-butyllithium, lithium diisopropylamide , Lithiumdicyclohexylamid or lithium phenyl on the compound of formula IV at temperatures between -60 and 0 ⁰ C is generated.

Field of application of the invention

The invention relates to a process for the preparation of novel ₍ 11-substituted 5,11-dihydro-6H-pyrido2,3-b 1,4 benzodiazepin-6-ones, their pharmacologically acceptable salts with inorganic or organic acids and these compounds containing Drug.

Characteristic of the known state of the art

From EP-A-0 039519 and 0057428 and from US-A 3,660,380; 3,691,159; 4,213,984; 4,213,985; 4,210,648; 4,410,527; 4,424,225; 4,424,222 and 4,424,226 are already known condensed diazepinones with ulkushemmenden and gastric juice secretion-inhibiting properties.

Object of the invention

The aim of the invention is the provision of new diazepinones with valuable possibly also different pharmacological properties.

Explanation of the essence of the invention

The invention has for its object to provide new diazepinones with the desired properties and methods for their

To find production.

According to the invention, compounds of the general formula I