DE2513136B2 - N- (I -benzylpiperid-4-yl) -benzamides, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them - Google Patents

N- (I -benzylpiperid-4-yl) -benzamides, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them

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DE2513136B2 DE2513136A DE2513136A DE2513136B2 DE 2513136 B2 DE2513136 B2 DE 2513136B2 DE 2513136 A DE2513136 A DE 2513136A DE 2513136 A DE2513136 A DE 2513136A DE 2513136 B2 DE2513136 B2 DE 2513136B2
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Description

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen näher gekennzeichneten Gegenstand.The invention relates to the subject matter characterized in more detail in the claims.

Aus der DE-OS 21 44 80 sind Pharmazeutika bekannt, die als Wirkstoff heterocyclische Verbindungen enthalten, unter die in ihrer dort angegebenen allgemeinsten Definition auch die beanspruchten Benzamide Fallen. Die vorbekannten Pi'srmazeutika sollen bei Warmblütern Wirkungen gegen Entzündungen, blutdrucksenkende Wirkungen auf das Kreislaufsystem, aniihistaminische Wirkungen und/oder mitunter seda'ive Wirkungen auf das zentrale Nervensystem entfalten.From DE-OS 21 44 80 pharmaceuticals are known, which contain heterocyclic compounds as active ingredients, among the most general given in their there Definition also the claimed benzamide traps. The previously known pharmaceuticals are said to have anti-inflammatory effects, antihypertensive effects on the circulatory system, anihistaminic effects and / or sometimes sedative effects in warm-blooded animals unfold on the central nervous system.

Die Verbindungen der Erfindung haben als eine ihrer grundsätzlichen pharmakologischen Eigenschaften die Fähigkeit, den Effekten von Dopaminen und dopaminergischen Agentien endogenen und exogenen Ursprungs entgegenzuwirken. Sie können verwendet werden bei der Behandlung von Übelkeil und Erbrechen als Folge gastrointestinaler Erkrankungen, bei Merzversagen durch Blutandrang, Nachwirkungen von Operationen, sowie anderen gastrointestinalen Erkrankungen, wie Verdauungsstörungen, Flatulanz, Galleerbrechen, Hiatus hernia, Magengeschwüren, Rückfluß-Oesophagilis, Gastritis, Duodenitis und Cholelithiasis sowie von verschiedensten, das Zentralnervensystem betreffenden Zuständen, wie akute und chronische Psychiosen, manische Psychiose, Schizophrenie, ernsthaften Verhaltensstörungen und nicht-melancholischem, depressivem Zustand und Migräne.The compounds of the invention have as one of them basic pharmacological properties the ability to control the effects of dopamines and dopaminergic agents endogenous and exogenous Counteract origin. They can be used in the treatment of wedge and vomiting as a result of gastrointestinal diseases, merz failure due to rush of blood, after-effects of operations, as well as other gastrointestinal diseases, such as indigestion, flatulance, vomiting of bile, hiatus hernia, gastric ulcer, reflux esophagilis, gastritis, duodenitis and cholelithiasis as well as of various conditions affecting the central nervous system, such as acute and chronic psychiosis, manic psychiosis, schizophrenia, serious behavioral disorders and non-melancholic, depressive Condition and migraines.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind diejenigen der allgemeinen Formel I, in denen X ein Chloratom bedeutet, und im speziellen solche Verbindungen, in denen Ri für eine Äthyl- oder Metliylgruppe steht, und insbesondere Verbindungen, in denen R2 ein Chloratom in 4-Siellung und Ri ein Wasserstoffatom darstellen, oder R2 und Rj Wassersloffatome bedeuten, sowie deren pharmazeutisch vertretbaren Säurcadditionssalze, wie insbesondere Malaie, Hydrochloride und Mcthansulfo· nale. Zu diesen bevorzugten Verbindungen gehört dasPreferred compounds of the invention are those of the general formula I in which X is a chlorine atom, and in particular those compounds in which R 1 is an ethyl or methyl group, and in particular compounds in which R 2 is a chlorine atom in the 4-Siellung and Ri represent a hydrogen atom, or R2 and Rj represent hydrogen atoms, as well as their pharmaceutically acceptable acid addition salts, such as in particular malays, hydrochlorides and methanesulfonals. These preferred compounds include

bcnzamid, welches in anderer Weise auch als 4-Amino-N-(l-benzylpipcrid-4-yl)-5-chlor-o-anisamid bezeichnet werden kann. Dieser Verbindung wurde von der Weltgcsundheilsorganisation der Name Cleboprid gegeben.bcnzamid, which is also referred to in another way as 4-amino-N- (l-benzylpipcrid-4-yl) -5-chloro-o-anisamide can be. This compound was given the name Cleboprid by the World Health Organization.

Pie Verbindungen der Erfindung werden hergestellt, indem man eine 2-AlkQxy-4-amino»5-halogen-benzoesSure der allgemeinen Formel HThe compounds of the invention are prepared by adding a 2-alkoxy-4-amino »5-halo-benzoic acid of the general formula H.

H2NH 2 N

COOHCOOH

OR1 OR 1

(worin X und Ri wie vorausgehend definiert sind), deren Aminognippe wahlweise geschützt ist durch eine ι ι Acyl^ruppe, wie Acetyl, Trifluoracetyl, Chloracetyl oder Phthaloyl, oder ein aktives Derivat einer solchen Säure umsetzt mit einem l-Benzyl-4-amino-piperidin der allgemeinen Formel IU(wherein X and Ri are as previously defined), their Aminognippe is optionally protected by an ι ι acyl group, such as acetyl, trifluoroacetyl, chloroacetyl or Phthaloyl, or an active derivative of such an acid reacts with a l-benzyl-4-aminopiperidine of general formula IU

H,NH, N

N-CH2 N-CH 2

(III)(III)

(worin R2 und Rj wie vorausgehend definiert sind) und, wenn die Aminognippe des Benzoesäurereaktanten oder seines aktiven Derivates geschützt ist, die Acylgruppe durch anschließende Hydrolyse entfernt.(wherein R 2 and Rj are as previously defined) and, when the amino lip of the benzoic acid reactant or its active derivative is protected, the acyl group is removed by subsequent hydrolysis.

in Als aktive Derivile des Benzoesäurereaktanten kommen in Frage Ester, Säurehalogenide (vorzugsweise Chlorid), gemischte Anhydride, N-lmidazolide oder Azide, oder Derivate des N-Äthyl-S-phenylisoxazolin-S-sulfonats (Woodwards Reagens).in As active derivatives of the benzoic acid reactant Esters, acid halides (preferably chloride), mixed anhydrides, N-imidazolides or can be used Azides, or derivatives of N-ethyl-S-phenylisoxazoline-S-sulfonate (Woodwards reagent).

r. Die Reaktion wird normalerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, wie z. B. einem halogenierten (vorzugsweise chlorierten) Kohlenwasserstoff, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, einem Ci-Ce-Alkylester einer Q-CVAIkansäure.r. The reaction will normally take place in an inert organic solvents carried out, such as. B. a halogenated (preferably chlorinated) hydrocarbon, an aromatic hydrocarbon, a Ci-Ce alkyl ester of a Q-CVAIkansäure.

in einem Ci-Ce-Alkylketon oder Äther, oder einem cyclischen Äther wie z. B. Tetrahydrofuran öder Dioxan; je nach verwendeten Reaktanten liegt die Reaktionstemperatur zwischen —20° und 150" C. Bei Verwendung einer 2-Alkoxy-4-acylamino-5-halogen-in a Ci-Ce alkyl ketone or ether, or one cyclic ethers such as B. tetrahydrofuran or dioxane; depending on the reactants used, the Reaction temperature between -20 ° and 150 "C. At Use of a 2-alkoxy-4-acylamino-5-halogen

r. benzoesäure werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I aus den erhaltenen Zwischenprodukten durch saure Hydrolyse der schützenden Acylgruppe in wäßriger oder wäßrig-alkoholischer Lösung bei Temperaturen zwischen Normaltemperatur und 1000C freige-r. benzoic acid are the compounds of general formula I from the obtained intermediate products by acid hydrolysis of the protective acyl group in aqueous or aqueous-alcoholic solution at temperatures between normal temperature and 100 0 C freige-

"1« setzt. So kann 2-Methoxy-4-acetamido-5-chlorbenzoylchlorid mit l-Benzyl-4-aminopiperidin in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer tertiären organischen Base, z. B. Pyridin oder Triethylamin, umgesetzt werden; dabei entsteht N-(1-Benzylpi-"1" sets. For example, 2-methoxy-4-acetamido-5-chlorobenzoyl chloride and l-benzyl-4-aminopiperidine in one inert organic solvent in the presence of a tertiary organic base, e.g. B. pyridine or triethylamine are reacted; this results in N- (1-benzylpi-

ΊΊ perid-4-yl)-2-methoxy-4-acetamido-5-chlorbenzamid, welches anschließend in wäßriger oder wäßrig-alkoholischer Lösung zu N-(l-Benzylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid hydralisiert wird. Wenn ein Ci—Ce-Alkylester einer 2-Methoxy-4-acyl-ΊΊ perid-4-yl) -2-methoxy-4-acetamido-5-chlorobenzamide, which is then hydrated in aqueous or aqueous-alcoholic solution to give N- (l-benzylpiperid-4-yl) -2-methoxy-4-amino-5-chlorobenzamide. If a Ci — Ce alkyl ester of a 2-methoxy-4-acyl-

Mi amino-5-chlorbenzoesäure als Reaktant mit einem l-Benzyl-4-aminopiperidin der allgemeinen Formel III umgesetzt wird, kann die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem aromatischen oder chlorierten Kohlenwasserstoff, in Gegenwart einerMi amino-5-chlorobenzoic acid as a reactant with a l-Benzyl-4-aminopiperidine of the general formula III is implemented, the reaction can be carried out in an inert organic solvent, such as an aromatic or chlorinated hydrocarbon, in the presence of a

h> Base, wie einem Alkalimetall, Ci — CVAIkoxid oder einem Trialkoxy-Derivat des Aluminiums durchgeführt werden; dabei wird der in der Reaktion gebildete Ci — C-Alkohol kontinuierlich entfernt.h> base, such as an alkali metal, Ci - CVAIkoxid or a trialkoxy derivative of aluminum; this is the one formed in the reaction Ci - C alcohol removed continuously.

Die 2-Alkoxy-4-amino-5-haIogenbenzoe$äure der allgemeinen Formel U, die als Ausgangssubstanzen für Verbindungen der allgemeinen Formel I dienen, sind aus 4-Aeetamido-salicyls8ure darstellbar durch Alkylierung der 2-Hydroxygruppe und Veresterung der Carboxygruppe durch Behandlung mit einem Q—CVAlkylhalogenid oder -sulfat in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Q — Ce-AIkylketon oder -ester, in Gegenwart riner anorganischen Base, wie Natriumcarbonat. Das entstehende Produkt wird dann in 5-Stellung des Benzolkerns mit Chlor oder Brom halogeniert, und zwar in einem organischen Lösungsmittel, wie Essigsäure, in Gegenwart eines Schwermetallhalogenids, wie Eisenchlorid. Andere Halogenierungsmittel, wie Jodbenzoldichlorid, können gleichfalls verwendet werden. Die entsprechenden Säuren können aus den gebildeten Estern durch saure Hydrolyse in wäßriger oder wäßrig-alkoholischer Lösung gewonnen werden.The 2-alkoxy-4-amino-5-halobenzoic acid of the general Formula U, which serve as starting substances for compounds of general formula I, are off 4-Ethamido-salicylic acid can be prepared by alkylation the 2-hydroxy group and esterification of the carboxy group by treatment with a Q-CV alkyl halide or sulfate in an inert organic Solvents, such as Q - Ce alkyl ketone or ester, in Presence of a pure inorganic base such as sodium carbonate. The resulting product is then in the 5-position of the benzene nucleus halogenated with chlorine or bromine in an organic solvent such as acetic acid, in the presence of a heavy metal halide such as ferric chloride. Other halogenating agents, such as iodobenzene dichloride, can also be used. The corresponding acids can be formed from the Esters can be obtained by acid hydrolysis in aqueous or aqueous-alcoholic solution.

l-Benzyl-4-aniinopiperidine der allgemeinen Formel III können hergestellt werden durch Reduktion der entsprechenden l-Benzyl-piperid^-oncxime mit einem Alkaiimetall-Aluminiumhydrid oder einen: Alkalimetall in einer alkoholischen Lösung [vergl. Harper N. J. et al., J. Med. Chem., 7,729,732 (1964)].l-Benzyl-4-aniinopiperidine of the general formula III can be prepared by reducing the corresponding l-benzyl-piperid ^ -oncxime with a Alkali metal aluminum hydride or an: alkali metal in an alcoholic solution [cf. Harper N.J. et al., J. Med. Chem., 7,729,732 (1964)].

Die 1 -Benzyl-piperid-4-on-oxime können dargestellt werden durch die Reaktion des entsprechenden Ketons mit Hydroxylamin-hydrochlorid in wäßrig-alkoholischer Lösung.The 1 -benzyl-piperid-4-one oxime can be shown are made by the reaction of the corresponding ketone with hydroxylamine hydrochloride in aqueous-alcoholic Solution.

Die l-Benzylpiperid-4-one werden nach bekanntonThe l-Benzylpiperid-4-ones are known according to

Verfahren hergestellt [vergl, Beckett et al, J. Med.Method prepared [see Beckett et al, J. Med.

Pharm. Chem, 1, 37 (1959)] oder ausgehend vonPharm. Chem, 1, 37 (1959)] or based on

4-PiperidonhydrochIorid, Dies wird mit Äthylenglykol4-piperidone hydrochloride, this is made with ethylene glycol

in das Äthylenketal umgewandelt. Anschließend wird das Ketal mit einem Benzolhalogenid umgesetzt und ergibt so l-Benzoylpiperid-4-on-äthylenketal, welches mit Lithiumaluminiumhydrid zum entsprechenden l-Benzylpiperid-4-on-äthyIenketal reduziert wird; dieconverted to the ethylene ketal. Then will the ketal reacted with a benzene halide and thus gives l-benzoylpiperid-4-one ethyl ketal, which is reduced with lithium aluminum hydride to the corresponding 1-benzylpiperid-4-one-ethyenketal; the

ίο saure Hydrolyse ergibt l-Benzylpiperid-4-on.ίο acid hydrolysis gives l-benzylpiperid-4-one.

Die Verbindungen der Erfindung werden auch hergestellt durch Umsetzung einer 2-Alkoxy-4-aminobezoesäure der allgemeinen Formel IVThe compounds of the invention are also prepared by reacting a 2-alkoxy-4-aminobenzoic acid of the general formula IV

H2NH 2 N

COOHCOOH

(IV)(IV)

OR,OR,

(worin Ri wie vorausgehend definiert ist) oder eines ihrer aktiven Derivate, z. B. einem Derivat wie es zuvor bezüglich von Benzoesäurederivaten der allgemeinen 2ϊ Formel II erwähnt wurde, mit einem 1-Benzyl-4-aminopiperidin der allgemeinen Formel III; durch Chlorierung oder Bromierung der Verbindung der allgemeinen Formel V(wherein Ri is as previously defined) or one their active derivatives, e.g. B. a derivative as before with respect to benzoic acid derivatives of the general 2ϊ Formula II was mentioned with a 1-benzyl-4-aminopiperidine of the general formula III; by chlorination or bromination of the compound of the general Formula V

(V)(V)

(worin Ri, R2 und R3 wie vorausgehend definiert sind) wird ein Chlor- oder Bromatom in die 5-Stellung desjenigen Benzolringes eingeführt, der mit der Carbamoylgruppe verbunden ist.(where Ri, R2 and R3 are as previously defined) a chlorine or bromine atom is introduced into the 5-position of that benzene ring, which with the Carbamoyl group is connected.

Gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung w-jrden die Verbindungen ß ;r allgemeinen Formel I durch Umsetzung eines Benzylhalogenids der allgemeinen Formel VIIAccording to another embodiment of the invention, the compounds ß; r general formula I by reacting a benzyl halide of the general formula VII

HaI-CH2 HaI-CH 2

(VII)(VII)

(worin R2 und R 3 wie vorausgehend definiert sind, und Hai ein Halogenatom darstellt) mit einem N-(Piperid-4-yl)-2-alkoxy-4-amino-5-halogenbenzamid der allgemeinen Formel VIII(wherein R2 and R 3 are as previously defined, and Hal represents a halogen atom) with an N- (piperid-4-yl) -2-alkoxy-4-amino-5-halobenzamide of the general formula VIII

II,NII, N

N —H (VIII)N-H (VIII)

OK,OK,

(worin X und Ri wir vorausgehend definiert sind) hergestellt: die primäre Aminogrupppe dieser Verbindung ist wahlweise geschützt durch eine Acylgruppe. z. B., wie vorausgehend im Bezug auf die Verbindungen der allgemeinen Formel II erwähnt. Wenn die Aminogruppe des Benzamidrcaktantcn der aligemeinen Formel VIII geschützt ist, so wird die schützende Acylgruppe des erhaltenen Produktes durch Hydrolyse entfernt.(where X and Ri are previously defined) made: the primary amino group of this compound is optionally protected by an acyl group. z. B., as mentioned above in relation to the compounds of general formula II. If the Amino group of the benzamidecactant of the general formula VIII is protected, then the protective The acyl group of the product obtained was removed by hydrolysis.

Die Reaktion wird gewöhnlich in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Das inerte organische Lösungsmittel kann sein: ein aromatischer Kohlenwasserstoff, ein Ci-Ce-Alkylester einer Ci-Q-AlKansäure, ein Ci — Q-Alkylketon oder-äther oder ein cyclischer Äther wie Tetrahydrofuran oder Dio;:an, ein Ci-Q-Alkylcyanid oder ein chlorierter Kohlenwasserstoff. Die Reaktion läuft ab bei Temperaturen zwischen gewöhnlicher Temperatur und dem Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels. Als anorganische Basen können Kaliumcarbonat oder Natriumbicarbonat verwendet werden.The reaction is usually in the presence of an inorganic or organic base in an inert organic solvent carried out. The inert organic solvent can be: an aromatic one Hydrocarbon, a Ci-Ce alkyl ester of a Ci-Q alkanoic acid, a Ci - Q-alkyl ketone or ether or a cyclic ethers such as tetrahydrofuran or Dio;: an, a Ci-Q-alkyl cyanide or a chlorinated hydrocarbon. The reaction takes place at temperatures between ordinary temperature and the boiling point of the solvent used. Potassium carbonate or sodium bicarbonate can be used as inorganic bases will.

Ein bevorzugtes Verfahren zur Darstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist die Methode mit gemischten Anhydriden. Zum Beispiel kann 2-Methoxy-4-amho-5-chlorbcnzoesäure mit einem Alkylchlorformiat in Gegenwart einer tertiären Base, wie Triethylamin oder Pyridin, in situ in das gemischte Anhydrid überführt werden, wenn in einem inertenA preferred method for preparing the compounds of general formula I is the method with mixed anhydrides. For example, 2-methoxy-4-amho-5-chlorobenzoic acid can be mixed with an alkyl chloroformate in the presence of a tertiary base such as triethylamine or pyridine in situ into the mixed Anhydride can be converted when in an inert

organischen Lösungsmittel, wie einem chlorierten Kohlenwasserstoff, einem Ci- CVAIkylester einer Ci — CVFettsäure, einem Ci-Cb-Alkylketon oder -äther, einem cyclischen Äther, z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, bei Temperaturen von -20/C bis zu gewöhnlichen Temperaturen gearbeitet wird: das gemischte Anhydrid kann dann mit l-Bcnzyl-4-aniinopiperidin umgesetzt werden und ergibt N-(l-Benzylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzaniid. Diese Vei bindung kann auch hergestellt werden durch Kondensation derselben Säure oder eines ihrer 4-Acylaminoderivate mit l-Benzyl-4-aminopiperidin in Gegenwart eines Dehydrierungsmittels, z. B. Siliciumte-•rachlorid, Mono-, Di- oder Trialkylsilylhalogenid, Titantetrachlorid, N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid. Thionylchlorid oder Schwefeltrioxid in Dimethylsiilfoxid, Toluol-p-sulphonylchlorid. Acetondimethylacetal oder einem polymeren Dehydrierungsmittel. Die Reaktionen können durchgeführt werden in wasserfreien inerten Lösungsmitteln, wie halogenierte oder aromatische Kohlenwasserstoffe, Pyridin, Ci-Ce-Alkylketone. Kster oder Äther, oder cyclische Äther bei Temperaturen zwischen Normaltemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Wenn eine AcylSchtitzgruppe vorhanden ist. werden die gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Hydrolyse der entstehenden Zwischenprodukte hergestellt.organic solvent such as a chlorinated one Hydrocarbon, a Ci- CVAIkylester a Ci - CV fatty acid, a Ci-Cb alkyl ketone or -ether, a cyclic ether, e.g. B. tetrahydrofuran or dioxane, working at temperatures from -20 / C up to ordinary temperatures: that mixed anhydride can then be mixed with l-benzyl-4-aniinopiperidine are reacted and gives N- (l-benzylpiperid-4-yl) -2-methoxy-4-amino-5-chlorobenzaniide. This bond can also be made by condensing the same acid or one of its 4-acylamino derivatives with l-benzyl-4-aminopiperidine in Presence of a dehydrating agent, e.g. B. silicon tetrachloride, Mono-, di- or trialkylsilyl halide, titanium tetrachloride, N.N'-dicyclohexylcarbodiimide. Thionyl chloride or sulfur trioxide in dimethylsilfoxide, toluene-p-sulphonyl chloride. Acetone dimethylacetal or a polymeric dehydrating agent. The reactions can be carried out in anhydrous, inert ones Solvents such as halogenated or aromatic hydrocarbons, pyridine, Ci-Ce alkyl ketones. Kster or ether, or cyclic ether at temperatures between normal temperature and the boiling point of the solvent used. If an acyl seat group is available. will be the desired Compounds of general formula I prepared by hydrolysis of the intermediate products formed.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise in pharmazeutisch vertretbare Salze überführt werden.The compounds of general formula I can be used in a manner known per se in pharmaceutically acceptable salts are transferred.

Die Erfindung umfaßt daher auch Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit bekannten biologisch und pharmazeutisch vertretbaren anorganischen und organischen Säuren.The invention therefore also includes salts of compounds of the general formula I with known ones biologically and pharmaceutically acceptable inorganic and organic acids.

Die Erfindung umfaßt auch pharmazeutische Präparate mit einer Verbindung nach der allgemeinen Formel I als aktiver Bestandteil, in Verbindung mit pharmazeutisch akzeptablen Verdünnern oder Trägern. Die Mischungen sind vorzugsweise verwendbar für eine orale oder parenterale Verabreichung.The invention also includes pharmaceutical preparations containing a compound according to the general formula I as an active ingredient, in conjunction with pharmaceutically acceptable diluents or carriers. the Mixtures are preferably useful for oral or parenteral administration.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben Wirkungen gezeigt, die für die Behandlung von gastrointestinalen und cerebralen Störungen bei Säugetieren und Menschen als günstig angesehen werden können. Die cha-aktcristischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind ein Antagonismus gegen die Auswirkungen des dopaminergischen Mittels Apomorphin bei Tieren, eine lokalanäslisierende Wirkung, und die Fähigkeit, bei Ratten und Mäusen Katatonie hervorzurufen. Sie können deshalb zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen unterschieorichen Ursprungs und als neuroleptische Mittel oder Beruhigungsmittel Anwendung finden.The compounds of the invention have shown effects that are useful for the treatment of gastrointestinal and cerebral disorders in mammals and humans can be considered beneficial. the cha-actcristic properties of these compounds are an antagonism to the effects of the dopaminergic agent apomorphine in animals, a local anesthetic effect, and the ability to induce catatonia in rats and mice. she can therefore be used to treat nausea and vomiting of different origins and as neuroleptic Means or sedatives are used.

Es ist nachgewiesen worden, daß sie antiemetische und neuroleptische Eigenschaften haben und beim Menschen die Magenleerung beschleunigen. So haben z. B. die Verbindungen der allgemeinen Formel I. und insbesondere pharmazeutisch vertretbare Salze von Cleboprid, derartige Eigenschaften bei einzelnen Dosen zwischen 0,01 (10 μg) und 20 mg gezeigt. Sie können in Dosen von 0,1 bis 100 mg pro Tag Anwendung Finden in der Behandlung von Übelkeit und Erbrechen als Folge von gastrointestinalen Störungen, Herzversagen durch Blutandrang, postoperativen Zuständen, anderen Störungen des Magea/Darm-KanaJs wie Dyspepsie, Flatulanz, Galleerbrechen, Hiatus hernia, Magengeschwüren, Reflex-Oesophagitis, Duodenitis und Cholelithiasis, sowie als Zusatz für Röntgenaufnahmen des Gastrointestinaltrakts oder als neuroleptische Mittel bzw. Beruhigungsmittel. Die Verbindungen verursachen weit weniger Störungen des Zentralnervensystems als Chlorprornazin oder andere Phenothiazin-Antiemetika. ι was wahrscheinlich auf die mehr antidopaminergische Wirkung zurückzuführen ist. Experimentelle Tests haben gezeigt, daß z. B. Hydrochloride und Malate von Cleboprid von Ratten und Kaninchen weitgehend abgebaut werden. Dabei wird nur sehr wenig desIt has been shown to have antiemetic and neuroleptic properties and when Speed up gastric emptying. So have z. B. the compounds of general formula I. and particularly pharmaceutically acceptable salts of clebopride, such properties at single doses shown between 0.01 (10 μg) and 20 mg. You can in Doses from 0.1 to 100 mg per day are found in application the treatment of nausea and vomiting as a result of gastrointestinal disorders, heart failure through Rush of blood, postoperative conditions, other disorders of the magea / intestinal canal such as dyspepsia, flatulance, Vomiting of bile, hiatus hernia, gastric ulcer, reflex oesophagitis, duodenitis and cholelithiasis, as well as an add-on for X-rays of the gastrointestinal tract or as neuroleptic agents or Sedatives. The connections cause far less disturbance to the central nervous system than Chlorprornazine or other phenothiazine antiemetics. ι what is probably due to the more antidopaminergic Effect is due. Experimental tests have shown that e.g. B. Hydrochloride and Malates from Clebopride can be largely broken down by rats and rabbits. Very little des

in unveränderten Wirkstoffes mit dem Urin ausgeschieden. N-Debenzylierung ist die vorwiegende Abbaureaktion; die Aufspaltung der Amidbindung spielt offenbar keine große Rolle. Bei Kaninchen treten in starkem Maße Konjugationen mit Glucuronsäure und/oderexcreted in the urine in unchanged active substance. N-debenzylation is the predominant degradation reaction; the splitting of the amide bond evidently plays a role not a big deal. In rabbits, conjugations with glucuronic acid and / or occur to a high degree

r> -sulfat auf.r> sulfate.

Nach intravenöser Verabreichung weist die Pharmakokinetik in beiden Tierspezies einen ähnlichen Verlauf auf. Die nach oraler Verabreichung hoher Dosen des Malats von Cleboprid beobachteten relativ niedrigenAfter intravenous administration, pharmacokinetics are similar in both animal species on. Those observed after high oral administration of high doses of the malate of clebopride are relatively low

:<> Plasmakonzentrationen anstelle eines schnell auftretenden Spitzenpegels deuten auf eine gute Absorption hin, und das rasche Erscheinen der Abbauprodukte im Blut lassen vermuten, daß ein weitgehender Abbau beim ersten Durchgang und/oder die Aufnahme in der Leber: <> Plasma concentrations instead of a rapidly occurring Peak levels indicate good absorption and the rapid appearance of the breakdown products in the blood suggest that there is extensive breakdown on the first pass and / or uptake in the liver

.'"> stattfinden.. '"> take place.

Dieses Phänomen ist für den pharmakologischen und toxikologischen Nachweis und für die Wahl optimaler therapeutischer Dosen bei oraler oder parenteraler Verabreichung wichtig.This phenomenon is more optimal for pharmacological and toxicological detection and choice therapeutic doses for oral or parenteral administration are important.

>" Mit vielen Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden pharmakologische Standardtests durchgeführt, und zwar an Ratten. Mäusen, Hunden und Menschen.> "With many compounds of the general formula I. Standard pharmacological tests were carried out on rats. Mice, dogs and humans.

Mit mehreren erfindungsgemäßen Verbindungen wurden Parallelversuche mit Metoclopramid durchge-Parallel tests with metoclopramide were carried out with several compounds according to the invention.

!"> führt, um mögliche antiemetische Wirkungen gegen das durch Apomorphin ausgelöste Nagen der Ratten und eine lokalanästhetische Wirkung auf den Ischiasnerv von Ratten zu untersuchen (vgl. Tabelle I). Die wirksamsten Verbindungen wurden außerdem auf ihre! "> leads to possible antiemetic effects against the Apomorphine-induced gnawing in rats and a local anesthetic effect on the sciatic nerve of rats to be examined (see Table I). The most effective compounds were also on theirs

w Fähigkeit hin getestet, die Magenentleerungszeit von Ratten herabzusetzen. Das Hydrochlorid von Cleboprid zeigte hierbei eine ähnliche Wirksamkeit wie das Metoclopramid. w Tested for ability to decrease gastric emptying time in rats. The clebopride hydrochloride showed an activity similar to that of metoclopramide.

Wie der Tabelle I entnommen werden kann, weisenAs can be seen from Table I, show

J '· einige dieser Verbindungen ein ähnliches Wirksamkeitsprofil wie Metoclopramid auf: insbesondere sind die Verbindungen 1 (HCI-SaIz von Cleboprid). 2. 3 und 5 als Antiemetika wirksamer. Einige der Verbindungen zeigen auch bei hohen Dosen keine Anti-Apomorphin- J '· some of these compounds on a similar efficacy profile such as metoclopramide: in particular, the compounds 1 (HCI-Saiz of clebopride). 2. 3 and 5 more effective as antiemetics. Some of the compounds show no anti-apomorphine effects even at high doses.

'» Aktivität bei Ratten, sind aber bei Hunden und Tauben bei Dosen von 10—100 μg/kg bzw. 10— 50 mg/kg durch einen Antagonismus gegen die Wirkung von Apomorphin gekennzeichnet
Diese Verbindungen verursachen wesentlich weniger Störungen des Zentralnervensystems als Chlorpromazin und andere Phenothiazin-Antiemetika. Das geht aus Tabelle III hervor, wo gezeigt ist, daß Cleboprid wie Metoclopramid und im Gegensatz zu Chlorpromazin eine antiemetische Wirkung (Antiapomorphin-Wir-
Activity in rats, but in dogs and pigeons at doses of 10-100 μg / kg or 10-50 mg / kg are characterized by an antagonism to the action of apomorphine
These compounds cause far less central nervous system disruption than chlorpromazine and other phenothiazine antiemetics. This is shown in Table III, where it is shown that clebopride, like metoclopramide and in contrast to chlorpromazine, has an antiemetic effect (antiapomorphine agent)

·* kung) bei Dosen zeigt, die weit von denen entfernt sind, die Katatonie hervorrufen. Beim Menschen kann die Dosis der aktiven Verbindungen zwischen 0,1 und 100 mg pro Tag in einzelnen Teildosen betragen.* Kung) shows at doses that are far removed from those cause catatonia. In humans, the dose of the active compounds can range between 0.1 and 100 mg per day in individual divided doses.

Das Hydrochlorid von Cleboprid hat nachgewie-The hydrochloride of cleboprid has been proven

*>5 senermaßen eine starke Wirkung gegen das durch Apomorphin verursachte Erbrechen bei Hunden. Wie Tabelle II zeigt, ist bei oraler Verabreichung das Hydrochlorid etwa 8mal wirksamer als Metoclopramid.*> 5 must have a strong effect against this Apomorphine caused vomiting in dogs. As Table II shows, when administered orally, this is Hydrochloride about 8 times more effective than metoclopramide.

•"'•ι• "'• ι /in/in R.R. 2525th R,R, IlIl 13 13613 136 IOIO + f+ f Anliapomorphinwirkung beiAnliapomorphine effect IlIl + ++ + Tabelle ITable I. CH,CH, HH HH Lokalanästhesie KatalonicLocal anesthesia katalonic + ++ + XX CH,CH, 4-CI4-CI IlIl AnliapomnrphinAnliapomnrphin (1%) bei Rallen(1%) for rails CII,CII, 3,4-Methylcn- -3,4-methylcn- estgesct/l:estgesct / l: bei Rallenwith rails ; : ί ; : ί ClCl dioxydioxy + + :ί!+ + : ί! ClCl CTI,CTI, 3-CI3-CI + + + + ++ + + + + kk ClCl CII,CII, 4-OCII,4-OCII, + + + ++ + + + MelochlopramidMelochlopramide ClCl Chlorprom;Chlorprom; ClCl Ratten wie folgtRats as follows + + + + ++ + + + + + + ++ + + + + + ++ + + +

+ + + wirksam bei 12,5 mg/kg. l- f f f wirksam bei 6,25 mg/kg. t n- r f- wirksam bei 3,125 mg/kg.+++ effective at 12.5 mg / kg. l- f f f effective at 6.25 mg / kg. t n- r f- effective at 3.125 mg / kg.

Tabelle IlTable Il

Schulzwirkung von Cleboprid-1 lydrochlnrid und Metoclopramid gegen durch Apomorphin verursachtes Erbrechen bei HundenEducational effects of cleboprid-1 lydrochlnrid and Metoclopramide for vomiting caused by apomorphine in dogs

Verbindunglink

KDso ,'ig/kg oral (Konfiden/gren/e 95%)KDso, 'ig / kg orally (Confidences / gren / e 95%)

Clcboprid-IICI
Metoclopramid
Clcboprid-IICI
Metoclopramide

43,5 (22,29-84,88) 343(188,04-625,63)43.5 (22.29-84.88) 343 (188.04-625.63)

Tabelle IHTable IH

Verbindunglink

Antiiipomorphin-Wirkung bei Ratten EI);m mg/kg oralAnti-lipomorphine activity in rats EI); m mg / kg orally

(Konfidcn/gren/c 95%)(Confidcn / gren / c 95%)

ClebopridClebopride

MeitoclopramidMeitoclopramide

ChloφΓomazinChloφΓomazin

1,85(1,48-2,04)1.85 (1.48-2.04)

11,8(10,58-13,15)11.8 (10.58-13.15)

7,95(6,28-10,07)7.95 (6.28-10.07)

Katatonie bei Ratten Kl)^d oralCatatonia in rats Kl) ^ d oral

(Konfiden/gren/e - 95%)(Confidences / gren / e - 95%)

47,58 (79,46-28,37) 93,01 (170,34-50,79) 12,28(18,04-8.36)47.58 (79.46-28.37) 93.01 (170.34-50.79) 12.28 (18.04-8.36)

Die Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch die folgende Diskussion pharmakologischer Untersuchungen verdeutlicht.The properties of the compounds according to the invention are illustrated by the following discussion of pharmacological investigations.

Pharmakologtsche Untersuchungen mit Mäusen haben gezeigt daß Cleboprid-Hydrochlorid als Lokalanästhetikum wirkt und in seiner Wirksamkeit etwas stärker ist als Metoclopramid und Procain.Pharmacological studies with mice have shown that clebopride hydrochloride acts as a local anesthetic and somewhat in its effectiveness is stronger than metoclopramide and procaine.

Andere Untersuchungen haben gezeigt, daß Cleboprid-Hydrochlorid das Zentralnervensystem beeinflußt. So hat es z. B. eine krampflindernde Wirkung. Cleboprid hat bei der Verhütung von elektrisch erzeugten Krämpfen bei Mäusen eine etwas stärkere Wirkung als Metoclopramid. Weder Cleboprid noch Metoclopramid verhindern jedoch offenbar bei Mäusen durch Strychnin verursachte Krämpfe und haben auch keine Antioxotremorin-Wirkung. Beide Verbindungen vermögen jedoch bei Mäusen Speichelfluß und Zittern hervorzurufen, die vorher mit einer Unterschwellendosis Oxotremorin behandelt worden waren, im Gegensatz zu MetoclopraOther studies have shown that clebopride hydrochloride affects the central nervous system. So it has z. B. an antispasmodic effect. Cleboprid has been used in the prevention of electrically generated Cramps in mice had a slightly stronger effect than metoclopramide. Neither clebopride nor metoclopramide however, apparently prevent cramps caused by strychnine in mice and also have no antioxotremorine effect. Both connections can, however induce salivation and tremors in mice previously administered with a sub-threshold dose of oxotremorine had been treated, in contrast to Metoclopra i(p min verhindert Cleboprid-Hydrochlorid tonische Zuk-i (p min prevents clebopride hydrochloride from tonic k-jngen (Antipentetrazol) bei Mäusen, jedoch offenbark-jngen (antipentetrazole) in mice, however, apparently keine durch Pentetrazol verursachten klonischcnno clonic effects caused by pentetrazole Anfälle.Seizures.

Sowohl Cleboprid—Hydrochlorid als auch Metoclo-Both clebopride hydrochloride and metoclo-

■>■> pramid verzögern spontane motorische Aktivität und verursachen den Verlust der Koordinierungsfähigkeit, wie dies bei Messungen mit dem Beschleunigungsdrehstab bei Mäusen gezeigt werden konnte. Bei Ratten und in geringerem Maße auch bei Mäusen ist eine durch■> ■> pramid slows down spontaneous motor activity and causes loss of coordination, as could be shown in measurements with the acceleration torsion bar in mice. In rats and to a lesser extent in mice it is also through

ho Cleboprid veranlaßte Katatonie festgestellt worden.ho clebopride induced catatonia has been diagnosed.

Cleboprid- Hydrochlorid hat auf das cardiovasculare und auf das Atmungssystem nur eine schwache Wirkung. So bewirkt z. B. bei mit Ä-Chloralose betäubte Katzen eine langsame intravenöse Infusion vonClebopride hydrochloride has only a weak effect on the cardiovascular and respiratory systems Effect. So z. B. with anesthetized with Ä-chloralose Cats a slow intravenous infusion of

b'j Cleboprid—Hydrochlorid bei einer Dosierung von 1 mg/kg/min und einer totalen Dosis von 10 mg/kg ein leichtes Absinken des Blutdruckes und der Herzfrequenz und eine Verlangsamung der Atmung. b'j clebopride hydrochloride at a dose of 1 mg / kg / min and a total dose of 10 mg / kg a slight decrease in blood pressure and heart rate and a slowdown in breathing.

Auf das autonome Nervensystem hat Cleboprid— Hydrochloric] keine merkliche Wirkung.Cleboprid- Hydrochloric] has an effect on the autonomic nervous system no noticeable effect.

Cleboprid— Hydrochlorid hat eine deutliche antipyrctische und schmerzlindernde Wirkung. So hat /.. B. Cleboprid bei einer peroralen Dosis · on JOO mg/kg gegen durch Hefe erzeugtes Fieber bei Ratten die gleiche Wirkung wie 200 mg/kg Acctyisalicylsäure. Bei einer peroralen Dosis von 300 mg/kg verhinderte Cleboprid nahezu vollständig das bei Mäusen durch intraperitonale Injektion von Essigsäure hervorgerufenen Krümmungssyndrome.Cleboprid hydrochloride has a marked antipyrctic and analgesic effect. Thus, / .. B. clebopride at an oral dose · on JOO mg / kg versus produced by yeast fever in rats the same effect as 200 mg / kg Acctyisalicylsäure. At a peroral dose of 300 mg / kg, clebopride almost completely prevented the curvature syndrome caused in mice by intraperitoneal injection of acetic acid.

Cleboprid—Hydrochlorid hat nur eine geringe entzündungshemmende Wirkung und keine merkliche parasympatholytische Aktivität.Clebopride hydrochloride has little anti-inflammatory effect and no noticeable parasympatholytic activity.

Mehrere erfindungsgemäße Verbindungen, insbesondere das Hydrochlorid, Malat unJ Methansulfonat von Cleboprid, sind am Menschen ausgiebig getestet worden, um die Maximaldosen und die therapeutische Wirksamkeil zu bestimmen. Diese Verbindungen sind beim Menschen oral und parenteral verabreicht worden.Several compounds according to the invention, in particular the hydrochloride, malate and methanesulfonate of Clebopride, have been extensively tested in humans, at the maximum doses and the therapeutic ones To determine effective wedge. These compounds have been administered orally and parenterally to humans.

Brauchbare Dosierungen von Cleboprid scheinen zwischen 0,1 und 30 mg pro Tag zu liegen, je nach Länge der Behandlungsdauer und dem erwünschten therapeutischen Effekt. Solche Dosierungen des Hydrochloride zeigten keinerlei sichtbare Nebenwirkungen und einzelne Dosen zwischen 0,2 und 5 mg scheinen bereits zu wirken, z. B. bei der Beschleunigung der Magenentleerung. Usable dosages of clebopride appear to be between 0.1 and 30 mg per day, depending on the length the duration of treatment and the desired therapeutic effect. Such dosages of the Hydrochloride showed no visible side effects and single doses between 0.2 and 5 mg already seem to work act, e.g. B. in accelerating gastric emptying.

Eine Untersuchung wurde durchgeführt, um die Einwirkung von Cleboprid auf die Verkürzung der Magenentleerungszeit beim Menschen zu klären; dabei wurden unterschiedliche Dosen (0,2, 1, 2 und 5 mg) im Vergleich zu 10 mg Metoclopramid angewendet.A study was conducted to examine the action of clebopride on the shortening of the To clarify gastric emptying time in humans; different doses (0.2, 1, 2 and 5 mg) im Compared to 10 mg metoclopramide applied.

Alle Wirkstoffe wurden als flüssige Suspensionen oral verabreicht, und die Patienten hatten die verschiedensten Diagnosen, jedoch irgendeine Magenerkrankung gemeinsam.All of the drugs were administered orally as liquid suspensions, and the patients had a variety Diagnoses, however, some gastric disease in common.

Die Auswertung erfolgt auf Grund der subjektiven Ansicht der Röntgenologen durch Ermittlung der Zeit bis zum Auftreten peristaltischer Wellen und ihre Fähigkeit zum Entleeren des Magens nach dem folgenden Schema:The evaluation is based on the subjective opinion of the radiologist by determining the time until the appearance of peristaltic waves and their ability to empty the stomach after following scheme:

+: keine Wirkung
+ +: geringe Wirkung
+: no effect
+ +: little effect

+ + +: gute Wirkung ''+ + +: good effect ''

+ + + +: maximale Wirkung+ + + +: maximum effect

Zur Orientierung: 10—20 mg Metoclopramid zeigte die Wirkung + + +.For orientation: 10-20 mg metoclopramide showed the effect + + +.

Die bei 35 Patienten erzielten Ergebnisse sind in der ".» folgenden Tabelle zusammengestellt:The results obtained in 35 patients are in the ".» compiled in the following table:

Dosisdose Anzahlnumber ++ 00 ++++++ ++++++++ derthe 22 mgmg PatientenPatient 22 0,20.2 66th 00 22 66th 00 11 66th 11 55 33 00 22 88th 00 33 33 55 99 00 00 77th Kontrollecontrol 66th II. 00 00

Einsetzen der Wirkung und eine kräftigere Kontraktion als 20 mg Metoclopranid.Onset of action and a stronger contraction than 20 mg metoclopranide.

Ziel einer weiteren Untersuchung war die Ermittlung der akuten Verträglichkeit des Maliits von Cleboprid nach intramuskulärer und intravenöser Verabreichung beim Menschen.The aim of a further investigation was to determine the acute tolerance of the malitis of clebopride after intramuscular and intravenous administration in humans.

Die Versuchspersonen waren gesunde, männliche Freiwillige im Alter /wischen 20 und 24 Jahren, die in 8 Gruppen unterteilt wurden und dene die Testverbindung nach dem folgenden Schema verabreicht wurde:The test subjects were healthy, male volunteers between the ages of 20 and 24 years of age Groups were divided and administered the test compound according to the following schedule:

Aus diesem und anderen Versuchen wird geschlossen, daß 0,2 mg Cleboprid eine genauso rasche und genauso kräftige Kontraktion des Magens bewirken wie 20 mg Metoclopraniid. 2 mg Cleboprid ergeben ein rascheres Gruppe I
Gruppe Il
Gruppe III
Gruppe IV
Gruppe V
Gruppe Vl
Gruppe VII
Gruppe VIII
From this and other experiments it is concluded that 0.2 mg of clebopride causes the stomach to contract just as rapidly and as vigorously as 20 mg of metoclopraniide. 2 mg of clebopride result in a faster group I.
Group Il
Group III
Group IV
Group v
Group Vl
Group VII
Group VIII

1 mg/Tag, intramuskulär.
5 Tage lang
1 mg / day, intramuscularly.
For 5 days

1,5 mg/Tag, intramuskulär.
5 Tage lang
1.5 mg / day, intramuscularly.
For 5 days

2 mg/Tag, intramuskulär,
5 Tage lang
2 mg / day, intramuscularly,
For 5 days

0,25 mg/Tag, intravenös,
■5 Tage lang
0.25 mg / day, intravenous,
■ for 5 days

0,50 mg/Tag, intravenös,
5 Tage lang
0.50 mg / day, intravenous,
For 5 days

1 mg/Tag, intravenös,
5 Tage lang
1 mg / day, intravenous,
For 5 days

1,5 mg/Tag, intravenös,
5 Tage lang
1.5 mg / day, intravenous,
For 5 days

2 mg/Tag, intravenös,
5 Tage lang
2 mg / day, intravenous,
For 5 days

Die zur Auswertung herangezogenen Parameter waren subjektive Symptome: Psychische Störungen, neurologische Störungen, autonome Symptome, Verdauungsstörungen, Störungen des Urogenital-Systems. Haut und Schleimhäute, Puls. Blutdruck, Temperatur, andere Nebenwirkungen, Blutanalyse (Leukozytenformel, Hämoglobingehalt, Erythrozyten Sedimentationsrate, Glucose, Cholesterin, Harnstoff, Leberfunktionstests, Transaminasen), Urinanalyse (Dichte, Eiweiß, Rückstand).The parameters used for the evaluation were subjective symptoms: mental disorders, neurological disorders, autonomic symptoms, digestive disorders, disorders of the urogenital system. Skin and mucous membranes, pulse. Blood pressure, temperature, other side effects, blood analysis (leukocyte formula, Hemoglobin content, erythrocyte sedimentation rate, glucose, cholesterol, urea, liver function tests, Transaminases), urinalysis (density, protein, residue).

Die wichtigsten Effekte lassen sich wie folgt zusammenfassen:The most important effects can be summarized as follows:

1. Bei den vier Versuchspersonen in Gruppe I wurde vom zweiten Versuchstag an ein Fall von Schläfrigkeit festgestellt.1. In the four test subjects in Group I was from the second day of the experiment on, a case of drowsiness was noted.

2. Müdigkeit, Schläfrigkeit und Mattheit bei drei der vier Versuchspersonen in Gruppe II, begleitet von leichten Depressionen.2. Fatigue, drowsiness and dullness in three of the four test persons in group II, accompanied by mild depression.

3. Drei der vier Versuchspersonen in Gruppe III zeigten Schläfrigkeit, Mattigkeit und Depressionen gefolgt von Euphorie.3. Three of the four subjects in Group III showed drowsiness, fatigue and depression followed by euphoria.

4. Schläfrigkeit, Mattigkeit und Depressionen mittlerer Intensität wurden bei vielen Patienten der Gruppen IV bis VIII festgestellt und waren offenbar dosisunabhängig. Außerdem wurden in den Gruppen VII und VIII mehr oder weniger starke Schweißausbrüche, starker Speicherfluß und Mundtrockenheit verschiedentlich beobachtet.4. Drowsiness, fatigue, and moderate intensity depression have been reported in many of the patients Groups IV to VIII were identified and were apparently dose-independent. In addition, in groups VII and VIII more or less strong sweats, strong storage flow and Dry mouth observed on various occasions.

5. Blut- und Urinuntersuchungen zeigten bei den Gruppen II und VII keine bedeutsamen Schwankungen. 5. Blood and urine tests showed no significant fluctuations in groups II and VII.

Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Darstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.The following examples illustrate the preparation of the compounds according to the invention.

Beispiel 1example 1

a)2-Methoxy-4-(a#A-trifluoracetamido)-5-chlorbenzoesäure a) 2-Methoxy-4- (a # A-trifluoroacetamido) -5-chlorobenzoic acid

2,65 g (0,037 Mol) Chlor, gelöst in 50 ml Essigsäure, wurden zu einer Suspension von 9 g (0,034 MoI)2.65 g (0.037 mol) of chlorine, dissolved in 50 ml of acetic acid, were added to a suspension of 9 g (0.034 mol)

2-Metlioxy-4-(\,(\A-trifluoracetaaiido)-benzoesäurc in 160 ml Essigsäure langsam zugegeben, wobei die Temperatur zwischen 15 und 200C gehalten wurde.Was (\ (\ A-trifluoracetaaiido) -benzoesäurc slowly added in 160 ml of acetic acid, wherein the temperature between 15 and 20 0C held - 2-Metlioxy-fourth

Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei gewöhnlicher 'temperatur stehengelassen. Dann wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen, wobei eine weiße, feste Substanz ausfiel, die abfiltriert und getrocknet wurde. Sie wurde aus Aceton-Diäihyläther umkristallisiert und ergab 9,1 g Kristalle, Schmelzpunkt 178- I8O"C; Ausbeute 90%.After the addition was complete, the reaction mixture was left at ordinary temperature for 4 hours ditched. Then the reaction mixture was poured into ice water, leaving a white solid substance precipitated, which was filtered off and dried. It was recrystallized from acetone diethyl ether to give 9.1 g Crystals, m.p. 178-180 "C; yield 90%.

Nach dem gleichen Verfahren, aber ausgehend von 2-Methoxy-4-acetamido-benzoesäure. wurde 2-Methoxy-4-ecetamido-5-chlorbenzoesäure erhelten,Using the same procedure, but starting from 2-methoxy-4-acetamido-benzoic acid. became 2-methoxy-4-ecetamido-5-chlorobenzoic acid received,

Schmelzpunkt 208-210° C.Melting point 208-210 ° C.

b)2-Methoxy-4-(Ä,«,«-trifluoracetamido)-5-chlorbenzoylchlorid b) 2-methoxy-4- (Ä, «,« - trifluoroacetamido) -5-chlorobenzoyl chloride

LlMC iriiäCüÜMg 5U3 lug ^u1UJJ mGiy z-iviCiltOXy—r-LlMC iriiäCüÜMg 5U3 lug ^ u 1 UJJ mGiy z-iviCiltOXy-r-

(aAA-trifluoracetamido)-5-chlorbenzoesäure, 6,6 ml Thionylchiorid und 15 ml trockenem Benzol wurde 4 Stunden auf 60—70°C erhitzt. Diese Lösung wurde in Petroläther gegossen und das ausgefällte Produkt durch Abfiltrieren in Form einer farblosen, festen Substanz (9 g) erhalten, Schmelzpunkt 91 -93°C.(aAA-trifluoroacetamido) -5-chlorobenzoic acid, 6.6 ml Thionyl chloride and 15 ml of dry benzene was 4 Heated to 60-70 ° C for hours. This solution was in Poured petroleum ether and the precipitated product by filtering off in the form of a colorless, solid substance (9 g) obtained, melting point 91-93 ° C.

c) N-( 1 -Benzylpiperid-4-yl)-2-methoxy-c) N- (1 -Benzylpiperid-4-yl) -2-methoxy-

4-(xflt,ft-trifluoracetami.'lo)-5-chlorbenzarnid-4- (xflt, ft-trifluoroacetami. ' L o) -5-chlorobenzarnide-

hydrochloridhydrochloride

Eine Lösung von 14,7 g (0,046 Mol) 2-Methoxy-4-(iXAA-trifluoracetamidoJ-S-chlorbenzoylchlorid in 100 ml Methylethylketon wurde langsam und unter Kühlen auf eine Temperatur zwischen 0 und 5°C zu einer Lösung von 7,99 g (0,042 Mol) l-Benzyl-4-aminopiperidin in 75 ml Methylethylketon zugegeben, die auf eine Temperatur von 0—5°C gekühlt worden war. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 1 Stunde unter ständigem Rühren auf dieser Temperatur gehalten und dann noch weitere 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt.A solution of 14.7 g (0.046 mol) of 2-methoxy-4- (iXAA-trifluoroacetamidoJ-S-chlorobenzoyl chloride in 100 ml of methyl ethyl ketone was added slowly and with cooling to a temperature between 0 and 5 ° C a solution of 7.99 g (0.042 mol) of 1-benzyl-4-aminopiperidine in 75 ml of methyl ethyl ketone, which had been cooled to a temperature of 0-5 ° C. To When the addition was complete, the reaction mixture was kept at this temperature for 1 hour with constant stirring held and then stirred for a further 5 hours at room temperature.

Die feste Substanz, die sich abgeschieden hatte, wurde abfiltriert, mit Methylethylketon gewaschen, aus Äthanol umkristallisiert und ergeb als eine weiße, feste Substanz 20 g der gewünschten Verbindung, Schmelzpunkt 227-229°C.The solid substance that had deposited was filtered off, washed with methyl ethyl ketone, from ethanol recrystallized to give, as a white solid substance, 20 g of the desired compound, melting point 227-229 ° C.

d)N-(l-Benzylpiperid-4-yl)-2-emethoxy-4-amino-5-chlorbenzamidhydrochlorid d) N- (1-Benzylpiperid-4-yl) -2-emethoxy-4-amino-5-chlorobenzamide hydrochloride

50 ml NaOH (8 n) wurden zu einer Lösung von 15 g (0,032 Mol) N-(l-Benzylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-(ot^t/x-trifluoracetamido)-5-chIorbenzamid in 50 ml Äthanol zugegeben und das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur gerührt. Dann wurde es mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden getrocknet, entfärbt und bei niedriger Temperatur konzentriert und der dabei erhaltene Rückstand in Aceton gelöst. Zu dieser Lösung wurde eine gesättigte Lösung von HCl in Äthanol zugegeben, bis die Lösung schwach sauer war. Die Festsubstanz wurde abgetrennt und nach Umkristallisieren aus Äthanol erhielt man 123 g eines weißen Produktes der Formel N-(l-Benzylpiperid-4-yl)-2-methoxy-'r-arnino-S-chlorbenzarnidhydrocnlorid · H2O, Schmelzpunkt 216—219°C; die freie Base hatte einen Schmelzpunkt von 193—195° C.50 ml of NaOH (8N) were added to a solution of 15 g (0.032 mol) of N- (1-benzylpiperid-4-yl) -2-methoxy-4- (ot ^ t / x-trifluoroacetamido) -5-chlorobenzamide in 50 ml of ethanol was added and the reaction mixture was stirred for 3 hours at ordinary temperature. then it was diluted with water and extracted with chloroform. The chloroform extracts were dried, decolorized and concentrated at low temperature and the residue obtained thereby dissolved in acetone. to a saturated solution of HCl in ethanol was added to this solution until the solution was weakly acidic. The solid was separated off and, after recrystallization from ethanol, 123 g of a white one were obtained Product of the formula N- (1-benzylpiperid-4-yl) -2-methoxy-'r-arnino-S-chlorobenzarnide hydrochloride · H2O, melting point 216-219 ° C; the free base had one Melting point of 193-195 ° C.

Beispiel 2
a) = Referenzbeispiel 7
Example 2
a) = reference example 7

b) N-(I -Benzylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid b) N- (I -benzylpiperid-4-yl) -2-methoxy-4-amino-5-chlorobenzamide

Eine Lösung von 15,1 g (0,075 Mol) 2-Methoxy-4-amino-5-chlorbenzoesäure in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde auf -15 bis -100C abgekühlt. 10.5 nilA solution of 15.1 g (0.075 mol) of 2-methoxy-4-amino-5-chlorobenzoic acid in 150 ml of dry tetrahydrofuran was cooled to -15 to -10 0 C. 10.5 nil

κι (0,075 Mol) Triethylamin in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden langsam zugegeben und danach 7,05 ml (0,075 Mol) Äthylchloroformat. ebenfells gelöst in trockenem Tetrahydrofuran.
Diese Mischung wurde bei -15 bis -10cC I Stunde
κι (0.075 mol) of triethylamine in 30 ml of dry tetrahydrofuran were slowly added and then 7.05 ml (0.075 mol) of ethyl chloroformate. also dissolved in dry tetrahydrofuran.
This mixture was at -15 to -10 c CI hour

ι'. gerührt und dann wurden 14,26 g (0,075 Mol) I-Benzyl-4-eminopiperidin gelöst in 30 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Unter Schütteln stellte sich die Temperatur des Reaktionsgemisches auf Zimmertemperatur ein, bei uCr uic miSCiiÜMg ιιΊΓ 'vVciicTc υ J(UnUCM gcuaitcM *νΥϋΐ\ιΟ. ι '. stirred and then 14.26 g (0.075 mol) of I-benzyl-4-eminopiperidine dissolved in 30 ml of tetrahydrofuran were added. With shaking, the temperature of the reaction mixture adjusted to room temperature, at uCr uic miSCiiÜMg ιιΊΓ 'vVciicTc υ J (UnUCM gcuaitcM * νΥϋΐ \ ιΟ.

?<> Danech wurde der Niederschlag abfiltrier«. Die organischen Extrakte wurden bei niedrigen Temperaturen konzentriert, der Rückstand in Chloroform gelöst und die Lösung mehrmals mit Wasser gewaschen.
Die Chloroformextrakte wurden bei niedrigen Tem-
? <"Then the precipitate was filtered off." The organic extracts were concentrated at low temperatures, the residue was dissolved in chloroform and the solution was washed several times with water.
The chloroform extracts were used at low temperatures

2i peraturen konzentriert und ergaben eine Paste, die in warmem Diethylether aufgelöst wurde und später daraus auskristallisierte. 21,2 g einer weißen Festsubstanz, N-(l-Benzylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid, wurden erhalten, Schmelzpunkt2i temperatures and resulted in a paste that in was dissolved in warm diethyl ether and later crystallized from it. 21.2 g of a white solid substance, N- (l-Benzylpiperid-4-yl) -2-methoxy-4-amino-5-chlorobenzamide, were obtained, melting point

«ι 193-195° C.193-195 ° C.

Beispiel 3
a) 4-Acetamidosalicylsäure
Example 3
a) 4-acetamidosalicylic acid

s") 30,6 g (0.2 Mol) p-Aminosalicylsäure und lOOcni3 Äthanol wurden in einen 250-ml-Kolben gegeben und die Mischung auf 40"C erwärmt. Dann wurden 20.4 g (0,2 Mol) Essigsäureanhydrid so langsam zugegeben, daß die Temperatur 50°C nicht erreichte. Nachs ") 30.6 g (0.2 mol) of p-aminosalicylic acid and 3 lOOcni ethanol were placed in a 250 ml flask and the mixture to 40" C heated. Then 20.4 g (0.2 mol) of acetic anhydride were added so slowly that the temperature did not reach 50.degree. To

4M Beendigung der Zugabe wurde die Mischung 3 Stunden bei 50°C gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert; Gewicht 36 g, Schmelzpunkt 235°C. Ausbeute 92%.At 4M completion of the addition, the mixture was left for 3 hours stirred at 50 ° C. The product was filtered off; Weight 36 g, melting point 235 ° C. Yield 92%.

b)Methyl-2-methoxy-4-acetamidobero/>atb) methyl-2-methoxy-4-acetamidobero /> at

4-> 34 g (0,?7Mol) 4-Acetamidoselicylsäure, 57,96 g (0,42 Mol) K2CO3 und 250 ml Aceton wurden in einen 500-cm3-Kolben gegeben und auf 4O0C erwärmt. Dann wurden unter Aufrechterhaltung der Temperatur 51,40 g (0,408 Mol) Methylsulfat innerhalb etwa 154> 34 g (0,? 7 mol) of 4-Acetamidoselicylsäure, 57.96 g (0.42 mol) of K 2 CO 3 and 250 ml of acetone was added 3 flask to a 500 cm and heated to 4O 0 C. Then, while maintaining the temperature, 51.40 g (0.408 mol) of methyl sulfate were within about 15

"i" Minuten zugegeben und die Mischung 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, der K2SO<-Niederschlag abfiltriert und die Acetonlösung auf '/3 ihres ursprünglichen Volumens eingeengt. Nach Verdünnung mit Äthyläther wurde eine kristalline Festsubstanz erhalten, die abfillriert wurde; Gewicht 34 g. Schmelzpunkt 130—132° C, Ausbeute 89%."i" added minutes and the mixture under for 5 hours Heated to reflux. The mixture was cooled, the K2SO <precipitate was filtered off and the acetone solution narrowed to 1/3 of its original volume. To Dilution with ethyl ether gave a crystalline solid which was filtered off; weight 34 g. Melting point 130-132 ° C, yield 89%.

cJMethyl^-methoxy^-acetamido-S-chlorbenzoatcJMethyl ^ -methoxy ^ -acetamido-S-chlorobenzoate

34,8 g Methyl-2-methoxy-4-acetamidobenzoat,34.8 g of methyl 2-methoxy-4-acetamidobenzoate,

180 ml Essigsäure und eine Spur FeCU wurden in einen 500-cm3-Kolben gegeben, der mit einem Rührer, einem Thermometer und einem Gaseinleitungsrohr versehen war. Die festen Substanzen wurden durch Erwärmen gelöst und dann die Lösung auf 15° C abgekühlt. Unter Aufrechterhaltung dieser Temperatur wurde Chlorgas durch die Lösung geleitet, wobei die Reaktion durch Kühlen gesteuert wurde, bis das Gewicht um 11,2g zugenommen hatte. Die Lösung wurde in 2 Liter Wasser180 ml of acetic acid and a trace of FeCU were placed in a 500 cm 3 flask equipped with a stirrer, a thermometer and a gas inlet tube. The solid substances were dissolved by heating, and then the solution was cooled to 15 ° C. While maintaining this temperature, chlorine gas was bubbled through the solution, the reaction being controlled by cooling until the weight increased by 11.2 g. The solution was in 2 liters of water

gegossen und die dabei ausgefallene, weiße Festsubstanz abfiltriert; Gewicht 33 g, Schmelzpunkt 149-152°C, Ausbeute 82%.poured and the precipitated, white solid substance filtered off; Weight 33 g, melting point 149-152 ° C, yield 82%.

d) 2-Methoxy-4-amino-5-chIorbenzoesäured) 2-methoxy-4-amino-5-chlorobenzoic acid

25,75 g (0,1MoI) M^yl-2-methoxy-4-acetamido-5-chlorbenzoat wurden, suspendiert in 100 ml Äthanol, in einen 500-cm3-Kolben gegeben. 40 g NaOH, gelöst in 150 cm3 Wasser, wurden zugegeben und die Mischung 2J5 Stunden unter Rückfluß erhitzt Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und mit konzentrierter HCl angesäuert Die ausgefallene, weiße Festsubstanz wurde abgetrennt und aus Methanol umkristallisiert; Gewicht 17 g, Schmelzpunkt 213—215° C, Ausbeute 84%.25.75 g (0.1 mol) of methyl 2-methoxy-4-acetamido-5-chlorobenzoate, suspended in 100 ml of ethanol, were placed in a 500 cm 3 flask. 40 g of NaOH, dissolved in 150 cm 3 of water, were added and the mixture was refluxed for 2.5 hours. The mixture was diluted with water and acidified with concentrated HCl. The precipitated white solid was separated off and recrystallized from methanol; Weight 17 g, melting point 213-215 ° C, yield 84%.

e) l-Benzylpiperid-4-on-oxüne) l-Benzylpiperid-4-one-oxün

48 g l-Benzyipiperid-4-on-oximhydrochlorid [dargestellt wie von P. Brookers, R. J. Terry und Walker, J. Chem, Soc 3172 (1957) beschrieben] wurden in eine flüssig/flüssige Extraktionsapparatur gefüllt und in einer Lösung von 8 g NaOH in 100 ml Wasser gelöst Nach 7 Stunden Extraktion mit Diäthyläther wurden 38 g einer weißen Festsubstanz erhalten; Schmelzpunkt 129-131"C, Ausbeute 93%.48 g of l-benzylipiperid-4-one oxime hydrochloride [prepared as described by P. Brookers, RJ Terry and Walker, J. Chem, Soc 3172 (1957)] were placed in a liquid / liquid extraction apparatus and dissolved in a solution of 8 g NaOH dissolved in 100 ml of water. After 7 hours of extraction with diethyl ether, 38 g of a white solid were obtained; Melting point 129-131 "C, yield 93%.

f) l-Benzyl-4-aminopiperidinf) 1-Benzyl-4-aminopiperidine

7,6 g (0,2 Mol) Lithiumaluminiumhydrid und 300 ml wasserfreier Diäthyläther wurden in einen 1-Liter-Kolben gegeben, der mit Rührer und einem Soxhlet-Apparat versehen war. 20 g (0,1 MoI) l-BenzyIpiperid-4-onoxim wurden in die Soxhlet-Patrone eingefüllt und die Mischung unter Rückfluß 12 Stunden erhitzt, wonach der Oberschuß an UAIH4 zerstört wurde. Die Ätherextrakte wurden getrocknet und bis zur Trockene eingedampft, was zu 18 g eines UIs führte. Nach Vakuumdestillation wurden 17g reines Produkt erhalten; Siedepunkt 103-105°C bei 0,07 mm Hg.7.6 g (0.2 mole) lithium aluminum hydride and 300 ml anhydrous diethyl ether was placed in a 1 liter flask equipped with a stirrer and a Soxhlet apparatus. 20 g (0.1 mol) of l-BenzyIpiperid-4-one oxime were filled into the Soxhlet cartridge and the The mixture was heated under reflux for 12 hours, after which the excess UAIH4 was destroyed. The ether extracts were dried and dried to dryness evaporated, resulting in 18 g of a UI. To Vacuum distillation gave 17 g of pure product; Boiling point 103-105 ° C at 0.07 mm Hg.

Analog wurden die folgenden Verbindungen, ausgehend vom entsprechenden Oxim, hergestellt:The following compounds were prepared analogously, starting from the corresponding oxime:

1 -(p-Methüxybenzyl)-4-aminopiperidin, Schmelzpunkt des Dihydrochlorids 257-2590C; 1 -<m-Chlorbenzyl)-4-aminopiperidin, Schmelzpunkt des Dihydrochlorids 275—276° C; 1 -(p-Chlorbenzyl)-4-aminopiperidin, Schmelzpunkt des Dihydrochlorids 308-310°C.1 - (p-Methüxybenzyl) -4-aminopiperidin, melting point of the dihydrochloride 257-259 0 C; 1 - <m-chlorobenzyl) -4-aminopiperidine, melting point of the dihydrochloride 275-276 ° C; 1 - (p-Chlorobenzyl) -4-aminopiperidine, melting point of the dihydrochloride 308-310 ° C.

N-( 1 -Benzylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzam*dN- (1 -Benzylpiperid-4-yl) -2-methoxy-4-amino-5-chlorobenzam * d

163 g (0,081 Mol) 2-Methoxy-4-amino-5-chlorbenzoesäure (d), gelöst in 450 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, wurden in einen 1-Liter-Kolben gefüllt, der mit einem Rührer und einem zusätzlichen Trichter versehen war. Zu dieser Lösung wurden 11,4 ml (0,081 Mol) Triethylamin in 30 ml Tetrahydrofuran langsam zugegeben, wobei die Lösung auf Raumtemperatur gehalten wurde. Dann wurde die Mischung auf 10—00C abgekühlt und 6,48 ml (0,089 Mol) Ätliylchloroformat in 15 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nachdem diese Mischung bei dieser Temperatur 1 Stunde gerührt worden warf wurden 15,39 g (0,081 Mol) J-Benzyl-4-aminopiperidin (f) in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst zugesetzt, wobei die Temperatur weiterhin konstant gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe ließ man die Mischung 1 Stunde bei 0—100C stehen und dann noch weitere 8 Stunden bei Raumtemperatur. Das Triäthylaminhydrochlorid wurde abfiltriert und die organische Phase bis zur Trockene eingedampft, wobei163 g (0.081 mol) of 2-methoxy-4-amino-5-chlorobenzoic acid (d) dissolved in 450 ml of anhydrous tetrahydrofuran was placed in a 1 liter flask fitted with a stirrer and an additional funnel. To this solution, 11.4 ml (0.081 mol) of triethylamine in 30 ml of tetrahydrofuran was slowly added, the solution being kept at room temperature. Then, the mixture was cooled to 10-0 0 C and 6.48 ml (0.089 mol) Ätliylchloroformat added in 15 ml of tetrahydrofuran. After this mixture had been stirred at this temperature for 1 hour f 15.39 g (0.081 mol) of J-benzyl-4-aminopiperidine (f) were added dissolved in 30 ml of tetrahydrofuran, the temperature being still kept constant. After completion of the addition, the mixture was allowed to stand for 1 hour at 0-10 0 C, and then a further 8 hours at room temperature. The triethylamine hydrochloride was filtered off and the organic phase was evaporated to dryness, whereby eine weilte Festsubstanz zurückblieb, die nach Umkristallisieren aus Methanol 25,5 g reines Produkt lieferte; Schmelzpunkt 193-195°e, Ausbeute 84%. 34,5 g (0,134MoI) MetbyW-metboxy-^l-acetamido-S-a lingering solid remained which, after recrystallization from methanol, yielded 25.5 g of pure product; Melting point 193-195 ° e, yield 84%. 34.5 g (0.134MoI) MetbyW-metboxy- ^ l-acetamido-S- chlorbenzoat (c), 67 ml Xylol, 26,63 g (0,14OMoI) l-Benzyl-4-aminapiperidin (f) und 6,7 g AlumJniumisopropylat wurden in einen 500-ml-KoIben eingefüllt, der mit einem Rührer und einer Destillationskolonne (Vigreux) von ca. 30 cm Höhe versehen war. Diechlorobenzoate (c), 67 ml xylene, 26.63 g (0.14OMol) 1-Benzyl-4-aminapiperidine (f) and 6.7 g of aluminum isopropoxide were placed in a 500 ml flask containing was provided with a stirrer and a distillation column (Vigreux) of about 30 cm in height. the Mischung wurde erhitzt bis die theoretische Menge Methanol übergegangen war. Überschüssiges Xylol wurde entfernt und der Rückstand mit einer Mischung aus 160 cm3 Wasser und 40 cm3 konzentrierter HCi behandelt Die Xylolphase wurde entfernt und dieThe mixture was heated until the theoretical amount of methanol had passed over. Excess xylene was removed and the residue treated with a mixture of 160 cm 3 of water and 40 cm 3 of concentrated HCl. The xylene phase was removed and the wäßrige Lösung mit Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert Die Chloroformextrakte wurden konzentriert und die zurückbleibende farblose Festsubstanz abgetrennt; Schmelzpunkt 134— 135°Caqueous solution with sodium hydroxide solution alkaline made and extracted with chloroform. The chloroform extracts were concentrated and the remaining colorless solid was separated off; Melting point 134-135 ° C

Diese feste Substanz wurde unter Rückfluß mit einer Lösung von 134 cm3 konzentrierter HCl und 220 cm3 Wasser 1 Stunde behandelt Nach dieser Zeit wurde die Lösung mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert Der Chloroformauszug wurdeThis solid substance was treated under reflux with a solution of 134 cm 3 of concentrated HCl and 220 cm 3 of water for 1 hour. After this time, the solution was made alkaline with sodium hydroxide and extracted with chloroform. The chloroform extract was extracted konzentriert und führte zu der gewünschten Verbindung, einer weißen Festsubstanz; Gewicht 37,5 g, Schmelzpunkt 193- 1950C, Ausbeute 72%.concentrated and resulted in the desired compound, a white solid; Weight 37.5 g, mp 193- 195 0 C, yield 72%.

Zu einer Lösung von 8,04 g 2-Methoxy-4-amino-5-chlorbenzoesäure (d) und 7,6 g i-Benzyl-4-aminopiperi-To a solution of 8.04 g of 2-methoxy-4-amino-5-chlorobenzoic acid (d) and 7.6 g of i-benzyl-4-aminopiperi- din (f) in 100 ml wasserfreiem Pyridin wurden bei Raumtemperatur 3,4 g Siliziumtetrachlorid zugegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und das Pyridin im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde mit einer Mischung von Wasser und Chloroformdin (f) in 100 ml of anhydrous pyridine were added 3.4 g of silicon tetrachloride at room temperature. The mixture was refluxed for 3 hours and the pyridine removed in vacuo. The residue was made with a mixture of water and chloroform behandelt und kräftig geschüttelt, wobei sich ein unlöslicher Rückstand ausschied. Die klare Flüssigkeit wurde dekantiert und die wäßrige Phase abgetrennt und mit einer Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht und schließlich mit Chloroform extrahiert Die Chloroform-treated and shaken vigorously, taking a insoluble residue precipitated. The clear liquid was decanted and the aqueous phase separated and made alkaline with a sodium carbonate solution and finally extracted with chloroform.

ό lösung wurde getrocknet; durch Destillation wurden 12 g des gewünschten Produktes erhalten; Schmelzpunkt 193-195° Cό solution was dried; by distillation 12 g of the desired product are obtained; Melting point 193-195 ° C

Zu einer Lösung von 4,0 g 2-Methoxy-4-amino-5-chlorbenzoesäure (d) in 100 ml Methylenchlorid wurdenTo a solution of 4.0 g of 2-methoxy-4-amino-5-chlorobenzoic acid (d) in 100 ml of methylene chloride were added bei Raumtemperatur 4,1 g N.N'-Dicydohexylcarbodiimid zugegeben. Nach wenigen Minuten wurden unter Rühren 33 g l-Benzyl-4-aminopiperidin (f) zugesetzt und die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt4.1 g of N.N'-dicydohexylcarbodiimide were added at room temperature. After a few minutes they were under Stirring added 33 g of 1-benzyl-4-aminopiperidine (f) and the mixture was stirred at room temperature overnight

Der unlösliche N,N'-Dicyck>hexylharnstoff wurde abfiltriert, das Filtrat mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert und ergab 6,0 g der gewünschten Verbindung; SchmelzThe insoluble N, N'-dicyck> hexylurea was filtered off, the filtrate washed with water, dried and the solvent is distilled off in vacuo. The residue was recrystallized from methanol and gave 6.0 g of the desired compound; Enamel punktl94-195eC.point 94-195 e C.

Zu einer Lösung von 4,90 g 4-Acetamido-5-chlor-2-methoxy-benzoesäure in 80 ml Pyridin wurden 13 ml Benzolsulfonylchlorid und dann 1,9 g l-Benzyl-4-aminopiperidin (f) hinzugefügt und die Mischung bei13 ml were added to a solution of 4.90 g of 4-acetamido-5-chloro-2-methoxy-benzoic acid in 80 ml of pyridine Benzenesulfonyl chloride and then 1.9 g of l-benzyl-4-aminopiperidine (f) are added and the mixture is added Raumtemperatur I Stunde gerührt Die Mischung wurde in Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde ausRoom temperature stirred for 1 hour The mixture was poured into ice water and treated with chloroform extracted. The chloroform phase was separated off, washed with water, dried and the solvent peeled off in vacuo. The residue turned off

<n Methanol umkistallisiert und ergab 3,5 g des entsprechenden 4-Actamids; Schmelzpunkt 134-1350C. Die Hydrolyse dieser Verbindung führt zu dem gewünschten, reinen Produkt; Schmelzpunkt 194—1950C.<n methanol recrystallized and gave 3.5 g of the corresponding 4-actamide; Melting point 134-135 0 C. The hydrolysis of this compound leading to the desired, pure product; Melting point 194-195 0 C.

030 126/202030 126/202

Zu einer Mischung von g ff-y
zolm-3-sulfonat (Woodward!» Reagens) to 25 ml wasser freiem Acetonitril wurde bei einer Temperatur von —5 bis 00C tropfenweise eine Lösung von 2£ g 2-Methoxy-4-acetamido-5-chlorbenzoesäure in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugefügt, die 0,75 ml Triethylamin enthielt Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung 1 Stunde bei 00C gerührt und dann bei Raumtemperatur eine weitere Stunde, Sie wurde dann auf —5 bis 0°C abgekühlt und eine Lösung von 2 g l-Benzyl-4-aminopiperidin (f) in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben. Diese Mischung wurde eine Stunde lang bei 0°Cund dann weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt; danach wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt Dem Rückstand wurden 40 ml Wasser zugesetzt und die entstehende Lösung mit einer Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und dann mit Chloroform extrahiert Die Chloroformlösungen wurden abgetrennt, getrocknet und das Lösungsmittel entfernt Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert und ergab ein Produkt mit dem Schmelzpunkt 134—135°C Die Hydrolyse dieses Produktes führte zu der gewünschten Verbindung N-( 1 -Benzylpiperid^ylJ^-methoxy^amino-S-chlorbenzamid; Schmelzpunkt 193—195° C
To a mixture of g ff-y
zolm-3-sulfonate (Woodward! »reagent) to 25 ml of anhydrous acetonitrile was at a temperature of -5 to 0 0 C dropwise a solution of 2 g of 2-methoxy-4-acetamido-5-chlorobenzoic acid in 40 ml of anhydrous tetrahydrofuran added, 0.75 ml of triethylamine After completion of the addition, the mixture was stirred for 1 hour at 0 0 C and then at room temperature for a further hour, then was cooled to -5 to 0 ° C and a solution of 2 g l -Benzyl-4-aminopiperidine (f) in 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran was added. This mixture was stirred for one hour at 0 ° C and then an additional 3 hours at room temperature; thereafter the solvent was removed in vacuo. The residue was added 40 ml of water and the resulting solution was made alkaline with a sodium hydroxide solution and then extracted with chloroform. The chloroform solutions were separated, dried and the solvent removed. The residue was recrystallized from methanol to give a product containing the Melting point 134-135 ° C. Hydrolysis of this product led to the desired compound N- (1 -benzylpiperid ^ ylJ ^ -methoxy ^ amino-S-chlorobenzamide; melting point 193-195 ° C

Analog wie in Beispiel 3 beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen — ausgehend von den entsprechenden Ausgangssubstanzen — hergestellt:Analogously as described in Example 3, the following compounds - starting from the corresponding starting substances - produced:

N-(J-p-Methoxybenzylpiperjd-4-yl)-2-metboxy-N- (J-p-methoxybenzylpiperjd-4-yl) -2-metboxy-

^amino'S-ßhJorbenzamidbydrochlorid;^ amino'S-ßhjorbenzamide hydrochloride;

Schmelzpunkt 238-239° C; N-il-m-CblorbenzyJpiperid-^yl^-methoxy»Melting point 238-239 ° C; N-il-m-CblorbenzyJpiperid- ^ yl ^ -methoxy »

^amino-S-chlorbenzamidhydrochlorid;^ amino-S-chlorobenzamide hydrochloride;

Schmelzpunkt 249-2510C; N-(t-Benzylpjperid-4-yl)-2-methoxy-Melting point 249-251 0 C; N- (t-Benzylpjperid-4-yl) -2-methoxy- 4-amino-5-brombenzamidbydrochlorid;4-amino-5-bromobenzamide hydrochloride;

Schmelzpunkt219-22l°C; N-(l-p-Chlorbenzylpiperid-4-yl)-2-methoxy-Melting point 219-221 ° C; N- (l-p-chlorobenzylpiperid-4-yl) -2-methoxy-

^amino-S-chlorbenzamidbydrochlorid;^ amino-S-chlorobenzamide hydrochloride;

Schmelzpunkt 253-2560C.Melting point 253-256 0 C. Beispiel 4Example 4

N-(l-Benzylpiperid-4-yI)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamidfumarat (C2OH24ClN3O2 · C4H4O4)N- (l-Benzylpiperid-4-yI) -2-methoxy-4-amino-5-chlorobenzamide fumarate (C 2 OH 24 ClN 3 O 2 · C 4 H 4 O 4 )

Eine heiße Lösung von 3,75 g N-(l-Betu-ylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid in 130 ml Methanol wurde zu einer heißen Lösung von 1,2 g Fumarsäure in 60 ml Aceton und 2OmI Methanol zugegeben. Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat abgekühlt, woraufhin das Fumarat der Base auskristallisierte.; Ausbeute 2,7 g, Schmelzpunkt 209-2100C Analog wurden die folgenden Salze des N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-amino-5-chIorbenzamids hergestellt:A hot solution of 3.75 g of N- (1-betu-ylpiperid-4-yl) -2-methoxy-4-amino-5-chlorobenzamide in 130 ml of methanol became a hot solution of 1.2 g of fumaric acid in 60% ml of acetone and 20 ml of methanol were added. The solution was filtered and the filtrate cooled, whereupon the fumarate of the base crystallized; Yield 2.7 g, melting point 209-210 0 C. In a similar manner the following salts of the N- (1-Benzylpiperid-4-yl) -2-methoxy-4-amino-5-chIorbenzamids prepared:

Phosphat (C20H24ClN3O2 · PO4H3 Succinat (C20H24ClN3O2 · C4H6O4) Citrat-Monohydrat (C20Hj4CIN3O2 · C6HgO7H2O) Oxalat (C20H24ClN3O2 · C2H2O4) a-Ketoglutaiat (C20H24ClN3O2 ■ C5H6O5) Malat (C20H24ClN3O2 ■ C4H6O5) Hydrochlorid-MonohydratPhosphate (C 20 H 24 ClN 3 O 2 · PO 4 H 3 Succinate (C 20 H 24 ClN 3 O 2 · C 4 H 6 O 4 ) Citrate Monohydrate (C 20 Hj 4 CIN 3 O 2 · C 6 HgO 7 H 2 O) oxalate (C 20 H 24 ClN 3 O 2 · C 2 H 2 O 4 ) a-ketoglutate (C 20 H 24 ClN 3 O 2 ■ C 5 H 6 O 5 ) malate (C 20 H 24 ClN 3 O 2 · C 4 H 6 O 5 ) hydrochloride monohydrate Schmelzpunkt 224-225°C; Schmelzpunkt 166-168°C; Schmelzpunkt 86-900C (Z); Schmelzpunkt 234-235°C; Schmelzpunkt 113-115°C; Schmelzpunkt 1700C (d); Schmelzpunkt 217-2i9°C.Melting point 224-225 ° C; Melting point 166-168 ° C; Melting point 86-90 0 C (Z); Melting point 234-235 ° C; Melting point 113-115 ° C; Melting point 170 ° C. (d); Melting point 217-2i9 ° C.

Claims (1)

Patentansprüche: 1. N-(l-BenzyIpiperid-4-yI)-benzamide der allgemeinen Formel IClaims: 1. N- (l-BenzyIpiperid-4-yI) -benzamides of the general formula I. H2NH 2 N N —CHjN -CHj H2N-< O >—COOH (II)H 2 N- <O> -COOH (II) OR1 deren Aminogruppe wahlweise durch eineOR 1 whose amino group is optionally replaced by a in der bedeuten:in which: X ein Chlor- oder Bromatom,X is a chlorine or bromine atom, Ri eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen,Ri is a straight-chain or branched alkyl group with up to 6 carbon atoms, R2 und R3 Wasserstoffatome, oder eines dieser Symbole ein Chloratom in 3- oder 4-StelIung oder eine Methoxygruppe in 4-Stellung und das andere ein Wasserstoffatom, oder beide zusammen eine Methylendioxygruppe, gebunden an die 3- und 4-Stellung,R2 and R 3 are hydrogen atoms, or one of these symbols is a chlorine atom in the 3- or 4-position or a methoxy group in the 4-position and the other is a hydrogen atom, or both together are a methylenedioxy group bonded to the 3- and 4-position, sowie pharmazeutisch vertretbare Salze dieser Verbindungen. ·?>and pharmaceutically acceptable salts of these compounds. ·?> 2. N-(l-Benzylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-atriino-5-chlorbenzamid und pharmazeutisch vertretbare Salze davon.2. N- (1-Benzylpiperid-4-yl) -2-methoxy-4-atriino-5-chlorobenzamide and pharmaceutically acceptable ones Salts thereof. 3. Verfahren zur Darstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, »·3. A method for representing the compounds according to claim 1, characterized in that »· a) daß man eine entsprechende 2-AIkoxy-4-amino-5-halogenbenzoesäure der allgemeinen Formel Ila) that one has a corresponding 2-alkoxy-4-amino-5-halobenzoic acid of the general formula II Acylgruppe geschützt ist, oder ein aktives Derivat einer solchen Säure mit einem 1-Benzyl-4-aminopiperidin der allgemeinen Formel IIIAcyl group is protected, or an active one Derivative of such an acid with a 1-benzyl-4-aminopiperidine of the general formula III H2NH 2 N (worin R2 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind) umsetzt und, wenn die Aminogruppe des Benzoesäurereaktanten oder seines aktiven Derivates geschützt ist, diese Acylschutzgruppe anschließend durch Hydrolyse abtrennt;(wherein R2 and R3 are as defined in claim 1 are) and, if the amino group of the benzoic acid reactant or its active Derivative is protected, this acyl protective group is then removed by hydrolysis; b) daß man eine entsprechende 2-Alkoxy-4-aminobenzoesäure der allgemeinen Formel IVb) that a corresponding 2-alkoxy-4-aminobenzoic acid of the general formula IV COOHCOOH (IV)(IV) OR,OR, oder eines ihrer aktiven Derivate mit einem l-Benzyl-4-aminopiperidin der allgemeinen Formel III umsetzt und das Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel Vor one of its active derivatives with a l-benzyl-4-aminopiperidine of the general Formula III converts and the reaction product of the general formula V H2N-H 2 N- CONHCONH N-CII2 N-CII 2 OR1 OR 1 R;R; Hill- (H2 Hill- (H 2 (VII)(VII) (worin Ri, R2 und Rj wie in Anspruch I definiert sind) in an sich bekannter Weise chloriert oder bromiert, um in die 5-Stellung desjenigen Benzolringes, der mit der Carbamoylgruppe verbunden ist, ein Chlor- oder Bromatom einzuführen;(wherein Ri, R 2 and Rj are as defined in claim I) chlorinated or brominated in a manner known per se in order to introduce a chlorine or bromine atom into the 5-position of that benzene ring which is connected to the carbamoyl group; c) daß man ein entsprechendes Benzylhalogenid der allgemeinen Formel VIIc) that a corresponding benzyl halide of the general formula VII (worin R2 und Ri wie in Anspruch I definiert sind und Hai ein Halogefuilum darstellt) mit(wherein R 2 and Ri are as defined in claim I and Hai is a halo gel) with (V)(V) einem N-(Piperid-4-yl)-2-alkoxy-4-amino-5-halogcnbenzamid der allgemeinen Formel VIIIan N- (piperid-4-yl) -2-alkoxy-4-amino-5-halogenobenzamide of the general formula VIII H2NH 2 N CONIICONII Ν —ΗΝ —Η (VIII)(VIII) (worin X und Ri wie in Ansperuch I definiert sind), dessen primäre Aminogruppe wahlweise durch eine Acylgruppe geschützt ist, iimsct/t und, wenn die Aminogruppe des Benznmidrcak· tanten der allgemeinen Formel VIII geschützt ist, diese Acylschutzgruppe anschließend durch Hydrolyse abtrennt.(where X and Ri are defined as in Claim I. are) whose primary amino group is optionally protected by an acyl group, iimsct / t and, if the amino group of the benzine agent of the general formula VIII is protected is, this acyl protective group is then removed by hydrolysis. 4, Verfahren nach. Anspruch 3, Merkmal a), dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -20° und 15O0C durchgeführt wird.4, procedure according to. To claim 3, feature a), characterized in that the reaction is carried out in an inert organic solvent at temperatures between -20 ° C and 15O 0. 5, Verfahren nach Anspruch 3, Merkmal c), dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt wird,5, method according to claim 3, feature c), characterized in that the reaction in Presence of an inorganic or organic base in an inert organic solvent is carried out, 6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß in einem nachfolgenden Schritt die so erhaltene freie Base der allgemeinen Formel I in ein pharmazeutisch vertretbares Salz umgewandelt wird.6. The method according to claim 3, characterized in that in a subsequent step the so obtained free base of the general formula I converted into a pharmaceutically acceptable salt will. 7. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es als aktiven Bestandteil eine Verbindung gemäß Anspruch 1 enthält, in Verbindung mit einem pharmazeutisch vertretbaren Verdünnungsmittel i>der Träger.7. Pharmaceutical preparation, characterized in that it is an active ingredient The compound of claim 1 in association with a pharmaceutically acceptable diluent i> the carrier.
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