DE2609574B2 - 1- (4-FLUORO-3-TRIFLUOROMETHYLTHIO-PHENYL) -PIPERAZINE, ITS SALT, PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS - Google Patents
1- (4-FLUORO-3-TRIFLUOROMETHYLTHIO-PHENYL) -PIPERAZINE, ITS SALT, PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTSInfo
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Description
NHNH
(1)(1)
F3CSF 3 CS
dessen Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie Arzneimittel, die aus diesen Verbindungen als einzigem Wirkstoff und üblichen Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen bestehen.its addition salts with pharmaceutically acceptable acids, a process for the preparation of these Compounds as well as drugs that consist of these compounds as the only active ingredient and customary There are binders, carrier materials and / or auxiliaries.
Die Verbindung der Formel 1 und deren Salze können in der Humantherapie und in der Veterinärmedizin als appetitzügelnde Mittel verwendet werden.The compound of formula 1 and its salts can be used in human therapy and in veterinary medicine as appetite suppressants are used.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Bromatom in die 4-Stellung von 3-Trifluormethylthioacetanilid einführt, die erhaltene Verbindung zu 3-TrifIuormethylthio-4-brom-anilin hydrolysiert, das Anilin zu l-Nitro-3-trifluormethylthio-4-brom-benzoi oxidieri, die erhaltene Verbindung in -Nitro-3-trifluormethylthio-4-fluor-benzol überführt, das Nitroderivat zu 3-TrifluormethyIthio-4-fluor-anilin reduziert und schließlich durch Umsetzen von 3-Trifluormethylthio-4-fluor-aniltn mit Diäthanolamin und Cyclisieren in Gegenwart von Bromwasserstoffsäure die Verbindung der Formel 1 bildet und gegebenenfalls die Base durch Umsetzen mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure in ein Additionssalz überführt.The preparation of the compounds according to the invention is characterized in that, in a manner known per se, a bromine atom is introduced into the 4-position of 3-trifluoromethylthioacetanilide, the compound obtained is hydrolyzed to 3-trifluoromethylthio-4-bromo-aniline and the aniline is hydrolyzed to l-nitro -3-trifluoromethylthio-4-bromo-benzoi oxidieri, the compound obtained is converted into -nitro-3-trifluoromethylthio-4-fluoro-benzene, the nitro derivative is reduced to 3-trifluoromethylthio-4-fluoro-aniline and finally by reacting 3- Trifluoromethylthio-4-fluoro-aniltn with diethanolamine and cyclization in the presence of hydrobromic acid forms the compound of formula 1 and optionally converts the base into an addition salt by reaction with a pharmaceutically acceptable acid.
Dieses Verfahren läuft insbesondere nach dem folgenden Reaktionsschema ab:In particular, this process proceeds according to the following reaction scheme:
NH-CO—CH.,NH-CO-CH.,
und dessen Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.and its addition salts with pharmaceutically acceptable acids.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Bromatom in die 4-Stellung von 3-Trifluormethylthio-acetanilid einführt, die erhaltene Verbindung zu 3-Trifluormethylthio-4-bromanilin hydrolysiert, das Anilin zu 1-Nitro-3-trifluormethylthio-4-brom-benzol oxidiert, die erhaltene Verbindung in l-Nitro-3-trifluorrnethylthio-4-fluorbenzol überführt, das Nitroderivat zu 3-Trifluormethylthio-4-fluor-anilin reduziert und schließlich durch Umsetzen von 3-Trifluormethylthio-4-fluor-anilin mit Diäthanolamin und Cyclisieren in Gegenwart von Bromwasserstoffsäure die Verbindung der Formel I bildet und die so erhaltene Base gegebenenfalls durch Umsetzen mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure in ein Additionssalz überführt.2. Process for the preparation of the compound according to claim 1, characterized in that one is in on as is known, a bromine atom introduces itself into the 4-position of 3-trifluoromethylthio-acetanilide, the compound obtained to 3-trifluoromethylthio-4-bromaniline hydrolyzed, the aniline is oxidized to 1-nitro-3-trifluoromethylthio-4-bromobenzene, the obtained compound in 1-nitro-3-trifluoromethylthio-4-fluorobenzene transferred, the nitro derivative reduced to 3-trifluoromethylthio-4-fluoro-aniline and finally by reacting 3-trifluoromethylthio-4-fluoro-aniline with diethanolamine and cyclization in the presence of hydrobromic acid forms the compound of formula I and the thus obtained Base optionally by reaction with a pharmaceutically acceptable acid into an addition salt convicted.
3. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es aus mindestens einer Verbindung gemäß Anspruch 1 als einzigem Wirkstoff und üblichen Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen besteht.3. Medicament, characterized in that it consists of at least one compound according to claim 1 as the only active ingredient and customary binders, carrier materials and / or auxiliaries.
Die Erfindung betrifft l-(4-Fluor-3-trifluormethylthiophenyl)-piperazin der Formel I !.StufeThe invention relates to 1- (4-fluoro-3-trifluoromethylthiophenyl) piperazine of formula I!. level
Br1 Br 1
SCF, NH-CO —CH.,SCF, NH-CO -CH.,
I SCF,I SCF,
2. Stufe /\2nd level / \
KOH \/\KOH \ / \
I SCF, BrI SCF, Br
NO,NO,
3. Stufe3rd stage
H2O2 H 2 O 2
SCF,SCF,
NO2 NO 2
4. Stufe4th stage
KFTheatrical Version
SCF,SCF,
NHNH
5. Stufe5th stage
H2 H 2
6. Stufe6th stage
HN-(CH2CH2OH)2 HN- (CH 2 CH 2 OH) 2
SCF,SCF,
SäurenAcids
Salze der Verbindung der FormelSalts of the compound of the formula
65 Die Bindung des Broms an das 3-Trifluormethylthioacetanilid erfolgt vorzugsweise in einem apolaren Lösungsmittel wie Tetrachlorkohlenstoff. Es bilden sich zwei Isomere, da das Brom in der Stellung 4 oder in der Stellung 6 in bezug auf die NH-CO-CH3-KeUe gebunden werden kann. Diese beiden Isomeren werden durch fraktionierte Kristallisation getrennt. 65 The binding of the bromine to the 3-trifluoromethylthioacetanilide takes place preferably in an apolar solvent such as carbon tetrachloride. Two isomers are formed because the bromine can be bound in the 4 or 6 position with respect to the NH-CO-CH 3 -KeUe. These two isomers are separated by fractional crystallization.
Die zweite Stufe der Reaktion ist eine alkalische Hydrolyse. Die Oxidation der Aminogruppe zu der Nitrogruppe (3. Stufe) erfolgt vorteilhafterweise mit Hilfe von Wasserstoffperoxid. Anschließend substituiert man das Bromatom durch ein Fluoratom, indem man mit Kaliumfluorid bei relativ hoher Temperatur (125 bis 1750C) in einem Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, umsetzt (4. Stufe). Die Reduktion des Nitroderivats zu dem Aminoderivat (5. Stufe) wird mit Hilfe eines katalytischen oder chemischen Verfahrens bewirkt, insbesondere durch Umsetzen mit Zinndichlorid in Chlorwasserstoffsäure in der Wärme.The second stage of the reaction is alkaline hydrolysis. The oxidation of the amino group to the nitro group (3rd stage) is advantageously carried out with the aid of hydrogen peroxide. The bromine atom is then substituted by a fluorine atom by reacting with potassium fluoride at a relatively high temperature (125 to 175 ° C.) in a solvent such as dimethyl sulfoxide (4th stage). The reduction of the nitro derivative to the amino derivative (5th stage) is effected with the aid of a catalytic or chemical process, in particular by reacting with tin dichloride in hydrochloric acid under heat.
Die Cyclisierung zu dem Piperazinderivat erfolgt schließlich in einem geschlossenen Behälter, wobei man als Reagenzien das erhaltene Amin, Diethanolamin und einen Überschuß Bromwasserstoffsäure einsetzt (6. Stufe).The cyclization to the piperazine derivative finally takes place in a closed container, whereby one as reagents the amine obtained, diethanolamine and an excess of hydrobromic acid is used (6th stage).
Schließlich bereitet man die Salze der Verbindung der Formel 1 durch Umsetzen der Base mit der gewünschten Säure, die man in stöchiometrischer Menge oder im Überschuß verwendet. Insbesondere bereitet man das Hydrochlorid der Verbindung der Formel I durch die Umsetzung der Base mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure in Benzol.Finally, the salts of the compound of formula 1 are prepared by reacting the base with the desired one Acid which is used in a stoichiometric amount or in excess. In particular, one prepares that Hydrochloride of the compound of formula I by reacting the base with gaseous hydrochloric acid in benzene.
Das folgende Beispiel dient der weiteren Erläuterung der Erfindung.The following example serves to further explain the invention.
Herstellung von l-(4-Fluor-3-trifluormethylthio-phenyl)-piperazin und dessen Hydrochlorid (Code-Nummer des Hydrochlorids: SLC-298).Production of l- (4-fluoro-3-trifluoromethylthio-phenyl) -piperazine and its hydrochloride (code number of the hydrochloride: SLC-298).
Stufe 1:
3-Trifluormethylthio-4-brom-acetanilidStep 1:
3-trifluoromethylthio-4-bromo-acetanilide
Man beschickt einen 2-1-Dreihalskolben, der mit einem Kühler, einem Tropftrichter und einem mechanischen Rührer ausgerüstet ist, mit 100 g (0,425 Mol) 3-Trifluormethylthioacetanilid und 1 1 wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff. Mit Hilfe des Tropftrichters gibt man tropfenweise 20 ml Brom zu der mechanisch gerührten Suspension. Man rührt die Mischung während einer Stunde bei Raumtemperatur und erhitzt dann während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man kühlt ab und setzt Äthylacetat zu, bis sich der gebildete Niederschlag vollständig gelöst hat. Man wäscht die Lösung anschließend mit einer verdünnten Natriumbisulfitlösung und dann mit Wasser und trocknet dann über Natriumsulfat. Man filtriert, verdampft die Lösungsmittel im Vakuum auf dem Wasserbad, löst den pastenförmigen Rückstand in der Wärme in 1200 ml einer Wasser/Äthanol-Mischung (3/2), saugt den gebildeten Niederschlag aus der noch warmen Lösung ab, löst den Niederschlag in der Wärme in 1100 ml der gleichen Wasser/Äthanol-Mischung und kühlt dann unter Rühren auf 5O0C ab. Man saugt die gebildeten Kristalle ab, wäscht sie mit Alkohol und trocknet sie an der Luft.A 2-1 three-necked flask equipped with a condenser, a dropping funnel and a mechanical stirrer is charged with 100 g (0.425 mol) of 3-trifluoromethylthioacetanilide and 1 l of anhydrous carbon tetrachloride. Using the dropping funnel, 20 ml of bromine are added dropwise to the mechanically stirred suspension. The mixture is stirred for one hour at room temperature and then heated to reflux for 2 hours. It is cooled and ethyl acetate is added until the precipitate that has formed has completely dissolved. The solution is then washed with a dilute sodium bisulfite solution and then with water and then dried over sodium sulfate. It is filtered, the solvent is evaporated in vacuo on a water bath, the pasty residue is dissolved in the warmth in 1200 ml of a water / ethanol mixture (3/2), the precipitate formed is suctioned off from the still warm solution, the precipitate is dissolved in the heat to 1100 ml of the same water / ethanol mixture and then cooled with stirring at 5O 0 C from. The crystals formed are filtered off with suction, washed with alcohol and dried in the air.
In dieser Weise gewinnt man 44 g (Ausbeute = 32%) S-Trifluormethylthio^-brom-acetanilid in Form von weißen Kristallen, die chromatographisch rein sind und do bei 136° C schmelzen.In this way, 44 g (yield = 32%) of S-trifluoromethylthio ^ -bromo-acetanilide are obtained in the form of white crystals that are chromatographically pure and do melt at 136 ° C.
Analyse für C9H7BrF3NOS (314):Analysis for C 9 H 7 BrF 3 NOS (314):
Ben: C 34,42, H 2,24, Br 25,41, F 18,14, N 4,45%; gef.: C 34,30, H 2,20, Br 25,03, F 17,92, N 4,43%.Ben: C 34.42, H 2.24, Br 25.41, F 18.14, N 4.45%; Found: C 34.30, H 2.20, Br 25.03, F 17.92, N 4.43%.
Aus den bei dieser fraktionierten Kristallisation anfallenden Mutterlaugen isoliert man das zweite Isomere, das heißt 3-Trifluormethykhio 6-brom-acetanilid. The second is isolated from the mother liquors obtained during this fractional crystallization Isomers, i.e. 3-trifluoromethyl-6-bromo-acetanilide.
Der Beweis der Struktur des für die weitere Synthese eingesetzten Isomeren erfolgt nach der Durchführung der Stufe 2.The proof of the structure of the isomer used for the further synthesis takes place after the implementation level 2.
Stufe 2:
3-Trifluormethylthio-4-brom-anilinLevel 2:
3-trifluoromethylthio-4-bromo-aniline
Man beschickt einen l-l-Zweihalskolben, der mit einem Kühler und einem mechanischen Rührer ausgerüstet ist, mit 44 g (0,14 Mol) 3-Trifluormethylthio-4-broin-acetanilid, 185 ml Äthanol, 40 ml Wasser und 40 g (0,7 Mol) Kaliumhydroxidplötzchen. Man erhitzt diese Mischung unter Rühren während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß, vertreibt, das Äthanol auf dem Wasserbad im Vakuum und extrahiert den Rückstand mit Äthylacetat, wonach man die organische Schicht abtrennt, sie mit Wasser wäscht und über Natriumsulfat trocknet. Man filtriert, verdampft die Lösungsmittel des Filtrats im Vakuum auf dem Wasserbad und rektifiziert den Rückstand.A l-l two-necked flask is charged with a condenser and a mechanical stirrer is equipped with 44 g (0.14 mol) of 3-trifluoromethylthio-4-broin-acetanilide, 185 ml of ethanol, 40 ml of water and 40 g (0.7 mol) of potassium hydroxide flakes. Man heated this mixture to reflux with stirring for 3 hours, drives off the ethanol on a water bath in vacuo and the residue extracted with ethyl acetate, after which the organic Separate layer, wash with water and dry over sodium sulfate. It is filtered, the evaporated Solvent the filtrate in vacuo on the water bath and rectify the residue.
In dieser Weise gewinnt man 36 g (Ausbeute = 95%) S-Trifluormethylthio^-brom-anilin, das bei 130°C/ 8 mm Hg überdestilliert.In this way, 36 g (yield = 95%) of S-trifluoromethylthio ^ -bromo-aniline, which at 130 ° C / 8 mm Hg distilled over.
Analyse für C7H5BrF3NS (272):Analysis for C 7 H 5 BrF 3 NS (272):
Ber.: C 30,85, H 1,85, Br 29,37, N 5,14%;
gef.: C 30,52, H 1,81, Br 28,96, N 5,25%.Calc .: C 30.85, H 1.85, Br 29.37, N 5.14%;
Found: C 30.52, H 1.81, Br 28.96, N 5.25%.
Beweis der Struktur: Man wandelt das 3-Trifluormethylthio-4-brom-anilin durch Diazotierung und Abbau zu l-Brom-2-trifluormethylthio-benzol um. Die IR- und NMR-Spektren zeigen, daß es sich um eine ortho-disubstituierte Be.nzolverbindung handelt.Proof of the structure: The 3-trifluoromethylthio-4-bromo-aniline is converted by diazotization and degradation to l-bromo-2-trifluoromethylthio-benzene. The IR and NMR spectra show that it is an ortho-disubstituted benzene compound.
Stufe 3:
l-Nitro-3-trifluormethylthio-4-brom-benzolLevel 3:
1-nitro-3-trifluoromethylthio-4-bromo-benzene
In einem 1-1-Dreihalskolben, der mit einem Kühler, einem Tropftrichter und einem mechanischen Rührer ausgerüstet ist, erhitzt man eine Lösung von 35 g (0,128 Mol) 3-Trifluomethylthio-4-brom-anilin in 400 ml Trifluoressigsäure während 1 '/2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man läßt abkühlen und gibt dann über den Tropf trichter tropfenweise 120 ml 30%iges Wasserstoffperoxid zu. Nach Beendigung der Zugabe erhitzt man die Mischung während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man kühlt ab, gießt den Inhalt des Kolbens in 1,5 1 eisgekühltes Wasser, läßt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur stehen, extrahiert sie mit Äther, wäscht den Ätherextrakt anschließend mit Wasser und mit einer verdünnten Natriumbicarbonatlösung bis zur Neutralität und anschließend mit Wasser, wonach man über Natriumsulfat trocknet. Man filtriert, vertreibt den Äther des Filtrats auf dem Wasserbad im Vakuum und chromatographiert den Rückstand über eine Säule, die mit 1,9 Kilo Kieselgel (60) mit einer Teilchengröße von 0,040 bis 0,063 mm gefüllt ist, unter Verwendung einer Benzol/Cyclohexan-Mischung(l/1).In a 1-1 three-necked flask fitted with a cooler, equipped with a dropping funnel and mechanical stirrer, a solution of 35 g (0.128 Mol) 3-trifluomethylthio-4-bromo-aniline in 400 ml of trifluoroacetic acid for 1½ hours to reflux. Allow to cool and then pour over the Add dropwise 120 ml of 30% hydrogen peroxide to a dropping funnel. Heated after the addition was complete the mixture is refluxed for 2 hours. Cool down, pour the contents of the flask into 1.5 1 ice-cold water, let the mixture stand overnight at room temperature, extract it with ether, then washes the ether extract with water and a dilute sodium bicarbonate solution up to Neutrality and then with water, after which it is dried over sodium sulfate. One filters, drives off the Ether the filtrate on a water bath in vacuo and chromatograph the residue on a column containing is filled with 1.9 kilograms of silica gel (60) with a particle size of 0.040 to 0.063 mm, using a Benzene / cyclohexane mixture (l / 1).
Man gewinnt schließlich 23 g (Ausbeute = 60%) l-Nitro-3-trifluormethylthio-4-brom-benzol in Form einer kristallisierten Verbindung, die bei 118°C schmilzt.Finally, 23 g (yield = 60%) of 1-nitro-3-trifluoromethylthio-4-bromobenzene are obtained in the form a crystallized compound melting at 118 ° C.
Analyse für C7H3BrF3NO2S (302):Analysis for C 7 H 3 BrF 3 NO 2 S (302):
Ber.: C 27,84, H 1,00, N 4,64, Br 26,46, F 18,87%; gef.: C 27,46, H 1,36, N 4,60, Br 25,45, F 18,61%.Calc .: C 27.84, H 1.00, N 4.64, Br 26.46, F 18.87%; Found: C 27.46, H 1.36, N 4.60, Br 25.45, F 18.61%.
Stufe 4:Level 4:
l-Nitro-3-trifluormethylthio-4-fluor-benzoll-nitro-3-trifluoromethylthio-4-fluoro-benzene
In einem 100-ml-Kolben trocknet man durch Erhitzen auf 140°C während ? Stunden 5,5 g (0,112 Mol) feinverteiltes Kaliumfluorid unter Anwendung eines Vakuums von 10 mm Hg.Dry by heating in a 100 ml flask at 140 ° C during? Hours 5.5 grams (0.112 moles) of finely divided potassium fluoride using a Vacuum of 10 mm Hg.
Dann gibt man 23 g (0,112 Mol) l-Nitro-3-trifluormethyIthio-4-bi'om-benzol und 36 g wasserfreies Dimethylsulfoxid zu. Man erhitzt die Mischung unter Rühren während 15 Stunden auf 1500C. Man kühlt ab, gießt den Inhalt des Kolbens in 500 ml Wasser, extrahiert mit Äthylacetat, trennt die organische Schicht ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Man filtriert, verdampft die Lösungsmitte! im Vakuum auf dem Wasserbad und rektifiziert den Rückstand zweimal hintereinander.Then 23 g (0.112 mol) of 1-nitro-3-trifluoromethylethylthio-4-bi'om-benzene and 36 g of anhydrous dimethyl sulfoxide are added. The mixture is heated with stirring for 15 hours at 150 0 C. It is cooled, poured the contents of the flask into 500 ml of water, extracted with ethyl acetate, the organic layer is separated, washed with water and dried over sodium sulfate. Filter, evaporate the solvent! in vacuo on a water bath and rectified the residue twice in a row.
Man gewinnt schließlich 14 g (Ausbeute = 76%) l-Nitro-3-trifluormethylthio-4-f!uor-benzol in Form einer schwachgelben Flüssigkeit, die bei 14O0C bis 141°C/8 mm Hg überdestilliert.Finally wins 14 g (yield = 76%) of l-nitro-3-trifluoromethylthio-4-fluoro-benzene as a pale yellow liquid which distilled at 14O 0 C to 141 ° C / 8 mm Hg.
Analyse für C7H3F4NO2S (241):Analysis for C 7 H 3 F 4 NO 2 S (241):
Ben: C 34,87, H 1,25, N 5,80, F 31,52%;
gef.: C 33,94, H 1,33, N 5,43, F 30,07%.Ben: C 34.87, H 1.25, N 5.80, F 31.52%;
Found: C 33.94, H 1.33, N 5.43, F 30.07%.
Stufe 5:
3-Trifluormethylthio-4-fluor-anilinLevel 5:
3-trifluoromethylthio-4-fluoro-aniline
Man beschickt einen 500-ml-Kolben, der mit einem Kühler ausgerüstet ist, mit 14 g (0,058 Mol) l-Nitro-3-trifluormethylthio-4-fluor-benzol, 36 ml Äthanol und einer Lösung von 65 g Zinn(II)-chlorid in 43 ml Chlorwasserstoffsäure (d = 1,19 g/cm3). Man erhitzt diese Mischung während 2 Stunden auf 1000C, verdampft dann das Äthanol, setzt ein großes Volumen Wasser zu und stellt dann mit einer Natriumhydroxidlösung alkalisch. Man extrahiert mit Äther, wäscht die vereinigten Ätherextrakte mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und filtriert, wonach man den Äther aus dem Filtrat verdampft. Man verreibt den kristallinen Rückstand mit einer minimalen Menge Äther und saugt die abgetrennten Kristalle ab.A 500 ml flask equipped with a condenser is charged with 14 g (0.058 mol) of 1-nitro-3-trifluoromethylthio-4-fluoro-benzene, 36 ml of ethanol and a solution of 65 g of tin (II) chloride in 43 ml of hydrochloric acid (d = 1.19 g / cm 3 ). This mixture is heated to 100 ° C. for 2 hours, the ethanol is then evaporated off, a large volume of water is added and then made alkaline with a sodium hydroxide solution. It is extracted with ether, the combined ether extracts are washed with water, dried over sodium sulfate and filtered, after which the ether is evaporated from the filtrate. The crystalline residue is triturated with a minimal amount of ether and the separated crystals are filtered off with suction.
In dieser Weise gewinnt man 7 g (Ausbeute = 60%) S-Trifluormethylthio^-fluor-anilin, das bei 120° C schmilzt.In this way, 7 g (yield = 60%) of S-trifluoromethylthio ^ -fluoroaniline, which is obtained at 120.degree melts.
Analyse für C7H5F4NS (211):Analysis for C 7 H 5 F 4 NS (211):
Ben: C 39,81, H 2,38, N 6,63, F 35,98%;
gef.: C 39,41, H 2,38, N 6,48, F 33,07%.Ben: C 39.81, H 2.38, N 6.63, F 35.98%;
Found: C 39.41, H 2.38, N 6.48, F 33.07%.
Stufe 6:Level 6:
l-(4-Fluor-3-trifluormethylthio-phenyl)-piperazin
und dessen Hydrochlorid1- (4-Fluoro-3-trifluoromethylthio-phenyl) -piperazine
and its hydrochloride
Man beschickt ein verschließbares Rohr mit 7 g (0,033 Mol) 3-Trifluormethylthio-4-fluor-anilin und 10,5 g (0,1 Mol) Diäthanolamin. Man homogenisiert die Mischung durch Erhitzen und sättigt sie dann mit gasförmiger Bromwasserstoffsäure. Man verschließt das Rohr und erhitzt es während 15 Stunden auf 200° C. Zu dem gefärbten und teerartigen Inhalt des Rohres gibt man verdünntes Natriumhydroxid und dann Äthylacetat. Man filtriert das unlösliche kohlenstoffhaltige MaterialA sealable tube is charged with 7 g (0.033 mol) of 3-trifluoromethylthio-4-fluoro-aniline and 10.5 g (0.1 Moles) diethanolamine. The mixture is homogenized by heating and then saturated with gaseous Hydrobromic acid. The tube is closed and heated to 200 ° C. for 15 hours Dilute sodium hydroxide and then ethyl acetate are added to the colored and tarry contents of the tube. Filter the insoluble carbonaceous material
ab, das man gut mit Athylacetat wäscht. Man dekantiert die organische Schicht des Filtrats ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Man filtriert, verdampft das Lösungsmittel des Filtrats und Chromatographien den stark gefärbten öligen Rückstand über eine Säule, die mit 400 g Kieselgel (60) mit einer Teilchengröße von 0,040 bis 0,063 mm gefüllt ist, unter Verwendung einer Mischung aus 10 Teilen Äthanol, 10 Teilen Aceton und 1 Teil Triethylamin. Man verdampft die Lösungsmittel und rektifiziert im Vakuum.from which one washes well with ethyl acetate. The organic layer of the filtrate is decanted and washed with Water and dry them over sodium sulfate. It is filtered, the filtrate and the solvent evaporated Chromatograph the strongly colored oily residue over a column containing 400 g of silica gel (60) with a particle size of 0.040 to 0.063 mm, using a mixture of 10 parts Ethanol, 10 parts of acetone and 1 part of triethylamine. The solvents are evaporated off and rectified in Vacuum.
Man gewinnt schließlich 2,1 g (Ausbeute = 23%) 1 -^-Fluor-S-trifluormethylthio-phenyO-piperazin. Diese Verbindung siedet bei 140°C/0,5 mm Hg.Finally, 2.1 g (yield = 23%) of 1 - ^ - fluoro-S-trifluoromethylthio-phenyO-piperazine are obtained. These Compound boils at 140 ° C / 0.5 mm Hg.
Man bildet das Hydrochlorid durch Einleiten eines Stroms von gasförmiger Chlorwasserstoffsäure in eine Lösung der Base in Benzol. Das erhaltene Hydrochlorid schmilzt bei 192° C.The hydrochloride is formed by passing a stream of gaseous hydrochloric acid into a Solution of the base in benzene. The hydrochloride obtained melts at 192 ° C.
Analyse für: CnH0ClF4N2S (316,5):Analysis for: C n H 0 ClF 4 N 2 S (316.5):
*) Berechnet: C 40,73, H 4,29, N 8,63, Cl 10,94,*) Calculated: C 40.73, H 4.29, N 8.63, Cl 10.94,
F 23,43%;F 23.43%;
gefunden: C 40,54, H 4,11, N 8,47, Cl, 11,34,
F 22,39%.Found: C 40.54, H 4.11, N 8.47, Cl, 11.34,
F 22.39%.
*) Theoretisch berechneter Wert unter Berücksichtigung eines Wassergehalts von 2,4%, der nach der Methode von Karl Fischer bestimmt wurde.*) Theoretically calculated value taking into account a water content of 2.4%, which was determined by the Karl Fischer method.
Die anderen Salze der Base bereitet man in üblicher Weise durch Umsetzen mit geeigneten Säuren, die man in stöchiometrischer Menge oder im Überschuß verwendet.The other salts of the base are prepared in a customary manner by reacting with suitable acids, which one used in stoichiometric amount or in excess.
Die erfindungsgemäße Verbindung wurde pharmakologischen Untersuchungen unterzogen, die ihre starke appetitzügelnde Wirkung zeigen. In der folgenden Tabelle I sind die Ergebnisse zusammengestellt, die sich beim Vergleich der ausgewählten Verbindungen mit der Vergleichssubstanz Fenfluramin [N-Äthyl-«-methyl-m-(trifluormethyl)-phenäthylamin] und der aus der US-PS 36 37 705 bekannten Verbindung l-(4-Fluor-3-trifluormethyl-phenyi)-piperazin (Code-Nummer SLC-001) ergeben. Die angewandten Untersuchungsmethoden sind die folgenden:The compound of the present invention has been subjected to pharmacological studies which have shown its strong show an appetite suppressant effect. In the following Table I the results are compiled, which when comparing the selected compounds with the comparison substance fenfluramine [N-ethyl - «- methyl-m- (trifluoromethyl) -phenethylamine] and the compound 1- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyi) -piperazine known from US Pat. No. 3,637,705 (Code number SLC-001). The methods of investigation used are the following:
Akute Toxizi tatAcute toxicity
Diese Untersuchung erfolgte an Mäusen des Stammes CDI mit einem mittleren Gewicht von 20 g. Die Dosis letalis 50% (DL50) wurde graphisch bestimmt.This study was carried out on mice of the CDI strain with a mean weight of 20 g. The lethal 50% dose (DL 50 ) was determined graphically.
Appetitzügelnde WirkungAppetite suppressant effect
Diese Eigenschaft wurde dadurch ermittelt, daß man unter scharf standardisierten Bedingungen die Futtermengen bestimmt, die von weiblichen Ratten (Stamm SJ Janvier) mit einem Gewicht von 130 bis 200 g aufgenommen wurden, die dazu trainiert sind, ihreThis property was determined by measuring the amounts of feed under strictly standardized conditions determined that of female rats (strain SJ Janvier) weighing 130 to 200 g who are trained to do their
'Ό tägliche Nahrungsaufnahme während einer Zeitdauer von lediglich 6 Stunden zu befriedigen. Die Untersuchung erfolgte durch Verabreichung jeder Verbindung auf oralem Wege in unterschiedlichen Dosierungen an Gruppen von jeweils 8 Tieren pro Dosis 1 Stunde vorDaily food intake for a period of time can be satisfied in just 6 hours. The study was carried out by administering each compound by the oral route in different doses to groups of 8 animals per dose for 1 hour
f\s der Ausgabe des Futters, wobei die aktiven Dosierungen 50% (DA5O, das heißt die Dosis, die dazu geeignet ist, die Nahrungsaufnahme um 50% zu vermindern), auf graphischem Wege ermittelt wurden.f \ s the output of the feed, wherein the active doses 50% (DA O 5, that is the dose which is suitable to reduce food intake by 50%) were determined graphically.
Tabelle 1 7th
Table 1
195
150150
195
150
5
2.21.5 1.8
5
2.2
DL,,, (mg/kg) DA51, (mg/kg), orale Verabreichung
iv. p.o. 1. Serie 2. SerieAcute toxicity Appelite suppressing effect
DL ,,, (mg / kg) DA 51 , (mg / kg), oral administration
iv. po 1st series 2nd series
dl-Fenfluramin (Hydrochlorid)
SLC-OOl (Hydrobromid)SLC-298 (Hydrochloric!)
dl-fenfluramine (hydrochloride)
SLC-OOl (hydrobromide)
42
5960
42
59
Die DA50-Werte (das heißt die Werte der Dosis, die eine Verminderung der Nahrungsaufnahme um 50% im Vergleich zu den Kontrolltieren verursacht) wurden 1 Stunde und 6 Stunden nach der Verabreichung der untersuchten Produkte unter Anwendung der gleichen Methode ermittelt, wozu männliche Ratten des Stammes »Charles River« eingesetzt wurden. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle Il angegeben.The DA 50 values (i.e. the values of the dose which causes a 50% reduction in food consumption compared to the control animals) were determined 1 hour and 6 hours after the administration of the tested products using the same method as used in male rats of the tribe "Charles River" were used. The results obtained are given in Table II below.
ProdukteProducts
Appelilzügelndc Wirkung
BAso (mg/kg) p.o.Appeal rein and effect
BAso (mg / kg) po
ISuI. 6Stcl.ISuI. 6pcs.
SL-298 (Hydrochlorid) 1,9 2,7SL-298 (hydrochloride) 1.9 2.7
SLC-001 (Hydrobromid) 2 >6" **) (-37%)SLC-001 (hydrobromide) 2> 6 "**) (-37%)
dl-Fenfluramin (Hydro- 1,4 4dl-fenfluramine (hydro- 1,4 4
chlorid)chloride)
**)>6+: Bei der maximal untersuchten Dosis liegt die Wirkuna zwischen 20 und 50%.**)> 6 + : At the maximum tested dose, the effectiveness is between 20 and 50%.
Diese Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäße Verbindung nach Ablauf von 6 Stunden wirksamer ist als die Vergleichssubstanz. Sie besitzt somit eine anhaltendere Wirkung und eine längere Wirkungsdauer.These results show that the compound of the present invention is more effective after 6 hours have elapsed than the comparison substance. It therefore has a more lasting effect and a longer duration of action.
Andererseits wurde auf klassischem Wege die Wirkung auf das Bewegungsverhalten von Mäusen des Stammes CDI untersucht, wobei gefunden wurde, daß die erfindungsgemäße Verbindung SLC-298 die Motilität bei geringer Dosis (bis 5 mg/kg) nur schwach erhöht und die motorische Aktivität bei stärkeren Dosierungen (20 mg/kg) vermindert.On the other hand, the effect on the movement behavior of mice of the Investigated strain CDI, and it was found that the compound according to the invention SLC-298 the motility at low doses (up to 5 mg / kg) only slightly increased and motor activity at higher doses (20 mg / kg) decreased.
Aus den obigen pharmakologischen Untersuchungen ist zu ersehen, daß die erfindungsgemäße Verbindung SLC-298 als appetitzügelndes Mittel wirksamer ist als die Vergleichssubstanz, wobei sie eine mäßige Toxizität aufweist, einen erhöhten therapeutischen Index besitzt und nur geringe stimulierende Wirkungen entfaltet.From the above pharmacological studies it can be seen that the compound according to the invention SLC-298 as an appetite suppressant is more effective than the comparative substance while showing moderate toxicity has an increased therapeutic index and has only slight stimulating effects.
Aufgrund dieser Eigenschaften besitzen die erfindungsgemäße Verbindung und deren pharmazeutisch verträgliche Salze ein großes therapeutisches Interesse insbesondere zur Behandlung von verschiedener Formen der Fettsucht.Because of these properties, the compound according to the invention and their pharmaceuticals possess Compatible salts of great therapeutic interest, in particular for the treatment of various Forms of obesity.
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